RS55523B1 - Facetoperan za tretiranje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću - Google Patents

Facetoperan za tretiranje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću

Info

Publication number
RS55523B1
RS55523B1 RS20161156A RSP20161156A RS55523B1 RS 55523 B1 RS55523 B1 RS 55523B1 RS 20161156 A RS20161156 A RS 20161156A RS P20161156 A RSP20161156 A RS P20161156A RS 55523 B1 RS55523 B1 RS 55523B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
piperidin
alpha
pharmaceutically acceptable
methanol
Prior art date
Application number
RS20161156A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Konofal
Bruno Figadere
Original Assignee
Nls Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nls Pharma Ag filed Critical Nls Pharma Ag
Publication of RS55523B1 publication Critical patent/RS55523B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001]Pronalazak se odnosi na tretiranje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću.
Tehnološka pozadina ovog pronalaska:
[0002]Poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) je kombinacija bihevioralne hiperaktivnosti, nepažnje, i impulsivnosti. Dijagnoza je bazirana na kliničkom kriterijumu definisanom u Dijagnostičkom i Statističkom Priručniku Mentalnih poremećaja (DSM-IVTR). ADHD je pre svega preterano, trajno i kontinualno izražavanje bihevioralnih manifestacija koje nisu zbog obrazovne, pedagoške ili socio-ekonomske ugroženosti.
[0003]Ovaj poremećaj je čest razlog konsultovanja dečije psihopatologije. Prema ispitivanjima, njegova prevalenca uopšteno u dečijoj populaciji je od 2 do 5%. Znakovi nepažnje mogu potrajati i nakon detinjstva i biti odgovorni za socijalne, vezne i afektivne poteškoće. Čak do 60% dece sa ADHD nastavljaju da pokazuju karakteristične simptome i u odraslom dobu, iako tipično ponašanje odgovara potpuno drugom kriterijumu (posao, veze, partnerstvo, roditeljstvo, itd.). Ispitivanja su pokazala da je poremećaj klinički značajan u odraslom dobu, sa difunkcionisanjem u profesionalnim, familijarnim i afektivnim odnosima. Šta više, kormobitet je visok i može da zakomplikuje dijagnozu i tretiranje.
[0004]Ritalin<®>(metilfenidat hidrohlorid) trenutno je najprepisaniji lek za tretiranje ADHD, ali nije bez sporednih efekata, koji mogu biti ozbiljni.
[0005]Postoji još uvek potreba za nekim efektivnim lekom za tretiranje ADHD, koji bi poželjno bio manje toksičan od Ritalina.
Suština ovog pronalaska:
[0006]Pronalazak se odnosi na alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, za upotrebu u tretiranju ADHD.
[0007]Poželjno, koristi se acetat alfa-fenil(piperidin-2-il)metanola u treo obliku (facetoperan), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0008]U određenom ostvarenju, pomenuti facetoperan je u svom dekstrogirnom obliku.
[0009]U još jednom određenom ostvarenju, pomenuti facetoperan je u svom levogirnom obliku.
[0010] Opis crteža:
Fig. 1je šematski dijagram T-lavirint testa: cO, cl i c2 predstavljaju granice vrata sa giljotinom.
Fig. 2predstavlja dijagram upoređivanja bihevioralnog testa na mladim pacovima, uključeni u T-lavirint test, model ADHD. Pokazani su rezultati u fazi "pre davanja leka" (leve kolone), faza "tokom davanja leka" (srednje kolone), i faza "nakon davanja leka" (desne kolone). Broj pokušaja kada je pacov odabrao nagradu koji je veći ali odložen za 30 s je indikator nivoa impulsivnosti (što je veći broj izbora, životinja je manje ocenjena kao impulsivna). Facetoperan je upoređivan sa metilfenidatom.
Detajan opis ovog pronalaska:
Definicije
[0011]U skladu sa pronalaskom, izraz "tretman" označava terapeutski ili profilaktički tretman ADHD ili jednog od njegovih simptoma, određenije nedostatka pažnje, hiperaktivnosti ili impulsivnosti. Ovaj izraz uključuje poboljšanje simptoma bolesti.
[0012]"Pacijent" sa ADHD je čovek: dete, adolescent, ili odrasla osoba. Određenije, pacijent je subjekat normalne inteligencije, procenjen testom koeficijenta interligencije kao iznad 80 (procenjivanjem inteligencije, kao što je WISC-IV, na primer). Prema tome, subjekat ne pokazuje bilo kakav mentalni zaostatak ili usporen razvoj, including bihevioralne ili motorne poremećaje povezane sa usporenim mentalnim razvojem (zaostalost), kao stoje oligofrenija ili hiperkinezija neurološkog porekla.
[0013]U skladu sa pronalaskom, "eritro diastereoizomer" jedinjenja sa dva asimetrična ugljenika uključuje (R,S) enantiomer i (S,R) enantiomer pomenutog jedinjenja kao i njihove racemske mešavine.
[0014]"Treo diastereoizomer" jedinjenja sa dva asimetrična ugljenika uključuje (R,R) enantiomer i (S,S) enantiomer pomenutog jedinjenja kao i njihove racemske mešavine.
[0015]U kontektsu ovog pronalaska, jedinjenje formule (A):
nasumičnoje označeno kao as alfa-fenil-2-piperidinemetanol ili fenil(piperidin-2-il)metanol, ili drugačije kao alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol. "Facetoperan" označava treo diastereoizomer alfa-fenil-2-piperidinemetanol acetata. Alfa-fenil-2-piperidinemetanol acetat je takođe nadalje naznačen kao fenil(piperidin-2-il)metil acetat ili alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetat i predstavljen je formulom (B).
[0016]Na dalje, levofacetoperan označava levogirni enantiomer facetoperana, tj. (R,R) enantiomer.
[0017]Slično, dekstrofacetoperan označava dekstrogirni enantiomer facetoperana, tj. (S,S) enantiomer.
Jedinjenja za upotrebu u ovom pronalasku:
[0018]Jedinjenja za upotrebu u ovom pronalasku su alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol formule (A), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri, sami ili umešani.
[0019]Određeno estar u obliku acetata je poželjan.
[0020]Alfa-fenil-2-piperidinemetanol acetat formule (B) sintetizovan je 1950 pod kodom 7890RP, od strane Research Laboratories kompanije Rhone Poulenc (cf. US 2,928,835).
[0021]Ovaj pronalazak odnosi se na razne treo i eritro diastereoizomere alfa-fenil(piperidin-2-il)metanola, njegove farmaceutski prihvatljive soli i estre, bilo u racemskom obliku ili u enatiomernom obliku.
[0022]Poželjno, ovaj pronalazak odnosi se na treo diastereoizomere ovih jedinjenja.
[0023]U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na treo diastereoizomer alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetata, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretiranju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD).
[0024]U određenom ostvarenju, treo diastereoizomer alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetata, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se u racemskom obliku, tj. u obliku mešavine njegovih (S,S) i (R,R) enantiomera.
[0025]U još jednom ostvarenju, koristi se levogirni oblik alfa-fenil(piperidin-2-il)metil treo-acetata ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Levogirni oblik odgovara (R,R) enantiomeru. Ovaj oblik, inicijalno kodiran kao 8228RP, označen je levofacetoperanom (formula I).
[0026]U dodatnom ostvarenju, koristi se dekstrogirni oblik alfa-fenil(piperidin-2-il)metil treo-acetata, tj.
(S,S) enantiomer, koji se može označiti ovde kao dekstrofacetoperan formule (II).
[0027]Bez želje za vezivanjem za bilo koju teoriju, prijavilac je mišljenja da upotreba dekstrogirnog enantiomera facetoperana ili racemske mešavine obogaćene u dekstrogirnom enantiomeru facetoperana pogodna je kada je poželjno tretiranje ADHD bez izazivanja sedativnog efekta kod pacijenta. "Racemska mešavina facetoperana obogaćena u dekstrogirnom enantiomeru" označava mešavinu u kojoj je molarni procenat dekstrogirnog enantiomera (tj. (S,S)) iznad 50%, poželjno iznad 70% i još poželjnije iznad 90%, pri čemu se molarni procenat dekstrogirnog enantiomera izračunava u odnosu na ukupan broj mola facetoperana u poemnutoj mešavini.
[0028]Molarni procenat dekstrogirnog enantiomera iznad 90% uključuje procenat dekstrogirnog enantiomera iznad 92%, iznad 93%, iznad 94%, iznad 95%, iznad 96%, iznad 97%, iznad 98%.
[0029]Poželjno, dekstrofacetoperan koristi se u kontekstu ovog pronalaska, poželjnije u obliku soli, na primer hidrohlorida.
Postupak sinteze jedinjenja ovog pronalaska:
[0030]Jedinjenja ovog pronalaska mogu se proizvesti bilo kojim postupkom poznatom stručnjaku iz ove oblasti. Stručnjak će moći posebni da se pozove na patent US2,928,835, koji opisjue proizvodnju facetoperana u racemskom obliku i u levogirnom obliku.
[0031]Generalno, facetoperan, ili njegova so, u racemskom obliku ili u obliku (S,S) ili (R,R) enantiomera, može se dobiti od alfa-fenil-(piperidin-2-il)-metanola u treo obliku.
[0032]Treo-alfa-fenil-(piperidin-2-il)-metanol može se dobiti u skladu sa sledećom reakcionom šemom:
[0033Ova reakciona šena obuhvata sledeće faze:
1. alfa-litiacija derivata N-Boc piperidina (III) praćena elektrofilnom supstitucijom intermedijera obrazovanog u prisustvu soli benzaldehida kako bi se dobio derivat N-(Boc)-a-fenil(piperidin-2-il)metanola (IV). Nije potrebno reći da se Boe grupa može zameniti bilo kojom drugom zaštitnom grupom poznata stručnjaku iz ove oblasti radi zaštite aminske funkcije, 2. triranje derivata N-(Boc)-a-fenil(piperidin-2-il)metanola (IV) u bazičnom medijumu radi dobijanja fenil(piperidin-2-il)metanola u obliku diastereoizomerne mešavine, i 3. odvajanje treo diastereoizomera alfa-fenil-(piperidin-2-il)-metanola od eritro diastereoizomera, koje se može izvesti bilo kojim pogodnim postupkom odvajanja. To može biti, na primer, faza hromtografije na silika gelu mešavine diastereoizomera dobijenog u fazi 2 primenom pogodnog eluenta.
[0034]Facetoperan u racemskom obliku može se dobiti acetilacijom diastereoizomera alfa-fenil-(piperidin-2-il)-metanola dobjenog u fazi 3.
[0035]Facetoperan u obliku (R,R) ili (S,S) enantiomera može se dobiti:
deljenjem facetoperana u racemskom obliku ili
deljenjem treo-fenil-(piperidin-2-il)-metanola u racemskom obliku praćeno acetilacijom izolovanog enantiomera ili enantiomera.
[0036]Deljenje facetoperana ili treo-fenil-(piperidin-2-il)-metanola može se izvesti konvencionalnim postupcima enantiomernog rastvaranja, na primer hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj koloni ili preferencijalnom kristalizacijom primenom agensa za deljenje, generalno hiralno jedinjenje kao što je visnka kiselina, kamfosulforna kiselina, dibeznoilvinska kiselina ili drugačije N-acetil leucin.
[0037]Na primer, patent US2,928,835 opisuje odvajanje (S,S) i (R,R) enantiomera treo-fenil-(piperidin-2-il)-metanola frakcionom kristalizacijom primenom (-)dibenzoiltartarne kiseline u propanolu. U specifičnim uslovima opisanim u US2928835, dekstrogirni enantiomer ostaje u rastvoru dok se levogirni enantiomer taloži u obliku dibenzoiltartarne soli. Slično, očekivano je da upotreba (+)-dibenzoiltartarne kiseline omogućava selektivnu kristalizaciju dekstrogirnog enantiomera facetoperana. Prijavilac je pokazao da redukcija Boe derivata fenil-(piperidin-2-il)-metanona litijum tri-sec-butilborohidrida (L-Selektrid<®>) daje ključni intermedijer za dobijanje dekstrofacetoperana, naročito alfa-fenil-(piperidin-2-il)-metanola u obliku (S,S) enantiomera, opciono u zaštićenom obliku.
[0038]Ova specifikacija takođe opisuje postupak pripremanja jedinjenja u obliku (S,S) enantiomera formule (VI): u kojoj Ripredstavlja vodonik vodonik ili zaštitnu grupu, pri čemu pomenuti postupak obuhvata redukciju jedinjenja formule (V)
alkalnom soli tri-sec-butilborohidrida.
[0039]alkalne soli tri-sec-butilborohidrida uključuju soli litijuma, kalijuma, i natrijuma.
[0040]U poželjnom ostvarenju, alkalna so tri-sec-butilborohidrida je litijum tri-sec-butilborohidrid.
[0041]Zaštitna grupa može biti bilo koja zaštitna grupa aminske funkcije poznata stručnjaku iz ove oblasti. Određenije, to može biti grupa koja generiše prostornu prepreku. Određenije to može biti Boe grupa (tert-butiloksikarbonil).
[0042]U određenom ostvarenju ovog postupka, Rije Boe grupa, a alkalna so tri-sec-butilborohidrida je litijum tri-sec-butilborohidrida.
[0043]Jedinjenje formule (V) odgovara (S)-fenil-(piperidin-2-il)-metanonu u zaštićenom ili nezaštićenom obliku. (S)-fenil-(piperidin-2-il)-metanon može se dobiti bilo kojim postupkom poznatom stručnjaku iz ove oblasti.
[0044]Prijavilac je pokazao da se ovo jedinjenje može dobiti pogodno reakcijom VVeinreb amida sa odgovarajućim organometalnim jedinjenjem.
[0045]U određenom ostvarenju, postupak obuhvata sledeće faze:
(i) reakciju jedinjenja formule (VII)
u kojoj Ri predstavlja H ili zaštitna grupa, a Y predstavlja OH, F, Cl, Br ili OCH3,
sa N,0-dialkilhidroksilaminom formule NHR2OR2u kojoj R2predstavlja alkil, poželjno Ci-Cs, radi dobijanja jedinjenja formule (VIII)
(ii) reakciju jedinjenja formule (VIII) sa organometalnim jedinjenjem PhM u kojem Ph predstavlja fenil grupu, a M predstavlja Li, MgX ili ZnX sa X koji je halid odabran od I, Br i Cl radi dobijanja jedinjenja formule (V)
(iii) redukciju jedinjenja formule (V) alkalnom soli tri-sec-butilborohidrida radi dobijanja alkohola
formule (VI) ili njegove soli, u obliku (S,S) enantiomera
[0046]U određenim ostvarenjima postupka, faza (i) postupka okarakterisana je jednim, nekoliko ili svim sledećim karakteristikama:
- YjeOH,
F^jeMe, i
PhM je fenil litijum
[0047]U fazi (i), kada je jedinjenje formule (VII) karboksilna kiselina (Y = OH), reakcija između pomenute karboksilne kiseline i N,0-dialkilhidroksilamina može se izvesti primenom jedan ili više agensi za kuplovanje peptida kao što su karbodiimidi i fosfonijumove soli. Od agenasa za kuplovanje peptida, mogu se pomenuti benzotriazol-l-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat.
[0048]Podrazumeva se da se svaka faza postupka može izvesti u prisustvu rastvarača i, opciono, u prisustvu baze ili kiseline.
Postupak pripremanja jedinjenja formule (VI) u obliku (S,S) enantiomera pogodno se može koristiti za pripremu alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol acetata u obliku (S,S) enantiomera.
[0049]Prema tome, postupak pripremanja (S,S) enantiomera alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol acetata (dekstrofacetoperana) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može da obuhvata sledeće faze pripremanje jedinjenja formule (VI) u obliku (S,S) enantiomera kako je prethodno opisano, i acetilacija jedinjenja formule (VI), opciono praćena deprotekcijom aminske funkcije piperidinske grupe kada je Rizaštitna grupa.
[0050]Drugim rečima, postupak pripremanja (S,S) enantiomera alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetata (dekstrofacetoperana) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da obuhvata sledeće faze:
redukciju jedinjenja formule (V) alkalnom soli tri-sec-butilborohidrida
u kojoj Ri predstavlja H ili zaštitnu grupu, radi dobijanja alkohola ili njegove soli, u obliku (S,S) enantiomera formule (VI):
acetilaciju alkohola formule (VI), opciono praćena deprotekcijom aminske funkcije piperidinske grupe kada je Rizaštitna grupa.
[0051]Faza acetilacije može se izvesti postupcima dobro poznatim stručnjaku iz ove oblasti, određenije reagovanjem alkohola formule (VI) sa sirćetnim anhidridom ili etanoil hloridom.
[0052]Što se tiče zaštitnih grupa aminske funkcije kao i postupaka za njihovo uvođenje ili cepanje, može se pogledati u referentni rad od strane Greene (Greene's Protective Group in Organic Svnthesis, 2006, John Wiley & Sons Ine; 4 izdanje). Ukoliko je Rineka Boe grupa, faza deprotekcije piperidinske grupe može se izvesti kiselinskom hidrolizom na primer u prisustvu hlorovodnične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline.
[0053]U određenom ostvarenju, postupak obuhvata sledeće faze:
(i) reakciju jedinjenja formule (VII)
u kojoj Ri predstavlja H ili zaštitnu grupu, a Y predstavlja OH, F, Cl, Br ili OCH3,
sa N,0-dialkilhidroksilaminom formule NHR2OR2u kojoj R2predstavlja neki alkil, poželjno C1-C6, radi dobijanja jedinjenja formule (VIII)
(ii) reakciju jedinjenja formule (VIII) sa organometalnim jedinjenjem PhM u kojem Ph predstavlja fenil grupu, a M predstavlja Li, MgX ili ZnX pri čemu je X halid odabran od I, Br i Cl radi dobijanja jedinjenja formule (V) (iii) redukciju jedinjenja formule (V) alkalnom soli tri-sec-butilborohidrida radi dobijanja alkohola formule (VI) ili njegove soli, u obliku (S,S) enantiomera (iv) acetilacija alkohola formule (VI), opciono praćena deprotekcijom aminske funkcije piperidinske grupe gde Ripredstavlja zaštitnu grupu, radi dobijanja (S,S) enantiomera alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol acetata.
[0054]Određena ostvarenja opisana za pripremanje jedinjenje formule (VI) u obliku (S,S) enantiomera mogu se preneti i u postupak pripremanja dekstrofacetoperana.
[0055]Nije potrebno navesti da se svaka faza postupka može izvesti u prisustvu rastvarača i, opciono, u prisustvu baze ili kiseline.
Formulacija
[0056]Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsko jedinjenje koje obuhvata neko jedinjenje opisano iznad, samo ili u mešavini, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0057]Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom može se davati na različite načine i u razčičitim oblicima. Prema tome, ona se mogu davati sistemski, oralnim putem, inhalacijom ili injekcijom, na primer intravenoznim, intramuskularnim, subkutanim, transdermalnim, intraarterijalnim putem, itd., pri čemu su intravenozni, intramuskularni, subkutani i oralni način i inhalacijom poželjni. Za injekcije, jedinjenja su generalno upakovana u obbliku tečnih suspenzija, koje se mogu injektovati pomoću špriceva ili infuzijom, na primer. U ovom smislu, jedinjenja se generalno rastvaraju u fiziološkom rastvoru, fiziološkim, izotoničnim, puferskim rastvorima itd., pogodni za farmaceutsku upotrebu i poznati stručnjaku iz ove oblasti. Prema tome, jedinjenja mogu da sadrže jedan ili više agenasa ili nosača odabranih između disperzanata, solubilizera, stabilizatora, prezervativa, itd. Agensi ili nosači koji se mogu koristiti u tečnim i/ili injekcionim formulacijama poželjno su metilceluloza, hidroksimetilceluloza, karboksimetilceluloza, polisorbat 80, manitol, želatin, laktoza, biljna ulja, akacija, itd.
[0058]Jedinjenja se takođe mogu davati u obliku of gelova, ulja, tableta, supozitorija, praškova, tvrdih kapsula, mekih kapsula, aerosoli, itd., opciono pomoću farmaceutskih oblika ili uređaja koji obezbeđuju produženo i/ili odloženo oslobađanje. Za ovu vrstu formulacije, agens kao što je celuloza, karbonati ili talkovi poželjno se upotrebljavaju.
[0059]U poželjnom ostvarenju, jedinjenje se koristi u obliku pogodnom za oralno davanje.
[0060]Poželjno ono može biti u obliku pogodnom za produženo oslobađanje.
[0061]Poželjnije, dalje može biti u obliku kombinacije ili mešavine mikrogranulea za trenutno oslobađanje, i mikrogranula za produženo oslobađanje.
Terapeutske indikacije
[0062]Pronalazak se odnosi na tretman poremećaja pažnje, određenije poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), sa alfa-fenil(piperidin-2-il)metanolom, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima i estrima, određenije derivatom acetata, određenije dekstrofacetoperanom.
[0063]Jedinjenje se može davati kao monoterapija ili u kombinaciji sa jednim ili više ostalih aktivnih principa, uključujući psihostimulanse (kao što je metilfenidat ili amfetamin).
[0064]Generalno, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna za tretiranje, kod svakog subjekta (odraslog ili deteta), poremećaja spavanja ili poremećaja održavanja budnosti (narkolepsije, hipersomnije), poremećaja raspoloženja, bihevioralnih poremećaja (agitacija, nestabilnost), opozicionih poremećaja (sa Ili bez provokacije), anksioznih poremećaja, poremećaja ličnosti (pervazivni razvojni poremećaj, granična stanja, šizofrenija), Alchajmerove bolesti, starosne demencije (fronto-temporalna demencija, kortiko-bazalna demencija, bolest Levi-jevih tela), Parkinsonova bolest, Gilles de la Tourette sindrom, esencijalni tremor, i sindrom nemirne noge (RLS).
[0065]Konačno, postupak je opisan za trtiranje ovih poremećaj ili bolesti, određenije poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), kod pacijenta kome je taka tretman potreban, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje, pomenutom pacijentu, teraputski efektivne količine alfa-fenil(piperidin-2-il)metanola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estra, određenije acetatnog derivata, određenije dekstrofacetoperana.
[0066]Za tretiranje poremećaja pažnje, a određenije ADHD, dnevne doze koje iznose oko 5 do 1000 mg, poželjno oko 5 do 500 mg, poželjnije 5 do 100 mg, poželjnije oko 5 do 30 mg, 5 do 20 mg, ili 5 do 10 mg, su oželjne. Poželjno, pacijentu se daju podeljene doze.
[0067]The primeri i crteži ilustruju pronalazak bez njegovog ograničavanja.
1. Primer sinteze dekstrofacetoperan hidrohlorida:
[0068]Dekstrofacetoperan hidrohlorid dobijen je u skladu sa sledećom šemom sinteze u obliku belog praha u ukupnom prinosu od 20% so 25% i čistoće iznad 97%.
[0069]Pod atmosferom azota, kiselina (1) (0.5 g, 2.13xl0-<3>mol) je rastvorena u CH2CI2.N- O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.254g, 2.55xl0~<3>mol) i trietilamin (7.51xl0~<3>mol) dodati su u ovaj rastvor. Benzotriazol-l-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) (1.06g, 2.343xl0~<3>mol) je zatim dodat, i reakciona mešavina je umešavana tokom 6h. Reakciona mešavina je zatim razblažena u CH2CI2i premeštena u kapajući levak koji sadrži IM HCI. Organska faza je oprana sa NaHC03, zatim sa zasićenim NaCI, i i konačno sa vodom. Osušena je iznad Na2S04i zatim, nakon fitriranja i uparavanja rastvarača, dobijeno ulje je prečišćeno je fleš hromatografijom (cikloheksan/etil acetat 8:2) kako bi se dobio hidroksamat (2) (0.479g, 83%).
[0070]Hidroksamat (2) (0.470g, 1.72xl0"<3>mol) je rastvoren u etil etru, put pod atmosferom azota i ohlađen do -23°C. Fenillitijum (1.8M u dibutil etru, 0.955 ml_, 1.72xi0"<3>mol) je zatim dodat. Nakon umešavanja tokom 3h, reakciona mešavina dodataje IM rastvoru KH2PO4sa smrvljenim ledom. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena, filtrirana i uparena. Dobijeno ulje prečišćeno je fleš hromatografijom (cikloheksan/etil acetat 8:2) kako bi se dobio keton (3) (0.253g, 52%).
[0071]Keton (3) (0.365g, 1.26xl0"3 mol), u anhidrovanom THF i pod atmosferom azota, ohlađen je do -78°C. L-Selektrid (IM u THF, 3.79 mL, 3.78x10<3>mol) je zatim dodat. Nakon umešavanja tokom 5h na ovoj temperauri, voda i zatim 35% vodonik peroksid dodati su reakcionoj mešavini, koja je zatim umešavana tokom 2h. Dobijeni rastvor je zatim razblažen u voda i etil acetatu, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze oprane su vodom, zatim sa zasićenim NaCI, osušene preko Na2S04, zatim filtrirane i na kraju uparene. Dobijeno ulje prečišćeno je fleš hromatografijom (cikloheksan/etil acetat 8:2) kako bi se dobio alkohol (4) (0.277g, 76%).
[0072]Alkohol (4) (0.265g, 0.91xl0"<3>mol), trietilamin (0.378 mL, 2.73xl0"<3>mol), 4-DMAP (5.55 mg, 4.55xl0"<5>mol) i acetatni anhidrid (0.516 mL, 5.46xl0"<3>mol) umešavani su na sibnoj temperaturi tokom 14h. Rastvor je zatim bazifikovan sa 10% K2C03i ekstrahovan sa etil etrom. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2S04, zatim filtrirane i uparene. Dobijeni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (cikloheksan/etil acetat 8:2) kako bi se dobio acetat (5) (0.291g, 95%).
[0073]Acetat (5) (5.7 mg, 1.71xl0<5>mol) rastvoren je u etil etru, i zatim je dodata 12N hlorovodnična kiselina (0.02 mL). Nakon umešavanja tokom 15 minuta, rastvor je uparen i osušen primenom krilne pupme kako bi se dobio dekstrofacetoperan (4 mg, 87%) u obliku belog praha.
[0074]Dobijeni proizvod imao je sledeće karakteristike:<X>H NMR (300 MHz, MeOD), 5 u ppm: 7.46 (m, 5H), 5.73 (d, J=9Hz, IH), 3.69 (m, IH), 3.50 (d, J=12Hz, IH), 3.36 (voda in deuterizovanom metanolu), 3.11 (t, J=9Hz, IH), 2.18 (s, 3H), 1.52-1.97 (m, 6H)
<13>C NMR (75 MHz, MeOD), 5 u ppm: 171.2, 136.9,130.5, 130.1 (2C), 128.6 (2C), 77.5, 60.5, 46.3, 26.5, 23.2, 22.5, 20.9.
IR (cm1): 1741,1223,1023, 769, 703
Obrtna snaga: [a]<589>D = +40 (c=0.05 MeOH)
Enantiomerni višak > 90%
[0075]
TLC: Rf = 0.43 sa DCM/MeOH eluentom
Masena spektrometrija (ESI): 234 ([M+l]+
2. Primer biološkog testa: Bihevioralno ispitivanje pacova u T-lavirint testu, model ADHD
2.1. Model:
[0076]T-lavirint bihevioralni test omogućava merenje sposobnosti čekanja koje pokazuju mlade životinje (ovde pacovi) kada im je dat izbor između brze i trenutne nagrade u vidu hrane ili velike ali odložene nagrade. Ovaj test omogućava procenu sposobnosti čekanja, tj. nivoa impulsivnosti. Kod mladih Vistar pacova, čini se da metilfenidat (Ritalin<®>) broj puta kada je izabrana velika ali odložena nagrada. Ovaj rezuktat je takođe dobijen sa ostalim stimlansima tipa amfetamin (amfetamin), sa "ne-stimulirajućim" inhibitorima preuzimanja noradrenalina (atomoksetin, mazindol), ali takođe i sa eugregoričnim agensima (modafinil, lauflumid).
[0077]Kako su ovi lekovi redukovali simptome (kao što je impulsivnost kod ADHD), T-lavirint test, kod mladih životinja, predstavlja pogodno ispitivanje poboljšanja u kontroli impulsivnosti lekovima za tretiranje ADHD.
2.2. Cilj:
[0078]Kako bi se pokazalo da li facetoperan, dat intraperitonealno (IP) u ekvivalentnoj dozi sa onom metilfenidata, poboljšava sposobnost čekanja kod mladih Vistar pacova koji su podvrgnuti T-lavirint testom. Poboljšanje u sposobnosti čekanja ovim jedinjenjem pokazalo bi da ovo jedinjenje redukuje impulsivnost i da shodno tome može biti korisno u tretiranju ADHD. Metilfenidat se koristi kao referentni proizvod u ovom eksperimentu.
2.3. Protokol:
[0079]Eksperimenti su izvedeni između 8h i 18h na sobnoj temperaturi (22 ± 1.5°C) pod veštačkim osvetljenjem u blagim uslovima.
[0080]Korišćeni su mužijaci AF Vistar pacova (Centre d'Elevage Rene Janvier, Francuska), starosti 22 dana na početku eksperimenta i između 30 i 42 dana u vreme davanja ovih molekula.
[0081]Testirani molekuli su:
metilfenidat (MPH): 3 mg/kg intraperitonealno (IP)
facetoperan (jedinjenje u racemskom obliku označeno kao BLK-010 u ovom testu): 1 mg/kg
intraperitonealno (IP)
placebo: 1 mL/kg intraperitonealno (IP)
[0082]Eksperimenti su izvedeni u dve identične T-lavirint naprave izrađene od neprozirno sive plastične cevi (unutrašnji prečnik: 7.5 cm), koje se sastoje od polazne zone (30 cm duge), transparentne plastične kutije (širina 10 cm, dubina 10 cm, visina 10 cm) i dva kraka (35 cm duga) koji svaki vodi ka pravougaonoj kutiji izrađenoj od crne plastike (širina 18 cm, dubina 30 cm, visina 10 cm). Videti.Fig.1. Uklonjiva vrata giljotine od crne plastike mogu se ubaciti u vertikalne useke, smešteni na ulazu u polaznu zonu i na kraju svakog kraka. Jedna od ciljnih kutija (levo ili desno, u zavisnosti od pacova) stalno je snabdevena velikom nagradom, a druga malom nagradom. Velika i mala nagrada sastoje se od, respektivno, 5 peleta i 1 peleta (20 mg, Technical & Scientific Equipment GmbH, Nemačka). Peleti su smešteni u providni sud pre svakog testiranja.
Faze treniranja
[0083]1. faza - navikavanje. Životinje su prvo podvrgnute od dveju do šest sesija od 5 min navikavanja. Pacov je nežno smeštem u polaznu zonu, koja je zatim zatvorena sa vratima giljotine ubačeim u usek. Životinji je dopušteno da istraži napravu slobodno i da pojede nagrade smeštene u sudovima. 2. faza - pred-treniranje. Pošto su vrata smeštena u usek c2 blizu svake ciljne kutije, pacov je smešten u polaznu zonu. Kada uđe u jedan od dva kraka, vrata ubačena iza useka cl blizu zone izbora, a vrata smeštena u usek c2 su ukinuta. Kada životinja uđe u ciljnu kutiju, vrata se ubacuju u usek c2. Pacov se vraća iz ciljne kutije kada pojede sve pelete. Životinja je zatim vraćena u svoj kavez tokom 2 do 3 min. Svaki pacov je podvrgnut jednom do tri puta po danu sa pet ispitnih sesija. U 4 do 12 sesija, pacov bira krak koji mu omogućava pristup velikoj nagradi u više od 80% testiranja. Zatim počinje treniranje. 3. faza: treniranje. Pacovi prate 1 do 4 puta/dan sesije treniranja od 5 testova tokom kojeg se odlaganje uvodi pre pristupa velikoj nagradi. Pošto su vrata smeštena u usek c2 blizu svake ciljne kutije, pacov je smešten u polaznu zonu. Kada uđe u jedan od dva kraka, druga vrata se umeću iza useka cl blizu zone izbora, tako da odabir kraka koji vodi ka velikoj nagradi može biti zadržan u ovom kraku tokom 30 s-odlaganje čekanja- pre nego što dobiju pristup ojačanju. Sa druge strane, ukoliko životinja izabere krak koji vodi ka maloj nagradi, vrata smeštena u c2 otvaraju se odmah, omogućavajući životinji da uđe u ciljnu kutiju. Testiranje leka počinje kada životinja izabere veliku naradu odloženu za 30 s u 2 testa od 5 (ili manje) tokom dve uzastopne sesije i u 1 testu od 5 (ili manje) u sledećoj sesiji. Životinje koje ne ispune ovaj kriterijum tokom 12 sesija, eliminišu se iz ekperimenta.
[0084]Faze testiranja izvode se sledećim redolsedom:
2 sesije "pred-medikacione" kontrole ("kont-pre"),
2 "medikacione" sesije,
2 sesije "post-medikacione" kontrole ("kont-posle").
[0085]Dve sesije pred-medikacione kontrole izvedene su istog dana, sa intervalom od 2 do 4h. Medikacione sesije 1 i 2 izvedene su tokom jednog ili dva dana, respektivno, nakon sesije pred-medikacione kontrole. Dve sesije post-medikacione kontrole izvedene su tokom jednog dana nakon medikacione sesije 2. BLK-10, metilfenidat ili placebo davani su pre svake medikacione sesije.
[0086]Životinje su nasumično smeštene u 3 grupe (n = 6 životinje/grupa) i dobijale su ukupno dve intraperitonealne administracije (jedna pre svake medikacione sesije):
grupe metilfenidata (3 mg/kg) 30 min pre testiranja,
grupe BLK-010 (1 mg/kg) 30 min pre testiranja
2.4 Rezultati
[0087]Analiza podataka izvedena je za svaku životinju, a procenat izbora "velike ali odložene nagrade" takođe je izračunat.
[0088]Rezultati su dati u Tabeli 1.
[0089]Metilfenidat, korišćen kao referentni proizvod, i BLK-010 davani su pre testa. Ova dva molekula poboljšavaju sposobnost čekanja kod mladih Vistar pacova koji su prošli T-lavirint test u odnosu na kontrolu.
[0090]Jedinjenje BLK-010 pokazalo se značajno i statistički efektivnije od metilfenidata kod sposobnosti čekanja kod mladih Vistar pacova koji su prošli T-lavirint test.
[0091]Jedinjenje BLK-010 je jedini molekul koji daje značakno poboljšanje u ponašanju kod mladog pacova između "pred-tretmana" i "post-tretmana" i pokazuje se značajno i statistički efektivnije od metilfenidata kod sposobnosti čekanja kod mladih Vistar pacova koji su prošli T-lavirint test( p- 0. 042).
[0092]Poboljšanje impulsivnosti pronađeno je kod svih životinjea (n=6) tretiranih jedinjenjem BLK-010 (facetoperan) (1 mg/kg). Ono je značajno bolje od onog sa metilfenidatom (3 mg/kg) (videti.Fig.2).
[0093]Facetoperan (1 mg/kg) ne dovodi do navikavanja, niti do trošenja (pre i nakon tretmana). Vremenom je robustan (tokom različitih testova) i ubek se pokazao efektivnije od metilfenidata
(3 mg/kg).

Claims (8)

1. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri, za upotrebu u tretiranju poremećaja pažnje sa hipeaktivnošću (ADHD).
2. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetat u treo obliku (facetoperan) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, u tretiranju ADHD.
3. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetat u treo obliku (facetoperan) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 2, u tretiranju ADHD, pri čemu je pomenuti facetoperan u dekstrogirnom obliku.
4. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metil acetat u treo obliku (facetoperan) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 2, u tretiranju ADHD, pri čemu je pomenuti facetoperan u levogirnom obliku.
5. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri, naročito acetatni derivat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema jednom od zahteva 1 do 4, u tretiranju ADHD kod odraslih.
6. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri, naročito acetatni derivat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema jednom od zahteva 1 do 5, u obliku pogodnom za davanje oralnim putem.
7. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri, naročito acetatni derivat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 6, u obliku pogodnom za produženo oslobađanje.
8. Alfa-fenil(piperidin-2-il)metanol, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri, naročito acetatni derivat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 6, u obliku kombinacije ili mešavine mikrogranula za trenutno oslobađanje, i mikrogranula za produženo oslobađanje.
RS20161156A 2011-11-29 2012-11-29 Facetoperan za tretiranje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću RS55523B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1160902A FR2983197B1 (fr) 2011-11-29 2011-11-29 Utilisation de phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite
PCT/FR2012/052749 WO2013079873A1 (fr) 2011-11-29 2012-11-29 Phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite
EP12806593.5A EP2785344B1 (fr) 2011-11-29 2012-11-29 Phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55523B1 true RS55523B1 (sr) 2017-05-31

Family

ID=47436090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161156A RS55523B1 (sr) 2011-11-29 2012-11-29 Facetoperan za tretiranje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću

Country Status (19)

Country Link
US (4) US20150038533A1 (sr)
EP (2) EP3153168B1 (sr)
JP (2) JP6143112B2 (sr)
CN (1) CN104363909B (sr)
CA (1) CA2856701C (sr)
CY (1) CY1118537T1 (sr)
DK (1) DK2785344T3 (sr)
ES (2) ES2792875T3 (sr)
FR (1) FR2983197B1 (sr)
HR (1) HRP20161776T1 (sr)
HU (1) HUE030575T2 (sr)
IL (1) IL232897B (sr)
LT (1) LT2785344T (sr)
PL (1) PL2785344T3 (sr)
PT (1) PT2785344T (sr)
RS (1) RS55523B1 (sr)
SI (1) SI2785344T1 (sr)
SM (2) SMT201600466T1 (sr)
WO (1) WO2013079873A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2025529185A (ja) * 2022-08-30 2025-09-04 パンネックス セラピューティクス インコーポレイテッド パネキシン－１調節剤及びパネキシン－１が関与する疾患の治療方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928835A (en) * 1959-02-19 1960-03-15 Rhone Poulenc Sa New esters
US6344215B1 (en) * 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
FR2838739B1 (fr) * 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2842804B1 (fr) * 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ES2610563T3 (es) 2017-04-28
PL2785344T3 (pl) 2017-06-30
FR2983197A1 (fr) 2013-05-31
CA2856701A1 (fr) 2013-06-06
CN104363909B (zh) 2017-12-15
US20200061044A1 (en) 2020-02-27
PT2785344T (pt) 2017-01-18
SMT201600466T1 (it) 2017-03-08
HUE030575T2 (en) 2017-05-29
ES2792875T3 (es) 2020-11-12
US20220054471A1 (en) 2022-02-24
JP2017149763A (ja) 2017-08-31
IL232897B (en) 2019-02-28
SMT201600466B (it) 2017-03-08
IL232897A0 (en) 2014-07-31
JP6143112B2 (ja) 2017-06-07
WO2013079873A1 (fr) 2013-06-06
US10456387B2 (en) 2019-10-29
FR2983197B1 (fr) 2014-07-25
CY1118537T1 (el) 2017-07-12
EP3153168B1 (fr) 2020-02-26
SI2785344T1 (sl) 2017-04-26
CN104363909A (zh) 2015-02-18
EP2785344A1 (fr) 2014-10-08
US20150038533A1 (en) 2015-02-05
EP2785344B1 (fr) 2016-11-02
HRP20161776T1 (hr) 2017-03-10
JP2014533742A (ja) 2014-12-15
EP3153168A1 (fr) 2017-04-12
CA2856701C (fr) 2020-07-28
DK2785344T3 (en) 2017-01-23
US20180214436A1 (en) 2018-08-02
LT2785344T (lt) 2017-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102128675B1 (ko) 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
KR102605854B1 (ko) 조현병의 치료방법
KR20220131520A (ko) 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
CA2822453C (en) Novel morphinans useful as analgesics
CA3213289A1 (en) Phenalkylamines and methods of making and using the same
JP7048572B6 (ja) テトラヒドロイソキノリンカッパーオピオイドアンタゴニスト
RS55523B1 (sr) Facetoperan za tretiranje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću
WO2018152286A1 (en) 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
WO2022041172A1 (zh) 一种长效低成瘾性化合物在制备药物中的应用
JP7748114B2 (ja) 長時間作用性の低嗜癖性の化合物及びその調製方法
CN112521358B (zh) 一种长效低成瘾性hnk衍生物在制备药物中的应用
KR102906446B1 (ko) 장기 작용성 및 저중독성 hnk 유도체 및 그의 제조 방법
RU2320662C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[4,3-b]ИНДОЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2022041175A1 (zh) 一种长效低成瘾性hnk衍生物在制备药物中的应用
JPH07508739A (ja) 新規な鎮痛ならびにヌートロピック剤
JP2010530900A (ja) 中枢神経系活性を有する置換ピロリジン化合物
KR20210099566A (ko) R-2-(치환된-술포닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 및 S-2-(치환된-술포닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온을 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물
CN112521295A (zh) 一种长效低成瘾性化合物及其制备方法