RS55675B1 - Jedinjenja 1,3-oksazolidina ili 1,3-oksazinana kao antagonisti oreksinskog receptora - Google Patents

Jedinjenja 1,3-oksazolidina ili 1,3-oksazinana kao antagonisti oreksinskog receptora

Info

Publication number
RS55675B1
RS55675B1 RS20170123A RSP20170123A RS55675B1 RS 55675 B1 RS55675 B1 RS 55675B1 RS 20170123 A RS20170123 A RS 20170123A RS P20170123 A RSP20170123 A RS P20170123A RS 55675 B1 RS55675 B1 RS 55675B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
methanone
pyrazol
phenyl
triazol
Prior art date
Application number
RS20170123A
Other languages
English (en)
Inventor
Aya Futamura
Yuko Araki
Masahito Abe
Hiroshi Ohta
Ryo Suzuki
Dai Nozawa
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS55675B1 publication Critical patent/RS55675B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima antagonističku aktivnost ka oreksinskom (OX) receptom i na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i na terapeutski ili preventivni lek za bolesti kao što su poremećaji sna, depresija, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, Šizofrenija, zavisnost od droga, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, poremećaji ishrane, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalna bolest, epilepsija, zapaljenje, imunološka bolest, endokrine bolesti ili hipertenzija, a koji sadrži takvo jedinjenje ili so kao aktivni sastojak.
Pozadina pronalaska
Oreksin je neuropeptid koji nastaje splajsovanjem iz prepro-oreksina, koji se specifično eksprimira u lateralnoj oblasti hipotalamusa. Do danas su identifikovani OX-A, sastavljen od 33 aminokiseline i OX-B, sastavljen od 28 aminokiselina; i jedan i drugi uključeni su u regulaciju obrasca sna i budnosti, kao i u regulaciju ishrane.
I OX-A i OX-B deluju na OX receptore. Do sada su klonirana dva podtipa OX receptora, 0X1 i 0X2 receptori; za oba se zna da su receptori sa sedam transmembranskih domena spregnuti sa G proteinom i eksprimirani, uglavnom, u mozgu. OXl receptor je spregnut specifično sa Gq u potklasi G proteina, dok je OX2 receptor spregnut sa Gq i sa Gi/o (videti nepatentnu literaturu 1 i nepatentnu literaturu 2). Podtipovi OX receptora se selektivno eksprimiraju u mozgu, te se 0X1 receptor eksprimira, sa velikom gustinom, u plavom jedru{ locus coeruleus)koje predstavlja izvorište noradrenargičkih neurona, dok se 0X2 receptor eksprimira, sa velikom gustinom, u tuberomamilamom jedru, iz kojeg potiče histaminergični neuron (videti nepatentnu literaturu 3, nepatentnu literaturu 3 i nepatentnu literaturu 5). Ekspresija i 0X1 receptora i OX2 receptora sreće se u retikularnoj formacijiraphe nuclei,Što je jedro iz kojeg potiče serotoninergički neuron, kao i u ventralnoj tegmentalnoj oblasti, odakle potiče dopaminergički neuron (videti nepatentnu literaturu 3). Oreksinski neuroni pružaju se ka sistemu monoaminergičkih neurona u moždanom stablu i hipotalamusu, ka kojima pokazuju ekscitatorno dejstvo; dalje, ekspresija 0X2 receptora sreće se i u holinergičkom neuronu u moždanom stablu, odgovornom za regulaciju REM faze sna te pokazuje dejstvo na aktivnosti njegovih jedara (videti nepatentnu literaturu 3 i nepatentnu literaturu 4).
Poslednjih godina, ispitivana je uloga 0X1 i 0X2 receptora u regulaciji sna i budnosti, kao i koliko su korisni antagonisti 0X receptora. Kada je OX-A primenjen intracerebroventrikularno kod pacova, primećena je povećana spontana lokomotorna aktivnost (videti nepatentnu literaturu 6 i nepatentnu literaturu 7), povećano stereotipno ponašanje (videti nepatentnu literaturu 7), povećano vreme provedeno u budnom stanju (videti nepatentnu literaturu 6) i slično. Skraćenje REM faze sna do kojeg dovodi primena OX-A potpuno se poništava prethodnim tretmanom antagonistom 0X receptora (nepatentna literatura 8). Dalje, objavljeno je da se lokomotorna aktivnost smanjuje, latentnost sna skraćuje a količina ne-REM i REM sna povećavaju primenom oralno dostupnog antagonista 0X1 i 0X2 receptora (videti nepatentnu literaturu 9 i nepatentnu literaturu 10). U patentnoj literaturi 1 opisan je derivat sa heteroaromatičnim prstenom, kao jedinjenje koje ima antagonističku aktivnost prema 0X receptom, ali nije opisano jedinjenje koje ima skelet heteroaromatičnog metil ciklinčnog amina, kao što je to slučaj u predmetnoj prijavi. Takođe, jedinjenja koja imaju različite strukture, a koja su opisana u nepatentnoj literaturi 11, uopšteno su poznata kao antagonisti 0X receptora, ali jedinjenja sa skeletom heteroaromatičnog metil cikličnog amina, opisana u predmetnoj prijavi, u ovoj literaturi nisu opisana.
Spisak citirane literature
Patentna literatura
Patentna literatura 1: WO2003/002559
Patentna literatura 2: WO2010/038200 Al, odnosi se na derivate oksazolidina i na njihovu upotrebu kao lek ova, posebno kao antagonista oreksinskog receptora.
Nepatentna literatura
Nepatentna literatura 1: Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Nepatentna literatura 2: Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Nepatentna literatura 3: Marcus JN et a!., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Nepatentna literatura 4: Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
Nepatentna literatura 5: Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245,2002.
Nepatentna literatura 6: Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
Nepatentna literatura 7: Nakamura T et al., Brain Res., 873,181-187, 2000. Nepatentna literatura 8: Smith Ml et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Nepatentna literatura 9: Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Nepatentna literatura 10: Cox CD et al.. J. Med. Chem., 53, 5320-5332,2010. Nepatentna literatura 11: John Get al., ChemMedChem., 5,1197-1214,2010.
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalazaska je da pronađe novo jedinjenje koje ima antagonističku aktivnost ka OX receptom, te da obezbedi terapeutski ili preventivni lek za bolesti kao što su poremećaji sna, depresija, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, šizofrenija, zavisnost od droga, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, poremećaji ishrane, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalna bolest, epilepsija, zapaljenje, imunološka bolest, endokrine bolesti ili hipertenzija. Konkretnije, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje koje pokazuje dobra farmakokinetička i bezbednosna svojstva zajedno sa dobrom antagonističkom aktivnošću prema OX receptoru.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska detaljno su ispitivali jedinjenja sa novim skeletom, koja imaju antagonističku aktivnost prema oreksinskim receptori ma i pronašli da određeni derivati heteroaromatičnih metil cikličnih amina, predstavljeni sledećim formulama imaju dobru antagonističku aktivnost prema OX receptom. Čime je realizovan predmetni pronalazak. U daljem tekstu predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan. ReŠenja predmetnog pronalaska (u daljem tekstu označena kao "jedinjenje prema predmetnom pronalasku") su sledeća.
(1) Jedinjenje predstavljeno formulom (IA):
gde:
X<1>i X2 jesu isti ili različiti i predstavl jaju atom azota ili formulu CH;
Y predstavlja bilo koju od struktura u sledećoj grupi formula (a):
n predstavlja 1 ili 2;
R<1>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-6alki I grupu;
R<2>predstavlja triazolil grupu, piridil grupu ili pirimidinil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-6alkil grupu, gde navedena Ci-ćalkil grupa može opciono da bude supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma; i
R<4>predstavlja atom vodonika ili Ci-6alkil grupu;
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(2) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema tački (1) gde, u prethodnoj formuli (IA),
R2 jeste triazolil grupa ili pirimidinil grupa; a
R<3>je halogeni atom.
(3) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema tački (1) ili (2) gde u prethodnoj formuli (IA) n jeste 2. (4) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema tački (1), jedinjenje predstavljeno formulom (I)
gde:
X<1>i X2 jesu isti ili različiti i predstavljaju atom azota ili formulu CM; bilo koji od Y' i Y<2>predstavlja atom azota, a drugi predstavlja CH;
n predstavlja 1 ili 2;
R<1>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-6alkil grupu;
R<2>predstavlja triazolil grupu, piridil grupu ili pirimidinil grupu;
R<3>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-ealkil grupu, gde navedena Ci-6alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa l do 3 halogena atoma; i
R<4>predstavlja atom vodonika ili Ci-6alkil grupu;
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(5) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema tački (4) gde, u prethodnoj formuli (I),
R2 jeste triazolil grupa ili pirimidinil grupa; a
R3 je halogeni atom.
(6) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema tački (4) ili (5) gde u prethodnoj formuli (I) n jeste 2. (7) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema tački (1), koje je hemijska vrsta, ili smeša više vrsta, izabranih iz grupe koja se sastoji od: (-)-(2- {[3-(5-fluorpindin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil} -1,3-oksazolidin-3-il)[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)feniI]metanona, (-)-(2-{[4-(5-fluoroiridin-2-i0^ l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-(2-{[3-(5-fluooriridin-2-il)-lH-p^ l,2,3-triazol-2-il)fenil]metaiiona, (-)-(2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il)[5-meti l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-5-metil-l,3-oksazolidi metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[(2S,5R)-2-[4-(5-fiuorpiridin-2-^ metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, [(2S,4R)-2-{[3-(5-Huorpiridin-2-il)-lH-pirazol4-i]]meti!}-4-metil-l,3-oksazolidin-3-i]][5 metil-2-(2H-l,2,3-triazoJ-2-il)fenil]metanona, (-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-4-meti metil-2-(2H-1,2,3 -triazol-2-i I )fenil]metanona, (6)-2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazo[-l-i]]metil}-l,3-oksazo!idin-3-il][5-metil-2-(pirirnidin-2-il)fenil]metanona, (6)-(2-{[3-(5-fluorpiridin-241)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il)[5-fluor-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (6)-(2-{[3-(4-fluorfenil)-lH-pirazoI-l-il]metiI}-I,3-oksazolidin-3-il)[5-metii-2-(2H-l,2 triazol-2-iI)fenil]metanona, (6)-(2-{[4-(4-fluorfenil)-lH-pirazo]-l-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il)[5-metil-2-(2H-U triazol-2-il)feni I] metanona, (6)-(2-{[4-(4-fluorfenilH il)fenil]metanona, (-)-(2-{[3-{4-fluorfenil)-lH-pirazoI-l-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-i])[6-med triazol-2-il)piridin-2-il]metanona, (-)-(2-{[3-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljmetil} -1,3-oksazinan-3-il)[6-metil-3-(2H-l ,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]metanona, (-)-(2-{[3-(4-fluorfeniI)-lH-pirazoI-I-iI]meti]}-l,3-oksazinan-3-il)[6-metil-3-(pirim il)piridin-2-il]metanona, (-)-(2-{[3-(5-fiuorpiridin-2-il)-lH^^ triazol -2-il)fenil]metanona, (-)-(2-{[3-(5-fluorpiirdin-2-il)-l H-pirazol-1-iljmetil }-l ,3-oksazinan-3-il)[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-(2-{[4-(4-tluorfenil)-lH-pirazol-l-il]metil-l,3-oksazinan-3-il)[6-metil-3-(2H 2-il)piridin-2-il]metanona, (-)-(2-{[4-(4-fluorfeni 1)-1 H-pirazol-1 -i I ] meti 1} -1,3 -oksazinan-3-il) [6-metiI-3 -(pirim idin-2-iI)piridin-2-il]metanona, (")-[2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-l-il]meti!}-l,3-oksazinan-3-il][5-fluor-2-(pirirnidin-2-il)fenil]metanona, (.).[2-{[4-(4-fluortenil)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] metanona, (-)-[2-{[5-(5-fluorpiridin-2-il)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metil}-l,3-oksazinan-3-ilJ[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)feni 1] metanona, (-)-[2-{[5-(4-fluorfenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[5-(4-nuorfenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][6-metil-3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]metanona,
[(2S,4S)-2- {[4-(5-fluorpiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -iljmetil} -4-metiI-1,3-oksazinan-3-i 1} [5-metil-2-(2H-l ,2,3 -tri azol-2 -i l)feni 1 ] metanona,
(-)-[(2S<*>,5S<*>)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-5-metil-l,3-oksazinan-3-
il ] [5-meti l-2-(2H-1,2,3 -tr iazo 1-2-i 1 )fenil] metanona,
(-)-[2-{[3-(4-fhiorfenil)- lH-pirazol-1 -iljmetil }-l, 3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (6)-[2-{n-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-iljmetil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[4-(4-fluorfenil)-l H-pirazol-1-iljmetil }-l.3-oksazinan-3-ilJ[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[l-(5-fluorpiirdin-2-il)-lH-pirazol-4-il]metil}-1.3-oksazinan-3-il][5-fluor-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[l-(5-fluoipiridin-2-il)-lH-pirazol-3-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-iI]metil}-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3 -tirazol -2-i l)feni ljmetanona, (-)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona,
i (-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-fluorpW^ il][5-metit-2-(2H-1,2,3-triazoI-2-il)fenil]metanona. (8) Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja u skladu sa bilo kojom od prethodnih tačaka (1) do (7), kao aktivni sastojak. (9) Lek koji sadrži jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja u skladu sa bilo kojom od prethodnih tačaka (l) do (7) kao aktivni sastojak za upotrebu u terapiji ili prevenciji bolesti kao što su poremećaji sna, depresija, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, šizofrenija, zavisnost od droga, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, poremećaji ishrane, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalna bolest, epilepsija, zapaljenje, imunološka bolest, endokrine bolesti ili hipertenzija.
Korisni efekti predmetnog pronalaska
Otkriveno je da heteroaromatični metil ciklični aminski derivat prema predmetnom pronalasku pokazuje afinitet prema OX receptorima i antagonističke aktivnosti prema stimulaciji receptora fiziološkim ligandima.
Opis rešenja
Izrazi koji se koriste u predmetnoj prijavi tumači će se na sledeći način.
"Halogeni atom" se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma i atom joda.
Izraz "Ci-6alkil" grupa označava linearnu ili račvastu alkil grupu koja ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma, a primeri takvih grupa obuhvataju grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil. sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil. neopentil, terc-pentil, 1-etilpropil, n-heksil, izoheksil i neoheksil grupe.
"Poremećaj sna", kada se koristi u predmetnom opisu, označava poremećaje u fazama padanja u san, sna ili buđenja, uključujući i nesanicu.
Dalje, klasifikacija nesanice obuhvata i poremećaje padanja u san, buđenja tokom sna, preranog jutarnjeg buđenja i ometanja dubokog sna.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kada se koristi u predmetnom opisu, označava farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, a primeri kiselina koje se koriste obuhvataju soli sa neorganskim kiselinama kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina; kao i soli sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, benzoeva kiselina, oksalna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, glukonska kiselina, galaktarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glikolna kiselina, glutaminska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, i naftalen-2-sulfonska kiselina. Konverzija iz slobodnog jedinjenja u prethodno pomenutu so može da se izvede uobičajenim postupcima.
Poželjna rešenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku opisana su u tekstu koji sledi.
Jedinjenja u kojima je R<1>halogeni atom ili Ct-6alkil grupa su poželjna, pri čemu su ona u kojima je R<1>atom ftuora ili metil grupa poželjnija, a još poželjnija su ona u kojima je R<1>metil grupa.
Poželjna su jedinjenja u kojima je R<2>triazolil grupa ili pirimidinil grupa, pri čemu su ona u kojima je R<2>I,2,3-triazol-2-il grupa ili pirimidin-2-il grupa još poželjnija.
Jedinjenja u kojima je R<3>halogeni atom su poželjna, pri čemu su ona u kojima je R<3>atom ftuora ili atom hlora poželjnija, a još poželjnija su ona u kojima je R<3>atom fluora.
Jedinjenja u kojima je R<4>atom vodonika ili metil grupa su poželjna.
Poželjna su jedinjenja u kojima n jeste 2. Dodatno, kada jedinjenje prema predmetnom pronalasku gradi hidrat ili solvat, i oni su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska. Slično tome, farmaceutski prihvatljive soli takvih hidrata ili solvata jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe su obuhvaćene obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku obuhvata sve enantiomere, dijastereomere, ravnotežna jedinjenja, njihove smeše u bilo kom odnosu, racemska jedinjenja i slično.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe obuhvata ona jedinjenja u kojima je najmanje jedan vodonikov atom, ugljenikov atom, azotov atom, kiseonikov atom i halogeni atom supstituisan radioaktivnim izotopom ili stabilnim izotopom. Ova obeležena jedinjenja su korisna za ispitivanje metabolizma i farmakokinetike, kao i za biološke analize i slično, kao ligandi receptira i slično.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje oralno ili parenteralno. Dozni oblici ovakvog jedinjenja mogu da budu tablete, kapsule, granule, praškovi, prahovi, trošeje, melemi, kreme, flasteri, emulzije, suspenzije, supozitorije, injekcije i slični, a bilo koji od ovih doznih oblika može da se proizvede rutinskim tehnikama farmaceutske pripreme (na primer, postupcima navedenim u 15. izdanju japanske farmakopeje, The Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition, ili u sličnoj literaturi). Ovi dozni oblici mogu pogodno da se odaberu u skladu sa simptomima pacijenta, starošću, telesnom masom i namenom tretmana.
Farmaceutski preparati mogu da se dobiju dodatkom farmakološki prihvatljivih nosilaca, konkretnije, ekscipijenasa (na primer, kristalne celuloze, škroba, laktoze, manitola), vezivnih sredstava (na primer, hidroksipropilceluloze, polivinilpirolidona), lubrikanasa (na primer, magnezijum stearata, talka), sredstava za dezintegraciju (na primer, karboksimetil celuloze kalcijum) i drugih različitih farmakološki prihvatljivih aditiva, u preparat koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje oralno ili parenteralno kod odraslog pacijenta, u pojedinačnoj dozi od 0,001 do 500 mg, jednom ili podeljeno u nekoliko doza dnevno. Uz to, doza može pogodno da se poveća ili smanji, u zavisnosti od vrste bolesti koja se tretira, starosti, telesne mase, simptoma pacijenta i slično.
Uobičajeni postupci dobijanja jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku prikazani su u tekstu koji sledi, na šemama A i B. Postupci koji slede su primeri postupaka proizvodnje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, a predmetni pronalazak nije ograničen na ove postupke. Uz to, u primerima postupaka proizvodnje koji slede, jedinjenja mogu da grade so, osim ukoliko to utiče na reakcije.
gde su X<1>, X<2>, Y',Y<2>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što je prethodno defini sano. A predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu ili trifluormetan sulfoniloksi grupu, nje 1 ili 2.
Korak A-l: Jedinjenje (3) može da se dobije u reakciji kondenzacije etil glioksilata (1) i aminskog jedinjenja (2). Reakcija u koraku A-l može da se izvede pod uslovima u kojima baza reaguje sa aminskim jedinjenjem ili njegovim hiđrohloridom u prisustvu ili odsustvu dehidratacionog sredstva, kao što je molekulsko sito ili anhidrovani bakar sulfat u rastvoru. Primeri baza koje se koriste u predmetnoj reakciji uključuju organske amine kao što su piridin, trietilamin i diizopropiletilamin, neorganske baze kao što su natrij um hidroksid, kalijum hidroksid i natrijum hidrogen karbonat i acetate kao što su natrijum acetat i kalijum acetat Primeri rastvarača koji mogu da se koriste u predmetnoj reakciji obuhvataju etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetiIformamid i acetonitril, halogene rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, aromatične ugljovodonične rastvarače kao što su toluen, etilacetat i rastvarače koji su smeša ovakvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturi od 0°C do 100°C.
Korak A-2: jedinjenje (5) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (3) i karboksilne kiseline (4). Reakcija u koraku A-2 može da se izvede pomoću opšteg postupka amidovanja karboksilne kiseline. Primeri obuhvataju postupak u kome se karboksilna kiselina prevodi u halid karboksilne kiseline, kao što je hlorid karboksilne kiseline ili bromid karboksilne kiseline, nakon čega stupa u reakciju sa (3), kao i postupak u kome karboksilna kiselina reaguje sa (3) u prisustvu dehidratacionog - kondenzacionog sredstva. Sve ove reakcije mogu da se izvedu u prisustvu ili u odsustvu baze u rastvaraču. Primeri sredstva za halogenovanje koje može da se koristi u predmetnoj reakciji mogu da obuhvataju tionil hlorid, oksalil hlorid, fosfor oksihloriđ ili fosfor oksibromid. Takođe, primeri sredstva za kondenzaciju dehidratacijom, koja mogu da se koriste za predmetnu reakciju, obuhvataju 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid-hidrohlorid (EDC-HC1), [0-(7-azabenzotriazoI-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat] (HATU), anhidrid propan fosfonske kiseline, dicikloheksil karbodiimid (DDC), difenilfosforil azid (DPPA) i karbonildiimidazol (CD1), a ukoliko je potrebno može da se koristi i aktivator kao što je 1 -hidroksibenzotriazol ili hidrokstsukcinimid. Primeri rastvarača koji mogu da se koriste u predmetnoj reakciji obuhvataju etarske rastvarače kao Što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid i acetonitril, halogene rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, aromatične ugljovodonične rastvarače kao što su toluen, etilacetat i rastvarače koji su smeša ovakvih rastvarača. Primeri baza koje se koriste u predmetnoj reakciji uključuju organske amine kao što su piriđin, trietilamin i diizopropiletilamin i neorganske baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat i natrijum hidrogen karbonat. Predmetna reakcija obično može da se izvodi na temperaturama od 0°C do 150°C, poželjno je da to bude 0°C do 80°C.
Korak A-3: jedinjenje (6) može da se dobije u reakciji redukcija estra jedinjenja (5). Reakcija u koraku A-3 može da se izvodi pod uslovima u kojim jedinjenje (5) reaguje sa redukujućim sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid, diizobutil aluminijum hidrid, natrijum borhidrid ili litijum borhidrid u alkoholnom rastvaraču kao što su metanol ili etanol, etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksanm aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču kao što je toluen ili u smešama takvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od -80"C do 150°C, poželjno je da to bude 0°C do 25°C.
Korak A-4: jedinjenje (7) može da se dobije prevođenjem hidroksi grupe jedinjenja (6) u opštu odlazeću grupu. Primeri reakcije u koraku A-4 obuhvataju hlorovanje, bromovanje, jodovanje, metansulfoniloksilovanje i p-toluensulfoniloksilovanje. Primer reakcije hlorovanja obuhvata postupak u kome se dobija odlazeća grupa upotrebom, na primer, metansulfonil hlorida ili sličnog, nakon čega sledi supstitucija atomom hlora. Postupak u kome se koristi ugljen tetrahlorid i trifenil fosfin, kao i postupak u kojem se koristi tionil hlorid ili fosfor oksihlorid takođe su obuhvaćeni. U toku ovih procedura, može da se doda neki hlorid, kao Što su natrijum hlorid ili kalijum hlorid. Primer reakcije bromovanja obuhvata posupak u kojem se, na primer, koriste ugljen tetrabromid i trifenil fosfin. Primer reakcije jodovanja obuhvata posupak u kojem se, na primer, koriste jod, trifenil fosfin i imidazol. Mentansulfoniloksilovanje i p-toluensulfoniloksilovanje mogu da se postignu uz upotrebu, na primer, metansulfonil hlorida, p-toluensulfoni! hlorida ili sličnih, redom. U toku ovih reakcija može da se doda pogodna baza. Primeri baze koja može da se doda obuhvataju organske baze kao što su trietilamin i diizopropiletilamin ili neorganske baze kao što je kalijum karbonat. Primeri reakcionog rastvarača obuhvataju etarske rastvarače kao Što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid i acetonitril, halogene rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, acetonitril, kao i smeše takvih rastvarača, a pri čemu reakcije mogu da se izvode na temperaturama od oko -80°C do oko tačke ključanja takvog rastvarača.
Korak A-5: jedinjenje (9) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (7) i jedinjenja (8). Reakcija u koraku A-5 se odvija u alkoholnom rastvaraču kao što su metanol i etanol, etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotičnom polarnom rastvaraču kao što su N,N-dimetilformamid i acetonitril, halogenom rastvaraču kao što su dihlormetan i hloroform, dimetil sulfoksidu, acetonitrilu, vodi ili u rastvaraču koji je smeša ovakvih rastvarača, u prisustvu neorganske baze kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat, alkalnog metala kao što su natrijum etoksid ili kalijum terc-butoksid ili organske baze kao što su niskomolekulski alkoksidi zemnoalkalnih metala, na temperaturi od oko -80°C do oko tačke ključanja takvog rastvarača.
gde su X<1>, X<2>, Y\Y<2>,R<1>,R2,R3 iR4 kao što je prethodno definisano. R<5>i R<6>predstavljaju alkoksi grupu, a A<2>predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-tolunsulfoniloksi grupu ili trifluormetansulfoniloksi grupu.
Korak B-l: jedinjenje (12) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (10) i jedinjenja (11). Reakcija u koraku B-l može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-5.
Korak B-2: jedinjenje (13) može da se dobije iz jedinjenja (12). Reakcija u koraku B-2 može da se izvede pod uslovima u kojima jedinjenje (12) reaguje sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, trifluorsirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina u vodi koja sadrži alkoholni rastvarač, kao što su voda koja sadrži metanol ili voda koja sadrži etanol, etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, halogenom rastvaraču kao što su dihlormetan ili hloroform, ketonskom rastvaraču kao što je aceton, vodi ili u smeši takvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturi od 0°C do 80°C.
Korak B-3: jedinjenje (15) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (13) i jedinjenja (14). Reakcija u koraku B-3 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-l.
Korak B-4: jedinjenje (16) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (4) i jedinjenja (15). Reakcija u koraku B-4 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-2.
gde su X<!>,X2,R<1>,R<2>,R<3>i R<4>kao što je prethodno definisano. R<5>iR<6>predstavljaju alkoksi grupu.
Korak C-l: jedinjenje (19) može da se dobije u reakciji amiđoksimacije jedinjenja (17). Reakcija u koraku C-l može da se izvodi pod uslovima u kojima nitrilno jedinjenje (17) reaguje sa hidroksilaminom (18) ili njegovim hiđrohloridom u alkoholnom rastvaraču kao što su metanol ili etanol. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturi od 0°C do 100°C.
Korak C-2: jedinjenje (21) može da se dobije u reakciji ciklizacije oksadiazola jedinjenja (19) i jedinjenja (20). Reakcija u koraku C-2 može da se izvede pod uslovima u kojima jedinjenje (19) reaguje sa karboksilnom kiselinom (20) i dehidratacionim kondenzacionim sredstvom kao što su l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid-hidrohlorid (EDC-HC1), dicikloheksilkarbodiimid (DDC), karbonildiimidazol (CDI) u etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, aprotičnom polarnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, halogenom rastvaraču kao što su dihlormetan ili hloroform, aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču kao što je toluen, etilacetatu, acetonitrilu ili u rastvaraču koji je smeša ovakvih rastvarača, Predmetna reakcija obično se izvodi na temperaturama od 0°C do 150°C, poželjno je da to bude 0°C do 90"C.
Korak C-3: jedinjenje (22) može da se dobije u reakciji kisele hidrolize jedinjenja (21). Reakcija u koraku C-3 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku B-2.
Korak C-4: jedinjenje (23) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (14) i jedinjenja (22). Reakcija u koraku C-4 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-l.
Korak C-5: jedinjenje (24) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (4) i jedinjenja (23). Reakcija u koraku C-5 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-2.
gde suX1,X<2>,R', R<3>i R<4>kao Što je prethodno definisano.R8 predstavlja triazolil grupu, piridil grupu ili halogeni atom, a A3 predstavlja halogeni atom.
Korak D-l: jedinjenje (27) može da se dobije u nukleofilnoj reakciji ili reakciji kuplovanj a jedinjenja (25) i jedinjenja (26). Reakcija u koraku D-l može da se izvede u istim nukleofilnim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-5. Reakcija kuplovanj a može da se izvede opštim postupkom u kome se atom azota iz azolnog jedinjenja supstituiše aromatičnim prstenom pomoću katalizatora i liganda u prisustvu baze. Primeri obuhvataju postupak opisan u Svnlett, 2003, 15, 2428-2439 ili postupak u skladu sa tim. Primeri katalizatora koji se koristi u predmetnoj reakciji obuhvataju bakarni katalizator kao Što je bakar (O), bakar (I) jodid, bakar (I) hlorid i bakar (I) oksid. Primeri liganda koji može da se koristi u predmetnoj reakciji obuhvataju N,N'-dimetiletilendiamin, N.N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamin, 2-aminopiridin, 1,10-fenantrolin i 2-hidroksibenzaldehid oksim. Primeri baze koja se koristi u predmetnoj reakciji obuhvataju kalijum karbonat, kalijum fosfat, kalijum hidroksid, kalijum terc-butoksid, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum acetat, natrijum metoksid i tetrabutil amonijum hidroksid. Primeri rastvarača koji mogu da se koriste u predmetnoj reakciji obuhvataju alkoholne rastvarače kao što su metanol i etanol. etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što je N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i acetonitril, halogene rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, aromatične ugljovodoniČne rastvarače kao što je toluen, vodu i rastvarače koji su smeša ovakvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od 0°C do 150°C, poželjno je da to bude 25°C do 100°C.
Korak D-2: jedinjenje (28) može da se dobije u reakciji oksidacije hidroksilne grupe jedinjenja (27). Reakcija u koraku D-2 može da se izvodi pod uslovima u kojima jedinjenje (27) reaguje sa hipervalentnim jedinjenjem joda kao što je Des-Martinov reagens ili 2-jodoksibenzoeva kiselina, hromatom kao što su piridinijum hlorhromat ili piridinijum dihromat ili oksidacionim sredstvom kao što su tetrapropilamonijum perrutenat ili mangan dioksid u halogenom rastvaraču kao Što su dihlormetan ili hloroform ili aprotičnom polarnom rastvaraču kao što su dimetil sulfoksid ili acetonitril. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od 0°C do 150°C, poželjno je da to bude 25°C do 80°C.
Korak D-3: jedinjenje (29) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (14) i jedinjenja (28). Reakcija u koraku D-3 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-l.
Korak D-4: jedinjenje (31) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (29) i jedinjenja (30). Reakcija u koraku D-4 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-2.
Korak D-5: jedinjenje (33) može da se dobije u reakciji kuplovanja jedinjenja (31) i jedinjenja (32). Reakcija u koraku D-5 može da se dobije pod uslovima Stilovog kuplovanja, u kojem se reakcija odvija pomoću organskog jedinjenja kalaja u aprotičnom polarnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamiđ, aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču kao što je toluen ili u rastvaraču koji je smeša takvih rastvarača. Sveobuhvatan pregled Stilove reakcije kuplovanja može da se nađe, npr. u Angew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004).
gde su X<1>, X<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>iA<3>kao Što je prethodno definisano. R<7>predstavlja zajedničku zaštitnu grupu za karboksilne kiseline, na primer, grupe opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, autora J. F. W. McOmie i u Protective Groups in Organic Svnthesis autora T. W. Greene & P. G. M. Wuts, i predstavlja Ci.6alkil grupu i benzil grupu, na primer.
Korak E-l: jedinjenje (34) može da se dobije u nukleofilnoj reakciji ili reakciji kuplovanja jedinjenja (26) i jedinjenja (33). Reakcija u koraku E-l može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku D-l.
Korak E-2: jedinjenje (35) može da se dobije u reakciji redukcije estra jedinjenja (34). Reakcija u koraku E-2 može da se izvodi pod uslovima u kojima jedinjenje (34) reaguje sa redukujućim sredstvom kao Što je litijum aluminijum hidrid, diizobutil aluminijum hidrid, natrijum borhidrid ili litijum borhidrid u alkoholnom rastvaraču kao što su metanol ili etanol, etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču kao što je toluen ili u smešama takvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od -80°C do 150°C, poželjno je da to bude 0°C do 25°C.
Korak E-3: jedinjenje (36) može da se dobije u reakciji oksidacije hidroksilne grupe jedinjenja (35). Reakcija u koraku E-3 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku D-2.
Korak E-4: jedinjenje (38) može da se dobije u Vitigovoj reakciji jedinjenja (36) i jedinjenja (37). Reakcija u koraku E-4 može da se izvede pod uslovima u kojima se metoksimetil trifenil fosfonijum hlorid tretira bazom kao Što su natrijum hidrid, kalijum hidrid, terc-butoksikalijum, natrijum bis(trimetilsilil)amiđ ili litijum bis(trimetilsilil)amid u etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču kao Što je toluen ili u rastvaraču koji je smeša takvih rastvarača, nakon čega sledi reakcija sa aldehidom. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturi od 0°C do 120°C. Reakcija može da se izvodi u uslovima u kojima proizvedeni enol etar hiđrolizuje, uz primenu neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, trifluorsirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, organske kiseline ili Luisove kiseline, kao što je živa acetat. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturi od 0°C do 80°C.
Korak E-5: jedinjenje (39) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (14) i jedinjenja (38). Reakcija u koraku E-5 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-l.
Korak E-6: jedinjenje (40) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (4) i jedinjenja (39). Reakcija u koraku E-6 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-2.
gde suX1, X<2>, Y',Y<2>,R1,R<2>,R<3>i R4 kao stoje<p>rethodno definisano.
Korak F-l: jedinjenje (9) može da se dobije u Micunobuovoj reakciji jedinjenja (6) i jedinjenja (8). Reakcija u koraku F-l može da se izvodi pod uslovima u kojima jedinjenje (6) i jedinjenje (8) reaguju sa trifenilfosfin/dietil azodikarboksilatom (DEAD), cijanometan tributilfosforanom (CMBP) ili sličnim u etarskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, halogenom rastvaraču kao Što su dihlormetan i hloroform, ili u rastvaraču koji je smeša ovakvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od 0°C do 150°C, poželjno je da to bude od 0°C do 80°C.
gde su X<1>, X<2>, Y\Y<2>, R<1>. R<3>i R<4>kao što je prethodno definisano.A<4>predstavlja halogeni atom.
Korak G-l: jedinjenje (42) može da se dobije u reakciji kondenzacije jedinjenja (15) i jedinjenja (41). Reakcija u koraku G-l može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku A-2.
Korak G-2: jedinjenje (43) može da se dobije u reakciji kuplovanja jedinjenja (32) i jedinjenja (42). Reakcija u koraku G-2 može da se izvede u istim reakcionim uslovima kao reakcija u koraku D-5.
gde suX<1>, R<1>, R2 iR<4>kao stoje prethodno definisano.
Korak H-l: jedinjenje (45) može da se dobije razdvajanjem optičkog izomera jedinjenja (44). Optički izomer u koraku H-l može direktno da se razdvoji pomoću HPLC opremljene hiralnom kolonom sa polisaharidnim derivatom, hiralnom kolonom na bazi proteina ili sličnim. Dalje, primeri obuhvataju postupke koji koriste enzimski postupak ili hemosintentski postupak i postupak u kome se sredstvo za optičko razdvajanje uvodi u reakciju, kako bi se razdvojili dijastereomeri i preveli u alkohol. Kod postupka koji koristi enzimski pristup, optički aktivna supstanca može da se dobije rastvaranjem jedinjenja u rastvaraču i acilovanjem alkohola uz dodatak lipaze u prisustvu alkenil estra kiseline. Lipaza koja se koristi može da bude lipaza dobijena iz mikroorganizama ili lipaza dobijena iz životinja, a primeri obuhvataju lipaze iz svinjskog pankreasa, kao i one dobijene iz rodaCandida,rodaPseudomonasiroda Aspergillm.Primeri alkenil estra kiseline obuhvataju vinil acetatni estar, vinil propionatni estar i vinil heksanoatni estar. Primeri reakcionog rastvarača obuhvataju etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što je acetonitril, halogene rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, aromatične ugljovodonične rastvarače kao što je toluen, vodu i rastvarače koji su smeša ovakvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od 20°C do 50°C, poželjno je da to bude 25°C do 35°C.
Kod sintetskog postupka u kome se koristi hemijski postupak, optički aktivna supstanca može da se dobije asimetričnom esterifikacijom, primenom asimetričnog katalizatora i sredstva za esterifikaciju. Primeri asimetričnih katalizatora obuhvataju optički aktivne bisoksazolin-bakar komplekse. Primeri optički aktivnih bisoksazolinskih katalizatora obuhvataju (R,R)-2,2'-izopropilidenebis(4-fenil-2-oksazolin) i (S,S)-2,6-bis(4-izopropil-2-oksazolin-2-il)piridin, a primeri bakarnih katalizatora obuhvataju bakar halide, kao što su trifluorbakar metansulfonat (II), bakar (II) hlorid i bakar (II) bromid. Primeri sredstava za esterifikaciju obuhvataju benzoil hlorid i acetil hlorid. Primeri reakcionog rastvarača obuhvataju alkoholne rastvarače kao što su metanol i etanol, etarske rastvarače kao što su tetrahidrofuran i 1,4-dioksan, aprotične polarne rastvarače kao što je acetonitril, halogene rastvarače kao što su dihlormetan i hloroform, aromatične ugljovodonične rastvarače kao što je toluen i rastvarače koji su smeša ovakvih rastvarača. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od -30°C do 60°C, poželjno je da to bude -10°C do 30°C.
Kod postupka sa razdvajanjem dijastereomera, optički aktivna supstanca može da se dobije u reakciji sredstva za optičko razdvajanje, koje sadrži hiralnu karboksilnu kiselinu kao što su (S)-5-alil-2-oksabicikIo[3.3.0]okt-8-en ili (-)-O-acetil-D bademova kiselina sa jedinjenjem, razdvajanjem dijastereomera frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom na koloni, nakon čega sledi odvajanje sredstva za optičko razdvajanje sa kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, trifluorsirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, ili sa bazama kao što su kalijum karbonat, kalijum fosfat ili kalijum hidroksid. Predmetna reakcija može da se izvodi na temperaturama od 0°C do 80°C, poželjno je da to bude 0°C do 30°C.
Primeri
U tekstu koji sledi, predmetni pronalazak biće dalje detaljno opisan uz pozivanje na referentne primere, primere i test primere, ali nije na njih ograničen te je moguće uneti izmene bez da se napusti obim zasite predmetnog pronalaska određen predmetnim patentnim zahtevima.
U referentnim primerima i primerima koji slede, prečišćavanje hromatografijom u koloni izvedeno je pomoću kolona SNAP Cartridge KP-Sil proizvođača Biotage za situacije označene kao "KP-Sil", SNAP Cartridge HP-Sil proizvođača Biotage za situacije označene kao "HP-Sil" i SNAP Cartridge KP-NH proizvođača Biotage za situacije označene sa "KP NH". Za postupak tretmana nakon reakcije, u referentnim primerima i primerima koji slede, kao "separator faza ISOLUTE" korišćen je separator faza ISOLUTE Phase Separator proizvođača Biotage.
U referentnim primerima i primerima koji slede, prečišćavanje na tankoslojnoj hromatografiji (PTLC) izvodi se uz primenu Silika gela 60F254 (Merck KGaA).
U referentnim primerima i primerima koji slede, prečišćavanje preparativnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) se izvodi pod sledećim uslovima. Međutim, u slučaju da jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, kao i kada se u predmetnoj operaciji koristi trifluor sirćetna kiselina, ponekad se izvodi korak neutralizacije ili sličan, kako bi se dobio slobodan oblik.
Uređaj: Trilution LC proizvođača Giison
Kolona: SunFire prep Cl8 OBD 5,0 u.m 30 x 50 mm proizvođača Waters ili YMC-Actus Triant 5,0 um 30x 50 mm proizvođača YMC
Rastvarač: Tečnost A; 0,1% trifluorsirćetna kiselina koja sadrži vodu; tečnost B: 0,1% trifluorsirćetna kiselina koja sadrži acetonitril.
Gradijent: 0 min. (tečnost A/tečnost B = 90/10), 11 min. (tečnost A/tečnost B = 20/80), 12 do 13,5 min. (tečnost A/tečnost B = 5/95)
Brzina protoka: 40 ml/min.
Postupak detekcije: UV 254 nm
U referentnim primerima i primerima koji slede, prečišćavanje preparativnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) mereno je u sledeća dva seta uslova, označenim kao uslovi 1 i uslovi 2.
Uslovi 1
Merni instrument: Agilent 2900 i Agilent 6150 proizvođača Agilent
Kolona: Acquity CSH Cl8 1,7 um 2,1 x 50 mm proizvođača Waters
Rastvarač: Tečnost A; 0,1% mravlja kiselina koja sadrži vodu; tečnost B; 0,1 % mravlja kiselina koja sadrži acetonitril
Gradijent: 0 min. (tečnost A/teČnost B~80/20), 1,2 min do 1,4 min. (tečnost A/tečnost B = 1/99).
Brzina protoka: 0,8 ml/min; Postupak detekcije: UV 254 nm
Postupak jonizacije: Postupak jonizacije udarom elektrona (ESI: Electron Spray lonization, jonizacija elektronskim sprejem)
Uslovi 2
Memi instrument: LCMS-2010EV proizvođača SHIMADZU
Kolona: Shim-pack XR-ODS 2,2 um 2,0 mml.D. x 30 mm proizvođača SHIMADZU
Rastvarač: Tečnost A; 0,1% mravlja kiselina koja sadrži vodu; tečnost B; 0,1% mravlja kiselina koja sadrži acetonitril; Gradijent: 0 min. (tečnost A/tečnost B = 90/10), 1 min.
(tečnost A/tečnost B = 60/40), 2 min. (tečnost A/tečnost B = 0/100), 2,5 min (tečnost A/tečnost B = 0/100).
Brzina protoka: 0,6 ml/min; Postupak detekcije: UV 254 nm
Postupak jonizacije: Postupak jonizacije udarom elektrona (ESI: jonizacija elektronskim sprejem) i hemijska jonizacija pod atomsferskim pritiskom (APCI (Atmospheric Pressure Chemical lonization): hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom).
U referentnim primerima i primerima koji slede, maseni spektar (MS) sniman je pod sledećim uslovima.
Merni instrument za MS: LCMS-2010EV proizvođača SHIMADZU ili Platform LC proizvođača Micromass.
U primerima koji slede, analiza racemskih jedinjenja izvršena je pomoću bilo kog seta uslova od sledećih 13:
Uslovi 1
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent
Kolona: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>250 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 30/70
Uslovi 2
Memi instrument: VVaters 2695 i 2998 proizvođača Waters
Kolona: CHIRALPAK IB (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>250 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 90/10
Uslovi 3
Merni instrument: Waters 2695 i 2998 proizvođača Waters
Kolona: CHIRALPAK IB (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>250 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/2-propanol = 30/70
Uslovi 4
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent Kolona: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm) Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 20/80
Uslovi 5
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent
Kolona: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm) Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 50/50
Uslovi 6
Merni instrument: Waters 996 i 2795 proizvođača Waters Kolona: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm) Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/2-propanol = 0/100
Uslovi 7
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent
Kolona: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm) Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 70/30
Uslovi 8
Merni instrument: Waters 996 i 2795 proizvođača VVaters
Kolona: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation. 4,6 mm<*>150 mm) Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/2-propanol = 30/70
Uslovi 9
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent
Kolona: CHIRALPAK AD-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm) Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 30/70
Uslovi 10
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent
Kolona: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 90/10
Uslovi 11
Merni instrument: Agilent 1100 proizvođača Agilent
Kolona: CHIRALPAK IB-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/etanol = 80/20
Uslovi 12
Merni instrument: Waters 996 i 2795 proizvođača Waters
Kolona: CHIRALPAK ID-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/2-propanol = 50/50
Uslovi 13
Merni instrument: Waters 996 i 2795 proizvođača Waters
Kolona: CHIRALPAK IA-3 (Daicel Corporation, 4,6 mm<*>150 mm)
Brzina protoka: 1,0 ml/min.
Mobilna faza: heksan/2-propanol = 20/80
U primerima koji slede, analiza optičke rotacije merena je u sledećim uslovima.
Merni instrument: JASCO P-2300 proizvođača JASCO
U referentnim primerima i primerima koji slede, kao uređaj za sintezu mikrotalasa korišćen je uređaj initiator (Biotage AB).
U referentnim primerima i primerima koji slede, jedinjenja su imenovana prema ACD/Name softveru (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistrv Development Inc.).
U referentnim primerima i primerima koji slede, prikazani su sledeći izrazi i reagensi.
Na2SO"4 (anhidrovani natrijum sulfat), MgS04(anhidrovani magnezijum sulfat), CS2CO3(cezijum karbonat), NaHCCb (natrijum bikarbonat), TFA (trifluorsirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), DMF (N,N-dimetilformamid), NMP (N-metil-2-pirolidon), EtOAc (etil acetat), CHCI3(hloroform), HATU [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat], DIPEA (N,N-diizopropiletilamin), TEA (trietilamin), MsCl (metansulfonil hlorid), NaBH4(natrijum borhidrid), LiBFU(litijum borhidrid).
Referentni primer 1: (6)-etil 3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilat
U rastvor etil glioksilata (polimemog tipa, rastvor 47% toluena) (13,4 ml, 63,5 mola) u CHCh (260 ml) dodati su aktivirano molekulsko sito 4A (200 g) i 2-aminoetanol (4,0 ml, 66,1 mmol), nakon čega je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Molekulsko sito 4A je odvojeno filtracijom kroz Celite<®>, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo bledožuto ulje. U rastvor 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (2,7 g, 13,2 mola) u CHCh (130 ml) dodat je tionil hlorid (1,4 ml, 19,8 mmola) u kapima, te je mešan na 75°C 5 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega su rastvarač i višak tionil hlorida udaljeni destilacijom pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u CHCI3(100 ml) dodati su rastvor TEA (3,7 ml, 26,4 mmola) i bledožuto ulje dobijeno u prethodno opisanoj reakciji u CHG3 (30 m!) uz hlađenje u ledenoj vodi, nakon Čega je dobijena smeša zagrejana do sobne temperature i mešana 3 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCI3. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 150 g, heksan/EtOAc - 88/12 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,6 g)
(bledožuto ulje).
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 331 [M+Hf
Referentni primer 2: (6)-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksazoliđin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
U rastvor (6)-etil 3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-iI)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 1 (4,0 g, 12,1 mmola) u MeOH (60 ml) postepeno je dodat NaBFLt (4,6 g, 121 mmol) uz hlađenje u ledenoj vodi, te je smeša mešana 1 čas. Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 Čas. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, nakon čega je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te je reakciona smeša estrahovana pomoću CHCI3. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. osušen preko Na;>S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 100 g, heksan/EtOAc = 88/12 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,6 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 289 [M+H]<+>
Referentni primer 3: (6)-etiI 3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazinan-2-karboksilat
Uz upotrebu etil glioksilata (polimernog tipa, 47% rastvor toluena) (4,3 ml, 20,4 mol), 3-aminopropan-l-oIa (1,6 ml, 20,4 mmol) i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (1,0 g, 4,9 mmol) izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 1, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g) (bezbojna Čvrsta supstanca),
MS (ESI pos.) m/z: 367 [M+Na]<+>
Referentni primer 4: (6)-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)feniI]metanon
U rastvor (6)-etil 3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazinan-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 3 (0,50 g, 1,5 mmola) u THF-u (5 ml) dodat je rastvor L1BH4u THF-u (0,97 ml, 29 mmol), te je smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon Čega je usledila ekstrakcija sa CHCb. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 25 g, heksan/EtOAc = 88/12 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,34 g) (bezbojno ulje). MS (ESI pos.) m/z: 303 [M+H]<+>
Referentni primer 5: etil (2RS,5S)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoilJ-l,3-oksazoliđin-2-karboksilat
Uz upotrebu etil glioksilata (polimernog tipa, 47% rastvor toluena) (0,5 ml, 2,4 mol), (2S)-l-aminopropan-2-oIa (0,18 ml, 2,4 mmol) i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazoI-2-il)benzoeve kiseline (0,20 g, 0,98 mmol) izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 1, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,1 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z; 345 [M+H]<+>
Referentni primer 6: etil (2RS,5R)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilat
Uz upotrebu etil glioksilata (polimernog tipa, 47% rastvor toluena) (0,50 ml, 2,4 mol), (2R)-l-aminopropan-2-ola (0,18 ml, 2,4 mmol) i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (0,20 g, 0,98 mmol) izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 1, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,14 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 345 [M+H]<f>
Referentni primer 7: [(2S,4R)-2-(hidroksimetil)-4-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3 -triazol-2-i I)feni 1] metanon
Uz upotrebu etil glioksilata (polimernog tipa, 47% rastvor toluena) (2,0 ml, 9,5 mmol), (2R)-2-aminopropan-1-ola (0,73 ml, 9,5 mmol) i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (1,0 g, 4,9 mmol) izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 1, kako bi se dobila dijastereomerna smeša etil (2RS,4R)-4-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilata. Dobijena dijastereomerna smeša je prečišćena hromatografijom na tankom sloju (1 mm, heksan/EtOAc = 66/34) kako bi se dobio etil (2S,4R)-4-metil-3-[5-meti 1-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoi 1]-1,3-oksazolidin-2-karboksilat (bezbojno ulje). Upotrebom dobijenog bezbojnog ulja kao polazne supstance, izvedena je ista procedura kao što je opisano u referentnom primeru 4, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,041 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 303 [M+H]<4>
Referentni primer 8: [(2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Uz upotrebu etil glioksilata (polimernog tipa, 47% rastvor toluena) (2,0 ml, 9,5 mmol), (2S)-2-aminopropan-l-ola (0,73 ml, 9,5 mmol) i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (1,0 g, 4,9 mmol) izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 1, kako bi se dobila dijastereomerna smeša etil (2RS,4S)-4-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilata. Dobijena dijastereomerna smeša je prečišćena hromatografijom na tankom sloju (1 mm, heksan/EtOAc = 66/34) kako bi se dobio etil (2S,4S)-4-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilat (bezbojno ulje). Upotrebom dobijenog bezbojnog ulja kao polazne supstance, izvedena je ista procedura kao što je opisano u referentnom primeru 4, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,19 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 303 [M+H]<+>
Referentni primer 9: 5-fluor-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]piridin
U rastvor I-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola (100,5 g, 0,36 mol), 2-brom-5-fluorpiridina (56,5 g, 0,33 mol) i Pd(PPh3)4(38,0 g, 32,6 mmol) u etanolu (300 ml) i toluenu (300 ml) koji se meša dodat je 2M vodeni rastvor Na2CC»3 (0,49 I, 0,99 mol), nakon čega je dobijena smeša zagrevana do refluksa 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega su joj dodati voda i EtOAc, pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko MgS04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom; potom je u smešu dodat NH silika gel (400 g) pa je dobijena smeša mešana 15 časova. Smeša je proceđena kroz kiseli silika gel (eluirana pomoću smeše n-heksan:AcOEt = 1:1 —► AcOEt) te je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 g) (bledožuto ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 248 [M+H]<+>
Referentni primer 10: 5-fluor-2-(lH-pirazol-3-il)piridin
U rastvor 5-fluor-2-[l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il]piridina dobijenog u referentnom primeru 9 (81,2 g, 0,33 mol) u metanolu (250 ml) dodat je rastvor HCI-EtOAc (0,25 1, 0,96 mol) te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, nakon Čega je u ostatak dodat EtOAc (500 ml) te je dobijena smeša mešana uz refluks 1 čas. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zatim hlađena na ledu, nakon čega je talog odvojen ceđenjem i osušen, kako bi se dobio hidrohlorid (bezbojna čvrsta supstanca) naslovnog jedinjenja. Voda (700 ml) i EtOAc (350 ml) su dodati u dobijeni hidrohlorid, nakon čega je dobijena smeša mešana 30 minuta a potom ostavljena da se odvoji. Dobijeni organski sloj je estrahovan 1,2M hlorovodoničnom kiselinom (100 ml) tri puta. Vodeni slojevi su spojeni, te je pH podešen na 12 pomoću 8M vodenog rastvora NaOH, nakon Čega je organski sloj estrahovan pomoću CHCh. Estrahovani organski sloj je propušten kroz ISOLUTE separator faza, nakon Čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je diizopropil etar (300 ml) te je dobijena smeša zagrevana uz refluks 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zatim hlađena na ledu, nakon čega je talog odvojen ceđenjem i osušen, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (44,9 g) (bledoružičasta čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 164 [M+H]<T>
Referentni primer 11: 5-fluor-2-(lH-pirazol-4-il)piridin
U rastvor terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-l H-pirazol-1-karboksilata (15,4 g, 52,5 mol) i 2-brom-5-fluorpiridina (8,4 g, 47,7 mol) u 1,4-dioksanu dodati su Pd(PPh3)4(5,5 g, 4,77 mmol) i 2M rastvor Na2HC03(71,6 ml, 0,14 mol), nakon čega je dobijena smeša mešana na 100°C 3 časa a potom na sobnoj temperaturi 72 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko MgS04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Mala količina EtOAc je dodata u dobijeni ostatak, te je dobijena smeša odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,9 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 164 [M+H]<+>
Referentni primer 12: 2-[l-(2,2-dietoksietil)-lH-pirazol-3-il]-5-fluoropiridin
U rastvor 5-fluor-2-(lH-pirazol-3-il)piridina dobijenog u referentnom primeru 10 (11,7 g, 58,6 mmol) u DMF-u (195 ml) umešani su Cs2C03(57,3 g, 0,18 mol) i 2-bromo-l,l-dietoksietan (11,5 ml, 76,2 mmol), uz mešanje na 80°C 18 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodata voda, pa je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko MgSO-i, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 50 g, heksan/EtOAc = 88/12 do 35/65) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,2 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 280 [M+Hf
Referentni primeri 13 do 15 dobijeni su istom procedurom kao što je opisano u referentnom primeru 12. Strukturna formula, imena i MS podaci dobijenih jedinjenja prikazani su u tabeli 1. Referentni primer 16: etil (2S,4S)-4-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil)-1,3-oksazinan-2-karboksiIat
U rastvor (3R)-3-aminobutanske kiseline (1,0 g, 9,7 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je rastvor boran-THF-a (0,9 mol/l, 32,3 ml, 29,1 mmol) u kapima uz hlađenje na ledenom kupatilu u toku 1 Čas, nakon čega je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Dobijena smeša je zagrejana do 80°C a potom mešana uz zagrevanje 6 časova. U smešu je dodat metanol uz hlađenje na ledenom kupatilu, te je reakciona smeša mešana 30 minuta a potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. KoriŠćenjem dobijenog (3R)-3-aminobutan-l-ola, etil glioksilata (polimernog tipa, rastvor 47% toluena) (2,0 ml, 9,7 mmol) i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (0,50 g, 2,5 mmol) izvedena je ista procedura kao u referentnom primeru 1, kako bi se dobila dijastereomerna smeša (bezbojno ulje). Dobijena dijastereomerna smeša je prečišćena hromatografijom u koloni (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc = 90/10 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,37 g), koje je jedinjenje niske polarnosti (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 359 [M+H]<+>
Referentni primer 17: [(2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-metil-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Upotrebom etil (2S,4S)-4-metil-3-[5-metil-2-(2H-l ,2,3-triazol-2-il)benzoil)-l,3-oksazinan-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 16 (0,37 g, 1,0 mmol), izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 2 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,068 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 317 [M+H]<+>
Referentni primer 18: etil (2RS,5RS)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil] -1,3 -oksazinan-2-karboksi lat
Uz upotrebu 3-amino-2-metilpropan-l-ola (0,10 g, 1,1 mmol), etil glioksilata (polimernog tipa, 47% rastvor toluena) (2,0 ml, 9,7 mol), i 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (0,5 g, 2,5 mmol) izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 1, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,13 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 359 [M+H]<+>
Referentni primer 19: N-hidroksi-3,3-dimetoksipropanimidamid
U rastvor hidroksilamin monihidrohlorida (3,2 g, 45,6 mmol) u MeOH (70 ml) dodat je NaHC03(3,8 g, 45,6 mmol) te je smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon Čega joj je dodat rastvor 3,3-dimetoksipropannitrila (5,0 g, 43,4 mmol) u MeOH (30 ml) u kapima. Reakciona smeša mešana je 15 časova na 80°C. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je dobijena so odvojena ceđenjem a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 100 g, CHCl3/MeOH = 99/1 do 90/10) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,5 g) (bledožuto ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 171 [M+Na]<+>
Referentni primer 20: 2-[3-(2,2-dimetoksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-5-fluorpiridin
Rastvor N-hidroksi-3,3-dimetoksipropanimidamida dobijenog u referentnom primeru 19 (1,0 g, 6,8 mmol) u DMF-u dodat je u rastvor 5-fluorpiridin-2-karboksilne kiseline (1,0 g, 7,1 mmol) i karbonildiimidazola (1,3 g, 8,1 mmol) u DMF-u (4 ml) koji je mešan 1 čas na 40°C, nakon Čega je smeša mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana do 90°C i mešana 15 časova. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 25 g, heksan/EtOAc = 75/25 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,2 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 254 [M+H]<+>
Referentni primer 21: 3-(2,2-dimetoksietil)-5-(4-fluorfenil)-l,2,4-oksadiazol
Upotrebom etil N-hidroksi-3,3-dimetoksipropanimidamida dobijenog u referentnom primeru 19 (1,0 g, 6,8 mmol) i 4-fluorbenzoeve kiseline (0,99 g, 7,1 mmol) kao polaznih supstanci, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 20 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 253 [M+Hf
Referentni primer 22: 2-[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]etanol
U rastvor 2-(lH-pirazol-4-il)etanola (1,0 g, 8,9 mmol) i 2,5-difluorpiridina (0,89 ml, 9,8 mmol) u acetonitrilu (45 ml) dodat je CS2CO3(9,7 g, 17,8 mmol) te je dobijena smeša mešana 3 časa na 80°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodata voda, pa je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 25 g, heksan/EtOAc = 90/10 do 30/70) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,63 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 208 [ M+ H]+
Referentni primer 23: (6)-(2-{[3-(4-fluorfeniI)-1 H-pirazol- 1-iljmetil}-1,3-oksazinan-3-il)(2-jođ-5-metilfenil)metanon
U rastvor l-(2,2-dietoksietil)-3-(4-fluorfenil)-lH-pirazola dobijenog u referentnom primeru 14 (0,16 g, 0,57 mmol) u CHCh (3 ml), dodata je TFA (0,42 ml, 5,7 mmol) te je dobijena smeša mešana 6 časova na 35°C. U smešu je dodato još TFA (0,14 ml, 0,19 mmol) te je smeša mešana 6 časova na 35°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodat vodeni rastvor NaHC03, pa je usledila ekstrakcija pomoću CHCh. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo bezbojno ulje. U rastvor dobijenog bezbojnog ulja u CHCh (3 ml) dodati su aktivirano molekulsko sito 4A (0,60 g) i 3-aminopropan-l-ol (0,044 ml, 0,57 mmol) te je dobijena smeša mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Molekulsko sito 4A je odvojeno filtracijom kroz Celite®, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo bledožuto ulje. U rastvor 2-jođ-5-metilbenzoilhIorida (0,19 g, 0,69 mmol) u CHCh (5 ml), dodati su rastvor TEA (0,20 ml, 1,4 mmol) i bledožuto ulje dobijeno u prethodno opisanoj reakciji u CHCb (2 ml) uz hlađenje u ledenoj vodi, nakon Čega je dobijena smeša zagrejana do sobne temperature i mešana 15 Časova. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCh. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko NaiSO^, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 50 g, heksan/EtOAc = 80/20 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,19 g) (svetložuto ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 506 [M+H]<+>
Referentni primer 24: (6)-(2-{[4-(4-fluorfenil)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il)(2-jod-5-metilfenil)metanon
Upotrebom etil l-(2,2-dietoksietil)-4-(4-fluorfenil)-lH-pirazola dobijenog u referentnom primeru 15 (1,0 g, 3,6 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 23 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,2 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 506 [M+Hf
Referentni primer 25: (6)-(2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-i])metil}-l,3-oksazinan-3-il)(2-jod-5-metilfenil)metanon
U rastvor 2-[l-(5-fluorpiridin-2-ii)-lH-pirazol-4-il]etanola dobijenog u referentnom primeru 22 (0,21 g, 1,0 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 ml) dodata je 2-jodoksibenzoeva kiselina (0,50 g, 1,1 mmol) te je dobijena smeša mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo bezbojno ulje. Upotrebom dobijenog bezbojnog ulja kao polazne supstance, izvedena je ista procedura kao što je opisano u referentnom primeru 23, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,16 g) (bledožuto ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 507 [M+H]<+>
Referentni primer 26: (6)-(2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il)(2-jod-5-metilfenil)metanon
Upotrebom 2-[l-(5-fluorpirtdin-2-il)-lH-pirazol-4-il]etanola dobijenog u referentnom primeru 22 (0,21 g, 1,0 mmol) i 5-fluor-2-jodbenzoeve kiseline (0,16 g, 0,60 mmol), izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 25 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,15 g) (bledožuto ulje).
MS (ESI pos.)m/z:511 [M+H]<+>
Referentni primer 27: etil-l-(5-fiuorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-karboksilat
U rastvor etil-lH-pirazol-3-karboksilata (25,0 g, 178,4 mmol) i 2-brom-5-fluorpiridina (47,1 g, 267,6 mmol) u DMF-u (300 ml) dodati su bakar (I) jodid (8,5 g, 44,6 mmol), rac-trans-N,N'-dimetilcikloheksan-l,2-diamin (28,1 ml, 178,4 mmol) i Cs2C03(116,2 g, 356,8 mmol), nakon čega je dobijena smeša mešana 7 časova na 90°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon Čega joj je dodata voda, pa je usledila filtracija kroz Celite<®.>Iz fdtrata je odvojen organski sloj, koji je potom ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon Čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 50 g, heksan/EtOAc = 70/30 do 0/100). Dobijena čvrsta supstanca je mešana i isprana u smeši heksan/EtOAc = 4/1 i proceđena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (29,0 g) (bezbojna Čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 236 [M+H]<+>
Referentni primer 28: [l-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-3-il]metanol
U rastvor etil-l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 27 (10,0 g, 42,5 mmol) u TFH-u (50 ml) dodat je diizobutilaluminijum hidrid (1,01 mol/l toluenski rastvor, 105,2 ml, 106,3 mmol) uz hlađenje na -78°C u kapima, nakon čega je dobijena smeša zagrejana do 0°C i mešana 2 časa. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum tartarata (Rošelova so) uz hlađenje na ledu, nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko MgS04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,0 g, bezbojna čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 194 [M+H]<+>
Referentni primer 29: l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-karbaldehid
U suspenziju [l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-il]metanoia dobijenog u referentnom primeru 28 (8,0 g, 34,0 mmol) u CHCh (100 ml) dodat je 85% mangan dioksid (29,6 g, 0,34 mol) te je dobijena smeša mešana 3 časa na 60°C. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite<®>, čvrsta supstanca je isprana pomoću CHCb a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran dietil etrom i proceđen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,3 g) (svetlosmeđa čvrsta supstanca).
MS (ESI pos.) m/z: 192 [M+H]<+>
Referentni primer 30: [l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-il]acetaldehid
U rastvor metoksimetiltrifenil fosfonijum hlorida (5,4 g, 15,7 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je n-butil litijum (2,6 mol/l rastvor u heksanu, 6,3 ml, 16,5 mmol) uz hlađenje na -78°C, te je dobijena smeša mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zagrejana do 0°C, te joj je dodat rastvor l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-karbaldehida dobijen u referentnom primeru 29 (1,5 g, 7,9 mmol) i heksametilfosfor triamida (0,5 ml) u THF-u (50 ml), nakon čega je dobijena smeša mešana 3 časa, zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 15 časova.
U reakcionu smešu dodati su EtOAc i zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida uz hlađenje na ledenom kupatilu, te je smeša mešana kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko MgS04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo smeđe ulje. U dobijeno smeđe ulje dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1,2 mol/l, 10 ml) te je dobijena smeša zagrevana do refluksa i mešana 2 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodata voda, pa je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko MgS04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 25 g, heksan/EtOAc = 80/20 do 20/80) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,0 g)
(bledožuto ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 206 [M+H]<+>
Referentni primer 31: [2-(hidroksimetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-iI)fenil]metanon
U rastvor (6)-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona dobijenog u referentnom primeru 4 (1,7 g, 5,7 mmol) u toluenu (29 ml) dodat je piridinijum paratoluensulfat (0,14 g, 0,57 mmol) i (S)-5-alil-2-oksabiciklo[3.3.0]okt-8-en (1,0 g, 6,9 mmol), pa je reakciona smeša mešana na uljanom kupatilu na temperaturi od 70°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03, pa je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 160 g, heksan/EtOAc = 75/25 do 40/60) kako bi se dobilo slabo polarno jedinjenje (0,89 g) 2 vrste dijastereomernih smeša (bezbojna čvrsta supstanca). U rastvor dobijene bezbojnog Čvrstog dijastereomera u MeOH (40 ml) dodat je monohidrat tozilne kiseline (0,075 g, 0,4 mmol) te je dobijena smeša mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešuje dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCh. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc = 75/25 do 0/100) (K.P-NH 10 g, heksan/EtOAc = 75/25 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,58 g, 94% ee) (bezbojno ulje). Optička čistoća je analizirana pod uslovima navedenim za racemsku analizu, kao Što je prethodno opisano (uslovi 10, Rti- 10,2 min; Rt2= 11,6 min) kako bi se dobio višak jedinjenja sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rt i = 10,2 min).
MS (ESI pos.) m/z: 303 [M+H]<+>
Naslovno jedinjenje može alternativno da se sintetiše različitim postupkom, kao Što će biti opisano u tekstu koji sledi.
U rastvor 6)-[2-(hidroksimetil)-l ,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l ,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona dobijenog u referentnom primeru 4 (1,0 mg, 0,0033 mmol) dodati su vinil acetat (0,05 ml) i t-butil metil etar (1 ml), lipaza iz pankreasa svinje (9,5 mg, trgovačko ime Lipaza iz pankreasa svinje tipa II, proizvođača SIGMA Chemical Companv), te je smeša mešana uz mućkanje u bočici sa navojem na 35°C i 250 rpm u toku 24 časa. Reakciona smeša je proceđena pomoću EKICRODISK 13CR (proizvođača Pali Corporation). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je analizran pomoću HPLC pod prethodno opisanim uslovima za analizu racemskih jedinjenja, uslovi 10 te su dobijeni {3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazinan-2-il}metil acetat (54,5%, 81,2% ee, jedinjenja sa dužim retencionim vremenom od Rti= 7,3 min, Rt2= 8,9 min bila su u višku, bezbojno ulje) i naslovno jedinjenje (45,5%, >99,9% ee, jedinjenja sa kraćim retencionim vremenom od Rti= 10,2 min, Rt2= 11,6 min bila su u višku, bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 303 [M+H]<+>
Naslovno jedinjenje može alternativno da se sintetiše različitim postupkom, kao što će biti opisano u tekstu koji sledi.
U rastvor trifluor bakar metansulfonata (II) (0,013 g, 0,040 mmol) i (R,R)-2,2'-izopropilidenbis(4-fenil-2-oksazolina) (0,012 g, 0,040 mmol) u THF-u (1,5 ml) dodat je (6)-[2-(hidroksimetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon đobijen u referentnom primeru 4 (0,36 g, 1,2 mmol), kalijum karbonat (0,16 g, 1,2 mmol) i benzoil hlorid (0,069 g, 0,59 mmol) te je dobijena smeša mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCI3. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc =75/25do 0/100) kako bi se dobio metil{3-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)benzoil]-l,3-oksazinan-2-il)benzoat (0,16 g, 55% ee) (bezbojno ulje). Optička čistoća je analizirana pod uslovima navedenim za racemsku analizu, kao što je prethodno opisano (uslovi 10, Rti = 6,9 min; Rt2= 7,9 min) kako bi se dobio višak jedinjenja sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti= 6,9 min). U rastvor dobijenog bezbojnog ulja (0,020 g, 0,049 mmol) u MeOH (0,5 ml) dodat je kalijum karbonat (0,010 g, 0,074 mmol) te je dobijena smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc = 75/25 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,011 g, 55% ee g) (bezbojno ulje). Optička čistoća je analizirana pod uslovima navedenim za analizu racemskih jedinjenja, kao što je prethodno opisano (uslovi 10, Rti= 10,2 min; Rt2=11,6 min) kako bi se dobio višak jedinjenja sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti= 10,2 min).
MS (ESI pos.) m/z: 303 [M+Hf
Referentni primer 32: [2-(hlormetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] metanon
U rastvor [2-(hidroksimetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)feniI]metanona dobijenog u referentnom primeru 31 (1,8 g, 5,8 mmol, 86,3% ee) i TEA (1,2 ml, 8,7 mmol) u CHCb (30 ml) dodat je MsCl (0,54 ml, 7,0 mmol) uz hlađenje u ledenoj vodi. Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 3 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCh. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon Čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc = 88/12 do 0/100). U dobijeni ostatak dodat je EtOAc (10 ml), dobijena smeša je mešana 30 minuta uz hlađenje na ledenom kupatilu, nakon čega je čvrsta supstanca odvojena ceđenjem kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,81 g, 84,2% ee) (bezbojna čvrsta supstanca). Optička čistoća je analizirana pod uslovima navedenim za racemsku analizu, kao što je prethodno opisano (uslovi 12, Rti= 7,7 min; Rt2= 11,9 min) kako bi se dobio višak jedinjenja sa relativno dugim retencionim vremenom (Rt2= 11,9 min).
MS (ESI pos.) m/z: 321 [M+Hf
Referentni primer 33: etil (2RS,5SR)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazinan-2-karboksilat
U rastvor etil (2RS,5RS)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazinan-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 18 (2,1 g, 6,0 mmol) u etanolu (60 ml) dodat je kalijum karbonat (7,4 g, 53,8 mmol) te je dobijena smeša mešana 7 časova na 75°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon Čega joj je dodata voda, zatim je rastvarač koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon Čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 120 g, heksan/EtOAc = 90/10 do 30/70) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,72 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 359 [M+H]<+>
Referentni primer 34: [(2RS,5SR)-2-(hidroksimetil)-5-metil-l,3-oksazinan-3-ii][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Upotrebom etil (2RS,5SR)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l ,2,3-triazol-2-il)benzoil)-l,3-oksazinan-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 33 (0,72 g, 2,0 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 2 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,59 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 317 [M+H]<+>
Referentni primer 35: (2RS,5SR)-[2-(hlormetil)-5-metil-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Upotrebom [(2RS,5SR)-2-(hidroksimetil)-5-metil-1,3-oksazinan-3-iI][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona dobijenog u referentnom primeru 34 (0,59 g, 1,9 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 32 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,52 g) (bezbojno ulje).
MS (ESI pos.) m/z: 335 [M+Hf
Primer 1: (-)-(2- {[3-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-1 -iljmetil} -1,3-oksazolidin-3-il)[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
U rastvor [2-(hidroksimetil)-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona dobijenog u referentnom primeru 2 (1,7 g, 5,9 mmol) i TEA (1,2 ml, 8,8 mmol) u CHCh (30 ml) dodat je MsCl (0,55 ml, 7,1 mmol) uz hlađenje u ledenoj vodi, te je dobijena smeša mešana 1 čas. U reakcionu smešu je dodata voda uz hlađenje u ledenoj vodi, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCh. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2SO<j, nakon Čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 50 g, heksan/EtOAc = 88/12 do 0/100) kako bi se dobio metil{3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-il}metanesulfonat (bledožuto ulje). U rastvor dobijenog bledožutog ulja u DMF-u (30 ml) dodati su 5-fluor-2-(lH-pirazol-3-il)piridin (1,3 g, 8,1 mmol) i CS2CO3(4,8 g, 14,7 mmol) te je dobijena smeša mešana 24 časa na uljanom kupatilu podešenom na temperaturu od 90°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 150 g, heksan/EtOAc = 88/12 do 0/100) kako bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (1,2
g) (bledožuto ulje). Dobijena racemska smeša je podeljena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 1, Rti = 3,6
min, Rt2= 7,0 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,39 g) (bezbojna čvrsta supstanca) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti = 3,6 min).
LCMS retenciono vreme: 0,90 min
MS (ESI pos.) m/z: 434 [M+H]<+>
[ajo<25>= -71,0 (c = 0,0994, CHCb)
Primeri 2 do 4 dobijeni su pomoću iste procedure kao i primer 1. Strukturne formule, imena, LCMS podaci i specifična optička rotacija dobijenih jedinjenja predstavljeni su u tabeli 2. Primer 5: (-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-fluorpiridm-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-5-metil-l,3-oksazolidin-3 -il ][5-metil-2-( 2H-1,2,3 -triazol-2-il )fenil ]metanon
Uz upotrebu etil (2RS,5S)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil]-l,3-oksazolidin-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 5 (0,11 g, 0,33 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura kao što je opisano u referentnom primeru 2 kako bi se dobila dijastereomerna smeša [2-(hidroksimetil)-5-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona (bezbojno ulje). Dobijena dijastereomerna smeša prečišćena je hromatografijom na tankom sloju (1 mm, heksan/EtOAc = 50/50) kako bi se dobio [(2S,5S)-2-(hidroksimetil)-5-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-I,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon (bezbojno ulje). U rastvor dobijenog [(2S,5S)-2-(hidroksimetil)-5-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil- 2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona (30,2 mg, 0,10 mmol) i TEA (0,021 ml, 0,15 mmol) u CHCh (0,8 ml) dodat je MsCl (0,011 ml, 0,15 mmol) uz hlađenje u ledenoj vodi te je dobijena smeša mešana 1 čas. U reakcionu smešu je dodata voda uz hlađenje u ledenoj vodi, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCh. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka (0,5 ml) dodati su 5-fluor-2-(IH-pirazol-4-il)piridin (0,033 g, 0,20 mmol) i CS2CO3(0,065 g, 0,20 mmol). Dobijena smeša ostavljena je da reaguje 1 čas na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, nakon čega joj je dodata voda, zatim je usledila ekstrakcija pomoću CHCh, nakon čega je ekstrakt propušten kroz separator faza ISOLUTE a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je pomoću HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,020 g) (bezbojno ulje),
LCMS retenciono vreme: 0,92 min
MS (ESI pos.) m/z: 448 [M+H]<+>
[a]D<25>= -80,4 (c = 0,0828, CHCh)
Primeri 6 do 10 dobijeni su pomoću iste procedure kao i primer 5. Strukturne formule, imena, LCMS podaci i specifična optička rotacija dobijenih jedinjenja predstavljeni su u tabeli 3. Primer 11: (6)-(2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il)[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
U rastvor 2-[l-(2,2-dietoksietil)-lH-pirazol-3-il]-5-fluoropiridina dobijenog u referentnom primeru 12 (4,0 g, 14,3 mmol) u CHCb (72 ml), dodata je TFA (6,4 ml, 85,9 mmol) te je dobijena smeša mešana 6 časova na 35°C. U smešu je dodato još TFA (6,4 ml, 85,9 mmol) te je smeša mešana 3 časa na 35°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodat vodeni rastvor NaHCCb, pa je usledila ekstrakcija pomoću CHCb. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko MgS04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobio [3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]acetaldehid (bezbojno ulje). U rastvor dobijenog [3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]acetaldehida u CHCh (36 ml) dodati su aktivirano molekulsko sito 4A (29 g) i 2-aminoetanol (1,1 ml, 14,3 mmol) te je dobijena smeša mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Molekulsko sito 4A je odvojeno filtracijom kroz Celite<®>, nakon Čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo bezbojno ulje. U rastvor dobijenog bezbojnog ulja (0,10 g, 0,40 mmol) i 2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoeve kiseline (76 mg, 0,40 mmol) u DMF-u (0,4 ml) dodati su DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmol) i HATU (0,16 g, 0,48 mmol) te je dobijena smeša mešana 48 Časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40,8 mg) (bezbojna čvrsta supstanca).
LCMS retenciono vreme: 0,83 min
MS (ESI pos.) m/z: 420 [M+H]<+>
Primeri 12 do 38 dobijeni su pomoću iste procedure kao i primer 11. Primeri 26 do 32 i primeri 34 do 38 su optički razdvojeni istom procedurom kao u primeru 1. Strukturne formule, imena, LCMS podaci i specifična optička rotacija đobijenih jedinjenja predstavljeni su u tabelama 4-1 do 4-4.
Primer 39: [(2S,4S)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-1 -iljmetil }-4-metil-l, 3-oksazinan-3-il} [5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-iI)fenil]metanon
U rastvor [(2S,4S)-2-(hiđroksimetil)-4-metil-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona dobijenog u referentnom primeru 17 (0,070 g, 0,22 mmol) u toluenu (1 ml) dodat je 5-fluor-2-(lH-pirazol-4-il)piridin dobijen u referentnom primeru 11 (0,040 g, 0,24 mmol) i cijanometilen tributilfosforan (0,087 ml, 0,33 mmol) te je dobijena smeša mešana uz zagrevanje na 100°C tokom 3 časa. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (KP-NH 12 g, heksan/EtOAc = 80/20 do 0/100) (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc = 80/20 do 0/100) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,11 g) (bezbojno ulje). LCMS retenciono vreme: 0,96 min
MS (ESI pos.) m/z: 462 [M+H]<+>
Primer 40: (-)-[(2S<*>,5S<*>)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metiI}-5-metil-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Upotrebom etil (2RS,5RS)-5-metil-3-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-1,3-oksazinan-2-karboksilata dobijenog u referentnom primeru 18 (0,13 g, 0,36 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 2 kako bi se dobio [(2RS,5RS)-2-(hidroksimetil)-5-metiI-l,3-oksazinan-3-il]^ 2-il)fenil]metanon (0,098 g) (bezbojno ulje). Upotrebom dobijenog bezbojnog ulja (0,098 g, 0,31 mmol) i 5-fluor-2-(lH-pirazol-4-iI)piridina dobijenog u referentnom primeru 11 (0,056 g, 0,34 mmol) kao polaznih supstanci, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 39 kako bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (0,11 g). Dobijena racemska smeša je razdvojena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 7, Rti = 4,3 min, Rt2= 4,8 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,44 g) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti= 4,3 min) (bezbojno ulje).
LCMS retenciono vreme: 0,94 min
MS (ESI pos.) m/z: 462 [M+H]<+>
[a]D<23>= -44,1 (c = 0.0704, CHCb)
Primer 41: (-)-[2-{[3-(4-fluorfenil)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(pirimidin-2-i l)feni IJmetanon
U rastvor (6)-(2-{[3-(4-fluorfenil)-lH-pirazol-1 -iljmetil}-l ,3-oksazinan-3-il)(2-jod-5-metilfenil)metanona dobijenog u referentnom primeru 23 (0,19 g, 0,38 mmol) i (tributilstanil)pirimidina (0,15 ml, 0,46 mmol) u toluenu (4 ml) dodati su Pd(PPti3)4 (0,044 g, 0,04 mmol), bakar jodid (0,0070 g, 0,040 mmol) i cezijum fluorid (0,12 g, 0,76 mmol) te je dobijena smeša mešana uz zagrevanje na 130°C pola časa, pod mikrotalasnim zračenjem. U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum fluroida, nakon čega je usledila ekstrakcija sa CHCb. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom kalijum fluorida, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 10 g, heksan/EtOAc = 80/20 do 0/100) (KP-NH 12 g, heksan/EtOAc = 80/20 do 0/100) kako bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (0,099 g) (bezbojno ulje). Dobijena racemska smeša je razdvojena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 4, Rti = 3,9 min, Rt2 = 13,7 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,036 g) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti = 3,9 min) (bezbojno ulje).
LCMS retenciono vreme: 1,0 min
MS (ESI pos.) m/z: 458 [M+H]<+>
[a]D2<3>= -34,1 (c = 0,0914, CHC13)
Primeri 42 do 44 dobijeni su pomoću iste procedure kao i primer 41. Strukturne formule, imena, LCMS podaci i specifična optička rotacija za primere 42 do 44 predstavljeni su u tabeli 5. Primer 45: (-)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-3-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il] [5 -metil-2-(2H-1,2,3 -triazol-2-il)fenil] metanon
Upotrebom [1-(5-fiuorpiridin-2-il)-l H-pirazol-3-il]acetaldehida dobijenog u referentnom primeru 30 (0,80 g, 3,9 mmol ) izvedena je ista procedura kao u primeru 11 kako bi se dobila racemska smeša (0,063 g) (svetložuta čvrsta supstanca). Dobijena racemska smeša je razdvojena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 9, Rti = 4,6 min, Rt2= 13,8 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,017 g) (bezbojna čvrsta supstanca) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti= 4,6 min).
LCMS retenciono vreme: 1,0 min
MS (ESI pos.) m/z: 434 [M+H]<+>
[a]D23 =-104.0 (c = 0,0566, CHCb)
Primer 46: (-)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Upotrebom 2-[l-(5-fluorpiridin-2-iI)-lH-pirazol-4-il]etanola dobijenog u referentnom primeru 22 (0,30 g, 1,5 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 25 kako bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (0,039
g) (bezbojno ulje). Dobijena racemska smeša je razdvojena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 2, Rti= 16,3
min, Rt2= 19,2 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,0076 g) (bezbojna čvrsta supstanca) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti = 16,3 min).
LCMS retenciono vreme: 0,97 min
MS (ESI pos.) m/z: 434 [M+Hf
[a]D2<3>= -80,9 (c = 0,0478, CHCh)
Primer 47: (-)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazoI-4-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
Upotrebom 2-[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]etanola dobijenog u referentnom primeru 22 (0,30 g, 1,5 mmol) kao polazne supstance, izvedena je ista procedura koja je opisana za referentni primer 25 kako bi se dobila racemska smeša naslovnog jedinjenja (0,19
g) (bezbojno ulje). Dobijena racemska smeša je razdvojena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 11, Rti = 9,9
min, Rti= 11,5 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,0095 g) (bezbojna Čvrsta supstanca) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti=9,9 min).
LCMS retenciono vreme: 0,97 min
MS (ESI pos.) m/z: 448 [M+H]<+>
[a]D2<3>= -21,4 (c = 0,109, CHCb)
Primer 48: (-)-(2- {[3 -(5 -fluorpiridin-2-i 1)-1 H-pirazo I -1 -i 1 ] metil} -1,3 -oksazinan-3-il)[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanon
U rastvor 5-fluor-2-(lH-pirazol-3-il)piridina dobijenog u referentnom primeru 10 (0,36 g, 2,2 mmol) u DMF-u (9 ml) dodat je natrijum hidrid (55%, 0,12 g, 2,7 mmol) te je dobijena smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. U ovu smešu je u kapima dodat rastvor 2-(hlormetil)-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona dobijenog u referentnom primeru 32 (0,79 g, 2,5 mmol, 84,2% ee) u DMF-u (3 ml). Reakciona smeša mešana je 1 čas na 90°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega joj je dodata voda, pa je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko Na2S04, nakon čega je sredstvo za sušenje odvojeno filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni (HP-Sil 40 g, heksan/EtOAc = 70/30 do 0/100). U smešu je dodat EtOH (10 ml), pa je dobijena smeša mešana 1 čas uz hlađenje na ledenom kupatilu a zatim proceđena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,60 g, >99,9% ee, ista stereohemija kao u primeru 3) (bezbojna čvrsta supstanca). Optička čistoća je analizirana pod uslovima navedenim za analizu racemskih jedinjenja, kao što je prethodno opisano (uslovi 9, Rti = 4,3 min; Rti = 6,7 min) kako bi se dobio višak jedinjenja sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti = 4,3 min).
LCMS retenciono vreme: 0,90 min
MS (ESI pos.) m/z: 448 [M+H]<+>
Primer 49: (-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -iljmetil}-5-metil-l,3-oksazinan-3-ilJ[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-iI)fenil]metanon
Upotrebom (2RS,5SR)-[2-(hlormetil)-5-metil-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)feniI]metanona dobijenog u referentnom primeru 35 (0,52 g, 1,5 mmol) i 5-fluor-2-(lH-pirazol-4-il)piridina dobijenog u referentnom primeru 11 (0,23 g, 1,4 mmol) izvedena je ista procedura kao u primeru 48, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,44 g). Dobijena racemska smeša (0,070 g) je razdvojena pomoću polupreparativne kolone na bazi uslova za analizu racemskih jedinjenja koji su prethodno opisani (uslovi 13, Rti= 6,6 min, Rt2- 12,4 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,030 g) sa kratkim relativnim retencionim vremenom (Rti= 6,6 min) (bezbojno ulje).
LCMS retenciono vreme: 0,95 min
MS (ESI pos.) m/z: 462 [M+H]<+>
[a]D2<5>= -14,1 (c = 0,0870, CHCb)
Test primer (merenje antagonističke aktivnosti prema oreksinu)
Antagonistička aktivnost ispitivanih jedinjenja prema humanom receptoru za oreksin 1 (hOX!R) i humanom receptoru za oreksin 2 (hOX2R) merena je modifikacijom postupka opisanog u literaturi (Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophvsical Research Communications 280, 976-981, 2001). Ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO) koje na silu eksprimiraju hOXlR i hOX2R zasejane su u crnu ploču sa providnim dnom od 96 polja (Nunc) u koncentraciji od 20.000 ćelija po polju; gajene su u Hamovoj podlozi F-l2 koja sadrži 0,1 nM MEM neesencijalnih aminokiselina, 0,5 mg/ml G148, 10% fetalnog goveđeg seruma (sve proizvođača Invitrogen) u toku 16 časova na 37°C i pri 5% CO2. Nakon što je podloga uklonjena, dodato je 100 ul 0,5 raM Fluo-4AM estra (Dojin) u test puferu (25 mM HEPES (Dojin), Hankov uravnoteženi rastvor soli (Invitrogen), 0,1% goveđi serum albumin, 2,5 mM probenecid, 200 mg/ml Amaranth (sve proizvođača Sigma-Aldrich), pH 7,4) te su ćelije inkubirane 60 minuta na 37°C, pri 5% CO2. Nakon što je uklonjen test pufer koji sadržu fluo-3AM estar, ispitivano jedinjenje je rastvoreno u dimetil sulfoksidu do 10 mM i razblaženo sa 150 ul test pufera, nakon Čega je smeša inkubirana 30 minuta.
Ligandni peptid, u kome su 2 aminokiseline iz humanog oreksina-A supstituisane (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-CysArg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2; Peptide Institute, Inc.) razblažen je test puferom kako bi se dobila konačna koncentracija od 300 pM za hOXlR i 3 nM za hOX2R, nakon čega je dodato 50 ul rastvora liganda kako bi se pokrenula reakcija. Odvijanje reakcije je mereno praćenjem intenziteta fluorescencije svakog polja, svake sekunde u toku 3 minuta, pomoću funkcionalnog sistema za skrining lekova (Functional Drug Screening System (FDSS); Hamamatsu Photonics K.K.), dok je antagonistička aktivnost određivana pomoću maksimalnog intenziteta fluorescencije kao pokazatelja unutarćelijske koncentracije Ca<2+>. Antagonistička aktivnost ispitivanog jedinjenja računata je kada je intenzitet fluorescencije u poljima u koja je dodat samo pufer za razblaživanje bio 100% a intenzitet fluorescencije u koje je dodat pufer koji ne sadrži ni ligand ni jedinjenje bio 0%, a 50% inhibitorna koncentracija (vrednost IC50) je određivana iz intenziteta fluorescencije kada je dodavano nekoliko koncentracija jedinjenja.
IC50vrednosti za jedinjenja prema predmetnom pronalasku prikazane su u tabeli 6.
Industrijska primenljivost
Za jedinjenja prema predmetnom pronalasku potvrđeno je da imaju antagonističko dejstvo na OX receptor. Tako jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao terapeutski ili preventivni lekovi za bolesti koje reguliše antagonistička aktivnost ka OX receptoru, kao što su poremećaji sna, depresija, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, šizofrenija, zavisnost od droga, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, poremećaji ishrane, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalna bolest, epilepsija, zapaljenje, imunološka bolest, endokrine bolesti i hipertenzija.

Claims (9)

1. Jedinjenje predstavljeno formulom (IA): naznačeno time što su X<1>i X<2>isti ili različiti i predstavljaju atom azota ili formulu CH; Y predstavlja bilo koju od struktura u sledećoj grupi formula (a): n predstavlja 1 ili 2; R<1>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-6 alkil grupu; R<2>predstavlja triazolil grupu, piridil grupu ili pirimidinil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-6alkil grupu, gde navedena Ci-6alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma; a R<4>predstavlja vodonikov atom ili Ci-6alkil grupu; ili farmaceutski prihvatljiva so takvog j edinjenj a.
2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u prethodnoj formuli (IA), R2 jeste triazolil grupa ili pirimidinil grupa a R3 jeste halogeni atom.
3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što u prethodnoj formuli (IA) n jeste 2.
4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje predstavljeno formulom (I): gde X<1>i X2 jesu isti ili različiti i predstavljaju atom azota ili formulu CH; bilo koji od Y<!>i Y<2>predstavlja atom azota, a drugi predstavlja CH; n predstavlja l ili 2; R<1>predstavlja vodonikov atom, halogeni atom ili Ci-6 alkil grupu; R<2>predstavlja triazolil grupu, piridil grupu ili pirimidinil grupu; R<3>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili Ci-6 alkil grupu, gde navedena Ci-6alkil grupa može opciono da bude supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma; a R<4>predstavlja vodonikov atom ili Ci-6 alkil grupu; ili farmaceutski prihvatljiva so takvogjedinjenja.
5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što u prethodnoj formuli (I), R<2>jeste triazolil grupa ili pirimidinil grupa; a R3 jeste halogeni atom.
6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnim zahtevima 4 ili 5, naznačeno time što u prethodnoj formuli (I) n jeste 2.
7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da predstavlja hemijsku vrstu, ili smešu više vrsta, izabranih iz grupe koja se sastoji od: (.).(2- {[3 -(5 -fluorpiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il] meti I} -1,3 -oksazolidin-3 -il) [5-meti 1-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona. {-)-(2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -iljmetil} -1,3-oksazoIidin-3-il)t5-metiI-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-(2-{[3-(5-fluoipiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-13-oksazinan-3-il)[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)feni 1 Jmetanona, (-)-(2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il)[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilJmetanona, (-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-1 -iljmetil }-5-metil-l, 3-oksazoliđin-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-lfuorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-5-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, [(2S,4R)-2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-4-metil-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil jmetanona, (-)-[{2S,4S)-2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-II I-pirazol-1 -iljmetil }-4-metil-l, 3-oksazolidin-3-il] [5 -metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)feni I ] metanona, (6)-2- {[3 -(5 -fluorpiriđin-2-il)-1 H-pirazol-1 -i 1] metil} -1,3 -oksazolidin-3 -il J [5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil] metanona, (6)-(2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-1-iljmetil }-l,3-oksazolidin-3-il)[5-fluor-2-(pirimiđin-2-il)fenil]metanona, (6)-(2- {[3 -(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -i 1] metil} -1,3 -oksazolidin-3-il)[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] metanona, (6)-(2- {[4-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -i Ijmetil} -1,3-oksazolidin-3-il)[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (6)-(2-{[4-(4-fluorfenil)-lH-pirazol-l-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il)[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-(2-{{[3-(4-fluorfenil)-lH-pirazol-l-ilJmetil}-l,3-oksazolidin-3-il)[6-metil-3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]metanona, (-)-(2- {[3-(4-fluorfenil)-l H-pirazol-1 -iljmetil }-l, 3-oksazinan-3-il)[6-metiI-3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-iI]metanona, (-)-{2-{ [3-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljmetil} -1,3-oksazinan-3-il)[6-metil-3-(pirimidin-2-il)piirdin-2-il]metanona, (-)-(2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-ilJmetil}-l,3-oksazinan-3-il)[5-fluor-2-(2H-1,2,3 -triazol-2-i l)fenil jmetanona, (-)-(2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol-1-iljmetil}-l,3-oksazinan-3-il)[5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-(2-{[4-(4-fluorfenil)-l H-pirazol- 1-iljmetil }-l,3-oksazinan-3-il)[6-metil-3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]metanona, (-)-(2- {[4-(4-fluorfeni 1)-1 H-pirazol-1-iljmetil }-l ,3 -oksazinan-3 -i I) [6-meti 1-3 - (pirimidin-2-il)piridin-2-il]metanona, (-)-[2-{[3-(5-fluorpiridin-2-il)-I H-pirazol-1-iljmetil }-l,3-oksazinan-3-il][5-fluor-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-[2- {[4-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljmetil} -1,3-oksazinan-3-il] [5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[5-(5-fluorpiridin-2-il)-l,2,4-oksadiazol-3-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[2- {[5-(4-fluorfenil)-1,2,4-oksadiazol -3 -i 1 ] meti 1} -1,3 -oksazinan-3 -il] [5 -metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil] metanona, (-)- [2- {[5-(4-fluorfeni I)-1,2,4-oksadiazol-3 -il] meti 1} -1,3 -oksazinan-3 -i 1] [6-metil-3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]metanona, [(2S,4S)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-4-metil-l,3-oksazinan-3-il[5-metil-2-(2H-1,2,3-tri azol-2-il)fenil] metanona, (-)-[(2S<*>,5S<*>)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-l-il]metil}-5-metil-l,3-oksazinan-3 -il] [5-metil-2-(2H-1,2,3 -triazol -2-i 1 )fenil]metanona, (-)-[2- {[3-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -il]metil} -1,3-oksazinan-3-il] [5-metiI-2-(pirimidin-2-il)fenil ] metanona, (6)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazoi-4-il]metil}-l,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[4-(4-fluorfenil)-l H-pirazol-1 -iljmetil }-l, 3-oksazinan-3-il] [5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil] metanona, (-)-[2- {[ 1 -(5-fluorpi ridin-2-il)-1 H-pirazol -4-i 1 ] meti 1} -1,3 -oksazinan-3 -i 1] [5-fluor-2-(pirimidin-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-[l-(5-fluorpiriđin-2-il)-lH-pirazol-3-il]metil}-l,3-oksazoIidin-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[2-{[l-(5-fluorpiridin-2-il)-lH-pirazol-4-il]metil}-l,3-oksazolidin-3-il][5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[2- {[ 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]metil} -1,3-oksazinan-3-il] [5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-fluorpiridin-2-il)-l H-pirazol- l-il]metil}-5-metil-1,3-oksazinan-3-il][5-metil-2-(2H-l,2,3-triazo!-2-il)fenil]metanona.
8. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 7, kao aktivni sastojak.
9. Lek naznačen time što sadrži jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 7 kao aktivni sastojak za upotrebu u terapiji ili prevenciji bolesti kao što su poremećaji sna, depresija, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, šizofrenija, zavisnost od droga, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, poremećaji ishrane, glavobolja, migrena, bol, gastrointestinalna bolest, epilepsija, zapaljenje, imunološka bolest, endokrine bolesti ili hipertenzija.
RS20170123A 2012-06-15 2013-06-13 Jedinjenja 1,3-oksazolidina ili 1,3-oksazinana kao antagonisti oreksinskog receptora RS55675B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012135277 2012-06-15
PCT/JP2013/066322 WO2013187467A1 (ja) 2012-06-15 2013-06-13 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体
EP13804876.4A EP2862860B1 (en) 2012-06-15 2013-06-13 1,3-oxazolidine or 1,3-oxazinane compounds as orexin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55675B1 true RS55675B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=49758285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170123A RS55675B1 (sr) 2012-06-15 2013-06-13 Jedinjenja 1,3-oksazolidina ili 1,3-oksazinana kao antagonisti oreksinskog receptora

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9266870B2 (sr)
EP (1) EP2862860B1 (sr)
JP (1) JP5896319B2 (sr)
KR (1) KR102098977B1 (sr)
CN (1) CN104350053B (sr)
AU (1) AU2013275210B2 (sr)
BR (1) BR112014031360B1 (sr)
CA (1) CA2876253C (sr)
CY (1) CY1118848T1 (sr)
DK (1) DK2862860T3 (sr)
ES (1) ES2613663T3 (sr)
HR (1) HRP20161797T1 (sr)
HU (1) HUE031538T2 (sr)
IL (1) IL236140A (sr)
IN (1) IN2014DN10490A (sr)
LT (1) LT2862860T (sr)
ME (1) ME02606B (sr)
MX (1) MX355660B (sr)
MY (1) MY171464A (sr)
NZ (1) NZ702647A (sr)
PH (1) PH12014502750B1 (sr)
PL (1) PL2862860T3 (sr)
PT (1) PT2862860T (sr)
RS (1) RS55675B1 (sr)
RU (1) RU2639869C2 (sr)
SG (1) SG11201408327XA (sr)
SI (1) SI2862860T1 (sr)
SM (1) SMT201700141T1 (sr)
TW (1) TWI583683B (sr)
WO (1) WO2013187467A1 (sr)
ZA (1) ZA201409168B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03452B (me) 2009-10-23 2020-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
WO2015087853A1 (ja) * 2013-12-13 2015-06-18 大正製薬株式会社 オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法
JP2017024990A (ja) * 2013-12-13 2017-02-02 大正製薬株式会社 オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体
CN104370755B (zh) * 2014-08-18 2017-04-12 江西隆莱生物制药有限公司 一种光学活性的3‑氨基丁醇和3‑氨基丁酸的制备方法
JP2018188364A (ja) * 2015-10-02 2018-11-29 大正製薬株式会社 複素芳香環誘導体
MD3426251T2 (ro) 2016-03-10 2022-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Metode de tratament al depresiei utilizând antagoniști ai receptorului orexină-2
CN108129426B (zh) * 2016-12-01 2021-06-29 中国科学院大连化学物理研究所 一种2,5-二氰基呋喃催化加氢合成2,5-二甲胺基呋喃的方法
JOP20190156B1 (ar) * 2016-12-23 2023-09-17 Bayer Pharma AG أميدات عطرية لحمض الكربوكسيليك بصفتها مضادات لمستقبلة البراديكينين b1
CN110869368B (zh) * 2017-07-13 2023-03-28 大正制药株式会社 （2s）-2-［（1h-吡唑-1-基）甲基］-1,3-噁嗪烷衍生物的制备方法
CN110967321A (zh) * 2018-09-29 2020-04-07 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种用于均一体系细胞荧光检测钙流方法
JP2023526528A (ja) 2020-05-22 2023-06-21 ノイウェイ ファルマ ゲーエムベーハー 白質ジストロフィーの処置のためのｖｌｐ
CN113336655A (zh) * 2020-12-30 2021-09-03 江西迪赛诺制药有限公司 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法
CN116925022B (zh) * 2023-07-06 2025-08-01 江苏信和生物医药有限公司 一种(s)-5-烯丙基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-8-烯的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7169744B2 (en) * 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
JP5205274B2 (ja) * 2006-11-22 2013-06-05 日本農薬株式会社 新規なピラゾール誘導体、有害生物防除剤及びその使用方法
JP2010520206A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ビピリジンカルボキサミドオレキシン受容体アンタゴニスト
NZ580887A (en) * 2007-05-23 2012-03-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
CA2695621A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2010038200A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists
CA2739344A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues
EP2349270B1 (en) * 2008-10-21 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
MX2011004551A (es) * 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
US8399494B2 (en) 2008-10-30 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
MX2013006715A (es) * 2010-12-17 2013-08-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirazol.
WO2012153729A1 (ja) 2011-05-10 2012-11-15 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20161797T1 (hr) 2017-02-24
CA2876253C (en) 2020-07-07
AU2013275210A1 (en) 2015-01-22
IL236140A (en) 2016-12-29
CN104350053A (zh) 2015-02-11
EP2862860A1 (en) 2015-04-22
US9266870B2 (en) 2016-02-23
HUE031538T2 (en) 2017-07-28
KR20150023391A (ko) 2015-03-05
DK2862860T3 (en) 2017-01-30
AU2013275210B2 (en) 2017-08-24
BR112014031360A2 (pt) 2017-06-27
IN2014DN10490A (sr) 2015-08-21
KR102098977B1 (ko) 2020-04-08
MX355660B (es) 2018-04-25
US20150183768A1 (en) 2015-07-02
CY1118848T1 (el) 2018-01-10
HK1202540A1 (en) 2015-10-02
TWI583683B (zh) 2017-05-21
ZA201409168B (en) 2016-08-31
PT2862860T (pt) 2017-03-13
BR112014031360B1 (pt) 2022-04-12
IL236140A0 (en) 2015-02-01
TW201410674A (zh) 2014-03-16
SG11201408327XA (en) 2015-02-27
JP5896319B2 (ja) 2016-03-30
NZ702647A (en) 2016-11-25
PH12014502750A1 (en) 2015-02-09
LT2862860T (lt) 2017-03-10
RU2639869C2 (ru) 2017-12-25
SMT201700141T1 (it) 2017-05-08
CN104350053B (zh) 2017-03-08
PL2862860T3 (pl) 2017-06-30
SI2862860T1 (sl) 2017-01-31
EP2862860B1 (en) 2016-12-21
ES2613663T3 (es) 2017-05-25
MX2014015077A (es) 2015-03-09
MY171464A (en) 2019-10-15
EP2862860A4 (en) 2015-11-04
ME02606B (me) 2017-06-20
CA2876253A1 (en) 2013-12-19
RU2015101102A (ru) 2016-08-10
WO2013187467A1 (ja) 2013-12-19
JPWO2013187467A1 (ja) 2016-02-08
PH12014502750B1 (en) 2018-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55675B1 (sr) Jedinjenja 1,3-oksazolidina ili 1,3-oksazinana kao antagonisti oreksinskog receptora
EP2229383B1 (en) Isoxazolo-pyrazine derivatives
US10004732B2 (en) Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP1813606A1 (en) Amide compound
EP2170873B1 (en) Isoxazole-imidazole derivatives
EP2862855A1 (en) Branched chain alkyl heteroaromatic ring derivative
EP2708537A1 (en) Heteroaromatic ring derivative
PT2785711T (pt) Derivados de 2-(fenil ou pirid-3- il)aminopiridinacomo moduladores de lrrk2 quinase, para o tratamento da doença de parkinson
CA2821893A1 (en) Pyrazole derivative
JP5930010B2 (ja) ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬
WO2018202694A1 (en) Heterocyclic p2x7 antagonists
JP2014141480A (ja) メチルピペリジン誘導体を含有する医薬
JP2015131802A (ja) 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
HK40102998A (zh) 新的抑制剂
HK1202540B (en) Heteroaromatic methyl cyclic amine derivative
HK1107091A (en) Amide compound