RS55592B1 - 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c - Google Patents

9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c

Info

Publication number
RS55592B1
RS55592B1 RS20170033A RSP20170033A RS55592B1 RS 55592 B1 RS55592 B1 RS 55592B1 RS 20170033 A RS20170033 A RS 20170033A RS P20170033 A RSP20170033 A RS P20170033A RS 55592 B1 RS55592 B1 RS 55592B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolo
dioxo
oxy
hexadecahydrocyclopropa
carbamate
Prior art date
Application number
RS20170033A
Other languages
English (en)
Inventor
Li-Qiang Sun
Eric Mull
Eric P Gillis
Michael S Bowsher
Qian Zhao
Kishore V Renduchintala
Kandhasamy Sarkunam
Pulicharla Nagalakshmi
Suresh P V K Babu
Paul Michael Scola
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS55592B1 publication Critical patent/RS55592B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Predmetna objava je generalno usmerena na antiviralna jedinjenja, i konkretno je usmerena na jedinjenja koja inhibiraju funkciju NS3 proteaze (ovde takođe označena kao "serin proteaza") kodirana pomoću Hepatitis C virusa (HCV), kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i metode za inhibiciju funkcije NS3 proteaze.
HCV je glavni humani patogen, zakojijeprocenjeno da inficira 170 miliona ljudi širom sveta - približno petostruki broj inficiranih humanim imunodeficijentnim virusom tipa 1. Značajan deo ovih HCV inficiranih pojedinaca je razvio ozbiljnu progresivnu bolest jetre, uključujući cirozu i hepatocelularni karcinom.
Sada, najefikasnija HCV terapija uključuje kombinaciju alfa-interferona i ribavirina, šo vodi do stalne efikasnosti kod 40% pacijenata. Nedavni klinički rezultati pokazali su da je pegilirani alfa-interferon superioran u odnosu na nemodifikovani alfa-interferon kao monoterapija. Međutim, čak sa eksperimentalnim terapijskim režimima koji uključuju kombinacije pegiliranog alfa-interferona i ribavirina, značajan deo pacijenata nema stalnu redukciju viralnog opterećenja. Tako, postoji jasna i nezadovoljena potreba da se razviju efikasni terapeutici za lečenje HCV infekcije.
HCV je virus sa pozitivnim lancem RNK. Na osnovu poređenja izvedene amino-kiselinske sekvence i velike sličnosti u 5' netranslatiranom region, HCV je bio klasifikovan kao odvojeni rod u familiji Flaviviridae. Svi članovi familije Flaviviridae imaju virione sa omotačem koji obuhvata genom od pozitivnog lanca RNK koji kodna sve poznate virus-specifične proteine putem translacije pojedinčanog, neprekinutog, otovrenog okvira čitanja.
Značajna heterogenost je nađena u sklopu nukleotida i kodirane amino-kiselinske sekvence kroz HCV genom. Šest glavnih genotipova je okarakterisano, i više od 50 podtipova je opisano. Glavni genotipovi HCV-a se razlikuju u svojoj distribuciji širom sveta, i klinička značajnost genetičke heterogenosti HCV-a ostaje nedostižna uprkos brojnim studijama mogućeg efekta genotipova na patogenezu i terapiju.
Genom HCV-a od pojedinačnog lanca RNK je dugačak oko 9500 nukleotida i ima pojedinačan otvoren okvir čitanja (open reading frame - ORF) koji kodira pojedinačan veliki poliprotein od oko 3000 amino-kiselina. U inficiranim ćelijama, poliprotein je iscepan na više mesta pomoću ćelijskih i virusnih proteaza da se proizvedu strukturni i nestrukturni (NS) proteini. U slučaju HCV-a, stvaranje zrelih nestrukturnih proteina (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, i NS5B) je pod uticajem dve virusne proteaze. Prva čepa na NS2-NS3 spoju; druga je serin proteaza koja je u sklopu N-terminalnog regiona NS3 i posreduje sva naknadna cepanja nizvodno od NS3, oba u cis, na mestu cepanja NS3-NS4A, i u trans, za preostala NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B mesta. NS4A protein deluje da obavlja višestruke funkcije, delujući kao ko-faktor za NS3 proteazu i moguće je da pomaže u membranskoj lokalizaciji NS3 i drugih viralnih replikaznih komponenti. Formiranje kompleksa NS3 proteina sa NS4A je neophodno za efikasnu obradu poliproteina, pojačavajući proteolitičko cepanje na svim mestima. NS3 protein takođe pokazuje aktivnosti nukleozidne trifosfataze i RNK helikaze. NS5B je RNK-zavisna RNK polimeraza koja je uključena u replikaciju HCV-a.
WO 2009/140500 i WO2012/151195 opisuju jedinjenja koja su korisni HCV inhibitori.
Predmetna objava obezbeđuje peptidna jedinjenja koja mogu da inhibiraju funkcionisanje NS3 proteaze, npr., u kombinaciji sa NS4A proteazom. Dodatno, predmetna objava opisuje administriranje kombinovane terapije pacijentu gde jedinjenje u skladu sa predmetnom objavom, koje je efikasno u inbiciji HCV NS3 proteaze, može biti administrirano sa dodatnim jedinjenjima koja imaju anti-HCV aktivnost.
U svom prvom spektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje koje je odabrano od: (S)-3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-
dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fiuoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fiuoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin- 1 -il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[23-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilaiTiino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-(dimetilarnino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-l4a-(((l-(fluorornetil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dirnetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-lfuoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-lfuoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fiuoro-3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksi-4-morfolirioizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((4-(dimetilarnino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksi-4-morfolmoizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-2-(lH-pyrazol-l-il)hinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-2-( 1 H-pyrazol-1 -il)hinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksi-6-metoksiizohmolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((4-(dietilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-6-(((( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; l-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-6-(((( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina;
N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)tiomorfolin-4-karboksamid 1,1 -dioksid;
N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)morfolin-4-karboksamid;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(2R,6SJR,9RJ3aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3,3,3-trilfuoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - i1)oksi)-9-metil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamid;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-l-karboksamido)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-karboksamido)-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(( 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3,3,3-trilfuoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)morfolin-4-karboksamid;
N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-l-karboksamido)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(4,4-dilfuoropiperidin-1 -karboksamido)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-l4a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(( 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(( 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-
9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fiuoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dirnetoksiizoliinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorornetil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizoliinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1 A] di azacikl open tadecin-6-i l)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l 6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbainoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizobinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fiuoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-2-((4-rnorfolinoizohinoliri-l-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMo<p>ro<p>il)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -
(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-U 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-l^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonti^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)snlfom^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)snlfom^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-rnorfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil) s ulfonil)karb 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfom^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfom^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -
(fliiorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekamdrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 -
(fliiorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-
[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,l4aR,16aS,Z)-7-etil-l4a-(((1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-l4a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-
l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14 heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekamdrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((2-(3-fiuoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifmoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-
5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil^ 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14 heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izobinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-rnetilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-
diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekamdrocildopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-641)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamo 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil^ 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -
(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -
(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbainat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano [2,3-c] izohinolm^ metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dibidro-1H-pirano[2,3-c]izobinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-l4a-(((1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 -
(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(£luorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fliiorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-
c]izoMnolm-6-il)oksi)-9-metil-546-diokso-l,2,3,5,6J,8,940,1143a,14,14a454646a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-m^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14 heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-l4a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-
5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizobinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom aspektu predmetna objava obezbedila je jedinjenje koje je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-hidroksi-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-3-hidroksi-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihmoksalin-2-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,i heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,4-dihloro-6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(dimetilarruno)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((7-izopropoksi-3 -(trilfuorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-hidroksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dirnetil-l4a-(((1-rnetilciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-5,l6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U trećem aspektu predmeta objava obezbeđuje jedinjenje koje je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,4-dihloro-6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksibinolin-3-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U četvrtom aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje koje je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U petom aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje koje je odabrano od:
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksihinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-metoksihinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalm-6-il)ok etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hirioksaliri-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U šestom aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje koje je odabrano od:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sedmom aspektu predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U prvom prikazu sedmog aspekta predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, ili farmaceutski nosač. U drugom prikazu najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je interferon ili ribavirin. U trećem prikazu interferon je odabran od interferona alfa 2B, pegiliranog interferona alfa, konsenzus interferona, interferona alfa 2A, i limfoblastoidnog interferona tau. U četvrtom prikazu sedmog aspekta predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prma bilo kom od aspekata od jedan do šest, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, i farmaceutski nosač, gde je najmanje jedno od dodatnih jedinjenja odabrano od interleukina 2, interleukina 6, interleukina 12, Imikvimoda, ribavirina, inhibitora inozin 5'-monofosfat dehidrogenaze, amantadina, i rimantadina. U petom prikazu sedmog aspekta predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, i farmaceutski nosač, gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je efikasno da inhibira funkciju targeta koji je odabran od HCV metaloproteaza, HCV serin proteaza, HCV polimeraza, HCV helikaza, HCV NS4B proteina, HCV ulaska, HCV sklapanja, HCV izlaska, HCV NS5A proteina, i IMPDH za lečenje HCV infekcije.
U osmom aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju HCV infekcije kod pacijenta.
U prvom prikazu osmog aspekta najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost pre, posle, ili istovremeno sa jedinjenjem prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U drugom prikazu osmog aspekta najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je interferon ili ribavirin. U trećem prikazu interferon je odabran od interferona alfa 2B, pegiliranog interferona alfa, konsenzus interferon, interferona alfa 2A, i limfoblastoidnog interferona tau. U četvrtom prikazu osmog apekta najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost je administrirano pre, posle, ili istovremeno sa jedinjenjem prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gde je najmanje jedno od dodatnih jedinjenja odabrano od interleukina 2, interleukina 6, interleukina 12, Imikvimoda, ribavirina, inhibitor inozin 5'-monofosfat dehidrogenaze, amantadina, i rimantadina. U petom prikazu osmog aspekta najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je efikasno da inhibira funkciju targeta koji je odabran od HCV metaloproteaze, HCV serin proteaze, HCV polimeraze, HCV helikaze, HCV NS4B proteina, HCV ulaska, HCV sklapanja, HCV izlaska, HCV NS5A proteina, i IMPDH za lečenje HCV
infekcije.
Drugi aspekti predmetne objave mogu da uključe pogodne kombinacije prikaza koji su stavljeni ovde na uvid javnosti.
Ipak drugi aspekti i prikazi mogu biti nađeni u opisu koji je ovde dat.
Opis predmetne objave ovde bi trebalo da se tumači u skladu sa zakonima i principima hemijskog vezivanja. U nekim slučajevima neophodno je ukloniti vodonikov atom u cilju da se smesti supstituent na bilo kom datom mestu.
Treba razumeti da jedinjenja koja su obuhvaćena predmetnom objavom su ona koja se pogodne stabilnosti za primenu kao farmaceutski agens.
Namera je da definicija supstituenta ili varijable na određenom mestu u molekulu bude nezavisna od njegovih definicija drugde u molekulu. Na primer, kada nje 2, svaka od dve R<1>grupe može biti ista ili različita.
U slučaju nedoslednosti sa patentima, patentnim prijavama, i upućivanjima na literaturu koje su citirane u specifikaciji, predmetna objava, uključujući definicije, će prevladati.
Kako je ovde korišćeno, oblici jednine "a", "an", i "the" uključuju reference u množini osim ukoliko kontekst jasno diktira drugačije. Termin "alkoksi," kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko atoma kiseonika.
Termin "alkoksikarbonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkoksi grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonilne grupe.
Termin "alkil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na grupu koja je izvedena od zasićenog ugljovodonika sa ravnim ili razgranatim lancem koji sadrži jedan do deset ugljenikovih atoma.
Termin "alkilkarbonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonilne grupe.
Termin "alkilsulfonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko sulfonil grupe.
Termin "karbonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -C(O)-.
Termin "karboksamido," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -C(0)NR<x>R<y>, gde R<x>i R<y>su nezavisno odabrani od vodonika i alkila.
Termin "karboksi," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -CO2H.
Termin "cijano," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -CN.
Termin "cikloalkil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na zasićeni monociklični ili biciklični ugljovodonični prstenasti sistem koji ima tri do sedam ugljenikovih atoma i nula heteroatoma. Reprezentativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na,
ciklopropil, ciklobutil, i ciklopentil.
Termin "cikloalkiloksi," kako je ovde korišćeno, odnosi se na cikloalkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko atoma kiseonika.
Termin "dialkilamino," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -NR<p>R<q>, gde R<p>i R<q>su alkil groupe. Alkil grupe mogu biti iste ili različite.
Termini "halo" i "halogen," kako je ovde korišćeno, odnose se na F, Cl, Br, i I.
Termin "haloalkoksi," kako je ovde korišćeno, odnosi se na haloalkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko atoma kiseonika.
Termin "haloalkoksikarbonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na haloalkoksi grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonil grupe.
Termin "haloalkil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri halogena atoma.
Termin "haloalkilkarbonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na haloalkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonil grupe.
Termin "fenilkarbonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na fenil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonil grupe.
Jedinjenja predmetne objave mogu da postoje kao farmaceutski prihvatjive soli.Termin "farmaceutski prihvatljiva so," kako je ovde korišćeno, predstavlja soli ili cviterjonske oblike jedinjenja predmetne objave koja su rastvorljiva ili disperzibilna u vodi ili ulju, koja su, unutar obima medicinskog procenjivanja, pogodna za primenu na tkivima pacijenata bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacija proporcionalnih sa razumnim odnosom koristi i rizika, i efikasne su za njihovu namenu. Soli mogu biti pripremljene tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojeno reagovanjem pogodne baze sa pogodnom kiselinom. Reprezentativne kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat; diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, format, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietanesulfonat, laktat, maleat, mezitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilproprionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, trihloroacetate, trifluoroacetat, fosfat, glutamat, bikarbonat, para-toluensulfonat, i undekanoat. Primeri kiselina koje mogu biti upotrebi]ene da formiraju farmaceutski prihvatljive adicione soli uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, i fosforna, i organske kiseline kao što su oksalna, maleinska, sukcinska, i limunska.
Bazne adicione soli mogu biti pripremljene tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja reakcijom kisele grupe sa pogodnom bazom kao što je hidroksid, karbonat, ili bikarbonat metalnog katjona ili sa amonijakom ili organskim primamim, sekundarnim, ili tercijarnim aminom. Katjoni farmaceutski prihvatljivih soli uključuju litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i aluminijum, kao i netoksične kvatenerne aminske katjone kao što je amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin, tributilamin, piridin, AfiV-dimetilanilin, iV-metilpiperidin,N-metilmorfolin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, Af Af-dibenzilfenetilamin, iN, N'-dibenziletilendiamin. Drugi reprezentativni organski amini koji su korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, i piperazin.
Kako je ovde korišćeno, termin "anti-HCV aktivnost" znači da je jedinjenje efikasno za lečenje HCV virusa.
Termini "jedinjenja predmetne objave", i ekvivalentni izrazi, trebalo bi da označe jedinjenja prema redmetnom pronalasku, i farmaceutski prihvatljive enantiomere, diastereomere, i njihove soli. Slično, reference za intermedijere, bi trebalo da označe njihove soli gde kontekst to dozvoljava.
Termin "pacijent" uključuje i čoveka i druge sisare.
Termin "farmaceutska kompozicija" znači kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetne objave u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim nosačem, tj. adjuvansom, ekscipijensom ili trasporterom, kao što su diluenti, konzervansi, punioci, agensi za regulaciju protoka, agensi za dezintegrisanje, agensi za vlaženje, agensi za emulzifikaciju, suspendujući agensi, zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa (arome), mirisi, antibakterijski agensi, antifungicidi, lubrikanti, disperziona sredstva, u zavisnosti od prirode i načina administracije i doznih oblika. Sastojci koji su prikazani u Remington-ovoj knjizi Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Iston, Pensilvanija (1999), 18. izdanje, na primer, mogu biti korišćeni.
Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je korišćena ovde da se odnosi na jedinjenja, materijale, kompozicje, i/ili dozne oblike koji su, u sklopu medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima pacijenata bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijski odgovor, ili rugi problem ili komplikaciju srazmernu sa razumnim odnosom rizik/korist.
Termin "sulfonil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -SO2-.
Termin "ssulfoksil," kako je ovde korišćeno, odnosi se na -S(O)-.
Termin "terapijski efikasna količina" znači ukupna količina aktivne komponente koja je dovoljna da pokaže značajnu dobit za pacijenta, npr. neprekidno smanjenje virahiog opterećenja. Kada je primenjen na pojedinačni aktivni sastojak, administriran sam, termin se donosi na taj sastojak sam. Kada je primenjen na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju terapijskim efektom, bilo da su administrirani u kombinaciji, serijski ili istovremeno.
Termini "lečiti" i "lečenje" odnosi se na: (i) prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja koje se dešava kod pacijenta koje može biti predispozicija za bolest, poremećaj i/ili stanje ali koje nije još dijagnostikovano kao postojeće; (ii) inhibiciju bolesti, poremećaja ili stanja, tj., zaustavljanje razvoja; i/ili (iii) ublažavanje bolesti, poremećaja ili stanja, tj., uzrokovanje regresije bolesti, poremećaja i/ili stanja.
Kada su korišćene za imenovanje jedinjenja predmetne objave, oznake PF, Pl, P2, P2*, P3, i P4, kako je ovde korišćeno, mapiraju relativne pozicije amino-kiselinskih ostataka vezivanja proteaznog inhibitora u odnosu na vezivanje prirodnog supstrata peptidnog cepanja. Cepanje se dešava u prirodnom supstratu između Pl i Pl' gde pozicije koje nisu glavne označavaju amino-kiseline počevši od kraja C-terminusa prirodnog mesta cepanja peptida protežući se prema N-terminusu; dok glavne pozicije proizilaze od kraja N-terminusa oznake mesta cepanja i protežu se prema C-terminusu. Na primer, Pl' odnosi se na prvu poziciju udaljenu od kraja desne ruke C-terminusa mesta cepanja (tj. prva pozicija N-terminusa); a Pl počinje brojanje od strane leve ruke mesta cepanja C-terminusa, P2: druga pozicija od C-terminusa, itd.) (videti Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264].
Asimetrični cetri postoje ujedinjenjima predmetne objave. Na primer, jedinjenja mogu da uključuju Pl ciklopropil element sa formulom
gde svaki Ci i C2predstavlja asimetrični ugljenikov atom na pozicijama 1 i 2 ciklopropil prstena.
Treba razumeti da predmetna objava obuhvata sve stereohemijske oblike, ili njihove smeše, koji poseduju sposobnost da inhibiraju HCV proteazu.
Određena jedinjenja predmetne objave mogu takođe da postoje u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji mogu biti odvojivi. Torziona asimetrija usled ograničene rotacije oko asimetrične pojedinačne veze, na primer zbog prostorne prepreke ili naprezanja prstena, može dozvoliti odvajanje različitih konformera. Predmetna objava uključuje svaki konformacioni izomer ovih jedinjenja i njihovih smeša.
Određena jedinjenja predmetne objave mogu da postoje u obliku cviterjona i predmetna objava uključuje svaki cviterjonski oblik ovih jedinjenja i njihove smeše.
Kada je moguće da, za primenu u terapiji, terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, budu administrirane kao sirova hemikalija, moguće je predstaviti aktivni sastojak kao farmaceutsku kompoziciju. Prema tome, predmetna objava dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više prihvatljivih nosača, diluenata, ili ekscipijenasa. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, su kao što je iznad opisano. Nosač(i), diluent(i), ili ekscipijen(i) moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni po primaoca. U skladu sa drugim aspektom predmetne objave takođe je obezbeđen proces za pripremu farmaceutske formulacije uključujući mešanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više prihvatljivih nosača, diluenata, ili ekscipijenasa.
Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene u jediničnim doznim oblicima koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Dozni nivoi od između oko 0.01 i oko 150 miligrama po kilogramu ("mg/kg") telesne mase po danu, poželjno između oko 0.05 i oko 100 mg/kg telesne mase po danu jedinjenja predmetne objave su tipična u monoterapiji za prevenciju i lečenje HCV posredovane bolesti. Tipično, farmaceutske kompozicije ove predmetne objave će biti administrirane od oko 1 do oko 5 puta na dan ili alternativno, kao neprekidna infuzija. Takva administracija može biti korišćena kao hrinična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa materijalima nosača da se proizvede jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od stanja koje se leči, težine stanja, vremena administracije, puta administracije, stope izlučivanja jedinjenja koje je upotrebljeno, trajanja tretmana, starosti, pola, mase, i stanja pacijenta. Poželjne pojedinačne dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili pod-dozu, kako je ovde rečeno, ili njihovu odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka. Generalno, lečenje je započeto sa malim dozama suštinski manjim od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza je povećana malim povećanjima do postizanja optimalnog efekta u okolnostima. Uopšte, jedinjenje se poželjno administrira u nivou koncentracije koji će generalno pružiti antivirusne efikasne rezultate bez uzrokovanja bilo kakvih štetnih ili škodljivih sporednih efekata.
Kada kompozicije ove predmetne objave sadrže kombinaciju jedinjenja predmetne objave i jednog ili više dodatnog terapijskog i/ili profilaktičkog agensa, i jedinjenje i dodatni agens mogu biti predstavljeni u dozi koja je manja od ili jednaka dozi koja je normalno administrirana u monoterapijskom režimu. Kompozicije ove predmetne objave mogu biti istovremeno formulisane sa jednim ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih agenasa, na primer, u obliku monolitičke i/ili dvo/višeslojne tablete ili mogu biti administrirane odvojeno od terapijskog ili profilaktičkog agensa (agenasa).
Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za administraciju bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralno (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno, sublingvalno, ili transdermalno), vaginalno, ili parenteralno (uključujući subkutano, intrakutano, intramuskularno, intraartikularno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intralezionalno, intravenozno, ili intradermalno injekcijama ili infuzijama). Takve formulacije mogu biti pripremljene pomoću bilo koje metode koja je poznata u oblasti farmacije, na primer dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem (nosačima) ili ekscipijensom (ekscipijensima).
Farmaceutske formulacije prilagođene za oralnu administraciju mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima; jestive pene ili kremovi; ili emulzije tipa ulje u vodi ili emulzije tipa voda u ulju.
Na primer, za oralnu administraciju u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponentaa leka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Praškovi su pripremljeni usitnjavanjem jedinjenja do podesne dobre veličine i mešanjem sa slično usitnjenim farmaceutskim nosačem kao što je jestivi karbohidrat, kao, na primer, škrob ili manitol. Arome, konzervansi, dispergujući agensi, i agensi za bojenje takođe mogu biti prisutni.
Kapsule su napravljene pripremanjem smeše praha, kako je opisano iznad, i punjenjem formiranih želatinskih omotača. Sredstva za klizanje i lubrikanti kao što je koloidalna slika, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, ili čvrst polietilen glikol mogu biti dodati u praškastu spešu pre procesa punjenja. Agensi za dezintregraciju ili rastvaranje kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, ili natrijum karbonat mogu takođe biti dodati da se poboljša dostupnost lekova kada se kapsula proguta.
Dodatno, kada je poželjno ili neophodno, podesna sredstva za vezivanje, dezintegrišući agensi, i agensi za bojenje takođe mogu biti inkorporisani u smešu. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju škrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, i slično. Lubrikanti korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum hlorid, i slično. Dezintegranti uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, betonit, ksantan gumu, i slično. Tablete su formulisane, na primer, pripremanjem praškaste smeše, granulisanjem ili nabijanjem, dodavanjem lubrikanta ili dezintegranta, i presovanjem u tablete. Praškasta smeša je pripremljena mešanjem jedinjenja, koji je pogodno usitnjen, sa diluentom ili bazom kako je opisano iznad, i po izboru, sa sredstvom za vezivanje kao što je karboksimetilceluloza, alginat, želatin, ili polivinil pirolidon, retardant rastvora kao što je parafin, akcelerator apsorpcije kao što je kvartenerna so i/ili apsorpcioni agens kao što je betonit, kaolin, ili dikalcijum fosfat. Praškasta smeša može biti granulisana vlaženjem sa sredstvom za vezivanje kao što je sirup, škrobna pasta, sluz bagrema, ili rastvor ili celulozni ili polimerni materijali i propuštanjem kroz sito. Kao alternativa granulisanju, praškasta smeša može biti puštena kroz mašinu za tablete i rezultat su nepravilno formirani grumeni razbijeni u granule. Granule mogu biti podmazane da se spreči lepljenje za kocke formirane od tableta pomoću dodavanja stearinske kiseline, stearinske soli, talka ili mineralnog ulja. Smeša lubrikanata je zatim komprimovana u tablete. Jedinjenja predmetne objave mogu takođe biti kombinovana sa slobodnim protočnim inertnim nosačem i komprimovana u tablete direktno bez prolaženja kroz korake granulacije ili nabijanja. Proziran ili mat zaštitni premaz koji se sastoji od sloja šelaka za zaptivanje, premaza od šećera ili polimernog materijala, i premaza lakom ili voskom, može biti obezbeđen. Bojila mogu biti dodata u ove premaze radi raspoznavanja različitih pojedinačnih doza.
Oralne tečnosti kao što su rastvori, sirupi, i eliksiri mogu biti pripremljeni u doznim pojedinačnim formama tako da dati kvantitet sadrži unapred određenu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u pogodnom aromatizovanom vodenom rastvoru, dok su eliksiri pripremljeni upotrebom netoksičnog nosača. Stabilizatori i emulgatori kao što su etoksilirani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, konzervansi, aromatizovani aditivi kao što je pepermint ulje ili prirodni zaslađivači, ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično mogu takođe biti dodati.
Kada je odgovarajuće, dozne pojedinačne formulacije za oralnu administraciju mogu biti mikroenkapsulirane. Formulacije mogu takođe biti pripremljene da se prolongira ili produži oslobađanje kao na primer premazivanjem ili ugrađivanjem čestica materijala u polimere, vosak, ili slično.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe mogu biti administrirane u obliku lipozomskih sistema za isporučivan]e, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od raznih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin, ili fosfatidilholini.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe biti isporučene primenom monoklonskih antitela kao pojedinačni nosači za koje su molekuli jedinjenja vezani. Jedinjenja mogu takođe biti vezana za solubilne polimere kao nosače lekova koji mogu biti target. Takvi polimeri mogu da uključe polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietileneoksidpolilizin supstituisan sa palitoil ostacima. Dalje, jedinjenja mogu biti vezana za klasu biodegradabilnih polimera korisnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečne kiseline, polepsilon kaprolaktona, polihidroksi butirne kisline, poliortoestara, poliacetala, polidihidropirana, policijanoakrilata ili unakrsnih ili amfipatičnih blok kopolimera hidrogelova.
Farmaceutske formulacije prilagođene transdermalnoj administraciji mogu biti predstavljene kao diskretni flasteri sa namerom da ostanu u bliskom kontaktu sa epidermisom primaoca tokom produženog perioda vremena. Na primer, aktivni sastojak može biti isporučen iz flastera jontoforezom kako je generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318
(1986).
Farmaceutske formulacije prilagođene transdermalnoj administraciji mogu biti formulisane kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli, ili ulja.
Za lečenja oka ili drugih spoljnih tkiva, na primer usta i kože, formulacije su poželjno nanešene kao topikalna mast ili krema. Kada je formulisan kao mast, aktivni sastojak može biti korišćen sa ili parafinskom ili masnom osnovom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan kao krema sa osnovom kreme tipa ulje u vodi ili osnovom tipa voda u ulju.
Farmaceutske formulacije prilagođene topikalnoj administraciji na oku uključuju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, posebno vodenon ratsvaraču.
Farmaceutske formulacije prilagođene topikalnoj administraciji u usta uključuju lozenge, pastile, i tečnosti za ispranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalnu administraciju mogu biti predstavljene kao supozitorije ili klistiir.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalnu administraciju gde je nosač čvrsta supstanca uključuju grubi prah koji je administriran na način koji podrazumeva ušmrkavanje, tj. brzom inhalacijom kroz nazalni prolaz od kutije za prah koji se drži blizu nosa. Pogodne formulacije gde je nosač tečnost, za administraciju kao nazalni sprej ili nazalne kapi, uključuju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka.
Farmaceutske formulacije adaptirane za administraciju inhalacijom uključuju fine čestice prašine ili magle, koje mogu biti stvorene raznim tipovima odmerenih, doznih inhalera pod pritiskom, nebulizatora, ili insuflatora.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalnu administraciju mogu biti predstavljene kao čepovi, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene, ili formulacije u spreju.
Farmaceutske formulacije adaptirame za parenteralnu administraciju uključuju vodene i nevodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvore koji prevode formulacije u izotonične sa krvlju potenijalnog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključe suspendujuće agense i agense za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti predstavljene u pojedinačnim doznim ili više-doznim kontejnerima, na primer zaptivenim ampulama i vajlicama, i mogu biti čuvane u stanju koje je osušeno zamrzavanjem (liofilizovano) zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, odmah pre primene. Injekcioni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljeni ex tempore od sterilnih prahova, granula i tableta.
Treba razumeti da pored sastojaka posebno pomenutih iznad, formulacije mogu da uključe druge agense u oblasti imajući u vidu tip formulacije koji je u pitanju, na primer oni pogodni za oralnu administraciju mogu uključiti sredstva za poboljšanje ukusa (arome).
Tabela 1 ispod prikazuje neke ilustrativne primere jedinjenja koja mogu biti administrirana sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sa drugim jedinjenjima koja imaju anti-HCV aktivnost u kombinovanoj terapiji, bilo vezani ili odvojeno, ili kombinovanjem jedinjenja u kompoziciju.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena kao laboratorijski reagensi. Jedinjenja mogu biti instrumentalna u obezbeđivanju istraživačkog alata za dizajniranje testova za viralnu aplikaciju, validaciju animalnih test sistema i strukturne biološke studije kako bi se dalje povećalo znanje o mehanizmima HCV bolesti. Dalje, jedinjenja predmetne objave su korisna za uspostavljanje ili određivanje mesta vezivanja drugih antiviralnih jedinjenja, na primer, pomoću kompetitivne inhibicije.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena za lečenje ili prevenciju viralne kontaminacije materijala i stoga smanjiti rizik od viralne infekcije laboratorijskog ili medicinskog osoblja ili pacijenata koji dolaze u kontakt sa takvim materijalima, npr., krv, tkivo, hiruruški instrumenti i odeća, laboratorijski instrumenti i tkanine, i kolekcija krvi ili transfuzioni aparati i materijali.
Predmetna objava treba da obuhvati jedinjenja koja imaju forrmulu (I) kada su pripremljena sintetičkim procesima ili pomoću metaboličkih procesa uključujući one koji se dešavaju u telu čoveka( in vivo)ili procese koji se dešavajuin vitro.
Predmetna objava će sada biti opisana u vezi sa određenim prikazima. Tako, sledeći primeri, koji uključuju specifične prikaze, će ilustrovati jedno izvođenje predmetne objave, podrazumevajući da su primeri u svrhe ilustracije određenih prikaza i da su predstavljeni kako bi se obezbedilo ono što se veruje daje najkorisniji i lako razumljivi opis njegovih procedura i konceptualnih aspekata.
Skraćenice korišćene u predmetnoj aplikaciji, uključujući posebno u ilustrativnim shemama i primerima koji slede, su dobro poznate poznavaocima ove oblasti. Neke od skraćenica su korišćene kao što sledi: LAH za litijum aluminijum hidrid; THF za tetrahidrofuran; min za minute; h ili hr ili hrs za sate; r.t. ili RT ili Rt za sobnu temperaturu ili vreme zadržavanja (kontekst određuje); MS za metansulfonil; DCM za dihlorometan; TBME za terc-butil metil etar; pet etar ili pet-etar za petroleum etar; DMAP za N,N-dimetilaminpiridin; Ph za fenil; LiHMDS za litijum heksametildisilazid; DIPEA ili DIEA za diizopropiletilamin; (BOC)20 za di-terc-butil dikarbonat; t-BuOK ili terc-BuOK za kalijum terc-butoksid; DMSO za N,N-dimetilsulfoksid; HATU za 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-A<7>,A<7>,A^',Af'-tetrametiluronijum fosfat; TFA za trifluorosirćetnu kiselinu; EtOAC ili EtOAc za etil acetat; DBU za 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en; DMF za N,N-dimetilformamid; CDI za 1, P-karbonildiimidazol; NH4OACza amonijum acetat; EtOH za etanol; DDQ za 2,3-dihloro-5,6-dicijano-l,4-benzohinon; DAST za (dietilamino) sumpor trifluorid; PPI13 za trifenilfosfin; TMS za trimetilsilan; i DPPA za difenil azid.
Početni materijali korisni za sintetisanje jedinjenja predmetne objave su poznati poznavaocima oblasti pronalska i mogu biti brzo proizvedeni ili su komercijalno dostupni.
Sledeći metode navedene u nastavku su obezbeđene u ilustrativne svrhe. Biće prepoznato da može biti neophodno da se pripremi takvo jedinjenje u kome je funkcionalna grupa zaštićena korišćenjem konvencionalne zaštitne grupe zatim da se ukloni zaštitna grupa radi obezbeđivanja jedinjenja predmetne objave. Detalji u vezi sa primenom zaštitinih grupa u skladu sa predmetnom objavom su poznati prosečnim poznavaocima oblasti. Priprema intermedijera i jedinjenja sa formulom 1 je opisana u sledeća tri odeljka: Odeljak 1, Odeljak 2 i Odeljak 3. Jedinjenja su imenovana korišćenjem ChemDraw.
Priprema intermedijera i jedinjenja sa formulom 1:
Odeljak 1:
Priprema 1 -(fluorometil)ciklopropan-1 -sulfonamida
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodat terc-butilamin (32.9 mL, 313 mmol) i suvi THF (330 mL). Rastvor je ohlađen do -20 °C i u izmešan rastvor je dodat u kapima ciklopropansulfonil hlorid (14.5 mL, 142 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 18 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa IN HC1; vodom; i zatim slanim rastvorom. Organski rastvor je osušen preko MgS04, filtriran, i zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo kristalizovala iz heksana:EtOAc (5:1) da se dobijeN-{ terc-butil)ciklopropansulfonamid kao bezbojna kristalna čvrsta supstanca (20.95 g, 83 %).<:>H NMR (400MHz, CDCb) 8 4.22 (br. s., IH), 2.47 (tt, J=8.0, 4.9 Hz, IH), 1.40 (s, 9H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H).
Korak 2:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodatN-( terc-butil)ciklopropansulfonamid (10.0 g, 56.4 mmol) i THF (220 mL). Sud je postavljen u atmosferu azota i rastvor je zatim ohlađen do -78 °C. U izmešan rastvor je dodavan u kapima tokom 10 minuta n-butillitijum (46.3 mL, 2.5M u heksanima). Dobijeni rastvor je mešan na - 78 °C tokom 30 minuta i zatim je hladno kupatilo uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature temperature uz mešanje tokom 30 minuta. Rastvor je ohlađen do -78 °C. Rastvoru je dodat A7,A'-dimetilformamid (13.1 mL, 169 mmol). Rastvor je ostavljen da se polako ugreje do sobne temperature uz mešanje tokom 17 h. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak žute boje je rastvoren u EtOAc (100 mL). Rastvor je prebačen u levak za separaciju i ispran je sa vodenim IN HC1 (150 mL). Vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc (2 x 100 mL) i kombinovani organski delovi su isprani sa zasićenim vodenim NaCl (50 mL); osušeni preko Na2S04; i filtrirani. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije žuto viskozno ulje koje očvrsne nakon stajanja na sobnoj temperaturi. Materijal je rastvoren u EtOAc (10 mL); razblažen sa heksanima (50 mL); i dobijeni rastvor je zatim čuvan na -78°C tokom 2 h nakon čega su formirani kristali. Kristali su sakupljeni flltracijom; isprani su sa hladnim heksanima; i preostali rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije Af-(fe/r-butil)-l-formilciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (8.89 g, 77%).<l>HNMR (500MHz, CDCb) S 9.52 (s, IH), 4.72 (br. s., IH), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Korak 3:
Sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je napunjen rastvoromN-( terc-butil)-l-formilciklopropan-l-sulfonamida (8.89 g, 43.3 mmol) u MeOH (110 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C i u rastvor je dodat u delovima natrijum borohidrid (1.64 g, 43.3 mmol). Rastvor je mešan tokom 1 h. U rastvor je dodat slani rastvor i smeša je mešana tokom 15 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni MeOH i vodeni rastvor je prebačen u levak za separaciju i dva puta je ektrakovan sa EtOAc. Kombinovani organski delovi su isprani sa zasićenim vodenim NaCl; osušeni preko MgS04; filtrirani; i zatim koncentrovani u vakuumu da se dobije ^-(terc-butil)-l-(hidroksimetil)ciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (8.66 g, 96%).<:>H NMR (400MHz, CDCb) 5 4.35 (br. s., IH), 3.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, .7=6.0 Hz, IH), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 2H).
Korak 4:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodat A<r->(terc-butil)-l-(hidroksimetil)ciklopropan-l-sulfonamid (8.66 g, 41.8 mmol) i CH2CI2(110 mL). Izmešan rastvor je ohlađen do 0 °C i u rastvor je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (11 mL, 84 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 4 h. Rastvor je zatim polako dodat u mešani zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (lOOmL) i nakon dodavanja mešanje je vršeno tokom 18 h. pH vredmost vodene faze je podešena na pH=4 korišćenjem vodenog rsatvora HC1. Smeša je prebačena u levak za separaciju i dva puta ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovani organski delovi su isprani sa slanim rastvorom; osušeni preko MgSCM; filtrirani; i zatim koncentrovani u vakuumu da se dobije braon čvrsti ostatak. Ovaj materijal je podvrgnut Si02hromatografiji (heksani:EtOAc, 90:10 to 40:60) da se dobije ^-(terc-butil)-1-(fiuorometil)ciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (5.66 g, 65%).<:>H NMR (400MHz, CDCb) 8 4.73 (s, IH), 4.60 (s, IH), 4.22 (br. s., IH), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.12-1.07 (m, 2H).
Korak 5:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodat jV-(terc-butil)-l-(fluorometil)ciklopropan-l-sulfonamid (5.66 g, 27.0 mmol) i trifluorosirćetnakiselina (20 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije tamno narandžasto ulje. Ulje je tretirano sa smešom heksani:EtOAc (4:1) nakon čega je čvrsta supstanca kristalizovala. Kristali su sakupljeni filtracijom i preostali rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-(fluorometil)ciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (3.5 g, 84 %). 'H NMR (400MHz, CDCb) 8 4.79 (s, IH), 4.67 (s, IH), 3.28 (br. s., 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H).
Priprema ( lR, 2S)- l- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 2- vinilciklopropankarboksamida, HClso
Korak 1: terc-butil ((lR,2S)-l-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamat
Rastvor (lR,2S)-l-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-vinilcikloproparikarboksilria kiselina (2.62 g, 11.5 mmol) i CDI (2.43 g, 15.0 mmol) u THF (40 mL) je zagrejan na refluksu tokom 50 min pod azotom. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i prebačen kanilom u rastvor ciklopropilsulfonamida (1.82 g, 15.0 mmol) u THF (10 mL). U dobijeni rastvor je dodat DBU (2.40 mL, 16.1 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 20 h. Smeša je kvenčovana sa IN HC1 do pH 1 i THF je evaporisan u vakuumu. Suspenzija je ektrakovana sa EtOAc (2 x 50 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04). Prečišćavanje ponovnom kristalizacijom od heksana-EtOAc (1:1) dali su jedinjenje iz naslova (2.4 g) kao belu čvrstu supstancu. Matična tečnost je prečišćena pomoću Biotage 40S kolone (eluirani 9% aceton u DCM) da se dobije druga serija jedinjenja terc-butil ((1R,2S)-1-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamat (1.1 g). Obe serije su kombinovane (ukupni prinos 92%). 'H NMR: (DMSO-d6) 8 ppm 0.96-1.10 (m, 4H), 1.22 (dd, J=5.5, 9.5 Hz, IH), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J=5.5 Hz, IH), 2.19-2.24 (m, IH), 2.90 (m, IH), 5.08 (d, J=10 Hz, IH), 5.23 (d, J=17 Hz, IH), 5.45 (m, IH), 6.85, 7.22 (s, NH (rotameri); LC-MSMSm/z331 (M<+>+H).
Korak 2: (lR,2S)-l-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid, HC1 Rastvor terc-butil ((1 R,2S)-1 -((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamata (3.5 g, 10.6 mmol) u DCM (35 mL) i TFA (32 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je suspendovan u IN HC1 u dietil etru (20 mL) i koncentrovan u vakuumu. Ova procedura je ponovljena jednom. Dobijena smeša je triturisana iz pentana i filtrirani da se dobije jedinjenje (lR,2S)-l-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid, HC1 (2.60 g, 92%).'H NMR: (DMSO-d6) 8 ppm 1.01-1.15 (m, 4H), 1.69-1.73 (m, IH), 1.99-2.02 (m, IH), 2.38 (q, J=9 Hz, IH), 2.92-2.97 (m, IH), 5.20 (d, J=ll Hz, IH), 5.33 (d, J=17 Hz, IH), 5.52-5.59 (m, IH), 9.17 (br s, 3H); LC-MS MS m/z 231 (M<+>+H).
Opšta šema sinteze
Priprema P2 Intermedijera:
Priprema intermedijera 7- hloro- 2, 3- dihidro-[ l, 4Jdioksinof2, 3- fJizohinolin
Korak 1:
(E)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-5-il)akrilna kiselina (5 g, 24.25 mmol), difenilfosforil azid (4.96 mL, 23.04 mmol), i Et3N (6.76 mL, 48.5 mmol) su rastvoreni u
benzenu i mešani tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksani da se dobije 4.5 g (E)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-5-il)akriloil azid kao žuta čvrsta supstanca, koja je uzeta u PhCEkPh (50 mL). Dobijeni rastvor je polako zagrevan do 80°C tokom lh i zatim do refluksa tokom 3h. Nakon hlađenja do rt, čvrsta supstanca je sakupljena ispiranjem sa benzenom da se dobije 3.5 g željenog proizvoda 2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-ol kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 4.37 (m, 4 H), 6.83 (d, J=7.09 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H); MS: (M+H)<+>204.
Korak 2:
Rastvor 2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-ol (5 g, 24.61 mmol) u POCb (50 mL) je refluksovan tokom 14 h. Nakon koncentrovanja, ostatak je uzet u smeši DCM i 4N NaOH rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksani kao eluent da se dobije 4 g željenog proizvoda 7-hloro-2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolinkao čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 Hz, CDCb) 8 ppm 4.42 (m, 4 H), 7.24 (d,.7=9.05Hz, 1 H), 7.77 (d, .7=5.87 Hz, 1 H), 7.84 (d, .7=9.05 Hz, 1 H), 8.18 (d, .7=5.87 Hz, 1 H); MS: (M+H)<+>222.
Priprema intermedijera 6- hloro- 2, 2- difluoro-[ l, 3] dioksolo[ 4, 5- j] izohinolin
Intermedijer 6-hloro-2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin je pripremljen praćenjem gornje Opšte šeme osim što je 3-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-4-il)-akrilna kiselina korišćena u stvari u koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 4.56 g 3-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-4-il)-akrilna kiselina je korišćena, 2.2 g proizvod 2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6(7H)-on je dobijen (55% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDsOD) 8 ppm 6.63 (d, .7=7.09 Hz, 1 H), 7.29 (d, 7=7.34 Hz, 1 H), 7.40 (d, .7=8.80 Hz, 1 H), 8.19 (d, .7=8.80 Hz, 1 H); MS: (M+H)<+>226.
Korak 2:
Modifikacije: 2.2 g 2,2-difluoro-7if-l,3-dioksa-7-aza-ciklopenta[a]naftalen-6-on je korišćen, 2.1 g proizvod 6-hloro-2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin dobijen (87% prinos).<:>H NMR (500 Hz, CDCb) 8 ppm 7.51 (d, .7=9.29 Hz, 1 H), 7.65 (d, .7=5.87 Hz, 1 H), 8.22 (d, .7=9.05 Hz, 1 H), 8.32 (d, .7=5.87 Hz, 1 H); MS: (M+H)<+>244.Priprema intermedijera 7- hloro- 4- metil- 3, 4- dihidro- 2H-[ l, 4] oksazino[ 2, 3- f] izohinolin
Intermedijer 7-hloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin je pripremljen praćenjem gornje Opšte šeme osim što je (E)-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-8-il)akrilna kiselina korišćena u stvari u koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 0.876 g (E)-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-8-il)akrilna kiselina je korišćena, 0.6 g proizvod 4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-ol je dobijen.
Korak 2:
Modifikacije: 0.6 g 4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-ol je korišćen, 0.49 g proizvod 7-hloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fJizohinolin je dobijen. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.05 (d, .7=6.0 Hz, IH), 7.82 (dd, 7=9.3, 0.8 Hz, IH), 7.67 (dd, .7=5.8, 0.8 Hz, IH), 7.16 (d, .7=9.3 Hz, IH), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); MS: (M+H)<+>235.03.
Priprema intermedijera 4-( l- hloroizohinolin- 5- il) morfolin
Intermedijer 4-(l-hloroizohinolin-5-il)morfolin je pripremljn praćenjem gornje Opšte šeme osim što je (E)-3-(2-morfolinofenil)akrilna kiselina korišćena u stvari u koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 7 g (E)-3-(2-morfolinofenil)akrilna kiselina je korišćena, 5 g 5-morfolinoizohinolin-l-ol dobijen (71% prinos).<:>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3.02 (m, 4 H), 3.91 (m, 4 H), 6.97 (d, .7=7.34 Hz, 1 H), 7.18 (d, 7=7.34 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 8.02 (d, .7=7.83 Hz, 1 H); MS (M+H)<+>231.
Korak 2:
Modifikacije: 2.2 g 5-morfolin-441-2iWzohinolin-l-on je korišćen, 2.1 g 4-(l-hloroizohinolin-5-il)morfolin dobijen (87% prinos).<:>H NMR (400 MHz, CCbD) 8 ppm 3.09 (m, 4 H), 3.97 (m, 4 H), 7.32 (d, .7=7.58 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.91 (d, .7=5.87 Hz, 1 H), 8.06 (d, 7=8.56 Hz, 1 H), 8.26 (d, .7=5.87 Hz, 1 H).
Priprema intermedijera l- fluoro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 4, 6- dimetoksiizohinolin
Korak 1:
U Chemglass posudi pod pritiskom od 70 mL su kombinovani-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1 g, 3.23 mmol), jodobenzen diacetat (1.145 g, 3.56 mmol) i MeOH (15 mL). U smešu je dodata metansulfonska kiselina (0.252 mL, 3.88 mmol), dobijena je blaga egzotermija. Čep sa navojem je fiksiran za sud i smeša je zagrejana prvo do 70°C tokom 4 h i zatim do 130 °C tokom 3 h. Smeša se ostavi da odstoji na rt tokom 16 h. Nakon filtracije je isprana temeljno sa 1:1 metanol, filtrat je ektrakovan sa etil acetatom ispran sa vodom, osušen preko MgS04, koncentrovan da se dobije nečist materijal koji će biti korišćen u sledećem koraku kao što jeste (1 g). MS: MSm/ z340.1 (M<+>+1).
Korak 2:
Rastvor nečistog 3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-l-ol (1 g, 2.95 mmol) u POCb (10 mL) je refluksovan tokom 1.5 hs. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u smeši od DCM i 4N NaOH rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksani kao eluent da se dobije 150 mg željenog proizvoda. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.14 (d, J=9.3 Hz, IH), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d,J=2.5Hz, IH), 7.22 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, IH), 7.01 (d,J=9. 0Hz, 2H), 4.65 (quin, J=6.1 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H).
Korak 3:
Rastvoru l-hloro-3-(4-isobutilfenil)-4,6-dirnetoksiizohinolina (142 mg, 0.4 mmol) u DMSO (2 mL), je dodato CsF (122 mg, 0.800 mmol) i smeša je zagrejana do 140°C tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa etilacetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta 5-25% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 120 mg željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca koja sadrži početni materijal. MS:MSw/z 342.1 (M<+>+l).
Priprema intermedijera l- hloro- 3-( 5- izopropoksipiridin- 2- il)- 6- metoksiizohinolin
Korak 1:
Rastvoru N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (4.43 g, 20 mmol) u THF (100 ml) na -78°C, terc-butillitijum 1.7 M u pentan (17.65 ml, 30.0 mmol) rastvoru je dodato u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 0.5 h pre dodavanja 5-izopropoksipicolinonitrila (3.41 g, 21.00 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvori su ugrejani do rt i mešani tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca (5 g) je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije proizvod 3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -ol 4 g kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z311.11 (M<+>+1).
Korak 2:
Rastvor 3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol (4 g, 12.89 mmol) u POCb (20 mL) je refluksovan tokom 2 h. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u smeši od DCM i 4N NaOH rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfate, filtriran, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem CH2CI2kao eluenta da se dobije 3.4 g željenog proizvoda 1-hloro-3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin kao čvrsta supstanca.<l>HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.49 (s, IH), 8.39 (d, .7=8.8 Hz, IH), 8.33 (d, .7=2.5 Hz, IH), 8.19 (d, .7=9.1 Hz, IH), 7.29 (dd, .7=8.8, 3.0 Hz, IH), 7.23 (dd, .7=6.8, 2.5 Hz, IH), 7.16 (d, .7=2.3 Hz, IH), 4.65 (spt, .7=6.0 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 1.38 (d, .7=6.3 Hz, 6H).
Priprema intermedijera l- hloro- 3-( 6- izopropoksipiridin- 3- il)- 6- metoksiizohinolin
Korak 1:
Rastvoru N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) u THF (10 ml) na -78°C, terc-butillitijum 1.7 M, upentanu (3.19 ml, 5.42 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana tokom 0.5 h pre dodavanja 6-izopropoksinikotinonitrila (0.733 g, 4.52 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt imešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca (1.1 g) je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije mg proizvoda 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z311.11 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol (400 mg, 1.289 mmol) u POCb (5 mL, 53.6 mmol) je refluksovan tokom 14 h. Koncentrovan je rastvarač. Ostatak je uzet u smeši od DCM i 4N NaOH rastvora. Rastvor je podešen do pH 7. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 10% EtOAc/Heksani kao eluenta da se dobije 289 mg željenog proizvoda l-hloro-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin kao čvrste supstance. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.83 (dd, .7=2.6, 0.6 Hz, IH), 8.32 (dd, .7=8.5, 2.5 Hz, IH), 8.22 (d, .7=9.3 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.253 (dd, .7=6.8, 2.5 Hz, IH), 7.13 (d, .7=2.5 Hz, IH), 6.81 (dd, .7=8.7, 0.6Hz, 1H),5.40 (quin, .7=6.1 Hz, IH), 4.00 (s, 3H), 1.41 (d, .7=6.0 Hz, 6H). MS: MSm/ z329.02 (M<+>+l).Priprema intermedijera l- hloro- 3-( 2, 3- dihidrobenzo[ b]'[ 1, 4] dioksin- 6- il)- 6- metoksiizohinolin
Korak 1:
Rastvoru N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (100 mg, 0.452 mmol) u THF (10 ml) na - 78°C, terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (0.319 ml, 0.542 mmol) je dodat u kapima. Rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksine-6-karbonitrila (72.8 mg, 0.452 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije proizvod 3-(2,3-dihidro-[l ,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -ol 120 mg kao čvrsta supstanca nakon sušenja. 'H NMR (400MHz, DMSO-de) 6 ppm 8.07 (d, .7=8.8 Hz, IH), 7.31 (d, .7=2.3 Hz, IH), 7.27 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, IH),7.14 (d, .7=2.5 Hz,IH), 7.02 (dd, .7=8.8, 2.5 Hz, IH), 6.96 (d, J=8.6 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 4.29 (s, 4H), 3.87 (s, 3H).
Korak 2:
Rastvor 3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol (250 mg, 0.808 mmol) u POCb (5 mL, 53.6 mmol) je refluksovan tokom 14 h. Koncentrovan je rastvarač. Ostatak je uzet u smeši DCM i 4N NaOH rastvora. PH je podešen do 7. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 10% EtOAc/Heksani kao eluenta da se dobije 200 mg željenog proizvoda l-hloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.18 (d, .7=9.3 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 7.08 (d, .7=2.3 Hz, IH), 6.95 (d, .7=8.3 Hz, IH), 4.30 (s, 4H), 3.95 (s, 3H).
Priprema intermedijera l- fluoro-( 4- D3- metoksi) izohinolin
Korak 1:
Smeša l-hloroizohinolin-4-ol (898 mg, 5 mmol), CD3I (1450 mg, 10.00 mmol), i K2CO3(2073 mg, 15.00 mmol) u Acetonu (20 mL) je refluksovana tokom 16 h. Nakon filtracije, čvrsta supstanca je isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 10-20% etil acetatom u heksanu da se dobije 300 mg l-hloro-(4-D3-metoksi)izohinolm. MS: MSm/ z197.1 (M<+>+l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-(4-D3-metoksi)izohinolin (197 mg, 1 mmol) u DMSO (2 mL), dodat je CsF (304 mg, 2.000 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 5-25% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 180 mg of 1-fiuoro-(4-D3-metoksi)izohinolin kao bela čvrsta supstanca.
Priprema intermedijera l- fluoro- 4- propoksiizohinolin
U rastvor l-hloro-4-propoksiizohinolin (1.1 g, 4.96 mmol) u DMSO (6 mL), dodat je CsF (1.508 g, 9.92 mmol) i zagrejan dol40 °C tokom 6 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 5-25% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 700 mg željenog proizvoda 1-fluoro-4-propoksiizohinolin kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z206.17 (M'+l).
Priprema intermedijera l- hloro- 4- etoksiftalazin
Cl
Natrijum (33.8 mg, 1.470 mmol) je ostavljen da reaguje sa EtOH (10 mL), zatim 1,4-dihloroftalazin (279 mg, 1.4 mmol) je dodat i reakciona smeša je refiuksovala tokom 30 min. Vreo rastvor je filtriran i evaporisan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 20% etil acetata u heksanu da se dobije 200 mg sirovog proizvoda l-hloro-4-etoksiftalazin.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 4.73 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: MSm/ z 209.06(M<+>+1).
Priprema intermedijera 4- hloro- 2- etilftalazin- l ( 2H)- on
Suspenziji natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju, (0.480 g, 12.00 mmol) u DMF (50 mL) je dodat 4-hloroftalazin-l-ol (1.806 g, 10 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u rastvor jodetana (2.339 g, 15.00 mmol) u DMF (50 mL) pomoću kanile. Formirani mulj je mešan na 0 °C tokom 30 min. Mulj je zagrejan do rt i mešan tokom 2 h. Formirana svetio žuta čvrsta supstanca je izfiltrirana i ispran je grumen sa THF. Filrat je razblažen sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriran, koncentrovan da da ostatak koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanima da se dobije 1.8 g željenog proizvoda 4-hloro-2-etilftalazin-l(2H)-one kao ulje. MS: MSm/ z209.06 (M<+>+1).<l>K NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.52 - 8.42 (m, IH), 8.04 - 7.98 (m, IH), 7.88 (dtd, J=18.5, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 4.29 (q, .7=7.1 Hz, 2H), 1.44 (t,.7=7.2Hz, 3H).
Priprema intermedijera l- hloro- 6- propoksiizohinolin
Koraj 1:
U rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin (1.93 g) u CH2CI2(30 mL) na -78 °C je dodat BBr3(30 mL, 30 mmol) putem šprica. Nakon grejanja do rt, reakciona smeša je mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do -78°C zatim kvenčovana sa 1 ml MeOH. Nakon koncentracije rastvarača, ostatak je dva puta triturisan sa vodom da se dobije 1.4 g željenog proizvoda 1-hloroizohinolin-6-ol kao čvrsta supstanca.<:>H NMR (400MHz, CDCb) 8 ppm 8.26 (d, .7=9.0 Hz, IH), 8.16 (d,7=5.6Hz, IH), 7.43 (d, .7=5.9 Hz, IH), 7.27 (d,.7=2.4Hz, IH), 7.12 (d,.7=2.2Hz, IH).
Korak 2:
Smeša l-hloroizohinolin-6-ol (0.898 g, 5 mmol), 1-bromopropan (1.230 g, 10.00 mmol), i K2CO3(2.073 g, 15.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refluksovan tokom 16 h. Reakcioan smeša je litrirana i isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 10-20% etil acetata u heksanu da se dobije 700 mg proizvoda 1-hloro-6-propoksiizohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.48 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.31 (dd, .7=9.3, 2.5 Hz, IH), 7.09 (d, .7=2.5 Hz, IH), 4.09 (t, .7=6.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (d, .7=14.8 Hz, IH); MS: MSm/ z222.16 (M<+>+l).Priprema intermedijera l- hloro- 6- izopropoksiizohinolin
Smeša l-hloroizohinolin-6-ol (898 mg, 5 mmol), 2-jodopropan (1700 mg, 10.00 mmol), i K2CO3(2073 mg, 15.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refluksovana tokom 16 h. Reakciona smeša je fitrirana i isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 10-20% etil acetate u heksanu da se dobije 650 mg proizvoda 1-hloro-6-izopropoksiizohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.30 - 8.13 (m, 2H), 7.47 (d, J=5.3 Hz, IH), 7.27 (d, J=2.5 Hz, IH), 7.09 (d, J=2.5 Hz, IH), 4.77 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS: MSm/ z222.16 (M<+>+1).
Priprema l- hloro- 3- metoksiizohinolin
Korak 1:
Smeša metil 2-(cijanometil)benzoata (3.50 g, 20 mmol) i natrijum metoksida (10 mL, 25% wt u metanolu) u 35 mL MeOH je zagrajana do refluksa pod azotom tokom 3 h. Dok je još vreo, rastvor je zakišeljen sa IN HC1 rastvorom dok zeleni rastvor ne pređe u žutu boju i dosta bele čvrste supstance ne precipitira. Nakon hlađenja, istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen da se dobije željeni proizvod 3-metoksiizohinolin-l(2H)-on kao bela čvrsta supstanca (2.8 g, 80%). MS: MSm/ z176.1 (M<+>+l).
Korak 2:
3-Metoksiizohinolin-l(2H)-on (2.8 g, 16.0 mmol) u POCb (10 mL) je zagrejan do refluksa tokom 3 h zatim evaporisan u vakuumu. Ostatak je sipan u ledeni NaHC03rastvor (50 mL). Proizvod je ektrakovan sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran, evaporisan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije sa 20% zatim 40% of EtOAc/ heksan da se dobije 1.36 g (44%) željenog proizvoda l-hloro-3-metoksiizohinolin kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.29 - 8.16 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.72 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.63 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Hz, IH), 7.47 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.1 Hz, IH), 6.98 (s, IH), 4.05 (s, 3H). MS: MSm/ z194.0 (M<+>+1).
Priprema 6- hloro- 3, 4- dihidro- 2H- pirano[ 3, 2- c] izohinolina
Korak 1:
U izmešanom rastvoru NaH (0.334 g, 8.35 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C je dodat 1-hloroizohinolin-4-ol (1 g, 5.57 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min. Pre dodavanja alil bromida (0.808 g, 6.68 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i zatim kvenčovana sa IN HC1 rastvorom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal. Materijal je prečišćen pomoću "flash" hromatografije sa 20% of EtOAc/ heksan da se dobije 4-(aliloksi)-l-hloroizohinolin (1.0 g, 4.55 mmol, 83 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z220.1 (M<+>+l).
Korak 2:
4-(aliloksi)-1 -hloroizohinolin (1.0 g, 4.5 5 mmol) j e rastvoren u diglimu (5 mL) i zagrej an do 180 °C tokom 1 h. Reakcija j eohlađena do rt pre dodavanja EtOAc i vode. Isprani EtOAc sloj sa vodom zatim slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije sa 20% of EtOAc/ heksan da se dobije 3-alil-l-hloroizohinolin-4-ol (670 mg, 67%) kao proizvod. MS: MSm/ z220.1 (M<+>+1).
Korak 3:
U izmešani rastvor 3-alil-l-hloroizohinolin-4-ol (670 mg, 3.05 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodato 0.5 M u THF rastvoru 9-BBN (18.30 mL, 9.15 mmol) i smeša je mešana preko noći. 3N NaOH (9.15 mL, 27.5 mmol) i H2O2(2.83 mL, 30.5 mmol) je zatim dodat u smešu. Smeša je mešana tokom 45 min pre kvenčovanja sa zasićenim NaCl rastvorom. 1 N HC1 je zatim dodat u rastvor da se podesi PH<7. Reakcija je ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da se dobije žuto ulje koje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20-40%EtOAc/heksan ad se dobije l-hloro-3-(3-hidroksipropil)izohinolin-4-ol (520mg, 70%) kao proizvod. MS: MSm/ z238.0 (M<+>+l).
Korak 4:
U rastvor trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) i l-hloro-3-(3-hidroksipropil)izohinolin-4-ol (520 mg, 2.18 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C je dodat diizopropil azodikarboksilat (0.85 mL, 4.38 mmol) u kapima. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 h na rt. Nakon koncentracije rastvora, ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 0%-20% etil acetate u heksanu da se dobije željeni proizvod 6-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin (350 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.27 - 8.20 (m, IH), 8.13 (d, .7=8.3 Hz, IH), 7.73 (ddd, .7=8.2, 6.8, 1.3 Hz, IH), 7.67 - 7.60 (m, IH), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.07 (t, .7=6.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H); MS: MSm/ z220.0 (M<+>+l).
Priprema 4- hloro- 7- metoksi- N, N- dimetilhinazolin- 2- amina
Korak 1:
2,4-dihloro-7-metoksihinazolin (500 mg, 2.183 mmol) je suspendovan u 2% vodenom NaOH (6 mL). THF (1 mL) je dodato i reakcija je mešana tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa vodom i čvrsta supstanca koja je preostala je izfiltrirana. Vodena faza je razblažena sa 1 N HC1. Talog je formiran i filtriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (288 mg, 63% prinos). MS: MSm/ z211.1 (M<+>+1).
Korak 2:
2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (288 mg, 1.368 mmol) je rastvoren u dimetilaminu 2 M u THF (2 ml, 4.00 mmol) i zagrejan dol00°C tokom 1 h u zaptivenoj epruveti. Reakcija je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom, filtriran i osušena da se dobije 2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-ol koji je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z220.1 (M<+>+l).
Korak 3:
Rastvor 2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-ol (300 mg, 1.368 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluksovan na 90 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem DCM kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin (325 mg, 100% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.29 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.97 (d, J=9.3 Hz, IH), 7.07 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 4.08 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H); MS: MSm/ z238.0 (M<+>+1).
Priprema 4- hloro- 7- metoksi- 2-( pirolidin- l- il) hinazolina
Korak 1:
2,4-dihloro-7-metoksihinazolin (500 mg, 2.183 mmol) je suspendovan u 2% vodenom NaOH (6 mL). THF (1 mL) je dodat i reakcija je mešana tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa vodom i čvrsta supstanca koja je preostala je izfiltrirana. Vodena faza je razblažena sa 1 N HC1. Talog koji je formiranje filtriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (288 mg, 63% prinos). MS: MSm/ z211.1 (M<+>+1).
Korak 2:
2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (165 mg, 0.783 mmol) i pirolidin (0.130 mL, 1.567 mmol) su rastvoreni u THF (2 mL) i zagrejan dol00°C tokom 2 h u zaptivenoj epruveti. Reakcija je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom, filtriran i osušena da se dobije 7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-ol which je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z246.2 (M<+>+l).
Korak 3:
Rastvor 7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-ol (155 mg, 0.632 mmol) inPOCb (2 ml, 21.46 mmol) was refluxed at 90 °C for 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtriran, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin (140 mg, 84% prinos).<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 7.86 (d, .7=9.0 Hz, IH), 6.91 (d, .7=2.3 Hz, IH), 6.82 (dd,.7=9.0,2.5 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.69 (br. s., 4H), 2.03 (t, .7=6.8 Hz, 4H); MS: MSm/ z264.1 (M<+>+1).
Priprema 4- hloro- 2, 7- dimetoksihinazolin
Korak 1:
Rastvor 2,7-dimetoksihinazolin-4-ol (155 mg, 0.752 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtriran, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-2,7-dimetoksihinazolin (61 mg, 36% prinos). MS: MSm/ z225.1 (M<+>+1).
Priprema 4- hloro- 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinazolina
Korak 1:
7-metoksi-lH-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dione(0.5 g, 2.59 mmol), 4-izopropoksibenzaldehid (0.425 g, 2.59 mmol), i amonijum acetat (0.239 g, 3.11 mmol) su rastvoreni u EtOH (1 mL) i zagrejani na 80 °C tokom 0.5 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 40-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da se dobije 2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksi-l,2-dihidrohinazolin-4-ol (685 mg, 85% prinos). MS: MSm/ z313.2 (M<+>+l).
Korak 2:
2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksi-l,2-dihidrohinazolin-4-ol (685 mg, 2.193 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) praćeno dodavanjem DDQ (597 mg, 2.63 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je razblažena sa DCM i filtriran kroz celit. Filtrat je sakupljen i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćena pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 40% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-ol (495, 73% prinos). MS:MSm/z 311.1 (M<+>+1).
Korak 3:
Rastvor 2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-ol (495 mg, 1.595 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušeni prekonatrijum sulfate, filtriran, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin (420 mg, 80% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.59
- 8.53 (m, 2H), 8.11 (d, J=9.3 Hz, IH), 7.24 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 4.70 (quin,J=6. 0Hz, IH), 4.03 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS: MSm/ z329.1 (M<+>+l).
Priprema l, 7- difluoro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Metil 2-(4-hidroksifenil)acetat (10 g, 60.2 mmol), 2-bromopropan (6.49 mL, 69.2 mmol), i kalijum karbonat (8.32 g, 60.2 mmol) su zagrejani do 50°C u DMF (100 mL) preko noći. Reakcija je filtrirana i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 0-20% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije metil 2-(4-izopropoksifenil)acetate (10 g, 80% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.53 (spt, J=6.1 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.34 (d,J=6.0Hz, 6H).
Korak 2:
Metil 2-(4-izopropoksifenil)acetat (10 g, 48.0 mmol), i NaOH (5.76 g, 144 mmol) su zagrejani u metanol (50 mL)/voda (50 mL) rastvoru na refluksu tokom 2 h. Veći deo MeOH je uklonjen u vakuumu i preostali vodeni rastvor je zakiseljen sa 1 N HC1. Čvrsta supstanca je istaložena iz rastvora koji je ekstrakovan u EtOAc rastvor. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu da se dobije 2-(4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (8.9 g, 95% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 4.53 (spt, J=6.1 Hz, IH), 3.59 (s, 2H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 6H).
Korak 3:
2-(4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (3.97 g, 20.44 mmol), 4-fluoro-3-metoksibenzaldehid (3.15 g, 20.44 mmol), Ac20 (3.47 ml, 36.8 mmol), i Et3N (1.994 ml, 14.31 mmol) su zagrejani do 110°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do rt i razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 10-20% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akrilna kiselina (4.4 g, 65% prinos).<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) S ppm 7.85 (s, IH), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.82 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.1 Hz, IH), 6.63 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, IH), 4.64 - 4.54 (m, IH), 3.51 (s, 3H), 1.39 - 1.35 (m, 6H).
Korak 4:
(E)-3-(4-fiuoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akrilna kiselina (4.38 g, 13.26 mmol), (PhO)2PON3(2.71 mL, 12.60 mmol), i Et3N (3.70 mL, 26.5 mmol) su rastvoreni u benzenu i
mešani tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksani da se dobije (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akriloil azid (2.3 g, 49% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.80 (s, IH), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, IH), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 1.38 - 1.35 (m, 6H).
Korak 5:
Smeša (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akriloil azid (2.3 g, 6.47 mmol) u PhCH2Ph (30 ml) je polako zagrejan do 80°C for 1 h i zatim do refluksa tokom 3 h. Nakon hlađenja do rt, čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa benzenom i osušena u vakuumu da se dobije 7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (383 mg, 20% prinos).<l>HNMR (400MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.83 (d,J=l 1.8Hz, IH), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, IH), 4.72 (quin, J=6. 0 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 1.31 (d,J=6.0Hz, 6H).
Korak 6:
Rastvor 7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.8 g, 5.50 mmol) u POCb (7.69 ml, 82 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin (1.8 g, 95% prinos). MS: MSm/ z346.1 (M<+>+l).
Korak 7:
U rastvor l-hloro-7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolina (1 g, 2.89 mmol) u DMSO (6 mL), je dodato CsF (0.879 g, 5.78 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l,7-difluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin(750 mg, 79%prinos). MS: MSm/ z 330.1(M<+>+l).
Priprema l- hloro- 3-( 3- hloro- 4- metoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml) na - 78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (3.19 ml, 5.42 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 3-hloro-4-metoksibenzonitrila (0.757 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.2 g, 84% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja. MS: MSm/ z316.1 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.2 g, 3.80 mmol) u POCb (5.31 ml, 57.0 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije 1-hloro-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin (1.2 g, 95% prinos). 8 ppm<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.22 (d, J=9.3 Hz, IH), 8.15 (d, J=2.3 Hz, IH), 8.02 (dd,J=8.7,2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, IH), 7.13 (d, J=2.5 Hz, IH), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 6H); MS: MSm/ z334.1 (M<+>+1).
Priprema l- hloro- 3-( 3- lfuoro- 4- metoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1.00 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (3.19 ml, 5.42 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 3-fluoro-4-metoksibenzonitrila (0.683 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije 3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (926 mg, 69% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja. MS: MSm/ z300.1 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor 3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.2 g, 4.01 mmol) u POCb (5.61 ml, 60.1 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije 1-hloro-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin (933 mg, 95% prinos). 8 ppm 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.21 (d, J=9.3 Hz, IH), 7.90 - 7.87 (m, IH), 7.86 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.27 - 7.23 (m, IH), 7.12 (d, J=2.3 Hz, IH), 7.10 - 7.04 (m, IH), 3.98 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS: MSm/ z318.1 (M<+>+1).
Priprema l- hloro- 3-( 3- fluoro- 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (1595 ul, 2.71 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 3-fluoro-4-izopropoksibenzonitrila (405 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena isprana sa vodom da se dobije 3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (520 mg, 70% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja. MS: MSm/ z328.1 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor 3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (700 mg, 2.138 mmol) u POCb (2990 ul, 32.1 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin (665 mg, 90% prinos). MS: MSm/ z346.1 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 3-( 4- fluorofenil)- 6- metoksiizohinolina
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) u THF (4.52 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (1.59 ml, 2.71 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 4-fluorobenzonitrila (274 mg, 2.259 mmol) u THF (4.52 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije 3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (350 mg, 58% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja.
Korak 2:
Rastvor 3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (350 mg, 1.300 mmol) u POCb (1.82 ml, 19.50 mmol) je refluksovan (90 °C) tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćena pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin (340 mg, 91% prinos). MS: MSm/ z288.1 (M<+>+l).Priprema 4-( l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 3- il) morfolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml) na - 78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (2658 ul, 4.52 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja morfolin-4-karbonitril (253 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom
da se dobije 6-metoksi-3-morfolinoizohinoliri-l-ol (350 mg, 60% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja.
Korak 2:
Rastvor 6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-ol (315 mg, 1.210 mmol) u POCb (1692 ul, 18.15 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-(l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-il)morfolin (323 mg, 95% prinos).<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.01 (d, J=9.3 Hz, IH), 6.97 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, IH), 6.86 (d, J=2.5 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 4H); MS: MSm/ z 279.1(M<+>+1).
Priprema l- hloro- 6- metoksi- N, N- dimetilizohinolin- 3- amina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamide (1000 mg, 4.52 mmol) u THF (10 ml) na - 78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (5316 ul, 9.04 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja N,N-dimetilcijanamid (317 mg, 4.52 mmol) u THF (10 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HC1, i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, praćeno sa uklanjanjem rastvarača u vakuumu da se dobije 3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (700 mg, 71% prinos) koji je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z219.1 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor 3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (700 mg, 3.21 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-6-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-3-amine (400 mg, 53% prinos).<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.96 (d, .7=9.3 Hz, IH), 6.87 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.80 (d, .7=2.3 Hz, IH), 6.43 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); MSm/ z 237.0(M<+>+1).
Priprema l- hloro- 6- metoksi- 3-( pirolidin- l- il) izohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (.270 g, 1.220 mmol) u THF (10 mL) je dodat terc-butillitijum (1.077 mL, 1.830 mmol) u kapima at -78°C. Nakon mešanja tokom 0.5 h, pirolidin-l-karbonitril (0.135 mL, 1.342 mmol) je dodat, then rastvor je zagrejan do rt, i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana saMeOH, neutralisana sa 1.5 mL 4.OM HC1 u dioksanu. Ekstrakovan je proizvod sa 20 mL DCM. Rastvor je evaporisan na rotovap apartu i psostavljen u visokom vakuumu tokom 1 h da se dobije 6-metoksi-3-(pirolidin-l-il)izohinolin-l-ol (298 mg, 100% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MSm/ z245.1 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor 6-metoksi-3-(pirolidin-l-il)izohinolin-l-ol (300 mg, 1.228 mmol) u POCb (8 mL) je refluksovan tokom 4 h. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u smeši 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3 N NaOH, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen preko silika gel hromatografije (5-20% EtOAc:Heksani) da se dobije l-hloro-6-metoksi-3-(pirolidin-l-il)izohinolin (156 mg, 48.3 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.95 (d, J=9.5 Hz, IH), 6.85 (d,J=92Hz, IH), 6.80 (s, IH), 6.43 (br. s., IH), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 4H); MSm/ z263.1 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 6- fluoro- 4- metoksiizohinolina
Korak 1:
6-fluoroizohinolin-l-ol (1 g, 6.13 mmol), jodobenzen diacetat (2.172 g, 6.74 mmol) i MeOH (15 ml) su dodati u zaptivenu epruvetu. U smešu je dodata metansulfonska kiselina (0.477 ml, 7.36 mmol). Čep sa navojem je fiksiran za sud i smeša je zagrejana prvo do 70 °C tokom 4 h i zatim do 130 ° C tokom 3 h. Smeša je koncentrovana uvakuumu da se ukloni polovina metanola, zatim je 5 mL vode dodato i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana temeljno sa 1:1 metanol/voda zatim osušenau vakuumuda se dobije 6-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-ol (800 mg, 68 % prinos). 'H NMR (400MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.27 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, IH), 7.49 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, IH), 7.46 - 7.42 (m, IH), 6.83 (d, J=6.3 Hz, IH), 3.81 (s, 3H); MSm/ z194.1 (M<+>+1).
Korak 2:
Rastvor 6-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-ol (2.9 g, 15.01 mmol) u POCb (10 ml, 107 mmol) je refluksovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanima kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 1 -hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolin (2.2 g, 67% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.29 (dd,J=9.2,5.4 Hz, IH), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (ddd, J=9.3, 8.2, 2.6 Hz, IH), 4.06 (s, 3H); MSm/ z212.0 (M<+>+l).
Priprema 1, 6- difluoro- 4- metoksiizohinolina
jsx>raK i:
U rastvor l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolina (115 mg, 0.543 mmol) u DMSO (5 mL), je dodat CsF (165 mg, 1.087 mmol) i reakcija je zagrejana do 140 °C tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena prekonatrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20-40% DCM u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l,6-difluoro-4-metoksiizohinolin (71 mg, 67% prinos). MSm/ z196.1 (M<+>+l).
Priprema 1 - fluoro- 4- metoksi- N, N- dimetil izohinolin- 6- amina
Korak 1:
U l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolin (200 mg, 0.945 mmol) je dodat dimetilamin 2 M u THF (2 ml, 4.00 mmol) i rastvor je zagrejan do 100°C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakcija je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem DCM kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-4-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-6-amin (150 mg, 70% prinos). MSm/ z237.1 (M<+>+l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-6-amin (250 mg, 1.056 mmol) i DMSO (5 mL) je dodat tetrametilamonijum fluorid (295 mg, 3.17 mmol) i rastvor je zagrejan do 110 °C for 1 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćena pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 80% DCM/heksanes. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-fluoro-4-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-6-amin (130 mg, 56% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.00 (d, J=9.3 Hz, IH), 7.37 (d, 7=1.3 Hz, IH), 7.28 - 7.24 (m, IH), 7.17 (s, IH), 4.04 (s, 3H), 3.20 (s, 6H); MSm/ z221.0 (M<+>+1).
Priprema l- hloro- 6- etoksi- 4- metoksiizohinolina
Korak 1:
l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolin (533 mg, 2.52 mmol) je rastvoren u DMSO (5 mL) zatim NaOEt (171 mg, 2.52 mmol) je dodato u rastvor. Reakcija je mešana tokom 16 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa IN HC1, zatim slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem DCM kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-6-etoksi-4-metoksiizohinolin (320 mg, 54% prinos). MSm/ z238.0 (M<+>+l).
Priprema 1, 7- difluoro- 5- metoksiizohinolina
Korak 1:
Rastvor 4-fluoro-2-metoksibenzaldehid (1.0 g, 6.49 mmol) i malonksa kiselina (1.350 g, 12.98 mmol) u piridinu (10 mL) je refluksovan tokom 16 h. Nakon koncentracije ostatak je uzet u vodi. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom, zatim osušena da se dobije (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akrilna kiselina (1.22 g, 96% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.03 (d, J=16.1 Hz, IH), 7.53 (dd,J=8.5,6.8 Hz, IH), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, 7=16.1 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
Korak 2:
(E)-3-(4-lfuoro-2-metoksifenil)akrilna kiselina (1.22 g, 6.22 mmol), difenilfosfinil azid (1.273 mL, 5.91 mmol), i Et3N (1.734 mL, 12.44 mmol) su rastvoreni u benzenu i mešani tokom 16
h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksani da se dobije (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akriloil azid (1.0 g, 73% prinos).
Korak 3:
Smeša (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akriloil azida (lg, 4.52 mmol) uPhCH2Ph (5 mL) je polako zagrejan do 80 °C tokom 1 h i zatim do refluksa tokom 3 h. Nakon hlađenja do RT, čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa benzenom da se dobije 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol (383 mg, 46% prinos). MSm/ z194.2 (M<+>+1).
Korak 4:
Rastvor 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol (383 mg, 1.983 mmol) u POCb (2772 ul, 29.7 mmol) je reflukosan (90 °C) for 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije l-hloro-7-fiuoro-5-metoksiizohinolin (399 mg, 95% prinos).
Korak 5:
U rastvor l-hloro-7-fluoro-5-metoksiizohinolina (350 mg, 1.654 mmol) u DMSO (3 mL), je dodat CsF (502 mg, 3.31 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije l,7-difluoro-5-metoksiizohinolin (340 mg, 105% prinos) koji nije dalje prečišćen. MSm/ z196.1 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 5- metoksiizohinolina
1- hloro-5-metoksiizohinolin je pripremljen sličnom metofom kao za pripremu l,7-difluoro-5-metoksiizohinolin sa sledećim modifikacijama:
Korak 1:
Modifikacija: 10 g (E)-3-(2-metoksifenil)akrilne kiseline je korišćeno umesto (E)-3-(4-fluoro-2- metoksifenil)akrilne kiseline koja je dala 5-metoksiizohinolin-l-ol (5.3 g, 53% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 10.92 (s, 1 H), 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H); MSm/ z176.1 (M<+>+1).
Korak 2:
Modifikacije: 5.3 g 5-metoksiizohinolin-l-ol korišćeno umesto 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol, 5.38 g l-hloro-5-metoksiizohinolin dobijeno (92% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8.25 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H); MSm/ z194.1 (M<+>+1).
Priprema 1, 5- difluoro- 6- metoksiizohinolina
l,5-difluoro-6-metoksiizohinolinje pripremljen sličnom metodomkao za pripremu 1,7-difluoro-5-metoksiizohinolin sa sledećim modifikacijama:
Korak 1:
Modifikacije: 3.92 g (E)-3-(2-fluoro-3-metoksifenil)akrilna kiselina je korišćena umesto (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akrilne kiseline što je dalo 5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-ol (2.4 g , 61% prinos).<l>HNMR(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8.09 (d,
.7=8.80 Hz, 1 H), 7.35 (t, .7=8.44 Hz, 1 H), 7.16 (d, .7=7.34 Hz, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.00 (s, 3
H).
Korak 2:
Modifikacije: 1.93 g 5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-ol je korišćen umesto 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol, 1.7 g l-hloro-5-fluoro-6-metoksiizohinolin dobijeno (80% prinos).<:>H NMR (CDCb) 5 ppm 8.22 (d, .7=5.87 Hz, 1 H), 8.12 (d, .7=9.29 Hz, 1 H), 7.75 (d, .7=5.87 Hz, 1 H), 7.44 (dd, .7=9.29, 7.83 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H); MSm/ z212.1 (M<+>+1).
Korak 3:
U rastvor l-hloro-5-fluoro-6-metoksiizohinolina (0.5 g, 2.363 mmol) u DMSO (5 mL), je dodat CsF (0.718 g, 4.73 mmol). Smeša je zagrejana do 140 °C tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 30-50% DCM u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l,5-difluoro-6-metoksiizohinolin (340 mg, 74% prinos). MSm/ z196.2 (M<+>+l).
Priprema tripeptidnih intermedijera:
Tripeptidni intermedijeri opisani u ovom odeljku mogu biti korišćeni da se pripreme jedinjenja sa formulom I pomoću ovde opisanih metoda.
Tripeptidni elementi:
Priprema ( 2S, 4R)- metil l-(( 2S, 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4- hidroksipirolidin- 2- karboksilat
Korak 1:
0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat (HATU, 31.7 g, 83 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilat HC1 (16.68 g, 92 mmol), (3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enska kiselina (25 g, 83 mmol) i NEt3(34.9 mL, 250 mmol) u DCM (250 mL) i mešano na RT tokom 16 h. Reakcija je isprana sa IN HC1 (3X) i zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije korišćenjem 20-60% Acetona u heksanima da se dobije željeni proizvod (2S,4R)-metil l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (10.8 g, 30 % prinos), MS: MSm/ z4212 (M<+>+l) i neželjeni proizvod (2S,4R)-metil 1 -((2R,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (12 g, 34 % prinos), MS: MSm/ z 4212(M<+>+l).
Opšta metoda za pripremu tripeptida
Priprema terc- butil (( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 2- hidroksi- 7, 9- dimetil- 14a-((( 1-
metilciklopropil) sidfonil) karbamoil)- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l , 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- il) karbamat
Korak 1:
(2S,4R)-metil l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (10.8 g, 25.3 mmol) je rastvoren u THF (50 mL), MeOH (50 mL) i u ovaj rastvor je dodat LiOH (2.425 g, 101 mmol) u vodi (50.0 mL). Reakciona smeša je mešana na rt tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i dobijeni vodeni ostatak je razblažen sa vodom, i EtOAc. Smeša je neutralisana sa 1 N HC1 i podešen je pH~2.5 i smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, i koncentrovan da se dobije (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (12 g, 29.1 mmol, 115 % prinos) kao žuto viskozno ulje. MS: MSm/ z413.2 (M<+>+l).
Korak 2:
HATU (7.60 g, 20.00 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (7.86 g, 19.05 mmol), (lR,2S)-l-amino-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid HC1 (5.62 g, 20 mmol), i Hunig-ova baza (13.31 mL, 76 mmol) u DCM (110 mL). Reakciona smeša je mešana na rt for 16 h. Reakcija je isprana sa IN HC1 (3X), i zatim slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 20-60% Acetona u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-4-hidroksi-2-(((1 R,2S)-1 -(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (9 g, 74.0 % prinos) kao svetio narandžasta pena. MS: MSm/ z639.3 (M<+>+l).
Korak 3:
Rastvor terc-butil ((2S.3R)-1 -((2S,4R)-4-hidroksi-2-((( 1 R,2S)-1 -(((1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (8.4 g, 13.15 mmol) u DCE (1500 ml) je poprskan sa azotom tokom 30 min. i zatim (l,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro(o-izopropoksifenilmetilen)rutenijum )Hoveyda-Grubbs katalizator 2. generacije, 0.413 g, 0.657 mmol) je dodat. Reakcioni rastvor je zagrejan do 80°C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 20-60% Acetona u heksanima da se dobije terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-hidroksi-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (5.6 g, 70% prinos) kao braon čvrsta supstanca.
MS:MSw/z611.3(M<+>+l).
Priprema terc- butil (( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-((( l-( Jluorometil) ciklopropil) sulfonil) karbamoil)- 2- hidroksi- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- il) karbamat
Korak 1:
HATU (11.61 g, 30.5 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (10.50 g, 25.5 mmol), (lR,2S)-l-amino-N-((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid HC1 (8.37 g, 28 mmol), i trietilamina (14.19 mL, 102 mmol) u DCM (220 mL) i mešanoje na RT preko noći. Reakcija je isprana sa IN HC1 (3X) i zatim slanim rastvorom i evaporisana je na rotovap. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20-40% Acetone u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod terc-butil ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((( 1 R,2S)-1 -(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (15 g, 90% prinos). MS: MSm/ z657.3 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvor terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-2-(((lR,2S)-l-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (7.5 g, 22.84 mmol) iU DCE (2855 ml) je isprskan sa azotom tokom 30 min. i zatim Hovevda-Grubbs Katalizator 2. generacije (0.718 g, 1.142 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 80°C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana i prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (20-60% Aceton u heksanima) da se dobije terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (4 g, 6.36 mmol, 27.9 % prinos). MS: MSm/ z629.3 (M<+>+1).
Priprema terc- butil (( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-
hidroksi- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l , 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- il) karbamata
Korak 1:
HATU (11.54 g, 30.4 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (10.44 g, 25.3 mmol), (lR,2S)-l-amino-N-(cildopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid, p-toluensulfonat so (11.17 g, 27.8 mmol), i Hunig-ova baza (17.67 ml, 101 mmol) u DCM (200 ml) i mešanje na RT preko noći. Reakcija je isprana sa IN HC1 (3X) i zatim slanim rastvorom i evaporisana na aparatu rotovap, i prečišćena da se dobije finalni proizvod terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-2-(((lR,2S)-l-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (14.8 g, 23.69 mmol, 94 % prinos) kao svetio narandžasta pena.
Korak 2:
Rastvor terc-butil ((2S,3R)-1 -((2S,4R)-2-((( 1R,2S)-1 -((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (9.5 g, 15.21 mmol) u DCE (2500 ml) je isprskan sa azotom tokom 30 min. i then Hovevda-Grubbs Katalizator 2. generacije (0.574 g, 0.912 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 80°C tokom 2 h zatim ohlađena do 45°C i mešana tokom 2 dana. Reakcija je koncentrovana i prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (20-60% Aceton u heksanima) da se dobije proizvod terc-Butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (7 g). MS: MSm/ z597.35 (M<+>+1).Priprema ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- metil 6-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 2- hidroksi-7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksilata
Korak 1:
HATU (2.510 g, 6.60 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (2.269 g, 5.5 mmol), (lR,2S)-metil l-amino-2-vinilciklopropankarboksilat HC1 (1.172 g, 6.60 mmol), i Hunig-ova baza (3.84 ml, 22.00 mmol) u DCM (20 ml) i mešano je na RT preko noći. Reakcija je isprana sa IN HC1 (3X) i zatim slanim rastvorom i evaporisana na rotovap aparatu, zatim prečišćena preko silika gel hromatografije da se dobije proizvod (lR,2S)-metil 1-((2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamido)-2-vinilciklopropankarboksilat (2.68 g, 5.00 mmol, 91 % prinos) kao svetio narandžasta pena.MS: MSm/ z558.16 (M<+>+23).
Korak 2:
Rastvor (lR,2S)-metil l-((2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamido)-2-vinilciklopropankarboksilat (2.68 g, 5 mmol) u DCE (600 mL) je isprskan sa azotom tokom 30 min. i zatim Hovevda-Grubbs Katalizator 2. generacije (0.189 g, 0.300 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 80°C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (20-60% Acetone u heksanima) da se dobije 2.1 g proizvoda (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilat. MS: MSm/ z530.18 (M<+>+23).
Priprema jedinjenja 3116 i jedinjenja 3117
Korak 1:
U smešu terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-hidroksi-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (150 mg, 0.246 mmol),l-hloro-6-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-3-amina (69.8 mg, 0.295 mmol), i kalijum terc-butoksida (138 mg, 1.228 mmol) je dodat DMSO (5 mL) i zatim je smeša sonifikovana tokom 15 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4h na sobnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana sa vodom, zakiseljena sa 6 N HC1 to pH = 4, i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan da se dobije sirovi terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat koji je korišćen u sledećem koraku kao takav. MS: MSm/ z811.6 (M<+>+l).
Korak 2:
terc-butil ((2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (50 mg, 0.062 mmol) je rastvoren u DCM (4 mL) i trifluorosirćetna kiselina (TF A, 1 ml, 12.98 mmol) je dodata. Reakcija je mešana tokom 1 hna sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu da se dobije (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamidTFA (51 mg) koji je korišćen u sledećem koraku kao takav. MS: MSm/ z711.1 (M<+>+l).
Korak 3:
U rastvor (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid TFA (50 mg, 0.070 mmol) i piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonat (21.03 mg, 0.084 mmol) u CH2CI2(1 mL) je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (Hunig-ova baza, 0.061 mL, 0.352 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 h. Nakon koncentracije sirov materijal je prečišćen putem preparative HPLC kao što sledi: Kolona: Waters XBridge Cl8, 19 x 200 mm, 5-um čestice; Guard kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-um čestice; Mobilna faza A: voda; mobilna faza B: acetonitril; pufer: 20-mM amonijum acetat; Gradijent: 20-95% B preko 20.5 minuta, zatim 7.0 minutno zadržavanje na 95% B; Flow: 25 mL/min. jedinjenje 3116 eluirano prvo pod opisanim uslovima, praćeno sa jedinjenjem 3117. Frakcije koje sadrže čisto jedinjenje 3116 su pulovane i koncentrovane centrifugalnom evaporacijom da se dobije do 5.0 mg jedinjenja 3116 kao čvrsta supstanca; Frakcije koje sadrže čisto jedinjenje 3117 su pulovane i koncentrovane centrifugalnom evaporacijom da se dobije 8.6 mg jedinjenja 3117 kao čvrsta supstanca. Jedinjenje 3116: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z865.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3117: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilaiTiino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 7.86 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.76 (d, .7=9.2 Hz, IH), 6.95 (d, .7=2.4 Hz, IH), 6.65 (dd,.7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.03 - 4.92 (m, IH), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.95 (dd, .7=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, .7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.08 (m, 17H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z865.5 (M<+>+l).
Podaci kristalne strukture jedinjenja 3117
Uslovi kristalizacije za jedinjenje 3117
10 mg jedinjenja 3117 je rastvoreno u 1.5ml metanola. Dobijeni rastvor je polako evaporisan na 2-5°C da se dobije čvrsta supstanca u kristalnom obliku.
Dimenzije ćelije:
a= 14.7856(2)A
b = 24.3272(2)A
c = 25.8319(2)A
a = 90.0°
(3 = 90.0°
y = 90.0°
Prostorna grupa: P2i2i2i
Molekuli j edinj enj a/asimetrična j edinica: 2
Zapremina = 9292(2) A<3>
Gustina (izračunata) = 1.294 g/cm<3>
Merenje pomenutog kristalog oblika je na temperaturi od oko -123°C.
Merenja X- zracima na pojedinačnom kristalu:
Bruker SMART APEX II difraktometar koji je opremljen sa grafitnom-monohromskom Mo Ka radijacijom,( X= 0.71073 A) je korišćen da se sakupe podaci difrakcije na -123°C. Ceo skup podataka je sakupljen korišćenjem co režima skeniranja preko 20 opsega sa razdaljinom kristala-do-detektora od 4.0 cm. Korekcija empirijske apsorpcije iskorišćava SADABS rutinu povezanu sa difraktometrom (Bruker AXS. 1998, SMART i SAINTPLUS. Površinska detektorska kontrola i integracioni softver, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA). Parametri finalne jedinične ćelije su određeni korišćenjem celokupnog skupa podataka.
Sve strukture su rešene direktnim metodama i prilagođene pomoću tehnike najmanjih kvadrata pune matrice, korišćenjem SHELXTL softverskog paketa (Sheldrick, G.M., 2008, SHELXTL. Programi za određivanje strukture. Verzija 6.10, Bruker AXS, Madison, Viskonsin, SAD). Funkcija smanjena u prilagođavanj ima je £w(|F0| - |FC|)2. Rje definisano kao £ ||Fo| - |FC||/X |F0|, dok je Rw= Ew(|F0| - |Fc|)2/^w |F0|<2>]<1/2>, gde w je odgovarajuća is otežavajuća funkcija bazirana na greškama u primećenim intenzitetima. Razlike FOURIER® mapa su istražene na svim nivoima prilagođavanj a. Svi ne-vodonikovi atomi su prilagođeni sa parametrima anizotropnog termalnog premeštanja. Vodonikovi atomi povezani vodoničnim vezama su locirani u finalnim FOURIER® mapama razlike dok su pozicije drugih vodonikovih atoma izračunate od idealizovane geometrije sa standardnim dužinama i uglovima veza. Oni su određeni izotropni temperaturni faktori i uključeni u izračunavanjima strukturnih faktora sa fiksnim parametrima.
Priprema Jedinjenja 3108 i Jedinjenja 3109
Korak 1:
Smeša dijastereomera od terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (50 mg) je prečišćena putem peraparativne HPLC pri sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-um čestice; Guard kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-um čestice; Mobilna faza A: voda sa 20-mM amonijum acetat; Mobilna faza B: 95:5 acetonitrikvoda sa 20-mM amonijum acetat; Gradijent: 60-100% B prekom 12 minuta, zatim 5-minute zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Dijastereomeri su razdvojeni i koncentrovani pod centrifugalnom evaporacijom da se dobije Jedinjenje 3108 (6.9 mg) i jedinjenje 3109 (8.0 mg) redom.
Jedinjenje 3108: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z811.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 3109: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekabidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.06 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.79 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.21 (d, 7=6.1 Hz, IH), 6.94 (d,7=2.4Hz, IH), 6.62 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.94 (m, IH), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (dd,7=1 1.3,3.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 0.81 (m, 30H), 0.73 (br. t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z811.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5353 i jedinjenja 5354
Korak 1
U smešu (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksilata (152 mg, 0.3 mmol), l-fluoro-4-metoksiizohinolina(128 mg, 0.720 mmol), i t-BuOK(168 mg, 1.500 mmol) je dodat DMSO (5 mL) i zatim sonifikovana tokom 15 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4 h. Reakcija je kvenčovana sa vodom, zakiseljena sa 6 N HC1, ekstrakovana sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, osušeni prekoMgS04. Nakon koncentracije, ostatak (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -
il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilna kiselina
je dobijen kao čvrsta supstanca (150 mg) će biti korišćen takav kakav je. LC/MS: MSm/ z(M+H)+ 651.23.
Korak 2
Smeša (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksilna kiselina (70 mg, 0.108 mmol), CDI (34.9 mg, 0.215 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) je refluksovana tokom 2 h. Zatim je ohlađena do rt i ciklobutansulfonamid (32.0 mg, 0.237 mmol) je dodat praćeno sa DBU (0.036 mL, 0.237 mmol). Smeša je mešana na rt tokom 16h. Zatim je koncentrovana i prečišćena pomoću silika gel hromatografije, eluiranjem sa 40% aceton/heksan da se izoluje 70 mg dijastereomera terc-butil ((2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata koji je korišćen takav kakav je.
Korak 3
U rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (50 mg, 0.065 mmol) u CH2CI2(1 mL) je dodat TFA (0.050 mL, 0.651 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom lh i koncentrovan da se dobije 51 mg (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(ciklobutilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid TFA koji je korišćen u sledećem koraku takav kakav je.. LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>668.32.
Korak 4
Rastvor (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklobutilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamida, TFA (46.9 mg, 0.06 mmol), piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonata (17.94 mg, 0.072 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.052 mL, 0.300 mmol) u CH2CI2(1 mL) je mešan tokom 16 h. Nakon koncentracije, ostatak je prečišćen pomoću preparativnearativne HPLC da se dobije 12.2 mg Jedinjenja 5353 kao čvrsta supstanca i 17.2 mg jedinjenja 5354 kao čvrsta supstanca, redom.
Jedinjenje 5353: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>822.5.
Jedinjenje 5354: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.05 (s, IH), 9.05 (br. s., IH), 8.08 (dd, J=11.7, 8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (dd, J=11.7, 3.8 Hz, IH), 3.70 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 7H), 2.02 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.01 (m, 10H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.4 Hz, IH); LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>822.5.
Priprema Jedinjenja 5351 i jedinjenja 5352
Korak 1
Smeša dijastereomera terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (23.6 mg) je prečišćena pomoću preparativne HLC da se dobije 1.6 mg jedinjenja 5351 kao čvrsta supstanca i 6.1 mg jedinjenja 5352 kao čvrsta supstanca, redom.
Jedinjenje 5351: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>768.5.
Jedinjenje 5352: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.11 (d, .7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, .7=7.6 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.59 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.18 (d,.7=7.3Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (t, .7=9.3 Hz, 1H), 4.60 (d,7=11.0Hz, IH), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.22 (t, .7=7.9 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.75 - 3.67 (m, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.14 (m, 7H), 2.01 - 1.00 (m, 17H), 0.93 (d,.7=7.0Hz, 3H), 0.88 (d,.7=6.4Hz, 3H), 0.72 (t,
.7=12.1 Hz, IH); LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>768.5.
Priprema Jedinjenja 5116 i jedinjenje 5117
Korak 1
Suspenzija terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (220 mg, 0.280 mmol) i 5% Pt(S)/C (27.3 mg, 7.00 umol) u AcOEt (5 mL) ) je hidrogenizovana u 50 PSI atmosferi od H2 tokom lh. Nakon filtracije kroz celit-koji sadrži čep ispran je sa AcOEt, filtrat je koncentrovan da se dobije 220 mg sirovog proizvoda koji će biti korišćen u sledećem koraku takav kakav je. LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>788.40.
Korak 2
U rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (240 mg, 0.305 mmol) u CH2C12 (1 mL) je dodat TFA (0.235 mL, 3.05 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom lh i koncentrovan da se dobije 244 mg sirovog proizvoda kao TFA so koji je korišćen u sledećem koraku takav kakav je. LC/MS: MSm/ z(M+H)<+>688.24.
Korak 3
Rastvor (2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-6-amino-N-((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamida (34.4 mg, 0.05 mmol), piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonata (14.95 mg, 0.060 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.044 mL, 0.250 mmol) u CH2C12 (1 mL) je mešan tokom 16 h. Nakon koncentracije, ostatak je prečišćena pomoću preparativne HPLC do 9.3 mg jedinjenja 5116 l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata kao čvrste supstance i 11.3 mg jedinjenja 5117 l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-((( 1 -(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamatkao čvrste supstance.
Jedinjenje 5116: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5117: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-dt,) 5 ppm 11.38 (s, IH), 8.99 (br. s., IH), 8.07 (d, /=8.5 Hz, IH), 8.10 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 7.62 (t,J=7. 6Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 4.84 - 4.74 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.69 - 4.59 (d, .7=11.3 Hz, IH), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.60 (d, 7=7.0 Hz, IH), 2.34 - 2.22 (m, IH), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.78 (d, 7=6.4 Hz, IH), 1.69 (d, .7=12.2 Hz, IH), 1.56 (br. s., 4H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, 7=11.6 Hz, IH), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 4H), 0.88 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.71 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z842.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5114 i jedinjenja 5115
Suspenzija terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (15 mg, 0.019 mmol) i 5% Pt(S)/C (1.862 mg, 0.477 umol) u AcOEt (5 mL)) je hidrogenizovan u 50 PSI atmosferi sa H2 tokom Ih. Nakon filtracije kroz celit-koji sadrži čep, ispiranja saAcOEt, filtrat je koncentrovan, ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC do 0.4 mg jedinjenja 5114 terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat kao čvrste supstance i 9.9 mg jedinjenja 5115 terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat kao čvrste supstance, redom.
Jedinjenje 5114: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.MS: MS m/ z788.4 (M<+>+1).
Jedinjenje 5115: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.38 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, J=7.2 Hz, IH), 7.68 - 7.63 (m, IH), 7.59 (t, 7=7.3 Hz, IH), 7.14 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 4.79 - 4.65 (m, IH), 4.59 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.47 - 4.36 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, IH), 3.76 - 3.65 (m, IH), 2.64 - 2.56 (m, IH), 2.27 (t, J=10.4 Hz, IH), 1.92 (s, IH), 1.76 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.69 (d, J=10.7 Hz, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.56 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., IH), 1.31 (br. s., 3H), 1.29 - 1.20 (m, 6H), 1.15 (s, 8H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, IH), 0.73 - 0.64 (m, IH); MS: MSm/ z788.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3001 i jedinjenja 3002
Jedinjenje 3001 i jedinjenje 3002 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3001: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z812.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 3002: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.72 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.22 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.82 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.65 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.57 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.45 (t, J=8.5 Hz, IH), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.24 - 3.16 (m, 6H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 0.67 (m, 31H); MS:MSw/z 812.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3003 i jedinjenja 3004
Jedinjenje 3003 i jedinjenje 3004 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3003: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z866.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 3004: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 7.87 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.69 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.83 (d,J=2.4Hz, IH), 6.69 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.92 (m, IH), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.72
(dd, .7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.25 - 3.14 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 0.70 (m, 26H); MS: MSm/ z866.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3005 i jedinjenja 3006
Jedinjenje 3005 i jedinjenje 3006 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3005: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z830.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 3006: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihmazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 7.72 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.9 Hz, IH), 6.83 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.65 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.42 (t, 7=8.1 Hz, IH), 3.98 - 3.89 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 3.21 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 0.66 (m, 26H); MS: MSm/ z830.5 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 3007 i jedinjenja 3008
Jedinjenje 3007 i jedinjenje 3008 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3007: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z903.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3008: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.51-8.41 (m, 2H), 7.98 (d,J=9.2 Hz, IH), 7.32 (d,J=2.4Hz, IH), 7.22 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.06 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 4.99 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.83 - 4.72 (m, IH), 4.69 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.53 (dd, J=9.3, 7.5 Hz, IH), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.57- 1.50 (m, IH), 1.49-0.69(m, 32H); MS: MS m/ z903.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3009 i jedinjenja 3010
Jedinjenje 3009 i jedinjenje 3010 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3009: l,l,l4rifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-l 4a-(((l - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z884.4 (M<+>+l). Jedinjenje 3010: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.27 (br. s, IH), 9.04 (br. s., IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.84 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.69 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.56 - 5.47 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 3.21 (s, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, IH), 1.61 - 1.08 (m, 18H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z884.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3011 i jedinjenja 3012
Jedinjenja 3011 i 3012 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3011: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z957.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3012: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.47 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.14 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.06 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.82 - 4.71 (m, IH), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.69 (dd,J=10.5,8.1 Hz, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 0.69 (m, 33H); MS: MSm/ z957.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3013 i jedinjenja 3014
Jedinjenja 3013 i 3014 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3013: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z856.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3014: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 7.72 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.3 Hz, IH), 6.82 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.64 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.08 - 4.93 (m, IH), 4.90 - 4.69 (m, IH), 4.65 - 4.38 (m, 3H), 3.95 (dd, 7=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.58 (br. s., 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.07 (m, 25H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z856.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3015
Jedinjenje 3015 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3015: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.27 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.88 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.19 (br. s., IH), 7.11 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.96 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.09 - 4.95 (m, IH), 4.89 - 4.72 (m, IH), 4.70 - 4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (dd, .7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 0.66 (m, 28H); MS: MSm/ z817.4 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 3016 i jedinjenja 3017
Jedinjenja 3016 i 3017 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3016: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z889.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3017: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.47 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.32 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.21 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.03 (br. s., 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (spt, 7=6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.48 (t, 7=8.5 Hz, IH), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.99 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, IH), 2.34 - 2.21 (m, IH), 1.98 - 0.65 (m, 34H); MS: MSm/ z889.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3018 i jedinjenje 3019
Jedinjenja 3018 I 3019 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3018: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-1 -il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z910.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3019: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-1 -il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.26 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 7.86 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.69 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.83 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.67 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.03 (br. s., IH), 4.89 - 4.70 (m, IH), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 3.94 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.59 (br. s., 4H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.09 (m, 22H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t,J=12.1Hz, IH); MS: MSm/ z910.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3020
Jedinjenje 3020 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3020: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-((( 1 -(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 8.41 (br. s., IH), 7.86 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.78 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.11
(d,7=2.4Hz, IH), 6.99 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.51 (t, 7=9.6 Hz, IH), 5.35 (td,7=10.1,5.8 Hz, IH), 4.70 (s, IH), 4.60 (s, IH), 4.53 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.44 (dd, 7=9.5, 7.3 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.66 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.51-2.46 (m, IH), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 1.89- 1.75 (m, 3H), 1.43 (dd, 7=8.1, 3.8 Hz, IH), 1.38 - 1.17 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 5H), 0.66 (t, 7=11.3 Hz, IH); MS: MSm/ z871.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3021 i jedinjenja 3022
Jedinjenja 3021 i 3022 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3021: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z943.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3022: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.47 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.14 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 7.09 (d, 7=9.2 Hz, 2H), 6.04 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.18 - 5.01 (m, IH), 4.76 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.61 (d, .7=11.3 Hz, IH), 4.52 (t,7=8.5Hz, IH), 4.01 -3.93 (m, 4H), 3.69 (dd, .7=10.7, 7.6 Hz, IH), 3.00 - 2.86 (m, IH), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, IH), 2.29 (d, .7=12.8 Hz, IH), 1.99 - 0.67 (m, 3 IH); MS: MSm/ z943.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3023 i jedinjenja 3024
Jedinjenja 3023 i 3024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3023: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l). Jedinjenje 3024: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.69 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.46 (t, .7=8.1 Hz, IH), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.84 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, 7=4.6 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.63 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.53 - 4.43 (m, IH), 4.01 - 3.89 (m, 5H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 0.67 (m, 33H); MS: MSm/ z782.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3025 i jedinjenja 3026
Jedinjenja 3025 i 3026 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.46 (t, J=8.1 Hz, IH), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.83 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.05 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.63 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.50 - 4.41 (m, IH), 4.02 - 3.87 (m, 5H), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 28H); MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3027 i jedinjenja 3028
Jedinjenja 3027 i 3028 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z836.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3028: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.04 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.67 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.55 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.49 (t, J=8.1 Hz, IH), 7.24 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.05 - 4.91 (m, IH), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 5H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 0.68 (m, 28H); MS: MSm/ z836.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3029 i jedinjenja 3030
Jedinjenja 3029 i 3030 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3029: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z 161A(M<+>+l).
Jedinjenje 3030: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.18 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.70 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.44 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.96 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.88 - 5.79 (m, IH), 5.56 - 5.46 (m, IH), 5.12 - 5.00 (m, IH), 4.63 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.40 (dd, 7=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.07 (t, 7=10.2 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 0.69 (m, 31H); MS: MSm/ z 161A(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3031 i jedinjenja 3032
Jedinjenja 3031 i 3032 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z822.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3032: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.04 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.67 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.55 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.49 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.24 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.56 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.52 - 4.45 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, IH), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 25H); MS: MSm/ z822.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3033 i jedinjenja 3034
Jedinjenja 3033 i 3034 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3033: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; MS: MSm/ z781.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3034: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (s, IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.70 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.45 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.96 (d,J=92Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.56 - 5.47 (m, IH), 4.98 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.64 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 - 4.39 (m, IH), 4.07 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, IH), 2.68 - 2.57 (m, IH), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, IH), 1.76 (br. s., IH), 1.66 - 0.73 (m, 32H); MS: MSm/ z781.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3035 i jedinjenja 3036
Jedinjenja 3035 i 3036 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3035: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3036: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; :H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.71 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.53 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.46 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.18 (d,J=1. 9Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.09 - 4.90 (m, IH), 4.61 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.52 - 4.45 (m, IH), 4.04 - 3.88 (m, 4H), 3.72 (t, 7=9.5 Hz, IH), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 0.63 (m, 31H); MS:MS m/ z768.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3037 i jedinjenja 3038
Jedinjenja 3037 i 3038 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3037: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z822.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3038: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;lH NMR (500MHz, DMSO-de)8 11.04 (br. s., IH), 9.14 (s, IH), 8.03 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.83 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.49 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.24 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (td, 7=10.1, 6.1 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=12.8, 7.3 Hz, IH), 1.62 (dd, 7=8.2, 5.2 Hz, IH), 1.52 (dd, 7=9.3, 5.3 Hz, IH), 1.48 - 0.84 (m, 22H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z822.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3039
Jedinjenje 3039 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3039: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.27 (s, IH), 9.02 (br. s., IH), 8.03 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.72 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.54 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.46 (t, J=8.1 Hz, IH), 7.23 (d,J=7. 9Hz, IH), 7.19 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.07 - 4.95 (m, IH), 4.91 - 4.73 (m, IH), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.60 - 0.83 (m, 24H), 0.73 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z786.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3040
Jedinjenje 3040 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3040: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.28 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.04 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.84 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.69 (d,J=8. 2Hz, IH), 7.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.49 (t,J=7. 9Hz, IH), 7.24 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.57 - 5.46 (m, IH), 5.00 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.92 - 4.71 (m, IH), 4.65 - 4.44 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.03 (m, 16H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.75 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z840.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3041 i jedinjenja 3042
Jedinjenja 3041 i 3042 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3041: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z848.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3042: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.22 (br. s., IH), 7.10 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 5.97 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.15 - 5.00 (m, IH), 4.71 - 4.57 (m, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.00 - 3.89 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 0.67 (m, 28H); MS: MSm/ z848.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3043 i jedinjenja 3044
Jedinjenja 3043 i 3044 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3043: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z902.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3044: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.86 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.07 (t,J=9.8 Hz, IH), 4.57 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.50 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.99 - 2.88 (m, IH), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (dd,J=12.7,6.6 Hz, IH), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.84 (m,19H), 0.76 (t, J=12.2 Hz,IH);MS: MS m/ z902.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3045 i jedinjenja 3046
Jedinjenja 3045 i 3046 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3045: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z872.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3046: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, IH), 5.97 (br. s., IH), 5.59 - 5.41 (m, IH), 5.19 - 4.99 (m, IH), 4.70 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.60 - 4.38 (m, 2H), 3.99 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.79 (t, J=9.6 Hz, IH), 2.98 - 2.83 (m, IH), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 0.29 (m, 27H); MS: MSm/ z872.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3047 i jedinjenja 3048
Jedinjenja 3047 i 3048 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3047: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z894.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3048: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.24 (br. s., IH), 8.78 (br. s., IH), 8.22 (d, J=2.1 Hz, IH), 8.16 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, IH), 8.05 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.55 - 5.40 (m, IH), 5.34 - 5.06 (m, IH), 4.58 (d, J=10.4 Hz, IH), 4.43 (t, J=8.2 Hz, IH), 4.01 - 3.89 (m, 7H), 3.81 - 3.72 (m, IH), 2.89 - 2.80 (m, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 0.63 (m, 28H); MS: MSm/ z894.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3049 i jedinjenja 3050
Jedinjenja 3049 i 3050 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3049: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z878.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3050: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (br. s., IH), 8.89 (br. s., IH), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.08 (dd, J=8.9,2.4 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.56 - 5.40 (m, IH), 5.30 - 5.05 (m, IH), 4.63 - 4.53 (m, IH), 4.43 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.02 - 3.89 (m, 7H), 3.76 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.88 - 2.80 (m, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 0.62 (m, 28H); MS: MSm/ z878.6 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3051 i jedinjenja 3052
Jedinjenja 3051 i 3052 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3051: l,1,l-trifluoro-2-metirpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3 -hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z948.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3052: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3 -hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.16 (d, 7=2.1 Hz, IH), 8.09 (dd, 7=8.5, 2.1 Hz, IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.23 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.04 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.61 - 5.52 (m, IH), 4.74 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.08 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.95 (d, 7=8.9 Hz, 6H), 3.87 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.94 - 2.88 (m, IH), 2.79 (dd, 7=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.68 - 2.59 (m, IH), 2.54 - 2.45 (m, IH), 2.43 - 2.32 (m, IH), 2.02 - 1.92 (m, IH), 1.91 - 1.84 (m, IH), 1.80 (dd, 7=13.1, 5.2 Hz, IH), 1.74 (dd, 7=8.1, 5.3 Hz, IH), 1.57 (dd, 7=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.54 - 0.77 (m, 20H); MS: MSm/ z948.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3053 i jedinjenja 3054
Jedinjenja 3053 i 3054 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3053: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3 -hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z918.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3054: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3 -hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; :H NMR (500MHz, METANOL-ck) 5 8.16 (s, IH), 8.08 (dd, 7=8.9,2.1 Hz, IH), 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.23(d, J=2.1Hz, IH),7.17 (d, 7=8.5 Hz,IH), 7.06 (dd, 7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 4.67 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.99 - 3.91 (m, 7H), 2.92 - 2.85 (m, IH), 2.80 (dd, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.54 - 2.45 (m, IH), 2.41 - 2.28 (m, IH), 2.07 - 0.76 (m, 26H), 0.41 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z918.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3055 i jedinjenja 3056
Jedinjenja 3055 i 3056 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3055: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z932.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3056: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.23 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.20 (t, 7=8.7 Hz, IH), 7.04 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.57 (td, 7=9.9, 6.1 Hz, IH), 4.74 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.09 (dd,7=11.6,3.7 Hz, IH), 3.95 (d, 7=2.7 Hz, 6H), 3.87 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.79 (dd, 7=13.7, 7.3 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, IH), 2.49 (ddd, 7=13.9, 10.1, 4.1 Hz, IH), 2.44 - 2.32 (m, IH), 2.01 - 1.92 (m, IH), 1.91 - 1.84 (m, IH), 1.80 (dd, 7=13.1, 5.5 Hz, IH), 1.74 (dd, 7=8.4, 5.3 Hz, IH), 1.60 - 0.92 (m, 20H), 0.83 (t, 7=11.4 Hz, IH); MS: MSm/ z932.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3057 i jedinjenja 3058
Jedinjenja 3057 i 3058 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3057: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z902.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 3058: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.23 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.19 (t, 7=8.7 Hz, IH), 7.06 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.54 - 5.45 (m, IH), 4.67 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.12 (dd, 7=11.4, 3.5 Hz, IH), 4.00 - 3.92 (m, 7H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, IH), 2.06 - 0.74 (m, 26H), 0.41 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z902.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3059 i jedinjenja 3060
Jedinjenja 3059 i 3060 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3059: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z906.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3060: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.08 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.08 (dd, J=9.0,2.3 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 5.00 (m, IH), 4.75 (spt, J=6.0 Hz, IH), 4.65 - 4.54 (m, IH), 4.45 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 0.63 (m, 34H); MS: MSm/ z906.8 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3061 i jedinjenja 3062
Jedinjenja 3061 i 3062 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3061: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z920.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3062: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.08 - 7.94 (m, 4H), 7.90 (s, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.0,2.3 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 4.99 (t, 7=9.3 Hz, IH), 4.75 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.61(d, 7=11.0 Hz,IH), 4.49 (t, 7=8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 0.84 (m, 35H), 0.76 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z920.8 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3063 i jedinjenja 3064
Jedinjenja 3063 i 3064 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3063: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z960.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 3064: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ' H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.22 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.07 (t, J=9.3 Hz, IH), 4.75 (spt, J=6.0 Hz, IH), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 0.70 (m, 31H); MS: MSm/ z960.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3065 i jedinjenja 3066
Jedinjenja 3065 i 3066 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3065: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z918.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3066: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-db) 5 11.22 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.52 (br. s., IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2,2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.63 - 5.42 (m, IH), 5.19 - 5.00 (m, IH), 4.75 (spt, J=6.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.38 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 0.65 (m, 27H), 0.35 - 0.18 (m, 4H); MS: MSm/ z918.9 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3067 i jedinjenja 3068
Jedinjenja 3067 i 3068 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3067: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z932.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3068: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.53 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 5.07 - 4.95 (m, IH), 4.75 (spt, J=6.1 Hz, IH), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.78 (dd, J=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 0.67 (m, 3IH), 0.34 - 0.17 (m, 4H); MS: MSm/ z932.9 (M'+l).Priprema Jedinjenja 3069 i jedinjenja 3070
Jedinjenja 3069 i 3070 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3069: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z930.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3070: (1R,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,l3aS,l4aR,16aS,Z)-l4a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ' H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.90 (br. s., IH), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.42 (d,J=7. 6Hz, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (dd,J=9.0,2.3Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.44 (m, IH), 5.17 - 5.02 (m, IH), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, IH), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 0.66 (m, 3IH), 0.45 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z930.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3071 i jedinjenja 3072
Jedinjenja 3071 i 3072 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3071: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z944.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3072: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3 -fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.43 (d,7=8.2Hz, IH), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=8.9,2.4 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.75 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.68 (t, 7=6.6 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 0.71 (m, 30H), 0.44 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z944.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3073 i jedinjenja 3074
Jedinjenja 3073 i 3074 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3073: (R)-l,U-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z946.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3074: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.10 (d, J=7.3 Hz, IH), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 5.18 - 5.01 (m, IH), 4.82 (quin, 7=6.9 Hz, IH), 4.75 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.60 - 4.50 (m, IH), 4.46 (t, 7=8.2 Hz, IH), 3.99 (d,7=7.9Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 0.66 (m, 28H); MS: MSm/ z946.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3075 i jedinjenja 3076
Jedinjenja 3075 i 3076 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3075: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z960.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3076: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.10 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.96 (m, IH), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.0, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 0.67 (m, 29H); MS: MSm/ z960. 1 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3077 i jedinjenja 3078
Jedinjenja 3077 i 3078 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3 -fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z974.8 (M<+>+1). Jedinjenje 3078: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3 -fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.10 (d, J=7.3 Hz, IH), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.96 (m, IH), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (dd, J=l 1.0, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 0.67 (m, 29H); MS: MSm/ z974.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3079 i jedinjenja 3080
Jedinjenja 3079 i 3080 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3079: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z916.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 3080: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-d6) S 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.24 (dd, .7=8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.03 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.85 (d, .7=7.6 Hz, IH), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.61 - 5.47 (m, IH), 5.08 - 4.94 (m, IH), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, .7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 0.70 (m, 28H); MS: MSm/ z916.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3081 i jedinjenja 3082
Jedinjenja 3081 i 3082 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3081: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-lfuorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z862.7.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 3082: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-lfuorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.07 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.23 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.10 (dd, J=9.2,2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.05 - 4.93 (m, IH), 4.68 - 4.60 (m, IH), 4.53 - 4.46 (m, IH), 3.98 (dd, 7=11.0, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.8, 8.4 Hz, IH), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 0.69 (m, 3 IH); MS: MSm/ z862.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3083
Jedinjenje 3083 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3083: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fiuorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.27 - 8.21 (m,2H), 8.11 (d,J=7.9 Hz, IH), 8.00 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.07 (dd, .7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t, .7=9.2 Hz, IH), 4.80 (dt, .7=13.4, 6.7 Hz, IH), 4.57 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.46 (m, IH), 4.00 (dd, .7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, .7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 0.72 (m, 23H); MS: MSm/ z902.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3084 i jedinjenja 3085
Jedinjenja 3084 i 3085 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3084: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z874.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3085: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.23 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.54 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.41 - 7.32 (m,J=\ l. 1Hz, 3H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.58 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.51 (t, J=8.1 Hz, IH), 4.00 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, IH), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 0.66 (m, 23H), 0.37 - 0.16 (m, 4H); MS: MSm/ z874.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3086 i jedinjenja 3087
Jedinjenja 3086 i 3087 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3086: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z886.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3087: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.43 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.94 (m, IH), 4.69 (t, J=6.6 Hz, IH), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.00 (dd, J=l 1.4, 3.5 Hz, IH), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.79 (t, J=9.8 Hz, IH), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 4H), 1.75 - 0.69 (m, 24H), 0.43 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z886.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3088 i jedinjenja3089
Jedinjenja 3088 i 3089 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3088: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z853.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 3089: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 7.84 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.22 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.00 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.72 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.61 - 5.47 (m, IH), 5.04 - 4.91 (m, IH), 4.52 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.43 (t, 7=8.4 Hz, IH), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 5H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.71 (br. s., IH), 2.63 - 2.54 (m, IH), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 0.83 (m, 28H), 0.74 (t,J=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z853.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3090 i jedinjenja 3091
Jedinjenja 3090 i 3091 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3090: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z865.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 3091: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.54 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.79 - 6.73 (m, IH), 6.46 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.12 - 4.94 (m, IH), 4.42 (br. s., IH), 3.95 (dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.7 Hz, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 0.65 (m, 31H), 0.40 - 0.19 (m, 4H); MS: MSm/ z865.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3092 i jedinjenja 3093
Jedinjenja 3092 i 3093 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3092: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z893.6 (M<+>+l). Jedinjenje 3093: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14aj heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.12 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.78 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.01 (d,7=2.4Hz, IH), 6.70 (dd, .7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, .7=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.63 - 1.56 (m, IH), 1.55 - 0.70 (m, 21H); MS: MSm/ z893.7 (M'+l).Priprema Jedinjenja 3094 i jedinjenja 3095
Jedinjenja 3094 i 3095 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3094: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z907.7 (M<+>+1). Jedinjenje 3095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.05 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.86 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.81 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.01 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.76 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.15 - 4.90 (m, IH), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 5H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 0.68 (m, 26H); MS: MSm/ z907.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3096 i jedinjenja 3097
Jedinjenja 3096 i 3097 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3096: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aRJ6aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z877.8 (M<+>+1). Jedinjenje 3097: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.43 (d,7=8.5Hz, IH), 7.02 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.78 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.47 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.13 - 4.96 (m, IH), 4.81 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.0, 3.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.72 - 1.09 (m, 15H), 0.99 - 0.67 (m, 9H), 0.46 - 0.33 (m, 2H); MS: MSm/ z877.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3098 i jedinjenja 3099
Jedinjenja 3098 i 3099 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3098: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z893.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 3099: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.81 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.01 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.75 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 4.99 (m, IH), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.91 (s, IH), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.63 - 0.84 (m, 21H), 0.74 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z893.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3100 i jedinjenja 3101
Jedinjenja 3100 i 3101 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3100: l,l,l53,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z899.8 (M<+>+l).
Jedinjenj e 3101: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;lH NMR (500MHz, DMSO-de)5 11.20 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.85 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.81 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.01 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.75 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.18 - 5.04 (m, IH), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 5H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.91 (s, IH), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 0.85 (m, 15H), 0.73 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z899.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3102 i jedinjenja 3103
Jedinjenja 3102 i 3103 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3102: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z879.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3103: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.78 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.01 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.70 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.14 - 5.04 (m, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 2.91 (s, IH), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, IH), 1.63 - 0.81 (m, 18H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z879.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3104 i jedinjenja 3105
Jedinjenja 3104 i 3105 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3104: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z863.8 (M<+>+1). Jedinjenje 3105: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.89 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.43 (d,7=8.5Hz, IH), 7.02 (d,7=2.4Hz, IH), 6.78 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.47 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.61 - 5.44 (m, IH), 5.23 - 4.98 (m, IH), 4.82 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 7=3.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 5H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, IH), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 0.84 (m, 20H), 0.72 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.47 - 0.34 (m, 2H); MS: MSm/ z863.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3106 i jedinjenja 3107
Jedinjenja 3106 i 3107 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3106: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z839.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3107: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 7.84 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.20 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.00 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.72 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.63 - 5.44 (m, IH), 5.20 - 5.00 (m, IH), 4.58 - 4.45 (m, IH), 4.42 - 4.32 (m, IH), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 5H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, IH), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 0.84 (m, 31H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z839.6 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3110 i jedinjenja 3111
Jedinjenja 3110 i 3111 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3110: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z835.6 (M<+>+1). Jedinjenje 3111: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.76 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.45 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.96 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.68 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.04 - 4.94 (m, IH), 4.81 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.99 (dd,7=11.3,3.7 Hz, IH), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.11 - 3.05 (m, 6H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.09 (m, 16H), 0.97 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.47 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z835.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3112 i jedinjenja 3113
Jedinjenja 3112 i 3113 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 3112: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z 851.5 (M++1).
Jedinjenje 3113: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.03 (s, IH), 9.07 (br. s., IH), 8.12 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.73 (d, .7=8.9 Hz, IH), 6.95 (d,.7=2.4Hz, IH), 6.61 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.99 (dd, .7=11.0, 3.7 Hz, IH), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, IH), 1.60(d, .7=5.5Hz, IH), 1.55 - 1.09 (m, 12H), 0.97 - 0.73 (m, 9H); MS: MS
m/ z 851.5 (M++l).
Priprema Jedinjenja 3114 i jedinjenja 3115
Jedinjenja 3114 i 3115 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3114: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z871.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3115: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; :H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 7.86 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.76 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.95 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.65 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.05 - 4.90 (m, IH), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.10 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z871.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3118 i jedinjenje 3119
Jedinjenja 3118 i 3119 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3118: l,l,l-trimioro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -(pirolidin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcddopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MS
m/ z 891.5 (M++l).
Jedinjenje 3119: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -(pirolidin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.11 (br. s., IH), 7.87 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.75 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.91 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.05 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.59-5.49 (m, IH), 4.97 (t, J=9.9Hz, IH), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.65 - 1.59 (m, IH), 1.56 - 1.23 (m, 14H), 1.20 - 1.09 (m, IH), 0.98 - 0.86 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z891.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3120 i jedinjenje 3121
Jedinjenja 3120 i 3121 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3120: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z797.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3121: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (s, IH), 8.94 (s, IH), 7.79 (d, .7=8.9 Hz, IH), 7.22 (d, .7=8.5 Hz, IH), 6.94 (d, .7=2.1 Hz, IH), 6.62 (dd, .7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.05 (t,.7=9.9Hz, IH), 4.49 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.43 - 4.36 (m, IH), 3.94 (dd, .7=11.3, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, .7=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd, .7=12.5, 7.3 Hz, IH), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 0.85 (m, 22H), 0.73 (t, .7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z797.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3122 i jedinjenja 3123
Jedinjenja 3122 i 3123 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3122: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z829.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3123: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.81 (d, .7=9.2 Hz, IH), 6.85 (d, .7=2.1 Hz, IH), 6.68 (d, .7=8.9 Hz, IH), 6.61 (dd,.7=9.0,2.3 Hz, IH), 6.19 (s, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (td, .7=10.0, 6.0 Hz, IH), 5.07 (br. s., IH), 4.86 - 4.72 (m, IH), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 4.06 (dd, .7=11.4, 3.8 Hz, IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.72 (dd, 7=13.7, 7.3 Hz, IH), 2.63 (q, .7=9.3 Hz, IH), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.97 - 1.08 (m, 21H), 1.02 - 0.95 (m, 6H), 0.85 - 0.76 (m, IH); MS: MSm/ z829.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3124 i jedinjenja 3125
Jedinjenja 3125 i 3126 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3125: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z879.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3126: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.28 (s, IH), 9.00 (s, IH), 7.76 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.2 Hz, IH), 6.95 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.64 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.62 - 4.47 (m, IH), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 3.96 (dd, 7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.08 (m, 19H), 0.94 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z879.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3126 i jedinjenja 3127
Jedinjenja 3126 i 3127 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3126: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z883.4 (M<+>+l). Jedinjenje 3127: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) S 7.81 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.87 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.64 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.21 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.57 (td, 7=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.07 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.87 - 4.73 (m, IH), 4.67 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.04 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 2.72 (dd, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.65(q, 7=9.1Hz, IH), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.02 - 1.38 (m, 12H), 1.32 - 1.11 (m, 6H), 1.00 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (m, IH); MS: MSm/ z883.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3128
Jedinjenje 3128 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3128: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, METANOL-cU) S 7.79 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.87 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.61 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.21 (s, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.57 (td, J=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.03 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.48 (m, 3H), 4.04 (dd, 7=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.93 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.73 (dd, 7=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.65 (q, 7=9.2 Hz, IH), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (dd, 7=13.3, 5.6 Hz, IH), 1.73 - 1.37 (m, 6H), 1.30 - 1.12 (m, 6H), 1.06 - 0.94 (m, 6H), 0.91 - 0.75 (m, IH); MS: MSm/ z869.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3129 i jedinjenja 3130
Jedinjenja 3129 i 3130 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3129: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z 851.1(M<+>+l).
Jedinjenje 3130: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.85 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.76 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.95 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.65 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.62 - 5.44 (m, IH), 5.21 - 4.98 (m, IH), 4.43 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, IH), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s., IH), 1.63 - 0.84 (m, 21H), 0.73 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z851.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3131 i jedinjenja 3132
Jedinjenja 3131 i 3132 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3131: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MS
m/ z 847.1 (M++l).
Jedinjenje 3132: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.76 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.64 (d, 7=7.9 Hz, IH), 6.95 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.64 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.19 - 4.99 (m, IH), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.0, 3.4 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.96 - 2.84 (m, IH), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, 7=13.4, 9.8, 4.0 Hz, 2H), 1.99 - 0.85 (m, 27H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS:MSw/z 847.1 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3133 i jedinjenja 3134
Jedinjenja 3133 i 3134 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3133: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z837.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3134: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (s, IH), 8.94 (br. s., 1H), 8.12 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J=9.2 Hz, IH), 6.95 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.06 (t,J=9. 6Hz, IH), 5.00 (dt, J=13.6, 6.9 Hz, IH), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.97(dd, J=l 1.0,3.4 Hz, IH), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.92 (d, 7=8.2 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.50 - 0.81 (m, 16H), 0.77 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z837.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3135 i jedinjenja 3136
Jedinjenja 3135 i 3136 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3135: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z811.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3136: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.05 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.91 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.44 (s, IH), 7.18 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.08 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.92 (d, J=2.4 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.05 - 4.92 (m, IH), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.70 (br. s., 2H), 2.43 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.54 - 1.06 (m, 18H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, ./=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z811.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3137 i jedinjenja 3138
Jedinjenja 3137 i 3138 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3137: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z865.6 (M<+>+l). Jedinjenje 3138: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 7.88 (d,J=92Hz, IH), 7.83 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.11 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, IH), 6.92 (d, J=2.4 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.05 (s, 6H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, IH), 1.64 - 1.57 (m, IH), 1.55 - 1.09 (m, 15H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z865.6 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3139 i jedinjenja 3140
Jedinjenja 3139 i 3140 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3139: MS: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MSm/ z866.5 (M<+>+1). Jedinjenje 3140: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 7.98 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.82 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.32 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.18 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.10 - 4.93 (m, IH), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.19 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.08 (m, 22H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (br. s., IH); MS: MSm/ z866.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3141 i jedinjenja 3142
Jedinjenja 3141 i 3142 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3141: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z829.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3142: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 7.91 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.19 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.92 (d, .7=2.4 Hz, IH), 5.71 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 4.99 (t, .7=9.8 Hz, IH), 4.90 - 4.72 (m, IH), 4.64 - 4.36 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.61 - 1.04 (m, 18H), 0.94 (d, .7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, .7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, .7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z829.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3143 i jedinjenja 3144
Jedinjenja 3143 i 3144 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3143: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z883.6 (M<+>+l). Jedinjenje 3144: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 7.88 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.83 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.92 (d, J=2.4 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 4.99 (t,J=9. 9Hz, IH), 4.90 - 4.73 (m, IH), 4.63 - 4.41 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.06 (s, 6H), 2.66 (q, 7=9.1 Hz, IH), 2.59 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, IH), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m,2H), 1.70 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, IH), 1.60- 1.08 (m, 15H),0.94 (d,J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z883.6 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3145 i jedinjenja 3146
Jedinjenja 3145 i 3146 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3145: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.4 (M<+>+l). Jedinjenje 3146: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.30 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (td, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 7.16 (br. s., IH), 5.76 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.07 - 4.92 (m, IH), 4.91 - 4.71 (m, IH), 4.68 - 4.40 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.01 (m, 18H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77
- 0.65 (m, IH); MS: MSm/ z804.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3147 i jedinjenja 3148
Jedinjenja 3147 i 3148 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3147: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z772.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3148: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.99 - 7.92 (m, IH), 7.49 (t, 7=8.7 Hz, IH), 7.38 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.15 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.16 - 5.00 (m, IH), 4.61 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.48 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.96 - 2.86 (m, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, 7=9.8 Hz, IH), 1.85 - 1.75 (m, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 0.80 (m, 22H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z772.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3149 i jedinjenja 3150
Jedinjenja 3149 i 3150 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3149: MS: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MSm/ z826.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3150: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'HNMR(500MHz, METANOL-d4) 8 8.05 -7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 5.88 (t, 7=3.4 Hz, IH), 5.59 (td, 7=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.14 (br. s., IH), 4.74 (d, 7=1 1.0 Hz, IH), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (dd, 7=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.79 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.96 - 2.89 (m, IH), 2.74 (dd, 7=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, IH), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.01 -1.91 (m, IH), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.58 (dd, 7=9.6, 5.3 Hz, IH), 1.53- 1.41 (m, 2H), 1.37- 1.17 (m, 5H), 1.13- 1.04 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 9H), 0.85-0.77 (m, IH); MS: MSm/ z826.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3151 i jedinjenja 3152
Jedinjenja 3151 i 3152 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3151: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3152: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'HNMR(500MHz, METANOL-d4) 8 8.04-7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 5.90 (br. s., IH), 5.56 (td, J=10.1, 6.1 Hz, IH), 5.18 (br. s., IH), 4.66 - 4.58 (m, 3H), 4.51 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 2.94 -2.88 (m, IH), 2.73 (dd, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.68 - 2.58 (m, IH), 2.44 (ddd, J=13.7, 10.1,4.3 Hz, IH), 2.40 - 2.31 (m, IH), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.64 (d, 7=14.6 Hz, IH), 1.58 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.52 - 0.90 (m, 15H), 0.84 - 0.75 (m, IH), 0.38 - 0.29 (m, IH), 0.26 (q, 7=4.2 Hz, IH); MS: MSm/ z796.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3153 i jedinjenja 3154
Jedinjenja 3153 i 3154 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3153: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z786.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3154: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.01 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.51 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.28 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, IH), 7.21 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 7.17 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.11 - 4.90 (m, IH), 4.61 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.49 (t, J=6.9 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.04 (m, 24H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z786.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3155 i jedinjenje 3156
Jedinjenja 3155 i 3156 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3155: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z840.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3156: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.02 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.52 (d,J=5.8Hz, IH), 7.31 - 7.26 (m, IH), 7.23(dd, J=l 1.1, 2.3Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.61 - 5.45 (m, IH), 5.10 - 4.87 (m, IH), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.88 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 0.83 (m, 27H), 0.80 - 0.69 (m, IH); MS: MSm/ z840.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3157 i jedinjenja 3158
Jedinjenja 3157 i 3158 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3157: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z826.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3158: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) § 11.01 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.12(d, 7=7.6Hz, IH), 8.01 (d,J=6.1Hz, IH), 7.52 (d,J=6.1Hz, IH), 7.36 (dd,7=9.5,2.1 Hz, IH), 7.22 (dd,J=l 1.3,2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.07 - 4.94 (m, IH), 4.78 (quin, .7=6.9 Hz, IH), 4.56 (d,.7=1 1.0Hz, IH), 4.52 - 4.43 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.78 (dd, .7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.66 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.64 - 1.57 (m, IH), 1.56 - 1.49 (m, IH), 1.49 - 1.07 (m, 11H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, .7=11.3 Hz, IH); MS: MSm/ z826.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3159 i jedinjenja 3160
Jedinjenja 3159 i 3160 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3159: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z810.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3160: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.52 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.41 (br. s., IH), 7.35 (dd, 7=9.3, 2.0 Hz, IH), 7.24 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.60 - 5.43 (m, IH), 5.06 - 4.93 (m, IH), 4.70 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.07 (m, 19H), 0.97 - 0.82 (m, 8H), 0.74 (br. s., IH), 0.42 - 0.30 (m, 2H); MS: MSm/ z810.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 3161 i jedinjenja 3162
Jedinjenja 3161 i 3162 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3161: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z798.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 3162: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.03 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.00 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.54 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.51 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.38 (dd,J=9. 5,2.1 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.62 - 5.46 (m, IH), 5.10 - 4.91 (m, IH), 4.58 (d, 7=9.8 Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.75 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.64 (d, 7=15.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 0.84 (m, 24H), 0.75 (t, 7=11.9 Hz, IH), 0.35 - 0.15 (m, 4H); MS: MSm/ z798.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3163 i jedinjenja 3164
Jedinjenja 3163 i 3164 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3163: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z772.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3164: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.51 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.31 - 7.25 (m, IH), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 5.80 (br. s., IH), 5.56 - 5.45 (m, IH), 5.12 - 5.00 (m, IH), 4.60 (d, 7=7.9 Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.96 - 2.83 (m, IH), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 0.81 (m, 27H), 0.72 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z772.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3165 i jedinjenja 3166
Jedinjenja 3165 i 3166 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3165: l,l,l-rrifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z826.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3166: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.99 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.52 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.28 (dd, 7=9.3, 2.0 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.96 - 2.87 (m, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 0.96 (m, 13H), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z826.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3167 i jedinjenja 3168
Jedinjenja 3167 i 3168 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3167: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3168: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.91 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.52 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.43 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.38 - 7.32 (m, IH), 7.24 (dd, 7=11.3,2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.72 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.53 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.48 - 4.40 (m, IH), 4.02 (s, 3H), 3.90 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 0.96 (m, 14H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.41 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z796.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3169 i jedinjenja 3170
Jedinjenja 3169 i 3170 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3169: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z812.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3170: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.16 (s, IH), 8.94 (s, IH), 8.12 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.01 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.52 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.37 (dd,7=9.5,2.1 Hz, IH), 7.22 (dd, 7=11.1, 2.3 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.81 (dt, 7=13.5, 6.8 Hz, IH), 4.55 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.44 (dd, 7=10.2, 7.2 Hz, IH), 4.01 (s, 3H),3.90 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.78 (dd, 7=10.5, 7.8 Hz, IH), 2.96 - 2.87 (m, IH), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, IH), 1.64 -1.52 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.23 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 1.20 - 0.86 (m, 1 IH), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z812.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3171 i jedinjenja 3172
Jedinjenja 3171 i 3172 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3171: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cildopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z784.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3172: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.17 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 8.00 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.55 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.51 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.39 (dd, 7=9.6, 2.0 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.13 - 5.01 (m, IH), 4.59 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.49 - 4.37 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.64 (d, 7=12.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.25 - 0.88 (m, 14H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.36 - 0.18 (m, 4H); MS: MSm/ z784.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3173 i jedinjenja 3174
Jedinjenja 3173 i 3174 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3173: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3174: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.51 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.32 - 7.26 (m, IH), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.07 - 4.95 (m, IH), 4.91 - 4.71 (m, IH), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, 7=8.5 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.04 (m, 18H), 0.93 (d,7=6.7Hz, 3H), 0.89 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z804.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3175 i jedinjenja 3176
Jedinjenja 3175 i 3176 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3175: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z858.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3176: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-d6) S 11.27 (s, IH), 9.03 (br. s., IH), 8.03 (d,J=5.8 Hz, IH), 7.85 (d,J=7.0 Hz, IH), 7.52 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.29 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.57 - 5.44 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.93 - 4.72 (m, IH), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.60 - 1.08 (m, 15H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z858.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3177 i jedinjenja 3178
Jedinjenja 3177 i 3178 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3177: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fiuoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z858.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3178: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.25 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.01 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.52 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.37 (dd, 7=9.6, 2.0 Hz, IH), 7.22 (dd, 7=11.1, 2.3 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.07 - 4.97 (m, IH), 4.91 - 4.72 (m, 2H), 4.64 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.79 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.63 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, IH), 1.59-1.10 (m, 12H), 0.93(t, 7=7.5Hz, 6H), 0.77 (t, 7=11.6 Hz, IH); MS: MSm/ z858.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3179 i jedinjenja 3180
Jedinjenja 3179 i 3180 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3179: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z854.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 3180: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.57 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.34 (dd, 7=9.2, 2.1 Hz, IH), 7.02 (dd, 7=11.0, 2.1 Hz, IH), 5.88 (t, 7=3.4 Hz, IH), 5.56 (td, 7=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.14 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.88 - 4.74 (m, IH), 4.71 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 4H), 3.82 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.72 (dd, 7=14.0, 7.3 Hz, IH), 2.63 (q, 7=9.2 Hz, IH), 2.45 (ddd, 7=14.0, 10.1, 4.0 Hz, IH), 2.41 - 2.34 (m, IH), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.40 (m, 9H), 1.33 - 1.10 (m, 6H), 1.03 - 0.96 (m, 8H), 0.81 (t, 7=12.3 Hz, IH); MS: MSm/ z854.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3181 i jedinjenja 3181
Jedinjenja 3181 i 3182 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3181: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z906.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 3182: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.23 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.10 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, IH), 7.71 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.55 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=8.5 Hz, IH), 4.72 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.60 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.51 - 4.43 (m, IH), 4.00 (s, 3H), 3.94 (dd, 7=11.0, 3.1 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.84 (m, 28H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z906.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3183 i jedinjenja 3184
Jedinjenja 3183 i 3184 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3183: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z920.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3184: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.85 (s, IH), 7.71 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.55 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.97 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.72 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.60 (d, 7=13.4 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, IH), 4.00 (s, 3H), 3.96 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 0.84 (m, 36H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z920.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3185 i jedinjenja 3186
Jedinjenja 3185 i 3186 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3185: MS: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MSm/ z974.7 (M<+>+1). Jedinjenje 3186: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.71(d, J=l 1.6Hz, IH), 7.56(d, J=8.5Hz, IH), 7.07(d, J=8.9Hz, 2H), 5.98 (br. s., IH), 5.54 (d, J=5.5 Hz, IH), 5.00 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.73 (spt, J=6.1 Hz, IH), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd,J=\ 1.4,3.2 Hz, IH), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.57-1.51 (m, IH), 1.50 - 1.09 (m, 28H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, J=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z974.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3187 i jedinjenja 3188
Jedinjenja 3187 i 3188 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3187: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z930.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 3188: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizobinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) § 11.21 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.10 (d, .7=8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.81 (d, .7=11.6 Hz, IH), 7.56 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.47 (d,J=8. 2Hz, IH), 7.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.94 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.08 (t, .7=10.1 Hz, IH), 4.84 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.72 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.55 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.45 (dd, 7=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.77 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.97 - 2.88 (m, IH), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 0.86 (m, 26H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.47 - 0.34 (m, 2H); MS: MSm/ z930.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3189 i jedinjenja 3190
Jedinjenja 3189 i 3190 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3189: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z960.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3190: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,l3aS,l4aR,l6aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ' H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.10 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.71 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.57(d, 7=8.2 Hz,IH), 7.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.08 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.73 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.6 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.99 -1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, IH), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z960.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 3191 i jedinjenja 3192
Jedinjenja 3191 i 3192 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3191: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z944.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 3192: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizobinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) § 11.06 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.80 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.56 (d,J=8. 2Hz, IH), 7.47 (d,J=7. 9Hz, IH), 7.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.82 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.72 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (dd,7=11.3,3.4 Hz, IH), 3.77 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.78 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 4H), 1.75 - 1.11 (m, 22H), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.77 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.46 - 0.33 (m, 2H); MS: MSm/ z944.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5001 i jedinjenja 5002
Jedinjenje 5001 i jedinjenja 5002 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5001: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(4-metoksifenil)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 861.4 (M++l).
Jedinjenje 5002: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(4-metoksifenil)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppmll.22 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 8.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.32 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.04 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.67 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.52 - 4.43 (m, IH), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, IH), 2.90 (s, IH), 2.70 - 2.65 (br. s., IH), 2.46
- 2.36 (m, IH), 2.29 (d, 7=12.5 Hz, IH), 1.92 (s, IH), 1.82 (d, 7=5.5 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.14 - 0.73 (m, 20H); MS: MSm/ z861.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5003 i jedinjenja 5004
Jedinjenje 5003 i jedinjenje 5004 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5003: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z755.34 (M<+>+l).
Jedinjenje 5004: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.21 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.12 (d,J=1. 9Hz, IH), 8.06 (d,J=l. 9Hz, IH), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.04 (br. s., IH), 4.69 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.57 - 4.43 (m, IH), 4.12 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.67 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (d, 7=7.9 Hz, IH), 2.68 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.85 - 1.76 (m, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.13 - 0.73 (m, 21H); MS: MSm/ z755.34 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5005 i jedinjenja 5006
Jedinjenje 5005 i jedinjenje 5006 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5005: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z809.3 (M<+>+1).
Jedinjenje 5006: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.13 (d,J=7. 6Hz, IH), 8.07 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.62 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.56 - 4.47 (m, IH), 4.12 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.99 - 2.88 (m, IH), 2.66 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.05 - 0.85 (m, 11H), 0.75 (t, J=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z809.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5007 i jedinjenja 5008
Jedinjenje 5007 i jedinjenje 5008 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5007: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5008: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s.,IH), 8.14 (d, 7=7.6 Hz,1H), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.63 (d,7=11.0Hz, IH), 4.55 (t, 7=8.1 Hz, IH), 4.12 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.5, 7.8 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, 7=14.0, 10.4, 4.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (d, 7=14.3 Hz, IH), 1.41- 1.17 (m, 11H), 0.98 - 0.76 (m, 12H); MS: MSm/ z823.3 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 5009 i jedinjenja 5010
Jedinjenje 5009 i jedinjenje 5010 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5009: MS: MSm/ z829.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5010:<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.18 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.04 (d, J=8.5 Hz, IH), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.63 (d,J=11.6 Hz, IH), 4.55 (t,J=8.2 Hz, IH), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.7, 7.6 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, 7=14.0, 10.2,4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (s, 5H), 1.34 (d, 7=12.2 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, IH), 1.16 (br. s., 2H), 0.98 - 0.83 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, 2H); MS: MSm/ z829.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5011 i jedinjenja 5012
Jedinjenje 5011 i jedinjenje 5012 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5011: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5012: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) § ppm 11.08 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (t,7=7.2Hz, IH), 7.94 - 7.88 (m, IH), 5.92 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., IH), 4.67 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 4.12 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, IH), 3.80 (t, 7=9.5 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (br. s., IH), 1.69 - 1.50 (m, 3H), 1.40 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., IH), 1.27 (br. s., IH), 1.24 - 1.08 (m, IH), 0.98 - 0.85 (m, 16H), 0.81 (br. s., IH), 0.74 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5013 i jedinjenja 5014
Jedinjenje 5013 i jedinjenje 5014 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5013: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z793.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5014: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.08 - 7.92 (m, 3H), 7.38 (br. s., IH), 5.86 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.51 (br. s., 2H), 4.43 (t, 7=6.4 Hz, IH), 4.13 (s, 3H), 3.97 - 3.92 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.67 (d, 7=15.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.52 (d, 7=14.3 Hz, 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, IH), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 4H), 0.74 (br. s., IH), 0.36 - 0.24 (m, 2H); MS: MSm/ z793.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5015 i jedinjenja 5016
Jedinjenje 5015 i jedinjenje 5016 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5015: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z769.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5016: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.12 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.06 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.01 - 7.96 (m, IH), 7.95 - 7.90 (m, IH), 7.17 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.68 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.51 (br. s., IH), 4.12 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.80 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.97 - 0.81 (m, 8H), 0.73 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z 169A(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5017 i jedinjenja 5018
Jedinjenje 5017 i jedinjenje 5018 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5017: l,l,l-trifmoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil-l4a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l). Jedinjenje 5018: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.87 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.60 - 4.48 (m, IH), 4.13 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, IH), 3.86 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (br. s., IH), 1.58 - 1.40 (m, 8H), 1.36 (d, 7=13.1 Hz, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.18 (br. s., IH), 1.02 (t, 7=11.9 Hz, IH), 0.96-0.86 (m, 8H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5019 i jedinjenja 5020
Jedinjenje 5019 i jedinjenje 5020 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5019: MS: MSm/ z843.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5020: 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 (d, .7=11.9 Hz, IH), 4.55 (d, 7=7.3 Hz, IH), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, IH), 3.90 - 3.81 (m, IH), 2.67 (d, 7=18.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., IH), 1.32 - 1.22 (m, IH), 1.18 (br. s., IH), 1.08 - 0.98 (m, IH), 0.93 (d, 7=6.4 Hz, 5H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z843.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5021 i jedinjenja 5022
Jedinjenje 5021 i jedinjenje 5022 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5021: MS: MSm/ z789.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5022: 'H NMR (500MHz, DMSO-ds) 8 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.04 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.18 (d, .7=7.6 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.70 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.51 (d, 7=6.7 Hz, IH), 4.12 (s, 4H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 2.75 (s, IH), 2.66 (br. s., 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61 - 1.10 (m, 11H), 1.01 - 0.73 (m, 12H); MS: MSm/ z789.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5023 i jedinjenja 5024
Jedinjenje 5023 i jedinjenje 5024 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5023: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-N-((l -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z782.5 (M<+>+l). Jedinjenje 5024: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-N-((l -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.05 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.01 - 7.96 (m, IH), 7.94 - 7.87 (m, IH), 5.93 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., IH), 4.70 (d,J= 11.3 Hz, IH), 4.48 (t, J=8.1 Hz, 1H),4.12(s, 3H), 4.01 (t, J=9.9 Hz, 1H),3.96 - 3.90 (m, IH), 2.68 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.74 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 - 1.18 (m, 13H), 1.06 - 0.86 (m, 14H), 0.78 (t,J=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z782.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5025 i jedinjenja 5026
Jedinjenje 5025 i jedinjenje 5026 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.04 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.19 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.54 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.71 (d, .7=11.9 Hz, IH), 4.52 (d, 7=7.3 Hz, IH), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.62 -1.15 (m, 14H), 1.02 - 0.86 (m, 17H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z783.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5027
Jedinjenje 5027 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.30 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.83 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.88 - 4.76 (m, IH), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.16 - 4.09 (m, 3H), 3.94 - 3.88 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 3H), 1.41 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.31 - 1.21 (m, 5H), 1.16 (br. s., IH), 0.99 (s, 3H), 0.94 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.80 - 0.72 (m, IH); MS:MSw/z 841.6 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5028 i jedinjenja 5029
Jedinjenje 5028 i jedinjenje 5029 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5028: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5029: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.05 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.95 (m, IH), 7.95 - 7.89 (m, IH), 7.17 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.74 - 4.65 (m, IH), 4.61 - 4.47 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, IH), 1.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 - 1.09 (m, 12H), 1.03 (s, 9H), 0.93 - 0.88 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z783.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5030 i jedinjenja 5031
Jedinjenje 5030 i jedinjenje 5031 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.13 (d, J=7.3 Hz, IH), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.67 - 4.60 (m, IH), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.8, 7.8 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J=13.9, 10.4, 4.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 4H), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 - 1.15 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5032 i jedinjenja 5033
Jedinjenje 5032 i jedinjenje 5033 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5032: MS: MSm/ z843.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5033:<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.13 (d, J=7.3 Hz, IH), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d,.7=7.6Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (d,
.7=4.9 Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.64 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.68 (dd, .7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.68 (br. s., 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, IH), 1.63 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.47 (t, .7=7.0 Hz, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.37 - 11.14 (m, 4H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, .7=6.1 Hz, 4H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z843.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5034 i jedinjenja 5035
Jedinjenje 5034 i jedinjenje 5035 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5034: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z769.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5035: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.05 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.98 (t, 7=7.0 Hz, IH), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.16 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, IH), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.91 (d,7=6.4Hz, IH), 2.68 (br. s., 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.85 - 1.76 (m, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (br. s., IH), 1.13 (br. s., 2H), 1.05 (s, 10H), 1.00 (br. s., IH), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.88 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z769.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5036 i jedinjenja 5037
Jedinjenje 5036 i jedinjenje 5037 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5036: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5037: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.17 - 8.10 (m, IH), 8.06 - 7.90 (m, 3H), 7.81 (br. s., IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.66 - 4.45 (m, 4H), 3.93 - 3.81 (m, IH), 3.74 - 3.60 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.34 (dd, J=14.5, 10.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (d, J=19.2 Hz, 2H), 1.46 -1.36 (m, 4H), 1.28 (d,J=6AHz, 3H), 1.20 - 1.13 (br. s., 3H), 1.03 - 0.85 (m, 12H), 0.74 (br. s., IH); MS: MSm/ z823.3 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 5038 i jedinjenja 5039
Jedinjenje 5038 i jedinjenje 5037 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5038: MS: MSm/ z829.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5039:<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.07 - 7.92 (m, 3H), 7.81 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.67 - 4.44 (m, 4H), 3.96 - 3.84 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.8, 7.8 Hz, IH), 2.91 (d, 7=5.8 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.47 (t,7=7.2Hz, 3H), 1.42 (br. s., IH), 1.35 (d, 7=13.1 Hz, IH), 1.18-0.99 (m, 5H), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t,7=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z829.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5040 i jedinjenja 5041
Jedinjenje 5040 i jedinjenje 5041 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5040: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5041: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.21 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.11 (d,J=7. 9Hz, IH), 8.06 (d,J=7. 9Hz, IH), 8.00 - 7.93 (m, IH), 7.92 - 7.85 (m, IH), 5.92 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (s, 2H), 5.05 (br. s., IH), 4.68 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.56 (dtt, 7=10.5, 7.0, 3.5 Hz, 2H), 4.49 - 4.39 (m, IH), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.83 - 3.75 (m, IH), 2.91 (d, 7=6.4 Hz, IH), 2.69 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, IH), 1.71 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.63 (dd, 7=18.6, 6.4 Hz, 2H), 1.54 (br. s., IH), 1.47 (t, 7=7.0 Hz, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.14 (br. s., 2H), 1.08 (br. s., 2H), 0.98 - 0.93 (m, 12H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5042 i jedinjenja 5043
Jedinjenje 5042 i jedinjenje 5043 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5042: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5043: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.03 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.00 - 7.96 (m, IH), 7.93 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.18 (d, 7=7.0 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.69 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 2.91 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61 - 1.30 (m, 11H), 1.25 - 0.87 (m, 17H), 0.77 - 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z783.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5044 i jedinjenja 5045
Jedinjenje 5044 i jedinjenje 5045 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5044: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5045: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (s, IH), 9.04 (br. s., IH), 8.13 (d,J=1. 6Hz, IH), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.66 - 4.46 (m, 4H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, IH), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.62 - 1.31 (m, 13H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 9H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5046 i jedinjenja 5047
Jedinjenje 5046 i jedinjenje 5047 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5046: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 797'.4(M<+>+1).
Jedinjenje 5047: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.11 (d,J=7. 9Hz, IH), 8.07 - 7.88 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.70 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.68 (br. s., 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.56 - 1.39 (m, 10H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.16 (d,J=6.7Hz, IH), 1.07 - 0.96 (m, 10H), 0.95 - 0.85 (m, 5H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z 797 A(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5048 i jedinjenja 5049
Jedinjenje 5048 i jedinjenje 5049 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5048: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z851.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5049: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.68 - 4.50 (m, 4H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (br. s., IH), 1.57 - 1.40 (m, 11H), 1.36 (d, 7=15.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.17 (br. s., IH), 1.02 (t, 7=13.1 Hz, IH), 0.96 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, 7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z851.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5050 i jedinjenja 5051
Jedinjenje 5050 i jedinjenje 5051 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5050: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z847.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5051: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.68 - 4.49 (m, 4H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, IH), 1.60 - 1.39 (m, 15H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 4H), 1.03 (t, J=12.1 Hz, IH), 0.96 - 0.87 (m, 5H), 0.84 (s, 3H), 0.74 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ zUl A (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5052 i jedinjenja 5053
Jedinjenje 5052 i jedinjenje 5053 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5052: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M<+>+1). Jedinjenje 5053: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.29 - 8.23 (m, IH), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.79 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.53 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.67 (d, 7=12.5 Hz, IH), 4.56 - 4.43 (m, IH), 4.22 - 4.10 (m, IH), 4.01 (dq, 7=13.3, 6.9 Hz, IH), 3.93 - 3.83 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.62 (dd, 7=13.6, 6.3 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, IH), 1.59 (br. s., IH), 1.47 (br. s., IH), 1.39 (s, 5H), 1.36 - 1.29 (m, 7H), 1.27 - 1.17 (m, IH), 1.15 (br. s., IH), 0.95 - 0.82 (m, 11H), 0.73 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z837.3 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5054 i jedinjenja 5055
Jedinjenje 5054 i jedinjenje 5055 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5054: MS: MSm/ z843.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5055: 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.31 - 8.24 (m, IH), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, 7=6.7 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 4.99 (br. s., IH), 4.67 (br. s., IH), 4.51 (br. s., IH), 4.16 (dd, 7=13.4, 6.7 Hz, IH), 4.03 (dd, 7=13.0, 6.9 Hz, IH), 3.95 - 3.82 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92 -1.84 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 - 1.53 (m, IH), 1.40 - 1.17 (m, 13H), 1.00
- 0.83 (m, 7H), 0.75 (br. s., IH); MS: MSm/ z843.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5056 i jedinjenja 5057
Jedinjenje 5056 i jedinjenje 5057 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5056: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z807.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5057: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 8.84 (br. s., IH), 8.33 - 8.21 (m, IH), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.34 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.53 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 5.12 (br. s., IH), 4.60 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, IH), 3.79 - 3.66 (m, IH), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, 7=4.9 Hz, IH), 1.64 (dd, 7=8.5, 5.8 Hz, 2H), 1.53 (d, 7=14.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.28 (m, 5H), 1.23 (br. s., IH), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, IH), 0.91 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.66 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H); MS: MSm/ z807.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5058 i jedinjenja 5059
Jedinjenje 5058 i jedinjenje 5059 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5058: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5059: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.04 (br. s., IH), 8.84 (br. s., IH), 8.23 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 5.88 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 5.46 (br. s., IH), 4.70 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.42 (br. s., IH), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, IH), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, IH), 1.65 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.55 (br. s., IH), 1.45 - 1.15 (m, 13H), 0.97 - 0.71 (m, 19H); MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5060 i jedinjenja 5061
Jedinjenje 5060 i jedinjenje 5061 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5060: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z830.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5061: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,l6aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.27 (d, 7=7.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, IH), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.58 (br. s., 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.91 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.45 (br. s., IH), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 3.98 - 3.88 (m, IH), 2.96 (s, 6H), 2.75 (br. s., IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.12 (d,J=5.8Hz, IH), 2.00 (br. s., IH), 1.73 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.48 (br. s., 3H), 1.42 (br. s., 4H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 1.28 (br. s., IH), 1.19 (br. s., IH), 1.00 - 0.86 (m, 8H), 0.83 (d,7=11.0Hz, IH); MS: MSm/ z830.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5062 i jedinjenja 5063
Jedinjenje 5062 i jedinjenje 5063 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5062: Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z782.3 (M<+>+l). Jedinjenje 5063: Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.07 (br. s., IH), 8.95 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.82 (s, IH), 8.26 (dd, 7=6.1, 3.1 Hz, IH), 7.97 - 7.83 (m, 3H), 5.57 (br. s., IH), 5.46 (br. s., IH), 5.17 (br. s., IH), 4.57 - 4.49 (m, IH), 4.42 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 4.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.79 - 1.67 (m, IH), 1.54 (br. s., IH), 1.42-1.31 (m, 9H), 1.23 (br. s., 2H), 0.91 (d, J=7.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 3H), 0.75 (d, J=10.7 Hz, 3H);MS: MS m/ z782.3 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5064 i jedinjenja 5065
Jedinjenje 5064 i jedinjenje 5065 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5064: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5065: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.31 - 8.23 (m, IH), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.60 - 5.48 (m, 2H), 4.97 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.76 (d,J=\ 1.6Hz, IH), 4.51 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, IH), 4.22 - 4.10 (m, IH), 4.09 - 3.96 (m, IH), 3.94 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 6H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (s, 8H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z 783.4(M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5066 i jedinjenja 5067
Jedinjenje 5066 i jedinjenje 5067 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5066: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.3 (M<+>+1). Jedinjenje 5067: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.31 - 8.24 (m, IH), 7.94 - 7.78 (m, 4H), 5.54 (br. s., 2H), 5.05 (br. s., IH), 4.68 (d,7=11.6Hz, IH), 4.50 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.23 - 4.11 (m, IH), 4.08 - 3.97 (m, IH), 3.87 (dd, J=11.4, 2.9 Hz, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, J=7.6 Hz, IH), 2.65 (dd, J=13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (dd, J=12.5, 6.7 Hz, IH), 1.65 - 1.60 (m, IH), 1.56 (br. s., IH), 1.48 - 1.28 (m, 8H), 1.21 -1.13 (m, 3H), 1.04 - 0.85 (m, 11H), 0.75 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z823.3 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5068 i jedinjenja 5069
Jedinjenje 5068 i jedinjenje 5069 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5068: MS: MSm/ z829.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5069: 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.31 - 8.23 (m, IH), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 5.06 (br. s., IH), 4.68 (d,J=\ 1.6Hz, IH), 4.50 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.22 - 4.09 (m, IH), 4.09 - 3.98 (m, IH), 3.87 (dd,J=11.4,2.9Hz, IH), 3.69 (dd,J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d,J=4.9 Hz, IH), 2.64 (dd, J=13.0, 6.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 - 0.86 (m, 8H), 0.75 (t,J=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z829.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5070
Jedinjenje 5070 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5070: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.34 - 8.21 (m, IH), 7.99 - 7.81 (m, 3H), 7.35 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.53 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.58(d, 7=11.6Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.87 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.78 - 3.67 (m, IH), 2.79 (br. s., IH), 2.57 (d, 7=9.5 Hz, IH), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, IH), 1.67 (dt, 7=14.1, 5.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.33(t, 7=7.2Hz, 5H), 1.24 -1.13 (m, 3H), 1.07 - 0.68 (m, 12H), 0.33
- 0.22 (m, 2H); MS: MSm/ z793.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5071 i jedinjenja 5072
Jedinjenje 5071 i jedinjenje 5072 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5071: (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5072: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR(500MHz, DMSO-de) 5ppm8.70 (br. s., IH), 8.24 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.98 - 7.75 (m, 3H), 5.90 (d,7=9.2Hz, IH), 5.57 - 5.51 (m, 2H), 5.48 - 5.37 (m, IH), 5.26 (br. s., IH), 4.69 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.40 (dd, 7=9.8, 7.0 Hz, IH), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.82 (br. s., IH), 2.64 - 2.54 (m, IH), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, 7=8.1, 4.4 Hz, IH), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.13 (m, IH), 1.01 - 0.85 (m, 18H), 0.70 (t, 7=11.3 Hz, IH);MS: MS m/ z768.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5073 i jedinjenja 5074
Jedinjenje 5073 i jedinjenje 5074 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5073: (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z816.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5074: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 8.92 (br. s., IH), 8.34 - 8.19 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, IH), 7.52 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, 7=9.2 Hz, 2H), 5.65 - 5.46 (m, 2H), 5.08 (br. s., IH), 4.88 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.42 (t, 7=8.2 Hz, IH), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 2.96 (s, 6H), 2.90 (s, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.11 (d, 7=6.4 Hz, IH), 2.01 (br. s., IH), 1.76 (d, 7=9.8 Hz, IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., IH), 1.34 (t, 7=7.2 Hz, 3H), 1.20 (br. s., IH), 1.08 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, 7=7.3 Hz, 8H), 0.80 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z816.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5075 i jedinjenja 5076
Jedinjenje 5075 i jedinjenje 5076 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5075: N1 -((2R,6S,7R,9S, 13aS,14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z768.3 (M<+>+1). Jedinjenje 5076: N1 -((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z768.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5077
Jedinjenje 5077 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.28 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.27 (dd,7=6.1,2.7 Hz, IH), 7.94 - 7.87 (m, 3H),7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.64 - 5.46 (m, 2H), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.69 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.61 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.51 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.23 - 4.13 (m, IH), 4.08 - 3.96 (m, IH), 3.93 - 3.83 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (d, 7=14.0 Hz, IH), 1.55 (d, 7=11.0 Hz, 4H), 1.42 (br. s., IH), 1.39- 1.30 (m, 7H), 1.30- 1.14 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 9H), 0.82 - 0.71 (m, IH); MS: MSm/ z855.33 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5078 i jedinjenja 5079
Jedinjenje 5078 i jedinjenje 5079 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5078: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z196 A (M<+>+1).
Jedinjenje 5079: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.08 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 4.97 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.61(d, 7=11.3 Hz,IH), 4.49 (dd, 7=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.72 (dd, .7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.76 - 2.66 (m, IH), 2.61 (dd, 7=13.9, 6.3 Hz, IH), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.69 (dd, 7=12.7, 6.9 Hz, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.51 (dd, 7=9.0, 5.0 Hz, IH), 1.48 - 1.21 (m, 7H), 1.18 - 1.02 (m, 13H), 0.95 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z196A (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5080 i jedinjenja 5081
Jedinjenje 5080 i jedinjenje 5081 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5080: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z820.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5081: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.85 - 7.75 (m, IH), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.59 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.48 (d, 7=5.2 Hz, 2H), 4.12 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, 7=12.1, 4.1 Hz, IH), 3.81 - 3.61 (m, IH), 2.77 - 2.68 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.71 (m, IH), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (s, 5H), 1.37 - 1.16 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 5H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.4 Hz, IH), 0.37 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z820.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5082 i jedinjenja 5083
Jedinjenje 5082 i jedinjenje 5083 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5082: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5083: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-I4a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.05 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.61 - 5.44 (m, IH), 4.98 (t,J=9. 6Hz, IH), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.76 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.76 - 2.68 (m, IH), 2.61 (dd,J=13.1,6.7 Hz, IH), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.68 (dd, 7=13.0, 6.3 Hz, IH), 1.61 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.24 (m, IH), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.97 - 0.86 (m, 12H), 0.80 - 0.70 (m, IH), 0.29 - 0.12 (m, 4H); MS: MSm/ z808.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5084 i jedinjenja 5085
Jedinjenje 5084 i jedinjenje 5085 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5084: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5085: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, IH), 7.66 - 7.61 (m, IH), 7.59 - 7.51 (m, IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.68 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, IH), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, IH), 3.78 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.68 (d,J=6.7Hz, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 - 1.23 (m, 8H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 8H), 0.82 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z836.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5086 i jedinjenja 5087
Jedinjenje 5086 i jedinjenje 5087 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5086: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3-( 1,1,1-trifluoro-2-metil<p>ro<p>an-2-il)ureido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z849.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5087: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3-( 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.09 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 7.80 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t,7=7.5Hz, IH), 6.24 (d, 7=8.5 Hz, IH), 6.07 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.53(d, 7=5.2Hz, IH), 4.98 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.85 (t, 7=9.6 Hz, IH), 2.75 - 2.66 (m, IH), 2.66 - 2.56 (m, IH), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.47 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.33 (m, IH), 1.33 - 1.23 (m, IH), 1.18 (s, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 3H), 0.92 (dd, 7=15.0, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z849.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5088 i jedinjenja 5089
Jedinjenje 5088 i jedinjenje 5089 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5088: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5089: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.20 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.08(d, 7=8.5Hz, IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.16 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.04 (br. s., IH), 4.60 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.45 (br. s., IH), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.77 - 3.66 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 15H), 1.00 (br. s., IH), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.68 (m, IH);MS: MS m/ z782.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5090 i jedinjenja 5091
Jedinjenje 5090 i jedinjenje 5091 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5090: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5091: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.20 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.62 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.86 (dq, J=13.8, 7.0 Hz, 4H), 1.72 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.28 - 1.03 (m, 10H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5092 i jedinjenja 5093
Jedinjenje 5092 i jedinjenje 5093 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5092: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z806.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5093: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 8.10 (d, .7=9.2 Hz, 2H), 7.81 (t, .7=8.1 Hz, IH), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, .7=8.5 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.61 (t, .7=6.6 Hz, IH), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (t, .7=6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.68 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.73 (d, .7=18.3 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.66 (br. s., IH), 1.57 (d, .7=14.3 Hz, 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.93 (d, .7=7.0 Hz, 5H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t,.7=12.4Hz, IH), 0.38 - 0.30 (m, 2H); MS: MSm/ z806.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5094 i jedinjenja 5095
Jedinjenje 5094 i jedinjenje 5095 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5094: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5095: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.12 - 8.03 (m, 3H), 7.80 (t,J=1. 6Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.57 (t,J=7.6Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.71 (dt, J=13.6, 6.9 Hz, IH), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.83 - 3.72 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.44 (br. s., IH), 1.38 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.20 (d,J=6. 1Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 3H), 0.76 (t,J=l 1.9Hz, IH); MS: MSm/ z822.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5096 i jedinjenja 5097
Jedinjenje 5096 i jedinjenje 5097 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5096: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z794.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5097: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.09 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49(d,J=8.2Hz, IH), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, IH), 3.83 - 3.73 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.69 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.30 (t, J=9.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.08 (t, 7=7.3 Hz, 7H), 1.01 - 0.87 (m, 11H), 0.80 - 0.70 (m, IH), 0.31 - 0.14 (m, 4H); MS: MSm/ z794.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5098 i jedinjenja 5099
Jedinjenje 5098 i jedinjenje 5099 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5098: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z835.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5099: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t,.7=7.6Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t, .7=7.8 Hz, IH), 6.23 (d, .7=8.2 Hz, IH), 6.08 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.49 (br. s., IH), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.67 (d,7=16.2Hz, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.73 - 1.37 (m, 7H), 1.25-1.17 (m, 6H), 1.14-1.05 (m, 5H), 0.92 (dd, 7=18.3, 6.7 Hz, 8H), 0.78 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z835.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5100 i jedinjenja 5101
Jedinjenje 5100 i jedinjenje 5101 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5100: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z111. 6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5101: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.12 (d, .7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.60 (t, .7=7.5 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.96 (br. s., IH), 4.59 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 3.96 - 3.87 (m, IH), 3.77 - 3.66 (m, IH), 2.76 - 2.66 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (d, .7=13.7 Hz, IH), 1.83 (br. s., IH), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 5H), 1.28 (br. s., 2H), 1.12 (s, 10H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.74 (d, .7=10.1 Hz, IH); MS: MSm/ z771.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5102 i jedinjenja 5103
Jedinjenje 5102 i jedinjenje 5103 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5102: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z825.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5103: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.07 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (d, 7=7.6 Hz, IH), 1.41 (s, 5H), 1.39 - 1.25 (m, 5H), 1.16 (br. s., IH), 1.03 (s, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z825.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5104 i jedinjenja 5105
Jedinjenje 5104 i jedinjenje 5105 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5104: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z831.8 (M<+>+l).
Jedinj enje 5105: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.07 (d, .7=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.64 - 4.41 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, IH), 3.70 (dd, .7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.69 (d, .7=8.9 Hz, IH), 2.62 (br. s., IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (d, .7=11.0 Hz, IH), 1.29 (br. s., IH), 1.15 (br. s., IH), 0.97 - 0.86 (m, 8H), 0.75 (t, .7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z831.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5106 i jedinjenja 5107
Jedinjenje 5106 i jedinjenje 5107 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5106: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z710. 1 (M<+>-H). Jedinjenje 5107: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-((l-metilcildopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.lH NMR (500MHz,DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.58 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.94 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.56 (s, IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.49 - 4.37 (m, IH), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 2.75 (s, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.69 (dd, 7=17.2, 6.3 Hz, 2H), 1.60 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 6H), 1.36 (br. s., IH), 1.28 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.15 (br. s., IH), 1.02 (s, 9H), 0.92 (dd, 7=16.6, 6.6 Hz, 8H), 0.74 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z770.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5108 i jedinjenja 5109
Jedinjenje 5108 i jedinjenje 5109 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5108: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z821.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5109: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.06 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.08 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.51 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, IH), 3.72 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.65 (m, 5H), 1.56 (t, J=19.7 Hz, 4H), 1.41 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 12H), 0.75 (m, IH); MS: MSm/ z821.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5110 i jedinjenja 5111
Jedinjenje 5110 i jedinjenje 5111 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 5117: Jedinjenje 5110: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)oktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z827.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5111: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)oktadekahidrociklopropa[e]pirolo [1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.08 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.07 (d, 7=8.5 Hz, IH), 8.10 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.32 - 2.23 (m, IH), 1.92 (s, IH), 1.83 - 1.74 (m, IH), 1.69 (d, 7=13.1 Hz, IH), 1.59 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 4H), 1.40 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.25 (br. s., 3H), 1.08 - 0.91 (m, 10H), 0.88 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.71 (t, 7=11.4 Hz, IH); MS: MSm/ z827.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5112 i jedinjenja 5113
Jedinjenje 5112 i jedinjenje 5113 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5112: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z832.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5113: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.08 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 7.79 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=5.5 Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.77 - 2.68 (m, IH), 2.68 - 2.58 (m, IH), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.56 (t, 7=19.5 Hz, 5H), 1.49- 1.39 (m, 8H), 1.36 (d, 7=11.3 Hz, IH), 1.32- 1.23 (m, 4H), 1.15 (d, 7=11.9 Hz, IH), 1.01 - 0.84 (m, 1 IH), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z832.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5118 i jedinjenja 5119
Jedinjenje 5118 i jedinjenje 5119 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 5117: Jedinjenje 5118: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z838.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5119: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.39 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.07 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 4.86 - 4.69 (m, IH), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.60 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, IH), 2.34 - 2.21 (m, IH), 1.92 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.83 - 1.73 (m, IH), 1.69 (d, J=12.5 Hz, IH), 1.57 (t, J=19.5 Hz, 7H), 1.40 - 1.21 (m, 12H), 1.06 - 0.92 (m, 8H), 0.89(d, J=6AHz, 3H), 0.72(t, J=l 1.4Hz, IH); MS: MSm/ z838.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5120
Jedinjenje 5120 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 5117: Jedinjenje 5120: (2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.<:>H NMR (500MHz, METANOL-cU) S ppm 8.17 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 - 7.67 (m, IH), 7.55 (s, IH), 7.54 - 7.49 (m, IH), 5.85 - 5.74 (m, IH), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (dd, 7=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.41 (ddd, 7=13.9, 9.9, 4.3 Hz, IH), 1.86 (d, 7=8.5 Hz, IH), 1.77- 1.55 (m, 6H), 1.49- 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 6H), 1.15 - 1.06 (m, 10H), 1.04 - 0.90 (m, 7H), 0.81 - 0.68 (m, 2H); MS: MSm/ z787.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5121 i jedinjenja 5122
Jedinjenje 5121 i jedinjenje 5122 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5121: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5122: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.59 - 7.50 (m, IH), 7.46 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.61 (br. s., IH), 4.47 (br. s., IH), 3.97 - 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.65 (m, IH), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.81 (br. s., IH), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 6H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.11 (s, 10H), 1.04 (br. s., IH), 0.96 - 0.84 (m, 7H), 0.72 (br. s., IH); MS: MSm/ z823.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5123 i jedinjenja 5124
Jedinjenje 5123 i jedinjenje 5124 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5123: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-2-((5 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z877.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5124: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-2-((5 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.04 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 5H), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.17 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (br. s., IH); MS: MSm/ z877.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5125 i jedinjenja 5126
Jedinjenje 5125 i jedinjenje 5126 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5125: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-2-((5 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z873.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5126: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-2-((5 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.84 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.62 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.48 (t, 7=7.9 Hz, IH), 7.36 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.58 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.52 (br. s., IH), 3.97 - 3.82 (m, 5H), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, IH), 1.83 (d, 7=7.3 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.57 (t, 7=19.7 Hz, 5H), 1.41 (br. s., 5H), 1.37 (br. s., IH), 1.29 (br. s., IH), 1.24 (s, 3H), 1.14 (br. s., IH), 1.00 - 0.85 (m, 11H), 0.81 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z873.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5127 i jedinjenja 5128
Jedinjenje 5127 i jedinjenje 5128 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5127: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5128: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.98 - 7.90 (m, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.09 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.57 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.67 (d, 7=18.9 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, 7=10.1 Hz, IH), 1.82 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.47 - 1.34 (m, 6H), 1.18 - 1.06 (m, 12H), 1.03 - 0.84 (m, 8H), 0.72 (t,7=11.4Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5129 i jedinjenja 5130
Jedinjenje 5129 i jedinjenje 5130 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5129: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5130: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.01 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.83 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.61 - 1.13 (m, 16H), 1.04 - 0.84 (m, 9H), 0.74 (t, J=13.0 Hz,IH); MS: MS m/ z822.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5131 i jedinjenja 5132
Jedinjenje 5131 i jedinjenje 5132 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5131: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z792.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5132: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, IH), 7.40 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.67(t, J=6.7Hz, IH), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.70 (m, IH), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (br. s., IH), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.48-1.31 (m, 7H), 1.26 - 1.06 (m, 5H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 5H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J=13.0 Hz, IH), 0.40 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z792.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5133 i jedinjenja 5134
Jedinjenje 5133 i jedinjenje 5134 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5133: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5134: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.04 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.97 - 7.91 (m, IH), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 4.47 (br. s., IH), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.73 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.71 (s, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.23 (m, 13H), 1.17 - 1.06 (m, 10H), 0.98 - 0.82 (m, 8H), 0.73 (t, 7=11.7 Hz, IH);MS: MS m/ z782.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5135 i jedinjenja 5136
Jedinjenje 5135 i jedinjenje 5136 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5135: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5136: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.84 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.53 (br. s., 2H), 4.18 (q, 7=6.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 (d, 7=18.0 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.32 (m, 12H), 1.27 (d, 7=17.7 Hz, IH), 1.15 (br. s., IH), 1.11 (s, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5137 i jedinjenja 5138
Jedinjenje 5137 i jedinjenje 5138 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5137: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z806.4 (M'+l). Jedinjenje 5138: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.98 - 7.89 (m, IH), 7.40 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.65 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.47 (br. s., 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.76 (dd, J=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.76 - 2.68 (m, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.07 (m, 18H), 0.93 - 0.73 (m, 9H), 0.40 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z806.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5139 i jedinjenja 5140
Jedinjenje 5139 i jedinjenje 5140 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5139: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 794.4(M<+>+1).
Jedinjenje 5140: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.01 (d,J=9.2Hz, IH), 7.98 - 7.87 (m, IH), 7.47(d, J=6.7Hz, IH), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.44 (br. s., 2H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, IH), 3.82 - 3.65 (m, IH), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.83 (d, J=5.2 Hz, IH), 1.75 (br. s., IH), 1.49 (br. s., IH), 1.46 - 1.31 (m, 10H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 0.97 - 0.84 (m, 10H), 0.80 (br. s., IH), 0.70 (br. s., 2H), 0.32 - 0.09 (m, 4H); MS: MSm/ z794.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5141 i jedinjenja 5142
Jedinjenje 5141 i jedinjenje 5142 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5141: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5142: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.08 (d, .7=8.2 Hz, IH), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.73 (dt, .7=13.6, 6.6 Hz, IH), 4.59 - 4.39 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, IH), 3.78 (dd, .7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.75 - 2.63 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.47 - 1.31 (m, 9H), 1.31 - 1.24 (m, IH), 1.23 - 1.08 (m, 4H), 1.00-0.82 (m, 8H), 0.81 -0.66 (m,IH); MS: MS m/ z822.3 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5143 i jedinjenja 5144
Jedinjenje 5143 i jedinjenje 5144 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5143: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z835.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5144: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm8.13 (s, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.95 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.20 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.15 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.66 (t, 7=10.2 Hz, IH), 5.31 (td, 7=10.1, 6.0 Hz, IH), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 2.46 -2.10(m,2H), 1.84 (d, 7=13.7 Hz, 3H), 1.63 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.46- 1.16 (m, 17H), 1.07 (s, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.65 (t, 7=10.2 Hz, IH), 0.46 - 0.30 (m, 2H); MS: MSm/ z835.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5145 i jedinjenja 5146
Jedinjenje 5145 i jedinjenje 5146 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5145: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5146: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.94 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.06 (dd,J=92,2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.81 (dt, 7=12.1, 6.0 Hz, IH), 4.58 (d, 7=8.9 Hz, IH), 4.44 (br. s., IH), 3.94 - 3.82 (m, IH), 3.79 - 3.64 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.70 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.60 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.35 (dd, 7=6.0, 2.9 Hz, 7H), 1.16 - 0.85 (m, 20H), 0.76 - 0.67 (m, 1H); MS: MSm/ z782.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5147 i jedinjenja 5148
Jedinjenje 5147 i jedinjenje 5148 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5147: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5148: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J=6.7 Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.90 (br. s., IH), 2.66 (d, J=10.1 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.39 - 1.27 (m, 11H), 1.13 (br. s., 2H), 1.04 (s, 4H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.88 (d,J=6. lHz, 3H), 0.73 (br. s., IH); MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5149 i jedinjenja 5150
Jedinjenje 5149 i jedinjenje 5150 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5149: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M<+>+l). Jedinjenje 5150: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.17 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 8.08 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (t, J=8.9 Hz, IH), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, IH), 3.78 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.98 - 2.87 (m, IH), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.44 - 1.35(m, 8H), 1.20 (d,J=6.7Hz, 4H), 1.11 (d,J=6.1 Hz, 2H), 1.01-0.86 (m, 8H), 0.82-0.70 (m, IH); MS: MSm/ z822.3 (M'+l).Priprema Jedinjenja 5151
Jedinjenje 5151 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5151: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.17 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.23 (d, J=6.4 Hz, IH), 6.08 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.88 - 4.69 (m, IH), 4.48 (br. s., IH), 4.41 (br. s., IH), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.35 (m, 13H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.92 (dd,J=17.2,6.6 Hz, 8H), 0.74 (br. s., IH); MS: MSm/ z835.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5152 i jedinjenja 5153
Jedinjenje 5152 i jedinjenje 5153 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5152: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z788.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5153: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizobinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.:H NMR (500MHz, DMSO-d6) S ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.03 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.93 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (br. s., IH), 7.06(dd, J=9. 0,2.3 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.81 (dt, 7=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.56 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 3.94 - 3.82 (m, IH), 3.79 - 3.60 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.67 (d, J=16.5 Hz, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 - 1.35 (m, 10H), 1.21 - 1.08 (m, 5H), 1.05 (br. s., IH), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.71 (br. s., IH); MS: MSm/ z788.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5154 i jedinjenja 5155
Jedinjenja 5154 i 5155 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5154: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z791.8 (M<+>+l). Jedinjenje 5155: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.03 (d,J=92Hz, IH), 7.94 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (br. s., IH), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.81 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, IH), 4.56 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 3.96 - 3.83 (m, IH), 3.76 - 3.60 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.67 (d, J=19.8 Hz, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., IH), 1.35 (dd, J=6.0, 2.9 Hz, 8H), 1.11 (br. s., 2H), 1.02 - 0.85 (m, 8H), 0.71 (br. s., IH); MS: MSm/ z791.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5156 i jedinjenja 5157
Jedinjenja 5156 i 5157 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5156: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z796.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5157: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d,7=9.2Hz, IH), 7.93 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 4.93-5.01 (m,lH), 4.81 (quin, J=6.0 Hz, IH), 4.58 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 0.66 (m, 37H); MS: MSm/ z796.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5158 i jedinjenja 5159
Jedinjenja 5158 i 5159 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5158: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z850.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5159: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.53 (br. s., 2H), 3.96 - 3.85 (m, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.72 - 2.63 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.41 - 2.19 (m, 2H), 1.91 (d, 7=15.9 Hz, IH), 1.84 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.41 - 1.15 (m, 17H), 1.01 (s, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z850.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5160 i jedinjenja 5161
Jedinjenja 5160 i 5161 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5160: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l). Jedinjenje 5161: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.03 (s, IH), 9.10 (br. s., IH), 8.07 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, 7=9.2,2.4 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=5.2 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.3 Hz, IH), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, IH), 3.78 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.72 - 2.63 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.25 (m, 16H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 0.92 (dd, 7=15.3, 6.7 Hz, 8H), 0.80 - 0.69 (m, IH); MS: MSm/ z836.3 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5162 i jedinjenja 5163
Jedinjenja 5162 i 5163 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5162: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z820.4 (M<+>+1). Jedinjenje 5163: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) § ppm 11.05 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.00 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.93 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.38 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, .7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.82 (dt, .7=12.1, 5.9 Hz, IH), 4.59 (t, .7=6.7 Hz, IH), 4.48 (d, .7=9.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.78 - 3.67 (m, IH), 2.73 (d,7=16.8Hz, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (d, 7=6.4 Hz, IH), 1.80 - 1.28 (m, 19H), 1.22 - 1.15 (m, IH), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 8H), 0.73 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.38 - 0.27 (m, 2H); MS: MSm/ z820.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5164 i jedinjenja 5165
Jedinjenja 5164 i 5165 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5164: l,l,l,3,3,3-heksahloro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z802.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5165: l,l,l,3,3,3-heksahloro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d,7=9.2Hz, IH), 7.93 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.07 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.81 (dt,7=11.9,6.0 Hz, IH), 4.59 (d,7=11.3Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 3.99 - 3.87 (m, IH), 3.78 - 3.64 (m, IH), 2.77 - 2.68 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.91 - 1.28 (m, 19H), 1.13 (s, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z802.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5166 i jedinjenja 5167
Jedinjenja 5166 i 5167 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5166: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z805.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5167: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.81 (quin, 7=6.0 Hz, IH), 4.58 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 3.99 - 3.84 (m, IH), 3.82 - 3.68 (m, IH), 2.73 (d, 7=18.0 Hz, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 1.91 (d, 7=12.8 Hz, IH), 1.82 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.61 - 1.15 (m, 16H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z805.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5168 i jedinjenja 5169
Jedinjenja 5168 i 5169 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5168: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5169: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,l3aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S ppm 11.18 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.04 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.97 - 7.92 (m, IH), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.10 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.55 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.41 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.08 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, IH), 3.79 - 3.63 (m, IH), 2.85 (br. s., IH), 2.56 (br. s., IH), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.17 (m, 19H), 1.11-0.83 (m, 14H), 0.70 (t, J=11.6 Hz,IH); MS: MS m/ z782.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5170 i jedinjenja 5171
Jedinjenja 5170 i 5171 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5170: l,l,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5171: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.2,2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.90 (s, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.52 (d, J=12.5 Hz, IH), 1.41 (br. s., IH), 1.37 (s, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 5H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 5H), 0.97 - 0.85 (m, 7H), 0.73 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5172 i jedinjenja 5173
Jedinjenja 5172 i 5173 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: J edinj enje 5172: 1,1,1,3,3,3 -heksahloro-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.8 (M<+>+l). Jedinj enj e 5172: 1,1,1,3,3,3 -heksahloro-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.11 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 4.08 (t,J=6.6Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.61 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, 7=13.7, 10.1, 4.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 5H), 1.71 - 1.36 (m, 4H), 1.14 - 0.84 (m, 14H), 0.73 (t, J=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z842.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5174 i jedinjenja 5175
Jedinjenja 5174 i 5175 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinj enj e 5174: 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.6 (M<+>+l).
Jedinj enje 5175: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.52 (br. s., 2H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.71 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.69 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 5H), 1.36 (br. s., IH), 1.28 (br. s., IH), 1.15 (br. s., IH), 0.99 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z828.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5176 i jedinjenja 5177
Jedinjenja 5176 i 5177 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5176: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6SJR,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z774.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5177: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.05 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.59 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.47 (br. s., IH), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.78 - 2.66 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.26 (m, 10H), 1.15 (s, 4H), 0.95 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (t,J=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z114. 1 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5178 i jedinjenja 5179
Jedinjenja 5178 i 5179 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5178: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z 161A(M<+>+l).
Jedinjenje 5179: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.06 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.96 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.58 (s, IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.56 (br. s., IH), 4.42 (br. s., IH), 3.98 - 3.78 (m, 5H), 2.75 (s, IH), 2.57 (d, J=13.1 Hz, IH), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, IH), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 7H), 1.28 (br. s., IH), 1.22 - 1.10 (m, IH), 1.06 (s, 9H), 0.92 (dd, J=13.0, 6.6 Hz, 8H), 0.80 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z 161A(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5180 i jedinjenja 5181
Jedinjenja 5180 i 5181 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5180: (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z815.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5181: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.28 (d, .7=8.2 Hz, IH), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, .7=8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (dd, .7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.66 - 6.54 (m, .7=9.2 Hz, 2H), 5.85 (br. s., IH), 5.55 (br. s., IH), 5.09 - 4.91 (m, IH), 4.80 (d, .7=11.0 Hz, IH), 4.56 - 4.34 (m, IH), 4.23 (dd, .7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.98 (dd, .7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.82 - 2.70 (m, IH), 2.70 - 2.60 (m, IH), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, IH), 2.04 - 1.94 (m, IH), 1.81-1.20 (m, 10H), 0.96 (t, .7=7.3 Hz, 6H), 0.90 (br. s., 2H), 0.82 (t, .7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z815.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5182 i jedinjenja 5183
Jedinjenja 5182 i 5183 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5182: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z774.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5183: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8.63 (d, .7=8.2 Hz, IH), 8.53 (d, .7=7.9 Hz, IH), 8.33 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, IH), 6.09 (br. s., IH), 5.55 (td, .7=10.1, 6.0 Hz, IH), 5.06 (t, .7=9.6 Hz,IH), 4.81 (d, J=l 1.6 Hz,IH), 4.64 (dd, .7=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.10 (dd, .7=11.6, 3.7 Hz, IH), 3.96 - 3.76 (m, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.88 - 2.78 (m, IH), 2.76 - 2.60 (m, IH), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, IH), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.16 (m, 4H), 1.14 - 0.91 (m, 18H), 0.91 - 0.78 (m, 2H); MS: MSm/ z774.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5184 i jedinjenja 5185
Jedinjenja 5184 i 5185 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5184: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5185: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.55 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.32 (d, .7=7.6 Hz, IH), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, IH), 6.06 (t, 7=3.2 Hz, IH), 5.56 (td, 7=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.17 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.86 (d, 7=12.2 Hz, IH), 4.67 (dd, 7= 10.4, 7.0 Hz, IH), 4.08 (dd, 7=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.88 - 3.75 (m, IH), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (q, 7=9.2 Hz, IH), 2.50 (ddd, 7=14.0, 10.1,4.3 Hz, IH), 2.44 - 2.30 (m, IH), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89- 1.70 (m, 3H), 1.58 (dd, 7=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 5H), 1.12 - 0.93 (m, 8H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z828.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5186 i jedinjenja 5187
Jedinjenja 5186 i 5187 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5186: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z830.4 (M<+>+1). Jedinjenje 5187: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.22 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.07 (d, 7=8.9 Hz, IH), 8.00 - 7.92 (m, IH), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.62 (d, 7=8.9 Hz, IH), 4.46 (t, 7=8.1 Hz, IH), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (br. s., IH), 1.84 (d, 7=7.0 Hz, IH), 1.73 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.40 - 1.33 (m, IH), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, 7=19.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 9H), 0.75 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z830.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5188 i jedinjenja 5189
Jedinjenja 5188 i 5189 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5188: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekabidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5189: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.90 (br. s., IH), 8.20 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, 7=9.0 Hz, IH), 8.00 - 7.92 (m, IH), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, 7=9.0, 2.5 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.72 (t, 7=7.0 Hz, IH), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.01 (dd,7=11.2,3.4 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d, 7=5.3 Hz, IH), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.29 - 1.05 (m, 5H), 0.95 (d, 7=6.8 Hz, 5H), 0.88 (d, 7=6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, 7=12.3 Hz, IH), 0.44 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z854.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5190 i jedinjenja 5191
Jedinjenja 5190 i 5191 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5190: 1,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,l3aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 5191: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.21 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.03 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.98 - 7.94 (m, IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.62 - 5.44 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.97 - 2.90 (m, IH), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (td, 7=12.7, 6.4 Hz, 2H), 1.79- 1.66 (m, IH), 1.66- 1.54 (m,2H), 1.45 (d, 7=13.4 Hz, IH), 1.40 (s, 4H), 1.36 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.92 (m, 5H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z884.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5192 i jedinjenja 5193
Jedinjenja 5192 i 5193 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5192: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z915.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5193: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 915.7 (M++l).
Priprema Jedinjenja 5194 i jedinjenja 5195
Jedinjenja 5194 i 5195 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5194: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z939.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5195: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z939.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5196 i jedinjenja 5197
Jedinjenja 5196 i 5197 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5196: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z969.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 5197: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 969A(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5198 i jedinjenja 5199
Jedinjenja 5198 i 5199 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5198: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z983.4 (M<+>+1).
Jedinjenje 5199: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 8.02 - 7.94 (m, IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.32 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 5.99 (br. s., IH), 5.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.99 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.50 - 1.33 (m, 9H), 1.33-1.16 (m, 5H), 0.97 - 0.86 (m, 8H), 0.78 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z983.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5200 i jedinjenja 5201
Jedinjenja 5200 i 5201 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5200: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z889.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5201: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.23 (s, IH), 8.95 (br. s., IH), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.26 (s, IH), 8.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.58 (dd, 7=8.9, 2.7 Hz, IH), 7.45 (d,7=2.1Hz, IH), 7.22(d, 7=7.9Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.81 (spt,7=6.0Hz, IH), 4.63 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.49 - 4.42 (m, IH), 4.00 - 3.94 (m, IH), 3.94 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.98 - 2.89 (m, IH), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 0.97 (m, 22H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z889.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5202 i jedinjenja 5203
Jedinjenja 5202 i 5203 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5202: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z943.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5203: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.03 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.86 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.58 (dd, 7=8.7,2.6 Hz, IH), 7.47 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.13 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.12 - 5.01 (m, IH), 4.81 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.57 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.53 - 4.44 (m, IH), 4.01 - 3.94 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.99 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, IH), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.85 (m, 25H), 0.76 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z943. 1 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5204 i jedinjenja 5205
Jedinjenja 5204 i 5205 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5204: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z949.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5205: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.23 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.03 (d,7=9.2Hz, IH), 7.85 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.58 (dd,7=8.5,2.4 Hz, IH), 7.46 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.13 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 5.01 (m, IH), 4.81 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.57 (d, 7=9.8 Hz, IH), 4.53 -4.45 (m, IH), 4.02 - 3.95 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 0.85 (m, 19H), 0.76 (t, 7=11.6 Hz, IH); MS: MSm/ z949.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5206 i jedinjenja 5207
Jedinjenja 5206 i 5207 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5206: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z929.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5207: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.22 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.11 (d,7=7.6Hz, IH), 8.00 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.58 (dd, 7=8.7,2.6 Hz, IH), 7.46 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.15 - 5.03 (m, IH), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.57 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.52 - 4.42 (m, IH), 4.03 - 3.97 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.81 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.58 (br. s., 2H), 1.50 - 0.86 (m, 22H), 0.78 (t,7=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z929.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5208 i jedinjenja 5209
Jedinjenja 5208 i 5209 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5208: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z913.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5209: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.04 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.57 (dd, 7=8.7, 2.9 Hz, IH), 7.47 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.44 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.15 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.50 (m, IH), 5.08 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.80 (spt,7=6.0Hz, IH), 4.70 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.54 (d,7=11.0Hz, IH), 4.47 (dd,7=9.5,7.3 Hz, IH), 4.00 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.79 (dd, 7=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.98 - 2.89 (m, IH), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, IH), 1.63 - 0.96 (m, 19H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.44 - 0.34 (m, 2H); MS: MSm/ z913.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5210 i jedinjenja 5211
Jedinjenja 5210 i 5211 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5210: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z888.8 (M<+>+l). Jedinjenje 5211: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.24 (br. s., IH), 8.92 (br. s., IH), 8.39 (d, 7=8.9 Hz, IH), 8.36 (d, 7=2.7 Hz, IH), 8.26 (s, IH), 8.08 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.58 (d, 7=6.7 Hz, IH), 7.45 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.98 (br. s., 2H), 5.62 (s, IH), 5.57 - 5.49 (m, IH), 5.12 - 5.04 (m, IH), 4.80 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.62 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.49 - 4.36 (m, IH), 4.03 - 3.96 (m, IH), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, IH), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 0.85 (m, 30H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z888.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5212 i jedinjenja 5213
Jedinjenja 5212 i 5213 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5212: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z889.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5213: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.99 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.95 (br. s., IH), 8.42 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.57 - 5.49 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.1Hz, IH), 5.13 - 5.00 (m, IH), 4.62 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.46 (t, 7=8.5 Hz, IH), 3.96 (dd, 7=10.8, 2.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.91 (d, 7=4.9 Hz, IH), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.96 (m, 22H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z889.7 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 5214 i jedinjenja 5215
Jedinjenja 5214 i 5215 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5214: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z943.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5215: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 9.03 - 8.95 (m, 2H), 8.42 (dd, 7=8.5, 2.4 Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.84 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.12 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.59 - 5.50 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.2 Hz, IH), 5.15 - 5.02 (m, IH), 4.57 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.54 - 4.47 (m, IH), 3.97 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z943.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5216 i jedinjenja 5217
Jedinjenja 5216 i 5217 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5216: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z949.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5217: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (s, IH), 9.04 - 8.96 (m, 2H), 8.42 (dd, 7=8.7, 2.6 Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.12 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.90 (d, .7=8.5 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.60 - 5.49 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.2 Hz, IH), 5.15 - 5.01 (m, IH), 4.57 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.45 (m, IH), 3.97 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (d, 7=8.2 Hz, IH), 2.70 (d, 7=7.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.97 (m, 13H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z949.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5218 i jedinjenja 5219
Jedinjenja 5218 i 5219 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5218: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z913.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5219: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridm-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.99 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.92 (br. s., IH), 8.42 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.42 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.15 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.35 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.69 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.52 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.49 - 4.43 (m, IH), 3.99 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, IH), 2.98 - 2.89 (m, IH), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, IH), 1.63 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.42 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z913.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5220 i jedinjenja 5221
Jedinjenja 5220 i 5221 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5220: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z888.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5221: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.99 (d, .7=2.4 Hz, IH), 8.92 (br. s., IH), 8.42 (dd, .7=8.7, 2.6 Hz, IH), 8.06 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.31 (d, .7=2.4 Hz, IH), 7.07 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.89 (d, 7=8.5 Hz, IH), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 5.60 (s, IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.36 (spt, .7=6.2 Hz, IH), 5.06 (t, .7=10.2 Hz, IH), 4.61 (d, .7=10.1 Hz, IH), 4.49 - 4.37 (m, IH), 3.98 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.88 (t, 7=9.8 Hz, IH), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, IH), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 0.97 (m, 24H), 0.96 (d, .7=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, .7=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, .7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z888.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5222 i jedinjenja 5223
Jedinjenja 5222 i 5223 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5222: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z903.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5223: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.06 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.98 (d, 7=2.1 Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.05 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.19 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.09 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 6.89 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.2Hz, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.63 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, IH), 3.99 (dd, .7=11.2, 3.2 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.2, 8.7 Hz, IH), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.56 - 1.10 (m, 24H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z903.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5224 i jedinjenja 5225
Jedinjenja 5214 i 5215 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5224: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z957.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5225: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.05 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 8.99 (d, J=2.4 Hz, IH), 8.41 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.02 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.83 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.33 (d,J=2.4Hz, IH), 7.13 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, J=8.5 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.57 - 5.50 (m, IH), 5.36 (spt, J=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.00 (dd,7=11.3, 3.1Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.57 - 1.50 (m, IH), 1.50 - 1.08 (m, 20H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.79 (t, J=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z957.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5226 i jedinjenja 5227
Jedinjenja 5226 i 5227 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5226: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z963.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5227: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.06 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 8.99 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.5, 2.4 Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.84 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.13 (dd, .7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.90 (d, .7=8.5 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, .7=9.8 Hz, IH), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.66 - 1.59 (m, IH), 1.57 - 1.50 (m, IH), 1.50 - 1.10 (m, 14H), 1.00 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z963.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5218 i jedinjenja 5219
Jedinjenja 5228 i 5229 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5228: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z927.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5229: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,l 4,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.98 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.41 (dd,7=8.5, 2.4Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.42 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.15 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.5 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.2 Hz, IH), 5.09 - 4.93 (m, IH), 4.66 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, 7=9.8 Hz, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.08 (m, 21H), 1.00 - 0.83 (m, 8H), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.41 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z927.7 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5230 i jedinjenja 5231
Jedinjenja 5230 i 5231 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5230: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z902.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.98 (d, J=2.1 Hz, IH), 8.41 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.06 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.89 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.98 (br. s., 2H), 5.59 (s, IH), 5.57 - 5.46 (m, IH), 5.36 (spt, J=6.2 Hz, IH), 5.07 - 4.91 (m, IH), 4.70 - 4.55 (m, IH), 4.51 - 4.37 (m, IH), 4.00 (dd, J=l 1.1, 3.5 Hz, IH), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.79 - 0.83 (m, 35H), 0.81 - 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z902.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5232 i jedinjenja 5233
Jedinjenja 5232 i 5233 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5232: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MS
m/ z 902.1 (M++l).
Jedinjenje 5233: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.66 (dd,7=8.5, 1.8Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.05 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.99 (d,7=8.5Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.58 - 5.50 (m, IH), 5.03
-4.95 (m, IH), 4.61 (d,7=11.9Hz, IH), 4.52-4.44 (m, IH), 4.32 (s, 4H),3.97 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, IH), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.56 - 1.08 (m, 18H), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z902.1 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5234 i jedinjenja 5235
Jedinjenja 5234 i 5235 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5234: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z956.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5235: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.06 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.99 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.09 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.56 - 1.50 (m, IH), 1.50 - 1.10 (m, 14H), 0.98 - 0.86 (m, 8H), 0.78 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z956.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5236 i jedinjenja 5237
Jedinjenja 5236 i 5237 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5236: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z952.5 (M<+>+l). Jedinjenje 5237: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.06 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.00 (d,J=92Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.06 - 4.95 (m, IH), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.98 (dd, 7=11.0, 3.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.05 (m, 19H), 1.00 - 0.84 (m, 8H), 0.78 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z952.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5238 i jedinjenja 5239
Jedinjenja 5238 i 5239 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5238: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizobinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z888.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5239: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.92 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.70 (d, 7=1.5 Hz, IH), 7.67 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.05 (dd, 7=9.2, 2.1 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.94 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.61 (d,7=11.6Hz, IH), 4.49 - 4.39 (m, IH), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, 7=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.68 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 0.96 (m, 14H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z888.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5240 i jedinjenja 5241
Jedinjenja 5240 i 5241 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5240: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z938.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5241: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.22 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.00 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.70 (d, 7=1.5 Hz, IH), 7.67 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, IH), 7.64 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.95 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.17 - 5.02 (m, IH), 4.58 - 4.50 (m, IH), 4.50 - 4.42 (m, IH), 4.32 (s, 4H), 3.96 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.98 - 2.85 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.69 (m, 3H), 1.66 - 0.97 (m, 18H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z938.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5242 i jedinjenja 5243
Jedinjenja 5242 i 5243 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5242: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z942.1 (M<+>+l).
Jedinjenje 5243: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.67 (dd,J=8. 5,1.8 Hz, IH), 7.34 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.09 (dd,J=9. 0,2.3 Hz, IH), 7.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.18 - 5.02 (m, IH), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, J=ll.l, 3.2 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.98 - 2.87 (m, IH), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, IH), 1.64
- 0.85 (m, 21H), 0.76 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z942.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5244 i jedinjenja 5245
Jedinjenja 5244 i 5245 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5244: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z196. 1 (M<+>+1). Jedinjenje 5245: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.96 (d,J=6. lHz, IH), 7.66 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.37 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.16 (d,7=7.6Hz, IH), 7.08 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.92 (m, IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.50 - 4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.70 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.03 (m, 24H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z 796.7(M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5246 i jedinjenja 5247
Jedinjenja 5246 i 5247 su pripremljena pomoću jedne od opšth procedura koje su opisane iznad: Jedinjenje 5246: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z850.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5247: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.04 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.82 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.13 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 3.91 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.04 (m, 17H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z850.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5248 i jedinjenja 5249
Jedinjenja 5248 i 5249 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5248: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z820.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5249: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.04 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.64 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.60 - 5.44 (m, IH), 5.12 - 4.92 (m, IH), 4.62 (t, 7=6.6 Hz, IH), 4.52-4.32 (m, 5H), 3.93 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.75 (dd, 7=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.07 (m, 20H), 0.99 - 0.82 (m, 8H), 0.72 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.36 (d, 7=4.9 Hz, 2H); MS: MSm/ z820.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5250 i jedinjenja 5251
Jedinjenja 5250 i 5251 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5250: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z808.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5251: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,l 4,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.50 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.38 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.12 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.58 - 4.35 (m, 6H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 0.82 (m, 22H), 0.74 (t, 7=12.3 Hz, IH), 0.31 - 0.25 (m, IH), 0.24 - 0.15 (m, 3H); MS: MSm/ z808.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5252 i jedinjenja 5253
Jedinjenja 5252 i 5253 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5252: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z836.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5253: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.08 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.97 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.60 (d,7=9.2Hz, IH), 7.39 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.06 (d,7=8.9Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.09 - 4.93 (m, IH), 4.77 - 4.67 (m, IH), 4.58 - 4.32 (m, 6H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.77 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 0.85 (m, 22H), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5254 i jedinjenja 5255
Jedinjenja 5254 i 5255 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5254: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5255: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.37 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.16 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.08 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.92 (m, IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.50 - 4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.70 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.03 (m, 24H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z 796.7(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5256 i jedinjenja 5257
Jedinjenja 5256 i 5257 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5256: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5257: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.17 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.71 (d,7=9.2Hz, IH), 7.41 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.15 (d,7=7.3Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.10 - 4.98 (m, IH), 4.65 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, IH), 3.88 (dd, 7=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.62 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, IH), 1.84 - 1.75 (m, IH), 1.73 - 1.65 (m, IH), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 0.83 (m, 20H), 0.72 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z804.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5258 i jedinjenja 5259
Jedinjenja 5258 i 5259 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5258: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z836.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5259: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 7.98 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.63 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.12 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.11 - 5.00 (m, IH), 4.61 - 4.30 (m, 6H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.95 - 2.87 (m, IH), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 0.84 (m, 19H), 0.74 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5260
Jedinjenje 5260 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5260: l,l,l-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z850.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5261 i jedinjenja 5262
Jedinjenja 5261 i 5262 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5261: 3-(trifluorometil)pentan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z864.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5262: 3-(trifluorometil)pentan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.62 - 5.47 (m, IH), 5.15 - 4.98 (m, IH), 4.58 - 4.34 (m, 6H), 3.93 (dd, 7=11.1, 3.4 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.96 - 2.87 (m, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 0.86 (m, 22H), 0.77 (t, 7=7.5 Hz, 4H), 0.60 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z864.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5263 i jedinjenja 5264
Jedinjenja 5263 i 5264 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5263: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z806.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5264: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.64 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.18 - 4.99 (m, IH), 4.64 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.52 - 4.33 (m, 6H), 3.91 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.75 (dd, 7=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.96 - 2.85 (m, IH), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 0.82 (m, 20H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.40 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z806.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5265 i jedinjenja 5266
Jedinjenja 5265 i 5266 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5265: 3-metilpentan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z810.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5266: 3-metilpentan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.17 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.13 - 4.97 (m, IH), 4.54 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.48 - 4.33 (m, 5H), 3.90 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.4, 8.9 Hz, IH), 2.94 - 2.85 (m, IH), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 0.83 (m, 22H), 0.78 - 0.59 (m, 7H); MS: MSm/ z810.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5267 i jedinjenja 5268
Jedinjenja 5267 i 5268 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5267: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z858.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5268: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.18 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.05 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.81 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.76 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.42 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 4.99 (m, IH), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.64 (dd, J=10.5, 7.8 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.43 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 0.90 (m, 21H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z858.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5269 i jedinjenja 5270
Jedinjenja 5269 i 5270 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5269: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-fJizohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z844.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5270: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.16 (d, J=5.8 Hz, IH), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.42 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.12 - 5.00 (m, IH), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.31 (quin, J=6.8 Hz, IH), 3.90 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.99 - 2.89 (m, IH), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, IH), 2.32 - 2.19 (m, IH), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 8H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=l 1.9 Hz, IH); MS: MSm/ z844.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5271 i jedinjenja 5272
Jedinjenja 5271 i 5272 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5271: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z816.7 (M<+>+l). Jedinjenje 5272: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 8.16 (d, 7=6.1 Hz, IH), 8.04 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.75 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.46 (d,7=7.6Hz, IH), 7.42 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.14 - 4.95 (m, IH), 4.59 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.52 (t, 7=8.1 Hz, IH), 3.90 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, IH), 2.31 - 2.20 (m, IH), 1.97 - 1.87 (m, IH), 1.87 - 1.76 (m, IH), 1.73-1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.22 - 0.77 (m, 14H), 0.73 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.23 - 0.04 (m, 4H); MS: MSm/ z816.7 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5273 i jedinjenja 5274
Jedinjenja 5273 i 5274 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5273: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z828.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5274: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.16 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.06 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.78 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.43 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.36 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.12 - 4.99 (m, IH), 4.58 - 4.42 (m, 3H), 3.91 (dd,J=\ 1.3,3.1 Hz, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 0.87 (m, 18H), 0.85 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J=l 1.7 Hz, IH), 0.38
- 0.24 (m, 2H); MS: MSm/ z828.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5275 i jedinjenja 5276
Jedinjenja 5275 i 5276 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5275: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z795.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 5276: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.24 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.17 (d,7=8.2Hz, IH), 7.05 (d,7=9.2Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.13 - 4.99 (m, IH), 4.53 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 3.88 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.73 (dd, 7=9.9, 9.0 Hz, IH), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.73 - 2.64 (m, IH), 2.62 - 2.54 (m, IH), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 0.95 (m, 21H), 0.93 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z795.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5277 i jedinjenja 5278
Jedinjenja 5277 i 5278 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5277: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z849.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5278: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.08 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, IH), 5.17 - 5.02 (m, IH), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.88 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.71 (dd,7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.63 - 0.96 (m, 15H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z849.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5279 i jedinjenja 5280
Jedinjenja 5279 i 5280 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5279: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6SJR,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamatMS: MSm/ z855.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5280: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.08 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 5.11 - 4.99 (m, IH), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.88 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.71 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, IH), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.64 - 0.95 (m, 9H), 0.94 (d,7=6.7Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z855.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5281 i jedinjenja 5282
Jedinjenja 5281 i 5282 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5281: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z845.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5282: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.60 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.07 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.79 (m IH), 5.52 (m IH), 5.06 (m, IH), 4.46 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, IH), 3.72 (dd, J=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.40 (m, 2H), 2.90-2.35(m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.07 (m, 24H), 0.97 - 0.80 (m, 6H), 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z845.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5283 i jedinjenja 5284
Jedinjenja 5283 i 5284 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5283: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z194. 1 (M<+>+1).
Jedinjenje 5284: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.32 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.00 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.44 (td,7=10.1,5.6 Hz, IH), 5.06 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.71 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.55 (dd, 7=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (dd, 7=5.0, 3.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.48 (dd, 7=9.5, 5.5 Hz, IH), 1.35 - 1.21 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.14-1.01 (m, 3H), 0.96 (m, 6H), 0.80 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z794.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5285 i jedinjenja 5286
Jedinjenja 5285 i 5286 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5285: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamatMS: MSm/ z801.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5286: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fjizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.24 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.13 (br. s., IH), 7.05 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.78 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.06 (m, IH), 4.49 (m, IH), 4.42 - 4.34 (m, 3H), 3.98 - 3.82 (m, IH), 3.79 - 3.63 (m, IH), 2.98 9s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.99-1.10 (m, 18 H), 1.01-0.82 (m, 6H), 0.76-0.63 (m, IH); MS:
MSw/z 801.7 (M++l).
Priprema Jedinjenja 5287 i jedinjenja 5288
Jedinjenja 5287 i 5288 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5287: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamatMS: MSm/ z804.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5288: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fjizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.24 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.13 (br. s., IH), 7.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.78 (s IH), 5.48 (m, IH), 5.09 (m, IH), 4.49 (m, IH), 4.44 - 4.30 (m, 3H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, IH), 3.40 (d, .7=2.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.92-1.05 (m, 14 H), 0.99 - 0.80 (m, 6H), 0.80 - 0.64 (m, IH); MS: MSm/ z804.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5289 i jedinjenja 5290
Jedinjenja 5289 i 5290 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5289: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z842.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5290: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.27 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.72 - 7.65 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, J=6.1 Hz, IH), 6.91 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.69 - 6.60 (m, J=9.2 Hz, 2H), 5.79 (br. s., IH), 5.49 (m, IH), 4.68 (m, IH), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 3.97 (dd, J=11.0,3.7 Hz, IH), 3.41 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 10H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.80 (m, IH), 1.49-1.25 (m, 9H), 0.95 (m, 9H), 0.87 - 0.74 (m, IH) MS: MSm/ z842.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5291 i jedinjenja 5292
Jedinjenja 5291 i 5292 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5291: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z819.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5292: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-diliidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.59 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.37 (m, IH), 7.26 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.50 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.68 (t, J=6.9 Hz, IH), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.77 (t, J=9.8 Hz, IH), 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.59-1.14 (m, 13H), 0.94-0.85 (m, 6H), 0.72 (m, IH), 0.42
- 0.28 (m, 2H); MS: MSm/ z819.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5293 i jedinjenja 5294
Jedinjenja 5293 i 5294 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5293: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z809.5 (M<+>+1). Jedinjenje 5294: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.24 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 7.06 (d, .7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.97 (m, IH), 4.52-4.37 (m, 4H), 3.97 - 3.85 (m, IH), 3.73 (t, .7=9.5 Hz, IH), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.92 - 1.09 (m, 23H), 0.97 - 0.85 (m, 6H), 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z809.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5295 i jedinjenja 5296
Jedinjenja 5295 i 5296 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5295: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z863.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5296: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.09 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.50-4.34 (m, 4H), 3.92 - 3.84 (m, IH), 3.70 (t, IH), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.24 (m, 17H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 6H), 0.74 (br. s., IH); MS: MSm/ z863.5(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5297 i jedinjenja 5298
Jedinjenja 5297 i 5298 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5297: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z869.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5298: MS: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, J=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.13 - 7.04 (m, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.50 (m, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.43 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.25 (m, 15H), 0.99 - 0.81 (m, 6H), 0.74 (m, IH); MSm/ z869.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5299 i jedinjenja 5300
Jedinjenja 5299 i 5300 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5299: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z833.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5300: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.59 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.38 (d,J=8. 5Hz, IH), 7.26 (d,J=6AHz, IH), 7.12 (d,J=9. 2Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.49 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.66 (t,J=6. 9Hz, IH), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 3.98 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.69 (m, IH), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.13 (m, 20H), 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (m, IH), 0.41 - 0.25 (m, 2H); MS: MSm/ z833.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5301 i jedinjenja 5302
Jedinjenja 5301 i 5302 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5301: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z808.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5302: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.04 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.97 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 (s, IH), 5.52 (d,J=5. 2Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.51 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.41 (d, 7=4.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, IH), 2.56 (m, 2H), 2.36 (m, IH), 2.32 - 2.20 (m, IH), 2.00 - 1.85 (m, IH), 1.79 - 1.07 (m, 12H), 1.08 (s, 9H), 0.92 (m, 7H), 0.74 (m, IH); MS: MSm/ z808.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5303 i jedinjenja 5304
Jedinjenja 5303 i 5304 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5303: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z856.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5304: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.73 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, 7=6.4 Hz, IH), 6.80 (d, 7=9.2 Hz, IH), 6.67 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., IH), 5.59 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.58 (dd, 7=9.6, 7.5 Hz, IH), 4.48 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.39 (m, 2H), 4.09 (dd,7=1 1.6,3.4 Hz, IH), 3.43 (t,7=4.1Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 10H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, IH), 2.05 - 1.94 (m, IH), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, IH), 1.56 - 1.38 (m, 8H), 1.28 - 1.17 (m, IH), 1.01 (d, 7=6.7 Hz, 6H), 0.93 - 0.84 (m, 2H); MS: MSm/ z856.6 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5305 i jedinjenja 5306
Jedinjenja 5305 i 5306 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5305: Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z808.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5306: Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.00 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.99 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.54 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.26 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.15 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.52 - 4.29 (m, 4H), 4.20 - 4.09 (m, IH), 4.04 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, IH), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75-1.17 (m, 12 H), 0.92 (dd, J=17.7, 6.7 Hz, 6H), 0.80 (m, IH); MS: MSm/ z808.6 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5307 i jedinjenja 5308
Jedinjenja 5307 i 5308 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5307: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z809.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5308: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.60 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, .7=6.4 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.06 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=4.9 Hz, IH), 5.10 - 4.98 (m, IH), 4.55 (d, .7=11.6 Hz, IH), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.40 (d, 7=2.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.75 - 2.63 (m, IH), 2.63 - 2.55 (m, IH), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 7H), 1.18 (s, 9H), 1.06-0.93 (m, 9H), 0.74 (m, 3H); MSm/ z809.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5309 i jedinjenja 5310
Jedinjenja 5309 i 5310 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5309: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z863.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5310: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 7.83 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.09 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.48 (d, 7=9.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, IH), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 0.92 (m, 23H), 0.73 (m, 3H); MSm/ z863.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5311 i jedinjenja 5312
Jedinjenja 5311 i 5312 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5311: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z869.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5312: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 7.83 (d, 7=5.8 Hz, 2H), 7.57 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=6.4 Hz, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.60 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.55 (m, IH), 1.52 - 1.29 (m, 5H), 1.25 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 0.88 (m, 6H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z869.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5313 i jedinjenja 5314
Jedinjenja 5313 i 5314 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5313: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z833.5 (M<+>+l). Jedinjenje 5314: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.58 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.39 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.26 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.08 (br. s., IH), 4.66 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.51 - 4.31 (m, 4H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (m, IH), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.74 (m, IH), 1.58-0.92 (m, 20H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H), 0.42
- 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z833.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5315 i jedinjenja 5316
Jedinjenja 5315 i 5316 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5315: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z808.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5316: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.17 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 7.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.04 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.95 (d, 7=9.5 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.60 (s, IH), 5.49 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.52 (d, 7=9.5 Hz, IH), 4.45 - 4.30 (m, 3H), 4.09 (t, 7=10.2 Hz, IH), 3.96 - 3.84 (m, IH), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, IH), 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, IH), 1.78 - 1.70 (m, IH), 1.57-0.92 (m, 25H), 0.79 (t, 7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z808.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5317 i jedinjenja 5318
Jedinjenja 5317 i 5318 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5317: Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamidMS: MSm/ z808.5 (M<+>+l). Jedinjenje 5318: N1 -((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.15 (br. s., IH), 9.08 - 8.88 (m, 2H), 7.82 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.53 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.26 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.15 (d, .7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 5.09 (t, .7=9.8 Hz, IH), 4.51 - 4.28 (m, 5H), 4.02 (dd, .7=11.4, 3.8 Hz, IH), 3.42 (dd, 7=5.0, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, .7=4.9 Hz, IH), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (dd, .7=13.6, 6.9 Hz, IH), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.06 (t, .7=10.5 Hz, IH), 2.00 - 1.86 (m, IH), 1.65 - 1.38 (m, 7H), 1.18-0.94 (m, 10H), 0.76 (t, .7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z808.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5319 i jedinjenja 5320
Jedinjenja 5319 i 5320 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5319: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z881.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5320: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.06 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.08 (d,J=9. 2Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.51 (m, IH), 4.99 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.87-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 6H), 0.80 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z881.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5321
Jedinjenje 5321 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5321: MS: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)- 14a-(((l - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 7.97 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.08 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 - 5.44 (m, IH), 5.01 - 4.75 (m, 2H), 4.59 (d, 7=8.2 Hz, IH), 4.52 - 4.31 (m, 6H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.08 (m, 18H), 0.96 - 0.81 (m, 6H), 0.73 (t, 7=12.5 Hz, IH); MSm/ z814.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5322 i jedinjenja 5323
Jedinjenja 5322 i 5323 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5322: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z868.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5323: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.06 (s, IH), 7.98 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.13 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.40 (m, IH), 4.99 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.86-4.76 (m, IH), 4.64 - 4.30 (m, 7H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z868.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5324
Jedinjenje 5324 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5324: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.28 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.07 (d,J=92Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (t,J=9. 6Hz, IH), 4.87-4.60 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 5H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.73 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.40 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.59(m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.16 (m, 18H), 1.08 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z877.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5325 i jedinjenja 5326
Jedinjenja 5325 i 5326 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5325: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z877.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5326: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (d, J=4.9 Hz, IH), 4.98 (m, IH), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, IH), 2.60 (d, J=7.0 Hz, IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, IH), 1.56 - 0.82 (m, 24H), 0.73 (t,J=1. 5Hz, 3H); MS: MSm/ z877.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5327 i jedinjenja 5328
Jedinjenja 5327 i 5328 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5327: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z873.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5328: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.08 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.99 (m, IH), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, IH), 2.59 (m, IH), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.62-1.16 (m, 19H), 1.01 - 0.92 (m, 9H), 0.74 (s, 3H); MS: MSm/ z873.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5329 i jedinjenja 5330
Jedinjenja 5329 i 5330 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5329: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.5 (M<+>+l). Jedinjenje 5330: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.82 (d,.7=6.1Hz, IH), 7.60 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (d, .7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.64 - 4.29 (m, 4H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.40 (d,.7=2.7Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.93 (m, 5H), 0.74 (s, 3H); MS: MSm/ z823.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5331 i jedinjenja 5332
Jedinjenja 5331 i 5332 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5331: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z860.8 (M'+l).
Jedinjenje 5332: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (s, IH), 9.11 (s, IH), 7.98 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.62 - 5.44 (m, IH), 4.98 (t, .7=9.9 Hz, IH), 4.60 - 4.27 (m, 6H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (d, 7=9.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.09 (m, 20H), 1.02 - 0.84 (m, 8H), 0.74 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z860.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5333 i jedinjenja 5334
Jedinjenja 5333 i 5334 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5333: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4,14aJ5J6,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z864.4 (M<+>+1).
Jedinjenje 5334: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.03 (s, IH), 9.14 (s, IH), 7.98 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.86 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.61 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.39 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.13 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.60 - 4.32 (m, 6H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 0.97 (m, 2IH), 0.95 - 0.87 (m, 4H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z864.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5335 i jedinjenja 5336
Jedinjenja 5335 i 5336 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5335: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z846.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5336: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 8.99 (s, IH), 7.98 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.62 - 5.45 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.62 - 4.29 (m, 6H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.33 (m, 10H), 1.28 (s, 3H), 1.24 - 0.88 (m, 12H), 0.74 (t, 7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z846.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5337 i jedinjenja 5338
Jedinjenja 5337 i 5338 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5337: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z850.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5338: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.06 - 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.39 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.13 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.61 - 5.45 (m, IH), 5.05 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.61 - 4.29 (m, 6H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, IH), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, 7=13.9, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.69 - 1.27 (m, 10H), 1.20 - 0.85 (m, 12H), 0.73 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z850.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5339 i jedinjenja 5340
r—o r"?
jedinjenje 5339 jedinjenje ...10
Jedinjenja 5339 i 5340 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5339: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z810.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5340: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lY\ NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.97 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.19 (d, .7=8.9 Hz, IH), 7.09 (d, .7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 4.97 (t, .7=9.9 Hz, IH), 4.61 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.52 - 4.29 (m, 6H), 3.92 (t, .7=5.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.93 (t, .7=5.8 Hz, 2H), 1.68 - 0.83 (m, 27H), 0.73 (s, 3H); MS: MSm/ z810.5 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 5341
Jedinjenje 5341 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5341: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.18 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d,7=6.1Hz, IH), 7.19 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (d,7=6.7Hz, IH), 5.05 (t,7=10.1Hz, IH), 4.60 (d,7=11.6Hz, IH), 4.42 (dd,7=20.0, 3.8 Hz, 6H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, IH), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.66-1.31 (m, 7H), 1.14 (m, 10H), 1.07 - 0.90 (m, 7H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MS m/z 796.5 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 5342
Jedinjenje 5342 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5342: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.98 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.11 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.90 - 4.57 (m, 2H), 4.55 - 4.27 (m, 6H), 3.96 - 3.84 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.11 (m, 18H), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MS m/z 864.4 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 5343 i jedinjenja 5344
Jedinjenja 5343 i 5344 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5343: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 932.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5344: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.08 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.34 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.20 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.13 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.86 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.73 (dt, J=12.1,5.9 Hz, IH), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.08 (m, 28H), 1.00 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (m, IH); MS: MS m/z 932.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5345 i jedinjenja 5346
Jedinjenja 5345 i 5346 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5345: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5, 16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 982.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 5346: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.07 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.23 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 7.15 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.07 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 5.88 (br. s., IH), 5.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.83 - 4.69 (m, IH), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.75 (t, 7=9.6 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 1.10 (m, 25H), 1.05 (m, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.77 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MS m/z 982.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5347 i jedinjenja 5348
Jedinjenja 5347 i 5348 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5347: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfon^^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 986.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5348: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l 4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.12 (m, 2H), 8.01 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.83 (d, 7=9.8 Hz, IH), 7.35 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.16 (dd, 7=9.2,2.4 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.88 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.82 - 4.69 (m, IH), 4.55 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.73 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 1.09 (m, 25H), 0.97 - 0.83 (m, 8H), 0.76 (br. s., IH); MS: MS m/z 986.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5349 i jedinjenja 5350
Jedinjenja 5349 i 5350 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5349: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 972.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5350: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.12 (m, 3H), 7.98 (d, .7=8.9 Hz, IH), 7.34 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 5.89 (br. s., IH), 5.53 (d, .7=5.8 Hz, IH), 5.00 (t, .7=9.9 Hz, IH), 4.81 - 4.65 (m, 2H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 3.80 (dd, .7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.64 (s, 3H), 2.69 (d, 7=9.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, 7=13.7 Hz, 2H), 1.68 (d, .7=11.9 Hz, IH), 1.60 (d, .7=4.9 Hz, IH), 1.53 (br. s., IH), 1.48 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.25 (m, 9H), 1.21 (d, .7=6.4 Hz, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.78 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MS m/z 972.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6001
Jedinjenje 6001 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6001: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, METANOL-aU) 5 8.07 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.56 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.24 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.90 (br. s., IH), 5.53 (td, 7=10.0, 6.0 Hz, IH), 5.07 (m, IH), 4.79 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.60 (dd, 7=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.92 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, IH), 1.65-1.51 (m, 5H), 1.38 (m, IH), 1.34 - 1.27 (m, IH), 1.18 (s, 9H), 1.15 - 1.03 (m, 4H), 1.00 (d, 7=6.7 Hz, 4H), 0.84 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z768.3 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 6002 i jedinjenja 6003
Jedinjenja 6002 i 6003 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6002: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 6003: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br.s, IH), 9.00 (br.s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (t,J=7.6Hz, IH), 7.32 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.72 (br.s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 (m, IH), 5.06 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.58 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.49 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.92 (m, IH), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 7H), 1.39 (s, 3H), 1.26 - 0.93 (m, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z822.3 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 6004 i jedinjenja 6005
Jedinjenja 6004 i 6005 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6004: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 6005: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.07 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.56 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.25 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.91 (br. s., IH), 5.62 - 5.45 (m, IH), 5.09 (m, IH), 4.79 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.61 (dd, 7=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.77 (dd, 7=13.6, 7.2 Hz, IH), 2.66 (d, 7=8.2 Hz, IH), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.73 (dd, 7=8.2, 5.5 Hz, IH), 1.65 - 1.44 (m, 9H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.28 - 1.04 (m, 2H), 0.99 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 5H); MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6006 i jedinjenja 6007
Jedinjenja 6006 i 6007 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6006: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 6007: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.06 (d,7=8.2Hz, IH), 7.66 (d,7=8.5Hz, IH), 7.56 (t,J=1. 5Hz, IH), 7.27 (t,J=l. 5Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.89 (br. s., IH), 5.56 (m, IH), 5.17 (m, IH), 4.81 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.64 (dd, 7=10.1, 7.3 Hz, IH), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (m, IH), 2.64 (q, 7=9.1 Hz, IH), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, IH), 1.64 - 1.26 (m, 15H), 1.10 (t, 7=11.7 Hz, IH), 1.02
- 0.93 (m, 6H), 0.83 (m, 5H); MS: MSm/ z836.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6008 i jedinjenja 6009
Jedinjenja 6008 i 6009 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6008: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z768.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 6009: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (br.s, IH), 9.10 (br. s., IH), 8.04 (d,7=8.2Hz, IH), 7.75 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.64 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.29 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.64 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.54-4.38 (m, IH), 4.02 - 3.85 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, IH), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.92-1.27(m, 11H), 1.29 (d, 7=10.7 Hz, IH), 1.15 (s, 9H), 1.05 (m, IH), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS:MS m/ z768.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6010 i jedinjenja 6011
Jedinjenja 6010 i 6011 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6010: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z754.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 6011: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.63 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.29 (t,7=7.5Hz, IH), 7.20 (d,7=7.6Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.05 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.44 (m, IH), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.92-1.37 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 4H), 0.73 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z754.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6012 i jedinjenja 6013
Jedinjenja 6012 i 6013 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6012: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z786.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 6013: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.63 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.29 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.6 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.05 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.44 (m, IH), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, IH), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.92-1.25 (m, 13H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (m, IH), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 4H), 0.73 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z 786.4(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6014 i jedinjenja 6015
Jedinjenja 6014 i 6015 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6014: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 6015: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.1H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br.s, IH), 9.14 (br.s, IH), 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85(d, J=1. 9Hz, IH), 7.75 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.64 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.32 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 4.98 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.72 (m, IH), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (m, IH), 1.49 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (m, IH), 1.14 (m, IH), 1.08 (s, 3H), 0.94 (d,J=7.0Hz, 4H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.77 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z822.3 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6016
Jedinjenje 6016 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6016 : l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.28 (br.s, IH), 9.05 (br. s., IH), 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d,J=7.9Hz, IH), 7.76 (d,J=8.5Hz, IH), 7.64 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.32 (t,J=7.6Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.01 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.87-4.76 (m, IH), 4.59-4.49 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.72 (m, IH), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 6H), 0.76 (t, J=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z840.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6017 i jedinjenja 6018
Jedinjenja 6017 i 6018 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6017: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.3 (M<+>+l). Jedinjenje 6018: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat 'HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br.s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.85 (d, .7=7.6 Hz, IH), 7.75 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.63 (t, .7=7.6 Hz, IH), 7.32 (t, .7=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 5.06 (t, .7=9.3 Hz, IH), 4.58 (d, .7=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.42 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.92 (m, IH), 3.72 (dd, .7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.68 (d, .7=8.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, IH), 1.61 (m, 2H), 1.56 (m, IH), 1.43 (m, IH), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 8H), 0.96 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, .7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z808.3 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6019 i jedinjenja 6020
Jedinjenja 6019 i 6020 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6019: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z794.5 (M<+>+l). Jedinjenje 6020: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat<l>HNMR (500MHz, METANOL-oU) 5 8.10 (d,J=8.5Hz, IH), 7.97 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.65 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.44 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.14 - 5.00 (m, IH), 4.69 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.60 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.03 (dd, J=l 1.6, 3.4 Hz, IH), 3.90 (d, J=10.7 Hz, IH), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, IH), 1.89 -1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, IH), 1.57 - 1.36 (m, 6H), 1.28-1.19 (m, IH), 1.16 (s, 9H), 1.06 (m, IH), 0.99 (t, J=6.9 Hz, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 3H); MS: MSm/ z794.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6021 i jedinjenja 6022
Jedinjenja 6021 i 6022 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6021: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z848.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6022: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR
(500MHz, DMSO-de) S 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.05 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.95 (d,7=8.5Hz, IH), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.74 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.52 (t,7=7.6Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 4.27 (t, 7=4.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.87 (m, IH), 3.74 (dd,7=10.7,8.2 Hz, IH), 2.88(t, 7=6.4Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, IH), 2.63 (dd, 7=13.1, 6.7 Hz, IH), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, IH), 1.61 (m, IH), 1.51-1.25 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z848.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6023 i jedinjenja 6024
Jedinjenja 6023 i 6024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6023: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.6 (M<+>+l). Jedinjenje 6024: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400MHz, METANOL-aU) 5 8.08 (d, 7=8.0 Hz, IH), 7.97 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.70 - 7.59 (m, IH), 7.51 - 7.37 (m, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (td, 7=9.9, 6.0 Hz, IH), 5.04 (br. s., IH), 4.73 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.59 (dd, 7=10.0, 7.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (d, 7=11.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, 7=11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (ddd, 7=13.8, 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H),
2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.73 (dd, 7=8.3, 5.5 Hz, IH), 1.67 - 0.93 (m, 25H), 0.89 - 0.79 (m, 5H); MS: MSm/ z808.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6025 i jedinjenja 6026
Jedinjenja 6023 i 6024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6023: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z812.2 (M<+>+l). Jedinjenje 6024: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.26 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.08 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.94 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.73 (t, 7=7.3 Hz, IH), 7.49 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.72 (br. s., IH), 5.51 (d, 7=5.5 Hz, IH), 5.00 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.85 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.75 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.63 - 4.36 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, IH), 3.79 - 3.65 (m, IH), 2.88 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.64 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.00 (m, 13H), 0.97 - 0.83 (m, 6H), 0.74 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z812.2 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 6027 i jedinjenja 6028
Jedinjenja 6027 i 6028 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6028: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.02 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.03 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.95 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.90 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.74 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.52 (t, J=7.0 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.54 (s, IH), 4.98 (m, IH), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.11 (br. s., 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.55 - 1.37 (m, 12H), 1.30 (m, IH), 1.16 (s, 3H), 1.03 (d, J=14.3 Hz, IH), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H) MS: MSm/ z862.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6029 i jedinjenja 6030
Jedinjenja 6029 i 6030 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6029: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.5 (M<+>+l). Jedinjenje 6030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.lR NMR (500MHz, DMSO-de)5 11.26 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.06 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.95 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.74 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.52 (t, 7=7.5 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.57 - 5.42 (m, IH), 5.06 - 5.00 (m, IH), 4.90 - 4.58 (m, IH), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (t, 7=4.9 Hz, 2H), 3.92 (m, IH), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, IH), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.43-1.10 (m, 11H), 0.98 - 0.87 (m, 5H), 0.81 - 0.71 (m, IH); MS: MSm/ z866.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 6031 i jedinjenja 6032
Jedinjenja 6031 i 6032 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6031: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 6032: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.26 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.06 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.95 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.74 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.64 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.51 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.01 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.89 - 4.56 (m, IH), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.80 - 3.73 (m, IH), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.49 (m, 10H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, J=18.2, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z862.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6033 i jedinjenja 6034
Jedinjenja 6033 i 6034 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6033: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z844.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 6034: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.95 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.74 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.63 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.51 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.27 (t, 7=4.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.69 (m, IH), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.21 (m, 18H), 1.16 (br. s., IH), 1.09 (s, 3H), 0.92 (dd, 7=16.2, 6.7 Hz, 8H), 0.82 - 0.72 (m, IH) MS: MSm/ z844.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6035 i jedinjenja 6036
Jedinjenja 6035 i 6036 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6035: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z804.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6036: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.01 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.75 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.64 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, 7=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.58 (d, 7=12.5 Hz, IH), 4.51 - 4.44 (m, IH), 4.11 (d, 7=5.2 Hz, IH), 3.95 (br. s., IH), 3.82 - 3.70 (m, IH), 3.18 (d, 7=5.2 Hz, IH), 2.97 - 2.86 (m, IH), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.66 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 5H), 1.06 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (dd, 7=19.5, 6.7 Hz, 6H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z804.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6037 i jedinjenja 6038
Jedinjenja 6037 i 6038 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6037: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6038: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>H NMR (500MHz, DMSO-db) 8 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.75 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (t, /=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.44 (m, IH), 5.01 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.91 -4.72 (m, IH), 4.65 - 4.55 (m,IH), 4.49 (t, 7=10.1 Hz,IH), 4.02 - 3.84 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.69 m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 6H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (dd, J=18.5, 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z836.5 (M<+>+1).
Priprema Intermedijera i Jedinjenja za Formulu 1
Odeljak 2:
Priprema 4-( 2, 2- difluoroetoksii)- l- fluoroizohinolina:
Korak 1:
Kalijum karbonat (0.462 g, 3.34 mmol) je dodat u rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (.5 g, 2.78 mmol) i 2-bromo-l,l-difluoroetan (0.807 g, 5.57 mmol) u suvom DMF (10 mL) i zagrejan do 50 °C preko noći. Voda (20 mL) i EtOAc (50mL) su dodati. Organski sloj je ispran sa vodom još 2 puta i zatim slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije finalni proizvod l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin (624 mg, 92% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. LCMS potvrđuje proizvod. Prečišćavanje nije potrebno. MS: MSm/ z 244.1(M<+>+l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin (630 mg, 2.59 mmol) u DMSO (10 mL) je dodat CsF (786 mg, 5.17 mmol) i zagrejan je do 140 °C tokom 2 h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 5-50% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod 4-(2,2-difluoroetoksii)-l-fluoroizohinolin (310 mg, 52.8% prinos). MS: MSm/ z228.1 (M<+>+l).
Priprema 1 - fluoro- 4- ( 2- metoksietoksi) izohinolina
Korak 1:
l-hloroizohinolin-4-ol (.5 g, 2.78 mmol), l-bromo-2-metoksietan (0.318 mL, 3.34 mmol), i kalijum karbonat (0.539 g, 3.90 mmol) su dodati u rastvor DMF (10 mL) i zagrejan je do 45 °C tokom 1 h. Nakon 45 min, temperatura je podignuta do 55°C tokom 45 min. Jedna polovina ekvivalenta l-bromo-2-metoksietana (0.318 mL, 3.34 mmol) je zatim dodata i mešano je na 40°C preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (10-60% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod l-hloro-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (368 mg, 1.548 mmol, 55.6 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400MHz,
HLOROFORM-d) S 8.33 - 8.24 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.52 (s, 3H). MS: MSm/ z238.15 (M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (368 mg, 1.548 mmol) u DMSO (7 mL) je dodat CsF (470 mg, 3.10 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 5-25% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod l-fluoro-4-(2-metoksietoksi)izohinolin(241mg,70.4% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z222.15 (M<+>+l).
Priprema 1, 5- dihJoroizohinolin- S- ol
Korak 1:
2-(2-hloro-6-cijanofenil)sirćetna kiselina (10.5 g, 53.7 mmol) i SOCb (20 mL, 274 mmol) su izmešani u dihlorometan (25 mL) na RT. Suspenzija je postala rastvor tokom 4 h. Reakcija je mešana preko noći. Isparljivi organski delovi su uklonjene u vakuumu i ostatak je razmućen u DCM i filtriran. Filtrat je koncentrovan i zatim rastvoren u 4 N HC1 dioksanu (30 mL) i prenešen u zaptiven sud i zagrejan do 60 °C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa dioksanom, i osušena u vakuumu da se dobije proizvod 1,5-dihloroizohinolin-3-ol(8 g, 69.6%> prinos) kao čvrsta supstanca<:>H NMR (400MHz, DMSO-dć)
S 11.66 (s, IH), 8.11 (dt, 7=8.6, 1.0 Hz, IH), 7.90 (dd, 7=7.6, 1.0 Hz, IH), 7.46(dd, 7=8.6, 7.6Hz, IH), 7.11 (d, 7=1.0 Hz, IH).. MS: MSm/ z 214.08(M++1).
Priprema 5- hloro- l- fluoro- 3- propoksiizohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (646 mg, 4.67 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i 1-bromopropana (0.234 mL, 2.57 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3 h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, fdtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-propoksiizohinolin (550mg, 92% prinos), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z256.1(M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-propoksiizohinolin (565 mg, 2.206 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (369 mg, 2.427 mmol) i zagrejan je do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušeni prekoMgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (90g kolona; 0-40% EtOAc:Heksani) da se dobije 5-hloro-l-fluoro-3-propoksiizohinolin (440mg, 83% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z240.05(M<+>+1).Priprema 5- hloro- 3-( 2, 2- difluoroetoksii)- l- fluoroizohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (646 mg, 4.67 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i 2-bromo-l,l-difluoroetana (677 mg, 4.67 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 18 h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin (590mg, 90% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z278.1(M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin (581 mg, 2.089 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (349 mg, 2.298 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgSOzi, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (90g kolona; 0-40% EtOAc:Heksani) da se dobije 5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)-l-fluoroizohinolin (450mg, 82% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MS m/z262.1(M<+>+1).Priprema 5- hloro- l- lfuoro- S- izopropoksiizohinolina
Korak 1:
Natrijum hidrid (103 mg, 2.57 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i 2-bromopropana (575 mg, 4.67 mmol) i mešan je na RT tokom 3 h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-izopropoksiizohinolin(598mg, 100% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z256.1(M'+1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-izopropoksiizohinolina (598 mg, 2.335 mmol)uDMSO (5 mL) je dodat CsF (390 mg, 2.57 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (90g kolona; 0-40% EtOAc:Heksani) da se dobije 5-hloro-l-fluoro-3-izopropoksiizohinolin(520mg, 93% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z240.15(M<+>+1).Priprema 5- hloro- l- lfuoro- 3-( 2- metoksietoksi) izohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (646 mg, 4.67 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (357 mg, 2.57 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3 h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin (550mg, 87% prinos), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z272.1(M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin (578 mg, 2.124 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (323 mg, 2.124 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću biotage (90g kolona, 5-50% EtAOc:Heksan) da se dobije proizvod 5-hloro-l-fluoro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin (250mg, 46% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z256.15(M<+>+1).Priprema 4-( 2, 2- difluoroetoksii)- l- lfuoro- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (659 mg, 4.77 mmol) je dodat u rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-ol (500 mg, 2.385 mmol) i 2-bromo-l,l-difluoroetana (346 mg, 2.385 mmol) i mešan tokom 3 sata na 50 °C. Nakon 3 sata, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksii)-6-metoksiizoliinolin(538 mg, 82%) kao narandžasta čvrsta supstanca. Sirov materijal je kao takav korišćen u sledećem koraku. MS: MSm/ z274.1(M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksii)-6-metoksiizohinolin (538 mg, 1.966 mmol) u DMSO (5 mL) je dodato CsF (597 mg, 3.93 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (5-50% EtOAc:Heksani) da se dobije proizvod 4-(2,2-difluoroetoksii)-l-fluoro-6-metoksiizohinolin (237 mg, 0.921 mmol, 46.9 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z258.2(M<+>+1).Priprema l- fluoro- 6- metoksi- 4-( 2- metoksietoksi) izohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (659 mg, 4.77 mmol) je dodat u rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-ol (500 mg, 2.385 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (663 mg, 4.77 mmol) i mešan tokom 3 sata na 50 °C. Nakon 3 sata, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l-hloro-6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (560mg, 88% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. Sirov materijal je kao takav korišćen u sledećem koraku. MS: MSm/ z268.15(M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (560 mg, 2.092 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (636 mg, 4.18 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (5-50% EtOAc:Heksani) da se dobije proizvod l-fluoro-6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (168 mg, 0.669 mmol, 32.0 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z252.2(M<+>+1).Priprema 4- hloro- 2- izopropilftalazin- l( 2H)- on
Korak 1:
Kalijum karbonat (459 mg, 3.32 mmol) je dodat u rastvor 4-hloroftalazin-l(2H)-on (300 mg, 1.661 mmol) i 2-bromopropana (409 mg, 3.32 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3 h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušeni prekoMgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod 4-hloro-2-izopropilftalazin-l(2H)-on (380mg, 103% prinos), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z223.15(M<+>+1).
Priprema 4- hloro- 2-( 2- metoksietil) ftalazin- l( 2H)- on
Korak 1:
Kalijum karbonat (459 mg, 3.32 mmol) je dodat u rastvor 4-hloroftalazin-l(2H)-ona (300 mg, 1.661 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (462 mg, 3.32 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3 h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (90g kolona, 5-45% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod 4-hloro-2-(2-metoksietil)ftalazin-l(2H)-one(280 mg, 70.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z223.15(M<+>+1).
Priprema l- hloro- N- etil- 6- metoksi- N- metilizohinolin- 3- amina
Korak 1:
U rastvor N-metil-l-fenilmethanamina (5.31 mL, 41.3 mmol) i Hunig-ova baza (7.93 mL, 45.4 mmol) u THF (110 mL) na 0 °C je dodat cijanogen bromid(4.81 g, 45.4 mmol) u jednom sudu. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 sata pre nego što je ostavljena da se zagreje do RT tokom 16h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, i ostatak je suspendovan u etil acetatu. Dobijena smeša je filtrirana, i filtrat je ispran sa vodom (X2) i slanim rastvorom, osušena preko anhid. natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana da se dobije N-benzil-N-metilcijanamid (5.8 g, 39.7 mmol, 96 % prinos) kao svetio žuto retko ulje. Svi vodeni radni rastvori i bilo koja oprema koja koristi cijanogen bromid je potopljena u izbeljivač i isprana sa vodom. Sav materijal za izbeljivanje je stavljen u posebnu posudu (kutiju) i obeležen odgovarajuće za odlaganje. MS:MS m/ z 147.1(M++1).'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 8 7.44 - 7.34 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).
Korak 2:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (2 g, 9.04 mmol) u THF (50 mL) je dodat terc-butillitijum (7.97 mL, 13.56 mmol) u kapima na -78°C. Nakon mešanja tokom 0.5 h, N-benzil-N-metilcijanamid (1.453 g, 9.94 mmol) je dodat, zatim zagrejan do rt, i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom (lmL) i delimično evaporisana do polovine do jedne trećine originalne zapremine, neutralisana sa 1 N HC1. Rastvor je razdvojen sa EtOAc. Nakon dodavanja u levak za separaciju čvrsta masa je istaložena i isfiltrirana i isprana sa vodom zatim osušena pod visokim vakuumom preko noći. Svetio žuta čvrsta supstanca je bila očekivani proizvod 3-(benzil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.8 g, 6.12 mmol, 67.7 % prinos). MS: MSm/ z295.3(M<+>+1).
Korak 3:
Rastvor 3-(benzil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.8 g, 6.12 mmol) u POCb (10 mL) je refluksovan tokom 4 h. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u smeši od 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3 N NaOH, osušen preko MgS04, i koncentrovan da se dobije N-benzil-l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amin (1.44 g, 4.60 mmol, 75 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z313.15(M<+>+1).
Korak 4:
Trifluorosirćetna kiselina (4.09 mL, 46.0 mmol) je dodata u rastvor N-benzil-l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amina (1.44 g, 4.60 mmol) u DCM (20 mL) na RT i mešan tokom 1 h na RT pre reverznog dodavanja u rastvor zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je razblažen sa DCM i odvojen. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (90g kolona, 0-30% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amin (610 mg, 2.74 mmol, 59.5 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z223.15(M<+>+1).
Korak 5:
Hunig-ova baza (0.235 mL, 1.347 mmol) je dodata u rastvor l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amina (150 mg, 0.674 mmol) i acetaldehid (0.042 mL, 0.741 mmol) in MeOH (5 mL) i mešan tokom 30 min . Sirćetna kiselina (1 mL) i cijanoborohidrid, podržan polimerom (2 mmol/gram) (50 mg, 0.674 mmol) su zatim dodati i reakcija je mešana na RT tokom 2h. Reakcija je filtrirana kroz najlonski porozni filter i evaporisana na rotovap aparatu da se dobije sirovi proizvod bez prečišćavanja. Materijal je uzet u EtOAc i ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije očekivani proizvod l-hloro-N-etil-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amin (140mg, 83% prinos) kao tamno narandžasta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z251.15(M<+>+1).
Priprema l- hloro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) izohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) u THF (40 mL) je dodat terc-butillitijum (3.99 mL, 6.78 mmol) u kapima na -78°C. Nakon mešanja tokom 0.5 h, 2,2,2-trifluoroacetonitril (0.472 g, 4.97 mmol) je ispuštao mehuriće kroz rastvor kroz špric tokom 1 minuta, zatim zagrejan do rt, i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom (lmL) i parcijalno evaporisala do polovine do jedne trećine originalne zapremine, neutralisana sa 1 N HC1. Rastvor je razdvojen sa EtOAc. Organske supstance su sakupljene, isprane sa slanim rastvorom, osušene preko MgSOzi, filtrirane i evaporisane da se dobije sirov materijal kao tamno žuta čvrsta supstanca. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (90g kolona, 10-50% EtOAc :Heksani) da se dobije proizvod 6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-ol (271 mg, 1.114 mmol, 24.66 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z244.19(M<+>+1).
Korak 2:
Rastvor 6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-ol (271 mg, 1.114 mmol) u POCB (3 mL) je refluksovan tokom 4 h. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u smeši 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3 N NaOH, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen preko silika gel hromatografije (5-20% EtOAc:Heksani) da se dobije čist proizvod 1-hloro-6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolm (250 mg, 0.956 mmol, 86 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z262.1(M<+>+1).
Priprema l- hloro- 6- metoksi- 4-( trifluorometil) izohinolina
Korak 1:
l-hloro-6-metoksiizohinolin (5 g, 25.8 mmol) je dodat u rastvor HC1 (21.52 ml, 129 mmol) i zagrejan do 120 °C i praćen sa LCMS. Reakcija je mepana na ovoj temperaturi preko vikenda (3 dana). Reakcija je ohlađena i materijal je istaložen. Suspenzija ja razblažena sa DCM i vodom i razdvojena u levku za separaciju. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (240 g kolona, 0-15% MeOH:DCM) da se dobije očekivani proizvod 6-metoksiizohinolin-l-ol (2.38 g, 13.59 mmol, 52.6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z176.09(M<+>+1).
Korak 2:
U rastvor NIS (3.31 g, 14.73 mmol) u CH3CN (25 mL) je dodat 6-metoksiizohinolin-l-ol (2.58 g, 14.73 mmol). Dobijena suspenzija je polako zagrejana do refluksa i održavano je refluksovanje tokom 2h. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u vodi. Čvrsta supstanca je sakupljena kroz filter paper ispiranjem sa vrelom vodom da se dobije sirovi proizvod 4-jodo-6-metoksiizohinolin-l-ol(3.87g, 87% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z302(M<+>+1). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 16.12 (br. s., IH), 12.86 (d, 7=9.0 Hz, IH), 12.34 (d, 7=5.8 Hz, IH), 11.89 (dd, 7=8.8, 2.5 Hz, IH), 11.76 (d, 7=2.3 Hz, IH), 8.70 - 8.62 (m, 3H).
Korak 3:
Rastvor 4-jodo-6-metoksiizohinolin-l-ol (2 g, 6.64 mmol) u POCB (10 mL) je refluksovan tokom 4 h. Nakon koncentracije, ostatak je uzet u smeši 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3 N NaOH, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen preko silika gel hromatografije (5-20% EtOAc:Heksani) da se dobije čist proizvod l-hloro-4-jodo-6-metoksiizohinolin (1.3 g, 4.07 mmol, 61.2 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400MHz, DMSO-de) 8 8.69 (s, IH), 8.22 (d, 7=9.3 Hz, IH), 7.54 (dd, 7=9.3, 2.5 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.5 Hz, IH), 4.03 (s, 3H). MS: MSm/ z320(M<+>+1).
Korak 4:
Bakar(I) Jodid (298 mg, 1.565 mmol) i kalijum fluorid (182 mg, 3.13 mmol) su odmereni u sudu i zagrejani sa toplotnim pištoljem pod vakuumom dok čvrsta supstanca nije postala svetio žuto zelena. Nakon hlađenja do RT suvi THF (3 mL), i suvi DMF (3 mL) i trimetil(trifluorometil)silan (0.463 mL, 3.13 mmol) su dodati na RT i zatim zagrejani do 60°C tokom 6 h. LCMS pokazuej mali pik proizvoda. Reakcija je grejana preko noći. Reakcija je zatim ohlađena i kvenčovana sa vodom koja je dodata i razdvojena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod l-hloro-6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin (175 mg, 0.669 mmol, 85 % prinos) koji je zatim korišćen kao takav u sledećem koraku.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.59 - 8.53 (m, IH), 8.37 (d, 7=9.3 Hz, IH), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). MS: MSm/ z262.1(M<+>+1).
Priprema l- fluoro- 3, 6- dimetoksiizohinolina
Korak 1:
2-(2-cijano-5-metoksifenil)sirćetna kiselina (3.8 g, 19.88 mmol), i SOCk (20 mL, 274 mmol) su mešani u dihlorometanu (25 mL) na RT. Suspenzija je postala rastvor tokom 8 h. Reakcija je mešana preko noći. Tsparljive organske supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je razmućen u DCM i filtriran. Filtrat je koncentrovan i zatim rastvoren u 4 N HC1 dioksanu (30 mL) i prebačen u zaptiven sud i zagrejan do 60 °C tokom3 h. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa dioksanom, i osušena u vakuumu da se dobije proizvod 1-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol(3.3g, 70% prinos).<l>HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.10 (d, 7=9.6 Hz, IH), 7.12 (dd, 7=9.3, 2.5 Hz, IH), 6.95 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Korak 2:
U smešu l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol (3.3 g, 15.74 mmol) u DMF (30 mL) je dodat kalijum karbonat (2.61 g, 18.89 mmol) i jodometan (1.969 mL, 31.5 mmol). Mešana je zatim na rt preko noći. LC/MS je pokazala 2 pika sa željenom masom i takođe početni materijal. Dodatni 1 ekvivalent Mel, i 1 ekvivalent K2CO3 je dodat i reakcija je zagrejana do 40 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala daje sav početni materijal utrošen. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel kolone korišćenjem 20% EtOAc/Heksani. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod l-hloro-3,6-dimetoksiizohinolin(2.47g, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z223.93(M<+>+1).<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 8.10 (d, 7=9.3 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.3, 2.5 Hz, IH), 6.93 (d, 7=2.5 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).
Korak 3:
U rastvor l-hloro-3,6-dimetoksiizohinolina (300 mg, 1.341 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (408 mg, 2.68 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod l-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin(250mg, 90% prinos) kao crvenkasto braon čvrsta supstanca.<l>HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 7.93 (d, 7=9.0 Hz, IH), 7.03 (dd, 7=9.3,2.3 Hz, IH), 6.95 (t, 7=1.9 Hz, IH), 6.75 (s, IH), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 3H). MS: MSm/ z208.07(M<+>+1).
Priprema etil 2-(( l- hloroizohinolin- 6- il) oksi) acetata
U suvu 40 mL bočicu koja je opremljena štapićem za mešanje je dodat l-hloroizohinolin-6-ol (200 mg, 1.11 mmol) i kalijum karbonat (231 mg, 1.67 mmol). U bočicu je dodat suvi etil acetat (6 mL) praćeno sa etil 2-bromoacetatom (0.148 mL, 1.34 mmol). Bočica je zatvorena i zatim zagrejana na 60 °C tokom 2h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa acetonom, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i dobijeni čvrsti ostatak je podvrgnut Si02 hromatografiji (heksani:EtOAc 85:15 to 70:30) da se dobije etil 2-((l-hloroizohinolin-6-il)oksi)acetat kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (296 mg, 66%).<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.29 (d, 7=9.3 Hz, IH), 8.22 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.49 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.40 (dd, 7=9.3, 2.8 Hz, IH), 7.04 (d, 7=2.5 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 4.32 (q, 7=7.3 Hz, 2H), 1.33 (t,7=7.2Hz, 3H); MS: MSm/ z266.15 (M<+>+l).
Priprema oksetan- 3- il piridin- 2- il karbonata
Korak 1:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.594 g, 14.85 mmol) u THF (50 mL) je dodat oksetan-3-ol (lg, 13.50 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (2.92 g, 13.50 mmol) u THF (50 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Suspenzija je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage eluiranja sa 20-50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod oksetan-3-il piridin-2-il karbonat(452mg, 17.16% prinos) kao ulje. 500 mg sm oporavljeno. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 8.42 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, IH), 7.89 - 7.77 (m, IH), 7.33 - 7.27 (m, IH), 7.14 (d, J=8.3 Hz, IH), 5.62 - 5.52 (m, IH), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 2H).
Priprema 3- metiloksetan- S- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (12.72 mL, 38.2 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor oksetan-3-ona (2.5 g, 34.7 mmol) u dietil etru (110 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana za zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3-metiloksetan-3-ol (1.5g, 49.1% prinos) kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 4.63 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 2.48 (br. s., IH), 1.58 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.817 g, 20.43 mmol) u THF (55 mL) je dodat 3-metiloksetan-3-ol (1.5 g, 17.03 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3.68 g, 17.03 mmol) u THF (55 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage (5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod 3-metiloksetan-3-il piridin-2-il karbonat(1.00g, 28.1% prinos) kao ulje.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 8.52 - 8.35 (m, IH), 7.84 (ddd, J=8.1, 7.3, 2.1 Hz, IH), 7.31 - 7.27 (m, IH), 7.15 (dt, 7=8.1, 0.8 Hz, IH), 4.97 - 4.85 (m, 2H), 4.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).
Pripremapiridin- 2- il ( 3-( trifluorometil) oksetan- 3- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (110 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2. trimetil(trifluorometil)silane(7.18 mL, 48.6 mmol) je zatim dodat i mešano je pod N2i zatim je ohlađen do 0 °C. Oksetan-3-on (2.5 g, 34.7 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.347 mL, 0.347 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica i ostavljen da se zagreje do RT tokom 1 h. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodato je 30 mL IN HC1 i mešan na RT preko noći. Reakcija je ztim razblažena sa EtOAc i izdvojena sa vodom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušeni prekoMgS04, filtriran i evaporisan da se dobije proizvod 3-(trifluorometil)oksetan-3-ol(2.00g, 40.6% prinos) kao narandžasto retko ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 3.23 (br. s., IH).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.676 g, 16.89 mmol) u THF (55 mL) je dodato 3-(trifluorometil)oksetan-3-ol (2 g, 14.08 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3.04 g, 14.08 mmol) u THF (55 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešan tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage (90 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod piridin-2-il (3-(trifluorometil)oksetan-3-il) karbonat(1.00g, 27% prinos) kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.44 (ddd, J=5.0, 2.0, 0.8 Hz, IH), 7.92-7.81 (m, IH), 7.33 (ddd, J=7.3, 5.0, 1.0 Hz, IH), 7.18 (dt, J=8.1, 0.8 Hz, IH), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 2H).
Priprema 3- izopropiloksetan- 3- il piridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Izopropilmagnezijum hlorid(13.88 mL, 27.8 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor oksetan-3-ona (2,27.8 mmol) u dietil etru (110 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i parcijalno evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3-izopropiloksetan-3-ol(2.00g, 62% prinos) kao ulje.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 4.55 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.50 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, IH), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (331 mg, 8.26 mmol) u THF (25 mL) je dodat 3-izopropiloksetan-3-ol (800 mg, 6.89 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (1489 mg, 6.89 mmol) u THF (25 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod 3-izopropiloksetan-3-il piridin-2-il karbonat (320mg, 20.2% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 8.47 - 8.39 (m, IH), 7.86 - 7.78 (m, IH), 7.31 - 7.24 (m, IH), 7.15 (d, 7=8.0 Hz, IH), 4.89 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 4.67 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 2.53 (dt, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
Priprema 3- ciklopropiloksetan- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Ciklopropilmagnezijum bromid (27.8 mL, 13.88 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor oksetan-3-on (1 g, 13.88 mmol) u dietil etru (55 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3-ciklopropiloksetan-3-ol(lg, 63.1% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 4.54 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 4.38 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.19 (m, IH), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (315 mg, 7.88 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-ciklopropiloksetan-3-ol (750 mg, 6.57 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (1421 mg, 6.57 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod 3-ciklopropiloksetan-3-il piridin-2-il karbonat(290mg, 18.76% prinos) kao bistro gusto ulje.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 8.54 - 8.36 (m, IH), 7.89 - 7.77 (m, IH), 7.34-7.25 (m, IH), 7.17 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.84 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 4.42 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.56 (m, IH), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H).
Priprema 3- metiltetrahidrofuran- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (4.26 mL, 12.78 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor dihidrofuran-3(2H)-ona (1 g, 11.62 mmol) u dietil etru (55 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3-metiltetrahidrofuran-3-ol (394mg, 33.2% prinos) kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 4.05 (td, 7=8.5,7.4 Hz, IH), 3.91 (td,7=8.5,4.5 Hz, IH), 3.71 (dd, 7=9.2,0.9 Hz, IH), 3.53 (d, 7=9.3 Hz, IH), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (185 mg, 4.63 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-metiltetrahidrofuran-3-ol (394 mg, 3.86 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (834 mg, 3.86 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage (5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod 3-metiltetraliidrofuran-3-il piridin-2-il karbonat (334mg, 38.8% prinos) kao ulje.<l>HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.48 - 8.29 (m, IH), 7.91 - 7.73 (m, IH), 7.29 - 7.25 (m, IH), 7.16 - 7.12 (m, IH), 4.23 (d, 7=10.3 Hz, IH), 4.02 (td, 7=8.5, 7.2 Hz, IH), 3.95 (td, 7=8.4, 4.5 Hz, IH), 3.76 (d, 7=10.3 Hz, IH), 2.58 - 2.47 (m, IH), 2.11 - 2.02 (m, IH), 1.76 (s, 3H).
Pripremapiridin- 2- il ( 3-( trifluorometil) tetrahidrofuran- 3- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (55 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2. trimetil(trifluorometil)silan (2.404 mL, 16.26 mmol) je zatim dodat i mešan pod N2i zatim ohlađen do 0 °C. Dihidrofuran-3(2H)-on (1 g, 11.62 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.116 mL, 0.116 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica i ostavljen da se zagreje do RT tokom 1 h. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodato je 30 mL IN HC1 i mešano na RT preko noći. Reakcija je zatim razblažena sa EtOAc i izdvojena sa vodom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije proizvod 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ol(800mg, 44.1% prinos) kao narandžasto retko ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 4.05-3.92 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, IH), 2.31 (dt, 7=13.3, 8.4 Hz, IH), 2.08 - 2.03 (m, IH).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (246 mg, 6.15 mmol) u THF (25 mL) je dodato 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ol (800 mg, 5.12 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (1108 mg, 5.12 mmol) u THF (25 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 li. Reakcija je razblažena sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage (5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod piridin-2-il (3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il) karbonat(339mg, 23.86% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.47 - 8.33 (m, IH), 7.88 - 7.82 (m, IH), 7.30 (ddd, J=7.4, 4.9, 1.0 Hz, IH), 7.16 (d, J=8.3 Hz, IH), 4.40 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, IH), 2.58 - 2.46 (m, IH).
Priprema 4- metiltetrahidro- 2H- piran- 4- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (3.66 mL, 10.99 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1 g, 9.99 mmol) u dietil etru (50 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušeni prekoMgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol(lg, 86% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) S 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.54 (ddt, J=13.7, 4.6, 2.1 Hz, 2H), 1.41 (br. s, IH), 1.28 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (207 mg, 5.17 mmol) u THF (20 mL) je dodato 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (500 mg, 4.30 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonat (931 mg, 4.30 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni NH4CI (1 mL) nakon čega je primećeno kratko i značajno ključanje. Smeša je prebačena u levak za separaciju od 250 mL i razblažena sa Et20 (50 mL). Rastvor je ispran sa voda:slani rastvor (25 mL: 25 mL). Vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski delovi su osušeni preko MgS04; filtrirani; zatim i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u acetonu i zatim koncentrovan na Celitu u vakuumu. Dobijeni prah je podvrgnut Si02 prečišćavanju na Biotage sistemu [90g Si02kolona, heksani:EtOAc 90:10 do 60:40 preko 8 CV] da se dobije proizvod kao bistro ulje.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.48 - 8.39 (m, IH), 7.87 - 7.76 (m, IH), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, IH), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.80 (ddd, J=14.3, 8.9, 5.9 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H).
Priprema piridin- 2- il ( 4-( trifluorometil) tetrahidro- 2H- piran- 4- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (110 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2. trimetil(trifluorometil)silan (4.13 mL, 28.0 mmol) je zatim dodat i mešan pod N2i zatim ohlađen do 0 °C. Dihidro-2H-piran-4(3H)-on (1.845 mL, 19.98 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.200 mL, 0.200 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do RT tokom 30 min. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodato je IM HC1 (50 mL) i zatim mešana na RT preko noći. Reakcija je razblažena sa EtOAc i razdvojena sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal koji je kristalisao iz heksana da se dobije proizvod 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.45 g, 8.52 mmol, 42.7 % prinos) kao beli kristali.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (td, J=12.1, 2.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 2H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (226 mg, 5.64 mmol) u THF (20 mL) je dodat 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (800 mg, 4.70 mmol) u 5 mL THF pomoću šprica na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonat (1017 mg, 4.70 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Nakon 2 h reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (90 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije piridin-2-il (4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il) karbonat (500 mg, 1.717 mmol, 36.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.47 - 8.36 (m, IH), 7.90 - 7.77 (m, IH), 7.37 - 7.25 (m, IH), 7.23 - 7.06 (m, IH), 3.98 (dd, 7=11.7, 4.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.53 (dd, 7=14.2, 2.1 Hz, 2H), 2.11 -2.00 (m, 2H).
Priprema 3- metiltetrahidro- 2H- piran- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (1.831 mL, 5.49 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (500 mg, 4.99 mmol) u dietil etru (50 mL) na -20 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgSOzi, filtriran i parcijalno evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol(480mg, 83% prinos) kao ulje.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 3.90 - 3.81 (m, IH), 3.55 - 3.50 (m, IH), 3.40 (td, 7=11.3, 2.8 Hz, IH), 3.31 (d, 7=11.3 Hz, IH), 2.16 (br. s., IH), 1.94 - 1.81 (m, IH), 1.78 - 1.69 (m, IH), 1.59 - 1.47 (m,2H), 1.18- 1.11 (m, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (207 mg, 5.17 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol (500 mg, 4.30 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonat (931 mg, 4.30 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljena, osušen preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il piridin-2-il karbonat(173mg, 17.94% prinos) kao bistro gusto ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.50 - 8.30 (m, IH), 7.89 - 7.74 (m, IH), 7.27 - 7.22 (m, IH), 7.14 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.22 - 4.05 (m, IH), 3.88 - 3.74 (m, IH), 3.60 - 3.49 (m, IH), 3.44 (d, 7=12.0 Hz, IH), 2.38 - 2.20 (m, IH), 2.03 - 1.88 (m, IH), 1.84 - 1.72 (m, IH), 1.63 - 1.57 (m, IH), 1.56 (s, 3H).
Priprema piridin- 2- il ( 3-( trifluorometil) tetrahidro- 2H- piran- 3- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (50 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2. trimetil(trifluorometil)silan (1.033 mL, 6.99 mmol) je zatim dodat i mešan pod N2i zatim ohlađen do 0 °C. Dihidro-2H-piran-3(4H)-on (500 mg, 4.99 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.050 mL, 0.050 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do RT tokom 30 min. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodat je IM HC1 (50 mL) i zatim je mešano na RT preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSOzi, filtriran i evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ol(400mg, 47.1% prinos) kao ulje.<:>H NMR
(400MHz, HLOROFORM-d) S 4.01 - 3.93 (m, IH), 3.82 (dd, 7=11.8, 2.5 Hz, IH), 3.60 (d, 7=12.0 Hz, IH), 3.41 (td, 7=11.8, 2.5 Hz, IH), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, IH), 1.82 (dd, 7=12.9, 4.4 Hz, IH), 1.65 - 1.55 (m, IH).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (141 mg, 3.53 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (500 mg, 2.94 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (635 mg, 2.94 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i evaporisan da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod piridin-2-il (3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il) karbonat (195mg, 22.78% prinos) kao bistro gusto ulje.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.43 (dd, 7=4.9, 1.4 Hz, IH), 7.88 - 7.75 (m, IH), 7.32 - 7.24 (m, IH), 7.19 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.70 (dd,7=12.4,2.6 Hz, IH), 4.02 - 3.92 (m, IH), 3.67 (d,7=12.3Hz, IH), 3.60 - 3.42 (m, IH), 2.68 - 2.53 (m, IH), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, IH).Priprema 3, 3- difluoro- 2- metilbutan- 2- il piridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (24.91 mL, 74.7 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor etil 2,2-difluoropropanoata (3.44 g, 24.91 mmol) u dietil etru (50 mL) na -20 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i parcijalno evaporisan da se dobije sirovi proizvod 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ol (1.84g, 59.5% prinos) kao ulje. 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) d 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.31 (t,7=1.2Hz, 6H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.652 g, 16.31 mmol) u THF (25 mL) je dodat 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ol (1.84 g, 14.82 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3.20 g, 14.82 mmol) u THF (25 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage eluiranjem sa 10-50% EtOAc u heksanima da se dobije željeni proizvod 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il piridin-2-il karbonat (500mg, 13.76%) kao ulje koje je kasnije kristalisalo do bele čvrste sipstance nakon štoje odstojalo. 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 8 8.43 (ddd, 7=4.9, 2.0, 0.7 Hz, IH), 7.95 - 7.75 (m, IH), 7.31 - 7.24 (m, IH), 7.15 (dt, 7=8.2, 0.8 Hz, IH), 1.72 (s, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 3H).
Priprema piridin- 2- il ( 4, 4, 4- trifluoro- 2- metilbutan- 2- il) karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (1.454 mL, 4.36 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor 4,4,4-trifluorobutan-2-one (500 mg, 3.97 mmol) u dietil etru (25 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i parcijalno evaporisan da se dobije sirovi proizvod 4,4,4-trilfuoro-2-metilbutan-2-ol(500mg, 89% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 2.34 (q, 7=11.5 Hz, 2H), 1.88 (br. s, IH), 1.37 (d, 7=0.8 Hz, 6H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (169 mg, 4.22 mmol) u THF (20 mL) je dodato 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (500 mg, 3.52 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (761 mg, 3.52 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljena, osušena preko MgSOzi, filtrirana i evaporisana da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod piridin-2-il (4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il) karbonat (150mg, 16.2% prinos) kao bistro gusto ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.43 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, IH), 7.91 - 7.76 (m, IH), 7.30 - 7.24 (m, IH), 7.11 (d, J=8.3 Hz, IH), 2.83(q, J=l 1.0 Hz,2H), 1.75-1.61 (m, 6H).
Priprema l- metoksi- 2- metilpropan- 2- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
U bočicu od 40 mL koja je opremljena štapićem za mešanje je dodat l-metoksi-2-metilpropan-2-ol (361 mg, 3.47 mmol) i THF (15 mL). U rastvor je dodat natrijum hidrid, 60% u mineralnom ulju (167 mg, 4.16 mmol) nakon čega je primećeno žustro ključanje. Smeša je pstavljen pod strujuN2 dok ključanje nije značajnosmanjeno (približno 5 minuta). Bočica je zatvorena sa poklopcem koji se zavrće i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U blago zamućenu smešu je dodat l-metoksi-2-metilpropan-2-il piridin-2-il karbonat (241 mg, 1.070 mmol, 30.8 % prinos) nakon čegaje primećeno malo i kratko ključanje. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 65h, TLC je našla dva dobro rešena mesta. U smešu je dodat NH4CI na vrh spatule, zati je smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa acetonom i zatim koncentrovan na Celitu u vakuumu. Dobijeni prah je podvrgnut Si02 hromatografiji na Biotage sistemu kako je naznačeno (videti prikačeno, heksani:EtOAc; 5% EtOAc do 50% EtOAc). Ovo prečišćavanje dalo je željeni proizvod l-metoksi-2-metilpropan-2-il piridin-2-il karbonat (241mg, 30.8% prinos) kao bistro ulje.<l>HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.42 (ddd, 7=5.0, 2.0, 0.8 Hz, IH), 7.86 - 7.72 (m, IH), 7.24 (ddd, 7=7.4, 4.9, 0.8 Hz, IH), 7.12 (dt, 7=8.1, 0.8 Hz, IH), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.68 - 1.48 (m, 6H).
Priprema 1001 i 1002
Jedinjenja 1001 i 1002 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1001: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1002: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 9.01 (br. s., IH), 8.25 (d, J=5.2 Hz, IH), 7.88 (d, J=5.5 Hz, 4H), 7.14 (br. s., IH), 5.55 (br. s., 3H), 5.23 - 5.18 (m, IH), 5.01 (br. s., IH), 4.74 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 3.91 - 3.86 (m, IH), 3.68 (t, J=8.9 Hz, IH), 2.64 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.29 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.91 (br. s., IH), 1.80 (br. s., IH), 1.61 (br. s., 2H), 1.53 (br. s., IH), 1.42 (br. s., 2H), 1.37 - 1.32 (m, 6H), 1.24 (br. s., IH), 1.15 (br. s., 2H), 1.06 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z783.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1003 i 1004
Jedinjenja 1003 i 1004 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1003: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z797.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1004: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 8.23 (d, J=5.5 Hz, IH), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.55 (br. s., 2H), 5.22 - 5.16 (m, IH), 4.94 (br. s., IH), 4.73 (br. s., IH), 4.49 (br. s., IH), 3.91 - 3.87 (m, IH), 3.67 (t, J=9.5 Hz, IH), 2.60 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 2H), 1.90 (s, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.62 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., IH), 1.39 (br. s., 3H), 1.33 (t, J=5.8 Hz, 8H), 1.24 (d, J=16.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z797.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1005 i 1006
Jedinjenja 1005 i 1006 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1005: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z813.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1006: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 9.15 (br. s., IH), 8.24 (d, J=6.7 Hz, IH), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 7.15 (br. s., IH), 5.53 (br. s., 2H), 4.95 (br. s., IH), 4.70 (br. s., IH), 4.47 (br. s., IH), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, IH), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.43 (d, J=5.8 Hz, 3H), 2.64 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.90 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.79 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 3H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., IH). MS: MSm/ z813.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1007 i 1008
Jedinjenja 1007 i 1008 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1007: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z799.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1008: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 9.02 (br. s., IH), 8.24 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 3H), 7.14 (br. s., IH), 5.52 (br. s., 2H), 5.03 (br. s., IH), 4.69 (d, J=9.8 Hz, IH), 4.44 (br. s., IH), 4.21 (br. s., 2H), 3.85 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.26 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.89 (br. s., IH), 2.62 (br. s., 2H), 2.27 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.88 (br. s., IH), 1.79 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (br. s., IH), 1.35 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., IH), 1.13 (br. s., 2H), 1.08 - 1.05 (m, 9H), 1.01 - 0.96 (m, IH), 0.94 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 3H), 0.72 (d, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z799.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1009 i 1010
Jedinjenja 1009 i 1010 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1009: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1010: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR
(500MHz, DMSO-d6) Promena 11.22 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.30 - 8.25 (m, IH), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.57 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.68 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 4.51 (t, J=8.1 Hz, IH), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.90 (s, IH), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, IH), 1.88 - 1.80 (m, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.53 (d, J=19.8 Hz, IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 - 1.32 (m, 10H), 1.32 - 1.20 (m, IH), 1.14 (br. s., 3H), 1.02 - 0.97 (m, IH), 0.93 (s, IH), 0.91 (s, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z837.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1011 i 1012
Jedinjenja 1011 i 1012 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1011: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 851.5 (M'+l).
Jedinjenje 1012: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.07 (br. s., IH), 9.18 (br. s., IH), 8.30 - 8.26 (m, IH), 7.92 - 7.88 (m, 4H), 7.84 (d, J=7.3 Hz, IH), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 4.97 (br. s., IH), 4.69 (br. s., IH), 4.54 (br. s., IH), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 1.64 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., IH), 1.49 - 1.44 (m, IH), 1.41 (br. s., 3H), 1.37 - 1.32 (m, 12H), 1.30 - 1.23 (m, IH), 1.15 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (br. s., 3H), 0.76 (br. s., IH). MS:MSm/z 851.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1013 i 1014
Jedinjenja 1013 i 1014 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1013: l,l,l-trilluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z813.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1014: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (br. s., IH), 9.18 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.94
- 7.88 (m, 3H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., IH), 4.67 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.51 (t, J=8.1 Hz, IH), 4.29-4.19 (m,2H), 3.88 (dd, J=l 1.6, 3.1 Hz, IH), 3.74 (td, J=5.6, 1.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, IH), 3.27 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.79
(m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 2H), 1.49 - 1.45 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 1.35 (br. s., IH), 1.33 (s, 3H), 1.29 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., IH), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z813.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1015 i 1016
Jedinjenja 1015 i 1016 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1015: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z847.47 (M<+>+l).
Jedinjenje 1016: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.08 (br. s., IH), 9.16 (br. s., IH), 8.27 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, IH), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 4.97 (br. s., IH), 4.72 (d,J=11.9Hz, IH), 4.54 (t,J=8.2 Hz, IH), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.69
(dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.75 - 2.68 (m, IH), 2.68 - 2.61 (m, IH), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.65 (br. s., 2H), 1.59 - 1.48 (m, J=19.7, 19.7 Hz, 4H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.38 (m, IH), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J=9.8 Hz, IH), 1.23 (s, 3H), 1.14 (d, J=11.9 Hz, IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 3H), 0.78 - 0.72 (m, IH). MS: MSm/ z847.47 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1017 i 1018
Jedinjenja 1017 i 1018 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1017: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z833.46 (M<+>+1).
Jedinjenje 1018: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.23 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.29 - 8.26 (m, IH), 7.92
- 7.87 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.57 (br. s., 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 5.08 - 5.01 (m, IH), 4.70 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.54 - 4.48 (m, IH), 3.92 - 3.88 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.92 (d, J=10.1 Hz, IH), 2.70 (d, J=7.6 Hz, IH), 2.64 (d, J=13.4 Hz, IH), 2.38 -
2.25 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.87 - 1.79 (m, IH), 1.67 (d, J=9.5 Hz, IH), 1.63 (br. s., IH), 1.53 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.45 (br. s., IH), 1.42 - 1.39 (m, IH), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (br. s., 3H), 1.02 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (t, J=13.1 Hz, IH). MS: MSm/ z833.46 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1019 i 1020
Jedinjenja 1019 i 1020 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1019: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 863.51(M<+>+1).
Jedinjenje 1020: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.05 (br. s., IH), 9.16 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.94 - 7.89 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., IH), 4.66 (br. s., IH), 4.50 (br. s., IH), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.82 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH),
1.57 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.41 (br. s., 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.91 (d, J=14.6 Hz, 7H), 0.95 - 0.89 (m, J=15.3 Hz, 5H), 0.76 (br. s., IH). MS: MSm/ z863.51 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1021 i 1022
Jedinjenja 1021 i 1022 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1021: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z853.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1022: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.94 - 7.88 (m, 4H), 7.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., 2H), 5.07 (br. s., IH), 4.64 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (d, J=16.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.83 (br. s., IH), 1.73 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.40 (br. s., IH), 1.35 (br. s., IH), 1.33 (s,
3H), 1.25 (s, IH), 1.16 (br. s., IH), 1.07 (br. s., 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z853.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1023 i 1024
Jedinjenja 1023 i 1024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1023: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z849.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 1024: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.95
- 7.89 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 5.05 (br. s., IH), 4.66 (d, J=10.4 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.91 (br. s., IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.82
(d, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.57 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.14 (br. s., 3H), 0.96 - 0.89 (m, 10H), 0.76 (d, J=10.1 Hz, IH). MS: MSm/ z849.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1025 i 1026
Jedinjenja 1025 i 1026 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z818.8(M<+>+l).
Jedinjenje 1026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR
(500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, IH), 7.79 - 7.72 (m, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (d, J=7.3 Hz, IH), 6.67 - 6.39 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.62 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 4.50 (tdd, J=14.5, 6.2, 3.4 Hz, 3H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.78 - 3.68 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.75 (s, IH), 2.71 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.27 - 1.22 (m, IH), 1.14-1.06 (m, 9H), 1.04 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z818.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1027
Jedinjenje 1027 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1027: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.60 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 4.51 - 4.45 (m, IH), 4.28 (dd, J=5.3, 3.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.75 (s, IH), 2.74 - 2.66 (m, J=6.7 Hz, IH), 2.66 - 2.56 (m, IH), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.86 - 1.76 (m, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (dd, J=12.4, 6.3 Hz, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (m, IH), 1.32-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.09 - 0.96 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z812.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1028
Jedinjenje 1028 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1028: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.20 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88
- 7.81 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.16 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.67 - 6.38 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.61 (d, J=10.1 Hz, IH), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.79 - 3.68 (m, IH), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, IH), 2.61 (br. s., 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.81 (d, J=5.5 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.40 - 1.31 (m, IH), 1.25 (br. s., IH), 1.14 - 1.09 (m, 9H), 1.05 (br. s., IH), 0.99 (br. s., IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z804.8 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1029 i 1030
Jedinjenja 1029 i 1030 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1029: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5, 16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z872.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 1030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izobinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (m, IH), 7.66 (t, J=7.5 Hz, IH), 6.69 - 6.38 (m, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, IH), 1.84 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.64 - 1.57 (m, IH), 1.50 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 4H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (d, J=13.7 Hz, IH), 1.18 (d, J=11.6 Hz, IH),
1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, IH). MS: MSm/ z872.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1031 i 1032
Jedinjenja 1031 i 1032 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cildopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z858.7 (M'+l).
Jedinjenje 1032: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.20 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 (s, IH), 7.65 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.70 - 6.37 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.60 - 4.42 (m, 4H), 3.92 - 3.87 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.95 - 2.91 (m, IH), 2.65 (d, J=1.8 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.42 (br. s., 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.18 (m, IH), 1.12 (br. s., 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z858.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1033
Jedinjenje 1033 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1033: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.59 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 4.28 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.87 (m, IH), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.38 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, IH), 1.81 (br. s., IH), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., IH), 1.36 (br. s., IH), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., IH), 1.01 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., IH). MS: MSm/ z798.65 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1034
Jedinjenje 1034 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1034: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.18 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.07 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.81 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.60 (t, J=7.5 Hz, IH), 6.68 - 6.37 (m, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d, J=5.5 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.71 - 4.65 (m, IH), 4.56 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (br. s., IH), 1.41
- 1.31 (m, IH), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z798.65 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1035 i 1036
Jedinjenja 1035 i 1036 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1035: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z798.65 (M<+>+l).
Jedinjenje 1036: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.83 (t, J=8.2 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.69 - 6.39 (m, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.65 (br. s., IH), 4.51 (td, J=14.5, 3.4 Hz, 4H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.77 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.63 (d, J=19.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J=9.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, IH), 1.90 - 1.79 (m, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.31 (m, 6H), 1.28 (br. s., IH), 1.19 (s, 3H), 1.14 - 1.09 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.76 (br. s., IH). MS: MSm/ z798.65 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1037 i 1038
Jedinjenja 1037 i 1038 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1037: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.66 (M<+>+l).
Jedinjenje 1038: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.14 (s, IH), 8.09 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.63 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 4.99 (s, IH), 4.50 (br. s., 2H), 4.28 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.89 (m, IH), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.31 (t, J=9.9 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.44 - 1.30 (m, 12H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 3H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., IH). MS: MSm/ z866.66 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1039
Jedinjenje 1039 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1039: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 8.09 (t, J=9.2 Hz, 2H), 7.82 (t, .1=7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.40 (br. s., IH), 4.61 (t, J=6.6 Hz, IH), 4.42 (br. s., 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.97
- 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.56 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.47 (br. s., IH), 1.41 - 1.22 (m, 8H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, IH), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.67 (br. s., IH), 0.60 - 0.41 (m, IH), 0.37 - 0.28 (m, 2H). MS: MSm/ z836.71 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1040
Jedinjenje 1040 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1040: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.21 (br. s., IH), 8.09 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (br. s., IH), 5.76 (br. s., IH), 5.45 (br. s., IH), 4.62 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.42 (br. s., 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, IH), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.46 (m, 3H), 1.41 (br. s., 2H), 1.32 (d, J=14.3 Hz, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 1.11 (t, .1=11.6 Hz, 2H), 0.93 (d, .1=6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.69 (br. s., 3H), 0.38 - 0.29 (m, 2H). MS: MSm/ z822.74 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1041
Jedinjenje 1041 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1041: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.27 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 5.78 (br. s., IH), 5.55 - 5.48 (m, IH), 5.01 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.86 (d, J=l 1.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J=l 1.6 Hz, IH), 4.55 - 4.43 (m, 3H), 4.38 (t, J=6.9 Hz, IH), 4.32 - 4.26 (m, IH), 4.13 - 4.06 (m, IH), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, IH), 2.71
- 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (dd, J=12.5, 7.0 Hz, IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.44 (br. s., IH), 1.42 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.18 (m, IH), 1.14 (d, J=12.5 Hz, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z786.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 1042 i 1043
Jedinjenja 1042 i 1043 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1042: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z786.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1043: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.29 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.07 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 5.55
- 5.49 (m, IH), 5.00 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.91 - 4.66 (m, J=11.6 Hz, IH), 4.57 (dd, J=16.6, 11.7 Hz, IH), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=12.1, 6.9 Hz, IH), 1.64 - 1.49 (m, 7H), 1.43 (br. s., IH), 1.41 - 1.29 (m, IH), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.19 (m, IH), 1.15 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.7 Hz, IH).MS: MS m/ z786.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 1044
Jedinjenje 1044 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1044: terc-pentil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.29 (s, IH), 9.03 (br. s., IH), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.66 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.19 (d, .1=7.9 Hz, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., IH), 4.98 (t, J=9.3 Hz, IH), 4.90 - 4.69 (m, IH), 4.59 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.52 - 4.42 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.76 - 3.71 (m, IH), 2.71 - 2.63 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.58- 1.36 (m, 6H), 1.34 (br. s., IH), 1.24 (d, J=13.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z800.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1045
Jedinjenje 1045 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1045: 3-metiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, IH), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (td, J=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.16 (br. s., IH), 4.87 - 4.74 (m, IH), 4.72
- 4.52 (m, 3H), 4.49 (d, J=7.0 Hz, IH), 4.28 (d, J=7.0 Hz, IH), 4.11 (d, J=7.0 Hz, IH), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (d, .1=10.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.62 (q, .1=9.0 Hz, IH), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.69 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, IH), 1.62 (td, J=10.2, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, IH), 1.22 (s, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (m, IH). MS: MSm/ z800.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1046
Jedinjenje 1046 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1046: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.64 - 7.59 (m, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.56 - 5.49 (m, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.89 - 4.74 (m, J=11.6 Hz, IH), 4.59 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.48 (ddd, J=17.2, 10.8, 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.82 - 3.76 (m, IH), 3.72 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.41 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.42 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J=11.9 Hz, IH), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, .1=12.4 Hz, 1H). MS: MSm/ z854.3 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1047 i 1048
Jedinjenja 1047 i 1048 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1047: 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z882.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1048: 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.64 - 7.59 (m, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.56 - 5.49 (m, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.89 - 4.74 (m, .1=11.6 Hz, IH), 4.59 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.48 (ddd, J=17.2, 10.8, 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.82 - 3.76 (m, IH), 3.72 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.41 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.42 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J=11.9 Hz, IH), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z882.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1049 i 1050
Jedinjenja 1049 i 1050 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1049: l-metoksi-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z816.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 1050: l-metoksi-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.29 (s, IH), 9.04 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.61 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.28 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.4 Hz, IH), 4.98 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.91 - 4.68 (m, IH), 4.59 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 4.52 - 4.43 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.26 - 3.21 (m, IH), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.10 - 1.00 (m, 6H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z816.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1051 i 1052
Jedinjenja 1051 i 1052 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1051: 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 1052: 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.62 (t, J=7.8 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 4.59 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 3.47 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, IH), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.77 (d, J=14.0 Hz, IH), 1.51 (d, J=15.3 Hz, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.85 (br. s., IH), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1053 i 1054
Jedinjenja 1053 i 1054 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1053: 3-izopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 1054: 3-izopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.28 (s, IH), 9.05 (br. s., IH), 8.05 (d, J=8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.89 - 4.66 (m, IH), 4.60 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.50 (d, J=l 1.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.28 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.75 (dd, J=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.61 (d, J=6.1 Hz, IH), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.68 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.54 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (br. s., IH), 1.25 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.15 (br. s., IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J=16.8 Hz, IH), 0.77 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 3H). MS: MSm/ z828.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1055 i 1056
Jedinjenja 1055 i 1056 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1055: 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.4 (M<+>+1).
Jedinjenje 1056: 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.28 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.10 - 8.04 (m, IH), 7.80 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.37 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.91 - 4.72 (m, J=10.4 Hz, IH), 4.65 - 4.56 (m, IH), 4.52 - 4.41 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, IH), 3.19 - 3.12 (m, IH), 2.71 - 2.59 (m, IH), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.68 (br. s., IH), 1.63 (br. s., IH), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.45 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.17 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.84 (s, IH), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1057 i 1058
Jedinjenja 1057 i 1058 su pripremljena korišćenjem intermedijera koja su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1057: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z882.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1058: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 8.15 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.76 - 7.69 (m, IH), 7.57 - 7.53 (m, IH), 7.53 (s, IH), 5.78 (t, J=3.4 Hz, IH), 5.47 (td, J=10.1, 5.5 Hz, IH), 5.20 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.85 - 4.71 (m, IH), 4.65 (dd, J=l 1.0,4.0 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.13 (dd, J=l 1.9, 1.8 Hz, IH), 4.05
(dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.64 (d, J=10.7 Hz, IH), 3.48 - 3.43 (m, IH), 3.43 - 3.33 (m, IH), 2.73 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.59 (q, J=9.2 Hz, IH), 2.47 - 2.25 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, IH), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.66 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, IH), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, IH), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, IH), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 - 0.78 (m, IH). MS: MSm/ z882.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1059 i 1060
Jedinjenja 1059 i 1060 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1059: 3-ciklopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 826.1 (M++l).
Jedinjenje 1060: 3-ciklopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.29 (s, IH), 9.06 (br. s., IH), 8.07 (d, J=5.2 Hz, IH), 8.06
(d, J=4.9 Hz, IH), 7.80 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.71 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.02 - 4.97 (m, IH), 4.90 - 4.73 (m, J=l 1.0 Hz, IH), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.34 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.07 (d, J=7.6 Hz, IH), 4.02 (d, J=7.0 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (br. s., IH), 1.84 (br. s., IH), 1.70 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (br. s., IH), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.16 (br. s., IH), 1.01 (dt, J=13.4, 6.9 Hz, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, IH), 0.34 - 0.28 (m, 2H), 0.24 - 0.15 (m, 2H). MS: MSm/ z826.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1061 i 1062
Jedinjenja 1061 i 1062 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1061: 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1062: 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.29 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.07 (d, J=5.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.79 (t, J=8.1 Hz, IH), 7.70 - 7.65 (m, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.43 (d, J=6.4 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.91 - 4.72 (m, J=9.2 Hz, IH), 4.58 (br. s., IH), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.73 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, IH), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.82 (br. s., IH), 1.68 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.39 (d, J=16.5 Hz, 3H), 1.26 (br. s., IH), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z854.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja J063 i 1064
Jedinjenja 1063 i 1064 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1063: 3-metiltetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z814.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1064: 3-metiltetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.80 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.62 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.49 (br. s., IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.31 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.89 - 4.73 (m, IH), 4.60 (br. s., IH), 4.46 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, 7=10.7 Hz, IH), 3.73 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (d, 7=9.5 Hz, IH), 3.26 (d, 7=10.1 Hz, IH), 2.65 (d, 7=1.8 Hz, IH), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.08 (dt, 7=12.9, 6.2 Hz, IH), 1.92 (s, IH), 1.83 (br. s., IH), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., 3H), 1.31 - 1.27 (m, IH), 1.25 (s, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.94 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., IH), 0.69 - 0.60 (m, IH). MS:MSw/z814.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1065 i 1066
Jedinjenja 1065 i 1066 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1065: 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z868.4 (M<+>+1).
Jedinjenje 1066: 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)kar^ dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.27 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.13 - 8.02 (m, 3H), 7.84 - 7.78 (m, IH), 7.66 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.65 - 7.61 (m, IH), 5.78 (d, J=15.9 Hz, IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.88 - 4.73 (m, J=l 1.3 Hz, IH), 4.50 (d, J=9.5 Hz, 3H), 3.98 (d, J=2.4 Hz, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.66 (d, J=9.8 Hz, IH), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, IH), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.77 (br. s., IH), 1.70 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 3H), 1.43 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, IH), 0.94 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=13.0, 6.3 Hz, 3H), 0.76 (br. s., IH). MS: MSm/ z868.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1067 i 1068
Jedinjenja 1067 i 1068 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1067: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z754.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1068: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) d ppm 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.15 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.51 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.71 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.93 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 5.51 - 5.65 (m, 1 H) 5.87 - 6.00 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H). MS: MSm/ z754.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1069 i 1070
Jedinjenja 1069 i 1070 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1069: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z816.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 1070: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.21 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.27 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 6.80 - 6.74 (m, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.65 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.72 - 3.66 (m, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J=9.5 Hz, IH), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., IH), 1.36 (br. s., IH), 1.22 (br. s., 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 4H), 0.99 - 0.96 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.71 (br. s., IH).MS:MS m/ z816.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1071 i 1072
Jedinjenja 1071 i 1072 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1071: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z830.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 1072: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.88 - 7.80 (m, IH), 7.27 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.19 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.77 - 6.73 (m, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 4.97 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.68 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.54 - 4.45 (m, IH), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.86
(m, IH), 1.82 (dq, J=14.2, 7.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.53 (d, J=9.2 Hz, IH), 1.46 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (br.s., IH), 1.29 (d,J=9.8Hz, IH), 1.13 (d, J=11.9 Hz, IH), 1.08 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 4H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.86 (m, J=6.4 Hz, 5H), 0.74 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z830.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1073 i 1074
Jedinjenja 1073 i 1074 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1073: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z852.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 1074: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.10 - 8.03 (m, IH), 7.86
(d, J=7.3 Hz, IH), 7.33 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.19 (br. s., IH), 6.88 (s, IH), 6.64 - 6.31 (m, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.69 (td, J=14.9, 3.5 Hz, 3H), 4.50 (br. s., IH), 3.93 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, IH), 3.72 - 3.66 (m, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=14.0 Hz, IH), 1.81 (br. s., IH), 1.71 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.19 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z852.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1075 i 1076
Jedinjenja 1075 i 1076 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1075: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.6 (M<+->l).
Jedinjenje 1076: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.22 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.05 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.86 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.33 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.19 (d, J=6.4 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 6.65 - 6.34 (m, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.04 (br. s., IH), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 4.49 (br. s., IH), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.72 - 3.66 (m, IH), 2.68 (br. s., 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.92 (d, J=4.9 Hz, IH), 1.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.19 (br. s., IH), 1.13 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.01 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (d, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z836.6 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 1077 i 1078
Jedinjenja 1077 i 1078 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.66 (M<+>+l).
Jedinjenje 1078: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH),
4.98 (br. s., IH), 4.61 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.54 (br. s., IH), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.73 - 2.68 (m, IH), 2.66 (br. s., IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (d, J=16.2 Hz, IH), 1.49 - 1.38 (m, 5H), 1.35 (br. s., IH), 1.31 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, IH), 1.17 (d, J=8.5 Hz, IH), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z884.66 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1079 i 1080
Jedinjenja 1079 i 1080 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1079: (R)-1,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,l4aR,l6aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.62 (M<+>+l).
Jedinjenje 1080: (R)-l,l,l-trifiuoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.08 (d, J=7.6 Hz, IH),
7.97 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.81 (m, IH), 7.25 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.80 - 6.76 (m, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.01 (br. s., IH), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.52 - 4.44 (m, IH), 4.27 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.96 (dd, J=l 1.4, 3.2 Hz, IH), 3.76 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 5H), 1.70 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.26 (br. s., IH), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.15 - 1.10 (m, IH), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.75 (d, J=6.7 Hz, IH). MS: MSm/ z870.62 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1081 i 1082
Jedinjenja 1081 i 1082 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1081: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z856.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 1082: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.18 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.08 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.95 (m, IH), 7.86 - 7.81 (m, IH), 7.25
(t, J=7.8 Hz, IH), 6.80 - 6.76 (m, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (t, J=9.0 Hz, IH), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, IH), 4.27 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, IH), 3.76 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.92 (br. s., IH), 2.66 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.70 (br. s., IH), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 4H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.72 (m, IH). MS: MSm/ z856.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1083 i 1084
Jedinjenja 1083 i 1084 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1083: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.67 (M<+>+l).
Jedinjenje 1084: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizobinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.79 - 6.76 (m, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.61 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.54 - 4.48 (m, IH), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, J=8.2 Hz, IH), 2.66 (br. s., 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.32 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.05 - 1.01 (m, 6H), 0.98 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z870.67 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1085 i 1086
Jedinjenja 1085 i 1086 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1085: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z840.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 1086: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.84 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.77 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.41 (br. s., IH), 4.54 (t, J=6.9 Hz, IH), 4.48 (d, J=9.8 Hz, IH), 4.42 (br. s., IH), 4.28 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.77 - 3.71 (m, IH), 2.56 (br. s., 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.1, 7.0 Hz, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.54 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.50 (br. s., IH), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (br. s., 2H), 1.24 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 4H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.67 (br. s., IH), 0.35 - 0.28 (m, 2H). MS: MSm/ z840.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1087 i 1088
Jedinjenja 1087 i 1088 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1087: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.72 (M<+>+1).
Jedinjenje 1088: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.43 - 7.37 (m, IH), 7.34 - 7.29 (m, IH), 6.77 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.27 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, IH), 3.75 - 3.70
(m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.2, 7.0 Hz, 3H), 1.78 - 1.69 (m, IH), 1.63 (br. s., 2H), 1.55 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.24 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, IH), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, IH), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH), 0.35 - 0.29 (m, 2H). MS: MSm/ z854.72 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1089 i 1090
Jedinjenja 1089 i 1090 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1089: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z830.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 1090: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.07 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.80 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.26 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 6.77 - 6.72 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.48 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 4.66 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.81 (d, J=5.2 Hz, IH), 1.73 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.47 - 1.41 (m, IH), 1.38 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 10H), 1.35 - 1.29 (m, IH), 1.23 (d, J=17.7 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.06 - 1.02 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z830.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1091 i 1092
Jedinjenja 1091 i 1092 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1091: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z816.74 (M<+>+1).
Jedinjenje 1092: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.23 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.81 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.26 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.18 (br. s., IH), 6.73 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, IH), 5.05 (br. s., IH), 4.66 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.71 - 3.66 (m, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.91 (br. s., IH), 1.81 (d, J=5.5 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 7H), 1.36 - 1.30 (m, IH), 1.23 (d, J=18.9 Hz, IH), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.04 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (br. s., IH). MS: MSm/ z816.74 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1093 i 1094
Jedinjenja 1093 i 1094 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1093: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.46 (M<+>+l).
Jedinjenje 1094: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.21 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 7.99 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.62 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.52 (t, J=8.4 Hz, IH), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (br. s., IH), 1.20 (br. s., IH), 1.14 (br. s., 2H), 1.03 (br. s., IH), 1.01 (s, 4H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z870.46 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1095 i 1096
Jedinjenja 1095 i 1096 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.43 (M<+>+l).
Jedinjenje 1096: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.21 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.88 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.84 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.37 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 - 6.36
(m, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.73 - 4.60 (m, 3H), 4.55 - 4.49 (m, IH), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, J=8.9 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.44 (br. s., IH), 1.38 (d, J=13.4 Hz, IH), 1.31 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z892.43 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1097 i 1098
Jedinjenja 1097 i 1098 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1097: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z904.5 (M<+->l).
Jedinjenje 1098: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR
(500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.19 (br. s., IH), 8.07 - 8.01 (m, IH), 7.94
- 7.82 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.65 - 6.29 (m, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 4.98 (d, J=8.9 Hz, IH), 4.77 - 4.61 (m, 3H), 4.61 - 4.52 (m, IH), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.63 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.44 - 1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=12.8 Hz, IH), 1.30 (s, 4H), 1.14 (d, J=13.4 Hz, IH), 1.02 - 0.97 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 4H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z904.5
(MM).
Priprema Jedinjenja 1099 i 1100
Jedinjenja 1099 i 1100 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1099: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z878.37 (M<+>+l).
Jedinjenje 1100: (R)-l,l,l-trifiuoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.20 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.09 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.04 - 7.96 (m, IH), 7.90 - 7.85 (m, IH), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 - 6.34 (m, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.4 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.69 (tt, J=15.0, 3.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.58 - 4.52 (m, IH), 4.52 - 4.46 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.76 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.96 - 2.89 (m, IH), 2.66 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, IH), 2.27 (d, J=11.0 Hz, IH), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.45 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z878.37 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1101 i 1102
Jedinjenja 1101 i 1102 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1101: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1102: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.07 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 8.02 - 7.96 (m, IH), 7.82 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.1, 5.9 Hz, IH), 4.99 (br. s., IH), 4.61 (br. s., IH), 4.53 (br. s., IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.4, 7.9 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 10H), 1.33 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 1.00 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z884.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1103 i 1104
Jedinjenja 1103 i 1104 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1103: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z880.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 1104: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.07 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.62 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.28 (t, J=7.8 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.64 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.54 (br. s., IH), 3.95 (dd, J=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.9 Hz, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.68 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.59 (s, IH), 1.56 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.26 (d, J=14.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 3H), 0.76 (t, J=l 1.7 Hz, IH). MS: MSm/ z880.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1105 i 1106
Jedinjenja 1105 i 1106 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1105: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 1106: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.22 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.02 - 7.96 (m, IH), 7.82 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.61 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.28 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.63 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.50 (br. s., IH), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, IH), 1.82 (d, J=7.0 Hz, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.49 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 6H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z866.6 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1107 i 1108
Jedinjenja 1107 i 1108 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1107: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1108: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.09 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.03 - 7.98 (m, IH), 7.90 - 7.85 (m, IH), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.65 - 6.27 (m, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, IH), 4.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.76 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.87 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.67 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (br. s., 3H), 1.34 (d, J=16.8 Hz, 3H), 1.28 (br. s., IH), 1.25 (s, IH), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.89 (m, J=6.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J=11.9 Hz, IH). MS: MSm/ z892.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1109 i 1110
Jedinjenja 1109 i 1110 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1109: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-đifluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z903.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1110: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.08 - 8.02 (m, IH), 7.92 - 7.85 (m, IH), 7.60 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.35 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.93 - 6.87 (m, IH), 6.49 (t, J=3.5 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 4.69 (td, J=14.8, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=10.1 Hz, IH), 4.51 (br. s., IH), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.81 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.73 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.49 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 5H), 1.25 (br. s., 3H), 1.24 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.13 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z903.4 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1111 i 1112
Jedinjenja 1111 i 1112 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1111: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksii)izohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z888.44 (M<+>+1).
Jedinjenje 1112: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difiuoroetoksii)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.22 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.62 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.35 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 - 6.34 (m, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.69 (td, J=15.0, 3.4 Hz, 2H), 4.63 (br. s., IH), 4.49 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, IH), 1.81 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.65 -1.52 (m, J=19.5,19.5 Hz, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.35 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., IH), 1.08 - 1.03 (m, IH), 1.02 - 0.97 (m, IH), 0.96 - 0.92 (m, J=6.7 Hz, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.75 (d, J=l 1.0 Hz, IH). MS: MSm/ z888.44 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1113illl4
Jedinjenja 1113 i 1114 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1113: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z898.6 (M<+->l).
Jedinjenje 1114: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR
(500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.16 (br. s., IH), 8.03 - 7.95 (m, IH), 7.84 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.62 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.54 (br. s., IH), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.75 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.67 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 2H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., IH), 1.19 (d, J=18.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.75 (br. s., IH). MS: MSm/ z898.6 (M<+->1).Priprema Jedinjenja 1115 i 1116
Jedinjenja 1115 i 1116 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1115: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z897.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 1116: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.04 - 7.96 (m, IH), 7.84 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.61 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.64 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.56 - 4.51 (m, IH), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, IH), 3.75 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.69 (br. s., 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.68 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.48 - 1.45 (m, IH), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 (d, J=l 1.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.80 - 0.72 (m, IH). MS: MSm/ z897.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1117 i 1118
Jedinjenja 1117 i 1118 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1117: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z844.49 (M<+->1).
Jedinjenje 1118: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.84 - 7.80 (m, IH), 7.31 - 7.26 (m, IH), 7.19 (d, J=7.6 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.69 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 4.55 - 4.47 (m, IH), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.75 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, IH), 2.67 (d, J=17.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.81 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.71 (s, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 5H), 1.36 (br. s., 2H), 1.32 - 1.22 (m, IH), 1.22-1.10 (m, IH), 1.06 (s, 9H), 1.04 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.78 - 0.70 (m, IH). MS: MSm/ z844.49 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 1119 i 1120
Jedinjenja 1119 i 1120 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1119: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.43 (M<+>+l).
Jedinjenje 1120: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.03 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.49 (br. s., 2H), 3.95 (dd, J=l 1.3, 3.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (d, J=14.3 Hz, IH), 2.56 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, IH), 1.91 - 1.82 (m, IH), 1.66 - 1.57 (m, IH), 1.52 (br. s., 3H), 1.42 (s, 5H), 1.39 (br. s., 4H), 1.29 (br. s., 2H), 1.23 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, IH), 1.05 - 0.96 (m, IH), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, IH), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z866.43 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1121 i 1122
Jedinjenja 1121 i 1122 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1121: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z880.39 (M<+>+l).
Jedinjenje 1122: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.01 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.36 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.91 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 6.64 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.00 (t, J=10.2 Hz, IH), 4.70 (d, J=8.5 Hz, IH), 4.54 (d, J=8.2 Hz, IH), 4.52 - 4.46 (m, IH), 4.43 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.00 (br. s., IH), 1.92 (s, IH), 1.61 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.52 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 4H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (br. s., IH), 1.29 (d, J=9.8 Hz, IH), 1.17 (br. s., IH), 1.03 (t, J=l 1.3 Hz, IH), 0.93 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z880.39 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1123 i 1124
Jedinjenja 1123 i 1124 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1123: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1124: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.87 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.69 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57 - 5.49 (m, IH), 4.99 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (br. s., 3H), 1.41 (s, 4H), 1.36 (br. s., IH), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, IH), 1.18 (br. s., IH), 1.08 (s, 3H), 1.02 (t, J=11.7 Hz, IH), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z862.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1125
Jedinjenje 1125 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1125: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.27 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 7.92 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.21 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.14 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.66 - 6.61 (m, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.90 - 4.71 (m, J=l 1.3 Hz, IH), 4.58 (br. s., 2H), 4.50 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.44 (d, J=9.8 Hz, IH), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, IH), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 2H), 1.38 (d, J=16.5 Hz, 3H), 1.25 (br. s., IH), 1.20 (s, 9H), 1.16 (br. s., IH), 1.08 (br. s., IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z816.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1126 i 1127
Jedinjenja 1126 i 1127 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1126: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1127: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.27 (s, IH), 9.05 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.15 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.55 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.48 - 1.43 (m, IH), 1.41 (s, 4H), 1.40 - 1.31 (m, IH), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (d, J=12.2 Hz, IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z870.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1128
Jedinjenje 1128 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1128: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.27 (s, IH), 9.02 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.64 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.15 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.55 - 5.48 (m, IH), 5.01 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.88 - 4.73 (m, J=l 1.3 Hz, IH), 4.63 - 4.43 (m, 3H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, IH), 1.87 - 1.79 (m, IH), 1.73 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=13.7Hz, IH), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H),0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z866.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1129
Jedinjenje 1129 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1129: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-l4a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.26 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.97 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, IH), 6.64 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.02 (br. s., IH), 4.91 - 4.80 (m, IH), 4.76 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 3H), 4.34 - 4.29 (m, IH), 4.14 (dd, J=7.3, 5.5 Hz, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, IH), 2.70 - 2.58 (m, IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.92 (br. s., IH), 1.85 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.31-1.20 (m, 4H), 1.15 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J=11.3 Hz, IH). MS: MSm/ z816.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1130 i 1131
Jedinjenja 1130 i 1131 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1130: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z798.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1131: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.05 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.92 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.21 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.14 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.61 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.58 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.49 - 4.43 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.76 - 2.67 (m, IH), 2.67 - 2.58 (m, IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, IH), 1.87 - 1.78 (m, IH), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.41 (s, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.15 (br. s., 2H), 1.07 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.5 Hz, IH). MS: MSm/ z798.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1132 i 1133
Jedinjenja 1132 i 1133 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1132: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z852.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1133: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.64 - 6.61 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (br.
s., IH), 1.29 (d, J=8.5 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 1.06 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z852.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1134 i 1135
Jedinjenja 1134 i 1135 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1134: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z843.46 (M<+>+l).
Jedinjenje 1135: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 7.81 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.84 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.60 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.16 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.57 (d, J=5.8 Hz, IH), 4.87 - 4.71 (m, IH), 4.62 (t, J=10.2 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (m, IH), 2.63 (br. s., IH), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.96 (s, IH), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.68 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 1.62 (br. s., 2H), 1.57 - 1.41 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (br. s., IH), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (br. s., 3H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z843.46 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1136 i 1137
Jedinjenja 1136 i 1137 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1136: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z897.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1137: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 7.80 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.85 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.61 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.17 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.21 (br. s., IH), 4.86 - 4.72 (m, IH), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.03 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.88 (s, IH), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.64
(m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.3 Hz, IH), 2.59 (d, J=9.2 Hz, IH), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, IH), 1.92 - 1.83 (m, IH), 1.79 (dd, J=13.3, 4.7 Hz, IH), 1.68 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, IH), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.53 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.46 (s, 5H), 1.42 (br. s., IH), 1.31 - 1.22 (m, IH), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 4H), 1.11 (br. s., 2H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84 - 0.76 (m, IH). MS: MSm/ z897.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1138 i 1139
Jedinjenja 1138 i 1139 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1138: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z893.41 (M<+>+l).
Jedinjenje 1139: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 7.80 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.85 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.60 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.17 (s, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.56 (td, J=10.1, 6.1 Hz, IH), 5.07 (br. s., IH), 4.87 - 4.74 (m, IH), 4.66 - 4.50 (m,
3H), 4.04 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, IH), 3.89 (d, J=10.7 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, IH), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.38 (m, 4H), 1.30 (s, IH), 1.24 (br. s., IH), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 4H), 1.17 - 1.13 (m, IH), 1.12 (s, 3H), 0.99 (dd, J=9.5, 6.7 Hz, 6H), 0.84 - 0.77 (m, IH). MS: MSm/ z893.41 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1140 i 1141
Jedinjenja 1140 i 1141 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1140: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1141: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.01 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.29 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.85 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.72 (d, J=8.9 Hz, IH), 4.53 - 4.36 (m, 5H), 3.96 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, IH), 2.64 (d, J=11.6 Hz, IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (br. s., 3H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.17 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, IH), 0.77 (br. s., IH). MS: MSm/ z866.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1142 i 1143
Jedinjenja 1142 i 1143 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1142: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.44 (M<+>+l).
Jedinjenje 1143: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.02 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.97 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.55 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t, .1=10.1 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.36
- 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.86 - 1.78 (m, IH), 1.70 (dd, J=13.1, 6.1 Hz, IH), 1.64 -
1.55 (m, 4H), 1.53 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., IH), 1.41 - 1.32 (m, IH), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.07 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z836.44 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1144 i 1145
Jedinjenja 1144 i 1145 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1144: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z896.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 1145: l,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.81 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.37 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.03 (br. s., IH), 4.48 (br. s., 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (s,
3H), 3.89 (d, J=3.7 Hz, IH), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 2.56 (br. s., IH), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.39 (br. s., 4H), 1.38 (s, 5H), 1.35 - 1.30 (m, IH), 1.25 (br. s., IH), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.80 (m, IH), 0.74 (d, J=11.3 Hz, IH). MS: MSm/ z896.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1146 i 1147
Jedinjenja 1146 i 1147 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1146: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z882.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 1147: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.19 (br. s., IH), 9.13 - 8.85 (m, IH), 8.00 (d, .1=9.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.67 - 7.64 (m, IH), 7.37 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.20 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.65 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.41 (br. s., IH), 1.38 (s, 4H), 1.14 (s, 4H), 0.98 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z882.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1148 i 1149
Jedinjenja 1148 i 1149 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1148: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 1149: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR
(500MHz, DMSO-Ć6) Promena 8.01 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.56 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.36 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.19 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.51 - 5.25 (m, IH), 4.42 (br. s., 2H), 4.27 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (br. s., IH), 3.79 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 2.30 (t, J=9.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.79 (br. s., 2H), 1.57 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.43 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 6H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.68 (br. s., IH). MS: MSm/ z892.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1150 i 1151
Jedinjenja 1150 i 1151 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1150: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z878.56 (M<+>+1).
Jedinjenje 1151: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.65 - 10.88 (m, IH), 9.17 - 8.67 (m, IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.57 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.36 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.19 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.39 (br. s., IH), 4.41 (br. s., 2H), 4.27 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (br. s., 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.80 (br. s., 2H), 1.73 - 1.63 (m, IH), 1.58 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.48 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., IH), 1.06 (s, 3H), 1.01 - 0.96 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.69 (br. s., IH). MS: MSm/ z878.56 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1152 i 1153
Jedinjenja 1152 i 1153 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1152: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 1153: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (br. s., IH), 9.06 (s, IH), 8.03 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.36 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.74 (br. s., IH), 5.48 (br. s., IH), 4.50 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 4.27 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 2.29 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.88 (br. s., IH), 1.81 (br. s., IH), 1.74 (br. s., IH), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (br. s., 5H), 1.26 (d, J=14.6 Hz, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.06 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z842.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1154 i 1155
Jedinjenja 1154 i 1155 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1154: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 1155: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.22 (s, IH), 8.88 (d, J=18.6 Hz, IH), 8.03 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.36 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.73 (br. s., IH), 5.48 (br. s., IH), 4.51 (br. s., IH), 4.40 (br. s., IH), 4.26 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.88 (d, J=7.6 Hz, IH), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 2.84 (br. s., IH), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.73 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.40 (br. s., IH), 1.35 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., IH), 1.21 - 1.14 (m, 10H), 1.07 (br. s., 3H), 0.95 - 0.92 (m, J=6.7 Hz, 4H), 0.90 - 0.86 (m, J=6.1 Hz, 4H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1156 i 1157
Jedinjenja 1156 i 1157 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1156: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1157: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.39 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.28 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.81 - 4.78 (m, IH), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 3H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, J=8.9 Hz, IH), 3.40 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.29 (br. s., 2H), 1.92 (s, IH), 1.84 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 - 1.47 (m, IH), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 - 1.32 (m, IH), 1.26 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.14 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 4H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z842.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1158 i 1159
Jedinjenja 1158 i 1159 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1158: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1159: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.38 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.28 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.82 (quin, J=5.8 Hz, IH), 4.53 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.47 - 4.37 (m, 3H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, IH), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, IH), 3.40 (s, 3H), 2.69 (br. s., IH), 2.59 (br. s., IH), 2.29 (t, J=9.6 Hz, 2H), 1.92 (s, IH), 1.84 (br. s., IH), 1.69 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.12 (br. s., 3H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1160 i 1161
Jedinjenja 1160 i 1161 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1160: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z788.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1161: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. IH NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) d ppm 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 0.86 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.97 (t, J=5.95 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 9 H) 1.40 - 1.54 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 3 H) 4.01 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 4.43 - 4.59 (m, 1 H) 4.67 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.92 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 5.72 - 5.89 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 10.42 - 10.57 (m, 1 H). MS: MSm/ z788.4 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 1162 i 1163
Jedinjenja 1162 i 1163 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1162: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z820.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1163: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.26 (s, 1H), 8.99 (br. s., IH), 8.03 (d, .1=8.9 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.32 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.20 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.12 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.51 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.02 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.76 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.65 - 4.55 (m, IH), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=17.1 Hz, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.69 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 3H), 1.47-1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z820.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1164 i 1165
Jedinjenja 1164 i 1165 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1164: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z874.4 (M<+>+l).
Jedinjenje 1165: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.26 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.47 (br. s., IH), 7.33 (s, IH), 7.17 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.03 (br. s., IH), 4.68 (br. s., IH), 4.57 (br. s., IH), 4.47 (br. s., 2H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.69 (br. s., IH), 3.19 - 3.13 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.32 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (br. s., 6H), 1.18 (dd, J=14.8, 7.5 Hz, 2H), 1.11 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z874.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1166 i 1167
Jedinjenja 1166 i 1167 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1166: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z904.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1167: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.30 (s, 1H), 9.09 (s, IH), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.59 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.37 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 7.22 (s, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 4.99 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.89 - 4.73 (m, IH), 4.67 (d, J=13.1 Hz, IH), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br. s., IH), 3.66 - 3.62 (m, IH), 2.67 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, IH), 1.79 (br. s., IH), 1.66 (br. s., IH), 1.59 - 1.48 (m, 7H), 1.43 (br. s., IH), 1.36 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.25 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.76 - 0.70 (m, IH). MS: MSm/ z904.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1168 i 1169
Jedinjenja 1168 i 1169 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1168: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z908.45 (M<+>+l).
Jedinjenje 1169: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.26 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.11 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.85 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.60 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.35 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 5.02 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.90 - 4.70 (m, IH), 4.59 (t, J=l 1.9 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.69 (dd, J=10.4, 7.9 Hz, IH), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.85 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (dd, J=13.1, 7.0 Hz, IH), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 1.42 (br. s., IH), 1.40 - 1.36 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=12.5 Hz, IH), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z908.45 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1170 i 1171
Jedinjenja 1170 i 1171 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1170: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z904.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1171: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.27 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.11 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.63 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.60 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.33 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.54 - 5.49 (m, IH), 5.02 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.90 - 4.71 (m, IH), 4.59 (t, J=10.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.47 (m, IH), 3.95 (br. s., IH), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, IH), 1.82 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.72 - 1.66 (m, IH), 1.62 (s, IH), 1.58 (s, IH), 1.56 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.28 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.21 - 1.13 (m, IH), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z904.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1172 i 1173
Jedinjenja 1172 i 1173 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1172: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z950.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1173: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.Diastereomer 1 HNMR:IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.26 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.08 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.97 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.60 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.29 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 5.02 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.86 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.64 - 4.38 (m, 3H), 4.15 - 4.10 (m, IH), 3.97 (d, J=11.3 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, IH), 3.56 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.49 (d, J=l 1.6 Hz, IH), 3.40 (t, J=10.7 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.14
- 2.08 (m, IH), 1.90 (d, J=19.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 5H), 1.43 (br. s., IH), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=13.1 Hz, IH) .Diastereomer 2 HNMR:IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.25 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.10 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.95 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.59 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.29 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.4 Hz, IH), 5.03 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.76 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.10 (d, J=13.1 Hz, IH), 3.96 (br. s., IH), 3.94 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, IH), 3.59 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.49 (d, J=11.9 Hz, IH), 3.44 - 3.39 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, IH), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 2H), 1.36 (d, J=17.7 Hz, IH), 1.24 (d, J=15.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z950.5 (M<+>+1).Priprema Jedinjenja 1174 i 1175
Jedinjenja 1174 i 1175 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1174: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z908.45 (M<+>+l).
Jedinjenje 1175: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 8.36 (s, IH), 8.24 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.91 (br. s., IH), 5.57 (td, J=10.0, 5.6 Hz, IH), 5.13 (br. s., IH), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.02 (dd, J=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.77 (d, J=10.7 Hz, IH), 2.76 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.62 (q, J=8.9 Hz, IH), 2.48 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.0 Hz, IH), 2.43 - 2.32 (m, IH), 1.99 - 1.89 (m, IH), 1.89 - 1.82 (m, IH), 1.82 - 1.74 (m, IH), 1.70 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, IH), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.56 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 - 1.08 (m, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (t, J=11.4 Hz, IH). MS: MSm/ z 908.45(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1176 i 1177
Jedinjenja 1176 i 1177 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1176: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z950.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 1177: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.Diastereomer 1 HNMR:IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 8.34 (s, IH), 8.23 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.24 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 5.92 (br. s., IH), 5.57 (td, J=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.10 (br. s., IH), 4.79 - 4.75 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.54 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.16 - 4.10 (m, IH), 4.04 (dd, J=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, J=10.7 Hz, IH), 3.63 - 3.56 (m, IH), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.75 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.65 (q, J=8.9 Hz, IH), 2.47 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.1 Hz, IH), 2.44 - 2.34 (m, IH), 2.06 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, IH), 1.72 - 1.67 (m, IH), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, IH), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, IH), 1.01 (t, J=5.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J=11.7 Hz, IH).Diastereomer 2 HNMR:IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 8.33 (s, IH), 8.23 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.25 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.94 - 5.90 (m, IH), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.03 (br. s., IH), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.52 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.05 (ddd, J=11.7, 5.6, 2.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.61 (d, J=10.1 Hz, IH), 3.39 - 3.33 (m, IH), 2.75 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, IH), 2.67 (q, J=9.1 Hz, IH), 2.45 (ddd, J=14.1, 10.3,4.0 Hz, IH), 2.42-2.34 (m, IH), 2.21 (br. s., IH), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, IH), 1.74 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, IH), 1.49 (br. s., IH), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 1.00 (t, J=6.6 Hz, 6H), 0.83 (t, J=11.6 Hz, IH).MS: MS m/ z950.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1178 i 1179
Jedinjenja 1178 i 1179 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1178: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z908.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 1179: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-
(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.Diastereomer 1:IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 7.93 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.04 - 6.97 (m, IH), 6.84 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.62 - 5.55 (m, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.71 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.60 (dd, J=9.6, 7.2 Hz, IH), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.3 Hz, IH), 3.45 (d, J=11.9 Hz, IH), 3.44 - 3.38 (m, IH), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 (d, J=14.0 Hz, IH), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (br. s., 2H), 1.41 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (t, J=13.1 Hz, IH), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.79 (d, J=8.2Hz, IH).Diastereomer 2:IH NMR (500MHz, METANOL-d4) Promena 7.94(d,J=9.2 Hz, IH), 7.01 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.85 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.62 - 5.49 (m, IH), 5.05 (br. s., IH), 4.70 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.56 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (d, J=l 1.9 Hz, IH), 3.48 - 3.42 (m, IH), 2.76 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., IH), 2.43 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J=13.7 Hz, IH), 2.00 (t, J=11.4 Hz, IH), 1.96 - 1.90 (m, IH), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, IH), 1.26 - 1.08 (m, 3H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.78 (d, J=7.9 Hz, IH). MS: MSm/ z908.8 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 1180
Jedinjenje 1180 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1180: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.53 (s, IH), 9.00 (s, IH), 7.92 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.21 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.14 (s, IH), 6.86 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 6.63 - 6.61 (m, IH), 6.60 - 6.33 (m, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.51 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.03 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.58 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.45 - 4.40 (m, IH), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.2 Hz, IH), 1.82 (br. s., IH), 1.69 (br. s., IH), 1.56 (d, J=8.2 Hz, 4H), 1.43 (br. s., IH), 1.37 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (d, J=13.7 Hz, IH), 1.09 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=l 1.6 Hz, IH). MS: MSm/ z834.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1181
Jedinjenje 1181 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1181: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR
(500MHz, DMSO-Ć6) Promena 11.52 (s, IH), 9.04 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.16 (d, J=1.8 Hz, IH), 6.90 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 6.60 - 6.35 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.04 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.53 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.49 - 4.45 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, IH), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.85 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.58 (d, J=5.2 Hz, 4H), 1.50 - 1.45 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 1.37 (br. s., 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z888.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1182
Jedinjenje 1182 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1182: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.53 (s, IH), 9.01 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.64 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 6.60 - 6.34 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.04 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.53 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.48 - 4.43 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, IH), 2.71 (d, J=9.2 Hz, IH), 2.64 (d, J=11.0 Hz, IH), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.2 Hz, IH), 1.83 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.68 (br. s., IH), 1.64 (s, IH), 1.61 - 1.54 (m, 6H), 1.45 (br. s., IH), 1.37 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, IH), 1.12 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z884.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 2001 i jedinjenja 2002
U bočicu od 2 dram-a koja je opremljena štapićema za mešanje je dodat l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat, Jedinjenje 4056 (200 mg, 0.236 mmol) i THF (0.8 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C. U izmešan rastvor je dodat bora u THF (0.7 mL, 1.0 M). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom lh. Rastvor je ohlađen do 0 °C i u rastvor je dodat kalijum acetat (225 mg, 2.29 mmol). U rastvor je dodat u kapima vodonik peroksid (0.75 mL, 30% wt. aq.). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 17h. Smeša je prebačena u levak za separaciju od 125 mL i razblažena je sa EtOAc (50 mL). Organski rastvor je ispran sa voda:slani rastvor (15 mL:15 mL); osušen preko MgS04; filtriran; zatim i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju pomoću HPLC kao što sledi: Kolona = Waters XBridge Cl8, 19 x 200 mm, 5-um čestice; Guard kolona = Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-um čestice; Mobilna faza A = voda sa 20-mM amonijum acetat;Mobilna faza B = 95:5 acetonitrikvoda sa 20-mM amonijum acetat; Gradijent = 55-95% B preko 12 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Flow = 20 mL/min. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije Jedinjenje 2001 (30 mg, 15%). Odgovarajuće frakcije su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije Jedinjenje 2002 (13 mg, 6%); Jedinjenje 2001: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-12-hidroksi-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400MHz, MeOD) 8 8.14 (d, J=8.3 Hz, IH), 8.01 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, IH), 7.54 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.0 Hz, IH), 5.83 - 5.78 (m, IH), 4.74 (d,J=11.0 Hz, IH), 4.60 (dd,J=10.2, 6.9 Hz, IH), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.81 (d, 7=10.8 Hz, IH), 3.66 (br. s., IH), 2.74 (dd, J=13.7, 6.9 Hz, IH), 2.39 (ddd,J=13.8, 10.2, 4.1 Hz, IH), 2.02 (q,J=9.5 Hz, IH), 1.90- 1.78 (m, 1H), 1.76- 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 6H), 1.51 - 1.48 (m, IH), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, IH), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d,J=6. 5Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 7H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.80 - 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z866.4 (M<+>+1).
Jedinjenje 2002: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-13-hidroksi-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400MHz, MeOD) 8 8.16 (d, J=8.3 Hz, IH), 8.03 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.90 - 7.86 (m, IH), 7.72 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.1 Hz, IH), 7.55 (td,7=7.7,1.0 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 4.77 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.62 (dd,J=10.2,6.9 Hz, IH), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, IH), 3.69 (d, J=6.0 Hz, IH), 2.76 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, IH), 2.41 (ddd, J=13.7, 10.1, 4.0 Hz, IH), 1.99 - 1.89 (m, IH), 1.85 - 1.60 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.19 (m, IH), 1.17 - 1.08 (m, IH), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, 7=6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 7H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, IH); MS: MSm/ z866.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 2003
Jedinjenje 2003 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 2003: 2-((l-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)izohinolin-6-il)oksi)sirćetna kiselina. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 9.05 (br. s., IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.27 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.23 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.18 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.13 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.55 - 5.47 (m, IH), 4.97 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.78 (s, 2H), 4.59 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.46 (dd, 7=10.4, 7.0 Hz, IH), 3.93 - 3.87 (m, IH), 3.74 - 3.68 (m, IH), 2.72 - 2.62 (m, IH), 2.59 (dd, 7=13.4, 7.0 Hz, IH), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (dd,7=12.7,6.3 Hz, IH), 1.58 (dd,7=8.1,5.3 Hz, IH), 1.49 (dd,7=9.3,5.0 Hz, IH), 1.45 - 1.23 (m, 8H), 1.14 (s, 9H), 0.92 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 4H), 0.72 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z812.4 (M<+>+l).
Priprema intermedijera i Jedinjenja sa Formulom 1 Odeljak 3
Shema: Priprema ( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinske kiseline
Korak 1: PripremaHeks- 5- en- 2- ola
U rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (LAH, 20.1 g, 106.12 mmol, 509 mL, IM rastvor) je dodat rastvor Heks-5-en-2-ona (50 g, 102.04 mmol) tokom perioda od 30 min. na - 20 °C pod azotom. Reakciona masa je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 1 h. Rastvor je ohlađen do -20 °C i u njega je dodat vodeni rastvor 10% NaOH (-100 mL). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom. Kombinovani organski delovi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije sirovo jedinjenjeHeks- 5- en- 2- olkao bezbojna tečnost (50 g, 98%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.87-5.02 (m, 1 H), 4.99-4.95 (m, 2 H), 3.81-3.83 (m, 1 H), 2.17-2.13 (m, 2 H), 1.58-1.53 (m, 2 H),1.20-1.19 (d, J= 8 Hz, 3 H).
Korak 2: PripremaHeks- 5- en- 2- il metansulfonata
U rastvorHeks- 5- en- 2- ol(50 g sirov, 500 mmola) u dihlorometanu je dodat trietilamin
(103 mL, 750 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je ohlađena do 0 °C i u nju je dodat rastvor metan sulfonil hlorida (50.4 mL, 650 mmol) u DCM tokom perioda od 30 min. Reakciona masa je ostavljena da dodje do sobne temperature i mešana tokom 2 h. Rastvor je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenjeHeks- 5- en- 2- il metansulfonatkao svetio braon uljana tečnost (73 g, 82%).<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 5.84-5.80 (m, 1 H), 5.10-5.0 (m, 2 H), 4.99-4.98 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.09 (m, 2 H), 1.75-1.66 (m, 2 H), 1.36-1.34 (d, .7=6.4 Hz, 3 H).
Korak 3: Priprema5- bromoheks- l- ena
U rastvorHeks- 5- en- 2- il metansulfonata(20 g, 0.112 mola) u suvom THF (200 mL) je dodat LiBr (14.6 g, 0.168 mola) u porcijama na sobnoj temperaturi tokom perioda od 15 min. Reakciona masa je zagrejana na 70 °C tokom 3 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom (200 mL). Vodeni rastvor je ekstrakovan sa etrom (100 mL x 3). Kombinovani organski delovi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan na sobnoj temperaturi. Sirovo jedinjenje je razblaženo pod smanjenim pritiskom na 115 °C da se dobije 5-bromoheks-l-en kao bezbojna tečnost (14.5 g, 80%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 5.80-5.74 (m, 1 H), 5.08-4.98 (m, 2 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 1.94-1.81 (m, 2 H), 1.71-1.70 (d,J=6.8 Hz, 3 H); MS: GC-MSm/ z162.
Korak 4: Priprema( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- ola
Na račvanju magnezijuma (7.44 g, 0.020 mola) u suvom THF (100 mL) je dodat jod (100 mg) na sobnoj temperaturi. U ovu reakcionu masu je dodat rastvor5- bromoheks- l- ena(50 g, 362 mmola) u THF (200 mL). Reakciona masa je zagrejana sa toplotnim pištoljem da se započne reakcija. Nakon kompletiranja reakcioni rastvor je prebačen pomoću kanile u rastvor (S)-propilen oksida (14 g, 241 mmol) i bakar bromida (3.45 g, 24 mmol) u THF (100 mL) at -78 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakciona masa je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrakovana sa dietil etrom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SC<4 i koncentrovan na sobnoj temperaturi da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 10% TBME u pet etru) da se dobije( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- ol(12.4 g, 30%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.84-5.77 (m, 1 H), 5.02-4.92 (m, 2 H), 4.05-3.85( sb,1 H), 2.08-2.06 (m, 2 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.19-1.16 (m, 4 H), 0.97-0.87 (m, 6 H).
Korak 5: Priprema( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- il 4- metilbenzensulfonata
U rastvor( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- ol(39 g, 0.274 mola) i piridinu (400 mL) je dodat 4-(dimetilamino)piridin (DMAP, 1.67 g, 0.013 mola) i rastvor je mešan tokom 10 min. P-toluensulfonil hlorid (60 g, 0.315 mola) je dodat u reakcionu masu na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Piridin je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (200 mL). Organski rastvor je ispran sa vodenim rastvorom 1.5 N HC1, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, slanim rastvorom, osušen prekoa anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- il 4- metilbenzensulfonat(54 g, 61%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 6: Priprema( 3R)- etil 2-(( difenilmetilen) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoata
U rastvor( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- il 4- metilbenzeneulfonata(54 g, 0.182 mola) iN-(difenilmetilene)glicinat etil estra (48.7 g, 0.182 mola) u toluenu (500 mL) je dodat LiHMDS
(36.5 g, 0.218 mola, 1 M rastvor u THF) at 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i zatim je zagrejana do 110 °C tokom 2 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature, kvenčovana sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (3R)-etil 2-((difenilmetilene) amino)-3, 5-dimetilnon-8-enoat (75 g). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 7: Priprema( 3R)- etil 2- amino- 3, 5- dimetilnon- 8- enoat hidrohlorida
U rastvor (3R)-etil 2-((difenilmetilen) amino)-3, 5-dimetilnon-8-enoata (20 g) u dietil etru (20 mL) je dodat vodeni 1.5 N HC1 rastvor (200 mL) i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je isprana sa dietil etrom (100 mL). Vodeni rastvor je bazifikovan korišćenjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrakovan je sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje( 3R)- etil 2-amino- 3, 5- dimetilnon- 8- enoat hidrohlorid(4 g, 30%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8: Priprema( 3R)- etil 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoata
Rastvor( 3R)- etil 2- amino- 3, 5- dimetilnon- 8- enoat hidrohlorid (4g, 0.017 mola) u DCM (40 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamina (DIPEA, 3.4 g, 0.026 mola) praćeno sa di-terc-butil dikarbonatom (4.6 g, 0.021 mola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog NazSCn, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 20% etil acetat u pet-etru) da se dobije 4.7 g, (94%) of (3R)-etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoat kao ulje.
Korak 9: Priprema( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinske kiseline
U rastvor (3R)-etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoata (20 g, 0.061 mola) u THF/voda (200 mL, 1: 1) je dodat metanol (60 mL) praćeno sa LiOH (7.7 g, 0.183 mola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (200 mL). Vodeni rastvor je zakiseljen sa vodenim rastvorom 1.5 N HC1 do pH~3 i ekstrakovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 3% metanol u DCM) da se dobije 12.4 g (68%) of( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinska kiselinakao gumasta tečnost.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 12.4( sb,1 H), 6.92-6.85 (m, 1 H), 5.81-5.75 (m, 1 H), 5.04-4.93 (m, 2 H), 4.12-3.91 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 4 H), 1.5 (s, 9H), 1.35-1.02 (m, 3 H), 0.98-0.85 (m, 6 H).
Korak 1: Priprema( 2S, 4R)- l-( terc- butoksikarbonil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- 2- karboksilna kiselina
U rastvor (2S,4R)-l-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (2.0 g, 8.6 mmola) i 1 -hloro-4-metoksiizohinolin (2.0 g, 10.3 mmola) u DMSO (15 mL) je dodat/-BuOK (IM rastvor u THF, 25.9 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrakovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski delovi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SC<4, filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (55% etil acetat u pet-etru) da se dobije 2.4 g (71.4%)( 2S, 4R)- l-( terc- butoksikarbonil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin-l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksilna kiselinakao gumasta tečnost.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.13-8.12 (m, 2 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.60-7.64 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.70( sb,1 H), 4.50-4.52 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.80-3.90 (m, 2 H), 2.71-2.68 (m, 1 H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H); MS: MSm/ z389.8 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema( 2 S, 4R)- terc- butil 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-
vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- karboksilata:
U rastvor( 2S, 4R)- l-( terc- butoksikarboml)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin-2- karboksilne kiseline(1.1 g, 2.8 mmola) in dihlorometanu (15 mL) je dodat HATU (1.07 g, 2.8 mmola) praćeno sa DIPEA (2.4 mL, 14.1 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min.( 1 R, 2S)- 1 - amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 2-vinilciklopropankarboksamid hidrohlorid(pripremljen prema proceduri opisanoj u WO 03/099274) je dodato u reakcionu masu i mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hi-omatografije (70% etil acetata u pet-etru) da se dobije 1.3 g (76.4%)( 2S, 4R)- terc- butil 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- l- karboksilatakao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z601.2 (M<+>+l).
Korak 3: Priprema TFA soli( 2S, 4R)- N-(( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-
vinilciklopropil)- 4-(( 4- metoksiizohinoUn- l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksamida
U rastvor( 2S, 4R)- terc- butil 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- karboksilata(1.3 g, 2.1 mmola) u DCM je dodata trifluorosirćetna kiselina (TFA, 5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje( 2S, 4R)- N-(( JR, 2S)- 1-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- 2- karboksamid (1.05g, 97.2%) kao TFA so. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z501.3 (M<+>+l).
Korak 4: Priprematerc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)-2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l-oksonon- 8- en- 2- il) karbamata
U rastvor( 2S, 4R)- N-(( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksamida(595 mg, 1.9 mmol) u dihlorometan (15 mL) je dodat HATU (755 mg, 1.9 mmol) praćeno sa DIPEA (1.7 mL, 9.9 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min.( 3R)- 2-( terc-butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinska kiselina(1.0 g, 1.9 mmola) je dodat u reakcionu masu i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (70% etil acetat u pet etru) da se dobije željeni proizvodterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamatkao bledo žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z782.1 (M<+>+1).
Korak 5: Priprema jedinjenja 1 & Jedinjenja 2
U degasiran rastvorterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamo
il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamatu(240 mg, 0.3 mmola) u dihloroetanu (100 mL) je dodat (l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro(fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin) rutenijum (Grubsov katalizator druge generacije, 24 mg, 10% w/w) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 95 °C preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao smeša diastereomera.
Dijastereomeri su razdvojeni pomoću SFC prečišćavanja da se dobije Jedinjenje 1(18 mg, 8%) kao bela čvrsta supstanca i jedinjenje 2 (8 mg, 3%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 1: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18-8.16 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 8.11-8.09 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (t,J=8 Hz, 1 H), 7.56-7.53(m, 2 H), 5.83( sb,1 H), 5.63-5.57 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 1 H), 4.71-4.69 (m, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.05-4.04 (m, 4 H), 3.93-3.87 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.74-2.71 (m, 2 H), 2.43-2.39 (m, 2 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.84-1.75 (m, 3 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.33-1.23 (m, 4 H), 1.13-1.06 (m, 10 H), 1.03-0.97 (m, 6 H), 0.90-0.83 (m, 1 H); MS: MSm/ z755.2 (M<+>+l).
Jedinjenje 2: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18-8.16 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 8.11-8.09 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.74-7.71 (t,J=7.2 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 5.83( sb,1 H), 5.63-5.67 (m, 1 H), 5.21-5.19 (m, 1 H), 4.67-4.48 (m, 2 H), 4.02-4.18 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.08-3.03 (m, 1 H), 2.89-2.88 (m, 1 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.50-2.34 (m, 4 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.76-1.65 (m, 2 H), 1.47-1.36 (m, 5 H), 1.33-1.24 (m, 6 H), 1.20-1.08 (m, 7 H), 1.03-0.97 (m, 4 H), 0.97-0.92 (m, 1 H); MS: MSm/ z806.2 (M<+->l). MS: MSm/ z755.3 (M<+>+1).
Pripremapiridin-2-il (l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonata
U smešu od NaH (1.03 g, 25.8 mmol) u THF (70 mL) je dodat l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol (3 g, 23.42 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 20 min. Rastvor dipiridin-2-il karbonata (5.06 g, 23.42 mmol) u THF (30 mL) je zatim dodat u smešu. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak je filtriran ispiranjem sa EtOAc (2x20 mL). Filtrat je prebačen levak za separaciju i ispran je sa vodom, osušen preko anhidrovanog NažSO-i, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca, piridin-2-il (l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonat (1.24 g, 21%), je korišćen u narednim koracima bez dodatnog prečišćavanja.
Shema:
Korak 1: Priprema (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid hidrohlorid
U rastvor HC1 u dioksanu je dodato Jedinjenje 1 (300 mg, 0.39 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid hidrohlorid (250 mg, 96%). Materijal je triturisan sa dietil etrom i korišćen je u Koraku 2 bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z655.2 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema jedinjenja 3
U rastvor (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazacildopentadecin-14a-karboksamid hidrohlorid (250 mg, 0.36 mmol) u DCM (4 mL) je dodat DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmola) praćeno sa piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonat (180 mg, 0.72 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćena pomoću HPLC da se dobije jedinjenje 3 (51 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 3: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<1>HNMR(400MHz,CD3OD): 8 ppm 8.17-8.15 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.13-8.11(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75-7.71(dt, J=6.8 & 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H), 5.62-5.59 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.76-4.73 (m, 1 H), 4.66-4.56 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 2.94-2.91 (m, 2 H), 2.47-2.40 (m, 2 H), 2.97-2.75 (m, 4 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.50-1.48 (m, 2 H), 1.34-1.22 (m, 6 H), 1.10-0.96 (m, 12 H), 0.85-0.82 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z806.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4
Jedinjenje 4 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 4: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5 i 6
Jedinjenja 5 i 6 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 5: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<1>HNMR(400MHz,CD3OD): 8ppm 8.13-8.11 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.92-7.91 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.20-7.21 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 7.13-7.11(dd, J=8.8 Hz, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.70-4.65 (m, 1 H), 4.51-4.48 (m, 1 H), 4.18-4.17 (m, 1 H), 4.12-4.07 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.96-2.89 (m, 1 H), 2.74-2.65- (m, 2 H), 2.49-2-42 (m, 2 H), 1.99-1.96 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 1 H), 1.63-1.62 (m, 2 H), 1.46-1.43 (m, 2 H), 1.25 (m, 11 H), 1.12-1.10 (m, 8 H), 0.94-0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z755.2 (M<+>+l).
Jedinjenje 6: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>HNMR(400 MHz, CD3OD): 8ppm 8.12-8.10 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.19-7.20 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 7.10-7.07 (dd,J=9.2 i 2.4 Hz, 1 H), 6.67-6.65( db,1 H), 5.87-5.89 (m, 1 H), 5.64-5.58 (m, 1 H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.73-4.70 (m, 1 H), 4.62-4.58 (m, 1 H), 4.04-4.01 (m,
1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90-2.85 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 1 H), 2.76-2-71 (m, 2 H), 2.45-1.40 (m, 2 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.83-1.75 (m, 3 H), 1.60-1.33 (m, 3 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 1.13 (s, 9 H), 1.24-1.08 (m, 3 H), 1.07-0.98 (m, 6 H), 0.86-0.80 (m, 1 H); MS: MSm/ z755.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 7 i 8
Jedinjenja 7 i 8 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 7: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR(400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.11-8.09 (d,J=9. 2 Hz, 1 H), 7.93-7.92(d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.28-7.26(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.21-7.20(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.10 (dd,J=9. 2 i 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 5.63-5.62 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.75-4.72 (m, 1 H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 4.03-3.99 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.84-2.82 (m, 1 H), 2.96-2.92- (m, 1 H), 2.77-2-71 (m, 2 H), 2.47-1.40 (m, 2 H), 1.98-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.51 (m, 1 H), 1.49-1.38 (m, 2 H), 1.35-1.31 (m, 5 H), 1.25-1.22 (m, 1 H), 1.14-1.0 (m, 12 H), 0.98-0.83 (m, 1 H); 19F NMR: -76.94 (3 F), -193.32 (1 F); MS: MSm/ z807.1 (MM).
Jedinjenje 8: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z807.3 (MM).
Priprema Jedinjenja 9 i 10
Jedinjenja 9 i 10 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 9: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.027( sb,1H), 8.13-8.11 (d, J= 8.8 Hz,1 H), 7.93-7.91 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.28-7.27(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.21-7.20 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.09 (dd, J = 9.2 i 2.4 Hz, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.65-5.58 (m, 1 H), 5.02-4.97 (m, 1 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 4.64-4.60 (m, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 2 H), 2.48-2.38- (m, 2 H), 2.02-1.96 (m, 1 H), 1.88-1.73 (m, 4 H), 1.69-1.59 (m, 2 H), 1.58-1.56 (m, 5 H), 1.29-1.23 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 1.03-0.99 (m, 6 H), 0.87-0.81 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -193.21 (1 F); MS: MSm/ z 1102(M<+->1). Jedinjenje 10: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR(400MHz, CD3OD): 8ppm 8.13-8.11 (d,J=9.2 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (dt,J=6 Hz, 1 H), 7.20-7.19 (d,J= 2Hz, 2 H), 7.12- 1.10 (d,J=8 Hz, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.72-5.70 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 4.51-4.48 (m, 1 H), 4.18-4.09 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.78-2.63 (m, 2 H), 2.49-2.44- (m, 2 H), 2.0-1-95 (m, 2 H), 1.75-1.64 (m, 4 H), 1.49-1.40 (m, 4 H), 1.33-1.17 (m, 11 H), 1.25-1.11 (m, 5 H), 0.98-0.91(d, J=7 Hz, 3H);<19>F NMR: 8 ppm 193.32 (1 F); MS: MSm/ z 1132(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 11
Jedinjenje 11 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 11: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.11-8.08 (d,J=9. 2 Hz, 1 H), 7.93-7.91 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (dt,J=6 Hz, 1 H), 7.21-7.20 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 7.12-.7.09 (dd,J=9. 2 i 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 5.61-5.59 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 4.03-4.0 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86-2.81 (m, 1 H), 2.77-2.72- (m, 3 H), 2.48-2-36 (m, 2 H), 1.99-1.80 (m, 2 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.66-1.58 (m, 4 H), 1.49 (sb, 3 H), 1.46-1.22 (m, 2 H), 1.02-0.97 (m, 9 H), 0.86-0.79 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.08 (1 F), -193.20 (1 F); MS: MSm/ z826.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 12
Jedinjenje 12 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((l - fiuorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z826.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 13
Jedinjenje 13 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 13: terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-l4a-(((1-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.20-8.12 (m, 2 H), 7.79-7.70 (m, 1 H), 7.64-7.52 (m, 2 H), 5.90-5.80 (m, 1 H), 5.65-5.55 (m, 1 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 4.75-4.55 (m, 1 H), 4.39-4.16 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 2.82-2.70 (m, 2 H), 2.49-2-37 (m, 2 H), 2.10-1.95 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.67-1.55 (m, 2 H), 1.50-1.40 (m, 5 H), 1.37-1.25 (m, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.10-0.90 (m, 6 H), 0.85-0.70 (m, IH); MS:MSw/z773 (M++l).
Priprema Jedinjenja 14 i 15
Jedinjenja 14 i 15 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 14: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.04( sb,1 H), 8.18-8.15( db, J=8.4 Hz, 1 H), 8.13-8.11( db, J= 8.4 Hz,1 H), 1. 16- 1. 11(dt, J= 6.8 i1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.85( sb,1 H), 5.63-5.59 (m, 1 H), 5.01-5.96 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m, 1 H), 4.68-4.63 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.01-3.99 (m, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 2.77-2.73 (m, 2 H), 2.47-2-40 (m, 2 H), 1.98-1.80 (m, 2 H), 1.79-1.73 (m, 3 H), 1.67-1.57 (m, 3 H), 1.54-1.43 (m, 4 H), 1.34( sb,3 H), 1.30-1.22 (m, 2 H), 1.02-0.96 (m, 9 H), 0.86-0.80 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.11 (3 F), -193.22 (1 F); MS: MSm/ z827.3 (M<+>+l).
Jedinjenje 15: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19-8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.13-8.11 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.76-7.72 (dt, J= 7.2 i 1.2 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 5.85( sb,1 H), 5.33-5.70 (m, 1 H), 5.05-5.0 (m, 1 H), 4.73-4.69 (m, 1 H), 4.57-4.54 (m, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.76-2.60 (m, 3 H), 2.58-2.42 (m, 2 H), 2.01-1.98 (m, 2 H), 1.78-1-61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 7 H), 1.30-1.21 (m, 4 H), 1.19-1.18 (m, 3 H), 1.15-1.10 (m, 2 H), 0-.94-0.93 (m, 3 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.05 (3 F), -193.33 (1 F); MS: MSm/ z825.2 (M<+->l).
Priprema l- hloro- 4- etoksiizohinolin
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ola (1.0 g, 5.5 mmola) u acetonitrilu (10 mL) je dodat K2CO3(2.3 g, 16.7 mmola) praćeno sa etil jodidom (0.87 mL, 11.0 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je evaporisan pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije l-hloro-4-etoksiizohinolin (700 mg, 62%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.26-8.24 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.76-7.26 (m, 2 H), 4.29-4.24 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 1.58-1.1.54 (t, J= 6.8 Hz, 3 H); MS: MSm/ z207.7 (M<+>+l).
Korak 1: Priprema( 2S, 4R)- metiI l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8-
enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata:
U rastvor (3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimeti1non-8-enoinska kiselina (2 g, 6.6 mmola), sintetisanog korišćenjem Šeme 1, u dihlorometanu (20 mL) je dodat DIPEA (11.5 mL, 33.0 mmola), HATU (2.7 g, 7.2 mmola) praćeno sa (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (1.3 g, 7.2 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirov( 2S, 4R)- metil l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5-dimetilnon- 8- enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilat.Sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (2.2 g, 80%). MS: MSm/ z427.2 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline:
U rastvor( 2S, 4R)- metil l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8-enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata(2.2 g, 5.1 mmola) u THF/voda (20 mL, 1: 1) je dodat LiOH (650 mg, 15 mmola) praćeno sa 5 mL metanola na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakiseljen sa vodenim 1.5 N HC1 rastvorom. Vodeni rastvor je ekstrakovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog NazSCn i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeni proizvod (2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (1.8 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z411.2 (M<+->l).
Korak 3: Priprema( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4-(( 4- etoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksilne kiseline:
U rastvor( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarboml) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)- 4-hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline(700 mg, 1.6 mmola) u DMSO je dodat l-hloro-4-etoksiizohinolin (420 mg, 2.0 mmola), pripremljen iznad, praćeno sa/-BuOK (IM sol. u THF, 8 mL, 8 mmola) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog NazSCn i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćena pomoću „combiflash'<*>metode da se dobije željeni proizvod (2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina (600 mg, 64%). MS: MSm/ z585.1 (M<+>+l).
Korak 4: Priprematerc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)-2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- etoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l-oksonon- 8- en- 2- il) karbamata:
U rastvor (2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-2-karboksilne kiseline (600 mg, 1.0 mmola) u dihlorometanu (10 mL) je dodat DIPEA (0.87 mL, 5 mmola), HATU (380 mg, 1.0 mmola) praćeno sa (1 R,2S)-1 -amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid hidrohlorid (pripremljen prema proceduri opisanoj u WO 03/099274) (457 mg, 1.1 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je razblažen sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeni proizvodterc-butil (( 3R)- 1-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-
vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- etoksiizohinolin- l- il) oksi) piro
oksonon- 8- en- 2- il) karbamat(500 mg, 61%) kao prljavo bela supstanca. MS: MSm/ z797.2 (M<+>+l).
Korak 5: Priprema Jedinjenja 16 i 17
Jedinjenja 16 i 17 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanim iznad i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1 i jedinjenja 2, Korak 5.
Jedinjenje 16: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<1>HNMR(400MHz,CD3OD): 8 ppm 8.17-8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.13-8.11 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (t,J=12 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.65.5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.73-4.70 (m, 1 H), 4.63-4.56 (m, 2 H), 4.25-4.20 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.90-3.86 (m, 1 H), 2.94-2.92 (m, 1 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 2.44-2.38 (m, 2 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.96-1.76 (m, 3 H), 1.60-1.46 (m, 6 H), 1.35-1.30 (m, 3 H), 1.18-1.10 (m, 11 H), 1.09-0.98 (m, 6 H), 0.86-0.80 (m, 1 H); MS: MSm/ z769.1 (M<+>+l).
Jedinjenje 17: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,l3aS,l4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19-8.17 (d,J=8 Hz, 1 H), 8.15-8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.72 (t,J=8 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 5.85 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.70-4.66 (m , 1 H), 4.52-4.49 (m, 1 H), 4.26-4.21(q, J=6.8 Hz, 2 H), 4.17-4.16 (m, 1 H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 2.96-2.90 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m, 2 H), 1.99-1.96 (m, 2 H), 1.75-1.71 (m, 1 H), 1.61 (m, 2 H), 1.56-1.52 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.46-1.40 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 11 H), 1.13-1.0 (m, 8 H), 0.95-0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z769.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 18 i 19
Jedinjenja 18 i 19 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 18: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.17-8.13 (m, 2 H), 7.76-7.72 (dt,J=6.8 i 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.63.5.62 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m , 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 4.27-4.21 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 1 H), 2.75-2.72 (m, 2 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 1.96-1.80 (m, 4 H), 1.61-1.53 (m, 6 H), 1.35-1.31 (m, 5 H), 1.27-1.14 (m, 4 H), 1.09-1.0.98 (m, 9 H), 0.96-0.90 (m, 1 H), 19F NMR: 8 ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z822.2 (M<+>+1). Jedinjenje 19: l,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,l3aS,14aR,16aS,Z)-l4a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18-8.16 (d,J=8 Hz, 1 H), 8.14-8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.75-7.71(dt, J=6.8 i 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.55 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.72-4.65 (m, 1 H), 4.56-4.53 (m, 2 H), 4.26-4.20(q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.12-4.11 (m, 2 H), 2.92-2.90 (m, 1 H), 2.74-2.66 (m, 2 H), 2.49-2.46 (m, 2 H), 2.03-2.01 (m, 2 H), 1.75-1.73 (m, 3 H), 1.65-1.54 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.48-1.38 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 6 H), 1.14-1.01 (m, 9 H), 0.94-0.87 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.04 (3 F); MS: MSm/ z822.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 20 i 21
Jedinjenja 20 i 21 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 20: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'HNMR(400MHz, CDsOD): 8ppm9.0( sb,1 H), 8.16-8.14(d, J= 8.4, 1 H),8.12-8.10(d, J=8.4, 1 H), 7.74-7.70(dt, J= 7.2i 1.2 Hz, 1 H),7.61 (s, 1 H), 7.57-7.53 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.64.5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.94-4.90 (m, 1 H), 4.80-4.71 (m, 2 H), 4.69-4.63 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.83-3.81 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 1 H), 2.77-2.71 (m, 2 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 4 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.51-1.44 (m, 8 H), 1.33-1.30 (m, 5 H), 1.16-0.98 (m, 9 H), 0.97 (m, 3 H), 0.91-0.83 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.13 (3 F); MS: MSm/ z836.2 (M<+>+1).
Jedinjenje 21: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03( sb,1 H), 8.18-8.16(d, J=8.4, 1 H), 8.12-8.10 (d, J= 8.4, 1 H), 7.75-7.70(dt, J=7.2 i 1.2 Hz, 1 H), 7.60 (s , 1 H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 5.73.5.71 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.75-4.70 (m, 2 H), 4.69-4.56 (m, 1 H), 4.10-4.03 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 1 H), 2.78-2.61 (m, 2 H), 2.50-2.45 (m, 2 H), 2.01-1.99 (m, 2 H), 1.74-1.58 (m, 3 H), 1.49-1.42 (m, 11 H), 1.35-1.21 (m, 4 H), 1.15-1.02 (m, 9 H), 0.95-0.93 (m, 3 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.05 (3 F); MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 22 i 23
Jedinjenja 22 i 23 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 22: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'HNMR(400MHz, CD3OD): 8ppm8.17-8.15 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.02-8.00 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72-7.68 (t,J= 12Hz, 1 H), 7.56-7.52 (t,J=8 Hz, 1 H), 6.62-6.60 (db, IH), 5.84-5 (m, 1 H), 5.65-5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.75-4.72 (m, 1 H), 4.64-4.56 (m, 1 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 3.97-3.3.90 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 1 H), 2.77-2-72 (m, 2 H), 2.43-2.40 (m, 2 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 3 H), 1.60-1.56 (m, 1 H), 1.51-1.48 (m, 2 H), 1.34-1.30 (m, 2 H), 1.25-1.21 (m, 1 H), 1.18-1.06 (m, 10 H), 1.05-0.97 (m, 8 H), 0.91-0.81 (m, 4 H); MS: MSm/ z781.2 (M<+>+1).
Jedinjenje 23: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z781.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 24 i 25
Jedinjenja 24 i 25 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 24: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'HNMR(400MHz, CD3OD): 8ppm8.17-8.15 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73-7.69 (dt,J=7.1 i 1.2 Hz, 1 H), 7.57-7.53(dt, J= 8 i 1. 2Hz, 1 H), 7.27-7.25( db,IH), 5.84-5.83 (m, 1 H), 5.66-5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.78-4.75 (m, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 4.02-3.97 (m, 2 H), 3.85-3.80 (m, 1 H), 2.94-2.91 (m, 1 H), 2.76-2-71 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 2 H), 1.90-1.81 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 2 H), 1.52-1.49 (m, 1 H), 1.49-1.37 (m, 4 H), 1.14-1.10 (m, 3 H), 1.08-0.97 (m, 7 H), 0.91-0.80 (m, 8 H); 19F NMR: 8 ppm -85.11(3 F); MS: MS m/ z 832.2 (M+-l).
Jedinjenje 25: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18-8.16 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.03-8.01 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73-7.69 (dt,J=7.2 i 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (dt,J=8 i 1.2 Hz, 1 H), 7.21-7.19( db,IH), 5.84 (m, 1 H), 5.73-5.71 (m, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.58-4.55 (m, 1 H), 413-3.98 (m, 3 H), 2.93-2.91 (m, 1 H), 2.73-2-70 (m, 2 H), 2.52-2.45 (m, 2 H), 2.02-1.95 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.49-1.43 (m, 4 H), 1.34-1.22 (m, 3 H), 1.12-1.02 (m, 9 H), 0.95-0.83 (m, 8 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.04
(3 F); MS: MSm/ z832.3 (MM).
Priprema Jedinjenja 26
Jedinjenje 26 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 26: terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z789.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 27 i 28
Jedinjenja 27 i 28 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 27: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'HNMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.0( sb,1 H), 8.18-8.16 (dd,J=8.0 i 1.2 Hz, 1 H), 7.78-7.76 (dd, J= 7.6 i 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.49-7.45( tb,J= 8.0 Hz, 1 H), 5.83-5.82 (m, 1 H), 5.65.5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.78-4.75 (m, 1 H), 4.67-4.65 (m, 1 H), 4.0-3.96 (m, 4 H), 3.79-3.77 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.46-2.39 (m, 2 H), 2.01-1.92 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 3 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.50-1.49 (m, 2 H), 1.35-1.30 (m, 4 H), 1.26-1.21 (m, 2 H), 1.16-1.07 (m, 3 H), 1.07-0.98 (m, 9 H), 0.85-0.82 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.10 (3 F); MS: MSm/ z841.2 (M<+->l). Jedinjenje 28: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.20-8.18 (dd,J=8.4 i 1.2 Hz, 1 H), 7.79-7.76 (dd,J=7.6 i 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.49-7.45( tb, J=8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.20( sb,1 H), 5.84-5.82 (m, 1 H), 5.73.5.71 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.58-4.55 (m, 1 H), 4.09-4.01 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.93-2.91 (m, 1 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.74-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.59 (m, 2 H), 1.49-1.43 (m, 4 H), 1.35-1.30 (m, 4 H), 1.18-1.05 (m, 9 H), 0.94-0. (m, 3 H);<19>F NMR:
8 ppm -85.04 (3 F); MS: MSm/ z841.2 (M<+->1).
Priprema ( lR, 2S)- etil l- amino- 2- vinilciklopropankarboksilat hidrohlorida
Rastvor (lR,2S)-etil l-(terc-butoksikarbonilamino)-2-vinilciklopropankarboksilata (pripremljen prema proceduri opisanoj u WO 03/099274, brojevi str. 53-59) (1.0 g, 4.4 mmol) u etanolskoj HC1 (10 mL) i mešan na 70 °C preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak ispran sa dietil etrom da se dobije sirovo jedinjenje kao polu čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z156 (M<+>+1).
Korak 1: Priprema( lR, 2S)- etil l-(( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5-
dimetilnon- 8- enoil)- 4-(( 5- hloro- 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksamido)- 2-
vinilciklopropankarboksilata:
Postupak je praćen analogno onom opisanom zaterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( 1R, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4-metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamatda se dobije (lR,2S)-etil l-((2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-2-karboksamido)-2-vinilciklopropankarboksilat. MS: MSm/ z742.3 (M<+>+l). Korak 2: Priprema( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- etil 6-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 2-(( 5-hloro- 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi)- 7', 9- dimetil- 5' , 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksilata:
Opšta procedura kao što je opisana za Jedinjenje 1 i 2 je praćena sa modifikacijom da diastereomerni proizvodi nisu odvojeni.
MS:MSw/z714(M<+>+l).
Korak 3: Priprema( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 2-(( 5-
hloro- 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksilne kiseline:
U rastvor (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilata (400 mg, 0.56 mmol) u THF/voda (1: 1) je dodat LiOH (235 mg, 5.61 mmol) praćeno sa 5 mL metanolana sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakiseljen pomoću vodenog 1.5 N HC1 rastvora. Vodeni rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan da se dobije željeni proizvod (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilna kiselina kao smeša diastereomera (310 mg, 81%).MS:MSw/z686.3 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema Jedinjenja 29:
U rastvor (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksilne kiseline (300 mg, 0.43 mmol) u DMF (20 mL) je dodat l,l'-karbonildiimidazol (CDI, 92 mg, 0.57 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrejana na 50 °C tokom 2 h. U ovaj vreli rastvor je dodat 1-fluorociklopropan-l-sulfonamid TFA (166 mg, 0.65 mmol) praćeno sa DBU (135 mg, 0.87 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 50 °C preko noći. Reakciona masa je razblažen sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeni proizvod kao smeša diastereomera. Smeša diastereomera je razdvojena pomoću HPLC da se dobije željeni proizvodJedinjenje 29(110 mg, 33%). terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat
MS: MSm/ z808.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 30
Jedinjenje 30 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 30: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.18 (dd,J=8.2 Hz & 1.2, 1 H), 7.78-7.76 (dd,J=7.6 & 1.2 Hz, 1 H), 716( sb,1 H), 7.49-7.45 (t,J=8 Hz, 1 H), 7.27-7.25( db,1 H), 5.83 (m, 1 H), 5.60-5.58 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m, 1 H), 4.64-4.56 (m, 1 H), 4.01-4.0 (m, 1 H), 4.98 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.77-2.72 (m, 2 H), 2.45-2-39 (m, 2 H), 1.99-1.59 (m, 7 H), 1.55-1.39 (m, 5 H), 1.38-1.20 (m, 6 H), 1.04-0.91 (m, 7 H), 0.87-0.76 (m, 1 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.10 (3 F), 193.21 (1 F); MS: MSm/ z860.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 31
Jedinjenje 31 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 31: terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'HNMR(400MHz, CD3OD): 8ppm8.15-8.13 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.71-7.67 (m, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 5.62-5.55 (m, 1 H), 5.05-5.01 (m, 1 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 4.64-4.50 (m, 1 H), 4.11-3.79 (m, 3 H), 2.91-2.88 (m, 1 H), 2.72-2.65 (m, 2 H), 2.43-2-37 (m, 2 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.81-1.70 (m, 2 H), 1.69-1.35 (m, 4 H), 1.34-1.20 (m, 4 H), 1.19-1.13 (m, 4 H), 1.12-1.03 (m, 9 H), 1.12-0.92 (m, 5 H), 0.92-0.8 (m, 4 H); MS: MSm/ z815.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 32
Jedinjenje 32 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 32: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17-8.15 (dd,J=8.4 Hz & 1.2, 1 H), 8.0( sb,1 H), 7.76-7.74 (dd,J=7.6 & 1.2 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (t,J=8 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.64-5.60 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 4.81-4.76 (m, 1 H), 4.67-4.56 (m, 1 H), 4.0-3.94 (m, 2 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 2.94-2.72 (m, 1 H), 2.78-2-66 (m, 2 H), 2.48-2.32 (m, 2 H), 2.05-1.90 (m, 1 H), 1.89-1.77 (m, 3 H), 1.63-1.55 (m, 1 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 6 H), 1.20-1.06 (m, 3 H), 1.02-0.96 (m, 6 H), 0.94-0.90 (3 H), 0.9-0.8 (6 H);<19>F NMR: 8 ppm -85.10 (3 F); MS: MSm/ z866.0 (M<+->2).
Priprema terc- butil ( l-( hidroksimetil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
U rastvor terc-butil ciklopropilsulfonilkarbamata (30 g, 136 mmol) u 750 mL THF je dodat u kapima butillitijum (1.6 M u heksanu, 212 mL, 339 mmol) tokom 30 min na -78 °C i dobijena smeša jemešana na -78 °C tokom 1 h. Formaldehidni gas je generisan iz para-formaldehida (zagrevanjem na 180 °C) i očišćen je u gornjoj reakcionoj masi tokom 30 min na -30 °C. Reakcija je je mešana na istoj temperaturi tokom 1 h, zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je kvenčovana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena sa vodom. Dobijena masa je isprana sa etil acetatom i vodeni sloj je zakiseljen do pH~ 2i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski delovi su osušeni preko natrijum sulfata i evaporisani pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (27 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 10.90( sb,IH), 4.95 (sb, IH), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).
Priprematerc- butil 1- fluorometilciklopropilsulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil 1-hidroksimetilciklopropilsulfonilkarbamata (26 g, 103 mmol) uDCM (300 mL) je ohlađen do -78 °C. U ovaj rastvor je dodat DAST (41 mL, 310 mmol) i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim IN NaOH rastvorima. Organski sloj je odvojen i voedni sloj je zakiseljen do pH~2 korišćenjem 1.5 N HC1 rastvora. Vodeni rastvor je ekstrakovan sa DCM (50 mL x 4). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan da se dobije željenojedinjenje (19 g, 72%) kao lepljiva masa. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 11.25( sb,IH), 4.75 (s, IH), 4.63 (s, IH), 1.44 (s, 9H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).<19>F NMR: -211.7 (1F).
Priprema1- fluorometilciklopropan- l- sulfonamida:
U rastvor terc-butil 1-fluorometil ciklopropilsulfonilkarbamat (19 g, 75 mmol) u dihlometanu (200 mL) je dodat TFA (50 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa heksanom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa heksanom da se dobije čisto jedinjenje (11 g, 96%) kao prljavo bela supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 6.98( sb,2H), 4.75 (s, IH), 4.63 (s, IH), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2 H).<19>F NMR: - 211.74 (1F).
Priprema terc- butil ( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-
vinilciklopropilkarbamata
U rastvor (1 R,2S)-1 -(terc-butoksikarbonilamino)-2-vinilciklopropanlcarboksilne kiseline (7.5 g, 33 mmol) u DMF (50 mL) je dodat CDI (10.69 g, 66 mmol) i reakciona masa je zagrejana na 55 °C tokom 4 h. U ovu reakcionu masu je dodat 1-fluorometilciklopropan-l-sulfonamid (6.5 g, 42.9 mmol) praćeno sa DBU (6 mL, 42.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 55 °C tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakiseljen do pH~2 korišćenjem 1.5 N HC1 rastvora. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom da se dobije željeno jedinjenje (11.5 g, 96%) kao prljavo bela supstanca. MS: MSm/ z361.4 (M<+->l).
Priprema( lR, 2S)- l- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-
vinilciklopropankarboksamid hidrohlorida:
Rastvorterc- butil ( 1R, 2S)- l-( l-( lfuorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-vinilciklopropilkarbamat(11.5 g, 31.7 mmol) u 4 N HC1 u dioksanu (100 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je ispran sa dietil etrom da se dobije sirovo jedinjenje (6 g, 72%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z263.14 (M<+>+l)
Priprema 4- hloro- 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolina
U degasiran rastvor 2,4-dihloro-7-metoksihinolin (1 g, 4.3 mmol) u dioksan/voda (8:2) je dodato 4-izopropoksifenilboronske kiseline (870 mg, 4.82 mmol) praćeno sa kalijum karbonatom (1.2 g, 8.7 mmol) i Pd(PPh3)4(253 mg, 0.22 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 90 °C tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organsld sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije 4-hloro-2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin (1.2 g, 85%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z328.7 (M<+>+l).
Korak 1: Priprematerc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin-l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamata:
U rastvor( 2S, 4R)- l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline(5.7 g, 13.82 mmol) u dihlorometanu (60 mL) je dodat HATU (5.78 g, 15.2 mmola) praćeno sa DIPEA (7.13 mL, 41.4 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min. (lR,2S)-l-amino-N-(l-(fluorometil)cildopropilsulfonil)-2-vinilcildopropamcarboksamid hidrohlorid (4.34 g, 16.58 mmola) je dodat u reakcionu masu i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (5% metanol u hloroformu) da se dobije 6.6 g (73%) željenog proizvoda kao bele čvrste supstance. MS: MSm/ z658.3 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata
U degasiran rastvorterc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- vimlciklopropilkarbamoil) l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamata(2.8 g, 4.26 mmola) u dihloroetanu (200 mL) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (280 mg) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 95 °C preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (5% metanola u hloroformu) da se dobije željeno jedinjenjeterc- butil ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- hidroksi- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamat(1.87 g, 70%) kao bledo žuta kristalna supstanca. MS: MSm/ z629.3 (M<+>+l).
Korak 3:Priprema terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4-iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropafejpirolofl, 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
U rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5J6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (150 mg, 0.238 mmola) i 4-hloro-2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolina (93 mg, 0.284 mmola) u DMSO (8 mL) je dodat/-BuOK (133 mg, 1.19 mmol, 1 M rastvor u THF, 1.2 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrakovana sa etil acetatom (10 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću HPLC da se dobije 130 mg (60%) željenog jedinjenjaterc- butil
( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-( 2-( 4-
izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamatkao bela čvrsta supstanca. MS: MS m/z 921.5 (M<+>+l).
Korak 4;Priprema ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4- iloksi)- 7, 9-
dimetil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a][ 1, 4]' diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid
hidrohlorida
Rastvor terc-butil (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihin^ iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat (130 mg, 0.14 mmola) je dodat u rastvor HC1 u dioksanu (4N, 5 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je isprano sa dietil etrom da se dobije (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid hidrohlorid (100 mg, 90%) kao prljavo bela supstanca. MS: MSm/ z821.3 (M<+>+1).
Korak 5: Priprema Jedinjenja 4148
Jedinjenje 4148
U rastvor2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4- iloksi)- 7, 9-
dimetil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid
hidrohlorida(100 mg, 0.16 mmol) u DCM (4 mL) je dodat DIPEA (0.06 mL, 0.48 mmola) praćeno sa piridin-2-il (1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonatom (32.12 mg, 0.16 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažen sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirov jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću HPLC da se dobije Jedinjenje 4148 (30 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 4148: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.08-8.06 (d, J=9.2 Hz, IH), 8.03-8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.39 (m, IH), 7.24 (s, IH), 7.10-7.08 (d, J=8.8, Hz, 2H), 7.06 (m, 1 H), 5.62 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, IH), 4.77-7.73 (m, 2H), 4.64 -4.62 (m, 4H), 4.10 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, IH), 2.85-2.79 (m, IH), 2.78-2.68 (m, IH), 2.55-2.2.35 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 6H), 1.73-1.69 (m, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 9H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 9H), 1.03-0.98 (m, IH); MS: MSm/ z974.4 (M<+>+l). Korak 1: Priprema ( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- ol
Magnezijumska račvanja (3.03 g, 125 mmola) su uzeta u suvom THF (100 mL) i dodat je prstohvat joda (100 mg) na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je dodat rastvor 5-bromoheks-l-ena (20.37 g, 125 mmola) u THF (200 mL). Reakciona masa je zagrejan pomoću toplotnog pištolja da se započne reakcija. Reagens je pomoću kanile ukapan u rastvor (S)-2-etiloksirana (6.05 g, 83 mmol) i bakar bromida (1.19 g, 8.32 mmol) u THF (100 mL) na -78 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reakciona masa je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrakovana sa dietil etrom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i evaporisani na sobnoj temperaturi da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 10% TBME u pet etru) da se dobije
( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- ol(9.5 g, 73.1%) kao uljana tečnost. 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 0.87-0.97 (m, 6 H), 1.22-1.32 (m, 4 H), 1.52-1.72 (m, 2 H), 1.90-2.29 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 2 H), 4.16-4.19 (m, 1 H), 4.91-5.02 (m, 2 H), 5.75-5.82 (m, 1 H),
Korak 2: Priprema ( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- il 4- metilbenzensulfonata
i
U rastvor( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- ol(9.5 g, 60.8 mmola) u DCM (100 mL) je dodat piridin (20 mL) praćeno sa DMAP (0.74 g, 6.08 mmola) i rastvor je mešan tokom 10 min. p-Toluenesulfonil hlorid (17.39 g, 91 mmola) je dodato u reakcionu masu na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (100 mL). Organski rastvor je ispran sa vodenim rastvorom 1.5 N HC1, zasićenim rastvorom bikarbonata, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04i evaporisani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (15 g, 79%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z328.4 (M<+>+18).
Korak 3: Priprema ( 3R)- etil 2-( difenilmetileneamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata
i
U rastvor( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- il 4- metilbenzenesulfonata(15 g, 48.3 mmola) iN-(difenilmetilene)glicinat etil estra (15.5 g, 58.0 mmola) u toluenu (150 mL) je dodat LiHMDS (72.5 mL, 72.5 mmola, 1 M rastvor u THF) na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu zagrevanjem na 110 °C tokom 2 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature, kvenčovana sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i evaporisani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (7.0 g, 35.7%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z406.4 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema ( 3R)- etil 2- amino- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoate hidrohlorida
Rastvor( 3R)- etil 2-( difenilmetileneamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata(7 g, 17.26 mmola) u dietil etru (20 mL) je dodato vodenim 1.5 N HC1 rastvorima (100 mL) i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je ispran sa dietil etrom (100 mL). Vodeni rastvor je bazifikovan korišćenjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i evaporisani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (2.6 g, 62.4%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/z242.4 (M<+>+1).
Korak 5: Priprema ( 3R)- etil 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata
Rastvor( 3R)- etil 2- amino- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoat hidrohloridq(2.99 g, 10.77 mmola) u DCM (20 mL) je dodat DIPEA (1.08 mL, 10.77 mmola) praćeno sa (BOC)20 (2.39 mL, 10.77 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćena pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 20% etil acetat u pet-etru) da se dobije 2.3 g, (62.5%) of (3R)-etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoat kao uljana tečnost. MS: MSm/ z 342A(M'+l).
Korak 6: Priprema ( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoinske kiseline
U rastvor( 3R)- etil 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata(2.3 g, 6.74 mmola) u THF/voda (50 mL, 1: 1) je dodat metanol (10 mL) praćeno sa LiOH (0.84 g, 20.21 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je evaporisan pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (10 mL). Vodeni rastvor je zakiseljen sa vodenim 1.5 N HC1 rastvorima do pH ~3 i ekstrakovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i evaporisani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 2% metanol u DCM) da se dobije 1.5 g (71%) intermedijera 9 kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 1.27-1.09 (m, 8 H), 1.02-1.35 (m, 3 H), 1.39 (s, 1 IH), 1.91-1.97 (m, 1 H), 1.99-2.02 (m, 2 H), 4.03-4.12 (m, 1 H), 4.90-5.03 (m, 2 H), 5.74-5.84 (m, 1 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 12.47
( sb, 1 H).
Korak 7: Priprema ( 2S, 4R)- metil l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon-8- enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata
U rastvor( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoinske kiseline ( 2g, 6.38 mmola) u dihlorometanu (20 mL) je dodat DIPEA (1.93 mL, 19.19 mmola), HATU (2.42 g, 6.38 mmola) praćeno sa (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (1.15 g, 6.38 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona masa je razblažen sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1.5 g, 53.4%). MS: MSw/z 441.6 (M++l).
Korak 8: Priprema ( 2S, 4R)- l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8-
enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor( 2S, 4R)- metil l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8-enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata(1.5 g, 3.40 mmola) u THF/voda (16 mL, 1: 1) je dodat LiOH (286 mg, 6.80 mmola) praćeno sa 3 mL metanola na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakiseljen sa vodenim 1.5 N HC1 rastvorima. Vodeni rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeni proizvod (1.3 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 0.81-0.93 (m, 6 H), 1.12-1.29 (m, 5 H), 1.30-1.50 (m, 11H), 1.71-1.80 (m, 2 H), 1.91-2.51 (m, 4 H), 3.57-3.59 (m, IH), 4.27-4.35 (m, 3 H), 4.92-4.97 (m, 2 H), 5.01-5.15 (m, 1 H), 5.74-5.79 (m, 1 H), 6.30-6.80 (m, 1 H), 12.50( sb,1 H). MS: MSm/ z427.6 (M<+>+l).
Korak 9: Priprema terc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin- l- il)- 3- etil- 5- metil- l- oksonon- 8- en- 2-
ilkarbamat:
U rastvor( 2S, 4R)- 1-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8-enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline(1.3 g, 3.05 mmola) u dihlorometanu (50 mL) je dodat HATU (1.15 g, 3.05 mmola) praćeno sa DIPEA (1.6 mL, 9.13 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min. (lR,2S)-l-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid (1.22 g, 3.05 mmola) je dodat u reakcionu masu i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (6% metanol in hloroform) da se dobije 1.7 g (87%) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z639.55 (M<+>+l).
Korak 10: Priprema terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2- hidroksi- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
U degasiran rastvorterc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin- l- il)- 3- etil- 5-metil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamata(1.7 g, 2.66 mmola) u dihloroetanu (100 mL) je dodat Grubsov katalizator II generacije (266 mg, 10% w/w) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 95 °C preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (5% metanol u hloroformu) da se dobije željeno jedinjenje (770 mg, 47.4%) kao bledo žuta kristalna čvrsta supstanca. MS: MSm/ z609.20 (M<+->l).Priprema l- Fluoro- 4- metoksiizohinolinaSinteza l-fluoro^metoksuzohinoliria
Korak 1: Priprema l- hloro- 4- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (5.0 g, 27.8 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat TMS-diazometan (12.73 g, 111.2 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćena pomoću silika gel hromatografije da se dobije l-hloro-4-metoksiizohinolin (2.5 g, 46.4%) kao prljavo bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.29-8.17 (m, 2H), 7.97 (s, IH), 7.91-7.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS: MSm/ z194.7 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema l- Fluoro- 4- metoksiizohinolin
U rastvor l-hloro-4-metoksiizohinolina (2.5 g, 12.91 mmol) u DMSO je dodat cezijum fluorid (4.01 g, 25.82 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (700 mg, 62%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 (m, IH), 8.08 (m, IH), 7.78-7.75 (m, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.49 (m, IH), 4.04 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm -78.66 (1 F); MS: MSm/ z178.1 (M<+>+l).
Priprema l- fluoro- 4- etoksiizohinolina
Korak 1: Priprema l- hloro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (1.0 g, 5.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat K2CO3(2.3 g, 16.7 mmol) praćeno sa etil jodidom (0.87 ml, 11.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije l-hloro-4-etoksiizohinolin (0.7 g, 62%) kao prljavo bela supstanca.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, IH), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q,J=6.8 Hz, 2H), 1.58-1.54 (t,J=6.8 Hz, 3H); MS: MSm/ z207.7 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema l- Fluoro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-etoksiizohinolin (4.8 g, 23.12 mmol) u DMSO je dodat cezijum fluorid (6.9 g, 46.24 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (2.6 g, 58.8%) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z192.3 (M<+>+l).
Shema : Priprema l- fluoro- 4- ciklopropoksiizohinolina
Korak 1: Priprema l- hloro- 4- ciklopropoksiizohinolina
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ola (1.0 g, 55.7 mmol) u DMF (20 m) je dodat CS2CO3(2.72 g, 8.35 mmol) praćeno sa ciklopropilbromidom (6.74 g, 55.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (0.4 g, 32.7%) kao žuta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 8.22-8.24 (m, 2H), 8.14 (s, IH), 8.14-8.12 (m, IH), 7.74-7.67 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, IH), 0.92-0.90 (m, 4H); MS: MSm/ z220.0 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema l- Fluoro- 4- ciklopropoksiizohinolin
U rastvor l-hloro-4-ciklopropoksiizohinolina (2.3 g, 10.47 mmol) u DMSO (20 ml) je dodat cezijum fluorid (6.36 g, 41.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (0.8 g, 37.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.09-8.07 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.76-7.71 (m, IH), 7.67-7.63 (m, IH), 3.96-3.94 (m, IH), 0.90-0.89 (m, 4H); 19F NMR: 5 ppm -78.58 (1 F); MS: MSm/ z204.2 (M<+>+1).
Shema: Pripremal-Hloro-4-metilizohinolina:
Sinteza l-Horo-4-metilEohirioHria
Korak 1: Priprema 4- metilizohinolina
U rastvor 4-bromoizohinolina (1 g, 4.81 mmol) u THF (20 ml) je dodat [1,3-Bis(difenilfosfino)propan]nikal(II)hlorid(0.026 g, 0.048 mmol) praćeno sa metil magnezijum bromidom u dietil etru (1.923 ml, 5.77 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je zakiseljena sa IN HC1 i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (5% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.6 g, 78%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 9.15(s, 1H), 8.37 (s, IH), 8.13-8.11(d, J=8 Hz IH),8.05-8.03 (d, J=8 Hz, IH), 7.83 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=8 Hz, 1 H) 2.59 (s, 3H); GC-MS: MSm/ z143 (M<+>).
Korak 2: Priprema 4- metilizohinolin 2- oksida
U rastvor 4-metilizohinolina (0.6 g, 4.19 mmol) u DCM (20 ml) je dodat m-CPBA (2.169 g, 12.57 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa vodom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.65 g, 88%) kao polu čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je uzeto bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Priprema l- hloro- 4- metilizohinolina
Rastvor 4-metilizohinolin 2-oksida (0.65 g, 4.08 mmol) u POCb (6 ml) je refluksovan tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan sa čvrstim natrijum karbonatom i ekstrakovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.17 g, 18.75%) kaoulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.14-8.12 (d,J=8 Hz, IH), 7.97(s, IH), 7.95-7.93 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.86 (t,7=4 Hz, 1 H), 7. 84(t, J=8 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); MS: MSm/ z178.2 (M<+>+l).
Shema: Pripremal-Hloro-4-ciklopropilizohinolina:
Sinteza l-Hloro-4-ciHopropilizohiriolin
Korak 1: Priprema 4- ciklopropilizohinolina
U rastvor 4-bromoizohinolina (0.5 g, 2.403 mmol) i ciklopropilboronske kiseline(0.248 g, 2.88 mmol) u Toluen/voda (11 ml, 10: 1) je dodata fosforna kiselina, kalijumova so (1.02 g, 4.81 mmol) praćeno sa dodavanjem tricikloheksilfosfina (0.067 g, 0.240 mmol) i paladijum(II) acetata(0.027 g, 0.120 mmol). Reakciona masa je zagrejana na 100 °C i mešana preko noći. Reakciona masa je razblažen sa vodom i ekstrakovana sa etil acetate. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirov jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetat u
pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.4 g, 93%) kao ulje.
'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 9.12(s, IH), 8.34-8.32(d, J=8 Hz, IH), 8.31 (s, IH), 7.98-7.96 (d, J=8 Hz,IH), 7.76(t, J= 4 Hz, IH), 7.62 (t, J= 4 Hz,lH),2.23(s, IH), 1.1 l(t, J=4 Hz, 2H), 0.82(t,J=8Hz, 2H).
Korak 2: Priprema 4- ciklopropilizohinolin- 2- oksida
U rastvor 4-ciklopropilizohinolina (0.4 g, 2.364 mmol) u DCM (10 ml) je dodat m-CPBA (1.224 g, 7.09 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.35 g, 80%) kao čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je uzeto bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Priprema l- hloro- 4- ciklopropilizohinolina
Rastvor 4-ciklopropilizohinolin-2-oksida (0.3 g, 1.620 mmol) u POCb (15 ml) je refluksovan preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovana sa etil acetate. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.02 g, 5.76%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.37-8.35(d,J=SHz, 2H), 8.08 (s, IH), 7.81 (t, J=8 Hz, IH), 7.70(t,J=4 Hz, IH), 2.18(m, IH), 1.1 l(t,J=4Hz, 2H), 0.80(t, J=8 Hz, 2H); MS: MSm/ z204.28 (M<+>+l).
Shema: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 4- metoksiizohinolina
Sinteza 1 -hloro-7-fluoro-4-metoksiizohinolina
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 4- lfuorofenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(4-fluorofenil) akrilne kiseline (25 g, 150 mmol) u benzenu (120 mL) je dodat trietilamin (30.5 g, 301 mmol) praćeno sa DPPA (41.4 g, 150 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mreža) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (26 g, 90%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 7.73-7.69 (d,J =16 Hz, IH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.36-6.32( d, J =16 Hz, IH).
Korak 2: Priprema 7- fluoroizohinolin- 1 ( 2H)- ona
U vreo (125 °C) difenil etar (25 ml) je dodat (E)-3-(4-fluorofenil) akriloil azid (5g, 26.2 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrejana na 250°C tokom 4 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (2.45 g, 57%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.96-7.93 (m, IH), 7.76-7.72 (m, IH), 7.56-7.51 (m, IH), 7.18-7.16 (m, IH), 6.72-6.70 (m, IH); MS: MSm/ z164.1 (M<+>+1).
Korak 3: Priprema 7- fluoro- 4- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 7-fluoroizohinolin-l(2H)-ona (11 g, 67.4 mmol) u metanom je dodat jodozobenzendiacetat (21.7 g, 67.4 mmol) praćeno sa metan sulfonskom kiselinom (7.78 g, 81 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrejana na refluksu tokom 3 h. Rastvarač je evaporisao i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom da se dobije sirovo jedinjenje (11 g, 84%) kao čvrsta supstanca svetio crvene boje. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.06-8.04 (m, IH), 7.96-7.93 (m, IH), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.74 (s, IH), 3.89 (s, 3H); MS: MSm/ z194.1 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 4- metoksiizohinolina
Rastvor 7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (11 g, 56.9 mmol) u POCb (100 ml) je refluksovan tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (20% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (2.9 g, 24%) kao prljavo bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.36-8.32 (m, IH), 7.93-7.90 (m, IH), 7.88 (s, IH), 7.70-7.65 (m, IH), 4.11 (s, 3H); MS: MSm/ z212.1 (M<+>+1).
Shema: Priprema 1, 7- difluoro- 4- metoksiizohinolina
Sinteza 1.7 -difluoro-4 -metoksikohinolina
U rastvor l-hloro-7-fluoro-4-metoksiizohinolina (3.7 g, 17.48 mmol) u DMSO je dodat cezijum fiuorid (10.26 g, 69.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog NažSCM i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (1.7 g, 49%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.20-8.18 (m, IH), 7.69-7.66 (m, IH), 7.54-7.47 (m, IH), 7.46 (s, 1 H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: 8 ppm 109.65 (1F), -78.53 (1F); MS: MSm/ z196.1 (M<+>+1).
Shema : Priprema 1, 7- difluoro- 4ciklopropoksiizohinolina
Korak 1: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 4- hidroksiizohinolina
Rastvoru l-hloro-7-fluoro-4-metoksiizohinolina (0.75 g, 3.54 mmol) u DCM (10 ml) je dodat BBrc (6.22 g, 24.81 mmol) na 0°C u kapima. Reakciona masa je refluksovana tokom 5 h. Ostatak je ohlađen i kvenčovan sa metanolom. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom da se dobije sirovo jedinjenje (0.65 g, 93%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.36-8.33 (m, IH), 7.89-7.86 (d,J=12 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.64 (t,J=10 Hz, IH); MS: MSm/ z198.0 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 4- ciklopropoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-fluoroizohinolin-4-ola (1 g, 5.06 mmol) u DMF (5 mL) je dodat
CS2CO3(4.95 g, 15.18 mmol) praćeno sa ciklopropil bromidom (1.2 mL, 15.18 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (0.24 g, 20%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 3: Priprema 1, 7- difluoro- 4- ciklopropoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-fluoro-4-ciklopropoksiizohinolina (0.24 g, 1.01 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat cezijum fluorid (0.38 g 2.52 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptiven i zagrejan na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (0.15 g 67%) kao bela čvrsta supstanca.
Shema: Priprema 1- Fluoro- 4- etoksi- 7- fluoroizohinolina
Sinteza 1 -Fhioro-4-etoksi-7-fhioroizohinolina
Korak 1: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 4- hidroksiizohinolina
Rastvor l-hloro-7-fluoro-4-metoksiizohinolina (0.75 g, 3.54 mmol) u DCM (10 ml) je dodatBBn(6.22 g, 24.81 mmol) na 0°C u kapima. Reakciona masa je refluksovana tokom 5 h. Ostatak je ohlađen i kvenčovan sa metanolom. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom da se dobije sirovo jedinjenje (0.65 g, 93%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.36-8.33 (m, IH), 7.89-7.86 (d,J = 12Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.64 (t,J=10 Hz, IH); MS: MSm/ z198.0 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-fluoroizohinolin-4-ola (0.5 g, 2.53 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat K2CO3(700 mg, 5.06 mmol) praćeno sa etil jodidom (475 mg, 3.04 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije l-hloro-7-fluoro-4-etoksiizohinolin (400 mg 70%) kao prljavo bela supstanca.
Korak 3: Priprema 1, 7- difluoro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-etoksiizohinolina (0.2 g, 0.88 mmol) u DMSO (2 mL) je dodat cezijum fluorid (0.37 g, 2.21 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (120 mg, 65%) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z(M<+>+l).
Shema: Priprema 1- hloro- 7- fluoro- 4- ciklopropilmetoksiizohinolina
Sinteza 1 -hloro-4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolina:
U rastvor l-hloro-7-fluoro-4-hidroksiizohinolina (1.0 g, 5.06 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat K2CO3(2 g, 15.18 mmol) praćeno sa ciklopropilmetilbromidom (1.36 g, 10.12 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 50°C tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije l-hloro-4-etoksiizohinolin (0.7 g, 55%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.38-8.34 (q,J=8 Hz, IH), 7.89-7.86( d, J=12 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.65( t, J=10 Hz, IH), 4.11-4.09(d,J=8Hz, 2H),1.43-1.37 (m, IH), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H); MS: MSm/ z252.0 (M<+>+l).
Priprema 1, 7- difluoro- 4- ciklopropilmetoksiizohinolina
U rastvor l-Hloro-4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolina (0.7 g, 2.78 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat cezijum fluorid (1.0 g, 6.95 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (0.43 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.35-8.33 (m, IH), 7.77-7.74 (d,J=12 Hz, IH) 7.73 (t,J=8 Hz, IH), 7.52-7.51 (d,J=4 Hz, IH), 4.10-4.08(d, J=8 Hz, 2H), 1.42-1.40 (m, IH), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H) ;MS: MSm/ z 237. 0(M<+>+l).
Shema: Pr iprema 1, 7- difluoro- 6- metoksiizohinolina
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akrilne kiseline
U rastvor 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida (30 g, 195 mmol) u piridinu (134 ml) i piperidinu (4.12 ml) je dodata malonska kiselina (30.4 g, 292 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je refluksovana tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je zakiseljen sa 1.5N HC1 rastvorom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (37 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 12.37 (s, IH), 7.59-7.55 (d,J=16 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.59-6.55 (d,J =16 Hz, IH), 3.89 (s, 3H); MS: MSm/ z195.0 (MM).
Korak 2: Priprema ( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil) akrilne kiseline (5 g, 25.5 mmol) u benzenu (30 ml) je dodat trietilamin (5.16 g, 51 mmol) praćeno sa DPPA (7.01 g, 25.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mreža) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4 g,71%). :H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.70-7.66 (d,J= 16Hz, IH), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31( d, J=16 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
Korak 3: Priprema 7- fluoro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U vreo (125 °C) difenil etar (20 ml) je dodat (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil) akriloil azid (4 g, 18.08 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrejana na 250°C tokom 4 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, ispran sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (3.1 g, 89%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z194.1 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema l- hloro- 7- fluoro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (3.1 g, 16.05 mmol) u POCb (25 ml) je refluksovan tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (20% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.9 g, 55%) kao prljavo bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.22-8.20(d, J=8 Hz, IH), 7.97-7.94 (m, IH), 7.49-7.48 (m, IH), 7.18-7.16
(d,J=8 Hz, 1 H),4.04 (s, 3H); MS: MS m/ z 211.7 (M++l).
Korak 5: Priprema 1, 7- difluoro- 6- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-fiuoro-6-metoksiizohinolina (1.5 g, 7.09 mmol) u DMSO je dodat cezijum fiuorid (2.15 g, 14.18 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145°C tokom 18 h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (950 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.0-7.98 (m, IH), 7.77-7.74 (d,J=12 Hz, IH), 7.42-7.40 (m, IH), 7.21-7.19 (m, IH), 4.04 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm -129.05 (1 F), -71.98 (1F); MS: MSm/ z196.1 (M<+>+1).
Shema: Priprema l- Hloro- 4- etoksi- 6- metoksiizohinolina
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akrilne kiseline (15 g, 84 mmol) u benzenu (100 ml) je dodat trietilamin (11.73 ml, 84 mmol) praćeno sa DPPA (23.17 g, 84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa dihlorometan. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 7.75-7.70 (d,J =20 Hz, IH), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d,J=20 Hz, IH), 3.85 (s, 3H).
Korak 2: Priprema 6- metoksiizohinolin- l ( 2H)- ona
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akriloilazida (2.0 g, 9.84 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (10 ml) je dodat živa acetat (0.031 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 120 °C i mešaa tokom 5 minuta na ovoj temperaturi i zatim je zagrejana do 180 °C tokom 1 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.2 g, 69.6%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.03 (s, IH), 8.08-8.06 (d, J=8Hz, IH), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46(d, J=8Hz, IH), 3.87 (s, 3H); MS: MSm/ z176.1 (M<+>+1).
Korak 3: Priprema 4- bromo- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat NBS (2.54 g, 14.27 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije sirovo jedinjenje (2 g, 55.2%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.41 (s, IH), 8.17-8.15 (d, J=8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MSm/ z256.06 (M<+>+2).
Korak 4: Priprema 4- bromo- l- hloro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 5.90 mmol) u POCb (15 ml) je refluksovan preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.1 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR(400MHz,DMSO-d6): 8ppm 8.53(s, IH), 8.27-8.24 (d, J=12 Hz, IH), 7.56-7.53 (d,/ =12 Hz, IH), 7.41(s, IH), 4.02(s, 3H); MS: MSm/ z273.99 (M<+>+l).
Korak 5: Priprema l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- ol
U rastvor 4-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolina (0.25 g, 0.917 mmol) u THF (30 ml) je dodat n-Butil Litijum (1.147 ml, 1.835 mmol) na -78 °C pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i Triizopropil borata (0.426 ml, 1.835 mmol) je dodato i mešano je tokom još 30 minuta. U ovaj vodonik peroksid (0.273 ml, 8.90 mmol) (30% rastvor 1.5M) je dodat praćeno dodavanjem natrijum hidroksida (0.917 ml, 0.917 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom dodatnog 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do -40 °C i dodat je rastvor natrijum sulfita u vodi (1.156 g, 9.17 mmol). Dobijena smeša je neutralisana sa 6N HC1 rastvorom i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćena pomoću silika gel hromatografije (20% etil acetateupet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.13 g, 67.6%) kao čvrsta supstanca. MS:MS m/ z210.06 (M<+>+l).
Korak 6: Priprema l- hloro- 4- etoksi- 6- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-ol (0.05 g, 0.239 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat kalijum karbonat (0.099 g, 0.716 mmol) praćeno sa jodetanom (0.039 ml, 0.477 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetate upet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.015 g, 25.1%) kao čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.14-8.12 (d,J=8 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.34-4.27(q,J=8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.48(t,J=10 Hz, 3H).
Shema: Priprema l, 4- dihloro- 6- metoksiizohinolina
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akrilne kiseline (15 g, 84 mmol) u benzenu (100 ml) je dodat trietilamin (11.73 ml, 84 mmol) praćeno sa DPPA (23.17 g, 84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom praćeno sa ekstrakcijom dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.75-7.70 (d,7 =20 Hz, IH), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d,7 =20 Hz, IH), 3.85 (s, 3H).
Korak 2: Priprema 6- metoksiizohinolin- l ( 2H)- ona
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil) akriloilazida (2.0 g, 9.84 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (10 ml) je dodat živa acetat(0.031 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 120 °C i mešana tokom 5 minuta na ovoj temperaturi i zatim je zagrejana do 180 °C tokom 1 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.2 g, 69.6%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.03 (s, IH), 8.08-8.06(d, 7=8Hz, 1 H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46 (d,7=8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H); MS: MSm/ z176.1 (M<+>+1).
Korak 3: Priprema 4- hloro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat NCS (2.54 g, 14.27 mmol) na 80 °C preko noći. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije sirovo jedinjenje (2 g, 55.2%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8ppm 11.41 (s, IH), 8.17-8.15 (d,7=8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MSm/ z210.02 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema 1, 4- dihloro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 4-hloro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 5.90 mmol) u POCb (15 ml) je refluksovan preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hi-omatografije (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.1 g, 65.0%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.53(s, IH), 8.27-8.24 (d, 7=12 Hz, 1 H), 7.56-7.53 (d, 7=12 Hz, 1 H), 7.41(s, IH), 4.02(s, 3H); MS: MSm/ z230.03 (M<+>+2).
Shema: Priprema 4-( l- Hloro- 6- metoksi izohinolin- 4- il) morfolina & 4-( l- Hloro- 6- metoksi
izohinolin- 4- il) - 2, 6- dimetil morfolina
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akrilne kiseline (15 g, 84 mmol) u benzenu (100 ml) je dodat trietilamin (11.73 ml, 84 mmol) praćeno sa DPPA (23.17 g, 84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa dihlorometan. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mreža) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao belu čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 7.75-7.70 (d,J=20 Hz, IH), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d,J=20 Hz, IH), 3.85 (s, 3H).
Korak 2: Priprema 6- metoksiizohinolin- l ( 2H)- ona
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akriloil azida (2.0 g, 9.84 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (10 ml) je dodat živin acetat (0.031 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 120 °C i mešana tokom 5 minuta na ovoj temperaturi i zatim je zagrejana do 180 °C tokom 1 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.2 g, 69.6%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.03 (s, IH), 8.08-8.06 (d, J=8Hz, IH), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46(d, J=8Hz, IH), 3.87 (s, 3H); MS: MSm/ z176.1 (M<+>+1).
Korak 3: Priprema 4- bromo- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat NBS (2.54 g, 14.27 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije sirovo jedinjenje (2 g, 55.2%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.41 (s, IH), 8.17-8.15 (d, J=8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MSm/ z 256.06(M<+>+2).
Korak 4: Priprema 6- metoksi- 4- morfolinoizohinolin- l- ol
U rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona( 0. 5 g,1.968 mmol) i morfolina (0.429 g, 4.92 mmol) in etilen glikolu(2.5 ml) je dodat DIPEA (1.031 ml, 5.90 mmol). Reakcija je zračena u mikrotalasnoj 145 °C for 1.5 h. Reakciona smeša je apsorbovana na siliku, prečišćena pomoću silika gel hromatografije (30% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.29 g, 53.8%) kao čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 10.98(s, IH), 8.1 l(s, IH), 7.24-7.1 l(m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.52-2.51(m, 4H); MS: MSw/z261 (M'+l).
Korak 5: Priprema 4-( l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- il) morfolina
Rastvor 6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-ola (0.33 g, 1.268 mmol) u POCb (5 ml) je refluksovan preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i evaporisan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.065 g, 18%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.18-8.16(d, J=8 Hz IH), 7.94 (s, IH), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.09-3.07(m, 4H); MS: MSm/ z 279.1(M<+>+1).
Shema: Priprema 4-( l- Hloro- 6- metoksi izohinolin- 4- il) - 2, 6- dimetil morfolina
Sinteza 4-i l -Hloro-6-nietokši izohinolin-4-ilV 2. 6-dimetil morfolina:
Korak 1: Priprema 4-( 2, 6- dimetilmorfolino)- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor 4-brom-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.2 g, 0.787 mmol)i(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (0.181 g, 1.574 mmol) u etilenlen glikolu (2.5 ml) dodat je DIPEA (0.412 ml, 2.361 mmol). Reakcija je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici 1.5 h na 145 °C. Reakciona smeša je adsorbovana na silicijum-dioksidu i prečišćena hromatografijom na silika gelu (30%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.11 g, 48.5%) kao čvrsta supstanca. MS: MSm/ z289.18 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 4-( l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- il)- 2, 6- dimetilmorfolina
Rastvor 4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.15 g, 0.520 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.085 g, 49%) kao ulje. MS: MSm/ z307.17 (M<+>+1).
Shema: Priprema l- Hloro- 4-( 4-( 2, 2- difluoroetil) piperazin- l- il) izopropoksifenil)- 6-
metoksiizohinolina & 1- Hloro - 6- metoksi- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) izohinolina:
Sinteza l-Hloro-4-(4-(2.2-difluoroetil)piperazin-l-il)-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin:
Korak 1: Priprema terc- butil 4-( l- hidroksi- 6- metoksiizohinolin- 4- il) piperazin- l- karboksilata
U rastvor 4-brom-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.5 g, 1.968 mmol) i terc-butil piperizin-l-karboksilata (0.916 g, 4.92 mmol) u etilen glikolu (5 ml) dodat je DIPEA (1.0.31 ml, 5.90 mmol) i zagrevan je na 145 °C preko noći u zatvorenoj cevi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje (0.3 g, 29.4%). Sirovo jedinjenje je prenešeno na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z260.20 (M'+l).
Korak 2: Priprema l- hloro- 6- metoksi- 4-( piperazin- l- il) izohinolina
Rastvor terc-butil 4-(l-hidroksi-6-metoksiizohinolin-4-il)piperazin-l-karboksilata (0.3 g, 1.157 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.2 g, 37.3%) kao gumasto jedinjenje. MS: MSm/ z278.56 (M<+>+1).
Korak 3: Priprema l- hloro- 4-( 4-( 2, 2- difluoroetil) piperazin- l- il)- 6- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-6-metoksi-4-(piperazin-l-il)izohinolina (0.2 g, 0.720 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je 2,2-Difluoroetil trifluorometansulfonat (0.154 g, 0.720 mmol) praćeno dodatkom natrijom karbonatom (0.114 g, 1.080 mmol). Reakciona masa je mešana dok nije procenjeno da je dovoljno. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.04 g, 15.93%) kao polu čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.18-8.15(d,J=\ 2Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.45-7.42 (d,/=12 Hz, IH), 7.37(s, IH), 6.36-5.76(tf, IH), 3.97(s, 3H), 3.10(m, 4H), 2.84(m, 4H);<19>F NMR: 8 ppm -118.59 (1 F); MS: MSm/ z342.19 (M<+>+1).
Shema: Priprema 1 - Hloro- 6- metoksi- 4-( 4- metilpiperazin- l- U) izohinolina:
Sinteza l-hloro-6-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)izohinolin:
Korak 1: Priprema 6- metoksi- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) izohinolin- 1 ( 2H)- on- a
U rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.25 g, 0.984 mmol) i 1-metilpiperazina (0.197 g, 1.968 mmol) u etilen glikolu (2 ml) dodat je DIPEA (0.516 ml, 2.95 mmol). Reakcija je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici 1 h na 140 °C. Reakciona smeša je apsorbovana na silicijum-dioksidu i prečišćena hromatografijom na silika gelu (30% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.16 g, 53.5%) kao čvrsta supstanca. MS:
MS m/ z 274.18 (M++l).
Korak 2: Priprema l- hloro- 6- metoksi- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) izohinolina
Rastvor 6-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)izohinolin-l(2H)-on (0.16 g, 0.585 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% MeOH u CHCb) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.05 g, 27.8%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.18-8.15(d,J =12Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.45-7.42 (d, J=12 Hz, 1 H), 7.36(s, IH), 3.97(s, 3H), 3.09(m, 4H), 2.52(m, 4H), 2.3 l(s, 3H); MS: MSm/ z292.15 (M<+>+1).
Shema: Priprema 3-( 4-( terc- butil) fenil)- l- hloro- 6- metoksiizohinolina
Sinteza 3-(4-(terc-butil) fenil)-l-hloro-6-metoksiizohinolin:
Korak 1: Priprema N, N- dietil- 4- metoksi- 2- metilbenzamida
4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina (3.0 g, 18.05 mmol) je stavljena u tionil hlorid (20 ml) i refluktovana 1 h na 80 °C. Reakciona smeša je uparena pod smanjenim pritiskom. U atmosferi azota sirova smeša je kvenčovana dietil aminom (1.870 ml, 18.05 mmol) lagano uz
hladjenje. Reakciona smeša je rastvorena u vodi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.3 g, 54.7%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.06-7.04(d, J=8 Hz, IH), 6.79 (s, 1 H), 6.78-6.76 (d, 7=8 Hz, IH), 3.75(s, 3H), 3.43(br, s, 2H), 3.06-3.05(m, 2H),2.16(s, 3H), 1.14(d, J=8 Hz, 3H), 0.95(d, J=8Hz, 3H).
Korak 2: Priprema 3-( 4-( terc- butil) fenil)- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (lg, 4.52 mmol) u THF-u (10 ml) dodato je, uz mešanje, n-BuLi (2.82 ml, 4.52 mmol, u heksanu) na -78 °C i mešanje je nastavljeno 1 h. Onda je ovome dodat 4-(terc-butil)benzonitril (0.72 g, 4.52 mmol) na istoj temperaturi a zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature i nastavljeno je mešanje još 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim rastvorom NH4CI i ekstarhovana etil acetatom (2<*>100ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2S04i uparena pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.72 g, 46.7%>) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.26(s , IH), 8.11-8.09(d, J=8 Hz, IH), 7.73-7.71 (d,/=8 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J=8 Hz, 2H ), 7.06 (s, IH), 7.05-7.03(d, 7=8 Hz, 1 H), 6.82(s, IH), 3.89(s,3H), 1.32(s, 9H);MS:MSw/z308.2 (M<+>+l).
Korak 3: Priprema 3-( 4-( terc- butil) fenil)- l- hloro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 3-(4-(terc-butil)fenil)-6-metoksiizohiinolin-l(2H)-on (0.7 g, 2.277 mmol) u POCb (7 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.21 g, 28.0%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.34(s, 1 H), 8.18-8.16 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.08-8.06(d, J=8 Hz, 2 H), 7.57-7.55 (d, J=8 Hz, 2 H ), 7.41 (s, IH), 7.40-7.3 8(d, .7=8 Hz, 1 H), 3.97(s,3H), 1.34(s, 9H); MS: MSm/ z362.2 (M<+>+l).
Shema: Priprema l- hloro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Sinteza l-hloro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin:
Korak 1: Priprema N, N- dietil- 4- metoksi- 2- metilbenzamida
4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina (3.0 g, 18.05 mmol) je stavljena u tionil hlorid (20 ml) i refluktovana 1 h na 80 °C. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. U atmosferi azota sirova smeša je kvenčovana dietil aminom (1.870 ml, 18.05 mmol) lagano uz hladjenje. Reakciona smeša je rastvorena u vodi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.3 g, 54.7%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.06-7.04(d,J =8Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.78-6.76 (d,J =8Hz, IH), 3.75(s, 3H), 3.43(br, s, 2H), 3.06-3.05(m, 2H),2.16(s,3H), 1.14(d,J =8Hz, 3 H), 0.95(d, J=8 Hz, 3 H).
Korak 2: Priprema 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (3.5g, 15.82 mmol) u THF-u (35 ml) dodato je, uz mešanje, n-BuLi (2.82 ml, 4.52 mmol, u heksanu) na -78 °C i mešanje je nastavljeno 1 h. Onda je ovome dodat 4-izopropoksi benzonitril (2.55 g, 15.82 mmol) na istoj temperaturi a zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature i nastavljeno je mešanje još 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim vodenim rastvorom NHiCl i ekstarhovana etil acetatom (2<*>100ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2S04i uparena pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (3.5 g, 71.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.21(s , IH), 8.09-8.07(d,J =8Hz, 1 H), 7.71-7.69 (d, 7=8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.03-7.01(d,7=8Hz, 3 H), 6.76(s, IH), 4.71(m, IH), 3.88(s, 3H), 1.30(m, 6H); MS: MSm/ z310.7 (M<+>+l).
Korak 3: Priprema l- hloro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (3.5 g, 11.31 mmol) u POCb (11 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.5 g, 67.4%) kao čvrsta svetio žuta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.06-8.04 (d, 7=8 Hz, IH), 8.03-8.01(d,J =8Hz, 2 H), 7.81 (s, IH), 7.22-7.20(d,J=8 Hz, IH), 7.00(s, IH), 6.99-6.97(d,J=8 Hz, IH), 4.63(m, IH), 3.96(s,3H), 1.38(m, 6H).
Shema: Priprema 4-( l- Hloro- 7- lfuoro- 6- metoksi izohinolin- 4- il) morfolina
Sinteza 4-(l-Hloro-7-fluoro-6-metoksi izohinolin-4-il)morfolina:
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akrilne kiseline
Rastvoru 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida (30 g, 195 mmol) u piridinu (134 ml) i piperidinu (4.12 ml) dodata je malonska kiselina (30.4 g, 292 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluktovana 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je zakišeljen 1.5N rastvorom HC1. Čvrst talog se filtrira i ispira petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (37 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 12.37 (s, IH), 7.59-7.55 (d,J=16 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.59-6.55(d, J =16 Hz, IH), 3.89 (s, 3H); MS: MSm/ z195.0 (MM).
Korak 2: Priprema ( E)- 3-( 4- jluoro- 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)akrilne kiseline (25 g, 127 mmol) u benzenu (250 ml) dodat je trietilamin (35.5 ml, 255 mmol) kao i DPPA (35.1 g, 127 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperature 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno standardnom hromatografijom na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10% etil acetate u petrol etru kao mobilne faze da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15 g, 88%).<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.70-7.66 (d,J =16 Hz, IH), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d,J=16 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
Korak 3: Priprema 7- fluoro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Vrućem (125 °C) difenil etru (20 ml) dodat je (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)akriloil azid (4 g, 18.08 mmol) u porcijama. Reakcija je grejana na 250 °C tokom 4 h. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature i razblažena petrol etrom. Čvrst talog je procedjen i ispran petrol etrom da bi se dobilo sirovo jedinjenje (3.1 g, 89%). Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z194.1 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema 4- bromo- 7- lfuoro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (1.5 g, 7.7 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodat je NBS (1.382 g, 7.7 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je mešana na istoj temperature 2 h. Reakciona masa je zatim ohladjena do sobne temperature i čvrst talog je procedjen da bi se dobilo sirovo jedinjenje (1.25 g, 59.2%). Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.59 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=8 Hz, IH), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=8 Hz, IH), 4.03 (s, 3H); MS: MSm/ z272.03 (M<+>+2).
Korak 5: Priprema 7- fluoro- 6- metoksi- 4- morfolinoizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru 4-bromo-7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a( 0. 5 g,1.838 mmol) i morfolina (0.4 g, 4.59 mmol) u etilen glikolu (2.5 ml) dodat je DIPEA (1.031 ml, 5.90 mmol). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnoj pećnici 1.5 h na 145 °C. Reakcija je ohladjena do sobne temperature i razblažena vodom. Vodeni slojevi su ekstrahovani etil acetatom. Organski sloj je ispran IN rastvorom HC1 a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen iznad andhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje (0.25 g, 31.8%) se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z279.22 (M<+>+l).
Korak 6: Priprema 4-( l- hloro- 7- lfuoro- 6- metoksiizohinolin- 4- il) morfolina
Rastvor 7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l(2H)-on (0.25 g, 0.898 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.13 g, 46.8%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.98-7.95(m, 2H), 7.56-7.54 (d,7=8 Hz, 1 H), 7.45-7.40 (m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.89-3.86(m, 4H), 3.11-3.09(m, 4H); MS: MSm/ z297.07 (M<+>+l).
Shema : Priprema 4-( l, 7- difluoro- 6- metoksiizohinolin- 4- il) morfolina
Sinteza 4-(L7-difluoro-6-metoksiizohinolin-4-il) morfolina:
Rastvoru 4-(l-hloro-7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-4-il)morfolina (0.12 g, 0.404 mmol) u DMSO-u (2 ml) dodat je cezijum fluorid (0.245 g, 1.618 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 145 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom silika gelu da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.06 g, 51.9%) kao čvrsta bela supstanca.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.94-7.91 (d,J =12 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.56-7.53 (d,J=12 Hz, IH), 4.07 (s, 3H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.08-3.06(m, 4H);<19>F NMR: 8 ppm -130.03 (1F), -76.45 (1F); MS: MSm/ z281.10 (M<+>+1).
Shema: Priprema 2- hloro- 6- metoksi- S- metilhinoksalina i 3- hloro- 6- metoksi- 2-
metilhinoksalina
Priprema2-hloro-6-meroksi-3-metilhinoksalina i 3-hloro-6-meroksi-2-metilhinoksalina:
Korak 1: Priprema 6- metoksi- 3- metilhinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- metoksi- 3- metilhinoksalin-2( lH)- on- a
Rastvoru 4-metoksibenzen-l,2-diamina (1 g, 7.24 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je etil 2-oksopropanoat (0.84 g, 7.24 mmol)). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je ispran petrol etrom da se dobije proizvod (1.20 g, 6.31 mmol, 87 % prinos) kao smeša regioizomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez razdvajanja izomera.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12.20(br, s , 2H), 7.61-7.59(d,J =8Hz, IH), 7.22-7.20 (d,J=SHz, 2H), 7.19 (s, IH), 7.14-7.12(d,J =8Hz, IH), 6.88-6.86(d,/ =8Hz, IH), 6.74-6.72(d,J=8 Hz, IH), 3.81(s,6H), 2.50(m, 3H), 2.37(m,3H); MS: MSm/ z 191. 10(M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2- hloro- 6- metoksi- 3- metilhinoksalina i 3- hloro- 6- metoksi- 2-
metilhinoksalina
Rastvor 6-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on & 7-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on (1.2 g, 6.31 mmol) u POCb (10 ml) je refluktovan tokom 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio regioizomer kao smeša. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC (Supercritical Fluid Chromatographv) dajući 2-hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin (0.51 g, 38.7%) i 3-hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin (potrebni izomer) (0.48 g, 36.5%) kao bež čvrste supstance. 2- hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.92-7.90 (d,J= 8 Hz, IH), 7.49-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS: MSm/ z 209. 14(M<+>+l). 3- hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.97-7.95 (d,J= 8 Hz, IH), 7.51-49 (d,J=8 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); MS: MSm/ z 209. 14(M<+>+l).
Shema: Priprema 2- hloro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 3- hloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil) hinoksalina
Sinteza 2-hloro-6-metoksi-3-(triflucirometil)hinoksalina i 3-hloro-6-metoksi-2-(trinuorometil)hinoksalina
Korak 1: Priprema 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a
Rastvoru 4-metoksibenzen-l,2-diamina (1 g, 7.24 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je etil 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoat (1.23 g, 7.24 mmol)). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je isprano petrol etrom da se dobije proizvod (1.55 g, 88 % prinos) kao smeša regioizomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez razdvajanja izomera.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12.92(br, s, 2H), 7.84-7.81(4J =12Hz, IH), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, IH), 3.87(s, 6H), MS: MSm/ z 245. 15(M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2- hloro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 3- hloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometil) hinoksalina
Rastvor 6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-ori & 7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on (0.90 g, 3.69 mmol) u POCb (10 ml) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobio regioizomer kao smeša. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC (Supercritical Fluid Chromatographv) dajući 2-hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin (0.51 g, 38.7%) i 3-hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin (željeni izomer) (0.48 g, 36.5%) kao bež čvrste supstance. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC da se dobije 2-hloro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin:<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): S ppm 8.10-8.07 (d,J= 12 Hz, IH), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm - 65.36(1F) MS: MSm/ z 263. 10(M<+>+1).
3-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.11-8.08 (d,J=12 Hz, IH), 7.78-7.75 (d,J=12 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 4.00 (s, 3H);<19>F NMR: 8ppm -65.36(1F) MS: MS m/ z 263. 09(M'+l).
Shema: Priprema l, 5- dihloro- 4- metoksiizohinolina
S inteza 1.5 -Dihi oro-4 -metoks i izohino lina:
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 2- hlorofenil) akriloid azida
Rastvoru (E)-3-(2-hlorofenil) akrilne kiseline (13 g, 71.2 mmol) u benzenu (100 ml) dodat je trietilamin (14.4 g, 141 mmol) kao i DPPA (19.5 g, 71.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno standardnom hromatografijom na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10%-nog etil acetata u petrol etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (14 g, 95%).<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.19-8.15 (d,J=16 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d,J=8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, IH), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.44-6.40 (d,J=16 Hz, IH).
Korak 2: Priprema 5- hloroizohinolin- l ( 2H)- on- a
Vrućem (125°C) difenil etru (10 ml) dodat je (E)-3-(2-hlorofenil) akriloil azid (2 g, 9.63 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrevana na 250°C tokom 2 h. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature i razblažena petrol etrom. Čvrst talog je procedjen i opran petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.1 g, 63.6%) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.29-8.27 (d,J =8 Hz, IH), 7.84-7.82 (d,J=8 Hz, IH), 7.49 (t,7=8 Hz, IH), 7.32-7.30 (d,J=8 Hz, IH), 6.98-6.96( d, J=8 Hz, IH); MS: MSm/ z180.7 (M<+>+1).
Korak 3: Priprema 5- hloro- 4- metoksiizohinolin- l-( 2H)- on- a
Rastvoru 5-hloroizohinolin-l(2H)-on-a (3.8 g, 21.2 mmol) u metanolu (70 ml) dodat je jodozobenzendiacetat (7.5 g, 23.4 mmol) kao i metan sulfonska kiselina (2.45 g, 25.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (3.9 g, 88%) kao svetio crvena čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.06-8.03( d, J =12 Hz, 1H), 7.60-7.57 (d,J= 12Hz, 1H), 7.42 (d,J=8 Hz, IH), 7.01-6.99 (br s, IH), 3.51 (s, 3H); MS: MSm/ z209.1 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema 1, 5- dihloro- 4- metoksiizohinolina
Rastvor 5-hloro-4-metoksiizohinolin-1-(2H)-ona (6.4 g, 30.5 mmol) u POCb (45 ml) je refluktovan tokom 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (4 g, 57.4%) kao svetio braon čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.28-8.25 (d,J =12 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.79-7.76 (d,J=12 Hz, IH), 7.58-7.54 (m, IH), 4.03 (s, 3H); MS:MSw/z228.0 (M'+l).
Shema : Priprema 1, 5- dihloro- 4- ethoksiizohinolina
Sinteza 1.5-Dihloro-4-etoksiizohinolina:
Korak 1: Priprema l, 5- dihloro- 4- hidroksiizohinolina
Rastvoru l,5-dihloro-4-metoksiizohinolina (1.2 g, 5.26 mmol) u DCM-u (15 ml) dodat je BBn (9.23 g, 34.8 mmol) na 0°C u kapima. Reakciona masa je refluktovana 5 h. Ostatak je ohladjen i dodat je metanol. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (0.7 g, 62.2%) kao svetio braon čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.28-8.25( d, J=12 Hz, IH), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, IH); MS: MSm/ z214.0 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema 1, 5- dihloro- 4- etoksiizohinolina
Rastvoru l,5-dihloroizohinolin-4-ola (0.5 g, 2.33 mmol) u acetonitrilu (15 ml) dodat je K2CO3(0.96 g, 7.01 mmol) praćen dodatkom etil jodida (0.72 g, 4.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije l,5-dihloro-4-etoksiizohinolin (0.3 g, 53%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.26-8.24 (d,J=8Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.78-7.76 (d,J=8Hz, IH), 7.55 (t,J=8Hz, IH), 4.26-4.21 (m, 2H), 1.57 (t,J=1 Hz, 3H); MS:MSw/z242.6 (M<+>+l).
Shema: Priprema 1, 5- dihloro- 4- izopropoksiizohinolina
Sinteza 1.5-Dihloro-4-izopropoksiizohinolina:
Rastvoru l,5-dihloroizohinolin-4-ol-a (0.5 g, 2.33 mmol) u DBU-u (1.06 g, 7.01 mmol) dodat je izopropil hlorid (0.27 g, 3.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 6 h na 120°C. Reakcionoj masi je dodat 1.5 N rastvor HC1 i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jdinjenje (0.3 g, 50.1%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
<l>HNMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 8.26-8.23 (d, J = 12 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 7.96-7.94 (d,J= 8 Hz,IH),7.76 (t, J= 8 Hz,IH), 4.93-4.90 (m, IH), 1.42-1.40(d, J= 8Hz, 6H); MS: MSm/ z256.7 (M<+>+l).
Shema: Priprema l, 5- dihloro- 4- ciklopropoksiizohinolina
Sinteza 1.5-Dihloro-4-ciklopropoksiizohinolina:
Rastvoru l,5-dihloroizohinolin-4-ol (0.5 g, 2.33 mmol) u DBU-u (1.7 ml, 11.68 mmol) dodat je ciklopropilbromid (0.93 ml, 11.68 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 120 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije sirovo jedinjenje (0.01 g, 2.1%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 8.27-8.24 (m, 2H), 7.76-7.74 (d,J= 8 Hz, IH), 7.54 (t,J=8 Hz, IH), 3.96-3.94 (m, IH), 0.95-0.90 (m, 4H).
Shema:Sinteza 3-Fluoro-6-metoksiizohinolina:
Korak 1: Sinteza 2, 4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina:
2-fluoromalonska kiselina (0.67 g, 5.49 mmol) je spojena sa POCb (4.5 ml, 48.3 mmol) i zagrevana na 80 °C do rastvaranja čvrste supstance. Kada se čvrsta supstanca skroz rastvori reakcija se hladi na 60 °C; 4-metoksianilin (0.676 g, 5.49 mmol) je dodat pažljivo u porcijama. Kada se dodavanje završi reakciona smeša se lagano zagreva i refluktuje na 100-105 °C tokom 2h.
Isparljive supstance se uklone pod vakumom a dobijeni ostatak se ohladi na 0-10 °C; led se pažljivo doda u rekcionu smešu, meša se energično da se dobije čvrsta supstanca. NH4OH je polako dodat do pH 9.5, mešanjem u narednih 10 minuta je dobijena žuta suspenzija kao proizvod. Čvrsta supstanca je procedjena, isprana vodom i osušena da se dobije 2,4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolin (0.95 g, 3.86 mmol, 70.3 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.93 (d,J=9.1 Hz, IH), 7.40-7.34 (dd,J=9.0 Hz, J= 2.9 Hz, IH), 7.26-7.25 (d, J= 2.9 Hz 1 H), 3.98 (s, 3H), MS: MSm/ z247.0 (M<+>+l).
Korak 2: Sinteza 3-Fluoro-6-metoksi hinolina
Suspenziji 2, 4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina (0.9 g, 3.66 mmol) i amonijaka u metanolu (10 mL, 462 mmol) pažljivo je dodata suspenzija Raney Nickel (5 g, 3.66 mmol) u metanolu (10 mL). Dobijena reakciona smeša je hidrogenizovana pod pritiskom od 150 psi, i mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Procedjeno, isprano metanolom i uparen filtrat pod sniženim pritiskom da se dobije sirova masa nakon čega je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10% -50%-nim etil acetatom u petrol etru da se dobije 3-Fluoro-6-metoksi hinolin (0.27g, 41%) kao roze čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.65 (d, J= 2.9Hz, IH), 8.01-7.98 (d,7 = 9Hz, IH) 7.67-7.64 (dd,7 =9 Hz, J= 2.9 Hz IH), 7.33-7.30 (dd,7 =9.0 Hz, J= 2.9 Hz, IH), 7.03 (d, J= 2.9 Hz IH), 3.93 (s, 3H).
Sinteza 4-hloro-2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolina
Korak 1: Priprema 4- hloro- 2-( 3- fluoro- 4- izopropoksifenil)- 7- metoksiizohinolina
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksiizohinolina (0.25 g, 1.1 mmol), 3-Fluoro-4-izopropoksifenilbornekiseline (0.21 g, 1.1 mmol) u 1,4-Dioksanu (5 ml) i vodi (1 ml) dodat je K2CO3(0.3 g, 2.2 mmol). Reakciona masa je degasifikovana tokom 20 minuta. Pd (PbjP)4(0.06 g, 0.05 mmol) je dodat u ovu reakcionu masu koja je ponovo degasifikovana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 90 °C. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo željeno sirovo jedinjenje (0.2 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-^) ;d ppm8.08 (d, 7=9.26 Hz, 1 H) 7.93 (dd, 7=12.51, 2.25 Hz, 1 H) 7.80 (dt, 7=8.50, 1.00 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=2.50 Hz, 1 H) 7.09 (t, .7=8.50 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 1.41 (d, .7=6.25 Hz, 6 H).
Shema:Sinteza l-hloro-6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolina:
Korak 1: Sinteza (6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolin-1-ol-a
lH-pirazol (0.201 g, 2.95 mmol) je stavljen u zatvorenu cev i zagrevan na 80 °C. Tako rastopljenom jedinjenju dodat je 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l-ol (0.25 g, 0.984 mmol), sve je zagrevano do 150 °C i mešano tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca (6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolin-l-ol (0.25 g, 0.114 mmol) 11.59 % prinos) je prebačena do sledećeg koraka bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z242.10 (M<+>+l).
Korak 2: Sinteza l-hloro-6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolina:
6-metoksi-4-(lH- pirazol-l-il) izohinolin-l(2H)-on (0.25 g, 1.036 mmol) je prebačen u fosfor oksihlorid (5 mL) i mešan 1 h na 100 °C. Isparljive materije su uparene i sirovi proizvod je stavljen na led. pH je podešen na 9.0, vršena je ekstrakcija etil acetatom i ispiranje slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 10%-ni etil acetat u petrol etru da se dobije l-hloro-6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolin (0.019 g, 0.062 mmol, 6.00 % prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Je) S ppm 8.77 - 8.84 (m, 2 H) 8.74 - 8.84 (m, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 2 H) 8.52 - 8.57 (m, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 2 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 6.58 - 6.66 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H). MS: MSm/ z 260.10 (M'+l).
Sinteza l- hloro- 6- metoksi- 4-( 4-( metilsulfonil) piperazin- l- il) izohinolina:
6-metoksi-4-(piperazin-l-il)izohinolin-l-ol (0.15 g, 0.578 mmol) je stavljen u metan sulfonil hlorid (0.090 mL, 1.157 mmol) i dodat je fosfor oksihlorid (5 mL) uz mešanje tokom 1 h na 110 °C. Isparljive materije su uparene i sirovi proizvod je stavljen na led. Ovom rastvoru je pH podešen na 9.0 i izvršena je ekstrakcija etil acetatom i ispiranje slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 45%-nog etil acetata u petrol etru da se dobije l-hloro-6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)izohinolin (0.041 g, 0.114 mmol, 19.72 % prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-Je): ppm 8.18 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.41 (br. s., 4 H) 3.19 (br. s., 4 H) 3.00 (s, 3 H). MS: MSm/ z346.20 (M<+>+l).
Sinteza l- hloro- 6- metoksi- N, N- dimetilizohinolin- 4- amina
Korak 1: Sinteza 4-(Dimetilamine)-6-metoksiizohinolin-l-ol-a
Rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (1 g, 3.94 mmol) u dimetilaminu (5 ml, 39.5 mmol) je zagrevan tokom 48 h na 105°C. Posle hladjenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(Dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-
l(2H)-on (0.8 g, 4.58 mmol, 85 % prinos). MS: MSm/ z219.20 (M<+>+1).
Korak 2: Sinteza l-hloro-6-metoksi-N, N-dimetilizohilin-4-amina.
U 4-(Dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (0.5 g, 2.291 mmol) dodat je POCb (3 ml, 32.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša zagrevana lh na 100°C.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom; ostatak je ispran 10%-nim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim ratvorom, osušen iznad natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu i eluiran 20%-nim etil acetatom u petrol etru da se dobije l-hloro-6-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-4-amin (0.32 g, 1.352 mmol, 59.0 % prinos). 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-J): ppm 8.20 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.42 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.90 (s, 6 H)
MS: MSm/ z237.20 (M<+>+1).
Sinteza 1.5-Dihloro-4-(difluorometoksi) izohinolina:
U rastvor l,5-dihloroizohinolin-4-ol (0.3 g, 1.402 mmol) u DMF-u (10 mL) koji se meša dodat je natrijum karbonat (0.291 g, 2.102 mmol) praćen dodatkom etil bromodifluoro acetata (0.216 mL, 1.682 mmol) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi i nastavljeno je sa mešanjem još 30 minuta na istoj temperature. Zatim je temperature podignuta na 120 °C i uz refluks nastavljena reakcija još 2 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, dodata je u vodu i ekstarhovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfat, procedjen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 5%-nog etil acetata u petrol etru da se dobije čist l,5-dihloro-4-(difluorometoksi)izohinolin (0.05 g, 0.182
mmol, 12.97 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca.<:>H NMR (300 MHz, DMSO-dis): ppm 8.40-8.38 (d, J=8.0, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.12(d, J=8.0, 1H), 7.90-7.88(t, J= 8.0, IH), 7.55-7.18 (t, IH) MS: MSm/ z265.20 (M<+>+l).
Sinteza 1.7-Difluoro-4.6-dimetoksiizohinolina:
Korak 1: Priprema 7- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (6.3 g, 32.6 mmol) u metanolu (70 ml) dodat je jodozobenzendiacetat (10.5 g, 32.6 mmol) praćen dodatkom metan sulfonske kiseline (3.76 g, 39.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refluks 3h. Rastvarač je uparen a ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (6.6 g, 91%) kao svetio crvena čvrsta supstanca. MS: MSm/ z224.0 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema l- hloro- 7- lfuoro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Rastvor 7-fluoro-4, 6-dimetoksiizohinolin-l(2H)-on (7.6 g, 34.1 mmol) u POCb (50 ml) je refiuktovan 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat -petrol etar) da se dobije željeno jedinjenje (2 g, 24.3%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.88-7.85 (d,J=12 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.54-7.52 (d,J=SHz, 1 H), 4.05 (s, 3H); MS: MSm/ z242.0 (M<+>+l).
Korak 3: Priprema 1, 7- difluoro- 4, 6- dimetoksiizzohinolina
Rastvoru l-hloro-7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolina (2 g, 8.28 mmol) u DMSO-u (5 ml) dodat je cezijum fluorid (2.51 g, 16.55 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren zagrevan 18 h na 145°C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (475 mg, 25.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.69-7.67 (d,J= 8 Hz, IH), 7.53-7.51 (d,J=8 Hz, IH), 7.45-7.44 (m, IH), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm - 129.58 (1 F), -79.2 (1F); MS: MSm/ z 226.0(M<+>+l).
Shema: Priprema l- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Sinteza 1 - fluor o -4.6 -dimeroks i izohino 1 ina:
Korak 1: Priprema ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akrilik azida
Rastvoru (E)-3-(3-metoksifenil) akrilne kiseline (20 g, 112 mmol) u benzenu (200 ml) dodat je trietilamin (22.72 g, 224 mmol) praćen dodatkom DPPA (30.9 g, 112 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 18 h na istoj temperature. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom a ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno standardnom hromatografijom na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10%-nog etil acetata u petrol etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. (18 g, 79%).<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.73-7.69 (d,J=16 Hz, IH), 7.33-7.29 (t,J=8 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 7.14-7.12 (d,J=8 Hz, IH), 7.05 (s, IH) 6.98-6.96 (d,J=4 Hz, IH), 6.43-6.39 (d,J =16 Hz, IH), 3.86 (s, 3H);
Korak 2: Priprema - 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru (E)-3-(3-metoksifenil) akriloil azida (7 g, 34.4 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (70 ml) dodat je acetat žive (0.11 g, 0.34 mmol). Reakcija je zagrevana 10 minuta na 150 °C a zatim na 180°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i razblažena petrol etrom. Čvrst talog je procedjen i ispran petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (3.5 g, 58%) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<:>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 8.09-8.06 (d,J=12 Hz, IH), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (d,J=8 Hz, 1 H), 6.48-6.46 (d,J=4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H); MS: MSm/ z176.0 (M<+>+l).
Korak 3: Priprema 4, 6- dimetoksiizohinolin-]( 2H)- on- a
Rastvoru 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (7 g, 40.0 mmol) u metanolu (70 ml) dodat je jodobenzendiacetat (14.16 g, 40.0 mmol) praćen dodatkom metan sulfonske kiseline (11.52 g, 120 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom 3h. Rastvarač je uparen a ostatak rastvoren u hladnoj vodi. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (4 g, 48.8%) kao svetio crveno čvrsto jedinjenje.<l>HNMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 8.11-8.09 (d, J = 8 Hz, IH), 7.19 (s, IH), 7.13-7.11( d, J= 8 Hz, 1 H), 6.72-6.71 (d,J=12 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: MSm/ z206.1 (M<+>+l).
Korak 4: Priprema l- hloro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Rastvor 4,6-dimetoksiizohinolin-l(2H)-on (4 g, 19.49 mmol) u POCb (40 mL) je refluktovan 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.2 g, 27.5%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.16-8.13 (d,J=12 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.44-7.43 (d,J=4 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (d,J=12 Hz, 1 H), 7.26 (s, IH), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); MS: MSm/ z224.2 (M<+>+l).
Korak 5: Priprema l- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Rastvoru l-hloro-4,6-dimetoksiizohinolina (1.5 g, 6.71 mmol) u DMSO-u (15 ml) dodat je cezijum fluorid (4 g, 26.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 145°C. Reakciona masa je razblažena hladnom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (280 mg, 20.15%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.99-7.97 (d,J= 8 Hz, IH), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, IH), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm -79.32 (1F); MS: MSm/ z208.0 (M<+>+l).
Shema: Priprema 2, 4- dihloro- 5- metoksihinolina i 2, 4- dihloro- 7- metoksihinolina
Sinteza 2;4 Dihloro 5 metoksi hinolina i 2,4-Dihloro-7 metoksi hinolina:
Korak 1: Priprema 4- hidroksi- 5- metoksihinolin- 2( lH)- on- a i 4- hidroksi-/ 7- metoksihinolin-2( lH)- on- a
POCb (4.16 ml, 44.7 mmol) je dodat u smešu 3-metoksi anilina (5.0 g, 40.6 mmol) i malonske kiseline (4.22 g, 40.6 mmol). Reakciona masa je zagrevana 1 h na 105°C a zatim razblažena vodom (20ml) i mešana narednih 30 minuta. Talog je procedjen, ispran vodom, dodat je 2N rastvor NaOH (30 ml) nakon čega je mešanje nastavljeno sledećih 18 h. Preostala čvrsta supstanca je procedjena, dodat je etanol (5 ml) u filtrat i pH vrednost je podešena na 2 korišćenjem konc. HC1. Čvrst talog je procedjen i ispran vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije željeni regio izomer u odnosu 50:50 (3 g, 38.6%) kao bela čvrsta supstanca.<l>HNMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, IH), 7.68-7.65 (d, J = 12 Hz, IH), 7.41 (t, J = 12 Hz, IH) 6.91-6.88 (d, J = 12 Hz, IH), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Korak 2: Priprema 2, 4- dihloro- 5- metoksihinolina & 2, 4- dihloro- 7- metoksihinolina
Rastvor 4-hidroksi-5-metoksihinolin-2(lH)-on & 4-hidroksi-7-metoksihinolin-2(lH)-on (3 g, 15.70 mmol) u POCb (3.66 ml, 39.2 mmol) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera. Ova smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC (Supercritical Fluid Chromatographv) da se dobiju 2, 4-dihloro-5-metoksihinolin (0.7 g, 39%) i 2,4-dihloro-7-metoksihinolin (željeni izomer) (1.3 g, 72.6%) kao bele čvrste supstance.2, 4- dihloro- 7- metoksihinolin:'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.07-8.04 (d,J= 12 Hz, IH), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, IH), 3.94 (s, 3H);2, 4- dihloro- 5- metoksihinolin:'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.25 (s, IH), 6.95-6.93(d, J=8 Hz, IH), 3.97 (s, 3H).
Shema 17: Priprema 4- Hloro- 7- metoksi- 2-( pirolidin- l- il) hinolina
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksihinolina (0.1 g, 0.43 mmol) u 1,4-Dioksanu (10 ml) dodat je pirolidin (0.3 g, 0.43 mmol) praćen dodatkom DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana 18h na 140°C a zatim je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (50 mg, 43.4%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.86-7.83 (d,J=12 Hz, IH), 7.06 (s,lH), 6.88-6.85 (d,J=12 Hz, IH), 6.67 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.58 (t,J =8 Hz, 4H), 2.03 (t,
J= 6 Hz, 1H);MS: MS m/ z 263.1 (M++l).
Shema 18: Priprema 4-( 4- Hloro- 7- metoksi hnolin- 2- il) morfolina
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksihinolina (1 g, 4.38 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) dodat je morfolin (1.9 g, 4.38 mmol) praćen dodatkom DIPEA (1.7 g, 13.15 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana 18 h na 140°C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.6 g, 49.1%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.89-7.86 (d,J=12 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.97-6.94 (d,J =12 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H); MS: MSm/ z279.1 (M<+>+1).
Shema : Priprema 1, 7- difluoro- 4- ciklopropoksiizohinolina
Korak 1: Pr iprema 4- hloro- 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksiizohinolina
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksiizohinolina (0.7 g, 3.07 mmol), 4-izoproposifenilbornekiseline (0.60 g, 3.38 mmol) u 1,4-Dioksanu (15 ml) i vodi (10 ml) dodat je K2CO3(0.84 g, 6.14 mmol). Reakciona masa je dagasifikovana tokom 20 minuta. Pd (PI13P)4(0.17 g, 0.15 mmol) je dodat u ovu reakciju i rastvor je ponovo degasifikovan 5 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 90°C. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblaćen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.85 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.25-8.22 (d,J=8 Hz, IH), 8.13 (s, IH), 8.07-8.05 (d,J =8 Hz, IH), 7.48-7.47 ( d,J=4 Hz, IH), 7.34-7.32 (d ,J=8 Hz, IH), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, IH), 4.15 (s, 3H), 1.32-1.31 (d, J = 4 Hz, 6H); MS: MSm/ z328.20 (M<+>+1).
Shema : Priprema 4- Hloro- 7- metoksi- 2-( lH- pirazol- l- il) hinolina
Korak 1: Priprema 4- hidroksi- 5- metoksihinolin- 2( lH)- on- a & 4- hidroksi-'/ 1- metoksihinolin-2( lH)- on- a
POCb (4.16 ml, 44.7 mmol) je dodat u smešu 3-metoksi anilina (5.0 g, 40.6 mmol) i malonske kiseline (4.22 g, 40.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana lh na 105°C a zatim razblažena vodom (20ml) i mešana narednih 30 minuta. Talog je procedjen, ispran vodom, dodat je 2N rastvor NaOH (30 ml) nakon čga je mešanje nastavljeno sledećih 18 h. Preostala čvrsta supstanca je procedjena, dodat je etanol (5 ml) u filtrat i pH vrednost je je podešena na 2 korišćenjem konc. HC1. Čvrst talog je procedjen i ispran vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije željeni regio izomer u odnosu 50:50 (3 g, 38.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, IH), 7.68-7.65 (d, J = 12 Hz, IH), 7.41 (t, J = 12 Hz, IH) 6.91-6.88 (d, J = 12 Hz, IH), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Korak 2: Priprema 2, 4- dihloro- 5- metoksihinolina & 2, 4- dihloro- 7- metoksihinolina
Rastvor 4-hidroksi-5-metoksihinolin-2(lH)-on & 4-hidroksi-7-metoksihinolin-2(lH)-ona (3 g, 15.70 mmol) u POCb (3.66 m, 39.2 mmol) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera. Ova smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC (Supercritical Fluid Chromatographv) da se dobiju željena jedinjenja 2, 4-dihloro-5-metoksihinolin (0.7 g, 39%) i 2,4-dihloro-7-metoksihinolin (željeni izomer) (1.3 g, 72.6%) kao bele čvrste supstance.
2, 4- dihloro- 7- metoksihinolin:lHNMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.07-8.04 (d,J= 12 Hz, IH), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, IH), 3.94 (s, 3H);
2, 4- dihloro- 5- metoksihinolin:'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.25 (s, IH), 6.95-6.93 (d,J=8 Hz, IH), 3.97 (s, 3H).
Korak 3: Priprema 4- Hloro- 7- metoksi- 2-( lH- pirazol- l- il) hinolina
Čvrst pirazol (3.2 g, 47.36 mmol) je zagrejan na 80°C. Onda je dodat 2,4-Dihloro-7-metoksihinolin (3.6 g,15.78 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 3h na 115°C a zatim je ohladjena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (2.3 g, 56%) kao bela čvrsta supstanca.
<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.77 (d,J =2.8 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 8.10 (d,J=9.2 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.38 (d,J=2.8 Hz, IH), 7.23 (dd,7=2.0, 8.8 Hz, IH), 6.53-6.52 (m, IH), 3.98 (s, 3H); MS: MSm/ z260.0 (M<+>+1).
Shema: Priprema 4- hloro- 7- metoksihinazolina
Korak 1: Priprema 7- metoksiquinazolin- 4- ol
Rastvoru 2-ainino-4-metoksi benzoeve kiseline (8.6 g, 51.4 mmol) u 2-dimetoksi etanu (100 ml) dodat je formamidin (10.71 g, 103 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 18h na 125°C a zatim je razblažena hladnom vodom. Talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (6.92 g, 74.8%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.<l>HNMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 12.10 (br, s, IH), 8.06 (s, IH), 8.03-8.01 (d,J=8 Hz, IH), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H);
Korak 2: Priprema 4- hloro- 7- metoksihinazolina
Rastvor 4,6-dimetoksiizohinolin-l(2H)-on (1 g, 5.68 mmol) u POCb (25 ml) je refluktovan 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.87 g, 72.5%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 8.52 (br, s, 1H), 8.07-8.05 (d,J=8 Hz, IH), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); MS: MSm/ z195.0 (M<+>+l).
Shema 22: Priprema 2- hloro- 6- metoksihinoksalina i 3- hloro- 6- metoksihinoksalina
Sinteza 2-hloro-6-meroksihinoksalina i 2-hloro-7-metoksihinoksalina
Korak 1: Priprema 6- metoksihinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- metoksihinoksalin- 2( lH)- on- a
Rastvoru 4-metoksibenzen-l,2-diamina (5 g, 36.2mmol) u etanolu (50 ml) dodat je etil 2-oksoacetat (4.06 g, 39.8mmol). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca je isprana petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje(5.1 g, 80 % prinos) kao smeša regio izomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.17 ( s , IH), 7.98 ( s, IH), 7.70-7.68 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.31-7.30 (d,J=4 Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 2 H), 6.93-6.90 (m, IH), 6.77-6.76 (d,J =4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS: MSmlz177.0 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2- hloro- 6- metoksihinoksalina i 3- hloro- 6- metoksihinoksalina
Rastvor 6-metoksihinoksalin-2(lH)-on & 7-metoksihinoksalin-2(lH)-on (3 g, 18.28mmol) u POCb (20ml) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silica gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera (3.7 g). 2 g ove smeša regioizomera je razdvojeno SFC prečišćavanjem da se dobiju željena jedinjenja 2-hloro-7-metoksihinoksalin (0.7 g, 34.7%) i 2-hloro-7- metoksihinoksalin (0.9 g, 44.6%) kao bež čvrste supstance.
2-hloro-6-metoksihinoksalin:<:>H NMR (400 MHz, DMSO-Ć6): 8 ppm<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.71 (s, IH), 7.91-7.89 (d,J =8 Hz, IH), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS: MSm/ z194.9(M<+>+1).
2-hloro-7- metoksihinoksalin:<l>RNMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.63 (s, IH), 7.99-7.96 (d,J=12 Hz, IH), 7.43-7.40 (d,J=12 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 3.96 (s, 3H); MS: MSm/ z194 .9 (M<+>+l).
Shema: Priprema 2- hloro- 6fluorohinoksalina i S- hloro- 6- fluorohinoksalina
Sinteza 2-hloro-6-fluorohinoksalina i 2-hloro-7-fluorohinoksalina
Korak 1: Priprema 6- fluorohinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- fluorohinoksalin- 2( lH)- on- a
Rastvoru 4-fluorobenzen-l,2-diamina (5 g, 39.6 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je 2-oksoacetat (4.45 g, 43.6mmol). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca je isprana petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (4.6 g, 70 % prinos) kao smeša regio izomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z 162. 8(M<+->l).
Korak 2: Priprema 2- hloro- 6- metoksihinoksalina i 3- hloro- 6- metoksihinoksalina
Rastvor 6-fluorohinoksalin-2(lH)-on & 7-fluorohinoksalin-2(lH)-on (3 g, 18.28mmol) u POCb (20ml) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera (3.7 g). Ova smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC (Supercritical Fluid Chromatographv) da se dobiju željena jedinjenja 2-hloro-6-fluorohinoksalin (0.75 g, 44%) i 2-hloro-7-fluorohinoksalin (0.65 g, 38%) kao bele čvrste supstance.
2-hloro-6-fiuorohinoksalin;<l>RNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.75 (s, IH), 8.14-8.11(d, J=12 Hz, IH), 7.67-7.64(d, J=12 Hz, IH), 7.59-7.54 (m, IH); 19F NMR: 8 ppm -107.15 (1 F).
2-hloro-7- fluorohinoksalin:<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.79 (s, IH), 8.05-8.02(d, J=12 Hz, IH),1. 11- 1. 1 A (d, J=12 Hz, IH), 7.62-7.56 (m, IH); 19F NMR: 8 ppm -107.15 (1 F).
Shema: Priprema S- metoksi- 6 fluorohinoksalina
Sinteza 7 fluoro-2-metoksihinoksalina
Rastvoru 2-hloro-7-fluorohinoksalina (0.1 g, 0.54 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je natrijum metoksid (0.29 g, 0.54 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrevana uz refluks 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak razblažen DCM-om i ispran vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje 7-fluoro-2-metoksihinoksalin (0.09 g, 88 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.41 (s, IH), 8.01-7.98 (d,J =12 Hz, 1 H), 7.49-7.46 (d, J= 12 Hz, 2 H), 7.34-7.3 (m, 1 H), 4.09-4 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm -108.99 (1 F).
Shema 39: Pr ipr ema 1- metilciklopropan- l- sulfonamida
S inteza 1 -Meti 1 c ikl opropana-1 - sul cfnamiđa:
Korak 1: Priprema terc- butil ciklopropilsulfonilkarbamata
Rastvoru ciklopropansulfonamida (100 g, 82.6 mmol) u DCM-u (800 ml) dodat je trietilamin (234 ml, 165 mmol) pračen dodatkom DMAP-a (10.28 g, 82.6 mmol) na 0 °C u atmosferi azota. Boe anhidrid (247 ml, 107 mmol) u DCM-u (400 ml) je dodat polako ovoj smeši. Ova smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi a zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom 1.5 N HC1 i 10% - nim rastvorom NaHC03a onda osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim priiskom da se dobije sirovo jedinjenje (143 g, 65.0%) kao čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je direktno korišćeno u sledećem koraku.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.08 (s, IH), 2.90 (m, IH), 1.48 (s, 9H), 1.06(m, 4H).
Korak 2: Priprema terc- butil ( 1 - metilciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropilsulfonilkarbamat (4.3g, 20 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (100 ml) i ohladjen na -78 °C. Ovom rastvoru je polako dodat n-BuLi (17.6 ml, 44 mmol, 2.5 M u heksanu). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature u razmaku od 1.5 h. Zatim je ponovo ohladjena na -78 °C, ponovo je dodat rastvor n-BuLi (20 mmol, 8 ml, 2.5M u heksanu). Mešano je lh i dodat je čist rastvor metil jodida (5.68g, 40 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom noći a zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (100 ml) takodje na sobnoj temperaturi. Ekstrakcija je izvršena etil acetatom (100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim priiskom da se dobije žuto ulje koje kristališe iz heksana i dobija se čvrsta bledo žuta supstanca (3.1 g, 81%).<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 10.97 (s, IH), 1.44 (s, 12H), 1.35-1.33(m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H).
Korak 3: Priprema 1 - metilciklopropan- 1 - sulfonamida
Rastvor N-terc-butil-(l-metil) ciklopropil-sulfonamida (1.91 g, 10 mmol) je rastvoren u 4M HC1 u dioksanu (30 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i dobija se žuto ulje koje kristališe iz EtOAc/heksana (1:4, 40 ml) i nastaje 1-metil-ciklopropilsulfonamida kao čvrsta bela supstanca (1.25 g, 96%).<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 6.73 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.14-1.12(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H).
Shema 40: Priprema l-( Fluoro metil) ciklopropan- l- sulfonamid
1 -(Fluorometi 1) ciklopropan-sulfonamid:
Korak 1: Priprema terc- butil l-( hidroksimetil) ciklopropilsulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil ciklopropilsulfonilkarbamata (30 g, 136 mmol) u 750 mL THF-a dodat je u kapima butillitium (1.6 M u heksanu, 212 mL, 339 mmol) tokom 30 minuta na -78 °C i nastala smeša je mešana 1 h -78 °C. Formaldehid gas je generisan iz para-formaldehida (zagrevanjem na 180 °C) i pročišćen u gornjoj reakcionoj masi tokom 30 minuta na -30 °C. Reakcija je mešana na istoj temperature 1 h nakon čega joj je omogućeno da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonium hlorida i isprana vodom. Nastala masa je oprana etil acetatom i vodeni sloj je zakišeljen do pH~2 i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski deo je osušen iznad natrijum sulfata, procedjen i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (27 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 10.90( sb,IH), 4.95 (sb, IH), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).
Korak 2: Priprema terc- butil ( l-( fluorometil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil (l-hidroksimetil)ciklopropil)sulfonilkarbamata (10 g, 39.98 mmol) u DCM-u (150 ml) na -78°C dodat je DAST (25.7 g, 159 mmol) u kapima. Reakciona masa je mešana 2 h a zatim je kenčovana IN rastvorom NaOH (200 ml) i odvojen je DCM sloj. DCM sloj je opran rastvorom NaOH (400 ml), a kombinovani vodeni rastvor je zakišeljen sa 1.5N rastvorom HC1 (600ml) i ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (9.8 g, 97%) kao svetio braon čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 6.97 (br, s, IH), 4.74-4.62 (d,J=48 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56-1.44 (m,9H), 1.20-1.11 (m, 2H).
Korak 3: Priprema 1-( fluorometil) ciklopropan- 1- sulfonamida
Rastvoru terc-butil (l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonilkarbamata (19.8 g, 38.7 mmol) u DCM-u (100 ml) dodata je TFA (30 ml, 387 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h i onda uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (6 g, 100%) kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 4.78-4.66 (d,J=48 Hz, 2H), 2.61 (br, s, IH), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H).
Shema 41: Priprema 1- Fluoro ciklopropan- 1- sulfonamida
1 - fluoro c iklopropan-1 -sul fonami d
Korak 1: Priprematerc-butil (l-fluorociklopropil)sulfonilkarbamata
Rastvoruterc- butil ciklopropil sulfonil karbamata(25 g, 113mmol) u THF-u (750 mL) dodat je n-BuLi (156mL, 249 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78<0>C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78° C, i NFSi ( 42.8 g, 136 mmol) u THF-u (250 ml) je dodat u kapima. Reakciona masa je mešana 2 h na 0°C, zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Potom je razblažena etil acetatom, kvenčovana zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (700mL) na sobnoj temperaturi i odvojen je etilacetatni sloj. Kombinovani organski sloj uparen pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etar (500 ml), ispran je IM rastvorom NaOH (600 ml). Vodeni sloj je zakišeljen do PH 2 korišćenjem 1.5 N rastvor HC1 (700 ml) i ekstrahovan DCM-om. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (5.7 g, 21%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.14 (s, br, IH), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1 IH).
Korak 2: Priprema 1- fluorociklopropan- l- sulfonamida
Rastvoru terc-butil (l-fluorociklopropil)sulfonilkarbamata (11.1 g, 46.4 mmol) u DCM-u (110 ml) dodata je TFA (52.9 g, 464 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h i uparena nakon toga pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (5.93 g, 92%) kao svetio crveno čvrsto jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 7.51 (br, s, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
Shema 42: Priprema 1- hloro ciklopropan- 1- sulfonamida
1 -hl orocikl opropan-1 - sul fanamid
Korak 1: Priprema terc- butil ( 1- hlorociklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (2 g, 9.04 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je n-BuLi (12.7 ml, 20.34 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78<0>C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78° C i dodat je N-hlorosukcinamid ( 1.69 g, 12.65 mmol) u THF-u (20 ml) u kapima. Reakciona masa je mešana 3 h na -78°C a zatim je razblažena ledenom vodom, zakišeljena do pH 4 korišćenjem 1.5 N rastvora HC1 i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (60%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (1 g, 43.3%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb ): 5 ppm 7.09 (br,s, IH), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 11H); MS: MSm/ z 254. 05(M<+->1).
Korak 2: Priprema 1- hlorociklopropan- l- sulfonamida
U terc-butil (1-hlorociklopropil) sulfonilkarbamat (3.2 g, 12.51 mmol) dodataje HC1 u 1,4-Dioksanu (40 ml, 4 M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2 h i zatim uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (1.8 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 7.43 (br, s, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H).
Shema 43: Priprema I- hloro ciklopropan- 1- sulfonamida
l-(metoksimeril) ciklopropan-1-sulfonamid
Korak 1: Priprema terc- butil ( l-( metoksimetil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (2 g, 9.04 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je n-BuLi (12.77 ml, 20.43 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78<0>C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78° C i dodat je Hlorometil metil etar (0.84 g, 10.48 mmol) u kapima. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći a zatim je razblažena ledenom vodom, zakišeljena na pH 3 korišćenjem 1.5 N rastvora HC1 i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (2.2 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.<l>RNMR (400 MHz, CDCb ): 5 ppm 7.35 (br,s, IH), 3.70 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 1.06-1.03 (m,2H).
Korak 2: Priprema 1-( metoksimetil) ciklopropan- 1- sulfonamida
U terc-butil (l-(metoksimetil)ciklopropil)sulfonilkarbamat (2.2 g, 8.29 mmol) dodata je HC1 u 1,4-Dioksanu (20 ml, 4M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2 h i zatim uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (1.2 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 6.68 (br, s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
Shema 44: Priprema l-( difluoro metil) ciklopropan- 1- sulfonamida
Korak 1: Priprema terc- butil ( 1- formilciklopropil) sulfonilkarbamata
U rastorterc- butil ciklopropil sulfonil karbamata(10 g, 45.2 mmol) u THF-u (150 ml) dodat je n-BuLi (70.6 ml, 113 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78<0>C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78° C i dodat je DMF ( 6.6 g, 90 mmol) u kapima i nastavljeno je mešanje jos 1 h na -78°C. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Vodeni sloj zakišeljen na pH 2 korišćenjem 1.5 N rastvora HC1 i ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (10 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO ): 8 ppm 11.70(br, s, IH), 9.95 (s, IH), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.42 (m, 9H); MS: MSm/ z 248. 08(M<+->1).
Korak 2: Priprema terc- butil ( l-( difluorometil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil (1-formilciklopropil) sulfonilkarbamata (1 g, 4.01 mmol) u DCM-u (10 ml) na -78°C dodat je DAST (1.94 g, 12.03 mmol) u kapima. Reakciona masa je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je kvenčovana IN rastvorom NaOH (20 ml), i odvojen je DCM sloj koji je zatim ispran rastvorom NaOH (40 ml), kombinovani vodeni sloj je zakišeljen sa 1.5N rastvorom HC1 (60ml) i ekstrahovan je DCM-om. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.4 g, 36.8%) svetio braon čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.25 (br, s, IH), 6.43 (t,J=56 Hz, IH), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 9H), 1.42-1.41 (m, 2H); 19F NMR: 8 ppm -120.81(2F).
Korak 3: Priprema l-( difluorometil) ciklopropan- 1- sulfonamida
U terc-butil (l-(fluorometil) ciklopropil) sulfonilkarbamat (1.60 g, 5.90 mmol) dodata je HC1 u 1,4-Dioksanu (10 ml, 4M rastvor) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h. Reakciona masa je zatim uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.97 g, 96%) kao bež čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 7.26 (br, s, 2H), 6.49 (t,J= 136 Hz, IH), 1.33-1.19 (m, 4H); 19F NMR: 8 ppm-118.52(2F).
Shema 45: Priprema 1- etil ciklopropan- 1- sulfonamida
1-etilciklopropan-l-sulfonamid
Korak 1: Priprema terc- butil ( 1- etil ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (10 g, 63.6 mmol) u THF-u (100 ml) je dodat n-BuLi (59.6 ml, 95 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78° C i dodat je etil jodid ( 49.6 g, 318 mmol) u kapima. Reakciona masa je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona masa je zatim gašena vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (4.8 g, 40.7%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO ): 8 ppm 1.80-1.77 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 12H), 0.95 (t,J=8 Hz, 3H), 0.89-0.88 (m, 2H).
Korak 2: Priprema 1- etil ciklopropan- 1- sulfonamida
U terc-butil (1-etil ckclopropil) sulfonilkarbamat (4.8 g, 19.25 mmol) dodat je HC1 u 1,4-Dioksanu (20 ml, 4M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 3 h a zatim je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (2.5 g, 87%) kao braon polu-čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 6.70 (br, s, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.95( t, J=8 Hz, 3H), 0.89-0.87 (m, 2H).
Shema 46: Priprema 1- ciano ciklopropan- 1- sulfonamida
1 - c ij ano c ikl opropan-1 - sul fonamid
Korak 1: Priprema terc- butil ( 1- ciano ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (1 g, 4.52 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je n-BuLi (59.6 ml, 95 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78<0>C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78° C i p-TsCN( 0.98 g, 5.42 mmol) je dodat u kapima. Reakciona masa je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona masa je zatim kvenčovana vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (0.5 g, 44.9%) kao polu-čvrsta supstanca.
'HNMR (400 MHz, DMSO ): 8 ppm 1.89-1.76 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 12H).
Korak 2: Priprema 1- cijano ciklopropan- 1- sulfonamida
U terc-butil (1-etil ciklopropil) sulfonilkarbamat (0.5 g, 2.03 mmol) dodata je HC1 u 1,4-Dioksanu (5 ml, 4M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 3 h a zatim uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.1 g, 33.7%) kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 7.78 (br, s, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H).
Priprema Jedinjenja 4001
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 4- metoksiizohinolin- liloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamat
U rastvor terc-butil (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-hidroksi-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksaadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamata (300 mg, 0.49 mmol) i 1,7-difluoro-4-metoksiizohinolina (95.9 mg, 0.49 mmol) u DMSO-u (5 mL) dodat je t-BuOK (274 mg, 2.45 mmol, IM rastvor u THF-u, 2.74 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi a zatim je kvenčovana vodenim rastvorom limunske kiseline sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog Na2S04i upareni pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije 138 mg (36%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.84 (d, J=14.81 Hz, 3H), 1.03 (s, 4H) 1.06-1.15 (m, 9H), 1.19-1.36 (m, 3H), 1.40-1.63 (m, 6H), 1.78 (dd, J=8.16, 5.65 Hz, IH), 1.90 - 2.05 (m, 2 H), 2.37 - 2.48
(m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2 H), 2.91-2.96 (m, 1 H), 3.98-4.04 (m, 3 H), 4.11 (s, IH), 4.62 (dd, J=10.29, 7.03 Hz, 1, H), 4.77 (s, 1, H), 5.06 (br. s., IH), 5.57 - 5.67 (m, IH), 5.85 (br. s., IH), 6.60 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=9.16, 5.40 Hz, 1 H); MS: MSm/ z787 .4 (M<+>+l).
Priprema ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 4- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-
1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4001 (100 mg, 0.10 mmol) u 4M HCl-u u dioksanu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i prebačeno u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z686.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4002
1, 1, l- trifluoro- 2- rnetilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( cikclopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7- fluoro- 4- m
diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksaadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Rastvoru( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 7- fluoro- 4- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorid(95 mg, 0.13 mmol) u DCM-u (4 mL) dodat je DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol) praćeno dodatkom ugljene kiseline piridin-2-il estar 2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etil estra (32.37 mg, 0.13 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi a zatim je razblažena DCM-om i isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije jedinjenje 4002 (18.5 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca. (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 0.80 - 0.90 (m, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 4 H), 1.09 - 1.18 (m, 10 H), 1.22 - 1.39 (m, 3 H), 1.49 - 1.65 (m, 6 H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H), 1.97 (d, J=10.54 Hz, 2 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 2.66 - 2.79 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 5 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.08 (br. s., 1 H), 5.63 (td, J=10.04, 5.77 Hz, 1 H), 5.85 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=9.16, 5.40 Hz, 1 H); MS:MSm/ z841.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4003
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4003 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.85 (d, J=15.06 Hz, 3 H), 1.02 (m, 7 H), 1.06-1.19 (m, 7 H), 1.29 (t, J=9.16 Hz, 3 H), 1.42 - 1.63 (m, 6 H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.92 (br. s., 1 H), 4.01 (br. s., 5 H), 4.09 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 4.58 - 4.65 (m, 1 H), 4.75 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 5.15 (br. s., 1 H), 5.56 - 5.65 (m, 1 H), 5.90 (br. s., 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.92 - 7.93 (m, 1 H); MS: MSm/ z786.4 (M<+>+l).Priprema ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4003 (100 mg, 0.10 mmol) u 4M HC1 u dioksanu je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (70.6 mg, 98%). Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z687.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4004
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7- Jluoro- 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16-
diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4004 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H), 0.99 - 1.05 (m, 4 H), 1.08 - 1.17 (m, 6 H), 1.30 - 1.42 (m, 5 H), 1.52
- 1.64 (m, 5 H), 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H), 1.98 (t, 7=10.67 Hz, 2 H), 2.43 (ddd, 7=13.74, 10.23, 3.89 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 5 H), 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H), 4.73 (d, 7=10.54 Hz, 1 H), 5.04 (t, 7=10.04 Hz, 1 H), 5.63 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H), 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H), 7.77 (d, 7=11.54 Hz, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.95 (d, 7=6.02 Hz, 1 H); MS: MS
m/ z 841.2 (M++l).
Priprema Jedinjenja 4005
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 6-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l , 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4005 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.79 - 0.92 (m, 4 H), 1.03 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H) 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 6 H), 1.78 (d, 7=5.52 Hz, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.43 (t, 7=10.16 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 4.75 (d, 7=11.04 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 1 H), 5.56 - 5.67 (m, 1 H), 5.89 (br. s., 1 H), 7.09 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.19 (d, 7=2.26 Hz, 1 H), 7.26 (d, 7=5.77 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H); MS: MSm/ z768.4 (M<+>+1).
Priprema ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 6-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksaadekahidrociklopropafejpirolof1, 2- a][ 1, 4]' diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid
hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4005 (100 mg, 0.13 mmol) u 4M HC1 u dioksanu je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (89 mg, 97%). Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z669.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4006
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfomlkarbamoil)- 7- etil- 2-( 6- metok^ iizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4006 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 0.83 (d, 7=15.06 Hz, 3 H), 0.94 - 1.18 (m, 11 H), 1.28 - 1.41 (m, 5 H), 1.43 - 1.64 (m, 7 H), 1.75-1.81 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 2.36 - 2.50 (m, 2 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 2 H), 4.65 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H), 4.72 - 4.80 (m, 1 H), 5.04 (t, 7=9.79 Hz, 1 H), 5.63 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H), 5.88 (d, 7=6.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H), 7.22 (d, 7=2.51 Hz, 1 H), 7.28 (d, 7=6.02 Hz, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.09 (d, 7=9.04 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H); MS: MSm/ z822.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4007terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 4-metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l , 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4007 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 0.82 - 0.86 (m, 4 H), 1.01-1.12 (m, 7 H), 1.16 (s, 9 H), 1.27 - 1.34 (m, 7 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.60-1.95 (m, 2 H), 2.42-2.43 (m, 2 H), 2.71-2.75 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 4.02-4.04 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 4.61 - 4.62 (m, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 5.04 (m,l H), 5.84 (m, 1 H), 6.58-6.61 (m, 1 H), 7.55-7.57 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 8.09-8.14 (m, 2 H); MS: MSm/ z768.5 (M<+>+l).
Priprema ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 4-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l , 2- a][ 1, 4]' diazaciklopentadecin- 14a- karboksiamid
hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4007 (100 mg, 0.13 mmol) u 4M HC1 u dioksanu je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (70 mg, 99%). Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z668.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4008
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 4- metoksiizohinolin- 14loksi)
1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4008 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 0.80 (d, .7=15.06 Hz, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.97 - 1.16 (m, 8 H), 1.25 - 1.36 (m, 6H), 1.41 - 1.61 (m, 7 H), 1.76 (dd, .7=8.28, 5.52 Hz, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.41 (ddd, .7=13.87, 10.10, 3.89 Hz, 2 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 5 H), 4.63 (dd, .7=10.16, 6.90 Hz, 1 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 5.60 (td, 7=9.98, 6.15 Hz, 1 H), 5.82 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.72 (ddd, 7=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H), 8.12 (dd, 7=12.17, 8.41 Hz, 2 H);<19>F NMR: 5 ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z822.52 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4009
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-( 4-
etoksiisohinolin- l- iloksi)- 7- etil- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4009 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1. MS: MSm/ z783.3 (M<+>+l). Jedinjenje 4013 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4013: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.41 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.18 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td,7=10.48,5.40 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 4 H) 3.78
- 3.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 4 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.39 - 1.53 (m, 6 H) 1.20 - 1.37 (m, 6 H) 0.96 - 1.05 (m, 9 H) 0.79 - 0.94 (m, 4 H); MS: MSm/ z920.9 (M<+>+1).
Korak 1: Priprema( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-fluorociklopropilsulfonil)- 2-( 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (30 mg, 0.039 mmol) u 4M HC1 u dioksanu (5 ml 4M rastvora) je mešan na sobnj temperaturi 2 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (23 mg, 90%) kao braon čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z772.8.0(M<+->36).
Korak 2: Priprema Jedinjenja 4015
U rastvor( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l- fluorociklopropilsulfonil)-2-( 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-
1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida(23 mg, 0.034 mmol) u DCM-u dodat je pivaloil hlorid (4 mg, 0.034 mmol) praćen dodatkom DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zatim razblažena DCM-om i isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i upareni pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije 10 mg (40%) Jedinjenja 4015 kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.97 (s, 1 H) 8.05 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.25 (d,7=6.02Hz, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.07 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 5.86 - 5.90 (m, 1 H) 5.57 - 5.64 (m, 1 H) 4.98 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 2 H) 4.27 (dd, 7=10.67, 8.66 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.54, 3.76 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.73 (t, 7=8.16 Hz, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 3 H) 1.44 - 1.66 (m, 6 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 11 H) 0.93 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z756.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4016
Jedinjenje 4016 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4016: izopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fiuorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.22 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 1 H) 4.70 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, 7=9.79, 7.03 Hz, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.89 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.45 - 1.54 (m, 4 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.08 (d, 7=6.27 Hz, 3 H) 1.00 (dd, 7=11.29, 6.53 Hz, 6 H) 0.92 (d,7=6.27Hz, 3 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z758.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4017
Jedinjenje 4017 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4017: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-izopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=8.28, 1.00 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.45 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.77 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 3.98 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.23, 4.02 Hz, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.59 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.44 (dd,7=6.02,2.76 Hz, 7 H) 1.31 - 1.36 (m, 4 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.05 - 1.19 (m, 3 H) 1.02 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.98 (d, 7=6.27 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z870.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4018
Jedinjenje 4018 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4018: izobutil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.21 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 4.04 (dd,7=11.42,3.39 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 4 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 (d, 7=5.77 Hz, 3 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.46 - 1.55 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 2 H) 1.00 (dd, 7=10.79, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H) 0.78 (dd, 7=6.78, 1.76 Hz, 6 H); MS: MSm/ z772.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4019
Jedinjenje 4019 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4019: ciklopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fiuorociklopropilsulfonikarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.61 (td, J=10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.99 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.50 (br. s., 1 H) 4.04 (dd, J=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 4 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 4 H) 1.40 - 1.55 (m, 9 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 0.99 (dd, J=14.18, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z784.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4020
Jedinjenje 4020 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4020: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'HNMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.01 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 1 H) 7.28 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (td, J=9.85, 6.15 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.52 (dt, J=13.43, 6.84 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.92 - 3.96 (m, 3 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.41 - 1.56 (m, 4 H) 1.30 - 1.37 (m, 2 H) 1.18 - 1.27 (m, 4 H) 1.01 (dd, J=8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z810.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4022
Jedinjenje 4022 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4022: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.12 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.67, 3.64 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.93 (s, 1 H) 3.21 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 3 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.01 (d, 7=3.26 Hz, 6 H) 0.85 (s, 1 H) 0.79 (s, 9 H) 0.70 (br. s., 1 H); MS: MSm/ z786.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4024
Jedinjenje 4024 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4024: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.12 (s, 1 H) 7.96 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.29 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 6.60 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.55 - 5.61 (m, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.02 - 4.06 (m, 4 H) 3.83 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.69 - 2.75 (m, 1 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 2.01 (s, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 1.73 - 1.76 (m, 1 H) 1.60 (dd, 7=9.66, 5.40 Hz, 2 H) 1.40 - 1.52 (m, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.15 (br. s., 1 H) 1.08 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=14.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 (t, 7=12.17 Hz, 1 H); MS: MSm/ z804.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4025
Jedinjenje 4025 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenjae 4025: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-etoksiizohuinolin-l -iloksi)-14a-(ciklopropilsu1fonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18 (dd, 7=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd,7=7.65,1.13 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.47 (t, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.06 (t, 7=9.41 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.18 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 3.98 (dd, 7=11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 3.26 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.88 (m, 3 H) 1.60 (d, 7=4.02 Hz, 1 H) 1.51 - 1.55 (m, 3 H) 1.44 - 1.50 (m, 1 H) 1.40 (d, 7=5.52 Hz, 3 H) 1.35 (s, 2 H) 1.24 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 1.14 - 1.18 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 0.83 (t, 7=11.92 Hz, 1 H); MS: MSm/ z855.4
(MM).
Priprema Jedinjenja 4026
Jedinjenje 4026 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenja 4026: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.13 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.02 (d, J=8.78 Hz, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.05 (t, J=10.16 Hz, 1 H) 4.55 - 4.74 (m, 3 H) 4.15 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.60 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.37 (s, 4 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.23 (s, 6 H) 1.08 - 1.17 (m, 2 H) 1.02 (dd, J=16.19, 6.40 Hz, 9 H) 0.83
- 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z886.9 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4027
Jedinjenje 4027 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4027: l,l,1-trifmoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.13 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 3 H) 6.07 (br. s., 1 H) 5.64 (td, 7=10.04, 5.52 Hz, 1 H) 5.03 - 5.09 (m, 1 H) 4.78 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 4.12 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.87 - 3.92 (m, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.70 - 2.84 (m, 2 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 1.77 - 2.03 (m, 4 H) 1.58 - 1.62 (m, 1 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.41 - 1.43 (m, 3 H) 1.37 (s, 4 H) 1.30 - 1.35 (m, 2 H) 1.26 (dd, 7=8.91, 4.64 Hz, 1 H) 1.13 (s, 3 H) 1.04 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 0.83
- 0.89 (m, 2 H); MS: MSm/ z940.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4028
Jedinjenje 4028 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4028: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12-8.18 (m, 1 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.83 - 5.87 (m, 1 H) 5.56 - 5.63 (m, 1 H) 4.72 - 4.78 (m, 1 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H) 4.00 (s, 4 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 2.71 - 2.77 (m, 1 H) 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 1.71 - 1.89 (m, 4 H) 1.56 - 1.67 (m, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 4 H) 1.33 - 1.36 (m, 3 H) 1.30 - 1.32 (m, 1 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.06 - 1.16 (m, 1 H) 0.95 - 1.03 (m, 6 H) 0.89 - 0.92 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H); MS: MSm/ z858.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4029
Rastvoru( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l- fluorociklopropilsulfonil)- 2-( 6-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-
1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida(30 mg, 0.044 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je 2-fluorobenzoeva kiselina (6.2 mg, 0.044 mmol) praćena dodatkom HATU (15 mg, 0.05 mmol) i DIPEA (13 mg, 0.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona masa je razblažena vodom, ekstrahovana DCM-om i isprana slanim rastvorom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije željeno jedinjenje (14 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H) 8.09 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 4 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 5.91 - 5.97 (m, 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.80 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=9.91, 6.90 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 4.13 (dd, 7=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.71 - 2.83 (m, 3 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 1.43 - 1.70 (m, 5 H) 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.06 (dd, 7=10.16, 6.65 Hz, 3 H) 0.90 - 0.96 (m, 1 H); MS: MSm/ z794.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4030
Jedinjenje 4030 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17 (dd, J=8.28, 4.52 Hz, 2 H) 7.75 (td, J=7.72, 1.13 Hz, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.64 - 4.68 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.02 Hz, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 4 H) 1.60 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 6 H) 1.06 - 1.26 (m, 3 H) 0.95 - 1.04 (m, 9 H) 0.83 (t, J=11.80 Hz, 1 H) 0.67 - 0.72 (m, 2 H) 0.43 - 0.47 (m, 2 H); MS: MSm/ z846.7(M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4031
Jedinjenje 4031 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-(dilfuorometoksi)izohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.26 (dd, J=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=7.53, 1.00 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 5.88 - 5.92 (m, 1 H) 5.63 (td, J=10.48, 5.65 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.01 (dd, J=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.78 (dd, J=10.79, 7.78 Hz, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.60 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.06 - 1.28 (m, 3 H) 1.00 (dd, J=15.18, 6.65 Hz, 6 H) 0.93 (s, 3 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z876.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4032
Jedinjenje 4032 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4032: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(cikclopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.15 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J=10.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.79 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H) 2.67 - 2.83 (m, 2 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.88 (m, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.12 - 1.27 (m, 3 H) 1.06 - 1.10 (m, 9 H) 1.01 (dd, J=13.43, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 (t, J=12.92 Hz, 1 H); MS: MSm/ z 156 A(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4033
Jedinjenje 4033 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4033: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.72 (s, 1 H) 8.11 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.73 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.02 - 5.16 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.10 (d, .7=7.03 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.75 (dd, .7=13.93, 7.40 Hz, 1 H) 2.49 (d, 7=9.54 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.73 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.46 (d, 7=6.53 Hz, 2 H) 1.21 - 1.35 (m, 4 H) 1.18 (s, 9 H) 1.07 - 1.14 (m, 5 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.94 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z756.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4034
Jedinjenje 4034 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4034: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.10 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 2 H) 5.97 - 6.01 (m, 1 H) 5.63 (td, J=10.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.05 (t,J= 10.04Hz, 1 H) 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 2.65 - 2.82 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 1.73 - 2.03 (m, 5 H) 1.61 (dd,J=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.28 - 1.33 (m, 4 H) 1.05 - 1.25 (m, 4 H) 0.96 - 1.03 (m, 9 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z807.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4036
Jedinjenje 4036 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4036: (l-metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.27 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.21 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 4.04 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 5 H) 3.47 (s, 1 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 2.33 - 2.51 (m, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 3 H) 1.45 - 1.56 (m, 4 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 7 H) 0.81 - 0.89 (m, 1 H) 0.15 - 0.35 (m, 4 H); MS: MSm/ z784.4 (M<+>-H).
Priprema Jedinjenja 4037
Jedinjenje 4037 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4037: cikloheksil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d,7=1 1.54Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.04, 7.53 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.17, 3.39 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.91 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.89 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 3 H) 1.62 - 1.69 (m, 3 H) 1.54 - 1.62 (m, 3 H) 1.45 - 1.54 (m, 4 H) 1.41 (m, IH) 1.05 - 1.31 (m, 6 H) 1.00 (dd, 7=12.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.76 - 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z798.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4038
Jedinjenje 4038 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4038: (lR,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.11 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J=10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.52 - 4.72 (m, 3 H) 4.04 (dd, J=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.90(d,J= 11.04Hz, IH) 2.69-2.79 (m,2H) 2.32-2.49 (m, 2 H) 1.94-2.05 (m,2H) 1.86-1.92 (m, 1 H) 1.76 (td, J=8.78, 5.52 Hz, 4 H) 1.56 - 1.71 (m, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 1.41 - 1.45 (m, 1 H) 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 1.14 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 0.99 (dd, J=17.32, 6.78 Hz, 6 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.27 - 0.41 (m, 2 H); MS: MSm/ z794.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4039
Jedinjenje 4039 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4039: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazacikopentadecin-6-ilkarbamat.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.80 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.90 (t, 7=3.26 Hz, 1 H) 5.63 (td, 7=10.48, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.74 - 2.02 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.53 (m, 9 H) 1.25 - 1.30 (m, 1 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=6.27
Hz, 6 H) 0.85 - 0.93 (m, 3 H); MS: MS m/ z 838.2 (M+-1).
Priprema Jedinjenja 4040
Jedinjenje 4040 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4040: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 11.18 (br. s., 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.58 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 5.05 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.49 - 4.60 (m, 2 H) 3.91 (dd, J=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.71 (dd, J=10.79, 8.03 Hz, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.43 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 1.37 (br. s., 2 H) 1.33 (s, 3 H) 1.13 (dd, 7=11.80, 7.28 Hz, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 0.89 - 0.99 (m, 6 H) 0.71 - 0.78 (m, 1 H); MS: MSm/ z 1182(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4041
Jedinjenje 4041 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4041: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ethoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 4.76 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.66 (dd, J=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.21 - 4.26 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.74, 9.85, 4.27 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 3 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.66 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 7 H) 1.37-1.51 (m, 4 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.24 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 0.93 - 1.04 (m, 6 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H); MS: MSm/ z836.4 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 4042
Jedinjenje 4042 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4042: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.16 (s, 1 H) 7.96 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.74 (d, 7=11.04 Hz, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 4 H) 3.88 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.22 (d,7=10.54Hz, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.49 (d, 7=12.80 Hz, 4 H) 1.01 (t,7=6.65Hz, 6 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H) 0.78 (s, 9 H); MS: MSm/ z818.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4043
Jedinjenje 4043 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4043: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.13 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.76
- 3.81 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.35 - 2.50 (m, 2 H) 2.00 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 3 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.28 - 1.32 (m, 2 H) 1.23 (br. s., 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 9 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z860.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4044
Jedinjenje 4044 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4044: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (s, 1 H) 7.97 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.72 - 4.79 (m, 1 H) 4.55 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.72 (br. s., 1 H) 2.51 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.59 - 1.76 (m, 5 H) 1.42 - 1.55 (m, 6H) 1.40 (s, 3 H) 1.29 - 1.34 (m, 2 H) 1.24 (br. s., 2 H) 1.18 (s, 3 H) 1.13 - 1.16 (m, 1 H) 1.10 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H) 0.94 (d, J=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z858.2(M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4045
Jedinjenje 4045 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4045: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17 (dd, J=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 6.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.54 - 5.63 (m, 1 H) 5.14 (br. s., 1 H) 4.71 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 2.74 (dd, J=14.05, 7.03 Hz, 1 H) 2.32 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.39 - 1.55 (m, 3 H) 1.20 - 1.36 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=11.67, 6.65 Hz, 6 H) 0.82 (t, J=l 1.54 Hz, 1 H); MS: MSm/ z790.4(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4046
Jedinjenje 4046 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4046: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17 (dd, J=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.72 (d,J=9.54Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.65 - 4.74 (m, 1 H) 4.52 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.72 (dd, J=13.93, 7.15 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 1.91 -2.04 (m,2H) 1.71 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.65 (dd, J= 10.79, 5.77 Hz, 3 H) 1.39
- 1.54 (m, 3 H) 1.29 (d, J=17.82 Hz, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.10 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z790.4(M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4047
Jedinjenje 4047 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4047: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.18 (dd, 7=9.16, 5.14 Hz, 1 H) 7.82 (dd, 7=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.07 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.92 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 3.44 - 3.48 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.49 (d, .7=16.81 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 1 H) 0.98 - 1.06 (m, 6 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 0.81 (s, 9 H) 0.72 (br. s., 1 H); MS: MSm/ z804.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4048
Jedinjenje 4048 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4048: (l-metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.37 (dd, 7=9.04, 5.52 Hz, 1 H) 7.00 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 6.69 - 6.77 (m, 2 H) 6.25 (d,7=8.53Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.21 (br. s., 1 H) 3.91 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.80 (dd, 7=9.91, 7.40 Hz, 1 H) 3.18 - 3.24 (m, 4 H) 3.11 (dd, 7=10.54, 8.53 Hz, 1 H) 2.71 - 2.75 (m, 1 H) 2.60 - 2.64 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.05 - 1.24 (m, 2 H) 0.90 - 1.03 (m, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 0.60 - 0.75 (m, 3 H) 0.42 - 0.58 (m, 2 H) 0.17 - 0.24 (m, 9 H) 0.00 - 0.08 (m, 1 H) -0.63 - -0.45 (m, 4 H); MS: MSm/ z800.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4049
Jedinjenje 4049 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4049: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.71 (d, .7=11.04 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 4 H) 3.86 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.71 - 1.91 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 4 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.16 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=8.78, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z790.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4050
Jedinjenje 4050 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4050: (l-metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.67 (m, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 4 H) 3.91 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.45 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 3 H) 1.18 - 1.40 (m, 2 H) 0.97 - 1.05 (m, 9 H) 0.86 (t,7=11.92Hz, 1 H) 0.18 - 0.37 (m, 4 H); MS: MSmk802.2(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4051
Jedinjenje 4051 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4051: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.94 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.58 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 4.00 - 4.05 (m, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 2.76 (dd, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H) 2.64 (br. s., 1 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.73 (dd,J=7.78,5.52 Hz, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.44 (d, 7=14.31 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 6 H) 0.87 (br. s., 1 H) 0.83 (s, 9 H) 0.73 (br. s., 1 H); MS: MSm/z802.2(M<+->
I) .
Priprema Jedinjenja 4052
Jedinjenje 4052
Jedinjenje 4052 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4052: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.14 (dd, 7=17.07, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (t, 7=7.28 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, .7=9.66 Hz, 1 H) 4.76 (d,7=11.54Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (s, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.88 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.04 (m, 9 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z820.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4053
Jedinjenje 4053 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4053: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.15 (dd, 7=15.69, 8.41 Hz, 2 H) 7.72 (t, 7=7.28 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.99 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.23 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.04 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.88 (d,7=10.79Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.72 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.51 - 1.56 (m, 4 H) 1.39 - 1.50 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.13 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=11.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z784.2 (M<+->
I) .
Priprema Jedinjenja 4054
Jedinjenje 4054 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4054: 1-metilciklopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.95 - 9.00 (m, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 5.93 - 6.01 (m, 1 H) 5.59 - 5.75 (m, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 4.57 - 4.71 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 4 H) 3.90 - 3.96 (m, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.56 - 2.66 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 1.72 - 1.78 (m, 1 H) 1.53 - 1.70 (m, 3 H) 1.27 - 1.47 (m, 5 H) 1.00 - 1.18 (m, 8 H) 0.89 - 0.98 (m, 3 H) 0.58 - 0.66 (m, 1 H) 0.44 - 0.51 (m, 1 H) 0.36 - 0.42 (m, 1 H) 0.27 - 0.32 (m, 1 H); MS: MSm/ z753.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4055
Jedinjenje 4055 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4055: cikloheksil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 8.04 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.72 (t, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 6.89 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=9.91, 7.40 Hz, 1 H) 4.01 (d, 7=3.26 Hz, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.07 (q, 7=7.78 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 3 H) 1.56 - 1.60 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.49 (d, 7=4.02 Hz, 1 H) 1.43 - 1.46 (m, 1 H) 1.38 - 1.43 (m, 2 H) 1.30 - 1.34 (m, 4 H) 1.23 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.00 (dd, 7=14.93, 6.65 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 4 H) 0.86 (d, 7=2.76 Hz, 3 H); MS: MSm/ z821.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4056
Jedinjenje 4056 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4056: l,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociclopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.16 (d,
.7=8.28 Hz, 1 H) 8.03 (d, .7=8.28 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.72 (td,.7=7.65,1.25 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.28 (d, .7=8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.66 (dd, 7=9.66, 4.64 Hz, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.41 - 1.49 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 1.31 (br. s., 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.00 (dd, 7=12.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.88 - 0.93 (m, 7 H) 0.79 - 0.88 (m, 3 H); MS: MSm/ z847.2(M<+->1). Priprema Jedinjenja 4057
Jedinjenje 4057 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4057: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.04 (s, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 2 H) 7.73 (t, .7=8.03 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td,
.7=10.16, 6.02 Hz, 1 H)5.01 (t, .7=10.04 Hz, 1H) 4.73 (d, J=l 1.04 Hz,1 H) 4.63 (dd, .7=9.91, 6.90 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 3.89 (d, .7=1 1.04 Hz, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.40 - 1.59 (m, 6 H) 1.20 - 1.38 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.01 (dd, .7=10.67, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z768.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4058
Jedinjenje 4058 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4058: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.09 (s, 1 H) 8.19 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 8.12 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.74 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.75 (q, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.01 - 5.08 (m, 1 H) 4.70 (t, 7=8.53 Hz, 1 H) 4.51 (d,7=11.54Hz, 1 H) 4.18 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.10 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.62
- 2.78 (m, 2 H) 2.49 (dq, 7=17.38, 8.93 Hz, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 1.72 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54- 1.67 (m, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.37- 1.49 (m, 3 H) 1.16-1.34 (m, 10 H) 1.11 (d,7=6.53Hz, 4 H) 0.86 - 0.96 (m, 5 H); MS: MSm/ z766.2 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4059
Jedinjenje 4059 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4059: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.19 (dd, 7=9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.02 - 5.09 (m, 1 H) 4.74 (d,
.7=11.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.16, 6.90 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.97 (t, 7=12.67 Hz, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.36 (s, 2 H) 1.28 - 1.34 (m, 2 H) 1.24 (d, 7=13.30 Hz, 1 H) 1.07 - 1.20 (m, 2 H) 0.98 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 (t, 7=12.05 Hz, 1 H); MS: MSm/ z824.2 (M<+->1). Priprema Jedinjenja 4060
Jedinjenje 4060 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4060: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.77 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.02 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.74 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.04, 6.78 Hz, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=4.52 Hz, 1 H) 1.88 (d,7=6.27Hz, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 1.06 (s, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4061
Jedinjenje 4061 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4061: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(cyklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-lkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.20 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.74 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=4.77 Hz, 1 H) 4.99 - 5.12 (m, 1 H) 4.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 4.24 (q, 7=6.94 Hz, 2 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 3.85 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 (d, 7=7.78 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=9.54 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 2 H) 1.60 (dd, 7=9.29, 5.02 Hz, 1 H) 1.41 - 1.56 (m, 5 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.26 (br. s., 1 H) 1.05 - 1.16 (m, 12 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z786.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4062
Jedinjenje 4062 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4062: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.21 (dd, J=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.81
- 5.86 (m, 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.65 Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.61-4.67 (m, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 3.99(dd, 7=1 1.42,3.39 Hz, 1 H) 3.81 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.97 (d, 7=4.27 Hz, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.54 (t, 7=6.90 Hz, 3 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.17 - 1.33 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 9 H) 0.84 (t, 7=11.80 Hz, 1 H); MS: MSm/ z840.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4063
Jedinjenje 4063 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4063: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-izopropoksfenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.02 - 8.14 (m, 3 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 3 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.45 - 5.81 (m, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.59 - 4.78 (m, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.66 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 1.55 - 1.90 (m, 5 H) 1.52 (d,J=5.77Hz, 4 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.39 (m, 7 H) 1.26 - 1.32 (m, 4 H) 1.18 - 1.24 (m, 5 H) 1.12 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 0.97 - 1.06 (m, 4 H) 0.81 - 0.96 (m, 3 H); MS: MSm/ z902.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4064
Jedinjenje 4064 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4064: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-iyopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD^OD): 8 ppm 8.05 - 8.16 (m, 3 H) 7.70 (s, 1 H) 7.25 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 5.64 (td, 7=10.35, 5.40 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.80 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.14 (dd, 7=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 3 H) 1.67 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.57 - 1.61 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.43 - 1.50 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 10 H) 1.31 (s, 2 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=14.56, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z956.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4065
Jedinjenje 4065 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4065: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18 (dd, 7=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd, 7=7.65, 1.13 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 5.83 - 5.86 (m, 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.01 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.38 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.68, 10.16, 4.02 Hz, 2 H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.00 (dd, 7=12.30, 6.78 Hz, 6 H) 0.96 (s, 3 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z857.1 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4066
Jedinjenje 4066 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4066: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.14 (d, 7=9.04 Hz, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.50 (quin, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd, 7=11.29, 3.26 Hz, 1 H) 3.89 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.68, 9.91, 4.02 Hz, 2 H) 1.92 (d, 7=7.53 Hz, 2 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.66 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 9 H) 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.20 (d,7=6.78Hz, 3 H) 0.97 - 1.05 (m, 6 H) 0.82 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z820.4 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4067
Jedinjenje 4067 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4067: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.24 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd, 7=9.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.73 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 3 H) 3.81 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.90 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.44 (br. s., 2 H) 1.70 - 2.03 (m, 4 H) 1.45 - 1.66 (m, 3 H) 1.21 - 1.44 (m, 9 H) 0.97 - 1.11 (m,
9 H) 0.78 - 0.94 (m, 2 H) 0.64 - 0.74 (m, 2 H) 0.39 - 0.49 (m, 2 H); MS: MS m/ z 866.2
(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4068
Jedinjenje 4068 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4068: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.13, 5.38 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=9.51, 2.50 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 4.98 (t, J=10.01 Hz, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 4.64 (dd, J=10.38, 6.88 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 4 H) 3.79 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 1.80 - 2.00 (m, 2 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 3 H) 1.34 (s, 2 H) 1.29 (s, 2 H) 1.18 - 1.25 (m, 1 H) 0.95 - 1.05 (m, 6 H) 0.77 - 0.92 (m, 3 H); MS: MSm/ z844.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4069
Jedinjenje 4069 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4069: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 5.62 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.16, 6.90 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.83 (dd, 7=10.92, 8.16 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 3 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.39 (s, 2 H) 1.30 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=7.15 Hz, 6 H) 0.82 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z844.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4070
Jedinjenje 4070 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4070: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.22 (s, 1 H) 6.92 (d, J=l 1.54 Hz, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.82 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 4.20 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 3.22 (d, 7=1.51 Hz, 7 H) 3.02 - 3.07 (m, 1 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.17 (br. s., 1 H) 0.89 - 1.09 (m, 3 H) 0.74 - 0.87 (m, 2 H) 0.72 (s, 3 H) 0.58 - 0.67 (m, 2 H) 0.35 (s, 9 H) 0.20 (dd, 7=9.03, 6.78 Hz, 6 H) -0.01 - 0.13 (m, 4 H); MS: MSm/ z816.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4071
Jedinjenje 4071 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4071: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fiuoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.00 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.81 (dd, 7=9.54, 2.76 Hz, 1 H) 7.56 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.61
- 4.67 (m, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.03 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 3 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.08 - 1.13 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.30, 6.78 Hz, 6 H) 0.89 - 0.96 (m, 1 H) 0.81 (s, 1 H); MS: MSm/ z742. 4 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4072
Jedinjenje 4072 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4072: l,l,l4rifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.01 (d,J=5.77Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 7.56 (td, J=8.85, 2.64 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 4.77 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 1 H) 4.02 (dd, J=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.81 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 4 H) 1.60 (dd, J=9.54, 5.27 Hz, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 2 H) 1.30 - 1.36 (m, 5 H) 1.10 (dt, J=9.72, 4.80 Hz, 2 H) 0.99 - 1.06 (m, 10 H) 0.80 - 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z796.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4073
Jedinjenje 4073 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4073: 1-metilciklopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.92 (dd, 7=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.84 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 (td, 7=8.85, 2.64 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.69 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.09 (dd, 7=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.92 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.76 (dd, 7=14.18, 7.40 Hz, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 1.74
- 2.03 (m, 5 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.14 Hz, 1 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.31 (br. s., 2 H) 1.20 (s, 3 H) 1.09 (dd, 7=9.91, 4.89 Hz, 2 H) 1.02 (dd, 7=14.93, 6.65 Hz, 7 H) 0.86(t, 7=11.92Hz, 1 H) 0.63 - 0.70 (m, 1 H) 0.54 (dt, 7=11.23, 5.55 Hz, 1 H) 0.40 - 0.47 (m, 1 H) 0.31 - 0.39 (m, 1 H); MS: MSm/ z738.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4074
Jedinjenje 4074 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4074: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 6.63 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=4.77 Hz, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.70 (m, 2 H) 3.98
- 4.05 (m, 7 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 3.07 (q, 7=7.28 Hz, 1 H) 2.92 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.59 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.28 - 1.36 (m, 3 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H) 1.11 (br. s., 1 H) 1.01 (dd, 7=13.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.73 - 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z802.8 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4075
Jedinjenje 4075 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4075: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.13 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 8.07 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 7.70 (dd, 7=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 6.66 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.03 (dd,7=11.54,3.26 Hz, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.74, 9.98, 4.39 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 3 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 2 H) 1.51 - 1.54 (m, 6 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.13 - 1.33 (m, 3 H) 1.05 (s, 9 H) 0.96 - 1.02 (m, 6 H) 0.80 - 0.91 (m, 2 H); MS: MSm/ z816.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4076
Jedinjenje 4076 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4076: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.15 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 8.08 (d, .7=2.01 Hz, 1 H) 7.72 (dd,
.7=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (d,.7=5.52Hz, 1 H) 5.01 (d, .7=12.05 Hz, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 2 H) 4.25 (q, .7=7.03 Hz, 2 H) 4.00 (dd, 7=1 1.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.77 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.74 (dd, .7=13.05, 6.78 Hz, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.51 - 1.57 (m, 7 H) 1.39 - 1.49 (m, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 1.21 - 1.28 (m, 3 H) 1.00 (dd, 7=12.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H); MS: MSm/ z870.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4077
Jedinjenje 4077 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.12 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.82 - 8.00 (m, 1 H) 7.30 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.50 - 5.71 (m, 1 H) 4.99 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4 4.05 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 1.73 - 1.85 (m, 3 H) 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.56 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 4 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 12 H) 0.76 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z836.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4078
Jedinjenje 4078 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4078: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-terc-butilfenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.06 - 8.13 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 7.55 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 7.27 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.06 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 6.11 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.74 (m, 2 H) 4.19 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.71 - 2.87 (m, 3 H) 2.42 - 2.57 (m, 2 H) 1.97 (s, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.66 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 1.44 - 1.60 (m, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.27 - 1.37 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.02 (dd, 7=13.43, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 - 0.94 (m, 2 H);MS: MSm/ z900.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4079
Jedinjenje 4079 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4079: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-terc-butilfenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDaOD): 8 ppm 8.07 - 8.13 (m, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.02 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.69 (dd,7=9.91,7.15 Hz, 1 H) 4.16 (dd,J=11.29,3.51 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=10.67, 8.41 Hz, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.41 - 2.56 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.93 (m, 3 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.58 (dd, J=9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.43 - 1.51 (m, 3 H) 1.41 (s, 11 H) 1.21 - 1.36 (m, 2 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=15.69, 6.65 Hz, 6 H) 0.85 - 0.92 (m, 3 H);MS: MSm/ z952.9 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4080
Jedinjenje 4080 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4080: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.04 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.39 (d, .7=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.60 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 2 H) 3.96 - 4.03 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 1.95 (t, 7=13.30 Hz, 1 H) 1.73 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 3 H) 1.63 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 1.38 - 1.56 (m, 6 H) 1.28 (s, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 0.98 (dd, 7=9.91, 6.65 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 3 H);MS: MSm/ z798.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4081
Jedinjenje 4081 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4081: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.04 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.60 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.52 - 4.69 (m, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 4 H) 3.82 - 3.93 (m, 4 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.33 - 2.46 (m, 2 H) 1.95 (t, 7=13.30 Hz, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.52 - 1.56 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.20 - 1.31 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 10 H) 0.98 (dd, 7=9.91, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.89 (m, 3 H); MS: MSm/ z852.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4082
Jedinjenje 4082 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4082: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazacikclopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.74 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.71 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.50 (s, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.62 - 1.74 (m, 3 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=14.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H); MS: MSm/ z804.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4083
Jedinjenje 4083 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4083: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19 (dd, 7=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.76 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.73 (dd, 7=14.05, 6.78 Hz, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 2.06 (s, 2 H) 1.97 (t, 7=14.05 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 2 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.12 - 1.28 (m, 3 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.79 - 0.95 (m, 1 H); MS: MSm/ z859.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4084
Jedinjenje 4084 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4084: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.79 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.48 - 4.70 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 7 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.42 (ddd, 7=13.99, 10.10, 4.52 Hz, 2 H) 1.97 (t, 7=12.80 Hz, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.45 - 1.53 (m, 1 H) 1.39 (dt, 7=6.96, 3.67 Hz, 1 H) 1.30 - 1.35 (m, 1 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.16 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.05, 6.53 Hz, 6 H) 0.84 (t, 7=12.30 Hz, 1 H); MS: MSm/ z834.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4085
Jedinjenje 4085 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4085: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.39 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=2.51 Hz, 2 H) 6.65 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.66 Hz, 1 H) 4.69 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.61 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.08 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.86 (d, 7=6.53 Hz, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H) 0.95 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.91 (m, 1 H); MS: MSm/ z768.1 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4086
Jedinjenje 4086 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4086: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.26 (s, 1 H) 7.86 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, .7=2.76 Hz, 1 H) 7.27 (dd, 7=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 6.70 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.64 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.72 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.10 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 2.70 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 2.49 (s, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.67 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.48 (br. s., 1 H) 1.38 - 1.46 (m, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.15 (s, 9 H) 0.99 (dd, 7=19.83, 6.53 Hz, 6 H) 0.90 (br. s., 1 H); MS: MSm/ z769'.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4087
Jedinjenje 4087 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4087: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 9.07 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (m, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 2 H) 7.18 (dd,
.7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.63 (d, .7=5.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, .7=10.04 Hz, 1 H) 4.78 - 4.84 (m, 1 H) 4.67 (dd, .7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 3.81 - 3.90 (m, 4 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 2.47 (ddd, .7=13.80, 10.04Hz, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.52 - 1.61 (m, 5 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.01 (dd, .7=8.66, 6.90 Hz, 5 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H); MS: MSm/ z875.5 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4088
Jedinjenje 4088 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4088: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoii)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, .7=5.77 Hz, 1 H) 4.72 - 4.81 (m, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.09 (d, .7=3.51 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.81 (d,
.7=11.04 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 1.59 (dd, .7=9.54, 5.77 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.16 - 1.33 (m, 11 H) 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) ; MS: MSm/ z841.2 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4089
Jedinjenje 4089 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4089: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J=10.42, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.65 - 4.74 (m, 1 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=11.80, 3.76 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 - 2.54 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.19 - 1.39 (m, 5 H) 1.15 (s, 10 H) 0.94 - 1.07 (m, 3 H) 0.78 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z1812 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4090
Jedinjenje 4090 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4090: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.99 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.77 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 3 H) 4.25 (dd, 7=10.92, 8.41 Hz, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 2.71 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (d, 7=4.77 Hz, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 3 H) 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 1.02 (dd, 7=16.06, 6.78 Hz, 4 H) 0.83 - 0.98 (m, 1 H); MS: MSm/ z840.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4091
Jedinjenje 4091 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4091: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-N-(1-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.98 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.78 (d,7=11.80Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 5.64 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 2 H) 4.49 - 4.70 (m, 4 H) 4.27 (dd, 7=10.79, 8.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 5 H) 3.43 (s, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.73 (d, 7=9.54 Hz, 3 H) 2.38 - 2.50 (m, 3 H) 1.94 - 2.14 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.17 - 1.34 (m, 5 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.88 (d, 7=11.04 Hz, 1 H); MS: MSm/ z842.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4092
Jedinjenje 4092 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4092: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.83 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.25 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.20 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.52 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.06 - 4.22 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 3.66 (br. s., 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.01 (s, 2 H) 1.54 - 1.76 (m, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 5 H) 1.21 - 1.42 (m, 9 H) 1.12 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 1.03 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 0.93 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) ; MS:MSw/z 875.0 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4093
Jedinjenje 4093 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4093: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)cildopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 3.97 - 4.07 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 3.29 (d,7=1.51Hz, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.74 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.60 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 2 H) 1.49 (d, 7=13.30 Hz, 2 H) 1.22 - 1.42 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=9.29, 6.78 Hz, 5 H) 0.77 - 0.95 (m, 3 H) ; MS:MSw/z 874.9 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4094
Jedinjenje 4094 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4094: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fiuoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 7.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 5.04 - 5.21 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.48 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.14 (d,7=6.53Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 8 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.01 (s, 2 H) 1.70 (d, 7=7.28 Hz, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 10 H) 1.18 - 1.28 (m, 4 H) 1.12 (d,7=6.78Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z905.0 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4095
Jedinjenje 4095 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fiuoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.75 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 - 5.19 (m, 1 H) 4.57 - 4.71 (m, 2 H) 3.96 - 4.07 (m, 7 H) 3.82 (d,
.7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.72 (dd, .7=12.92, 7.40 Hz, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (dd, .7=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.60 (d, .7=9.29 Hz, 2 H) 1.49 (d, .7=11.54 Hz, 2 H) 1.30 - 1.44 (m, 7 H) 1.26 (d, .7=9.54 Hz, 2 H) 1.14 (s, 3 H) 1.01 (dd, .7=10.67, 6.65 Hz, 4 H) 0.77 - 0.95 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z906.6 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4096
Jedinjenje 4096 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4096: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(2-(trifluorometil)benzamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.78 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=5.77 Hz, 2 H) 7.82 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.68 (dd, 7=5.52, 3.76 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 3 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m,
3 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 4.19 (dd, 7=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 3 H) 2.47 (ddd, 7=14.05, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.90 (dd, 7=13.93, 5.65 Hz, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 1.16 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 (dd, 7=9.54, 6.53 Hz, 4 H) 0.94 (t, 7=12.30 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z876.4 (M<+>+1). Jedinjenja 4097
Jedinjenje 4097 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4097: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(2,4-difluorobenzamido)-2-(7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-(l -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 7.94 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.41 (q, J=8.03 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J=9.98, 6.15 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=11.42, 6.90 Hz, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=l 1.54, 3.26 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 3 H) 2.46 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.02 Hz, 3 H) 1.96 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 3 H) 1.06 (dd, J=6.40, 5.40 Hz, 6 H) 0.93 (s, 1 H); MS: MSm/ z842.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4099
Jedinjenje 4099
Jedinjenje 4099 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4099: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-fluorohinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.97 (dd, 7=9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 1 H) 7.34 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 2 H) 4.63 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.07 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.79 (dd, 7=10.67, 8.16 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.88 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=8.78, 6.53 Hz, 1 H) 1.39 - 1.55 (m, 7 H) 1.17 - 1.36 (m, 8 H) 0.94 - 1.05 (m, 3 H) 0.79 - 0.93 (m,1 H); MS: MS m/ z811.4(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4100
Jedinjenje 4100 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4100: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm
8.37 (d,7=2.76Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.75 (d,7=2.76Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.70 (d, 7=6.27 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 1.76 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 8 H) 1.43 (d, 7=10.79 Hz, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.88 - 0.95 (m, 3 H) 0.82 (t, 7=7.53 Hz, 3 H) MS: MSm/ z836.93 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4101
Jedinjenje 4101 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4101: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.83 - 5.88 (m, 1 H) 5.63 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 4 H) 3.91 - 4.01 (m, 4 H) 3.82 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.03 - 3.13 (m, 4 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 5 H) 1.35 - 1.47 (m, 5 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, J=6.40 Hz, 6 H) 0.79 - 0.95 (m, 3 H) ; MS: MSm/ z 926A(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4102
Jedinjenje 4102 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4102: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.09 (dd, J=17.19, 8.16 Hz, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.38 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.13 (br. s., 1 H) 3.90
- 3.98 (m, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.39 - 1.54 (m, 10 H) 1.34 (br. s., 5 H) 1.25 (br. s., 4 H) 1.02 - 1.11 (m, 4 H) 0.82 - 0.96 (m, 10 H) 0.76 (d, J=9.29 Hz, 1 H); MS: MSm/ z838.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4103
Jedinjenje 4103 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4103: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-hidroksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 11.04 (s, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.06 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 7.71 - 7.85 (m, 2 H) 7.58 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 5.71 - 5.78 (m, 1 H) 5.74 (br. s., 1 H) 5.49 - 5.58 (m, 1 H) 5.48 - 5.58 (m, 1 H) 4.96 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 3.71 (dd, 7=10.54, 8.28 Hz, 1 H) 2.56 - 2.75 (m, 2 H) 2.23 - 2.40 (m, 2 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 1.39 - 1.58 (m, 6 H) 1.22 - 1.38 (m, 5 H) 1.04 - 1.21 (m, 4 H) 0.91 (dd, 7=17.44, 6.90 Hz, 6 H) 0.75 (t, 7=12.17 Hz, 1 H); MS: MSm/ z808.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4104
Jedinjenje 4104 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4104: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.14 (dd,7=9.29,2.51 Hz, 1 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.62 (td,7=10.35,5.90 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.67 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.01 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.39, 1.57 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.44 - 1.63 (m, 5 H) 1.35 - 1.43 (m, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 3 H) 0.96 - 1.07 (m, 9 H) 0.83 (t, 7=11.67 Hz, 1 H); MS: MSm/ z884.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4105
Jedinjenje 4105 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4105: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.07 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.43 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.79 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.52 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.23 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.47 - 1.60 (m, 6 H) 1.30 - 1.46 (m, 1 H) 1.11 - 1.29 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.93, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 (t, 7=11.54 Hz, 3 H); MS: MSm/ z830.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4106
Jedinjenje 4106 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4106: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-iloksi)karboniloksi)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.16 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.21 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.05 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 3 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.03 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 3 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 5 H) 1.67 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.29 - 1.40 (m, 3 H) 1.26 (br. s., 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 6 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z992.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4107
Jedinjenje 4107 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4107: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.89 - 4.94 (m, 2 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.74 - 3.80 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.70 (q, 7=9.20 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.81 (dd, 7=13.30, 5.52 Hz, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 2 H) 1.16 - 1.34 (m, 9 H) 1.00 (dd, 7=19.32, 6.78 Hz, 5 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z855.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4108
Jedinjenje 4108 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4108: l,l,l-tritluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.08 (s, 1 H) 7.79 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.92 (d,7=11.04Hz, 1 H) 4.77 (dd, 7=18.57, 11.29 Hz, 2 H) 4.64 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 4.52 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.06 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 3.77 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.58 (m, 7 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.59 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.16 - 1.42 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=18.70, 6.15 Hz, 3 H) 0.84 (t, 7=12.80 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z855.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4109
Jedinjenje 4109 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4109: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,l4aR,l6aS,Z)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.78 (d,
.7=9.03 Hz, 1 H) 7.30 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.23 (dd, .7=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 6.66 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 2 H) 4.70 - 4.81 (m, 2 H) 4.60 - 4.67 (m, 1 H) 4.08 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.41 - 2.58 (m, 5 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.77 Hz, 1 H) 1.41 - 1.56 (m, 4 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.08 - 1.21 (m, 7 H) 1.00 (dd, 7=14.43, 6.65 Hz, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, IH); MS: MS m/ z783.5 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4110
Jedinjenje 4110 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4110: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5J6-diokso-l,2,3,5/jJ,8,9J0JU3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.11 - 8.20 (m, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.58 (td, 7=10.35, 5.14 Hz, 1 H) 5.36 - 5.43 (m, 1 H) 4.71 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 4.39 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.70 (dd, 7=13.80, 7.28 Hz, 1 H) 2.60 (q, 7=9.37 Hz, 1 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 9 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 7 H) 0.73 - 0.83 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4111
Jedinjenje 4111 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4111: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.22 (m, 2 H) 7.75 (t, 7=7.65 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.65 - 5.74 (m, 1 H) 5.36 (t, 7=9.54 Hz, 1 H) 4.73 (t, 7=8.16 Hz, 1 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.49
- 2.58 (m, 2 H) 2.39 (q, 7=9.03 Hz, 1 H) 1.89 - 2.09 (m, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 3 H) 1.36 - 1.49
(m, 7 H) 1.15 - 1.33 (m, 7 H) 0.97 - 1.14 (m, 5 H) 0.90 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) ; MS: MS m/ z
838.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4112
Jedinjenje 4112 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4112: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 - 8.26 (m, 2 H) 7.77 (ddd, 7=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 5.88 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 5.58 (td, 7=10.60, 4.89 Hz, 1 H) 5.38 (t, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.64 (m, 2 H) 4.35 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 2.41 - 2.71 (m, 4 H) 1.77 - 2.03 (m, 5 H) 1.71 (ddd, 7=17.00, 9.22, 5.14 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 3 H) 1.14 - 1.34
(m, 3 H) 0.98 - 1.12 (m, 7 H) 0.79 - 0.91 (m, 1 H); MS: MS m/ z 684.5 (M++1).
Priprema Jedinjenja 4113
Jedinjenje 4113 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4113: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-ammo-N-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.<*>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.15 (t,7=7.78Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.75 - 5.83 (m, 1 H) 5.32 (t, 7=9.66 Hz, 1 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 4.37 - 4.43 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.29 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.28 (q, 7=8.45 Hz, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 4 H) 1.59 - 1.73 (m, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 4 H) 1.25 - 1.33 (m, 4 H) 1.14 - 1.24 (m, 2 H) 1.01 - 1.13 (m, 2 H) 0.87 - 1.00 (m, 3 H); MS: MSm/ z684.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4114
Jedinjenje 4114 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4114: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, ClhOD): 5 ppm 8.09 - 8.21 (m, 2 H) 7.73 (t, 7=7.65 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.58 (td, J=10.29, 5.02 Hz, 1 H) 5.39 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.50 - 4.61 (m, 2 H) 4.38 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 5 H) 3.90 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.06 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.78 - 2.00 (m, 3 H) 1.69 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.06 - 1.21 (m, 9 H) 0.94 - 1.05 (m, 5 H) 0.74 - 0.84 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z784.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4115
Jedinjenje 4115 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4115: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 (s, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 2 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 2 H) 2.72 (s, 1 H) 2.36 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.47 (br. s., 5 H) 1.20 - 1.36 (m, 3 H) 1.08 - 1.18 (m, 9 H) 1.01 (dd, J=13.93, 6.65 Hz, 7 H) 0.93 (s, 1 H) 0.76 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z784.5
(MM).
Priprema Jedinjenja 4116
Jedinjenje 4116 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4015.
Jedinjenje 4116: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.98 (s, 1 H) 7.72 (d,7=11.54Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.22 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.89 - 4.95 (m, 2 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.49 - 4.67 (m, 3 H) 4.27 (dd, J=11.04, 8.78 Hz, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 7 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.67
- 2.78 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.02 (br. s., 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.45 - 1.62 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 0.94 - 1.07 (m, 9 H) 0.83 - 0.91 (m, 2 H) ; MS: MSm/ z818.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4117
Jedinjenje 4117 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4117: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(2,4,6-trifluorobenzamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pyrrolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.97 - 9.04 (m, 2 H) 7.75 (d,7=11.80Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 6.87 (dd, 7=9.03, 7.53 Hz, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 4.42 - 4.63 (m, 4 H) 4.13 (dd,7=11.54,3.76 Hz, 1 H) 4.01 (s, 6 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 1.45 - 1.60 (m, 4 H) 1.18 - 1.33 (m, 4 H) 1.07 (t, 7=6.53 Hz, 6 H) 0.87 - 0.96 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z893.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4118
Jedinjenje 4118 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4118: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-difluorobenzamido)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazacikclopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 6.90 - 7.02 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 2 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 8 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.05 (d, 7=13.30 Hz, 2 H) 1.86 (s, 1 H) 1.67 - 1.75 (m, 3 H) 1.48 - 1.61 (m, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.05 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.92 (t, 7=11.04 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z872.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4119
Jedinjenje 4119 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenja 4119: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.
<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.72 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.48 - 4.65 (m, 3 H) 4.24 (dd, 7=11.04, 8.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 7 H) 3.28 (dt,7=3.26,1.63 Hz, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.03 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 1.82 (s, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 3 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.02 (dd, 7=18.57, 6.78 Hz, 3 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H); MS: MSm/ z870.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4120
Jedinjenje 4120 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4120: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.75 (m, 6 H) 3.94 - 4.05 (m, 8 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.17 (m, 4 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 9.79, 4.27 Hz, 3 H) 1.78 - 2.03 (m, 3 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.49 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.14 - 1.41 (m, 6 H) 0.96 - 1.07 (m, 7 H) 0.84 (t, 7=12.42 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z923.5 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4121
Jedinjenje 4121 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenja 4121: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): § ppm 8.13 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.43 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 2 H) 4.72 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.62 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 4.04 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.87 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.75 (d, 7=8.78 Hz, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 3 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.59 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.15 (s, 10 H) 0.99 - 1.04 (m, 8 H) 0.83 - 0.92 (m, 5 H). MS: MSm/ z 931.14(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4122
Jedinjenje 4122 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4122: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.72 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 6.66 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.55 - 4.71 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 8 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.72 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 1.49 (d, 7=12.30 Hz, 3 H) 1.39 (s, 1 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.21 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.43, 6.65 Hz, 7 H) 0.82 (t, 7=12.67 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z833.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4123
Jedinjenje 4123 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4123: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-diinetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 7.72 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.70 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.65 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 4.43 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.12 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 7 H) 3.77 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 2.64 (d, 7=5.02 Hz, 2 H) 2.44 (br. s., 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 4 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.26 - 1.35 (m, 6 H) 1.22 (br. s., 9 H) 1.08 (d, 7=6.02 Hz, 5 H) 0.90 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z833.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4124
Jedinjenje 4124 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4124: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocilopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.43 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 4.54 - 4.74 (m, 3 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 3 H) 1.70 - 1.87 (m, 3 H) 1.59 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 5 H) 1.39 (s, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 7 H) 0.78 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z872.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4125
Jedinjenje 4125 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4125: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.07 (d,
.7=9.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.12 (d,.7=11.29Hz, 1 H) 6.66 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.57 - 4.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.85 - 3.98 (m, 4 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.75 (d, .7=7.28 Hz, 2 H) 2.43 (d, .7=9.29 Hz, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 3 H) 1.71 - 1.88 (m, 3 H) 1.43 - 1.62 (m, 5 H) 1.23 - 1.35 (m, 3 H) 1.09 - 1.21 (m, 7 H) 1.00 (dd, .7=10.29, 6.53 Hz, 6 H) 0.85 (d, 7=13.30 Hz, 1 H); MS: MSm/ z818.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4126
Jedinjenje 4126 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4126: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.95 (d,
.7=5.77Hz, 1 H) 7.79 (d,.7=11.54Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 2 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.61 (td, .7=10.16, 5.52 Hz, 1 H) 4.98 (t, .7=10.16 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 4 H) 3.82 (d, .7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, .7=13.93, 10.04, 4.14 Hz, 2 H) 2.06 (dd, 7=14.81, 7.53 Hz, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 3 H) 1.43 - 1.67 (m, 5 H) 1.33 - 1.42 (m, 4 H) 1.18 - 1.33 (m, 2 H) 1.13 (s, 3 H) 0.88 - 1.07 (m, 9 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z855.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4127
Jedinjenje 4127 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4127: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.10 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.83 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.68 - 5.77 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=9.54 Hz, 1 H) 4.71 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.52 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.13 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 3 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.70 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 6 H) 1.18 - 1.33 (m, 6 H) 1.12 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.88 - 1.05 (m, 7 H); MS: MSm/ z855.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4128
Jedinjenje 4128 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4128: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.03 - 8.14 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.24 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 3 H) 6.07 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.29, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.81 (m, 4 H) 4.13 (dd, 7=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.89 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.67 - 2.84 (m, 2 H) 2.36 - 2.56 (m, 2 H) 1.77 - 2.05 (m, 3 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.44 - 1.61 (m, 4 H) 1.33 - 1.43 (m, 8 H) 1.16 - 1.31 (m, 4 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=18.95, 6.65 Hz, 6 H) 0.86 (t, 7=11.80 Hz, 1 H); MS: MSm/ z975.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4129
Jedinjenje 4129 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4129: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.16 - 8.20 (m, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=9.41 Hz, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 4 H) 3.80 (dd, 7=10.79, 7.78 Hz, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 3 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 2 H) 1.30 - 1.40 (m,
3 H) 1.15 - 1.29 (m, 5 H) 0.93 - 1.05 (m, 7 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MS m/ z 872.4 (M+-1). Priprema Jedinjenja 4130
Jedinjenje 4130 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4130: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(hinoksalin-2-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.44 (s, 1 H) 8.00 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.77 (t, 7=7.03 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 3.82 (d,7=10.54Hz, 1 H) 2.66 - 2.73 (m, 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.82 (br. s., 2 H) 1.72 (dd, 7=8.41, 5.40 Hz, 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.47 (br. s., 3 H)
1.25 - 1.34 (m, 5 H) 1.13 (s, 9 H) 0.93 - 1.05 (m, 7 H) 0.77 - 0.86 (m, 1 H) ; MS: MS m/ z
757.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4131
Jedinjenje 4131 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4131: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.42 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.68 - 4.75 (m, 1 H) 4.60 (dd, 7=16.31, 9.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 3 H) 3.82 - 3.97 (m, 4 H) 3.16 (d, 7=11.29 Hz, 3 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.50 - 2.65 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 3 H) 1.66 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 1.49 - 1.59 (m, 5 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 1.19 - 1.28 (m, 5 H) 1.14 (s, 7 H) 1.00 (dd, 7=9.79, 6.78 Hz, 5 H) 0.79 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z882.6 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 4132
Jedinjenje 4132 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4132: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-l4a-(1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.44 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd,J=9.29,2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (dt,J=10.29,5.14 Hz, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 2 H) 4.61 - 4.77 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 3 H) 3.93 - 3.99 (m, 3 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.44 (ddd, J=13.68, 9.91, 4.27 Hz, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.17 - 1.29 (m, 7
H) 0.96 - 1.09 (m, 9 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H); MS: MS m/ z 935.8 (M++1).Priprema Jedinjenja 4133
Jedinjenje 4133 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4133: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-2-(4-(( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-iloksi)karboniloksi)izohinolin-1 -iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.27 (d,7=8.53Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 7.64 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=4.52 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.68 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.79 (dd, 7=13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 1.79 - 1.85 (m, 7 H) 1.74 - 1.78 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.52 (s, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.29 - 1.35 (m, 5 H) 1.22 - 1.28 (m, 2 H) 1.00 (dd, 7=10.16, 6.65 Hz, 6 H) 0.91 (s, 5 H) 0.80 - 0.89 (m, 3 H) ; MS: MSm/ z962.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4134
Jedinjenje 4134 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4134: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-2-(4-(viniloksi)izohinolin-1 -iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.22 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.77 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 6.86 (dd, 7=13.68, 6.15 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.71 - 4.80 (m, 2 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.48 (dd, 7=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.98 (t, 7=12.92 Hz, 1 H) 1.73 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.39 - 1.54 (m, 6 H) 1.18 - 1.36 (m, 3 H) 1.11 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=10.67, 6.65 Hz, 4 H) 0.79 - 0.94 (m, 3 H) ; MS: MSm/ z780.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4135
Jedinjenje 4135 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4135: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.13 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.47 (d,
.7=2.26Hz, 1 H) 7.15 (dd, .7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, .7=10.04 Hz, 1 H) 4.74 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, .7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 (dd, .7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.83 (d, .7=10.79 Hz, 1 H) 3.29 (dd, .7=3.26, 1.51 Hz, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, .7=13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.30 - 1.37 (m, 4 H) 1.24 (d, .7=13.55 Hz, 1 H) 0.96 - 1.05 (m, 7 H) 0.80 - 0.92 (m, 3 H); MS: MSm/ z905.4 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4136
Jedinjenje 4136 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4136: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,l4aR,l6aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.07 (d,
.7=9.03 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.43 (d, .7=2.26 Hz, 1 H) 7.12 (dd, .7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.62 (d, .7=8.53 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, .7=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, .7=10.04 Hz, 1 H) 4.68 (d, .7=11.29 Hz, 1 H) 4.60 (dd, .7=9.79, 7.53 Hz, 1 H) 4.23 (q, .7=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd,.7=11.42,3.39 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.84 (dd, .7=14.93, 5.65 Hz, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 7 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.17 (s, 7 H) 0.97 - 1.04 (m, 5 H) 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H); MS: MSm/ z812.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4137
Jedinjenje 4137 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4137: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamol)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.61 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=1 1.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.56 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 2 H) 1.39 - 1.45 (m, 2 H) 1.21 - 1.38 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=9.91, 6.65 Hz, 4 H) 0.86 - 0.95 (m, 3 H) 0.80 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z853.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4138
Jedinjenje 4138 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4138: 2,4-difluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksdekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (t,J=9.29Hz, 2 H) 7.74 (t,J=7.65Hz, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 6.76 - 6.95 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.72 (m, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.70 (m, 2 H) 3.96 - 4.24 (m, 4 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 2.67 - 2.82 (m, 2 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 (s, 8 H) 1.20 - 1.37 (m, 1 H) 1.01 - 1.17 (m, 6 H) 0.82 - 0.96 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4139
Jedinjenje 4139 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4139: 2-fluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 6.86 (td, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.60 - 4.66 (m, 2 H) 4.01 - 4.23 (m, 5 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.03 (dd, J=11.80, 5.77 Hz, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.77 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 9 H) 1.41 - 1.46 (m, 1 H) 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.10 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 1.05 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 0.87 - 0.95 (m, 2 H); MS: MSm/ z820.4 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 4140
Jedinjenje 4140 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4140: fenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 - 7.27 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.60
- 4.68 (m, 2 H) 4.14 - 4.24 (m, 2 H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 2.72 - 2.82 (m, 2 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.48 - 1.60 (m, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 1 H) 1.22 - 1.35 (m, 2 H) 1.06 (dd, .7=19.32, 6.78 Hz, 5 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z802.5 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4141
Jedinjenje 4141 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4141: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(l-acetilpiperidin-4-karboksamid)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.96 - 8.07 (m, 2 H) 7.52 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.45 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.17 (ddd, 7=11.73, 9.10, 2.51 Hz, 1 H) 5.83 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 5.64 (td, 7=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H) 3.94 - 4.08 (m, 7 H) 3.75 (d, 7=13.55 Hz, 1 H) 3.02 (t, 7=11.17 Hz, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.49 - 2.66 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.28 (br. s., 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.46- 1.62 (m, 7 H) 1.31 - 1.45 (m, 2 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H) 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H) ; MS: MSm/ z849.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4142
Jedinjenje 4142 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4142: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-6-(3-fluoroizonikotinamido)-7,9-dimetil-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.50 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 8.34 (d, 7=4.52 Hz, 1 H) 8.08 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.16 (dd, 7=9.29, 2.01 Hz, 1 H) 7.05 (t, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.87 (br. s.,
1 H) 5.64 (td, 7=10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.03 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.68 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H) 4.11 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 4.04 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 3.29 (dd,7=3.26,1.51 Hz, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 3 H) 2.48 (ddd, 7=13.93, 10.04, 3.89 Hz, 3 H) 1.97 - 2.16 (m, 2 H) 1.86 (dd, 7=13.18, 5.90 Hz, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.23 - 1.49 (m, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 3 H)
0.86 - 0.96 (m, 2 H) ; MS: MS m/ z 821.4 (M++1).
Priprema Jedinjenja 4143
Jedinjenje 4143 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4143: (2R,6S,7R,9R,l3aS,l4aR,l6aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimetil-6-( 1 -metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksamido)-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.65 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.59 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.42 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 6.25 (dd, 7=6.90, 1.88 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=9.91, 6.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (ddd, 7=13.87, 9.98, 4.02 Hz, 2 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 6 H) 1.21 - 1.47 (m, 3 H) 1.01 (dd, 7=14.43, 6.65 Hz, 4 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z833.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4144
Jedinjenje 4144 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4144: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.73 (s, 1 H) 8.09 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.81 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.86 (m, 3 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.40 - 1.54 (m, 6 H) 1.19 - 1.35 (m, 3 H) 1.08 (s, 7 H) 1.00 (dd, 7=9.41, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z 169 A(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4145
Jedinjenje 4145 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4145: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-hlorohinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.89 (s, 1 H) 8.17 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 1 H) 8.05 (dd,7=7.65,1.13 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J=12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=10.42, 8.16 Hz, 1 H) 3.27 (dt, J=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J=14.56, 6.78 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.67 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 1.58 (dd, J=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 6 H) 1.31 (s, 3 H) 1.09 - 1.27 (m, 2 H) 0.96 - 1.05 (m, 10 H) 0.89 (t, J=9.54 Hz, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z 773.3(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4146
Jedinjenje 4146 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4146: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0Jl,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm
9.05 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J=9.91, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=10.04 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 6 H) 3.83 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 1.75 - 2.04 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.41 - 1.60 (m, 8 H) 1.37 (s, 5 H) 1.20 - 1.31 (m, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 8 H) 0.82
- 0.94 (m, 5 H). MS: MSm/ z985.11 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4147
Jedinjenje 4147 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4147: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazacikclopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.26 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.20 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.10 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.64 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.79 (d, 7=12.80 Hz, 1 H) 4.71 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.48 - 4.67 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 5 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.72 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 3 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.18 (s, 5 H) 1.13 (br. s., 1 H) 1.02 (dd, 7=12.05, 6.78 Hz, 7 H) 0.85 (t, 7=11.80 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z786.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4149
Jedinjenje 4149 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4149: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17 (dd, J=16.56, 8.28 Hz, 2 H) 7.75 (td, J=7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.71 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.60 - 4.83 (m, 2 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 4.24 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 2.47 (ddd, J=13.80, 9.66, 4.14 Hz, 2 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 1.59 - 1.74 (m, 5 H) 1.55 (t, J=7.03 Hz, 4 H) 1.35 - 1.50 (m, 5 H) 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 4 H) 1.10 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.94 (d, J=7.03 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z854.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4150
Jedinjenje 4150 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4150: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (t,7=7.28Hz, 2 H) 7.74 (ddd, 7=8.28, 7.15, 0.88 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.80 - 5.85 (m, 1 H) 5.61 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.78 (t, 7=12.17 Hz, 2 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 4.52 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.02 (dd,7=11.54,3.26 Hz, 1 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.77 - 2.03 (m, 3 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.41 - 1.61 (m, 7 H) 1.14 - 1.40 (m, 7 H) 0.94 - 1.07 (m, 7 H) 0.83 (t, 7=11.80 Hz, 1 H) ; MS: MSm/ z854.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4151
Jedinjenje 4151 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4151: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.22 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.88 (t,7=3.26Hz, 1 H) 5.62 (d,7=5.52Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 2 H) 4.51 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (dd,7=10.67,8.16 Hz, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 1.76 - 2.02 (m, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 0.95 - 1.08 (m, 9 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z839.4 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4152
Jedinjenje 4152 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4152: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocilopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.13 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.12 (dd, J=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.69 - 5.77 (m, 1 H) 5.04 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.92 - 4.98 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2.57 - 2.76 (m, 2 H) 2.42 - 2.52 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 1.54 - 1.74 (m, 4 H) 1.38 - 1.51 (m, 5
H) 1.15 - 1.37 (m, 7 H) 1.11 (d, 7=6.78 Hz, 4 H) 0.88 - 0.97 (m, 1 H) ; MS: MS m/ z 839.4
(MM).
Priprema Jedinjenja 4153
Jedinjenje 4153 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4153: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.15 (dd, 7=17.57, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (td, 7=7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.75 (dd, 7=13.93, 6.90 Hz, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.85 - 2.08 (m, 4 H) 1.72 - 1.85 (m, 3 H) 1.60 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 1 H) 0.94 - 1.04 (m, 7 H) 0.79 - 0.93 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z842. 1 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4154
Jedinjenje 4154 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4154: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.07 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.77 - 4.84 (m, 2 H) 4.71 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.23, 4.27 Hz, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.58 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 1.36 - 1.43 (m, 3 H) 1.09 - 1.35 (m, 5 H) 0.94 - 1.06 (m, 7 H) 0.84 (t, 7=11.54 Hz, 1 H); MS: MSm/ z868.7 (MM).
Priprema Jedinjenja 4155
O
0
?—? H00
Jedinjenje 4155
Jedinjenje 4155 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4155: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.74 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.28 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=10.04 Hz, 2 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.62 - 4.68 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 3 H) 2.37 - 2.49 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.69 - 1.75 (m, 2 H) 1.58 (dd, J=9.66, 5.65 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.36 (s, 4 H) 1.16 - 1.33 (m, 3 H) 1.03 (d, 7=7.03 Hz, 1 H) 0.95 - 1.01 (m, 7 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z838.6 (M'-l).
Priprema Jedinjenja 4156
Jedinjenje 4156 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4156: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.07 (d,
.7=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, .7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (dt, .7=10.35, 5.24 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 4.51 (d, .7=11.29 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.85 - 3.96 (m, 4 H) 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.28 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.56 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.07 - 1.19 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=14.18, 6.65 Hz, 3 H) 0.84 (t, 7=11.54 Hz, 1H); MS: MS m/ z816.4 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4157
Jedinjenje 4157 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4157: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.17 (m, 2 H) 7.70 (t, .7=7.53 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 6.59 (d, .7=8.28 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.59 (td, .7=10.10, 5.65 Hz, 1 H) 4.91-5.01 (m, 1 H) 4.86-4.91 (m, 1 H) 4.73 -4.79 (m, 1 H) 4.69 (d, .7=11.29 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 4.49 (d, .7=11.29 Hz, 1 H) 3.97 -4.05 (m, 4 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.25 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 2 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 1.40 - 1.57 (m, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 0.98 (dd, .7=14.93, 6.65 Hz, 4 H) 0.77 - 0.85 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z786.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4158
Jedinjenje 4158 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4158: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=8.41, 4.39 Hz, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.29 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.42, 5.08 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 2 H) 4.67 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.96 (d, 7=13.55 Hz, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.77 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.66 (dd, 7=9.54, 4.52 Hz, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 3 H) 1.17 - 1.38 (m, 5 H) 0.94 - 1.05 (m, 9 H) 0.86 - 0.93 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) 0.67 - 0.73 (m, 2
H) 0.43 - 0.49 (m, 2 H) ; MS: MS m/ z 861.0 (M+-1).Priprema Jedinjenja 4159
Jedinjenje 4159 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4159: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.78 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 2 H) 6.67 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.83 (m, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 4 H) 3.81 - 3.97 (m, 1 H) 2.72 (d, 7=7.53 Hz, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.99 (d,7=16.31Hz, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.31 (s, 3 H) 1.17 (s, 9 H) 1.02 (dd, 7=11.54, 6.53 Hz, 7 H) 0.79
- 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z802.4 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4160
Jedinjenje 4160 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4160: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fiuoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.75 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.16, 4.96 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.89 - 4.94 (m, 2 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 7 H) 3.83 (dd, 7=10.79, 8.03 Hz, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.79 - 2.02 (m, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.58 (dd, 7=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=6.27 Hz, 2 H) 1.41 (s, 2 H) 1.18 - 1.33 (m, 3 H) 1.14 (s, 2 H) 1.02 (dd, 7=11.29, 6.78 Hz, 5 H) 0.84 (t, 7=12.30 Hz, 1 H); MS: MSm/ z888.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinj enj a 4161
Jedinjenje 4161 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4161: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=6.02 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 5.63 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 4.96 - 5.06 (m, 1 H) 4.61 - 4.76 (m, 3 H) 4.51 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 4 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 3 H) 2.46 (d, 7=10.54 Hz, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=10.04, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 (s, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.14 (s, 3 H) 1.02 (dd, 7=10.04, 6.78 Hz, 5 H) 0.82 - 0.92 (m, 1 H) ; MS: MSm/ z858.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4162
Jedinjenje 4162 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4162: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.26 - 7.40 (m, 3 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 4.98 - 5.07 (m, 1 H) 4.76 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.08 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 3 H) 3.81 (dd, 7=10.54, 8.28 Hz, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 3 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz,
2 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.38 - 1.55 (m, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 9 H) 0.99 (dd, 7=19.32, 6.53 Hz, 5 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ 823. 4(M<+>+l) Priprema Jedinjenja 4163
Jedinjenje 4163 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4163: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.41 (s, 1 H) 7.83 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J=10.35, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 3 H) 3.80 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.22 - 1.33 (m, 6 H) 0.94 - 1.05 (m, 6 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z823.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4164
Jedinjenje 4164 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4164: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-mioro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): § ppm 7.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.29, 5.14 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 3.96 - 4.06 (m, 7 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 1.73 - 2.03 (m, 5 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 2 H) 1.46 - 1.53 (m, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 5 H) 1.31 (s, 2 H) 1.17 - 1.28 (m, 2 H) 1.13 (s, 2 H) 1.01 (t, 7=6.90 Hz, 4 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H) ; MS: MSm/ z869.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4165
Jedinjenje 4165 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4015.
Jedinjenje 4165: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,l 6aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l - iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1 H) 7.94 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 3 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 4 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.93, 10.04, 4.14 Hz, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 2 H) 1.83 (dd, J=13.93, 5.90 Hz, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.14 - 1.33 (m, 4 H) 1.00 - 1.07 (m, 10 H) 0.97 (d,J=6.27Hz, 3 H) 0.83 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z789.3 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4166
Jedinjenje 4166 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4166: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.22 (dd,7=9.03,5.27 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.71 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 2.72 (dd, J=14.43, 6.40 Hz, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.19 - 1.43 (m, 4 H) 1.06 - 1.18 (m, 9 H) 1.00 (dd, J=14.93, 6.65 Hz, 5 H) 0.83 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 0.66 - 0.72 (m, 1 H) 0.44 (q, J=4.43 Hz, 2 H) ; MS: MSm/ z812.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4167
Jedinjenje 4167 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4167: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.99 (s, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 4 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 7.02 (d, 7=8.78 Hz, 3 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 2 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 3 H) 4.16 (dd, 7=11.17, 3.64 Hz, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.67 - 2.86 (m, 2 H) 2.38 - 2.56 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.44 - 1.76 (m, 5 H) 1.37 (d, 7=6.02 Hz, 4 H) 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 9 H) 1.02 (dd, 7=16.31, 6.78 Hz, 5 H) 0.82 - 0.94 (m, 2 H) ; MS: MSm/ z920.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4168
Jedinjenje 4168 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4168: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 8.20 - 8.24 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.14 (m, 5 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H) 2.74 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.55 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 3 H) 1.78 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 9 H) 1.29 - 1.36 (m, 4 H) 1.13 (s, 10 H) 1.01 (d,J=6.53Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 5 H). MS: MSm/ z890.07 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4169
Jedinjenje 4169 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4169: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.19 (dd,
.7=9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.76 (dd, .7=9.41, 2.64 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.30 (d, .7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (td, .7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 4.74 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.75 - 2.04 (m, 4 H) 1.60 (dd, .7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 1.19 - 1.42 (m, 7 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 (t, .7=12.05 Hz, 1 H); MS: MSm/ z826.4 (M<+>+l).
Korak 1: Priprema( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopwpilsulfonil)- 2-( 7- metohihinoksalin- 2- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (120 mg, 0.15 mmol) u 4M HC1 u dioksanu (10 ml 4 M rastvor) je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (100 mg, 95%) kao braon čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. ?H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.19 (s, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 6.02 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.71 (m, 2 H) 4.33 - 4.53 (m, 1 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 3.66 - 3.71 (m, 2 H) 2.77 - 2.97 (m, 2 H) 2.42 - 2.75 (m, 3 H) 1.91 - 2.11 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 - 1.62 (m, 2 H) 1.21 - 1.42 (m, 5 H) 1.01 - 1.15 (m, 5 H) 0.92 (br. s., 1 H): MS: MSm/ z687.4 (M<+->36).
Korak 2: Priprema Jedinjenja 4170
Rastvoru (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-((7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamida (100 mg, 0.14 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je trifluorometil 2,2-difluoroetansulfonat (31.2 mg, 0.14 mmol) praćen dodatkom natrijum karbonata (23.15 mg, 0.21 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zatim rastvorena u void, ekstrahovana etil acetatom i isprana slanim rastvorom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prparativnim HPLC-om da se dobije željeno jedinjenje (15 mg, 13.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.14 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 5.92 - 6.07 (m, 1 H) 5.64 (td, J=10.42, 5.52 Hz, 1 H) 5.04 (t, /=10.04 Hz, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 2 H) 4.51 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 2.55 - 2.74 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 1.85 - 1.99 (m, 3 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.43 - 1.62 (m, 4 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.14 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.89 - 0.97 (m, 2 H); MS: MSm/ z751.2 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4171
Jedinjenje 4171 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4171: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-6-(3 -fluoroizonikotinamido)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.37 - 7.40 (m, 1 H) 7.15(d, J=\ 1.54 Hz,1 H) 7.05 (t, J=5.40 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 4.99 - 5.05 (m, 1 H) 4.74 - 4.79 (m, 1 H) 4.63 - 4.69 (m, 2 H) 4.39 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.33 (m, 4 H) 1.05 (dd, J=6.65, 2.64 Hz, 8 H) 0.92 (t, 7=12.17 Hz, 1 H). MS: MSm/ z840.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4172
Jedinjenje 4172 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4172: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, 7=6.27 Hz, 2 H) 7.79 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 7.40 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 7.30 (d, 7=5.52 Hz, 2 H) 5.89 (br. s., 2 H) 4.03 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.70 (br. s., 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 1.85 (br. s., 4 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.60 (s, 2 H) 1.48 (br. s., 4 H) 1.40 (s, 3 H) 1.28 - 1.34 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=6.27 Hz, 6 H) 0.92 (s, 1 H).
MS:MSw/z956(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4173
Jedinjenje 4173 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4173: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.12 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.41 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.71 (d,J=l 1.29Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.04 (dd, J=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 - 3.98 (m, 4 H) 3.88 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.91 (td,7=15.25,4.39 Hz, 6 H) 2.72 (dd, J=12.80, 6.78 Hz, 2 H) 2.44 (d, J=9.79 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 5 H) 1.40 - 1.59 (m, 9 H) 1.21 - 1.34 (m, 6 H) 1.15 (s, 8 H) 1.01 (dd, J=9.54, 6.78 Hz, 9 H) 0.80 - 0.92 (m, 4 H).MS: MSm/ z916.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4174
Jedinjenje 4174 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4174: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.14 (dd, J=12.30, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (td, J=7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 5 H) 3.26 - 3.30 (m, 1 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 3 H) 1.77 (dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 (s, 4 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.36 (s, 2 H) 1.25 - 1.33 (m, 2 H) 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.02 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 0.93 (s, 2 H) 0.88 (br. s., 2 H) 0.84 (t, J=7.53 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z836.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4175
Jedinjenje 4175 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4175: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=l 1.54 Hz, 1 H) 7.26 - 7.42 (m, 2 H) 6.62 (br. s., 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.75 (d, .7=12.30 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 3.97 - 4.14 (m, 5 H) 3.28 (dt, .7=3.33, 1.73 Hz, 4 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (br. s., 2 H) 1.98 (d,
.7=13.05 Hz, 2 H) 1.76 (br. s., 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 6 H) 1.43 (d, .7=9.79 Hz, 2 H) 1.23 - 1.37 (m, 1 H) 1.07 - 1.21 (m, 9 H) 1.02 (d, .7=6.78 Hz, 3 H) 0.80 - 0.96 (m, 4 H) ; MS: MSm/ z800.7 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4176
Jedinjenje 4176 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4176: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.78 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.80 (m, 2 H) 4.74 (d, 7=11.54 Hz, 2 H) 4.66 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 6 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 5 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.94 (m, 3 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z854.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4177
Jedinjenje 4177 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4177: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.06 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 4.97 - 5.10 (m, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 2 H) 3.89 - 3.96 (m, 3 H) 3.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 1.76 (dd, J=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 5 H) 1.39 - 1.53 (m, 5 H) 1.24 - 1.38 (m, 2 H) 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.02 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.95 (m, 3 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z822.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4178
Jedinjenje 4178 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4178: 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.20 - 8.24 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.82 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.70 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 4 H) 3.80 - 3.87 (m, 4 H) 2.79 (dd, 7=13.80, 7.28 Hz, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 1.75 - 2.03 (m, 3 H) 1.51 - 1.61 (m, 5 H) 1.36 - 1.50 (m, 6 H) 1.20 - 1.32 (m, 2 H) 1.01 (t, 7=7.91 Hz, 9 H) 0.80
- 0.94 (m, 3 H).MS: MSm/ z 929A(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4179
Jedinjenje 4179 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4179: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluorohinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm
8.41 (s, 1 H) 8.02 (dd, 7=9.16, 5.90 Hz, 1 H) 7.58 (dd, 7=9.66, 2.89 Hz, 1 H) 7.46 (td, 7=8.66, 2.76 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 4.70 (d,7=11.54Hz, 1 H) 4.56 (t, 7=8.41 Hz, 1 H) 4.09 (dd, 7=11.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.00 (q, 7=7.28 Hz, 3 H) 2.91 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 2.70 (dd, 7=13.93, 7.40 Hz, 1 H) 2.45 - 2.57 (m, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 1.69 - 1.89 (m, 3 H) 1.38 - 1.57 (m, 6 H) 1.29 (t, 7=7.28 Hz, 4 H) 1.21 (t,
7=7.28 Hz, 1 H) 1.13 (s, 6 H) 0.94 - 1.02 (m, 5 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H). MS: MS m/ z 151A
(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4180
Jedinjenje 4180 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4180: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (t, 7=7.28 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 6.62 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.17 (m, 2 H) 3.28 (br. s., 2 H) 2.68
- 2.81 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.48 - 1.62 (m, 9 H) 1.42 (s, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.90 (d, 7=2.51 Hz, 3 H) 0.82 - 0.87 (m, 3 H); MS: MSm/ z796.7 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4181
Jedinjenje 4181 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4181: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.18 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.74 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 6.62 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.77 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.13 (m, 4 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 3 H) 2.73 (t, 7=7.91 Hz, 2 H) 2.45 (d, 7=9.79 Hz, 1 H) 1.97 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.66 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 1.47 - 1.62 (m, 5 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.06 - 1.19 (m, 9 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.90 (br. s., 1 H) 0.85 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z800.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4182
Jedinjenje 4182 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4182: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.09 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.22 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 6.15 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.67 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.01-4.11 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (t, 7=11.54 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.66 (dd, 7=9.54, 4.52 Hz, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.53 (s, 2 H) 1.41 - 1.47 (m, 2 H) 1.39 (s, 2 H) 1.23 - 1.34 (m, 2 H) 1.14 (s, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 5 H) 0.88 - 0.92 (m, 2 H) 0.84 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z836.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4183
Jedinjenje 4183 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4183: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.97 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 3.78 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.68 (br. s., 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (s, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 5 H) 1.44 (d, 7=16.06 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.10 (m, 8 H) 0.95 - 1.03 (m, 6 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H).. MS: MSm/ z837.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4184
Jedinjenje 4184 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4184: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.16 (dd, 7=12.67, 8.16 Hz, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.73 (d,
.7=9.29 Hz, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 2 H) 4.68 - 4.74 (m, 1 H) 4.60 (d,.7=11.04Hz, 1 H) 4.30 (d, .7=6.78 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 3.29 (d, .7=1.76 Hz, 4 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.73 (dd, 7=12.55, 7.28 Hz, 1 H) 2.48 (d, 7=9.79 Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 1 H) 1.91 (br. s., 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.55 (t, 7=6.90 Hz, 4 H) 1.46 - 1.51 (m, 1 H) 1.44 (s, 4 H) 1.30 - 1.40 (m, 5 H) 1.12 (s, 3 H) 0.97 - 1.01 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 3 H); MS: MSm/ z836.5 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4185
Jedinjenje 4185 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4185: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.74 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 4 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 1.97 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 6 H) 1.47 (br. s., 1 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.28 (br. s., 1 H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.03 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 0.93 (s, 2 H) 0.83 (t, J=7.40 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z836.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4186
Jedinjenje 4186 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4186: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilcildopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.75 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.02 Hz, 1 H) 5.01 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.77 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 5 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 (br. s., 1 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.43 (dd, 7=9.91, 4.89 Hz, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 1.14 (t, 7=13.05 Hz, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 5 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z854.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4187
Jedinjenje 4187 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4187: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.83 (d, .7=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, .7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, .7=5.77 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.75 (d, .7=10.04 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.72 (dd, .7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.56 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 4.31 (d, .7=5.27 Hz, 1 H) 4.01 - 4.07 (m, 4 H) 2.73 (dd, .7=14.43, 7.15 Hz, 1 H) 2.61 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.71 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 4 H) 1.52 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 1 H) 1.28 (s, 3 H) 1.10 (s, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 2 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.91 (m, 3 H); MS: MSm/ z854.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4188
Jedinjenje 4188 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4188: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.72 (dd, 7=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.30 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.29 Hz, 1 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 5 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.45 (t, 7=9.66 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 1 H) 1.67 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 1.51 - 1.63 (m, 8 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.27 - 1.33 (m, 3 H) 1.07 - 1.23 (m, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.94 (m, 5 H) 0.83 (t, 7=7.28 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z870.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4189
Jedinjenje 4189 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4189: l,l,l4rifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CTbOD): S ppm 8.75 (br. s., 1 H) 8.07 (d,.7=5.77Hz, 1 H) 7.26 (d, .7=17.07 Hz, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 3.96 - 4.10 (m, 5 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.16 (br. s., 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 2.34 - 2.55 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.57 (d, .7=17.82 Hz, 5 H) 1.33 (br. s., 7 H) 0.97 - 1.19 (m, 7 H) 0.94 (br. s., 3 H) 0.82 (br. s.,
3 H); MS: MS m/ z 821.5 (M+-l).
Priprema Jedinjenja 4190
Jedinjenje 4190 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4190: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-ajCl^jdiazaciklopentadecin-e-ilkarbamat.'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.06 - 8.16 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 4.70 (dd, J=10.54, 7.28 Hz, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 5 H) 3.29 (dd, J=3.39, 1.63 Hz, 1 H) 2.95 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.79 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.46 - 1.64 (m,
7 H) 1.30 - 1.46 (m, 4 H) 1.21 - 1.30 (m, 3 H) 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.03 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.83 (t, J=7.40 Hz, 2 H); MS: MSm/ z857.5 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4191
Jedinjenje 4191 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4191: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.08 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.74 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.55 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.31 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.04 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.71 (dd, 7=13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.69 - 1.75 (m, 1 H) 1.60 (d, 7=8.53 Hz, 5 H) 1.53 - 1.58 (m, 5 H) 1.52 (s, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 5 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 0.99 (t, 7=7.40 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H) ; MS: MSm/ z880.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4192
Jedinjenje 4192 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4192: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.82 (d,J=l 1.54Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.70 - 5.79 (m, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.71 (dd, J=9.79, 7.28 Hz, 2 H) 4.54 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.31 (d,7=6.27Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 5 H) 3.93 - 3.99 (m, 5 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.71 (dd, 7=13.30, 7.53 Hz, 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 2.00 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.72 (dd, J=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 4 H) 1.49 - 1.54 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.30 - 1.39 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H); MS: MSm/ z939.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4193
Jedinjenje 4193 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4193: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazacikclopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.96 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 4.73 (d, 7=12.55 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 6 H) 2.72 (br. s., 2 H) 2.44 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.59 (br. s., 5 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.38 - 1.44 (m, 3 H) 1.25 - 1.35 (m, 6 H) 1.11 (s, 3 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.92 (s, 1 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z872.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4194
Jedinjenje 4194 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4194: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.29 (dd, 7=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.69 (m, 1 H) 5.05 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.61 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.65 (m, 7 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.20 - 1.26 (m, 4 H) 1.05 - 1.20 (m, 4 H) 1.03 (d,7=6.53Hz, 3 H) 0.82 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z823.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4195
Jedinjenje 4195 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4195: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.98 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.82 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 4 H) 3.74 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H) 1.74 - 2.02 (m, 4 H) 1.66 (br. s., 1 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.90 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.34 (t, 7=7.28 Hz, 9 H) 1.21 (s, 3 H) 0.99 (dd, 7=19.83, 6.53 Hz, 6 H) 0.80 - 0.91 (m, 1 H). MS: MSm/ z891.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4196
Jedinjenje 4196 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4196: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.06 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=6.27Hz, 1 H) 5.02 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=l 1.04 Hz, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 3.24-3.31 (m, 2 H) 2.74 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 2.43 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.77 (br. s., 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.15 (s, 9 H) 1.08 (br. s., 2 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.89 (br. s., 3 H) 0.85 (t, J=7.28 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z810.4 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4197
Jedinjenje 4197 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4197: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDbOD): 8 ppm 8.05 (d,
.7=9.03 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.43 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, .7=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, .7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, .7=10.29 Hz, 1 H) 4.74 (d, .7=10.54 Hz, 1 H) 4.64 (dd, .7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 5 H) 3.90 - 3.97 (m, 3 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.42 (ddd, 7=13.93, 10.16, 4.27 Hz, 2 H) 1.97 (d, .7=12.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, .7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.66 (d, .7=9.29 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 6 H) 1.36 - 1.49 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.07 - 1.28 (m, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.87 - 0.95 (m, 3 H) 0.83 (t, .7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z864.4 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4198
Jedinjenje 4198 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4198: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.65 (d,7=5.52Hz, 1 H) 8.11 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.32 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.97 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.56 - 5.65 (m, 1 H) 5.52 (br. s., 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 4.78 (d,
.7=11.29 Hz, 2 H) 4.62 (dd, .7=10.16, 6.90 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 7=11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.94 - 3.97 (m, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 2 H) 2.33 - 2.56 (m, 2 H) 1.78 - 2.02 (m, 3 H) 1.42 - 1.75 (m, 7 H) 1.38 (s, 3 H) 1.16 - 1.32 (m, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 8 H) 0.84 (t,7=11.54Hz, 1 H). MS: MSm/ z840.4 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4199
Jedinjenje 4199 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4199: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-hloro-7-metoksihinolin-4-iloksi)-14a-( 1 -(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 8.06 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.24 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 5.51 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 4.57 - 4.64 (m, 2 H) 4.03 (dd, 7=11.80, 3.01 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.23 (d, 7=7.28 Hz, 2 H) 2.67 - 2.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.54 (m, 3 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.72 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 3 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.33 (t, 7=7.28 Hz, 4 H) 0.99 - 1.04 (m, 9 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H). MS: MSm/ z874.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4200
Jedinjenje 4200 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4200: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-hloro-7-metoksihinolin-2-iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.33 (d, .7=2.26 Hz, 1 H) 7.17 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 4.78 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.68 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.64 (dd, 7=13.43, 7.15 Hz, 2 H) 2.36 - 2.51 (m, 2 H) 1.85 - 2.05 (m, 2 H) 1.65 - 1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 4 H) 1.31 - 1.36 (m, 6 H) 1.26 (s, 3 H) 0.95
- 1.04 (m, 6 H) 0.78 - 0.85 (m, 1 H). MS: MSm/ z875.34 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4201
Jedinjenje 4201 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4201: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. MS: MSm/ z782.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4202
Jedinjenje 4202 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4202: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohuinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CTbOD): 8 ppm 8.15 (dd, 7=8.91, 2.38 Hz, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=1 1.54 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 - 1.79 (m, 1 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 11 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.14 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z850.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4203
Jedinjenje 4203 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4203: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.20 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.04, 6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, 7=9.91, 7.40 Hz, 1 H) 4.11 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.17, 3.39 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.76 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 4 H) 1.52 (s, 4 H) 1.43 (dd, 7=9.79, 4.52 Hz, 2 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.13 - 1.19 (m, 9 H) 1.09 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 5 H); MS: MSm/ z782.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4204
Jedinjenje 4204 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4204: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.
<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.20 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=9.29, 2.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.77 (t, 7=12.17 Hz, 1 H) 4.47 - 4.66 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.43 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.52 - 1.76 (m, 7 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.31 (s, 4 H) 1.17 (s, 7 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.85 (t, 7=7.28 Hz, 3 H) ; MS: MSm/ z799.9 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4205
Jedinjenje 4205 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4205: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.
<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.06 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.91 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.18 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.08 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.59 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.97 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 1 H) 4.59 - 4.63 (m, 1 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 2.68 (dt, 7=18.07, 9.03 Hz, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 1.61 - 1.72 (m, 3 H) 1.54 (dd, 7=9.79, 5.77 Hz, 4 H) 1.47 (br. s., 2 H)
1.36 (s, 3 H) 1.07 - 1.29 (m, 5 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H) 0.80 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MS m/ z
855.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4206
Jedinjenje 4206 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4206: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazacikopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.75 (d, 7=11.54 Hz, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 3.94 - 3.98 (m, 8 H) 3.05 - 3.12 (m, 4 H) 2.73 (dd, 7=13.80, 6.78 Hz, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.50 - 1.53 (m, 4 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.13 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H) 0.87 - 0.94 (m, 2 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z919.9 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4207
Jedinjenje 4207 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4207: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.46 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.70 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 4.31 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.66 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 4 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.46 (br. s., 2 H) 2.21 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 1.94 - 2.08 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.60 (d, 7=7.28 Hz, 3 H) 1.48 - 1.53 (m, 5 H) 1.45 (s, 4 H) 1.28 - 1.37 (m, 8 H) 1.18 (s, 3 H) 0.98 (t, 7=7.28 Hz, 3 H) 0.92 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z919.9 (M<+->l).
Primer 4208: Priprema Jedinjenja 4208
Jedinjenje 4208 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4208:l, l, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 7- etil- 2-( 7- fluow- 4, 6- dimetoksiizohinolin- l- ilok^ i)- 9- metil- 14a-( l- metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14 a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamat.'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.72 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.13 (br. s., 1 H) 4.66 - 4.72 (m, 1 H) 4.52 (d, J=l 1.04 Hz, 1 H) 4.33 (d, .7=6.27 Hz, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 8 H) 2.71 (dd, .7=13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H) 1.60 (br. s., 5 H) 1.50 (d, .7=9.03 Hz, 6 H) 1.43 (d, 7=11.04 Hz, 2 H) 1.33 (d, .7=13.05 Hz, 3 H) 1.27 (s, 2 H) 1.01 (t, .7=7.40 Hz, 2 H) 0.93 (d, .7=6.78 Hz, 3 H) 0.85 (br. s., 2 H) ; MS: MSm/ z882.4 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4209
Jedinjenje 4209 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4209: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3 -il)izohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 - metilcildopropilsulfonilkarbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6,7,8,9J0Jl,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ' H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.19 - 8.25 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.53 - 5.69 (m, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 5 H) 3.79 - 3.85 (m, 3 H) 2.77 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 8 H) 1.39 (s, 3 H) 1.26 - 1.34 (m, 4 H) 1.06 - 1.19 (m, 2 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 0.79 - 0.92 (m, 6 H). MS: MSm/ z944.04 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4210
Jedinjenje 4210 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4210: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-2-( 1 H-pirazol-1 -il)hinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.82 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 8.09 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d, 7=1.26 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.38 (d, .7=2.26 Hz, 1 H) 7.10 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 5.59 - 5.68 (m, 2 H) 5.03 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.11 (dd, 7=11.67, 2.89 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.85 (dd, 7=14.05, 7.03 Hz, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 4 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 5 H) 1.41 - 1.48 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=9.29, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.94 (m, 3 H). MS: MSm/ z888.96 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4211
Jedinjenje 4211 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenja 4211: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.36 (d,J=2.76Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 5.60 (br. s., 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 3 H) 4.05 (d,J= 10.54Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.90 (d,J=\ 1.04Hz, 1 H) 2.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 2.33 - 2.54 (m, 3 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 3 H) 1.72 (dd, J=8.16, 5.40 Hz, 3 H) 1.41 - 1.60 (m, 6 H) 1.21 - 1.36 (m, 6 H) 1.15 (s, 15 H) 0.96 - 1.06 (m, 8 H). MS: MSm/ z887.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4212
Jedinjenje 4212 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4212: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm
8.49 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.86 - 7.97 (m, 3 H) 7.86 - 7.97 (m, 3 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 5.01 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 4.49 - 4.71 (m, 3 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.36 - 2.54 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 3 H) 1.65 - 1.83 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 6 H) 1.16 - 1.36 (m, 10 H) 0.94 - 1.07 (m, 6 H).MS:MS m/ z840.89 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4213
Jedinjenje 4213 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4213: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.07 (d, .7=9.29 Hz, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 7.39 (d,.7=2.26Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.08 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 6.73 (d, .7=8.78 Hz, 1 H) 5.63 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.75 (dt,7=12.11,6.12 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.80 (dd, .7=13.30, 7.03 Hz, 2 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.50 - 1.67 (m, 10 H) 1.42 (s, 9 H) 1.31 (br. s., 2 H) 1.17 (s, 10 H) 1.00 - 1.08 (m, 4 H) 0.87 (d, 7=7.53 Hz, 4 H). MS: MSm/ z935.13 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4214
Jedinjenje 4214 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4214: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.06 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.40 (d, 7=2.26 Hz, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.10 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.66 (d, 7=17.07 Hz, 1 H) 4.11 (d, 7=11.29 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.57 (m, 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.49 - 1.64 (m, 9 H) 1.38 - 1.47 (m, 11 H) 1.31 (s, 2 H) 1.16 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 1.03 (br. s., 4 H) 0.84 - 0.93 (m, 4 H). MS: MSm/ z989.09 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4215
Jedinjenje 4215 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4215: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-(lH-pirazol-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm
9.05 (s, 1 H) 8.70 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 8.09 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.23
- 7.31 (m, 1 H) 7.27 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 1 H) 6.05 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.97 - 5.07 (m, 1 H) 4.64 (dd, 7=9.66, 7.15 Hz, 1 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 2.41 - 2.58 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 0.95 - 1.07 (m, 7 H) 0.95 - 1.06 (m, 5 H) 0.78 - 0.92 (m, 8 H). MS: MSm/ z849.02 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4216
Jedinjenje 4216 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4216: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d,J=5.27Hz, 1 H) 5.01 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.77 (dd, J=8.03, 5.77 Hz, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 10 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.16 (br. s., 9 H) 0.96 - 1.05 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 6 H). MS: MSm/ z826.03 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4219
Jedinjenje 4219 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4219: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 5.02 (t,
.7=10.16 Hz, 2 H) 4.74 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 5 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.37 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 9 H) 1.29 - 1.40 (m, 13 H) 1.01 (d, 7=6.53 Hz, 4 H) 0.87 - 0.94 (m, 5 H). MS: MSm/ z837. 2 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4220
Jedinjenje 4220 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4220: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.24 (s, 1 H) 7.85 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.61 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 4.03 - 4.11 (m, 3 H) 3.94 - 4.00 (m, 3 H) 2.90 (br. s., 1 H) 2.66 (d, 7=7.78 Hz, 2 H) 2.35 - 2.56 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.62 (m, 6 H) 1.25 - 1.35 (m, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, 11 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 4 H) 0.82 (t, 7=7.28 Hz, 2 H). MS: MSm/ z769.52 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4221
Jedinjenje 4221 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4221: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.05 (dd, 7=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 2.69 (dd, 7=13.30, 7.53 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.36
- 2.51 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.55 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=19.45, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H). MS: MSm/ z801.5 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4222
Jedinjenje 4222 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4222: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fiuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.77 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.05 (dd,7=11.80,3.26 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 2.69 (dd, 7=13.30, 7.53 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.36
- 2.51 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.55 - 1.60 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=19.45, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H). MS: MSm/ z801.4(M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4223
Jedinjenje 4223 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4223: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.16 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.04 (d, .7=8.53 Hz, 1 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H) 7.72 (td,7=7.65,1.00 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.29 (d, .7=8.78 Hz, 1 H) 5.86 (br. s.,
1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.65 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.82 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 4.68 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 4 H) 1.48 - 1.54 (m, 5 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.14 (t, 7=12.17 Hz, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 - 0.93 (m, 6 H) 0.81 - 0.87 (m, 5 H). MS: MSm/ z860.4 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4224
Jedinjenje 4224 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4224: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 7.29 (d, .7=2.51 Hz, 2 H) 7.22 (dd,
.7=9.03, 2.76 Hz, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.72 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.07 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.50 - 2.57 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.78 - 1.85 (m, 2 H) 1.73 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 1.58 (dd, 7=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 9 H) 1.00 (dd, 7=18.70, 6.65 Hz, 6H). MS: MS m/ z772.9 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4225
Jedinjenje 4225 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4225: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.16 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.99 - 8.03 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.70 (t, 7=7.65 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.54 (br. s., 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.05 (dd, 7=11.67, 3.14 Hz, 1 H) 3.98 (tt, 7=5.99, 2.92 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.06 (q, 7=7.28 Hz, 2 H) 2.72 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 2.33 - 2.52 (m, 3 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.58 (br. s., 1 H) 1.45 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 1.32 (t, 7=7.28 Hz, 3 H) 1.11 (s, 8 H) 0.97 - 1.02 (m, 4 H) 0.87 - 0.92 (m, 3 H) 0.81 - 0.86 (m, 3 H). MS: MSm/ z798.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4226
Jedinjenje 4226 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4226: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z654.3 (M<+->36).
Priprema Jedinjenja 4227
Jedinjenje 4227 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4227: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.05 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.66 Hz, 2 H) 4.74 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.74 (d, 7=9.79 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=10.04 Hz, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 10 H) 1.37 - 1.44 (m, 5 H) 1.31 (s, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.85 - 0.93 (m, 4 H). MS: MSm/ z880.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4228
Jedinjenje 4228 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4228: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 - iloksi)-7,9-dimetil-N-(l-metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.74 (m, 1 H) 4.22 - 4.28 (m, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.79 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.04 (dd, 7=13.30, 7.78 Hz, 2 H) 1.92 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.66 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 1.55 - 1.59 (m, 2 H) 1.53 (s, 3 H) 1.32 - 1.50 (m, 4 H) 1.13 (d,7=6.27Hz, 3 H) 1.06 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H) 0.90 (s, 2 H) MS: MSm/ z696.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4229
Jedinjenje 4229 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4229: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.07 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.93 (td, 7=8.34, 4.14 Hz, 1 H) 2.73 (dd, 7=13.18, 6.15 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.39 (s, 3 H) 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.10 (dd, 7=9.79, 5.27 Hz, 2 H) 1.02 - 1.05 (m, 7 H) 0.99 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.83 (t, 7=13.68 Hz, 1 H). MS: MSm/ z836.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4230
Jedinjenje 4230 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4230: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.07 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d,
.7=2.26Hz, 1 H) 7.15 (dd, .7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.48, 5.40 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.63 - 4.74 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 1.74 - 2.01 (m, 4 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 8 H) 1.42 - 1.49 (m, 2 H) 1.39 (s, 3 H) 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 0.98 - 1.05 (m, 9 H) 0.81 - 0.92 (m, 3 H). MS: MSm/ z864.4 (MM). Priprema Jedinjenja 4231
Jedinjenje 4231 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4231: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z864.95 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4232
Jedinjenje 4232 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4232: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, 7=9.16, 5.14 Hz, 1 H) 7.77 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.72 (m, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 4.50 (d,7=11.80Hz, 1 H) 4.17 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.66 - 2.73 (m, 1 H) 2.49 (br. s., 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 5 H) 1.36 - 1.50 (m, 5 H) 1.28 - 1.33 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.11 (d, 7=6.78 Hz, 7 H) 0.93 (br. s., 3 H). MS: MSm/ z803.4 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4234
Jedinjenje 4234 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4234: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 8.23 (dd, 7=8.91, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd,7=9.54,2.26 Hz, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.69 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.20 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 4.51 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.15 (d,7=6.78Hz, 2 H) 4.03 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 3.24 (s, 1 H) 2.90 (d, 7=4.77 Hz, 1 H) 2.71 (dd, 7=13.80, 7.78 Hz, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (d, 7=4.52 Hz, 3 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.29 - 1.45 (m, 7 H) 1.21 (s, 9 H) 1.09 (d,7=6.78Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=7.03
Hz, 3 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.43 - 0.48 (m, 2 H); MS: MS m/ z 812.4 (M++1).
Priprema Jedinjenja 4235
Jedinjenje 4235 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4235: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid: 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.16 (s, 1 H) 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.35 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.03 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.78 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (dd, 7=9.41, 7.40 Hz, 1 H) 4.47 - 4.63 (m, 1 H) 4.24 - 4.29 (m, 1 H) 4.13 - 4.17 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.79 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 3.66 - 3.71 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 2.45 - 2.79 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 1.53-1.61 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 2 H) 1.20 (t, 7=7.03 Hz, 3 H) 1.13 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 1.06 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 1 H). MS: MSm/ z704.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4236
Jedinjenje 4236 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4236: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.73 (d, .7=11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.10, 6.40 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.57 - 4.75 (m, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 8 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 6 H) 1.52 (s, 3 H) 1.44 (d, 7=3.76 Hz, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 1 H) 1.12 - 1.17 (m, 1 H) 1.09 (s, 3 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H) 0.81 - 0.85 (m, 3 H). MS: MSm/ z884.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4237
Jedinjenje 4237 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4237: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.60 (d,7=8.28Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.73 (d,J=11.54Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 5 H) 3.94 - 4.00 (m, 5 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.02 Hz, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.38 - 1.45 (m, 4 H) 1.08 - 1.18 (m, 4 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.92 (m, 6 H). MS: MSm/ z939.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4238
Jedinjenje 4238 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4238: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.78 (s, 1 H) 7.76 (d,7=1 1.54Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.58 (td, 7=10.35, 5.14 Hz, 1 H) 5.34 - 5.43 (m, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 3 H) 4.38 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.04 (d, 7=0.75 Hz, 6 H) 3.99 (dd, 7=11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.83 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.39 - 1.45 (m, 5 H) 1.31 (s, 2 H) 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.16 (s, 3 H) 1.08 (dd, 7=9.29, 2.01 Hz, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.92 (br. s., 1 H) 0.78 (t, 7=11.67 Hz, 1 H). MS: MSm/ z886.96 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4239
Jedinjenje 4239 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu sledeći opšte principe sinteze koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4239: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.73 (s, 1 H) 8.08 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.20 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 6.53 Hz, 1 H) 5.05 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.44 - 1.63 (m, 7 H) 1.24 - 1.38 (m, 3 H) 1.06 - 1.17 (m, 12 H) 1.02 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H). MS: MSm/ z769.92 (M<+>+l).
Shema: Priprema 6- etoksi- 3- fluorohinolina:
Korak: 1 Sinteza 2,4-dihloro-6-etoksi-3-fluorohinolina:
2-Fluoromalonska kiselina (1 g, 8.199 mmol) je spojena sa POCb (6 ml, 64.4 mmol) i zagrevana na 80 °C do rastvaranja čvrste supstance. Kada se čvrst deo rastvori reakcija se hladi na 60 °C; 4-etoksianiline (1.124 g, 8.19 mmol) se dodaje pažljivo u porcijama. Kada se završi ovo dodavanje reakciona smeša se polako zagreva uz refluks na 100-105 °C tokom 2h. Isparljivi deo se odstrani pod vakumom a ostatak se ohladi na 0-10 °C; u reakcionu smešu pažljivo se doda led i meša se energično do nastanka taloga. NH4OH se dodaje polako dok pH ne bude 9.5; nastala žuta suspenzija se meša sledećih 10 minuta. Talog se procedi, ispere vodom, a onda se žuti talog osuši i dobije se 2,4-dihloro-6-etoksi-3-fluorohinolin (0.6 g, 2.30 mmol, 28.2 % prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.93-7.90 (d,J=9.1 Hz, IH), 7.39-7.36 (dd,J=9.0 Hz, J= 2.9 Hz, IH), 7.33-7.32 (d, J= 2.9 Hz 1 H), 4.23-4.18 (m, 2H), 1.53-1.50 (t, 3H), MS: MSm/ z260.0 (M<+>+2).
Korak 2: Sinteza 6-etoksi-3-lfuorohinolina
Suspenziji 2,4-dihloro-6-etoksi-3-fluorohinolina (0.45 g, 1.73 mmol) u amonijaku i metanolu (5 mL, 10 mmol) pažljivo se doda smeša "Raney Nickel" katalizatora (0.5 g, 1.73 mmol) u metanolu (10 mL). Nastala reakciona smeša se hidrogenizuje na pritisku od 150 psi i meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Katalizator se procedi, ispere metanolom, upari se pod smanjenjim pritiskom da bi se dobila sirova masa, prečisti se hromatografijom na silika gelu eluiranjem 10% -50%-nim etil acetatom u petrol-etru da se dobije 6-etoksi-3-fluorohinolin (0.21g, 63%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 8.64-8.63 (d, J= 2.9Hz, IH), 7.99-7.97 (d,J=9 Hz, IH) 7.65-7.64 (dd,J =9 Hz, J= 2.9 Hz IH), 7.33-7.30 (dd,J =9.0 Hz, J= 2.9 Hz, IH), 7.03 (d, J= 2.9 Hz IH), 4.18-4.12 (m, 2H), 1.56-1.47(t, 3H). MS: MSm/ z192.1 (M<+>+l).
Shema: Priprema 3- fluoro- 2, 6- dimetoksihinolina
Korak 1: Sinteza 2,4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina:
2-Fluoromalonska kiselina (2 g, 16.29 mmol) je spojena sa POCb (12 ml, 129 mmol) i zagrevana na 80 °C do rastvaranja čvrste supstance. Kada se čvrst deo rastvori reakcija se hladi na 60 °C; 4-metoksianilin (2.01 g, 16.29 mmol) se dodaje pažljivo u porcijama. Kada se završi ovo dodavanje reakciona smeša se polako zagreva uz refiuks na 100-105 °C tokom 2h. Isparljivi deo se odstrani pod vakumom a ostatak se ohladi na 0-10 °C; u reakcionu smešu pažljivo se doda led i meša se energično do nastanka taloga. NH4OH se dodaje polako dok pH ne bude 9.5; nastala žuta suspenzija se meša sledećih 10 minuta. Žuti talog se procedi, ispere vodom, a onda se osuši i dobije se 2,4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolin (1.20 g, 4.88 mmol, 30 % prinos).<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.93 (d,J=9.1 Hz, IH), 7.40-7.34 (dd,J =9.0 Hz, J= 2.9 Hz, IH), 7.26-7.25 (d, J= 2.9 Hz 1 H), 3.98 (s, 3H), MS: MSm/ z247 (M<+>+2).
Korak 2: Sinteza 4-hloro-3-fluoro-2,6-dimetoksihinolina:
Suspenziji 2,4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina (1 g, 4.06 mmol) u metanolu (10 mL) doda se natrijum metanolat u metanolu (0.285 g, 5.28 mmol), zagreva uz refiuks na 90 °C preko noći. Rastvor se upari na pola pod sniženim pritiskom i reakcija se kvenčuje tako što se uspe u izmrvljeni led i ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani organski sloj se suši iznad anhidrovanog Na2S04; procedi; zatim upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu i dobije se 4-hloro-3-fluoro-2,6-dimetoksihinolin (0.52 g, 2.152 mmol, 53.0 % prinos) a kao bela čvrsta supstanca.
<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.65 (d, J= 2.9Hz, IH), 8.01-7.98 (d,J=9 Hz, IH) 7.67-7.64 (dd,J = 9Hz, J= 2.9 Hz IH), 7.33-7.30 (dd,J =9.0 Hz, J= 2.9 Hz, IH), 7.03 (d, J= 2.9 Hz IH), 3.93 (s, 3H). MS: MSm/ z242.3 (M<+>+l).
Korak 3: Sinteza 3-Fluoro-2,6-metoksi hinolina:
Suspenziji 2, 4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina (0.52 g, 2.15 mmol) u amonijaku i metanolu (10 mL, 462 mmol) pažljivo je dodata smeša "Raney Nickel" katalizatora (0.5 g, 2.15 mmol) u metanolu (10 mL). Nastala reakciona smeša je hidrogenizovana na pritisku od 150 psi, mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Katalizator je procedjen, ispran metanolom, a filtrat uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova masa, koja je zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem 10% -50%-nim etil acetatom u petrol-etru da bi se dobio 3-Fluoro-2,6-metoksi hinolin (0.18g, 40%) kao roze čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.76-7.74 (d, J= 2.9Hz, IH), 7.57-7.55 (d,J= 9 Hz, IH) 7.25-7.22 (dd,J= 9Hz, J= 2.9 Hz IH), 7.00 (d, J= 2.9 Hz IH), 4.12 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS:MSm/ z208.1 (M<+>+1).
Shema: Priprema l- Hloro- 5- etoksi- 6- metoksiizohinolina
Korak 1: Priprema 5-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolina
Rastvoru 6-metoksi-l-hloroizohinolina (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) dodat je A'-bromosukcinimid ("NBS", 2.54 g, 14.27 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 h. Sirovo jedinjenje 5-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinoline (2 g, 55.2%) je dobijeno cedjenjem kao talog. Sirovi 5-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolin je prenet u sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z274.06 (M<+>+2).
Korak 2: Sinteza l-hloro-6-metoksiizohinolin-5-ol-a
U rastvor 5-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolina (0.25 g, 0.917 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) koji se meša pod sniženim pritiskom i hladi na -78 °C dodat je n-butillitijum (1.147 mL, 1.835 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta, a onda se rastvoru doda triizopropilborat (0.426 mL, 1.835 mmol) i nastavi sa mešanjem još 30 minuta. Rastvoru se onda doda vodeni rastvor 30%-nog vodonik peroksida (8.90 mmol, 1.5 mL), a zatim vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.917 mL, 0.917 mmol). Nastala smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim ohladi na -40 °C, i rastvoru se doda vodeni rastvor natrijum sulfata (1.156 g, 9.17 mmol). Nastala suspenzija se neutrališe 6N rastvorom HC1 i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrjum sulfata, procedi, a zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20%-nog etil acetata u petrol etru da se dobije 1-hloro-6-metoksiizohinolin-5-ol (0.13 g, 0.608 mmol, 66.2 % prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 9.90 (s 1H), 8.13(d, J=8 Hz, IH), 7.92(d, .1=8 Hz, 1H), 7.80(d, J=12 Hz, IH), 7.68(d, J=12 Hz, IH), 4.02 (s 3H) MS: MSm/ z 210.06(M<+>+1).
Korak 3: Sinteza l-hloro-5-etoksi-6-metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-5-ol-a (0.13 g, 0.620 mmol) u acetonitrilu (10 mL) koji se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota dodat je kalijum karbonat (0.257 g, 1.860 mmol) i jodometan (0.100 mL, 1.240 mmol). Nastali rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Isparljivi deo se ukloni uparavanjem pod sniženim pritiskom. Nastala smeša se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedi; onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi uzorak se prečisti hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10%-nog etil acetata u petrol etu pri čemu se dobije l-hloro-5-etoksi-6-metoksiizohinolin (0.065 g, 0.268 mmol, 43.2 % prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm IH MNMR DMSO-d6 8.20(d, J=4 Hz, IH), 8.08(d, J=12 Hz,lH), 7.89(d, J=4 Hz,lH), 7.76(d, J=12 Hz,lH), 4.18 (q, J= 8 Hz, 2H), 4.01 (s 3H), 1.38 (t, J= 8 Hz, 3H). MS: MSm/ z230.11(M<+>+1).
Korak 1: Sinteza l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-karboksilne kiseline:
Rastvor 4-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolina (340 mg, 1.248 mmol) u THF-u (10 mL) je ohladjen na -78 °C. Rastvoru je dodat t-BuLi u pentanu (1.715 mL, 2.74 mmol). Nastali obojeni rastvor je mešan na istoj temperaturi 20 minuta, onda je špricem prenet u izlomljeni suvi led (CO2) u atmosferi azota. Kada je suvi led potpuno sublimovan dobijeni rastvor je prebačen u levak za odvajanje i razblažen vodom. pH je podešen da bude bazni korišćenjem 10%-nog rastvora natrijum bidroksida. Organski sloj je odvojen i odbačen. Vodena faza je isprana etil acetatom i pH vrednost rastvora je onda podešena na 2.0 vodenim rastvorom HCl-a, a zatim dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2S04, procedjen i koncentrovan pod vakumom da bi se dobila l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina (140 mg, 0.589 mmol, 47.2 % prinos) kao svetio roze čvrsta supstanca. 1 H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm : 13.60 ( bs, 1 H), 8.82 (s, 1 H) 8.43-8.42 (d,J=2.40 Hz, 1 H) 7.54-7.51 (dd, 7=12.0, 2.4 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H). MS: MSm/ z238.06 (M<+>+l).
Korak 2: Sinteza Metil l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-karboksilata:
Shema: Priprema l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- karboksamida
Sinteza 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-karboksamida:
U l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-karboksilnu kiselinu (100 mg, 0.421 mmol) dodat je tionil hlorid (0.154 mL, 2.104 mmol) i nastala suspenzija se zagreva uz refiuks na 85 °C tokom 30 minuta. Isparljivi deo je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom. Nastali talog je rastvoren u dihlormetanu i rastvor je prenet u zasićeni rastvor N£b(dodato špricem) u dihlorometanu (20 mL) na -30 °C. Rastvor je zatim zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 1 h. Talog je odvojen cedjenjem i osušen da bi se dobila 1-hloro-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina (100 mg, 0.421 mmol). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.41 (s, 1 H) 8.26 - 8.28 (m, 1 H) 7.85 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.77 (br. s., 1 H) 7.50 (dd, 7=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H). MS: MSm/ z231. 1 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 4- fluoro- 6- metoksiizohinolina
U rastvor 4-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolina (0.500 g, 1.835 mmol) u THF-u (10 mL) koji se meša na -78 °C dodat je n-BuLi 1.6 M u heksanu (2.293 mL, 3.67 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h. Fluorodibenzensulfonamid (0.579 g, 1.835 mmol) je dodat i rastvor je mešan na istoj temperature još 2h. Rastvor je zagrejan do sobne temperature i uz mešanje kvenčovan dodatkom vode. Isparljivi deo je odstranjen uparavanjem pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u etil acetate i ispran vodom; zatim slanim rastvorom; osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem 10%-nim etil acetatom u petrol-etru da se dobije l-hloro-4-fluoro-6-metoksiizohinolin (0.2 g, 0.94 mmol) 51% kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z212.5 (M<+>+1).
Priprema l- hloro- N, N- dietil- 6- metoksiizohinolin- 4- amina
U dvogrli balon sa okruglim dnom u atmosferi azota stavljeni su NaH (0.023 g, 0.959 mmol) i DMF (5 mL). Smeša je ohladjena na 0 °C. U smešu je dodat l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-amin (0.1 g, 0.479 mmol) i mešana je 30 minuta. U rastvor je onda dodat jodoetan (0.116 mL, 1.438 mmol); smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom narednih 18 h. Reakciona smeša je zatim sipana u led i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi uzorak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10%-nog etil acetata u Petrol-etru kao eluentom, da bi se dobio l-hloro-N,N-dietil-6-metoksiizohinolin-4-amin (0.085 g, 0.308 mmol, 64.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.19 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.50 (d, J=2.55 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.20 (q, J=7.08 Hz, 4 H) 1.58 (s, 1 H) 1.08 (t, J=7.03 Hz, 6 H). MS: MSm/ z261A (M<+>+1).
Shema: Priprema 4- Hloro- 7- metoksicinolin
Korak 1: Priprema 7-metoksicinolin-4-ol
l-(2-amino-4-metoksifenil)etanon (2.2 g, 13.32 mmol) je rastvoren u koncentrovanom rastvoru HC1 (40 mL) a zatim ohladjen na -5°C. U ovaj rastvor je dodat rastvor natrijum nitrata (0.919 g, 13.32 mmol) u vodi (10 mL) tokom 5 minuta. Smeša je mešana dodatnih lh na 0°C i onda zagrevana na 70°C tokom 4h. Smeša je ohladjena do sobne temperature u ledenom kupatilu; talog je dobijen cedjenjem. Mokar talog je rastvoren u vodi (40 mL); a onda je pH vrednost rastvora podešena na pH -12 korišćenjem 4N rastvora NaOH da bi se dobio braon rastvor. Zatim je koncentrovanim rastvorom HC1 pH vrednost rastvora podešena na pH -7. Talog je dobijen cedjenjem i ispran vodom. Rastvor je osušen da bi se dobio 7-metoksicinolin-4-ol (0.300 g, 1.703 mmol, 12.79 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 13.29 (br. s., 1 H) 7.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.03 (dd, J=9.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.90 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H). MS: MSm/ z 111(M<+>+1).
Korak 2: Priprema 4-Hloro-7-metoksicinolina
Suspenzija 7-metoksicinolin-4-ol-a (0.490 g, 2.78 mmol) u POCb (10 mL, 107 mmol) je zagrevana na 110°C tokom 4 h. Isparljivi deo je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom; ostatak je sipan u izmrvljeni led. pH vrednost rastvora podešena je na pH~8 korišćenjem 10%-nog rastvora natrijum bikarbonata; zatim je rastvor ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; uparen; onda koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem 40 %-nim etil acetatom u petrol-etru da se dobije 4-hloro-7-metoksicinolin (0.270 g, 1.387 mmol, 49.9 % prinos) kao čvrsta braon supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCB): 8 ppm 9.23 (s, 1 H) 8.08 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 7.78 (d,J=2.50Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=9.26, 2.50 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H). MS: MSm/ z195.1 (M<+>+1).
Shema: Priprema 2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro- 6-fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina
Korak 1: Priprema 4-fluoro-5-metoksi-2-nitroanilina
Na ledu ohladjen balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjem je metanolom (30 mL) i dodat je natrijum metoksid (1.551 g, 28.7 mmol). Kada je smeša homogenizovana, dodat je 4,5-difluoro-2-nitroanilin (2 g, 11.49 mmol) u porcijama. Rastvor je prešao u svetio žutu boju i lagano je padao žuti talog. Rastvarač je uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren vodom i zakišeljen korišćenjem 1.5N rastvor HC1. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom; kombinovani organski rastvor je isparan vodom; onda slanim rastvorom; osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; zatim koncentrovan do suva da bi se dobio 4-fluoro-5-metoksi-2-nitroanilin (1.8 g, 9.48 mmol, 82 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCB): 5 ppm 7.76 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 2 H) 6.65 (s, 1 H) 3.86 (s, 3H).<19>F NMR: 8 ppm -147.64 (1F); MS: MSm/ z185.2 (M<+->l).
Korak 2: Priprema 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamina
Rastvoru kalaj(II) hlorida di-hidrata (6.55 g, 29.0 mmol) u vodi (40 mL) polako je dodat koncentrovani vodeni rastvor HC1 (8 mL) i nastali rastvor je mešan 10 min. 5-fluoro-4-metoksi-2-nitroanilin (1.8 g, 9.67 mmol) je dodat u porcijama i reakciona masa je mešana na 70 °C preko noći. Rastvor je zatim ohladjen do sobne temperature i pH vrednost rastvora je podešena na pH = 10-11 dodavanjem u kapima 10%-nog rastvora NaOH. Vodena smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom; onda slanim rastvorom; osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; zatim koncentrovan da se dobije sirovi 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamin (1.2 g, 7.68 mmol, 79 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 6.32 - 6.43 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 4 H) 3.65(s, 3H);<19>F NMR: 5 ppm -149.03 (1F); MS: MSm/ z157.3 (M<+>+l).
Korak 3: Priprema 7-fluoro-6-metoksi-3-(trifiuorometil)hinoksalin-2(lH)-on-a i 6-fluoro-7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2( 1 H)-on-a
Rastvoru 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamina (13 g, 83 mmol) u etanolu (100 mL) dodat je etil 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoat (13.15 mL, 108 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refiuks tokom 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je ispran dietil etrom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 7-fiuoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-ol (15 g, 49.2 mmol, 59.1 % prinos) kao smeša regioizomera. Sirovo jedinjenje je preneto direktno u sledeći korak bez razdvajanja stereoizomera. MS: MSm/ z 263. 1 (M++1).
Korak 4: Priprema 2-hloro-7-fluoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalina i 2-hloro-6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalina
Rastvor 7-fluoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-ol-a (12 g, 45.8 mmol) u POCb (100 mL) je zagrevan uz refiuks tokom 3 h. Višak POCb je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren hladnom vodom i načinjen baznim korišćenjem 10%-nog rastvora NaOH (pH = -10). Vodeni deo reakcione mase je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom, onda slanim rastvoorom; osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; zatim koncentrovan da se dobije sirovo jedinjenje kao smeša regioizomera. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom SFC, da se dobije 2-hloro-7-fluoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin (3.5 g, 12.22 mmol, 26.7 % prinos) i 2-hloro-6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin (5 g, 17.46 mmol, 38.1 % prinos).
2-hloro-6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin: 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.83-7.81 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 7.46-7.44 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H).<19>F NMR: S ppm - 66.32 (3F), -122.46 (1F). Rendgenskom strukturnom analizom pojedinačnih kristala potvrdjena je struktura.
2-hloro-7-fluoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin: 'H NMR (400 MHz, CDCb): S ppm 7.73-7.71 (d, 7=10.8 Hz, 1 H) 7.58-7.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H).<I9>F NMR: 8 ppm - 66.58 (3F),-119.04 (1F).
Shema: Priprema Sinteza 2- hloro- 3- izopropil- 6- metoksihinoksalina & 3- hloro- 2- izopropil- 6-
metoksihinoksalina
Korak 1: Priprema 3-izopropil-6-metoksihinoksalin-2(lH)-on-a i 3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je postupak opisan u sintezi 7-fluoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)riinoksalin-2(lH)-on-a samo su kao polazne supstance korišćeni metoksibenzen-l,2-diamin i etil 3-metil-2-oksobutanoat umesto 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamina i etil 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoata. MS: MS ml z 219.1 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema 2-hloro-3-izopropil-6-metoksihinoksalina i 3-hloro-2-izopropil-6-metoksihinoksalina
Korišćen je postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 3-izopropil-6-metoksihinoksalin-2(lH)-on i 3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2(lH)-on umesto2- hloro- 7-fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro- 6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina.
3-hloro-2-izopropil-6-metoksihinoksalin:[ HNMR (400 MHz, CDCb): S ppm<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 7.94 (d, J= 9.2 Hz, IH) 7.38-7.35 (dd, J= 9.2 Hz,2.8Hz, IH) 7.27-7.26 (m, IH) 3.91 (s, 3H) 3.70-3.63 (m, IH) 1.40 (d, J= 8 Hz, 6H). MS: MSm/z 237.05 (M<+>+l). 2-hloro-3-isopropil-6-metoksihinoksalin: MS: MS m/ z 237.06 (M<+>+l).
Shema: Pr iprema 2- hloro- 6- etoksi- 3-( trilfuorometil) hinoksalina i 3- hloro- 6- etoksi- 2-( trifluorometil) hinoksalina
Korak 1: Priprema 4-etoksi-2-nitroanilina
Rastvoru 4-amino-3-nitrofenola (5.0 g, 32.4 mmol) u acetonitrilu (100 mL) dodat je K2CO3(13.45 g, 97 mmol) praćen dodatkom etil iodida (13.11 mL, 162 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći a onda je procedjena kroz cilit (celite ped) i isprana acetonitrilom. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-30%-nog etil acetata u heksanu kao mobilne faze da se dobije 4-etoksi-2-nitroanilin (3.0 g, 16.47 mmol, 50.8 % prinos) kao crvena čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.35-7.34(d,7=4Hz, IH), 7.23 (s, 2H), 7.16-7.13 (dd,7= 9.2 Hz, 3.2 Hz, IH), 7.00 - 6.97 (d, 7=9.6 Hz, IH), 3.99 - 3.94 (q, 7=6.8 Hz, 6H), 1.31 - 1.28 (t, 7=6.8 Hz , 3H). MS: MSm/ z181.2 (MM).
Korak 2: Priprema 4-etoksibenzen-l,2-diamina
Korišćen je postupak opisan u sintezi4- fluoro- 5- metoksibenzen- l, 2- diaminasamo što je kao polazno jedinjenje korišćen 4-etoksi-2-nitroanilin umesto4- fluoro- 5- metoksi- 2-nitroanilina.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6.40-6.38 (d,7=8Hz, IH), 6.15-6.14
(d, 7=3.6 Hz, IH), 5.97-5.93 (dd, 7=11.2 Hz, 3.6 Hz, IH), 4.45 (bs, 2H), 3.975-3.970 (bs„ 2H), 3.84-3.77 (q, 7=9.2 Hz, 2H), 1.29-1.21 (t, 7=16.4 Hz , 3H).
Korak 3: Priprema 6-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on-a i 7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin-2( lH)- on- asamo što je kao polazno jedinjenje korišćen 4-etoksibenzen-l,2-diamin umesto 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamina.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12.92(br, s, 2H), 7.84-7.81(d, 7=12 Hz, IH), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, IH), 3.87(s, 6H), MS: MSm/ z 245. 15(M<+>+l).
Korak 4: Priprema 2-hloro-6-etoksi-3-(trilfuorometil)hinoksalina i 3-hloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)hinoksalina
Korišćen je postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- JJuoro- 6- metoksi- 3-( triflaorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 6-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on i 7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on umesto
2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro- 6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina.
2- hloro- 6- etoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin :<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.10-8.07 (d,7=12 Hz, IH), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); 19F NMR: 8 ppm -65.36(1F) MS:
MSw/z 263.10 (M++l).
3- hloro- 6- etoksi- 2-( trifluorometil) hinoksalin :<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.11-8.08 (d,7=12 Hz, IH), 7.78-7.75 (d,7=12 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 4.00 (s, 3H).<19>F NMR: 8 ppm -65.36(1F) MS: MSm/ z263.09 (M<+>+l).
Shema: Priprema 2- hloro- 6- izopropoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina & 3- hloro- 6-
izopropoksi- 2-( triflitorometil) hinoksalina
Korak 1: Priprema 4-izopropoksi-2-nitroanilina
Rastvoru 4-amino-3-nitrofenola (5 g, 32.4 mmol) u DMF-u (30 mL) dodat je cezijum karbonat (21.14 g, 64.9 mmol) i 2-Bromopropan (3.05 mL, 32.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u etil acetate. Organski rastvor je ispran vodom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenja je prečišćeno silika gel hromatografijom na koloni eluiranjem sa 30%-nim etil acetatom u petrol-etru da se dobije 4-izopropoksi-2-nitroanilin (6 g, 26.9 mmol, 83 % prinos) kao braon kristalično jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.37 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.21 (s, 2 H ) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 6.99 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.52 (m, 1 H) 1.13 - 1.31 (m, 6H) MS: MS m/ z197.15 (M<+>+1).
Korak 2: Priprema 4-izopropoksibenzen-l,2-diamina
Korišćen je postupak opisan u sintezi4- fluoro- 5- metoksibenzen- l, 2- diaminasamo je kao polazna supstanca korišćen 4-izopropoksi-2-nitroanilin umesto4- fluoro- 5- metoksi- 2-nitroanilina.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6.39 (d, 7=8.31 Hz, 1 H) 6.15 (d, 7=3.02 Hz, 1 H) 5.96 (dd, 7=8.31, 2.64 Hz, 1 H) 4.36 (bs, 2 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 3.9 (bs,
2H) 1.17 (d, 7=6.04 Hz, 6 H) MS: MSm/ z 167. 1( M++ l).
Korak 3: Priprema 6-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on-a i 7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin-2( lH)- on- asamo je kao polazna supstanca korišćen 4-izopropoksibenzen-l,2-diamin umesto 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamina. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12.98 (s, 1 H) 7.40-7.31 (m, 3 H) 4.73 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 1.28 (m, 6 H)<19>F NMR: 8 ppm - 67.86(3F) MS: MSm/ z 273.i(M<+>+l).
Korak 4: Priprema 2-hloro-7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalina
Korišćen je postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 6-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(1 H)-on i 7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(l H)-on umesto2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro- 6- fluoro- 7-metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.04 - 8.20 (m, 1 H) 7.55 - 7.75 (m, 2 H) 4.92 - 5.05 (m, 1 H) 1.33 - 1.43 (m, 6 H)<19>F NMR: 8 ppm -66.10 (3F) MS: MSm/ z 291. 5{ M++\).Rendgenskom strukturnom analizom potvrdjena je struktura molekula.
Priprema 6- fluoro- 3, 7- dimetoksi- 2-( trifluorometil) hinoksalina
6 -fluoro - 3,7 - dimetoks i -2 -(trifluor ometil)
Rastvoru 2-hloro-7-fluoro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalina (0.7 g, 2.49 mmol) u metanolu (20 ml) dodat je natrijum metoksid (0.135 g, 2.495 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrevana uz refiuks tokom 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen da se dobije sirovo jedinjenje 7-fluoro-2-metoksihinoksalin (0.45 g, 58.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.57-7.51 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H);<19>F NMR: 8 ppm -67.89 (3F), - 122.93 (1 F).
Shema: Priprema 2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3- metilhinoksalina & 2- hloro- 6- fluoro- 7-
metoksi- 3- metilhinoksalina
Korak 1: Priprema 7-fluoro-6-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on-a i 6-fluoro-7-metoksi-3-metilhinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin-2( lH)- on- asamo je kao polazna supstanca korišćen etil 2-oksopropanoat umesto 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoata. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Ć6): 8 ppm 12.27 (s, 1 H) 7.57 (d, J=11.6 Hz,l H) 7.21-6.91 (m, 1 H) 3.92 (m, 6 H)<19>F NMR: 8 ppm -123.21(1F) MS: MSmJz209.1(M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2-hloro-7-fluoro-6-metoksi-3-metilhinoksalina i 2-hloro-6-fluoro-7-metoksi-3 -metilhinoksalina
Korišćen je postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 7-fluoro-6-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on i 6-fluoro-7-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on umesto2- hloro- 7-fliioro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro- 6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina.'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppmS ppm 7.90 (d, J=12 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3H) 2.71 (s, 3 H)<19>F NMR: 8 ppm -121.93(1F) MS: MSm/ z227.0 (M<+>+l).I za 2- hloro- 6- fluoro- 7- metoksi- 3- metilhinoksalin :'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.61 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3H) 2.79 (s, 3 H)
<19>F NMR: S ppm -125.42(1F) MS: MSm/ z 227.0(M<+>+1).
Shema: Priprema 2- hloro- 7- fluoro- 3- izopropil- 6- metoksihinoksalina & 2- hloro- 6- fluoro- 3-
izopropil- 7- metoksihinoksalina
Korak 1: Priprema 7-fluoro-3-izopropil-6-metoksihinoksalin-2(lH)-on-a i 6-fluoro-3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin-2( lH)- on- asamo je kao polazna supstanca korišćen etil 3-metil-2-oksobutanoat umestoetil 3, 3, 3- trifluoro- 2- oksopropanoata.MS: MS ml z 237.1 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2-hloro-3-izopropil-6-metoksihinoksalina i 3-hloro-2-izopropil-6-metoksihinoksalina
Korišćen je postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 7-fluoro-3-izopropil-6-metoksihinoksalin-2(lH)-on i 6-fluoro-3-izopropil-7-metoksihiinoksalin-2(lH)-on umesto 7-fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a i 6- jluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a.
2- hloro- 7- fluoro- 3- izopropil- 6- metoksihinoksalin:?H NMR (400 MHz, CDCL3): 5 ppm 7.69-7.66 (d,7=12 Hz, IH), 7.36-7.34 (d, 7= 8 Hz, IH), 4.05 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 1.39-1.37 (d,7=9 Hz, 6H). 19F NMR: 8 ppm -126.92(1F) MS: MSm/ z255.1 (M<+>+1).
2- hloro- 6- fluoro- 3- izopropil- 7- metoksihinoksalin:<:>H NMR (400 MHz, CDCL3): S ppm 7.69-7.66(d, J=12 Hz, IH), 7.36-7.34 (d,/=8Hz, IH), 4.05 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 1.39-1.37 (d,J=9 Hz, 6H).<19>F NMR: 8 ppm -126.92(1F) MS: MSm/ z255.1 (M<+>+l).
Shema: Priprema 2- hloro- 6- etoksi- 7- fluoro- 3-( trifluorometil) hinoksalina & 2- hloro- 7- etoksi-6- fluoro- 3- ( trifluorometil) hinoksalina
Korak 1: Priprema 5-etoksi-4-fluoro-2-nitroanilina
Korišćen je postupak opisan u sintezi 4-fluoro-5-metoksi-2-nitroanilina samo je kao kao polazna supstanca korišćen natrijum etoksid umestonatrijum metoksida:'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.77-7.74 (d, 7=12.4 Hz, 1 H) 6.64-6.62 (d,J=8 Hz, 1 H) 4.15-4.09 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 1.40-1.37 (t,J=7.2 Hz, 3 H ).<19>F NMR: 8 ppm -144.19 (1F); MS:MS m/ z201.1 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 4-etoksi-5-fluorobenzen-l,2-diamina
Korišćen je postupak opisan u sintezi4- fluoro- 5- metoksibenzen- l, 2- diaminasamo je kao polazna supstanca korišćen 5-etoksi-4-fluoro-2-nitroanilin umesto4- fluoro- 5- metoksi- 2-nitroanilina.MS: MSm/ z211. \ (M<+>+l).
Korak 3: Priprema 6-etoksi-7-fluoro-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on-a i 7-etoksi-6-fluoro-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin-2( lH)- on- a i 6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- asamo su kao polazne supstance korišćeni 4-etoksi-5-fluorobenzen-l,2-diamin umesto4- fluoro- 5- metoksibenzen-1, 2- diamina.MS: MSm/ z 211.\(M<+>+1).
Korak 4: Priprema 2-hloro-7-etoksi-6-fluoro-3-(trifluorometil)hinoksalina i 2-hloro-6-etoksi-7-fluoro-3-(trifluorometil)hinoksalina
Korišćen je isti postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro- 6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 6-etoksi-7-fluoro-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on i 7-etoksi-6-fluoro-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on umesto7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoxalin- 2( lH)- ona i 6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( 1H)-ona.
2- hloro- 7- etoksi- 6- fliioro- 3-( trifliiorometil) hinoksalin:'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): S ppm 8.22-8.19 (d,J=11.2 Hz, IH), 7.82-7.80 (d,J=8.4 Hz, IH), 4.43-4.38 (q,J=6.8 Hz, IH, 2H), 1.49-1.45 (t,J= 1. 2Hz, IH, 3H);<19>F NMR: 8 ppm -64.96(3F), -122.87 (1F). MS: MSm/ z295.1 (M<+>+l).2- hloro- 6- etoksi- 7- fluoro- 3-( trlfluorometll) hinoksalln:MS: MSm/ z295.1 (M'+l).
Shema: Priprema 2- hloro- 3- etil- 7- fluoro- 6- metoksihinoksalina & 2- hloro- 3- etil- 6- fluoro- 7-
metoksihinoksalina
Korak 1: Priprema 3-etil-7-fluoro-6-metoksihinoksalin-2(lH)-on-a i 3-etil-6-fluoro-7-metoksihinoksalin-2( 1 H)-on-a
Korišćen je isti postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-
( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- asamo je kao polazna supstanca korišćen etil 2-oksobutanoat umestoetil 3, 3, 3- trifluoro- 2- oksopropanoata.MS: MS rrV z 223.1 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2-hloro-3-etil-7-fluoro-6-metoksihinoksalina i 2-hloro-3-etil-6-fiuoro-7-metoksihinoksalina
Korišćen je postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo su kao polazne supstance korišćeni 3-etil-7-fluoro-6-metoksihinoksalin-2(lH)-on i 3-etil-6-fluoro-7-metoksihinoksalin-2(lH)-on umesto7- fluoro-6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a i 6- jluoro- 7- metoksi-3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a
2- hloro- 3- etil- 7- fluoro- 6- metoksihinoksalin:'H NMR (400 MHz, DMSO-Ć6): 8 ppm 7.62 (d,J=11.2 Hz, 1 H), 7.45 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.15-3.10 (q,J=7.6 Hz, 2 H), 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm - 126.58(1F). MS: MS m/ z241.1 (M<+>+l)2- hloro- 3- etil- 6- fluoro- 7- metoksihinoksalin:MS: MSm/ z 241.1(M<+>+l)
Shema: Priprema 2, 3- dihloro- 6- metoksihinoksalina
Korak 1: Priprema 6-metoksihinoksalin-2,3(lH,4H)-diona
Korišćen je postupak opisan u sintezi7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin-2( lH)- on- asamo je kao polazna supstanca korišćen dietil oksalat umesto etil 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoata. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.84 (s, IH) 9.68 (bs , IH) 7.09-7.04 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) MS: MSm/ z193.01 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2,3-dihloro-6-metoksihinoksalina
Korišćen je isti postupak opisan u sintezi2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalinasamo je kao polazna supstanca korišćen 6-metoksihinoksalin-2,3(lH,4H)-dion umesto2- hloro- 7- fluoro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 2- hloro-6- fluoro- 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina.?H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.8Hz , IH) 3.96 (s, 3H).
Priprema 3- hloro- 7- metoksi- N, N- dimetilhinoksalin- 2- amina
3-hloro-7-metoksi-A';Ar-đimetilliinoksalin-2-amiii
Priprema 3 -hloro-7-metoksi-N,N-dimetilhinoksalin-2-amina
Rastvor 2,3-dihloro-6-metoksihinoksalina (200mg, 0.873 mmol) u vodenom rastvoru 40%-nog AfTV-dimetil amina je uz mešanje zagrevan u zatvorenoj cevi na 100 °C tokom 10 minuta. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature i razblažena DCM-om. Rastvor je ispran vodom; onda slanim rastvorom; osušen iznad natrijum sulfata i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (5% EtOAc u petrol-etru) da se dobije 3-hloro-7-metoksi-A^A^-dimetilhinoksalin-2-amin (200 mg, 0.825 mmol, 94 %) kao žuta čvrsta supstanca.<:>H NMR (400 MHz, CDCb) 7.73 (d, J=10 Hz, IH) 7.12-7.10 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 3.17 (s, 6H). MS: MSm/ z238.14 (M<+>+1). Rendgenskom strukturnom analizom potvrdjena je struktura molekula.
Priprema 2- hloro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksihinoksalina
2-hloro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin
Rastvoru 2,3-dihloro-6-metoksihinoksalina (100 mg, 0.437 mmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) dodata je (4-izopropoksifenil)borna kiselina (79 mg, 0.437 mmol) praćeno dodatkom K2CO3(121 mg, 0.873 mmol) na sobnoj temperaturi. Nastala reakciona masa je degasifikovana azotom tokom 30 minuta. Pd(PPh3)4(25.2 mg, 0.022 mmol) je dodat reakcionoj smeši i zagrevano je u cevi pod pritiskom na 90<0>C tokom 16 h. Zatim je smeša ohladjena do sobne temperature; a zatim rastvorena u etil acetatu. Organski rastvor je ispran vodom; onda slanim rastvorom; osušen iznad anhidrovanog Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije 2-hloro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin (70 mg, 0.192 mmol, 43.9 % prinos) kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 7.83 (m, 1 H) 7.82 (m, 2 H) 7.42 (m, 2 H) 7.03 (m, 2 H) 4.68-4.62 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 1.30 (m, 6 H) MS: MSm/ z329.56 (M<+>+1). Rendgenskom strukturnom analizom pojedinačnog kristala potvrdjena je struktura molekula.
Priprema Sinteza 2- hloro- 3- ciklopropil- 7- fluoro- 6- metoksihinoksalina i 2- hloro- 3-
ciklopropil- 6- fluoro- 7- metoksihinoksalina
Sinteza 2-hloro-3-ciklopropil-7-fluoro-6-metoksihinoksalina i 2-hloro-3-ciklopropil-6-fluoro-7-metoksihinoksalina
Korak 1: Priprema 3-ciklopropil-7-fluoro-6-metoksihinoksalin-2-ol-a i 3-ciklopropil-6-fluoro-7-metoksihinoksalin-2-ol-a
Rastvoru 4-fluoro-5-metoksibenzen-l,2-diamina (0.800 g, 5.12 mmol) u etanolu (10 mL) koji se meša, dodat je etil 2-ciklopropil-2-oksoacetat (0.874 g, 6.15 mmol). Reakciona smeša je mešana 12 h na 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirova smeša jedinjenja 3-ciklopropil-7-fluoro-6-metoksihinoksalin-2-ol i 3-ciklopropil-6-fluoro-7-metoksihinoksalin-2-ol. Sirova smeša se direktno koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-Je): 8 ppm 12.29 (s, 1 H) 6.95
(m, 3 H) 4.30 (m, 4 H) 3.89 (m, 3 H) 3.80 (m, 2 H) 2.26 (m, 1 H) 1.29 (m, 8 H). MS: MS m/ z
235.1 (M<+>+l).
Korak 2: Priprema 2-hloro-3-ciklopropil-7-fluoro-6-metoksihinoksalina i 2-hloro-3-ciklopropil-6-fluoro-7-metoksihinoksalina
Rastvor smeše 3-cikclopropil-7-fluoro-6-metoksihinoksalin-2-ol-a i 3-ciklopropil-6-fluoro-7-metoksihinoksalin-2-ol-a (1.0 g, 4.27 mmol) u POCb (10 mL, 107 mmol) je zagrevan na 110 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u vodi hladjenoj na ledu (200 mL). Vodeni rastvor je načinjen baznim pH~9 korišćenjem 10 %-nog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, onda je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 mL); osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno faznom hromatografijom ("SFC") da se dobije 2-hloro-3-ciklopropil-7-fluoro-6-metoksihinoksalin (0.080 g, 0.317 mmol, 7.42%) i 2-hloro-3-ciklopropil-6-fluoro-7-metoksihinoksalin (0.110 g, 0.435 mmol, 10.20%). Rendgenskom strukturnom analizom pojedinačnog kristala potvrdjena je struktura oba molekula.
2- hloro- 3- ciklopropil- 7- lfuoro- 6- metoksihinoksalin:<l>UNMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.58 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.68 (m, 1 H) 1.24 (m, 4 H). MS: MSm/ z253.1 (M<+>+1).2- hloro- 3- ciklopropil- 6- lfuoro- 7- metoksihinoksalin:<:>H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.56 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 2.66 (m, 1 H) 1.24 (m, 4 H). MS: MSm/ z253.1 (M<+>+1).
Priprema terc- butil (( 2S, 3R)- 3- etil- l-(( 2S, 4R)- 4- hidroksi- 2-((( lR, 2S)- l-((( l-( hidroksimetil) ciklopropil) sulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil) piwlidin- l- il)- 5-
metil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamata
Rastvoru (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-etil-5-metilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1, 2.344 mmol) zajedno sa rastvorom soli (lR,2S)-l-amino-N-((l-(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid p-toluenesulfonske kiseline (1.115 g, 2.58 mmol) u CH2CI2(30 mL) uz mešanje i pod sniženim pritiskom dodat je HATU (0.891 g, 2.344 mmol) praćen dodatkom DIPEA (1.228 mL, 7.03 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2(250 mL) i isprana prvo vodenim rastvorom HC1 (1.5N) a onda i vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; zatim uparen pod sniženim pritiskom da se dobije čvrst ostatak. Ovaj materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 6%-nog metanola u hloroformu kao eluenta da se dobije terc-butil ((2S,3R)-3-etil-l-((2S,4R)-4-hidroksi-2-(((lR,2S)-l-(((l-(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pirolidin-l-il)-5-metil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (0.20 g, 13% prinos) kao ulje. MS: MSm/ z669.8 (M<+>+l).Priprema intermedijera l- hloro- 6, 7- dimetoksiizohinolina
Korak 1:
(E)-3-(3,4-dimetoksifenil)akrilna kiselina (2.08 g, 10 mmol), difenilfosforil azid ( 2.75 g, 10 mmol) i EbN (1.1 g, 10 mmol) su rastvoreni u benzenu i mešani tokom 1 h. Rastvor je
koncentrovan pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20%-nim etil acetatom u heksanu da se dobije 2 g (E)-3-(3,4-dimetoksifenil)akriloil azida kao žute čvrste supstance, koja je preneta u PhCthPh (8 mL). Rezultirajući rastvor je polako zagrevan na 80°C tokom lh a onda refluktovan 3h. Posle hladjenja do sobne temperature, sakupljena je čvrsta supstanca i isprana benzenom da se dobije 1.1 g of 6,7-dimetoksiizohinolin-l-ol-a.
Korak 2:
Rastvor 6,7-dimetoksiizohinolin-l-ol-a (1 g) u POCb (8 mL) je refluktovan 3 h. Posle koncentovanja ostatak je prenet u smešu DCM-a i 4N rastvora NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena iznad natrijum sulfata, procedjena, onda koncentrovana pod vakumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20%-nog EtOAc/Heksan-a kao eluenta da se dobije 700 mg željenog proizvoda l-hloro-6,7-dimetoksiizohinolina.Priprema intermedijera 4-( l- fluoroizohinolin- 4- il) morfolina
Korak 1:
Rastvor 4-bromoizohinolin-l-ol (7 g, 31.2 mmol) i NBS (6.74 g, 37.9 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je refluktovan 2h. Kada se veći deo čvrste supstance odstrani smeša se stavi u vodu. Čvrsta komponenta se sakupi cedjenjem na filteru i ispere vodom da se dobije 7 g sirovog proizvoda 4-morfolinoizohinolin-l-ol-a koji se kao takav koristi u sledećem koraku. MS: MSm/ z223.96 (M<+>+1).
Korak 2:
Rastvor 4-morfolinoizohinolin-l-ol (1 g, 4.34 mmol) i morfolina (1.167 g, 13.39 mmol) u DMSO-u (5 mL) je zagrevan na 145 °C tokom 6h. Reakcija je razblažena etil actetaom, isprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata, koncentrovana pod vakumom da se dobije 1 g sirovog proizvoda 4-morfolinoizohinolin-l-ol koji se kao takav koristi u sledećem koraku. MS: MSm/ z231.09 (M<+>+1).
Korak 3:
Rastvor 4-morfolinoizohinolin-l-ol-a (lg, 4.34 mmol) u POCb (5 mL, 53.6 mmol) je refluktovan 2 h. Posle koncentrovanja ostatak je prenet u smešu DCM-a i 4N rastvora NaOH. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata, procedjena i onda koncentrovana pod vakumom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20%-nog EtOAc/Heksan kao eluenta da se dobije 400 mg željenog proizvoda 4-(l-hloroizohinolin-4-il)morfolina kao čvrste supstance. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.37 - 8.33 (m, IH), 8.19 - 8.15 (m, IH), 7.97 (s, IH), 7.79 (ddd, 7=8.3, 7.0, 1.3 Hz, IH), 7.74 - 7.69 (m, IH), 4.04 - 3.98 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H). MS: MSm/ z249.05 (M<+>+l).
Korak 4:
Rastvoru 4-(l-hloroizohinolin-4-il)morfolina (373 mg, 1.5 mmol) u DMSO-u (5 mL) dodat je CsF (456 mg, 3.00 mmol) i zagrevan je na 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod vakumom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta 5-25% EtOAc u heksanu. Frakcija u kojoj je proizvod je sakupljena i rastvarač je uklonjen pod vakumom da se dobije 0.28 g željenog proizvoda 4-(l-fluoroizohuinolin-4-il)morfolina.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.81 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, IH), 7.71 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.71 - 7.65 (m, IH), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 4H). MS: MSm/ z233.09 (M<+>+1).
Priprema intermedijera 6- etoksi- l, 7- dilfuoroizohinolina
Korak 1:
Rastvoru l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolina (1.7 g, 8.03 mmol) u CH2CI2(5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je špricom BBn (24.10 mL, 24.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h a zatim ohladjena na -78°C i kvenčovana sa 1 ml MeOH. Posle koncentrovanja ostatak je prenet u vodu i čvrst deo je sakupljen ispiranjem vodom da se dobije 500 mg željenog proizvoda l-hloro-7-fluoroizohinolin-6-ol-a.
Korak 2:
Smeša l-hloro-7-fluoroizohinolin-6-ol-a (1.186 g, 6 mmol), bromoetana (1.308 g, 12.00 mmol) i K2CO3(2.488 g, 18.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refluktovana 16 h. Posle cedjenja isprana je acetonom i filtrat je koncentrovan prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10-20%-nim etil acetatom u heksanu da se dobije 1.1 g proizvoda 1-hloro-6-etoksi-7-fluoroizohinolin kao čvrsta supstanca. MS: MSm/ z226.03 (M<+>+l).
Korak 3:
Rastvoru l-hloro-6-etoksi-7-fluoroizhinolina (1.128 g, 5 mmol) u DMSO-u (10 mL) dodat je CsF (1.519 g, 10.00 mmol) i zagrevan je na 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod vakumom da se dobije sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta 5-25%-nog EtOAc u heksanu. Frakcija u kojoj je proizvod je sakupljena i rastvarač je uklonjen pod vakumom da se dobije 1.1 g željenog proizvoda 6-etoksi-1,7-difluoroizohinolina. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.00 (d,J=5.5Hz, IH), 7.77 (dd,J=10.8,0.5 Hz, IH), 7.41 (dd,J=5.8,1.3 Hz, IH), 7.21 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, IH), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.59 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS:MS m/ z210.03 (M<+>+l).
Priprema intermedijera 1, 7- difluoro- 6-( D3- metoksi) izohinolina
Korak 1:
Smeša l-hloro-7-fluoroizohinolin-6-ol-a (0.198 g, 1 mmol), CD3I (0.290 g, 2.000 mmol) i K2CO3(0.415 g, 3.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refluktovana 16 h. Nakon cedjenja isprana je acetonom, filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10-20%-nim etil acetatom u heksanu da se dobije 0.16 g čvrste supstance kao proizvoda. MS: MSm/ z215.09 (M<+>+l).
Korak 2:
Rastvoru l-hloro-7-fluoro-6-(D3-metoksi)izoqinolina (172 mg, 0.8 mmol) u DMSO-u (5 mL) dodat je CsF (243 mg, 1.600 mmol) i zagrevan je na 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata, i koncentrovana iznad vakuma da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta 5-25%-nog EtOAc u heksanu. Frakcija u kojoj je proizvod je sakupljena i rastvarač je uklonjen pod vakumom da se dobije 0.14 g željenog proizvoda l,7-difluoro-6-(D3-metoksi)izohinolina. MS: MSm/ z199.09 (M<+>+1).
Priprema l- hloro- 6- fluoro- 3- metoksiizohinolina
Intermedijer l-hloro-6-fluoro-3-metoksiizohinolin je dobijen korišćenjem postupka opisanog u tekstu za pripremu inermedijera 5-hloro-l-fluoro-3-izopropoksiizohinolina jedino što je l-hloro-6-fluoroizohinolin-3-ol korišćen umesto l,5-dihloroizohinolin-3-ol-a a jodometan je korišćen umesto 2-bromopropana u Koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 920 mg l-hloro-6-fluoroizohinolin-3-ol korišćeno, 800 mg proizvoda 1-hloro-6-fluoro-3-metoksiizohinolina je dobijeno (81% prinos); MS: MSm/ z212.0 (M<+>+l).Priprema l- hloro- 3- etoksi- 6- metoksiizohinolina
Intermedijer l-hloro-3-etoksi-6-metoksiizohinolin je dobijen korišćenjem postupka opisanog u tekstu za pripremu inermedijera 5-hloro-l-lfuoro-3-izopropoksiizohinolina jedino što je l-hlor-6-metoksiizohinolin-3-ol korišćen umesto l,5-dihloroizohinolin-3-ol-a a jodoetan je korišćen umesto 2-bromopropana u Koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 800 mg l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol-a korišćeno, 500 mg proizvoda l-hloro-3-etoksi-6-metoksiizohinolina je dobijeno (55% prinos); MS: MSm/ z238.0 (M<+>+1).
Priprema 1 - hloro- 3- izopropoksi- 6- metoksiizohinolina
Intermedijer l-hloro-3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin je dobijen prema postupku opisanom u tekstu za pripremu inermedijera 5-hloro-l-fluoro-3-izopropoksiizohinolina osim što je l-hlor-6-metoksiizohinolin-3-ol korišćen umesto l,5-dihloroizohinolin-3-ol-a u Koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 800 mg l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol-a korišćeno, 200 mg proizvoda l-hloro-3-izopropoksi-6-metoksiizohinolina je dobijeno (21% prinos); MS: MSm/ z252.0 (M'+l).Priprema 1, 7- dihloro- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Rastvoru Pd2(dba)3(0.379 g, 0.414 mmol) i 4-bromo-1-hloro-2-metoksibenzena (3.67 g, 16.57 mmol) dodat je N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin (3.56 g, 18.23 mmol), terc-Bu3P (0.168 g, 0.829 mmol) u lml dioksana. Mešano je 5 minuta pre dodatka metil akrilata (2.85 g, 33.1 mmol) i 20ml dioksana. Smeša je zatim mešana 16 h na sobnoj temperaturi, nakon čega je prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 15%-nog EtOAc/heksan da se dobije 2.0 g (53%) (E)-metil 3-(4-hloro-3-metoksifenil)akrilat kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2:
Rastvor (E)-metil 3-(4-hloro-3-metoksifenil)akrilat (2 g, 8.82 mmol) i NaOH (0.706 g, 17.65 mmol) u H20/MeOH(l:2) je refluktovan 1 h na 60 °C. Reakcija je razblažena etil acetatom i vodom. Vodeni rastvor je sakupljen, zakišeljen IN rastvorom HC1 i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sakupljen i osušen iznad natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan pod vakumom da se dobije 1.29 g (69%) (E)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)akrilna kiselina kao svetio žuta čvrsta supstanca.; 'H NMR (400MHz, METANOL-d^ 5 7.62 (d, .7=16.1 Hz, IH), 7.36 (d, .7=8.1 Hz, IH), 7.27 (d, 7=1.8 Hz, IH), 7.14 (dd, .7=8.2, 1.9 Hz, IH), 6.50 (d, .7=16.1 Hz,IH), 3.91 (s, 3H); MS: MS m/ z 211.2 (M-l).
Korak 3:
Rastvoru (E)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)akrilne kiseline (1.29 g, 6.07 mmol) i trietilamina (1.624 mL, 11.56 mmol) u Benzenu (50 mL) dodat je difenil fosforazidat (1.252 mL, 5.78 mmol). Posle 3 h mešanja, reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20%-nim etil acetatom u heksanu da se dobije 1.15 g (E)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)akriloil azid kao svetio žuta čvrsta supstanca. (E)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)akriloil azid (1.15 g, 4.84 mmol) je onda suspendovan u difenilmetanu (10 mL) i polako zagrevan na 80°C tokom lh i onda uz refiuks još 4h. Posle hladjenja do sobne temperature tokom 16 h, formirana je čvrsta supstanca koja je sakupljena i isprana benzenom da se dobije 1.14 g (83%) 7-hloro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 8.21 (s, IH), 7.21 (s, IH), 7.14 (d, J=7.3 Hz, IH), 6.63 (d, J=7.3 Hz, IH), 3.99 (s, 3H); MS: MSm/ z210.1 (M<+>+1).
Korak 4:
Rastvor 7-hloro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on u 7 ml POCb je refluktovan 4 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom. Ostatak je prenet u smešu DCM-a i 4N rastvora NaOH i PH rastvora je podešen na 7. Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom a zatim je osušen iznad natrijum sulfata i onda koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 30%-nog EtOAc/Heksan. Frakcija u kojoj je proizvod je sakupljena a rastvarač je otklonjen pod vakumom da se dobije 400mg (92%) 1,7-dihloro-6-metoksiizohinolin kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.37 (s, IH), 8.24 (d, J=5.5 Hz, IH), 7.51 (d, J=5.5 Hz, IH), 7.16 (s, IH), 4.08 (s, 3H); MS: MSm/ z228.0 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 3- metoksiizohinolina
Korak 1:
Smeša metil 2-(cijanometil)benzoata (3.50 g, 20 mmol) i natrijum metoksida (10 mL, 25% wt u metanolu) u 35 mL MeOH je zagrevana uz refiuks u atmosferi azota tokom 3 h. Dok je još vruće, rastvor je zakišeljen IN rastvorom HC1 dok zeleni rastvor nije prešao u žutu boju i dok nije nastalo dosta belog taloga. Posle hladjenja, talog je sakupljen cedjenjem, ispran vodom i osušen da se dobije željeni proizvod 3-metoksiizohinolin-l(2H)-on kao bela čvrsta supstanca (2.8 g, 80%). MS: MSm/ z176.1 (M<+>+l).
Korak 2:
3-metoksiizohinolin-l(2H)-on (2.8 g, 16.0 mmol) u POCb (10 mL) je zagrevan uz refiuks 3 fi a onda uparen pod vakumom Ostatak je prenet u hladni rastvor NaHC03(50 mL). Proizvod je ekstarahovan EtOAc-om dva puta. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgS04, procedjen i uparen. Ostatak je zatim prečišćen flash hromatografijom prvo sa 20%-nim a onda sa 40%-nim EtOAc/ heksan da bi se dobilo 1.36 g (44%) željenog proizvoda l-hloro-3-metoksiizohinolina kao bele čvrste supstance. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.29 - 8.16 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.72 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.63 (ddd, 7=8.3, 6.8, 1.1 Hz, IH), 7.47 (ddd, 7=8.5, 7.0, 1.1 Hz, IH), 6.98 (s, IH), 4.05 (s, 3H). MS: MSm/ z194.0 (M<+>+1).
Priprema 6- hloro- S, 4- dihidro- 2H- pirano[ 3, 2- cJ' izohinolina
Korak 1:
U rastvor NaH (0.334 g, 8.35 mmol) u DMF-u (10 mL) koji se meša na 0°C dodat je l-hloroizohinolin-4-ol (1 g, 5.57 mmol). Smeša se zatim meša na 0°C tokom 10 minuta pre dodatka alil bromida (0.808 g, 6.68 mmol) u kapima. Reakciona smeša se zatim meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaženi etil acetatom i onda kvenčuje IN rastvorom HC1. Organski sloj je ispran slanm rastvorom, osušen iznad MgS04, procedjen i uparen da se dobije sirov materijal. Materijal je zatim prečišćen flash hromatografijom sa 20%-nim EtOAc/ hexanom da se dobije 4-(aliloksi)-l-hloroizohinolin (1.0 g, 4.55 mmol, 83 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z220.1 (M<+>+l).
Korak 2:
4-(aliloksi)-l-hloroizohinolin (1.0 g, 4.55 mmol) je rastvoren u diglimu (5 mL) i zagrevan na 180°C tokom lh. Reakcija je zatim ohladjena do sobne temperature pre dodavanja EtOAc i vode. EtOAc-ni sloj je zatim ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom sa 20%-nim EtOAc/ heksanom da se dobije 3-alil-l-hloroizohinolin-4-ol (670 mg, 67%) kao proizvod. MS: MS m/z 220.1 (M++l).
Korak 3:
U rastvor 3-alil-l-hloroizohinolin-4-ol-a (670 mg, 3.05 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 mL) koji se meša na sobnoj temperaturi dodat je 0.5 M 9-BBN (18.30 mL, 9.15 mmol) u THF rastvoru i mešanje je nastavljeno tokom noći. 3N rastvor NaOH (9.15 mL, 27.5 mmol) i H2O2(2.83 mL, 30.5 mmol) su dodati reakcionoj smeši. Reakciona smeša je mešana 45 min pre kvenčovanja zasićenim rastvorom NaCl. 1 N rastvor HC1 je dodat rastvoru da se podesi kiselost rastvora na PH<7. Reakcija je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da se dobije žuto ulje koje se prečisti hromatografijom korišćenjem 20-40%-nog EtOAc/heksana da bi se dobio l-hloro-3-(3-hidroksipropil)izohinolin-4-ol (520mg , 70%) kao proizvod. MS: MSm/ z238.0 (M<+>+l).
Korak 4:
Rastvoru trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) i l-hloro-3-(3-hidroksipropil)izohinolin-4-ol-a (520 mg, 2.18 mmol) u THF-u (2 mL) na 0°C dodat je diizopropil azodikarboksilat (0.85 mL, 4.38 mmol) u kapima. Dobijeni rastvor se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja rastvarača, ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem 0%-20%-nim etil acetatom u heksanu da se dobije željeni proizvod 6-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin (350 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.27 - 8.20 (m, IH), 8.13 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.73 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.3 Hz, IH), 7.67 - 7.60 (m, IH), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.07 (t,J=6.5Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H); MS: MSm/ z220.0 (M<+>+1).Priprema 6- hloro- 2, 3- dihidro- lH- pirano[ 2, 3- c] izohinolina
Korak 1:
Rastvoriti 1-hloro-3-metoksiizohinolin (370 mg, 1.911 mmol) u DCM-u (5 mL) i ohladiti rastvor na -78°C. Rastvor IM BBn (7.64 mL, 7.64 mmol) u DCM-u se doda reakciji. Reakcija se lagano zagreje do sobne temperature i ostavi tokom 5h. Zatim se reakciona smeša ponovo ohladi na -78°C i kvenčuje IN rastvorom NaOH do PH=7. Proizvod se ekstrahuje etil acetatom. EtOAc-ni sloj je ispran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Sirov materijal l-hloroizohinolin-3-ol (328 mg, 96%) je direktno korišćen u sledećem koraku. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.23 (d, J=9.5 Hz, IH), 7.73 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.66 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Hz, IH), 7.47 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, IH), 7.04 (s, IH).
Koraci 2-5:
6-hloro-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin je pripremljen korišćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi 6-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolina. 1-hloroizohinolin-3-ol je korišćen u Koraku 2 kao početna supstanca umesto 1-hloroizohinolin-4-ol-a.<:>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.25 (dd, J=17.3, 8.3 Hz, IH), 7.84 - 7.76 (m, IH), 7.74 - 7.68 (m, IH), 7.56 - 7.46 (m, IH), 4.42 (dd, J=5.6, 4.9 Hz, 2H), 3.05 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 2H). MS: MSm/ z220.0 (M<+>+l).Priprema 7- hloro- S, 4- dihidro- 2H- pirano[ 2, 3- fjizohinolina
Korak 1:
Rastvor 5-metoksiizohinolin-l(2H)-on (0.76 g, 0.34 mmol) u POCb (10 ml) je refluktovan 3h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je rastvoren u hladnoj vodi. Vodeni rastvor je preveden u bazni čvrstim natrijum karbonatom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenja l-hloro-5-metoksiizohinolin (0.84 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
Koraci 2-6:
7-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin je pripremljen korišćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi 6-hloro-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolina. l-hloro-5-metoksiizohinolin je korišćen u Koraku 2 kao početna supstanca umesto l-hloro-3-metoksiizohinolina. <l>HNMR (400MHz, METANOL-d4) 5 8.17 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.97 (dd, J=5.8, 0.8 Hz, IH), 7.79 (d, .7=8.8 Hz, IH), 7.47 (d, .7=8.8 Hz, IH), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 2.99 (t,.7=6.4Hz, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H). MS: MSm/ z220.0 (M<+>+1).Priprema 6- hloro- 9- metoksi- 2, 3- dihidro- lH- pirano[ 2, 3- c] izohinolina
Korak 1:
2-(2-cijano-5-metoksifenil)sirćetna kiselina (3.8 g, 19.88 mmol) i SOCk (20 mL, 274 mmol) su mešani u dihlorometanu (25 mL) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je prešla u rastvor nakon više od 8 h. Reakcija je mešana tokom noći. Isparljivi organski deo je uklonjen pod vakumom a ostatak je prenet u DCM i procedjen. Filtrat je koncentrovan i onda rastvoren u 4 N rastvoru HC1 u dioksanu (30 mL), prenet u zatvorenu sud i zagrevan 3 h na 60 °C. Reakcija je ohladjena a talog je sakupljen, ispran dioksanom i osušen pod vakumom da se dobije proizvod l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol (3.3g, 70% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.10 (d, 7=9.6 Hz, IH), 7.12 (dd, 7=9.3, 2.5 Hz, IH), 6.95 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Koraci 2-5:
6-hloro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin je pripremljen korišćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi 6-hloro-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin. 1-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol je korišćen u Koraku 2 kao početna supstanca umesto 1-hloroizohinolin-3 -ol-a. <l>HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.16 (d, 7=9.0 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=9.3, 2.3 Hz, IH), 6.96 (d, 7=2.3 Hz, IH), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.19 (dd, 7=5.9, 4.6 Hz, 2H), MS: MSm/ z250.0 (M<+>+1).Priprema l, l- difluoro- 2- metilpropan- 2- ilpiridin- 2- il karbonata
Shema:
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (2.53 mL, 7.60 mmol) je dodat špricom u kapima rastvoru 2,2-difluoroacetata (0.398 g, 3.62 mmol) u Dietil etru (10 mL) na -20 °C i na toj temperaturi je mešan 1 h pre zagrevanja do sobne temperature. Reakcija je kvenčovana 4N rastvorom HC1 i ekstrahovan malim porcijama Et20. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sakupljen, osušen iznad MgS04, procedjen i koncentrovan da se dobije ostatak koji se kao takav koristi u sledećem koraku.
Korak 2:
Suspenziji natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.145 g, 3.62 mmol) u THF-u (50 mL) dodat je l,l-difluoro-2-metilpropan-2-ol (0.399 g, 3.62 mmol) u THF-u (1 mL) iz koraka 1 na 0°C. Posle 30 minuta mešanja, rastvoru je dodat karbonat (0.783 g, 3.62 mmol) u THF-u (50 mL) zajedno sa rastvorom di(piridin-2-il) kroz kanilu. Formirana smeša se meša 30 minuta na 0 °C. Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Reakcija je rastvorena etil acetatom, isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgS04, procedjena i koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem 20%-nim EtOAc u heksanu da se dobije 400 mg željenog proizvoda 1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il piridin-2-il karbonata u obliku ulja. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) S 8.47 - 8.39 (m, IH), 7.91 - 7.74 (m, IH), 7.32 - 7.23 (m, IH), 7.14 (dt, .7=8.2, 0.8 Hz, IH), 6.22 - 5.89 (m, IH), 1.65 (t, 7=1.5 Hz, 6H).Pripr ema piridin- 2- il ( 1, 1 , l- trifluoro- D6- 2- metilpropan- 2- il) karbonata
Shema:
Rastvoru natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (686 mg, 17.16 mmol) u THF-u (10 mL) dodat je l,l,l-trilfuoro-D6-2-metilpropan-2-ol (2092 mg, 15.6 mmol) na 0°C. Posle 30 minuta mešanja, rastvor je prenet u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3373 mg, 15.60 mmol) u THF-u (10 mL) kroz kanilu. Formirana smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 2 h. Reakcija je razblažena etil acetatom, isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSCM, procedjena i koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem 20%-nim EtOAc-om u heksanu da se dobije 800 mg željenog proizvoda kao ulja. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.43 (dd, 7=4.9, 1.4 Hz, IH), 7.88 - 7.79 (m, IH), 7.32 - 7.25 (m, IH), 7.14 (d, 7=8.3 Hz, IH).
Priprema l- hloro- 3- etoksiizohinolina
Korak 1:
Natrijum (1.18 g, 51.4 mmol) isečen u male parčiće je ispran heksanom pre dodavanja u EtOH (40 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je zagrevan na 80°C dok sav natrijum nije nestao. Reakcija je ohladjena do sobne temperature i onda je dodat metil 2-(cijanometil)benzoat (3 g, 17.12 mmol). Smeša je zagrevana uz refiuks u atmosferi azota 2h. Dok je još vruće, reakcija se zakiseli IM rastvorom HC1 da se podesi na PH=7. Reakcija se hladi do sobne temperature, procedi talog i ispere H2O. Sušeno pod vakumom da se dobije 3-etoksiizohinolin-l(2H)-on (2.8 g, 86%) kao bež čvrsta supstanca. MS: MSm/ z190.1 (M<+>+l).
Korak 2:
l-hloro-3-etoksiizohinolin je pripremljen korišćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi l-hloro-3-metoksiizohinolina. 3-etoksiizohinolin-l(2H)-on je korišćen u Koraku 2 kao početna supstanca umesto umesto 3-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a. MS: MSm/ z208.1 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 3- izopropoksiizohinolina
Korak 1-2:
l-hloro-3-izopropoksiizohinolin je pripremljen korišćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi l-hloro-3-etoksiizohinolina. Izopropil alkohol je korišćen kao reagens u Koraku 1 umesto etanola. MS: MSm/ z222.1 (M<+>+l).
Priprema l- hloro- 7- fluoro- 6- metoksiizohinolin- 3- ol- a
Shema:
Korak 1:
U šlifovan balon opremljen mešalicom dodat je Pd(OAc)2(0.307 g, 1.37 mmol) i 2-(dicikloheksilfosflno)-2',4',6'-triizopropilbifenil ("XPhos", 1.31 g, 2.74 mmol). Balon je zatvoren gumenim čepom, evakuisan je vazduh tri puta i stavljen je pod atmosferu azota. U balon su onda dodati suvi CH2CI2(lmL) i Et3N (0.1 mL). Rastvor koji se meša je zagrevan toplotnim pištoljem dok se rastvarač ne kondenzuje po zidovima balona. Rastvarač je onda uklonjen pod vakumom bez prisustva kiseonika. U balon je, dok je bio pod pozitivnim pritiskom azota, dodat l-bromo-5-fluoro-4-metoksi-2-metilbenzen (6.00 g, 27.4 mmol), Na2C03(0.363 g, 3.42 mmol) i kalijum heksacijanoferat(II) trihidrat (5.78 g, 13.7 mmol). Balonu je dva puta evakuisan vazduh i stavljen je u atmosferu azota. U balon je dodata voda (20 mL) i acetonitril (20 mL). Balon je onda stavljen na uljano kupatilo na 70 °C i nastavljeno je sa mešanjem tokom 18 h. Smeša je ohladjena do sobne temperature, preneta u balon za odvajanje, razblažena etil acetatom i vodom. Smeša je protrešena; faze su se odvojile. Organska faza je isprana vodom; zatim slanim rastvorom; osušena iznad MgS04; procedjena i onda koncentrovana pod vakumom. Ostatak koji prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 95:5 do 50:50) da se dobije 5-fluoro-4-metoksi-2-metilbenzonitril kao bela čvrsta supstanca (3.43 g, 76 %). 'H-NMR (500MHz, DMSO-db) 8 7.73 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.28 (d, 7=8.4 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
Korak 2:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je THF (50 mL) i N,N-diizopropilamin (2.98 mL, 20.9 mmol). Rastvor je ohladjen na -78°C, u kapima je dodat n-butillitium u heksanu (8.36 mL, 20.9 mmol) i mešanje 10 minuta. Rastvoru je onda dodat 5-fluoro-4-metoksi-2-metilbenzonitril (3.45 g, 20.9 mmol) u THF-u (15 mL) i zatim je mešan još 30 minuta. Rastvoru je onda u kapima dodat hlorotrimetilsilan (2.64 mL, 20.9 mmol) i mešan je 60 minuta na -78 °C a zatim ohladjen do sobne temperature uz mešanje od 30 minuta. Rastvoru je pažljivo dodata voda (80 mL). Smeša je preneta u balon za odvajanje i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski deo je ispran slanim rastvorom; osušen iznad Na2S04; procedjen i onda uparen pod vakumom da se dobije 3-fluoro-4-metoksi-6-metil-2-(trimetilsilil)benzonitril kao žuta čvrsta supstanca (4.01 g, 81%). 'H-NMR (400MHz, CDCb) 8 6.84 (d, 7=8.3 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.50 - 0.45 (m, 9H).
Korak 3:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je THF (85 mL) i A<f>N-diizopropilamin (2.65 mL, 18.6 mmol). Rastvor je ohladjen na -78 °C i onda je dodat u kapima n-butillitium u heksanu (7.43 mL, 18.58 mmol). Rastvor je mešan 10 minuta a onda je dodat 3-fluoro-4-metoksi-6-metil-2-(trimetilsilil)benzonitril (4.01 g, 16.9 mmol) u THF-u (5 mL). Rastvor je zatim mešan još 30 minuta. Gas ugljen dioksid je propušten kroz rastvor dok rastvor nije postao bistar. Rastvoru je pažljivo dodata voda (80 mL) i nastala smeša je ohladjena do sobne temnperature. Smeša je preneta u levak za razdvajanje i razblažena je vodenim rastvorom NaOH (10 N, 40 mL). Smeša je dva puta isprana Et20. Vodena faza je izolovana, ohladjena u kupatilu na 0 °C, i onda zakišeljena koncentrovanim rastvorom HC1. Nastala smeša je zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je sakupljena; osušena iznad Na2S04; procedjena a zatim koncentrovana pod vakumom da se dobije 2-(2-cijano-4-fiuoro-5-metoksifenil)sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca (2.16 g, 61%). 'H-NMR (400MHz, CDCb) 8 7.37 (d, 7=10.3 Hz, IH), 6.98 (d, 7=7.8 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H).
Korak 4:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljena je 2-(2-cijano-4-fiuoro-5-metoksifenill)sirćetna kiselina (3.34 g, 16.0 mmol) i CH2CI2. Smeši je dodat SOCb (5.00 mL, 68.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h da se dobije homogen rastvor. Isparljivi organski deo je uklonjen pod vakumom a ostatak je prenet u CH2CI2i procedjen. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u rastvoru HC1 u dioksanu (4.0N, 30 mL) i onda je prenet u balon. Balon je zatvoren i zagrevan na 60 °C uz mešanje 3 h. Smeša je ohladjena do sobne temperature i talog je sakupljen cedjenjem. Talog je ispran dioksanom i onda osušen pod vakumom da se dobije l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinoli-3-ol kao bezbojna čvrsta supstanca (1.83 g, 50%). 'H-NMR (500MHz, DMSO-de) 8 7.76 (d, 7=12.0 Hz, IH), 7.44 (d, 7=8.4 Hz, IH), 6.92 (s, IH), 3.98 (s, 3H).Priprema 1, 7- difluoro- S, 6- dimetoksiizohinolina
Shema:
Korak 1:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom i napunjen l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolin-3-ol-om (138 mg, 0.606 mmol) u DMF-u (5 mL) dodat je K2CO3(168 mg, 1.21 mmol) i jodometan (0.760 mL, 1.20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvoru je dodat K2CO3(84 mg, 0.6 mmol) i jodometan (0.38 mL, 0.6 mmol). Smeša je mešana 2 h na 40 °C. Smeša je preneta u balon za razdvajanje i isprana vodom; onda je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom; onda slanim rastvorom; onda osušena iznad MgS04; procedjena i onda koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 95:5 do 80:20) da se dobije l-hloro-7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 68%). 'H-NMR (500MHz, DMSO-de) 8 7.83 (dd, 7=11.8, 0.5 Hz, IH), 7.52 (d, 7=8.4 Hz, IH), 7.18 (s, IH), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
Korak 2:
U posudu opremljenu mešalicom dodat je l-hloro-7-lfuoro-3,6-dimetoksiizohinolin (100 mg, 0.414 mmol), CsF (94 mg, 0.62 mmol) i DMSO (2 mL). Smeša je zagrevana 2 h uz mešanje na 140 °C. Smeša je preneta u balon za razdvajanje i isprana EtOAc-om. Smeša je isprana vodom; onda slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena; osušena iznad MgSO; procedjena; onda koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 100:0 do 60:40) da se dobije l,7-difluoro-3,6-dimetoksiizohinolin kao žuta čvrsta supstanca (80 mg, 86%). 'H-NMR (500MHz, CDCb) S 7.64 (d, 7=10.9 Hz, IH), 7.04 (dd, 7=7.8, 1.3 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 4.04 (s, 3H), 4.00 - 3.98 (m, 3H).
Priprema 6, 8- difluoro- 9- metoksi- 2, 3- dihidro- lH- pirano[ 2, 3- c] izohinolina
Shema:
Korak 1:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom i stavljen u atmosferu azota dodat je DMF (10 mL) i NaH (60% disperzija u ulju, 55.0 mg, 1.38 mmol). Rastvor je ohladjen na 0 °C i dodat je l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolin-3-ol (285 mg, 1.25 mmol). Rastvor je mešan 10 minuta. Rastvoru je dodat alilbromid (0.119 mL, 1.38 mmol) i zagrejan je do sobne temperature uz mešanje tokom 1 h. Rastvor je prenet u balon za razdvajanje i razblažen vodom; onda ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom; osušen iznad MgS04; procedjen i onda koncentrovan pod vakumom da se dobije 3-(aliloksi)-l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolin kao čvrsta supstanca (340 mg).
Korak 2:
U vajlu opremljenu mešalicom dodat je 3-(aliloksi)-l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolin (sav material iz Koraka 1, 340 mg, 1.27 mmol) i dietilen glikol dimetil etar (5 mL). Vajla je zatvorena sa PTFE- zatvaračem i stavljena na grejni blok na 175 °C tokom 16 h. rastvor je ohladjen do sobne temperature i sve je preneto u levak za razdvajanje i razblaženo vodom. Smeša je tri puta ekstrahovana EtOAc-om. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rstvorom; osušen iznad MgSCU; procedjen; zatim koncentrovan pod vakumom da se dobije 4-alil-l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolin-3-ol kao narandžasto-braon čvrsta supstanca (306 mg, 90% preko dva koraka). 'H-NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (s, IH), 7.80 (d, 7=11.8 Hz, IH), 7.30 (d, 7=8.4 Hz, IH), 5.97 - 5.85 (m, IH), 5.08 - 4.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (d, 7=6.1 Hz, 2H).
Korak 3:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je 4-alil-l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolin-3-ol (sav materijal iz Koraka 2, 306 mg, 1.14 mmol) i THF (10 mL). Rastvoru je dodat 9-Borabiciklo[3.3.1]nonan ("9-BBN", 0.5M u THF-u, 6.86 mL, 3.43 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok 1 H-NMR analiza reakcije nije pokazala daje došlo do kompletne konverzije alkena kao polazne supstance. Rastvoru je dodat rastvor NaOH (3.0 N, 3.43 mL, 10.3 mmol), onda rstvor 30% H2O2(1.17 mL, 11.4 mmol). Smeša je mešana 16 h. Reakciona smeša je zakišeljena dodatkom rastvora HC1 (1.0 N). Smeša je prebačena u levak za odvajanje i ekstrahovana EtOAc-om. Organska faza je isprana slanim rastvorom; osušena iznad MgS04; procedjena; onda koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 80:20 do 50:50) da se dobije 1-hloro-7-fluoro-4-(3-hidroksipropil)-6-metoksiizohinolin-3-ol kao bela čvrsta supstanca (210 mg, 64%). 'H-NMR (500MHz, acetone-de) 8 9.53 (br. s., IH), 7.78 (d, 7=12.0 Hz, IH), 7.57 (d, 7=8.2 Hz, IH), 4.08 (s, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).
Korak 4:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je PPI13(347 mg, 1.32 mmol), l-hloro-7-fluoro-4-(3-hidroksipropil)-6-metoksiizohinolin-3-ol (210 mg, 0.735 mmol) i THF (20 mL). Rastvor je ohladjen na 0 °C, onda je rastvoru dodat u kapima diizopropilazodikarboksilat ("DIAD", 0.286 mL, 1.47 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature uz mešanje 4 h. Smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 6-hloro-8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin kao žuta čvrsta supstanca (171 mg). 'H-NMR (500MHz, CDCb) 5 7.86 (d, 7=11.7 Hz, IH), 7.01 (d, 7=7.9 Hz, IH), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.97 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H).
Korak 5:
U vajlu opremljenu mešalicom štavljenje 6-hloro-8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin (sav materijal iz Koraka 4, 171 mg, 0.639 mmol), CsF (146 mg, 0.958 mmol), i DMSO (3 mL). Vajla je stavljena na na grejni blok na 140 °C uz mešanje tokom 2 h. Smeša je prenešena u levak za odvajanje i razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom; onda slanim rastvorom; osušena iznad MgS04; procedjena i onda koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 100:0 do 60:40) da se dobije 6,8-difluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]isohinolin kao žuta čvrsta supstanca (114 mg, 71% preko dva koraka). MS: MSm/ z252.2 (M<+>+l).
Priprema 4, 6- difluoro- 2, 7- dimetoksihinolina
Korak 1:
U veliki balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je 4-fluoro-3-metoksianilin (4.00 g, 28.3 mmol) i malonska kiselina (2.95 g, 28.3 mmol). U balon je dodat POCb (4.76 mL, 101 mmol). Balon je zatvoren "bump-trap-om" i onda zagrevan do 105 °C. Nakon 5 minuta primećeni su energično vrenje i pena. Kada se pena smanji u balon se dodaje POCb (4.76 mL, 101 mmol) dok smeša polako ne postane homogeni rastvor. Rastvor se meša 16 h na 105 °C. Smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje u vakumu. Uljani ostatak se razblaži CH2CI2i smeši se doda led. Kad se led otopi, balon se stavi na kupatilo na 0 °C i smeši se doda rastvor NaOH (10 N) da se podesi pH vrednost vodene faze na pH > 8. Smeša se prenese u levak za odvajanje i faze se razdvoje. Organska faza se ispere slanim rastvorom; osuši iznad MgS04; procedi i onda koncentruje pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 95:5 do 80:20) da se dobije 2,4-dihloro-6-fluoro-7-metoksihinolin kao bela čvrsta supstanca (3.7 g, 53%). 'H-NMR (500MHz, CDCb) 8 7.81 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.46 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.42 (s, IH), 4.04 (s, 3H).
Korak 2:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je 2,4-dihloro-6-fluoro-7-metoksihinolin (2.00 g, 8.13 mmol), CsF (3.09 g, 20.3 mmol) i DMSO (20 mL). Smeša je mešana na 140 °C tokom 2 h. Smeša se ohladi do sobne temperature i prenese u levak za odvajanje; onda razblaži vodom. Smeša se ekstrahuje etil acetataom. Organski sloj je ispran vodom; onda slanim rastvorom; osušen iznad MgS04; procedjen i onda koncentrovan pod vakumom da se dobije svetlo-narandžasta čvrsta supstanca (1.75 g, 100%). 'H-NMR (500MHz, CDCb) 8 7.66 (d, 7=10.7 Hz, IH), 7.39 (dd, 7=7.6, 1.5 Hz, IH), 6.72 (dd, 7=9.1, 1.5 Hz, IH), 4.05 - 4.02 (m, 3H).
Korak 3:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je 2,4,6-trifluoro-7-metoksihinolin (500 mg, 2.35 mmol) i THF (15 mL). Rastvoru je dodat NaOMe (25% u MeOH, 2.35 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvor je prenet u levak za odvajanje i razblažen etil acetatom; onda ispran slanim rastvorom. Organski rastvor je osušen iznad MgS04; procedjen; onda koncentrovan pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc. 95:5 do 80:20) da se dobije 4,6-di£luoro-2,7-dimetoksihinolin kao bela čvrsta supstanca (268 mg, 51%). NMR.Priprema 4- fluoro- 2, 7- dimetoksihinolina
Korak 1:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je 2,4-dihloro-7-metoksihinolin (905 mg, 3.97 mmol), CsF (1.51 g, 9.92 mmol) i DMSO (20 mL). Smeša je mešana 2 h na 140 °C. Smeša je ohladjena do sobne temperature; onda je preneta u levak za odvajanje i razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena iznad MgS04; procedjena; onda koncentrovana pod vakumom da se dobije 2,4-difluoro-7-metoksihinolin kao svetlo-narandžasta čvrsta supstanca (706 mg, 91%). MS: MSm/ z196.2 (M<+>+l).
Korak 2:
U balon sa okruglim dnom koji je opremljen mešalicom stavljen je 2,4-difluoro-7-metoksihinolin (sav material iz Koraka 1, 706 mg, 3.62 mmol) i THF (15 mL). Rastvoru je dodat natrijum metoksid (25% u metanolu, 3.62 mmol) i mešanje na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvor je zatim prenet u levak za odvajanje i razblažen etil acetatom; onda ispran slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad MgS04; procedjena; onda koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:EtOAc, 95:5 do 80:20) da se dobije 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolin kao bela čvrsta supstanca (381 mg, 1.84 mmol, 51%). 'H-NMR (500MHz, CDCb) 8 7.83 (d, 7=9.0 Hz, IH), 7.22 (t, 7=2.1 Hz, IH), 7.05 (dd, 7=9.0, 2.5 Hz, IH), 6.45 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.06 (s, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 3H);<13>C-NMR (101MHz, CDCb) 8 167.8, 165.2, 164.0 (d, 7=14.6 Hz), 161.9, 149.8 (d,7=6.9Hz), 121.7 (d, 7=4.6 Hz), 116.4, 106.5, 106.4, 94.4 (d, 7=19.3 Hz), 55.5, 53.7. Pošto je željeni proizvod eluiran sa silika gela drugi glavni proizvod je izolovan: 2-fluoro-4,7-dimetoksihinolin kao bela čvrsta supstanca (222 mg, 30%). 'H-NMR (400MHz, CDCb) 8 8.00 (d, .7=9.0 Hz, IH), 7.20 (d, 7=2.5 Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.0, 2.5 Hz, IH), 6.26 (s, IH), 4.06 - 4.02 (m, 3H), 3.92 (s, 3H);<13>C-NMR (101MHz, CDCb) 8 166.2 (d, 7=13.1), 164.4, 162.0, 161.9, 147.9 (d, 7=21.6 Hz), 123.2, 117.2 (d, .7=2.3 Hz), 114.6, 106.8, 86.5 (d, .7=47.0 Hz), 56.1,55.5.
Priprema Jedinjenja 1183
Jedinjenje 1183 je pripremljeno korišćenjem l-hloro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1183: (S)-3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, CD3OD) 8 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.19 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 6.00 (br. s., IH), 5.62 - 5.54 (m, IH), 5.02 (br. s., IH), 4.77 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 4.27 - 4.19 (m, IH), 4.11 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, IH), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, IH), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.79 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.70 (br. s., IH), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.30 (d, J=14.0 Hz, IH), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.52 -1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.17 (br. s., IH), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 6H), 0.85 (t, J=12.1 Hz, IH) ; MS: MSm/ z1016.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1184
Jedinjenje 1184 je pripremljeno korišćenjem l-hloro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1184: (R)-3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, CD3OD) 5 8.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.01 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.17 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 5.97 (br. s., IH), 5.52 - 5.44 (m, IH), 4.84 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.79 - 4.64 (m, 3H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.25 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.10 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, IH), 3.98 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, IH), 3.55 (d, J=11.9 Hz, IH), 3.52 - 3.43 (m, IH), 2.83 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., IH), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.70 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.38 (m, IH), 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.35 - 1.24 (m, IH), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (t, J=l 1.6 Hz, IH) ; MS: MSm/ z1016.5 (M<+>+1).
Pripr ema Jedinjenja 1185
Jedinjenje 1185 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-6-metoksiizohinoline i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1185: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l -il)oksi)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.27 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.00 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.72 (d, J=l 1.6 Hz, IH), 7.64 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.37 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 5.01 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.90 - 4.70 (m, J=11.3 Hz, IH), 4.61 - 4.46 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd, J=12.7, 6.3 Hz, IH), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.42 (m, IH), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.15 (d, J=12.8 Hz, IH), 1.09 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z854.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1186
Jedinjenje 1186 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1186: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1187
Jedinjenje 1187 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-3,6-dimetoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1187: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolm
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, CDCb) 5 10.38 (s, IH), 7.67 - 7.60 (m, IH), 6.98 (d, J=7.7 Hz, IH), 6.61 (br. s., IH), 6.51 (s, IH), 5.89 (br. s., IH), 5.64 - 5.57 (m, IH), 5.29 (d, J=7.9 Hz, IH), 4.99 (t, J=10.0 Hz, IH), 4.64 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.54 (d, J=8.5 Hz, IH), 2.36 - 2.25 (m, IH), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, IH), 1.55 - 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, IH), 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, IH), 1.12 (t, J=12.2 Hz, IH), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 6H); MS: MSm/ z884.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1188
Jedinjenje 1188 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-3,6-dimetoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1188: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-(((1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (s, IH), 9.08 (s, IH), 7.69 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.58 (d, J=l 1.6 Hz, IH), 7.39 (d, J=8.5 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57 - 5.50 (m, IH), 4.99 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.75 - 2.62
(m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, IH), 1.18 (br. s., IH), 1.10 (s, 3H), 1.03 (t, J=12.4 Hz, IH), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z880.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1189
Jedinjenje 1188 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-3,6-dimetoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1189: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.02 (s, IH), 9.08 (s, IH), 8.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.56 (d, J=11.6 Hz, IH), 7.38 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.69 - 6.66 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.7 Hz, IH), 4.99 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 3.99 (d, .1=4.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, .1=11.0 Hz, IH), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, IH), 2.68 - 2.61 (m, IH), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.01 (br. s., IH), 1.92 (br. s., IH), 1.83 - 1.76 (m, IH), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.29 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J=12.2 Hz, IH), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z926.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1190
Jedinjenje 1190 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1190: 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazacikopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.26 (s, IH), 9.02 (s, IH), 7.98 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.93 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.69 (d, J=11.6 Hz, IH), 7.56 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.36 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 5.01 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.88 - 4.70 (m, J=11.3 Hz, IH), 4.58 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.44 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 3H), 3.75 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.61 - 3.55 (m, IH), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J=13.4 Hz, IH), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z900.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1191
Jedinjenje 1191 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1191: 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8; MS: MSm/ z900.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1192
Jedinjenje 1192 je pripremljeno korišćenjem l,7-difluoro-6-metoksiizohinoline i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1192: 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.00 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (d, J=11.3 Hz, IH), 7.56 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.36 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, IH), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.70 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, .1=13.1 Hz, IH), 2.00 (br. s., IH), 1.96 - 1.87 (m, IH), 1.80 - 1.73 (m, IH), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (br. s., IH), 1.55 - 1.42 (m, 5H), 1.41 (s, 4H), 1.35 (br. s., 2H), 1.28 (br. s., IH), 1.17 (br. s., IH), 1.02 (t, J=12.5 Hz, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (br. s., IH), 0.83 (d, J=7.6 Hz, IH), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z896.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1193
Jedinjenje 1193 je pripremljeno korišćenjem l-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1193: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 -
(fluorometil)cildopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.26 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.50 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.89 - 4.68 (m, IH), 4.59 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.55 - 4.43 (m, 3H), 3.93 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (br. s., 2H), 2.51 (br. s., 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.51 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 2H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (br. s., 2H), 1.22 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z884.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1194
Jedinjenje 1194 je pripremljeno korišćenjem l-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1194: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1195
Jedinjenje 1195 je pripremljeno korišćenjem 6,8-difluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1195: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.12 (br. s., IH), 8.92 (br. s., IH), 7.79 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.59 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 7.16 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.64 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.48 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.44 - 4.39 (m, IH), 4.25 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 2.83 (br. s., 3H), 2.59 (br. s., 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.02 (br. s., 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (br. s., IH), 1.49 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.40 (s, 3H), 1.32 (br. s., 2H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (br. s., 3H), 1.03 - 0.93 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z896.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1196
Jedinjenje 1196 je pripremljeno korišćenjem 6,8-difluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1196: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-fluoro-9-metoksi-23-dihidro4H-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.01 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.76 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.62 (d, J=11.3 Hz, IH), 7.16 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.64 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (d, J=8.9 Hz, IH), 2.83 (br. s., 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.85 (br. s., IH), 1.80 (d, J=7.6 Hz, IH), 1.70 - 1.64 (m, IH), 1.58 (br. s., IH), 1.48 (br. s., IH), 1.43 - 1.40 (m, IH), 1.38 (d, J=5.8 Hz, 7H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (br. s., IH), 1.20-1.13 (m, IH), 1.12 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.72 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z896.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1197
Jedinjenje 1196 je pripremljeno korišćenjem 6,8-difluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1197: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (400MHz, CD3OD) 8 7.65 (d, J=11.5 Hz, IH), 7.11 (d, J=8.0 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.57 (td, J=10.1, 5.9 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.72 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.61 (dd, J=10.3, 7.0 Hz, IH), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.05 (s, IH), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd, J=l 1.8, 3.3 Hz, IH), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=13.7, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, IH), 1.67 - 1.51 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.31 - 1.22 (m, IH), 1.18 - 1.10 (m, IH), 1.08 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 5H); MS: MSm/ z910.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1198
Jedinjenje 1198 je pripremljeno korišćenjem 6,8-difluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1198: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 7.64 (d, J=l 1.5 Hz, IH), 7.11 (d, J=8.0 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.58 (td, J=10.2, 6.0 Hz, IH), 5.01 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.72 (d, J=11.5 Hz, IH), 4.65 - 4.58 (m, IH), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.98 (dd, J=11.9, 3.4 Hz, IH), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.75 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, IH), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.57 (s, IH), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, IH), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, IH), 1.16
- 1.06 (m, IH), 1.00 - 0.97 (m, 5H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS: MSm/ z906.9 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1199
Jedinjenje 1199 je pripremljeno korišćenjem 4,6-difluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1199: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 10.95 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.88 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.53 (d, J=11.6 Hz, IH), 7.31 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.50 (s, IH), 5.50 (br. s., IH), 5.44 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.53 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.46 - 4.41 (m, IH), 3.95 (s, 7H), 3.90 (t, J=10.1 Hz, 2H), 2.60 (br. s., 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.57 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 4H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (br. s., IH), 1.25 (br. s., 2H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (t, J=12.4 Hz, IH), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 2H), 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z884.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1200
Jedinjenje 1200 je pripremljeno korišćenjem 4,6-difluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1200: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ' H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 10.97 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 7.66 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.53 (d, J=l 1.6 Hz, IH), 7.31 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.50 (s, IH), 5.51 (br. s., IH), 5.44 (br. s., IH), 5.01 (br. s., IH), 4.55 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.46 - 4.41 (m, IH), 3.95 (s, 6H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.62 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.44 (br. s., 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (br. s., IH), 1.31 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., IH), 1.07 (s, 3H), 1.00 (t, J=12.1 Hz, IH), 0.92 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.87 (br. s., 2H), 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: MSm/ z881.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1201
Jedinjenje 1201 je pripremljeno korišćenjem 4,6-difluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1201: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.13 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 7.87 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.53 (d, J=11.6 Hz, IH), 7.31 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.50 (s, IH), 5.50 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.53 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.42 - 4.37 (m, IH), 3.97 - 3.94 (m, 6H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 2.89 (br. s., IH), 2.60 (br. s., 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.57 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (br. s., 2H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (br. s., 3H), 0.97 (d, J=11.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z870.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1202
Jedinjenje 1202 je pripremljeno korišćenjem 4,6-difluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1202: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.13 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 7.65 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.53 (d, J=11.9 Hz, IH), 7.31 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.50 (s, IH), 5.50 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.54 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.40 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, IH), 3.95 (s, 6H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 2.89 (br. s., IH), 2.62 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.63
- 1.49 (m, 6H), 1.44 (br. s., 2H), 1.35 (d, J=15.9 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (d, J=10.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z867.0 (M<+>+l).Priprema Jedinjenja 1203
Jedinjenje 1203 je pripremljeno korišćenjem 4,6-difluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1203: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) S 11.01 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 7.73 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.63 (d, J=11.9 Hz, IH), 7.31 - 7.24 (m, IH), 6.25 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.50 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.43 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.33 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (br. s., IH), 2.55 (s, 2H), 2.27 (br. s., 2H), 1.93 - 1.86 (m, IH), 1.83 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=10.1 Hz, IH), 1.38 (s, 5H), 1.32 (s, 4H), 1.25 (d, J=9.5 Hz, IH), 1.20 (s, 3H), 1.11 (br. s., IH), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.83 (d, J=6.1 Hz, 5H), 0.70 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z870.8 (M<+>+l).
Pripr ema Jedinjenja 1204
Jedinjenje 1204 je pripremljeno korišćenjem 4,6-difluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1204: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihuinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.15 (s, IH), 9.08 (br. s., IH), 7.63 (d, J=11.9 Hz, IH), 7.52 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.29 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.25 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.03 (br. s., IH), 4.42 (t, J=8.1 Hz, IH), 4.30 (d, J=9.8 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.27 (br. s., 2H), 1.95 - 1.84 (m, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.46 (br. s., IH), 1.38 (s, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, IH), 1.10 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.70 (t, J=l 1.7 Hz, IH); MS: MSm/ z866.8 (M<+>+1).
Pripr ema Jedinjenja 1205
Jedinjenje 1205 je pripremljeno korišćenjem 1 -hloro-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1205: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, CDCb) 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.15 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.51 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 4.71 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.93 (t, .1=9.92 Hz, 1 H) 5.51 - 5.65 (m, 1 H) 5.87 - 6.00 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H); MS: MSm/ z754.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1206
Jedinjenje 1206 je pripremljeno korišćenjem 1 -hloro-6-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1206: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z754.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1207
Jedinjenje 1206 je pripremljeno korišćenjem l,7-dihloro-4-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1207: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, CDCb) 5 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 0.86 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.97 (t, J=5.95 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 9 H) 1.40 - 1.54 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 3 H) 4.01 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 4.43 - 4.59 (m, 1 H) 4.67 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.92 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 5.72 - 5.89 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 10.42 - 10.57 (m, 1 H); MS: MSm/ z788.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1208
Jedinjenje 1208 je pripremljeno korišćenjem l,7-dihloro-4-metoksiizohinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1208: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z788.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1209
Jedinjenje 1209 je pripremljeno korišćenjem 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1209: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 10.98 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.88 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.80 (d, J=9.5 Hz, IH), 7.12 (br. s., IH), 6.91 (d, J=7.3 Hz, IH), 6.42 (s, IH), 5.51 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.55 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.43 (d, J=7.6 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (br. s., 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.33 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=16.8 Hz, 3H), 1.15 (br. s., 5H), 1.00 (br. s., IH), 0.94 - 0.84 (m, 5H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS: MSm/ z866.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1210
Jedinjenje 1210 je pripremljeno korišćenjem 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1210: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropyl)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.12 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.85 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.80 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.12 (br. s., IH), 6.90 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.41 (s, IH), 5.54 - 5.47 (m, IH), 5.42 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.54 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.42 - 4.37 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.89 (d, J=9.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (br. s., IH), 2.61 (br. s., 2H), 2.24 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., IH), 1.52 (br. s., 2H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.34 (br. s., 2H), 1.22 (d, J=11.6 Hz, IH), 1.15 (br. s., 4H), 1.08 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 4H), 0.92 (d, J=4.6 Hz, 4H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z862.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 1211
Jedinjenje 1211 je pripremljeno korišćenjem 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1211: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.13 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 7.87 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.80 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.12 (br. s., IH), 6.90 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.41 (br. s., IH), 5.51 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.42 (br. s., IH), 5.06 (t, J=9.0 Hz, IH), 4.55 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.40 (br. s., IH), 3.95 (br. s., 3H), 3.90 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 3H), 2.90 (br. s., IH), 2.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 5H), 1.34 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., IH), 1.17 (br. s., 3H), 1.09 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 2H), 0.92 (br. s., 3H), 0.73 (br. s., 3H); MS: MSm/ z852.5 (M<+>+l).
Pripr ema Jedinjenja 1212
Jedinjenje 1212 je pripremljeno korišćenjem 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1212: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.13 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 7.80 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.65 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.12 (br. s., IH), 6.89 (d, J=8.5 Hz, IH), 6.41 (s, IH), 5.49 (br. s., IH), 5.42 (br. s., IH), 5.10 (br. s., IH), 4.54 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.37 (t, J=8.2 Hz, IH), 3.98 - 3.82 (m, 8H), 2.87 (br. s., IH), 2.61 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.44 (br. s., 3H), 1.33 (br. s., 4H), 1.23 (br. s., IH), 1.17 (br. s., IH), 1.09 (br. s., 4H), 1.03 - 0.86 (m, 6H), 0.74 (t, J=6.7 Hz, 3H); MS: MSm/ z848.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 1213
Jedinjenje 1213 je pripremljeno korišćenjem 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1213: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a^heksadekahidrociklopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 10.98 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12 (br. s., IH), 6.90 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.40 (s, IH), 5.51 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.55 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.43 (t, J=8.9 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 3H), 3.72 (t, J=8.7 Hz, IH), 2.64 (br. s., 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.85 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.46 - 1.43 (m, IH), 1.40 (br. s., 6H), 1.35 (br. s., 2H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.18 (br. s., 3H), 1.13 (br. s., IH), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 4H), 0.74 (t, J=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z852.5 (M<+>+1).
Pripr ema Jedinjenja 1214
Jedinjenje 1214 je pripremljeno korišćenjem 4-fluoro-2,7-dimetoksihinolina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1214: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 10.99 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.83 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.63 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.12 (br. s., IH), 6.89 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.40 (s, IH), 5.52 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.55 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.41 (d, J=7.0 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.90 (br. s., IH), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, IH), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.81 (br. s., IH), 1.64 (br. s., 1H), 1.58 (t, J=19.4 Hz, 4H), 1.50 (br. s., IH), 1.42 (br. s., 2H), 1.40 (br. s., 4H), 1.32 (br. s., 4H), 1.23 (br. s., IH), 1.11 (br. s., 3H), 0.94 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z848.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3193 i Jedinjenja 3194
Jedinjenja 3193 i 3194 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3193: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z812.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3194: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,l3aS,14aR,l6aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<l>HNMR (500MHz, DMSO-d&) 5 11.09-11.00 (m, IH), 9.14 - 9.02 (m, IH), 7.91 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.12 (d, 7=1.8 Hz, IH), 6.85 (dd, 7=8.9, 2.1 Hz, IH), 6.58 (s, IH), 5.80 - 5.74 (m, IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.90 (m, IH), 4.57 (d, 7=9.8 Hz, IH), 4.45 (t, 7=7.3 Hz, IH), 4.28 (q, 7=6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.63 - 1.56 (m, IH), 1.54 - 1.04 (m, 21H), 0.97 - 0.82 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z812.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3195 i Jedinjenja 3196
Jedinjenja 3195 i 3196 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3195: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z826.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 3196: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.06 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.90 (d,7=9.2Hz, IH), 7.21 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.09 (d,7=2.1Hz, IH), 6.84 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.56 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 5.18 - 5.06 (m, IH), 5.02 - 4.90 (m, IH), 4.58 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.46 (t, 7=8.7 Hz, IH), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, IH), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.55 - 1.05 (m, 24H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.8 Hz, IH); MS: MSm/ z826.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3197 i Jedinjenja 3198
Jedinjenja 3197 i 3198 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3197: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z866.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3198: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.13 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.89 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, 7=8.9 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 - 1.09 (m, 18H), 0.92 (dd, 7=17.9, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z866.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3199 i Jedinjenja 3200
Jedinjenja 3199 i 3200 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3199: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonyl)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z862.6 (M<+>+1). Jedinjenje 3200: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.13 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.89 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, 7=8.9 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 - 1.09 (m, 18H), 0.92 (dd, 7=17.9, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z862.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3201 i Jedinjenja 3202
Jedinjenja 3201 i 3202 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3201: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z880.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3202: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfom heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (s, IH), 9.12 (s, IH), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.11 (d,7=2.4Hz, IH), 6.88 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.57 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.12 (dquin, 7=12.2, 6.0 Hz, IH), 4.98 (t,7=9.9Hz, IH), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.94 (dd, 7=12.1, 4.1 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 1.59 (m, IH), 1.57 - 1.08 (m, 2IH), 0.92 (dd, 7=19.1, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z880.7 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 3203 i Jedinjenja 3204
Jedinjenja 3203 i 3204 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3203: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z876.6 (M<+>+l). Jedinjenje 3204: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.87 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.11 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.86 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.57 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 5.12 (spt, 7=6.2 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.77 - 2.67 (m, IH), 2.62 (dd, 7=13.4, 7.3 Hz, IH), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.05 (m, 26H), 0.92 (dd, 7=16.5, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z876.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3205 i Jedinjenja 3206
Jedinjenja 3205 i 3206 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3205: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z825.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3206: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s, IH), 9.09 (br. s., IH), 7.89 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.20 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.3, 2.3 Hz, IH), 6.92 (d, 7=2.4 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 4.97 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.53 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 - 4.37 (m, IH), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.09 - 3.02 (m, 6H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 0.68 (m, 31H); MS: MSm/ z825.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3207 i Jedinjenja 3208
Jedinjenja 3207 i 3208 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3207: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z879.6 (M<+>+1). Jedinjenje 3208: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (s, IH), 9.13 (s, IH), 7.86 (d,J=92Hz, 2H), 7.46 (s, IH), 7.12 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, IH), 6.92 (d, J=2.4 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.61 - 5.47 (m, IH), 4.98 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.78 - 2.65 (m, IH), 2.64 - 2.55 (m, IH), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 28H); MS: MSm/ z879.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3209 i Jedinjenja 3210
Jedinjenja 3209 i 3210 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3209: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 3210: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.04 (br. s., IH), 8.07 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, IH), 7.53 (d, J=10.4 Hz, IH), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.71 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 4.99 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.91 - 4.72 (m, IH), 4.70 - 4.42 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, IH), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, IH), 1.61 - 1.03 (m, 18H), 0.99 - 0.84 (m, 6H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z804.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 3211 i Jedinjenja 3212
Jedinjenja 3211 i 3212 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3211: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonyl)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z800.5 (M<+>+l). Jedinjenje 3212: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazacikclopentadecin-6-il)karbamat;<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.05 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, IH), 7.53 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, IH), 7.21 (d, .7=8.9 Hz, IH), 7.16 (td, .7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.62 - 5.47 (m, IH), 5.05 - 4.92 (m, IH), 4.64 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.55 - 4.43 (m, IH), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 0.67 (m, 3 IH); MS: MSm/ z800.5 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3213 i Jedinjenja 3214
Jedinjenja 3213 i 3214 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3213: U,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z858.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 3214: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.27 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.05 (dd, 7=9.2, 5.8 Hz, IH), 7.84 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.55 (dd, 7=10.4, 2.4 Hz, IH), 7.21 (td, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.91 - 4.71 (m, IH), 4.66 - 4.45 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, IH), 1.62 - 1.04 (m, 15H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z858.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3215 i Jedinjenja 3216
Jedinjenja 3215 i 3216 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3215: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z850.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3216: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.03 (dd, 7=9.2, 5.8 Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.55 (dd, 7=10.4, 2.4 Hz, IH), 7.19 (td, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.73 (s, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.62 - 5.48 (m, IH), 5.10 - 4.91 (m, IH), 4.58 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.52 (dd, 7=9.9, 6.9 Hz, IH), 3.97 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 0.84 (m, 28H), 0.75 (t, 7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z850.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3217 i Jedinjenja 3218
Jedinjenja 3217 i 3218 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3217: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z854.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 3218: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.04 (br. s., IH), 8.05 (dd, 7=9.0, 6.0 Hz, IH), 7.62 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.55 (dd, 7=10.5, 2.3 Hz, IH), 7.19 (td, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.64 - 5.44 (m, 1H), 5.00 (t, 7=9.3 Hz, IH), 4.90 - 4.72 (m, IH), 4.66 - 4.42 (m, 3H), 4.01 - 3.87 (m, 4H), 3.71 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.08 (m, 16H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (dd, 7=19.7, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, 7=11.6 Hz, IH); MS: MSm/ z854.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 3219 i Jedinjenja 3220
Jedinjenja 3219 i 3220 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3219: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z854.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3220: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.03 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.03 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, IH), 7.88 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.55 (dd, J=10.5, 2.3 Hz, IH), 7.21 (td, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.73 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 5H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 0.79 (m, 25H), 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z854.6 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 3221 i Jedinjenja 3222
Jedinjenja 3221 i 3222 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3221: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadechi-6-il)karbamat; MS: MSm/ z870.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3222: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.00 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.36 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, J=5.8 Hz, IH), 5.04 - 4.92 (m, IH), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.85 (t, J=9.9 Hz, IH), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 0.75 (m, 25H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z870.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 3223 i Jedinjenja 3224
Jedinjenja 3223 i 3224 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3223: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahydrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z866.7 (M<+>+l). Jedinjenje 3224: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.36 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, J=6.4 Hz, IH), 5.08 - 4.93 (m, IH), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 31H); MS: MSm/ z866.8 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 3225 i Jedinjenja 3226
Jedinjenja 3225 i 3226 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 3225: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z852.8 (M<+>+l). Jedinjenje 3226: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.36 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.77 - 5.47 (m, 2H), 5.09 - 4.93 (m, IH), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J=8.9 Hz, IH), 3.85 - 3.76 (m, IH), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 0.62 (m, 28H); MS: MSm/ z852.8 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4240
Jedinjenje 4240 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001: Jedinjenje 4240: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.59 (d, .7=8.28 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 5 H) 3.92 - 4.00 (m, 5 H) 3.10 (d, .7=4.27 Hz, 5 H) 2.94 (t, .7=4.77 Hz, 2 H) 2.68 - 2.77 (m, 3 H) 2.42 (br. s., 2 H) 1.96 (d, 7=11.04 Hz, 3 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.51 - 1.64 (m, 6 H) 1.26 - 1.38 (m, 5 H) 0.99 - 1.20 (m, 9 H) 0.79 - 0.89 (m, 4 H);<19>F NMR: 5 ppm
-85.01 (1F). MS: MSm/ z871.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4241
Jedinjenje 4241 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4241: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 4.97 - 5.04 (m, 1 H) 4.67 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 6 H) 3.08 (s, 8 H) 2.68 - 2.77 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.67 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.57 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz,
9 H) 1.40 - 1.46 (m, 2 H) 1.31 (br. s., 4 H) 1.13 (t, 7=12.67 Hz, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 4 H).<19>F NMR: 5 ppm -84.98 (3F). MS: MSm/ z879.6 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4242
Jedinjenje 4242 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4242: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksiphenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.31 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.52 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.37 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 7.15 - 7.30 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.64 (t, /=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.15 (dd,7=12.05,3.01 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.50 (t, 7=1.63 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 2.90 (dd, 7=13.93, 6.90 Hz, 1 H) 2.55 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 7 H) 1.76 - 1.90 (m, 12 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 - 1.56 (m, 1 H) 1.39 - 1.49 (m, 6 H) 1.15 - 1.39 (m, 2 H) 1.09 - 1.13 (m, 1 H) 0.98 - 1.07 (m, 5 H) 0.76 - 0.94 (m, 3 H). MS: MSm/ z902.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4243
a
Jedinjenje 4243 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3: Jedinjenje 4243: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.60 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.87 - 5.87 (m, 1 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.72 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 - 4.08 (m, 4 H) 3.93 - 3.99 (m, 4 H) 3.06 - 3.11 (m, 4 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 4 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 4 H) 1.29 - 1.39 (m, 6 H) 0.98 - 1.16 (m, 12 H) 0.84 (t, 7=7.28 Hz, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.04 (3F) -134.37 (1F). MS: MSm/ z923.2 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4244
Jedinjenje 4244 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3: Jedinjenje 4244: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm .99 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.80 (m, 1 H) 4.02 (m, 4 H) 3.40 (m, 1 H) 3.28 (dt, J=3.39, 1.57 Hz, 2 H) 2.70 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 2.00 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.77 (m, 1 H) 1.67 (d, J=10.79Hz, 1 H) 1.52 (m, 8 H) 1.25 (m, 6 H) 1.12 (m, 4 H) 1.01 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 0.90 (br. s., 2 H) 0.80 (t, 7=7.28 Hz, 2 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.71 (3F) -85.14 (3F). MS: MSm/ z905.8 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4245
Jedinjenje 4245 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001: Jedinjenje 4245: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-2-(lH-pirazol-1 -il)hinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-iiokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.04 (s, 1 H) 8.81 (d, 7=2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, 7=9.25 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.36 (d, 7=2.17 Hz, 1 H) 6.97 - 7.15 (m, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 5.63 (br. s., 2 H) 4.94 - 5.14 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 1 H) 4.04 - 4.23 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.56 (t, 7=3.28, 1.62 Hz, 1 H) 3.09 (d, 7=3.28, 1.62 Hz, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.73 (d, 7=9.35 Hz, 1 H) 2.32 - 2.57 (m, 2 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 1.76 (dd, 7=8.45, 5.71 Hz, 1 H) 1.52 - 1.66 (m, 6 H) 1.52 (s, 4 H) 1.43 (dd, 7=9.63, 4.34 Hz, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.18 (s, 5 H) 1.02 (d, 7=6.52 Hz, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 3 H). MS: MSm/ z849.02 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4246
Jedinjenje 4246 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4246: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-2-( 1 H-pirazol-1 -il)hinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm8.80 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 8.05 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H) 7.07 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.48 - 6.72 (m, 1 H) 5.62 (br. s., 2 H) 4.94 - 5.12 (m, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.02 - 4.26 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.50 (d,7=1.51Hz, 1 H) 3.01 - 3.23 (m, 1 H) 2.84 (dd, 7=14.30, 7.53 Hz, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 1 H) 2.39 - 2.60 (m, 1 H) 1.90 - 2.14 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.37 - 1.47 (m, 3 H) 1.21 - 1.33 (m, 1 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.12 (s, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.76 - 0.98 (m, 3 H). MS: MSm/ z902.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4247
Jedinjenje 4247 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4247: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.31 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 8.07 (m, 2 H) 7.61 (m, 2 H)) 7.37 (t, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.15 - 7.30 (d, 7=9.29 Hz, 1 H,) 5.87 (br. s., 1 H) 5.64 (t, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.15 (dd, 7=12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.50 (t, 7=1.63 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 2.90 (dd, 7=13.93, 6.90 Hz, 1 H) 2.55 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 1.90
- 2.05 (m, 11 H) 1.76 - 1.90 (m, 6 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 - 1.56 (m, 1 H) 1.39 - 1.49 (m, 6 H) 1.15 - 1.39 (m, 2 H) 1.09 - 1.13 (m, 1 H) 0.98 - 1.07 (m, 5 H) 0.76 - 0.94 (m, 3 H). MS: MSm/ z974.73 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4249
Jedinjenje 4249 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4249: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksi-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.05 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, .7=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, .7=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, .7=9.91 Hz, 2 H) 4.75 (s, 1 H) 4.64 (d, .7=3.01 Hz, 1 H) 4.24 (q, .7=7.03 Hz, 3 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 6 H) 2.94 (td, .7=8.41, 4.02 Hz, 2 H) 2.69 - 2.77 (m, 3 H) 2.42 (ddd,7=13.80,10.16, 4.14 Hz, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 1.79(dd, 7=8.41,5.65 Hz, 2 H) 1.51
- 1.61 (m, 7 H) 1.32 - 1.40 (m, 6 H) 1.14 - 1.25 (m, 3 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H).<19>F NMR: § ppm -85.06 (3F). MS: MSm/ z866.7 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4250
Jedinjenje 4250 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4250: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.
<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.11 (s, 1 H) 7.82 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 7.23 (m, 3 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 2 H) 4.62 (m, 3 H) 4.11 (d, 7=11.04 Hz, 3 H) 3.96 (s, 5 H) 3.47 (m, 2 H) 2.72 (m, 3 H) 2.46 (m, 3 H) 1.99 (m, 3 H) 1.77 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.66 (m, 2 H) 1.56 (m, 13 H) 1.38 (m, 16 H) 1.13 (m, 14 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 5 H) 0.88 (m, 9 H). MS: MSm/ z825.69 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4251
Jedinjenje 4251 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4251: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 7.84 (d, .7=9.29 Hz, 1 H) 7.29 (d, .7=2.76 Hz, 1 H) 7.23 (dd,
.7=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.64 (m, 1 H) 5.02 (t, .7=10.04 Hz, 2 H) 4.66 (m, 3 H) 4.09 (dd, .7=11.54, 3.51 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 3.44 (m, 4 H) 2.73 (m, 2 H) 2.48 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 1.78 (dd,.7=8.53,5.52 Hz, 1 H) 1.67 (dd,.7=9.54,4.77 Hz, 1 H) 1.56 (m, 8 H) 1.37 (m, 14 H) 1.13 (m, 4 H) 1.02 (d, .7=6.53 Hz, 3 H) 0.89 (m, 6 H). MS: MSm/ z879.72 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4252
Jedinjenje 4252 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4252: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. :H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.01 (s, 1 H) 8.17 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 2 H) 7.67 - 7.86 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 7.29 (d,7=8.53Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 2 H) 5.63 (t, J=10.23, 5.65 Hz, 2 H) 5.04 (t, 7=9.91 Hz, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.66 (dd, /=10.04, 7.03 Hz, 2 H) 3.89 - 4.11 (m, 5 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 2.68 - 2.84 (m, 4 H) 2.44 (dd, J=13.87, 4.02 Hz, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.44 . 1.74 (m, 5 H) 1.23 - 1.42 (m, 5 H) 1.03 - 1.23 (m, 6 H) 0.72 - 1.01 (m, 2 H). MS: MSm/ z856.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4253
Jedinjenje 4253 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4253:1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=8.28, 1.26 Hz, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.49 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.79 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 3.96 - 3.99 (m, 3 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.93, 10.16, 4.02 Hz, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.70 (m, 6 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 5 H) 1.05 - 1.20 (m, 2 H) 1.02 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.87 - 0.95 (m, 5 H) 0.83 (s, 3 H). MS: MSm/ z871.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4254
Jedinjenje 4254 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4254: l,l,l-tritluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.11 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.99 - 5.03 (m, 1 H) 4.75 (d, 7=1 1.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.05 (d, 7=11.54 Hz, 2 H) 3.98 (s, 4 H) 3.63 - 3.67 (m, 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 1.98 (t,7=11.92Hz, 3 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 10 H) 1.41 - 1.47 (m, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.97 - 1.04 (m, 8 H) 0.80 - 0.90 (m, 7 H). 19F NMR: 8 ppm -85.01 (3F). MS: MSm/ z996.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4256
Jedinjenje 4256 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4256: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z815.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4257
Jedinjenje 4257 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4257: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.13 (s, 1 H) 7.79 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 5.93 (br. s., 2 H) 5.63 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 2 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 2 H) 4.81 (m, 2 H) 4.68 (dd, 7=9.79, 7.03 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 7=1 1.67, 3.39 Hz, 2 H) 3.97 (m, 3 H) 2.73 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.67 (m, 1 H) 1.50 (m, 8 H) 1.26 (m, 5 H) 1.12 (t, 7=12.05 Hz, 1 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.90 (m, 2 H) 0.81 (t, 7=7.53 Hz, 2 H).<19>F NMR: 8 ppm - 85.07 (3F). MS: MSm/ z869.2 (MM).
Priprema Jedinjenja 4259
Jedinjenje 4259 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4259: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.13 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.27 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 7.22 (dd, 7=9.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.65 (m, 2 H) 4.09 (dd, 7=11.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (m, 3 H) 3.85 (d,
7=10.79 Hz, 1 H) 3.44 (quin,7=6.90Hz, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.93 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 1.66 (m, 1 H) 1.55 (m, 5 H) 1.43 (m, 3 H) 1.34 (m, 10 H) 1.22 (m, 4 H) 0.99 (dd, 7=17.57, 6.78 Hz, 6 H) 0.88 (m, 4 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.07 (3F). MS: MSm/ z865.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4260
Jedinjenje 4260 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4260: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.98 (d, 7=8.78 Hz, 3 H) 7.79 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 3 H) 7.02 (d, 7=8.78 Hz, 3 H) 6.03 (br. s., 1 H) 4.74 (dt, 7=12.11, 6.12 Hz, 3 H) 4.56 (d, 7=7.78 Hz, 2 H) 4.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.64 (dd, 7=13.55, 7.28 Hz, 2 H) 2.45 (d, 7=14.31 Hz, 3 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.89 (m, 4 H) 1.46 - 1.59 (m, 8 H) 1.29 - 1.37 (m, 5 H) 0.95 - 1.07 (m, 20 H). MS: MSm/ z903.86 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4261
Jedinjenje 4261 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4261: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 7.81 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 3 H) 6.97 - 7.09 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 5.64 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.45 - 1.57 (m, 6 H) 1.38 (dd,J=6.02,4.27 Hz, 8 H) 1.16 - 1.28 (m, 4 H) 0.93 - 1.07 (m, 11 H).<19>F NMR: 5 ppm -85.11 (1F). MS: MSm/ z957.78 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4262
Jedinjenje 4262 je pripremljeno korišćenjem 3-hloro-6-metoksi-2-(trifluorometil)hinoksalina i intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4262: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-hidroksi-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 12.24 (s, 1 H) 11.19 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 6.84 - 7.39 (m, 4 H) 5.69 (br. s., 1 H) 5.36 - 5.61 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.28 - 4.61 (m, 2 H) 3.58 - 4.08 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 1 H) 2.17 - 2.41 (m, 2 H) 1.63 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1 H) 1.33 - 1.57 (m, 11 H) 1.07 - 1.24 (m, 11 H) 0.90 - 1.07 (m, 6 H) 0.60 - 0.82 (m, 3 H). MS: MSm/ z785.68 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4263
Jedinjenje 4263 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4263: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.88 - 8.07 (m, 1 H) 7.28 - 7.47 (m, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.47 - 4.68 (m, 1 H) 3.89 - 4.14 (m, 5 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 2.35 - 2.60 (m, 2 H) 1.88 - 2.10 (m, 3 H) 1.69 - 1.84 (m, 1 H) 1.41 - 1.65 (m, 5 H) 1.29 - 1.40 (m, 7 H) 1.23 - 1.29 (m, 4 H) 1.19 (s, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.02 (d, 7=6.78
Hz, 4 H) 0.71 - 0.94 (m, 4 H). MS: MS m/ z 891.2 (M++1).
Priprema Jedinjenja 4265
Jedinjenje 4265 je izolovano kao sporedni proizvod u pripremi Jedinjenja 4266. Intermedijer je korišćen u sintezi 2-hloro-6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalina.
Jedinjenje 4265: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-3-hidroksi-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.35 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.01 (d,7=11.04Hz, 1 H) 5.76 (br. s., 1 H) 5.54 (br. s., 1 H) 4.94 (m, 2 H) 4.81 (m, 2 H) 4.64 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.15 (s, I H) 4.02 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 3.96 (s, 4 H) 3.76 (m, 1 H) 3.38 (m, 3 H) 3.28 (m, 1 H) 3.16 (dt, J=3.14, 1.69 Hz, 1 H) 3.05 (m, 1 H) 2.51 (m, 7 H) 1.92 (m, 4 H) 1.43 (m, 10 H) 1.17 (s, II H) 1.00 (m, 9 H) 0.82 (t, J=7.53 Hz, 4 H).<19>F NMR: 8 ppm -134.97 (1F). MS: MSm/ z801.2 (M++l).
Priprema Jedinjenja 4266
Jedinjenje 4266 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4266: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm .77 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 7.56 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.23, 6.15 Hz, 1 H) 5.05 (t, .7=9.79 Hz, 1 H) 4.93 (m, 2 H) 4.81 (m, 2 H) 4.63 (dd, .7=9.79, 7.03 Hz, 1 H) 4.14 (m, 3 H) 4.03 (m, 2 H) 3.39 (m, 4 H) 3.28 (dt, .7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 (m, 7 H) 1.31 (m, 3 H) 1.09 (m, 16 H) 0.87 (m, 4 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.82 (3F) - 131.61 (1F). MS: MSm/ z853.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4267
Jedinjenje 4267 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4267: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-lfuoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.79 (d,7=11.04Hz, 1 H) 7.57 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.62 (s, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 3 H) 2.49 (s, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.43 - 1.68 (m, 7 H) 1.23 - 1.39 (m, 9 H) 1.01 - 1.16 (m, 8 H) 0.76 - 0.86 (m, 3 H). 19F NMR: 8 ppm-68.84 (3F) -85.10 (3F) -131.31(1F). MS: MS m/ z854.91 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4268
Jedinjenje 4268 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4268: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.80 (d,7=11.04Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=8.4 Hz, 1 H) 6.0 (br. s., 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.03 (m, 1 H) 4.66-4.64 (m, 2 H) 4.13 (s, 3H) 4.0 (m, 2 H) 2.76 (m, 3 H) 2.5 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 1.85-1.70 (m, 2 H) 1.62 - 1.50 (m, 11 H) 1.52 - 1.30 (m, 8 H) 1.2 - 1.12 (m, 1 H) 0.95 - 0.70 (m, 9 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.83 (3F) -85.10 (3F) -131.39 (1F). MS: MSw/z 921.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4269
Jedinjenje 4267 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4269 l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(dietilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazacikclopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 8.23 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.54 (br. s., 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J=10.04, 6.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, J=10.04 Hz, 2 H) 4.65 - 4.76 (m, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 4 H) 3.67 (br. s., 4 H) 2.70 - 2.80 (m, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.52 - 1.59 (m, 4 H) 1.40 - 1.46 (m, 2 H) 1.30 (br. s., 5 H) 1.12 - 1.19 (m, 6 H) 1.02 (d, 7=6.53 Hz, 8 H) 0.81 - 0.92 (m, 6 H). MS: MSm/ z907.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4270
Jedinjenje 4270 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4270: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.78 (d,
.7=9.29 Hz, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 6.64 (m, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.63 (td, .7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 4.87-4.64 (m, 2 H) 4.12-3.90 (m, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 2.8 (m, 2 H) 2.4 (m, 2 H) 2.05-1.90 (m,3 H) 1.82-1.70 (m, 1 H) 1.72-1.5 (m, 8 H) 1.42-1.2 (m, 4 H) 1.22-1.10 (m, 14 H) 0.95-0.75 (m, 8 H). MS: MSm/ z855.2 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4271
Jedinjenje 4271 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4271: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.09 (s, 1 H) 7.80 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.36 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.31 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 2 H) 5.05 (t, 7=9.91 Hz, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 4.81 (m, 3 H) 4.68 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 2 H) 4.05 (dd,7=11.67,3.39 Hz, 2 H) 3.99 (s, 4 H) 3.96 (s, 1 H) 3.38 (m, 4 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.95 (m, 2 H) 2.73 (m, 4 H) 2.46 (m, 4 H) 1.98 (t, 7=11.67 Hz, 3 H) 1.79 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.56 (m, 11 H) 1.33 (m, 14 H) 1.10 (m, 12 H) 0.84 (m, 6 H). MS: MSm/ z855.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4272
Jedinjenje 4272 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4272: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat
<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.27 -7.19 (m, 2 H) 6.68 (d,J=9. 2,1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.66-5.59 (m, 1 H) 5.04 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.69-4.58 (m, 2 H) 4.13-4.06 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.5- 3.43 (m, 1 H) 2.94 (tt, J=8.00, 4.80 Hz, 1 H) 2.75-2.68 (m, 2 H) 2.45 (m, 2 H) 1.98-1.95 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.61-1.45 (m, 8 H) 1.35-1.28 (m, 11 H) 1.15-1.07 (m, 14 H) 1.07-095 (m, 5 H) 0.85-0.81 (m, 4 H). MS: MSm/ z865.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4273
Jedinjenje 4273 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4273: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 7.83 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.28 (d,7=2.76Hz, 1 H) 7.22 (dd, 7=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.04 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.64 (m, 2 H) 4.07 (m, 2 H) 3.95 (m, 3 H) 3.47 (m, 1 H) 2.94 (tt, 7=8.00, 4.80 Hz, 1 H) 2.72 (m, 2 H) 2.45 (m, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (m, 7 H) 1.30 (m, 12 H) 1.09 (m, 10 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.06 (3F). MS: MSm/ z865.2 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4276
Jedinjenje 4276 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4276: l-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-6-(((( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina. 'H NMR (400 MHz, CTbOD): 8 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.19 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.05 (d, 7=4.52 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (d, 7=13.05 Hz, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.67 (d, 7=10.79 Hz, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 6 H) 1.28 - 1.37 (m, 5 H) 1.13 (br. s., 1 H) 1.03 (br. s., 3 H) 0.94 (m, 4H) 0.83 (m, 3 H). MS: MSm/ z880.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4277
Jedinjenje 4277 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4277: l-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina.
<l>HNMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.81 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 5.93 - 6.00 (m, 1 H) 5.55 - 5.66 (m, 1 H) 4.99 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 4.62 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (d,7=10.04Hz, 2 H) 1.95 (d, 7=13.30 Hz, 2 H) 1.75 (dd,7=8.28,5.52 Hz, 1 H) 1.37 - 1.67 (m, 12 H) 1.03 -1.18 (m, 10 H) 0.99 (d, 7=6.53 Hz, 5 H) 0.78 - 0.89 (m, 3 H). MS: MSm/ z826.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4278
Jedinjenje 4278 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4278: l-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.81 (s, 1 H) 8.47 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 8.17 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.99 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 4.61 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 3.96 ( s, 3 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 1.76 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.38 - 1.65 (m, 6 H) 1.15 - 1.35 (m, 2 H) 0.94 - 1.15 (m, 15H) 0.82 (t, 7=7.40 Hz, 3 H). MS: MSm/ z812.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4279
Jedinjenje 4279 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4279: l-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-6-(((( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina.
<l>HNMR (400 MHz, CDsOD): § ppm 9.07 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.19 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 5.02 (t, .7=10.04 Hz, 1 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.05 (d, 7=4.52 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (d, .7=13.05 Hz, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.67 (d, 7=10.79 Hz, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 6 H) 1.28 - 1.37 (m, 5 H) 1.13 (br. s., 1 H) 1.03 (br. s., 3 H) 0.94 (m, 4H) 0.83 (m, 3 H). MS: MSm/ z866.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4283
Shema:
Intermedijer terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat je pripremljen sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117 i korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu.
Korak 1:
Rastvoru HC1 u 1,4-dioksanu (4.0 M, 125 mL) je dodat terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (4.8 g, 6.00 mmol). Rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Isparljivi deo je uklonjen pod sniđenim pritiskom. Ostatak je ispran dietil etrom da se dobije (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-((l -metilciklopropil) sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid HC1 so (3.85 g, 4.18 mmol, 69.7 % prinos) kao čvrsta supstanca. MS: MSm/ z700.56 (M<+>+l). Jedinjenje je preneto u Korak 2 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2:
U rastvor (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-ammo-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-((l -metilciklopropil) sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid HC1 soli (0.05 g, 0.068 mmol) u THF-u (2.5 mL) koji se mesa na 0 °C dodat je iVJv'-diizopropiletilamin (0.059 mL, 0.340 mmol) praćen dodatkom trifozgena (6.05 mg, 0.020 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvoru je dodat tiomorfolin 1,1-dioksid (9.18 mg, 0.068 mmol), onda je rastvor mešan tokom noći. Reakciona smeša je razblažena metilenhloridom (50 mL) i isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata; procedjen; onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC-om da se dobije Jedinjenje 4283 kao čvrsta supstanca (0.025 g, 42 % prinos). Jedinjenja 4283: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)tiomorfolin-4-karboksamid 1,1-dioksid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.00 (s, 1 H) 8.18 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.83 (dd, 7=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.64 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.60 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.30 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.00 (d, 7=3.51 Hz, 4 H) 3.47 - 3.56 (m, 4 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 4 H) 1.56 (d, 7=4.02 Hz, 7 H) 1.41 - 1.48 (m, 3 H) 1.28 - 1.35 (m, 2 H) 1.17 (t, 7=12.17 Hz, 1 H) 1.03 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.95 (m, 6 H). MS: MSm/ z837.8 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4284
Jedinjenje 4284 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4283.
Jedinjenje 4284: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)morfolin-4-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.00 (s, 1 H) 8.18 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.83 (dd, 7=9.79, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.64 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.60 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.30 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.00 (d, 7=3.51 Hz, 4 H) 3.47 - 3.56 (m, 4 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 4 H) 1.56 (d, 7=4.02 Hz, 7 H) 1.41 - 1.48 (m, 3 H) 1.28 - 1.35 (m, 2 H) 1.17 (t, 7=12.17 Hz, 1 H) 1.03 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.95 (m, 6 H). MS: MSm/ z813.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4289
Jedinjenje 4289 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4289: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 7.91 (s, 1 H) 7.78 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 5.97 (br. s., 2 H) 5.68 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 4.71 (dd, 7=9.29, 7.53 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 4.12 (m, 4 H) 4.02 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.52 (m, 3 H) 1.97 (m, 3 H) 1.72 (m, 1 H) 1.62 (dd, J=9.54, 5.27 Hz, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.42 (m, 3 H) 1.30 (m, 8 H) 1.20 (m, 1 H) 1.07 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.84 (br. s., 2 H).<19>F NMR: 5 ppm
-69.63 (3F) -85.88 (3F) -132.29 (1F). MS: MSm/ z907.2 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4290
Jedinjenje 4290 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4290: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm .91 (s, 1 H) 7.79 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 7.55 (d, .7=8.28 Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.61 (d, .7=5.77 Hz, 1 H) 4.79 (s, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.12 (s, 3 H) 4.05 (dd, 7=11.92, 2.89 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.50 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H) 2.72 (m, 2 H) 2.48 (m, 2 H) 1.83 (m, 5 H) 1.59 (m, 2 H) 1.46 (m, 7 H) 1.31 (s, 1 H) 1.24 (m, 7 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.96 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.83 (m, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm -69.63 (3F) -85.94 (3F) -132.29 (1F). MS: MSm/ z907.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4292
Jedinjenje 4292 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4292: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-dihloro-6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.17 (s, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 5.53 - 5.64 (m, 2 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.80 (m, 1 H) 4.60 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 4.38 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 2.64 - 2.81 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.82 (dd, 7=13.30, 6.27 Hz, 1 H) 1.60 - 1.76 (m, 10 H) 1.42 - 1.57 (m, 5 H) 1.11 - 1.32 (m, 4 H) 0.99 (dd, 7=8.78, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 (t, 7=11.55 Hz, 1 H). MS: MSm/ z923.7(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4296
Jedinjenje 4296 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4296: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.10 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 7.90 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.79 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.44 - 4.72 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=7.03 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.16 (quin, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 4 H) 2.37 - 2.56 (m, 4 H) 1.63 - 1.83 (m, 5 H) 1.56 - 1.62 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 10 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.14 - 1.29 (m, 1 H) 0.94 - 1.07 (m, 1 H) 0.67 - 0.88 (m, 2 H). MS: MSm/ z854.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4298
Jedinjenje 4298 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4298: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.02 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.34 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.18 (dd, 7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 4.69 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.59 (br. s., 1 H) 4.07 (d,7=11.04Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 1 H) 1.52 - 1.62 (m, 6 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.31 (s, 8 H) 1.08 - 1.17 (m, 8 H) 0.78 - 1.03 (m, 10 H). MS: MSm/ z867.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4300
Jedinjenje 4300 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4300: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.01 (d,
.7=9.04 Hz, 1 H) 7.33 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.17 (dd, .7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.63 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.48 - 4.70 (m, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.87 (d, .7=10.54 Hz, 1 H) 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 2.60 - 2.82 (m, 2 H) 2.39 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 2 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.53 (s, 4 H) 1.30 - 1.34 (m, 1 H) 1.18 (s, 9 H) 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.02 (d, .7=7.03 Hz, 4 H) 0.97 (d, .7=6.02 Hz, 4 H) 0.90 (br. s., 2 H) 0.74 - 0.84 (m, 2 H). MS: MSm/ z799.9 (M<+->1). Priprema Jedinjenja 4302
Jedinjenje 4302 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4302: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.02 (d, .7=9.04 Hz, 1 H) 7.34 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.18 (dd,
.7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.52 - 5.71 (m, 1 H) 5.02 (t, .7=9.79 Hz, 1 H) 4.51 - 4.75 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=11.55, 4.02 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.84 (d, .7=11.04 Hz, 1 H) 2.56 - 2.84 (m, 2 H) 2.45 (dd, .7=13.80, 9.79, 4.52 Hz, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 2 H) 1.78 (dd, .7=8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 1.53 - 1.57 (m, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.34 (s, 3H) 1.22 - 1.32 (m, 4 H) 0.94 - 1.11 (m, 6 H) 0.77 - 0.94 (m, 6 H). MS: MS m/ z 855.8(M++1).Priprema Jedinjenja 4304
Jedinjenje 4304 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4304: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.60 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.15 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.04 (dd,
.7=8.78, 2.76 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J=10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.93 - 5.14 (m, 1 H) 4.73 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.58 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 6 H) 2.86 - 3.01 (m, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 2.33 - 2.52 (m, 2 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.47 - 1.72 (m, 6 H) 1.21 - 1.43 (m, 11 H) 0.98 -
1.22 (m, 9 H) 0.75 - 0.97 (m, 3 H). MS: MS m/ z 812.55 (M++l).
Priprema Jedinjenja 4305
Jedinjenje 4305 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4305: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 7.62 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.16 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.06 (dd,
.7=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 5.86 - 6.02 (m, 1 H) 5.64 (td, J=10.29, 6.02 Hz, 1 H) 5.05 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.59 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 6 H) 2.85 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (q, 7=9.20 Hz, 2 H) 2.31 - 2.55 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.45 - 1.67 (m, 6 H) 1.26 - 1.46 (m, 9 H) 0.97 - 1.27 (m, 9 H) 0.83 (t, 7=7.53 Hz, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm -84.89 (3F). MS: MSm/ z865.96 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4310
Jedinjenje 4310 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4310: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksihinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.32 (s, 1 H) 7.88 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 5.62 (td, 7=9.91, 5.77 Hz, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.57 (m, 2 H) 4.10 (m, 4 H) 3.90 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.44 (m, 2 H) 1.95 (m, 2 H) 1.72 (m, 3 H) 1.49 (m, 7 H) 1.25 (m, 11 H) 0.92 (m, 9 H). MS: MSm/ z766.8 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4311
Jedinjenje 4311 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenja 4311: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.81 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.19 - 7.22 (m, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.66 - 4.71 (m, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 2 H) 3.99 (s, 6 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 2.46 (d, 7=13.80 Hz, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.78 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 6 H) 1.44 (dd, 7=9.66,4.64 Hz, 2 H) 1.24 - 1.35 (m, 6 H) 1.13 (s, 2 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.94 (s, 4 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H). MS: MSm/ z782.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4312
Jedinjenje 4312 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4312: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-dihloro-6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 5.60 (d, 7=5.52 Hz, 2 H) 4.75 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.38 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) 3.01 - 3.08 (m, 1 H) 2.77 (dd, 7=14.06, 6.53 Hz, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 7 H) 1.39 - 1.54 (m, 9 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 0.94 - 1.02 (m, 6 H) 0.77 - 0.88 (m, 3 H). MS: MSm/ z904.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4313
Jedinjenje 4313 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4313: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.36 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.64 (td, 7=10.29, 6.02 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.22 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.93, 9.91, 4.77 Hz, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 3 H) 1.48 - 1.54 (m, 7 H) 1.44 (dd, 7=8.78, 5.27 Hz, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.19 - 1.29 (m, 2H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.01 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 4 H) 0.82 (t, 7=7.53 Hz, 3 H). MS: MSm/ z836.3 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4314
Jedinjenje 4314 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4314: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.36 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.72 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.64 (td, 7=10.29, 6.02 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.71 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.22 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.93, 9.91, 4.77 Hz, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 3 H) 1.48 - 1.54 (m, 7 H) 1.44 (dd, 7=8.78, 5.27 Hz, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.19 - 1.29 (m, 2H) 1.09 - 1.16 (m, 2 H) 1.01 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 4 H) 0.82 (t, J=7.53 Hz, 3 H). MS: MSm/ z850.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4315
Jedinjenje 4315 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4315: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat
<:>H NMR (400 MHz, CDiOD): 8 ppm 7.92 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.72 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.48 (m, 1 H) 2.91 (br. s., 1 H) 2.61 (m, 2 H) 2.02 (m, 3 H) 1.74 (m, 2 H) 1.35 (m, 10 H) 1.13 (m, 13 H) 0.95 (m, 4 H). MS: MSm/ z797.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4316
Jedinjenje 4316 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4316: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.92 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.23 (m, 2 H) 5.95 (br. s., 1 H) 5.59 (m, 1 H) 4.62 (m, 2 H) 4.09 (dd, .7=11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.88 (d,
.7=11.04 Hz, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 3.16 (t, 7=1.51 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.46 (m, 1 H) 1.91 (m, 4 H) 1.57 (m, 3 H) 1.31 (m, 8 H) 1.12 (m, 9 H) 0.92 (m, 9 H). MS: MSm/ z797'.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4317
Jedinjenje 4317 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4317: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.87 (m, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 5.95 (br. s., 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.12 (br. s., 1 H) 4.70 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.47 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.12 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.96 (m, 3 H) 3.47 (m, 1 H) 2.92 (br. s., 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.50 (m, 2 H) 2.03 (m, 2 H) 1.70 (m, 3 H) 1.46 (m, 5 H) 1.28 (m, 9 H) 1.02 (m, 9 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.01 (3F). MS: MSw/z 851.2 (M++l).
Priprema Jedinjenja 4318
Jedinjenje 4318 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4318: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.84 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 5.95 (br. s., 1 H) 5.74 (d,
.7=10.04 Hz, 1 H) 4.70 (m, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 4.11 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.47 (m, 1 H) 2.93 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 2.71 (m, 1 H) 2.50 (d, 7=19.07 Hz, 1 H) 2.03 (m, 1 H) 1.68 (m, 3 H) 1.33 (m, 17 H) 1.04 (m, 8 H).19F NMR: S ppm -85.02 (3F). MS: MS m/ z 851.2 (M++1).Priprema Jedinjenja 4336
Jedinjenje 4336 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4336: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-izopropoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.98 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 5.90 - 6.04 (m, 1 H) 5.52 - 5.71 (m, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.29, 7.28 Hz, 1 H) ) 4.01 - 4.12 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.56 (m, 2 H) 1.71 - 2.03 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.37 - 1.52 (m, 12 H) 1.14 - 1.28 (m, 8 H) 0.93 - 1.07 (m, 8 H) 0.74 - 0.91 (m, 6 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.75 (3F) -85.16 (3F). MS: MSm/ z919.81 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4337
Jedinjenje 4337 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4337: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cildopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.96 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.36 (d, 7=5.02 Hz, 2 H) 5.96 - 6.06 (m, 1 H) 5.62 (d, 7=7.03 Hz, 1 H) 4.57 - 4.67 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 2.92 (br. s., 1 H) 2.70 (d, 7=6.02 Hz, 2 H) 2.36 - 2.55 (m, 1 H) 1.89 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.39 - 1.66 (m, 12 H) 1.12 - 1.26 (m, 8 H) 0.95 - 1.18 (m, 16 H) 0.81 (t, 7=7.53 Hz, 3 H). MS: MSm/ z809.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4338
Jedinjenje 4338 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4338: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cildopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.98 (d,7=9.04Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 - 5.14 (m, 1 H) 4.80 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 2 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.72 (dt, 7=13.80, 7.15 Hz, 2 H) 2.35 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.65 (m, 13 H) 1.17 - 1.36 (m, 10 H) 0.99 - 1.13 (m, 8 H) 0.74 - 0.84 (m, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.66 (3F) -85.14 (3F). MS: MSm/ z919.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4339
Jedinjenje 4339 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4339: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksihinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.33 (s, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.25 (dd, 7=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.42 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.60 (m, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 4.05 (dd, 7=11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.88 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 3.37 (s, 4 H) 2.70 (m, 2 H) 2.43 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 1.66 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 1.57 (m, 4 H) 1.44 (m, 5 H) 1.26 (m, 4 H) 1.11 (s, 1 H) 0.98 (m, 8 H) 0.86 (m, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.03 (3F). MS: MSm/ z823.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4346
Jedinjenje 4346 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4346: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.97 (m, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.93 (m, 1 H) 4.80 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.28 (m, 2 H) 4.08 (dd, 7=11.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.79 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.70 (m, 2 H) 2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.79 (m, 3 H) 1.60 (m, 1 H) 1.28 (m, 10 H) 1.09 (s, 8 H) 0.97 (m, 6 H) 0.82 (m, 2 H).<19>F NMR: 8 ppm - 68.67 (3F). MS: MSm/ z849.1 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4347
Jedinjenje 4347 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4347: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.97 (m, 1 H) 7.37 (dd, 7=4.52, 2.51 Hz, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 4.96 (s, 1 H) 4.70 (t, 7=8.53 Hz, 1 H) 4.56 (m, 1 H) 4.24 (m, 3 H) 4.08 (d,7=7.53Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 2.63 (m, 2 H) 2.02 (m, 3 H) 1.72 (m, 4 H) 1.52 (m, 7 H) 1.41 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 1.25 (d, 7=13.05 Hz, 3 H) 1.07 (d, 7=6.53 Hz, 11 H) 0.96 (m, 3 H) 0.83 (br. s., 2 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.67 (3F). MS: MSm/ z849.1 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4348
Jedinjenje 4348 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4348: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.98 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.51 (s, 1 H) 4.99 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 4.29 (qd, 7=7.03, 2.01 Hz, 2 H) 4.07 (m, 1 H) 3.75 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.36 (m, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1.88 (m, 4 H) 1.52 (m, 12 H) 1.30 (m, 1 H) 1.24 (m, 6 H) 0.92 (m, 10 H).<19>F NMR: 5 ppm -68.68 (3F) -85.17 (3F). MS: MSm/ z902.9 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4349
Jedinjenje 4349 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4349: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfon^^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): S ppm 7.99 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.72 (dd,7=9.54,7.03 Hz, 1 H) 4.61 (m, 1 H) 4.28 (q, 7=7.19 Hz, 2 H) 4.11 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 2.60 (m, 3 H) 2.02 (m, 2 H) 1.72 (m, 1 H) 1.56 (m, 9 H) 1.43 (m, 2 H) 1.29 (d, 7=16.06 Hz, 8 H) 1.18 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 1.07 (d,7=6.53Hz, 3 H) 0.94 (m, 6 H).<19>F NMR: § ppm -68.68 (3F) -85.11 (3F). MS: MSm/ z902.8
(MM).
Priprema Jedinjenja 4350
Jedinjenje 4350 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4350: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.98 (d,7=9.04Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 - 5.14 (m, 1 H) 4.80 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 2 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.72 (dt, 7=13.80, 7.15 Hz, 2 H) 2.35 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.65 (m, 13 H) 1.17 - 1.36 (m, 10 H) 0.99 - 1.13 (m, 9 H) 0.74 - 0.84 (m, 3 H). MS: MSm/ z932.17 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4351
Jedinjenje 4351 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenja 4351: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.45 (d, 7=11.55 Hz, 2 H) 5.62 (m, 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 4.99 (m, 1 H) 4.64 (m, 2 H) 4.24 (d, 7=5.02 Hz, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.06 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 3.98 (m, 3 H) 3.88 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.46 (m, 1 H) 2.00 (s, 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.77 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 1.66 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 4 H) 1.44 (m, 2 H) 1.31 (s, 1 H) 1.20 (br. s., 1 H) 1.15 (s, 7 H) 1.01 (m, 3 H) 0.96 (m, 3 H) 0.90 (s, 2 H) 0.83 (m, 1 H).<19>F NMR: 5 ppm -68.86 (3F). MS: MSm/ z864.9 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4352
Jedinjenje 4352 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4352: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.46 (d, .7=15.56 Hz, 2 H) 5.75 (br. s., 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.69 (t, .7=8.53 Hz, 1 H) 4.57 (m, 1 H) 4.43 (m, 1 H) 4.18 (s, 5 H) 3.98 (s, 3 H) 3.44 (m, 1 H) 2.72 (m, 2 H) 2.49 (br. s., 1 H) 1.98 (d, .7=19.07 Hz, 1 H) 1.73 (m, 1 H) 1.62 (br. s., 3 H) 1.52 (m, 4 H) 1.42 (m, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 1.24 (s, 11 H) 1.15 (s, 1 H) 1.09 (d,
.7=6.53Hz, 2 H) 0.95 (m, 11 H).<19>F NMR: 5 ppm -68.88 (3F). MS: MSm/ z864.9 (M<+->l). Priprema Jedinjenja 4353
Jedinjenje 4353 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4353: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.46 (d, .7=13.55 Hz, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.46 (br. s., 1 H) 4.65 (m, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 4.06 (dd, .7=11.55, 2.51 Hz, 1 H) 3.98 (m, 3 H) 3.86 (d, .7=11.04 Hz, 1 H) 3.40 (m, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.98 (t, .7=6.53 Hz, 1 H) 1.78 (m, 1 H) 1.57 (m, 1 H) 1.46 (m, 6 H) 1.34 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.16 (s, 1 H) 0.94 (m, 11 H).<19>F NMR: 8 ppm - 68.87 (3F) -85.02 (3F). MS: MSm/ z918.9 (MM).
Priprema Jedinjenja 4354
Jedinjenje 4354 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4354: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifiuorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.44 (s, 2 H) 5.72 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 5.42 (m, 1 H) 4.70 (dd, 7=9.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 4.48 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.15 (m, 5 H) 3.97 (m, 3 H) 2.72 (dd, 7=14.31, 7.28 Hz, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.01 (m, 2 H) 1.73 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.61 (d, 7=4.52 Hz, 3 H) 1.46 (m, 10 H) 1.33 (s, 6 H) 1.12 (m, 3 H) 0.94 (m, 5 H).<19>F NMR: 5 ppm -68.88 (3F) -84.99 (3F). MS: MSm/ z919.0 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4355
Jedinjenje 4355 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4355: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.46 (d, 7=10.04 Hz, 2 H) 5.64 (m, 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 5.05 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.24 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.44 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.57 (m, 6 H) 1.34 (m, 6 H) 1.22 (m, 3 H) 1.08 (m, 6 H) 0.90 (m, 4 H).<19>F NMR: 5 ppm -68.87 (3F) -85.0 (3F). MS: MSm/ z920.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4360
Jedinjenje 4360 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4360: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.97 (m, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.63 (m, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 4.80 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.28 (m, 2 H) 4.05 (m, 2 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.70 (m, 2 H) 2.47 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.56 (m, 9 H) 1.32 (m, 3 H) 1.09 (m, 15 H) 0.88 (m, 3 H).<19>F NMR: 5 ppm -68.67 (3F). MS: MSm/ z848.9
(MM).
Priprema Jedinjenja 4361
Jedinjenje 4361 je izolovano kao sporedni proizvod u pripremi Jedinjenja 4363; 3-hloro-6-etoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin je korišćen kao reagens.
Jedinjenje 4361: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-hidroksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.19 (m, 2 H) 7.03 (m, 1 H) 6.60 (m, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.63
(m, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.96 (s, 0 H) 4.79 (s, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 4.67 (dd, J=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.09 (m, 3 H) 3.43 (s, 1 H) 2.69 (m, 2 H) 2.43 (m, 1 H) 1.97 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 1.52 (m, 12 H) 1.29 (m, 2 H) 1.12 (m, 9 H) 1.00 (m,
3 H) 0.86 (m, 5 H). MS: MS m/ z 810.9 (M+-l).
Priprema Jedinjenja 4362
Jedinjenje 4362 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4362: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.96 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 5.94 - 6.07 (m, 1 H) 5.53 - 5.73 (m, 1 H) 4.64 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.94 - 4.16 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H)) 2.37 - 2.57 (m, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.61 - 1.86 (m, 3 H) 1.38 - 1.61 (m, 16 H) 1.22 - 1.38 (m, 5 H) 0.73 - 1.20 (m, 19 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.65 (3F). MS: MSm/ z876.9 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4363
Jedinjenje 4363 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4363: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CThOD): 8 ppm 7.91 - 8.05 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 2 H) 6.02 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.72 (m, 1 H) 4.95 - 5.11 (m, 1 H) 4.74 - 4.83 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=9.79, 6.78 Hz, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 2.38 - 2.59 (m, 1 H) 1.86 - 2.13 (m, 1 H) 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.43 - 1.60 (m, 12 H) 1.25 - 1.40 (m, 6 H) 1.03 - 1.21 (m, 9 H) 0.95 - 1.06 (m, 4 H) 0.76 - 0.97 (m, 6 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.67 (3F). MS: MSm/ z862.9 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4365
Jedinjenje 4365 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4365: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.09 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=6.71 Hz, 2 H) 5.63 (td, 7=10.05, 5.62 Hz, 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 4.99 (m, 1 H) 4.75 (m, 1 H) 4.64 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 3.96 (s,2H)3.43 (t, 7=1.66 Hz, 1 H) 2.74 (m, 2 H) 2.46 (m, IH) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.58 Hz, 1 H) 1.66 (m, 1 H) 1.49 (m, 8 H) 1.19 (m, 8 H) 1.01 (d, 7=6.40 Hz, 2 H) 0.88 (m, 5 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.66 (3F). MS: MSm/ z878.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4366
Jedinjenje 4366 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4366: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksi-3 -metilhinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.79 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.24 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 4.75 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.65 (m, 1 H) 4.06 (dd, 7=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 (m, 3 H) 3.78 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.53 (m, 3 H) 2.48 (m, 1 H) 2.42 (br. s., 1 H) 1.90 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 1.67 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.49 (d, 7=9.04 Hz, 2 H) 1.43 (m, 1 H) 1.30 (m, 7 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.00 (dd, 7=14.31, 6.78 Hz, 7 H) 0.87 (m, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.04 (3F). MS: MSm/ z834.9 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4367
Jedinjenje 4367 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4367: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksi-3 -metilhinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.79 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 7.24 (dd,
7=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 4.74 (dd, 7=9.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.53 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.10 (m, 2 H) 3.96 (m, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 2.50 (m, 5 H) 2.01 (m, 2 H) 1.75 (m, 1 H) 1.62 (m, 3 H) 1.48 (m, 6 H) 1.37 (m, 5 H) 1.26 (m, 2 H) 1.11 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 1.00 (dd, 7=13.80, 6.78 Hz, 1 H) 0.90 (m, 6 H).<19>F NMR: 8 ppm -85.00 (3F). MS: MSm/ z834.8 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4369
Jedinjenje 4369 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4369: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.99 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 7.38 (dq, 7=5.02, 2.51 Hz, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.63 (td, /=10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.80 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.20 - 4.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.32 - 2.60 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 - 1.71 (m,
1 H) 1.38 - 1.62 (m, 13 H) 1.16 - 1.38 (m, 9 H) 0.74 - 1.16 (m, 9 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.68 (3F) -85.13 (3F). MS: MSm/ z919.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4370
Jedinjenje 4370 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4370: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.15 (s, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 6.00 (m, 1 H) 5.63 (td, J=10.16, 5.27 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=10.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.29 (quind, J=6.90, 6.90, 6.90, 6.90, 2.51 Hz, 2 H) 4.03 (m, 2 H) 2.95 (tt,J=7.97,4.83 Hz, 1 H) 2.71 (m, 2 H) 2.46 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.55 (m, 8 H) 1.32 (m, 4 H) 1.10 (m, 8 H) 0.80 (t, J=7.53 Hz, 3 H).<19>F NMR: 8 ppm - 68.69 (3F) -85.14 (3F). MS: MSm/ z902.9 (M'-l).
Priprema Jedinjenja 4371
Jedinjenje 4371 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4371: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifiuorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.09 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=10.04 Hz, 2 H) 5.63 (td, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.46 (br. s., 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.75 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.19 (s, 3 H) 4.07 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.75 (m, 2 H) 2.46 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 1.77 (dd,7=8.53,5.52 Hz, 1 H) 1.67 (m, 1 H) 1.56 (m, 7 H) 1.42 (m, 4 H) 1.28 (m, 4 H) 1.13 (t, 7=11.80 Hz, 1 H) 1.01 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.88 (m, 5 H).<19>F NMR: 8 ppm -68.73 (3F) -85.0 (3F). MS: MSm/ z932.9 (M<+->l).
Priprema Jedinjenja 4372
Jedinjenje 4372 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4372: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-lfuoro-7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm .99 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 7.38 (dq, 7=5.02, 2.51 Hz, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.80 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.20 - 4.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.15 (m, 2 H) 2.63 - 2.82 (m, 2 H) 2.32 - 2.60 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.38 - 1.62 (m, 13 H) 1.16 - 1.38 (m, 10 H) 0.74 - 1.16 (m, 10 H).<19>F NMR: 8 ppm -131.26 (1F). MS: MSm/ z813.2 (M<+->1).
Priprema Jedinjenja 4319
Jedinjenje 4319 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4319 : terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.09 (s, 1 H) 8.16 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.28 - 7.48 (m, 1 H) 6.70 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.66 - 5.77 (m, 1 H) 5.56 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.10 (dd, 7=12.05, 3.01 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.70 - 3.87 (m, 1 H) 3.51 (t, 7=3.39, 1.57 Hz, 1 H) 3.12 - 3.21 (m, 1 H) 2.82 (dd, 7=13.05, 6.53 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 2.53 (dd, 7=13.93, 10.16, 4.02 Hz, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.08 (s, 8 H) 1.01 (dd, 7=8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 0.83 (s, 1 H). MS: MSm/ z 169 A(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4320
Jedinjenje 4320 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4320 : l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 11.65 - 11.89 (m, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 9.88 - 9.96 (m, 1 H) 8.72 - 8.91 (m, 1 H) 8.58 - 8.71 (m, 1 H) 8.45 - 8.59 (m, 1 H) 8.08 - 8.35 (m, 1 H) 6.46 - 6.59 (m, 1 H) 6.30 - 6.44 (m, 1 H) 5.69 - 5.96 (m, 1 H) 5.39 - 5.53 (m, 1 H) 5.25 - 5.35 (m, 1 H) 4.81 - 4.87 (m, 1 H) 4.74 - 4.79 (m, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.38 - 3.66 (m, 1 H) 3.00 - 3.22 (m, 1 H) 2.59 - 2.85 (m, 4 H) 2.40 - 2.50 (m, 9 H) 2.25 - 2.37 (m, 9 H) 2.23 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 1.81 (s, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 3 H) 1.43 - 1.60 (m, 2 H). MS: MSm/ z835.4 (MM).
Priprema Jedinjenja 4321
Jedinjenje 4321 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4321: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 1 H) 5.67 - 5.72 (m, 1 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 5.00 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.85 - 4.91 (m, 1 H) 4.62 (dd, J=10.16, 6.90 Hz, 1 H) 4.05 - 4.16 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 4 H) 2.66 - 2.85 (m, 2 H) 2.35 - 2.55 (m, 2 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 1.76 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (m, 4 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.18 - 1.32 (m, 8 H) 1.09 - 1.16 (m, 1 H) 1.05 (s, 7 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.74 - 0.93 (m, 5 H). MS: MSm/ z783.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4322
Jedinjenje 4322 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4322: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.25 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.28 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.11 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 6.96 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (dd, 7=10.54, 5.52 Hz, 1 H) 4.56 - 4.77 (m, 1 H) 4.07 - 4.20 (m, 4 H) 3.98 (s, 1 H) 3.79 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 3.50 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 2.89 (dd, 7=15.06, 7.03 Hz, 1 H) 2.53 - 2.80 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=7.78, 5.77 Hz, 1 H) 1.69 (s, 1 H) 1.60 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 1.53 (s, 4 H) 1.26 - 1.41 (m, 9 H) 1.00 - 1.10 (m, 9 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H). MS: MSm/ z824.2(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4323
Jedinjenje 4323 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4323: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.20 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.71 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.54 - 5.71 (m, 1 H) 4.95 - 5.14 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 2 H) 4.45 (d,7=11.04Hz, 1 H) 4.04 (s, 4 H) 2.67 - 2.83 (m, 2 H) 2.43 (s, 2 H) 1.92 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 - 1.85 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 6 H) 1.53 (s, 4 H) 1.40 - 1.50 (m, 7 H) 1.29 (d, 7=15.56 Hz, 2 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 1.09 (s, 1 H) 1.01 - 1.07 (m, 4 H) 0.90 (s, 2 H) 0.80 (s, 1 H). MS: MSm/ z835.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4324
Jedinjenje 4324 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4324 : (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-141)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.72 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 5.50 - 5.71 (m, 1 H) 5.03 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d,
.7=11.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 4 H) 2.74 (t, 7=8.03 Hz, 2 H) 2.19 (d, 7=7.03 Hz, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 11 H) 1.52 - 1.56 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.27 - 1.36 (m, 2 H) 1.19 - 1.25 (m, 3 H) 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.03 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.71 - 0.87 (m, 3 H). MS: MSm/ z837.8 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4327
Jedinjenje 4327 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4327: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm9.11 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=9.29, 2.26 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.62 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 5 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.70 (br. s., 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.76 - 1.81 (m, 1 H) 1.44 - 1.63 (m, 6 H) 1.27 - 1.34 (m, 5 H) 1.01 - 1.16 (m, 12 H) 0.92 (s, 3 H) 0.81 - 0.86 (m, 3 H). MS: MSm/ z823.2 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4328
Jedinjenje 4328 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4283.
Jedinjenje 4328: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fiuoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CTbOD): 8 ppm 7.94 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.30 (d,.7=5.77Hz, 1 H) 5.88 - 5.94 (m, 1 H) 5.64 (d, .7=5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, .7=10.04 Hz, 1 H) 4.77 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.59 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.29 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.99 (d, 7=3.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.20 - 1.47 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 7 H) 1.02 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.80 - 0.93 (m, 6 H). MS: MSm/ z840.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4340
Jedinjenje 4340 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4340: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm9.09 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.65 (m, 1 H) 4.58 - 4.65 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 4 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.81 (dd, 7=13.55, 6.53 Hz, 1 H) 2.70 (d, 7=16.06 Hz, 1 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.40 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, 5 H) 1.26 - 1.35 (m, 8 H) 0.93 - 1.17 (m, 16 H) 0.84 (t,J=7.53Hz, 3 H). MS: MSm/ z 169 A(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4341
Jedinjenje 4341 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4283.
Jedinjenje 4341: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1 -karboksamido)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-
a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.
<l>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.83 (br. s., 1 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 8.19 (dd, J=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.97 (t,J=6.78Hz, 1 H) 7.89 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.66 (s, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.19 - 4.26 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.58 (m, 2 H) 1.91
- 2.09 (m, 1 H) 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.56 (m, 6 H) 1.31 - 1.37 (m, 12 H) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 0.84 - 1.07 (m, 7 H). MS: MSm/ z826.6 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4356
Jedinjenje 4356 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4356: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -karboksamido)-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.
<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.14 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.92 (s, 2 H) 7.65 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.48 (t, 7=8.91, 2.76 Hz, 1 H) 6.44 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.66 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 5.00 - 5.08 (m, 1 H) 4.73 (d,7=11.55Hz, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 2 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 2.75 (d, 7=18.07 Hz, 2 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 1.75 - 1.80 (m, 1 H) 1.52 - 1.71 (m, 9 H) 1.42 - 1.48 (m, 1 H) 1.31 (s, 2 H) 1.18 - 1.25 (m, 4 H) 1.04 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.82 - 0.92 (m, 5 H). MS: MSm/ z808.4 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4357
Jedinjenje 4357 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 4357: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.18 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.80 (dd, 7=9.79, 2.76 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 5.85 (t, 7=3.01 Hz, 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.55 Hz, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 3.98 - 4.04 (m, 4 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.43 (dd, 7=13.93, 4.27 Hz, 2 H) 2.00 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 1.76 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 9 H) 1.40 - 1.46 (m, 4 H) 1.12 - 1.24 (m, 3 H) 0.80 - 1.06 (m, 9 H). MS: MSm/ z837.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4375
Jedinjenje 4375 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4375: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.05 - 9.13 (m, 1 H) 8.20 (d, 7=9.04 Hz, 2 H) 7.87 (s, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H) 5.63 (td, 7=9.98, 5.65 Hz, 2 H) 5.50 (br. s., 2 H) 4.93 - 5.10 (m, 3 H) 4.76 (d, 7=11.54 Hz, 2 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 3.97 (s, 6 H) 3.86 (d, 7=10.79 Hz, 2 H) 3.50 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 3.15 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 2.53 (dd, 7=13.93, 10.16, 4.02 Hz, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.08 (s, 8 H) 1.01 (dd, 7=8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 0.83 (s, 1 H). MS: MSm/ z802.5(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4374
Jedinjenje 4374 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4374: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.12 (dd, 7=9.03, 1.76 Hz, 2 H) 7.83 (d, 7=2.51 Hz, 2 H) 7.30 (d, 7=2.26 Hz, 2 H) 7.19 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 2 H) 4.92 - 5.06 (m, 2 H) 4.70 - 4.78 (m, 2 H) 4.62 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.03 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 - 4.00 (m, 5 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.50 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 3.15 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 2.53 (dd, 7=13.93, 10.16, 4.02 Hz, 1 H) 2.41 (br. s., 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 1.08 (s, 8 H) 1.01 (dd, 7=8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.83
- 0.96 (m, 4 H) 0.83 (s, 1 H). MS: MSm/ z786.2 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4373
Jedinjenje 4373 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4373: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.70 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.35 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.07 (dd, 7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.52 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 5.61 - 5.68 (m, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.98 (br. s., 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.85 (dd, 7=13.80, 6.78 Hz, 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 1 H) 2.43 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 2.01 (br. s., 1 H) 1.78 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.51
- 1.69 (m, 8 H) 1.37 - 1.45 (m, 9 H) 1.15 - 1.22 (m, 12 H) 1.07 - 1.13 (m, 2 H) 0.81 - 0.92 (m, 4 H). MS: MSm/ z796.2 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4331
Jedinjenje 4331 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4331: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.95 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.75 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.91 (t, 7=3.26 Hz, 1 H) 5.64 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 4.99 - 5.07 (m, 1 H) 4.68 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.60 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.46 (dd, 7=11.04, 8.53 Hz, 1 H) 4.06 (d, 7=3.51 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 6 H) 1.37 - 1.54 (m, 6 H) 1.06 - 1.23 (m, 4 H) 1.03 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.86 - 0.97 (m, 3 H) 0.83 (t, 7=7.28 Hz, 3 H). MS: MSm/ z836.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4332
Jedinjenje 4332 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4332: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.
<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.95 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 5.92 (t, 7=3.14 Hz, 1 H) 5.61 - 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.74 (s, 1 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 4.49 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 4.06 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.75 (d, 7=9.29 Hz, 2H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.02 (br. s., 1 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.68 (m, 1 H) 1.47 - 1.60 (m, 10 H) 1.15 - 1.34 (m, 9 H) 1.03 (d, 7=6.78 Hz, 3 H)
0.88 - 0.92 (m, 2 H) 0.78 - 0.82 (m, 3H). MS: MS m/ z 838.2 (M++1).
Priprema Jedinjenja 4333
Jedinjenje 4333 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4283.
Jedinjenje 4333: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)morfoline-4-karboksamid.<l>H NMR (400 MHz, CTbOD): 5 ppm 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=4.77 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 4.28 - 4.33 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 4H) 3.21 (ddd, 7=10.60, 6.21, 3.76 Hz, 4 H) 2.75 (d, 7=6.53 Hz, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.77 (d,7=2.76Hz, 1 H) 1.60 - 1.68 (m, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 6 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.24 - 1.36 (m, 2 H) 1.17 (br. s., 1 H) 1.03 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.80 - 0.94 (m, 5 H). MS: MSm/ z813.4 (M<+>-H).
Priprema Jedinjenja 4334
Jedinjenje 4334 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4283.
Jedinjenje 4334: N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CTbOD): 8 ppm 7.94 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.30 (d,7=5.77Hz, 1 H) 5.88 - 5.94 (m, 1 H) 5.64 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.77
(d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.59 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.29 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.99 (d, 7=3.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.20 - 1.47 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 7 H) 1.02 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.80 - 0.93 (m, 6 H). MS: MSm/ z841.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4335
Jedinjenje 4335 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4283.
Jedinjenje 4335: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazine-1 -karboksamido)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.65 (d,7=5.52Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.79 (dd, 7=10.79, 0.75 Hz, 1 H) 4.54 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.26 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 4 H) 3.37 (s, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.69 - 2.81 (m, 3 H) 2.39 - 2.56 (m, 2 H) 1.90 - 2.13 (m, 2 H) 1.59 - 1.81 (m, 5 H) 1.39 - 1.56 (m, 8 H) 1.15 - 1.35 (m, 3 H) 1.04 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.83 - 0.97 (m, 6 H). MS: MSm/ z826.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4342
Jedinjenje 4342 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4342: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.83 (br. s., 1 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 8.19 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.97 (t, 7=6.78 Hz, 1 H) 7.89 (dd,7=9.54,2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.66 (s, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.19 - 4.26 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.58 (m, 2 H) 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.56 (m, 6 H) 1.31 - 1.37 (m, 12 H)1.17 - 1.23 (m, 3 H) 0.84 - 1.07 (m, 7 H). MS: MS m/ z 811.2(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4343
Jedinjenje 4343 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4343: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, DMSO-Je) 5 ppm 8.31 (s, 1 H) 8.08 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.98 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.53 (d,7=5.52Hz, 1 H) 4.96 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.62 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.49 (dd, 7=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 3.91 - 3.96 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 1.92 (d,7=11.55Hz, 2 H) 1.61 (dd,7=8.03,5.52 Hz, 1 H) 1.50 (dd,7=9.29,5.27 Hz, 2 H) 1.33 - 1.47 (m, 7 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.02 (d, 7=11.55 Hz, 2 H) 0.87 - 0.96 (m, 5 H) 0.73 (d, 7=14.56 Hz, 3 H). MS: MSm/ z825.3 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4344
Jedinjenje 4344 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 4344: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(4,4-difluoropiperidin-1 - karboksamido)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CTbOD): 5 ppm 9.00 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.94 (dd, 7=6.02, 3.01 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 5.90 (d, 7=4.02 Hz, 1 H) 5.58
- 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.52 - 4.61 (m, 1 H) 4.30 (dd, 7=16.31, 11.29 Hz, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 4 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 2.02 (d, 7=18.07 Hz, 1 H) 1.78 (ddd, 7=8.53, 5.52, 3.01 Hz, 1 H) 1.36 - 1.69 (m, 13 H) 1.18 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 1.03 (dd,7=6.78,3.26 Hz, 3 H) 0.79 - 0.92 (m, 5 H). MS: MSm/ z847.5(M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4345
Jedinjenje 4345 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4345: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 11.16 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.06 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.51 Hz, 2 H) 7.86 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.44 - 5.60 (m, 1 H) 5.04 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.48 - 4.59 (m, 2 H) 3.81 - 4.00 (m, 5 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 2 H) 1.28 - 1.64 (m, 10 H) 0.88 - 1.22 (m, 11 H) 0.73 (t, J=7.28 Hz, 3 H). MS: MSm/ z865.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4383
Jedinjenje 4383 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4383: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.12 (dd,7=9.54,2.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.02 (br. s., 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=13.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=10.29, 4.77 Hz, 7 H) 1.44 (dd, 7=9.79, 4.27 Hz, 2 H) 1.31 (s, 1 H) 1.07 - 1.18 (m, 9 H) 1.02 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.81 - 0.94 (m, 5 H). MS: MSm/ z800.4(M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4382
Jedinjenje 4382 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4382: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.01 (s, 1 H) 8.13 (dd, 7=9.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, 7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 4.88 - 5.04 (m, 2 H) 4.70 - 4.81 (m, 1 H) 4.49 - 4.66 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.86 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.62 - 1.89 (m, 5 H) 1.37 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.34 (m, 3 H) 1.15 (s, 9 H) 0.96 - 1.05 (m, 6 H) 0.84 (t, 7=12.80 Hz, 1 H). MS: MSm/ z804.2 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 4381
Jedinjenje 4381 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4381: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.10 (s, 1 H) 8.21 (d, .7=9.04 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 5.58 - 5.71 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 5.01 (s, 1 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 1 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 2.36 - 2.52 (m, 2 H) 1.98 (d,
.7=12.05 Hz, 2 H) 1.78 (dd, .7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.67 (d, .7=10.04 Hz, 1 H) 1.20 - 1.60 (m, 12 H) 1.19 - 1.46 (m, 3 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.86 - 0.94 (m, 3 H) 0.84 (t, .7=7.53 Hz, 2 H). MS:MSw/z 816.4 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4380
Jedinjenje 4380 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4380: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.21 (d, /=9.04 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 4.72 - 4.80 (m, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 2 H) 4.04 (dd, 7=12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.86 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m,
2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 3 H) 1.39 - 1.59 (m, 3 H) 1.12 - 1.36 (m, 6 H) 1.01 - 1.08 (m, 11 H) 0.92 - 0.99 (m, 3 H) 0.84 (t, 7=12.80 Hz, 1 H). MS: MSm/ z820.5(M<+>+1). Priprema Jedinjenja 4379
Jedinjenje 4379 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4379: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.11 (dd, 7=9.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.32 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 7.22 (dd, 7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 5.87 (d, 7=7.03 Hz, 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 4.97 - 5.04 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.62 - 4.68 (m, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 4 H) 1.50 (br. s., 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 4 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.09 - 1.16 (m, 1 H) 1.02 (d, 7=7.03 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 2 H) 0.79 - 0.87 (m, 3 H). MS: MSm/ z854.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4378
Jedinjenje 4378 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4378 : l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CTbOD): 8 ppm 9.10 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 5.58
- 5.68 (m, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.69 - 2.83 (m, 2 H) 2.47 (ddd, J=13.93, 10.16, 3.51 Hz, 2 H) 1.98 (d, .7=12.05 Hz, 2 H) 1.78 (dd, .7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.56 (dd, .7=9.54, 5.52 Hz, 8 H) 1.51 (br. s., 3 H) 1.43 (dd,7=9.29,4.77 Hz, 2 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 0.88 - 0.93 (m, 2 H) 0.84 (t, .7=7.53 Hz, 3 H).MS: MS m/ z 858.2(M<+>+l). Priprema Jedinjenja 4377
Jedinjenje 4377 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4377: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.70 (d,J=2.51Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.35 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.07 (dd, 7=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 6.52 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 5.61 - 5.68 (m, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.29, 6.78 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.98 (br. s., 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.85 (dd, 7=13.80, 6.78 Hz, 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=13.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=10.29, 4.77 Hz, 7 H) 1.44 (dd, 7=9.79, 4.27 Hz, 2 H) 1.31 (s, 1 H) 1.07 - 1.18 (m, 9 H)1.02 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.81 - 0.94 (m, 5 H). MS: MS m/ z 812.5 (M++1)
Priprema Jedinjenja 4325
Jedinjenje 4325 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3, korišćenjem terc-butil ((2S,3R)-3-etil-l-((2S,4R)-4-hidroksi-2-((( 1 R,2S)-1 -(((1 -(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pyrolidin-l-il)-5-metil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamata kao reagensa.
Jedinjenje 4325: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.97 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 4.41 (s, 1 H) 3.96 - 4.12 (m, 5 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.37 - 1.46 (m, 7 H) 1.26 - 1.34 (m, 2 H) 1.16 -
1.22 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 0.98 - 1.10 (m, 5 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H). MS: MS m/ z 870.4
(M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4326
Jedinjenje 4326 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3, korišćenjem terc-butil ((2S,3R)-3-etil-l-((2S,4R)-4-hidroksi-2-((( 1 R,2S)-1 -(((1 -(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pirolidin-1 -il)-5-metil-1 -oksonon-8-en-2-il)karbamata kao reagensa.
Jedinjenje 4326: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400 MHz, METANOL-</4) 8 ppm 7.96 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.67 - 5.75 (m, 1 H) 5.36 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 4 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 2.48 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.02 (s, 1 H) 1.81 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.71 (m, 4 H) 1.51 (s, 4 H) 1.42 - 1.46 (m, 1 H) 1.26 - 1.35 (m, 8 H) 1.13 - 1.21 (m, 1 H) 0.98 - 1.09 (m, 4 H) 0.90 (d, J=6.53 Hz, 3 H). MS: MSm/ z870.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 4376
Jedinjenje 4376 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001.
Jedinjenje 4376 : terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.66 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 6.68 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.94 (s, 4 H) 2.63 - 2.77 (m, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.65 - 1.80 (m, 3 H) 1.59 (dd, J=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 1.50 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.16 - 1.28 (m, 11 H) 0.95 - 1.04 (m, 5 H) 0.82 (t, J=11.29 Hz, 1 H). MS: MSm/ z816.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5355
Jedinjenje 5355 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5355: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5356 i Jedinjenja 5357
Jedinjenja 5356i5357 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5356: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5357: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.91 (d, 7=6.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.30 (m, 14H), 1.23 - 0.88 (m, 12H), 0.73 (t,J=7.5Hz, 3H). MS: MS m/z 836.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5358 i Jedinjenja 5359
Jedinjenja 5358 i 5359 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5358: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 832.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5359: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.65 - 0.92 (m, 28H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 832.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5360 i Jedinjenja 5361
Jedinjenja 5360 i 5361 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5360: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 782.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5361: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.02 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.95 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=6.1 Hz, IH), 5.05 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.60 (d,7=10.7Hz, IH), 4.47 - 4.40 (m, IH), 4.18 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 2.91 (br. s., IH), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 0.88 (m, 28H), 0.74 (t, 7=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 782.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5362 i Jedinjenja 5363
Jedinjenja 5362 i 5363 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5362: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbarnat. MS: MS m/z 854.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5363: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.89 - 4.73 (m, IH), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.18 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=13.1, 6.7 Hz, IH), 1.59 - 1.09 (m, 18H), 0.96 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH). MS: MS m/z 854.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5364 i Jedinjenja 5365
Jedinjenja 5364 i 5365 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5364: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5365: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.01 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.88 - 4.74 (m, IH), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.73 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.04 (m, 21H), 0.92 (dd, 7=19.5, 6.7 Hz, 6H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH). MS: MS m/z 850.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5366 i Jedinjenja 5367
Jedinjenja 5366 i 5367 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5366: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 800.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5367: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 800.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5368 i Jedinjenja 5369
Jedinjenja 5368 i 5369 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5368: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5369: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.53 (t, 7=11.9 Hz, 2H), 4.18 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 0.85 (m, 28H), 0.74 (t, 7=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 850.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5370 i Jedinjenja 5371
Jedinjenja 5370 i 5371 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5370: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 846.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5371: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 846.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5372 i Jedinjenja 5373
Jedinjenja 5372 i 5373 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5372: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 796.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5373: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 796.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5374 i Jedinjenja 5375
Jedinjenja 5374 i 5375 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5374: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 852.8 (M<+>+1). Jedinjenje 5375: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.17 (s, IH), 7.89 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.79 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 (d,7=5.8Hz, 2H), 7.28 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.55 (dd, 7=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.47 (d, 7=11.9 Hz, IH), 3.98 (dd,7=11.4,3.5 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dd, 7=10.8, 8.4 Hz, IH), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, IH), 1.48 - 1.08 (m, 12H), 0.97 - 0.84 (m, 10H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH). MS: MS m/z 852.8 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 5376 i Jedinjenja 5377
Jedinjenja 5376 i 5377 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5376: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 848.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5377: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 848.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5378 i Jedinjenja 5379
Jedinjenja 5378 i 5379 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5378: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 798.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5379: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 798.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5380 i Jedinjenja 5381
Jedinjenja 5380 i 5381 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5380: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 870.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5381: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 870.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5382 i Jedinjenja 5383
Jedinjenja 5382 i 5383 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenja 5382: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat MS: MS m/z 866.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5383: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 866.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5384 i Jedinjenja 5385
Jedinjenja 5384 i 5385 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5384: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 816.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5385: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 816.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5386 i Jedinjenja 5387
Jedinjenja 5386 i 5387 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5386: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 838.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5387: l,l,l-trifiuoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 9.04 (s, IH), 7.89 (d, 7=5.5 Hz, IH), 7.79 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 7.28 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.57 - 5.49 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.96 - 2.89 (m, IH), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=12.8, 6.4 Hz, IH), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 7H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, 7=12.5 Hz, IH).
MS: MS m/z 838.5 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5388 i Jedinjenja 5389
Jedinjenja 5388 i 5389 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5388: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 834.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5389: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 834.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5390 i Jedinjenja 5391
Jedinjenja 5390 i 5391 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5390: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 784.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5391: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 784.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5392 i Jedinjenja 5393
Jedinjenja 5392 i 5393 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5392: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-lfuoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociclopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 800.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5393: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (s, IH), 9.08 (s, IH),7.98 (d, 7=5.8 Hz,IH), 7.72(d, 7=11.6Hz, IH), 7.54 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.34 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.21 (d,7=7.9Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 4.98 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.59 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.49 (dd, 7=10.2, 6.9 Hz, IH), 4.26 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.52 (dd, 7=9.2, 4.9 Hz, IH), 1.48 - 1.26 (m, 10H), 1.19 - 1.07 (m, 10H), 0.91 (dd, 7=18.3, 6.4 Hz, 8H), 0.74 (t, 7=12.5 Hz, IH). MS: MS m/z 800.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5394 i Jedinjenja 5395
Jedinjenja 5394 i 5395 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5394: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 854.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5395: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de)511.03 (s, IH), 9.11 (s, IH), 7.98 (d,7=5.8Hz, IH), 7.87 (d,7=7.6Hz, IH), 7.73 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.56 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.35 (d, 7=6.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.85 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 7.6 Hz, IH), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.72(dd, 7=12.7,6.9 Hz, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.53 (dd, 7=9.3, 5.3 Hz, IH), 1.48 - 1.07 (m, 16H), 0.92 (dd,7=13.4,6.7 Hz, 9H), 0.77 (t,7=12.4Hz, IH).
MS: MS m/z 854.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5396 i Jedinjenja 5397
Jedinjenja 5396 i 5397 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5396: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5397: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5398 i Jedinjenja 5399
Jedinjenja 5398 i 5399 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5398: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohino lin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5399: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5400 i Jedinjenja 5401
Jedinjenja 5400 i 5401 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5400: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-i 1 ((2R,6S,7R,9S,13aS,l4aR,l6aS,Z)-l4a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 840.4 (M<+>+l). Jedinjenje 5401: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.17 (s, IH), 8.97 (s, IH), 7.98 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.86 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.73 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.56 (d,.7=8.5Hz, IH), 7.35 (d, .7=6.1 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d, .7=6.4 Hz, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 7.6 Hz, IH), 2.91 (d, 7=5.8 Hz, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.85 (m, 22H), 0.75 (t, 7=12.7 Hz, IH). MS: MS m/z 840.8 (M<+>+1). Priprema Jedinjenja 5402 i Jedinjenja 5403
Jedinjenja 5402 i 5403 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5402: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5403: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5404 i Jedinjenja 5405
Jedinjenja 5404 i 5405 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5404: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 800.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5405: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 800.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5406 i Jedinjenja 5407
Jedinjenja 5406 i 5407 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5406: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 854.6 (M<+>+l).
Jedinjenja 5407: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksdekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.17 (s, IH), 8.97 (s, IH), 7.99 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.90 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.70 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.56 (d,J=8.5Hz, IH), 7.35 (d, J=5.8 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 - 5.42 (m, IH), 5.07 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 0.89 (m, 25H), 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 854.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5408 Jedinjenja 5409
Jedinjenja 5408 i 5409 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5408: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 5409: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.95 (s, IH), 7.99 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.35 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.65 - 5.49 (m, IH), 5.07 (t,J=9. 9Hz, IH), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (q,J=6. 9Hz, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.69 - 0.89 (m, 28H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5410 i Jedinjenja 5411
Jedinjenja 5410 i 5411 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5410: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-lfuoroizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 818.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5411: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 818.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5412 i Jedinjenja 5413
Jedinjenja 5412 i 5413 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5412: l,l,l-trilluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 872.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5413: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 872.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5414 i Jedinjenja 5415
Jedinjenja 5414 i 5415 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5414: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 868.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5415: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 885.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5416 i Jedinjenja 5417
Jedinjenja 5416 i 5417 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5416: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 837.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5417: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 837.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5418 i Jedinjenja 5419
Jedinjenja 5418 i 5419 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5418: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 891.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 5419: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.10 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 3H), 7.60 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 4.98 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.00 - 3.79 (m, 7H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 0.85 (m, 24H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H).
MS:MS m/z 891.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5420 i Jedinjenja 5421
Jedinjenja 5420 i 5421 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5420: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 823.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 5421: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 824.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5422 i Jedinjenja 5423
Jedinjenja 5422 i 5423 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5422: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 877.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 5423: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolir-l -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.14 (br. s., IH), 8.11 (dd, 7=14.2, 8.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.54 (d, 7=5.5 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 6H), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.07 (m, 12H), 1.01 - 0.84 (m, 10H), 0.76 (t, 7=12.7 Hz, IH). MS: MS m/z 877.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5424 i Jedinjenja 5425
Jedinjenja 5424 i 5425 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5424: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 828.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5425: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 828.5 (M'+l). Priprema Jedinjenja 5426 i Jedinjenja 5427
Jedinjenja 5426 i 5427 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5426: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro41,4]dioksino[23-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 822.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 5427: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 822.4 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5428 i Jedinjenja 5429
Jedinjenja 5428 i 5429 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5428: MS: MS m/z 860.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5429: MS: MS m/z 860.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5430 i Jedinjenja 5431
Jedinjenja 5430 i 5431 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5430: MS: MS m/z 842.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 5431: MS: MS m/z 842.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5432 i Jedinjenja 5433
Jedinjenja 5432 i 5433 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5432: MS: MS m/z 828.5 (M<+>+1).
Jedinjenje 5433: MS: MS m/z 828.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5434 i Jedinjenja 5435
Jedinjenja 5434 i 5435 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5434: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 5435: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5436 i Jedinjenja 5437
Jedinjenja 5436 i 5437 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5436: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 832.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 5437: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.07 (dd, 7=8.2, 3.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, IH), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 6H), 2.77 - 2.69 (m, IH), 2.64 (dd, 7=13.1, 6.1 Hz, IH), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 0.98 (m, 21H), 0.96 - 0.88 (m, 8H), 0.75 (t,7=7.5Hz, 3H) MS: MS m/z 832.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5438 i Jedinjenja 5439
Jedinjenja 5438 i 5439 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5438: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 818.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5439: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 818.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5440 i Jedinjenja 5441
Jedinjenja 5440 i 5441 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5440: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 855.6 (M<+>+1).
Jedinjenje 5441: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 855.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5442 i Jedinjenja 5443
Jedinjenja 5442 i 5443 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5442: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 841.6 (M++1).
Jedinjenje 5443: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 841.6 (M++1).
Priprema Jedinjenja 5444 i Jedinjenja 5445
Jedinjenja 5444 i 5445 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5444: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 909.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5445: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 909.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5446 i Jedinjenja 5447
Jedinjenja 5446 i 5447 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5446: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-1 - il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 905.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5447: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-1 - il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 905.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5448 i Jedinjenja 5449
Jedinjenja 5448 i 5449 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5448: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-1 - il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 895.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5449: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-1 - il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 895.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5450 i Jedinjenja 5451
Jedinjenja 5450 i 5451 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5450: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 891.9 (M<+>+1).
Jedinjenja 5451: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 891.9 (M++1).
Priprema Jedinjenja 5452 i Jedinjenja 5453
Jedinjenja 5452 i 5453 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5452: MS: MS m/z 860.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5453: MS: MS m/z 860.6 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5454 i Jedinjenja 5455
Jedinjenja 5454 i 5455 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5454: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l). Jedinjenje 5455: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.9 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 5456 i Jedinjenja 5457
Jedinjenja 5456 i 5457 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5456: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 888.1 (M<+>+l).
Jedinjenje 5457: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 888.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5458 i Jedinjenja 5459
Jedinjenja 5458 i 5459 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5458: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 874.1 (M++1).
Jedinjenje 5459: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.11 (dd, 7=15.1, 8.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (t,7=9.5Hz, IH), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.86 (t, 7=4.7 Hz, 3H), 3.71 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.64 - 1.09 (m, 16H), 0.97 - 0.88 (m, 10H), 0.76 (t,7=12.5Hz, IH). MS: MS m/z 874.0 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5460 i Jedinjenja 5461
Jedinjenja 5460 i 5461 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5460: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 878.6 (M<+>+l). Jedinjenje 5461: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 - (fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 878.7 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 5462 i Jedinjenja 5463
Jedinjenja 5462 i 5463 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5462: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 891.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 5463: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 891.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5464 i Jedinjenja 5465
Jedinjenja 5464 i 5465 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5464: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 895.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5465: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 895.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5466 i Jedinjenja 5467
Jedinjenja 5466 i 5467 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5466: MS: MS m/z 846.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5467:<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.15 (dd, 7=9.0, 5.3 Hz, IH), 7.87 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 5.77 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.32 (m, 7H), 1.21 - 0.91 (m, 10H), 0.74 (t, 7=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5468 i Jedinjenja 5469
O?
Jedinjenja 5468 i 5469 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenja 5468: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5469: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 8.15 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, IH), 7.76 - 7.57 (m, 4H), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.3 Hz, IH), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.31 (m, 10H), 1.27 - 0.90 (m, 15H), 0.74 (t,J=7.5Hz, 3H). MS: MS m/z 836.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5470 i Jedinjenja 5471
Jedinjenja 5470 i 5471 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5470: MS: MS m/z 846.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5471:<l>RNMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.17 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 8.01 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.89 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.70 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.58 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.37 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=6.1 Hz, IH), 5.07 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.91 (d, 7=6.4 Hz, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 7H), 1.23 - 0.90 (m, 9H), 0.74 (t,
.7=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5472 i Jedinjenja 5473
Jedinjenja 5472 i 5473 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5472: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5473: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.18 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.00 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.37 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, IH), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.93 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 1.65 - 0.91 (m, 25H), 0.75 (t,7=7.5Hz, 3H). MS: MS m/z 836.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5474 i Jedinjenja 5475
Jedinjenja 5474 i 5475 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5474: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 939.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5475: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 939.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5476 i Jedinjenja 5477
Jedinjenja 5476 i 5477 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5476: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 953.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5477: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 953.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5478 i Jedinjenja 5479
Jedinjenja 5478 i 5479 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5478: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 903.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5479: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 903.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5480 Jedinjenja 5481
Jedinjenja 5480 i 5481 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5480: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0,ll,13a44,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 917.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5481: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 917.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5482 i Jedinjenja 5483
Jedinjenja 5482 i 5483 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5482: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 953.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5483: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 953.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5484 i Jedinjenja 5485
Jedinjenja 5484 i 5485 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5484: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 957.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5485: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 957.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5486 i Jedinjenja 5487
Jedinjenja 5486 i 5487 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5486: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3 -(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9J0,ll,13a44,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 967.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5487: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3 -(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.24 (s, IH), 8.00 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.64 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.56 (dd, 7=8.7, 2.9 Hz, IH), 7.44 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.52 (d, 7=6.4 Hz, IH), 5.02 (br. s., IH), 4.78 (dt, 7=11.7, 6.0 Hz, IH), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.02 (d, 7=7.9 Hz, IH), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.15 (m, 16H), 1.09 (s, 2H), 1.01 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.95 - 0.83 (m, 5H), 0.73 (t, 7=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 967.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5488 i Jedinjenja 5489
Jedinjenja 5488 i 5489 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5488: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0aiJ3aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 971.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5489: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.24 (s, IH), 8.00 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.85 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.56 (dd, 7=8.5, 2.7 Hz, IH), 7.44 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.11 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.03 (br. s., IH), 5.51 (d, 7=6.7 Hz, IH), 5.03 (br. s., IH), 4.79 (dt, 7=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, 7=7.9 Hz, IH), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.63-1.14 (m, 25H), 1.05 - 0.81 (m, 6H), 0.72 (t, 7=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 971.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5501
Jedinjenje 5501 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 5501: MS: MS m/z 853.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5502 i Jedinjenja 5503
Jedinjenja 5502 i 5503 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5502: MS: MS m/z 857.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 5503:<>>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 7.98 (d,7=5.8Hz, IH), 7.83 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.69 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.54 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.35 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.50 (d, 7=6.1 Hz, IH), 5.04 (br. s., IH), 4.50 (d, 7=10.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 2.60 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (t, 7=14.5 Hz, 2H), 1.61 - 0.80 (m, 25H), 0.72 (t, 7=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 857.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5504 i Jedinjenja 5505
Jedinjenja 5504 i 5505 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5504: MS: MS m/z 863.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5505: MS: MS m/z 863.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5522 i Jedinjenja 5523
Jedinjenja 5522 i 5523 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5522: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 818.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5523: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.92 - 5.65 (m, 2H), 5.54 - 5.44 (m, IH), 5.09 (br. s., IH), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 5H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 0.75 (m, 25H), 0.71 (t, 7=7.5 Hz, 3H). MS:MS m/z 818.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5524 i Jedinjenja 5525
Jedinjenja 5524 i 5525 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5524: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 850.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5525: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 8 7.95 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.33 (d, J=5.5 Hz, IH), 5.86 - 5.60 (m, 2H), 5.50 (d, J=5.5 Hz, IH), 4.99 (br. s., IH), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.62 (br. s., 2H), 2.29 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.89 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 1.59 (br. s., IH), 1.52 - 0.94 (m, 22H), 0.93 - 0.82 (m, 5H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 850.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5526 i Jedinjenja 5527
Jedinjenja 5526 i 5527 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5526: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 5527: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 7.99 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.36 (d, 7=6.1 Hz, IH), 5.90 - 5.60 (m, 2H), 5.52 (d, 7=6.4 Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, 7=9.8 Hz, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.56 - 0.96 (m, 19H), 0.95 - 0.84 (m, 5H), 0.71 (t, 7=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 836.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5528 i Jedinjenja 5529
Jedinjenja 5528 i 5529 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenja 5528: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 836.8 (M<+>+1). Jedinjenje 5529: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.16 - 8.10 (m, IH), 7.75 - 7.61 (m, 4H), 5.90 - 5.62 (m, 2H), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.31 (d, 7=10.1 Hz, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.56 - 0.98 (m, 19H), 0.94 - 0.87 (m, 5H), 0.71 (t, 7=7.2 Hz, 3H). MS: MS m/z 836.8 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 5530 i Jedinjenja 5531
Jedinjenja 5530 i 5531 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5530: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 832.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5531: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (t,J=7. 8Hz, IH), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 5.93 - 5.64 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.54 - 0.84 (m, 27H), 0.71 (t, 7=7.5 Hz, 3H). MS: MS m/z 832.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5532 i Jedinjenja 5533
Jedinjenja 5532 i 5533 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5532: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 818.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 5533: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 5.92 - 5.65 (m, 2H), 5.52 (d, J=5.5 Hz, IH), 4.97 (br. s., IH), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.53 - 0.85 (m, 24H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 818.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5534 i Jedinjenja 5535
Jedinjenjas 5534 i 5535 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih ovde i praćenjem opšte procedure opisane za Sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5534: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro41,4]dioksino[23-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9J0,ll,13a44,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 846.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5535: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 7.96 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.66 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.37 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.10 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.85 - 5.57 (m, 2H), 5.55 - 5.49 (m, IH), 4.96 (br. s., IH), 4.62 - 4.31 (m, 6H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.55 - 0.85 (m, 22H), 0.70 (t, 7=7.2 Hz, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5536 i Jedinjenja 5537
Jedinjenja 5536 i 5537 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 5536: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 804.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 5537: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 8.05 (d, .7=8.2 Hz, 2H), 7.79 (t, .7=7.9 Hz, IH), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 5.93 - 5.66 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, IH), 5.04 (br. s., IH), 4.58 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.52 - 4.45 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 2.89 (br. s., IH), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (br. s., 2H), 1.92 (d,.7=7.3Hz, 2H), 1.63 - 1.30 (m, 7H), 1.19 - 0.89 (m, 17H), 0.71 (t, 7=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 804.7 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 5550
Jedinjenje 5550 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 5550: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((2-(3 -fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 985.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5551
Jedinjenje 5551 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 5551: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 924.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 5552
Jedinjenje 5552 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 5552: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 910.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 5553
Jedinjenje 5553 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117.
Jedinjenje 5553: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.98 - 8.82 (m, IH), 7.98 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.36 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.89 - 5.62 (m, 2H), 5.56 - 5.43 (m, IH), 5.11 (br. s., IH), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 2.88 (br. s., IH), 2.61 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.90 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 1.62 - 0.88 (m, 22H), 0.71 (t, 7=7.3 Hz, 3H). MS: MS m/z 822.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6039 i Jedinjenja 6040
Jedinjenja 6039 i 6040 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6039: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.58 (M<+>+l).
Jedinjenje 6040: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-
(fluorometil)cildopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.26 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.06 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.95 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.74 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.64 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.51 (t, .7=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.01 (t, .7=9.6 Hz, IH), 4.87-4.76 (m, IH), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, IH), 3.81 - 3.68 (m, IH), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.38 (m, 10H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, .7=18.2, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, .7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z862.58 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 6041 i Jedinjenja 6042
Jedinjenja 6041 i 6042 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6041: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z812.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6042: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.11 (d,7=8.2Hz, IH), 7.72 (d,7=8.2Hz, IH), 7.64 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.29 (t,7=7.5Hz, IH), 6.65 (d,7=8.5Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (td,7=10.1,6.0 Hz, IH), 5.07 (m, IH), 4.76 (t, 7=11.6 Hz, IH), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.87 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, IH), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.53 (m, IH), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 11H), 1.09 (m, IH), 0.99 (dd, 7=9.8, 6.7 Hz, 6H), 0.81 (t,7=11.4Hz, IH); MS: MSm/ z812.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6043 i Jedinjenja 6044
Jedinjenja 6043 i 6044 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6043: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z794.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6044: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.03 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.07 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.83 - 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.20 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.70 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.05 - 4.94 (m, IH), 4.63 (d,7=11.0Hz, IH), 4.48 - 4.39 (m, IH), 4.28 (t, 7=5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.87 (q, 7=6.1 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.67 - 2.57 (m, IH), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.82 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.60 (m, IH), 1.51 (m, IH), 1.41 (m, 6H), 1.36 (m, IH), 1.32 - 1.24 (m, IH), 1.14 (s, 9H), 1.03 (m, IH), 0.96 - 0.86 (m, 8H), 0.74 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z794.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6045 i Jedinjenja 6046
Jedinjenja 6045 i 6046 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6045: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z848.8 (M<+>+l).
Jedinjenja 6046: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (s, IH), 9.12 (s, IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.78 - 7.74 (m, IH), 7.73 - 7.67 (m, IH), 7.34 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.71 (br. s., IH), 5.57 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.60 (d,7=11.6Hz, IH), 4.50 (dd, 7=10.2, 6.9 Hz, IH), 4.28 (t, 7=5.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, IH), 1.64 - 1.59 (m, IH), 1.56 - 1.50 (m, IH), 1.48 - 1.39 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (m, IH), 1.14 (m IH), 1.04 (s, 3H), 0.91 (dd, 7=19.1, 6.6 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z848.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6047 i Jedinjenja 6048
Jedinjenja 6047 i 6048 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6047: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z844.8 (M<+>+l).
Jedinjenja 6048: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.04 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.76 (d,.7=8.5Hz, IH), 7.72 - 7.67 (m, IH), 7.62 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.33 (t, .7=7.5 Hz, IH), 5.71 (br. s., IH), 5.53 (d, .7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.0 Hz, IH), 4.59 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.48 (dd, 7=10.1, 7.3 Hz, IH), 4.28 (t, 7=5.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.87 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 2.68 - 2.58 (m, IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 5H), 1.41 (m, 5H), 1.37 (m, IH), 1.28 (s, 3H), 1.16 (m, IH), 0.98 (s, 3H), 0.92 (dd, 7=16.5, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z844.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6049 i Jedinjenja 6050
Jedinjenja 6049 i 6050 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6049: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6050: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.08 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.34 (t, .7=7.2 Hz, IH), 5.70 (br. s., IH), 5.62 (m, IH), 5.05 (t, .7=9.5 Hz,1H), 4.74- (d, .7=11.3 Hz, 1H), 4.59 (d, .7=1 1.6 Hz,IH), 4.54 - 4.47 (m, IH), 4.39 (d, .7=12.2 Hz, IH), 4.29 (t, .7=5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, .7=6.6 Hz, IH), 3.93 (d, .7=8.2 Hz, IH), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, IH), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 1.98 - 1.88 (m, IH), 1.83 (m, IH), 1.51 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 5H), 1.10 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.87 (m, 3H); MS: MSm/ z866.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6051 i Jedinjenja 6052
Jedinjenja 6051 i 6052 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6051: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6052: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.05 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.33 (t, 7=7.5 Hz, IH), 5.70 (br. s., 1H), 5.51 (d, 7=5.8 Hz, 1H), 5.01 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.88-4.76 (m, IH), 4.59 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, IH), 3.72 (dd,7=10.5,8.4 Hz, IH), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (m, IH), 1.64 - 1.48 (m, 7H), 1.43 (m, IH), 1.37 (m, IH), 1.30 (s, 3H), 1.24 (d, 7=15.0 Hz, 2H), 1.15 (d, 7=12.5 Hz, IH), 1.04 (s, 3H), 0.92 (d, 7=17.4 Hz, 3H), 0.93 (d, 7=18.3 Hz, 3H), 0.76 (t, 7=12.8 Hz, IH); MS: MSm/ z862.8 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 6053 i Jedinjenja 6054
Jedinjenja 6053 i 6054 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 6053: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.6 (M<+>+l). Jedinjenje 6054: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.11 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.73 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.58 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.54 - 4.44 (m, IH), 4.29 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 2.88 (d,7=2.7Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (d, 7=7.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 10H), 1.30 (d,J=1. 9Hz, 2H), 1.17 (t, 7=7.2 Hz, IH), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 6H), 0.74 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z862.6 (M'+l). Priprema Jedinjenja 6055 i Jedinjenja 6056
Jedinjenja 6055 i 6056 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6055: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-546-diokso-l,2J,5,6J,8,9J0Jl,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z858.6 (M<+>+l). Jedinjenje 6056: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.78 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.00 (m, IH), 4.56 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.47 (m, IH), 4.29 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 7H), 1.41 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.18 (d, 7=7.3 Hz, IH), 0.99 (m, 6H), 0.93 (m, 5H), 0.76 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z858.6 (M'+l). Priprema Jedinjenja 6057 i Jedinjenja 6058
Jedinjenja 6057 i 6058 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6057: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z848.7 (M<+>+l). Jedinjenje 6058: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.96 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.76 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.55 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.42 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.22 (d, .7=8.5 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 - 5.45 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.90 (d, .7=8.5 Hz, IH), 3.72 - 3.61 (m, IH), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.01 (d, .7=11.3 Hz, 2H), 1.87 (m, IH), 1.82 (m, IH), 1.73 - 1.64 (m, IH), 1.59 (m, IH), 1.50 (m, IH), 1.45 - 1.31 (m, 9H), 1.26 (d, .7=8.9 Hz, IH), 1.13 (d, .7=12.5 Hz, IH), 1.05 (s, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 8H), 0.73 (t, .7=13.0 Hz, IH); MS: MSm/ z848.7 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 6059 i Jedinjenja 6060
Jedinjenja 6059 i 6060 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6059: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z844.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 6060: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-l4a-(((1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-db) 5 11.03 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.95 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.54 (t, 7=9.3 Hz, 2H), 7.42 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.21 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.57 - 5.41 (m, IH), 5.00 (m, IH), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (d, 7=8.5 Hz, IH), 3.74 - 3.63 (m, IH), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, IH), 1.80 (d, 7=6.4 Hz, IH), 1.71 - 1.61 (m, IH), 1.61 - 1.46 (m, 5H), 1.39 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, 7=12.8 Hz, IH), 0.96 (s, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 8H), 0.73(t, 7=12.5Hz, IH); MS: MSm/ z844.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6061 i Jedinjenja 6062
Jedinjenja 6061 i 6062 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6061: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z863.0 (M<+>+l).
Jedinjenje 6062: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 7.99 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.85 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.55 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.44 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.24 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 4H), 1.63 (d, 7=5.8 Hz, IH), 1.52 (br. s., 3H), 1.49 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 5H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z863.0 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6063 i Jedinjenja 6064
Jedinjenja 6063 i 6064 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6063: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 6064: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.02 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.79 - 7.62 (m, 2H), 7.32 (t, 7=7.3 Hz, IH), 7.21 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.72 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.99 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.28 (t, 7=5.0 Hz, 2H), 3.92 (t, 7=4.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, IH), 1.51
(m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.35 (m, IH), 1.27 (d, 7=15.6 Hz, IH), 1.14 (m, 8H), 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 5H), 0.74 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z808.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6065 i Jedinjenja 6066
Jedinjenja 6065 i 6066 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6065: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 6066: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.27 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 7.98 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.82 (d, 7=7.0 Hz, IH), 7.57 (d, 7=8.5 Hz, IH),
7.44 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.24 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.99 (m, IH), 4.60 (d, J=10.1 Hz, IH), 4.55 (m, IH), 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, IH), 3.74 - 3.62 (m, IH), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.65 (m, IH), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.92 (m, IH), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, IH), 1.53 (m, 3H), 1.37 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.19 (m, IH), 1.12 (s, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.74 (t, J=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z866.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6067 i Jedinjenja 6068
Jedinjenja 6067 i 6068 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6067: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z880.7 (M<+>+l).
Jedinjenje 6068: 1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.27 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.84 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.33 (t, .7=7.5 Hz, IH), 5.70 (br. s., IH), 5.48 (m, IH), 5.06 (m, IH), 4.63 - 4.40 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 3.91 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 1.39-1.17 (m, 11H), 1.08 (s, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 4H), 0.73 (t,.7=7.2Hz, 3H); MS: MSm/ z880.7 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6069 i Jedinjenja 6070
Jedinjenja 6069 i 6070 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6069: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z876.9 (M'+l).
Jedinjenje 6070: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.27 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.32 (t, .7=7.6 Hz, IH), 5.70 (br. s., IH), 5.48 (m, IH), 5.05 (m, IH), 4.63 - 4.39 (m, 3H), 4.28 (t, .7=4.9 Hz, 2H), 3.91 (d, .7=9.8 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (t, 7=10.1 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.43 (m, 4H), 1.31 (m, 5H), 1.24 (m, IH), 1.18 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (d, .7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, .7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z876.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6071 i Jedinjenja 6072
Jedinjenja 6071 i 6072 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6071: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.8 (M<+>+1).
Jedinjenje 6072: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.33 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.97- 5.68 (m, 2H), 5.49 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.83 (m, IH), 4.73 (rm, IH), 4.60 (d, 7=9.5 Hz, IH), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, IH), 2.29 (t, 7=10.1 Hz, 2H), 2.05 (d, 7=5.8 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.41 (m, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.18 (d, 7=17.4 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (m, 3H), 0.72 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z862.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6073 i Jedinjenja 6074
Jedinjenja 6073 i 6074 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6073: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)- 14a-((( 1 -
(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z848.7 (M<+>+1).
Jedinjenje 6074: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 511.27 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.32 (t,7=7.5Hz, IH), 5.90-5.59 (m, 2H), 5.49 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.83 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.73 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.87 (d, 7=8.9 Hz, IH), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.27 (t, 7=9.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, IH), 1.79 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.67 (m, IH), 1.50 (d, 7=11.9 Hz, 2H), 1.36 (d, 7=15.0 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 1.06 (m, 4H), 0.97 - 0.82 (m, 6H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z848.7 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6075 i Jedinjenja 6076
Jedinjenja 6075 i 6076 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6075: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z896.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6076: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 7.99 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.99 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.89 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.56 (td, 7=10.2, 5.5 Hz, IH), 5.15 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.79 - 4.49 (m, 4H), 4.34 (t, 7=5.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.81 (d, 7=10.8 Hz, IH), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (dd, 7=6.1, 3.9 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 5H), 1.32 - 1.08 (m, 4H), 1.03 - 0.95 (m, 7H), 0.80 (t, 7=11.3 Hz, IH); MS: MSm/ z896.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6077 i Jedinjenja 6078
Jedinjenja 6077 i 6078 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6077: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z878.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 6078: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)cMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-m c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 7.98 (d, J=9.0 Hz, IH), 6.98 (d, J=2.3 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.76 - 5.65 (m, IH), 5.61 - 5.48 (m, 2H), 5.18 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.76 (dd, J=15.7, 11.2 Hz, IH), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 4.34 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 5H), 3.77 (d, J=10.8 Hz, IH), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (ddd, J=13.9, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 12H), 0.79 (t, 7=11.7 Hz, IH);MS: MS m/ z878.9 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6079 i Jedinjenja 6080
Jedinjenja 6079 i 6080 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6079: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z878.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6080: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. ?H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 7.99 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.99 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.89 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.81 - 5.70 (m, IH), 5.59 (td, 7=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.02 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.75 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.67 - 4.56 (m, IH), 4.34 (t, 7=5.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (d, 7=10.8 Hz, IH), 2.87 (d, 7=5.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.14 (dd, 7=6.0, 3.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 9H), 1.33 - 1.13 (m, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 8H), 0.87 (s, 3H); MS: MSm/ z878.8 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6081 i Jedinjenja 6082
Jedinjenja 6081 i 6082 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6081: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z874.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 6082: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 7.99 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.98 (d,7=2.5Hz, IH), 6.88 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.59 (td, 7=10.2, 5.6 Hz, IH), 5.02 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.71 (d, 7=11.5 Hz, IH), 4.66 - 4.56 (m, IH), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.74 (m, IH), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.99 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.13 (m, 5H), 1.05 - 0.75 (m, 10H); MS: MSm/ z874.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6083 i Jedinjenja 6084
Jedinjenja 6083 i 6084 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6083: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z860.9 (M<+>+l).
Jedinjenje 6084: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) 8 7.98 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.98 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.89 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.76 - 5.70 (m, IH), 5.63 - 5.54 (m, IH), 5.05 (t, 7=9.4 Hz, IH), 4.80 (d, 7=11.5 Hz, IH), 4.69 - 4.57 (m, IH), 4.34 (t, 7=5.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.77 (d, 7=10.8 Hz, IH), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.14 (d, 7=3.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, IH), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (t, 7=7.2 Hz, 6H), 0.90 - 0.75 (m, 3H); MS: MSm/ z860.9 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6085 i Jedinjenja 6086
Jedinjenja 6085 i 6086 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6085: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z911.1 (M<+>+l).
Jedinjenje 6086: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) 8 8.01 (d, 7=9.3 Hz, IH), 6.99 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.90 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.67 (d, 7=8.8 Hz, IH), 5.16 (m, IH), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.06 (d, 7=11.3 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (dd, 7=13.8, 6.8 Hz, IH), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (m, IH), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 6H), 1.31 (dt, 7=9.4, 4.6 Hz, 4H), 1.18 (m, 4H), 1.04 - 0.95 (m, 4H), 0.90 (m, 7=6.8 Hz, 4H); MS: MSm/ z911.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6087 i Jedinjenja 6088
Jedinjenja 6087 i 6088 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6087: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 907.1(M'+l).
Jedinjenje 6088: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karb^ c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 907.1 (M++l).
Priprema Jedinjenja 6089 i Jedinjenja 6090
Jedinjenja 6089 i 6090 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6089: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 889.1(M<+>+1).
Jedinjenje 6090: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,l4aR,l6aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<l>HNMR
(400MHz, METANOL-d4) 5 7.99 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.99 (d, 7=2.5 Hz, IH), 6.89 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.58 (m, IH), 4.73 (d, 7=11.8 Hz, IH), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.07 (d, 7=11.3 Hz, IH), 3.98 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 2.87 (d, 7=3.8 Hz, 2H), 2.70 (dd, 7=13.4, 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, IH), 1.64 - 1.35 (m, 14H), 1.35 - 1.23 (m, 5H), 1.07 - 0.90 (m, 6H), 0.83 (m, 5H); MS: MSm/ z889.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6091 i Jedinjenja 6092
Jedinjenja 6091 i 6092 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6091: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3 -dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfom heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z875.0 (M<+>+l).
Jedinjenje 6092: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 7.98 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.90 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.81 - 5.55 (m, 4H), 4.81 (d, 7=11.5 Hz, IH), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.35(t,/=4.6Hz, 2H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=13.6, 10.0, 4.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, IH), 1.66 - 1.47 (m, IH), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.06 (m, 4H), 1.08 (m, 4H), 0.99 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 6H); MS: MSm/ z875.0 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6093
Jedinjenje 6093 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6093: l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z893.0 (M<+>+l). Priprema Jedinjenja 6094 i Jedinjenja 6095
Jedinjenja 6094 i 6095 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6094: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.8 (M<+>+l).
Jedinjenje 6095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oxy)-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 7.98 (d, 7=9.0 Hz, IH), 6.99 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.89 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.63 - 5.51 (m, IH), 5.08 (br. s., IH), 4.75 (d, 7=10.5 Hz, IH), 4.66 - 4.52 (m, IH), 4.35 (t, /=5.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 5H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.40 (ddd, 7=13.8, 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.74 (dd, 7=8.3, 5.5 Hz, IH), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.45 - 1.35 (m, 5H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.10 (t, 7=12.5 Hz, IH), 0.99 (t, 7=3.3 Hz, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 5H); MS: MSm/ z892.8 (M<+>+1).
Priprema Jedinjenja 6096
Jedinjenje 6096 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6096: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6097 i Jedinjenja 6098
Jedinjenja 6097 i 6098 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6097: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z796.4 (M<+>+l). Jedinjenje 6098: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400MHz, METANOL-d4) 8 8.06 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.65 - 7.57 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.56 - 7.49 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.22 (t, 7=7.2 Hz, IH), 6.70 (d,7=7.9Hz, IH), 6.56 (s, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (td, 7=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.29 - 5.19 (m, IH), 5.01 (t, 7=10.0 Hz, IH), 4.77 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.62 (dd, 7=9.8, 7.0 Hz, IH), 4.07 (dd, 7=11.5, 3.5 Hz, IH), 3.94 - 3.84 (m, IH), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (dd, 7=6.0, 4.0 Hz, 8H), 1.16 (s, 9H), 0.99 (dd, 7=6.7, 1.9 Hz, 6H), 0.90 - 0.76 (m, 3H); MS: MSm/ z196A (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6099 i Jedinjenja 6100
Jedinjenja 6099 i 6100 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6099: l,l,l-trifiuoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6100: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.13 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.31 (t, J=7.5 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 (d,J=6.1Hz, IH), 4.98 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, IH), 1.62 (m, IH), 1.57 - 1.50 (m, IH), 1.48 - 1.33 (m, 11H), 1.29 (m, IH), 1.14 (m, IH), 1.09 (s, 3H), 0.92 (dd, J=19.4, 6.6 Hz, 9H), 0.77 (t, J=12.8 Hz, IH); MS: MSm/ z836.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6101 i Jedinjenja 6102
Jedinjenja 6101 i 6102 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6101: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z832.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6102: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.00 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.73 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.30 (t, .7=7.5 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 (m, IH), 4.99 (t, 7=9.0 Hz, IH), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.76 - 2.68 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 (d, .7=6.4 Hz, IH), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 10H), 1.27 (s, 4H), 1.15 (m, IH), 1.02 (s, 3H), 0.92 (dd, .7=16.6, 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, .7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z832.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6103 i Jedinjenja 6104
Jedinjenja 6103 i 6104 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6103: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 850.1 (M++l).
Jedinjenje 6104: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.13 (br. s., IH), 7.99 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.86 (d,7=7.6Hz, IH), 7.71 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.61 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.29 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.67 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.54 (d,7=5.8Hz, IH), 5.13 (dt,7=12.2,6.1 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, 7=5.5 Hz, IH), 1.62 (m, IH), 1.53 (br. s., IH), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (d, 7=5.8 Hz, 10H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 7=13.1 Hz, IH), 1.08 (s, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z850.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6105 i Jedinjenja 6106
Jedinjenja 6105 i 6106 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6105: 3,3-difiuoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 846.1 (M++l).
Jedinjenje 6106: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) S 11.06 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.71 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (t,7=7.6Hz, IH), 6.67 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.58 - 5.38 (m, IH), 5.20 - 5.08 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.59 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.56 - 4.45 (m, IH), 3.96 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.79 - 3.67 (m, IH), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=13.1, 7.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.42 (m, 5H), 1.36 (m, 7H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (d, 7=8.2 Hz, IH), 1.02 (s, 3H), 0.92 (dd, 7=18.0, 6.4 Hz, 7H), 0.77 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z846.1 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6107 i Jedinjenja 6108
Jedinjenja 6107 i 6108 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 6107: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z800.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6108: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.07 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.55 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.24 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.68 (d,7=8.5Hz, IH), 6.59 (s, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.54 (td, 7=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.13 - 5.03 (m, IH), 4.79 - 4.71 (m, IH), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.37 (tt, 7=7.0, 3.5 Hz, 2H), 4.07 (dd,7=11.6,3.4 Hz, IH), 3.95 - 3.84 (m, IH), 2.75 (dd, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.65 (q, 7=9.1 Hz, IH), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.54 (dd,7=9.5,5.2 Hz, IH), 1.49 - 1.37 (m, 5H), 1.27-1.14 (m, 10H), 1.11 (m, IH), 0.99 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 - 0.68 (m, IH); MS: MSm/ z800.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6109 i Jedinjenja 6110
Jedinjenja 6109 i 6110 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6109: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z814.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 6110: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, IH), 6.56 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.51 (td, 7=10.0, 5.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 2H), 4.75 - 4.46 (m, 4H), 4.08 (dd, .7=11.5, 3.5 Hz, IH), 3.90 (d, 7=10.8 Hz, IH), 2.74 (dd, 7=13.8, 7.3 Hz, IH), 2.60 (q, 7=9.0 Hz, IH), 2.51 - 2.28 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 8H), 1.28 - 1.06 (m, 10H), 0.99 (t, 7=6.9 Hz, 6H), 0.85 - 0.74 (m, IH); MS: MSm/ z814.6 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6111 i Jedinjenja 6112
Jedinjenja 6111 16112 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6111: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6112: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.01 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.74 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.63 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.31 (t, 7=7.6 Hz, IH), 6.69 (s, IH), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 - 5.40 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.59 (t,7=11.4Hz, IH), 4.50 (dd, 7=7.5, 3.8 Hz, IH), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.66 (d, 7=9.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd,7=12.4, 7.2Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.32 (m, 8H), 1.30 - 1.19 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z854.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6113 i Jedinjenja 6114
Jedinjenja 6113 i 6114 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6113: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z850.6 (M<+>+l).
Jedinjenje 6114: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.01 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.73 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.63 - 4.54 (m, IH), 4.54 - 4.45 (m, IH), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=13.1, 7.0 Hz, IH), 1.64 - 1.49 (m, 8H), 1.49 - 1.34 (m, 6H), 1.32 - 1.12 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (d, 7=12.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 3H), 0.77 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z850.6 (M'+l).
Priprema Jedinjenja 6115 i Jedinjenja 6116
Jedinjenja 6115 16116 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117: Jedinjenje 6115: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z868.5 (M<+>+l).
Jedinjenje 6116: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 811.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.71 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.62 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.29 (t, 7=7.8 Hz, IH), 6.67 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.00 (t, 7=10.2 Hz, IH), 4.59 (d, 7=12.5 Hz, IH), 4.55 - 4.45 (m, IH), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.43 (m, IH), 1.40 - 1.34 (m, 10H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.15 (d, 7=12.2 Hz, IH), 1.10 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z868.5 (M<+>+l).
Priprema Jedinjenja 6117 i Jedinjenja 6118
Jedinjenja 6117 i 6118 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3117:
Jedinjenje 6117: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z864.6 (M<+>+l). Jedinjenje 6118: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.<:>H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.29 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.00 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.71 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.67 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 - 5.43 (m, IH), 5.19 - 5.09 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.59 (dd, 7=11.1, 6.3 Hz, IH), 4.52 . 4.44 (m, IH), 3.99 - 3.89 (m, IH), 3.74 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=13.1, 7.3 Hz, IH), 1.63 - 1.51 (m, 7H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (m, 8H), 1.32 - 1.19 (m, 6H), 1.16 (m, IH), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 6H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z864.6 (M<+>+l).
Biološka ispitivanja
Enzimski esej HCV NS3/4A proteaza kompleksa i esej HCV replikon na ćelijskom nivou korišćeni su u ovoj predmetnoj objavi, a pripremljeni su, sprovedeni i provereni prema sledećem:
Generisanje rekombinantnih HCV3/ 4A proteaza kompleksa
HCV NS3 proteaza kompleksi, izvedeni su iz BMS, H77 ili J4L6S sojeva i generisani su kao što je navedeno u nastavku. Ovi prečišćeni rekombinantni proteini su generisani za upotrebu u homogenom eseju (vidi dole) da se obezbedi indikacija kako jedinjenja u ovoj predmetnoj objavi mogu biti efikasna u inhibiciji HCV NS3 proteolitičke aktivnosti.
Serum pacijenata inficiranih HCV virusom dobijen je od Dr. T. Wright, Bolnica San Francisko.In vitrosintetisana kompletna cDNK (komplementarna dezoksiribonukleinska kiselina) je templat HCV genoma (BMS soja) napravljenog od DNK fragmenata dobijenih reverznom transkripcijom-PCR-om (RT-PCR) serumske RNK (ribonukleinska kiselina) i korišćenjem prajmera odabranih na osnovu homologije izmedju ostalih sojeva genotipa Ia.
Iz odredjivanja sekvence kompletnog genoma, označen je genotip la kao HCV izolat prema klasifikaciji Simmonds et al. (Videti P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap i H Marsden,J. Clin. Microbiol,31(6), 1493-1503
(1993)). Sekvenca amino kiselina nestrukturnog regiona NS2-5B, pokazuje da je >97% identična HCV genotipu Ia (H77) i 87% identična genotipu lb (J4L6S). Infektivni klonovi, H77 (la genotip) i J4L6S (lb genotip) dobijeni su od R. Purcell (NIH) i sekvenca je objavljena u Genbank (AAB67036, vidi Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. i Bukh,J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.94(16), 8738-8743 (1997); AF054247, vidi Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson,S.U., Purcell,R.H. i Bukh, J.,Virology244 (1), 161-172.
(1998)).
Sojevi H77 i J4L6S korišćeni su za produkciju rekombinantnih NS3/4A proteaza kompleksa. DNK koja nosi informaciju za rekombinantni HCV NS3/4A proteaza kompleks (amino kiseline od 1027 do 1711) za ove sojeve je izmenjena odgovarajućim postupkom kako je objasnio P. Gallinari et al. (videti Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R.Biochemistij.38(17):5620-32, (1999)). Ukratko, rastvoran rep sa tri Lizina dodat je 3'-kraju NS4A kodirajućeg regiona. Cistein u Pl položaju NS4A-NS4B na mestu cepanja (amino kiselina 1711) je zamenjen Glicinom da bi se izbeglo protolitičko cepanje lizinskog dela. Osim toga, mutacija Cistein u Serin je uvedena PCR-om (reakcija lančane polimerizacije) na položaju amino kiseline 1454 da se spreči autolitičko cepanje u NS3 helikaza domenu. Promenljivi fragment DNK je kloniran u pET21b bakterijski ekspresioni vektor (Novagen) i NS3/4A kompleks je izražen u Escherichia Coli soju BL21 (DE3)
(Invitrogen) prema protokuolu opisanom kod P. Gallinari et al. (videti Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R.,J Virol.72(8):6758-69
(1998)) sa modifikacijama. Ukratko, ekspresija NS3/4A proteaza kompleksa je indukovana 0.5 milimolarnim (mM) Izopropil P-D-l-tiogalaktopiranozida (IPTG) tokom 22 h na 20°C. Tipična fermentacija (1 Litar (L)) je u prošeku dala prinos od 10 grama (g) ćelijskog lizata. Ćelije su resuspendovane u puferu za liziranje (10 mL/g) koji se sastoji od 25 mMN-( 2-Hidroksietil) Piperazin-7V'-(2-Etan Sulfonska kiselina) (HEPES), pH 7.5, 20% glicerol, 500 mM Natrijum Hlorid (NaCl), 0.5% Triton X-100, 1 mikrogram/mililitar ("ug/mL") lizozim, 5 mM Magnezijum Hlorid (MgCk), 1 iig/ml DNaza I, 5 mM P-Merkaptoetanol (PME), Proteaza inliibitor-bez Etilenediamin Tetrasirćetna kiseline (EDTA) (Roche), sve homogenizovano i inkubirano 20 minuta (min) na 4°C. Homogenat je sonifikovan i načinjen bistrim ultracentrifugiranjem na 235000 g tokom 1 h na 4 C°. Supernatantu je dodat imidazol do konačne koncentracije od 15 mM i pH je podešen na 8. Ekstrakt sirovih proteina je nanet na Nickel-Nitrilotrisirćetna kiselina (Ni-NTA) kolonu koja je prethodno ekvilibrisana sa puferom B (25 mM HEPES, pH 8.0, 20%-ni glicerol, 500 mM NaCl, 0.5% Triton X-100, 15 mM imidazole, 5 mM PME). Uzorak je nanet pri brzini protoka od 1 mL/min. Kolona je isprana sa 15 kolonskih zapremina pufera C (isti kao pufer B osim što sadrži 0.2%-ni Triton X-100). Protein je eluiran sa 5 kolonskih zapremina pufera D (isti kao pufer B osim što sadrži 200 mM Imidazola).
Frakcije koje sadrže NS3/4A proteaza kompleks su sakupljene i stavljene na desalinizovanu kolonu Superdex-S200 koja je prethodno ekvilibrisana puferom D (25 mM HEPES, pH 7.5, 20%-ni glicerol, 300 mM NaCl, 0.2% Triton X-100, 10 mM (3ME). Uzorak je nanet pri brzini protoka od 1 mL/min. Frakcije koje sadrže NS3/4A proteaza kompleks su sakupljene i koncentrovane do približno 0.5 mg/ml. SDS-PAGE i masenom spektroskopijom odredjeno je da je čistoća NS3/4A proteaza kompleksa, koja potiče od BMS, H77 i J4L6S sojeva veća od 90%. Enzim je čuvan na -80 °C, odmrznut na ledu i razblažen pre primene u puferu koji se koristi u eseju.
FRETpeptidni esej koji prati HCV NS3/ 4A proteolitičku aktivnost
Svrha ovogin vitrotesta je da se izmeri inhibicija HCV NS3 proteaza kompleksa koji potiču od BMS, H77 ili J4L6S sojeva, kao što je gore opisano, jedinjenjima opisanim u ovoj predmetnoj objavi. Ovaj test obezbeđuje indikaciju o tome koliko jedinjenja u ovoj predmetnoj objavi mogu biti efikasna u inhibiciji HCV NS3 proteolitičke aktivnosti.
U cilju praćena HCV NS3/4A proteazne aktivnosti korišćen je NS3/4A peptidni supstrat. Supstrat je RET S1 (Resonance Energv Transfer Depsipeptide Substrate; AnaSpec, Inc. cat # 22991)(FRET peptid), opisan kod Taliani et al. inAnal. Biochem.240(2):60-67
(1996). Sekvenca ovog peptida je labavo bazirana na NS4A/NS4B prirodnom mestu cepanja za HCV NS3 proteazu jedino što postoji estarska umesto amidne veze na mestu cepanja. Peptid takodje sadrži fluorescentni donor, EDANS, blizu jednog kraja peptida i akceptor, DABCYL, blizu drugog kraja. Fluorescencija peptida je kvenčovana intermolekulskim rezonancionim energetskim transferom (RET) izmedju donora i akceptora, ali pošto NS3 proteaza čepa peptid, proizvodi se oslobadjaju RET kvenčovanjem i fluorescencija donora postaje očigledna. Peptidni supstrat je inhibiran jednim od tri rekombinantna NS3/4A proteaza kompleksa, u prisustvu ili odsustvu jedinjenja ove predmetne objave. Inhibitorni efekat jedinjenja je odredjen praćenjem formiranja fluorescentnog proizvoda reakcije u realnom vremenu korišćenjem Cvtofluor Series 4000. Reagensi su bili kao što sledi: HEPES i Glicerol (Ultračisti) su dobijeni od GIBCO-BRL. Dimetil Sulfoksid (DMSO) je dobijen od Sigme. P-Merkaptoetanol je dobijen od Bio Rada. Pufer za esej: 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.15 M NaCl; 0.1% Triton; 15% Glicerol; 10 mM (3ME. Supstrat: 2 ixM konačne koncentracije (od 2 mM rastvora u DMSO-u čuvanog na -20°C). HCV NS3/4A proteaza tip Ia (lb), 2-3 nM konačne koncentracije (od 5 liM rastvora u 25 mM HEPES-a, pH 7.5, 20%-ni glicerol, 300 mM NaCl, 0.2%-ni Triton-X100, 10 mM PME). Za jedinjenja čija potentnost prelazi limit eseja, esej je učinjen senzitivnijim dodavanjem 50 Lxg/ml govedjeg serum albumina (Sigma) u puffer eseja i smanjenjem finalne koncentracije proteaze do 300 pM. Esej je izveden u polistirenskim crnim pločama sa 96 bunarića dobijenim od Falkona. Svaki bunar sadrži 25 \ xl NS3/4A proteaznog kompleksa u esejnom puferu, 50 jal Jedinjenja ove predmetne objave u 10% DMSO/esejni pufer i 25 jal supstrata u esejnom puferu. Kontrola (bez jedinjenja) je takodje pripremljena u ustoj esejnoj ploči. Enzimski kompleks je pomešan sa Jedinjenjem ili kontrolnim rastvorom jedan minut pre inicijacije enzimske reakcije dodavanjem supstrata. Ploča za esej je odmah očitana korišćenjem Cvtofluor Series 4000 (Perspesctive Biosvstems). Instrument je podešen da čita emisiju na 340 nm i ekscitaciju na 490 nm na 25°C. Reakcija je generalno praćena u prošeku na 15 minuta.
Procenat inhibicije je izračunat prema sledećoj jednačini:
100-[(6Finh/6Fkon)xl00]
Gde je 5F promena fluorescencije tokom linearnog opsega krive. Fitovanje nelinearnog dela
krive primenjen je na podatake inhibicija-koncentracija, i 50% efektivne koncentracije (ICso) je izračunata pomoću Excel XLfit programa korišćenjem jednačine, y=A+((BA)/(l+((C/x)<A>D))).
Nadjeno je da Jedinjenja ove predmetne objave koja su testirana na više od jednog tipa NS3/4A kompleksa imaju slične inhibitorne osobine iako jedinjenja pokazuju ravnomerno veću potentnost prema lb sojevima u poredjenju sa la sojevima.
Generisanje HCV replikona
HCV replikon celokupnog ćelijskog sistema je ustanovljen kako je opisao Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424): 110-3
(1999) i modifikovan je tako daje ubačen lucifeaza reporter, kao stoje prvi opisao Krieger et al (Krieger N, Lohmann V, i Bartenschlager R,J. Virol.75(10):4614-4624 (2001)). CDNK koja kodira humanizovanu formu Renilla luciferaznog gena i sekvenca linkera povezanog direktno sa 3'-krajem luciferaznog gena uvedeni su u deo replikona korišćenjem AscI restrikcionog mesta lociranog u jezgru, neposredno iznad neomicin marker gena. Adaptivna mutacija na poziciji 1179 (serin u izoleucin) je takodje uvedena (Blight KJ, Koh/khalov, AA, Rice, CM,Science290(5498):1972-1974). Stabilna ćelijska linija koja konstitutivno eksprimira ovaj HCV replikon konstrukt generisana je prvo linearizacijom plazmidne DNK pomoću Seal. RNK transkripti su sintetisaniin vitrokorišćenjem T7 MegaScript transkripcionog kita (Ambion, Austin, TX) prema uputstvima proizvodjača.In vitrotranskripti cDNA su transfektovani u humanu hepatoma ćelijsku liniju, HUH-7. Selekcija za ćelije koje konstututivno eksprimiraju HCV replikon je postignuta u prisustvu selektivnog markera, neomicin (G418). Dobijene ćelijske linije okarakterisane su na proizvodnju pozitivnoh i negativnog lanca RNK i proizvodnju proteina tokom vremena. Ćelijska linija sa stabilnim HCV replikon luciferaznim reporterom predstavlja genotip la H77 soj (Yanagi M, Purcell RH, Emerson SU, et al). Transkripti cele jednog kompletnog cDNK klona hepatitis C virusa su infektovani direktnom transfekcijom u jetri šimpanze. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(16):8738-8743) je generisan kao što je ranije opisano za genotip lb(Conl) replikona luciferazne ćelijske linije. Replikon konstrukt je modifikovan uvodjenjem mutacije u gene koji kodiraju NS3 domen helikaze (prolin se zamenjuje leucinom na poziciji 1496) i NS5A (serin se zamenjuje izoleucinom na poziciji 2204) da se poboljša replikacija u ćelijskoj kulturi.
HCV Replikon Luciferazni Reporter esej
HCV replikon luciferazni esej je razvijen da se prati inhibitorni efekat jedinjenja opisanih u ovoj predmetnoj objavi na na virusnu replikaciju HCV genotipa la i lb. HUH-7 ćelije, koje konstitutivno eksprimiraju HCV replikon, rasle su u Dulbecco's Modifikovanom Eagle Medijumu (DMEM) (Gibco-BRL) koji sadrži 10% fetalnog telećeg seruma (FCS)
(Sigma) i 1 mg/mL G418 (Gibco-BRL). Jedinjenja su razblažena u serijama tri puta u DMSO-u za dvadeset tačaka titracije i potom sukcesivno prebačena u sterilne ploče za uzgajanje
ćelija sa 384 bunarića (Corning cat # 3571). Ploče su zatim zasejane sa 50 \ xL ćelija pri gustim od 3.0 x 10<3>ćelija/bunariću u DMEM-u koji sadrži 4 % FCS (finalna DMSO koncentracija od 0.5 %). Nakon 3 dana inkubacije na 37°C, ćelije su analizirane na Renilla Luciferaznu aktivnost korišćenjem EnduRen-a kao supstrata (Promega cat #E6485). EnduRen supstrat je razblažen u DMEM-u i onda je dodat u ploče do finalne koncentracije od 7.5 uM. Ploče su inkubirane 2 h na 37°C a onda su odmah očitane tokom 30 sekundi pomoću Viewlux Imager (PerkinElmer) koristeći program luminescencije. Za procenu citotoksičnosti jedinjenja, CC50vrednosti su generisane multipleksiranjem ploča koje sadrže EnduRen sa Cell Titer-Blue (Promega, cat # G8082). Cell-Titer Blue (3 iiL) je dodat svakom bunariću i inkubirano je 8 h na 37°C. Fluorescentni signal iz svakog bazena je očitan, na talasnoj dužini ekscitacije od 525/10 nm i emisionom talasnom dužinom na 598/10 nm, koristeći Viewlux Imager. EC50vrednosti za jedinjenja su izračunate korišćenjem četiri-parametarske logističke jednačine:
gde A i B označavaju minimalni i maksimalni % inhibicije, redom, C je EC50, D je vrh nagiba a x predstavlja koncentraciju jedinjenja.
Tabela 2 pokazuje EC50vrednosti reprezentativnih jedinjenja ove predmetne objave. Opsezi su sledeći: A = 0.10 nM - 0.50 nM; B = 0.51 nM - 1.00 nM; C = 1.01 nM - 5.00 nM; D = 5.01 nM - 35.00 nM; E = 35.01 nM-620 nM.

Claims (15)

1. Jedinjenje je odabrano od: (S)-3-(trifiuorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fiuoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 2-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin- 1 -il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil- 14a-((( 1 -(fiuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfom heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((8-fluoro-9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolm-4-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbam 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-rnetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-9-rnetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihmolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-l4a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksi-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilarnino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilarnino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l 6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-lfuoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-lfuoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizobinolin-1 -il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fiuoro-3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((4-(dimetilarnino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-rnetoksi-4-rnorfolinoizohitiolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-2-( 1 H-pirazol-1 - il)hinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-2-( 1 H-pirazol-1 -il)hinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksi-6-metoksiizohmolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((4-(dietilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil- 14a-(((l - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-6-(((( 1,1,1 -trilfuoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-6-(((( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)oksi)karbonil)amino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)-6-metoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina; N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)tiomorfolin-4-karboksamid 1,1 -dioksid; N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)morfolin-4-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-( 1 - (trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3,3,3-trilfuoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksicinolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazm-l-karboksamido)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazole-3-karboksamido)-N-((1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(( 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-( 1 - (trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)morfolin-4-karboksamid; N-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-N-(( l-metilciklopropil)sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1 -karboksamido)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(4,4-dilfuoropiperidin-1 -karboksamido)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-karbamoil-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(( 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(( 1 -hloro-6-metoksiizohinolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-l -il)oksi)-9-metil-l 4a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(hidroksimetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dim 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6,7-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fiuoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-lfuoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fiuoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarrioil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizoliinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-I4a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-rnorfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-met^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-meti 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin-l-il)oksi^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil) sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil) sulfo 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil) sulfo 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohin^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dirnetil-2-((4-morfolirioizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-morfolinoizohinolin 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinoliri-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-rnorfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-rnorfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-beksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3-fjizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridm-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridm-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinoliri-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-(((l - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekamdrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13 aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksibinolin-4-il)oksi)-7-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sidfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohmolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil^ diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolm-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil) 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(lfuorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l- metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l- metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)^5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam 9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- 1H-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamo 9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13 aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-14a-(((l- (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolm-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sidfonil)karbamoil^ 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13 aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dUiidro-1 H-pirano [2,3-c] izomnolin-6-il)oks^ 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,H,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil) sulfo c]izohmolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohmolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohmolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((l - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbam c]izohmolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,^ heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l-difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinoliii-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3 c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorornetil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16J heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3 c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3-c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcildopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1 -difluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-(((l - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-lH-pirano[2,3 c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((9-metoksi-2,3-dihidro-1 H-pirano[2,3 -c]izohinolin-6-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbairioil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)cMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbarnoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)cMopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)cMopropil)sulfo dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i 3,3 -difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfo dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,l4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihmoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-hidroksi-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] di azacikl open tadecin -6-i l)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksi-3-(trilfuorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-3-hidroksi-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2^il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-7-metoksihmoksalin-2-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbarnoil)-7-etil-2-((3-izopropil-7-rnetoksibinoksalin-2-il)oksi)-9-rnetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-7-metoksi-3 -(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,4-dihloro-6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(dimetilarruno)-6-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksihmoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((7-izopropoksi-3 -(trifiuorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3 -(trilfuorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6SJR,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-l4a-(((1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-hidroksihinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((7-izopropoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-etoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((6-fluoro-7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenje je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,4-dihloro-6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((6-etoksihinolin-3 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-7-etil-9-metil-l4a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-dimetoksihinolin-3-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-hloro-7-metoksihinolin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16- diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocildopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje je odabrano od: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksihinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil) sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-2-((3-metoksihinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorometil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-dimetoksi-2-(trifluorornetil)hinoksalin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,l 5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Jedinjenje je odabrano od: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač tog jedinjenja.
8. Kompozicija iz patentnog zahteva 7, koja dalje sadrži najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost.
9. Kompozicija iz patentnog zahteva 8, gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je efikasno da inhibira funkciju targeta koji je odabran od HCV metaloproteinaze, HCV serin proteaze, HCV polimeraze, HCV helikaze, HCV NS4B proteina, HCV ulaska, HCV sklapanja, HCV izlaska, HCV NS5A proteina, i IMPDH za lečenje HCV infekcije.
10. Jedinjenje iz bilo kog od patentih zahteva 1 do 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicija iz bilo kog od patentih zahteva 7 do 9 za primenu kao lek.
11. Jedinjenje iz bilo kog od patentih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija iz bilo kog od patentih zahteva 7 do 9 za primenu u lečenju HCV infekcije kod pacijenta.
12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema patentnom zahtevu 11, gde je najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost administrirano pre, posle ili istovremeno sa jedinjenjem.
13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema patentnom zahtevu 12, gde je najmanje jedno od odo ddatnih jedinjenja interferon ili ribavirin.
14. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema patentnom zahtevu 13, gde je interferon odabran od interferona alfa 2B, pegiliranog interferona alfa, konsenzus interferona, i limfoblastoidnog interferona tau.
15. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, gde je najmanje jedno od dodatnih jedinjenja efikasno da inhibira funkciju targeta koji je odanran od HCV metaloproteinaze, HCV serin proteaze, HCV polimeraze, HCV helikaze, HCV NS4B proteina, HCV ulaska, HCV sklapanja, HCV izlaska, HCV NS5A proteina, i IMPDH za lečenje HCV infekcije.
RS20170033A 2012-10-19 2012-10-19 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c RS55592B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12783468.7A EP2909205B1 (en) 2012-10-19 2012-10-19 9-methyl substituted hexadecahydrocyclopropa(e)pyrrolo(1,2-a)(1,4)diazacyclopentadecinyl carbamate derivatives as non-structural 3 (ns3) protease inhibitors for the treatment of hepatitis c virus infections
PCT/US2012/061094 WO2014062196A1 (en) 2012-10-19 2012-10-19 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55592B1 true RS55592B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=47144142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170033A RS55592B1 (sr) 2012-10-19 2012-10-19 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9499550B2 (sr)
EP (1) EP2909205B1 (sr)
JP (1) JP6154474B2 (sr)
KR (1) KR20150074051A (sr)
CN (1) CN104918941A (sr)
AR (1) AR088768A1 (sr)
AU (1) AU2012392557B2 (sr)
BR (1) BR112015007879A2 (sr)
CA (1) CA2888755A1 (sr)
CY (1) CY1118729T1 (sr)
DK (1) DK2909205T3 (sr)
EA (1) EA025560B1 (sr)
ES (1) ES2613766T3 (sr)
HR (1) HRP20161694T1 (sr)
HU (1) HUE031625T2 (sr)
IL (1) IL238286B (sr)
LT (1) LT2909205T (sr)
MA (1) MA37992B1 (sr)
MX (1) MX360452B (sr)
PH (1) PH12015500814A1 (sr)
PL (1) PL2909205T3 (sr)
PT (1) PT2909205T (sr)
RS (1) RS55592B1 (sr)
SG (1) SG11201502802PA (sr)
SI (1) SI2909205T1 (sr)
SM (2) SMT201700117T1 (sr)
TW (1) TWI570125B (sr)
WO (1) WO2014062196A1 (sr)
ZA (1) ZA201503458B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH074495B2 (ja) 1992-08-07 1995-01-25 日本エアーテック株式会社 フィルターアタッチメント
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2020193181A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 東ソー株式会社 芳香族ニトリル化合物の製造方法
US12441762B2 (en) * 2019-06-07 2025-10-14 University Of Massachusetts Hepatitis c virus NS3/4A protease inhibitors
CN112094229B (zh) * 2020-10-12 2022-11-22 苏州康润医药有限公司 6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法
CN114805204B (zh) * 2022-04-01 2023-09-15 云南师范大学 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法

Family Cites Families (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
ZA9710071B (en) 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
WO1999007733A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DE60119968T2 (de) 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
JP4271148B2 (ja) 2002-05-20 2009-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
JP4312711B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2515216A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US6908901B2 (en) 2003-03-05 2005-06-21 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
EP1613353A1 (en) 2003-04-02 2006-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
KR101031825B1 (ko) 2003-04-18 2011-04-29 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 거대고리형 퀴녹살리닐 ｃ형 간염 세린 단백질분해효소억제제
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ES2361997T3 (es) * 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
WO2005037860A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MXPA06005683A (es) 2003-11-20 2006-12-14 Schering Corp Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
JP4902361B2 (ja) 2004-01-30 2012-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
RU2006136084A (ru) 2004-03-15 2008-04-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Способ получения микроциклических соединений
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568008C (en) 2004-05-25 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
CA2556669C (en) 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
RS51974B (sr) 2004-07-16 2012-02-29 Gilead Sciences Inc. Antivirusna jedinjenja
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP4914355B2 (ja) 2004-07-20 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
ATE513844T1 (de) 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
MX2007004783A (es) 2004-10-21 2007-05-11 Pfizer Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis c, y composiciones y tratamientos que los usan.
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006096652A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
US20060281689A1 (en) 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period
NZ563365A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
WO2006130627A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis c
AU2006252623A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis C virus
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
JP2009501732A (ja) 2005-07-20 2009-01-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
MX2008001166A (es) 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
WO2007014922A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
JP5230416B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
ES2373685T3 (es) 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
EP1915382A2 (en) 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
EP1934243B1 (en) 2005-09-09 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2007082131A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
US20090220457A1 (en) 2006-03-03 2009-09-03 Lahser Frederick C Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv ires inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
WO2007120595A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
PE20080992A1 (es) 2006-06-26 2008-08-06 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
JP2009542698A (ja) 2006-07-07 2009-12-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルスホスフィナート化合物
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
NZ574605A (en) 2006-07-13 2011-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
CA2656816A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2008057995A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2661338C (en) 2006-11-17 2015-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP2111227A1 (en) 2007-01-08 2009-10-28 Phenomix Corporation Macrocyclic hepatitis c protease inhibitors
US20080207528A1 (en) 2007-02-01 2008-08-28 Syaulan Yang Hcv protease inhibitors
AR065137A1 (es) 2007-02-01 2009-05-20 Tibotec Pharm Ltd Procesos e intermediarios para la preparacion de un inhibidor de proteasa macrociclico del vhc y metodos de obtencion de los mencionados intermediarios.
BRPI0806945A2 (pt) 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
US8383584B2 (en) 2007-02-08 2013-02-26 Medivir Ab HCV inhibiting macrocyclic phenylcarbamates
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
BRPI0807087A2 (pt) 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
EP2125870A4 (en) 2007-02-16 2011-04-06 Boehringer Ingelheim Int INHIBITORS OF HEPATITIS C NS3 PROTEASE
CA2677843A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors
WO2008106130A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
JP5390510B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤中間体の製造方法
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134397A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080274080A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Yat Sun Or Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
EP2160392A2 (en) 2007-05-03 2010-03-10 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2008141227A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009005677A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AR067180A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
EA019749B1 (ru) 2007-06-29 2014-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
AR068756A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Novartis Ag Compuestos peptidicos, formulacion farmaceutica y sus usos como moduladores del virus de la hepatitis c
WO2009053828A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. P3 hydroxyamino macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090111757A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CN102026544A (zh) 2007-11-14 2011-04-20 益安药业 大环四唑基丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2009070692A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009070689A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
CN101932242A (zh) 2007-12-05 2010-12-29 益安药业 喹喔啉基衍生物
MX2010006210A (es) 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
US8361958B2 (en) 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
US8268777B2 (en) 2007-12-05 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
EP2224801A4 (en) 2007-12-14 2011-09-28 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF THE OXIMYL TYPE OF HEPATITIS C VIRUS SERINE PROTEASE
US8273709B2 (en) 2007-12-14 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CA2709032C (en) 2007-12-21 2016-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
CA2710144A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010006736A (es) 2007-12-21 2010-10-15 Avila Therapeutics Inc Inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis c (hcv) y usos de los mismos.
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CA2713005A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
MX2010008108A (es) 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Inhibidores de proteasa de serina de tripéptido de virus de hepatitis c (hcv) que contienen heteroarilo.
AU2009217551B2 (en) 2008-02-25 2014-07-31 Msd Italia S.R.L. Therapeutic compounds
WO2009117594A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EA201071034A1 (ru) 2008-04-15 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликаций вируса гепатита с
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20090285773A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
KR101647520B1 (ko) 2008-08-07 2016-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 거대환식 화합물의 제조 방법
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
AR073603A1 (es) 2008-09-18 2010-11-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Combinaciones sinergicas de un inhibidor macrociclico del vhc y un nucleosido
CA2737958A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2743912A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
KR20110096557A (ko) 2008-12-10 2011-08-30 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제의 억제제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 사이클릭 유사체
EA022134B1 (ru) 2008-12-10 2015-11-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как ингибиторы репликации вирусов
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102300871A (zh) 2008-12-19 2011-12-28 吉里德科学公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CA2746834A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2393493A4 (en) 2009-01-30 2013-07-17 Glaxosmithkline Llc LINKS
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
CN101921308A (zh) 2009-06-16 2010-12-22 上海唐润医药科技有限公司 具有抗hcv活性的化合物及其用途
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
MY154683A (en) 2009-07-07 2015-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2470189A4 (en) 2009-08-27 2013-01-23 Merck Sharp & Dohme METHOD FOR PRODUCING PROTEASE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
HUE030402T2 (en) 2009-09-15 2017-05-29 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
IN2012DN02693A (sr) 2009-09-28 2015-09-04 Intermune Inc
KR20120110090A (ko) 2009-09-28 2012-10-09 에프. 호프만-라 로슈 리미티드 Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로시클릭 저해제
TW201116540A (en) 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US9193740B2 (en) 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
JP2013511562A (ja) 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
WO2011063501A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
PH12012501216A1 (en) 2009-12-18 2012-11-05 Boehringer Ingelheim Int Hcv combination therapy
AU2011209051B2 (en) 2010-01-27 2015-01-15 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
NZ602288A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising amorphous (2r,6s,13as,14ar,16as,z)-n-(cyclopropylsulfonyl)-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecine-14a-carboxamide
WO2011150190A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2011156337A2 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Abbott Laboratories Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2012019299A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2012037259A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2618665A4 (en) 2010-09-21 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme HCV NS3 proteinase inhibitor
JP5857053B2 (ja) 2010-09-21 2016-02-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
US20120095211A1 (en) 2010-09-22 2012-04-19 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2012054874A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2651884A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EA201390988A1 (ru) 2010-12-30 2014-04-30 Энанта Фармасьютикалз, Инк. Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c
US8957203B2 (en) * 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012166459A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Tripeptides incorporating deuterium as inhibitors of hepatitis c virus
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BR112014003802A2 (pt) 2011-08-19 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme composto, composto composição farmacêutica, uso de um composto, método para fabricar um composto, e, preparação de um medicamento
MX2014003180A (es) 2011-09-16 2014-04-25 Abbvie Inc Metodos para tratar vhc.
US20140328799A1 (en) 2011-10-31 2014-11-06 Steven S. Carroll Compositions useful for the treatment of viral diseases
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US9040479B2 (en) 2012-01-12 2015-05-26 Cocrystal Pharma, Inc. HCV NS3 protease inhibitors
CN102617705B (zh) 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物
US20130302414A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TW201408669A (zh) 2012-08-08 2014-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201502802PA (en) 2015-05-28
LT2909205T (lt) 2016-12-27
IL238286A0 (en) 2015-06-30
BR112015007879A2 (pt) 2017-07-04
PH12015500814A1 (en) 2015-06-08
ES2613766T3 (es) 2017-05-25
CA2888755A1 (en) 2014-04-24
EA201590770A1 (ru) 2015-09-30
CY1118729T1 (el) 2017-07-12
IL238286B (en) 2018-05-31
CN104918941A (zh) 2015-09-16
AR088768A1 (es) 2014-07-02
DK2909205T3 (en) 2017-03-06
KR20150074051A (ko) 2015-07-01
WO2014062196A1 (en) 2014-04-24
MA37992B1 (fr) 2018-09-28
PL2909205T3 (pl) 2017-06-30
SMT201700117T1 (it) 2017-03-08
EP2909205A1 (en) 2015-08-26
TWI570125B (zh) 2017-02-11
AU2012392557A1 (en) 2015-06-04
US9499550B2 (en) 2016-11-22
NZ708239A (en) 2018-03-23
JP6154474B2 (ja) 2017-06-28
MA37992A1 (fr) 2018-02-28
MX2015004424A (es) 2015-07-06
PT2909205T (pt) 2017-02-06
EP2909205B1 (en) 2016-11-23
SMT201700117B (it) 2017-03-08
SI2909205T1 (sl) 2017-02-28
HRP20161694T1 (hr) 2017-03-10
HK1212332A1 (en) 2016-06-10
EA025560B1 (ru) 2017-01-30
ZA201503458B (en) 2017-11-29
JP2015533836A (ja) 2015-11-26
US20150284391A1 (en) 2015-10-08
TW201416366A (zh) 2014-05-01
AU2012392557B2 (en) 2017-06-01
MX360452B (es) 2018-11-01
HUE031625T2 (en) 2017-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2705049T3 (en) HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
AU2012392557B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
HK1212332B (en) 9-methyl substituted hexadecahydrocyclopropa(e)pyrrolo(1,2-a)(1,4)diazacyclopentadecinyl carbamate derivatives as non-structural 3 (ns3) protease inhibitors for the treatment of hepatitis c virus infections
HK1191018A (en) Hepatitis c virus inhibitors
HK1191018B (en) Hepatitis c virus inhibitors