RS55607B1 - Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom - Google Patents

Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom

Info

Publication number
RS55607B1
RS55607B1 RS20170053A RSP20170053A RS55607B1 RS 55607 B1 RS55607 B1 RS 55607B1 RS 20170053 A RS20170053 A RS 20170053A RS P20170053 A RSP20170053 A RS P20170053A RS 55607 B1 RS55607 B1 RS 55607B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
treatment
multiple sclerosis
glatiramer acetate
patient
day
Prior art date
Application number
RS20170053A
Other languages
English (en)
Inventor
Ety Klinger
Original Assignee
Yeda Research & Development Company Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43605835&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55607(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yeda Research & Development Company Ltd filed Critical Yeda Research & Development Company Ltd
Publication of RS55607B1 publication Critical patent/RS55607B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Description

Opis pronalaska
Pozadina pronalaska
Multipla skleroza (MS) je hronična, onesposobljujuća bolest centralnog nervnog sistema (CNS). MS je takođe klasifikovana kao autoirauno oboljenje. Aktivnost oboljenja MS može da se prati magnetnom rezonancom (MRI) mozga, pojačanjem ili umnožavanjem invaliditeta, kao i stopom i ozbiljnošću recidiva.
Postoji pet glavnih oblika multiple skleroze:
1) Benigna multipla skleroza
Benigna multipla skleroza je retrospektivna dijagnoza koju odlikuju jedno do dva pogoršanja, sa potpunim oporavkom, bez trajnog invaliditeta i bez napredovanja bolesti u periodu od 10 do 15 godina nakon pojave prve epizode. Benigna multipla skleroza, ipak, može da napreduje u druge oblike multiple skleroze.
2) Multipla skleroza sa recidivima i remisijama (relapsno-remitentna MS) (RRMS)
Pacijenti koji pate od RRMS pate od sporadičnih pogoršanja, ili recidiva, razdvojenih periodima remisije. Promene i dokazi gubitka aksona mogu, ali ne moraju, da budu vidljivi na MRI snimcima pacijenata koji pate od RRMS.
3) Sekundarna progresivna multipla skleroza (SPMS)
SPMS može da nastane iz RRMS. Pacijenti koji pate od SPMS imaju recidive, sve manji stepen oporavka u periodima remisije, rede periode remisije i izraženije neurološke deficite nego pacijenti koji pate od RRMS. Uvećane ventrikule, koje su markeri atrofijecorpus callosum,centralne brazde i kičmene moždine, vidljive su na MRI snimcima pacijenata koji pate od SPMS.
4) Primarna progresivna multipla skleroza (PPMS)
PPMS se odlikuje stalnom progresijom sve većih neuroloških deficita bez jasno definisanih napada (epizoda) ili remisija. Cerebralne promene (lezije), difuzna oštećenja kičmene moždine i dokazi gubitka mase aksona očigledni su na MRI snimcima pacijenata koji pate od PPMS.
5) Progresivna multipla skleroza sa recidivima (PRMS)
PRMS ima periode akutnog pogoršanja u svom toku bolesti koji podrazumevaju sve veće neurološke deficite bez remisija. Promene (lezije) su jasno vidljive na MRI snimcima pacijenata koji pate od PRMS (Multiple sclerosis: its diagnosis, svmptoms, types and stages, 2003, albanv.net/.about.tjc/multiple-sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis.com/multiple-sclerosis/types-of-ms.asp? mode= 1>).
Hronična progresivna multipla skleroza je izraz kojim se kolektivno označavaju SPMS, PPMS i PRMS (Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis. htm>). Oblici multiple skleroze sa recidivima su SPMS sa preklapajućim recidivima, RRMS i PRMS.
Glatiramer acetat (GA), smeša polipeptida koji nemaju svi istu aminokiselinsku sekvencu, na tržištu je dostupan pod trgovačkim imenom Copaxone<®>(kopakson). GA sadrži acetatne soli polipeptida koji sadrže L-glutaminsku kiselinu; L-alanin, L-tirozin i L-lizin sa prosečnim molarnim udelima od 0,141, 0,427, 0,095 i 0,338, redom. Prosečna molekulska masa kopaksona je između 5.000 i 9.000 daltona. ("Copaxone", Physician's Desk Reference,
(2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115.) Hemijski, glatiramer acetat je označen kao polimer L-glutaminske kiseline sa L-alaninom, L-lizinom i L-tirozinom, acetat (so).
Njegova strukturna formula je:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH
(C5H9N04-C3H7NO2*C6H i4N202'C9H,, N03)x'XCHO ;CAS-147245-92-9 ;Kopakson ("Copaxone", Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label (oznaka za puštanje u promet odobredna od strane Federalne agencije za namirnice i lekove SAD, prim. prev.) (20 mg glatiramer acetata dnevno, putem injekcije) je odobrena terapija za pacijente sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS), uključujući i pacijente koji su imali prvi klinički napad i čiji MRI snimci pokazuju odlike specifične za multiplu sklerozu. ;Takođe je opisana primena GA za lečenje drugih autoimunih oboljenja (Patentna publikacija SAD br. 2002/0055466 Al (R. Aharoni et al.)), zapaljenskih bolesti koje nisu autoimune bolesti (Patentna publikacija SAD br. 2005/0014694 Al (V. Wee Yong et al.) i Patentna prijava SAD br. 2002/0077278 Al, objavljena 20.6.2002. (Young et al.), kao i za druge bolesti (Patentne prijave SAD br. 2003/0004099 Al i 2002/0037848 Al (Eisenbach-Schvvartz, etal.); Patent SAD br. 6,514,938 BI, izdat 4.2.2003. (Gad et al.), Međunarodna PCT publikacija br. W0 01/60392, objavljena 23.8.2001. (Gilbert et al.); Međunarodna PCT publikacija br. WO 00/27417, objavljena 19.5.2000. (Aharoni et al.) i Međunarodna PCT publikacija br. WO 01/97846, objavljena 27.12.2001. (Moses et al). ;Pokazano je da potkožna (s.c.) doza od 20 mg/dan smanjuje ukupan broj kontrastnih lezija kod pacijenata koji pate od MS, mereno pomoću MRI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)). ;Bezbednosni podaci sakupljeni za GA u kliničkim studijama pokazuju da je lek bezbedan i da se dobro podnosi. ;U predmetnom pronalasku je opisan delotvorni režim doziranja sa niskom učestalošću primene GA kod pacijenata koji pate do multiple skleroze sa recidivima, uključujući pacijente koji su imali prvi klinički napad i čiji MRI snimci pokazuju nalaze karakteristične za multiplu sklerozu. ;Kratak opis pronalaska ;Predmetni pronalazak defmisan je priloženim patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak opisuje postupak za ublažavanje simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, koji podrazumeva primenu, kod navedenog pacijenta - čoveka, tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u vremenskom periodu od sedam dana sa najmanje jednim danom između svake dve potkožne injekcije, tako da se time ublažavaju simptomi kod navedenog pacijenta. ;Takođe su opisani postupci povećavanja podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta-čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze, ili kod pacijenta koji je imao prvu kliničku epizodu te kod koga je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, koji podrazumeva smanjenje učestalosti potkožnih injekcija farmaceutskog preparata koji sadrži terapeutski delotvornu dozu glatiramer acetata na tri puta u periodu od sedam dana, pri čemu je između dve uzastopne potkožne injekcije naj manj e j edan dan. ;Dodatno je opisana upotreba glatiramer acetata u pripremi leka za povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze, ili kod pacijenta koji je imao prvu kliničku epizodu te kod koga je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gđe navedena dinamika primene leka podrazumeva tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu između dve uzastopne injekcije mora da prođe najmanje jedan dan, kao i upotreba glatiramer acetata u pripremi leka za povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze, ili kod pacijenta koji je imao prvu kliničku epizodu te kod koga je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek priprema za primenu putem tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu između dve uzastopne injekcije mora da prođe najmanje jedan dan. ;Predmetni pronalazak obezbeđuje glatiramer acetat za upotrebu u tretmanu pacijenta-čoveka koji pati od relapsnog oblika multiple skleroze režimom od tri potkožne injekcije farmaceutskog preparata koji sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata na svakih sedam dana, pri čemu između dve uzastopne injekcije mora da prođe najmanje jedan dan, čime se povećava podnošljivost tretmana glatiramer acetatom kod navedenog pacijenta - čoveka smanjenjem učestalosti trenutne reakcije koja se javlja neposredno nakon injekcije ili reakcije na mestu injekcije, gde navedeni farmaceutski preparat dalje sadrži manitol. ;Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje lek koji sadrži glatiramer acetat za upotrebu u tretmanu pacijenta-Čoveka koji pati od relapsnog oblika multiple skleroze, gde se navedeni lek priprema za režim od tri potkožne injekcije farmaceutskog preparata koji sadrži dozu od 40 mg glatiramer acetata na svakih sedam dana, pri čemu između dve uzastopne injekcije mora da prođe najmanje jedan dan, Čime se povećava podnošljivost tretmana glatiramer acetatom kod navedenog pacijenta - čoveka smanjenjem učestalosti trenutne reakcije koja se javlja odmah nakon injekcije ili reakcije na mestu injekcije, gde navedeni farmaceutski preparat dalje sadrži manitol. ;Predmetni pronalazak dalje se odnosi na glatiramer acetat za upotrebu u režimu od tri potkožne injekcije doze od 40 mg glatiramer acetata na svakih sedam dana, pri Čemu između svake dve potkožne injekcije treba da prođe najmanje jedan dan, za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili koji je doživeo prvi klinički napad i koji je pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, i gde navedeni farmaceutski preparat dalje sadrži manitol. ;Predmetni pronalazak se dalje odnosi na medikament koji sadrži glatiramer acetat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili koji je doživeo prvi klinički napad i koji je pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, naznačen time što navedeni medikament treba da se primenjuje u režimu od tri potkožne injekcije doze od 40 mg glatiramer acetata na svakih sedam dana, sa najmanje jednim danom između svake dve potkožne injekcije, i gde navedeni farmaceutski preparat dalje sadrži manitol. ;Detaljan opis pronalaska ;Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke lečenja relapsne multiple skleroze u skladu sa patentnim zahtevima. ;Prema predmetnom pronalasku, mogući raspored injekcija obuhvataju dan 1, dan 3, dan 5; dan 1, dan 3, dan 6; dan 1, dan 4, dan 6; dan 2, dan 4, dan 6; dan 2, dan 4, dan 7; dan 2, dan 5, dan 7; dan 3, dan 5, dan 7. ;U jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje učestalosti recidiva. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje srednje vrednosti kumulativnog broja lezija koje se boje Gd kontrastom u mozgu pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje srednje vrednosti broja novih lezija na T2sekvencama u mozgu pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje kumulativnog broja kontrastnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje moždane atrofije kod pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva povećanje vremena koje protekne do potvrđenog recidiva kod pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje ukupnog broja potvrđenih recidiva kod pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje napredovanja aktivnosti bolesti, koja se prati putem MRI. kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje ukupne zapremine lezija na T2sekvencama u mozgu pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje broja novih hipointenzivnih oštećenja na kontrastnim Ti snimcima kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje ukupne zapremine hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje stepena invaliditeta, koje se meri bodovanjem po EDSS skali, kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje promene broja bodova prema EDSS skali kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju. ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje promene indeksa pokretljivosti kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje stepena invaliditeta, koje se meri pomoću EuroQoL upitnika (EQ5D), kod navedenog pacijenta. ;U još jednom rešenju, ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje stepena invaliditeta, koje se meri pomoću upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama pri aktivnostima - opštem zdravlju (VVPAI-GH), kod navedenog pacijenta. ;U dodatnom rešenju, farmaeutski preparat je u obliku prethodno napunjenog Šprica za samostalnu primenu od strane pacijenta. ;U još jednom daljem rešenju, terapeutski deiotvorna doza glatiramer acetata je 40mg/ml. U još jednom daljem rešenju, terapeutski deiotvorna doza glatiramer acetata je 40mg/0,75ml. ;U daljem rešenju, pacijent nije primao terapiju glatiramer acetatom pre početka primene potkožnih injekcija. ;U jednom rešenju, farmaceutski preparat je u obliku sterilnog rastvora. ;U još jednom rešenju, farmaceutski preparat ima pH u opsegu od 5,5 do 8,5. U još jednom rešenju, farmaceutski preparat ima pH u opsegu od 5,5 do 7,0. ;U jednom rešenju, učestalost trenutnih reakcija nakon injekcije ili učestalost reakcija na mestu injekcije je smanjena u odnosu na svakodnevne potkožne injekcije 20 mg glatiramer acetata. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak povećavanja podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta-čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze, ili kod pacijenta koji je imao prvu kliničku epizodu te kod koga je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, koji podrazumeva smanjenje učestalosti potkožnih injekcija farmaceutskog preparata koji sadrži terapeutski delotvornu dozu glatiramer acetata na tri puta u periodu od sedam dana, pri čemu je između dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;U još jednom rešenju, povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od oblika multiple skleroze sa recidivima podrazumeva smanjenje učestalosti trenutnih reakcija neposredno posle injekcije. ;U još jednom rešenju, navedena trenutna reakcija posle injekcije osnosi se na palpitacije, osećaj vrućine, crvenilo, valunge, tahikardiju, dispneju, neprijatnost u grudima, bolove u grudima, simptome u grudima koji se ne dovode u vezu sa kardiološkim stanjima, asteniju, bolove u leđima, bakterijske infekcije, jezu, ciste, edeme lica, groznicu, sindrom gripa, infekciju, crvenilo na mestu injekcije, krvarenje na mestu injekcije, zapaljensko zadebljanje na mestu injekcije, zapaljenje na mestu injekcije, nastanak mase na mestu injekcije, bol na mestu injekcije, svrab na mestu injekcije, koprivnjaču na mestu injekcije, otok na mestu injekcije, bolove u vratu, bolove, migrenu, sinkopu, tahikardiju, vazodilataciju, anoreksiju, dijareju, gastroenteritis, gastrointestinalne poremećaje, mučninu, povraćanje, modrice, periferne edeme, artalgiju, uznemirenost, aksioznost, zbunjenost, padajuće stopalo, hipertoniju, nervozu, nistagmus, poremećaje govora, tremor, vrtoglavicu, bornhitis, dispneju, spazam dušnika, rinitis, eritemu, herpes simpleks, svrab, osip, Čvorove kože, znojenje, koprivnjaču, bolove u uhu, poremećaje oka, dismenoreju, osećaj hitne nagle potrebe za uriniranjem ili vaginalnu kandidijazu. ;U još jednom dodatnom rešenju, povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od oblika multiple skleroze sa recidivima podrazumeva smanjenje učestalosti reakcija na mestu injekcije. ;U daljem rešenju, reakcija na mestu injekcije je crvenilo, krvarenje, zadebljanje, zapaljenje, masa, bol, svrab, koprivnjača ili otok koji se javljaju neposredno nakon injekcije na mestu ubrizgavanja leka. ;U jednom rešenju, pojedinačni klinički napad podrazumeva kliničku epizodu optičkog neuritisa, zamućenog vida, diplopije, nevoljnih brzih pokreta očiju, slepila, gubitka ravnoteže, tremora, ataksije, vrtoglavice, trapavosti uda, nedostatka koordinacije, slabosti u jednom ili većem broju udova, izmenjenog mišićnog tonusa, ukočenosti mišića, spazma, trnjenja, parestezije, osećaja pečenja, bola u mišićima, bola lica, trigeminalne neuralgije, probadajućeg oštrog bola, bola sa trnjenjem i pečenjem, usporenog govora, mrmljanja reči, promena u ritmu govora, disfagije, zamora, problema sa bešikom (uključujući osećaj hitne potrebe za uriniranjem, učestalost, nepotpuno pražnjenje i inkontinenciju), problema sa crevima (uključujući i zatvor i gubitak kontrole nad crevima), impotencije, smanjenog seksualnog nadražaja, gubitka osećaja, osetljivosti na toplotu, gubitka kratkotrajne memorije, gubitka koncentracije ili gubitka rasuđivanja ili racionalnog razmišljanja. ;U još jednom rešenju, pre primene leka pacijent ima najmanje jedno cerebralnu leziju koju je moguće detektovati na snimku sa MRI i koja ukazuje na multiplu sklerozu. ;U još jednom rešenju, lezija se dovodi u vezu sa zapaljenjem tkiva mozga, oštećenjem mijelinskog omotača ili oštećenjem aksona. ;U dodatnom rešenju, navedena lezija je oštećenje dimijelinizacije bele mase koje se vidi na snimku MRI. ;U daljem rešenju, lezije bele mase su najmanje 3 mm u prečniku. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu glatiramer acetata u pripremi leka za leČenje relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od multiple skleroze sa recidivima i relapsima ili koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek primenjuje u režimu od tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu glatiramer acetata u pripremi leka za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek priprema za režim primene koji podrazumeva tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu glatiramer acetata u pripremi leka za povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek primenjuje u režimu od tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu glatiramer acetata u pripremi leka za povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek priprema za režim primene koji podrazumeva tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje glatiramer acetat za upotrebu u lečenju relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze putem tri potkožne injekcije u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje glatiramer acetat za upotrebu u povećanju podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze putem tri potkožne injekcije u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. ;Definicije ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, trenutna rekacija nakon injekcije (IRPR) se odnosi na reakcije kao što su palpitacije, osećaj vrućine, crvenilo, valunzi, tahikardija, dispneja, nelagodnost u grudima, bolovi u grudima i bolovi u grudima koji se ne dovode u vezu sa kardiološkim poremećajima, a koji se javljaju neposredno nakon injekcije. Reakcije takođe mogu da podrazumevaju asteniju, bolove u leđima, bakterijske infekcije, jezu, ciste, edeme lica, groznicu, sindrom gripa, infekciju, crvenilo na mestu injekcije, krvarenje na mestu injekcije, zapaljensko zadebljanje na mestu injekcije, zapaljenje na mestu injekcije, nastanak mase na mestu injekcije, bol na mestu injekcije, svrab na mestu injekcije, koprivnjaču na mestu injekcije, otok na mestu injekcije, bolove u vratu, bolove, migrenu, sinkopu, tahikardiju, vazodilataciju, anoreksiju, dijareju, gastroenteritis, gastrointestinalne poremećaje, mučninu, povraćanje, modrice, periferne edeme, artalgiju, uznemirenost, aksioznost, zbunjenost, padajuće stopalo, hipertoniju, nervozu, nistagmus, poremećaje govora, tremor, vrtoglavicu, bornhitis, dispneju, spazam dušnika, rinitis, eritemu, herpes simpleks, svrab, osip, čvorove kože, znojenje, koprivnjaču, bolove u uhu, poremećaje oka, dismenoreju, osećaj hitne nagle potrebe za uriniranjem ili vaginalnu kandidijazu. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "reakcija na mestu injekcije" (ISR) odnosi se na reakcije kao što su crvenilo, krvarenje, zadebljanje, zapaljenje, masa, bol, svrab, koprivnjača ili otok koji se javljaju u neposrednoj blizini mesta ubrizgavanja leka. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "podnošljivost" se odnosi na nivo neprijatnosti koji se dovodi u vezu sa tretmanom glatiramer acetatom. Podnošljivost se dovodi u vezu sa učestalošću i ozbiljnošću reakcija nakon injekcija i reakcija na mestu injekcija. Podnošljivost utiče na vremenski period u toku kojeg pacijent može da se pridržava tretmana glatiramer acetatom. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "oštećenja koja se uočavaju na snimcima sa Gd kontrastom" se odnosi na oštećenja (lezije) koja nastaju kao posledica narušavanja krvno-moždane barijere, a koja se uočavaju pri proučavanju snimaka sa gadolinijumskim kontrastom. Kontrastiranje gadolinijumom obezbeđuje podatke o starosti lezija, budući da se lezije koje se pojačavaju na snimcima sa kontrastom gadolinijuma obično javljaju u roku od šest nedelja od nastanka oštećenja. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "MRI snimci sa postkontrastnim pojačavanjem na Ti sekvencama" se odnose na snimke na MR kojima se naglašava kontrast na Ti sekvenca pomoću kojeg je moguće uočiti lezije. Abnormalne oblasti na MRI snimku sa pojačavanjem na Tisekvencama su "hipointenzivne" i uočavaju se u obliku tamnih mrlja. Ove mrlje obično predstavljaju starija oštećenja. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "MRI snimci sa postkontrastnim pojačavanjem na T2sekvencama" se odnose na snimke na MR kojima se naglašava kontrast na T2sekvencama pomoću kojeg je moguće uočiti lezije. T2levije predstavljaju zapaljensku aktivnost. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "dozna jedinica" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne za pojedinačnu primenu doze kod pacijenta koji se leci, a koje podrazumevaju terapeutski delotvornu količinu aktivnog jedinjenja uz potrebni farmaceutski nosilac, npr. špric. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "klinički izolovani sindrom" (CIS) odnosi se na: 1) pojedinačni napad koji ukazuje na MS i 2) najmanje jednu leziju koja ukazuje na MS. Kao primer, pacijent ima najmanje jedno cerebralno oštećenje koje je moguće detektovati na snimku sa MRI i koji ukazuje na multiplu sklerozu. Kao dodatni primer, navedena lezija se dovodi u vezu sa zapaljenjem tkiva mozga, oštećenjem mijelinskog omotača ili oštećenjem aksona. Kao još jedan primer, navedena lezija je oštećenje dimijelinizacije bele mase koje se vidi na snimku MRI. U daljem primeru, oštećenja bele mase su najmanje 3 mm u prečniku. ;Izraz "pojedinačan klinički napad" se koristi kao sinonim za "prvu kliničku epizodu", "prvi klinički napad" i "prvi klinički događaj", što, na primer, podrazumeva kliničku epizodu optičkog neuritisa, zamućenog vida, diplopije, nevoljnih brzih pokreta očiju, slepila, gubitka ravnoteže, tremora, ataksije, vrtoglavice, trapavosti uda, nedostatka koordinacije, slabosti u jednom ili većem broju udova, izmenjenog mišićnog tonusa, ukočenosti mišića, spazma, trajenja, parestezije, osećaja pečenja, bola u mišićima, bola lica, trigeminalne neuralgije, probadajućeg oštrog bola, bola sa trnjenjem i pečenjem, usporenog govora, mrmljanja reči, promena u ritmu govora, disfagije, zamora, problema sa bešikom (uključujući osećaj hitne potrebe za pražnjenjem, učestalost, nepotpuno pražnjenje i inkontinenciju), problema sa crevima (uključujući i zatvor i gubitak kontrole nad crevima), impotencije, smanjenog seksualnog nadražaja, gubitka osećaja, osetljivosti na toplotu, gubitka kratkotrajne memorije, gubitka koncentracije ili gubitka rasuđivanja ili racionalnog razmišljanja. ;Kada se koriste u predmetnoj prijavi, kriterijumi koji su definisani u Poser et al. Neurologv, March 1983, 13 (3): 227-230, a koji se koriste da bi se utvrdilo da li pacijent ispunjava uslove za klinički definitivnu dijagnozu multiple skleroze (CDMS) su: ;• Dva napada i klinički dokazi o dve odvojene lezije ili ;• Dva napada, klinički dokazi o jednoj leziji i paraklinički dokazi o još jednoj, odvojenoj, leziji. ;Napad (koji se još naziva i pogoršanje, recidiv ili relaps) se klinički definiše kao iznenadna pojava ili pogoršanje simptoma neurološke(ih) disfunkcije(a), sa ili bez objektivne potvrde. ;Klinički dokazi o lezijama se definišu kao znaci neurološke disfunkcije koje je moguće pokazati pri neurološkim pregledima. Abnormalan znak čini klinički dokaz čak i ako više nije prisutan, ali je u prošlosti uočen i zabeležen od strane stručnog lica koje sprovodi pregled. ;Paraklinički dokazi o leziji definišu se kroz dokaz o leziji unutar CNS koja nije dovela do kliničkih znaka ali koja je mogla, ali nije morala, da dovede do pojave simptoma u prošlosti, pri čemu je takav dokaz izveden iz različitih testova i procedura. Takav dokaz može da bude izveden iz testa tople kupke, studija izazvanih odgovora, postupaka neurološke vizuelizacije (snimanja) i stručne procene neurologa. Za ove testove se smatra da su produžetak neurološkog pregleda a ne laboartorijske procedure. ;Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "glatiramoid" se odnosi na kompleksnu smešu acetatnih soli sintetskih polipeptida, koji nisu jednobrazni po pitanju molekulske mase i sekvence. ;Predmetni pronalazak se ilustruje kroz primere koji su opisani u delu koji sledi. Ovaj deo je iznet kako bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska, ali bez namere da se obim zaštite predmetnog pronalaska, koji je iznesen u patentnim zahtevima, na bilo koji način ograniči, te ga ne treba na takav način ni tumačiti. ;Eksperimentalni podaci ;Primer 1: ;Multinacionalna, multicentrična studija sa slučajnom raspodelom, faze III, sa paralelnom grupom izvedena je među pacijentima koji pate od relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS), kako bi se ispitala efikasnost, bezbednost i podnošljivost injekcija glatiramer acetata (GA) od 40 mg/ml, koje se primenjuju tri puta neđeljno potkožnim ubrizgavanjem, u odnosu na placebo, u dvostruko slepoj studiji. ;Postupci: ;Studija je projektovana tako da se odaberu tri dana neđeljno za injekcije. Za svakih sedam dana primenjuju se tri injekcije a između svake dve injekcije mora da prođe najmanje jedan dan. ;Trajanje studije: ;• Faza odabira (skrininga): 1 mesec ;• Faza sa placebo kontrolom (PC): 12 meseci primene 40 mg/ml ili odgovarajućeg placeba, tri puta neđeljno, potkožnim injekcijama. • Produžetak sa poznatom terapijom (eng. Open Label, deo studije kada se zna koji pacijent prima koji lek, prim. prev.): svi pacijenti nastavljaju tretman pomoću GA, 40mg/ml, primenjen tri puta neđeljno, sve dok ova jedinična doza ne postane komercijalno dostupna za tretman pacijenata koji pate od relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) ili do trenutka kada sponzor studije prekine razvijanje ovakve doze za tretman MS. ;Populacija uključena u studiju: ;Pacijenti koji pate od RRMS ;Broj pacijenata: ;1350 pacijenata ;Cilj(evi) studije: ;Procena efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti injekcija glatiramer acetata (GA) od 40mg/ml, primenjenih tri puta neđeljno, u poređenju sa placebom u dvostruko slepoj studiji. ;Dizajn studije: ;Pacijenti koji odgovaraju kriterijumima za učešće u studiji podele se slučajnom raspodelom, u odnosu 2:1 (40mg:placebo) i dodeli im se jedna od sledeće tri grupe tretmana: ;1. 40 mg, s.c. GA tri puta neđeljno (900 pacijenata) ;2. Odgovarajuća primena placeba tri puta neđeljno (450 pacijenata) ;U toku PC faze, pacijenti se pregledaju u centrima studije, u ukupno sedam prepisanih pregleda u mesecima: -1 (odabir), 0 (početni), 1, 3, 6, 9 i 12 (kraj PC faze). ;Pacijentima koji uspešno završe studiju ponudi se mogućnost da uđu u produžetak studije sa poznatim tretmanom, u kome svi pacijenti nastavljaju tretman dozom GA od 40mg/ml. Ovaj tretman se nastavlja sve dok ova doza od 40mg/ml GA ne postane komercijalno dostupna za tretman pacijenata koji pate od relapsno-remitentne multiple skleroze (RRMS) ili do trenutka kada sponzor studije prekine razvijanje ovakvog režima tretmana. ;Poslednji pregled u PC fazi služi kao početni pregled za OL fazu. Ova faza obuhvata propisane preglede na svaka 3 meseca u toku prvih 12 meseci, a zatim propisane preglede na svakih 6 meseci, koji se završavaju poslednjim pegledom pri završetku. ;U toku studije, sprovode se sledeće ocene (bez obzira na to u kojoj tretmanskoj grupi je pacijent) u navedenim vremenskim intervalima: ;• Vitalni znaci se mere u toku svakog pregleda. ;• Sistematski pregled se sprovodi u mesecima -1 (odabir), 0 (početni), 6, 12 (kraj PC faze) i na svakih 6 meseci nakon toga. Uz to, sistematski pregled se sprovodi i u toku završnog pregleda na kraju OL faze. ;• Sprovode se sledeći bezbednosni klinički laboratorijski testovi: ;o Kompletna krvna slika (CBC) sa diferencijalnom krvnom slikom u toku propisanih pregleda u PC fazi, te na svakih 12 meseci posle toga. Uz to, ovaj test se sprovodi i u toku završnog pregleda na kraju OL faze. ;o Biohemijska analiza seruma (uključujući elektrolite, kreatinin, ureu i enzime jetre) i analiza urina - u toku svih propisanih pregleda u PC fazi i na svakih 12 meseci nakon toga. Uz to, ovaj test se sprovodi i u toku završnog pregleda na kraju OL faze. ;o P-hCG u serumu žena u reproduktivnom periodu života određuje se u mesecima: -1 (odabir), 0 (početni), 12 (kraj PC faze) i na svakih 12 meseci nakon toga. Uz to, ovaj test se sprovodi i u toku završnog pregleda na kraju ;OL faze. ;• ECG se snima u mesecima -1 (odabir), 0 (početni), 12 (kraj PC faze) i na svakih 12 meseci nakon toga. Uz to, ECG se snima i u toku završnog pregleda na kraju OL faze. • Rentgenski snimak grudnog koša se pravi u mesecu -1 (odabir), ukoliko nije snimljen u poslednjih 6 meseci pre odabira. ;• Neželjene pojave (AE) se prate u toku celokupne studije. ;• Lekovi koji se primenjuju uporedo sa ovim tretmanom prate se u toku celokupne studije. • Neurološki pregledi, uključujući Neurostatus [Funkcionalni sistemi (FS), Proširena skala statusa invaliditeta (EDSS), Indeks pokretljivosti (Al)] se sprovode u mesecima - 1 (odabir), 0 (početni), 3, 6, 9, 12 (kraj PC faze) i na svakih 6 meseci nakon toga. Uz ;to, neurološki pregled se sprovodi i u toku završnog pregleda na kraju OL faze. ;• Opšte zdravstveno stanje se procenjuje pomoću EuroQoL (EQ5D) upitnika u mesecima 0 (početni) i 12 (kraj PC faze). • Dodatni parametri kvaliteta života se ocenjuju pomoću upitnika WPAI (Smetnje u radnoj produktivnosti i aktivnostima) u mesecima 0 (početni), 3,6,9 i 12 (kraj PC faze). • Svi pacijenti se podvrgavaju MRI snimanju u mesecima 0 (13-7 dana pre početnog pregleda), 6 i 12 (kraj PC faze). Nakon rezultata PC faze, sponzor može da odluči da ;izvede snimanja pomoću MRI u toku završnog pregleda na kraju OL faze. ;• Recidivi se potvrđuju/prate tokom celokupne studije. ;Dodatne studije: ;• Uzorci krvi za određivanje anti-GA antitela uzimaju se od svih pacijenata u mesecima 0 (početni), 1, 3, 6, 9, 12 (kraj PC faze), 18 i 24. • Uzorci krvi za ocenjivanje proliferacije PBL kao odgovor na GA, kao i drugih imunoloških parametera, prikupljaju se u podgrupi pacijenata u mesecima 0 (početni), ;1,3,6 i 12 (kraj PC faze). ;• Uzorci krvi za farmakogenetske (PGx) analize se uzimaju od svih pacijenata dva puta u toku studije, poželjno je da to bude u 0 mesecu (početni) i u mesecu 1. ;Dozvoljeni tretman za recidiv multiple skleroze biće intravenski metilpređnizolon, 1 g/dan do 5 uzastopnih dana. ;Kriterijumi za ponovno davanje saglasnosti: ;U slučaju potvrđene dijagnoze recidiva MS (u skladu sa definicijom u protokolu), ili u slučaju povećanja rezultata na EDSS od 1.5 poena ili više, koji se održava najmanje 3 meseca u toku faze sa placebo kontrolom, preduzimaju se sledeći koraci: • Pacijent se podseti na trenutno dostupne lekove/terapije za MS i na mogućnost da se izuzme iz daljeg toka studije. • Od pacijenta se traži da ponovo potpiše formular o informisanoj saglasnosti ukoliko odluči da nastavi sa učešćem u studiji, u istoj tretmanskoj grupi. ;Kroz celokupan tok, studiju pomno prate zaposleni sponzora kao i spoljašnja nezavisna komisija za praćenje podataka (DMC, eng. Data Monitoring Committee) kako bi se obezbedila dobrobit pacijenata. ;Kriterijumi za uključivanje/isključivanje: ;Kriterijumi za uključivanje: ;• Pacijenti moraju da imaju potvrđenu i dokumentovanu dijagnozu MS, definisanu prema revidiranim Mekdonaldovim kriterijumima (Revised McDonald criteria (Ann Neurol 2005: 58:840-846)), sa tokom bolesti koji podrazumeva recidive i remisije. • Pacijenti moraju da budu pokretni, sa ocenom na EDSS od 0-5,5 i u toku pregleda za odabir i u toku početnog pregleda. • Pacijenti moraju da budu u stabilnom neurološkom stanju, uz potpuno odsustvo recidiva, kao i uz potpuno odsustvo tretmana kortikosteroidima [intravenski (IV), intramuskularni (IM) i(li) oralni (PO)] ili tretmana pomoću ACTH 30 dana pre pregleda u toku odabira (mesec -1) i između pregleda u toku odabira (mesec -1) i početnog pregleda (mesec 0). ;• Neophodno je da su pacijenti iskusili nešto od sledećih pojava: ;o Najmanje jedan dokumentovani recidiv u 12 meseci pre odabira, ili o Najmanje dva dokumentovana recidiva u toku 24 meseca pre odabira, ili o Jedan dokumentovani recidiv u periodu između 12 meseci i 24 meseca pre odabira sa najmanje jednom dokumentovanom Ti - Gd kontrastnom lezijom na snimku na MRI koji mora biti snimljen u toku 12 meseci pre odabira. • Pacijenti moraju da budu stari od 18 do 55 godina, pri čemu su granične vrednosti starosti uključene u opseg. ;Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste prihvatljiv postupak kontracepcije [prihvatljivi postupci kontracepcije u ovoj studiji obuhvataju: hiruršku sterilizaciju, intrauterina sredstva, oralna kontraceptivna sredstva, kontraceptivni flaster, dugotrajna kontraceptivna sredstva koja se primenjuju injekcijama, vasektomiju partnera ili ;postupak dvostruke barijere (kondom ili dijafragma sa spermicidom)]. ;• Pacijenti moraju da budu u stanju da potpišu i upišu datum na pisanom dokumentu o informisanoj saglasnosti pre uključivanja u studiju. • Pacijenti moraju da budu voljni da se pridržavaju zahteva iz protokola u toku celokupnog trajanja studije. ;Kriterijumi za isključivanje: ;• Pacijenti sa progresivnim oblicima MS. ;• Upotreba eksperimentalnih ili ispitivanih lekova i(li) učešće u kliničkim studijama lekova u periodu kraćem od 6 meseci pre odabira. • Upotreba imunosupresivnih sredstava (uključujući mitoksantron (Novantrone<*>) ili citotoksičnih sredstava u roku od 6 meseci pre pregleda za odabir. • Prethodna upotreba bilo natalizumaba (Tvsabri<®>) ili bilo kog drugog monoklonskog antitela u roku od 2 godine pre odabira.
• Upotreba kladribina u roku od 2 godine pre odabira.
• Prethodni tretman imunomodulatorima (uključujući IFNp la i lb i IV imunoglobulin (IVIg)) u roku od 2 meseca pre pregleda za odabir.
• Prethodna upotreba GA ili bilo kog drugog glatiramoida.
• Hronična (duža od 30 uzastopnih dana) sistemska (IV, PO ili IM) terapija kortikosteroidima u roku od 6 meseci pre pregleda za odabir.
• Prethodno zračenje celog tela ili sveobuhvatno limfoidno zračenje.
'Prethodna terapija matičnim ćelijama, autolognom transplantacijom koštane srži ili
alogenom transplantacijom koštane srži.
• Poznat pozitivan status infekcije humanim virusom imunodeficijencije (HIV).
• Trudnoća ili dojenje.
• Pacijenti sa klinički značajnim ili nestabilnim zdravstvenim ili hirurškim stanjem koje bi sprečilo bezbedno i potpuno učešće u studiji, a što se određuje pomoću istorije bolesti, sistematskih pregleda, ECG, abnormalnih rezultata laboratorijskih testova i rentgenskih snimaka grudnog koša. Takva stanja mogu da obuhvataju hepatične, bubrežne ili metaboličke bolesti, sistemske bolesti, akutne infekcije, trenutno prisutan malignitet ili istoriju nedavnog maligniteta (5 godina), velike psihijatrijske poremećaje, istoriju zloupotrebe droge i(li) alkohola i alergije koje bi mogle da budu štetne, u skladu
sa stručnom procenom ispitivača.
• Istorija poznate preosetljivosti na gadolinijum.
• Nemogućnost uspešnog podvrgavanja snimanju na MRI.
• Poznata preosetljivost na manitol.
Put primene i dozni oblici
• Glatiramer acetat 40mg u 1 ml za potkožne injekcije u prethodno napunjenim Špricevima (PFS), koji se primenjuje tri puta neđeljno. • Odgovarajuća placebo injekcija (manitol u 1 ml vode za injekcije) za potkožnu injekciju u prethodno napunjenom špricu (PFS).
Metila ishoda:
Primarno merilo ishoda
• Ukupan broj potvrđenih recidiva u toku PC faze od 12 meseci.
Sekundarna merila ishoda:
• Broj novih T2lezija u 12. mesecu (kraj PC faze) u poređenju sa snimkom pri početnom pregledu. • Kumulativni broj kontrastnih oštećenja na snimcima postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama, snimljenim u mesecima 6 i 12 (kraj PC faze). • Moždana atrofija, definisana procentom promene moždane zapremine od početnog pregleda do 12. meseca (kraj PC faze).
Ciljevi za dalje ispitivanje:
Sledeće ocene predstavljaju se kao polazne tačke za moguća dalja ispitivanja:
• Vreme do prvog potvrđenog recidiva u toku faze sa placebo kontrolom.
• Udeo pacijenata sa potpunim odsustvom recidiva u toku faze sa placebo kontrolom.
• Ukupan broj potvrđenih recidiva u toku faze sa placebo kontrolom koji zahtevaju bolničko lečenje i(li) IV tretman steroidima. • Udeo (%) pacijenata sa potvrđenom progresijom EDSS u toku faze sa placebo kontrolom (progresija od najmanje 1 EDSS poen, koja se održava najmanje tri meseca). • Promena u EDSS rezultatima od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze sa placebo kontrolom). • Promena u indeksu pokretljivosti od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze sa placebo kontrolom).
• Ukupna zapremina T2lezija u 12. mesecu (kraj faze sa placebo kontrolom).
• Broj novih hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama u 12. mesecu (kraj faze sa placebo kontrolom) u poređenju sa snimkom pri
početnom pregledu.
• Ukupna zapremina hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama u 12. mesecu (kraj faze sa placebo kontrolom). • Moždana atrofija, definisana procentom promene normalizovane zapremine sive mase i normalizovane zapremine bele mase od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze
sa placebo kontrolom)
• Opšte zdravstveno stanje, ocenjeno u skladu sa EuroOjoL (EQ5D) upitnikom.
• Procena dejstva opšteg zdravstvenog stanja i simptoma na sposobnost za rad, pomoću upitnika0smetnjama u radnoj produktivnosti i aktivnostima - opštem zdravstvenom stanju (WPAI-GH upitnik).
Merila ishoda ocene bezbednosti i podnošljivosti:
Bezbednost:
4 Neželjeni događaji (pojave)
• Vitalni znaci
• ECG nalazi
• Klinički laboratorijski parametri
Podnošljivost:
• Udeo pacijenata (%) koji su se prevremeno isključili iz studije, razlog prekida učešća u studiji i vreme do povlačenja iz studije. • Udeo pacijenata (%) koji su se prevremeno isključili iz studije zbog AE i vreme do povlačenja iz studije.
Statistička razmatranja:
Razmatranja veličine uzorka studije zasnivaju se na sledećim pretpostavkama:
• Broj potvrđenih recidiva bilo kog pojedinca u toku perioda od godinu dana odslikava Puasonov proces sa pojedinačnom stopom odX\,a ove pojedinačne stopeX\su eksponencijalno raspoređene sa srednjom vrednošću 1/9, gde je 8 stopa recidiva celokupne populacije sračunata na godišnji nivo. Ovaj pristup posmatra ukupan broj potvrđenih recidiva prema modelu Poasonove distribucije sa preteranom disperzijom. • Očekivana stopa recidiva na godišnjem nivou u populaciji pacijenata koja nije lečena je 9=0,35 recidiva godišnje.
Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno smanjuje stopu recidiva navedene populacije, preračunatu na godišnji nivo, za 30% ili više, u poređenju sa grupom koja prima placebo. Drugim rečima, očekivana stopa recidiva preračunata na godišnji nivo u populaciji tretiranoj pomoću GA je 9=0,245 recidiva godišnje, ili manje.
Uz to, sledeći parametar je takođe uvršćen u izračunavanja veličine uzorka:
15% pacijenata isključilo se iz studije u toku trajanja tretmana. Ova stopa odustajanja uzeta je u obzir pri izračunavanjima, jer svaki pacijent koji prevremeno prekine učešće u studiji prosečno doprinosi 6 meseci izlaganja tretmanu.
Hohbergova modifikacija Bonferonijevog postupka se koristi za održavanje greške tipa I kroz ceo eksperiment, pri poređenju većeg broja tretmanskih grupa sa placebom, a p vrednosti za IA se računaju pomoću O'Brajen-Fleming funkcija alfa potrošnje.
Simulaciona studija koja podržava prethodno navedene pretpostavke podrazumevala je upotrebu Poasonove regresije sa kvazi verovatnoćom (preteranim rasipanjem) (SAS® PROC GENMOD) i otkrila da ukupno 1350 pacijenata (900 pacijenata u tretmanskoj grupi koja prima 40mg GA i 450 pacijenata u placebo grupi) obezbeđuju 90% snage detekcije značajne razlike u ukupnom broju potvrđenih recidiva, kao što je prethodno opisano.
Analiza ukupnog broja potvrđenih recidiva u toku perioda studije zasniva se na Poasonovoj regresiji sa kvazi verovatnoćom (preteranim rasipanjem) sa korekcijom za početnu vrednost.
Analiza broja novih T2oštećenja u 12. mesecu i kumulativnog broja kontrastnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama snimljenim u mesecima 6 i 12 zasniva se na negativnoj binomnoj regresiji sa korekcijom za početnu vrednost.
Analiza moždane atrofije zasniva se na kovarijantnoj analizi (ANCOVA).
Rezultati
Primarno merilo ishoda:
Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno smanjuje stopu recidiva navedene populacije, preračunatu na godišnji nivo, za 30% ili više, u poređenju sa grupom koja prima placebo. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjenog svaki dan, u smanjenju stope recidiva u populaciji pacijenata izračunate na godišnji nivo.
Sekundarna merila ishoda:
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje broj novih T2lezija u 12. mesecu. Tretman sa 40mg s.c, GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA, primenjenih svakodnevno, u smanjenju broja novih T2lezija u mesecu 12. • Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje kumulativni broj kontrastnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama snimljenim u 6. i 12. mesecu. Tretman sa 40mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju kumulativnog broja kontrastnih oštećenja na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama snimljenim u 6. i 12. mesecu. • Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje moždanu atrofiju definisanu pomoću procentualne promene moždane zapremine od početnog stanja do 12. meseca. Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku
podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno u smanjuju moždane atrofije, definisane procentualnom promenom moždane zapremine od početnog pregleda do 12. meseca.
Rezultati ciljeva za dalje ispitivanje:
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno povećava vreme do prvog potvrđenog recidiva u toku faze sa placebo kontrolom. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno u povećavanju vremena do prvog potvrđenog recidiva u toku faze sa placebo kontrolom.
'Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno povećava udeo pacijenata sa potpunim odsustvom recidiva u toku faze sa placebo kontrolom. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u povećanju udela pacijenata sa potpunim
odsustvom recidiva u toku faze sa placebo kontrolom.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno povećava udeo pacijenata sa potpunim odsustvom recidiva u toku faze sa placebo kontrolom. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u povećanju udela pacijenata sa potpunim
odsustvom recidiva u toku faze sa placebo kontrolom.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje ukupan broj potvrđenih recidiva u toku faze sa placebo kontrolom koji zahtevaju bolničko lečenje i(li) IV tretman steroidima. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju ukupnog broja potvrđenih recidiva u toku faze sa placebo
kontrolom koji zahtevaju bolničko lečenje i(li) IV tretman steroidima.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje napredovanje aktivnosti oboljenja koje se prati pomoću MRI, kod navedenog pacijenta. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju aktivnosti bolesti koje
se prate pomoću MRI kod navedenog pacijenta.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje ukupnu zapreminu T2lezija u 12. mesecu. Tretman sa 40mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u
smanjenju ukupne zapremine T2lezija u mesecu 12.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje broj novih hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama u 12. mesecu u poređenju sa snimcima na početnom pregledu. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjujenju broja novih hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama u 12. mesecu u
poređenju sa snimcima na početnom pregledu.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje ukupnu zapreminu hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI sekvencama
u 12. mesecu. Tretman sa 40mg s.c. GA tri puta neđelj no je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno u smanjenju ukupne zapremine hipointenzivnih lezija na snimcima sa postkontrastnim pojačanjem na TI
sekvencama u mesecu 12.
'Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje moždanu atrofiju,
definisanu procentom promene normalizovane zapremine sive mase i normalizovane zapremine bele mase od početnog pregleda do 12. meseca. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno u smanjuju moždane atrofije, definisane procentom promene normalizovane zapremine sive mase i normalizovane zapremine bele mase od
početnog pregleda do 12. meseca.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje stepen invaliditeta meren pomoću rezultata na EDSS skali. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju stepena invaliditeta merenog pomoću rezultata
na EDSS.
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje udeo (%) pacijenata sa potvrđenom progresijom EDSS u toku faze sa placebo kontrolom (progresija od najmanje 1 EDSS poen, koja se održava najmanje tri meseca). Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno u smanjenju udela (%) pacijenata sa potvrđenom progresijom EDSS u toku faze sa placebo kontrolom (progresija od najmanje 1 EDSS
poen, koja se održava najmanje tri meseca).
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje pramenu u EDSS rezultatima od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze sa placebo kontrolom). Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju promena u EDSS rezultatima od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze sa placebo
kontrolom).
• Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje promenu u indeksu pokretljivosti od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze sa placebo kontrolom). Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju promena
u indeksu pokretljivosti od početnog pregleda do 12. meseca (kraj faze sa placebo kontrolom).
■ Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje stepen invaliditeta meren pomoću EuroQoL (EQ5D) upitnika. Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA primenjen svakodnevno, u smanjenju stepena invaliditeta merenog pomoću EuroQoL (EQ5D) upitnika. • Lečenje pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno značajno smanjuje stepen invaliditeta meren pomoću upitnika o smetnjama u radnoj produktivnosti i aktivnostima - opštem zdravlju (WPA1-GH). Tretman pomoću 40 mg s.c. GA tri puta neđeljno je u najmanju ruku podjednako delotvoran kao tretman sa 20mg s.c. GA tri puta neđeljno u smanjivanju stepen invaliditeta merenog pomoću upitnika o smetnjama u radnoj produktivnosti i aktivnostima - opštem zdravlju (WPAI-GH).
Diskusija
Značajan nedostatak terapije pomoću GA je zahtev za svakodnevnim injekcijama, što nije komforno. Uz to, u svim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mestu injekcije bile su najčešće neželjene reakcije, a prijavila ih je većina pacijenata koji su primali GA. U kontrolisanim studijama, udeo pacijenata koji su, bar jednom, prijavili ove reakcije, bio je viši nakon tretmana pomoću GA (70%) nego nakon injekcija placeba (37%). Najčešće reakcije na mestu injekcije, koje su prijavljivane Češće u slučaju primene GA nego kod pacijenata tretiranim placebom, bile su crvenilo, bol, masa (kvrga), svrab, edem, zapaljenje i preosetljivost.
Međutim, postoji nekoliko prepreka i ograničenja u potencijalnim pristupima kojima bi se mogli prevazići nedostaci trenutno dostupnih tretmana pomoću GA. Potkožno dopremanje leka ograničeno je, prvenstveno, prihvatljivom zapreminom injekcije. Obično nije dozvoljena primena više od 1 do 2 ml rastvora (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Deliverv. Drug Deliv Technol, June 2009; 9(6):38-42). Drugo, postoji mogućnost razgradnje na mestu ubrizgavanja, Što dovodi do smanjene biološke dostupnosti. Treće, u zavisnosti od fizičko-hemijskih svojstava leka, moćna jedinjenja mogu da ostanu zarobljena u lokalnom intersticijalnom prostoru što može da dovede do dalje Iokalizovane iritacije, taloženja leka i neželjenih dejstava zavisnih od koncentracije (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Deliverv. Drug Deliv Technol, June 2009; 9(6):38-42). Konačno, usled kompleksnog farmakokinetičkog ponašanja lekova, varijacije u učestalosti primene su nepredvidive i zahtevaju empirijsko testiranje. Na primer, iako su kontrolisane kliničke studije pokazale efikasnost IFNP-lb za lečenje MS, režim doziranja koji se koristi utiče na disciplinu pacijenata u primeni terapije, efikasnost i podnošljivost. Samo povećanje doze IFNp-lb nije dovoljno da poveća efikasnost, već mora da se poveća i učestalost primene (Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]).
Shodno tome, predmetnom prijavom je opisan delotvorni režim doziranja sa niskom učestalošću primene GA kod pacijenata koji pate od multiple skleroze sa recidivima, uključujući pacijente koji su imali prvi klinički napad i Čiji MRI snimci pokazuju nalaze karakteristične za multiplu sklerozu. Na osnovu učinka doznog režima u ovim studijama, očekuje se da će primena tri potkožne injekcije u periodu od sedam dana, sa najmanje jednim danom između svake dve injekcije, biti uspešna u lečenju pacijenata koji su imali klinički izolovani sindrom (CIS). Ovo se zasniva na činjenici da je pokazano da su svakodnevne injekcije 20 mg delotvorne, kao što je pokazano u Međunarodnoj PCT prijavi br. PCT/US2008/013146 (videti Međunarodnu publikaciju br. WO 2009/070298 i Patentnu prijavu SAD br. US 2009-0149541 Al).
Dalja rešenja prema predmetnoj prijavi opisana su u sledećim numerisanim klauzulama: 1. Postupak za ublažavanje simptoma relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čovekakoji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, koji podrazumeva primenu, kod navedenog pacijenta - Čoveka, tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u vremenskom periodu od sedam dana sa najmanje jednim danom između svake dve potkožne injekcije, tako da se time ublažavaju simptomi kod navedenog pacijenta. 2. Postupak u skladu sa klauzulom 1, u kojem ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje učestalosti recidiva. 3. Postupak u skladu sa klauzulama 1 ili 2, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje srednje vrednosti kumulativnog broja lezija koje se boje Gd kontrastom u mozgu pacijenta. 4. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 3, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje srednje vrednosti broja novih T2lezija u mozgu pacijenta. 5. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 4, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje srednje vrednosti kumulativnog broja lezija na snimcima sa
postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama.
6. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 5, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje moždane atrofije kod pacijenta. 7. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 6, gde ublažavanje simptoma podrazumeva produžavanje vremenskog perioda pre potvrđenog recidiva kod pacijenta. 8. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 7, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje ukupnog broja potvrđenih recidiva kod pacijenta. 9. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 8, gde ublažavanje simptoma podrazumeva redukciju progresije aktivnosti bolesti, koja se prati MRI snimcima, kod
pacijenta.
10. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 9, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje ukupne zapremine T2lezija kod pacijenta. 11. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-10, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje broja novih hipointenzivnih lezija na snimcima sa
postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama kod pacijenta.
12. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-11, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje ukupne zapremine hipointenzivnih lezija na snimcima sa
postkontrastnim pojačanjem na Ti sekvencama kod pacijenta.
13. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-12, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje stepena invaliditeta merenog pomoću ocene na EDSS skali
kod pacijenta.
14. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-13, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje promene u rezultatu na EDSS skali kod pacijenta. 15. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-14, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje promene u indeksu pokretljivosti kod pacijenta. 16. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-15, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje stepena invaliditeta merenog pomoću EuroQoL (EQ5D)
upitnika kod pacijenta.
17. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-16, gde ublažavanje simptoma podrazumeva smanjenje stepena invaliditeta, koje se meri pomoću upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama pri aktivnostima - opštem zdravlju (WPAI-GH), kod navedenog pacijenta. 18. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-17, gde se farmaceutski preparat nalazi u prethodno napunjenom špricu za samostalnu primenu od strane pacijenta. 19. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-17, gde je terapeutski deiotvorna doza glatiramer acetata 40 mg. 20. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1-19, gde pacijent nije primao terapiju glatiramer acetatom pre početka primene potkožnih injekcija. 21. Postupak u skladu sa bilo kojom od klauzula 1 - 20, gde je učestalost trenutnih reakcija nakon injekcije ili učestalost reakcija na mestu injekcije smanjena u odnosu na
svakodnevne potkožne injekcije 20 mg glatiramer acetata.
22. Postupak povećavanja podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta-čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze, ili kod pacijenta koji je imao prvu kliničku epizodu te kod koga je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, koji podrazumeva smanjenje učestalosti potkožnih injekcija farmaceutskog preparata koji sadrži terapeutski delotvornu dozu glatiramer acetata na tri puta u periodu od sedam dana, pri čemu je između dve
uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan.
23. Postupak u skladu sa klauzulom 22, gde povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od oblika multiple skleroze sa recidivima
podrazumeva smanjenje učestalosti trenutnih reakcija neposredno posle injekcije.
24. Postupak u skladu sa klauzulom 22 ili 23, gde se navedena trenutna reakcija posle injekcije osnosi na palpitacije, osećaj vrućine, crvenilo, valunge, tahikardiju, dispneju, neprijatnost u grudima, bolove u grudima, simptome u grudima koji se ne dovode u vezu sa kardiološkim stanjima, asteniju, bolove u leđima, bakterijske infekcije, jezu, ciste, edeme lica, groznicu, sindrom gripa, infekciju, crvenilo na mestu injekcije, krvarenje na mestu injekcije, zapaljensko zadebljanje na mestu injekcije, zapaljenje na mestu injekcije, nastanak mase na mestu injekcije, bol na mestu injekcije, svrab na mestu injekcije, koprivnjaču na mestu injekcije, otok na mestu injekcije, bol u vratu, bol, migrenu, sinkopu, tahikardiju, vazodilataciju, anoreksiju, dijareju, gastroenteritis, gastrointestinalne poremećaje, mučninu, povraćanje, modrice, periferne edeme, artalgiju, uznemirenost, aksioznost, zbunjenost, padajuće stopalo, hipertoniju, nervozu, nistagmus, poremećaje govora, tremor, vrtoglavicu, bornhitis, dispneju, spazam dušnika, rinitis, eritemu, herpes simpleks, svrab, osip, čvorove kože, znojenje, koprivnjaču, bolove u uhu, poremećaje oka, dismenoreju, osećaj hitne nagle potrebe za uriniranjem ili vaginalnu kandidijazu. 25. Postupak u skladu sa klauzulom 22, gde povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - Čoveka koji pati od oblika multiple skleroze sa recidivima
podrazumeva smanjenje učestalosti reakcija na mestu injekcije.
26. Postupak u skladu sa klauzulom 22 ili 24, gde je reakcija na mestu injekcije crvenilo, krvarenje, zadebljanje, zapaljenje, masa, bol, svrab, koprivnjača ili otok koji se javljaju
neposredno nakon injekcije na mestu ubrizgavanja leka.
27. Upotreba glatiramer acetata u pripremi leka za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek primenjuje u režimu od tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam
dana, pri čemu je između dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan.
28. Upotreba glatiramer acetata u pripremi leka za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek priprema za režim primene koji podrazumeva tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između dve uzastopne
potkožne injekcije najmanje jedan dan.
29. Upotreba glatiramer acetata u pripremi leka za povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - Čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno da je pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek primenjuje u režimu od tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne
injekcije najmanje jedan dan.
30. Upotreba glatiramer acetata u pripremi leka za povećanje podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze, gde se navedeni lek priprema za režim primene koji podrazumeva tri potkožne injekcije terapeutski delotvorne doze glatiramer acetata u periodu od sedam dana, pri čemu je između svake dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan. 31. Glatiramer acetat za upotrebu u lečenju relapsno-remitentne multiple skleroze kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze putem tri potkožne injekcije u periodu od sedam
dana, pri čemu je između dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan.
32. Glatiramer acetat za upotrebu u povećanju podnošljivosti tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili kod pacijenta koji je imao prvi klinički napad te je utvrđeno daje pod visokim rizikom od nastanka klinički definitivne multiple skleroze putem tri potkožne injekcije u periodu od sedam dana, pri čemu je između dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan.

Claims (4)

1. Glatiramer acetat za upotrebu u režimu od tri potkožne injekcije doze od 40 mg glatiramer acetata na svakih sedam dana, sa najmanje jednim danom između svake dve uzastopne potkožne injekcije, za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili koji je doživeo prvi klinički napad i koji je pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze, i gde navedeni farmaceutski preparat dalje sadrži manitol.
2. Medikament koji sadrži glatiramer acetat za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od relapsno-remitentne multiple skleroze ili koji je doživeo prvi klinički napad i koji je pod visokim rizikom od razvoja klinički definitivne multiple skleroze,naznačen timešto se navedeni medikament primenjuje u režimu od tri potkožne injekcije doze od 40 mg glatiramer acetata na svakih sedam dana, pri čemu je između dve uzastopne potkožne injekcije najmanje jedan dan, i gde navedeni farmaceutski preparat dalje sadrži manitol.
3. Glatiramer acetat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1,naznačen timešto je podnošljivost tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - Čoveka povećana time Što je smanjena učestalost trenutne reakcije nakon injekcije ili reakcije na mestu injekcije.
4. Medikament koji sadrži glatiramer acetat za upotrebu prema patentnom zahtevu 2,naznačen timešto je podnošljivost tretmana glatiramer acetatom kod pacijenta - čoveka povećana time stoje smanjena učestalost trenutne reakcije neposredno nakon injekcije ili reakcije na mestu injekcije.
RS20170053A 2009-08-20 2010-08-19 Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom RS55607B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27468709P 2009-08-20 2009-08-20
US33761210P 2010-02-11 2010-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55607B1 true RS55607B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=43605835

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170053A RS55607B1 (sr) 2009-08-20 2010-08-19 Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom
RS20130293A RS52885B (sr) 2009-08-20 2010-08-19 Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130293A RS52885B (sr) 2009-08-20 2010-08-19 Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom

Country Status (34)

Country Link
US (15) US8399413B2 (sr)
EP (5) EP2405749B1 (sr)
JP (3) JP6038653B2 (sr)
KR (4) KR20140061559A (sr)
CN (3) CN105770855A (sr)
AR (2) AR077896A1 (sr)
AT (1) AT15421U1 (sr)
AU (1) AU2010284666B2 (sr)
BR (1) BR112012003730A2 (sr)
CA (2) CA2760802C (sr)
CY (2) CY1114537T1 (sr)
CZ (2) CZ29723U1 (sr)
DE (1) DE202010018377U1 (sr)
DK (5) DK2405749T3 (sr)
EA (3) EA032287B1 (sr)
ES (4) ES2689711T3 (sr)
HK (2) HK1258008A1 (sr)
HR (4) HRP20130677T1 (sr)
HU (2) HUE031282T2 (sr)
IL (3) IL218106A0 (sr)
LT (3) LT2630962T (sr)
ME (2) ME01536B (sr)
MX (1) MX2012002082A (sr)
NZ (1) NZ598661A (sr)
PL (4) PL2405749T3 (sr)
PT (4) PT2949335T (sr)
RS (2) RS55607B1 (sr)
SG (2) SG10201405806SA (sr)
SI (4) SI2405749T1 (sr)
SK (1) SK501352015U1 (sr)
SM (2) SMT201700057T1 (sr)
TW (3) TWI643614B (sr)
UA (1) UA103699C2 (sr)
WO (1) WO2011022063A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2527760T3 (es) * 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
US8077333B2 (en) * 2002-09-09 2011-12-13 Canon Kabushiki Kaisha Printing control apparatus and printing control method
NZ598661A (en) 2009-08-20 2013-02-22 Yeda Res & Dev Low frequency glatiramer acetate therapy
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
US8759302B2 (en) * 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
CA2814500A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate
HK1200274A1 (en) 2011-10-10 2015-08-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
HK1213830A1 (zh) 2012-10-10 2016-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物
MX2015008754A (es) * 2013-01-04 2016-04-11 Teva Pharma Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer.
UY35790A (es) * 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
CN103641897B (zh) * 2013-11-27 2017-01-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成醋酸格拉替雷的方法
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
WO2015195605A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transmucosal delivery of glatiramer acetate by oral patches
CN104844697B (zh) * 2014-09-26 2018-10-23 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法
US9155775B1 (en) * 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107550853B (zh) * 2016-06-30 2020-06-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法
US12097292B2 (en) 2016-08-28 2024-09-24 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
CN109982712A (zh) 2016-08-31 2019-07-05 Mapi医药公司 包含醋酸格拉替雷的储库系统
WO2018106945A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CN110382052A (zh) 2017-03-26 2019-10-25 Mapi医药公司 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统
WO2019002228A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Institut Pasteur TREATMENTS TO REMOVE HIV RESERVOIRS AND REDUCE VIRAL LOAD
US20200306516A1 (en) 2017-08-14 2020-10-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof
BR112022001138A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamento de esclerose múltipla
KR102519053B1 (ko) 2021-02-08 2023-04-06 건국대학교 산학협력단 염산가스의 농도 측정을 위한 수분 전처리 시스템
KR102519054B1 (ko) 2021-03-12 2023-04-06 건국대학교 산학협력단 나피온 드라이어와 수분 전처리장치의 결합시스템
WO2023062511A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating multiple sclerosis
CA3220684A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating multiple sclerosis

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
ES2017924B3 (es) 1985-10-11 1991-03-16 Duphar Int Res B V Inyector automatico.
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US6454746B1 (en) 1997-06-04 2002-09-24 Eli Lilly And Company Medication delivery apparatus
WO2000005249A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 The President And Fellows Of Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
IL141021A0 (en) 1998-07-23 2002-02-10 Yeda Res & Dev Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
DK2239269T3 (da) 1998-09-25 2013-04-29 Yeda Res & Dev Anvendelse af peptider afledt af copolymer-1 som molekylvægtsmarkører
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
WO2000020010A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Yeda Research And Development Co., Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
AU775073C (en) 1998-11-12 2007-05-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating GVHD and HVGD
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
JP4328050B2 (ja) 2000-01-20 2009-09-09 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 神経保護療法のためのコポリマー１、関連ペプチド及びポリペプチドならびにそれらによって処理されたｔ細胞の使用
US7022663B2 (en) 2000-02-18 2006-04-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1
IL150895A0 (en) 2000-02-18 2003-02-12 Teva Pharma Oral, nasal and pulmonary formulations of copolymer-1
US20020077278A1 (en) * 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
HUP0302333A3 (en) 2000-06-05 2005-07-28 Teva Pharma The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders
EP1294390B1 (en) 2000-06-07 2006-01-04 YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
US7429374B2 (en) 2001-12-04 2008-09-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate
WO2004043995A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine
AU2003275895B2 (en) 2002-11-25 2009-02-05 Tecpharma Licensing Ag Auto-injector comprising a resettable releasing safety device
US7274347B2 (en) 2003-06-27 2007-09-25 Texas Instruments Incorporated Prevention of charge accumulation in micromirror devices through bias inversion
RU2339397C2 (ru) 2003-01-21 2008-11-27 Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко.Лтд. Сор1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника
US20070037740A1 (en) * 2003-03-04 2007-02-15 Irit Pinchasi Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
WO2004103297A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis
JP2007509981A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬物デリバリー用ナノ粒子
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
EP1778286A4 (en) 2004-03-03 2009-04-08 Teva Pharma COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE
AU2005226729B2 (en) * 2004-03-25 2010-01-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazole compounds
US20060194725A1 (en) 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
JP5495490B2 (ja) 2004-05-07 2014-05-21 アレス トレーディング エスエイ ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法
CN101039691B (zh) * 2004-06-25 2013-07-31 魁北克益得生物医学公司 用于治疗神经疾病的组合物和方法
EP1796710A4 (en) 2004-09-02 2010-05-26 Teva Pharma THERAPY COMBINED WITH GLATIRAMER ACETATE AND N-ACETYLCYSTEINE TO TREAT MULTIPLE SCLEROSIS
ZA200702591B (en) 2004-09-09 2009-03-25 Teva Pharma Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid
HRP20160455T1 (hr) 2004-09-09 2016-07-15 Yeda Research And Development Co., Ltd. Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene
AR052321A1 (es) 2004-10-29 2007-03-14 Sandoz Ag Procesos para la preparacion de un polipeptido
JP2008528589A (ja) 2005-02-02 2008-07-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 水素化分解を用いてポリペプチド混合物を作成する方法
WO2006089164A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
CA2606194A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Yeda Research And Development Company Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070059798A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Alexander Gad Polypeptides useful for molecular weight determinations
WO2007081975A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
US20080118553A1 (en) 2006-06-12 2008-05-22 Anton Frenkel Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
MX2008016335A (es) 2006-06-30 2009-01-21 Abbott Biotech Ltd Dispositivo automatico de inyeccion.
JP2009542864A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド コポリマー１の調製のための改良法
US20110123482A1 (en) * 2007-10-01 2011-05-26 The Johns Hopkins University Methods of Treating Neurological Autoimmune Disorders with Cyclophosphamide
CA2702437C (en) 2007-11-28 2013-06-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
CA2697570C (en) 2009-07-15 2011-11-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
NZ598661A (en) * 2009-08-20 2013-02-22 Yeda Res & Dev Low frequency glatiramer acetate therapy
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
CA2814500A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate
HK1200274A1 (en) 2011-10-10 2015-08-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
HK1213830A1 (zh) 2012-10-10 2016-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物
MX2015008754A (es) 2013-01-04 2016-04-11 Teva Pharma Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer.
US20140271630A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rituximab induction therapy followed by glatiramer acetate therapy

Also Published As

Publication number Publication date
TWI477273B (zh) 2015-03-21
SI3199172T1 (sl) 2018-10-30
PT2405749E (pt) 2013-07-22
US20180064639A1 (en) 2018-03-08
EP2630962A1 (en) 2013-08-28
TW201733575A (zh) 2017-10-01
HRP20181254T1 (hr) 2019-01-25
US8232250B2 (en) 2012-07-31
HK1258008A1 (en) 2019-11-01
SMT201700057T1 (it) 2017-03-08
CA2876966A1 (en) 2011-02-24
KR20120090044A (ko) 2012-08-16
DK2630962T3 (en) 2018-07-23
UA103699C2 (ru) 2013-11-11
IL251943A0 (en) 2017-06-29
AU2010284666A1 (en) 2011-09-22
AR077896A1 (es) 2011-09-28
US20130165387A1 (en) 2013-06-27
US20170296464A1 (en) 2017-10-19
JP2017132773A (ja) 2017-08-03
SI2949335T1 (sl) 2017-05-31
HUE039335T2 (hu) 2018-12-28
US20150202247A1 (en) 2015-07-23
CZ29723U1 (cs) 2016-08-30
DK3199172T3 (en) 2018-10-08
DK2405749T3 (da) 2013-07-15
EA019998B1 (ru) 2014-07-30
PL2405749T3 (pl) 2013-12-31
PT2949335T (pt) 2017-02-03
CN105770855A (zh) 2016-07-20
CN102625657A (zh) 2012-08-01
JP6038653B2 (ja) 2016-12-07
LT2630962T (lt) 2018-10-25
BR112012003730A2 (pt) 2020-07-21
CA2760802C (en) 2016-01-12
CY1114537T1 (el) 2016-10-05
EP3409286A1 (en) 2018-12-05
CY1118529T1 (el) 2017-07-12
ES2612001T3 (es) 2017-05-11
TW201119645A (en) 2011-06-16
CN107050423A (zh) 2017-08-18
AR099078A2 (es) 2016-06-29
HK1225310A1 (zh) 2017-09-08
ES2688873T3 (es) 2018-11-07
HUE031282T2 (hu) 2017-06-28
SI2630962T1 (sl) 2018-10-30
US9155776B2 (en) 2015-10-13
US20170095523A1 (en) 2017-04-06
KR20170123354A (ko) 2017-11-07
HRP20181253T1 (hr) 2018-11-02
EP2949335A1 (en) 2015-12-02
AU2010284666B2 (en) 2012-12-06
TWI643614B (zh) 2018-12-11
RS52885B (sr) 2014-02-28
US20150250845A1 (en) 2015-09-10
US20160250251A1 (en) 2016-09-01
NZ598661A (en) 2013-02-22
US20110046065A1 (en) 2011-02-24
CZ30474U1 (cs) 2017-03-14
PL3199172T3 (pl) 2019-01-31
ME02662B (me) 2017-06-20
DK2949335T3 (en) 2017-07-31
EA201270292A1 (ru) 2012-12-28
EP2405749A4 (en) 2012-08-22
EA032283B1 (ru) 2019-05-31
EA032287B1 (ru) 2019-05-31
MX2012002082A (es) 2012-08-23
IL218106A0 (en) 2012-04-30
ES2689711T3 (es) 2018-11-15
ME01536B (me) 2014-04-20
PT2630962T (pt) 2018-08-01
EP2405749A1 (en) 2012-01-18
DE202010018377U1 (de) 2016-02-25
PL2630962T3 (pl) 2018-12-31
SMT201700057B (it) 2017-03-08
HK1165959A1 (en) 2012-10-19
EP2405749B1 (en) 2013-05-08
KR20160038057A (ko) 2016-04-06
US20180311149A1 (en) 2018-11-01
JP2013502415A (ja) 2013-01-24
US20180185274A1 (en) 2018-07-05
EA201400394A1 (ru) 2014-10-30
DK201600003U1 (da) 2016-01-22
ES2612001T4 (es) 2018-02-07
US20150164977A1 (en) 2015-06-18
SG178495A1 (en) 2012-03-29
JP6169644B2 (ja) 2017-07-26
CA2760802F (en) 2011-02-24
EP2630962B1 (en) 2018-06-27
EA019998B9 (ru) 2016-01-29
DK201600003Y3 (da) 2016-02-12
US20170196803A1 (en) 2017-07-13
EA201691347A2 (ru) 2016-10-31
LT3199172T (lt) 2018-10-25
US9402874B2 (en) 2016-08-02
IL233468A0 (en) 2014-08-31
HRP20170056T2 (hr) 2017-12-15
EP2949335B1 (en) 2017-01-04
SI2405749T1 (sl) 2013-10-30
KR20140061559A (ko) 2014-05-21
CA2760802A1 (en) 2011-02-24
JP2015187125A (ja) 2015-10-29
HRP20170056T1 (hr) 2017-03-24
US20190054013A1 (en) 2019-02-21
LT2949335T (lt) 2017-03-27
PL2949335T3 (pl) 2017-07-31
EP3199172A8 (en) 2017-10-11
US8399413B2 (en) 2013-03-19
EP3199172A1 (en) 2017-08-02
HK1218250A1 (en) 2017-02-10
PT3199172T (pt) 2018-10-18
SG10201405806SA (en) 2014-11-27
AT15421U1 (de) 2017-08-15
US8969302B2 (en) 2015-03-03
SK501352015U1 (sk) 2017-07-03
TW201521718A (zh) 2015-06-16
WO2011022063A1 (en) 2011-02-24
US20120071416A1 (en) 2012-03-22
EA201691347A3 (ru) 2016-11-30
ES2424692T3 (es) 2013-10-07
EP3409286B1 (en) 2020-08-12
HRP20130677T1 (en) 2013-10-11
EP3199172B1 (en) 2018-07-11
US20190175494A1 (en) 2019-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55607B1 (sr) Niskofrekventna terapija glatiramer acetatom
AU2016100455B4 (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
AU2015101563A4 (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
HK1234325A1 (en) Dosing regimen for multiple sclerosis
HK1234325B (en) Dosing regimen for multiple sclerosis
HK1188722A (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
HK1218250B (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
HK1188722B (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
HK1165959B (en) Low frequency glatiramer acetate therapy