RS55645B1 - Antagonisti d2, postupci za sintezu i postupci upotrebe - Google Patents
Antagonisti d2, postupci za sintezu i postupci upotrebeInfo
- Publication number
- RS55645B1 RS55645B1 RS20170094A RSP20170094A RS55645B1 RS 55645 B1 RS55645 B1 RS 55645B1 RS 20170094 A RS20170094 A RS 20170094A RS P20170094 A RSP20170094 A RS P20170094A RS 55645 B1 RS55645 B1 RS 55645B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- oxo
- triazaspiro
- cyclohexyl
- compound
- decan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast pronalaska
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na nove dopaminske D2i D3antagoniste koji su korisni kao lekovi protiv mučnine. Jedinjenja su 1,3,8-triazinspiro[4,5]dekan-4-oni koji su supstituisani na NI, N3 ili N8 položajima sa različitim supstituentima detaljno razmatranim u ovoj prijavi.
Osnova pronalaska
[0002]Mach et al (1992) Journal of Medicinal Chemistry 35(3), 423-430 opisuju efekat N-alkilacije na afinitete analoga spiperona za dopaminske D2 i serotoninske 5-HT2 receptore. Bakthavachalam et al (1991) European Journal of Medicinal Chemistrv 34 (1), 3235-3241 opisuju sintezu i karakterizaciju fluoresceina i 7-nitrobenz-2-oksa-l,3-diazol-4-il konjugata D-l i D-2 receptornih liganada. Metwally et al
(1998) Journal of Medicinal Chemistry 41(25), 5084-5093 opisuju uticaj supstituenata spiro prstena na vezivanje 5-HT2A serotoninskog receptora. Jin et al (2008) Synthetic Communications 38(5), 816-823 opisuju sintezu p-aminofenetilspiperona. WO 99/59997 (Novo Nordisk) opisuje jedinjenja 1, 3,8-triazaspiro[4.5]dekanona za koja se tvrdi da imaju visok afinitet za podtipove opioidnih receptora.
Rezime
[0003]Jedan aspekt predmetnog pronalaska je jedinjenje formule
I
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome
Rije 1-fenil-l-okso- (C^-Cgalkil) izborno supstituisan na 4 položaju fenila sa halo,
R2je cikloheksil; i
R3je
i
Rioje H ili alkil od jedan do šest ugljenika.
[0004] Sledeći aspekt pronalaska daje jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u lečenju stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od gastropareze, zastoja želudca, sindroma iritabilnog creva, funkcionalne dispepsije, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa, gorušice, konstipacije, post-operativnog ileusa, opioidima indukovanog ileusa, visceralne hipersenzitivnosti, post-prandijalnog distres sindroma, post-operativne mučnine i povraćanja, hemoterapijom indukovane mučnine i povraćanja, sindroma cikličnog povraćanja, gastritisa, gastroenteritisom indukovane mučnine i povraćanja, hvperemesis gravidarum, mučnine povezane sa migrenom, idiopatske mučnine i povraćanja, hronične idiopatske mučnine i povraćanja, funkcionalnog poremećaja žučne kese, funkcionalnog poremećaja žučne kese i Odijevog sfinktera i funkcionalnog poremećaja pankreasa i Odijevog sfinktera, dijareje, želudačne disritmije, dispepsije, naduvenosti gorenjeg dela abdomena (epigastrična naduvenost), rane zasićenosti, nadimanja, nadimanje posle jela, abdominalnog bola, epigastričnog bola (sindroma), zavisnosti od lekova, regurgitacije i hiperglikemijske inhibitorne aktivnosti na gastrointestinalnu pokretljivost.
[0005]Sledeći aspekt ovog pronalaska daje jedinjenje ovog pronalaska za upotrebu u lečenju bola, pri čemu se jedinjenje koprimenjuje sa opioidnim analgetikom, kao što je opioidni analgetik izabran iz grupe koja se sastoji od morfina, fentanila, tramadola, sufentanila, alfentanila, remifentanila, karfentanila i lofentanila.
[0006]Sledeći aspekt ovog pronalaska sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
[0007]U sledećem aspektu, opis daje postupke za pripremu jedinjenja od interesa, kao i intermedijere korisne u pripremi jedinjenja od interesa.
Detaljan opis
[0008]U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule I
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
Rije 1-fenil-l-okso-(C2~C6alkil) izborno supstituisan na 4 položaju fenila sa halo,
R2je cikloheksil;
R3je
i
Rio je H ili alkil od jednog do šest ugljenika.
[0009]Sledeći aspekt pronalaska obuhvata ona jedinjenja u kojima R3je predstavljen formulom A, C, D ili F i R10je H.
[0010]Sledeći aspekt pronalaska obuhvata jedinjenja u kojima R3je predstavljen formulom A ili D.
[0011]Sledeći aspekt pronalaska obuhvata jedinjenja u kojima Rije (2-oksoindolin-l-il) propil i R2je cikloheksil.
[0012]Sledeći aspekt pronalaska obuhvata jedinjenja u kojima R3je predstavljen formulom A.
[0013]Specifična jedinjenja koja spadaju unutar obima ovog pronalaska obuhvataju, bez ograničenja:
[0014]Prethodni nazivi jedinjenja, kao i nazivi jedinjenja u primerima u daljem tekstu, generisani su upotrebom ChemDraw Ultra verzije 8.03 ili ChemBioDraw Ultra verzije 10, od kojih su oba dostupni iz Cambridgesoft Corporation, kao i ACD Namepro softver, verzije 6.0, ili AutoNom plugin za MDL Draw 2.1.
Korist i primena
[0015]Funkcije pokretljivosti gastrointestinalnog trakta zahtevaju interakcije inhibitornih i stimulatornih procesa kontrolisanih pomoću vagus nerva i mijenteričnog pleksusa. Inhibitorni mehanizam koji izgleda da ima ulogu u odloženom pražnjenju želudca je stimulacija dopaminskih receptora. Stimulacija dopaminskog D2i/ili D3receptora povećava relaksaciju fundusa, umanjuje preistaltiku, smanjuje želudačni tonus i izaziva gubitak koordinacije između želudačne i duodenalne kontraktilne aktivnosti. Dopamin sam po sebi takođe stimuliše receptore u regionima mozga koji indukuju mučninu i povraćanj e.
[0016] Gastropareza je stanje smanjene želudačne pokretljivosti okarakterisano odloženim pražnjenjem želudca u odsustvu mehaničke opstrukcije izlaza. Četiri do sedam miliona ljudi u SAD-u pati od nekog stepena gastropareze. Najzabrinjavajući simptomi teške gastropareze su mučnina i povraćanje posle obroka. Drugi simptomi obuhvataju gorušicu i regurgitaciju uprkos tretmanu, abdominalno nadimanje, ranu zasićenost i abdominalni bol. Upotreba prokinetičkih sredstava može da povrati gastričnu pokretljivost i normalizuje apsorpciju hrane i može da ima važnu ulogu u olakšavanju euglikemije. Ublažavanje zabrinjavajućih simptoma mučnine i povraćanja može da poboljša živote pacijenata ispravljanjem ravnoteže elektrolita u tečnostima i nutritivnih deficijencija.
[0017] Post-operativna mučnina i povraćanje (PONV) je jedan od najčešćih i najzabrinjavajućih sporednih efekata povezanih sa hirurškim procedurama, sa objavljenim stopama od 37% mučnine i 20% povraćanja (Quinn AC, Brown JH, Wallace PG, Asburv AJ; Anaesthesia 49, 62-65 (1994)) . To je komplikacija koje se plaše mnogi pacijenti koja može dovesti do medicinskih komplikacija i predstavlja ekonomski teret. Gastrointestinalna atonija je čest fenomen koji doprinosi povraćanju kod post-operativnih pacijenata. Medicinske komplikacije PONV obuhvataju povećani rizik plućne aspiracije povraćke ili tečnosti, ali takođe moguću komplikaciju rane, herniju želudca, ezofagealne suze i zamor u mišićima. Dehidratacija i neravnoteža elektrolita može da se javi ako su PONV teške, što može biti problem sa malom decom. Konačno, sledeći problem može biti odložena sposobnost da se uzima oralna terapija i hrana.
[0018]PONV može biti izazvan upotrebom analgetika kao i efektima anestetičkih gasova, koji nisu potpuno izlučeni više časova posle oporavka. Nekoliko klasa lekova čini osnovu antiemetičke terapije, od starijih lekova kao što su droperidol i metoklopramid do antagonista 5-HT3receptora, koji su bili fokus mnogih studija i kliničkih ispitivanja 1990-tih. Međutim, samo blagi napredak je učinjen u smanjenju pojave PONV uprkos ekstenzivnom istraživanju i upotrebi različitih klasa antiemetičkih lekova (tj . butirofenona, domperidona, benzamida kao što je metoklopramid, antagonista receptora za histamin kao što je ondansetron, antagonista muskarinskog receotora, glukokortikoida, antagonista NK1 receptora),
[0019]Uprkos dostupnim antiemetičkim lekovima, PONV još uvek ima visoku incidencu. Slično, uprkos dostupnim lekovima za želudačnu pokretljivost, gastropareza i gastropatije uopšteno su još uvek značajni medicinski problemi. Na taj način, našli smo da još uvek postoji značajna medicinska potreba za efikasnim i bezbednim lekovima za PONV, gastroparezu i druge bolesti posredovane preko D2receptora.
[0020]Jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju aktivnost kao antagonisti dopaminskog D2receptora i/ili antagonisti D3receptora i na taj način su korisna za lečenje stanja kod ljudi koja su regulisana preko dopaminskog D2i/ili D3receptora. Antagonist D2i/ili D3je jedinjenje, kao što su ona opisana ovde, koja se vezuju za odgovarajući receptor, ali koja ne izazivaju sam biološki odgovor. Umesto toga, on blokira ili prigušuje odgovor posredovan preko agonista. Na taj način, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje bolesti koja daje odgovor na terapiju antagonistom dopaminskog D2i/ili D3receptora primenom jedinjenja ovog pronalaska na pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Generalno, takva antagonistička aktivnost na receptor rezultuje u povećanoj gastrointestinalnoj aktivnosti i normalizovanoj funkciji creva. Jedinjenja nalaze posebnu primenljivost kao anti-emetik, lek koji je efikasan u smanjenju mučnine i povraćanja koji mogu biti indukovani bolešću kretanja, gastroenteritisom, upotrebom opioidnih analgetika i hemoterapijom u lečenju kancera.
[0021] Neograničavajući primeri stanja koja mogu biti tretirana jedinjenjem ovog pronalaska obuhvataju gastroparezu, zastoj želudca, sindrom iritabilnog creva, funkcionalnu dispepsiju, poboljšanje dijabetičke metaboličke kontrole, bolest gastro-ezofagealnog refluksa, gorušicu, konstipaciju, post-operativni ileus, opioidima indukovani ileus, visceralnu hipersenzitivnost, post-prandijalni distres sindrom i druge gastrointestinalne poremećaje. Druga stanja za koja antagonisti ovog pronalaska mogu biti korisni obuhvataju postoperativnu mučninu i povraćanje, hemoterapijom indukovanu mučninu i povraćanje, sindrom cikličnog povraćanja, gastritis, gastroeteritisom indukovanu mučninu i povraćanje, hvperemesis gravidarum, simptome povezane sa migrenom, i simptome povezane sa Parkinsonovom bolešću (ili sa terapijama za Parkinsonovu bolest), idiopatsku mučninu i povraćanje, funkcionalni poremećaj žučne kese, funkcionalni poremećaj žučne kese i Odijevog sfinktera i funkcionalni poremećaj pankreasa i Odijevog sfinktera, dijareju, i lečenje zavisnosti od lekova, pored ostalih. Antagonisti D2dopaminskog receptora ovog pronalaska takođe mogu biti korišćeni za povećanje proizvodnje mleka kod žena u laktaciji.
[0022] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korisna u povećanju gastroprokinetičke aktivnosti, poboljšanju pražnjenja želudca, redukciji želudačnih disritmija (normalizacija gastrointestinalne električne aktivnosti), redukciji dispeptičkih simptoma, olakšanju naduvenosti gornjeg dela abdomena (epigastrčna naduvenost), smanjenju ranog zasićenja, nadimanja, uključujući nadimanje posle jela, podrigivanje, abdominalni bol, epigastrični bol (sindrom), regurgitaciju kao i reverzija hiperglikemijske inhibitorne aktivnosti na gastrointestinalnu pokretij ivost.
[0023]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u kombinaciji sa gastrointestinalnim prokineticima, čiji neograničavajući primeri obuhvataju prukaloprid, naronaprid, cisaprid, mosaprid, velusetrag i tegaserod. Aktivnost protiv mučnine i povraćanja čini koprimenu korisnom sa analgeticima podložnim komplikacijama kao što su mučnina i povraćanje kao što su fentanil, tramadol, sufentanil, alfentanil, remifentanil, karfentanil, lofentanil i opijati generalno.
[0024]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna za upotrebu u dijagnostičkim postupcima, na primer endoskopiji, putem relaksacije fundusa želudca
[0025]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna za druge indikacije kao što je šizofrenija i bipolarni poremećaj.
[0026]Da bi se odredila D?antagonistička aktivnost, stručnjak iz date oblasti tehnike može to uraditi upotrebomin vivoiliin vi trotestova. Standardniin vitrotest je naveden u Primeru 1 ove patentne prijave. Rezultati takvih testova na reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska su navedeni u daljem tekstu.In vivotestovi mogu biti izvedeni kod rovke u skladu sa postupkom navedenim od strane Darmani, et. al. in J. Neural Transm(1999) 106: 1045-1061.In vivotestovi kod pasa mogu biti izvedeni u skladu sa postupkom navedenim u Depoortere R, Barret-Grevoz C, Bardin L, Newman-Tancredi A. Apomorphine-induced emesis in dogs: differential sensitivitv to established and novel dopamine D2/5-HT(lA) antipsvchotic compounds. Eur J Pharmacol. 2008 Nov 12;597 (1-3) :34-8.
[0027]Da bi se odredila D3antagonistička aktivnost, stručnjak iz date oblasti tehnike može to učini upotrebomin vivoiliin vitrotestova. Standardanin vitrotest je analiza vezivanja radioaktivnog liganda izvedena upotrebom kloniranog humanog dopaminskog D3receptora eksprimiranog u ćelijskim membranama jajnika kineskog hrčka (CHO) kao što su opisali MacKenzie et al. 1994 (videti Eur J Pharmacl. 1994 Jan 1; 2 6 6 (1) : 7 9-8 5) . U ovoj analizi test artikli su inkubirani sa D3receptornim membranama u prisustvu [<3>H]metil-spiperona u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega slede filtracije i brojanje filtera tečnom scintilacionom spektroskopijom. IC50vrednosti su određene iz premeštanja [<3>H]metil-spiperona i odgovarajuće konstante (Ki) su izračunate prema postupcima koje su dali Cheng i Prusoff 1973 (videti Biochem Pharmacol 22 (23) : 3099-3108, 1973).In vivotestovi mogu biti izvedeni u skladu sa postupkom navedenim od strane Darmani, et al. u J. Neural Transm (1999) 106: 1045-1061. Za diskusiju kliničke relevantnosti, videti Levant, B. The D3 Dopamine Receptor: Neurobiologv and Potential Clinical Relevance. Pharmacological Reviews September 1, 1997 vol. 49 no. 3 231-252.
[0028]Jedinjenja ovog pronalaska su naročito korisna po tome što imaju manje sporednih efekata koji mogu da stvore probleme za pacijenta koji se leći. Na primer, korisno je ako jedinjenje koje se primenjuje ispoljava smanjenu aktivnost vezivanja mu opioidnog receptora. mu opioidni receptor je primarno mesto delovanja za najčešće korišćene opioide kao što su morfin, fentanil i slično. Jedinjenja ovog pronalaksa koja pokazuju smanjeno vezivanje mu opioida neće uticati na aktivnost opioida da smanji bol. Takva vezujuća aktivnost može biti određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike upotrebom in vivo ili in vitro testova. Primer in vitro testa može se naći u Zhang S, Tong Y, Tian M, Dehaven RN, Cortesburgos L, Mansson E, Simonin F, Kieffer B, Yu L. Dvnorphin A as a potential endogenous ligand for four members of the opioid receptor gene familv. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Jul;286 (l) : 136-41. Primer in vivo testa može se naći u D'Amour FE, Smith DL (1941) . A method for determining loss of pain sensation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 72: 74. Primer grupe jedinjenja prema ovom pronalasku koja imaju takvu sniženi opioidnu aktivnost obuhvata ona gde R2grupa je cikloheksil.
[0029]Sledeći sporedni efekat koji je izbegnut upotrebom jedinjenja ovog pronalaska je označen kao produženje QTc. Produženje QTc je okarakterisano produženjem QT intervala na elektroradiografu (ECG) i sklonost ka ventrikularnim tahiaritmijama, što može dovesti do srčanog zastoja i smrti. Nađeno je da neka prodavana anti-emetička jedinjenja i jedinjenja za lečenje gastropareze, kao što je domperidom, ispoljavaju takvu aktivnost i mogu izazvati iznenadnu srčanu smrt, za koju se veruje da je rezultat repolarizacije ventrikule srca što dovodi do atrijalne fibrilacije. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti testirana za produženje QTc upotrebom in vivo ili in vitro testiranja. Primeri u literaturi za takvo testiranje mogu se naći u Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch, C: Characteristics and distribution of M cells in arteriallv perfused canine left ventricular wedge preparations: Circulation 1998;98:1921-1927 i takođe Kirsch GE, Trepakova ES, Brimecombe JC, Sidach SS, Erickson HD, Kochan MC, Shyjka LM, Lacerda AE, Brown AM: Variability in the measurement of hERG potassium channel inhibition: Effects of temperature and stimulus pattern. J Pharmacol Toxicol Methods 2004;50: 93-101.
[0030]Sledeći sporedni efekat koji se nekada može videti kod poznatih jedinjenja koja ispoljavaju D2 i/ili D3 aktivnost je prodiranje u CNS, što nije poželjno zbog toga što može dovesti do diskinezije i distonije (simptomi slični Parkinsonovoj bolesti). Derivati benzimidazola/benzamida kao što je metoklopramid i domperidon, ispoljavaju takvu aktivnost, pri čemu prvi navedeni prodire u CNS lakše od drugog. Jedinjenja ovog pronalaska pokazuju smanjeno prodiranje u CNS. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti testirana za prodiranje u CNS upotrebomin vivoiliin vitrotestiranja. Primeri u literaturi za takvo testiranje mogu biti nađeni u Yu S, Li S, Yang H, Lee F, Wu JT, Qian MG. A novel liquid chromatography/tandem mass spectrometry based depletion method for measuring red blood cell partitioning of pharmaceutical compounds in drug discovery. Rapid Commun Mass Spectrom. 2005; 19(2) : 250-4 .
[0031]Predmetni pronalazak dalje daje terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju gore navedenih bolesti. Prema tome, predmetni pronalazak daje farmaceutske kompozicije ovih jedinjenja. U poželjnom primeru izvođenja pacijent je čovek; međutim, ne-humane životinje takođe mogu biti tretirane.
[0032] Jedinjenja prema pronalasku navedena ovde mogu biti primenjivana oralno (PO), intravenski (IV), subkutano (SC/SQ), intramuskularno (IM), rektalno (PR), sublingvalno (SL) i parenteralno, generalno, preko puteva primene i preko formulacija za neposredno oslobađanje (IR) i kontrolisano oslobađanje (CR) . Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u formulacijama jedinične doze koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su nosači, adjuvanti, nosači i slično. Termin parenteralna kao što je ovde korišćen obuhvata perkutanu, subkutanu, intravaskularnu (npr., intravensku), intramuskularnu ili intratekalnu injekciju ili tehnike infuzije i slično. Pored toga, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Jedno ili više jedinjenja prema pronalasku mogu biti prisutni zajedno sa jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili adjuvanata, i ako je poželjno drugih aktivnih sastojaka. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, dražeje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili mekane kapsule, ili sirupi ili eliksiri.
[0033] Formulacije su detaljno opisane u broju izvora koji su dobro poznati i lako dostupni stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer , Remington's Pharmaceutical Science by E.W. Martin opisuje formulacije koje se mogu koristiti u vezi sa predmetnim pronalaskom. Uopšteno, kompozicije predmetnog pronalaska biće formulisane tako da se efikasna količina bioaktivnog jedinjenja (jednog ili više) kombinuje sa najmanje jednim pogodnim nosačem, rastvaračem, ekscipijentom, i/ili adjuvantom u cilju olakšanja efikasne primene kompozicije.
[0034]U skladu sa pronalaskom, farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema pronalasku u jedan ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača. Primeri takvih nosača za upotrebu u pronalasku obuhvataju etanol, dimetilsulfoksid, glicerol, silicijum dioksid, alumina, škrob, i ekvivalentni nosači i razblaživači.
[0035]Pored toga, prihvatljivi nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku obuhvataju praškove, tablete, pilule, kapsule, škrobne kapsule, supozitorije i disperzibilne granule. Čvrsti nosač može biti jedan ili više supstanci koje mogu da deluju kao razblaživači, sredstva za poboljšanje ukusa, solubilizatori, lubrikanti, suspendujuća sredstva, vezujuća sredstva, konzervansi, sredstva za raspadanje tableta ili inakpsulirajući materijal.
[0036]Opisane farmaceutske kompozicije mogu biti dalje podeljene u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovani preparat, kao što su pakovane tablete, kapsule i praškovi u papirnim ili plastičnim kontejnerima ili u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinična doza može biti preparat na bazi tečnosti ili formulisan tako da bude ugrađen u čvrste hranijive proizvode, žvakaću gumu ili lozengu.
[0037]Termin "individua(e)" kao što je definisan kao pojedinačan sisar na koga se primenjuje jedinjenje prema predmetnom pronalasku. Sisar može biti glodar, na primer miš ili pacov, ili neglodar, na primer svinja, konj, zec, koza, krava, mačka, pas ili može biti čovek. U poželjnom primeru izvođenja, individua je čovek.
Postupak za pripremu jedinjenja
[0038]Jedinjenja prema ovom pronalasku su pripremljena pomoću sledećih standardnih hemijskih reakcija na bazi učenja ovog pronalaska, pošto su nova jedinjenja navedena ovde definisana.
[0039]Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena u skladu sa jednom ili više Šema razmatranih u daljem tekstu. Sav početni materijal je ili komercijalno dostupan ili može biti pripremljen pomoću postupaka koji bi bili dobro poznati stručnjaku iz date oblasti organske hernije. Proizvodi mogu biti korišćeni kao što su sakupljeni ili mogu biti prvo prečišćeni upotrebom uobičajenih tehnika kao što je preparativna TLC ili HPLC, hromatografija, precipitacija, kristalizacija i slično.
[0040]Šema I ilustruje konstrukciju 1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-4-on sistema prstena koji nosi Ni(ciklo)alkil ili aril R.2 grupu, N3alkil ili aril karboksilnu kiselinu koja sadrži R3grupu, i N8(hetero)arilalkil R:grupu. Nxsupstituent je uveden preko Strecker reakcije odgovarajuće R2~supstituisanog amina, N-benzil-4-piperidona, izvora cijanida kao što je natrijum cijanid ili trimetilsilil cijanid, i kiseline kao što je hlorovodonična ili p-toluensulfonska kiselina u alkoholu ili mešanom vodenom alkoholnom rastvaraču na 25°C do 50°C da bi se dobio a-aminonitril (1) . Aminonitril (1) najpogodnije hidrolizovan dodavanjem u koncentrovanu sumpornu kiselinu na 25°C do 50°C, nakon čega sledi vodena obrada i neutralizacija sa bazom da bi se dobio aminokaboksamid (2). Aminokarboksamid (2) može biti ciklizovan zagrevanjem sa 3 do 10 ekvivalenata trietil ortoformata i 1 do 5 ekvivalenata organske kiseline kao što je mravlja kiselina ili sirćetna kiselina na 100°C do 150°C. Alternatino, aminokarboksamid (2) može biti ciklizovan zagrevanjem sa viškom formamida u prisustvu jake kiseline kao što je sumporna kiselina da bi se dobio 1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on (3). 1,3,8-Triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on (3) može biti redukovan sa natrijum borohidridom u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol na 25°C do 50°C da bi se dobio A7-benzil zaštićeni 1, 3, 8-triazaspiro [4 . 5] dekan-4-on (4). Piperidinski azot može biti deprotektovan hidrogenizacijom u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum u etil acetatu ili alkoholnom rastvaraču da bi se dobilo (5) . Alternativno, 1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on (3) može biti direktno preveden u debenzilovani 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on (5) putem hidrogenizacije na 60 psi u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum i kiselog katalizatora kao što je hlorovodonična kiselina u etanolu. 1,3,8-Triazaspiro[4.5]dekan-4-on (5) može biti preveden u karbamat (6) upotrebom benzil hloroformata i piridina u dihlorometanu. N3supstituent može biti uveden reakcijom karbamata (6) sa pogodno zaštićenim haloalkil(aril) estrom (na primer, PG = metil ili t-butil) u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili litijum bis(trimetilsililamid) u polarnom aprotonskom rastvaraču kao što je A^N-dimetilformamid na 25°C do 50°C da bi se dobilo (7). Alternativno, u situacijama gde N3supstituent je fenil ili aril estarska grupa može biti neophodno koristiti Buchwald-ov protokol. U ovim slučajevima, karbamat (6) može da reaguje sa alkil jodobenzoatom u prisustvu bakar jodida, dimetiletilendiamina i kalijum karbonata u acetonitrilu na 75°C da bi se dobilo (7) . Karbamat (7) može biti deprotektovan preko hidrogenizacije na atmosferskom pritisku u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum u etil acetatu ili alkoholni rastvarao da bi se dobio deprotektovani 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on (8). N8supstituent može biti uveden preko reakcije (8) sa odgovarajućim (hetero)aril alkil halogenidom ili tozilatom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, i 0.1-1 ekvivalent katalizatora natrijum jodida u pogodnom rastvaraču kao što je aceton ili 2-butanon na 50 °C do 80°C da bi se dobio potpuno supstituisani 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-on (9). Ako je estarska zaština grupa u (9) t-butil grupa ona može biti uklonjena tretmanom sa jakom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina u dioksanu ili 20-50% trifluorosirćetna kiselina u dihloroetanu da bi se dobila karboksilna kiselina (10) kao so trifluorosirćetne kiseline. Ako je estarska zaštitna grupa u (9) jednaka metil ili etil grupi ona može biti uklonjena tretmanom sa litijum hidroksidom u vodenom rastvoru metanola, nakon čega sledi pažljiva neutralizacija sa sirćetnom kiselinom da bi se dobila karboksilna kiselina (10) . Specifični primeri ovog generičkog opisa se nalaze ovde u ovoj prijavi.
Definicije
[0041]Kao što su ovde opisani,RlrR2i R3supstituenti na strukturi jezgra 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona opisani su njihovim sistematskim hemijskim nazivima. Za svrhe ove prijave, Rije supstituisan na položaju 8 strukture jezgra 1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ona, R2je supstituisan na položaju 1, i R3supstituenti su na položaju 3. Na primer, jedna Risupstitucija opisana ovde je 2-okso-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)propil. Hemijska struktura definisana tim sistematskim nazivom je kao što sledi:
[0042]Opisana grupa se povezuje sa jezgrom preko propil grupe, na taj način jezgro plus 2-okso-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-1-il)propil za Riproizvodi sledeće:
[0043]R2i R3supstitucije su opisane na isti način. R2supstituent opisan ovde je 4-fluorofenil. Prema standardnim konvencijama hemijskih naziva, i kao što bi stručnjak iz date oblasti tehnike lako znao, za fluoro atom da bi se vezao na 4-položaju fenil prstena, po definiciji fenil se vezuje na R2paraprema fluoro:
[0044]R3opisan ovde je:
[0045]Kombinovan sa gornjom strukturom, opisano je sledeće j edinj enj e:
[0046]Termin "Ci-Cgalkil" označava prave ili granate ugljovodonične lance. Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, se^c-butil,terc-butil, pentil, pentan-2-il, pentan-3-il, izopentil, neopentil, heksil, heksan-2-il, heksan-3-il, 4-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 4,4-dimetilpental-2-il, 2-metilpentan-3-il, 4-metilpentan-2-il, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil i slično. Termin "Ci-Cgalkil" se ovde smatra ekvivalentnim sa terminom napisanim sa prostorom između "Ci-CV i "alkil" ("Ci-Cgalkil"). U jednom aspektu pronalaska alkil vezujuća grupa na Ripoložaju je C2-C4alkil, to jest, etil, propil ili butil.
[0047] Termin "halo" i "halogen" označavaju jedan ili više -F,
-Cl, -Br i -I.
[0048] Termin "izborno supstituisan" označava prisustvo ili odsustvo jedne ili više supstitucija, kao što je ovde navedeno.
[0049] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljive soli" ili "njegova farmaceutski prihvatljiva so" označavaju organske i neorganske kiseline koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, sirćetnu, akrolat, askorbinsku, benzensulfonsku (besilat), benzoevu, bikarbonatnu, bisulfatnu, bisulfinsku, bivinsku, kamforsulfonsku, ugljenu, limunsku, etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, etan disulfonsku, etensulfonsku, mravlju, fumarnu, glukoheptonsku, glukonsku, glukuronsku, glutaminsku, glikolnu, glikoliarsanilnu, heksilrezorcinova, hidrabaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, jodovodoničnu, izetionsku, mlečnu, laktobionsku, lauril sulfonic, maleinsku, jabčnu, bademovu, metansulfonsku, mucinsku, napsilnu, azotnu, oksalnu, pamoevu, pantotensku, fenilsirćetnu, fosfornu, poligalakturonsku, ftalnu, propionsku, pirosulfatnu, salicilnu, stearinsku, subsirćetnu, ćilibarnu, sulfaminsku, sulfanilnu, sumpornu, tansku, vinsku, p-toluenesulfonsku i slično. Ovi termini se takođe odnose na grupu koja uključuje, ali bez ograničenja na, alkalne metale kao što su natrijum, kalijum i litijum; zemnoalkalne metale kao što su kalcijum i magnezijum; druge metale, kao što su aluminijum, cink; amonijum i organske amine, kao što su mono-, di- ili trialkilamini; dicikloheksilamin; tributil amin; piridin; N-metil, N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis ili tris-(2-hidroksi-niži alkil amini, kao što su mono-, bis- ili tris-(2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi-terc-butilamin ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N,-di-niži alkil-N-(hidroksi niži alkil)-amini, kao što su N, N-dimetil-N-(2-hidroksietil)amin ili tri-(2-hidroksietilamin; N-metil-D-glukamin; aminokiseline kao što su arginin, lizin i slično, i citerjoni, kao što je glicin i slično.
[0050]Pored toga, termin "so" kao što je ovde korišćen takođe obuhvata koordinacione komplekse između jonskih jedinjenja prema pronalasku i jednog ili više protiv-jona.
[0051]Ovde je generička formula i specifična formula koja je korišćena za ilustraciju naziva RI supstituenta.
[0052]1-fenil-l-okso-(C2-C6alkil) izborno supstituisan na položaju 4 fenila sa halo,
Primer 1-Afinitet jedinjenja
[0053]Afinitet za dopaminski D2 receptor je testiranin vitro,i u sledećem je opisana konstrukcija ćelijskih linija koje eksprimiraju humani D2 receptor, kao i njihove analize vezivanja.Uspostavijanjestabilnih ćelijskih linija koje
eksprimiraju klonirani humani D2sreceptor ili klonirani humani
D2lreceptor.
[0054]Humani D2receptor postoji u dve izoforme: kratka forma (D2S) i dugačka forma (D2L) . Dve izoforme su generisane od D2gena alternativnim splajsingom i D2Lizoforma se razlikuje od D2Sizoforme dodavanjem 29 aminokiselina u treću intracelularnu petlju njegove proteinske strukture.
[0055]Da bi se uspostavile HEK-293 ćelijske linije koje stabilno eksprimiraju humani D2Sili humani D2L, humani dopaminski D23receptor (Genebank pristupni broj NM_016574) i humani dopaminski D2Lreceptor (Genebank pristupni broj BC021195) su amplifikovani pomoću PCR-a iz Origene cDNK klonova TC308892 i SC123573 (respektivno) upotrebom sledećih prajmera: 5 CACCATGGATCCACTGAATCTGTCCTG- 3 sens (SEQ ID NO: 1) i 5 - GCAGCAGAGTCAGCAGTGGA- 3 antisens (SEQ ID NO: 2) . Rezultujući PCR proizvodi su respektivno klonirani u pENTR-D-TOPO (Invitrogen), sekvencirani i zatim prebačeni u pCDNA3.2-DEST (Invitrogen) upotrebom ,,LR-clonase gateway" reakcije (Invitrogen) i ponovo sekvencirani da bi se potvrdila genska sekvenca.
[0056]HEK293 ćelije su održavane u Eagles minimalnoj esencijalnoj podlozi (MEM) dopunjenoj sa 0.292 g/L L-glutamina i 10% (zapr./zapr.) fetusnog telećeg seruma na 37°C u 5% CO2humidifikovanoj atmosferi. Ćelije su gajene do 60-80% konfluentnosti u 10 cm posudama pre transfekcije. Transfekcija D23i D2Lkoji sadrže pCDNA3.2-DEST u HEK-293 ćelije je izvedena upotrebom Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Transficirane ćelije su zasejane i razblažene 2 dana posle transfekcije i održavane u podlozi za kulturu dopunjenoj sa 500 ug/mL G418. HEK-293 ćelijska linija koja eksprimira huD2s(R2D2s) i huD2L(R2D2l) su održavane u podlozi za kulturu dopunjenoj sa 500 ug/mL G418.
Analize vezivanja D2 receptora
Ćelijska kultura
[0057]HEK293 ćelije su u Eagles minimalnoj esencijalnoj podlozi (MEM) dopunjene sa 10% FBS, 0.292 g/litri L-glutamina, IO<5>jedinica/ litri penicilina, 100 mg/ litri streptomicina i 500mg/ml Geneticina na 37°C u 5% CO2humidifikovanoj atmosferi. Ćelije su gajene do 8 0 90% konfluentnosti i sakupljene pomoću uređaja za sakupljanje ćelija (Cellgro #25-056-CI). Ćelije su zatim isprane sa PBS (2X). Ćelije su peletirane i zamrznute na -80°C ili su membrane neposredno pripremljene.
Priprema membrane
[0058]Ćelije iz peleta su resuspendovane u puferu za homogenizaciju (15mM Tris<*>HCl, 2mM MgCl2<*>6H20, 0.3mM EDTA, lmM EGTA pH 7.4 @ 4°C) . Ćelije su zatim homogenizovane upotrebom Polytron (PT 1200) homogenizatora na podešavanju 6 u trajanju od 10 sekundi. Sirove membrane su peletirane na 39, 412g za 15 min, na 4°C (2X) u Sorval RC6 plus centrifugi. Membrane su konačno resuspendovane u puferu za resuspendovanje (50mM Tris<*>HCl 120mM NaCl, lOmM MgCl2<*>6H20, lmM EDTA pH 7.4 @ 4°C) i ultrazvučno obrađene (Fisher Sonic Dismembrator) na podešavanju 5 u trajanju od 10 sekundi.
Analiza
[0059]Analize vezivanja radioaktivnog liganda su izvedene u mikrotitarskim pločama (Costar #3961) sa krajnjom zapreminom od 1.OmL.
[0060]Membrane su odmrznute na sobnoj temperaturi, kratko homogenizovane upotrebom sonicator-a, razblažene u puferu za analizu i držane na vlažnom ledu do dodavanja u ploču za analizu. Membrane su razblažene do krajnje ciljne koncentracije tkiva od 10 ug proteina po komorici. Specifično vezivanje bi trebao da je veće od 80% sa manje od 10% ukupnog radioaktivnog liganda vezanog da bi se minimizovale greške deplecije liganda.
[0061]Prvo jedinjenje prema pronalasku (50 uL) ili pufer za analizu (50mM Tris<*>HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2<*>6H20, lmM EDTA, 5mM KC1 pH 7.4 @37°C plus 0.025% BSA), pufer (700 uL) i zatim membrana (200 uL) su dodati u ploču za analizu sa dubokim komoricama, koja je zatim mućkana 10 minuta. Konačno, dodat je radioaktivni ligand (50 uL).
[0062]Ploče za analizu su inkubirane na 37°C u trajanju od 120 minuta.
[0063]Ploča za analizu je filtrirana preko 0.3% PEI prethodno tretiranim filtermatima od staklenog vlakna (GF/C) upotrebom Packard Filtermate uređaja za sakupljanje ćelija. Ploča je zatim isprana leđno hladnim puferom za analizu (1 mL/komorici; 50mM Tris<*>HCl, 0.9% NaCl pH 7.4 @ 4°C) tri puta i zatim sušena na vazduhu.
[0064]Za svako jedinjenje prema pronalasku koje je testirano, koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije vezivanja (IC50) je određena upotrebom OneSite Competition jednačine, s obzirom na to da F-test nije proizveo značajnost u poređenju sa sigmoidnom krivom doze i odgovora sa varijabilnim nagibom. S obzirom na to da je KDradiokativnog liganda poznat (0.09nM), inhibiciona konstanta disocijacije (Ki) svakog jedinjenja je određena prema postupku od Cheng&Prusoff (Cheng, Y-C and Prusoff (1973). Biochem Pharmacol., 22: 3099-3108).
[0065]Vezani radioaktivni ligand je određen pomoću tečnog scintilacionog brojanja. Da bi se odredila koncentracija radioaktivnog liganda, tri (3) alikvote rastvora radioaktivnog liganda su brojane pomoću tečne scintilacije (lOuL trazblaženi<3>H-ligand + 40uL Scin 20 u GF/C filter ploču).
[0066]U sledećim tabelama, prikazane su vrednosti IC50jedinjenja za D2. IC50vrednosti su prikazane na skali od 1 do 5, pri čemu je vrednost na skali definisana na sledeći način:
Za primere 78, 99 i 112:
[0067]PTLC = preparativna tankoslojna hromatografija
[0068]Objavljena HPLC vremena zadržavanja (rt = min) uslovi hromatograf i j e: Phenomenex 150 x 4.6 mm, 5u; Gradijent 20 mM amonijum acetatni pufer, pH 5.7: acetonitril = 85:15 za 2 min, do 10:90 za 18 min, pauza 10:90 od 3 min i nazad do 85:15 za 2 min. 30 min ciklus, praćenje na 254 nm, stopa protoka 1 mL/min, injekcija 20 uL
Primer 78 Jedinjenje 150
hidrohlorid 3-(( l- cikloheksil- 8-( 4-( 4- fluorofenil)- 4- oksobutil)-4- okso- l, 3, 8- triazaspiro [ 4. 5] dekan- 3- il) metil) benzoeve kiseline
[0069]
[0070]terc-butil 3-( (l-cikloheksil-8-(4-(4-fluorofenil)-4-oksobutil)-4-okso-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoat
(0.39 g, 0.659 mmol) i 4M hlorovodonična kiselina/1% trietilsilan u 1,4-dioksanu (6 mL) mešani su na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcija je isparavana i ostatak je prečišćen pomoću PTLC (10% metanol/dihlorometan). Proizvod dobijen iz PTLC je ponovo rastvoren u 4M hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu i isparavan. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i vodi (5 mL) i liofilizovan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.28 g, 75%); HPLC rt 10.92 min; NMR (DMSO-đ6) ; 51.02-1.08 (m, IH); 1.18-1.28 (m, 4H) ; 1.28-1.40 (m, IH); 1.45-1.65 (m, 2H) ; 1.65-1.78 (m, 3H) ; 1.85-2.10 (m, 3H) ; 2.33-2.50 (m, 2H) ; 3.10 (m, 2H) ; 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; 3.49-3.56 (m, 5H) ; 4.52 (s, 2H) ; 7.35-7.40 (m, 2H) ; 7.50 (m, 2H); 7.85-7.86 (m, 2H); 8.05-8.09 (m, 2H); 10.6 (br s, IH); 13.0 (br s, IH); MS za C3iH38FN304m/z 536 (M+H) + .
Priprema terc- butil 3-(( l- cikloheksil- 8-( 4-( 4- fluorofenil)- 4-
oksobutil) - 4- okso- l, 3 , 8- triazaspiro [ 4. 5] dekan- 3-
il) metil) benzoata
[0071]
[0072]terc-Butil 3-((l-cikloheksil-4-okso-l, 3, 8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoat (0.353 g, 0.826 mmol), 4-jodo-4'-fluorobutirofenon (0.27 g, 0.826 mmol) i kalijum karbonat (0.17 g, 1.24 mmol) uN, A7-dimetilf ormamidu(8 mL) zagrevani su na 65°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena etil acetatom, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena (MgSGM) i isparavana. Ostatak je prečišćen pomoću PTLC (5% metanol/dihlorometan) da bi se dobio proizvod kao ulje (0.39 g, 80%); MS za C35H46FN3O4m/z 592 (M+H)<+.>
Primer 99 Jedinjenje 176
hidrohlorid 3-(( l- cikloheksil- 4- okso- 8-( 4- okso- 4- fenilbutil)-1, 3, 8- triazaspiro[ 4. 5] dekan- 3- il) metil) benzoeve kiseline
[0073]
[0074]terc-Butil 3-((l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5] dekan-3-il)metil)benzoat (0.28 g, 0.488 mmol) i mravlja kiselina (6 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakcija je isparavana do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću PTLC (10% metanol/dihlorometan). Proizvod je rastvoren u 4M hlorovodoničnoj kiselini u 1,4-dioksanu (5 mL) i zatim isparavan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i vodi (5 mL) i liofilizovan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.18 g, 65%);<1>H NMR (DMSO-đ6) ; 51.05 (t, J = 14.4 Hz, 2H) ; 1.20-1.40 (m, 4H) ; 1.45-1.63 (m, 2H) ; 1.63-1.78 (m, 3H) ; 1.83-1.98 (m, 2H) ; 1.98-2.10 (m, 3H) ; 2.20-2.40 (m, 2H) ; 3.12-3.17 (m, 2H) ; 3.19-3.24 (m, 2H) ; 3.45-3.55 (m, 2H) ; 4.19 (s, 2H) ; 4.52 (s, 2H) ; 7.48-7.57 (m, 4H); 7.64-7.68 (m, IH); 7.85-7.89 (m, 2H); 7.98 (d, J= 1.2 Hz, IH); 8.00 (m, IH); 10.9 (br s, IH); MS za C31H39N3O4m/z 518 (M+H)<+>.
Priprema terc- butil 3- (( l- cikloheksil- 4- okso- 8- ( 4- okso- 4-
fenilbutil)- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4. 5] dekan- 3- il) metil) benzoata
[0075]
[0076]terc-Butil 3-((l-cikloheksil-4-okso-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoat (0.30 g, 0.585 mmol), 4-jodobutirofenon (0.17 g, 0.585 mmol), i kalijum karbonat (0.12 g, 0.878 mmol) uN,Af-dimetilformamidu (8 mL) mešani su na 65°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena etil acetatom, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena (MgSC>4) i isparavana. Ostatak je prečišćen pomoću PTLC (5% metanol/dihlorometan) da bi se dobo proizvod kao ulje (0.28 g, 82%); MS za C35H47N3O4m/z 574 (M+H) + .
Primer 112 Jedinjenje 218
hidrohlorid 2-(( l- Cikloheksil- 4- okso- 8-( 4- okso- 4- fenilbutil)-1, 3, 8- triazaspiro[ 4. 5] dekan- 3- il) metil) benzoeve kiseline
[0077]
[0078]terc-Butil 2-( (l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoat (0.22 g, 0.383 mmol) i mravlja kiselina (6 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakcija je isparavana do sušenja i ostatak je prečišćen pomoću PTLC (10% metanol/dihlorometan). Proizvod je rastvoren u 4M hlorovodoničnoj kiselini u 1,4-dioksanu (5 mL) i zatim isparavan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i vodi (5 mL) i liofilizovan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.15 g, 70%);<1>U NMR (DMSO-đ6) ; 51.08 (t,J=14.4 Hz, 2H) ; 1.20-1.30 (m, 2H) ; I. 33-1.68 (m, 5H); 1.74 (d,J=12.4 Hz, 2H); 2.07 (m, 3H); 2.54 (m, 2H) ; 3.11-3.16 (m, 3H) ; 3.23 (t,J=6.8 Hz, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.84 (s, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.52-7.59 (m, 3H) ; 7.65 (m, IH); 7.92 (d,J=7.2 Hz, IH); 7.99 (dd,J=1.2 i 8 Hz, 2H) ; II. 0 (br s, IH); 13.2 (br s, IH); MS za C31H39N3O4 m/z 518 (M+H) + .
Priprema terc- Butil 2- (( l- cikloheksil- 4- okso- 8- ( 4- okso- 4-
fenilbutil)- 1, 3, 8- triazaspiro[ 4. 5] dekan- 3- il) metil) benzoata
[0079]
[0080]terc-Butil 2-((l-cikloheksil-4-okso-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoat (0.30 g, 0.585 mmol), 4-jodobutirofenon (0.17 g, 0.585 mmol), i kalijum karbonat (0.12 g, 0.878 mmol) uN, W-dimetilformamidu(8 mL) mešani su na 65°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je razblažena sa etil acetatom, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena (MgS04) i isparavana. Ostatak je prečišćen pomoću PTLC (5% metanol/dihlorometan) da bi se dobio proizvod kao ulje (0.22 g, 65%); MS za C35H47N3O4m/z 574 (M+H) + .
Claims (8)
1.Jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome
Rije 1-fenil-l-okso-(C2-C5alkil) izborno supstituisan na položaju 4 fenila sa halo,
R2je cikloheksil;
R3je
i
Rio je H ili alkil od jedan do šest ugljenika.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od: hidrohlorida 3-((l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoeve kiseline i hidrohlorida 2-((l-Cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoeve kiseline
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 koje je hidrohlorid 3-((l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoeve kiseline
4.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je farmaceutski prihvatljiva so 3-((l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoeve kiseline, kao što je fumarat 3-((l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoeve kiseline ili maleat 3-((l-cikloheksil-4-okso-8-(4-okso-4-fenilbutil)-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-3-il)metil)benzoeve kiseline.
5. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od gastropareze, zastoja želudca, sindroma iritabilnog creva, funkcionalne dispepsije, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa, gorušice, konstipacije, post-operativnog ileusa, opioidima indukovanog ileusa, visceralne hipersenzitivnosti, post-prandijalnog distres sindroma, post-operativne mučnine i povraćanja, hemoterapijom indukovane mučnine i povraćanja, sindroma cikličnog povraćanja, gastritisa, gastroenteritisom indukovane mučnine i povraćanja, hvperemesis gravidarum, mučnine povezane sa migrenom, idiopatske mučnine i povraćanja, hronične idiopatske mučnine i povraćanja, funkcionalnog poremećaja žučne kese, funkcionalnog poremećaja žučne kese i Odijevog sfinktera i funkcionalnog poremećaja pankreasa i Odijevog sfinktera, dijareje, želudačne disritmije, dispepsije, naduvenosti gorenjeg dela abdomena (epigastrična naduvenost), rane zasićenosti, nadimanja, nadimanje posle jela, abdominalnog bola, epigastričnog bola (sindroma), zavisnosti od lekova, regurgitacije i hiperglikemijske inhibitorne aktivnosti na gastrointestinalnu pokretij ivost.
7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se jedinjenje koprimenjuje sa gastrointestinalnim prokinetičkim lekom, kao što je prukaloprid, naronaprid, cisaprid, mosaprid, velusetrag ili tegaserod.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju bola, pri čemu se jedinjenje koprimenjuje sa opioidnim analgetikom, kao što je opioidni analgetik izabran iz grupe koja se sastoji od morfina, fentanila, tramadola, sufentanila, alfentanila, remifentanila, karfentanila i lofentanila.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35609610P | 2010-06-18 | 2010-06-18 | |
| PCT/US2011/040983 WO2011160084A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-06-17 | D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55645B1 true RS55645B1 (sr) | 2017-06-30 |
Family
ID=44318118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20170094A RS55645B1 (sr) | 2010-06-18 | 2011-06-17 | Antagonisti d2, postupci za sintezu i postupci upotrebe |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8691836B2 (sr) |
| EP (2) | EP2582701B1 (sr) |
| JP (1) | JP5860457B2 (sr) |
| KR (1) | KR101601383B1 (sr) |
| CN (1) | CN103052636B (sr) |
| AU (1) | AU2011268073B2 (sr) |
| CA (1) | CA2802188C (sr) |
| CY (1) | CY1118541T1 (sr) |
| DK (1) | DK2582701T3 (sr) |
| ES (1) | ES2612471T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20170134T1 (sr) |
| HU (1) | HUE031556T2 (sr) |
| IL (3) | IL223515A (sr) |
| LT (1) | LT2582701T (sr) |
| MX (3) | MX353209B (sr) |
| NZ (1) | NZ605431A (sr) |
| PL (1) | PL2582701T3 (sr) |
| PT (1) | PT2582701T (sr) |
| RS (1) | RS55645B1 (sr) |
| SI (1) | SI2582701T1 (sr) |
| SM (2) | SMT201700064T1 (sr) |
| WO (1) | WO2011160084A1 (sr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2937222C (en) | 2009-06-25 | 2019-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| AU2016204605B2 (en) * | 2009-06-25 | 2017-11-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| HUE031556T2 (en) | 2010-06-18 | 2017-07-28 | Altos Therapeutics Llc | D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use |
| CA3178035A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Neurogastrx, Inc. | Methods for treating gi tract disorders |
| US9844554B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-12-19 | Neurogastrx, Inc. | Prodrugs of metopimazine |
| US10752588B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-08-25 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
| WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| JP7002335B2 (ja) * | 2015-07-03 | 2022-01-20 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン |
| WO2017137334A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-08-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiroindolinones as ddr1 inhibitors |
| GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
| US11202776B2 (en) * | 2017-05-12 | 2021-12-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Treatment of gastroparesis with triazaspiro[4.5]decanone |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| US10836757B1 (en) | 2020-04-02 | 2020-11-17 | Neurogastrx, Inc. | Polymorphic forms of metopimazine |
| EP4373398A4 (en) * | 2021-07-21 | 2025-05-07 | Baylor College of Medicine | Energy wave refraction and methodology for the detection of gastric obstruction and for aspiration prevention |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155670A (en) | 1962-06-22 | 1964-11-03 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes |
| BE633914A (sr) * | 1962-06-22 | |||
| US3238216A (en) | 1963-06-20 | 1966-03-01 | Res Lab Dr C Janssen N V | Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes |
| US5182397A (en) | 1990-05-31 | 1993-01-26 | American Cyanamid Company | Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides |
| US6277991B1 (en) * | 1998-05-18 | 2001-08-21 | Novo Nordisk A/S | 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes |
| AU3809999A (en) | 1998-05-18 | 1999-12-06 | Novo Nordisk A/S | Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes |
| HUP0700269A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US20090036468A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine receptor ligands |
| HUE031556T2 (en) | 2010-06-18 | 2017-07-28 | Altos Therapeutics Llc | D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use |
-
2011
- 2011-06-17 HU HUE11728491A patent/HUE031556T2/en unknown
- 2011-06-17 NZ NZ605431A patent/NZ605431A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-17 PL PL11728491T patent/PL2582701T3/pl unknown
- 2011-06-17 AU AU2011268073A patent/AU2011268073B2/en not_active Ceased
- 2011-06-17 EP EP11728491.9A patent/EP2582701B1/en active Active
- 2011-06-17 SI SI201131089A patent/SI2582701T1/sl unknown
- 2011-06-17 US US13/163,592 patent/US8691836B2/en active Active
- 2011-06-17 MX MX2014009737A patent/MX353209B/es unknown
- 2011-06-17 CA CA2802188A patent/CA2802188C/en active Active
- 2011-06-17 LT LTEP11728491.9T patent/LT2582701T/lt unknown
- 2011-06-17 WO PCT/US2011/040983 patent/WO2011160084A1/en not_active Ceased
- 2011-06-17 PT PT117284919T patent/PT2582701T/pt unknown
- 2011-06-17 DK DK11728491.9T patent/DK2582701T3/en active
- 2011-06-17 JP JP2013515569A patent/JP5860457B2/ja active Active
- 2011-06-17 HR HRP20170134TT patent/HRP20170134T1/hr unknown
- 2011-06-17 MX MX2017013063A patent/MX390264B/es unknown
- 2011-06-17 SM SM20170064T patent/SMT201700064T1/it unknown
- 2011-06-17 MX MX2012014470A patent/MX2012014470A/es active IP Right Grant
- 2011-06-17 KR KR1020137000599A patent/KR101601383B1/ko active Active
- 2011-06-17 RS RS20170094A patent/RS55645B1/sr unknown
- 2011-06-17 ES ES11728491.9T patent/ES2612471T3/es active Active
- 2011-06-17 CN CN201180037718.2A patent/CN103052636B/zh active Active
- 2011-06-17 EP EP16192596.1A patent/EP3138841A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-12-09 IL IL223515A patent/IL223515A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-02-19 US US14/184,615 patent/US9156840B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-27 SM SM201700064T patent/SMT201700064B/it unknown
- 2017-01-30 CY CY20171100133T patent/CY1118541T1/el unknown
- 2017-02-14 IL IL250606A patent/IL250606A0/en unknown
-
2018
- 2018-02-08 IL IL257429A patent/IL257429B/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2582701B1 (en) | D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use | |
| CA3192393A1 (en) | Piperidinyl small molecule degraders of helios and methods of use | |
| KR102523405B1 (ko) | Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체 | |
| WO2015008861A1 (ja) | 新規イミダゾピリジン化合物 | |
| EA028093B1 (ru) | Индолкарбоксамидные производные и их применение | |
| KR20160018686A (ko) | 이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물 | |
| CN101107231A (zh) | 用作组胺h3拮抗剂的咪唑和苯并咪唑衍生物 | |
| AU2016248969B2 (en) | Indole derivatives | |
| JP2004277320A (ja) | １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN112724052B (zh) | 一种gpr101蛋白受体抑制剂及其制备和应用 | |
| TW201040174A (en) | 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one derivatives | |
| CA2680414A1 (en) | Piperidinones useful in the treatment of inflammation | |
| HK1235103A1 (en) | D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use | |
| TW201041867A (en) | Piperidin-pyrimidine derivatives as histamine H4 receptor antagonists | |
| OA18375A (en) | Indole derivatives. | |
| HK1243705B (en) | Indole derivatives |