RS55697B1

RS55697B1 - Donori nitroksila za lečenje plućne hipertenzije

Info

Publication number: RS55697B1
Application number: RS20170138A
Authority: RS
Inventors: Vincent J Kalish; Reza Mazhari
Original assignee: Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2017-07-31
Also published as: US20110160200A1; EP2504003B1; EP2504003A1; SMT201700090B; US20160081951A1; HRP20170183T1; PL2504003T3; CY1118603T1; ES2611852T3; HUE032253T2; JP2013511556A; WO2011063339A1; JP2016128481A; DK2504003T3; WO2011063400A1; SI2504003T1; LT2504003T; SMT201700090T1; PT2504003T

Description

[0001]Plućna hipertenzija (PH) je generički izraz za grupu stanja koje karakteriše povišen krvni pritisak u arterijama pluća (plućne arterije). Kod pacijenata sa PH, karakteristične promene dešavaju se u okviru plućne cirkulacije. Ove promene uključuju zadebljanje zidova krvnih sudova i opstrukciju malih plućnih krvnih sudova. Kao rezultat ovih promena, pritisak u plućnoj cirkulaciji raste, i otpor protoku krvi kroz krvne sudove se povećava. Ovaj povećani otpor opterećuje desnu stranu srca jer mora jače da radi kako bi pumpala krv do pluća. Ovaj napor može da prouzrokuje uvećanje srca. Eventualno, može da se razvije srčana insuficijencija.

[0002]Klasifikacija PH<1>Svetske zdravstvene organizacije (WHO), koja je dopunjena 2008. na 4-toj Svetskoj Konferenciji u Dana Pointu, Kalifornija, uključuje pet grupa.

[0003]Grupa 1 Svetske zdravstvene organizacije predstavlja plućnu arterijsku hipertenziju (PAH). PAH je poseban progresivni oblik PH koji karakteriše sužavanje prekapilarnih plućnih arterija. Opstrukcija ovih prekapilarnih plućnih arterija vodi do povećanog plućnog vaskularnog otpora i potencijalne desne srčane insuficijencije i prerane smrti. Kliničke karakteristike PAH uključuju trajno povišeni srednji plućni arterijski pritisak (MPAP), u kombinaciji sa normalnim plućnim kapilarnim okluzivnim pritiskom (PCWP) i povišenim plućnim vaskularnim otporom (PVR). Dijagnoza PAH može da uključuje kliničke parametre koji prevazilaze ova hemodinamička merenja, uključujući prekapilarnu PH, plućnu hipertenzivnu arteriopatiju (obično sa pleksiformnim lezijama), spor klinički početak (meseci, godine) i hronični vremenski tok (godine) naznačeno progresivnim pogoršanjem.<1>Inicijalni pokušaj da se razvije klasifikacija za PH bio je preduzet tokom Konferencije o PH Svetske zdravstvene organizacije 1973. Od tada je klasifikacija PH bila revidirana tri puta, prvo 1998. na 2. Svetskom Simpozijumu u Evijanu, Francuska, zatim 2003. na 3. Svetskom Simpozijumu u Veneciji, Italija, i najskorija 2008. na 4. Svetskom Simpozijumu u Dana Pointu, Kalifornija.

[0004]Grupa 2 Svetske zdravstvene organizacije predstavlja PH usled bolesti levog srca. Tipovi bolesti levog srca uključuju sistolnu disfunkciju, dijastolnu disfunkciju i valvularnu bolest.

[0005]Druge grupe Svetske zdravstvene organizacije uključuju PH usled plućnih bolesti i/ili hipoksije (grupa 3), PH hronične tromboembolije (grupa 4), i PH sa nejasnim multifaktorijalnim mehanizmima (grupa 5).

[0006]Pored važeće klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije, neka literatura se još uvek poziva na stariji sistem klasifikacije na "primarnu" i "sekundarnu" PH. Primarna PH odnosi se na idiopatsku PH, dok se sekundarna PH odnosi na PH koja se razvija iz drugog medicinskog stanja. Na primer, u okviru starijeg sistema klasifikacije, PH usled bolesti levog srca je bila klasifikovana kao sekundarna PH do bolest levog srca.

[0007]Današnje terapije za PH uključuju dodatni kiseonik, diuretike, oralne vazodilatore kao što su blokatori kalcijumovog kanala, antikoagulanti, inotropni agensi, prostanoidi, antagonisti endotelinskog receptora, i inhibitori fosfodiesteraze tipa 5. Dok su takve terapije doživele neki uspeh, mnogi pacijenti PH ne reaguju na ove terapije. Stoga, ostaje potreba za dodatnim bezbednim i efikasnim lečenjima PH.

Kratak opis nacrta

[0008]SI. 1 prikazuje intravenske efekte donora nitroksila (HNO) na srednji i sistolni (vršni) plućni arterijski pritisak (PAP) kod pacova.

SI. 2 prikazuje intravenske efekte donora nitroksila (HNO) na srednji arterijski pritisak (MPAP) i otkucaje srca kod pacova.

Definicije

[0009]Osim ako nije jasno drugačije naznačeno, sledeći termini koji su ovde korišćeni imaju značenja naznačena ispod.

[0010]"Jedan", "neki" i slično odnosi se na jedan ili više.

[0011]"Aralkil" se odnosi na ostatak u kome je arilni deo vezan za parentalnu strukturu preko alkil ostatka. Primeri uključuju benzil (-CH2-Ph), fenetil (-CH2CH2PI1), fenilvinil (-CH=CH-Ph), fenilalil i slično.

[0012] "Acil" se odnosi na i uključuje grupe -C(0)H, -C(0)alkil, -C(0)supstituisani alkil, - C(0)alkenil, -C(0)supstituisani alkenil, -C(0)alkinil, -C(0)supstituisani alkinil, - C(0)cikloalkil, -C(0)supstituisani cikloalkil, -C(0)aril, -C(0)supstituisani aril, C(0)heteroaril, -C(0)supstituisani heteroaril, -C(0)heterociklik, i -C(0)supstituisani heterociklik gde alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklik i supstituisani heterociklik su kao što je ovde definisano ili kako je drugačije poznato u stanju tehnike.

[0013] "Acilamino" se odnosi na grupu -C(0)NRaRbgde je svaka Rai Rbgrupa nezavisno odabrana od vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklik, i supstituisani heterociklik, ili Rai Rbgrupe mogu da budu spojene zajedno sa atomom azota da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten. Primer dela acilamina je - C(0)morfolino.

[0014] "Heterociklil" ili "heterocikloalkil" odnosi se na cikloalkilni ostatak u kome je jedan do četiri ugljenika zamenjen sa heteroatomom kao što su kiseonik, azot ili sumpor. Primeri heterocikla čiji su radikali heterociklilne grupe uključuju tetrahidropiran, morfolin, pirolidin, piperidin, tiazolidin, oksazol, oksazolin, izoksazol, dioksan, tetrahidrofuran i slično. Specifičan primer heterociklilnog ostatka je tetrahidropiran-2-il.

[0015] "Supstituisani heterocilil" ili "supstituisani heterocilkoalkil" odnosi se na heterociklilnu grupu koja ima od 1 do 5 supstituenata. Na primer, heterociklilna grupa supstituisana sa 1 do 5 grupa kao što su halo, nitro, cijano, okso, aril, alkoksi, alkil, acil, acilamino, amino, hidroksil, karboksil, karboksialkil, tiol, tioalkil, heterociklil, -OS(0)2-alkil, i slično je supstituisani alkil. Poseban primer supstituisaniog heterocilkoalkila je N-metilpiperazin.

[0016] "Alkil" naznačava linearne ugljovodonične strukture koje imaju 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 12 ugljenikovih atoma ili 1 do 8 ugljenikovih atoma. Alkil grupe sa manjim brojem ugljenikovih atoma su obuhvaćene, kao takozvane grupe "nižih alkila" imaju 1 do 4 ugljenikovih atoma. "Alkil" takođe naznačava razgranate ili ciklične ugljovodonične strukture koje imaju 3 do 20 ugljenikovih atoma, 3 do 12 ugljenikovih atoma i 3 do 8 ugljenikovih atoma. Bilo kakva upotreba termina "alkil," sve dok nije jasno drugačije naznačeno, namenjena je da obuhvati sve varijante alkilnih grupa koje su ovde stavljene na uvid javnosti, koje su izmerene brojem ugljenikovih atoma, isto kao daje svaka alkil grupa eksplicitno i pojedinačno navedena za svaku upotrebu termina. Na primer, kada grupa kao što je R<3>može da bude "alkil," naznačena je C1-C20alkil ili C1-C12alkil ili Ci-Cs alkil ili niži alkil ili C2-C20alkil ili C3-C12alkil ili C3-C8alkil. Isto važi i za druge grupe koje su ovde navedene, koje mogu da uključuju grupe u sklopu drugih definicija, gde je određeni broj atoma naveden u definiciji. Kada je alkil grupa ciklik, takođe može da bude označena kao cikloalkil grupa i da ima, na primer, 1 do 20 prstenastih ugljenikovih atoma, 1 do 12 prstenastih ugljenikovih atoma i 1 do 8 prstenastih ugljenikovih atoma. Kada je alkilni ostatak koji ima specifičan broj ugljenika imenovan, namenjeno je da svi geometrijski izomeri koji imaju taj broj ugljenikovih atoma budu obuhvaćeni; stoga, na primer, "butil" treba da obuhvati n-butil, sek-butil, izo-butil i t-butil; "propil" uključuje n-propil i izo-propil. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, t-butil, n-heptil, oktil, ciklopentil, ciklopropil, ciklobutil, norbornil, i slično. U alkilnoj grupi može da dođe do jednog ili više stepeni nezasićenosti. Prema tome, alkil grupa takođe obuhvata alkenil i alkinil ostatke. "Alkenil" se odnosi na grupu od 2 ili više ugljenikovih atoma, kao što su 2 do 10 ugljenikovih atoma i 2 do 6 ugljenikovih atoma, koji imaju najmanje 1, u nekim slučajevima 1 do 2, mesta alkenil nezasićenja. Primeri alkenil grupe uključuju -C=CH2, -CH2CH=CHCH3i -CH2CH=CH-CH=CH2. "Alkinil" se odnosi na grupu od 2 ili više ugljenikovih atoma, kao što su 2 do 10 ugljenikovih atoma i 3 do 6 ugljenikovih atoma, koji imaju najmanje 1, u nekim slučajevima 1 do 2, mesta alkinil nezasićenja, kao što je deo -C=CH. Alkil je takođe ovde korišćen da označi alkilni ostatak kao deo veće funkcionalne grupe i kada se tako koristi, uzet je zajedno sa drugim atomima da formira drugu fukcionalnu grupu. Na primer, "-C(0)Oalkil" odnosi se na estersku funkcionalnu grupu, gde alkilni segment dela može da bude bilo koja alkil grupa; neograničavajući primeri uključuju -C(0)OCH3, - C(0)(0)CH=CH2i slično. Drugi primer alkilne grupe kao deo veće strukture uključuje ostatak - NHC(0)alkilC(0)OH, koji, na primer, može da bude NHC(0)CH2CH2C(0)OH kada je alkil

-CH2CH2-.

[0017] "Supstituisani alkil" odnosi se na alkilnu grupu koja ima od 1 do 5 supstituenata. Na primer, alkil grupa supstituisana sa grupom kao što su halo, nitro, cijano, okso, aril, alkoksi, acil, acilamino, amino, hidroksil, karboksil, karboksilalkil, tiol, tioalkil, heterociklil, - OS(0)2-alkil, i slično je supstituisani alkil. Isto tako, "supstituisani alkenil" i "supstituisani alkinil" odnose se na alkenil ili alkinil grupe koje imaju 1 do 5 supstituenata.

[0018] "Supstituisani" znači da vodonični radikal na jedinjenju ili grupi (kao što su, na primer, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, aralkil, supstituisani aralkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heteroaralkil, supstituisani heteroaralkil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heterociklil i supstituisani heterociklil) je zamenjen sa grupom ( "supstituentom") koja suštinski ne utiče nepovoljno na stabilnost jedinjenja. U nekim rešenjima, supstituenti su oni koji ne utiču nepovoljno na aktivnost jedinjenja. Termin "supstituisani" odnosi se na jedan ili više supstituenata (koji mogu biti isti ili različiti), pri čemu svaki zamenjuje atom vodonika. Primeri supstitienata uključuju, ali se ne ograničavaju na, halo (F, Cl, Br, ili I), hidroksil, amino, alkilamino, arilamino, dialkilamino, diarilamino, cijano, nitro, merkapto, okso, karbonil, tio, imino, formil, karbamid, karbamil, karboksil, tioureid, tiocijanat, sulfamid, sulfonilalkil, sulfonilaril, alkil, alkenil, alkoksi, merkaptoalkoksi, aril, heteroaril, ciklil, heterociklil, gde alkil, alkenil, alkiloksi, aril, heteroaril, ciklil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa alkil, aril, heteroaril, halogen, hidroksil, amino, merkapto, cijano, nitro, okso (=0), tiokso (=S), ili imino (=Nalkil). U nekim rešenjima, supstituenti na bilo kojoj grupi (kao što su, na primer, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, aralkil, supstituisani aralkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heteroaralkil, supstituisani heteroaralkil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, heterociklil i supstituisani heterociklil) su na bilo kom atomu te grupe (kao što su na ugljenikovom atomu primarnog ugljenikovog lanca supstituisane alkil grupe ili na supstituentu koji je već prisutan na supstituisanoj alkil grupi), gde bilo koja grupa koja može da bude supstituisana (kao što su, na primer, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, cikloalkil, ciklil, heterocikloalkil, i heterociklil) može da bude po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata (koji mogu da budu isti ili različiti), od kojih svaki zamenjuje vodonik atoma. Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na alkil, alkenil, alkinil, ciklil, cikloalkil, heterociklil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, aril, heteroaril, halo, haloalkil, cijano, nitro, alkoksi, ariloksi, hidroksil, hidroksilalkil, okso, karbonil, karboksil, formil, alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ariloksikarbonil, heteroariloksi, heteroariloksikarbonil, tio, merkapto, merkaptoalkil, arilsulfonil, amino, aminoalkil, dialkilamino, alkilkarbonilamino, alkilaminokarbonil, ili alkoksikarbonilamino; alkilamino, arilamino, diarilamino, alkilkarbonil, ili arilamino-supstituisani aril; arilalkilamino, aralkilaminokarbonil, amido, alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, karbamid, karbamil, tioureid, tiocijanat, sulfoamid, sulfonilalkil, sulfonilaril, ili merkaptoalkoksi. Dodatni primeri supstituenata uključuju, bez ograničavanja, halo, CN, N02, OR11, SR<11>, S(0)2OR<n>, NR<n>R<12>, Ci-<C>2perfluoroalkil, C1-C2perfluoroalkoksi, 1,2- metilenedioksi, (=0), (=S), (=NR<n>), C(0)ORn, C(0)R<n>R<12>, OC(0)NR<n>R12, NRnC(0)NRnR12, C(NR12)NR<n>R<12>, NR<n>C(NR<12>)NR<n>R<12>, S(0)2NR<n>R<12>R<13>, C(0)H, C(0)R<13>, NR<n>C(0)R<13>, Si(R<n>)3, OSi(R<n>)3, Si(OH)2Rn, B(OH)2, P(0)(OR<n>)2, S(0)R13,iS(0)2R<13>. Svako R<11>je nezavisno vodonik, Ci-Cćalkil po izboru supstituisani sa cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril. Svako R<12>je nezavisno vodonik, C3-C6cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, C1-C4alkil ili C1-C4alkil supstituisan sa C3-C6cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril. Svako R13 je nezavisno C3-C6cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, C1-C4alkil ili C1-C4alkil supstituisan sa C3-C6cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril. Svaki C3-C6cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril i C1-C4alkil u svakom R11,R12i R<13>mogu da budu po izboru supstituisani sa halo, CN, Ci- C4alkil, OH, C1-C4alkoksi, COOH, C(0)0O-C4 alkil, NH2, C1-C4alkilamino, ili C1-C4dialkilamino. Supstituenti mogu takođe da budu "grupe koje povlače elektron."

[0019]"Grupa koja povlači elektron" odnosi se na grupu koja redukuje gustinu elektrona segmenta za koji je vezana (relativno u odnosu na gustinu segmenta bez supstituenta). Primeri uključuju, bez ograničavanja, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -N02, -SH, -C(0)H, - C(0)alkil, - C(0)Oalkil, -C(0)OH, -C(0)C1, -S(0)2OH, -S(0)2NHOH, -NH3i slično.

[0020]"Halo" se odnosi na fluoro, hloro, bromo ili jodo.

[0021]"Alkilsulfonil" se odnosi na grupu odabranu od -SChalkil i -SChsupstituisani alkil, koji uključuje ostatke -SChcikloalkil, -S02supstituisani cikloalkil, -S02alkenil, - SChsupstituisani alkenil, -S02alkinil, i -S02supstituisani alkinil, gde alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil i supstituisani cikloalkilsu kao što su ovde definisani.

[0022]"N-hidroksilsulfonamidil" se odnosi na -S(0)2NROH, gde R je H ili alkil.

[0023]"Perhaloalkil" se odnosi na alkil grupu gde je svaki H ugljovodonika zamenjen sa F. Primeri perhalo grupa uključuju -CF3i -CF2CF3.

[0024]"Aril" se odnosi na monociklični, biciklični ili triciklični radikal aromatičnog prstena. U nekim rešenjima, aril grupa je 5-člani ili 6-člani aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži 0-3 prstenastih heteroatoma odabranih od O, N i S; biciklični 9-člani ili 10-člani aromatični ili heteroaromatični prstenasti sistem (podrazumevajući da prstenasti sistem ima 9 ili 10 prstenastih atoma) koji sadrži 0-3 prstenastih atoma odabranih od O, N i S; ili triciklični 13-člani ili 14-člani aromatični ili heteroaromatični prstenasti sistem (podrazumevajući da prstenasti sistem ima 13 ili 14 prstenastih atoma) koji sadrži 0-3 prstenastih heteroatoma odabranih od O, N, ili S. Primeri arilnih radikala uključuju, na primer, fenil, naftalenil, indanil, tetralinil, imidazolil, piridinil, indolil, tiofenil, benzopiranonil, tiazolil, furanil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil i pirazolil.

[0025]"Supstituisani aril" odnosi se na grupu koja ima od 1 do 3 supstituenata. Na primer, aril grupa supstituisana sa 1 do 3 grupe, kao što su halo, nitro, cijano, okso, aril, alkoksi, alkil, acil, acilamino, amino, hidroksil, karboksil, karboksilalkil, tiol, tioalkil, heterociklil, - OS(0)2-alkil i slično, je supstituisani aril.

[0026]"Alkoksi" se odnosi na alkil grupu koja je povezana sa parentalnom strukturom preko atoma kiseonika (-O-alkil). Kada je cikloalkil grupa povezana sa parentalnom strukturom preko atoma kiseonika, grupa može da bude predstavljena kao cikloalkoksi grupa. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropiloksi, cikloheksiloksi i slično. "Perhaloalkoksi" predstavlja perhaloalkil grupu vezanu za parentalnu strukturu preko kiseonika, kao što je ostatak-0-CF3.

[0027]"Ariloksi" se odnosi na aril grupu koja je povezana sa parentalnom strukturom preko atoma kiseonika (-O-aril), što pomoću primera uključuje ostatke fenoksi, naftoksi, i slično. "Supstituisani ariloksi" se odnosi na supstituisanu aril grupu povezanu sa parentalnom strukturom preko atoma kiseonika (-O-supstituisani aril).

[0028] "Alkilsulfanil" se odnosi na alkil grupu koja je povezana sa parentalnom strukturom preko sumpornog atoma (-S-alkil) i odnosi se na grupe -S-alkil i -S-supstituisani alkil, koji uključuje ostatke -S-cikloalkil, -S-supstituisani cikloalkil, -S-alkenil, -S-supstituisani alkenil, - S-alkinil, i -S-supstituisani alkinil, gde alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil i supstituisani cikloalkil su kao što je ovde definisano. Kada je cikloalkil grupa povezana sa parentalnom strukturom preko sumpornog atoma, grupa može takođe da bude naznačena kao cikloalkilsulfanil grupa. Putem primera, alkilsulfanil uključuje -S-CH(CH3), -S-CH2CH3i slično.

[0029] "Alkilsulfinil" se odnosi na alkil grupu koja je povezana sa parentalnom strukturom kroz S(O) deo i odnosi se na grupe -S(0)alkil i -S(0)supstituisani alkil, koji uključuje ostatke - S(0)cikloalkil, -S(0)supstituisani cikloalkil, -S(0)alkenil, - S(0)supstituisani alkenil, - S(0)alkinil, -S(0)supstituisani alkinil, gde alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil i supstituisani cikloalkil su kao što je ovde definisano. Pomoću primera, alkilsulfinil uključuje ostatke- S(0)CH(CH3), -S(0)CH3, - S(0)ciklopentan i slično.

[0030] "Arilsulfinil" se odnosi na aril grupu koja je povezana sa parentalnom strukturom preko S(O) dela, što pomoću primera uključuje ostatak-S(0)Ph.

[0031] "Dialkilamin" se odnosi na-NPv2 gde svako R je alkil grupa. Primeri dialkilamino grupa uključuju -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, i N(CH3)(CH2CH2CH2CH3).

[0032] "Karboksil" se odnosi na -C(0)OH.

[0033] "Karboksil estar" se odnosi na grupu odabranu od -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-alkenil, -C(0)0-supstituisani alkenil, - C(0)0-alkinil, -C(0)0-supstituisani alkinil, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -C(0)0-heterociklik i -C(0)0-supstituisani heterociklik.

[0034] "Sulfonilamino" se odnosi na grupu odabranu od -SO2NH2, -S02NR-alkil, -SO2NR-supstituisani alkil, -S02NR-alkenil, -S02NR-supstituisani alkenil, -SChNR-alkinil, -SO2NR-supstituisani alkinil, -SChNR-aril, -S02NR-supstituisani aril, -S02NR-heteroaril, -SO2NR-supstituisani heteroaril, -S02NR-heterociklik i -S02NR-supstituisani heterociklik gde je R vodonik ili alkil, ili -SO2NR2, pri čemu su dve R grupe uzete zajedno i sa atomom azota za koji su vezane formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten.

[0035] "Karbonilamino" se odnosi na grupu odabranu od -CONH2, -CONR-alkil, -CONR-supstituisani alkil, -CONR-alkenil, -CONR-supstituisani alkenil, -CONR-alkinil, -CONR-supstituisani alkinil, -CONR-aril, -CONR-supstituisani aril, -CONR-heteroaril, -CONR-supstituisani heteroaril, -CONR-heterociklik, i -CONR-supstituisani heterociklik gde je R vodonik ili alkil, ili -CONR2, pri čemu su dve R grupe uzete zajedno i sa atomom azota za koji su vezane formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten.

[0036] "Opciono" ili "po izboru" znači da naknadno opisan događaj ili okolnost mogu ili ne moraju da se dese, i da opis uključuje slučajeve gde su se događaj ili okolnost desili i slučajeve u kojima nisu. Na primer, alkil koji je "po izboru supstituisan" obuhvata alkil koji je nesupstituisan i alkil koji je supstituisan.

[0037] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana, kao što su jedinjenje formule (I), (II), (III) ili (IV) ili drugih donora nitroksila, čije soli mogu da budu izvedene od raznovrsnih organskih i neorganskih kontra jona dobro poznatih u stanju tehnike i uključuju, kao primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum, i slično; kada molekul sadrži osnovnu funkcionalnost, soli organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. Ilustrativne soli uključuju, ali nisu ograničene na, sulfat, citrat, acetat, hlorid, bromo, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, bezilat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, i p- toluensulfonat soli. U skladu sa tim, so može da bude pripremljena od jedinjenja bilo koje formule koja je ovde stavljena na uvid javnosti koja ima kiselu funkcionalnu grupu, kao što su funkcionalna grupa karboksilne kiseline, i farmaceutski prihvatljiva neorganska ili organska baza. Odgovarajuće baze uključuju, ali nisu ograničene na, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum, i litijum;hidroksidi alkalnog zemljanog metala kao što su kalcijum i magnezijum; hidroksidi drugih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijak, i organski amini, kao što su nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani mono-, di-, ili trialkilamini; dicikloheksilamin; tributil amin; piridin; N- metil,N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksi- niži alkil amini), kao što su mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi- terc-butilamin, ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N,-di-niži alkil-N-(hidroksi niži alkil)-amini, kao što su N,N-dimetil-N-(2-hidroksietil) amin, ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što su arginin, lizin, i slično. So može takođe da bude pripremljena od jedinjenja bilo koje formule koja je ovde stavljena na uvid javnosti koja ima osnovnu funkcionalnu grupu, kao što su amino funkcionalna grupa, i farmaceutski prihvatljiva neorganska i organska kiselina. Odgovarajuće kiseline uključuju vodonik sulfat, citrična kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina (HC1), vodonik bromid (HBr), vodonik jodid (HI), azotna kiselina, fosforna kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, tartarna kiselina, asorbična kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, besvlic kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, mravlja kiselina, benzoična kiselina, glutaminska kiselina, metansulfonska kiselina, etan sulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, i p-toluensulfonska kiselina.

[0038]"Farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na one karakteristike i/ili supstance koje su prihvatljive pacijentu sa farmakološke i/ili toksikološke tačke gledište, i/ili farmaceutskom hemičaru koji se bavi proizvodnjom sa fizičke i/ili hemijske tačke gledišta u pogledu kompozicije, formulacije, stabilnosti, prihvatanje pacijenta, biodostupnosti i kompatibilnosti sa ostalim sastojcima.

[0039]"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na bilo koju supstancu, ne samo na terapijski agens koji se sam po sebi koristi kao nosač, diluent, pomoćno sredstvo, vezivno sredstvo, i/ili nosač za isporuku terapijskog agensa pacijentu, ili je dodat farmaceutskoj kompoziciji da poboljša rukovanje njome ili skladištenje svojstava ili da dozvoli ili olakša formiranje jedinjenja ili kompozicije u jediničnom doznom obliku za administriranie. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u farmaceutskom stanju tehnike i opisani su, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa (na primer, 20th Ed., 2000), i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (na primer, 1, 2, i 3 Eds., 1986, 1994 i 2000, redom). Kao što će biti poznato poznavaocima oblasti, farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da obezbede različite funkcije i mogu da se opišu kao agensi za vlaženje, agensi za puferovanje, agensi za suspendovanje, agensi za podmazivanje, emulgatori, dezintegratori, upijajuća sredstva, konzervansi, surfaktanti, koloranti, sredstva za davanje ukusa, i zaslađivači. Primeri farmaceutskih prihvatljivih eksipijensa uključuju bez ograničenja: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) škrob, kao što je kukuruzni škrob i krompirov škrob; (3) celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza, acetatna celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, i hidroksipropilceluloza; (4) praškasti tragakant; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijense, kao što su kakao buter i supozitorni voskovi; (9) ulja, kao što su ulje kikirikija, laneno ulje, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i soj ino ulje; (10) glikole, kao što su propilen glikol; (11) poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estare, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) agense za puferovanje, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) pH puferovane rastvore; (21) poliestre, polikarbonate i/ili polianhidride; i (22) druge netoksične kompatibilne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama.

[0040]"Jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički odvojenu jedinicu koja je pogodna kao jedinstvena doza za čoveka ili druge životinjske pacijente. Svaki jedinični dozni oblik može da sadrži unapred određenu količinu aktivne supstance( na primer,HNO donor) koja je predviđena da proizvede željeni efekat.

[0041]Sve dok nije jasno drugačije naznačeno, "jedinka" ili "pacijent" odnosi se na životinju, kao što je sisar, koja uključuje ali se ne ograničava, na čoveka. Stoga, metode opisane ovde mogu da budu korisne u terapiji kod čoveka i u veterinarskim primenama. U nekim rešenjima, jedinka ili pacijent je sisar. U nekim rešenjima, jedinka ili pacijent je čovek.

[0042]"Efikasna količina" odnosi se na takvu količinu jedinjenja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje u kombinaciji sa svojim parametrima efikasnosti i toksičnosti, kao i na osnovu znanja stručnjaka iz prakse treba da bude efikasno u datom terapijskom obliku. Kao što je shvaćeno u stanju tehnike, efikasna količina može da bude u jednoj ili više doza.

[0043]"Lečenje" ili "tretiranje" je pristup za dobijanje povoljnog ili željenog rezultata, uključujući kliničke rezultate. U svrhu ovog predmetnog pronalaska, povoljni ili željeni rezultati uključuju ali nisu ograničeni na inhibiranje i/ili suzbijanje početka i/ili razvoj bolesti ili stanja ili smanjenje jačine takve bolesti ili stanja, kao što je smanjenje broja i/ili jačine simptoma koji su povezani sa bolešću ili stanjem, povećavajući kvalitet života onih koji pate od bolesti ili stanja, smanjujući dozu drugih medikamenata potrebnih za lečenje bolesti ili stanja, poboljšavajući efekat drugog leka koji jedinka uzima protiv bolesti ili stanja, i prolongirajući opstanak jedinki koje imaju bolest ili stanje.

[0044]"Prevencija" se odnosi na smanjenje mogućnosti razvoja poremećaja ili stanja kod jedinke koja ih nema, ali se nalazi u riziku od razvoja poremećaja ili stanja. Jedinka "u riziku" može ili ne mora da ima bolest ili stanje koji se mogu dijagnostikovati, i može ili ne mora da ima ispoljenu bolest ili stanje koja se može dijagnostikovati pre metoda lečenja koje su ovde opisane. "U riziku" označava da jedinka ima jedan ili više takozvanih faktora rizika, koji predstavljaju parametre koji mogu da se izmere koji su korelaciji sa razvojem bolesti ili stanja i poznati su u stanju tehnike. Jedinka koji ima jedan ili više ovih faktora rizika ima veću mogućnost razvoja bolesti ili stanja od jedinke koja nema faktor/faktore rizika.

[0045]"Nitroksil" se odnosi na vrste HNO.

[0046]"Donor nitroksila" ili " HNO donor " odnosi se na jedinjenje koje donira nitroksil pri fiziološkim uslovima. Kao što je ovde upotrebljeno, donor nitroksila može da bude označen kao "neko jedinjenje" ili "određeno jedinjenje." U nekim rešenjima, donor nitroksila je sposoban za doniranje efikasne količine nitroksila in vivo i ima sigurnosni profil koji naznačava da će jedinjenje biti tolerisano od strane jedinke u količini potrebnoj da se dostigne terapijski efekat. Klasičan poznavalac oblasti biće u stanju da odredi sigurnost administriranja određenih jedinjenja i doza živim subjektima. Poznavalac stanja tehnike može takođe da odredi da lije jedinjenje donor nitroksila ocenjivanjem da li se HNO oslobađa pri fiziološkim uslovima. Jedinjenja za doniranje nitroksila mogu lako da se testiraju rutinskim eksperimentima. Iako nije u praksi da se direktno meri da li je nitroksil doniran, prihvaćeno je nekoliko testova za određivanje da li jedinjenje donira nitroksil. Na primer, jedinjenje od interesa može da bude zamenjeno u rastvoru, na primer u fiziološkom rastvoru koji je puferovan fosfatom (PBS) ili fiziološkom rastvoru koji je puferovan fosfatom pri pH od oko 7.4, u zavorenom kontejneru. Nakon što je prošlo dovoljno vremena za disasocijaciju, a to je od nekoliko minuta do nekoliko sati, „headspace" gas je povučen i analiziran da se odredi njegov sastav, kao što je gasnom hromatografijom i/ili masenom spektroskopijom. Ako je formiran gas N2O (koji nastaje dimerizacijom HNO), test za doniranje nitroksila je pozitivan i jedinjenje je donor nitroksila. Nivo mogućnosti doniranja nitroksila može da bude izražen u procentima teoretskog maksimuma jedinjenja. Jedinjenje koje donira "značajan nivo nitroksila" označava jedinjenje koje donira 40 % ili više ili 50 % ili više njegove teoretske maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju 60% ili više od teoretski maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju 70 % ili više od teoretske maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju 80% ili više od teoretski maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju 90% ili više od teoretski maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju između oko 70% i oko 90% od teoretske maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju između oko 85 % i oko 95 % teoretske maksimalne količine nitroksila. U nekim rešenjima, jedinjenja za upotrebu ovde doniraju između oko 90% i oko 95% teoretske maksimalne količine nitroksila. Jedinjenja koja doniraju manje od 40% ili manje od 50% njihove teoretske količine nitroksila su još uvek donori nitroksila i mogu biti korišćeni u predmetnom pronalasku koje je ovde stavljeno na uvid javnosti. Jedinjenje koje donira manje od 50% teoretske količine nitroksila može da se koristi u opisanim metodama, i može da zahteva veće nivoe doziranja u odnosu na jedinjenja koja doniraju značajan nivo nitroksila. Doniranje nitroksila takođe može da bude detektovano izlaganjem testiranog jedinjenja metmioglobinu (Mb<3+>). Nitroksil reaguje sa Mb<3+>da formira Mb<2+->NO kompleks, koji može da bude detektovan promenama u ultraljubičastom/vidljivom spektrumu ili uz pomoć elektronske paramagnetske rezonancije (EPR). Mb<2+->NO kompleks ima EPR signal centriran oko g-vrednosti od oko 2. Azotni oksid, s druge strane, reaguje sa Mb<3+>da formira Mb<3+->NO kompleks u kome je EPR utišan. U skladu sa tim, ako je jedinjenje koje je kandidat reaguje sa Mb<3+>da formira kompleks koji može da se detektuje zajedničkim metodama, kao što su ultraljubičasta/vidljiva ili EPR, onda je test pozitivan za doniranje nitroksila. Testiranje za doniranje nitroksila može da se izvede pri fiziološki relevantnoj pH. Primeri donora nitroksila uključuju, bez ograničavanja, natrijum dioksotrinitrat ("Angeli-jevu so" ili "AS"),N-hidroksibenzensulfonamid ("Pilotijeva kiselina" ili "PA"), i jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti u američkom patentu br. 6,936,639, američka patentna publikacija br. 2004/0038947, 2007/0299107 i 2009/0163487, i PCT publikacija br. WO/2007/002444, WO/2005/074598 i WO/2009/137717.

[0047]"Plućna hipertenzija" ili "PH" odnosi se na stanje u kome je plućni arterijski pritisak povišen. Sadašnja hemodinamička definicija PH je srednji plućni arterijski pritisak (MPAP) u stanju mirovanja koji je veći od ili jednak sa 25 mmHg.<2>Primeri PH uključuju, ali nisu ograničeni na, stanja navedena u dopunjenoj klasifikaciji PH (Tabela l).<3>

Metode tečenja plućne hipertenzije

[0048]Neka rešenja predmetnog pronalaska obezbeđuju HNO donor, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži HNO donor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u metodi lečenja, prevencije ili odlaganja početka ili razvoja plućne hipertenzije.

[0049]Kod jedinke "postoji potreba" ako jedinka ima, ili kod nje postoji sumnja da ima ili je u riziku da ima ili da razvije plućnu hipertenziju. Identifikovanje jedinke kojoj je potrebno takvo lečenje može da bude sud lekara, kliničkog osoblja, lično reagovanje u vanrednim situacijama ili drugog zdravstvenog radnika i može da bude subjektivno (na primer mišljenje) ili objektivno (na primer može da se meri testirajućom ili dijagnostičkom metodom). U nekim rešenjima, jedinka je sisar. U nekim rešenjima, jedinka je čovek.

[0050]U nekim rešenjima, plućna hipertenzija je odabrana od bolesti i stanja koja su navedena u tabeli 1 iznad. U nekim rešenjima, plućna hipertenzija je plućna arterijska hipertenzija (PAH). U nekim rešenjima, plućna hipertenzija je plućna hipertenzija usled bolesti levog srca. U nekim rešenjima, bolest levog srca je leva srčana insuficijencija. U nekim rešenjima, leva srčana insuficijencija je sistolna srčana insuficijencija. U nekim rešenjima, leva srčana insuficijencija je dijastolna srčana insuficijencija. U nekim rešenjima, leva srčana insuficijencija je hronična ili akutno dekompenzovana. U nekim rešenjima, plućna hipertenzija je hronična tromboembolijska plućna hipertenzija.

Metode smanjenja srednjeg plućnog arterijskog pritiska

[0051]Neka rešenja predmetnog pronalaska obezbeđuju HNO donor, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži HNO donor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u metodi smanjenja srednjeg plućnog arterijskog pritiska (MPAP). U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do oko 50%. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do oko 25%. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do 20%. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do 15%. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do 10%. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do 5%. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do oko 12 do 16 mmHg. U nekim rešenjima, MPAP je smanjen do oko 15 mmHg.

Donori nitroksila ( HNO)

[0052]Primeri HNO donora uključuju Angeli-jevu so, Pilotijevu kiselinu, i jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti u američkom patentu br. 6,936,639, američka patentna publikacija br. 2004/0038947, 2007/0299107 i 2009/0163487, i PCT publikacija br. WO/2007/002444, WO/2005/074598 i WO/2009/137717.

[0053]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH;

R2 je H, aralkil ili heterociklil;

i

R<3>,R<4>,R<5>,R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od H, halo, alkilsulfonil,N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil i arilsulfinil.

[0054] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I), i: (1) najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>1<R7>je sve osim H; (2) najmanje jedanodR<3>,R<4>,R<5>,R<6>and R<7>je sve osim halo; (3) kadaR<3>,R4,R<6>i R<7>su H, R<3>je sve osim halo, nitro, cijano, alkil ili alkoksi; (4) kada je jedan odR<3>ili R<7>halo i R<3>ili R<7>koji nije halo je H i jedan odR<4>iliR<6>je halo i R<4>iliR6 koji nije halo je H, R<5>je sve osim halo; (5) kadaR3,R<7>iR<5>su H i jedan odR4 i R<6>je H,R<4>ili R<6>koji nisu H je sve osimN-hidroksisulfonamidil, perhaloalkil ili nitro; (6) kadaR4,R<5>iR<6>su H i jedan odR<3>i<R7>je H, R<3>iliR<7>koji nije H je sve osim nitro ili alkil; (7) kadaR<3>iR<7>su H, R<5>je nitro i jedan od R<4>iR6je H, R<4>ili R<6>koj<e>nije H je sve osimhalo; (8) kadaR4 i R<6>su nitro iR3 i R<7>su H, R<5>je sve osim dialkilamino;

(9) kada R<4>i R<6>i H i R<3>i R<7>su alkil, R<5>je sve osim alkil; i

(10) kada R<3>i R<7>i H i R<4>i R<6>su nitro, R<5>je sve osim dialkilamino.

[0055] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I) i: R' je H;

R<2>jeH;

R<3>,R<4>,R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od H, halo, alkilsulfonil,N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil i arilsulfinil.

[0056] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I) i: R'jeH;

R<2>jeH;

R<3>,R<4>,R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od H, halo, alkilsulfonil,N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil i arilsulfinil, pod uslovom da: (1) jedanodR<3>i R<7>je sve osim H; (2) najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je sve osim halo; (3) kada jedan od R<3>ili R<7>je halo iR<3>ili R<7>koji nije halo je H i jedan odR<4>iliR<6>je halo i R<4>ili R<6>koji nije halo je H, R<5>je sve osim halo ili vodonik; (4) kadaR4,R<5>i R<6>su H i jedan odR<3>i<R7>je H, R<3>iliR7 koji nije H je sve osim nitro ili alkil;

(5) kada R<4>i R<6>su H i R<3>i R<7>su alkil, R<5>je sve osim alkil.

[0057] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I) i R<3>je halo, alkilsulfonil, perhaloalkil, niži alkil, nitro ili cijano.

[0058] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I); R<3>je halo, alkilsulfonil, perhaloalkil, niži alkil, nitro ili cijano; i najmanje tri odR<4>,R<5>,R<6>iR<7>su H.

[0059] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I); R<3>je halo, alkilsulfonil, perhaloalkil, niži alkil, nitro ili cijano; iR<4>,R<5>,R<6>iR<7>su H.

[0060] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I) i R<3>je halo, metilsulfonil, perfluorometil, perfluorometoksi, izopropil, nitro ili cijano.

[0061] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I); R<3>je halo, metilsulfonil, perfluorometil, perfluorometoksi, izopropil, nitro ili cijano; i najmanje tri od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su

H.

[0062] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (I); R<3>je halo, metilsulfonil, perfluorometil, perfluorometoksi, izopropil, nitro ili cijano; i R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H.

[0063]Reprezentativna jedinjenja formule (I) uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja navedena u Tabeli 2.

[0064]U nekim rešenjima, HNO donor je odabran od: 2,6-Dih1oro-/V-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Bromo-4-fluoro-A<L>hidroksi benzen sulfonamid; 2,5-Di-trifluorometil-A^-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Hloro-4-fluoro-A<L>hidroksi benzen sulfonamid; 2.3- Dihloro-ALhidroksi benzen sulfonamid; 2-Hloro-4-bromo-jV-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Nitro-4-triiluorometil-Af-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Jodo-A^-hidroksi benzen sulfonamid; 7V-Hidroksi-2-metansulfonil benzen sulfonamid; 2.4- Di-bromo-ALhidroksi benzen sulfonamid; 2-Hloro-4-trifluorometil-7V-hidroksi benzen sulfonamid; 2,4,6-Tri-izopropil-N-hidroksi benzen sulfonamid;

2,4-Di-fluoro-Af-hidroksi benzen sulfonamid;

2-Fluoro-A<L>hidroksi benzen sulfonamid;

2-Bromo-jV-hidroksi benzen sulfonamid;

2-(Trifluorometil)-ALhidroksi benzenesulfonamid;

7V-Hidroksi-2-fenil benzen sulfonamid; i

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0065] U nekim rešenjima, HNO donor je 2-jodo-jV-hidroksi benzen sulfonamid.

[0066] U nekim rešenjima, HNO donor je 7V-Hidroksi-2-metansulfonil benzen sulfonamid.

[0067] U nekim rešenjima, HNO donor je 2-Fluoro-Af-hidroksibenzensulfonamid.

[00681 U nekim rešenjima, HNO donor je 2-Hloro-Af-hidroksibenzensulfonamid.

[0069] U nekim rešenjima, HNO donor je 2-Bromo-A^-hidroksibenzensulfonamid.

[0070] U nekim rešenjima, HNO donor je 2-(Trifluorometil)-7V-hidrok sibenzensulfonamid.

[0071] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (II)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R'jeH;

R2 je H, aralkil ili heterociklil;

m i n su nezavisno ceo broj od 0 do 1;

x je ceo broj od 0 do 4; y je ceo broj od 0 do 3;

A je cikloalkil, heterocikloalkil, aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstena Q', Q<2>, Q<3>i Q<4>, koji su uzeti zajedno sa ugljenicima na pozicijama a i a' da formiraju prsten A; B je cikloalkil, heterocikloalkil, aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstena Q<5>, Q<6>, Q<7>i Q<8>, koji su uzeti zajedno sa ugljenicima na pozicijama a i a' da formiraju prsten<B>; Q', Q<2,>Q<3,>Q<4,>Q<5>, Q<6>, Q<7i>Q<8>su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR10, O i S.

[0072]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (II); R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, N02, fenil, CN, OCH3, OCF3,t- Bu,0-/Pr, 4-nitrofeniloksi (OPh4-N02), propan-2-tiil (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinil (S(0)CH(CH3)2), morfolino, Af-metil-piperazin, dimetilamin, piperidin, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil i fenilsulfinil; i R10 je H, alkil, acil ili sulfonil, pod uslovom da kada prstenovi A i B formiraju naftalen, x je ceo broj od 1 do 3 ili y je ceo broj od 2 do 3.

[0073]Uključena u bilo koja rešenja formule (II) opisane iznad su sledeća dodatna rešenja. U nekim rešenjima, R' je H; i R2 je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzofuran, benzotiofen, benzoimidazol, 7V-alkilbenzoimidazol (kao što jeN-metilbenzoimidazol), N-acilbenzoimidazol (kao što je N-C(0)CH3benzoimidazol), benzotiazol ili benzooksazol. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzofuran. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzofuran; i x i y su 0. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzotiofen. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzotiofen; yje0;ixjel.U nekim rešenjima, A i B formiraju naftil; x je 0; y je 1; i R<8>je halo. U nekim rešenjima, prsten A je fenil; i prsten B je heteroaril grupa, kao kada prstenovi A i B formiraju hinolin i prsten B je azot koji sadrži prsten. U nekim rešenjima, y je 0; x je 1; i R9 je halo, alkil ili perhaloalkil. U nekim rešenjima, y je 0; i x je 2.

[0074]Reprezentativna jedinjenja formule (II) uključuju, ali nisu ograničeni na jedinjenja navedena u tabeli 3.

Tabelu 3 Rcprc/emiilivmi jedinjenja liMinuk (II)

[0075]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (III)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R'jeH;

R2 je H, aralkil ili heterociklil;

nje ceo broj od 0 do 1;

b je ceo broj od 0 do 4;

C je heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstenaQ9, Q<10>, Q<n>, Q<1>2,Q1<3>i Q<14>koji su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR<10>O i S, pod uslovom daje najmanje jedan od Q<9>, Q<1>0,Qn,Q12,Q13i Q14 je N, NR<10>, O ili S;

svako R<8>je nezavisno odabrano od halo, alkilsulfonil, 7V-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalkil, NHC(0)alkilC(0)OH, C(0)NH2, NHC(0)alkilC(0)alkil, NHC(0)alkenilC(0)OH, NHC(0)NH2, OalkilC(0)Oalkil, NHC(0)alkil, C(=N-OH)NH2, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, i arilsulfinil; i

R10 je H, alkil, acil ili sulfonil.

[0076] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (III); i svako R2 je H.

[0077] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (III); i svako R<8>je nezavisno odabrano od Cl, F, I, Br, SO2CH3SO2NHOH, CF3, CH3, N02, fenil, CN, OCH3, OCF3, /-Bu, 0-/Pr, 4-nitrofeniloksi (OPh4-N02), propan-2-tiil (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinil (S(0)CH(CH3)2), morfolino, iV-metil-piperazin, dimetilamin, piperidin, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil i fenilsulfinil.

[0078] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (III); i svako R<8>je nezavisno odabrano od F, Br, Cl, CF3, fenil, metil, -SO2NHOH, morfolino, piperidino, i 4-metil-piperazino.

[0079] Uključena u bilo koja rešenja formule (III) opisane iznad su sledeća dodatna rešenja. U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (III); R<1>je H; i R<2>je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il. U nekim rešenjima, nje 0; i C je tiofen, izoksazol, pirazol, pirol, imidazol, furan, tiazol, triazol, ,/V-metilimidazol ili tiadiazol. U nekim rešenjima, n je 0; i C je tiofen, izoksazol, pirazol, pirol, imidazol, furan, tiazol, triazol, ,/V-metilimidazol ili tiadiazol; i ili (1) b je 1 i R<8>je ili halo (kao što je Cl ili Br), nitro, alkil (kao što je metil), cijano ili (2) b je 2 i svako R<8>je nezavisno halo. U nekim rešenjima, n je 1; i C je pirimidin, pirazin ili piridin. U nekim rešenjima, nje 1; C je pirimidin, pirazin ili piridin; b je ili 0 ili 1; i R8 je halo ili heterociklil ako bje 1. U nekim rešenjima, nje 1; i C je pirimidin, pirazin ili piridin; bje 1; i R8 je hloro, morfolino, piperidino ili TV-metilpiperizino. U nekim rešenjima, C je tiofen; i bje 1. U nekim rešenjima, C je tiofen; b je 1; i R<8>je halo. U nekim rešenjima, C je tiofen i b je 0. U nekim rešenjima, C je tiofen; b je 1; R<8>je F, Br, Cl. CF3, fenil, metil, -S02CH3, -SO2NHOH, morfolino, piperidin, i 4-metil-piperazin.

[0080] Reprezentativna jedinjenja formule (III) uključuju, ali nisu ograničena na jedinjenja navedena u tabeli 4.

U nekim rešen jima, HNO donor je jedinjenje formule (IV)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R'jeH;

R2 je H, aralkil ili heterociklil;

T je alkil ili supstituisani alkil (koji uključuje cikloalkil ili supstituisani cikloalkil); i Z je grupa koja povlači elektron.

[0081] U nekim rešenjima, T je Ci do Cć razgranati alkil, kao što je izopropil, t-butil ili sek-butil. U nekim rešenjima, T je Ci do Cć razgranati alkil, kao što je izopropil, t-butil ili sek-butil; i Z je F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -N02, -SH, -C(0)H, -C(0)alkil, -C(0)Oalkil, - C(0)OH, -C(0)C1,

-S(0)2OH, -S(0)2NHOH ili -NH3.

[0082] Uključena u bilo koja rešenja formule (IV) opisane iznad su sledeća rešenja. U nekim rešenjima, R<1>je H; i R2 je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il.

[0083] Reprezentativna jedinjenja formule (IV) uključuju, ali nisu ograničena na jedinjenja navedena u tabeli 5.

Tabela 5. Reprezentativna jedinjenja formule (IV).

[0084]

[0085]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R'jeH;

R<2>je H, aralkil ili heterociklil;

R<3>,R<4>,R<5>,R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od H, halo, alkilsulfonil,N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, arilsulfinil, karboksil, karboksil estar, acilamino i sulfonilamino, pod uslovom daje najmanje jedan R3,R4,R<5>,R6 i R<7>karboksil, karboksil estar, acilamino ili sulfonilamino.

[0086] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde: R' je H;

R2 je H, araikii ili heterociklil;

R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno H, halo, alkilsulfonil, N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, arilsulfinil, karboksil, karboksil estar, acilamin ili sulfonilamino;

najmanje jedan od R<3>i R<7>je grupa koja povlači elektron ili grupa koja sterno ometa sulfonilski deo;

pod uslovom daje najmanje jedanR<3>,R4,R<5>,R<6>iR<7>karboksil, karboksil estar, acilamin ili sulfonilamino.

[0087] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde je najmanje jedan R<3>i R<7>grupa koja povlači elektron.

[0088] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde oba R<3>i R<7>su grupe koje povlače elektron.

[0089] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde najmanje jedan od R<3>i R7 je grupa koja sterno ometa sulfonilski deo jedinjenja (Ia).

[0090] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde najmanje jedan od R<3>i R7 je razgranata alkil grupa, kao što je /-propil ili^-butil.

[0091] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde su oba R<3>i R<7>alkil grupe, pod uslovom da najmanje jedna od alkil grupa je razgranata alkil grupa, kao kada su obe grupe izopropil ili kada je jedna grupa etil i druga jesek- buti\.

[0092] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde:

jedan od R<3>i R7 je grupa koja povlači elektron elektron; i

R<3>ili R<7>koje nije grupa koja povlači elektron je alkil grupa, koja može da bude razgranata alkil grupa kao što je izopropil.

[0093] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (Ia), gde: R<1>je H; R2 je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il;

R<3>,R<4>,R<5>,R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od H, Cl, F, I, Br, SO2CH3SO2NHOH, CF3, NO2, fenil, CN, OCH3, OCF3, r-Bu, 0-/Pr, 4-nitrofeniloksi (OPh4-N02), propan-2-tiil (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinil (S(0)CH(CH3)2), morfolino, A'-metil-piperazin, dimetilamino, piperidin, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil, fenilsulfinil, karboksil, karboksil estar, acilamino i sulfonilamino, pod uslovom da je najmanje jedan odR<3>,R4,R<5>,R6 iR<7>karboksil, karboksil estar, acilamino ili sulfonilamino.

[0094]Uključena u bilo koja rešenja formule (Ia) opisane iznad su sledeća rešenja.

[0095] U nekim rešenjima, R<1>je H i R2 je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il. U nekim rešenjima, najmanje dva odR<3>,R4,R<5>,R<6>i R<7>su halo, kao što su jedinjenje formule (I) gde R<3>je halo (kao što je F ili Br) ijedan odR3 i R7 je halo (kao što su Br ili Cl), ili gde oba R<3>i R<7>ili oba R<3>i R<4>su halo (kao kada su oba Cl ili su oba F ili je jedan Cl i jedan je F), i preostali supstituenti su kao što je opisano u rešenjima iznad. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR<3>,R4, R\R<6>i R7 je -S(0)2alkil, kao kada R<3>ili R7 je -S(0)2CH3. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<3>, R<5>i R<7>je perhaloalkil, kao kada R<3>je CF3ili kadaR3 i R<5>su CF3. U nekim rešenjima,R<5>je CF3, i najmanje jedan od R<3>i R<7>je sve osim H, kao kada R<5>je CF3i R<3>je NO2ili Cl. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je aril, kao kada najmanje jedan od R<3>i R7 je aril, kao što je fenil. U nekim rešenjima, najmanje jedan od RJ,R4, R<5>, R<6>i R7 je heterociklil, kao kada je najmanje jedan od R<3>, R<5>i R7 je heterociklil ili supstituisani heterociklil, kao što je morfolino, JV-metil, piperizin i piperidin. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>je cikloalkoksi ili cikloalkilsulfanil, kao kada je najmanje jedan odR<3>, R<5>iR<7>cikloheksiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksilsulfanil ili ciklopentilsulfanil. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>,R<6>i<R7>je arilsulfanil ili arilsulfinil, kao kada je najmanje jedanodR<3>, R<5>i R<7>fenilsulfanil ili fenilsulfinil.

[0096] U nekim rešenjima, najmanje jedan odR<3>,R4,R<5>,R6 i R<7>je karboksil. U nekim rešenjima, R<4>je karboksil,R<3>,R<5>iR<6>su H, i R<7>je H ili halo. U nekim rešenjima, R<4>je karboksil,R3,R<5>iR<6>su H, R<7>je H ili halo iR<1>iR<2>su H. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>,R<6>i<R7>je -COO-alkil. U nekim rešenjima, R<3>je -COO-alkil i R<4>,R<5>,R<6>iR<7>su H. U nekim rešenjima, R3 je - COO-alkil,R<4>,R<5>,R6 iR<7>su H iR<1>iR<2>su H. U nekim rešenjima, R<4>je - COO-alkil, jedan od R<6>i R<7>je -SR11, aril, -OR11, nitro, cijano, acil, -S(0)2NHO sulfonilamino, Ci-C2perfluoroalkil, niži alkil ili amino, i R<6>ili R<7>koji nije SR<11>, aril, -OR<11>, nitro, cijano, acil, -S(0)2NHOH, sulfonilamino, Ci-C2perfluoroalkil, niži alkil ili amino je vodonik. U nekim rešenjima, R<4>je -COO-alkil, jedan od R<6>iR7 je- SR11,aril, -OR11,nitro, cijano, acil, -S(0)2NHOH, sulfonilamino, Ci-C2perfluoroalkil, niži alkil ili amino, R<6>ili R<7>koji nije -SR1aril, -OR1nitro, cijano, acil, - S(0)2NHOH, sulfonamino, Ci-C2perfluoroalkil, niži alkil ili amino je vodonik, iR1,R<2>,R<3>iR<5>su vodonici.

[0097]U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je -COO-supstituisani alkil. U nekim rešenjima, R<4>je -COO-supstituisani alkil, R<3>, R<5>i R<6>su H, i R<7>je halo. U nekim rešenjima, R4 je -COO-supstituisani alkil, R7 je halo, R<3>, R<5>i R<6>su H, i R<1>i R<2>su H.

[0098] U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<3>,R4,R<5>,R<6>i R<7>je -C(0)NH2. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>,R<6>i R7 je -C(0)NRaRb, gde Raje vodonik i Rb je alkil. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRb, gde Raje vodonik, Rb je niži alkil,R<3>,R<5>iR<6>su H, i R7 je halo. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRb, gde Raje vodonik, Rb je niži alkil,R<3>,R<5>i R<6>su H, R7 je halo, iR1 i R<2>su H. U nekim rešenjima, Rb je C2-C4alkil, kao što je etil, propil ili butil. U nekim rešenjima, Rb je razgranati niži alkil, na primer, izopropil ili izobutil.

[0099] U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>,R<6>i R7 je -C(0)NRaRbgde Raje alkil, supstituisani alkil ili vodonik, i Rb je supstituisani alkil. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRbgde Raje alkil, supstituisani alkil ili vodonik, Rb je supstituisani alkil,R<3>,R<5>iR<6>su H, iR<7>jehalo. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRbgde Raje alkil, supstituisani alkil ili vodonik, Rbje supstituisani alkil,R3,R<5>iR<6>su H, R<7>je halo, iR1 i R<2>su H. U nekim rešenjima,R4 je - C(0)NRaRbgde Ra je niži alkil, supstituisani niži alkil ili vodonik, Rb je supstituisani niži alkil, R<3>, R<5>i R<6>su H, i R<7>je halo. U nekim rešenjima, kada Rbje supstituisania niža alkil grupa, to je niži alkil supstituisani sa hidroksil, karboksil, amino ili alkoksi. Na primer, predmetni pronalazakobuhvata jedinjenja gde R<4>je -C(0)NRaRbgde Raje vodonik, metil, etil, ili niži alkil supstituisani sa hidroksil ili alkoksi, Rbje niži alkil supstituisani sa hidroksil, karboksil, amino ili alkoksi,R<3>,R<5>iR<6>su H, i R<7>je halo; u daljim rešenjima, R<1>i R<2>su H. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu nezavisno alkil. U nekim rešenjima, R<4>je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu nezavisno alkil, R<3>, R<5>i R<6>su H, iR<7>je halo. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu nezavisno alkil, R<3>i R<5>su vodonici i jedan od R<6>i R<7>je -SR11, aril, -OR<11>, nitro, cijano, acil, -S(0)2NHOH, sulfonamino, Ci-C2perfluoroalkil, niži alkil ili amino, i R<6>ili R<7>koje nije -SR<11>, aril, -OR<11>, nitro, cijano, acil, - S(0)2NHOH, sulfonamino, Ci-C2perfluoroalkil, niži alkil ili amino je vodonik. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu nezavisno alkil,R<3>,R5 iR<6>su H, R7 je halo, i R<1>i R<2>su H. Rai Rbmogu da budu isto ili različito, na primer, Rai Rbmogu da budu oba metil ili etil, ili je jedan metil i drugi je etil. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR<3>,R4,R<5>,R6 iR<7>je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten. U nekim rešenjima, R<4>je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten, R<3>, R<5>i R<6>su H i R<7>je halo. U nekim rešenjima, R<4>je -C(0)NRaRbgde Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten, R<3>, R<5>i R<6>su H, R7 je halo, i R<1>i R<2>su H. U nekim rešenjima, Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklični prsten, kao što je morfolino. U nekim rešenjima, R<4>je -C(0)NRaRb, i Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklični prsten odabran od piperazinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, tiomorfolinil i morfolinil. U nekim rešenjima, R4 je -C(0)NRaRb, i Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterociklični prsten supstituisani sa 1 ili 2 dela koji su odabrani od niži alkil, karboksilestar, acil, halo, amino, hidroksil, supstituisani niži alkil, okso i alkoksi. Na primer, u rešenjima gde R4 je -C(0)NRaRb, Rai Rbsu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju supstituisani heterociklični prsten odabran od 2,6-dimetilpiperaz-4-il, 1-izopropilpiperaz-4-il, l-(piperazin-4-il)etanon, terc-butil piperaz-4-il-l-karboksilate, 4-fluoropiperidil, 4,4-difluoropiperidil, 4-aminopiperidil, 4-hidroksipiperidil, 4-oksopiperidinil, 4-metoksipiperidil, 4-(2-hidroksietil)piperidil, 2-(piperid-4-il)-etoksietanol, 3-hidroksi-azetidinvl, 2-okso-piperazin-4-il i l-metil-2-okso-piperazin-4-il.

[0100] U nekim rešenjima, najmanje jedan odR<3>,R4,R<5>,R<6>i R7 je -SO2NH2.

[0101] U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>,R<6>i<R7>je -SChNR-alkil gde R je vodonik. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i<R7>je -SChNR-alkil gde R je alkil. U nekim rešenjima, R<4>je -SChNR-alkil gde R je alkil iR<3>,R5,R<6>iR<7>su vodonici. Na primer, u nekim rešenjima, R4 je -S02N(niži alkil)2iR<3>,R5,R<6>i R<7>su vodonici, gde niži alkil supstituenti mogu da budu isti ili različiti, na primer, R<4>može da bude -S02N(Et)2ili - S02N(Et)(Me).

[0102] U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>,R<6>i<R7>je -SO2NR2, gde su dve R grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten. U nekim rešenjima, R<3>je -SO2NR2, gde su dve R grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten. U nekim rešenjima, R<3>je -SO2NR2, gde su dve R grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten, i R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H. U nekim rešenjima, R<3>je -SO2NR2, gde su dve R grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>suH, i R<1>i R<2>suH. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i<R7>je -SO2NR2, gde su dve R grupe uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da formiraju heterociklični prsten, kao što je morfolinski prsten.

[0103]Reprezentativna jedinjenja formule (Ia) uključuju, ali nisu ograničena na jedinjenja navedena u tabeli 6.

Tabela f> Kej>ie/enla!!STM je<lm)enja formule (Ia!:

[0T04]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (TTa):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH;

R2 je H, aralkil ili heterociklil;

m i n su nezavisno ceo broj od 0 do 1;

x je ceo broj od 0 do 4 i y je ceo broj od 0 do 3, pod uslovom da najmanje jedan od x i yje veći nego 0;

A je cikloalkil, heterocikloalkil, aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstena Q', Q<2>, Q<3>i Q<4>, koji su uzeti zajedno sa ugljenicima na pozicijama a i a' da formiraju prsten A;

B je cikloalkil, heterocikloalkil, aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstena Q<5>, Q<6,>Q<7>i Q<8>, koji su uzeti zajedno sa ugljenicima na pozicijama a i a' da formiraju prsten<B>;Q\Q<2,>Q<3,>Q<4,>Q<5,>Q<6>, Q<7i>Q<8>su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR<10>, O i S;

svako R<8>i R<9>je nezavisno odabrano od halo, alkilsulfonil, 7V-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalkil, NHC(0)alkilC(0)OH, C(0)NH2, NHC(0)alkilC(0)alkil, NHC(0)alkenilC(0)OH, NHC(0)NH2, OalkilC(0)Oalkil, NHC(0)alkil, C(=N-OH)NH2, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, arilsulfinil, karbonilamino i sulfonilamino, pod uslovom da najmanje jedan R8 je karbonilamino ili sulfonilamino; i

R10 je H, alkil, acil, ili sulfonil.

[0105] U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje (Ha), gde: svako R<8>i R<9>je nezavisno odabrano od Cl, F, I, Br, S02CH3, S02NHOH, CF3, CH3, N02, fenil, CN, OCH3, OCF3, r-Bu, 0-/Pr, 4-nitrofeniloksi (OPh4-N02), propan-2-tiil (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinil (S(0)CH(CH3)2), morfolino, A^-metil-piperazino, dimetilamino, piperidino, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil, fenilsulfinil, karbonilamino i sulfonilamino, pod uslovom da najmanje jedan R<8>je karbonilamino ili sulfonilamino; i R10 je H, alkil, acil ili sulfonil, pod uslovom da kada prstenovi A i B formiraju naftalen, x je ceo broj od 1 do 3 ili y je ceo broj od 2 do 4.

[0106]Uključena u bilo koja rešenja formule (Ha) opisane iznad su dodatna rešenja opisana ispod.

[0107] U nekim rešenjima, R<1>je H i R2 je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzofuran, benzotiofen, benzoimidazol, A^-alkilbenzoimidazol (kao što jeN-metilbenzoimidazol), A^-acilbenzoimidazol (kao što je N-C(0)CH3benzoimidazol), benzotiazol ili benzooksazol. U nekim rešenjima, A i B su sve osim naftil ili hinolin. U nekim rešenjima, A i B su naftil ili hinolin. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzofuran. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzofuran. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzotiofen. U nekim rešenjima, A i B formiraju benzotiofen, y je 0 i x je 1. U nekim rešenjima, A i B formiraju naftil, x je 0 i y je 1. U nekim rešenjima, prsten A je fenil i prsten B je heteroaril, kao kada prstenovi A i B formiraju hinolin i prsten B je azot koji sadrži prsten. Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja u skladu sa bilo kojim rešenjem formule (Ha) gde y je 0, x je 1 iR<9>je halo, alkil ili perhaloalkil. Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja u skladu sa bilo kojim rešenjem formule (Ha) gde x je 2 i y je 0.

[0108] U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R<9>je -CONH-alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R9 je -CONR-alkil gde R je alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R9 je -CONR2gde svako R je nezavisno alkil. U nekim rešenjima, y je 0, x je 1 iR<9>je

-CONR2gde svako R je nezavisno alkil. U nekim rešenjima, y je 0, x je 1 i R9 je -CONR2gde svako R je nezavisno niži alkil, gde svaki niži alkil može da bude isto (na primer, -CON(Me)2) ili različito. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R<9>je -CONR2gde je svako R uzeto zajedno sa azotom za koji je vezan da formira heterociklični ili supstituisani heterociklični prsten. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R<9>je -CONR2gde svako R je nezavisni alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR<8>i<R9>je - NR<a>S02NR-alkil gde R<a>i R su nezavisno vodonik ili alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R9 je -SO2NH2. U nekim rešenjima, najmanje jedan odR8 i R9 je -SO2NH2. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R<9>je -SChNR-alkil, gde R je vodonik ili alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan od R<8>i R<9>je -SO2NR2, gde dve R grupe su uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterociklik ili supstituisani heterociklik. U nekim rešenjima, y je 0, x je 1 i R9 je -SO2NR2, gde dve R grupe su uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterociklični

prsten. U nekim rešenjima, y je 0, x je 1 i R9 je -SO2NR2, gde dve R grupe su uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju morfolino grupu.

[0109] Reprezentativna jedinjenja formule (Ha) uključuju, ali nisu ograničena na jedinjenja navedena u tabeli 7.

Iahela 7. Reprezentativna jedinjenja Formule (Ila):

[0110]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (lila)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH;

R2 je H, aralkil ili heterociklil;

nje ceo broj od 0 do 1;

b je ceo broj od 1 do 4;

C je heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstenaQ9,Q10,Qu,Q12,Q13i Q<14>koji su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR<10>, O i S, pod uslovom da najmanje jedan od Q<9>, Q10, Q'Q12, Q13 i Q14 je N, NR10, O ili S;

svako R<8>je nezavisno odabrano od halo, alkilsulfonil, N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalkil, NHC(0)alkilC(0)OH, C(0)NH2, NHC(0)alkilC(0)alkil, NHC(0)alkenilC(0)OH, NHC(0)NH2, OalkilC(0)Oalkil, NHC(0)alkil, C(=N-OH)NH2, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, arilsulfinil, karbonilamino i sulfonilamino, pod uslovom da najmanje jedan R8 je karbonilamino ili sulfonilamino; i

R10 je H, alkil, acil ili sulfonil.

[0111]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (lila) i svako R8 je nezavisno odabrano od Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, N02, fenil, CN, OCH3, OCF3,t- Bu,0-/Pr, 4-nitrofeniloksi (OPh4-N02), propan-2-tiil (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinil (S(0)CH(CH3)2), morfolino, N-metil-piperazino, dimetilamino, piperidino, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil, fenilsulfinil, karbonilamino i sulfonilamino, pod uslovom da najmanje jedan R8 je karbonilamino ili sulfonilamino.

[0112]U nekim rešenjima, HNO donor je jedinjenje formule (lila) i svako R8 je nezavisno odabrano od F, Br, Cl, CF3, fenil, metil, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino, karbonilamino i sulfonilamino, pod uslovom da najmanje jedan R<8>je karbonilamino ili sulfonilamino.

[0113]Uključena u bilo koja rešenja formule (lila) opisane iznad su sledeća dodatna rešenja.

[0114]U nekim rešenjima, R' je H i R2 je H, benzil ili tetrahidropiran-2-il. U nekim rešenjima, nje 0 i C je tiofen, izoksazol, pirazol, pirol, imidazol, furan, tiazol, triazol, A^-metilimidazol ili tiadiazol. U nekim rešenjima, C je sve osim tienil. U nekim rešenjima, n je 0 i C je tiofen, izoksazol, pirazol, pirol, imidazol, furan, tiazol, triazol, A<f->metilimidazol ili tiadiazol. U nekim rešenjima, nje 1 i C je pirimidin, pirazin ili piridin. U nekim rešenjima, nje 1, C je pirimidin, pirazin ili piridin, i bje 1. U nekim rešenjima, nje 1, C je pirimidin, pirazin ili piridin, b je 1, i najmanje jedan R8 je hloro, morfolino, piperidino ili Af-metilpiperizino. U nekim rešenjima, C je tiofen i b je 1. U nekim rešenjima, C je tiofen, b je 1 i njamanje jedan R<8>je halo. U nekim rešenjima, C je tiofen.

[0115] U nekim rešenjima, najmanje jedan R<8>je -CONH2. U nekim rešenjima, C je tiofen supstituisani sa -CONH2, i po izboru supstituisani sa dodatnim R<8>, kao što je amino. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je -CONH-alkil. U nekim rešenjima, R8 je -CONH-niži alkil (na primer, izopropil). U nekim rešenjima, najmanje jedan R<8>je -CONH-supstituisani alkil. U nekim rešenjima, aC je tiofen, R<1>i R<2>su oba H, i najmanje jedan R<8>je -CONH-supstituisani alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je -CONR-alkil gde R je alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je -CONR2gde svako Rje nezavisni alkil, kao što je -CON(Me)2. U nekim rešenjima, C je tiofen, bje 2, jedan od R8 je -CONR2gde svako Rje nezavisni alkil (kao što je -CON(Me)2) i drugo R8 je -S(0)2alkil, aril, heteroaril, ili -S-alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je - CONR2gde svako Rje nezavisni supstituisani alkil, kao stoje -CH2CH2OCH3. U nekim rešenjima, najmanje jedan R<8>je -CONR2gde je svako R uzeto zajedno sa azotom za koji je vezan da formira heterociklik ili supstituisani heterociklični prsten. U nekim rešenjima, C je tiofen,R1 i R<2>su oba H i najmanje jedan R<8>je -CONR2gde svako Rje uzeto zajedno sa azotom za koji je vezan da formira heterociklični ili supstituisani heterociklični prsten, kao što je morfolino. U nekim rešenjima, C je tiofen, R<1>i R<2>su oba H, b je 1 ili 2, najmanje jedan R<8>je -CONR2gde svako Rje uzeto zajedno sa azotom za koji je vezan da formira heterociklični prsten odabran od piperidinil i morfolinil, i kada b je 2, R<8>koji je sve osim-CONR2 je odabran od halo, nitro i -OR<11>, kao stoje -Oalkil (na primer, metoksi). U nekim rešenjima, C je tiofen, R<1>i R<2>su oba H, b je 1 ili 2, najmanje jedan R<8>je -CONR2gde svako Rje uzeto zajedno sa azotom za koji je vezan da formira heterociklični prsten supstituisan sa 1 ili 2 dela koji su odabrani od niži alkil, karboksilestar, acil, halo, amino, hidroksil, supstituisani niži alkil, okso i alkoksi. U nekim rešenjima, R8 je -CONR2gde svako Rje uzeto zajedno sa azotom za koji je vezan da formira supstituisani heterociklični prsten odabran od 1-metil-piperaz-4-il, 4-fluoropiperidil i 4-hidroksipiperidil. U nekim rešenjima, kada C je tiofen supstituisan sa R<8>i R je -CONR2, C može takođe da bude supstituisan sa delom koji je odabran od halo, amino, hidroksil, alkoksi, nitro i cijano. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je -CONR2gde svako Rje nezavisni alkil.

[0116]U nekim rešenjima, najmanje jedan R<8>je - NR<a>S02NR-alkil gde R<a>i R su nezavisno vodonik ili alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan R<8>je -SO2NH2. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je -SO2NH2. U nekim rešenjima, najmanje jedan R8 je -S02NR-alkil, gde R je vodonik ili alkil. U nekim rešenjima, najmanje jedan R<8>je -SO2NR2, gde dve R grupe su uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju heterociklični ili supstituisani heterociklični prsten.

[0117]Reprezentativna jedinjenja formule (lila) uključuju, ali nisu ograničena na jedinjenja navedena u tabeli 8.

Tabela8Reprezentativna jedinjenja foraiulcdlla)

[0118]Farmaceutske kompozicije koje su korisne u metodama opisanim ovde mogu da sadrže efikasnu količinu jednog ili više donora nitroksila ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0119] Farmaceutske kompozicije mogu da budu napravljene za administriranie u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one koje su adaptirane za sledeće: (1) oralno administriranie, na primer, napici (na primer, vodeni ili ne vodeni rastvori ili suspenzije), tablete (na primer, one koje su namenjene za bukalnu, sublingvalnu i sistemsku apsorpciju), kaplete, bolusi, praškovi, granule, paste za primenu na jeziku, kapsule od čvrstog želatina, kapsule od mekog želatina, sprejevi za usta, pastile, lozenge, granule, sirupi, suspenzije, eliksiri, tečnosti, emulzije i mikroemulzije; (2) parenteralno administrirani e, na primer, subkutanim, intramuskularnim, intravenskim ili epiduralnim ubrizgavanjem kao, na primer, sterilnog rastvora ili suspenzije; (3) topikalna primena, na primer, kao krema, mast, flaster, jastučić ili sprej primenjen na kožu; (4) intravaginalno ili intrarektalno, na primer, kao pesari, krema ili pena; (5) sublingvalno; (6) okulamo; (7) transdermalno; ili (8) nazalno. Farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane za trenutno, odloženo ili kontrolisano oslobađanje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za trenutno oslobađanje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za odloženo oslobađanje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za kontrolisano oslobađanje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za oralno administriranje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za intravensko administriranje. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane za administriranje inhalacijom.

[0120] Administriranje jedinjenja koje je HNO donor, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kopozicije koja sadrži jedinjenje koje je HNO donor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so može da se izvrši putem bilo kog poznatog prihvaćenog načina koji je poznat prosečnom poznavaocu oblasti, na primer, oralno, parenteralno, inhalacionim sprej em, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno, intraokularno, intrapulmonarno, ili preko implantiranog rezervoara. Termin "parenteralno" uključuje bez ograničenja subkutano, intravensko, intramuskularno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrasternalno, intrakranijalno, ubrizgavanje kroz kost i infuzione tehnike. U nekim rešenjima, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija je administrirana intravenski. U nekim rešenjima, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija je administrirana oralno.

[0121] Bilo koji režim administrirani a koji je dobro poznat prosečnim poznavaocima oblasti za regulisanje vremena i toka isporuke leka može da se koristi i da se ponovi koliko je potrebno da se izvrši lečenje metodama koje su ovde date na uvid javnosti. Na primer, jedinjenje koje je HNO donor ili kompozicija mogu da budu administrirani 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno, jednom dozom, višestrukim diskretnim dozama ili kontinuiranom infuzijom.

[0122] Režim administrirani a može da uključuje pred lečenje i/ili zajedničko administriranje sa najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom. U tom slučaju, jedinjenje ili kompozicija i najmanje jedan dodatni terapijski agens mogu da budu administrirani simultano, odvojeno, ili sekvencijalno.

[0123] Primeri režima administrirani a uključuju bez ograničavanja: administriranje svakog jedinjenja, kompozicije i terapijskog agensa na sekvencijalni način; i

zajedničko administriranje svakog jedinjenja, kompozicije, i terapijskog agensa na praktično simultani način (na primer, kao u obliku jediničnog doziranja) ili u obliku višestrukih, odvojenih jediničnih doziranja za svako jedinjenje, kompoziciju, i/ili terapijski agens.

[0124] Postaće jasno prosečnim poznavaocima oblasti da će "efikasna količina" ili "nivo doze" zavisiti od različitih faktora kao što su određen način administrirani a, režim administrirani a, jedinjenje, i kompozicija koji su odabrani, i određena bolest i pacijent koji je podvgnut lečenju. Na primer, odgovarajući nivo doze može da varira u zavisnosti od aktivnosti, stope izlučivanja i moguće toksičnosti specifičnog jedinjenja ili kompozicije koji se koriste; godišta, težine tela, uopštenog zdravija, pola i dijete kojoj je pacijent podvrgnut; učestalosti administrirani a; drugog terapijskog agensa/agenasa koji će biti zajednički admnistriran; i tipa i težine bolesti.

[0125] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje su ovde stavljene na uvid javnosti mogu da budu administrirane u bilo kom odgovarajućem nivou doziranja, uključujući nivoe doze po redu od oko 0.001 do oko 10,000 mg/kg/d. U nekim rešenjima, nivo doze je oko 0.01 do oko 1,000 mg/kg/d. U nekim rešenjima, nivo doze je oko 0.01 do oko 100 mg/kg/d. U nekim rešenjima, nivo doze je oko 0.01 do oko 10 mg/kg/d. U nekim rešenjima, nivo doze je oko 0.1 do oko 1 mg/kg/d. U nekim rešenjima, nivo doze je manji od oko 1 g/kg/d.

[0126] Osim u praktičnim primerima, ili gde je drugačije naznačeno, sve brojeve koji izražavaju količinu sastojaka, reakcione uslove, i tome slično koji su primenjeni u patentnoj specifikaciji i patentnim zahtevima treba razumeti kao modifikovani terminom "približno". U skladu sa tim, sve dok nije naznačeno suprotno, takvi brojevi su aproksimacije koje mogu da variraju u zavisnosti od toga koje su željene osobine koje se traže da se dobiju predmetnim pronalaskom. Kao poslednje, a ne kao pokušaj da se ograniči primena doktrine ekvivalenata na obim patentnih zahteva, svaki brojčani parametar treba shvatati s obzirom na broj značajnih cifri i uobičajenih tehnika zaokruživanja.

[0127] Dok su numerički opsezi i parametri koji određuju širok obim opsega predmetnog pronalaska aproksimacije, brojčane vrednosti navedene u praktičnim primerima su izložene što je preciznije moguće. Bilo koja brojčana vrednost, međutim, inherentno sadrži određene greške koje nužno proizilaze iz standardne devijacije koje se nalaze u njihovim odgovarajućim merenjima testiranja.

PRIMERI

[0128]Sledeći primeri prikazani su u ilustrativne svrhe i ne treba da služe da ograniče obim pronalaska.

Primer 1:In Vivostudije na životinjama (akutno lečenje, intravenska infuzija)

[0129]Ovaj primer demonstrira efikasnost donora HNO na niži plućni arterijski pritisak kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0130]Pacovi (200-250 g) su anestezirani pomoću intra-muskularnog (i.m.) ubrizgavanja ketamina/ksilazina (80/10 mg/kg). Pola doze (40 mg/kg ketamina/5 mg/kg ksilazina) je davano kao suplementalna anestezija ako je potrebno. Životinje su smeštene na podlogu za zagrevanje naameštenu za održavanje temperature tela na približno 37°C. Temperatura tela je je praćena tokom eksperimenta. Nakon što je svest izgubljena, transduktor pritiska je ubačen u femoralnu arteriju za merenje arterijskog krvnog pritiska. Kateter ispunjen tečnošću je ubačen kroz desnu jugularnu venu u plućnu arteriju za merenje plućnog arterijskog pritiska pomoću transduktora pritiska. Kanula je postavljena u levu jugularnu venu za doziranje.

[0131]Monokrotalin je administriran pomoću jednog subkutanog ubrizgavanja (60 mg/kg) približno 3 nedelje pre završne procedure. Osnovni plućni arterijski pritisak >30 mmHg je zahtevan da se započne ispitivanje jedinjenja koja su ovde opisana. HNO donor je administriran intravenski na dozno-eskalirajući način u intervalima od 20 minuta od doze 10 do 300Lig/kg/min. Hemodinamički indeksi, uključujući MAP (srednji arterijski pritisak), SAP (sistolni arterijski pritisak), DAP (dijastolni arterijski pritisak), HP (srčani ritam), MPAP (srednji plućni arterijski pritisak), SPAP (sistolni plućni arterijski pritisak), DPAP (dijastolni plućni arterijski pritisak), su izmereni. Rezultati su prikazani na slici 1 i slici 2.

[0132]Za završnu proceduru, posle hirurške instrumentacije i približno 10 minuta perioda ekvilibrisanja pre doziranja, rastvori koji su HNO donor su davani infuzijom kateterom preko jugularne vene. Na kraju eksperimenta, pacovi su eutanazirani pod anestezijom preko pentobarbitalne prekomerne doze.

[0133]Primer 2:In Vivostudije na životinjama (akutno lečenje, intravenska infuzija ili administriranje inhalacijom)

[0134]Ovaj primer prikazuje efikasnost HNO donora na niži plućni arterijski pritisak kod pasa sa PH koja je indukovana hipoksijom.

[0135]Zdravi psi (10-15 kg) su anestetizovani pentobarbitalom (20-40 mg/kg. intravenski) i anestezija je održavana kontinuiranom infuzijom pentobarbitalom po stopi od 5-10 mg/kg/h. Psi su intubirani putem traheotomije, i podvrgnuti veštačkom disanju (dok se prati udahnuti kiseonik i izdahnuti CO2). Leva femoralna vena i arterija su kanulirane za administriranje doze i snimanje arterijskog krvnog pritiska. Desna jugularna vena je kanulirana plućnim arterijskim kateterom za pritisak (Swan Ganz kateter), da izmeri plućni arterijski pritisak (PAP) i plućni okluzivni pritisak (PWP). Ovaj kateter se takođe koristi za merenje srčanog izlaza putem tehnika termo razblaživanja koje su praćene brzim ubrizgavanjem 5 mL hladnog fiziološkog rastvora. Elektrokardiogrami su praćeni tokom eksperimenta.

[0136]Tokom osnovnih i kontrolnih merenja udahnuti kiseonik je održavan na 40%. Hipoksija je indukovana dodavanjem azota respiratornom gasu pri stopi dovoljnoj da smanji udahnuti kiseonik do 10% (FiO2=10%). Svako hipoksično stanje je održavano 15-30 minuta i zatim je povraćena kontrola normoksičnog stanja (Fi02=40%). Svaka doza HNO donora je intravenski administrirana tokom 30 minutnog hipoksičnog stanja; nijedan lek nije dat infuzijom tokom naknadne narmoksije sve dok nije data sledeća doza. HNO donori su dati intravenski u rasponu od 1 do 100 ng/kg/min i snimljeni su različiti hemoninamički indeksi. Alternativno, u ovom eksperimentu HNO donori su administrirani korišćenjem inhalacionog raspršivača u nivoima doze od 0.1-1 g/kg u vremenskom periodu 5-10 tokom svakog hipoksičnog perioda.

Primer 3:In Vivostudije na životinjama (hronično lečenje, kontinuirana intravenska infuzija)

[0137]Ovaj primer pokazuje efikasnost HNO donora da uspore napredovanje bolesti kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0138]Kod pacova je (200-250g) hirurški implementiran telemetrijski prenosnik koji je opremljen transduktorom pritiska. Prenosni sklop je osiguran iznutra; kateter ispunjen tečnošću je smešten u jugularnu venu sa vrhom transduktora pritiska koji je smešten u desnu ventrikulu za prikupljanje podataka desnog ventrikularnog pritiska (RVP). Dodatno, kod svih životinja, osim kod lažne grupe, implementirane su kanile kroz femoralne vene u svrhu doziranja.

[0139]Monokrotalin (MCT) je administriran subkutanom injekcijom kod životinja sa nosačem za kontrolu. Nedelju dana nakon MCT ubrizgavanja, kod životinja sa nosačem za kontrolu su administrirani fiziloški rastvor ili niža ili viša doza HNO donora kontinuiranom intravenskom infuzijom dve nedelje. Test i deo kontrolnog nosača su administrirani spoljašnjom pumpom. Nedeljne kliničke opservacije su izvođene na životinjama.

[0140]Za kardiovaskularne evaluacije, RVP podaci su skupljeni kod životinja kojima je dozvoljeno slobodno kretanje u kavezu. Životinje su praćene najmanje 24 časa pre MCT administrirani a. RVP je takođe praćen 24 časa nakon završetka dvonedeljne infuzije, i dešava se najmanje 24 sata. Sve životinje su nekropsirane na kraju studije. Težine pluća i plućne arterije, srca i svake pojedinačne komore su procenjene. Težine srca, LV, RV, i odnos prema telesnoj težini su saopštene. Male plućne arterije svake životinje su ocenjene na osnovu medijalne debljine, neointime, i hipertrofije glatkih mišića.

Primer 4:In Vivostudije na životinjama (hronično lečenje, oralno administriranje)

[0141]Ovaj primer prikazuje efikasnost HNO donora koji usporava razvoj bolesti kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0142]Generalne metode za ovaj eksperiment su slične primeru 3 iznad. Jedna razlika je ta da je ruta administriranja oralna, sa režimom doziranja jednom do četiri puta dnevno sa nivoima doziranja od 0.1-1 g/kg.

Primer 5:In VivoStudije na životinjama (hronično lečenje, kontinuirana intravenska infuzija)

[0143]Ovaj primer prikazuje efikasnost HNO donora koji menja tok razvoja bolesti kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0144]U ovoj studiji, kod pacova (200-250g) je hirurški implementiran telemetrijski prenosnik koji je opremljen transduktorom pritiska. Prenosni sklop je osiguran iznutra; kateter ispunjen tečnošću je smešten u jugularnu venu sa vrhom transduktora pritiska koji je smešten u desnu ventrikulu za prikupljanje podataka desnog ventrikularnog pritiska (RVP). Dodatno, kod svih životinja, osim kod lažne grupe, implementirane su kanule kroz femoralne vene u svrhu doziranja.

[0145]Nosač i kontrolni deo, monokrotalin (MCT), su administrirani subkutanim ubrizgavanjem. Tri nedelje nakon MCT ubrizgavanja, životinjama je administriran fiziološki rastvor ili niža ili viša doza HNO donora kontinuiranom intravenskom infuzijom tri nedelje. HNO donor i deo nosača kontrole su administrirani spoljašnjom pumpom. Nedeljne kliničke opservacije su izvođene na životinjama.

[0146]Za kardiovaskularne evaluacije, RVP podaci su skupljeni kod životinja kojima je dozvoljeno slobodno kretanje u kavezu. Životinje su praćene najmanje 24 sata pre MCT administriranja. RVP je takođe praćen najmanje 24 sati nakon završetka dvonedeljne infuzije. Sve životinje su nekropsirane na kraju studije. Težine pluća i plućne arterije, srca i svake pojedinačne komore su procenjene. Težine srca, LV, RV, i racio u odnosu na težinu tela su i. Male plućne arterije svake životinje su ocenjene na osnovu medijalne debljine, neointime, i hipertrofije glatkih mišića.

Primer 6:In VivoStudije na životinjama (hronično lečenje, oralno administriranje)

[0147]Ovaj primer prikazuje efikasnost HNO donora koji menja tok razvoja bolesti kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0148]Generalna metodologija je slična onoj u primeru 5, sa izuzetkom da je ruta administriranja oralna, sa doznim režimom od jednom do četiri puta dnevno sa nivoima doze od 0.1-1 g/kg.

Primer 7:In VivoStudije na životinjama (hronično lečenje, administriranje inhalacijom)

[0149]Ovaj primer prikazuje efikasnost HNO donora koji usporava razvoj bolesti kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0150]Generalna metodologija je slična onoj u primeru 3 iznad, sa izuzetkom da je ruta administriranja putem inhalacije, sa doznim režimom od jedan do četiri puta dnevno sa nivoima doze od 0.1-1 g/kg.

Primer 8:In VivoStudije na životinjama (hronično lečenje, administriranje inhalacijom)

[0151]Ovaj primer prikazuje efikasnost HNO donora koji menja tok razvoja bolesti kod pacova sa PH koja je indukovana monokrotalinom.

[0152]Generalna metodologija je slična onoj u primeru 3, sa izuzetkom da je ruta administriranja putem inhalacije, sa doznim režimom od jedan do četiri puta dnevno sa nivoima doze od 0.1-1 g/kg.

Primer 9:In Vivostudije na životinjama (akutno lečenje, intravenska infuzija i administriranje inhalacijom)

[0153]Ovaj primer pokazuje efikasnost HNO donora na niži plućni arterijski pritisak kod pasa sa PH indukovanom tromboksanom.

[0154]Eksperimentalna PH je indukovana kontinuiranom infuzijom analognog agonista tromboksanskog A2 receptora (na primer U46619, Tocris Bioscience). Stopa infuzije (0.1-1 mg/kg/min) analognog agonista tromboksanskog A2 receptora je podešena da održava sistolni plućni arterijski pritisak (PAP) na 40 mmHg kod anesteziranih pasa i kod pasa sa mehaničkom ventilacijom. Leva femoralna vena i arterija su kanulirane za dozno administriranje i snimanje arterijskog krvnog pritiska. Desna jugularna vena je kanilirana sa plućnim arterijskim kateterom za pritisak (Swan Ganz kateter), da meri plućni arterijski pritisak (PAP) i plućni okluzivni pritisak (PWP). Ovaj kateter je takođe korišćen za merenje srčanog izlaza putem tehnika termorazblaživanja koje su praćene brzim ubrizgavanjem 5 mL hladnog fiziološkog rastvora. Elektrokardiogrami su praćeni tokom eksperimenta.

[0155]Kada je postignuto stabilno ustaljeno stanje u hemodinamici, različite doze HNO donora su date intravenski stopama doziranja u opsegu od 1 do 100 \ ig/kg/min i različiti hemodinamički indeksi su snimljeni. Alternativno, u ovom eksperimentu HNO donori su administrirani korišćenjem inhalacionog raspršivača u nivoima doze od 0.1-1 g/kg u vremenskom periodu 5-10 minuta.

Primer 10:In Vivostudije na čoveku (Akutno lečenje, intravenska infuzija i administriranje inhalacijom)

[0156]Ovaj primer prikazuje HNO donore na niži plućni arterijski pritisak kod ljudskih subjekata sa različitim uzrocima plućne hipertenzije.

[0157]Pacijenti (bilo kog pola) sa različitim uzrocima plućne hipertenzije su izabrani za ovu studiju. Osnovne hemodinamičke karakteristike pacijenata su ocenjene sakupljanjem različitih hemodinamičkih indeksa korišćenjem desne kateterizacije srca (na primer desni atrij alni pritisak, srednji plućni arterijski pritisak, srčani indeks), i gasne analize krvi. Srčani ritam je praćen korišćenjem kontinuirane elektrokardiografije, i arterijski pritisak je praćen korišćenjem balončića za naduvavanje pritiska. Pacijenti su testirani za reverzibilnost plućne hipertenzije korišćenjem azot oksida (NO) inhalacijom. Hemodinamički indeksi su zatim procenjeni. Kada su se svi indeksi vratili na osnovni nivo po prestanku isporuke NO, i kada je osnovni nivo uspostavljen, različite doze HNO donora su date intravenski stopama doziranja u rasponu od 1 to 100 |xg/kg/min (ili kontinuiranim doziranjem ili na dozno-eskalirajući način) i različiti hemonidinamički indeksi su snimljeni. Alternativno, u ovom eksperimentu HNO donori su administrirani korišćenjem inhalacionog raspršivača sa nivoima doze od 0.1-1 g/kg u vremenskom periodu 5-10 minuta. Hemodinamički indeksi se ocenjuju u različitim vremenskim tačkama tokom perioda infuzije. Nekoliko pacijenata primaju placebu umesto HNO donora na dvostruko slep nasumični način. Na osnovu podataka prikupljenih tokom različitih perioda ogleda, izračunati su plućni i sistemski vaskularni otpori.

[0158]Prosečnim poznavaocima oblasti biće očigledno da specifična rešenja predmetnog pronalaska mogu da budu usmerena na jedan, neki ili sva od iznad i ispod označenih rešenja u bilo kojoj kombinaciji.

Claims

1. Donor nitroksila za primenu u metodi lečenja plućne hipertenzije, pri čemu metod sadrži administriranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R<2>jeH;R<3>,R<4>,R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani od H, halo, alkilsulfonil,N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil i arilsulfinil.

2. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, gde je efikasna količina manja od oko 1 g/kg/d i/ili gde je sisar čovek.

3. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je jedinjenje administrirano intravenski, oralno, ili inhalacijom.

4. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao stoje definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde plućna hipertenzija je plućna arterijska hipertenzija, hronična tromboembolijska plućna hipertenzija, ili plućna hipertenzija usled bolesti levog srca, gde bolest levog srca je po izboru leva srčana insuficijencija, i gde je leva srčana insuficijencija po izboru (i) sistolna srčana insuficijencija, (ii) dijastolna srčana insuficijencija, ili (iii) hronično ili akutno dekompenzovana.

5. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde: (1) jedanodR<3>i R7 je sve osim H; najmanje jedan odR3, R<4>, R<5>, R<6>i R7 je sve osim halo; kada jedan od R<3>ili R<7>je halo i R<3>iliR7 koji nije halo je H i jedan od R<4>ili R<6>je halo iR<4>iliR<6>koji nije halo je H, R<5>je sve osim halo ili vodonik; kadaR<4>,R5iR<6>su H i jedan od R<3>i R7 je H, R<3>iliR7 koji nije H je sve osim nitro ili alkil; i kada R<4>i R<6>su H i R<3>i R<7>su alkil, R<5>je sve osim alkil; ili (2) R3 je halo, alkilsulfonil, perhaloalkil, alkil koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma, nitro ili cijano; ili (3) R3 je halo, alkilsulfonil, perhaloalkil, alkil koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma, nitro ili cijano; i najmanje tri od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H; ili (4) R<3>je halo, alkilsulfonil, perhaloalkil, alkil koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma, nitro ili cijano; i R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H; ili (5) R3 je halo, metilsulfonil, perfluorometil, perfluorometoksi, izopropil, nitro ili cijano; ili (6) R3 je halo, metilsulfonil, perfluorometil, perfluorometoksi, izopropil, nitro ili cijano; i najmanje tri od R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H; ili (7) R3 je halo, metilsulfonil, perfluorometil, perfluorometoksi, izopropil, nitro ili cijano; iR4,R5,R<6>i R<7>su H.

6. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao stoje definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde donor nitroksila je jedinjenje odabrano od: 2,6-Dihloro-A^-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Bromo-4-fiuoro-7V-hidroksi benzen sulfonamid; 2,5-Di-trifluorometil-A^-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Hloro-4-fluoro-A7-hidroksi benzen sulfonamid; 2.3- Dihloro-A7-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Hloro-4-bromo-A<7->hidroksi benzen sulfonamid; 2-Nitro-4-trifluorometil-A7-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Jodo-TV-hidroksi benzen sulfonamid; A^-Hidroksi-2-metansulfonil benzen sulfonamid; 2.4- Di-bromo-JV-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Hloro-4-trifluorometil-A<7->hidroksi benzen sulfonamid; 2,4,6-Tri-izopropil-vV-hidroksi benzen sulfonamid; 2,4-Di-fluoro-7V-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Fluoro-7V-hidroksi benzen sulfonamid; 2-Bromo-7V-hidroksi benzen sulfonamid; 2-(Trifluorometii)-7V-hidroksi benzen sulfonamid; 7V-Hidroksi-2-fenil benzen sulfonamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je jedinjenje 2-jodo-7V-hidroksi benzen sulfonamid, iV-Hidroksi-2-metansulfonil benzen sulfonamid, 2-Fluoro-Af-hidroksi benzen sulfonamid, 2-Hloro-TV-hidroksi benzen sulfonamid, 2-Bromo-A^-hidroksi benzen sulfonamid, ili 2-(Trifluorometi^-iV-hidroksi benzen sulfonamid.

8. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je donor nitroksila jedinjenje formule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R<2>jeH;R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, i R<7>su nezavisno odabrani od H, halo, alkilsulfonil, N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, i arilsulfinil, pod uslovom da najmanje jedan odR3, R4,R5, R<6>, i R7 je sve osim H; i daje najmanje jedan od R<3>, R<4>, R5,R6, i R<7>je sve osim halo; i gde R<3>, R<5>, i R<7>su H, jedan odR<4>i<R6>je H, i R<4>ili R<6>koji nije H je sve osim N-hidroksisulfonamidil, perhaloalkil ili nitro.

9. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 1 za primenu u metodi kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je donor nitroksila:

10. Donor nitroksila za primenu u metodi za lečenje plućne hipertenzije, pri čemu metoda sadrži administriranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila jedinjenje formule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R2 je H, benzil, ili tetrahidropiran-2-il; iR<3>,R<4>,R<5>,R<6>, i R<7>su nezavisno odabrani od H, Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, NO2, fenil, CN, OCH3, OCF3, /-butil, O-izopropil, 4-nitrofeniloksi, propan-2-tiil, propan-2-sulfinil, morfolino, 7V-metil-piperazino, dimetilamino, piperidino, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil, fenilsulfinil, karboksil, karboksil estar, acilamino i sulfonilamino, pod uslovom da najmanje jedan odR3, R4,R5,R<6>, i R7 je sulfonilamino.

11. Donor nitroksila za primenu u metodi za lečenje plućne hipertenzije, pri čemu metoda sadrži administriranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila jedinjenje formule (III) ilinjegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R2 je H, aralkil, ili heterociklil;Q9Q10,Qn,Q12, Q<13>, Q<14>i n su definisani tako da C je tiofen; bjel; R<8>je halo, alkilsulfonil, N-hidroksilsulfonamidil, perhaloalkil, nitro, aril, cijano, alkoksi, perhaloalkoksi, alkil, supstituisani ariloksi, alkilsulfanil, alkilsulfinil, heterocikloalkil, supstituisani heterocikloalkil, dialkilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalkil, NHC(0)alkilC(0)OH, C(0)NH2, NHC(0)alkilC(0)alkil, NHC(0)alkenilC(0)OH, NHC(0)NH2, 0-alkilC(0)Oalkil, NHC(0)alkil, C(=N-OH)NH2, cikloalkoksi, cikloalkilsulfanil, arilsulfanil, ili arilsulfinil; i halo je F, Cl, Br, ili I.

12. Donor nitroksila za primenu u metodi lečenja plućne hipertenzije, pri čemu metoda sadrži administiranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila jedinjenje formule (III): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R2 je H, benzil, ili tetrahidropiran-2-il; nje 0;Q9Q10,Qn,Q12,Q13iQ1<4>su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR<10>, O, i S tako da C je tiofen, izoksazol, pirazol, pirol, imidazol, furan, tiazol, triazol, N-metilimidazol, ili tiadiazol; R10 je H, alkil, acil, ili sulfonil; ili (1) bje 1 i R8 je halo, nitro, alkil, ili cijano ili (2) bje 2 i svako R8 je nezavisno halo; i halo je F, Cl, Br, ili I.

13. Donor nitroksila za primenu u metodi lečenja plućne hipertenzije, pri čemu metoda sadrži administriranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila jedinjenje formule (III): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R2 je H, aralkil, ili heterociklil; nje 0; Q<9>Q<10>, Q<n>, Q<12>, Q13iQ1<4>su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR10, O, i S tako da C je tiofen, izoksazol, pirazol, pirol, imidazol, furan, tiazol, triazol, N-metilimidazol, ili tiadiazol; R10 je H, alkil, acil, ili sulfonil; bje 1 i R8 je halo, nitro, alkil, ili cijano; i halo je F, Cl, Br, ili I.

14. Donor nitroksila za primenu u metodi lečenja plućne hipertenzije, pri čemu metoda sadrži administriranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila:

15. Donor nitroksila za primenu u metodi lečenja plućne hipertenzije, pri čemu metoda sadrži administriranje kod sisara kome je potrebna efikasna količina donora nitroksila, gde je donor nitroksila jedinjenje formule (II): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R'jeH; R2 je H, aralkil, ili heterociklil; m i n su nezavisno ceo broj od 0 do 1; A je cikloalkil, heterocikloalkil, aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstena Q', Q<2,>Q<3>i Q<4>, koji su uzeti zajedno sa ugljenicima na pozicijama a i a' da formraju prsten A; B je cikloalkil, heterocikloalkil, aromatični ili heteroaromatični prsten koji sadrži delove prstena Q<5>, Q<6,>Q<7>i Q<8>, koji su uzeti zajedno sa ugljenicima na pozicijama a i a' da formiraju prsten B;Q\Q<2,>Q<3>Q<4,>Q<5>, Q<6>, Q<7>i Q<8>su nezavisno odabrani od C, CH2, CH, N, NR10,Oi S, pod uslovom da kada prstenovi A i B formiraju naftalen, x je ceo broj od 1 do 3 ili y je ceo broj od 2 do 3; x je ceo broj od 0 do 4; y je ceo broj od 0 do 3; svako R<8>i R<9>je nezavisno odabrano od Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenil, CN, OCH3, OCF3, /-butil, O-izopropil, 4-nitrofeniloksi, propan-2-thiil, propan-2-sulfinil, morfolino, 7V-metil-piperazino, dimetilamino, piperidino, cikloheksiloksi, ciklopentilsulfanil, fenilsulfanil, i fenilsulfinil; i R10 je H, alkil, acil ili sulfonil.

16. Donor nitroksila prema patentnom zahtevu 15 za primenu u metodi kao što je definisano u patentnom zahtevu 15, gde je donor nitroksila: