RS55663B1 - Upotreba inhibitora vazopeptidaze za tretiranje plućne arterijske hipertenzije - Google Patents

Description

[0001]Plućna arterijska hipertenzija (PAH) je fatalna bolest koja se odlikuje intimnim lezijama, medijalnom hipertrofijom i zadebljanjem prekapilarnih plućnih arterija. Iz toga rezultujuće povećanje postopterećenja dovodi do razvoja hipertrofije desne komore i insuficijencije desne komore. Osnovni patogeni mehanizmi čini se da su povećanje u vazomotornom tonalitetu i hronična transformacija prekapilarne rezistencije sudova.

[0002]Tretiranje ove ozbiljne, ali relativno retke bolesti poboljšano je u poslednjoj dekadi upotrebom lekova koji uzrokuju akutnu plućnu vazodiletaciju, na primer derivati prostaciklina, antagonisti endotelnih receptora ili inhibitori fosfodiesteraza. Međutim, svaki od ovih tretmana ima nedostatke: agonisti prostaciklina imaju relativno kratak poluživot i moraju se dati injekcijama kontinuirano, dok su drugi manje efikasni i/ili pokazuju toksičnost jetre (Buli. T. R., Semin. Crit. Care Med., 2005, 26, 425). Zbog toga, ovi razni terapeutski pristupi često se kombinuju, ali ipak moraju da se poboljšaju.

[0003]Fasidotril ili benzil (S,S)-2(2-acetilsulfanilmetil-3-benzo[1,3]diokso-5-il-propionil amino)propionat, je prototip nove klase kardiovaskularnih lekova, koji se često navode kao "inhibitori vazopeptidaza", koji u istom molekulu kombinuju moćnu inhibitornu aktivnost u odnosu na dve metalopeptidaze, angiotenzin konvertujući enzim (ACE, EC 3.4.15.1) i neprilizin (EC 3.4.24.11), koji su uključeni u metabolizam kardiovaskularnih peptidnih glasnika.

[0004]Pokazano je da inhibitori vazopeptidaza mogu da se koriste u životinjskim modelima i kliničkim ispitivanjima na ljudima za arterijsku hipertenziju i kongestivne srčane događaje, dva relativno česta patološka stanja koja se jasno razlikuju od PAH u smislu patogeneze, lezija, simptoma i priznatih tretmana. Ovi lekovi nikada nisu bili predloženi za upotrebu kod PAH, a čak postoje i eksperimentalni izveštaji koji ukazuju da inhibicija ACE može biti neefikasna ili čak štetna u životinjskom modelu ove bolesti (Ishikavva et al., J. Intern. Cardiol., 1995, 47, 225 ; Zhou and Lai, J. Appl. Phvsiol., 1993, 75, 2781).

[0005]Bin Yap Lok et a Chest, 126, 4, 2004 predlaže upotrebu inhibitora neutralne endopeptidaze (NEP) kao mogućih adjuvanasa aktivnih sastojaka tipa natriuretskih peptida koji su aktivni kod PAH.

[0006]Ovi pronalazači neočekivano su pokazali da su, s jedne strane, inhibitori vazopeptidaze korišćeni sami efikasni kod PAH, a da su, s druge strane, kombinacije inhibitora vazopeptidaze i priznatog tretmana za PAH izuzetno efikasne u usporavanju razvoja bolesti.

[0007]Prema prvom predmetu, ovaj pronalazak se stoga odnosi na inhibitor vazopeptidaze kao jedini aktivni agens ili u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH), pri čemu inhibitor vazopeptidaze predstavlja fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a inhibitor fosfodiesteraze je sildenafil.

[0008]Prema drugom predmetu, ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinacije inhibitora vazopeptidaze i inhibitora fosfodiesteraze sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem pri čemu je inhibitor vazopeptidaze fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a inhibitor fosfodiesteraze je sildenafil.

[0009]Prema daljem predmetu, ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinaciju ovog pronalaska za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji PAH.

[0010]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na lekove koji obuhvataju fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao jedini aktivni agens ili u kombinaciji sa sildenafilom za tretiranje i/ili prevenciju PAH.

[0011]Prema ovom pronalasku, kombinacije omogućavaju davanje dva aktivna sastojka istovremeno zasebno ili sekvencijalno tokom vremena.

[0012]Poželjno, kombinacija prema ovom pronalasku je u obliku pogodnom za davanje oralnim putem.

[0013]Kombinacija prema ovom pronalasku pokazuje sinergističko dejstvo.

[0014]Prema poželjnom aspektu, kombinacija prema ovom pronalasku sadrži dva aktivna sastojka u istoj jediničnoj dozi.

[0015]Inhibitor vazopeptidaze je fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0016]Inhibitor fosfodiesteraze je PDE-5 inhibitor, sildenafil (Viagra®).

[0017]Poželjno, inhibitor vazopeptidaze predstavljen je u obliku pogodnom za davanje oralnim putem. Uopšteno, pomenuti inhibitor vazopeptidaze daje se jednom do tri puta dnevno, poželjno dva puta dnevno, u dozama obuhvaćenim između 10 i 200mg, poželjno oko 100mg dva puta dnevno.

[0018]Poželjno, PDE-5 inhibitor predstavljen je u obliku pogodnom za davanje oralnim putem, obično u obliku obloženih tableta. Uopšteno, PDE-5 inhibitor se daje jednom do tri puta dnevno, poželjno dva puta dnevno, u dozama obuhvaćenim između 10 i 200mg.

[0019]Količinu svake komponente koja se daje određuje lekar, uzimajući u obzir etiologiju i ozbiljnost bolesti, stanje i starost pacijenta, potentnosti svake komponente, i druge faktore.

[0020]Uopštenije, lekovi prema ovom pronalasku mogu da budu u oblicima namenjenim za davanje parenteralnim, oralnim, rektalnim, permukoznim ili perkutanim putem.

[0021]Prema tome, oni će biti prikazani u obliku rastvoraka ili injektibilnih suspenzija ili višedoznih fiolica, u obliku neobloženih ili obloženih tableta, dražeja, kapsula, mekih želatinoznih kapsula, pilula, škrobnih kapsula, praškova, supozitorija ili rektalnih kapsula,

rastvora ili suspenzija, za perkutanu upotrebu u polarnom rastvaraču, za permukoznu upotrebu.

[0022]Ekscipijensi pogodni za takva davanja su derivati celuloze ili mikrokristalne celuloze, karbonati zemnoalkalnih metala, magnezijum fosfat, škrobovi, modifikovani škrobovi, laktoza za čvrste oblike.

[0023]Za rektalnu upotrebu, poželjni ekscipijensi su kakao puter ili polietilen glikol stearati.

[0024]Za parenteralnu upotrebu, najpogodniji nosači su voda, rastvorne supstance u vodi, fiziološki serumi, izotonični rastvori.

[0025]Doziranje može da varira unutar širokih granica (0,5mg do 1000mg) u zavisnosti od terapeutske indikacije i puta davanja, kao i od starosti i mase subjekta.

[0026]"Formulacije pogodne za oralno davanje" označava formulacije koje su u obliku pogodnom za oralno davanje pacijentu. Formulacije mogu da budu predstavljene kao diskretne jedinice, kao što su kapsule, škrobne kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija tipa ulje u vodi ili tečna emulzija tipa voda u ulju. Aktivni sastojak može takođe da bude u obliku bolusa, elektuarijuma ili paste. U čvrstim farmaceutskim oblicima, jedinjenje korisno prema ovom pronalasku umešava se sa najmanje jednim inertnim konvencionalnim ekscipijensom (ili nosačem) kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) ekscipijensima ili razblaživačima kao što su, na primer, škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, (b) vezivima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, polivinilpirolidon, saharoza i akacija, (c) ovlaživačima kao što je, na primer, glicerol, (d) dezintegratorima kao što su, na primer, agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili maniokin škrob, algininska kiselina, neki kompleksni silikati i natrijum karbonat, (e) usporivačima rastvaranja kao što je, na primer, parafin, (f) ubrzivačima apsorpcije kao što su, na primer, kvaternarna amonijumova jedinjenja, (g) agensima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i gliceril monostearat, (h) adsorbensima kao što su, na primer, kaolin i bentonit, (i) lubrikantima kao što su, na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, (j) sredstvima za zamućivanje, (k) puferima i agensima koji oslobađaju jedinjenje(a) korisno(a) prema ovom pronalasku na odložen način u određenom delu crevnog trakta.

[0027]"Formulacije pogodne za parenteralno davanje" označavaju formulacije koje su u obliku pogodnom za davanje pacijentu parenteralnim putem. Formulacije su sterilne i uključuju emulzije, suspenzije, vodene i nevodene injekcione rastvore, koje mogu da sadrže suspendujuće agense i sredstva za zgušnjavanje i antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorke koji čine formulaciju izotoničnom, i imaju pH podešen na odgovarajući način, sa krvlju nameravanog primaoca.

[0028]"Formulacije pogodne za rektalno davanje" označava formulacije koje su u obliku pogodnom za davanje pacijentu rektalnim putem. Formulacija je poželjno u obliku supozitorija koje se mogu pripremiti umešavanjem jedinjenja korisnih prema ovom pronalasku sa pogodnim nenadražujućim nosačima ili ekscipijensima, kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na običnim temperaturama, ali tečni na telesnoj temperaturi a, prema tome, tope se u rektumu ili vaginalnoj duplji, i oslobađaju aktivnu komponentu.

[0029]Za davanje perkutanim ili permukoznim putem, formulacija može biti u obliku topikalne masti, balzama, praškova, sprejeva i inhalanata, gelova (na bazi vode ili alkohola), krema, kao što je uopšteno poznato u ovoj oblasti, ili može da bude ugrađena u bazu matrice za primenu u flasteru, što bi omogućilo kontrolisano oslobađanje jedinjenja preko transdermalne barijere.

[0030]"Pacijent" uključuje i ljude i druge sisare.

[0031]"Farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule I i najmanje jednu komponentu izabranu iz grupe koja obuhvata farmaceutski prihvatljive transportere, razblaživače, adjuvanse, ekscipijense, ili farmaceutski prihvatljive nosače, kao što su konzervansi, punioce, sredstva za dezintegraciju, agense za vlaženje, emulgatore, suspendujuća sredstva, zaslađivače, agense za ukus, agense za miris, antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva, lubrikante i dispergujuća sredstva, u zavisnosti od prirode načina davanja i doznih oblika. Primeri suspendujućih sredstava uključuju etoksilirane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, ili mešavine tih supstanci. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati raznim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i slično. Takođe je poželjno da su uključeni izotonični agensi, na primer šećeri, natrijum hlorid i slično. Produžena apsorpcija injektibilnog farmaceutskog oblika može se izvesti korišćenjem agenasa za usporavanje apsorpcije, na primer aluminijum monostearata i želatina. Primeri pogodnih transportera, razblaživača, rastvarača ili nosača uključuju vodu, etanol, poliole, njihove odgovarajuće mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektibilne organske estre, kao što je etil oleat. Primeri ekscipijenasa uključuju laktozu, mlečni šećer, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat. Primeri sredstava za dezintegraciju uključuju škrob, algininske kiseline i određene komplekse silikata. Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, talk, i takođe polietilen glikole velike molekularne mase.

[0032]"Farmaceutski prihvatljiv" znači, u okviru validne medicinske procene, pogodan za upotrebu u kontaktu sa ćelijama ljudi i nižih životinja bez toksičnosti, iritacije, neprikladne alergijske reakcije i slično, srazmerno sa vezom prednost/razuman rizik.

[0033]Aktivni sastojci mogu se koristiti u slobodnom obliku ili u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0034]Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na relativno netoksične, neorganske i organske adicione soli sa kiselinom, i adicione soli sa bazom, jedinjenja prema ovom pronalasku. Ove soli mogu se pripremitiin situ tokomkrajnjeg izolovanja i prečišćavanja jedinjenja. Naročito, adicione soli sa kiselinom mogu se pripremiti odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja u njegovom prečišćenom obliku sa nekom organskom ili neorganskom kiselinom i izolovanjem tako formirane soli. Primeri adicionih soli sa kiselinom uključuju soli: bromohidrat, hlorohidrat, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartarat, naftilat, mezilat, glukoheptanat, laktobionat, sulfamate, malonate, salicilate, propionate, metilen bis-b-hidroksinaftoate, gentizinske kiseline, izetionate, di-p-toluoil tartarate, metansulfonate, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate, cikloheksil sulfamate i hinate laurilsulfonata,

i slično. (Videti, na primer, S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66: p.1-19

(1977) koji je ovde uključen kao referenca.) Adicione soli sa kiselinom takođe se mogu pripremiti odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja u obliku kiseline sa nekom organskom ili neorganskom bazom i izolovanjem tako formirane soli. Adicione soli sa kiselinom uključuju amino i metalne soli. Pogodne metalne soli uključuju soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, barijuma, cinka, magnezijuma i aluminijuma. Poželjne su soli natrijuma i kalijuma. Pogodne adicione soli sa neorganskom bazom pripremaju se od metalnih baza koje uključuju natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, aluminijum hidroksid, litijum hidroksid, magnezijum hidroksid, cink hidroksid. Pogodne adicione soli sa aminobazama pripremaju se od amina koji su dovoljno alkalni da formiraju stabilnu so, i poželjno uključuju amine koji se često koriste u medicinskoj herniji zbog njihove male toksičnosti i njihove prihvatljivosti za medicinsku upotrebu: amonijak, etilendiamin, N-metilglukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)-aminometan, tetrametilamonijum hidroksid, trietilamin, dibenzilamin, efenamin, dehidroabietilamin, N-etilpiperidin, benzilamin, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, osnovne aminokiseline, na primer lizin i arginin, i dicikloheksilamin, i slično.

[0035]Sledeći primeri dati su putem neograničavajuće ilustracije ovog pronalaska.

Primer 1

[0036]Dugoročna efikasnost fasidotrila ispitivana je na prepoznatom PAH modelu kod pacova koji su primali toksični alkaloid, monokrotalin (Rosenberg i Rabinovitch,Am. J. Physiol.,1988, 255, 484). Nakon jedne injekcije toksina (60 mg/kg, s.c), endotel plućnih arterija je povređen i kod životinja je došlo do razvoja plućne hipertrofije glatkih mišića arterija sa ozbiljnom plućnom hipertenzijom i hipertrofijom desne komore.

[0037]Korišćena je grupa od 50 pacova vrste Wistar koji su imali masu oko 300g, od kojih je 10 koršćeno kao kontrole, dok je 40 primilo dozu od 60mg/kg monokrotalina s.c. Zatim su ovi drugi podeljeni u dve grupe od po 20 životinja: prva grupa je hranjena sa standardnom laboratorijskom hranom dok je druga grupa hranjena sa hranom koja je sadržala fasidotril u takvoj koncentraciji da su pacovi primili dozu od oko 200mg/kg/danu.

[0038]Nakon jednog meseca, smrtnost je bila 45% u "monokrotalin samo" grupi, a samo 20% u "monokrotalin/fasidotril" grupi. Dodatno, monokrotalin je izazvao označenu hipertrofiju desne strane srca sa povećanjem od + 140 % i + 74 % mase desne predkomore i desne komore, respektivno, dok su odgovarajuće vrednosti u "fasidotril" grupi bile samo + 57 % i + 50 %.

[0039]Iz ovih podataka se jasno vidi da tretiranje sa fasidotrilom usporava brzinu razvoja bolesti u ovom PAH modelu za oko pola.

Primer 2

[0040]Fasidotril se kombinuje sa sildenafilom, inhibitor fosfodiesteraze 5, koji je smatran aktivnim u PAH modelu (Schermulv et al.,Amer. J. Resp. Crit. Care Med.2004, 169, 39): Grupa VVistar pacova koji su imali masu 250-275 g primili su monokrotalin subkutanim putem (60 mg/kg,s.c.) i potom su tretirani mesec dana sa fasidotrilatom (100 mg/kg, dvaput dnevno), sildenafilom (5mg/kg, dvaput dnevno), kombinacijom fasidotrilata i sildenafila, ili nosačem (kontrole). Pacovi su mereni u toku tretiranja i potom na kraju žrtvovani. Hipertrofija desne strane srca je ocenjena, posebno disekcijom i merenjem.

[0041]Svaki od zasebnih tretiranja izgleda daje sprečio razvoj hipertrofije delimično u odnosu na kontrole, ali njihovo kombinovanje dovodi do skoro potpune zaštite. Ovo ukazuje po prvi put na sinergističku vrednost ove kombinacije.

Claims (10)

1. Inhibitor vazopeptidaze kao jedini aktivni agens ili u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH), pri čemu je inhibitor vazopeptidaze fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a inhibitor fosfodiesteraze je sildenafil.

2. Inhibitor vazopeptidaze fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema zahtevu 1, za davanje oralnim putem.

3. Inhibitor vazopeptidaze fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, za davanje od 10 do 200mg inhibitora vazopeptidaze.

4. Inhibitor vazopeptidaze fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze sildenafilom za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3.

5. Kombinacija inhibitora vazopeptidaze i inhibitora fosfodiesteraze sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu je inhibitor vazopeptidaze fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a inhibitor fosfodiesteraze je sildenafil.

6. Kombinacija prema zahtevu 5, koja omogućava davanje dva aktivna sastojka istovremeno zasebno ili sekvencijalno tokom vremena.

7. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 5 ili 6, tako da omogućava davanje od 10 do 200 mg inhibitora vazopeptidaze i od 10 do 200 mg PDE-5 inhibitora.

8. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 5 do 7, za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji PAH.

9. Lek koji obuhvata fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao jedini aktivni agens za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji PAH.

10. Lek koji obuhvata fasidotril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji PAH u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze sildenafilom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5