RS55685B1 - Postupak koprocesuiranja i formulacija proleka jedinjenja i ekscipijenata za inhibitor vezivanja hiv-a - Google Patents

Description

POLJE PRONALASKA

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje formulacije sa ekscipijentima jedinjenja inhibitora vezivanja HlV-a, kako je definisano patentnim zahtevima i, još preciznije, na proces za dobijanje proleka jedinjenja na bazi diketo piperazina kao inhibitora vezivanja, zajedno sa jednim ili više ekscipijenata u obliku sferičnih aglomerata koji imaju poboljšane fizičke karakteristike. Pronalazak se takođe odnosi na tako dobijenu kristalizovanu formulaciju.

POREKLO PRONALASKA

[0002]Infekcija sa HIV-1 (humani imunodeficijentni virus -1) predstavlja jedan od glavnih medicinskih problema sa procenom daje do kraja 2011. godine inficirano 45-50 miliona ljudi širom sveta. Broj slučajeva HIV i AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije) rapidno raste. U 2005. godini, zabeleženo je približno 5.0 miliona novih infekcija a 3.1 milion ljudi je umrlo od AIDS-a. Savremeni raspoloživi lekovi za tretman HiV-a obuhvataju inhibitore nukleozid reverzne trnskriptaze (RT): zidovudin (ili AZT ili RETROVIR®), didanozin (ili VIDEX®), stavudin (ili ZERIT®), lamivudin (ili 3TC ili EPIVIR®), zalcitabin (ili DDC ili HIVID®), abakavir sukcinat (ili ZIAGEN®), Tenofovir dizoproksil fumaratna so (ili VIREAD®), emtricitabin (ili FTC - EMTRIVA®), COMBIVIR® (sadrži -3TC plus AZT), TRIZIVIR®

(sadrži abakavir, lamivudin i zidovudin), Epzicom (sadrži abakavir i lamivudin), TRUVADA® (sadrži VIREAD® i EMTRIVA®); inhibitore non-nukleozid reverzne

transkriptaze: rilpivirin (ili Edurant), nevirapin (ili VIRAMUNE®), delavirdin (ili RESCRIPTOR®) i efavirenc (ili SUSTIVA®), Atripla (TRUVADA® + SUSTIVA®), Complera (TRUVADA® + Edurant) i etravirin i inhibitore peptidomimetičke proteaze ili odgovarajuće formulacije: sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, KALETRA® (lopinavir i Ritonavir), darunavir, atazanavir (REYATAZ®) i tipranavir (APTIVUS®) i inhibitore integraze kao što je raltegravir (Isentress) i ulazne inhibitore kao što su enfuvirtid (T-20) (FUZEON®) i maravirok (Selzentrv). Najavljeni su drugi lekovi čije se odobrenje očekuje u toku narednih nekoliko godina ili koji se nalaze u različitim fazama ispitivanja.

[0003]Pored gore navedenog, inhibitori vezivanja HlV-a su nova podgrupa antivirusnih jedinjenja koja se vezuju za glukoprotein gpl20 na površini HlV-a i ometaju interakciju između proteina gpl20 i površine CD4 receptora ćelije domaćina. Prema tome, oni sprečavaju vezivanje HlV-a za humane CD4 T-ćelije i blokiraju replikaciju HlV-a u prvoj fazi životnog ciklusa HlV-a. Osobine inhibitora vezivanja HIV-a su poboljšane u pokušajima da se dobiju jedinjenja koja su maksimalno korisna i efikasna kao antivirusna sredstva.

[0004]Posebno, jedno jedinjenje inhibitor vezivanja HIV-a je pokazalo znatnu snagu protiv HIV-a. Ovo jedinjenje je poznato kao l-(4-benzoil-piperazin-l-il)-2-[4-metoksi-7-(3-metil-[l,2,4]triazol-l-il)-lH-pirol[2,3-c]piridin-3-il]-etan-l,2-dion, koje je navedeno i opisano u U.S. Patentu broj 7,354,924:

[0005]Pored toga, razvijen je prolek prethodnog osnovnog jedinjenja kao fosfatni estar. Ovo j edinj enj e j e1 -benzoil-4- [2- [4-metoksi-7-(3-metil- IH-1,2,4-triazol-1 -il)-1 -

[(fosfonooksi)metil]-l//-pirolo[2,3-c]piridin-3-ill]-l,2-dioksoetil]-piperazin. Ono je navedeno i opisano u U.S. Patentu broj 7,745,625. Jedinjenje je predstavljeno niže datom formulom:

[0006]Formulacija sa prethodno datim prolekom u obliku fosfatnog estra u formi tris soli, zajedno sa hidroksipropil metil celulozom (HPMC) je data i opisana u U.S. publikaciji broj 2010/0056540 Al.

[0007]Međutim, u nekim drugim slučajevima je bilo problema sa formulisanjem API proleka sa ekcipijentima. Kristalni oblik polaznog, neprerađenog proleka se obično karakteriše veoma opterećujućom visokom proporcijom krtih iglica, malom gustinom mase i veoma slabom mogućnošću protoka, ili kao samo API ili kada se dalje meša sa ekscipijentima. Uporedna Slika 1 je fotografija neprocesuiranog, kristalnog proleka jedinjenja u obliku fosfatnog estra. Ove karakteristike mogu da budu značajni izazovi pri tehnikama ili suve ili vlažne granulacije. Za suvu granulaciju, slab protok praška predstvlja glavni izazov u kontroli protoka kroz levak i punjenja u cilindre prese. Sa vlažnom granulacijom, teškoća je u kontroli promene oblika povezano sa ukupnim procesom, što često dovodi do loše stabilnosti formulacije finalnog produkta.

[0008]Sada je u tehnici potreban novi postupak izrade za formulaciju proleka jedinjenja u obliku estra inhibitora vezivanja HIV-a sa ekscipijentima, uključujući HPMC. Ovim postupkom treba da se dobije formulacija sa visokim sadržajem API i sa dobrim karakteristikama oslobađanja kao i dobar protok, poboljšana gustina mase i visoka kompaktibilnost.

SAŽETAK PRONALASKA

[0009]U prvom o telotvorenju, pronalazak se odnosi na proces za dobijanje formulacije proleka jedinjenja piperazin tris soli kao inhibitora vezivanja HIV-a, kako je definisano patentnim zahtevima koji uključuju: a) rastvaranje navedenog proleka jedinjenja u rastvaraču da se formira rastvor; b) dodavanje prve količine prvog anti-rastvarača u navedeni rastvor; c) disperziju prve količine HPMC u navedeni rastvor; d) dodavanje druge količine navedenog prvog anti-rastvarača u navedeni rastvor;

e) disperziju druge količine HPMC u navedeni rastvor; i

f) dodavanje drugog anti-rastvarača u navedeni rastvor tako da navedeno jedinjenje

kristališe sa navedenom HPMC i na taj način formira navedenu formulaciju, pri čemu je drugi

anti-rastvarač kombinacija koja se u osnovi sastoji od acetona i izopropil acetata (IPAC).

[0010]Dalje je preferirano da naredna faza uključuje filtriranje i ispiranje kristalisanog jedinjenja/HPMC sa dodatnom količinom prvog anti-rastvarača, a nakon toga sušenjem pod vakuumom da se skoro u potpunosti uklone svi upotrebljeni rastvarači.

[0011]U narednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na proces za dobijanje formulacije proleka jedinjenja piperazin tris soli kao inhibitora vezivanja HIV-a, kako je definisano patentnim zahtevima koji uključuju: a) dodavanje prvog anti-rastvarača u prvu posudu; b) disperziju HPMC u navedenoj prvoj posudi; c) rastvaranje navedenog proleka jedinjenja u rastvaraču da se formira rastvor i

dodavanje tog rastvora u navedenu prvu posudu;

d) dodavanje drugog anti-rastvarača u navedeni rastvor u navedenoj prvoj posudi tako da navedeno jedinjenje kristališe sa navedenom HPMC i da se na taj način formira navedena

formulacija, pri čemu je navedeni drugi anti-rastvarač kombinacija koja se u osnovi sastoji od acetona i izopropil acetata (IPAC). U ovom otelotvorenju, naredna faza uključuje filtriranje i ispiranje kristalisanog jedinjenja/HPMC a nakon toga sušenje mešanjem da se skoro u potpunosti uklone svi rastvarači.

[0012]Pronalazak se dalje odnosi na formulaciju koja je dobijena ovde navedenim procesima.

[0013]U narednom otelotvorenju, pronalazak se takođe odnosi na upotrebu formulacije za dobijanje tableta farmaceutskog kvaliteta.

[0014]Ovaj pronalazak se odnosi na ove, kao i na druge važne proizvode, ovde opisane.

KRATAK OPIS SLIKA

[0015] Slika 1 (uporedna) je slika početnog, neprocesuiranog API inhibitora vezivanja HIV-a u obliku proleka jedinjenja kao fosfatnog estra dobijena skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM) pri uvećanju od 650X.

Slika 2A je SEM slika formulacije prolek/HPMC osušene na tacni pri uvećanju 50X u skladu sa otelotvorenjem iz pronalaska.

Slika 2B je SEM slika formulacije prolek/HPMC osušene mešanjem pri uvećanju od 50X u skladu sa narednim otelotvorenjem iz pronalaska.

Slika 3 A je ista slika predstavljena na Slici 2A u svrhu poređenja sa niže datim slikama 3B i 3C.

Slika 3B je SEM slika formulacije pokazane na Slici 3A, ali pri uvećanju 100X. Slika 3C je SEM slika formulacije pokazane na Slici 3A, ali pri uvećanju 250X. Slika 4A je SEM slika površine formulacije prikazane na Slici 3A na kojoj su prikazane pojedinačne iglice pri uvećanju od 1000X.

Slika 4B je SEM slika formulacije pokazane na Slici 4A pri uvećanju od 2500X. Slika 4C je SEM slika formulacije pokazane na Slici 4A pri uvećanju od 5000X. Slika 5A je FIB-SEM slika poprečnog preseka formulacije iz pronalaska u skladu sa jednim otelotvorenjem pri uvećanju od 696X.

Slika 5B je FIB-SEM slika površine formulacije iz pronalaska date na Slici 5A pri uvećanju od 4340X.

Slika 6A je FIB-SEM slika poprečnog preseka formulacije iz pronalaska u skladu sa narednim otelotvorenjem pri uvećanju od 500X.

Slika 6B je FIB-SEM slika površine formulacije iz pronalaska pokazane na Slici 6A pri uvećanju od 500X.

DETALJAN OPIS OTELOTVORENJA

[0016]Mada mogu da se koriste alternativne soli proleka u obliku fosfatnog estra rastvorljive u vodi, za upotrebu je ovde posebno preferiran oblik tris soli l-benzoil-4-[2-[4-metoksi-7-(3-metil-l//-l,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooksi)metil]-l/f-pirolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioksoetil] -piperazina.

[0017]Prolek se prvo rastvori u rastvaraču, tako da se formira rastvor. Rastvarač je preferirano voda u odnosu od približno 1.67 do 2.67 zapremina (mL) u odnosu na težinu proleka (grami).

[0018]Nakon toga se u rastvor proleka doda prva količina prvog anti-rastvarača. Ovaj prvi anti-rastvarač je preferirano aceton u odnosu od približno 4.0 do 5.0 zapremina (mL), još poželjnije približno 4.66 zapremina (mL), u odnosu na težinu proleka (grami). Stručnjak sa iskustvom u tehnici može da zaključi daje ovde acetonitril jedna od mogućih alternativa kao prvi anti-rastvarač.

[0019]Nakon toga, u rastvor se disperguje prva količina HPMC. Prva količina HPMC je preferirano približno 40-60%, a čak još poželjnije, približno 50% od ukupne količine HPMC koja se koristi u postupku koprocesuiranja sa prolekom u obliku fosfatnog estra. Dalje je preferirano daje odnos proleka jedinjenja i HPMC nakon što je postupak iz pronalaska završen približno 3:1. Gledano na drugi način, HPMC čini približno 20-30% finalne formulacije, još poželjnije približno 25% finalne formulacije. Nakon dodavanja HPMC, preferirano je da se rastvor ostavi da stoji najmanje 20 minuta, a čak još poželjnije, do približno jedan sat ili slično.

[0020]U rastvor proleka koji sadrži dispergovanu HPMC se nakon toga doda druga količina prvog anti-rastvarača od približno 4.0 do 5.0 zapremina (mL), još poželjnije približno 4.66 zapremina (mL), u odnosu na težinu proleka (grami).

[0021]Nakon toga se preostala HPMC disperguje u rastvoru. Ova količina predstavlja približno 60-40%, a čak još poželjnije, približno 50% od ukupne količne HPMC koja je ovde korišćena. Ponovo, preferirano je da se rastvor koji sadrži HPMC ostavi da stoji u toku 20 minuta, a preferirano do jedan sat ili slično.

[0022]U ovoj fazi, drugi anti-rastvarač u količini od približno 11.0 do 12.0 zapremina (mL), još poželjnije približno 11.65 zapremina (mL), u odnosu na težinu proleka (grami) se doda u rastvor koji sadrži prolek i dispergovanu HPMC. Drugi anti-rastvarač je smeša acetona i izopropil acetata (IP AC). Preferirano, smeša je približno 22:78 do 18:82 v/v aceton : IP AC, a čak još poželjnije, odnos je približno 20:80 v/v aceton : IP AC. Drugi anti-rastvarač treba da bude skoro potpuno bez dodatnih jedinjenja, na primer, jedinjenja kao što su etil acetat i n-butil acetat. I određena kombinacija upotrebi]enog drugog anti-rastvarača i njihovi određeni odnosi su važni aspekti ovde datog postupka. Dmgi anti-rastvarač se dodaje u rastvor u toku približno 1 do 5 sati. Nakon dodavanja drugog anti-rastvarača, ukupan rastvor se polako meša i ostavi da stoji duži period, preferirano ne kraći od približno 12 sati, a još poželjnije, približno 16 sati. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, čini se da ovaj produženi vremenski period omogućava rast kristala proleka unutar i na površini HPMC polimera.

[0023]Konačno, žitka masa proleka i HPMC se razblaži sa acetonom i filtrira na filter sušaču. Smeša formulacije se ponovo ispere, preferirno se ispere dva puta, preferirano sa acetonom. Nakon toga, formulacija može da se zgušnjava nekoliko minuta uz mešanje. Formulacija se nakon toga ostavi ili da se suši na tacni pod vakuumom ili, opciono, da se suši uz mešanje. Nakon toga se formulacija proseje ili samelje pomoću aparatura i procedura koje su raspoložive u tehnici.

[0024]Slika 2A pokazuje dobijenu formulaciju nakon što je osušena na tacni, dok Slika 2B pokazuje sličnu formulaciju nakon sušenja mešanjem. Slike 3A, 3B i 3C ilustruju formulaciju iz pronalaska uz progresivno veće uvećanje. Aglomerati sfernog oblika su jasno pokazani na svakoj slici dobijenoj skenirajućom elektronskom mikroskopijom. Slike 4A, 4B i 4C ilustruju pojedinačno kristalisane iglice prisutne u aglomeratima formulacije. Posebno, fotografije na Slikama 4A-4C predstavljaju kontrast sa fotografijom na Slici 1.

[0025]Kako je prethodno dato, u nekim otelotvorenjima može da bude poželjnije da se formulacija zgušnjava i suši mešanjem. Slike 5A i 5B ilustruju profil formulacije kompozicije sušene mešanjem. Slike 6A i 6B, takođe kao deo pronalaska, ilustruju manje poželjan postupak sušenja na tacnama bez mešanja. Sve Slike 5 i 6 su okarakterisane sa FIB-SEM (fokusirani zrak jona SEM). FIB-SEM instrument koristi visoku energiju zraka jona da zakrivi površinu čestice uzorka, a nakon toga se koristi X-zrak da se snimi element kompozicije na unutrašnoj površini i tako dobije poprečni presek profila kompozicije. FIB-SEM karakterizacija ukazuje na dve tačke: 1) API iglice su ugrađene unutar i na površini osnovne strukture formirane sa HPMC; i 2) čestice sušene na tacni imaju više praznina unutar strukture, dok su čestice sušene mešanjem mnogo gušće pakovane sa manje uočenih praznina. I u slici 5 A i 6A faze polimera su označene tamnim. Pored toga, na Slici 6A, API je označen strelicama.

PRIMERI

[0026]Naredni primeri ilustruju preferirane aspekte pronalaska, ali ne treba da se tumače kao ograničenje okvira pronalaska:

Primer 1

[0027]Mera od 105gm kao primer

Faze kristalizacije:

[0028]

1. Rastvori se 105.0 g API u 245 ml destilovane vode u posudi zapremine 4L

2. Razblaži sa 490 ml acetona uz mešanje pri 160 opm i na 35 °C.

3. Polako se doda 21 g HPMC uz mešanje pri 160 opm i na 35 °C. (Napomena: izbeći formiranje bilo kakvog grudvica polimera u suspenziji kada se dodaje polimer.) 4. Sačekati 30 min., nakon toga se doda 490 ml acetona u toku 5 min (~100 ml/min) uz mešanje pri 160 opm.

5. Doda se 14 g HPMC (isti lot) i meša pri 125 opm u toku 30 min.

6. Doda se 1225 ml smeše aceton/IP AC (1:4) u toku 280 min (brzina dodavanja 4.4 ml/min) počevši na 45 °C i uz brzinu mešanja od 100-105 opm. (Napomena: rast zasnovan na vremenu mešanja od 70 min za količinu od 15 g a potrebno je 4x više vremena za rast od 70 ml do 2450 ml radne zapremine.) 7. Temperatura kupatila se smanjuje od 45 °C do 20 °C za 280 min u toku dodavanja smeše aceton/IP AC (brzina hlađenja 25 °C / 280 min). 8. Nakon dodavanja celokupne količine rastvarača aceton/IP AC, suspenzija se ostavi na 20 °C uz mešanje pri 90-95 opm u toku 12-16 h. 9. Uzorak suspenzije se uzme za HPLC i Karl-Fisher instrument, uzme se ML (osnovni rastvor) i tečnost prečisti za kontrolu prinosa.

Primer 2

[0029]Alternativno, sekvenca kristalizacije može da se izmeni kako je opisano u niže datom primeru:

1. U posudu zapremine 4L se doda 980 mL acetona (kao prvi anti-rastvarač).

2. Doda se 35 g HPMC uz mešanje pri 160 OPM na 45 °C.

3. U posebnoj posudi se rastvori 105.0 g API u 245 ml destilovane vode i rastvor se doda u reaktor.

4. Sačeka se 40 min.

5. Doda se 1225 ml smeše aceton/IP AC (1:4) (kao drugi anti-rastvarač) u toku 280 min (brzina dodavanja 4.4 ml/min) počevši na 45 °C i uz brzinu mešanja od 100-105 opm. (Napomena: rast zasnovan na vremenu mešanja od 70 min za količinu od 15 g a potrebno je 4x više vremena za rast od 70 ml do 2450 ml radne zapremine.) 6. Temperatura kupatila se smanjuje od 45 °C do 20 °C za 280 min u toku dodavanja smeše aceton/IP AC (brzina hlađenja 25 °C / 280 min). 7. Nakon dodavanja celokupne količine rastvarača aceton/IP AC, suspenzija se ostavi na 20 °C uz mešanje pri 90-95 opm u toku 12-16 h. 8. /9. Uzorak suspenzije se uzme za HPLC i Karl-Fisher instrument, uzme se ML (osnovni rastvor) i tečnost prečisti za kontrolu prinosa.

Filtriranje

[0030]

10. U kristalizatoru se, uz mešanje, u suspenziju doda 315 ml acetona.

Meša se 2-3 minuta.

[0031]

11. Suspenzija se filtrira.

12. Iz dobijene pogače se skoro potpuno ukloni tečnost. Ne sušiti duvanjem.

13. Sa 525 ml acetona ponovo isprati suspenziju. Mešati 5-10 min pri 10-40 opm.

14. Iz dobijene pogače se skoro potpuno ukloni tečnost. Ne sušiti duvanjem.

15. Ponovo isprati sa 210 ml acetona.

16. Iz dobijene pogače se skoro potpuno ukloni tečnost. Ne sušiti duvanjem.

Zgušnjavanje

[0032]

17. Mešati pogaču.

• OPM = 10-40, meša se usporavanjem i ispiranjem mešalice da se mešanje završi pri OPM = 3-10 opm. • Mešanje se nastavi sve dok zapremina pogače ne bude konstantna (~ 10-30 minuta).

Sušenje

[0033]

18. Suši se pod vakuumom uz periodično mešanje.

Temperatura omotača se podiže od 25 °C do 50 °C u toku 2-4 h.

Mešati 2-5 minuta svakih 15 do 30 minuta dok se ne osuši.

Sušiti sve dok LOD (gubitak sušenjem) ne bude < 3% LOD.

[0034] Formulacija proleka u obliku fosfatnog estra dobijena u skladu sa različitim otelotvorenjima procesa koji su ovde opisani ima veoma visok sadržaj API. Formulacija se takođe karakteriše povećanom gustinom mase, dobrim karakteristikama protoka i visokom kompaktibilnošću. Kada se dalje komprimuje i formuliše u tablete po postupcima i u aparaturama raspoloživim u tehnici, dobijene tablete ispoljavaju odlične osobine produženog oslobađanja. Karakteristični rezultati iz Primera 1 (serije 1-5) odražavaju osobine formulacije iz tipičnih serija i dati su niže kao ilustracija.

Claims (20)

1.Proces za dobijanje formulacije proleka jedinjenja u obliku tris soli piperazina kao inhibitora vezivanja HIV-a, naznačen time što je navedeno jedinjenje l-benzoil-4-[2-[4-metoksi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooksi)metil]lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioksoetil]-piperazin, a navedeni proces uključuje: a) rastvaranje navedenog proleka jedinjenja u rastvaraču da se formira rastvor; b) dodavanje prve količine prvog anti-rastvarača u navedeni rastvor; c) disperziju prve količine HPMC u navedeni rastvor; d) dodavanje druge količine navedenog prvog anti-rastvarača u navedeni rastvor; e) disperziju druge količine HPMC u navedeni rastvor; i f) dodavanje drugog anti-rastvarača u navedeni rastvor tako da navedeno jedinjenje kristališe sa navedenim HPMC i na taj način formira navedenu formulaciju, pri čemu je navedeni drugi anti-rastvarač kombinacija koja se u osnovi sastoji od acetona i izopropil acetata (IPAC).

2. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što dalje uključuje faze filtriranja, ispiranja i sušenja navedenog kristalnog jedinjenja.

3. Proces u skladu sa patentnim zahtevom l, naznačen time što je navedeni rastvarač voda.

4.Proces u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što je prvi anti-rastvarač aceton.

5. Proces u skladu sa patentnim zahtevom l, naznačen time što je prva količina HPMC približno 40 do 60% od ukupne količine.

6. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačen time što je drugi navedeni anti-rastvarač kombinacija acetona i IP AC u odnosu od približno 20:80 v/v.

7. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačen time što je drugi anti-rastvarač skoro potpuno bez dodatnih jedinjenja.

8. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačen time što dodatna jedinjenja uključuju etil acetat i n-butil acetat.

9. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačen time što se navedeno filtriranje i ispiranje vrši sa acetonom.

10. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što se sušenje vrši uz mešanje.

11. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što navedeno kristalno jedinjenje ima poboljšan protok praška i kompaktibilnost.

12. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što je navedeno kristalno jedinjenje u obliku sfernih aglomerata.

13. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačen time što je navedeno jedinjenje potpuno kristalizovano zajedno sa navedenom HPMC.

14. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je u fazi a) navedeno jedinjenje potpuno kristalno i karakteriše se visoko punjivim, krtim iglicama u visokoj srazmeri sa karakteristikama lošeg protoka.

15. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačen time što se u fazi f) drugi anti-rastvarač dodaje u toku približno 1 do 5 sati.

16. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je nakon faze f), odnos navedenog jedinjenja i navedene HPMC približno 3:1.

17. Formulacija, naznačena time što je dobijena u skladu sa procesom iz patentnog zahteva 1.

18. Proces za dobijanje formulacije proleka jedinjenja u obliku tris soli piperazina kao inhibitora vezivanja HIV-a, naznačen time što je navedeno jedinjenje l-benzoil-4-[2-[4-metoksi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-l-[(fosfonooksi)metil]lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioksoetil]-piperazin, a navedeni proces uključuje: a) dodavanje prvog anti-rastvarača u prvu posudu; b) disperziju HPMC u navedenu posudu; c) rastvaranje navedenog proleka jedinjenja u rastvaraču da se formira rastvor i dodavanje navedenog rastvora u navedenu prvu posudu; d) dodavanje drugog anti-rastvarača u navedeni rastvor u navedenoj prvoj posudi tako da dođe do kristalizacije navedenog jedinjenja sa navedenom HPMC i na taj način da se formira navedena formulacija, pri čemu je navedeni drugi anti-rastvarač kombinacija koja se u osnovi sastoji od acetona i izopropil acetata (IPAC).

19. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 18, naznačen time što je prvi anti-rastvarač aceton.

20. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 18, naznačen time što je navedeni rastvarač voda.