RS55702B1 - Fluorometil supstituisani pirol karboksamidi - Google Patents

Fluorometil supstituisani pirol karboksamidi

Info

Publication number
RS55702B1
RS55702B1 RS20170183A RSP20170183A RS55702B1 RS 55702 B1 RS55702 B1 RS 55702B1 RS 20170183 A RS20170183 A RS 20170183A RS P20170183 A RSP20170183 A RS P20170183A RS 55702 B1 RS55702 B1 RS 55702B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
benzyl
methyl
pyrrole
Prior art date
Application number
RS20170183A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Schunk
Melanie Reich
Henning Steinhagen
Nils Damann
Philip Skone
Richard Hamlyn
Robert Kirby
Marc Rogers
Mackenzie, (Née Sutton) Kathy
Michael Haurand
Achim Kless
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS55702B1 publication Critical patent/RS55702B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisne pirol-2-il-karboksamide koji imaju florovanu metil grupu u položaju 5 kao blokatore naponom kontrolisanih Ca-kanala (CaV), na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i takođe na upotrebu ovih jedinjenja u lečenju i/ili profilaksi bola i drugih bolesti i/ili poremećaja.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Jonski kanali su proteini koji obrazuju pore u membranama bioloških ćelija i kontrolišu protok jona niz njihov elektronemijski gradijent. Oni su uključeni u regulaciju širokog opsega ćelijskih funkcija u ćelijama koje se ekcituju i koje se ne ekscituju i obebeđuju atraktivnu terapeutsku metu za lečenje različitih bolesti.
[0003] U somatosenzornom kontekstu, CaV2.2 kanali, specifični kalcijumovi kanali ćelijskih plazma membrana koji pripadaju raznim superfamilijama naponom kontrolisanim kalcijumovih kanala (VGCCs), je dokazano da igraju važnu ulogu u prenošenju spinalne nocicepcije.
[0004] Kritična uloga CaV2.2 u prenošenju bola je istaknuta kliničkom efikasnošću intratekalno datog selektivnog antagonista CaV2.2 kanala Ziconotide (SNX-111; Prialt™), sintetičkog peptida koji potiče iz u)-(omega)-konotoksin peptida (Miljanich, 2004, Curr. Med. Chem., 11(23), p. 3029-40; Staats et al., 2004, JAMA, 291(1), p. 63-70). Intratekalno davanje Ziconotide je potrebo u cilju dostizanja jonskih kanala u presinaptičkim krajevima senzornih neurona u kičmenoj moždini. Uobičajeni sporedni efekti Ziconotide obuhvataju pogoršanje memorije, vrtoglavicu, nistagmus, poremećaj govora, nervozu, pospanost i nenormalan hod (Rauck et al., 2009, Pain Pract., 9, p. 327-37), koji je pripisan ihibiciji CaV2.2 kanala u mozgu sa Ziconotide-om.
|0005] Blokatori kalcijumovih kanal su zabeleženi u, naprimer Bioorg.
[0006]Med. Chem. Lett.2011, 21 (2), 869-873 i u WO 2012/004604.
[0007] Prema tome, postoji potreba za oralno dostupnim blokatorima CaV2.2 kalcijumovih kanala koji pokazuju željene kvalitete i efikasno blokiraju CaV2.2 kalcijumove kanale na nociceptivnom signalnom putu.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
[0008] Prikazani pronalazak opisuje male molekule blokatore CaV2.2 kanala.
[0009] Prema tome cilj pronalaska je obezbeđivanje novih jedinjenja, poželjno koja imaju prednosti u odnosu na jedinjenja iz stanja tehnike. Jedinjenja treba da su pogodna naročito kao farmakološki aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama, poželjno u farmaceutskim kompozicijama za lečenje i/ili profilaksu poremećaja ili bolesti koje su bar delom posredovane peko CaV2.2 kalcijumovih kanala.
[0010] Ovaj cilj je postignut predmetom koji je ovde opisan.
[0011] Iznenađujuće je ustanovljeno da jedinjenja opšte formule (I), koja su dole data, pokazuju izuzetan afinitet za CaV2.2 kalcijumove kanale i prema tome su naročito pogodna za profilaksu i/ili lečenje poremećaja ili bolesti koje su bar delom posredovane sa CaV2.2 kalcijumovim kanalima.
[0012] Prikazani pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenje opšte formule (I).
gde
n predstavlja 0,1 ili 2; m predstavlja 0 ili 1 uz uslov da n >m;
X je izabran iz grupe koju čine O, S, NH ili N-Ci_6-alkil;
R<1>,R<2>iR<3>, su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; Br; I; N02; CN; d-r alkil; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; C(=0)-H; C(=0}-Ci-6-alkil; C(=0)-OH; C{=0)-0-C16-alkil; C(=0)-N(H)(0H); C(=0)-NH2; C(=0)-N(H)(d-6-alkil); C^OJ-NfC^-alkilh; C(=N-OH)-H; C(=N-OHKi.6-alkil; C(=N-0-d.6-alkil)-H; C(=N-0-C1.6-alkil)-C1.6-alkil; OH; 0CF3; 0CF2H; OCFH2; 0CF2CI; OCFCI3; 0-d.6-alkil; 0-C{=0)-Ci_6-alkil; 0-C(=0)-0-d-6-alkil; 0-(O0)-N(H)(d-6-alkil); 0-C(=0)-N(d-6-alkil)2; 0-S(=0)2-d-6-alkil; 0-S{=0)2-0H; 0-S(-0)2-0-Ci.6-alkil; 0-S(=0)2-NH2; 0-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); 0-S(=0)2-N(d-6-alkil)2; NH2; N(H)(d-6-aikil); N(d-6-alkil)2; N(H)-C(=0)-d-G-alkil; N(H)-C(=0)-0-d-6-a1kil; N(H)-C(=0)-NH2; N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil); N(H)-C{=0)-N(d-6-alkil)2; N(C1.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil; N(d-6-alkil)-C(=0)-OCj_6-alkil; N(d_6.alkil)-C(=0)-NHz; N(C1_6-alkil)-C(=0)-N(H)(CI.6-alkil); N(C1.6-alkil)-C(=0)-N(C1.6-alkil)2; N(H)-S(=0)20H; N(H)-S(=0)2-Cw-alkil; N(H]-S(=0)2-0-CM-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); N(H)-S(=0)2N(C1.6-alkil)2; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-OH; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil; N(CW-aikil)-S(=0)rO-C1.6-alkil; N(CM-alkil)-S(=0)2-NHz; N(Cw-alkil)-S(=0)2-N(H)(Cw-alkil); N(C16-alkit)-S(=0)2-N(Ci.6-alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-C16-alkil; S(=0)-C14-aIkil; S(=0)2-Cw-alkil; S(=0)2-0H; S(=0)2-0-Ci.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil); ili S{=0)2-N(d_6-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; C3-e cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono ili polisupstituisan;
Ft4 predstavlja CH2F; CHF2, ili CF3;
R<5>predstavlja H, Ci.6-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, C3.6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; 0-Ci.6-alkil; NH2; N(H)-Ci.6-alkil; N(-C1.6-alkil)2ili S02(-C1.6-alkil)y gde u svakom slučaju Ci.6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
R<6>, R<7>i R<8>, su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju Čine H; F; Cl; Br; I; N02; CN; Ci_6-alkil; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; C(=0)-H; C(=0)-Cw-alkil; C(=0)-OH; C(=0)-0-CM-alkil; C(=0)-N(H)(OH); C{=0)-NH2; C{=0)-N(H)(C14-alkil); C(-0)-N(C1.6-alkil)2; C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-d-6-alkil; C(=N-0-Cw-alkil)-H; C{=N-0-Ci.6-alkil)-C1.6-alkil; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; O-C^-alkil; 0-C(-0)-d 6-alkil; O-C(=0)-O-C1.6-alkil; 0-(C=0)-N(H)(C«-alkil); 0-C(=0)-N(d6-alkil)2; 0-S(=0)2-d.6-alkil; O-S(=0)2-OH; 0-S(=0)2-O-CH-alkil; 0-S(=0)2-NH2; 0-S(=0)2-N(H)(d_s-alkil); 0-S(=0)2-N(C1.6-alkil)2; NH2; N(H){d.6-alkil); N(C16-alkil>2; N(H)-C(=0)-Ci_6-alkil; N(H}-C{=0)-0-C1.6-alkil; N{H)-C(=0)-NH2; N(H}-C(=0)-N(H)(C16-alkil); N(H)-C(=0)-N{C1.ralkil)2; N(C«-alkil)-C(=0)-CM-alkil; N(d.6-alkil)-C(=0)-Od.6-alkil; N(d.6-alkil)-C(-0)-NH2; N(C1.ralkil)-C(=0)-N{H)(Cw-alkil); N(d.6-alkil)-C(-0)-N{d.6-alkil)2; N(H)-S(=0)20H; N(H)-S(=0)2-d_6-alkil; N{H)-S(=0)2-0-d.6-alkil; N(H)-S{=0)2-NH2; N(H)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); N(H)-S(=0)zN(Cw-alkil)z; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-0H; N{C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil; N(d-ralkil)-S(=0)2-0-d.6-alkil; N(C14-alkil)-S(=0)rNH2; N(C16-alkil)-S(=0)2-N(H)(C16-alkil); N{C16-alkil)-S(=0)2-N(d_6-alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-C«-alkll; S(=0)-Ci.6-alkil; S(=0)2-d.6-alkil; S(=0)2-0H; S(-0)2-0-d_6-alkil; S(=0}2-NH2;S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); ili S(-0)2-N(d.6-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci^-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
C3_6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju je nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
R<9>predstavlja H, Cmo alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; C3_10cikloalifatični ostatak ili 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan i u svakom slučaju opciono povezan preko Ci-g alifatične grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana;
R<10>predstavlja H, Cmo alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; C3.i0 cikloalifatični ostatak, 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak ili heteroaril ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstitusian i u svakom slučaju opciono povezan preko Ci.8alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti supstituisana ili mono- ili polisupstituisana; ili
R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji opet može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
opciono u obliku pojedinačnog stereoizomera ili smeše stereoizomera, u obliku slobodnog jedinjenja i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili njegovog fiziološki prihvatljivog solvata.
DETALJAN OPIS
[0013] Izraz 'jedan stereoizomer' poželjno označava u prikazanom pronalasku pojedinačni enantiomer ili diasteroizomer. Izraz 'smeša steroizomera' označava u ovom pronalasku racemat i smeŠu enantiomera i/ili diastereoizomera u bilo kom pomešanom odnosu.
[0014] Izraz 'fiziološki prihvatljiva so' poželjno obuhvata u smislu ovog pronalaska so bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i bar jedne fiziološki prihvatljive kiseline ili baze.
[0015] Fiziološki prihvatljiva so bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i bar jedne fiziološki prihvatljive kiseline poželjno se u vezi sa ovim pronalaskom odnosi na so bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa bar jednom neogranskom ili ogranskom kiselinom koja je fiziološki prihvatljiva - naročito kada je koriste ljudi i/ili drugi sisari. Primeri fiziološki prihvatljivih soli su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansumporna kiselina, p-toluensumporna kiselina, ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina, šećerna kiselina, monometilsebacinska kiselina, 5-oksoprolin, heksan-l-sulfonska kiselina, nikotinska kiselina, 2, 3 ili 4-aminobenzoeva kiselina, 2,4,6-trimetilbenzoeva kiselina, ct-lipoinska kiselina, acetil glicin, hipurna kiselina, fosforna kiselina, asparaginska kiselina.
[0016] Fiziološki prihvatljiva so bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i bar jedne fiziološki prihvatljive baze poželjno se odnosi u smislu ovog pronalaska na so bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao anjon sa bar jednim poželjno neorganskim katjonom, koji je fiziološki prihvatljiv-naročito kada ga koriste ljudi i/ili drugi sisari.
[0017] Izraz 'fiziološki prihvatljiv solvat' poželjno sadrži u prema ovom pronalasku adukt jedinjenja prema prikazanom pronalasku i/ili fizološki prihvatljivu so bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa različitim molekulskim ekvivalentima jednog rastvarača ili više rastvarača. Primeri fiziološki prihvatljivih rastvarača su voda, alkanoli, estri, etri ili ketoni. Naročito poželjni solvati su hidrati.
[0018] Izrazi 'alkil', 'Ci^alkil' i 'Ci_Balkil' poželjno sadrže, prema ovom pronalasku, aciklićne zasićene alifatične ugljovodoničnične ostatke, koji mogu biti odgovarajuće razgranati ili nerazrganati i mogu biti nesupstituisani ili mogu biti mono- ili polisupstituisani, npr. mono-, di- ili trisupstituisani i koji sadrže 1 do 6 ugljenikovih atoma, tj. 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma ili 1 do 4, tj. 1, 2, 3 ili 4 ugljenikovih atoma, respektivno, tj. Ci.6alifatični ostaci i Cm alifatični ostaci, tj. Ci.5alkanili kao i Ci? alkanili. Poželjni Ci.salkanil ostaci su izabrani iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, i n-heksil. Poželjni C^alkanil ostaci su izabrani iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil.
[0019] U vezi sa izrazima 'alkil', 'C14alkil' i 'Ci.6alkil', izraz 'monosupstituisan ili 'polisupstituisan kao što su di- ili tri-supstiuisan u ovom pronalasku, u vezi sa odgovarajućim ostacima ili grupama, odnosi se na jednu supstituciju ili višestruku supstituciji, npr. disupstituciji ili trisupstituciju, jednog ili više vodonikovih atoma, svakog nezavisno jedan od drugog sa bar jednim supstituentom. Izraz 'polisupstituisan' kao što je di- ili tri-supstituisan u vezi sa polisupstituisanim ostacima i grupama obuhvata polisupstituciju ovih ostataka i grupa ili na različtiim ili na istim atomima, na primer trisupstituciju na istom ugljenikovom atomu, kao u slučaju CF3ili CH2CF3ili na različitim mestima, kao u slučaju CH(OH)-CH2CH2-CHCI2. Višestruka supstitucija može biti izvedena sa istim ili različitim supstituentima.
[0020] Izrazi "Cmo alifatični ostatak", "C^ alifatični ostatak", i "C^e alifatični ostatak" obuhvataju prema ovom pronalasku aciklične zasićene ili nezasićene alifatiČne ugljovodonicni ostatke, koji mogu biti razgranati ili nerazgranati i takođe nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, koji sadrže 1 do 10, ili 1 do 8, ili 1 do 4 ugljenikovih atoma, respektivno, tj. Cmo alkanili (Ci.i0alkili), C2-io alkenili i Cm0 alkinili kao i Ci.galkanili (Ci.salkili), C2.8alkenili i C2-salkfnili kao i C^alkanili (Ci.6alkili), C2Jl alkenili i C24alkinili, respektivno. Alkenili sadrže bar jednu dvostruku C-C vezu (C=C-vezu) i alkinili sadrže bar jednu trostruku C-C vezu (C^C-vezu). Poželjno, alifatični ostaci su izabrani iz grupe koju čine alkanil (alkil) i alkenil ostaci, poželjnije su alkanil (alkil) ostaci. Poželjni Cm0alkanil ostaci su izabrani iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i n-decil. Poželjni C^g alkanil ostaci su izabrani iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil i n-oktil. Poželjni Ci_E alkanil ostaci su izabrani iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Poželjno C2.10 alkenil ostaci su izabrani iz grupe koju čine etenil (vinil), propenil {-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenil, pentenil, heksenil heptenil, oktenil, nonnil i decenil. Poželjni C2.8alkenil ostaci su izabrani iz grupe koju čine etenil (vinil), propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2) CH3), butenil, pentenil, heksenil, heptenil i oktenil. Poželjni CM alkenil ostaci su izabrani iz grupe koju čine etenil (vinil), propenil (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) i butenil. Poželjno C2_i0alkinil ostaci su izabrani iz grupe koju čine etinil, propinil (-CH2-C=CH, - C=C-CH3), butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil i decinil. Poželjni C2.8alkinil ostaci su izabrani iz grupe koju čine etinil, propinil (-CH2-C=CH, -CsC-CH3), butinil, pentinil, heksinil, heptinil i oktinil. Poželjni CMalkinil ostaci su izabrani iz grupe koju čine etinil, propinil (-CH2-CeCH, -ChC-CH3) i butinil.
[0021] Izrazi "C3.6cikloalifatični ostatak" i "C3.i0cikloalifatični ostatak" označava u ovom pronalasku ciklične alifatične ugljovodonike koji sadrže 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma i 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenikovih atoma, respektivno, gde ugljovodonici u svakom slučaju mogu biti zasićeni ili nezasićeni (ali nearomatični), nesupstituisani ili mono- ili polisupstiuisani. Cikloalifatični ostaci mogu biti vezani za odgovarajuću nadređenu opštu strukturu preko bilo kog poželjnog i mogućeg člana prstena cikloalifaticnog ostatka. Cikloalifatični ostaci mogu takođe biti kondenzovani sa drugim zasićenim, (delimično) nezasićenim, (hetero)cikliČnim, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena, tj. sa cikloalifatičnim, heterocikloalifatičnim, aril ili heteroaril ostacima, koji u svakom slučaju mogu biti ponovo nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani. C3.i0cikloalifatični ostatak može dalje biti jednom ili višestruko premošćen kao na primer, u slučaju adamantila, biciklo[2.2.l]heptila ili biciklo[2.2.2]oktiia. Poželjni C3.i0cikloalifatični ostaci su izabrani iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, adamantil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil. Poželjno C3.6cikloalifatični ostaci su izabrani iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil i cikloheksenil. Naročito su poželjni C3.u cikloalifatični i C3_6cikloalifatični ostaci su C3_scikloalifatični ostaci kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil i cikloheksenil, naročito ciklopropil.
[0022] Izrazi "3 do 7-člani heterocikloalifatiČni ostatak" ili "3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak", i "3 do 10-člani heterocikloalifatiČni ostatak" ili "3-10-člani heterocikloalifatiČni ostatak" označava u ovom pronalasku heterocikloalifatične zasićene ili nezasićene (ali ne aromatične) ostatke koji imaju 3 do 7, tj. 3, 4, 5, 6 ili 7 članova prstena, i 3 do 10, tj. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 članova prstena, respektivno, u kojima u svakom slučaju bar jedan, a ukoliko je pogodno dva ili tri ugljenikova atoma je zamenjeno sa heteroatom ili heteroatomskom grupom, pri čemu je svaka nezavisno jedna od druge izabrana iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, N, NH i N(Ci_6-alkil) kao što su N(CH3), gde članovi prstena mogu biti nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani. Cikloalifatični ostaci mogu takođe biti kondenzovani sa drugim zasićenim, (delimično) zasićenim, (hetero)cikličnim, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena, tj sa cikloalifatičnim, heterocikloalifatiČnim, aril ili heteroaril ostacima, koje u svakom slučaju mogu biti nesupstiuisani ili mono- ili polisupstituisani. Heterocikloalifatičniostatak može biti vezan za nadređenu opštu strukturu preko bilo kog poželjnog i mogućeg člana sistema prstena heterocikloalifatičnog ostatka ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0023] Izraz "aril" označava u ovom pronalasaku aromatične ugljovodonike koji imaju 6 do 14, tj. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 članova prstena, koji poželjno imaju 6 do 10, tj. 6, 7, 8, 9 ili 10 članova prstena, uključujući fenile i naftile. Svaki aril ostatak može biti nesupstitusian ili mono- ili polisupstituisan, gde aril supstituenti mogu biti isti ili različiti i u bilo kom poželjnom i mogućem položaju arila. Aril može biti vezan za nadređenu opštu strukturu preko bilo kog poželjnog i mogućeg člana prstena aril ostatka. Aril ostaci mogu takođe biti kondenzovani sa drugim zasićenim, (delimično) nezasićenim, (hetero)cikloalifatičnim, aromatičnim ili heteroaromatičnim sistemima prstena, tj. sa cikloalifatičnim, heterocikloalifatiČnim, aril ili heteroaril ostatkom, koji opet može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. Primeri kondenzovanih aril ostataka su benzodioksolanil i benzodioksanil. Poželjno, aril je izabran iz grupe koju čine fenil, 1-naftil, 2-naftil, fluorenil i antracenil, od kojih svakim može biti respektivno nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. Naročito poželjan aril je fenil, nesupstituisan, ili mono- ili polisupstituisan.
[0024] Izraz "heteroaril" u ovom pronalasku predstavlja 5 ili 6-člani ciklični aromatični ostatak koji sadrži bar 1, ukoliko je pogodno bar 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, gde su heteroatomi svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe S, N i O i heteroaril ostatak može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; u slučaju supstitucije na heteroarilu, supstituenti mogu biti isti ili različiti i biti u bilo kom poželjnom i mogućem položaju heteroarila. Vezivanje za nadređenu opštu strukturu može biti izvedeno preko bilo kog poželjnog ili mogućeg člana prstena heteroaril ostatka ukoliko nije drugačije navedeno. Heteroaril može takođe biti deo bi ili policikličnog sistema koji ima do 14 članova prstena, gde sistem prstena može biti obrazovan sa drugim zasićenim, (delimično) nezasićenim, (hetero)đkloalifatičnim ili aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenima, tj. sa cikloalifatičnim, heterocikloalifatiČnim, aril ili heteroaril ostatkom, koji opet može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. Poželjno je da heteroaril ostatak da bude izabran iz grupe koju čine benzofuranil, benzoimidazolil, benzotienil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzooksazolil, benzooksadiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, karbazolil, hinolinil, dibenzofuranil, dibenzotienil, furil (furanil), imidazolil, imidazotiazolil, indazolil, indolizinil, indolil, izohinolinil, izoksazoil, izotiazolil, indolil, naftiridinil, oksazolil, oksadiazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pirazolil, piridil (2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), pirolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, purinil, fenazinil, tienil (tiofenil), triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil i triazinil.
[0025] Izraz "povezan preko Ci6 alifatične grupe" ili "preko Ci_s alifatične grupe" u vezi sa ostacima kao što su heterocikloalifatiČni ostatak i cikloalifatični ostatak označava u ovom pronalasku da ovi ostaci imaju gore definisana značenja i da svaki od ovih ostataka je veza preko odgovarajuće nadređene opšte strukture prekoCi ealifatične grupe ili preko Ci 8 alifatične grupe, respektivno. Ci.ealifatična grupa i Ci_8alifatična grupa u svim slučajevima može biti razgranata ili nerazgranata, nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana. C16 alifatična grupa može u svim slučajevima biti dalje zasićena ili nezasićena, tj. može biti Ci.6-alkilen grupa, C2.6-alkenilen grupa ili C2.6-alkinilen grupa. Isto se odnosi na Ci.8alifatičnu grupu, tj. Ci Balifatična grupa može u svim slučajevima biti dalje zasićena ili nezasićena, tj. može biti Ci.8-alkilen grupa, C2.8-alkenilen grupa ili C2.8-alkinilen grup. Poželjno, Ci.6alifatična grupa je Ci_6-alkilen grupa ili C2.6-alkenilen grupa, poželjnije Cx_6-alkilen grupa. Poželjno, C^g alifatična grupa je Cl g-alkilen grupa ili C2.g-alkenilen grupa, poželjnije d^-alkilen grupa. Poželjno Ci.6-alkilen grupe su izabrane iz grupe koju čine -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH<CH3)-, - CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- i -C(CH3)(CH2CH3)-. Poželjno C2.6-alkenilen grupe su izabrane iz grupe koju čine -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -C(CH3)=CHr, -CH=CH-CHZ-CH2-, -CHrCH=CH-CH2-, - CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C{CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)- i -C(CH2CH3)=CH-. Poželjno C2.6-alkinilen grupe su izabrane iz grupe koju čine -C=C-, -C=C-CHr, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, -CH2-CeC-CH2- i -OC-C=C-. Poželjne C^-alkilen grupe su izabrane iz grupe koju čine -CH2-, -CH2-CH2-, - CH{CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)[CH2CH3}-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, - C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- i -CH2-{CH2)4-CH2-. Poželjni C2.8-alkenilen grupe su izabrane iz grupe koju čine -CH=CH-, -CH-CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH-CH-CH-CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, - C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- i -CH=CH2-CH-CH=CH2-. Poželjno C2.8-alkinilen grupe su izabrane iz grupe koju čine -C=C-, -C=C-CH2-, -CeC-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, -CH2-C=C-CH2-, -OC-OC-, -CeC-C(CH3)2-, -CeC-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CeC-CH2-CH2-, -CeC-ChC CH2 i C=CCHrC=C-.
[0026] U vezi sa izrazima "alkil", "Cw-alkil","Ci_6-alkil", "alifatični ostatak", "alifatična grupa", "cikloalifatični ostatak" i "heterocikloalifatiČni ostatak", izraz "mono- ili polisupstituisan" prema ovom pronalasku, u vezi sa odgovarajućim ostacima ili grupama, se odnosi na pojedinačnu ili višestruku supstituciju, npr. disupstituciju, trisupstituciju, tetrasupstituciju, ili pentasupstituciju, jednog ili više atoma vodonika svakog nezavisno jedan od drugog sa bar jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine F; Cl; Br; I; N02; CN; -0; -NH; =N(OH); -N(0-C16-alkil); CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; Cw-alkil; (Ca 8 alkilen)-OH; C(=0)-H; C(=0)-C1.6-alkil; C(=0)-OH; C(=O)-0C16-alkil; C(=0)-N(H)(OH); C(=0)-NH2; C(=0}-N(H)(d.6-alkil); C(=0)-N(d.5-alkil)2; C(=N-0H}-H; C(=NOH)- C^-alkil; C(=N-0-Cj.6-alkil)-H; C(=N-0-C1.6-alkil)-C1.6-alkil; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; Od.6-alkil; 0-(d-8alkilen)-OH; 0- (d-s alkilen)-0-dralkil; 0-C(=0)-d-6-alkil; 0-C(=0)-0-d.6-alkil; 0-{C=0)-N{H)(d.6-3lkil); O-C(-O)-N(d.6-alkil)2; 0-S(=0)rd-6-alkil; 0-S(=0)rOH; 0-S(=0)2-0-d_6-alkil; OS(= 0)2-NH2; 0-S(=O)2-N(H)(d-6-alkil); 0-S(=0)2-N(d.6-alkil)2; NH2; N(H)(C16-alkil); N{C1.s-alkil)2; N(H)-C(=0)-d.6-alkil; N(H)-C(=0)-0-d-6-alkil; N(H)-C(=0)-NH2; N(H) C{=0)-N(H)(C1.6-alkil); N(H) C(=0) N(d_6-alkil)2; N(C1.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil; N{d6-alkil)-C{=0)-0-C16-alkil; N(d.6-alkil)-C(=0}-NH2; N(d 6-alkil)-C{-0)-N(H)(d.6-alkil); N{CJ(ralkil)-C{=0)-N(d.6-alkil)2; N(H)-S(O)2-0H; N(H)-S(=0)2-d.6-alkil; N(H)-S(=0)2-0-d.6-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S(-0)2-N{H>{d-S-alkil); N(H)-S(=0)2-N(d_6-alkil)2; N(d.6-alkil)-S{=0)2-0H; N(d.6-alkil)-S(=0)2-d.6-alkil; N{d.ć-alkil)-S(-0)rO-d-6-alkil; N(d.6-alkil)-S(-0)2-NH2; N(d.6-alkil)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); N{d_6-alkil)-S(=0)2-N(d.6-alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-d.6-alkil; S(=0)-d.6-alkil; S(=0)2-Ci_6-alkil; S(=0)2-OH; S(=O}r0-d.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0}2-N{H)(d.6-alkil); S(-0)2-N(d-6-alkil)2; d-ecikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak. Izraz "polisupstituisan" u vezi sa polisupstituisanim ostacima i grupama obuhvata polisupstituciju ovih ostataka ili grupa ili na različitim ili na istim atomima, na primer trisupstituciju na istom ugljenikovom atomu, kao u slučaju CF3, CH2CF3ili 1,1-difluorocikloheksil, ili na različitim mestima, kao u slučaju CH(OH)-CH=CH-CHCI2ili 1- hloro-3-fluorocikloheksila. Supstituent može ukoliko je pogodno opet biti sa svoje mono- ili polisupstituisan. Višestruka supstitucija može biti izvedena korišćenjem istih ili različitih supstituenata.
[0027] Poželjni supstituenti "alkil", "C1.4-alkil","C1.<ralkil", "alifatični ostatak" i "alifatična grupa" su izabrani izgrupe koju čine F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; =NH; Ci_6-alkil; (Ci8-alkilen)-OH; C(=0)-H; C(=0)-d.6-alkil; C(=0)-OH; C(=0)-0-d.6-alkil; C(=0)-NH2; C(=0)-N(H)(d.6-alkil); C{=0)-N(d.6-alkil)2; OH; Od- 6-alkil; 0-C(=0)-C1.6-alkil; 0-{d.8alkilen)-OH; 0-(d.8 alkilen)-0-C^ alkil; 0CF3; NH2; N(H)(d.6-alkil); N(d.6 alkil)2; N(H)-C{=0)-d.6 alkil; N(H)-S(=0)2-d_s-alkil; N(d.6 alkil)-S(=0)2-d.6-alkil; N(H)-C{=0)-NH2; N{H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil); N(H)-C(=0)-N(C1.6-alkil)2; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); N(H)-S{=0)2-N(d.6-alkil)2; N(d.6-alkil)-S(=0)2-NH2; N(C1.6-alkil)-S(=0)rN(H)(C1.6-alkil); Nfd.e-alkilJ-Sf^JrNiCLe-alkiOz; SH; SCF3; S-Cls-alkil; S(=0)2Ci.6-alkil; S{=0)20H; S(=0)20-C16-alkil i S(=0)2-NH2; S{=0)2-N(H)(d.6-alkil); i S(=0)2-N(d.6alkil)2.
[0028] Naročito poželjni supstituenti "alkil", "C1.4-alkir',"C1.6-alkil", "alifatičkog ostatka" i "alifatične grupe " su izabrani izgrupe koju čine F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; =0; Ci.6-alkil; {d_8-alkilen)-OH; C(=0)-H; C(=0)-d.6-alkil; C(=0)-0H; C(-0)-0-d.6-alkil; C{=0)-NH2; C{-0)-N(H)(d.6-alkil); C(=0)-N{d_6-alkil)2; OH; Od.e-alkii; 0-C{=0)-d.6-alkil; 0-(Cj.8-alkilen)-OH; 0-(C1.fralkilen)-0-C1.6-alkil; 0CF3; NH2; N(H)(C1_6-alkil); N(Ci_6-alkil)2; N(H)-C(=0)-Ci-6-alkil; N(H)-S(=0)2-C1.6-alkil; N(C16-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil; N(H)-C(-0)-NH2; N{H)=C{=0)-N(H){C!.6-alkil); N(H)-C(=0)-N{C1.5-alkil)2; N(d.6-alkil)-S(=0)2-NH2; N{Ci.6-alkil)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); N(Ca6-alkil)-S(^0)2-N(C1.6-alkil)2; SH; SCF3; S-C16-alkil; S(=0)2C16-alkil; S(=0)2OH; S{=0)20-C16-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(d.6-alkil) i S(=0)2-N(d_6-alkil)2.
[0029] Najpoželjniji supstituenti "alkil", "Ci.4-alkil","C1.6-alkil", "alifatični ostatak" i "alifatična grupa" su izabrani izgrupe koju čine F; Cl; Br; I; CF3; C(=0)-NH2; C(=0)-N(H)(d.6-alkil); C{=0)-N(d_6-alkil)2; OH; Od6-alkil; 0-(C18-alkilen)-OH; 0-(d8-alkilen)-0-d8-alkil; NaH2; N(H)(d6-alkil); N(CX e-alkil)2; N(H)-C{-0)-C1.6-alkil; N(H)-S(=0)2-d.6-alkil; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-Ci.6-alkil; N(H)-S{=0)2-NH2; SH; S-C16-alkil; S(=0)2Cl.6-alkil i S{=0)2-N(H)(d.6-alkil).
[0030] Naročito poželjni supstituenti "cikloalifatičnog ostatka" i "heterocikloalifatičnog ostatka" su izabrani iz grupe koju čine F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; -0; Ci.6-alkil; C3.6 cikloalifatični ostatak; 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak; C36 cikloalifatični ostatak ili 3 do 6 člani heterocikloalifatiČni ostatak premošćen sa Ci_6alifatičnom grupom; CHO; C(=0)-CI.6-alkil; C02H; C(-0)0-Ci.6-alkil; C0NH2; C{=0)NH-C16-alkil; C(=0)N{C16-alkil)2; OH; 0-Cx.5-alkil; 0CF3; 0-(C14-alkilen)-OH; 0-{Ci4-alkilen)-0-Ci.6-alkil; O-C^OK^-alkil; NH2; NH-C^-alkil; N(C16-alkil)2; NH-C(=0)-C1_6-alkil; SH; S-C16-alkil; SCF3; S(=0)2-C1.5-alkil; S(=0)20H; S^OhO-CLe-alkil i S^Oh-NH-C^-alki!.
[0031] Jedinjenja prema pronalasku su definisana pomoću supstituenata, na primer saR<1>,R<2>iR<3>(1. generacija supstituenata) koji su sa njihove strane ukoliko je pogodno supstituisani {2. generacija supstituenta). U zavisnosti od definicije, ovi supstituenti supstituenata mogu sa svoje strane biti ponovo supstituisani (3. generacija supstituenata). Ukoliko, na primer, R<1>= Cx_6-alkil (1. generacija supstituenata), tada Ci_6-alkil može sa svoje strane biti supstituisan, na primer sa NH- Ci.6-alkil (2. generacija supstituenata). Ovo daje funkcionalnu grupu R<1>= (d-e-alkil-NHCi ^alkil). NH-Ci_6-alkil može zatim sa svoje strane biti ponovo supstituisan, na primer sa Cl (3. generacija supstituenata). Sveukupno, ovo daje funkcionalnu grupu R<1>= C16-alkil-NH-Ci.6-alkil/gde C16-alkil iz NH-Ci_6-alkila je supstituisan sa Cl.
[0032] Međutim, u poželjnom izvođenju, 3. generacija supstituenata možda neće biti ponovo supstituisana, tj. tada ne postoji 4, generacija supstituenata.
[0033] U još jednom poželjnom izvođenju, 2. generacija supstituenata možda neće biti ponovo supstituisana, tj. tada ne postoji čak ni 3. generacija supstituenata. Drugim rečima, u ovom izvođenju, u slučaju opšte formule (I), na primer, svaka funkcionalna grupa R<1>do R<9>može ukoliko je pogodno biti supstituisana; međutim, odgovarajući supstituenti ne moraju sa svoje strane biti ponovo supstituisani.
[0034] U nekim slučajevima, jedinjenja prema pronalasku su definisana sa supstituentima koji su ili nose cikloalifatični ostatak ili heterocikloalifatiČni ostatak, respektivno, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, ili koji obrazuje zajedno sa ugljenikovim atomom(ima) ili heteroatomom(omima) koji ih povezuje, kao član prstena ili kao članovi prstena, prsten, na primer cikloalifatični ili heterocikloalifatiČni sistem prstena. Oba ova cikloalifatični ili heterocikloalifatiČni sistemi prstena i (hetero)cikloalifatični sistem prstena na ovaj način mogu ukoliko je pogodno biti kondenzovani sa ciklialifatičnim ostatkom, poželjno C3.6cikloalifatičnim ostatkom, ili sa heterocikloalifatiČnim ostatkom, poželjno 3 do 7 članim heterocikloalifatiČnim ostatkom, npr. cikloalifatičnim ostatkom kao cikloheksilom ili heterocikloalifatiČnim ostatkom kao što je morfolinil, gde cikloalifatični ili heterocikloalifatiČni ostaci kondenzovani na ovaj način mogu sa svoje strane biti respektivno nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani.
[0035] U okviru prikazanog pronalaska, simbol
korišćen u formuli označava vezu odgovarajućeg ostatka prema odgovarajućoj nadređenoj opštoj strukturi.
[0036] Ukoliko se ostatak javlja više puta u okviru molekula, tada ovaj ostatak može imati odgovarajuća različita značenja za različite supstituente; ukoliko, na primer, oba R<1>i R<2>označavaju 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak, tada 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti npr. predstavljati morfolinil za R1 i može predstavljati piperazinil za R<2>.
[0037] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; Br; I; N02; CN; d.6-alkil; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; C(=0)-H; C{=0)-d.6-alkil; C(=0)-OH; C{=0)-0-Ci.6-alkil; C(-0)-N(H)(OH); C(=0)-NH2; C(=0)-N(H)(d.6-alkil); C(=0)-N(d-5-alkil)2; C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-C1.ralkil; C(=NO-d.6-alkil)-H; C(=N-0-C1.B-alkil)-C16-alkil; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; O-C^-alkil; OC(=0)-C16-alkil; 0-C(=0)-0-C1£r alkil; 0-(C=0)-N(H)(Ci.6-alkil); 0-C(=0)-N(C1.6-alkil)2; 0-S{=0)2-d-6-alkii; OS(=0)2-OH; O-S(=O)2-0-C15-alkil; 0-S(=0)2-NH2; 0-S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil); O-S^Oh-NlC^-alki!}^ NH2; N(H){d-6-alkil);N(d-6 a"<il)2;N(H)-C(=0)-C16-alkil; N(H)-C(-0)-0-C16-alkil; N(H)-C{=0)-NH2; N(H)-C{=0)-N(H)(C1.6-alkil); N(H)-C(=0)-N(C16-alkil)2; N(Ci.6-alkil)-C{-0}-C16-alkil; Nfd-e-alkilK^OJ-Od.e-alkil; N(C16-alkil)-C(=0)-NH2; N(d.6-3lkil)-C(=0)-N{H)<C16-alkil); N(C1.6-alkil)-C(-0|-N{C1.6-alkil)2; N(H)-S(=0)2OH; N{H)-S(-0)2-C1.6-alkil; N{H)-S(=O)2-0-d.6-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S{=0)2-N{H)(d-6-alkil); N(H)-S(=0)2N(d.6-all<il)2; N(d_6-alkil)-S{=0)2-0H; N(C1.6-alkil]-S(=0)2-C1.6-alkil; Nfd-e-alkilJ-S^Oh-Od-e-alkil; N(d.6-alkil)-S(=0)2-NH2; N(d.6-alkil)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); N(d-6-alkil)-S(=0)2-N(Cl-6-alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-C^-alkil; S(=0) C1.6 alkil; S(=0)2-C1.6-alkil; S(=0)2 OH; S(=0)2-OC1.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); ili S(^0)2-N(Ci6-alkil)2, gde u svakom slučaju C16-alkil mogu biti razgranati ili nerazgranti; nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani; C3.6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili poiisupstitusian.
[0038] Poželjno,
R1, R<2>iR<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; Ci.6-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; 0CF3; 0-d.6-alkil; O-C(=0)-d.6-alkil; NH2; NfHMd.e-alkil); N(Ci.6-alkil)2; SCF3; S{=0)-d_6-alkil; S(=0)2-d.6-alkil; S(=0)2-OH; S(=O)2-0-d.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); S(=0)2-N(d-6alkil)2, gde u svakom slučaju d e-alkil može biti razgranat ili nerazgranat, ili C3 6 cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0039] Poželjnije,
R<1>,R<2>i R<3>sunezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, S{=0)2-CH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 i N(CH3)2.
[0040] Čak poželjnije,
R<1>, R2 i R<3>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju H, F, Cl, CN, CFH2, CF2H, CF3,OCF3, CH3, S(=0)2-CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3.
[0041] Još poželjnije,
R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3, S(=0)2-CH3i 0-CH3.
[0042] Naročito poželjno,
R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, CH3i 0-CH3.
[0043] Čak naročito poželjno,
R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CH3i 0-CH3.
[0044] U jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, R<1>, R<2>i R<3>označavaju H.
[0045] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku bar jedan od R1, R2 i R3 * H.
[0046] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku jedan ili dva R<1>, R<2>i R<3>, označava(ju) H.
[0047] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku jedan R1, R<2>i R<3>predstavlja H.
[0048] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku dva R<1>, R<2>i R<3>predstavljaju H.
[0049] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku
R<2>i R<3>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; C16-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; O-d-6-alkil; 0-C(=0)-C1.(raHcil; NH2; N(H)(C16-alkil); N(C14-alkil)z; SCF3; S{=0)-Ci.6-alkiil; S{=0)rd-6-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C1.fi-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil); S(=0)2-N(d.6-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci^-alkil može biti razgranat ili nerazgranat, ili C3.6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, i R<1>predstavlja H.
[0050] Poželjno,
R<2>i R<3>sunezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, d.6-alkil; CH2-0H, CH2-0CH3, OCF3, OH, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH{CH3), i N{CH3)2, poželjnije nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, O-CH2CH3i N(CH3)2, čak poželjnije nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3, još poželjnije nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3i 0-CH3, naročito nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CH3, CF3i 0-CH3, čak naročito poželjno nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CH3 i 0-CH3, i R<1>predstavlja H.
[0051] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku,
R<3>je izabran iz grupe koju Čine F, Cl, Br, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, 0CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH{CH3)2, S(=0)2-CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, i oba R1 i R<2>predstavljaju H.
[0052] Poželjno,
R<3>je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, S(=0)rCH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, poželjnije izabran je iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3i N(CH3)2, Čak poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3, još poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CH3i 0-CH3, naročito je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CF3, CH3i 0-CH3, čak poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CH3i 0-CH3,
i obaR<1>i R<2>predstavljaju H.
[0053] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku R<2>je izabran iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; C^-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; 0-C16-alkil; OC(= O)-d_6-alkil; NH2; N{H)(d.6-alkil); N(d.6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d.6-alkrl; S(=0)2-d.6-alkil; S(=O)r0H; S(=0)2-0-C16-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)rN(H)(C1.6-alkil); ili S(=0)2-N(C1.5alkil)2, gđe u svakom slučaju d6-alkii može biti razgranat ili nerazgranat, R<3>je izabran iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; C16-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; 0-Ci.6-alkil; OC(= 0)-C^-alkil; NH2; N{H)(Ci.6-alkil); N(C16-alkil)2; SCF3; S{=0)-Cj^-alkil; S(=0)rCw-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C^-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H}(C16-alkil); ili S(=0)rN(Ci.6-alkil)2fgđe u svakom slučaju C16-alkil može biti razgranat ili nerazgrant,
i R<1>predstavlja H.
[0054] Poželjno,
R<2>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CH2-OCH3, 0CF3, OH, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, S(=0)2-CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N{CH3)2, poželjno je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, S(=0)2-CH3, 0-CH3, OCH2CH3, NH2, NH(CH3), i N{CH3)2, poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, 0CF3, CH3, S(=0)2-CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3i N(CH3)2, čak poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, S(=0}2-CH3, 0-CH3i 0-CH2CH3, još poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CF3, S(=0)2-CH3, OCF3, CH3i 0-CH3, naročito je izabran iz grupe koju F, Cl, CF3, S(=0)2-CH3, CH3i 0-CH3, čak naročito poželjno je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CH3i 0-CH3,
R3je izabran iz grupe koju Čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, OCH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, poželjno je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-OCH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, poželjnije je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CHrOCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3i N(CH3)2, čak poželjnije je izabran iz grupe koju Čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, 0CF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3, još poželjnije je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3i 0-CH3, naročito je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, CH3i 0-CH3, čak određenije je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CH3i 0-CH3,
iR<1>predstavlja H.
[0055] U još jednom poželjnom izvođenju prema prikazanom pronalasku deo strukture (SF-1)
je izabran iz grupe koju čine [0056] Čak naročito poželjno deo strukture (SF-I) je izabran iz grupe koju čine [0057] Najpoželjnije, deo strukture (SF-1) je izabran iz grupe koju čine
[0058] U poželjno izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku
n predstavlja 0,1 ili 2;
m predstavlja 0 ili 1 uz uslov da n > m,
gde
X je izabran izgrupe koju čine 0, S, NH ili N-Ci_6-alkil;
[0059] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, n predstavlja 0 ili 1 i m predstavlja 0.
[0060] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, n predstavlja 0 i m predstavlja 0.
[0061] U još jednom naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, n predstavlja 1 i m predstavlja 0.
[0062] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, n predstavlja 1 ili 2 i m predstavlja 1.
[0063] Poželjno,
n predstavlja 2 i m predstavlja 1.
[0064] Poželjnije,
n predstavlja 2, m predstavlja 1 i X je izabran iz grupe koju čine O, S, NH i N-Ci.6-alkil.
[0065] Čak poželjnije,
n predstavlja 2, m predstavlja 1 i X je izabran iz grupe koju čine 0, NH i N-C^-alkil.
[0066] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, n predstavlja 2, m predstavlja 1 i X predstavlja 0.
[0067] U još jednom naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku,
n predstavlja 1, m predstavlja 0 i R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; C^-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; O-^s-alkil; O-C^OKi-g-alkil; NH2; N^KC^-alkil); N(C16-alkil)2; SCF3; S^OJ-C^-alkil; S(=0)2-C1.6-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C1.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(C1^,-alkil); S(-0)2-N(C1.6-alkil)2, gde u svakom slučaju C^-alkil može biti razgranat ili nerazgranat, ili C3.6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0068] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, n predstavlja 1, m predstavlja 0 i R<1>, R<2>i R<3>predstavljaju H.
[0069] U još jednom naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku,
n predstavlja 1, m predstavlja 0 i
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; C^-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; O-C^-alkil; 0-C(=0)-Ci.6-alkil; NH2; N^KC^-alkN); NfC^-alkilh; SCF3; S(=0)-Cl6-alkiil; S(=0)2-C16-aikil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C1.6-alkil; S(=0)2-NH2; S{=0)2-N(H)(C1.6-alkil); S(=0)2-N(C1.6-alkil)2, gde u svakom slučaju C^-alkil može biti razgranat ili nerazgranat, ili C3_6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
uz uslov da bar jedan od R<1>, R<2>iR<3>nepredstavlja H.
[0070] Poželjnije,
n predstavlja 1, m predstavlja 0 i
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; C^-alkil; CN; CF3; CF2H; CFH2; S(=0)2-CH3; OH; 0CF3ili 0CH3,
uz uslov da bar jedan odR<1>, R2 i R<3>ne predstavlja H.
[0071] Poželjnije,
n predstavlja 1, m predstavlja 0 i
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; CH3; CF3; CF2H; CFH2; S(=0)2-CH3; OH; OCF3ili OCH3,
uz uslov da bar jedan od R<1>, R<2>iR<3>nepredstavlja H.
10072] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalaskuR<4>predstavlja CH2F, CHF2ili CF3.
[0073] Poželjno,
R<4>predstavlja CHF2ili CF3.
[0074] U naročito u poželjnom izvođenju jedinejnja prema prikazanom pronalasku R<*>predstavlja CF3.
[0075] U još jednom naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku R<4>predstavlja CHF2.
[0076] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku,
R<5>predstavlja H, Ci.6-alkil, razgranati ili nerazgranati, nesupstitusian ili mono- ili poli-supstituisan, C3.6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; 0-Ci.6-alkil; NH2; N<H)-C1.s-alkit; N(-C16-alkil)2 ili S02(-d.6-alkil), gde u svakom slučaju d-s-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;.
[0077] Poželjno,
Rs je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, ciklopropil, metoksi, etoksi, metilsulfonil, 2-oksetil, 3-oksetil, 2-tetrahidrofuranil i 3-tetrahidrofuranil.
[0078] Poželjnije,
R<5>je izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, izo-propil i ciklopropil.
[0079] Čak poželjnije,
R<5>predstavljaju H ili metil.
[0080] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja preka prikazanom pronalasku R<5>predstavlja metil (CH3).
[0081] U još jednom naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku R<s>predstavlja H.
[0082] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku,
R<6>,R<7>iR<8>susvaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; Br; I; N02; CN; Cis-alkil; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; C(=0)-H; C(=0)-d.6-alkil; C(=0)-OH; C(=0)-0-C16-alkil; C(=0)-N(H)(OH); C(=0)-NH2; C{=0)-N(H)(d-6-alkil); C(=0)-N(d.6-alkil)2; C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-d_6-alkil; C(=NO- d-ralkilJ-H; C{=N-0-d.6-alkil)-d.6-alkil; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCI2; 0-C16-alkil; 0-C(=O)-d-6-alkil; O-C(=0)-O-C1.6-alkil; 0-(C=0)-N(H)(C1.6-aikil); 0-C(=0)-N(C1.6-alkil)2; 0-S(=0)rd.6-alkil; OS(=0)2-OH; 0-S(=0)-0-d-5-alkiJ; O-S(=0)2-NH2; 0-S{=0)2-N(H)(d.6-alkil); 0-S{=0)2-N(Ciei-3lkil)2; NH2; N(H)(d_6-alkil); N(d.6-alkil)2; N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil; N(H)-C(=0)-0-d.6-alkil; N(H)-C(=0)-NH2; N(H)-C(=0)-N(H}(d.6-alkil); N(H)-C(-0)-N(d.6-alkil)2; N(d.6-alkil}-C{=0)-d.6-alkil; N(d.6-alkil)-C(=0)-0Ci.6-alkil; N(Ci.6-alkil)-C{-0)-NH2; N(C16-a1kil)-C(-0)-N(H)(Ca_6-alkil); N(d.6-alkil)-C{=0)-N(d.6-alkil)2; N(H)-S(=0)20H; N(H)-S(-0)2-d.6-alkil; N{H)-S(=0)2-0-d_6-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N{H)-S{=0)2-N(H)(d_6-alkil); N(H)-S(=0)2N(d.6-alkil)2; N(d.6-alkil)-S(=0)2-OH; N(d-6-alkil)-S(=0)rd-6-alkil; N(Ci_6-alkil)-S(=0}rd-ralkil; N(d.6-alkil)-S{-0)2-NH2; N(C16-alkil)-S(-0)2-N(H)(d.6-alkil); Ntd-ralkilJ-S^Oh-Ntd-e-alkHh; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-d.6-alkil; S(=0)-d-6-a!kil; S{=0)2-C16-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0d6-alkil; S(=0)2-NH2; S{=0)2-N(H){d-6-alkil); ili S{=0)2-N(C1.6-alkil)2, gde u svakom slučaju C16-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; C36 cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0083] Poželjno,
R<6>, R<7>i R<8>susvaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; d_6-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; 0CF3; O-C^-alkil; 0-C(=0)-Cw-alkfl; NH2; N(H){d-6-alkil); N(d-6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d_6-alkil; S(=0)rCi.6-alkil; S(=0)2-0H; S(=0)-0-Cw-alkil; S(-0)2-NH2; S(=0)rN(H)(Cni-alkil); ili S(=0)2-N(d.6-alkil)2; gde u svakom slučaju Ci.6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; ili C3.6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0084] Poželjnije,
R<6>,R<7>iR<8>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju Čine H, F, Cl, Ci.alkil; CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0CH3, 0CF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CF3, 0-CH2CH3 i N(CH3)2.
[0085] Čak poželjnije,
R<6>, R<7>i R<3>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CF3i 0-CH2CH3.
[0086] Još poželjnije,
R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, CN, OCF3, CH3i 0-CH3.
[0087] Naročito poželjno,
R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, OCF3i 0-CH3.
[0088] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku bar jedan od R<6>, R<7>i R<8>je * H.
[0089] U jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku jedan ili dva R<5>, R<7>iR<a>poželjno R<7>i/ili R<8>, označava(ju) H.
[0090] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku jedan od R<6>,R<7>i R<8>predstavlja H.
[0091] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku
R6 i R<7>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; d_6-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; O-C^-alkil; 0-C{=0)-d_6-alkil; NH2; N(H)(Cw-alkil); N(d-6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d-6-alkil; S(=0)2-C»-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C1.6-alkil; S(=0)3-NH2; S(=0)rN(H)(C1.6-alkil); ili S(=0)2-N(d-6-alkil)2, gde u svakom slučaju d_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat,
i R<8>predstavlja H.
[0092] Poželjno,
R<6>i R7 su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, Ci.6.alkil, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-0H, CHr0CH3, OCF3, OH, 0-CH3, 0-CH2CF3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, poželjnije nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CF3, 0-CH2CH3i N(CH3)2, čak poželjnije nezavisno su jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3, još poželjnije nezavisno su jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 i 0-CH3,
iR<8>predstavlja H.
[0093] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku,
R6 je izabran izgrupe koju čine F; Cl; C16-alkil; CN; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; 0-C16-alkil; OC(= 0)-C1£r alkil; NH2; N{H)(d-6-alkil); N{C: 6-alkil)2; SCF3; S{=0} C15 alkil; S(=0)2-C1.6-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)rO-Cx.6-alkil; S{=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(C16-alkil); ili S{-0)2-N(Cie-alkil)2, gde u svakom slučaju C16-alkil može biti razgranat ili nerazgranat,
i oba R<7>i R<8>predstavljaju H.
[0094] Poželjno,
R6 je izabran iz grupe koju čine F, Cl, Ci 6-alkil, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, OCF3, OH, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3 i N(CH3)2, čak poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3, još poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CH3 i 0-CH3,
i obaR<7>iR<8>predstavljaju H.
[0095] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku
R6 je izabran iz grupe koju čine F; Cl; Ci.6-alkil; CN; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; 0-C16-alkil; OC(= 0)-d-6"alkil; NH2; N(H){Cj.6-alkil>; N{C16-alkil)2; SCF3; S(=0)-Ci-6-alkil; S(=0)2-C1.6-alkil; S(=O)2-0H; S(=0)2-0-Ci.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(C1.5-alkil); ili S(=0)2-N(d-6-alki)2, gde C16-alkil može biti razgranat ili nerazgranat,
R7 je izabran iz grupe koju čine F; Cl; Ci 6-alkil; CN; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; 0-d_6-alkil; OC(= 0)-d_6-alkil; NH2; N(H)(d.6-alkil); N(C1.6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d.6-alkil; S(=0)2-d.6-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-d_6-alkil; S(=0)2-NH2; S{=0)2-N(H){C1_6-alkil); ili S(=0)2-N{C16-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci_6-alkil može biti razgranat ili nerazgrant,
i R<3>predstavlja H.
[0096] Poželjno,
R<6>je izabran iz grupe koju čine F, Cl, d_6-alkil, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH2-OH, CH2-0CH3, OCF3, OH, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH(CH3), i N(CH3)2, poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CFH, CF3, CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, 0-CH3, 0-CH2CH3i N(CH3)2, čak poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH;CH3, još poželjnije je izabran iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3lCH3i O-CH3,
R7 je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, Ci.6-alkil, CFH3, CF3H, CF3, CN, CH2-OH, CH3-OCH3, OCF3, OH, O-CH3, 0-CH2CH3, NH2, NH{CH3), i N(CH3)2, poželjnije je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF^ CN, CH2-OCH3, OCF3, CH3, O-CH3, 0-CH2CH3i N(CH3)2, čak poželjnije je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH3, 0-CH3, i 0-CH2CH3, još poželjnije je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CF3, OCF3, CH3 i 0-CH3,
i R<8>predstavlja H.
[0097] U još jednom naročito poželjnom izvođenju prema prikazanom pronalasku deo strukture (SF-II) je izabran iz grupe koju čine
[0098] Čak naročito poželjno, deo strukture (SF-II) je izabran izgrupe koju čine [0099] Najpoželjnije, deo strukture (SF-II) je izabran iz grupe koju čine
[0100] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku
R<9>predstavlja predstavlja H, Cn0 alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono-ili polisupstituisan; C3.10cikloalifatični ostatak ili 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan i u svakom slučaju opciono povezan preko d-s alkilen grupe, razgranate ili nerazgrnate, koja opet može biti nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana;
[0101] Poželjno,
R<9>predstavlja predstavlja H ili
Ci-ealifatički ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine OH, =0, O-Cj^-alkil, S(=0)-Ci_6-alkil, S^Oh-Cj-e-alkil, N(H)-S(=0)-C1.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d-6-alkil, N(d.s-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-0-C1.5-alkil; N(H)-C(=0)-CI.6-alkil, i N(C1.6-alkil)-C{=0)-C1.6-alkil; ili
C3_s cikloalifatički ostatak, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3; Ci_6-alkilen-OH, C16-alkil, OH, O-d-6-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, N(H)-S{=0}-d.6-alkil, NfCLs-alkilJ-S^OK^-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, C{=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-C16-alkil; N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil, i N(d-6-alkil)-C(=0)-Ci-6-alkil; gde pomenuti C3.6cikloalifatički ostatak je opciono povezan preko C16-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C16-alkil i Ci 6-alkilen-OH; ili
3-7-člani heterocikloalifatički ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3; d_6-alkilen-OH, d.6-alkil, OH, 0-Cx.6-alkil, S{=0)-d.6-alkil, S(=0}2-C16-alkily N(H)-S(=0)-d_6-alkil, N(C16-alkil)-S(=0)-d-e-alkil, N{H)-S(=0)2-Ci.6-alkil, N(Ci.6-alkil}-S(=0)-Ci.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-0-d_6-alkil; N(H)-C(=0)-d.5-alkil, i N(Ci.6-alkil)-C(=0)-C16-alkil, gde pomenuti 3-7-člani heterocikloalifatički ostatak je opciono povezan preko Ci_6-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-d.6-alkil i Ci_6-alkilen-OH.
[0102] Poželjnije,
R<9>predstavlja predstavlja H ili
d-6alifatički ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2,3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine OH, =0, 0-Ci.6-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, N{H)-S(=0)-Ci.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(CX.6-a I ki I )-S{-0)2-C1_6-a lk i I, C(=0)-NH2, C(=0)-N{H)(d.6-aikir}, C(=0)-N(C«-alkil)2, C(=O)-0-d.6-alkil; N(H)-C(=0)-C16-alkil, i N{CM-alkilK(=0)-Cw-a!kil.
[0103] Čak poželjnije,
R<9>predstavlja, predstavlja H ili
Ci.6alifatički ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine OH, -0, 0-Ci.6-alkil, S(=0)2-d_6-alkil, N(H)-S(=0)2-C1.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N{C1.6-alkil)2, C(=0)-0-C16-alkil i N(H)-C(=0)-d_6-alkil.
[0104] Još poželjnije,
R<9>predstavlja predstavlja H ili
Ci.6 nesupstituisani alifatički ostatak, razgranat ili nerazgranat.
[0105] Naročito poželjno,
R<9>predstavlja predstavlja H ili
je izabran iz grupe koju čine metil, etil, izo-propil i n-propil.
[0106] U poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku, R<9>označava H.
[0107] U još jednom poželjnom izvođenju prema pronalasku, R<9>predstavlja metil.
[0108] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenje prema prikazanom pronalasku,
R<10>predstavlja predstavlja H, Ci-io alifatički ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono-ili poli-supstituisan; C3_i0 cikloalifatički ostatak ili 3 do 10 člani heterocikloalifatički ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstitusian i u svakom slučaju opciono povezan preko d_8alkilen grupe, razgranat ili nerazgranat, koji opet može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
[0109] Poželjno, R<10>predstavlja
H ili
d-6alifatički ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, CN, OH, =0, OCF3, O-C^-alkil, 0-(C=0}d.6 alkil, S(=0)-Ci.6-alkil, S(=0)2-Ci_6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d-6-alkil, S(=0)2-N(C16-alkil)2, NH2, NH(d-6-alkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S{=0)-C1.6-alkil, NlCi.s-alkilJ-S^OKi.s-alkil, N(H)-S{-0)2-C16-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)2-d_6-alkil, N(H)-C(-0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d-6-alkil), N{H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2, NtHJ-Ci-OJ-O-CLs-alkil; 0-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(C16-alkil), 0-C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(-0)-NH2, C(=0)-N{H)(Cn.6-alkil), C(=0)-N(d-B-alkil)2, C(=0)-0-d-6-alkil; N(H)-C(=0)d.6-alkil, i N(d.6-alkil)-C(=0)-C1_6-alkil; ili
C} 6cikloalifatički ostatak, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, =0, 0CF3, Ci.6-alkilen-OH, C^ alkil, OH, O-d-e-alkil, 0-{C-0)Ci_6-alkil, S{=0)-d_6-alkil, S(=0)2-C1.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(^0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d-6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-S(=0>-C1.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S{=0)-Ci.6-alkil, N(H)-S(=0)rd.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)2-d.6-alkil, N(H)-C{=0)-0-d.6-alkil; O-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), OC(= 0)-N(d.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N{H)(d.6-alkil), N(H)-C{=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N{H)(d.6-alkil), C(=0)-N{d.6-alkil)2, C(=0)-0-d.6-alkil; N{H)-C(=0)-d.6-alkil, i N{d-6"alkil)-C(=0)-d_6-alkil; gde pomenuti C3.6cikloalifatički ostatak je opciono povezan preko Ci_6-alkilen grupe, razgranat ili nerazgranat, koji opet može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-C16-alkil i Ct.6-alkilen-OH; ili
3-7-člani heterocikloalifatički ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, =0, 0CF3, d_6-alkilen-0H, Ci.6 alkil, OH, 0-d.e-alkil, 0-(C=0)C1.6-alkil, S^OK^-alkil, S(=0)2-Cw-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N{H)Ci_6-alkil, S(=0)2-N(Ci-fi.alkil)2, NH2, NH(d-6-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-d.6-alkil, N(C16-alkil)-S(=0)-C1_6-alkil, N(H)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(C1.s-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N{H)-C(-0)-0-C1.6-alkil; 0-C(-0)-NH2, 0C(=0)-N(H){d.6-alkil), 0-C(=0)-N(C1.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2, (C=0)d.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-Od.6-alkil; N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil, i N{Ci.6-alkil)-C(-0)-Ci.6-alkil; gde pomenuti 3-7-člani heterocikloalifatički ostatak je opciono povezan preko Ci„6-alkilen grupe, razgranat ili nerazgranat, koji opet može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, O-C^-alkil i d_6-alkilen-OH,
ili heteroaril ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog izgrupe koju čine F, Cl, CN, CF3, 0CF3, C3_6-alkilen-0H, d.6-alkil, OH, 0-C16~ alkil, 0-{C=0|d.6-alkil, S(-0)-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d_5-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH(d_6-alkil), N(d_6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C16-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d_6-alkil, N(C1.5-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-0-d_6-alkil; 0-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), 0C(= 0)-N(d.6-alkil)2, N{H)-C(=0)-NH2, N(H)-C{=0)-N(H)(C1.6-alkil), N{H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2, C{=0)-NH2, C(-0)-N(H}(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-d_6-alkil; N(H)-C{=0)-d.6-alkil, i N(d.6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil, gde pomenuti heteroaril ostatak je opciono povezan preko Ci.6-alkilen grupe, razgranat ili nerazgranat, koji opet može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C16-alkil i C^i-alkilen-OH.
(0110] U još jednom izvođenju, R<1D>predstavlja
C3_6cikloalifatički ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, O-C^-alki!, d_6-alkilen-0H i Ci.6-alkil; ili 3-7-člani heterocikloalifatički ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe izabrane nezavisno jedna od druge iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(-0)2, NH i N-d_6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih nezavisno jedan od druge iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Ci.6-3lkil, Ci.6-alkilen-OH i 0-C16-alkil;
heteroarilni ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabrana nezavisno jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, 0CF3, Ci_5-alkilen- OH, d„6-alkil, OH, 0-d.s-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(C16-alkil), N(d_6-alkil)2, 0-C(=0)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d_6-alkil)2, C(-0)-0-Ci.6-alkil; ili
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0, 1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R<n>i R<12>su nezavisno izabrani jedan od drugog iz H ili C^-alkil; ili R<u>i R<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.5cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomsku grupu izabranu nezavisno jedna od druge iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-C^-alkil, gde pomenuti C3_6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, Ci.6-alkil i O-C^-alkil;
- R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, d^-alkilen-OH,Ch6alkil, OH, 0-C16-alkil, S(=0)-d.6-alkil, Sl-OJrC^-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H}d_6-alkil, S(0}rN(d.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d.s-3lkil]2, N(H)-S(=0)-C16-alkil, N{d.6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N{Ci.6-alkil)-S(=0)2-C1.6.alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N{H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(d.6_alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C{=0) NfC^-alkil);, C(=0)-0-C16-alkil; N(H)-C(=0)-Ci_G-alkil i N(C16-alkil)-C<=0)-C16-alkil, ili predstavlja
C3.6cikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, -0, OCF3, OH, O-C^ alkil, d.6-alkilen-OH i Ci_6-alkil; ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe koje su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine 0, S, S{=0), S(=0)2, NH i Nd.6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, d_6-alkil i 0-Ci_6-alkil; ili
heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, Cj.6-alkilen-OH, d.5-alkil, OH, 0-Ci.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(d.6-alkil), N{C16-alkil)2, O-C(=0)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N{d.6-alkil}2, C(=0)-0-d.6-alkil.
[0111] Poželjni heteroaril ostaci, koji sadrže bar jedan azotov atom, su izabrani iz piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, hinolina, izohinolina, ftalazina, nafteridina, hinoksalina, hinazolina, indola, izoindola, pirola, imidazola, pirazola, 1,2,3-triazola, 1,2,4-triazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola, oksadiazola i tiadiazola.
[0112] PoželjnijeR10predstavlja
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0, 1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R11 iR1<2>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili d.6.alkil; ili R11iR12zaj<e>dno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3_6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane jedna od druge iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-d-6-alkil, gde pomenuti C3_6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih jedan od drugog iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, C^-alkil i O-C^-alkil;
- R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, O-C^-alkilen-OH, d.6-alkilen-OH, Cr6alkil, OH, 0-d.e-alkit, S(=0)-d_6-alkil, S(=0)rd.5-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH(d_6-alkil), N(d_6-alkil)2, N(H)-S(-0)-C1.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S(-0)2-C16-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)2-d.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d_6-alkil), N(H}-C{=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-O-d.6-alkil; N{H)-C(=0)-d.6-alkil i N(C1.5-alkil)-C{=0)-C1.6-alkil. [0113] Još poželjnije , R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3,4, 5 ili 6;
R11i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H ili Ci.6-alkil; ili R<11>i R<12>
zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obarzuju C3_scikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane jedna od druge iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci_6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih jedan od drugog izgrupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, d.5-alkil i 0-Ci.6-alkil; - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, OH, F, Cl, CN, S(=0}2-C16-alkil, NH2, N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil, N(H)-S(=0)2-C1.6-alkil, 0-d.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N<H)(d.6-alkil) i C(=0)-0-d.6-alkil.
[0114] U poželjnom izvođenju pronalaska, opšta formula SF-III je izabrana između formula SF-llla do SF-lllo
gde,
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0 ili 1; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1, 2,
3, 4, 5 ili 6.
[0115] Poželjna su jedinjenje prema formuli (I) koja su karakterisna time da je Ft10 predstavljen sa bilo kojom parcijalnom strukturom opšte formule SF-llla do SF-lllo, gde
x predstavlja 1, y predstavlja 0 i z predstavlja 0.
[0116] Poželjna su jedinjenja prema formuli (I) koja su tarakterisana time da je R<10>predstavljen sa bilo kojom parcijalnom strukturom opšte formule SF-llla do SF-lllo, gde
x predstavlja 1, y predstavlja 0 i z predstavlja 1.
[0117] Takođe su poželjna jedinjenja prema formuli (I), koja su karakterisana time da je R<10>predstavljen sa bilo kojom parcijalnom strukturom opšte formule SF-llla do SF-lllo, gde
x predstavlja 1, y predstavlja 1 i z predstavlja 0.
[0118] Takođe su poželjna jedinjenja prema formuli (I), koja su karakterisana time da je R<10>predstavljen sa bilo kojom parcijalnom strukturom opšte formule SF-llla do SF-lllo, gde
x predstavlja 0, y predstavlja 1 i z predstavlja 0.
(0119] Takođe su poželjna jedinjenja prema formuli (I), koja su karakterisana time da je R<10>predstavljen sa bilo kojom parcijalnom strukturom opšte formule SF-llla do SF-lllo, gde
x predstavlja 0, y predstavlja 1 i z predstavlja 1.
(0120] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku R<10>je izabran iz grupe koju čine
metil, etil, 2-propil (izo-propil), 1-propil (n-propil), 1-butil, 2-butil, 2-metil-propil, 1,1-dimetiletil (terc-butil), 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-butil, 2,2-dimetil-propil (neo-pentil), 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 3,3-dimetilbutil, ciklopropil, ciklopropilmetil, 2-ciklopropil-etil, 1-ciklopropil-etil i ostaci sledećih struktura:
gde
R1<6>predstavlja 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz Ci.6-alkil, CF3, F, Cl CN, OH, OCF3, 0-C2.6-alkil ili NH2, N(H)Ci.6-alkil, N(Ci.6-alkil)3, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-piperidin-l-il ili 1-morfolinil, i R<17>predstavlja H ili Ci.5-alkil.
[0121] U jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalaskuR<9>predstavlja H ili Cx 6-alkil i
R<10>predstavlja predstavlja H, C^o alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstitusian ili mono-ili poli-supstituisan; C3_i0cikloalifatični ostatak, 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak ili heteroaril ostatak, u svakom slučaju supstituisan ili mono- ili poli-supstituisan i u svakom slučaju opciono vezan preko Clgalkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana.
[0122] Poželjno bar jedan od R<9>i R<10>ne označava H.
[0123] Poželjno,
R9 predstavlja H ili Ci.6 alkil i
R1D predstavlja
II ili
Ci.6alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, supstituisan ili nesupstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, CN, OH, =0, OCF3, O-d-e-alkil, S(=0)-d-6-alkil, S{=0>rC1_6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d-6-alkil, S(=0)2-N(C1.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(Ci.6-alkil)2, N(H)-S<=0)-d_6-alkil, N(C1.6-alkil)-S{=0)-C1_6-alkil, N(H)-S(-0)2-C!.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H)-C{=0)-NH2, N(H)-C(-0)-N{H){Ci.5-alkil), N(H)-C(=0)-N(Ci_6-alkil)2, C(=0)-NH2, C{=0)-N{H)(C1.6-alkil), C{=0)-N(C1.6 alkil}2, C(=0) 0 d-e alkil; N(H)-C(=0)-d-6-alkiI, i N(d.6-alkil)-C(=0)-d 6-alkil; ili
C3.6cikloalifatični ostatak, supstituisan ili nesupstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, =0, OCF3, Ci.6-alkilen-OH, Ci.6 alkil, OH, O-d.6-alkil, S{=0)-d.6-alkil, S(=0)2-Ca.5-alkil, S(=0)2-NH2, S(-0)2-N{H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d_6-alkil)2, N(H)-S(=0)-d.6-alkil, N(d_s-alkil)-S(=0)-d-6-alkil, N{H)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(-0)2-d.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N{H)(d_6-alkil), N(H)-C(-0)-N(d.6-alkil)2, C(=0) NH2, C(=0) N(H)(C3_6-alkil}, C(=0)-N(d.6 alkil)2, C(=0)-O-d.6-alkil; N{H)-C(=0)-d.6-alkil, i N{d.6-alkil)-C{=0)-Ci 5-alkil; gde pomenuti C3.6cikloalifatični ostatak je opciono povezan preko d.6-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti supstituisana ili nesupstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-Ci_6-alkil i d_6-alkilen-OH; ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji je supstituisan ili nesupstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, =0, 0CF3, d.6-alkilen-OH, C^ alkil, OH, 0-Cw-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(=0),-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N{H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d_6-alkil)2, NH2, NH(d_s-alkil), N(d-6-alkil}2, N(H)-S(=0)-d_6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S{-0)2-Ci.6-alkil, N{C1_6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H}-C{=0)-NH2, N{H)-C(=0)-N{H)(d.6-alkil), N(H)-C(-0)-N(Ci.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(-0)-N(H)(d.s-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, (C=0)d.6-alkil, C(=0)-0-d.5-alkil; N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil, i N(Ci.6-alkil)-C(=0)-Ci.6-alkil, gde pomenuti 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak je opciono vezan preko d_6-alkilen grupe, razgranat ili nerazgranat, koji opet može biti supstituisan ili nesupstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-d.6-alkil i Ci 6-alkilen-OH; ili
heteroaril ostatak, koji je supstituisan ili nesupstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, 0CF3, d_6-a!kilen-OH, Ci.6-alkil, OH, 0-Ci_s-alkil, 0-(C=0)d.6-alkil, S{=0)-Ci.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S{=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N{d_6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(Ci.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C^-alkil, NfC^-alkiO-S^OJ-CLe-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)2-Ci.6-alkil, N{H)-C(=0)-0-C1.6-alkil; 0-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), 0C(= 0)-N(d_6-alkil)2, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d„6-alkil), N(H)-C(=0)-N{C1.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-Cj.6-alkil; N(H)-C(=0)-d_6-alkil, i N(d_6-alkil)-C(=0)-Ci.6-alkil, gde pomenuti heteroaril ostatak je opciono povezan preko Ci.6-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti supstituisana ili nesupstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od dugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C16-alkil i Ci.6-alkilen-OH.
[0124] Poželjnije,
R<9>predstavlja H ili C^-alkil i
R10 predstavlja
C3.6cikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od srugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, O-C^-alkil, Cj.6-alkilen-OH i C16-alkil;
ili
3 7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno jedna od drugog izabranih iz grupe koju Čine O, S, S(=0), S(-0)2, NH i N-d6-alkil, i koji je nesupstitusian ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezaviso jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, CN, C15-alkil, Ci.6-alkilen-0H i 0-C16-alkil; ili
heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, Ci_6-alkilen-OH, C16-alkil, OH, 0-Ci_6-alkil, S^Oh-C^-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(d-6-alkil), N(d.6-alkil)2, 0-C(=0)-NH2, C{=0)-NH2, C(=0)-N{H)(d_6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-O-d.6-alkil; ili
parcijalne strukture opšte formule SF-III
gde
- x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbirx, y i z je 1,2, 3,4, 5 ili 6; - R<u>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C^-alkil; iliRu i R<12>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji ih povezuje obrazuju C3.6 cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedna od drugog izabranih iz grupe koju Čine O, S, S{=0), S(=0)2, NH i N-d_6-alkil, gde pomenuti C3.6-cikloalifatiČni ostatak ili 3-7-članiheterocikloalifatični ostatak može biti nesupstituisan ili supstitusian sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju Čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN" d_6-alkil i O-C^-alkil; - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, 0CF3, Ci.6-alkilen-OH, C16 alkil, OH, 0-d_6-alkil, S(=0)-C15-a1kil, S(=0)2-C1.6-alkil, S(=0)2-NH2, S{=0)2-N(H)d_6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH(CW-alkil), N(d_6-alkil)2, N{H)-S(=0)-C!.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)rd_6-alkil, N^-alki!)-S(=0)2-Ci_6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H){C1.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(C1_s-alkil)2, C{=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6.alkil), C(=0)-N(C16-alkil)2, C(=0)-0-C16-alkil; N(H)-C(=0)-C16-alkil i N(C16-alkil)-C(=0)-Ci_6-alkil, ili predstavlja C3.6cikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-Ci.6alkil, d-e-alkilen-OH i CiS-alkil; ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno jednan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S{=0), S(=0)2, NH i N-Ci_6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, C16-alkil i 0-Ci.6-alkil; ili
heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan aztov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, 0CF3, Ci.5-alkilen-
OH, d-6-alkil, OH, 0-Cx.e-alkii, S(=0)2-C1.6-allcil, S(=0)2-NH2l NH2, NH(C1.6-alkil), N(C1.6-alkil)2, 0-C(=0)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N{H)(C,.6-alkil), C(=0)-N(C1.s-alkil)2, C(=0)-0>C14-alkil.
[0125] Poželjnije
R<9>predstavlja H ili Ci_6alkil i
R10 predstavlja
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde,
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R11i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C^-alkil; iliR11iR12zajedno sa ugljenikovim atomo koji ih povezuje obrazuju C36cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S{=0)2, NH i N-C^-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstitusian ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih izgrupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, Ci_6-alkil i 0-Ci.6 alkil;
R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, 0CF3, 0-C3.6-alkilen-OH, Cj.g-alkilen-OH, C16
alkil, OH, 0-Ci_6-alkil, S^Oj-C^-alki!, S(=0)2-Cl s-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)C1.5-alkil, S(=0)2-N{C1_6-alkil)2, NH2, NH(Ci_6-alkil), N(C!.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C1_s-alkil, NfC^-alkiO-Sf^J-CLe-alkil, NM-S^Oh-CLs-alkil, Ntde-alkiO-St^Jz-d.e-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(Ci.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C{=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(C1_6-alkil}2, C(=0)-0-C^-alkil; N(H)-C{=0)-C1.6-alkil i N(C1.6-alkil)-C(=0)-Ci.6-alkil.
[0126] Još poželjnije,
R<9>predstavlja H ili Ci^alkil i
R1<0>predstavlja
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
- x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R<n>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C^-alkil; ili R<11>i R12 zaje<d>no sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-C^-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2,3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koje čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, C^-alkil i O-C^-alkil; - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, OH, F, Cl, CN, S(=0)2-Ci.6-alkil, NH2, N(H)-C(^0)-C!.6-alkil, N{H)-S(=0)2-C1.6-alkil, O-Cj.s-alkiI, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil) i C(=0)-0-C!.6-alkil.
[0127] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalaskuR<9>predstavlja H ili C^-alkil i
R<10>je izabran iz grupe koju čine metil, etil, 2-propil (izo-propil), 1-propil (n-propil), 1-butil, 2-butil, 2-metil-propil, 1,1-dimetiletil (terc-butil), 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-butil, 2,2-dimetil-propil (neo-pentil), 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 3,3-dimetil-butil, ciklopropil, ciklopropilmetil, 2-ciklopropil-etil, 1-ciklopropiletil i ostaci prema sledećim strukturama:
gde,
R<16>predstavlja 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od Cis-alkil, CF3, F, Cl, CN, OH, OCF3, 0-C16-alkil ili NH2, N(H) Ci-e-alkil, N(Ca.6-alkil)2, 1-pirolidinil, 1-piperldinil, 4-metil-piperidin-l-il ili 1-morfolinil, i R<17>predstavlja H ili Ci_6-alkil.
[0128] Još poželjnije
R<9>predstavlja H ili C^-alkil i
R<10>predstavlja
parijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde,
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R11i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili d_6-alkil; iliRn i R<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3_6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedna od druge izabrane iz grupe koju čine 0, S, S(-O), S{-0)2, NH i N-C^-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Cie-alkil i 0-C16-alkil; - R13 je izabran iz grupe koju čine H, OH, F, Cl, CN, S(=0)2-d.6-alkil, NH2, N(H)-C(=0}-Ci.6-alkil, N(H)-S(=0)2-C1.6-alkil, 0-C15-alki!, C(=0)-NH2, C{=0)-N(H)(d.6-alkil) i C(=0)-0-Ca.6-alkil.
[0129] U još jednom naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalaskuR<9>predstavlja metil i
R<10>predstavlja predstavlja H, CH0 alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono-ili poli-supstituisan; C3.10cikloalifatični ostatak, 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak ili heteroaril ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan i u svakom slučaju opciono povezan preko Ci_g alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana.
[0130] Poželjno,
R<9>predstavlja metil i
R<10>predstavlja
H ili
Cm alifatični ostatak, razgrnat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, CN, OH, =0, 0CF3, 0-C^-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d-6-alkil}2, N{H)-S{=0)-d_6-alkil, N{Ca_6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d.s-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)rd.<ralkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2,C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-d.6-alkil; N(H)-C{=0)-d.s-alkil, i N(d.6-alkiI)-C(=0)-C16-alkil; ili
C3 6 cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili supstituisan 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, -0, OCF3, d_6-alkilen-OH, C15 alkil, OH, 0-Ci6-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(-0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C1.6-alkil, N{C1_6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)2-d-6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(-0)-N(H)(C^-alkil), N(H}-C(=0}-N(d.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(Ci.6-alkil)2, C(=0)-0-C16-alkil; N(H)-C(=0)-Ci_6-alkil, i N(d-6-alkilJ-Cf^Oj-C^-alkil; gde pomenuti C3.6cikloalifatični ostatak je opciono povezan preko d_6-alkilen grupe,razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-d_6-alkil i Ci.6-alkilen-0H; ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, =0, 0CF3, d.6-alkilen-OH, CVB-alkil, OH, 0-d.e-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)Cw-alkil, S(=0)2-N(C«-alkil)2, NH2, NHfd^-alkil), N(CM-alkil)2, N(H)-S(=0]-C„-alkillN(Ci.6-alkil)-S{=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-C^-alkil, N(d.6-alkil)-S{=0)2-d.6-alkil, N(H)-C|=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C{=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-C^-alkil; C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(-0)-N(C1.6-alkil)2( C(=O)-0d.6-alkil; N{H)-C{=0)-C1_6-alkil, i N(Ci.6-alkil)-C(-0)-Ci.6-alkil, gde pomenuti 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak je opciono povezan preko d.6-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koja čini F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-Ci.5-alkil i d.6-alkilen-OH; ili ili heteroaril ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, d,6-alkilen-OH, d.6-alkil, OH, 0-d.6-alkil, O-(C=0)d.6-alkil, S(=0)-ClJ6-alkil, S(=0)2-d_6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)rN{H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil)2, NH2, NH{d.6-alkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S(=0)-d.6-alkil, N(C1.6-alkil]-S(=0)-C14-alkil, N(H)-S(=0)rC1.6-alkil, N(d.6-alkil}-S(=0)2-d.6-alkil, N(H}-C{=0)-0-d.6-alkil; 0-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), 0C(= 0)-N(d.6-alkil)2,N{H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N{C16-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H){d_6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-C«-alkil; N(H)-C(=0)-Cw-alkil, i N(d.6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil, gde pomenuti heteroaril ostatak je opciono povezan preko d_6-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-d_6-alkil i Ci_6-alkilen-OH.
[0131] Poželjnije,
R<9>predstavlja metil i
R10 pre<d>stavlja
C3.6cikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C16-alkil, C16-alkilen-OH i d-e-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe, nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci_6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, d.6-alkil, d.6-alkilen-OH i O-C^-alkil; ili
heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, C16-alkilen-OH, d.6-alkil, OH, 0-Ci.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S{=0)2-NH2, NH2, NH(C16-alkil), N(C15-alkil)2, O-C(-O)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-0-d_6-alkil; ili
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R1<1>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C^-alkil; ili R11iR<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3_6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-d_6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih izgrupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN„ Ci.6-alkil i 0-d.6-alkil;
- R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, d_6-alkilen-OH, d-e alkil, OH, 0-d.6-alkil, S(=0)-d-6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(d.6-alkil}2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d_6-alkil)2, N(H}-S(-0)-d.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, NfCLe-alkilJ-Sf^Oh-CLs-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(Ci_6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)z, Cf^OJ-O-C^-alkil; N(H)-C(=0)-C16-alkil i N(Ci 6-alkH)-C(=0)-C1-6-alkil, ili predstavlja
C3.6cikcloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-Cj_6 alkil, d.6-alkilen-OH i d_6-alkil; ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(-O), S{=0)2, NH i N-Ci.6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog su izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, 0CF3, CN, Ci.6-alkil i 0-d.6-a!kil; ili
heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, 0CF3, d.6-alkilen-OH, d.6-alkil, OH, 0-d_6-alkil, S(=0)-d_6-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(CM-alkil), N(d.6-alkil)2, 0-C(=0)-NH;, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d_<,-alkil)2, C{=0)-0-C16-alkil;.
[0132] Poželjnije,
R<9>predstavlja metil i
R1<0>predstavlja
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R<u>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili Ci.6-alkil; ili RniR12zaj<e>dno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S{=0), S(=0)2, NH i N-C^-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, C^-alkil i O-C^-aikil;
R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, O-C^s-alkilen-OH, Cx.6-alkilen-OH, Cx.
6alkil, OH, O-C^-alki!, S^OK^-alkN, S(-0)-C16-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)C1.6-alkil, S(=0)2-NfC^-alkilh, NH2, NH{C1.6-alkil), N(C16-alkjl)2, N{H)-S(=0)-Ci.6-alkil, NfC^-alkilJ-Sf^Oj-C^-alkil, N(H)-S(=0)2-C1.6.alkil, NfC^-alkil) S{=0)2-C!.6 alkil, N(H) C(=0)-NH2, N(H) C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), NfHK^OJ-NlC^-alkil);., C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(C16-alkil)2, C^OJ-O-C^-alkil; NfHKtOKLs-alkiI i N{C16-alkil)-C{-0)-C16-alkil.
[0133] Još poželjnije,
R<9>predstavlja metil i
R<10>predstavlja
parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3, 4, 5 ili 6;
R<11>i R12 su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C16-alkil; ili R<11>i R<12>zaje<d>no sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih izgrupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci.6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Ci,6-alkil i 0 Ci 6 alkil; - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, OH, F, Cl, CN, S(=0)2-C1.6-alkil, NH2, N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil, NM-S^Oh-CLe-alkil, O-C^-alki!, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(Ci.6-alkil) i C^OJ-O-C^-alkil.
[0134] U naročito poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalaskuR<9>predstavlja metil i
R10 je izabran iz grupe koju čine
metil, etil, 2-propil (izo-propil), 1-propil (n-propil), 1-butil, 2-butil, 2-metil-propil, 1,1-dimetiletil (terc-butil), 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-butil, 2,2-dimetil-propil (neo-pentil), 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 3,3-dimetilbutil, ciklopropil, ciklopropilmetil, 2-ciklopropil-etil, 1-ciklopropil-etil i ostaci prema sledećim podstrukturama:
gde,
R<16>predstavlja 1, 2 ili 3 supstituenta, izabrana od Ci,6-alkil, CF3, F, Cl, CN, OH, OCF3, 0-Ci6-alkil ili NH2, N(H) d_6-alkil, N(d-6-alkil)2, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-piperidin-l-il ili 1-morfolinil, i R<17>predstavlja H ili d_6-alkil.
[0135] U još jednom poželjnom izvođenju jedinjenja prema prikazanom pronalasku
R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, -0, OH, d.6-alkil, 0-d.6-alkil, d.6-alkilen-OH, OCF3, S02(d_s-alkil), S02NH2, S02N(H)d.6-alkil, S02N(d-s-alkil)2, NH2, NH(Ci_6-alkil), N(C1_6-alkil)2, C3.Bcikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak,u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0136] Poželjno,
R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine
gde
Rw označavaju 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koju su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-Ci_6-alkil, Ci.6-alkilen-OH, S02(Ci.6-alkil), Cw-3lkilen-S02(C16-alkil), i C^ alkil; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju Ci_6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma iz d-e-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim iz 0, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde su ova dva supstituenta R<14>smeštena na različite ugljenikove atome heterocikloalifatičnog ostatka, tako da Cj.6-alkilen-grupa predstavlja most koji obrazuje biciklično heterocikličnoalifatični ostatak; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju C2-s-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma iz C2.6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatom ili heteroatomskom grupom, izabranim iz 0, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde su ova dva supstituenta R<14>smeštena na isti ugljenikov atom heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C2.6-alkilen-grupa obrazuje spiroheterocikloalifatični ostatak;
i
R<15>predstavlja H, Cl s-alkil ili (C=0)Ci.6-alkil.
[0137] Poželjnije,
R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatk izabran iz grupe koju čine
gde,
R<14>označava 0,1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, O-C^-alkil, Ci.6-alkilen-OH, S02(Ci.6-alkil), Ci6-alkilen-S02(C16-alkil), i Cj-b alkil; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, pri čemu dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju C16-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, u kojoj opciono jedan ili više C-atoma iz C^-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranom od 0, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<34>se nalaze na različitim ugljenikovim atomima heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C^-alkilen-grupa predstavlja most da bi se obrazovao biciklični heterocikloalifatiČni ostatak; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, pri čemu dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju C26-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C26-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatom ili heteroatomskom grupom, izabranom od 0, N-R<1S>, S, S(0) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>se nalaze na istom ugljenikovom atomu heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C2_6-alkilen-grupa obrazuje spiroheterocikloalifatični ostatak; i
R15 predstavlja H, Cx.6-alkil ili (C=0)Cx.6-alkil.
[0138] Još poželjnije,
R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine
[0139] Najpoželjnije Ft9 i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine
[0140] Naročito poželjno izvođenje prema prikazanom pronalasku, je jedinjenje opšte formule (I) izabrano iz grupe koju čine
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 0 i
m predstavlja 0 i
R<*>predstavlja CHF2i
R<s>predstavlja H, C^-alkil, razgranati ili nerazgranti, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, C3_6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstitusian ili mono- ili polisupstituisan; OH; 0-Ci.6-alkil; NH2; N(H)-Ci.6-alkil; N(-Cj.6-alkil)2ili S02C1.6-alkil), gde u svakom slučaju C^-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 0 i
m predstavlja 0 i
R<4>predstavlja CF3i
R<s>predstavlja H, C^-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3.6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstitusian ili mono- ili polisupstitusian; OH; O-C^-alkil; NH2; N(H)-Ci_5-alkil; N(-Ci_6-alkil)2ili SO^-Cj-s-alkil), gde u svakom slučaju C].6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstitusian ili mono- ili polisupstituisan
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 1 i
m predstavlja 0 i
R4 predstavlja CHF2 i
R<s>predstavlja H, Ci.6-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3.6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstitusian ili mono- ili polisupstituisan; OH; 0-C16-alkil; NH2; N(H)-C1_6-alkil; N(-Ci.6-alkil)2ili S02(-Ci.6-alkil), gde u svakom slučaju Ci_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 1 i
m predstavlja 0 i
R<4>predstavlja CF3 i
R<5>predstavlja H, C^-alki!, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3.6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; 0-Cj..6-alkil; NH2; N(H)-Ci.e-alkil; N(-Ci.e-alkil}2ili S02Ci.6-alkil), gde u svakom slučaju Ci_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
- jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 2 i
m predstavlja 0 i
R<4>predstavlja CHF2 i
R<5>predstavlja H, Ci.$-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3_6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; O-C^-alki!; NH2; N(H)-C16-alkil; N{-Ci.6-alkil)2ili S02(-Ci.6-alkil), gde u svakom slučaju C^-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 2 i
m predstavlja 0 i
R<4>predstavlja CF3i
R<5>predstavlja H, Ci^-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3.6 cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstitusian ili mono- ili polisupstitusian; OH; 0-Ci_6-alkil; NH2; N(H)-Ci.6-alkil; Nf-Cj.6-alkil)2ili S02(-C1.if-alkil), gde u svakom slučaju Ci.6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan;
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 2 i
m predstavlja 1 i
X predstavlja O i
R<4>predstavlja CHF2 i
R<5>predstavlja H, Ci_6-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3_6 cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; O-C^-alkil; NH2; NIHj-C^-alkil; N(-Ci.6-alkil)2ili S02C1.6-alkil|, gde u svakom slučaju Ci.6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstiuisan ili mono- ili polisupstituisan;
jedinjenja prema opštoj formuli (I), gde
n predstavlja 2 i
m predstavlja 1 i
X predstavlja 0 i
R<4>predstavlja CF3i
R<s>predstavlja H, Ci_6-alki1, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili poli-supstituisan, C3_6 cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; O-C^-alki!; NH2; r^Hj-C^-alki!; N(-d.6-alkil)2ili SO^-Ci-g-alkil), gde u svakom slučaju Cx_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat;
nesupstituisan ili mono- ili polisupstitusian.
[0141] Poželjna izvođenja jedinjenje prema pronalasku opšte formule (I) imaju opšte formule (la) ili (lb) ili(lc) ili(ld): gde određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njihovim poželjnim izvođenjima.
[0142] Dalje poželjna izvođenja jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1) ili (la-2) ili (la-3) ili (la-4): gde određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedtnjenjima prema pronalasku i njihovim poželjnim izvođenjima.
[0143] Dalja poželjna izvođenja jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) imaju opšte formule (lb-1) ili (lb-2) ili (lb-3) ili (lb-4): gde određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njihovim poželjnim izvođenjima.
[0144] Dalja poželjna izvođenja jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) imaju opšte formule (lc-1) ili (lc-2) ili (lc-3) ili (lc-4): gde određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njihovim poželjnim izvođenjima.
[0145] Dalja poželjna izvođenja jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) imaju opšte formule (Id-1) ili (ld-2) ili (ld-3) ili (ld-4): gde određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njihovim poželjnim izvođenjima.
[0146] U još jednompoželjnom izvođenju jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1) ili (la-2) ili (lb-1) ili (lb-2) ili (lc-1) ili (lc-2) ili (ld-1) ili (ld-2), naročito (la-2) ili (lb-2) ili (Ic-2) Hi (ld-2).
[0147] U još jednom naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-l-a) ili (la-2 a) ili (lb-1-a) ili (lb-2-a) ili (lc-1-a) ili (lc-2-a) ili (ld-1-a) ili (ld-2-a)
gde R6 označava CH3i
gde preostali određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njenim poželjnim izvođenjima.
[0148] U još jednom naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-l-a) ili (la-2-a) ili (lb-1-a) ili (lb-2-a) ili (lc-1-a) ili (lc-2-a) ili (ld-1-a) ili (ld-2-a),
gde R6 označava Cl i
gde preostali određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njegovim poželjnim izvođenjima.
[0149] U još jednom naročito poželjnom prikazanom pronalasku, jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-l-a) ili (la-2-a) ili (lb-1-a) ili (lb-2-a) ili (lc-1-a) ili (lc-2-a) ili (ld-1-a) ili (ld-2-a),
gde R<6>označava F i
gde preostali određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njenim poželjnim izvođenjima.
[0150] U naročito poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
R<9>predstavlja metil ili H i R10 predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R11i R<1Z>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C^-alkil; iliRn i R<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C36cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(-0)2, NH i N-Ci-e-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituentata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju Čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Ci.6-alkil i OC^-alkil;
R13 je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, Ci_6-alkilen-OH, Ci_6alkil, OH, OCi.6-alkil,
S{-0}-C15-alkil, S(-0)2-C1.6-alkil, S(=0)2-NH2, S^Oh-N^JC^-alki!, S(=0)2-N(C1^-alkil)2, NH2, NH(Clfralkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S(=0)-C1.6-alkil, NtC^-alkilJ-Sf-OJ-CLe-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1_6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, NfHK^OJ-NfHMCLe-alkil), N(H)-C(=0)-NtC^-alkilh, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.5-alkil), C(-0)-N(C1.6-alkil)2, C(=O)-0-C16-alkil; N(H)-C^OKLe-alkil i N(Ci.6-alkil)-C(-0)-C1.6-alkil,
ili
C3_6cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Ci6-alkil i 0-Ci.6-alkil;
ili
3-7-Člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstitusian ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, d_6-alkil i 0-Ci_6-alkil;
ili
R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, nesupstitusian ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituentata izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, -0, OH, CT 6-alkil, 0-C16-alkil, C15-alkilen-OH, 0CF3, SO^C^-alki!}, S02NH2, S02N(H)C:.6-alkil, S02N(Ci.6-alkil)2, NH2, NH(C16-aIkil), N(C16-a1kil)2, C3.6 cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan,
gde određeni radikali, promenjive i indeksi imaju ovde opisana značenja u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku i njihovim poželjnim izvođenjima.
[0151] Poželjno,
jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (id-l-a) ili (ld-2-a), gde
R<9>predstavlja H i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R1<1>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili Ci.6-alkil; ili R<11>i R12zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-d_6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata neuavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, Ci_6-alkil i Od.6-alkil;
R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, C16 alkilen OH, C16alkil, OH, OC16-alkil,
S{=0)-Cie,-alkil, S(=0)2-Ca 6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)C15-alkil, S(=0)2-N(C16-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S(-0)-C1.6-alkil, Njd^-alkilJ-S^OKLg-alkil, N(H)-S(=0)2-Ci.5-alkil, NfCLe-alkiO-Sf^Jrd.e-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N{H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(Ci6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-d.6-alkil; N(H)-C(=0)-Ci.6-alkil i N(d.6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil
ili
C36 cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, d.6-alkil i O-C^-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-điokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, C16-alkil i O-Ci-e-alkil.
10152] Poželjno,
jedinjenja opšte formule (I) imaju opštu formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
R<9>predstavlja metil i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da je zbir x, y i z 1,
2, 3 ili 4;
R11i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili Ci.6-alkil; ili R<11>i R<12>zaje<d>no sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikoalifatični ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine O, S, S(=0), S{=0)2, NH i N-Cj^-alkil, gde pomenuti C3-s- cikoalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, d.6-alkil i OC16-alkil;
- R<n>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, Ci.6-alkilen-OH, Ci.6alkil, OH, Od_6-alkil, S(=0)-C!.6-alkil, S(=0)2-Cl.6-all<il S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)C1.6-alkil, S(=0)2-N(C1.6-alkil)2, NH2, NH(C^-alkil), N(d_6-alkil)2, N(H)-S(=0)-d_ralkil, N(d_6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S(=0)rd.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)2-Cl-6-alkil, N(H)-C{=0)-NH2, N{H)-C{=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N{d_6-alkil)2, C(=0)-0-C1.6-alkil; N(H)-C(=0)-d.6-alkil i N(Cx.6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil ili
C3.6 cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstitusian sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Ci_6-alkil i 0-d_5-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil,
tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstitusian sa 1, 2, 3, 4 ili 5
supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, C16-alkil i 0-Ci.6-alkil.
[0153] Još poželjnije, jedinjenja opšte formule (I) imaju opštu formulu (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (Ic 1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a),gde R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine
gde,
R<14>označava 0,1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C16-alkil, C16-alkilen-OH, S02(C16-alkil), C^-alkilen-SOj^ 6-alkil) i alkil; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, gde bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju Ci.6-alkilen-grupu supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma Ci.6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranom između 0, N-R<15>, S, S(0) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>su smeštena na različite ugljenikove atome heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C16-alkilen-grupa predstavlja most koji obrazuje biciklični heterocikloalifatiČni ostatak; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, u kojima dva supstituenta R<14>zajedno obrazuju C2.6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C2.6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatom ili heteroatomskom grupm, izabranom između O, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>su smeštena na istom ugljenikovom atomu heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C2.
6-alkilen-grupa obrazuje spiroheterocikloalifatični ostatak; i
R1<S>predstavlja H, C^-alkil ili C(=0)C1.6-alkil.
[0154] Poželjno,
jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1) i/ili (la-2) i/ili (lb-1) i/ili (lb-2) i/ili (lc-1) i/ili (Ic-2) i/ili (ld-1) i/ili (ld-2) i/ili (la-l-a) i/ili (la-2-a) i/ili (lb-1-a) i/ili (lb-2-a) i/ili (lc-1-a) i/ili (lc-2-a) i/ili (Id 1
a) i/ili (ld-2-a), gde
R<5>označava CH3,
R<9>predstavlja H i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0, 1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R11 i R<1Z>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili d_6-alkil; ili R11iR<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3_6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-d.6-alkil, gde pomenuti C3.s- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, d.6-alkil i OCi_6-alkil;
R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, d_6-alkilen-OH, d6 alkil, OH, Od.6-alkil, S(=0)-d-6-alkil, S(=0)2-Ci.6-alkil, S(=0)2-NH2, S{=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(C1.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(C16-alkil}2/ N(H)-S(=0)-C16-alkil, N^-alkilJ-S^OK^-alkil, N(H)-S(=0)2-d-s-alkil, N{C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), N(H)-C{=0)-N(d.6-alkil}2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d-6-alkil), C(=0)-N(Ci.6-alkil)2>C(=0)-0-C16-alkil; N(H)-C(=0)-d.6-alkil i N(Ca_6-alkil)-C(=0)-C16-alkil;
ili
C3.6cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstitusian ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, d.6-alkil i 0-Ci_6-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Ci.6 alkil i O-d 6-alkil.
[0155] Još poželjnije,
jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
R<6>označava CH3,
R<9>predstavlja metil iR10predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R<n>i R<1Z>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili Ci.6-alkil; ili R<11>i R<12>zaje<d>no sa ugljenikovim atomom kojih ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikoalifatični ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci_6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Ci.6-alkil i OCi.6-alkil; - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, C^-alkilen-OH, Ci.ealkil, OH, OCi.6-alkil, S^OJ-C^-alki!, S(-0)2-C1.6-alkil, S(=0)2-NH2, S{=0)2'N(H)C1.ralkil, S^OJrNtC^-alkil);,, NH2, NH(C16-alkil), N(C1.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C16-alkil, N(Cw-alkil)-S{=0)-CM-alkil, N(H)-S(=0)rC16-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H}-C{=0)-N(H)(Curalkil), N(H)-C(=0)-N(Ci.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0}-N(H)(Ci_6-alkil), C(=0)-N(Ci.6-alkil)2, C^OJ-O-C^-alki!; N(H)-C(=0)-C15-alkil i N{Ci.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil;
ili
C3.6cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, C^-alkil i 0-Ci_6-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil,morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituentata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Ci.6-alkil i O-C^-alkil.
[0156] Još poželjnije,
jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la 2 a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde R<6>označava CH3i R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine
gde
R<14>označava 0,1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C2.6-alkil, S02(C1.6-alkil), Ci6-alkilen-S02(C1.6-alkil), Ci.6-alkilen-OH and CH alkil; ili
R<14>o<z>načava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno označavaju C^-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma Ca 6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim između 0, N-R15, S, S(0) i S{0)2, i gde su ova dva supstituenta R<14>smeštena na različite ugljenikove atome heterocikloalifatičnog ostataka, tako da C^-alkilen-grupa predstavlja most za obrazovanje bicikličnog heterocikloalifatičnog ostatka; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno označavaju C26-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C2.6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim između O, N-Ri5, S, S(O) i S(0)2, i gde su ova dva supstituenta R14 smeštena na isti ugljenikov atom heterocikloalifatičnog ostatak, tako da C2,6-alkilen-grupa obrazuje spiroheterocikloalifatični ostatak; i
R<15>predstavlja H, C^-alkil ili C(=0)C1.6-alkil.
[0157] Poželjno,
jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
-R<6>predstavlja Cl,
-R<9>predstavlja H i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R<11>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili Ci-^-alkil; ili R11iR12zaj<e>dno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C36cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izrabranih iz grupe koju čine 0, S, S(-O), S(=0)2, NH i N-Ci_6-alkil, gde pomenuti C3-6- cikloalifatički ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituentata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, C^-alkil i OCi.6-alkil;
R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, C^-alkilen-OH, C? alkil, OH, OCi.6-alkil, S^OK^-alkil, S(=0)2-C1.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)C!.6-alkil, S^Oh-NfCj.g-alkilh, NH2,NH(C1.6-alkil), N(d.6-alkil)2, NM-S^OJ-d-g-alki!, N(Ci.6-alkil)-S(=0)-d-6-alkil, N(H)-S(=0)2-Ci.6-alkil, N(C1_6-alkil)-S(=0)2-C1.5-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(d-6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-0-C16.alkil; N(H)-C(=0)-CV6-alkil i N(C1.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil;
ili
C3.6cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstitusian sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituentata nezavisno jedan od drugog izrabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, C16-alkil i 0-Ci.6-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5
supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN,
d.s-alkil i 0-d_6-alkil.
[0158] Još poželjnije,
jedinjenja opšte formule (I) imaju formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-1-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
-R<6>predstavlja Cl,
- R<9>predstavlja metil i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde,
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R<11>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili Ci_6-alkil; ili R11iR12zajedno sa ugljenikovima tomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci.6-alkil, gde pomenuti C36- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstiuisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, d-6-alkil i OCi_ 6-alkilj - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, Ci.6-alkilen-OH, Ci.6alkil, OH, 0C16-alkil, S(=0)-C1.6-alkil, S^Oh-C^-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.fi-alkil, S(=0)2-N(d_6-alkil)2, NH2, NH(d_6-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C1.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d^-alkil, N(C1.6-alkil)-S(-0)2-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(C1.5-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N{H)(Ci_6-alkil), C(=0)-N(d_6-alkil)2, C(=0)-0-Cl-6-alkil;
N(H)-C(=0)-C1.6-alkil i N(C1.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil;
ili
C3 6cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, 0CF3, CN, d.6-alkil i 0-d_6-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-điokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, d.6-alkil i 0-Ci.e-alkil.
[0159] Još poželjnije jedinjenja opšte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde R<6>označava Cl i R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine
gde,
R14 označava 0,1, 2, 3 ili 4 supstituenata koji su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-Ca.6-alkil, SO^Cj.e-alkil), C1.6-alkilen-S02(Ci.6-alkil), C:.6-alkilen- OH i Cw alkil; ili
R<14>označava bar dva susptituenta, u kojima dva supstituenta R<14>zajedno čine Ci.6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma Ci_s-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim između 0, N-R<15>, S, S{0) i S{0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>su smeštena na različite ugljenikove atome heterocikloalifatičnog ostatka, tako da Ci_6-alkilen-grupa predstavlja most pri obrazovanju bicikličnog heterocikloalifatičnog ostatka; ili R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva susptituenta R<14>zajedno čine C2.6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C2.6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim između O, N-R<15>, S, S(0) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>su smeštena na isti ugljenikov atom heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C2S-alkilen-grupa obrazuje spiroheterocikloalifatični ostatak; i
R1<5>predstavlja H, C^-alkil ili C(=0)Ci.5-alkil.
[0160] Poželjno,
jedinjenja ošte formule (I) imaju opšte formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-l-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
- R<6>označava F,
- R<9>predstavlja H i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde,
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1,
2, 3 ili 4;
R<11>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili C^-alkil; iliR11iR12zaj<e>dno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani
heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine O, S, S(=0), S(-0)2, NH i N-d_6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-Člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Ci_6-alkil i Od-e-alkil; - R<13>je izabran iz grupe koju čine H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, C^ alkilen OH, d_6alkil, OH, OC16 alkil, S{=0)-Ci s-alkii, S(=0)2-C16-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d 6-alkil, S(=0)2-N(d 6-alkil)2, NH2, NH(C1.6-alkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S(-0)-C15-alkil, NtCLe-alkilJ-S^OJ-CLe-alkil, N(H)-S(=0)2-Cm-alkil, N(Cl-6-alkil)-S{=0)2-Ci.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(CM-alkll), N(H)-C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d_6-alkil), C(=0)-N{C1.6-alkil)2, C{-0)-0-C1.6-alkil;
N(H)-C(=0)-d_6-alkil i N(C1.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil
ili
C3_6 cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Cj.6-alkil i 0-Ci_6-alkil;
ili
3-7-člani heterocikoalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-[l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Ci 6-alkil i 0-Cj.s-alkil.
[0161] Još poželjnije,
jedinjenja opšte formule (I) imaju formule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-1-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde
-R<6>predstavlja F,
- R<9>predstavlja metil i R<10>predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III
gde
x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0, 1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da je zbir x, y i z 1,
2, 3 ili 4;
R11i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani između H ili d.6 alkil; ili R11iR12zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-Člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabanih iz grupe koju čine 0, S, S(-O), S(-0)2, NH i N-Ci.6-alkil, gde pomenuti C3.6-cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1,2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih izgrupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, d._6-alkil i Od.E-alkil;
R<13>je izabran iz grupe koju Čini H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, d_6-alkilen-OH, Ci_6alkil, OH, Od.6-alkil,
S(=0)-Ci.6-alkil, S(=0)2-C1.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N(C16-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-S{=0)-Ci.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S{=0)-C1.5-alkil, N(H)-S{=0)2-C1.6-alkil, N{d.6-alkil)-S(=0)2-d-6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d_6-alkil), N(H)-C{=0)-N(C16-alkil)2, C{=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-0-C1.6-alkil; N(H)-C(=0)-d.6-alkil i N(d_6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil;
ili
C3_6cikloalifatični ostatak, izabran između ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, Ci.6-alkil i 0-Ci.6-alkil;
ili
3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, izabran između oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tiolanil, 1-okso-tiolanil, 1,1-diokso-tiolanil, tianil, 1-okso-tianil, 1,1-diokso-tianil, [l,4]tiazinanil, 1-okso-[l,4]tiazinanil ili l,l-diokso-{l,4]tiazinanil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OH, OCF3, CN, C16-alkil i 0-d.6-alkil.
{0162] Još poželjnije,
Jedinjenja opšte formule (I) imaju fomrule (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1), (ld-2), (la-1-a), (la-2-a), (lb-1-a), (lb-2-a), (lc-1-a), (lc-2-a), (ld-1-a) ili (ld-2-a), gde R<6>označava F iR<9>i R10zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikoalifatični ostatak izabran iz grupe koju čine
gde,
R<14>označava 0,1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-Ci_5-alkil, S02(C1.6-alkil), Ci-6-a1kilen-S02(Ci-6-alkil), Ci.6-alkilen-OH i d-e alkil; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju d^-alkilen-group, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma Ci_6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim između 0, N R15, S, S(O) i SjO)^i gde su ova dva supstituenta R<14>smeštena na različite ugljenikove atome heterocikloalifatičnog ostatka, tako da Ci-e-alkilen-grupa predstavlja most koji obrazuje biciklični heterocikloalifatiČni ostatak; ili
R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva susptituenta R<14>zajedno predstavljaju d-e-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C2.e-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim između 0, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde su ova dva supstituenta R<14>smeštena n3 isti ugljenikov atom heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C3.6-alkilen-grupa obrazuje spiroheterocikloalifatični ostatak; i R<15>predstavlja H, Ci_6-alkil ili C(=0)C1.6-alkil.
[0163] Naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku su izgrupe koju čineSC-01[l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-02Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-03[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanonSC-04Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2J2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-05[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon
SC-06Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-084-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-onSC-094-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-l-metil-piperazin-2-on
SC-10Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-11Amid l-benzii-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-16l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-ciklopropil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-17[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-metanon
SC-18Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,N,4-trimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiselineSC-19[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{l-okso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon
SC-20[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[2-(hidroksimetil)-morfolin-4-il]-metanon
SC-21Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-l
H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-22Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-23[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-meti^
metanon
SC-24Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-25[3-{4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-26[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(l,l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon
SC-29[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3/3-dimetil-piperazin-l-il)-metanon
SC-32[3-(4-Hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
SC-33[l-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
SC-34Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-35Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne
kiseline
SC-36Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-[(l-metoksi-ciklopropil)-metil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-37Amid N-(2-acetilamino-etil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-38Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(methanesulfonamido)-etil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-39Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-40(l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon
SC-41[l-Benzil-3-(4-h)orofenil)-5-(difluoro-metil)-4-metil-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanonSC-42Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(difluoro-metil)-N-{2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-44[l,3-Bis(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{3J3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon
SC-48Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-ciklopropiiJ-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-49Amid l-benzil-N-(l-karbamoil-ciklopropil)-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-504-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-morfolin-2-onSC-51[3-(4-Hlorofenil)-l-[2-(4-fluoro-fenoksi)-etil]-4-metil-5-(trifiuorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-52Etil estar l-[[l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-metil-amino]-ciklopropan-l- karboksilne kiseline
SC-53Amid 3-(4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-{2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-54Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N;4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-554-[3-(4-Hlorofenil)-l-[(3-hiorofenil)-metil]-4-metil-5-(trifluorometil}-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on
SC-56 Amid 3-(4-Hlorofenil)-l-[{3-hlorofenil)-metil]-N,4-đimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-57Amid 3-(4-Hiorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-58Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-feniil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-59Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-60Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[{3-metil-oksetan-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-61 4-[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-
on
SC-62[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-S-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-63Amid 1 benzil-3-(4-hlorofenil) N (l,l-diokso-tiolan-3-il)-N,4-dimetil-5 (trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-64Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-65 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(l-hidroksi-ciklopropil)-metil]-N(4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-664-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on
SC-67Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-68Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N-meti!-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-69Amid 3 (4 hlorofenil) 1 [{3 hlorofenil)-metil] N metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-70Amid 3-(4-hlorofenil)-l-I(3-hlorofenil)-metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-71Amid 3-(4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-72[l-Benzil-3-(4-hlorofenii)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanonSC-73Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-74[3-(4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-75 [l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanonSC-76Amid l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(ciklopropil-metil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-77Amid l-Benzil-N-terc-butil-3-{4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne
kiseline
SC-78Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-79Amid l-benzil-3 (4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2 dimetil-propil) N metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-80Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiselineSC-814-[3-(4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on
SC-82[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-metanonSC-83Amid l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(l,l-diokso-tiolan-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-84Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3,3-dimetil-butil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-85Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-86[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanonSC-87Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-88Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-{2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-894-[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil}-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-onSC-90Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-metil-N-(2'metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-92Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-metil-2-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-93[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon
SC-94[l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanonSC-95[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon
SC-96[l-Benzil-4-metil-5-{trifluorometil)-3-t4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin l-il)-metanon
SC-97[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-{trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
SC-98[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
SC-99[l-Benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
SC-100(l-Benzil-3-{4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
SC-101[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanonSC-102[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-103[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenH^
metanon
SC-104[l-Benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-105[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-piroi-2-il]-morfolin-4-ilmetanon
SC-106 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-107Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-{3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N/4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-108Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-109Amid l-benzil-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-{trifluorometil)-fenil]-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-110Amid l-benzil-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-111Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-{2-hidroksi-2-metil-propil)-N(4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-112Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline,
SC-113Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-114Amid l-benzil-3-{4'hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil}-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-115Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[tl-(hidroksimetil)-ciklopropil]-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-116Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[l-(hidroksimetil)-ciklobutil]-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-117[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)4-metil-5-(trifiuorometil)-lH-pirol-2-il]-[3-(hidroksimetil)-pirolidin-l-ilj-metanon
SC-118Amid l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-119Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-4-etil-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-120Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-ciklopropil-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-121Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-{tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-122Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-l,l-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-123[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-metilsulfonil-pirolidin-l-il}-metanon
SC-124Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-Il-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-propil]-N/4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-125Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metil-propil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-126Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-127Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(3-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-128Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-etil-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-129Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-130Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-{izopropilsulfonil)-etil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-131Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(l,l-diokso-thian-4-il)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-132Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(etilsulfonil)-etil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-133Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(2-tetrahidro-furan-2-il-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-134Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil}-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-135Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[(2S)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-136Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[(2R)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-137[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil^
il)-metanon
SC-138Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N/4-dimetil-N-{tetrahidro-piran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-139Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2,2-dimetil-3-[metil-{2-pirolidin-l-il-etil)-amino]-propil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-140Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(3-metil-izoksazol-5-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-141Amid l-benzil-3-(4 hlorofenil)-N,4-dimetil-N-{l-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-142Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metil-izoksazol-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-143Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-metil}-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-144Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-NJ4-dimetil-N-(pirimidin-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-145[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(4-metoksi-piperidin-l-il)-metanon
SC-146Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(pirazin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-147Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-148Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-149Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-izopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-150Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-izopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne
kiseline
SC-151Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metil-pirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-152Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-153l-[4-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-l-il]-etanon
SC-154[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon
SC-155[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2J2-dimetil-morfolin-4-il)-metanoa
SC-156Amid l-benzil-S^-hloro^-fluoro-fenilJ-N^-dimetil-N-tetrahidro-piran^-il-S-ftrifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-158Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-N-[(lR)-l,2,2-trimetil-propil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-159Amid 1 benzil 3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-ciklopropil-N;4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-160Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(l,l-diokso-tian-4-il)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)'
lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-161Amid l-benzil-3-{4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-{3-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-162[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[2-(metilsulfonil-metil)-pirolidin-l-il]-metanon
SC-163Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-164Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-tetrahidro-furan-2-il-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-165Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-166[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[3-(hidroksimetil)-pirolidin-l-il]-metanon
SC-167Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-168Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-NJ4-dimetil-N-(2-metil-2-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-169Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-izopropil-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-170[l-Benzil-3-(4-hioro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-l,l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon
SC-171 Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-{tl-diokso-tiolan-3-il)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-172Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil|-N-ciklopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-173[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{l,l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon
SC-174Amid l-benzil-N-(2-karbamoil-2-metil-propil)-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-175Amid N-(2-amino-2-metil-propil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-176Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-177Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-178Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[l-(hidroksimetil)-ciklopropil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-179Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[l-{hidroksimetil)-ciklobutil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil}-lH-ptrol-2- karboksilne kiseline
SC-180Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{2,2-dimetil-3-morfolin 4 il propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-181[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[3-(hidroksimetil)-pirolidin-l-il]-metanon
SC-182Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-183Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metil-propil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-184Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{3-hidroksi-l,l-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-185[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-metilsulfonil-pirolidin-l-il)-metanon
SC-186Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-propil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-187Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-cijano-2-metil-propil)-N-metil-5-(tirfluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-188Amid N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-189Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil}-N-metil-N-(3-metilsulfonil-propil)-5-ttrifluorometil)-lH-piro]'2-karboksilne kiseline
SC-190Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-etil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-191Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil}-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-192Amid l'benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(etilsulfonil)-etil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-193Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{l,l-diokso-thian-4-il)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-194Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(izopropilsulfonil)-etil]-N-metil-5-(trifluorometil) IH pirol
2- karboksilne kiseline
SC-195Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-tetrahidro-furan-2-il-etil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-196[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(l,l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon
SC-197Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-198Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-{l-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-199Amid l-benzil-3-(4'hlorofenil)-N-[[(2S)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil3-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-200Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-[[(2R)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-201[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-metilsulfonil-azetidin-l-il)-metanon
SC-202Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N metil-N-(tetrahidro-piran-2-il-metil)-5-{trifluorometil) 1 H
pirol-2- karboksilne kiseline
SC-203Amid l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2,2-dimetil-3-[metil-(2-pirolidin-l-il-etil)-amino]-propil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-204Amid l-benzil-3-(4-blorofenil)-N-metil-N-[(3-metil-izoksazol-5-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-205Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(5-metil-izoksazol-3-il}-metil]-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-206Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-metil-N-[(5-metil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-207Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(pirimidin 4 il metil) 5 (trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-208(l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(4-metoksi-piperidin-l-il)-metanonSC-209l-[4-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-l-il]-etanonSC-210Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(pirazin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-211Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-piirmidin-4-il)-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-212Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-213Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne
kiseline
SC-214Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-izopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiselineSC-215Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-((5-metil-pirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-216Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-217[l-Benzil-3-(4 hlorofenil)-5 {trifluorometiO-lH-pirol^-ill-l^ej^-tetrahidro-imidazofl^
a]pirazin-7-il)-metanon
SC-218Amid l-benzil-3-{4-fluorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-219Amid l-benzil-3-(4-fljorofenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-220Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-221Amid l-benzil-N-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-222Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil}-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
5C-223[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon
SC-224Amid l-benzil-N-(2,2-dimetil-propil)-3-(4-fluorofenii)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-225[l-Benzil-3-(4-fiuorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon
SC-226Amid l-benzii-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-l
H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-227Amid l-benzil-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetii-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-228Amid 1 benzil-N,4-dimetil-N-(2-meti!sulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-3-{4-(trifiuorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-229Amid l-benzil-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-{trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-230Amid l-benzil-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifiuorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-231Amid l-benzil-N-{2-riidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-karboksilne kiseline
SC-232[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon
SC-233Amid l-benzil-N-(2,2-dimetil-propil}-NJ4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-234[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il}-metanon
SC-235Amid l-Benzil-N-(3-hidroksi-2y2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-236Amid l-benzil-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lHpirol-2- karboksilne kiseline
SC-237Amid l-benzil-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-238Amid l-benzil-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-239[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil3-lH-pirol-2-il]-{3-hidroksi-azetidin-l-il}-metanon
SC-240Amid l-benzil-N-(2,2-dimetil-propil}-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(4-{trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-241Amid l-benzil-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-242[1 Benzil-4-metil 5 (trifluorometil) 3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil}-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon
SC-243Amid l-Benzil-3-(4-h!oro-3-fluoro-fenil)-N-(3-hidroksi-2f2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-244Amid l-benzil-3-{4-hloro-3-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-245Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-246Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-247[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon
SC-248Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-249[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon
SC-250Amid l-benzil-3-{4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-(2J2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-251Amid l-benzil-S-tS-hloro^-fluoro-feniO-N-JS-hidroksi^^-dimetil-propiO-N^-dimetil-S-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-252Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N/4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-253Amid 1-benzil 3 (3-hloro-4-fluoro fenil)-N,4-dimetil-N tetrahidro piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-254Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-255[l-Benzil-3-{3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon
SC-256Amid l-benzil-3-{3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-257Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-{2-hidroksi-l,l-dimetil etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-258[l-Benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trffi^
morfolin-4-il)-metanon
SC-259Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propi!)-N-metil-4-metilsulfonil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-260Amid l-benzil-N-(2,2-dimeti!-propil)-N,4-dimetil-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-261Amid 3-{4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-l-[(4-fluorofenil)-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline
SC-262[1-Benzil 3 [2-fluoro-4-(trif1uorometiloksi)-fenil]-4-metil-5 (trifluorometil)-lH pirol 2 il]-morfolin-4-il-metanon
SC-263[l-Benzil-4-metil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)'fenil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-ilmetanon
SC-2644-[l-Benzil-4-metil-2-(morfolin-4-karbonil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-3-il]-3-fluoro-benzonitril
SC-265[3-{4-Hlorofenil)-4-metil-l-t(3-metilsulfonil-fenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
SC-266Amid 3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil|-N-metil-l-[(3-metilsulfonil-fenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH pirol 2 karboksilne kiseline,
opciono u obliku pojedinačnog stereoizomera ili smeše stereoizomera, u obliku slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli ili solvata.
[0164] Pored toga, prednost se daje jedinjenjima prema pronalasku koja izazivaju bar 50% inhibicije, koja je prisutna pri koncentraciji od 3 pM, u fluorescentnom testu za CaV2.2 kanale sa HEK293 ćelijama u kojima su humani CaV2.2 kanali stabilno eksprimovani pri koncentraciji od bar 3 pM, poželjno manjoj od 1000 pM, naročito poželjno manjoj od 300 pM, najpoželjnije manjoj od 100 pM, i čak poželjnije manjoj od 75 pM, dodatno poželjno manjoj od 50 pM, najpoželjnije manjoj od 10 pM.
[0165] U postupku, kvantifikovan je influks Ca<2+>u FLIPR testu uz pomoć boje osetljive na Ca<2+>(tip Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands) u fluorescentnom čitaču ploča (FLIPR 3, Molecular Devices, Sunnvvale, USA), kao što je dalje opisano.
[0166] Jedinjenja prema pronalasku i odgovarajući stereoizomeri i takođe odgovarajuće kiseline, baze, soli i solvati su pogodni za lečenje i/ili profilasku jednog ili više poremećaja i/ili bolesti izabranih iz grupe koju čine bol, poželjno izabran između akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, glavobolje, bola usled zapaljenja i mešovitog bola; moždani udar (neuronska oštećenja prouzrokovana povredom glave); poremećaji raspoloženja; epilepsija; šizofrenija, i neurodegenerativni poremećaji.
[0167] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje prema prikazanom pronalasku za regulaciju CaV2.2 kalcijumovih kanala, poželjno za upotrebu u blokadi CaV2.2 kalcijumovih kanala.
[0168] Prikazani pronalazak se prema tome dalje odnosi na jedinjenje prema pronalasku za profilaksu i/ili lečenje poremećaja i/ili bolesti koje su posredovane, barem delom, barem delom sa CaV2.2 kanalima.
[0169] Izraz "poremećaji i/ili bolesti koji su posredovani, barem delom, sa CaV2.2 kanalima", obuhvata svako od ili sva bolesna stanja.
[0170] Supstance prema pronalasku pošto reaguju,, na primer na CaV2.2 kanale u vezi sa različitim bolestima, tako da on su pogodne kao farmakološki aktivno jedinjenje u farmaceutskim kompozicijama.
[0171] Jedinjenje prema prvom aspektu prikazanog pronalaska i odgovarajući steroizomeri i odgovarajuće soli i solvati su toksikološki sigurni i prema tome su pogodni kao farmakološki aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama.
[0172] U još jednom aspektu prikazanog pronalaska, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije, koje sadrže bar jedno jedinjenje prema pronaalsku i opciono jednu ili više pogodnih, farmacutski prihvatljivih pomoćnih supstanci i/ili ukoliko je pogodno, jedno ili više drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0173] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je pogodna za davanje odraslima i deci, uključujući malu decu i bebe.
[0174] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti u obliku tečnost, polučvrstog ili čvrstog farmaceutskog oblika, na primer u obliku rastvora za injekcije, kapi, sokova, sirupa, sprejeva, suspenzija, tableta, flastera, kapsula, preparata koji se lepe, supozitorija, masti, kremova, losiona, gelova, emulzija, aerosola ili višečestičnih oblika, na primer u obliku peleta ili granula, ukoliko je pogodno presovanih u tablete, sipanih u kapsule ili suspendovanih u tečnosti, i tako takođe davanih kao takve.
[0175] Pored bar jednog jedinjenja prema pronalasku, ukoliko je pogodno u obliku čistog stereozomera, naročito enantiomera ili diasteroizomera, njegovog racemata ili u obliku smeša steroizomera, naročito enantiomera ili diasteroizomera, u bilo kom željenom odnosu mešanja, ili ukoliko je pogodno u obliku odgovarajuće soli ili odgovarajuće u obliku odgovarajućeg solvata, farmaceutska kompozicija prema pronalasku konvencionalno sadrži druge fiziološki prihvatljive farmaceutske pomoćne supstance koje mogu na primer biti izabrane iz grupe koju čine ekscipijenti, punioci, rastvarači, razblaživači, supstance koje su površinski aktivne, boje, konzervanse, sredstva za raspadanje, aditivi za klizanje, lubrikansi, arome i vezivna sredstva.
[0176] Izbor fiziološki kompatibilnih pomoćnih supstanci i takođe njihova količina koja se koristi će zavisiti da li se farmaceutska kompozicija daje oralno, subkutanozno, parenteralno, intravenski, intraperitonalno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno, rektalno ili lokalno, na primer za infekcije kože, mukoznih memebrana i očiju.
[0177] Preparati u obliku tableta, dražea, kapsula, granula, peleta, kapi, sokova i sirupa su poželjno pogodne za oralnu primenu; rastvori, suspenzije, suvi preparati za brzu rekonstrukciju i takođe sprejevi su poželjno pogodni za pranteralnu, lokalnu i inhalcionu primenu. Jedinjenja prema pronalasku korišćena u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku skladištena u rastvorenom obliku ili kao preparati koji se lepe, ukoliko je potrebno sa dodatim sredstvima koja pospešuju prodiranje kroz kožu, su pogodni za preparate za perkutanu primenu. Oblici preparata za oralnu ili perkutanu primenu mogu osloboditi odgovarajuće jedinjenje prema pronalasku takođe na odloženi način.
[0178] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su pripreljene uz pomoć konvencionalnih sredstava, uređaja, postupaka i procesa poznatih u stanju tehnike, kao što su ona opisana u na primer "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th edition, Mack Publishing Companv, Easton, Pa, 1985n3ročito deo 8, poglavlja 76 do 93. Odgovarajući opis je ovde unet kao referenca i čini deo ovog opisa. Količina koja se daje pacijentu odgovarajućih jedinjenja prema pronalasku gore navedene opšte formule I može varirati i zavisi od pacijentove težine ili godina i takođe od načina primene, indikacije i ozbiljnosti poremećaja. Konvencionalno 0,001 do 100 mg/kg, poželjno 0,05 do 75 mg/kg, naročito poželjno 0,05 do 50 mg od bar jednog takvog jedinjenja prema pronalasku je primenjeno po kg pacijentove telesne težine.
[0179] Veruje se da su CaV2.2 kanali uključeni u različite bolesti ili poremećaje kod sisara kao što su ljudi. Oni uključuju bol (npr.; akutni bol, hronični bol, visceralni bol, glavobolju, bol usled zapaljenja, mešoviti bol), moždani udar (neuronska oštećenja kao rezultat povrede glave), epilepsija, poremećaji raspoloženja, šizofrenija, neurodegenerativni poremećaji.
[0180] JoŠ jedno izvođenje prikazanog pronalaska je bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu jednog ili više poremećaja izabranih iz grupe koju čine bol, poželjno bol izabran iz grupe koju čine akutni bol, hronični bol, visceralni bol, glavobolja, bol usled zapaljenja i mešoviti bol; moždani udar (neuronsko oštećenje usled povrede glave); poremećaji raspoloženja; epilepsija; šizofrenija, i neurodegenerativni poremećaji.
[0181] Još jedno izvođenje prikazanog pronalaska je bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu bola, naročito akutnog bola i/ili hroničnog bola i/ili visceralnog bola i/ili glavobolje i/ili bola usled zapaljenja i/ili mešovitog bola.
[0182] Akutni bol prema pronalasku može obuhvatati nociceptivni bol i post-operativni ili hiruški bol.
[0183] Hronični bol prema pronalasku može obuhvatati periferni neuropatski bol kao što je postherpesna neuralgija, traumatska povreda nerva, kompresija nerva ili uklještenje, neuropatija kratkih vlakana, dijabetičarska neuropatija, neuropatski bol usled kancera, sindrom neuspele operacije kičme, trigeminalna neuralgija, bol fantomskog uda; bol usled neuroma, kompleksni regionalni sindrom bola, hronični bol usled artritisa i neuralgije sa njim u vezi, i bol u vezi sa kancerom, hemoterapijom, neuropatija izazvana HlV-om i tretmanom HlV-a; centralni neuropatski bol kao što je bolu vezi sa multipla sklerozom, Parkinsonovom bolesti, bol posle moždanog udara, bolu uled traumatske povrede kičmene moždine, i bol usled demencije; mišićno-skeletni bol kao što je bol usled osteoartritisa i sindrom fibromialgije. Pri lečenju bola usled osteoartritisa, pokretljivost zglobova će se takođe poboljšati jer je smanjen hronični bol. Prema tome, bar jedno jedinjenje za lečenje bola usled osteoartritisa će prirodno takođe poboljšati pokretljivost zgloba kod pacijenata koji pate od osteoartritisa.
[0184] Visceralni bol prema pronalasku može obuhvatati intersticijalni cistitis, sindrom nervoznih crevam Kronovu bolest i sindrom hroničnog bola u karlici.
[0185] Bol usled zapaljenja prema pronalasku može obuhvatati reumatoidni artritis i enometrioze.
[0186] Glavobolja prema pronalasku može obuhvatati migrene, klaster glavobolje, sindrom tenzion glavobolje, facijalni bol i glavobolju izazvanu sa drugim bolestima.
[0187] Mešoviti bol prema pronalasku može uključivati bol u donjem delu leđa, bol u vratu i ramenu, sindrom gorućih usta i kompleksni regionalni sindrom bola.
[0188] U još jednom izvođenju pronalaska, bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku je naročito pogodno za tretiranje i/ili profilaksu poremećaja raspoloženja.
[0189] Poremećaji raspoloženja prema pronalasku mogu obuhvatati anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, poremećaj panike, specifične fobije, na primer, specifične životinjske fobije, socijalne fobije, opsesivno-kompulsivni poremećaj, agorafobiju, sindrom post-traumatičnog stresa, zavisnost (uključujući zavisnost, odvikavanje i/ili vraćanje lekovima, uključujući opijate, ali takođe droge kao što su kokain, opijati, alkohol i nikotin), generalizovani anksiozni pormećaji, pojedinačne epizode ili povratni poremećaj velike (major) depresije i distimični poremećaji, ili bipolarni poremećaji, na primer, bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II i ciklotimični poremećaj.
[0190] U još jednom izvođenju, bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku je naročito pogodno za lečenje i/ili profilaksu.
[0191] Epilepsija prema pronalasku može obuhvatati parcijalne napade kao što su epilepsija temporalnog režnja, odsustvo napada generalizovanih napada, i tonično/klonički napadi.
[0192] U još jednom izvođenju pronalaska, bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku je naročito pogodno za lečenje i/ili profilaksu neurodegenerativnih poremećaja.
[0193] Neurodegenerativni poremećaji prema pronalasku mogu obuhvatati Parkinsovonu bolest, Alchajmerovu bolest, multipla sklerozu, neuropatije, Hantingtonovu bolest, staračko oštećenje sluha i amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS).
[0194] Naročito poželjno, bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku je pogodno za lečnjenje i/ili profilaksu jednog ili više poremećaja i/ili bolesti izabranog iz grupe koju čine bol, poželjno bol izabran iz grupe koju čine akutni bol, hroničan bol, visceralni bol, glavobolja, bol usled zapaljenja i mešoviti bol; migrena; depresija; neurodegenerativne bolesti, poželjno izabrane iz grupe koju čine multipla skleroza, Alzhajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest; kognitivne disfunkcije, poželjno stanja kognitivne deficijencije, naročito poželjno poremećaji pamćenja; zavisnost od lekova; zloupotreba lekova; simptomi odvikavanja pri zavisnosti od lekova; razvoj tolerance na lekove, poželjno razvoj tolerance na prirodne ili sintetičke opijate; zavisnost od droga; zloupotreba droga; simptomi odvikavanja pri zavisnosti od droga; zavisnost od alkohola; zloupotreba alkohola i simptoma odvikavanja pri zavisnosti od alkohola.
[0195] Najpoželjnije, bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku je pogodno za lečenje i/ili profilaksu bola, poželjno bola izabranog iz grupe koju čine akutni bol, hronični bol, visceralni bol, glavobolja, bol usled zapaljenja i mešoviti bol.
[0196] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje prema prikazanom pronalasku i jedno ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih sredstava za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju poremećaja i/ili bolesti koje su posredovane, barem delom , barem delom sa CaV2.2 kanalima.
[0197] Posebno, prikazani pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenje prema prikazanom pronalasku i jedan ili više farmaceutski aktivnih sredstava za profilaksu i/ili lečenje poremećaja i/ili bolesti izabranih iz grupe koju čine bol, poželjno bol izabran iz grupe koju čine akutni bol, hronični bol, visceralni bol, glavobolja, bol usled zapaljenja i mešoviti bol; moždani udar {neuronsko oštećenje koje potiče od traume glave); poremećaji raspoloženja; epilepsija; šizofrenija, i neurodegenerativni poremećaji.
[0198] Najpoželjne je jedinjenje prema prikazanom pronalasku jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava za profilaksu i/ili lečenje bola, poželjno bola izabranog iz grupe koj čine akutni bol, hronični bol, visceralni bol, glavobolja, bol usled zapaljenja i mešoviti bol.
[0199] Dodatna farmaceutski aktivna sredstva u lečenju bola mogu uključivati, na primer, i) opijatne agoniste ili antagoniste, ii) antagoniste kalcijumovih kanala, iii) agoniste ili antagoniste 5HT receptora, iv) antagoniste natrijumovih kanala, v) agoniste ili antagoniste NMDA receptora, vi) selectivne inhibitore COX-2, vi i) NKI antagoniste, viii) nesteroidne antiinflamatorne lekove ("NSAID"), ix) selektivne inhibitore preuzimanja serotonina ("SSRI") i/ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrina ("SSNRI"), x) triciklični antidepresivi, xi) modulatori norepinefrina, xii) litijum, xiii) valproat, xiv) neurontin (gabapentin), xv) pregabalin.
[0200] Dodatna farmaceutski aktivna sredstva u lečenju despresije ili anksioznosti mogu obuhvatati druge antidepresive ili sredstva protiv anksioznosti, kao što su inhibitori preuzimanja norepinefrina, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRIs), inhibitori monoamin oksidaze (MAOls), reverzibilni inhibitori monoamin oksidaze (RIMAs), inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagonisti adrenoreceptora, atipični anti-depresivi, benzodiazepini, agonisti i antagonisti 5-HT1 A, naročito parcijalni agonisti 5-HT1A, antagonisti neurokinin 1 receptora, atagonisti faktora oslobađanja kortikotropina (CRF)s, i njihove faramaceutski prihvatljive soli.
[0201] Još jedno izvođenje prikazanog pronalaska se prema tome odnosi na upotrebu bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili profilaksu jednog ili više poremećaja ili bolesti, naročito izabranih iz grupe koju čine bol, poželjno bol izabran iz grupe koju čine akutni bol, hronični bol, visceralni bol, glavobolja, bol izazvan zapaljenjem i mešoviti bol; moždani udar; poremećaji raspoloženja; epilepsija; šizofrenija, i neurodegenerativni poremećaji.
[0202] Sva poželjna izvođenja prvog aspekta pronalaska su poželjnavice versanaspram drugih aspekata i izvođenja.
[0203] Efikasnost protiv bola može biti pokazana, na primer na Bennetovom ili Čungovom modelu (Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononuropathv in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathv produced by segmenta! spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), eksperimentima udaranja repom (npr. prema D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) ili testom sa formalinom (npr. prema D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4,161-174).
DOBIJANJE
[0204] Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja (I) prema pronalasku mogu biti pripremljena različitim postupcima. Nekoliko primera sinteza je istaknuto na sledećim sintetskim šemama 1 do 7. Postupci pomenuti u njima su takođe poznati osobama iz struke i specifični reakcioni uslovi mogu biti lako prilagođeni različitim supstratima.
[0205] Radi jasnoće, ostaci R' i R" na šemama 1 do 7 predstavljaju sledeće strukture
r\
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena naročito od aril aledhida koji su komercijalno dostupni ili se mogu lako pripremiti prema standardnim postupcima poznatim u ovoj oblasti. Pogodne sinteze uključuju opte intermedijere IN-1 do kojih se dolazi iz odgovarajućih aril aldehida (Šema 1).
SI: (i) MePPh3Hal, baza; (ii) Nal, NaTs, CAN; (iii) NEt,.
S2: R5-CH2N02, baza.
S3: CN-CH2C02Et.
[0206] Takvi intermedijeri IN-1 se lako pretvaraju u jedinjenja prema prikazanom pronalasku kao Što je istakunuto na šemi 2.
SI: R<4>= CF3: ICF3, H202, FeS04(naročito za R5 * H) ili CF3S02CI, Rull-kat, svetio; R<4>= CF2H: (i) DMF,
POCI3;
(ii) Deokso-fuor.
S2: R"-X, baza (za n * 0) ili R"-OH, PPh3, DIAD/DEAD (za n = 1) ili R"-X, kat. (npr. Cul, Pd") (za n=0). S3: standardna hidroliza estra, npr. NaOH, H20.
S4: standardni postupak amidacije, npr. HNR<9>R<10>, EDI, HOAt.
[0207] Alternativni sintetski put do specifičnih intermedijera IN-6 polaze od trifluoroacetilacetofenona praćenim kuplovanjem i obrazovanjem pirola sa supstituisanim derivatima glicina, kao što je prikazano na Šemi 3
SI: (COCI)2, DMF.
S2: baza.
S3: baza, H20
[0208] Još jedna alternativna sinteza do intermedijera tipa IN-6 uključuje kuplovanje između pirola i aril jedinjenja katalizovano prelaznim metalom, kao što je prikazano na šemi 4.
SI: ICF3, H202, FeS04naročito za R5 * H) ili CF3S02CI, Rull-kat, svetio.
S2: N-Hal-sukcinimid (npr. NBS).
S3: R"-X, baza (za n * 0) ili R"-OH, PPh3, DIAD/DEAD (za n = 1).
S4: (i) HB(OR)2, Pdll-kat.; (ii) R'-X, Pdll-kat.; ili R'-M (M = ZnX, B(OR)2, SnX3...), Pdll-kat.
[0209] Uvođenje amida može se takođe postići u ranijem stadijumu sinteze kao na primer na šemama 5, 6 i 7.
SI: standardni postupci amidacije, npr. HNR<9>R<10>, EDI, HOAt.
S2: R<4>= CF3: ICF3, H202, FeSO«(naročito za R5 * H) ili CF3S02CI, Rull-kat, svetio; R<4>= CF2H: (i) DMF,
POCI3;
(ii) Deokso-fluor.
S3: R"-X, baza (za n * 0) ili R"-OH, PPh3, DIAD/DEAD (za n = 1) ili R"-X, kat. (npr. Cul, Pd") (za n =
0).
SI: standardni postupci amidacije, npr. HNR<9>R<10>, EDI, HOAt.
S2: R"-X, baza (za n * 0) ili R"-OH, PPh3, DIAD/DEAD (za n = 1) ili R"-X, kat. (npr. Cul, Pd") (za n =
0).
SI: standardni postupci amidacije, npr. HNR<9>R<10>, EDI, HOAt.
S2: R<4>= CF3: ICF3, H202, FeS04(naročito za R5*H) ili CF3S02CI, Rull-kat, svetio; RA= CF2H: (i) DMF,
POCI3;
(ii) Deokso-Fluor.
PRIMERI
[0210] Sleđeći primeri dalje prikazuju pronalazak ali njihova svrha nije da ograniče njegov obim.
[0211] Pominjanje "ekvivalenata" ("ek." ili "ekv" ili "ekviv.") označava molarne ekvivalente, "ST" ili "st" označava sobnu temperaturu (23 ± 7 °C), "M" označava koncentraciju u mol/l, "vod." označava vodu, "zas." označava zasićeni, "ras." označava rastvor, "konc." označava koncentrovan.
Boe = rerc-butoksikarbonil
BOP-CI - hlorid bis(2-okso-3- oksazolidiniljfosfonske kiseline
konc. = koncentrovan
d - dan(i)
DCM = dihlorometan
deokso-fluor = bis(2-metoksietil) aminosurnpor trifluorid DIAD = diizopropil azodikarboksilat
DIPEA = diizopropiletilamin
DME - 1,2-dimetoksietan
DMF - dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
DPPA = difenilfosforil azid
Et3N - trietilamin
EtOAc = etil acetat
EDCI = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid
ekv. = ekvivalent(i)
h = sat(i)
LiAIH4= litijum aluminijum hidrid
HATU - 0-(7-azabenzotriazol-l-il)N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat HOAt - l-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBt = 1-hidroksibenzotriazol
min. - minut(i)
MeCN = acetoniril
Mel - metil jodid
MeOH = metanol
Okson = kalijum monopersulfat
iPrOH = izo-propanol
TBD on polistiren = l,5,7-tirazabiciklo[4.4.0]dek-5-en polistiren
TFA - trifluorosirćetna kiselina
TFAA - anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
Ts - para-toiuensulfonil
T3P = anhidrid propilfosfonske kiseline
[0212] Svi polazni materijalni koji nisu eksplicitno opisani ili komercijalno dostupni (podaci o proizvođačima kao što su na primer Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Mavbridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. mogu se naći u Symyx<s>bazi podataka dostupnih hemikalija MDL, San Ramon, US ili SciFinder<®>bazi podataka ACS, VVashington DC, US, respektivno) ili njihova sinteza je već detaljno opisana u specilajnoj literaturi (smernice za eksperimente mogu se naći na priemr u Reaxys<*>bazi podataka Elsevier, Amsterdam, NL ili SciFinder<®>bazi podataka ACS, VVashington DC, US, repspektivno) ili mogu biti pripremljeni koristeći konvencionalne postupka poznate osobi iz struke.
[0214] Prinosi dobijenih jedinjenja nisu optimizirani. Odnosi mešanja rastvarača su uglavnom navedeni u odnosu zapremina / zapremini.
[0215] Reakcije su bile, ukoliko je neophodno, izvedene u inertnoj atmosferi (uglavnom azota). Broj ekvivalenata reagenasa i količine korišćenih rastvarača kao i reakcion temperature i vremena mogu blago varirati između različith izvedenih reakcija istog (opšteg) postupka. Postupci obrade i prečišćavanja su adaptirani prema karakterističnim osobinama svakog jedinjenja i mogu blago varirati za analogne/opšte postupke.
[0216] Svi intermedijerni proizvodi i primeri jedinjenja su analitički karakterisani pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Pored toga, testovi masene spektrometrije (MS, m/z za [M+HJ+) su izvedeni za sva jedinjenja data kao primer i odabrane intermedijerne proizvode.
1. Primeri sinteze jedinjenja
1.1 Sinteza gradivnih blokova karboksiinih kiselina (ACI)
Sinteza l- benzii- 3-( 4- hiorofenil)- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline ( ACI- 01) :
[0217]
Korak 1:1-Hloro- 4-(l-jodo-2-toziletil)benzen
[0218] Balon je napunjen sa natrijum p-toluensulfinatom (19,28 g, 108 mmol) i Nal (16,22 g, 108 mmol) u suvom MeCN (360 ml). Reakciona smeša je barbotirana sa argonom u toku 15 min a zatim je dodat 4-hlorostiren (9,09 ml, 72,2 mmol) i (NH4)2Ce(N03)5(79 g, 144 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 18h u atmosferi argona na sobnoj temperaturi. Zatim je uparen rastvarač pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između H20 (400 ml) i DCM (500 ml). Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (200 ml). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim Na2S203(150 ml),rastvoromsoli (150 ml), osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen do suvog da bi se dobio 28,5 g (94 %) željenog proizvoda.
Korak 2: (E)-l-Hloro-4-(2-tozilvinil)benzen
[0219] l-Hloro-4-(l-jodo-2-toziletil)benzen (28,5 g, 67,7 mmol) je rastvoren u suvom MeCN (376 ml) a zatim je dodat Et3N (18,83 ml, 135 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku lh. Zatim rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM (400 ml) i 1 M ovdenog KHS04(300mL). Slojevi su odvojeni i ogranska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena do suvog da bi se dobilo 19 g (96 %) željenog proizovda.
Korak 3:Etil 3-{4 hlorofenit)-lH-pirol-2-karboksilat
[0220] Pod N2, na 0°C dodato je 60% NaH u mineralnom ulju (3,11 g, 78 mmol) u rastvor (E)-l-hloro-4-(2-tozilvinil)benzen (19 g, 64,9 mmol) u suvom THF-u (300 ml). Posle 5 minuta dodat je etil 2-izocijanoacetat (7,76 mL, 71,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 18h dodat je EtOH (50 mL) i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između EtOAc (400 ml) i H20 (400 ml). Organska faza je isprana sa (100 ml), osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (16,55 g, "102%") je korišćen u sledećem koraku.
Korak 4:Etil l-benzil-3-(4-hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksitat
[0221] Pod N2etil 3-(4-hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksilat (16,5 g, 66,1 mmol) je rastvoren u DMF-u (132 ml) i dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (2,91 g, 72,7 mmol) dok se rastvor hladio u ledenom kupatilu i reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi. Posle 20 min dodat je benzil bromid (9,48 mL, 79 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku 24h. Reakciona smeša je sipana u H20 (200 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (300 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim NaH4CI (2x200 ml), rastvorom soli (150 ml), osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena do suvog pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćana gravitacionom hromatografijom (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 9:1), da bi se dobilo 8 g (36%) željenog proizvoda.
Korak 5: l-Benzii-3-(4-hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksilnakiselina (ACI-01)
[0222] Etil l-benzil-3-(4-hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksilat (8 g, 23,54 mmol) je rastvoren u MeOH (33,4 mL) i THF (33.4 mL) i zatim je dodat vodeni 6M NaOH (33,4 ml, 200 mmol) i reakciona smeša je mešana pri refluksu od 18h. Isparljivi rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Preostala vodena faza je zakišeljena sa vodenim IM HCI do pH=4 i čvrsta supstanca je staložena. Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa hladnim H20. Sakupljena čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, osušena iznad Na2S04, proceđena i rastvor je uparen do suvog i dobijeno je 6,69 g(91%) ACI-01.
Sinteza l- Benzil- 3-( 4- hlorofeniO- 4- metil- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline ( ACI- 02) :
[0223]
Korak 1:(E)-l-Hloro-4-(Z-nitroprop-l-enil)benzen
[0224] Rastvor 4-hlorobenzaldehida (28,57 g, 203 mmol), nitroetana (44,0 mL, 610 mmol) i piperidina (4,01 ml, 40,6 mmol) u toluenu (200 ml) je mešan pri refluksu (Dean-Stark) u toku 6 h i smeša je čuvana na sobnoj temperaturi u toku noći. RastvaraČ je uklonjen pod sniženim pritiskom i proizvod je rekristalisan iz apsolutnog EtOH. Kristali su proceđeni, isprani sa malom količinom apsolutnog EtOH i osušeni da bi se dobilo 23,25 g željenog proizvoda. Matični rastvor je koncentrovan, zagrejan i ohlađen. Još jedna partija kristala je proceđena, isprana sa malom količinom apsolutnogEtOH i osušena u vakumu, da bi se dobilo 3,95 g željenog proizvoda. Ukupni prinos: 27,20 g (68%).
Korak 2:Etil 3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-piro1-2-karboksilat
[0225] 2,6 mmol TBD/g polistirena (21,4 g, 55,7 mmol) je dodato u suspenziju (E)-l-hloro-4-(2-nitroprop-l-enil)benzena (10 g, 50,6 mmol) i etil 2-izocijanoacetata (6,01 g, 53,1 mmol) u i-PrOH (40 ml) i suvom THF-u (40 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Suspenzija je proceđena, isprana sa i-PrOH/THF (1/1, v/v, 40 mL). Spojeni filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 11,0 g (82%) željenog proizvoda.
Korak 3:Etil l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilat
[0226] Etil 3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilat (9 g, 34,1 mmol) je rastvoren u suvom DMF-u (20 ml). Na 0 °C, dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (1,365 g, 34,1 mmol). Posle 20 min. prestalo je razvijanje gasa i dodat je benzil bromid (4,08 mL, 34,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodat je rastvor soli (400 mL), a zatim EtOAc (400 mL). Organski sloj je ispran sa H30 (2 x 400 ml), rastvorom soli (400 mL), osušen (Na2S04) i uparen pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 9:1), da bi se dobilo 8,40 g (70%) Željenog jedinjenja.
Korak 4: l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilnakiselina(ACI-02)
[0227] U suspenziju etil l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilata (8.50 g, 24,0 mmol) u THF-u (15 ml), EtOH (15 ml) i H20 (15 ml) dodat je LiOH-H20 (10,1 g, 240 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksnoj temperaturi u toku 2 h. U reakcionu smešu je dodato još H20 (45 ml) i EtOH (30 ml) i reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u toku noći.
[0228] Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi na sobnu temperaturu i gotovo kompletno je koncentrovana. Dodat je vodeni 1 M KHS04(-240 mL) u reakcionu smešu koja je hlađena na ledenom kupatilu (pH dostigao 1), a zatim je sledelo dodavanje EtOAc (500 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli (2x 400 ml), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je ispran sa minimalnom količinom i-Pr20 i osušen na filteru u toku 1 h da bi se dobiloACI-02(7,26 g, 93%).
Sinteza l- Benzil- 3-( 4- hlorofenil)- 4- metil- 5-( trifluorometil)- lH- pirol- 2- karboksHne kiseline ( ACI- 03) :
[0229]
Korak 1: l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilnakiselina
[0230]ACI-02(250 mg, 0,767 mmol) i FeSO„-7H20 (128 mg, 0,460 mmol) je rastvoreno u DMSO-u (5 ml) da bi se dobio tamno žuti rastvor. Barbotiran je trifluorometil jodid (gasoviti) u toku 2 minuta preko šprica, dajući crveni rastvor. Zatim, je dodato 35% vodenog H202(0,403 mL, 4,60 mmol), dajući egzotremnu reakciju koja je ohlađena sa ledenim kupatilom. Jako tamno braon smeša je mešana u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razdeljena između rastvora soli (25 ml) i EtOAc (25 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloje je ekstrahovan sa EtOAc (2x15 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (2x25 ml), osušeni na Na2S04i koncentrovani u vakumu da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. Proizvod je triturisan sa heptanom i proceđen da bi se dobioACI-03(170 mg, 56%) kao bila čvrsta supstanca.
Sinteza l- benzil- 3- f4- hloro- Z- fluorofenil)- 4- metil- 5-( trifluorometil)- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline
IACI- 04) :
[0231]
Korak 1:{E)-4-Hloro-2-fluoro-l-(2-nitroprop-l-enil)benzen
[0232] 4-Hloro-2-fluorobenzaldehid (10 g, 63,1 mmol), nitroetan (54,6 mL, 757 mmol) i piperidin (1,869 ml, 18,92 mmol) su rastvoreni u toluenu (150 ml) i refluktovani u Dean-Stark uslovima u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarači su upareni. Sirovi proizvod je prečišćen na hromatografskoj koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc 98:2) da bi se dobio željeni proizvod (10,4 g, 76%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 2: Etil 3-{4-hloro-2-fluorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-karboksilat
[0233] U suspenziju (E)-4-hloro-2-fluoro-l-(2-nitroprop-l-enil)benzen (5 g, 23,2 mmol) i etil 2-izocijanoacetata (2,65 mL, 24,4 mmol) u smeši suvog THF-a (20 mL) i i-PrOHa (20 mL) dodat je 2,6 mmol TBD/g polimer (9,8 g, 25,5 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 d. Reakciona smeša je proceđena i ostatak je ispran sa i-PrOH/THF (1:1, 30 mL). Filtrat je koncentrovan i dobijen je željeni proizvod (5,7 g, 87%) kao žuto ulje.
Korak3: Etil l-benzii-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-mettl-lH-pirol-2-karboksilata
[0234] Rastvor etil 3-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-karboksilata (5,7 g, 20,2 mmol) u suvom DMF-u (25 mL) je dodat u kapima u ohlađenu suspenziju 60% NaH u mineralnom ulju (0,89 g, 22,3 mmol) u suvom DMF-u (25 ml). Smeša je mešana na 0 °C u toku 20 min, zatim je u kapima dodat benzilbromid (2,54 mL, 21,3 mmol). Smeša je mešana u toku 10 min na 0 °C, hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno u toku 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NH4CI/leda (1:1, 150 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni na Na2S04i upareni. Zaostali sirov proizvod je prečišćen na hromatografiji na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc 2:1) da bi se dobio željeni proizvod (6,6 g, 88%) kao narandžasto ulje.
Korak 4: Etil l-benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0235] U rastvor etil l-benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilata (3 g, 8,74 mmol) u DMSO-u (45 ml) dodat je FeS04-7 H20 (0,67 g, 2,42 mmol) i H2S04(0,43 ml, 8,07 mmol). Zatim, CF3l je barbotiran u toku 5 min i tamno braon smeša je postala blago topla. Pažljivo je dodat vodeni 35% H202(1,41 ml, 16,1 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 30 min, zatim pažljivo razblažena sa zasićenim vodenim Na2C03 i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni na Na2S04i koncentrovani. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc 95:5) i hromatografije sa reverznom fazom (MeCN/H20) da bi se dobilo željeni proizvod (1,55 g, 44%) kao žuto ulje.
Korak 5:l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorornetil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina
(ACI-04)
[0236] U smešu etili l-benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat (1,55 g, 3,5 mmol) u H20 (20 mL) i EtOH (20 ml) dodat je NaOH (2,82 g, 71 mmol) i smeša je mešana na refluksu u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Reakciona smeša je zakišeljena pomoću vodene 5N HCI i čvrste supstance koje su ovako obrazovane su proceđene i dobijeno je 1,45 g (100%)ACI-04kao beličaste čvrste supstance.
Sinteza l-( 3- hlorobenzil)- 3-( 4- hlorofenil)- 4- metil- 5-( trifluorometil)- lH- piroi- 2- karboksilne kiseline
fACI- 05) :
[0237]
Korak 1:Etil 3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilat
[0238] Rastvor etil l-(3-hlorobenzil)-3-{4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilata (1 g, 3,79 mmol) u suvom DMF-u (5 mL) dodat je u kapima u ohlađenu suspenziju 60% NaH u mineralnom ulju (0,167 g, 4,17 mmol) u suvom DMF-u (5 mL). Smeša je mešana na 0 °C u toku 20 min, zatim je dodat 3-hlorobenzil bromid (0,524 mL, 3.98 mmol) u kapima u toku 5 min. Smeša je mešana u toku na 0 °C, zatim je hlađenje uklonjeno i mešanje je nastavljano u toku 2,5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NH4CI/led (1:1, 50 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni na Na2S04i upareni i ostatak sirovog proizvoda je prečišćen pomoću gravitacion hromatografije na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc 9:1) da bi se dobio željeni proizvod (1,18 g, 80%).
Korak 2: Etil l-(3-hlorobenzil)-3-(4-hlorofenii)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0239] U rastvor etil l-(3-hlorobenzil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilata (1,18 g, 3,04 mmol) u DMSO-u (15 mL) je dodat FeS04-7 H20 (0,253 g, 0,912 mmol) i H2S04(0,162 mL, 3,04 mmol). Zatim, CF3I je barbotiran u toku 5 min i tamno-braon smeša je postala blago topla. Reakciona smeša je ohlađena na ledenom kupatilu do vidljivih čestica čvrste supstance. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i pažljivo je dodat vodeni 35% H202(0,53 mL, 6,08 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 10 min, zatim pažljivo razblažena sa vodenim Na2C03(15 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni na Na2S04i koncentrovani. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije sa revernom fazom (MeCN/H20) da bi se dobio željeni proizvod (737 mg, 53%) kao žuto ulje.
Korak3:l-(3-hlorobenzil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina
(ACI-05)
[0240] U smešu etil l-(3-hlorobenzil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilata (737 mg, 1,6 mmol) u H20 (10 ml) i EtOH (10 ml) je dodat NaOH (1,29 g, 32 mmol) i smeša je mešana pri refluksu u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana sledećeg dana. Dodata je vodena 5N HCI i čvrsta supstanca koja je obrazovana je proceđena i osušena na vazduhu u toku 5 d da bi se dobilo 768 mg jedinjenjaACI-05kao žute čvrste supstance.
Sinteza l- Benzil- 3-( 4- hlorofenin- 5-( trifluorometil)- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline ( ACI- 06) :
[0241]
Korak 1:Etil 3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirol-Z-karboksilat
[0242] Ova reakcija je izvedena u 5 partija pomoću istog postupka. U smešu etil 3-(4-hlorofenil)-1 H-pirol-2-karboksilata [za sitezu vidiACI-01](1,25 g, 5,01 mmol), K2HP04(2,62 g, 15 mmol) i dihlortris(l,10-fenantrolin)-rutenijum(ll) hidrata (71 mg, 0,10 mmol) u suvom MeCN (35 ml) degasiranom argonom dodat je CF3S02CI (1,60 mL, 15 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 16 h na sobnoj temperaturi uz fluorescentnu sijalicu (E27 - 32W, 4000K, 65 mA). Poslel6 h, dodata je dodatna količina CF3S02CI (0,20 mL, 1,88 mmol) i reakciona smeša je menjana u toku noći na sobnoj temperaturi uz fluorescentnu sijalicu. Sve reakcion smeše su spojene i razblažene sa EtOAc (150 mL) i dodata je H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL). Organski slojevi su spojeni i rastvarač je uparen i dobijeno je ulje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 1:1) da bi se dobio željeni proizvod (4,59 g, 58%).
Korak 2: Etil l-benzil-3-(4-hiorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilat
[0243] U rastvor etil 3 (4-hlorofenil) 5 (trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilata (2,0 g, 6,30 mmol) u suvom THF-u (20 ml) je dodat trifenilfosfin (1,899 g, 7,24 mmol) i benzil alkohol (0,720 mL, 6,92 mmol). Dodat je DIAD (1,373 mL, 6,92 mmol) u suvom THF (5 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. THF je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod je rastvoren u EtOAc (20 ml) i dodat je zasićeni NaHC03(40 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml). Spojeni organski sloj je isrpan sa rastvorom soli (50 ml) i osušen iznad Na2S04 i uparen je rastvarač. Ostatak je zajedno uparen sa DCM (10 ml) i zatim mešan u Et20 (20 ml) i Čvrste supstance su proceđene. Filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 3:1) da bi se dobilo 2,6 g (97%) željenog proizvoda kao žutog ulja.
Korak3: l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilnakiselina (ACI-06)
[0244] U rastvor etil l-benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilata (2,59 g, 6,35 mmol) u suvom THF-u (15 ml) je dodat rastvor NaOH (3,9 g, 98 mmol) u H20 (15 mL). Reakciona smeša je mešana u toku noći na 80°C.Dodata jedodatnaporcija NaOH (4,25 g, 106 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C u toku 7 h. Organski rastvarač je uparen i ostatak je zakišeljen sa vodenim 5 M HCI (55 ml). Proizovd je ekstrahovan sa EtOAc (3x20 ml). Spojeni organski sloj je sipran sa rastvorom soli (3x20 mL) i osušen (Na2S04). Preostalo ulje je triturisano sa heptanom (20 mL). Beličasta čvrsta supstanca je proceđena i dobijeno je 1,29 g (51%)ACI-06.
Sintezal-( 3- Hlorobenzil)- 3-( 4- hlorofenil)- 5-( trifluorometil)- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline ( ACI- 07) :
[0245]
Korak 1:Etil l-(3-hlorobenzil)-3-(4-hiorofenil)-5-(trifluoromettl)-lH-pirol-2-karboksilat
[0246] KOt-Bu (265 mg, 2,36 mmol) i 18-kruna-6 (katalitička količina) su dodati u etil 3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)- lH-pirol-2-karboksilat [za sintezu vidi ACI-06] (500 mg, 1,57 mmol) u suvom THF-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana u toku 30 min. i u reakcionu smešu dodat je l-(bromometi!)-3-hlorobenzen (647 mg, 3,15 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u toku noći. Reakciona smeša je zakišeljena sa vodenim IM KHSO,, (4 mL), razblaženim sa H20 (4 ml) i ekstrahovanim sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen (Na2S04), i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao bezbojno ulje (732 mg).
Korak 2:l-(3-Hlorobenzilt-3-(4-htorofenin-5-(trifluorometit)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (ACI-07)
[0247] U sirov etil l-(3-hlorobenzil)-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat (732 mg, maks. 1,57 mmol) u EtOH (2 mL) i H20 (2 mL) dodat je LiOH-H20 (347 mg, 8.28 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa H20 (5 mL) i zakišeljena sa vodenim 1 M KHS04(10 ml) uz hlađenje sa ledenim kupatilom. Talog je proceđen, ispran sa H20 (2x) i osušen na fliteru da bi se dobioACI-07(533 mg, 82% u dva koraka).
Sinteza l- Benzil- 3-( 4- hloro- 2- fluorofenil)- 5-( trifluorometil)- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline( ACI- 08) :
[0248]
Korak 1:4-Hloro-2-fluoro-l-vinilbenzen
[0249] Rastvor KOt-Bu (19,5 g, 174 mmol) u suvom THF-u (300 mL) je ohlađen u kupatilu led/voda. U porcijama je dodat MePPh3Br (62,2 g, 174 mmol) i dobijena je suspenzija, koja je mešana u toku 5 min na 0 °C i 1 h na 15 °C. Zatim, je snižena temperatura na 0 °C i dodat je u kapima rastvor 4-hloro-2-fluorobenzaldehida (25,1 g, 158 mmol) u suvom THF-u (100 ml).Temperatura je polako podignuta na sobnu u toku. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Dodavanje rastvora soli (100 ml) je dovelo do bistrog dvofaznog sistema i bele čvrste supstance. Kobinovani slojevi su dekantovani od čvrste supstace. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je spojen sa čvrstim ostatkom i Et20 (200 ml).Kombinovani slojevi su dekantovani od čvrste supstance. Slojevi su odvojeni, spojeni oraganski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani na kontrolisanom vakuumu od 100 mbar. Preostalo ulje je skupljeno sa pentanom (300 ml) i Na2S04. Suspenzija je triturisana. Ceđenje i ispiranje sa pentanom je dalo filtrat, koji je koncentrovan na kontrolisanom vakuumu od 100 mbar da bi se došlo do 26,76 g (97%, Čistoće 90%) nečistog jedinjenja prema nazivu kao žutog ulja.
Korak 2:4-Hloro-2-fluoro-l-(l-iodo-2-toziletil)benzen
[0250] U mehanički mešanu smešu nečistog 4-hloro-2-fluoro-l-vinilbenzena (26,76 g, 154 mmol), natrijum p-toluensulfinata (28,8 g, 161 mmol) i NaJ (34,6 g, 231 mmol) u MeCN (700 mL) dodat je u porcijama (NH4)2Ce(N03)5(169 g, 308 mmol). Smeša je mešana u atmosferi azota u toku 3 h na sobnoj temperaturi. Tečnost je odvojena dekantovanjem i čvrsta supstanca je isprana sa MeCN (3x100 ml). Rastvarač je uparen u vakuumu i ponovo je rastvorena u EtOAc (500 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (400 ml), vodenim 10 mas.% Na2S203(2x200 ml) i rastvorom soli (200 ml). Organski sloj je osušen (Na2S04) i rastvarač je uparen da bi se dobilo 51,86 g sirovog jedinjenja iz naziva kao žute čvrste supstance.
Korak 3:(E)-4-Hloro-2-fluoro-l-(2-tozilvinil)benzen
[0251] Sirovi 4-hloro-2-fluoro-l-(l-jodo-2-toziietil)benzen (51,8 g, maks. 154 mmol) je rastvoren u smeši Et20 (250 ml), THF-a (50 mL) i EtOAc (80 ml) posle blagog zagrevanja. Pažljivo, dodat je Et3N (23,6 ml, 170 mmol) u porcijama od 2 ml na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u toku 90 min na sobnoj temperaturi. Dodati su vodeni 1 M NaHS04(200 ml) i H20 (100 mL) i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHC03i sa rastvorom soli, osušeni (Na2S04) i proceđeni. Rastvarač je uparen u vakuumu i dobijena je žuta čvrsta supstanca. Ostatak je triturisan u MeOH (50 ml), proceđen i sušen na vazduhu da bi se dobilo 23,04 g (48% u dva koraka) željenog proizvoda kao bele čvrste supstance.
Korak 4:Etil 3-{4-hloro-2-fluorofenil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0252] Suspenzija 60% NaH u mineralnom ulju (0,772 g, 19,3 mmol) u suvom THF-u (30 mL) je dobijena i ohlađena sa vodenim kupatilom. Pripremljen je rastvor (E)-4-hloro-2-fluoro-l-(2-tozilvinil)benzena (5,0 g, 16,1 mmol) i etil 2-izocijanoacetata (1,93 mL, 17,7 mmol) u suvom THF-u (30 ml) i dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u toku 2 h na sobnoj temperaturi.
[0253] Zatim su dodati zasićeni vodeni NH4CI (30 ml), led (ca. 10 g), Et20 (100 mL) i EtOAc (10 ml) da bi se dobio bistri dvofazni sistem. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (30 ml). Spojeni organski slojvi su isprani dva puta sa rastvorom soli, osušeni (Na2S04), zajedno upareni sa DCM i sa toluenom dva puta. Dobijeno tamno ulje je rastvoreno u DCM (nekoliko ml) i proceđeno na silicijum dioksidu (heptan/EtOAc 1:1). Ovo je dalo 3,88 g (90%) željenog proizvoda kao žutog ulja, koje kristališe stajanjem.
Korak 5:Etil 3-{4-hloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0254] U smešu etil 3-(4-hloro-2-fluorofenil)-lH-pirol-2-karboksilata (2,00 g, 7,47 mmol), K2HP04(3,90 g, 22,4 mmol) i dihlortris(l,10-fenantrolin)-rutenijum(ll) hidrata (106 mg, 0,149 mmol) u suvom MeCN degasiranom sa argonom (24 ml) dodat je CF3S02CI (1,59 mL, 14,9 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 18 h na temperaturi od 25-30 °C pored fluorescentne sijalice (E27 - 32W, 4000K, 65 mA). Reakciona smeša je razblažena sa suvim MeCN degasiranim sa argonom (24 ml). Dodati su posebni reagensi: CF3S02CI (398 mL, 3,73 mmol) i dihlortris(l,10-fenantrolin)-rutenijum(ll) hidrat (106 mg, 0,149 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 3 d na temperaturi od 25-30°Cpored fluorescentne sijalice. Zatim su dodati EtOAc (100 ml) i H20 (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHC03i sa rastvorom soli, osušeni (Na2S04) i rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hrmatografijom (silika gel, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 -> 4:1) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je kristalisala iz vrelog heptana da bi se dobilo 1,01 g (40%) željenog proizvoda kao bezbojnih kristala.
Korak 6: Etil l-benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0255] U rastvor etil 3-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilata (1,33 g, 3,96 mmol) u suvom MeCN (20 ml) dodat je K2C03(1,10 g, 7,92 mmol) i benzil bromid (521 mL, 4,36 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Dodatak silicijum dioksida (ca. 2 g) je praćen ceđenjem; filtrat je koncentrovan u vakuumu. Proizvod je zajedno uparen sa toluenom (30 ml), da bi se dobilo 1,75 g (99%, 95% čistoće) željenog proizvoda kao bistrog ulja.
Korak 7: l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilnakiselina (ACI-08)
[0256] U rastvor etil l-benzil-3-(4-hloro-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilata (1,69 g, 3,77 mmol) u DMSO-u (10 ml) dodate su smrvljene granule NaOH (397 mg, 9,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Zatim su dodati 0,3 M vodeni HCI (70 ml) i EtOAc (30 ml) da bi se dobio bistar dvofazni sistem. Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran sa H20 (20 ml) dva puta i sa rastvorom soli dva puta, osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je triturisan u heptanu, proceđen i osušen na vazduhu da bi se dobilo 1,36 g (91%) karboksilne kiseline ACI-08 kao bele čvrste supstance.
Sinteza l- Benzil- 3-( 4- fluorofenil)- 4- metil- 5-( trifluorometil)- lH- pirol- 2- karboksilne kiseline ( ACI- 09) :
[0257]
Korak 1:(E)-l-Fluoro-4-(2-nitroprop-l-enii) benzen
[0258] Rastvor 4-fluorobenzaldehida (5,0 g, 40,32 mmol), nitro etana (3,2 ml, 44,35 mmol), trimetil ortoformijata (9,7 mL, 88,70 mmol), metilamin HCI (2,1 g, 31,44 mmol) i kalijum acetat (2,76 g, 28,22 mmol) u metanolu (50ml) je refluktovan na 80°C u toku 18 h. Metanol je uparen; ostatak je razblažen sa vodom (100 ml), ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa vodom (50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je triturisan sa metanolom (10 mL), proceđen i ispran sa hladnim metanolom (5 mL) da bi se dobio željeni proizvod (1,82 g, 25%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 2:Etil 3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilat
[0259] Etil izocijanoacetat (4,36 mL, 42,09 mmol) i DBU (6,28mL, 42,09mmol) je dodat u rastvor (E)-l-fluoro-4 (2 nitroprop-l-enil) benzena (6,0 g, 33,14 mmol) u THF u (60 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u toku 30 min na sobnoj temperaturi; razblažena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (1x100 ml) i rastvorom soli (75 ml), osušeni (Na2S04) i koncentorvani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gelu; 60-120 meša). Čist proizvod je eluiran sa 10% EtOAc u petroleum etru da bi se dobilo željeno jedinjenje (6,0 g, 73%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Korak 3:Etil l-benzil-3-(4-f luorofe ni I }-4-meti 1-1 H-pirol-2-ka rboksi late
[0260] Rastvor etil 3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karbolsilata (5,5 g, 22,26 mmol) u DMF-u (12 ml) je dodatusmešu 60% NaH (1,1 g, 33,39 mmol) u suvom DMF-u (20 ml) na 0°C u atmosferi N2i smeša je mešana u toku 15 min. Dodat je benzil bromid (2,9 mL, 24,49 mmol) i mešan je na 80°C u toku 12h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodat je rastvor soli (20 ml), razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (75 ml) i rastvorom soli (75 ml), osušeni (Na2S04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (6,5 g, 87%) kao braon obojena čvrsta supstanca.
Korak 4: l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilnakiselina
[0261] Etil l-benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilat (5,0 g, 14,83 mmol) je dodat u rastvor 8M NaOH (30 ml) i katalitičke količine TBAF (0,5 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 110°C u toku 24 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, zakišeljena (pH~2) sa 6N HCI i ekstrahovana sa EtOAc (3x50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (100 ml), osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod (3,8 g, 84%) kao braon čvrsta supstanca.
Korak 5: l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilnakiselina (ACI-09)
[0262] CF3J (10 g) je brabotiran kroz rastvor l-benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (4,0 g, 12,94 mmol) u DMSO-u (40 ml) i FeSO„.7H20 (2,15 g, 7,76 mmol) na ST u toku 5 min. 30% Vodeni H202(8,7 ml, 77,64 mmol) je zatim dodat u 0°C i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 16h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (1x100 ml) i rastvorom soli (50 ml), osušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; 60-120 meša); eluiran sa 10-12% EtOAc u petroleum etru da bi se dobioACI-09(1,7 g, 35%) kao bela čvrsta supstanca.
[0263]l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-(4-(trifluoromekiselina
(ACI-10), l-benzil-4-meti l-3-(4-(trif I uorometo ksi)f eni I }-5-{trif luorometil)-lH-pirol-2-karboksil na
kiselina(ACI-11),l-benzil-3-(4-hloro-3-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (ACI-12) i l-benzil-3-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilnakiselina (ACI-13)su sintetizovani analognoACI-09 ,pomoću odgovarajućih benzaldehida.
1.2 Sinteza aminskih gradivnih blokova koji nisu komercijalno dostupni (AMN)
Sinteza ( l- metoksiciklopropil) metanamin hidrohlorida ( AMN- 22) :
[0264]
[0265] l-(Aminometil)ciklopropanol (250 mg, 2,87 mmol) je rastvoren u DCM-u (8 ml) u suvom DMF-u (2 ml). Boc20 (626 mg, 2,87 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak (koji još sadrži DMF) je parcijalno raspodeljen između rastvora soli (10 ml) i EtOAc (10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x10 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (2x10 ml) i osušeni na Na2S04pre koncentrovanja u vakuumu da bi se dobilo 505 mg (94%) bledo žutog ulja koje je očvrslo stajanjem. Prema *H-NMR ovo je smeša očekivanog proizvoda i 40% Boc20. Intermedijer je rastvoren u suvom THF (2 ml) i rastvor je dodat u kapima na sobnoj temperaturi u 2,4M LiAIH4u THF-u (6 ml, 14,40 mmol). Smeša je mešana na 70 °C u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i polako je dodat zasićeni vodeni Na2S04(20 ml), Turbidna smeša je proceđena preko Celite-a i isprana sa EtOAc i slojevi su odvojeni. Organski sloj je isrpan sa rastvorom soli (2x20 ml) i osušen iznad Na2S04pre koncentrovanja u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod (150 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 2:terc-Butil (l-metoksiciklopropil)metilkarbamat
[0266] terc-Butil (l-hidroksiciklopropil)metilkarbamat (150 mg) je rastvoren u suvom DMF-u (2 ml) i dodat je Cs2C03(313 mg, 0,961 mmol), a zatim MeJ (0,053 ml, 0,841 mmol). Bledo žuta suspenzija je mešana u zatopljenom sudu na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodato je još MeJ (0,050 ml, 0,801 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku 2 d. Reakciona smeša je razdeljena između vodenog zasićenog NaHC03(25 ml) i EtOAc (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x10 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim zasićenim rastvorom NaHC03(2x25 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2x25 ml) i osušen na Na2S04pre koncentrovanja u vakuumu i dobijeno je žuto ulje. Proizvod je proceđen preko čepa od silika gela (eluent heptan/iPr20 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naziva (90 mg, 16% iz l-(aminometil)ciklopropanol) kao bezbojno ulje.
Korak 3:(l-Metoksiciklopropil)metanamin hidrohlorid (AMN-22)
[0267] 4M HCI u dioksanu (0,447 mL, 1,789 mmol) je dodat u kapima u rastvor terc-butil (1-metoksicikopropil)metilkarbamata (90 mg, 0,447 mmol) u suvom dioksanu (1 ml) u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je uparena do suvog i ostatak je ponovo uparen sa Et20 da se dobije 57 mg (93%)AMN-22kao žuta čvrsta supstanca.
Sinteza l-(( metilamtno) metiOciktopropartot hidrohlorida ( AMN- 24) :
[0268]
Korak 1:1-Hidroksi-N-metilciklopropankarboksamid
[0269] U rastvor 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (250 mg, 2,45 mmol) i Et3N (0,851 mL, 6,12 mmol) u DCM-u (5 mL) je dodat zatim metilamin HCI (207 mg, 3,06 mmol), EDCI (540 mg, 2,82 mmol) i HOAt (333 mg, 2,45 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja u toku 5 d, smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:1 0:1) da bi se dobio željeni proizvod (220 mg, 78%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: l-((Metilamino)mettl)ciklopropanolhidrohlorid (AMN-24)
[0270] U rastvor 1-hidroksi-N-metilciklopropan karboksamida (110 mg, 0,955 mmol) u suvom Et20 (2 ml) dodat je IM BH3u THF-u (4,78 ml, 4,78 mmol). Reakciona smeša je refluktovana u toku 2,5 h, ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je MeOH (0,5 ml). Dodat je u kapima IM HCI u Et20 (9,55 ml, 9,55 mmol) i smeša je mešana u toku 1,5 h. Čvrsta supstanca je proceđena i preneta u balon i zajedno isparena sa Et20 da bi se dobilo 94 mg (72%)AMN-24kao bezbojne staklaste čvrste supstance.
Sinteza N, 3. 3- trimetilbutan- l- amin hidrohlorida ( AMN- 38) :
[0271]
Korak 1:terc-Butil 3,3-dimetilbutilkarbamat
[0272] U ohlađeni (0 °C) rastvor 3,3-dimetilbutan-l-amina (866 mg, 8,56 mmol u DCM-u (9 ml) je dodat Boc20 (1,87 g, 8,56 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa zasićenim vodenim NaHC03(20 ml) i ekstrahovana sa DCM-om (10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i upareni i dobijen je željeni proizvod (1,72 g, 100%) kao bezbojno ulje.
Korak 2:terc-Butil 3,3-dimetilbutil(metil)karbamat
[0273] U rastvor terc-butil 3,3-dimetilbutilkarbamata (1,72 g, 8,56 mmol) u suvom DMF-u (20 mL) je u porcijama dodat 60% NaH u mineralnom ulju (685 mg, 17,12 mmol) u atmosferi N2. Posle 30 min, dodat je u kapima MeJ (2,68 mL, 42,8 mmol) uz hlađenje ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 d, sipana na led-H20 i ekstrahovana sa Et20 (30 ml). Organski sloj je mešan (Na2S04) i koncentrovan da se dobije željeni proizvod (1,43 g, 63%, 80% čistoća) kao bezbojno ulje.
Korak 3:N,3,3-Trimetilbutan-l-amin hidrohlorid (AMN-38)
[0274] 4 M HCI u dioksanu (4,05 mL, 16,2 mmol) je dodata u kapima u rastvor terc-butil-3,3-dimetilbutil(metil)karbamata (436 mg, 1,62 mmol) u suvom dioksanu (4 ml) u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 d. Smeša je uparena do suvog, zajedno uparena sa DCM-om (15 ml) i ostatak je mešan u Et20 u toku 30 min. Čvrste susptance su proceđene, isprane sa Et20 i osušene na vazduhu da bi se dobioAMN-38(222 mg, 72%) kao bela čvrsta supstanca.
Sinteza N, 2- Dimetil- 2- morfolinopropan- l- amin hidrohlorid ( AMN- 39) :
[0275]
Korak 1:terc-Butil 2-metil-2-morfolinopropilkarbamat
[0276] U rastvor 2-metil-2-morfolinopropan-l-amina (531 mg, 3,36 mmol) u DCM-u (5 mL) dodat je Boc20 (732 mg, 3,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1,5 h reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa DCM (30 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO,i) i upareni da bi se dobio željeni proizvod (770 mg, 89%) kao žuto ulje.
Korak 2:terc-Butil metil(2-metil-2-morfolinopropil)karbamat
[0277] U suspenziju 60% NaH u mineralnom ulju (238 mg, 5,96 mmol) u suvom DMF-u (5 mL) u kapima je dodat rastvor terc-butil 2-metil-2-morfolinopropilkarbamata (770 mg, 2,98 mmol) u suvom DMF-u (5 ml). Posle 30 min dodat je u kapima MeJ (0,928 mL, 14,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 d, sipana u H20 i ekstrahovana sa Et20 (30 ml). Organski sloje je osušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobio željeni sirovi proizvod (970 mg,) kao svetio žuto ulje.
Korak 3:N,2-Dimetil-2-morfolinopropan-l-amin hidrohlorid (AMN-39)
[0278] 4 M HCI u dioksanu (0,890 mL, 3,5 mmol) je dodat u kapima u rastvor terc-butil metil(2-metil-2-morfolinopropil)karbamata (970 mg, maks. 2,98 mmol) u suvom dioksanu (5 ml) u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Smeša je uparena do suvog i ostatak je mešan u Et20 u toku noći. Čvrsta susptanca je proceđena, isprana sa Et20 i osušena na vazduhu da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u suvom dioksanu (2 ml) i dodat je 4 M HCI u dioksanu (0,890 mL, 3,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je razblažena sa Et20 i čvrsta supstanca je proceđena, što je dovelo doAMN-39(453 mg, 73% u 2 koraka).
Sinteza N, 2- dimetil- 2-( metil5ulfonil) propan- l- amina( AMN- 43) :
[0279]
Korak 1:N,2-Dimetil-2-(metilsulfonil)propanamid
[0280] U suspenziju natrijumove soli metansulfinske kiseline (310 mg, 3,04 mmol) u suvom DMF-u (3,5 ml) dodat je suvi piridin (0,5 ml) i 2-bromo-N,2-dimetilpropanamid (365 mg, 2,027 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 50°C u toku noći, ohlađena i dodati su H20 (5 ml) i EtOAc (10 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dva puta sa EtOAc (5 ml). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (20 ml) i osušene iznad Na2S04. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i mešan u heptanu (25 ml). Čvrste supstance su proceđene i dobijen je željeni proizvod (88 mg, 23%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 1:N,2-Dimetil-2-(metilsulfonil)propan-l-amin (AMN-43)
[0281] AICI3(101 mg, 0,759 mmol) je ohlađen na 0°C u atmosferi azota i dodat je Et20 (2 ml). Dodat je suv THF (2 ml) posle 10 min. A zatim je dodat 2,4 M LiALH4u THF-u (0,632 ml, 1,518 mmol). Posle 30 min. dodat je u kapima rastvor N,2-dimetil-2-(metilsulfonil)propanamida (68 mg, 0,379 mmol) u suvom THF-u (3 ml). Omogućeno da se temperatura popne do sobne temperature u toku noći. Smeša je ohlađena (0°C) i dodat je rastvor THF-a (5 ml) i H20 (5 ml). Dodata je IN HCI (6 ml) u vodi, a zaim je zabažen sa čvrstom supstancom NaHC03. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Dodat je DCM (10 ml) u suspenziju i proceđen je. Ostatak je ispran sa DCM (10 ml). Vodeni sloj filtrata je odvojen i ekstrahovan dva puta sa DCM (10 ml). Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli (20 ml) i osušena iznad Na2S04. Koncentrovana u vakuumu i dobijen je aminAMN-43(25 mg, 30%, 72% Čistoća) kao bela čvrsta supstanca.
1.3 Derivati pirola (SC)
Opšti postupak za sintezu derivata pirola ( SC ) :
[0282]
Opšti postupak 1 ( GP- 1) :
[0283]ACI(1 ekv.) iAMN(1 - 1,5 ekv.) su rastvoreni u DME, dodati su BOP-CI (1 - 2,5ekv.) i DIPEA (3 - 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 2-4 h i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi.
[0284] Dodati su zasićeni vodeni NaHC03 i EtOAc. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2S04i upareni. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni.
Opšti postupak 2 ( GP- 2) :
[0285] U rastvorACI(1 ekv.) iAMN(1 -1,2 ekv.) u DCM dodat je EDC1 (1 - 1,2 ekv.), a zatim HOAt (0,lekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4-16 h. Reakciona smeša je isprana sa vodenim 1 M KHS04i zasićenim vodenim NaHC03, osušena iznad Na2S04i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni.
Opšti postupak 3 ( GP- 31:
[0286] U rastvor koji se meša ACI (1 ekv.) i DIPEA (2 - 4 ekv.) u DCM ili THF dodat je HATU (1 ekv.) i mešanje je nastavljeno u toku 15 min na 0°C.AMN(1 ekv.) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 12 48 h. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03, vodenim NH4CI i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni.
Opšti postupak 4 ( GP- 4) :
[0287] U rastvor koji se mešaACI(1 ekv.) i DIPEA (2 - 4 ekv.) u DCM dodat je EDCI (1,2 ekv.), a zatim HOBt (0,2 ekv.) i mešanje je nastavljeno u toku 15 min 0°C.AMN(1 ekv.) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 12-72 h. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni.
Opšti postupak 5( GP- 5) :
[0288] U rastvor koji se mešaACI(1 ekv.) i DIPEA (2 - 4 ekv.) u THF-u dodat je HATU (1 ekv.) i mešanje je nastavljeno u toku 15 min na 0°C.AMN(1 ekv.) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 12-48 h. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHC03, vodenim HCI rastvorom (pH 5) i rastvorom soli, osušena iznad MgS04i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni.
Opšti postupak 6 ( GP- 61:
[0289] U rastvor koji se mešaACI(1 ekv.) i DIPEA (2 - 4 ekv.) u DCM ili THF dodat je HATU (1,0 ekv.), i mešanje je nastavljeno u toku 15 min 0°C.AMN(1 ekv.) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 12-72 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim vodenim NaHC03i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni.
Primer sinteze SC- 02:
Korak 1: l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-neopenti!-lH-pirol-2-karboksamid
[0290] U suspenzijuACI-01(2 g, 6,42 mmol) u DCM-u (32 ml) je dodato N,2,2-trimetilpropan-l-amina (1,06 g, 7,70 mmol) i DIPEA-a (2,23 ml, 12,83 mmol). U željeni bistar rastvor je dodat EDCI (1,353 g, 7,06 mmol) i HOAt (0,087 g, 0,642 mmol) na 0°C i žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je isprana sa zasićenim vodenim NH4CI i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i uparena. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 95:5 -> 90:10 -> 80:20) da bi se dobilo 2,22g (88%) željenog jedinjenja.
Korak 2:Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-
karboksilne kiseline (SC-02)
[0291] U rastvor l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-neopentil-l H-pirol-2-karboksamida (200 mg, 0,506 mmol) u suvom DMSO-u (10 ml) dodat je FeS04-7H20 (134 mg, 0,481 mmol). JCF3 je barbotiran kroz smešu u toku 1 min. Posle 10 min dodat je H202(35% (mas./mas. u H20, 0,266 ml, 3,04 mmol). Smeša je razblažena sa Et20 (50 ml) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 4:1) i trituracijom iz i-Per20 (2x 2 ml) dobijen jeSC-02(59 mg, 25%).
Primersinteze SC- 03:
Korak 1: (l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-ii)(morfolino)metanon
[0292] U rastvorACI-02(3,60 g, 11,1 mmol) i morfolina (1,02 ml, 11,6 mmol) u DCM-u (30 ml) dodat jeEDCI(2,22 g, 11,6 mmol), a zatim HOAt (0,15 g, 1,1 mmol) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je isprana sa vodenim 1 M HCI (30 ml) i vodenim zasićenim NaHC03(30 ml), osušena (Na2S04) i koncentrovana. Kristalizacijom (heptan/EtOAc) ostatka dobijen je željeni proizvod (3,44 g, 79%). Kristalizacijom (MeOH) koncentrovane matične tečnosti dobijena je još jedna partija (315 mg, 7%). Ukupni prinos: 3,75 g (86%).
Korak2:[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon
(SC-03)
[0293] U rastvor (l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-il)(morfolino)metanona (500 mg, 1,27 mmol) u DMSO-u (10 ml) dodat je FeSO47H20 (211 mg, 0,760 mmol). Uz intenzivno mešanje, JCF3barbotiran je kroz reakcionu smešu u toku 1 min. Reakciona smeša je mešana u toku 1 min., posle toga je dodat H202(35% (mas./mas.) u H20, 0,665 mL, 7,60 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h i dodati su Et20 (50 ml) i rastvor soli (30 ml). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli (2x 30 ml), proceđen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prvo prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 96:4 -> 60:40) i zatim kristalizacijom (heptan/EtOAc) dobijen jeSC-03(196 mg, 33%).
PrimersintezeSC- 04:
Korak 1: l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-neopentii-lH-pirol-2-karboksamid
[0294] U rastvorACI-02(3,60 g, 11,1 mmol), N,2,2-trimetilpropan-l-amina (2,28 g, 16,6 mmol) i DIPEA (8,11 mL, 46,4 mmol) u DME (30 ml) dodat je BOP-CI (5,91 g, 23,21 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u toku Ih. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi na sobnoj temperaturi i dodati su EtOAc (70 ml) i vodeni 1 M HCI (75 ml). Posle ceđenja čvrste supstance, oraganski sloj je odvojen, ispran sa vodenim zasićenim NaHC03(75 ml), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Kristalizacijom (heptan/EtOAc) dobijena je prva partija željenog proizvoda (1,064 g, 24%). Kristalizacijom (MeOH) iz matične tečnosti dobijena je druga partija (1,686 g, 37%). Poslednjom kristalizacijom (heptan/EtOAc) iz matične tečnosti je dobijena treću partija jedinjenja prema nazivu (750 mg, 17%). Ukupni prinos 3,539 g (78%).
Korak 2:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-
pirol-2-karboksilne kiseline (SC-04)
[0295] U rastvor l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil N neopentil 1 H pirol 2 karboksamida (400 mg, 0,978 mmol) u DMSO-u (10 mL) dodat je FeS04-7H20 (258 mg, 0,929 mmol). Uz intenzivno mešanje, ICF3barbotiran je kroz reakcionu smešu u toku 1 min. Reakciona smeša je mešana u toku 1 min., posle čega je dodat H202(35% (mas./mas.) u H20, 0,514 mL, 5,87 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 15 min. i dodati su Et20 i rastvor soli. Organski sloje je odvojen, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prvo prečišćen hraomatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 4:1), a zatim preparativnom LMCS i kristalizacijom (Me0H/H2O) da bi se dobioSC-04(126mg, 27%).
Primer sinteze SC- 09:
Korak 1:4-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-l-metil-
piperazin-2-on (SC-09)
[0296]SC-08(100 mg, 0,210 mmol) je rastvoren u suvom DMF-u (2 ml), dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (20 mg, 0,50 mmol) i smeša koja je blago penila je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 min. Zatim, je dodat MeJ (0,04 mL, 0,630 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodeni 1 M KHS04(10 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x10 ml). Organski sloj je ispran sa vodenim IM KHS04(2x10 ml), vodenim zasićenim NaHC03(2x10 ml) i rastvorom soli (2x10 ml) pre sušenja iznad Na2S04i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silicijum dioksid, heptan/EtOAc 80:20 do 40:60) da bi se dobioSC-09(31 mg, 30%) kao bezbojna pena.
Primer sinteze SC- 18:
Korak 1:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,N,4-trimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne
kiseline(SC-18)
[0297]ACI-03(80 mg, 0,203 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (3 mL). Rastvor je pomešan sa Et3N (71 ml, 0,508 mmol) i mešan u toku 10 min. na sobnoj temperaturi. Dodat je 2M dimetilamin u THF-u (305 ml, 0,609 mmol), a zatim 50% mas./mas. T3P u DMF-u (178 mL, 305 mmol). Temperatura je podignuta na 50 °C i reakciona smeša je mešana u toku noći. Dodati su dodatni reagensi: 2M dimetil amin u THF-u (305 ml, 0,509 mmol) i 50% mas./mas. T3P u DMF-u (178 ml, 305 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50" Cu toku 4 d. Temperatura je snižena na sobnu temperaturu; reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc (30 ml) i razblaženom vodenom Na2C03(15 ml) da bi se dobio bistar dvofazni sistem. Faze su odvojene, i organska faza je isprana dva puta sa 1 M NaOH (10 ml), a zatim rastvorom soli, dva puta sa razblaženim vodenim NH4CI (10 mL) i rastvorom soli. Sušenje (Na2S04) je praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Ostatak je korišćen za preparativnu TLC (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 4:1), dajući 40 mg (47%) pirolaSC-18kao paperjaste bele čvrste supstance.
Primer sinteze SC- 19:
Korak 1:[l-Benzil-3-(4-hlorofenilH-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{l-okso-[l,4]tiazinan-4-
il)-metanon (SC-19)
[0298] U suspenziju (l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-il)(tiomorfolino) metanona [za sintezu vodeti SC-26] (131 mg, 0,28 mmol) u MeOH (4 ml) i H20 (1 ml) dodat je okson (85 mg, 0,138 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa DCM (60 mL), Organski sloje je ispran sa rastvorom soli, osušen (Na2S04) i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 1:1~> 0:1) i dobijen SC-19 (48 mg, 35%) kao bela pena.
Primer sinteze SC- 22:
Korak 1:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne
kiseline (SC-22)
[0299]ACI-03(80 mg, 0,203 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (3 mL). Rastvor je pomešan sa Et3N (85 ml, 0,609 mmol) i mešan u toku 10 min. na sobnoj temperaturi, dodat je 2M metil amin u THF-u (406 ml, 0„813 mmol), a zatim 50% mas./mas. T3P u DMF-u (237 mL, 0,406 mmol). Temperatura je podignuta na 50 "C i reakciona smeša je mešana u toku 4 d. Dodati su dodatni reagensi: 2M metil amin u THF-u (203 mL, 0,407 mmol) i 50% mas./mas. T3P u DMF (119 mL, 0,203 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 "C u toku noći. Temperatura je snižena na sobnu temperaturu i reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc (30 ml) i razblažen sa vodenim Na2C03(15 ml) da bi se dobio bistar dvofazni sistem. Faze su odvojene, i organska faza je isprana dva puta sa vodenim IM NaOH (10 ml), zatim rastvorom soli, dva puta sa razblaženim vodenim NH4CI (10 ml) i ponovo rastvorom soli. Sušenje (Na2S04) je praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Ostatak je podvrgnut preparativnom TLC (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 7:1, 4:1 i 3:1), zatim fleš hromatografiji (silicijum dioksid, heptan/DCM, 3:7) dajući 38 mg (46%)SC-22kao rastresite čvrste supstance.
Primer sinteze SC- 25:
Korak 1:3-(4-Hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilnakiselina
[0300] U rastvor etil 3-(4-hlorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-karboksilata [za sintezu vodiACI-02](2,0 g, 7,58 mmol) u suvom THF-u (26 ml) i MeOH (26 ml) je dodat vodeni 6 M NaOH (25,3 ml, 152 mol) i smeša je mešana na refluksu u toku 3 h. Organski rastvarači su upareni i ostatak je zakišeljen sa vodenim 6 M HCI (30 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc {2x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod 1,71 g, 96%).
Korak 2:(3-(4-Hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon
[0301] U rastvor 3-(4-hlorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-karboksilne kiseline (1,71 g, 7,26 mmol) i DIPEA (1,39 mL, 7,98 mmol) u DCM (50 ml) dodat je morfolin (664 ml, 7.62 mmol), HOAt (99 mg, 726 mmol) i EDCI (1,53 g, 7,98 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša je isprana sa rastvorom soli (100 ml) i organski sloje je osušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, DCM/(7M NH3u MeOH), 98:2) dobijen je željeni proizvod (1,73 g, 78%).
Korak 3:. {3-(4-Hlorofenit]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon
[0302] Sirova frakcija (3-(4-hiorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanona (260 mg, koja sadrži 67% mas./mas. ili 0,572 mmol željenog jedinjenja) je rastvorena u DMSO-u (4 ml) i dodat je FeS04-7H20 (95 mg, 0,343 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 min. i CF3J je barbotiran u toku 3 min. Zatim je smeša ohlađena u ledenom kupatilu i 35% mas./mas. vodenog H202(300 ml, 3,43 mmol) je dodato u kapima pomoću šprica. Reakcija je pažljivo zaustavljena dodatkom rastvora soli (30 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc dva puta (50 ml i 10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H20 (10 ml), rastvorom soli, osušeni na Na2S04i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je spojen sa ostatkom druge identične reakcije (polazeći od 100 mg ili 0,328 mmol polaznog materijala), rastvorenog u DCM (2 ml). Kristali su bili obrazovani u toku noći. Ceđenje i ispranje sa malim porcijama DCM dalo je 58 mg željenog proizvoda. Filtrat je korišćen za fleš hromatografiju (silicijum dioksid, heptan/EtOAc; 20% do 100% EtOAc) da bi se dobilo 186 mg željenog proizvoda.
Ukupni prinos: 244 mg (73%)
Korak 4:[3-{4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-ii-metanon (SC-25)
[0303] (3-(4-Hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolin)metanon (80 mg, 0,215 mmol) je rastvoreno u suvom MeCN (5 ml). Rastvor je pomešan sa K2C03(59 mg, 0,429 mmol), a zatim je dodat 3-hlorobenzil bromid (31 mL, 0.236 mmol). Reakciona smeša je intenzivno mešana u toku noći na 80T u toku noći. Temperatura je snižena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je spojena sa nekoliko kockica leda, Et20 (50 ml) i H20 (10 ml) da bi se dobio bistar dvofazni sitem. Faze su odvojene, organska faza je isprana sa rastvorom soli. Sušenje (Na2S04) je praćeno koncentrovanjem u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeCN (30 ml), koncentrovan u vakuumu i korišćen za preparativnu TLC (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 5:1), dajući 96 mg (90%)SC-25kao rastresite bele supstance.
Primer sinteze SC- 26: Korak 1: (l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(tiomorfolino)metanon
[0304] U rastvorACI-03(150 mg, 0,38 mmol) i tiomorfolina (0,042 ml, 0,419 mmol) u DCM (2 ml) je dodat EDCI (77 mg, 0,4 mmol), a zatim HOAt (5,18 mg, 0,038 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je isprana sa vodenim 1 M KHS04i zasićenim vodenim NaHC03, osušena (Na2S04) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 9:1 -> 2:1) i dobijen je željeni proizvod (162 mg, 89%) kao bezbojno ulje.
Korak 2:[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifl^
4- il)-metanon (SC-26)
[0305] U suspenziju (l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metill-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(tiomorfolino)metanona (162 mg, 0,34 mmol) u MeOH (4 ml) i H20 (1 ml) je dodat okson (624 mg, 1,015 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa DCM (60 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen (NazS04) i prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 4:1 -> 3:2) i dobijen jeSC-26 (66 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer sinteze SC- 32:
Korak 1:3-(4-Hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilnekiseline
[0306] U rastvor etil 3-(4-hlorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-karboksilata (11 g, 41,7 mmol) u metanolu (140 ml,) i tetrahidrofuranu (140 ml) je dodat natrijum hidroksid (140 ml, 6M vodeni rastvor) i reakcija je mešana na 110°C u toku 4h. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi i organska supstanca je uklonjena u vakuumu. Dobijeni ostatak je suspendovan u vodi (200 ml) i zakišeljen sa sirćetnom kiselinom na pH 4. Dobijeni talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naziva kao siva čvrsta supstanca (9,8g, 99% prinos).
Korak 2: [3-(4-Hiorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon
[0307] Mikrotalasna bočica je napunjena sa 3-(4-hlorofenil)-4-metil-l H-pirol-2-karboksilnom kiselinom (2 g 8,5 mmol), BOP-CI (2,1 ekviv., 4,7 g, 17,8 mmol), 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida (1,6 ekviv., 1,8 g, 13,6 mmol), DIPEA (5 ekviv., 7,4 ml, 42,4 mmol) i DCM-a (20 mL) i reakcija je zagrevana do refluksa u toku 1 sat.
[0308] Reakciona smeša je ohlađenairazdeljena u dihlorometanu (100 ml) i vodi (100 mL). Vodeni deo je isrpan sa DCM (2 x 100 ml) i organska supstanca je spojena, osušena iznad magnezijum sulfata a zatim je koncentrovana u vakuumu i dobijena je braon čvrsta supstanca. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (150g SNAP silicijum dioksid kolona, gradijent; 0-35% EtOAc / Petrol Etar u toku 40 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (2g, 76% prinos).
Korak 3:[3-{4-Hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-i!)metanon
[0309] Mikrotalasna bočica od 5 ml je napunjena sa [3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il]-{3,3-difluoroazetidin-l-il)metanonom (200 mg, 0,6 mmol), N,N'-dimetiletilendiaminom (11 mg, 0,13 mmol), trobaznim kalijum fosfatom (0,29 g, 1,4 mmol), 3-jodoanizolom (1,97 g, 1 ml, 8,3 mmol) a zatim sa bakar (I) jodidom (0,1 ekviv., 12 mg, 0,06 mmol) i NMP (1 ml, 1,033 g, 1 ml, 10,4 mmol) i reakcija je izvođena na 140°C u toku 3 sata u Biotage mikrotalasnoj peći.
[0310] Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc (100 ml) i isprana sa HCI (IN, 100 ml) i zatim sa NaHCOj(100 ml zasićenim rastvorom). Vodeni deo je ekstrahovan sa EtOAc (50 ml) i organska supstanca je spojena, osušena iznad magenzijum sulfata i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (50 g SNAP silicijum dioksid kolona, gradijent; 0-15% EtOAc / Petrol etar u toku 20 minuta zatim 15% do 50% u toku još 15 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (189 mg, 70% prinos).
Korak 4:3-(4-Hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon
[0311] [3-(4-Hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon (126 mg, 0,3 mmol), a zatim natrijum trifluorometansulfinat (0,146 mg, 0,9 mmol), je dodat u smešu DMSO (1,8 mL) i vodu (0,8 mL) i inteznzivno je mešan na 0°C (kupatilo led/voda). U kapima je dodat terc-butil hidroperoksid (70% u H20) (0,21 mL, 1,5 mmol) i reakciona smeša je intenzvno mešana. Dodat je DCM (1.8 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C (kupatilo led/voda) i dodato je još natrijum trifluorometansulfinata (0,15 g, 0,9 mmol) a zatim terc-butil hidroperoksida (70% u H20) (0,21 ml, 1,5 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 sati.
[0312] Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem natrijum metabisulfita (100 ml zasićenog rastvora). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 x 100 ml) i spojena organska supstanca, osušena iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (preparativni sistem Agilent 1200 Series HPLC pomoću 30%-95% acetonitril / voda (0,1 % amonijak vod.) u toku 15 minuta, sakupljni na 254nm}.). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao krem čvrsta supstanca (44mg, 30% prinos).
Primer sinteze SC- 33:
Korak 1:[l-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon
[0313] [l-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon je sintetizovan prema postupku opisanom za [3 (4 hlorofenil) 1 (3 metoksifenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon(SC-32)pomoću l-hloro-3-jodobenzena (1 ml, 8 mmol) i [3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanona (200 mg, 0,6 mmol). Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (preparativni sistem Agilent 1200 Series HPLC pomoću 30%-95% acetonitrila / vode (0,1% amonijaka vod.) u toku 15 minuta, sakupljeno na 254nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (223 mg, 89% prinos).
Korak 2:(l-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-
azet id i n-1-i I )-meta no n
[0314] [l-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon je sintetizovan prema postupku opisanom za 3-(4-hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon(SC-32)pomoću [l-(3-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanona (161 mg, 0,4 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (62 mg, 33% prinos).
Primer sinteze SC- 37:
Korak 1:terc-Butil 2-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-
karboksamido)etilkarbamat
[0315]ACI-03(500 mg, 1,27 mmol) i terc-butil 2-(metilamino)etilkarbamat HCI (401 mg, 1,905 mmol) su rastvoreni u DME (2 mL) i dodati su BOP-CI (679 mg, 2,67 mmol) i DIPEA (0,929 mL, 5,33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 1,5 h i zatim ohlađena na sobnoj temperauri. Zatim je dodat zasićeni vodeni NaHC03i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO,j) i upareni. Proizvod je prečišćen fleš hroamtografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 -> 3:1) da bi se dobilo 587 mg (84%) željenog proizvoda.
Korak 2:N-(2-Aminoetil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-
karboksamid hidrohlorid
[0316] 4 M HCI u dioksanu (1,067 mL, 4,27 mmol) je dodato u kapima u rastvor terc-butil 2-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksamido)etilkarbamata (587 mg, 1,067 mmol) u suvom dioksanu (5 ml) u atmosferi N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 d. Smeša je uparena do suvog i ostatak je mešan u Et20. Čvrsta supstanca je proceđena da dobije 400 mg (77%) željenog proizvoda kao bele čvrste supstance.
Korak 3:Amid N-(2-acetilamino-etil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-37)
[0317] U suspenziju N-(2-aminoetil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamid hidrohlorida (150 mg, 0,308 mmol) u DCM (2 ml) dodati su u kapima Et3N (0,094 ml, 0,679 mmol) i acetil hlorid (0,024 mL, 0,339 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je razblažena sa DCM i zasićenim vodenim NaHC03. Slojevi su odvojeni pomoću separatora faza i rastvarači su upareni, proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:2 0:1) da bi se dobilo 106 mg (70%)SC-37.
Primer sinteze SC- 38:
[0318] U suspenziju N-(2-aminoetil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksamid hidrohlorida [za sintezu videti SC-37] (150 mg, 0,308 mmol) u DCM (2 mL) dodat je u kapima Et3N (0,129 mL, 0,925 mmol) i metansulfonilhlorid (0,048 ml, 0,617 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Smeša je razblažena sa DCM i zasićenim vodenim NaHC03. Slojevi su odvojeni pomoću separatora faza i upareni su rastvarači. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 2:1 -> 1:2) da se dobije 139 mg (85%)SC-38.
Primer sinteze SC- 41:
Korak 1:-Benzil-4-(4-hlorofenil)-3-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-lH-pirol-2-karbaldehid
[0319] U ledeno-hladan rastvor DMF (0,441 mL, 5,70 mmol) u DCM-u (5 ml) je dodat POCI3(0,425 ml, 4,56 mmol). Posle mešanja reakcione smeše na 0 °C u toku 15 min, dodat je u kapima rastvor (1-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanona [dobijenog preko standardnog EDI/HOAt kuplovanjaACI-02sa morfolinom] (900 mg, 2,28 mmol) u DCM (1 mL). Reakcija je mešana u toku 30 min, zatim je ledeno kupatilo uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, zatim je dodat zasićeni vodeni NaHC03uz intenzivno mešanje, do neutralizacije smeše. Smeša je ekstrahovana sa DCM, isprana sa rastvorom soli i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u i-PrOH i staložen sa H20. Talog je proceđen, ispran sa i-PrOH/H20 {1:1, 2x) i MeOH (2x) i osušen u toku nekoliko sati da bi se dobio željeni proizvod (761 mg, 79%).
Korak 2:[l-Đenzil-3-(4-hiorofenil)-5-(difluoro-metil)-metil-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon(SC-41)
[0320] Deokso-Fluor, 50% u toluenu (2,1 g, 4,7 mmol) je dodat u l-benzil-4-(4-hlorofenil)-3-metil-5-(morfolin-4-karbonil)-lH-pirol-2-karbaldehid (200 mg, 0,473 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku noći. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu i zakiseli sa vodenim IM KHSO,, uz hlađenje sa ledenim kupatilom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa rastvorom soli, osušena (Na2S04) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 96:4->60:40). Sirovi proizvod je rastvoren u i-PrOH i staložen sa H20. Talog je ispran sa i-PrOH/H20 (~1:3) (2x) i osušen na filteru u toku noći. Kristalizacija (MeOH) taloga nije uspela i spojen je sa matičnom tečnošću i koncentrovan je. Fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 94:6 -> 34:66) ostatka dobijen jeSC-41(113 mg, 54%).
PrimersintezeSC- 44:
Korak 1:l,3-Bis(4-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-piroi-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon
[0321] l,3-Bis(4-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon je sintetizovan prema postupku opisanom za [3-(4-hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-pirol-2-il]-{3,3-difluoroazetidin-l-il)metanon (SC-32) pomoću l-hloro-4-jodobenzena (1 ml, 8 mmol) i [3-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanona (200 mg, 0,6 mmo) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao roze čvrsta supstanca (109 mg, 40% prinos).
Korak 2:[l,3-Bis(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-ii]-{3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon (SC-44)
[0322] [l,3-Bis(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon je sintetizovan prema postupku opisanom za 3-(4-hlorofenil)-l-(3-metoksifenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon (SC-32) pomoću [l,3-bis(4-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)metanona (133 mg, 0,3 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (68mg, 44% prinos).
Primer sinteze SC- 48:
Korak1:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-{hidroksimetil)-ciklopropilJ-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilnekiseline (SC-48)
[0323] U rastvorSC-52(200 mg, 0,385 mmol) u suvom THF-u (2 mL) dodat je 2 M LiBH4u THF-u (0,963 mL, 1,93 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 4 d. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodenim 1 M HCI, ekstrahovana sa DCM i organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 93:7->34:66) i dobijenSC-48(126 mg, 69%).
Primer sinteze SC~ 49:
Korak1:Amid l-benzil-N-(l-karbamoil-ciklopropil)-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-49)
[0324] Respektivno, EDCI (47 mg, 0,24 mmol) i HOAt (28 mg, 0,20 mmol) su dodati u rastvor 0,4 M amonijaka u THF-u (1,53 mL, 0,611 mmol) i 1-01 [za sintezu vidiSC-52](100 mg, 0,204 mmol) uz hlađenje na ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, razblažena sa H20, ekstrahovana sa DCM i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 88:12->0:1) i osušen smrzavanjem (MeCN) dajućiSC-49(65 mg, 65%).
Primer sinteze SC- 50:
Korak 1:terc-Butil 2-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamido)acetat
[0325] U smešuACI-03(220 mg, 0,559 mmol), terc-butil 2-(2-hidroksietilamino)acetata (139 mg, maks. 0,72 mmol) i DIPEA (0,191 mL, 1,117 mmol) u DCM (10 ml) dodat je BOP-CI (171 mg, 0,670 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodati su vodeni 1 M KHS04(50 ml) i DCM (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2S04) i upareni pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 -? 2:1), i dobijeno je 171 mg (56%) željenog jedinjenja.
Korak 2:4-[l-BenzN-3-{4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifiuorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-morfolin-2-on
(SC-50)
[0326] terc-Butil 2-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamido)acetat (171 mg, 0,310 mmol) je rastvoren u DCM (18 ml). Dodat je TFA (2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je zajedno uparen sa DCM (2x). Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 -» 2:1), da bi se dobilo 97 mg (66%)SC-50.
Primer sinteze SC- S1:
Korak 1:(3-(4-Hlorofenil)-l-[2-(4-fluoro-fenoksi)-etil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon (SC-51)
[0327] (3-(4-Hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon [za sintezu videtiSC-25](130 mg, 0,349 mmol) je rastvoren u suvom MeCN (4 ml). Rastvor je mešan sa K2C03(120 mg, 0,872 mmol) i KJ (8,7 mg, 0,052 mmol), a zatim dodavanjem 4-fluorofenoksi-etilbromida (153 mg, 0,697 mmol). Reakciona smeša je mešana intenzivno na 80 °C u toku 2 d. Temperatura je snižena na sobnu temperaturu; reakciona smeša je spojena sa reakionom smešom druge identične reakcije (polazeći od 20 mg ili 0,054 mmol (3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon), a zatim koncentracijom u vakuumu. Ostatak je korišćen za fleš hromatografiju (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 -> 1:1). Proizvod je prečišćen preparativnom TLC (silicijum dioksid, DCM tdva puta) da bi se dobilo 60 mg (29%)SC-51.
Primer sinteze SC- 52:
Korak 1:Etil l-{ l-benzil-3-(4-h lorofe n i l]-4-metil-5-{trif luorometil)-lH-pirol-2-
karboksamido)ciklopropankarbokstlat
[0328] BOP-CI (776 mg, 3,05 mmol) je dodat uACI-03(1,00 g, 2,54 mmol), DIPEA (1,77 mL, 10,2 mmol)ietil 1-aminociklopropankarboksilat hidrohlorid (0,631 g, 3,81 mmol) u DME (10 ml). Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 1 h, posle čega je reakciona smeša omogućeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodenim IM KHSO„ i zasićenim vodenim NaHC03, osušena (Na2S04) i koncentorvana. Ostatak je prečišćen kristalizacijom (EtOAc/heptan) i dobijen je željeni proizvod (821 mg, 64%).
Korak 2:Etil estar l-[[l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-metil-
amino]-ciklopropan-l-karboksilne kiseline (SC-52) i l-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol*2-karboksamido)ciklopropankarboksilne kiseline (1-01)
[0329] Rastvor etil l-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamido)ciklopropankarboksilata (818 mg, 1,62 mmol) u suvom DMF-u (3 ml) je dodat u suspenziju 60% NaH u mineralnom ulju (81 mg, 2,0 mmol) u suvom DMF-u (1 mL) uz hlađenje sa ledenim kupatilom. Reakciona smeša je mešana u toku 0,5 h uz hlađenje sa ledenim kupatilom i dodat je MeJ (0,111 ml, 1,78 mmol) uz hlađenje sa ledenim kupatilom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2h, zaustavljena je sa zasićenim vodenim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (3x), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc/sirćetna kiselina, 4:1:0 -> 2:1:0.06) i dobijen jeSC-52(497 mg, 59%) i1-01(259 mg, 33%).
Primer sinteze SC- 82:
Korak 1:terc-Butil 4-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil)-2,2-
dimetilpiperazin-l-karboksilat
[0330]ACI-06(100 mg, 0,263 mmol) je rastvorenu u DME (3 ml) i dodat je BOP-CI (141 mg, 0,553 mmol), a zatim DIPEA (0,193 mL, 1,106 mmol) i terc-butil 2,2-dimetilpiperazin-l-karboksilat (56,4 mg, 0,263 mmol). Bela suspenzija je mešana na 60 °C u toku 3 h. U reakcionu smeša je dodat H20 (50 ml) i EtOAc (10 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (10 ml). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (20 ml) i zatim osušen (Na2S04). Koncentrovan u vakuumu, a zatim podvrgnut fleš hromatografiji (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 ? 3:1} i dobijen je željeni proizvod (103 mg, 68%) kao bela pena.
Korak 2:[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-metanon (SC-82)
[0331] U terc-butil 4-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil)-2,2-dimetilpiperazin-l-karboksilat (103 mg, 0,178 mmol) u DCM (2 ml) dodat je TFA (0,234 ml, 3,03 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h i zatim ohlađena na 0°C. Dodat je zasićeni vodeni NaHC03(15 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dva puta sa DCM (10 ml). Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli (20 ml) i osušene iznad Na2S04. Koncentrovane u vakuumu, a zatim podvrgnute fleš hromatografiji (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 1:0 -> 0:1). Odgovarajuće frakcije su spojene, rastvarači su uklonjeni u vakuumu i proizvod je smešten sa MeOH (5 ml) u bočicu. Preostalo ulje je osušeno u vakuumu na 40°C u toku 6 h. SC-82 (58 mg, 67%) je dobijeno kao bela pena.
PrimersintezeSC- 119:
Korak1:l-Benzii-bromo-3-(4-hlorofenil)-N-{2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirol-2-
karboksamid
[0332] Brom (1,5 ekv., 1,06 g, 0,340 ml, 6,64 mmol) je dodat u kapima u hladan rastvor SC-002 (2,05 g, 2,05 g, 4.43 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 ml, 60 ml). Reakcija je mešana na 10°C u toku 5min. I zatim je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći 18 sati na sobnoj temperaturi. LCMS pokazuje malu količinu preostalog PM pa je zbog toga dodato nekoliko kapi (približno 100 ul) broma i mešano na sobnoj temperaturi za još 2 sata. Obrada: Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor (L)-askorbinske kiseline i talog koji je pao je proceđen i ispran sa obilnom količinom vode. Čvrsta supstanca je zatim osušena u vakum sušnici na 45°C u toku noći da bi se videlo 2,33g (97%) svetio žute čvrste supstance.
Korak2:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propilH-etil-N-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-119)
[0333] U rastvor l-benzil-4-bromo-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirol-2-karboksamida (240 mg, 0,44 mmol) u toluenu (1,5 mL) je dodata etilboronska kiselina (1,5 ekviv., 0,66 mmol), paladijum(ll) acetat (0,1 ekviv., 0,022 mmol) i 2-(DICIKLOHEKSILFOSFINO)-2',4',6'-TRI-l-PROPIL-l,l'-BIFENIL (0,2 ekviv., 0,09 mmol) u reakcione fiole. Reakcija je zagrejana na 120°C u toku noći. Obrada: Ceđenjem i uparavanjem je dobijena bledo žuta guma. Prečišćavanje: Guma je prečišćena na a 25g SNAP silicijum dioksid kertridžu na Isolera eluranom sa gradijentom od 100% pet. etar do 80% DCM u pet. etru i dobijeno je 134 mg bezbojne gume. Ovo je dalje prečišćeno na preparativnoj HPLC sa kiselim modifikatorom. Čiste frakcije su spojene i uparene da se dobije 37,2 mg (29%) beličaste čvrste supstance.
Primer sinteze SC- 120:
Korak 1:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-ciklopropil-N-(2,2-dimetii-propil)-N-metil-5-(triftuorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-120)
[0334] U rastvor l-benzil-4-bromo-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirol-2-karboksamida (100 mg, 0,18 mmol) u toluenu (1 ml) je dodata ciklopropilboronska kiselina (2 ekviv., 0,032 g, 0,37 mmol), paladijum (II) acetat (0,1 ekviv., 0,004 g, 0,018 mmol), 2-(DICIKLOHEKSILFOSFINO)-2',4',6'-TRI-l-PROPIL-l,l'-BIFENIL (0,2 ekviv., 0,01796 g, 0,03691 mmol) i TRO BAZNI KALIJ UM FOSFAT (3 ekviv., 0,1212 g, 0,04726 ml, 0,5537 mmol) u Reactivial(reakcione fiole). Reakcija je zagrejana na 120°C u toku noći. Obrada: Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom. Proceđena kroz celit i celit je ispran, potpuno sa 3 x etil acetatom. Organska supstanca je red u kova na u vakuumu do ostatka. Prečišćavanje: Prečišćeno na koloni od 25g silicijum dioksida sa 0-100% petrol etra / (10% etil acetat/petrol etar) u toku 30 minuta sakupljeno na 254nm. Glavna frakcija je izolovana i redukovana pod vakuumom da bi se dobilo~90mg (45%) bele pene. Dalje je prečišćavana sa preparativnom HPLC pomoću 70-95% acetonitrila / vode (0,1% mravlje kiseline) u toku 20 min. sakupljana na 254nm. Čiste frakcije su spojne i redukovane pod vakuumom.
Primer sinteze SC- 174:
Korak1:3-(terc-Butoksikarbonil(metil)amino)propanska kiselina
[0335] 60% NaH u mineralnom ulju (0,528 g, 13,21 mmol) je isprana sa heksanom (2x10 ml). Suspendovana je u suvom THF-u (6 ml) i ohlađena na 0°C pre dodavanja BOC-BETA-ALA-OH (1 g, 5,29 mmol) u suvom THF-u (6 ml). MeJ (0,823 mL, 13,21 mmol) u suvom THF-u (6 ml) je dodat u kapima posle 5 min. i dobijena suspenzija je mešana na 0°C do sobne temperature u toku vikenda. Reakciona smeša je zasutavljena sa ledeno hladnim H20 (50 ml) i isprana sa Et20 (25 ml). Vodeni sloj je zakišljen sa koncentrovanim vodenim HCI (3 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x20 ml). Spojeni EtOAc ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod (1,095 g, kvantitativan) kao žuto ulje.
Korak 2:Metil 3-(terc-butoksikarbonil(metil)amino)propanoat
[0336] U ohlađeni rastvor (0°C) rastvora 3-(terc-butoksikarbonil(metil)amino)propanske kiseline (1,095 g, maks. 5,29 mmol) u ekstra suvom MeOH (0,24 ml, 5,93 mmol) i DCM.(5 ml) dodat je DMAP (0,066 g, 0,539 mmol). EDCI (1,239 g, 6,47 mmol) je dodat i omogućenoje da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je isprana sa vodenim 0,5 N HCI (3x10 ml), i rastvorom soli (25 ml). Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena, i uparena u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod (1,129 g, 98% u dva koraka) kao bezbojno ulje.
Korak3:Metil 3-(terc-butoksikarbonil(metil)amino)-2,2-dimetilpropanoat
[0337] U rastvor metil 3-(terc-butoksikarbonil(metil)ammo)propanoata (250 mg, 1,151 mmol) u suvom THF-u (1 ml) u kapima je dodat u atmosferi azota 1,0 M LiHMDS u THF-u (4,60 ml, 4,60 mmol) na -78°C. U kapima je dodat MeJ (0,287 mL, 4,60 mmol) u suvom THF-u (1 ml). Reakciona smeša je mešana na -75°C u toku 1 h. Omogućeno je da se smeša zagreje polako na sobnu temperaturu u toku noći. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (10 ml). Proizvod je ekstrahovan sa Et20 (2x10 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (10 ml) pre sušenja na Na2S04i koncentrovanja u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod (256 mg, 89%) kao žuto ulje.
Korak 4:Metil 2,2-dimetil-3-(metilamino)propanoat
[0338] U atmosferi azota, metil 3-(terc-butoksikarbonil(metil)amino)-2,2-dimetilpropanoat (250 mg, 1,019 mmol) je suspendovan u suvom THF-u (5 ml) i ohlađen na -10°C. Dodato je 4,0 M HCI u dioksanu (5,10 mL, 20,38 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je zajedno uparen sa DCM (5 ml) da bi se dobilo 185 mg sirovog proizvoda kao žutog čvrstog ulja.
Korak5:Metil 3-{l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metii-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamido)-2,2-
dimetilpropanoat
[0339] U suspenziju ACI-06 (385 mg, 1,014 mmol), BOP-CI (542 mg, 2,129 mmol) i DIPEA (0,742 mL, 4,26 mmol) u DME-u (3 ml) dodat je metil 2,2-dimetil-3-(metilamino)propanoat (184 mg, 1,014 mmol). Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj fioli na 80°C u toku 3 h i na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodati su H20 (10 ml) i EtOAc (10 ml) i vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dva puta sa EtOAc (10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani dva puta sa rastvorom soli (10 ml) i osušeni (Na2S04), proceđeni u koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 10:1 -> 3:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (266 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 6:3-(l-Benzi!-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamidoJ-2,2-
dimetilpropanska kiselina (1-02)
[0340] Rastvor LiOH H20 (214 mg, 5,11 mmol) u H20 (3 ml) je dodat u rastvor koji se meša metil 3-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksamido)-2,2-dimetilpropanoata (259 mg, 0,511 mmol) u THF-u (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći Dodata je dodatna porcija LiOH HjO (107 mg, 2,55 mmol), a zatim je dodata H20 (11 ml) i THF (11 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 d i zatim je zakišeljena sa vodenim 0,5 M KHS04(10 ml). Proizvod je ekstrahovan sa DCM (3 x 20 ml). Organski slojevi su spojeni i isprani sa rastvorom soli (3x10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni na Na2S04i proceđeni. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i dobijeno je željeni proizvod (233 mg, 93%) kao bela pena.
Korak 7:Amid l-benzil-N-(2-karbamoil-2-metil-propil)-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-174)
[0341] U rastvor koji se meša 3-(l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometiil)-l H-pirol-2-karboksamido)-2,2-dimetilpropanske kiseline (100 mg, 0,203 mmol) u DCM-u (1 ml) dodat je 0,4 N NH3u THF-u (0,583 mL, 0,233 mmol) u atmosferi azota. U rastvor je dodat EDCI (52,5 mg, 0,274 mmol) a zatim HOAt (27,6 mg, 0,203 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći, H20 (5 ml) je i proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x2 ml). Organski slojevi su spojeni i isprani sa rastvorom soli (3x10 ml). Spojeni orgasnki slojevi su osušeni na Na2S04i proceđeni. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Prečišćavanje ostatka je dobijeno sa fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 10:1 1 -> 3:1). Proizvod je zajedno uparen sa Et20 da se dobije krajnji proizvod SC-174 (46 mg, 46%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer sinteze SC- 175:
Korak 1:3-(l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trif1uorometil)-l H-pirol-2-karboksamido)-2,2-
dimetilpropanoil azid
[0342] U rastvor koji se meša 1-02 [videti korak 4 SC-174] (110 mg, 0,223 mmol) u suvom toluenu (4 ml) dodat je Et3N (62 mL, 0,446 mmol) i DPPA (63 mL, 0,290 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje.
Korak 2:Amid N-{2-amino-2-metil-propil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-
pirol-2-karboksilne kiseline (SC-175)
[0343] Sirovi 3-(l-benzil-3-(4-hlorofenil}-N-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamido)-2,2-dimetilpropanoil azid (maks. 0,223 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (3 ml) i dodato je 5 M vodenog HCI (6 ml). Smeša je mešana na 50°C u toku 3 h i zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x10 ml). Organski sloj je ispran sa vodenim 3 N NaOH (15 ml) i rastvorom soli (15 ml) i osušen iznad Na2S04. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Proizvod je zajedno uparen sa Et20 i dobijen jeSC-175(71 mg, 68%).
Primer sinteze SC- 187:
Korak 1:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-cijano-2-metil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilnekiseline (SC-187)
[0344] U rastvor koji se mešaSC-174(235 mg, 0,478 mmol) u piridinu (4,83 ml) je dodat na 0"C TFAA (0,153 ml, 1,099 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Dodat je vodeni 1 M HCI (20 ml) i DCM (10 ml) i vodeni sloj je podešen na pH 2 sa vodenim 5 M HCI (10 ml). Slojevi su odvojeni i ekstrahovani dva puta sa DCM (10 ml). Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje je izvedeno sa fleš hromatografijom (silicijum dioksid, gradjient heptan/EtOAc, 1:0 -> 0:1). Odgovarajuće frakcije su spojene i rastvarači su uklonjeni u vakuumu i dobijen jeSC-187(187 mg, 82%) kao žuta pena.
Primer sinteze SC- 188:
Korak 1:Amid N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline(SC-188)
[0345] U rastvor koji se mešaSC-187(31 mg, 0,276 mmol) u suvom MeOH (3 ml) dodat je CoCI2(54 pl, 1,382 mmol) u inertnoj atmosferi. Dodat je NaBH4(199 mg, 5,25 mmol) u tri jednaka dela u atmosferi azota na -5°C. Siva reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. i zaustavljena je sa ledom (20 ml) i vodenim 0,5 M KHS04(20 ml). DCM (10 ml) je dodat i oba sloja su proceđena iznad Celite. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM (10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (20 ml), osušeni (Na2S04), proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje je izvedeno fleš hromatografijom (silicijum dioksid, CH2CI2/MeOH, 9:1). Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Ovaj proizvod je kombinovan sa sirovom partijom iz prethodnog eksperimenta izvedenog pod istim reakcionim uslovima. U ovom prethodnom eksperimentu korršćeni suSC-187(14 mg, 0,023 mmol, čistoća: 76%), MeOH (1 mL), CoCI2(5,72 pL, 0,148 mmol) i NaBH4(21,2 mg, 0,561 mmol). Dalje prečišćavanje je izvedeno sa fleš hromatografijom (silicijum dioksid, DCM/MeOH/Et3N, 9:1:0.1). Odgovarajuće frakcije su sakupljene i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Koncentrovanje u vakuumu dajeSC-188(67 mg, 46%) kao zeleno ulje.
PrimersintezeSC- 260:
Korak1:Etil4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0346] Trifluoromethanesulfonil hlorid (40,7 mL, 381,67 mmol) je dodat u rastvor etil-4-metil-l H-pirol-2-karboksilata (40 g, 254,45 mmol), K2HP04(132,9 g, 763,35 mmol), dihlorotris (1, 10-fenantrolin)rutenijum (II) hidrata (3,6 g, 5,08 mmol) u acetonitrilu koji je degasiran argonom. Reakciona smeša je mešana u toku 6 d na sobnoj temperaturi pored flurescentne sijalice (23W). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x700 ml). Spojeni organski sloj je osušen izanad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena je sirova masa koja je prečišćena sa hromatografijom na koloni (100-200 meša Silika gel; 20% etil acetat/ heksan; Rf-vrednost 0,7) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (25 g, 71,13 % prinos, bela čvrsta supstanca).
Korak 2:Etil 3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0347] N-Bromosukcinimid (NBS) (17,7 g, 99,77 mmol) je u porcijama dodat u ledeno hladni etil 4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat (21 g, 95,02 mmol) i K2C03(13,7 g, 99,77 mmol) u acetonitrilu. Reakciona smeša je mešana u toku 2 h na ST. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (2x300 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirova masa koja je direktno korišćena bez daljeg prečišćavanja .
Korak 3:Etil l-benztl-3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilat
[0348] Benzil bromid (10,9 ml, 91,66 mmol) je dodat u rastvor sirovog etil 3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilata (25 g, 83,33 mmol) i K2C03(23,03 g, 166,66 mmol) u acetonitrilu. Reakciona smeša je mešana u toku 13 h na 80°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na ST i zatim razblažena sa EtOAc and H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x400 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena je sirova masa koja je prečišćena hromatografijom na koloni (100-200 meš silika gel; 10% etil acetat/ heksan; Rf-vrednost 0,8) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (29 g, 89,18 % prinos, bledo žuto obojeno ulje).
Korak4:l-Đenzil-3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina
[0349] Litijum hidroksid monohidrat (8,89 g, 371,6 mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor etil 1-benzil-3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilata (29 g, 74,32 mmol) u THF-u (300 ml) i H20 (100 ml) zagrejan na ST i zatim zagrejan na 100°C u toku 14 h, ohlađen na ST i zatim razblažen sa H20 i zakišeljen sa 6N HCI (pH~2). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x350 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova masa koja je tritrurisana sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova (23 g, 85,48 % prinos, čvrsta supstanca bele boje).
Korak 5; l-Benzil-3-bromo-N,4-dimetil-N-neopentil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamid
[0350] HATU (12,6 g, 33,24 mmol) i DIPEA (12,4 ml, 69,25 mmol) su dodati u ledno-hladni rastvor 1-benzil-3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (10 g, 27,77) u DMF-u (110 ml) i mešan je u toku 10 min. na istoj temperaturi i zatim je dodat neopentil amin (3,92 ml, 33,24 mmol) u reakcionu smešu zagrejanu na ST i zatim je mešana u toku 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x300 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova masa 1- benzil-3-bromo-4-metil-N-neopentil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamida (11 g, 91,9 % prinos, čvrsta supstanca bele boje) koja je direktno korišćena bez daljeg prečišćavanja. Dodat je metil jodid (3,17 ml, 51,04 mmol) u ledeno hladan rastvor l-benzil-3-bromo-4-metil-N-neopentil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksamida (11 g, 25,52 mmol), (100%) NaH (1,2 g, 51,04 mmol) u THF-u (100 mL) i mešan u toku 2 h na ST. Reakciona masa je sipana na smrvljeni led, ekstrahovana EtOAc (2x200 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena je sirova masa koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni (100-200 meša Silika gel; 10%etil acetat/ heksan Rf-vrednost- 0,6) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (10 g, 88.05 % prinos, bela čvrsta supstanca).
Korak 6:l-Benzil-N,4-dimetil-N-neopentil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamid
[0351] (2,4 M) n-BuLi (10,89 mL, 26,15 mmol) je dodat u ohlađeni (-78 °C) rastvor l-benzil-3-bromo-N,4-dimetil-N-neopentil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamida (9,7 g, 21,79 mmol) u suvom THF-u (100 ml) i mešan je na istoj temperaturi u toku 30 min. HBPin (17,4 ml, 108,98 mmol) je dat u reakcionu smešu i mešan u toku 45 min na -78 °C. Reakciona masa je zasustavljena sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa etil acetatom (2x300 ml). Spojeni organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena je sirova masa koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni (230-400 meša Silika gel; 20% etil acetat/ heksan; Rf-vrednost 0,4) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (4,4 g, 40,95% prinos, bela čvrsta supstanca).
Korak7:l-Benzil-N,4-dimetil-N-neopentil-3-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-5-(trifluorometil)-lH-
pirol-2-karboksamid (SC-260)
[0352] U atmosferi azota l-benzil-N,4-dimetil-N-neopentil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2- il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksamid (106 mg, 0,216 mmol) je rastvoren u DMF u (1 ml) i zatim su dodati LiOH (4 mg, 0,216 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0) (6 mg, 0,014 mmol) i 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen (50 mg, 0,196 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C uz ozračivanje mikrotalasima u toku 1 h. Smeša je ohlađena na ST i reakcija je zasustavljena dodavanjem 1 M rastvora NaOH (2 mL). Sirovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x3 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x1 ml), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom i dobijen je SC-260 (95 mg, 89.7 %).
Primer sinteze SC- 259:
Korak 1:Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{2,2-dimetil-propil)-N-metil-4-metilsulfonil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-259)
[0353] l-Benzil-4-bromo-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N metil 5 (trifluorometil)pirol-2-karboksamid (100 mg, 0,18 mmol), a zatim NATRIJUM METANSULFINAT (4,0 ekviv., 0,078 g, 0,74 mmol), BENZENSKI KOMPLEKS BAKAR(I) TRIFLATA (0,1 ekviv., 0,010 g, 0,018 mmol), DIMETIL SULFOKSID (0,6 mL) i N,N'- DIMETILETILENDIAMIN (0,2 ekviv., 0,003 g, 0,037 mmol) su dodati u reakcione fiole. Isprane sa azotom i zgrevane na 140'C u toku 18 sati (u toku noći). Obrazovan je taman čvrsti ostatak. Obrada: Razblažen sa 50ml dihlorometana i 100 ml vode i zatim filtriran da se ukloni čvrsta supstanca. Dihlormetan/voda su mućkani i odvojeni. Vodeni deo je ekstrahovan 2 x 50 ml dihlorometanom. Sakupljena organska supstanca proceđena kroz hidrofobno porozno staklo, zatim reducirana pod vakuumom. Prečišćavanje: Prečišćeno sa preparativnom HPLC u toku 2 injekcije pomoću 50-95% acetonitril/voda (0,1% mravlja kiselina) u toku 15 minuta sakupljeno na 254 nm. Prečišćene frakcije su spojene i redukovane pod vakumom da bi se dobio proizvod kao 51,4 mg (0,09 mmol) bež supstance.
Primer sinteze SC- 261:
Korak 1:3-(4-Hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina
[0354] U rastvor etil 3-(4-hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksilata [videti korak 2ACI-02](8 g, 32,0 mmol) u DMSO-u (30 mL) je dodat NaOH (2,56 g, 64,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 °C u toku 20h. Dodatni deo NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) je dodat i mešanje na 70 °C je nastavljeno u toku 30 min. Reakciona smeša je ohlađena u vodenom kupatilu i zakišeljena sa vodenim 1 M KHS04(80 ml). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodenim 1 M KHS04(20 ml), H20 (3x25 ml) i heptanom (3x25ml) i osušena na vazduhu. Ostatak je rastvoren u EtOAc (600 ml), osušen (Na2S04) i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Proizvod je mešan u i-Pr20/heptan (1:1, 100 ml). Čvrsta supstanca je proceđena i prosušena u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (6,04 g, 85%).
Korak 2:3-(4-Hlorofenii)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina
[0355] U 6 odvojenih epruveta, 3-(4-hlorofenil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (1 g, 4,51 mmol) i K2HP04(2,36 g, 13,54 mmol) su kombinovani u suvim MeCN (40 ml) i degasirani sa Ar u toku 10 min. Dodat je dihlorotris(l,10-fenantrolin)rutenijum(ll) hidrat (0,130 g, 0,180 mmol), a zatim trifluorometansulfonil hlorid (0,53 ml, 4,96 mmol) i suspenzija je ozračena sa florescentnom sijalicom (E27 - 32W, 4OO0K, 65 mA) na 40°C u toku 20 h. Više trifluorometansulfonil hlorida (0,24 ml, 2,250 mmol) je dodato i ozračivanje je nastavljeno u toku 24 h. Još trifluorometansulfonil hlorida (0,24 mL, 2,250 mmol) je dodato i ozračivanje je nastavljeno u toku 48 h. Još trifluorometansulfonil hlorida (0,24 ml, 2,250 mmol) je dodato i ozračivanje je nastavljeno u toku 72 h. Još degasiranog suvog MeCN (5-10 ml po fioli) je dodato da se napune fiole i još je dodato trifluorometansulfonil hlorida (0,5 mL, 4,69 mmol). Ozračivanje je nastavljeno u toku 20 h. Još trifluorometansulfonil hlorida (0,5 ml, 4,69 mmol) je dodato i ozračivanje je nastavljeno u toku 24 h. Reakciona smeša je spojena i proceđena preko kratkog čepa od silicijum dioksida (eluent EtOAc). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i mešan sa i-Pr20 (100 ml) da bi se dobila braon suspenzija. Čvrsta susptanca je proceđena i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je apsorbovan na hidromatriksu i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc 2:1 -> 1:2) da bi se dobilo braon ulje koje očvršćava stajanjem. Čvrsta supstanca je tretirana sa MeCN (5 ml), proceđena i isprana sa MeCN (3x5 ml) da se dobije željeni proizvod (1,37 g, 17%) kao bela čvrsta supstanca. Matična tečnost je koncentrovana u vakuumu i ostatak je triturisan sa DCM da se dobije polazni materijal (156 mg, 2%) kao svetio žute čvrsta supstanca. Matična tečnost (4,9 g) je apsorbovana na hidromatriksu i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc 7:3 -> 2:3) da bi se dobile nečiste frakcije koje su kombinovane i kristalisane iz MeCN. Proizvod je proceđen i ispran sa smešom heptan i MeCN (-1:1, 2x3 ml) i osušen da se dobije još jedna partija željenog proizvoda (468 mg, 6%) kao bele čvrste supstance. Matična tečnost je koncentrovana u vakuumu i dobijen je željeni proizvod (1,23 g, 78% čist) kao braon ulje. Sa kolone nečistiji proizvod je preuzet da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,86 g, 51% čistoća) kao braon ulje.
Korak 3: 3-(4-Hlorofenil)-N-metil-N-neopentil-5-(trifluorometil)-lH-ptrol-2-karboksamid
[0356] N-Metil neopentil amin (0,781 g, 5,68 mmol) i 3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (1,37 g, 4,73 mmol) su kombinovani u DME (13 ml). Dodati su DIPEA (3,47 ml, 19,87 mmol) i BOP-CI (2,53 g, 9,93 mmol). Smeša je mešana na 60 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana sa vodenim IM KHS04(3x20 ml), vodenim zasićenim NaHC03(3x20 ml) i ratvorom soli (2x20 ml) pre sušenja na Na2S04i koncentrovana je u vakuumu da se dobije ulje. Proizvod je rastvoren zagrevanjem u i-Pr20 i ostavljen da se ohladi u toku 16 h. Čvrsta supstanca koja je obrazovana je proceđena i isprana sa i-Pr20 (2x5 ml) da bi se dobila svetio žuta čvrsta supstanca. Filtrat je spojen sa ostatkom i prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silcijum dioksid, gradjient heptan/EtOAc 95:5 -> 7:3) da bi se dobio željeni proizvod (604 mg, 34%) kao žuta čvrsta supstanca. Matična tečnost je koncentrovana u vakuumu i triturisana sa heptanom da bi se dobila još jedna partija željenog proizvoda (271 mg, 15%) kao bele čvrste supstance.
Korak 4:Amid 3-(4-Hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-l-[(4-fluorofenil)-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (SC-261)
[0357] U rastvor 3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-neopentil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksamida (100 mg, 0,268 mmol) u suvom DMF (1,5 mL) dodat je l-(bromometil)-4-fluorobenzen (35 ul, 0,282 mmol) i Cs2C03(131 mg, 0.402 mmol). Bela suspenzija je mešana na 60 °C u toku lh. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NaHC03(25 ml) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHC03(2x15 ml), vodenim IM KHS04(2x15 ml) i rastvorom soli (2x15 ml) pre sušenja na Na2S04i koncentrovanja u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc 95:5 -> 7:3). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene, koncentrovane u vakuumu i kristalisane iz vrelog i-Pr20 da bi se dobila prva frakcijaSC-261.Matična tečnost je koncentrovana u vakuumu i kristalisana iz i-Pr20/heptan (1:1) da bi se dobili beli kristali koji su kombinovani sa raije dobijenom partijom da bi se dobioSC-261(58 mg, 45%) kao bezbojni kristali.
Korak 1:(1-Benzil-3-bromo-4-metii-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il}(morf olino)metanon
[0358] HATU (12,59 g 33,14 mmol) i DIPEA (12,3 ml, 33,14 mmol) su dodati u ledeno hladni rastvor 1-benzil-3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (10 g, 27,62 mmol) u DMF-u (110 ml) i mešan je u toku 10 min na istoj temperaturi i zatim je dodat morfolin (2,8 ml, 33,14 mmol) u reakcionu smešu zagrejanu na ST i zatim mešani u toku 14 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x300 ml), ispran sa vodom (2x300 ml) i rastvorom soli (2x300 ml), organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirova masa koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni (100-200 meša Silika gel; 30% etil acetat/ heksan;Rf-vrednost 0,6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 g, 84 % prinos, čvrsta supstanca bele boje).
Korak 2:(l-Benzil-4-metil-3-{4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon
[0359] (2,3 M) n-BuLi (7,50 mL, 17,26 mmol) je dodat u ohlađeni (-78 °C) rastvor (l-benzil-3-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-il)(morfolino)metanon (6,2 g, 14,38 mmol) u suvom THF-u (80 ml) i mešan je na istoj temperaturi u toku 30 min. HBPin (11,49 mL, 71,92 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan u toku r 45 min na -78 °C. Reakciona masa je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana sa etil acetatom (2x300 ml). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, Koncentrovan pod sniženim pritiskom u dobijena je sirova masa koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni (230-400 maša Silika gel; 20% etil acetat/ heksan; Rf-vrednost 0,4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, 78,62 % prinos, bela čvrsta supstanca).
Korak 3:(l-benzil-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)-4-metil-5-(trifluorometrl)-lH-pirol-2-
il)(morfolino)metanon (SC-262)
[0360] U atmosferi azota (l-benzil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon (50 mg, 0,106 mmol) je rastvoren u DMF-u (0,5 mL) i zatim su dodati LiOH (2 mg, 0,106 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0) (3 mg, 0,007 mmol) i l-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzen (24 mg, 0,096 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C uz ozračivanje mikrotalasima u toku 1 h. Smeša je ohlađena na ST i reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 M NaOH rastvora (2 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x3 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x1 ml), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom da bi se dobio SC-262 (34 mg, 66,8 %).
Sintetski primer SC- 263:
[0361] U atmosferi azota (l-benzil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon (50 mg, 0,106 mmol) je rastvoren u DMF-u (0,5 mL) i zatim su dodati LiOH (2 mg, 0.106 mmol), bisftri terc butilfosfinjpaladijum (0) (3 mg, 0,007 mmol) i l-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen (24 mg, 0,096 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C uz ozračivanje mikrotalasima u toku 1 h. Smeša je ohlađena na ST i reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 M NaOH rastvora (2 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x3 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x1 ml), osušeni iznad Na2S04, proceđeni i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom da bi se dobio SC-263 (32 mg, 63,3 %).
Sintetski primer SC- 264:
[0362] U atmosferi azota (l-benzil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanon (50 mg, 0,106 mmol) je rastvoren u DMF-u (0,5 mL) i zatim su dodati LiOH (2 mg, 0,106 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0) (3 mg, 0,007 mmol) i 4-bromo-3-fluorobenzonitril (19 mg, 0,096 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C uz zračenje mikrotalasima u toku 1 h. Smeša je ohlađena na ST i reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 M NaOH rastvora (2 ml). Sirovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x3 ml) i spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x1 ml), osušeni preko Na2S04, proceđeni i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom da bi se dobio SC-264 (24 mg, 55,0 %).
Sintetski primer SC- 265:
[0363] U rastvor (3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)(morfolino)metanona [videti korak 3 SC-25] (150 mg, 0,402 mmol) i l-(bromometil)-3-(metilsulfonil)benzena (110 mg, 0,443 mmol) u suvom DMF-u (2 ml), dodat je Cs2C03(288 mg, 0,885 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 5 h. Reakciona smeša je sipana u H20 (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2x 100 ml), osušen iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 7:3 -? 0:1). Proizvod je zajedno uparen sa pentanom (3x 20 ml) da bi se dobilo 191 mg (88%) SC-265 kao bela čvrsta supstanca.
Primer sinteze SC- 266:
[0364] U rastvor 3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-neopentil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksamida [videti korak 3 SC-261] (150 mg, 0,402 mmol) i l-(bromometil)-3-(metilsulfonil)benzena (110 mg, 0,443 mmol) u suvom DMF-u (2 ml), dodat je Cs2C03(288 mg, 0,885 mmol) i reakcija je mešana na 50" Cu toku 18 h. Reakciona smeša je sipana u EtOAc (150 ml) i isprana sa H20 (2x 150 ml) i rastvorom soli (150 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silicijum dioksid, gradijent heptan/EtOAc, 9:1 1:1). Proizvod je zajedno upraren sa pentanom (3x 20 ml) da bi se dobilo 197 mg (90%) SC-266 kao bele pene.
Analitički podaci:
[0365] Materijal i postupci za analitički LC/MS: Hardver: Kuplovani Agilent 1290 Infinitv UHPLC-TOF Sistem; LCModule: MTP-Handler: Agilent, Model BenchCel 2R; Temostatički kontolisan autoinjektor: Agilent, Modeli G4226A; Grejač kolone: Agilent, Model G1316C; DAD: Agilent, Model G4212A; Binarna pumpa: Agilent, Model G4220A; 'Time Of Flight' maseni spektrometar: Agilent 6224; jonski izvor: Dual ESI; Kolona: Snabdevač: VVaters; Tip: Acquity UPLC HSS T3 l,8mm (Part br. 186003538); Dimenzije: 2,1 x 50 mm; Eluenti: Eluent A: voda iz Millipore Ultrapure vodenog sistema: Milli-Q Integral 3 + 0,1 % mravlja kiselina; Eluent B: Acetonitril, Merck KGaA: LiChrosolv Hvpergrade za LC-MS (1.00029.9010) + 0,1 % mravlja kiselina; Mravlja kiselina: Merck KGaA: Suprapure 98-100%
(1.11670.1000); LC-postupak: protok: 2,5 ml/min; Vreme rada: 1,2 min; Gradijent: početak 2% B, 1
min 100% B, 1,09 min 100% B, 1,11 min 2% B, 1,2 min 2% B Kraj; Temperatura kolone: 80°C; UV: 190-400 nm;MS-postupak:jonska polarnost : Pozitivna; Temperatura gasa: 325 °C; Gas protok: 10 ml/min.
[0366] Za sva jedinjenja data kao primerSC-01doSC-266,detektovana je ciljana masa. Čistoća, određena na UV 254 nm, je ustanovljeno da je >97% za sva jedinjenja data kao primerSC-01doSC-266,osim zaSC-117, SC-123, SC-125, SC-127, SC-128, SC-129, SC-130, SC-136 i SC-186(>93-97%) iSC-41,SC- 42, SC-95, SC-126, SC-135, SC-141, SC-145, SC-199, SC-206iSC-231(87-93%).
2. Opis testovaibiološki podaci:
2.1 Test fluorescencije za CaV2.2kanalekoji koristi depolarizaciju kalijuma da bi izazvao otvaranje
kanala
[0367] Humani CaV2.2 kanali su stabilno eksprimovani u HEK293 ćelijama zajedno sa alfa2-delta i belta podjedinicama naponski kontrolisanih kalcijumovih kanala. Pored toga, unutrašnji pretvoreni kalijumov kanal (Kir2.3) je stabilno eksprimovan u ovim ćelijama da poveća kontrolu potencijala ćelijske membrane pomoću koncentracije ekstracelularnih kalijumovih jona. Porast ekstracelularne koncentracije kalijuma vodi do depolarizacije potencijala membrane i prema tome reguliše naponski zavisno stanje CaV2.2 kanala. Pri dobijanju, ćelije su zasejane na crnim pločama sa 96 bunarčića prevučenim sa poli-D-lizinom (Becton Dickinson, Biocoat 4640) u 100 pl medijuma [500ml DMEM/F-12 plus Glutamax (Invitrogen 31331-093) plus 5,5 ml MEM NEAA 100x (Invitrogen 11140-035) plus 50 ml FBS dekomplementiran (Invitrogen 10270-106) plus 4,4 ml Geneticin (Invitrogen 10131-027) plus 1,1 ml Higromicin B (Invitrogen 10687-010) plus 68,75 pl Puromicin (Clontech, 631306)] pri ćelijskoj gustini od 45,000 ćelija po bunarčiću. Ploče su inkubirane na 37°C (5% COz) u toku 20 do 23 sata. Na dan eksperimenta medijum je odbačen i ćelije su napunjene sa Fluo 4 dodavanjem 100 pl baznog pufera za test (10 mM HEPES, 30 mM KCI, 120 mM NaCI, 0,8 mM CaCI2, 1,7 mM MgCI2, 10 mM glukoza, 0,1% BSA. pH 7,4) koji sadrži 2 pM Fluo 4 (Molekulske probe; F-14201 0,01% pluronska kiselina (Molekulske probe; P-6866) i 2,5 mM probenecid (Molekulske probe; P36400). Ćelije su inkubirane u mraku u toku 25 °C u toku 60 min. Zatim pufer koji sadrži boju je odbačen i dodato je 100 pl baznog pufera za test. Zatim su ćelije inkubirane u mraku na 25 °C u toku 15 min. 25 pl baznog pufera za test sa ili bez testiranih jedinjenja je dodato i ćelije su ponovo inkubirane u mraku na 25<*>C u toku 15 min. Intenzitet fluorescencije je meren na FLIPR 3 instrumentu (Molecular Devices Corp., Sunnvvale, CA) sa ekscitacijom na 480 nm i emisijom na 535 nm. Posle kontinualnog čitanja fluorescencije u toku 30 sec, 50 pl baznog pufera za test koji sadrži 210 mM KCI (NaCI izostavljen) je dodato u toku depolarizacije. Intenzitet fluorescentnog signala je određen i amplituda maksimuma signal, normalizovana prema osnovnoj liniji, je korišćena za merenje inhibicije kanala od testiranih jedinjenja.
[0368] Sledeće tabele daju ukratno inhibitornu aktivnost jedinjenja datih kao primer prema prikazanom pronalasku.
2.2 Elektrofiziološka praćena aktivnosti kalcijumovih kanala
[0369] 'Patch-clamp' snimanja su izvedena pomoću HEK293 ćelija koje stabilno eksprimuju humane Cav2.2. Ćelije su postavljene u T150 balon i gajene u vlažnom inkubatoru na 37 °C i pod 5% C02do približno konfluence od 50-60%. Ćelije su održavane na 30 °C u toku 48 h pre snimanja. Na dan eksperimenta, ćelije su sakupljene sa TrvpLE rastvorom za odvajanje ćelija (Invitrogen) razblaženim do 25% sa fosfatnim puferisanim rastvorom soli i održavane u 50% medijumu ćelijske kulture, 50% NaCI na osnovu spoljašenjeg rastvora soli (u mM, 140 NaCI, 4 KCI, 1 MgCI2, 2 CaCI2, 5 glukoza, 10 HEPES, pH 7,4) do nekoliko sati pre eksperimenta.
[0370] Struje su zabeležene na sobnoj temperaturi (21-23 °C) pomoću 'Patchliner planar array' tehnologije (Nanion). 'Patchliner' je automatizovani 'patch clamp' uređaj sa celim ćelijama višestrukih bunarčića kojima i radi asinhrono sa potpuno integrisanim fluidima. Kapacitet i kompenzacija otpornosti serija je automatizovana i nije korišćena korekcija za tečni čvorni potencijal. Curenje je oduzeto na mreži. 'VVhole-cell patch-clamp' snimanja su dobijena korišćenjem ekstraceluranog rastvora soli koji se sastojao od (mM): 145 TEA-CI, 10 BaCI2, 10 HEPES, 10 glukoza. pH je prilagođen na 7,35 sa NaOH i osmolarnost je prilagođena na 310 mOsm sa saharozom. Intracelularni rastvor se sastojao od (mM): 50 CsCI, 60 CsF, 10 NaCI, 20 EGTA, 5 BAPTA, 10 HEPES. Pre eksperimenta, 5 mM MgATP i 0,3 NaGTP je dodato, pH je prilagođen na 7,2 sa CsOH i osmolarnost je prilagođena na 290 mOsm sa saharozom.
[0371] Protokol voltažnog pulsa je korišćen za procenu inhibicije jedinjenja. Ćelije su držane na potencijalu održavanom na -60 mV i kanali su aktivirani pomoću test pulsa od 10 ms do +30 mV aktiviranih svakih 10 sekundi (0,1 Hz). Rastuće koncentracije jedinjenja su primenjene na pojedinačene ćelije na 5 minuta sa svakom testiranom koncentracijom, jedinjenja su pripremljena u DMSO kao 10 mM štok rastvori i naknadno je pripremljena serija razblaženja 1:3. Krajnje razblaženje od 1:1000 u spoljnjem rastvoru je dovelo do krajnje koncentracije DMSO od 0,1 %. Za svaku ćeliju, strujni odgovor je normalizovan na dimetil sulfoksid kao kontrolno sredstvo da bi se stvorile krive koncentracija-odgovor. Kada su postignute višestruke doze po ćeliji, IC50 vrednosti su izračunate iz uklapanja podataka u Hilovu jednačinu. Oblik Hilove jednačine koji je korišćen je bio: Relativna struja = (100/(l+(IC5o/konc)<A>nagib)). Odabrana gore navedena jedinjenja data kao primer su testirana pod ovim uslovima: Nekoliko jedinjenje su jaki inhibitori (IC50 < 5 pM) ili čak veoma jaki inhibitori (IC50 < 2 pM).

Claims (15)

1. Jedinjenje opšte formule (I) gde, n predstavlja 0,1 ili 2; m predstavlja 0 ili 1 uz uslov da n > m; X je izabran iz grupe koju čine 0, S, NH i N-Cj 6-alkil; R<1>,R<2>iR<3>, susvaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; Br; I; N02;CN; C16-alkil; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; C(=0)-H; C{=0)-C16-alkil; C(=0}-OH; C(=0)-0-C^-alkil; C(=0)-N(H)(OH); C{=0)-NH2; C(-0)-N(H)(C16-alkil); C(=0)-N(d_6-alkil)2; C(=N-0H)-H; C(-NOH)-Ci_6-alkil; C(-N-0-C16-alkil)-H; C(=N-0-Ci 6-alkil)-C1_6-alkil; OH; 0CF3; 0CF2H; OCFH2; OCF2CI;OCFCI2; 0-d.5-alkil; 0-C(=0)-C16-alkil; 0-C(-O)-0-C16-alkil; 0-(C=0)-N(H){C1.6-alkil); OC(=0)-N(d.6-alkil)2; 0-S(=0)2-C1.6-alkil; O-S(=O}2-0H; 0-S(=0)2-0-d-6-alkil; 0-S{=0)2-NH2; 0S{=0)2-N(H)(C16-alkil); 0-S(=0)2-N(d6-alkil)2; NH2; N(H)(C16-alkil); N(C16-alkil)2; N(H)-C(=0)-C16-alkil; N(H)-C(=0)-0-d.6-alkil; N(H)-C{=0)-NH2; N{H)-C(=0)-N(H){d.6-alkil); N(H)-C(=0)-N{d_6-alkil}21; N(C16-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil; N(d.6-alkil)-C(=0)-0-d.6-alkil; N(Ci.6-alkil)-C(=0)-NH2; N{C:.6-alkil)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil); N(C1_6-alkil)-C(=0)-N(C1_6-alkil)2; N(H)-S(=0)20H;N(H)-S(=0)2-d.6-alkil; N(H)-5(=0)2-0-CU-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil);N(H)-S{=0)2N(C!.6-alkil)2; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-0H; N(C1.6-alkil)-S{=0)2-C1.6-alkil; N{C1.6-alkil)-S(=0)2-OC^-alkil;N(C16-alkil)-S{=0)2-NH2; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil); N(C1.6-alkil)-S(=0)2-N(C1.6-alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-C16-alkil; S(=0)-d_6-alkil; S(=0)2-d.6-alkil; S(=0)2-0H; S(=0)2-0-d.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); ili S(=0)2-N(Cl-6-alkil, gde u svakom slučaju Ci.6-alkil mogu bitit razgranati ili nerazgranati; nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani; C3_6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; R<4>predstavlja CH2F; CHF2, ili CF3; R<5>predstavlja H, Ci5-alkil, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, C36cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; OH; 0-Cj.g-alkil; NH2; N(H)-d.6-alkil; N(-Ci.6-alkil)2ili S02(-C1_6-alkil), gde u svakom slučaju C16-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; R<6>,R<7>iR<8>, su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; Br; I; N02;CN; C16-alkil; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; C(=0)-H; C(=0)-C16-alkil; C(=0)-OH; C{=0)-0-C1.6-alkil;C(=0)-N(H)(OH); C(=0)-NH2; C(=0)-N(H)(Ci.5-alkil); C(=0)-N(Ci_6-alkil)2; C(=N-0H)-H; C(=NOH)-C1.6-alkil; C(=N-0-C16-alkil)-H; C{-N-0-C16-alkil)-C16-alkil; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI;OCFCI2; 0-C16-alkil; 0-C(=0)-Ci.6-alkil; 0-C(=0)-0-C16-alkil; O-(C=0)-N{H)(Ca_6-alkil); O-C(=0) N(d.6 alkil)2; O-S(=0)rd.6-alkil; 0-S(=0)rOH; 0-S(=0)2 O C16-alkil; 0-S(=0)2-NH2; 0S(=0)2-N(H)(C1_6-alkil); 0-S(=0)2-N(d-6-3lkil)2; NH2; N(H)(d.6-alkil); N(C«-alkil)2; N(H)-C(=0)-C^-alkiliNfHJ-Ct^J-O-CLe-alkil; N{H)-C(=0)-NH2; N(H}-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil); N(H)-C(=0)-N(d. 6-alkil)2;N(C16-alkil)-C(=0)-d.6-alkil; N(d 6-alkil)-C(=0)-0-d.6-alkil; N(d.6-alkil)-C(=0)-NH2;N(d_6-alkil)-C(=0}-N(H)(Ci.6-alkil); N{d.6-alkil)-C{=0)-N(d.6-alkil)2; N(H)-S(=O)20H;N(H)-S(=O)2-d.6-alkil; N(H)-S(=0)2-0-d.6-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S(=0)2-N(H)(d.6-alkil);N(H)-S(=0)2N(d^-alkil)2; N(d.6_alkil)-S(=0)2-0H; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil; N(C1.6-alkil)-S(=0)2-0ClJ6-alkii; N(d_6-alkil)-S{=0)2-NH2; N{d.6-alkil)-S(=0)2-N(HKCw-alkil);N{d.6-alkil}-S(=0)2-N(ClJ6-alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-d.6-alkil; S(=0)-C16-alkil;S(=0)2-C16-alkil; S{=0)2-OH; S(=0)2-0-d.6-alkil; S{=0)2-NH2; S(-0)2-N(H)(C^-alkil); ili S(=0)2-N(d.6-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci.6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; nesupstituisan ili mono ili poli-supstituisan; C36cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; R<9>predstavlja H, CH0 alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; C3 i0 cikloalifatični ostatak ili 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan i u svakom slučaju opciono povezan preko C18alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana; R<10>predstavlja H, d.10 alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; C 3.w cikloalifatični ostatak, 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak ili heteroaril ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan i u svakom slučaju opciono povezan preko d_8 alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili mono- ili polisupstituisana; ili R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju 3 do 10 člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; opciono u obliku pojedinačnog stereoizomera ili smeše stereoizomera. U vezi sa izrazima "alkil", "CiJ,-alkil,"C1.6-alkil", "alifatični ostatak", "alifatična grupa", "cikloalifatični ostatak" i "heterocikloalifatiČni ostatak", izraz "mono- ili polisupstituisan" odnosi se, u vezi sa odgovarajućim ostacima ili grupama, na jednu supstituciju ili višestruke supstitucije, npr. disupstituciju, trisupstituciju, tetrasupstituciju, ili pentasupstituciju, jednog ili više vodonikovih atoma svakog nezavisno jedan od drugog sa bar jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine F; Cl; Br; I; N02; CN; -0; =NH; =N(0H); =N{0-C!^-alkil); CF3; CF2H; CFH2; CF2CI;CFCI2; C16-alkil; (d.8alkilen)-OH; C{=0)-H; C(=0)-C16-alkil; C(=0}-0H; C(=0)-0-d.6-alkil;C(=0)-N(H)(OH); C{=0)-NH2; C(=0)-N(H){d.6-alkil); C{=0)-N(d.6-alkil)2; C(=N-OH)-H; C(=NOH)-Cj.6-alkil; C(=NO-C1.6-alkil)-H; C(=N-0-C1.6-alkil)-C1.6-alkil; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; 0CF2CI;0CFCi2; 0-d.6-alkil; 0-(Ci^lkilen)-OH; 0-(d.galkilen)-0-d-8-alkil; 0-C(-0)-C1.6-alkil; 0-C{=0)-OCi_6-alkil; 0-(C=0)-N(H)(Cninalkil); 0-C(=0)-N(Ci.6-alkil)2; 0-S(=0)2-C1.6-alkil; 0-S(=0)2-OH; O-S(=O)2-0C14-atkit; 0-S{=0)2-NH2; 0-S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil); 0-S(=0)2-N(d-6-alkil)2; NH2; N(H}(Cl_6-alkil); N(C16-alkil)2; N|H)-C(=0)-C1_6-alkil; N(H)-C(=0)-0-C16-alkil; N(H)-C(=0)-NH2; N(H}-C(=0)-N(H) (C„-alkil);N(H)-C(=0)-N(C14i-alkil)2; N{d_6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil; N(C16-alkil)-C(=O)-0-C1<-alkil;N[Cwralkil)-C{=0)-NH2; N(C1.6-alkil)-C{-0)-N(H)(C1.6-alkil); N(C1.6-alkil)-C(=0)-N(d.6-alkil)2; N(H)-S(=0)2-OH; N(H)-S(=0)2-C„-alkil; N{H)-S(=0)2-0-C«-alkil; N(H)-S(=0)2-NH2; N(H)-S(=0)2-N(H)(Cni-alkil); N(H)-S(=0)2-N(C«-alkil)2; N(d.6-alkil)-S(=0)2-0H; N(C16-alkiJ)-S{=O)2-d-6-alkil;N(d-6-alkil)-S(=O)2-0-C1.6-alkil; N{Ci_6-alkil)-S(=0)2-NH2; N(C:.<ralkil)-S(=0)2-N{H)(d.6-alkil);N(d-5 alkil) S{=0)2 N(d.6 alkil)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; S-C„-alkil; S(-0)-C16-alkil; S{-0)2-C16-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C16-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N{H)(Ci.6-alkil);S(^0)2-N(Ci.6-a!kil)2; cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak. U obliku slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili a fiziološki prihvatljivog solvata.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; d-e-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; 0-C16-alkil; 0-C(=0)-C16-alkil; NH2; N(H)(d_6-alkil); N(d.6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d.6-alkil; S(=0)2-d_6-alkil; S(=0)2-OH; S{=0)2-0-d.6-alkil; S(=0)2-NH2; S{=0)2-N{H)(C1_6-alkil); ili S(=0)2-N(Ci.6-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat ili C3.6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
3. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time što R<4>predstavlja CHF2ili CF3.
4. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time što je R<5>izabran iz grupe koju čine H, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, ciklopropil, metoksi, etoksi, metilsulfonil, 2-oksetil, 3-oksetil, 2-tetrahidrofuranil i 3-tetrahidrofuranil.
5. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time štosuR<6>, R<7>iR<s>svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; d_6-alkil; CF3; CF2H; CFH2; OH; 0CF3; 0-d.6-alkil; 0-C(=0)-d.6-alkil; NH2; N{H)(C1.6-alkil); N(d.6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d.6-alkil; S(=0)2-C16-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-d.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N{H)(d.6-alkil); ili S{=0)2-N(Ci_6alkil)2; gde u svakom slučaju Ci_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat; ili C3.6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili mono ili polisupstituisan.
6. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time štoR<9>predstavlja H ili Ci 6 alifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih izgrupe koju čine OH, =0, 0-Ci.6-alkil, S(=0)-C1.6-alkil, S(=0)2-CM-alkil, N(H)-S(=0)-Ci.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-Cn 6-alkil, N(H)-S(=0)2-C16-alkH, N(Ci.6-alkil)-S(=0)z-C1.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(C16-alkil)2, C(-0)-0-C1.6-alkil; N(H)-C(=0)-d.6-alkil, i N(d-6-alkil)-C{=0)-d.6-alkil.
7. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time štoR1<0>predstavlja H; ili d-ealifatični ostatak, razgranat ili nerazgranat, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, CN, OH, =0, OCFj, 0-d.6-alkil, 0-(C=0)d.6-alkil, S(=0)-C16-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)d.6-alkil, S(=0)2-N16-alkil)2, NH2, NH(Cls-alkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S{=0)-d.6-alkil, N(d-6-alkil)-S(^0)-C1.6-alkil, NfHj-Sf^OJj-Ci.s-alkil, N(Ci.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C{=0)-N(H)(C1.5-alkil), N(H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-0-d.5-alkil; O-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(d.e-alkil), 0-C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C{=0)-N(C16-alkil)2, C(=0)-0-d.6-alkil; N{H)-C(=0}-d.6-alkil, i NJCLs-alkilJ-C^Oj-ds-alkil; ili C3.6cikloalifatični ostatak, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, =0, OCF3, d.6-alkilen-OH, d.6alkil, OH, 0-d.e-alkil, 0-(C=0)C16-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)C16-alkil, S(=0)2-N(C1.6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(Ci.6-alkil)2, N(H)-S(=0)-C1.6-alkil, N(d_6-alkil)-S(=0)-Ci.6-alkil, N{H)-S(=0)2-Ci.6-alkil, NfC^-alkilJ-St^Oh-C^-alkil, N(H)-C(=0)-0d.6-alkil; O-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), 0C(=0)-N(d.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C{=0)-0-d.6-alkil; N(H)-C(-0)-Ci.6-alkil, i NfC^-alkilJ-CI^OJ-CLe-alkil; gde pomenuti C3.6cikloalifatični ostatak je opciono povezan preko Ci_6-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, -0, OCF3, OH, 0-Ci.6-alkil i Cl.6-alkilen-OH; ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čineF, Cl, CN, CF3, =0, OCF3, d_6-alkilen-OH, C« alkil, OH, 0-C15-alkil, 0-(C=0)Ci.6-alkil, S(=0)-d.6-alkil, S{=0)2-d-6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H}d.6-alkil, S(=0)2-N{d 6-alkil)2, NH2, NH(d_6-alkil), N(C16-alkil)2, N(H)-S{=0)-d.6-alkil, N(d.6-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(Cl_6-alkil)-S(=0)2-d_6-alkil, N(H)-C{=0)-0-d.6-alkil; 0-C{=0)-NH2, 0-C(-0)-N{H)(d.6-alkil), 0-C(=0)-N(d6-alkil)2, N(H)-C(=0)-NH2, N(H}-C(=0)-N(H)(Ci.6-alkil), N(H>-C(=0)-N{C1.6-alkil)2, (C=0)C16-alkil, C{=0}-NH2, C{=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C{=O)-0d_6-alkil; N(H)-C{=0)-d_6-alkil, i N(d.6-alkil)-C(-0)-Ci.6-alkil, gde pomenuti 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak je opciono povezan preko Ci-e-alkilen grupe, razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, -0, OCF3, OH, 0-C16-alkil i Ci6-alkilen-OH; ili heteroaril ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, d.6-alkilen-OH, Ci.5-alkil, OH, O-d-e-alkil, O-(C=0)d_6-alkil, S(=0)-d s-aikil, S(=0)2-d 6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N{H)d_6-alkil, S(=0)2-N(d-6-alkil)2, NH2, NH(d.6-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-S{=0)-d_6-alkil, N(C16-alkil)-S(=0)-d.6-alkil, N(H}-S(=0)rd-6-alkil, N{C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-0-d.6-alkil; 0-C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(d_6-alkil), OC(=0)-N(d.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C(=0)-N(H){C16-alkil), N(H}-C{=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C{=0)-0-d.6-alkil; N(H)-C(=0)-C1.6-alkil, i N(Ci.6-alkil)-C(=0)-C1.6-alkil/gde je pomenuti heteroaril ostatak opciono povezan preko Ci.6-alkilen grupe razgranate ili nerazgranate, koja opet može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-C16-alkil i Ci_6-alkilen-OH.
8. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time što Ft9 i R<1D>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3,4 ili 5 supstituenata izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, -0, OH, C^-alkil, O-C^-alkil, C^-alkilen-OH, OCF3, S02{C1.6-alkil), S02NH2, S02N(H)d.6-alkil, S02N(C16-alkil)2, C1.6-alkilenS02(C1.6-alkil>, NH2, NH(C16-alkil), N(C^-alkil)2, (C=0)C:.6-alkil, C3_6cikloalifatični ostatak ili 3 do 7 člani heterocikloalifatiČni ostatak, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
9. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva,naznačenatimešton predstavlja 1 i m predstavlja 0; i R<1>,R<2>iR<3>, svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OH; 0CF3; O-d-e-alkil; 0-C(=0)-C!.6-alkil; NH2; N(H)(C1.6-alkil); N(C1.6-alkil)2; SCF3; S(=0)-C1G-alkil; S(=0)2-C1.6-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-0-C1.6-alkil; S{=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(C1.6-alkil); ili S(=0)2-N(Ci.6-alkil)2, gde u svakom slučaju C16-alkil može biti razgranat ili nerazgranat.
10. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva,naznačena timeštoR<9>predstavlja H ili C^-alkil; i R1<D>predstavlja C3.ecikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, -0, OCF3, OH, 0-d.6-alkil, Cl.6-alkilen-OH i C^-alkil; ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci.6-alkil, i koji su nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, Ci.6-alkil, Cx.6-alkilen-0H i 0-Ci.6-alkil; ili heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa1,2 ili 3 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, Ci-e-alkilen-OH, C^-alkil, OH, 0-Ca.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(d.6. alkil); N(d.6-alkil)2, 0-C(=0)-NH2, C(=0)-NH2, C{=0)-N{H)(Ci.6-alkil), C(=0)-N(C1.6-alkil)2, C{=0)-0-Ci.6-alkil; ili parcijalna struktura opšte formule SF-III gde x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; Ru i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani od H ili Cl-6-alkil; iliR1<1>i R<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabrane iz grupe koju čine O, S, S(-O), S(=0)2, NH i N-d-6-alkil, gde pomenuti C3.6- cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nazavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3,0CF3, CN, Ci_6-alkil i 0-Ct.g-alkil; R13 je izabran iz grupe koju čine H, OH, 0-d.e-alkil, 0-{C=O)d.6-alkil, S(=0}-d.6-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2,S(=0)2-N{H)C16-alkil, S(=0)2-N(d.6-3lkil)2, NH2, NH(d.5-alkil), N(d.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-C1.6-alkil, N(Ci. 6-alkil)-C(=0)-d.6-alkil, N(H)-S{=0)-d.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N{H)-S(=0)2-d.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C{=0)-N(C16-alkil)2, C(=0)-0-C1.6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C{=0)-N(H){d.6-alkil), N{H)-C(=0)-N(d.6-alkil}2, N(HK(=0)-O-d-6-alkil; OC{=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(d.6-alkil), 0-C{=0)-N(d.6-alkil)2; ili predstavljaC3.6 cikloalifatičniostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, O-Ci^-alkil, d_6-alkilen-OH i d_6-alkil; ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Cl6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, d_6-alkil i 0-Ci_6-alkil; ili heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan atom azota i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa I, 2 ili 3 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3, de-alkilen-OH, C16-alkil, OH, 0-C16-alkil, S(=0)2-C16-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(C16-alkil), N(d.6-alkil)2, 0-C(=0)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C{=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-Ci.6-alkil; ili R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine gde, R<14>označava 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koja su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3/-0, OCF3, OH, 0-Ca.6-alkil, Ci.6-alkilen-0H, Ci.6-alkilen-S02{d.6-alkil), S02(Ci.6-alkil) i d.6-alkil; ili R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>označavaju zajedno Ci_6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C^-alkilen-grupe je zamenjen sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranom iz 0, N-R15, S, S(0) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>se nalaze na različitim ugljenikovim atomima heterocikloalifatičnog ostatka, tako da Ci_6-afkilen-grupa predstavlja most da bi se obrazovao bicikliČni heterocikloalifatiČni ostatak; ili R<14>označava bar dva supstituenta, gde bar dva supstituenta R<14>označavaju zajedno C2.6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesusptituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C26-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatom ili heteroatomskom grupom, izabranom iz O, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde ova dva susptituenta R<14>su smeštena na istom ugljenikovom atomu heterocikloalifatičnog ostataka, tako da C2_6-alkilen-grupa obrazuje spiro-heterocikloalifatiČni ostatak; i R1<5>predstavlja H, C16-alkil ili (C=0)C1.6-alkil.
11. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time što n predstavlja 1 i m predstavlja 0; R<1>predstavlja H; R2 i R<3>su svaki nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OH; 0CF3; 0-C16-alkil; 0 C(=0)-C16-alkil; NH2; N(H)(C16-alkil); NfC^-alkil),; SCF3; S{=0)-d.6-alkil; S{=0)rd_6-alkil; S(=0)2-0H; S(=0)2-0-C1.6-alkil; S{=0)2-NH2; S(=0)rN(H)(Ci.6-alkil); ili S(=0)2-N(-Ci_6 alkil)2, gde u svakom slučaju d_6-alkil može biti razgranat ili nerazgranat, R<4>predstavlja CHF2ili CF3; R<5>predstavlja H, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, ciklopropil, metoksi, etoksi, metilsulfonil, 2-oksetil, 3-oksetil, 2-tetrahidrofuranil ili 3-tetrahidrofuranil; R<6>, R<7>iR<8>, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine H; F; Cl; CN; CF3; CF2H; CFH2; OH; 0CF3; 0-d.6-alkil; 0-C(=0)-C16-alkil; NH2; N{H)(d.6-alkil); N(d.6-alkil)2; SCF3; S(=0)-d.6-alkil; S(=0)2-d_6-alkil; S(=0)2-OH; S(=0)2-O-d.6-alkil; S(=0)2-NH2; S(=0)2-N(H)(d.6-alkil); ili S(=0}2-N(-Ci.6-alkil)2, gde u svakom slučaju Ci.$-alkil može biti razgranat ili nerazgranat, R<9>predstavlja H ili d.6-alkil; R10 predstavlja C3_6 cikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, 0-d.6-alkil, d-6-alkilen-OH i Ci-g-alkii; ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavino jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S(=0)2, NH i N-Ci.6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, 0CF3, CN, d_6-alkil i O-C^-alkil; ili heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezvaisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCFa, Cur-alkilen-OH, Ci.6-alkil, OH, 0-CM-alkil, S(=0)2-C14-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(CW-alkil), N(C16-alkil)2, 0-C{=0)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(Ci^-alkil), C(=0)-N(C«-alkil)2, C(=OJ-O-Ci-e-alkil; ili predstavlja parcijalnu strukturu opšte formule SF-III gde x predstavlja 0,1 ili 2; y predstavlja 0,1 ili 2; z predstavlja 0,1 ili 2; uz uslov da zbir x, y i z je 1, 2, 3,4, 5 ili 6; R<u>i R<12>su nezavisno jedan od drugog izabrani iz H ili Ci_6-alkil; ili R<11>r R<12>zajedno sa ugljenikovim atomom koji ih povezuje obrazuju C3.6cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine 0, S, S(=0), S{=0)2, NH i N-C16-alkil, gde pomenuti C3_6-cikloalifatični ostatak ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, CF3, 0CF3CN, Ci.6-alkil i 0-Ci_6-alkil; R<13>je izarban iz grupe koju čine H, OH, 0-d.s-alkil, 0-(C-0)C16-alkil, S(=0)-C16-alkil, S(=0)2-d.6-alkil, S(=0)2-NH2, S(=0)2-N(H)Cw-alkil, S(=0)2-N(Ci.6-alkil)2, NH2, NH(Cl s-alkil), N(Cj.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-C1.6-alkil, N(d. 6-alkil)-C(-0)-C16-alkil, N|H)-S(=0)-C:.6-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)-C1.6-alkil, N(H)-S(=0)2-Cw-alkil, N(C1.6-alkil)-S(=0)2-C1.6-alkil, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0Ci-6-alkil, N(H)-C(=0)-NH2, N(H)-C{=0)-N(H)(d.6-alkil), N(H)-C{-0)-N(C1.6-alkil)2, N(H)-C(=0)-0-d_s-alkii; 0C(=0)-NH2, 0-C(=0)-N(H)(C1.6-alkil), 0-C(=0)-N(d.6-alkil)2; ili predstavlja C3_s cikloalifatični ostatak, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju Čine F, Cl, CF3, =0, OCF3, OH, O-C^alkil, C3. 6alkilen-OH i C 1-6-alkil; ili 3-7-člani heterocikloalifatiČni ostatak, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma ili heteroatomske grupe koji nezavisno jedan od drugog su izabrani iz grupe koju čine O, S, NH i N-Ci.6-alkil, i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, d.6-alkil i 0-d.6-alkil; heteroaril ostatak, koji sadrži bar jedan azotov atom i koji je nesupstituisan ili supstituisan sa I, 2 ili 3 supstituenta nezavisno jedan od drugog izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CN, CF3, OCF3/C2.6-alkilen-OH, d.6.alkiL OH, 0-d.6-alkil, S(=0)2-d_6-alkil, S(=0)2-NH2, NH2, NH(d_s-alkil), N(Ci6-alkil)2, 0-C(=0)-NH2, C(=0)-NH2, C(=0)-N(H)(d.6-alkil), C(=0)-N(d.6-alkil)2, C(=0)-0-C16-alkil; ili R<9>i R<10>zajedno sa azotovim atomom koji ih povezuje obrazuju heterocikloalifatiČni ostatak izabran iz grupe koju čine gde R<14>označava 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine F, Cl, CF3, =0, 0CF3, OH, 0-Ci_6-alkil, Ci_6-alkilen-OH, Ci6-alkilen-S02{C16-alkil}, SO^C^-alkil) i C^-alkil; ili R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju Ci_6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C^-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatomom ili heteroatomskom grupom, izabranim iz 0, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde su ova dva supstituenta R<14>smeštena na različite ugljenikove atome heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C^-alkilen-group predstavlja most da bi se obrazovao biciklični heterocikloalifatiČni ostatak; ili R<14>označava bar dva supstituenta, gde dva supstituenta R<14>zajedno predstavljaju C2.6-alkilen-grupu, supstituisanu ili nesupstituisanu, gde opciono jedan ili više C-atoma C2_6-alkilen-grupe je zamenjeno sa heteroatom ili heteroatomskom grupom, izabranim iz O, N-R<15>, S, S(O) i S(0)2, i gde ova dva supstituenta R<14>su smeštena na istom ugljeni kovom atomu heterocikloalifatičnog ostatka, tako da C2_6-alkilen-grupa obrazuje spiro-heterocikloalifatični ostatak; i R1<5>predstavlja H, C^-alkil ili (C=0)C1_6-alkil.
12. Jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva izabranih iz grupe koju Čine SC-01[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanonSC-02Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-03 [l-Benzil-3-(4-hlorofenii)-4-metil-5-(trtfluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanonSC-04Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-05[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon SC-06Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-084-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-m^ on SC-094-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifiuorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-l-metil-piperazin-2-on SC-10Amid l-Benzi!-3-(4-hlorofeni!)-4-metil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-11 Amidl-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-16Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-ciklopropil3-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline SC-17[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-il]-(4-hiđroksi-piperidin-l-il)-metanon SC-18Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,N,4-trimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-19[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-il3-(l-okso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon SC-20[l-Benzii-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[2-(hidroksimetil)-morfolin-4-il]-metanon SC-211-Amid benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-22Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N;4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiselineSC-23 [l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanon SC-24Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-etil)-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-25[3-{4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil3-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-26[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(l/l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon SC-29[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-dimetil-piperazin-l-il)-metanon SC-32[3-(4-Hlorofenil)-l-(3-metoksifenil}-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon SC-33[l-{3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon SC-34Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-35Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-ciklopropil-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-36Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(l-metoksi-ciklopropil)-metil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-37 AmidN-(2-acetilamino-etil)-l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline SC-38Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(methanesulfonamido)-etil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-39Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-5-(trifluorometil}-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-40[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4- il)-metanon SC-41[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(difluoro-metil)-4-metil-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-42Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(difluoro-metil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-l H-pirole-2- karboksilne kiseline SC-44 [l,3-Bis(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il)-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon SC-48Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-ciklopropil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline SC-49Amid l-benzil-N-(l-karbamoil-ciklopropil)-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-504-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-morfolin-2-on SC-51[3-(4-Hlorofenil)-l-[2-(4-fluoro-fenoksi)-etil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-52Etil estar l-[[l-benzil-3-(4-rilorofenil)-4-metil-5-(trifluorometjl)-lH-pirole-2-karbonil]-metii-amino]-ciklopropan-l- karboksilne kiseline SC-53Amid 3-(4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-(2,2-dimetil-propil)-NJ4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-54Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-554-[3-(4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on SC-56Amid 3-{4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N,4-dimetil-N-t2-metilsulfonil-etii)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2 karboksilne kiseline SC-57Amid 3-(4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5- (trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-58Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-Ni4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-59Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N)4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-60Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-{(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-614-[l-Benzil-3-(4-hloro 2 fluoro-fenil) 4 metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on SC-62[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-63Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(l,l-diokso-tiolan-3-il)-IM(4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-64Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lHpirole-2- karboksilne kiseline SC-65Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-[(l-hidroksi-ciklopropil)-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiselineSC-66 4-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piper3zin-2-onSC-67 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-l lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-68Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-69Amid 3-(4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-metil-N-{2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometii)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-70Amid 3-{4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-71Amid 3-(4-hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-N-{2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-72[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon SC-73 Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-metil-N-tetrabidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-74[3-(4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-75[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon SC-76Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(ciklopropil-metil)-N-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-77Amid l-benzil-N-terc-butil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-78Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(3-metil-oksetan-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-79Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2/2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-80Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-814-[3-(4-Hlorofenil)-l-[(3-hlorofenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on SC-82[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-il]-{3,3-dimetil-piperazin-l-il)-metanon SC-83Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(l,l-diokso-tiolan-3-il)-N-metil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline SC-84Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3,3-dimetil-butil)-N-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-85Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-86[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-87Amid l-benzil-3-{4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-88Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-{2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-894-[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-5-(trifluorometi!)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-2-on SC-90Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-92Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(2-metil-2-metilsulfonil-propil}-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-93[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-{3,3-difluoro-azetidin-1 il) metanon SC-94[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon SC-95[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon SC-96[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon SC-97[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-metanon SC-98[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon SC-99[l-Benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanon SC-100[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3,3-difluoro azetidin 1 ilj-metanon SC-101[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-102[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil}-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-morfolin-4- il-metanon SC-103[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fiuoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-104[l-Benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-105[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-iimetanon SC-106Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-NJ4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline SC-107Amid 1 benzil 3 (4 hloro 2 fluoro fenil) N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil 5- (trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-108Amid l-benzil-3-{4-fluorofenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-109Amid l-benzil-N-{2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil}-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-110Amid l-benzil-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-111Amid l-benzil-3-{4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-112Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-113Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-114Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-115Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[l-(hidrooksimetil)-ciklopropil]-metil]-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-116Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[l-(hidroksimetil)-ciklobutil]-metil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-117[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[3-(hidroksimetil)-pirolidin-l-il]-metanon SC-118Amid l-benzil-3-(4-hiorofenil)-N-(2;2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-119Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-4-etil-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-120Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-4-ciklopropil-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-121Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-122Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-l,l-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-123[l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-metilsulfonil-pirolidin-l-il)-metanon SC-124Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-propil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-125l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[3-hidroksi-2-{hidroksimetil)-2-metil-propil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-126l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirole-2- karboksilne kiseline SC-127Amid l-benzil-S^-hlorofenill-N^-dimetil-N-tS-metilsulfonil-propill-S-ftrifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-128Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-etil-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil}-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-129Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline SC-130Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(izopropilsulfonil)-etil]-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-131Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(l,l-diokso-tian-4-il)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-132Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(etilsulfonil)-etil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-133Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(2-tetrahidro-furan-2-il-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-134l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-N/4-dimetil-N-{tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil) lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-135l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[(2S)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-136l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[(2R)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-137[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-metilsulfonil-azetidin-l-il)-metanon SC-138 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-piran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-139Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2,2-dimetil-3-[metil-(2-pirolidin-l-il-etil)-amino]-propil]-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiselineSC-140l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(3-metil-izoksazol-5-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-141Amid 1-benzil 3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(l-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-142Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metil-isoxazol-3-il)-metil]-5-{trifluorometil)-lHpirole-2- karboksilne kiseline SC-143Amid l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-144Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(pirimidin-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-145[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-l H-pirol-2-il]-(4-metoksi-piperidin-l-il)-metanon SC-146Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-(pirazin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-147Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-metil]-NJ4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-148Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)- lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-149Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-izopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-150Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-izopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-151Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N,4-dimetil-N-[(5-metii-pirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-152Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-metil]-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-153l-[4-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil>-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-l-il]-etanon SC-154[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hid azetidin-l-il)-metanon SC-155[l-Benzil-3-{4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-meti!-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-ii)-metanon SC-156Amid l-Benzil-3-{4-hbro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-158Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-N-[(lR)-l,2,2-trimetil-propil}-lHpirol-2- karboksilne kiseline SC-159Amid l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-160Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fiuoro-fenil)-N-(l,l-diokso-tian-4-il)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil) IH pirol 2 karboksilne kiseline SC-161Amid l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(3-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-162[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[2-(metilsulfonilmetil)-pirolidin-l-il]-metanon SC-163Amid l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-164l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-tetraidro-furan-2-il-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-165Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2-karboksilne kiseline SC-166[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[3-(hidroksimetil)-pirolidin-l-il]-metanon SC-167Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-168Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-metil-2-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-169Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-izopropil-4-metil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-170[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-l,l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon SC-171Amid l-benzil-3-{4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-(l,l-diokso-tiolan-3-il)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lHpirol-2- karboksilne kiseline SC-172Amid l-benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-N-ciklopropil-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-173[l-Benzil-3-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(l,l-dioksoll^ltiazinan^-ilj-metanon SC-174Amid l-benzil-N-(2-karbamoil-2-metil-propil)-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-175Amid N-(2-amino-2-metil-propil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-176Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil}-N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-N-metil-5-(trifluorometil}-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-177Amid l-benzil-S-lA-hlorofeniO-N-tS-hidroksi-I^-dimetil-propilJ-S^trifluorometilJ-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-178Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[l-(hidroksimetil)-ciklopropil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-179Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-[[l-(hidroksimetil)-ciklobutil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-180Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-181[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-[3-(hidroksimetil)-pirolidin-l-il]-metanon SC-182Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-183Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[3-hidroksi-2-{hidroksimetil)-2-metil-propil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-184Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(3-hidroksi-l,l-dimetil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-185[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-metilsulfonil-pirolidin-l-il)-metanon SC-186Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[l-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-propil]-N-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-187Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-(2-cijano-2-metil-propil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-188Amid N-(3-amino-2,2-dimetil-propil)-l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-189 Amidl-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(3-metilsulfonil-propil)-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-190Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil>-N-etil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-191Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-192Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-(etilsulfonil)-etil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-193Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{l,l-diokso-tian-4-il)-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-194Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2-{izopropilsulfonil)-etil}-N-meti!-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-195Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-{2-tetrahidro-furan-2-il-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-196[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(l,l-diokso-[l,4]tiazinan-4-il)-metanon SC-197Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil}-N-metil-N-(tetrahidro-furan-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol- 2- karboksilne kiseline SC-198Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(l-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-199 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[[(2S}-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-200 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-([(2R)-2-hidroksi-ciklopentil]-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-201 (l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH pirol 2 il] (3-metilsulfonil-azetiđin-l-il)-metanon SC-202 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(tetrahidro-piran-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-203 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[2,2-dimetil-3-[metil-(2-pirolidin-l-il-etil)-amino]-propil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-204 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[{3-metil-izoksazol-5-ii)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-205 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(5-metil-izoksazol-3-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-206 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(5-metil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-207 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-(pirimidin-4-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-piroi-2- karboksilne kiseline SC-208 [l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(4-metoksi-piperidin-l-il)-metanon SC-209 l-[4-[l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karbonil]-piperazin-l-il]-etanon SC-210 Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-metil-N-{pirazin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-211 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-metilj-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-212 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-213 Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-214 Amid l-benzil-3-{4-hlorofenil)-N-izopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-215 l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-metil-N-[{5-metil-pirazin-2-il)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirole-2- karboksilne kiseline SC-216 Amid l-Benzil-3-(4-hlorofenil)-N-[(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-217 [l-Benzil-3-{4-hlorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirazin-7-il)-metanon SC-218 Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-219 Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-220 Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifiuorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-221Amid l-benzi]-N-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline SC-222Amid l-benzil-3-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-223[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon SC-224Amid l-benzil-N-(2,2-dimetil-propil)-3-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-225[l-Benzil-3-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(trifluormetil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon SC-226Amid l-benzil-3-{4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-{tetrahidro-furan-3-il-metil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-227 Amid l-benzil-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-228Amid l-Benzil-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-229Amid l-benzil-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-230Amid l-Benzil-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-231Amid l-Benzil-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-232[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon SC-233Amid l-benzil-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil}-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-234[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-lH-pirol-2-ilJ-{2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon SC-235Amid l-benzil-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-236Amid l-benzil-N,4-dimetil-N-{2-metilsulfonil-ettl)-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-237Amid l-benzil-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-238Amid l-benzil-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-{trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-239[l-Benzil-4-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksiazetidin-l-il)-metanon SC-240Amid l-benzil-N (2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometilooksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-241Amid l-benzil-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-242(l-Benzil-4-metil-5-(triffuorometil)-3-[4-(trifluorometiloksi)-fenil]-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanon SC-243 Amid l-benzil-3-{4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-244Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-245Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-246Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline SC-247[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon SC-248Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-249[l-Benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-metil-5-{trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon SC-250Amid l-benzil-3-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-251Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-252Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-(2-metilsulfonil-etil)-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-253Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N,4-dimetil-N-tetrahidro-piran-4-il-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-254Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-ciklopropil-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-l H-pirol-2- karboksilne kiseline SC-255[l-Benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanon SC-256Amid l-benzil-3-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-257Amid l-benzil-3-{3-hloro-4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-N,4-dimetil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-258[l-Benzil-S-iS-hloro^-fluoro-feniO^-metil-S-ttrifiuorometilJ-lH-pirol^-ill-tZ^-dimetil-morfolin-4-il)-metanon SC-259Amid l-benzil-3-(4-hlorofenil)-N-{2,2-dimetil-propil)-N-metil-4-metilsulfonil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-260Amid l-benzil-N-(2,2-dimetil-propil)-N,4-dimetil-3-t4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-2613-(4-Hlorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-l-[(4-fluorofenil)-metil]-N-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline SC-262[l-Benzil-3-[2-fluoro-4-(trifluorometiloksi)-fenil]-4-metil-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-263[l-Benzil-4-metil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2-il]-morfolin-4-il-metanon SC-2644-[l-Benzil-4-metil-2-(morfolin-4-karbonil)-5-{trifluorometil)-lH-pirol-3-il]-3-fluoro-benzonitril SC-265 [3-(4-Hlorofenil)-4-metil-l^ il]-morfolin-4-il-metanon SC-266 Amid 3-(4-hiorofenil)-N-(2,2-dimetil-propil)-N-metil-l-[(3-metiisulfonil-fenil)-metil]-5-(trifluorometil)-lH-pirol-2- karboksilne kiseline opciono u obliku pojedinačnog stereoizomera ili smeše steroizomera, u obliku slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12.
14. Bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi jednog ili više poremećaja izabranih iz grupe koju čine bol, poželjno bol izabran iz akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, glavobolje, inflamatornog bola i mešovitog bola; moždanog udara; poremećaja raspoloženja; epilepsije; šizofrenije i neurodegenerativnih poremećaja.
15. Bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi bola, naročito akutnog bola i/ili hroničnog bola i/ili visceralnog bola i/ili glavobolje i/ili inflamatornog bola i/ili mešovitog bola.
RS20170183A 2012-08-29 2013-08-29 Fluorometil supstituisani pirol karboksamidi RS55702B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12006120 2012-08-29
PCT/EP2013/002594 WO2014032801A1 (en) 2012-08-29 2013-08-29 Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides
EP13756320.1A EP2906534B1 (en) 2012-08-29 2013-08-29 Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55702B1 true RS55702B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=46851247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170183A RS55702B1 (sr) 2012-08-29 2013-08-29 Fluorometil supstituisani pirol karboksamidi

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9302988B2 (sr)
EP (1) EP2906534B1 (sr)
JP (1) JP6114392B2 (sr)
KR (1) KR20150046321A (sr)
CN (1) CN104755459A (sr)
AR (1) AR092279A1 (sr)
AU (1) AU2013307645B2 (sr)
BR (1) BR112015004306A2 (sr)
CA (1) CA2883242A1 (sr)
CL (1) CL2015000460A1 (sr)
CY (1) CY1118542T1 (sr)
DK (1) DK2906534T3 (sr)
EA (1) EA027640B1 (sr)
EC (1) ECSP15007358A (sr)
ES (1) ES2618520T3 (sr)
HR (1) HRP20170338T1 (sr)
HU (1) HUE032691T2 (sr)
IL (1) IL237393A (sr)
LT (1) LT2906534T (sr)
MX (1) MX2015002357A (sr)
PE (1) PE20150403A1 (sr)
PL (1) PL2906534T3 (sr)
PT (1) PT2906534T (sr)
RS (1) RS55702B1 (sr)
SI (1) SI2906534T1 (sr)
TW (1) TW201416348A (sr)
WO (1) WO2014032801A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102280614B1 (ko) 2013-03-15 2021-07-21 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
ES2660760T3 (es) * 2013-12-19 2018-03-26 Grünenthal GmbH Pirrolocarboxamidas fluorometil-sustituidas como bloqueantes del canal de Ca CaV2.2
WO2015090600A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides as cav2.2 calcium channel blockers
WO2015090599A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iv
TW201718557A (zh) * 2015-10-08 2017-06-01 歌林達有限公司 經吡唑基取代之四氫吡喃基碸
TW201726128A (zh) * 2015-10-08 2017-08-01 歌林達有限公司 經吡唑基取代之四氫哌喃基碸
EP3906235B1 (en) * 2019-01-04 2023-03-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Method for preparing sulfonamides drugs
CN113382990B (zh) 2019-01-11 2024-11-19 格吕伦塔尔有限公司 取代的吡咯烷酰胺iii

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19963174A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrol-Mannichbasen
WO2003057669A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes du recepteur androgene
US7205147B2 (en) * 2002-09-23 2007-04-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Nucleic acids encoding ryanodine receptors
DE10261130A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole
DE102006027229A1 (de) * 2006-06-09 2007-12-20 Grünenthal GmbH 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015004306A2 (pt) 2017-07-04
US20140066426A1 (en) 2014-03-06
PT2906534T (pt) 2017-03-08
HUE032691T2 (hu) 2017-10-30
TW201416348A (zh) 2014-05-01
CY1118542T1 (el) 2017-07-12
JP2015526488A (ja) 2015-09-10
EP2906534B1 (en) 2016-12-07
JP6114392B2 (ja) 2017-04-12
US9302988B2 (en) 2016-04-05
EA201500270A8 (ru) 2016-01-29
LT2906534T (lt) 2017-02-27
IL237393A (en) 2017-02-28
ECSP15007358A (es) 2015-12-31
HRP20170338T1 (hr) 2017-04-21
PE20150403A1 (es) 2015-04-16
DK2906534T3 (en) 2017-01-23
EA201500270A1 (ru) 2015-07-30
PL2906534T3 (pl) 2017-06-30
SI2906534T1 (sl) 2017-03-31
CL2015000460A1 (es) 2015-05-29
EP2906534A1 (en) 2015-08-19
IL237393A0 (en) 2015-04-30
WO2014032801A1 (en) 2014-03-06
AU2013307645B2 (en) 2017-03-30
EA027640B1 (ru) 2017-08-31
KR20150046321A (ko) 2015-04-29
CN104755459A (zh) 2015-07-01
CA2883242A1 (en) 2014-03-06
HK1212685A1 (en) 2016-06-17
ES2618520T3 (es) 2017-06-21
MX2015002357A (es) 2015-06-05
AR092279A1 (es) 2015-04-08
AU2013307645A1 (en) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013307645B2 (en) Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides
TWI617551B (zh) 新穎吡啶衍生物
CN107922392B (zh) 1-(杂)芳基磺酰基-(吡咯烷或哌啶)-2-甲酰胺衍生物及其用途
CN105980387B (zh) 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
CN102177136A (zh) 吡咯烷n-苄基衍生物
TW201427951A (zh) 新穎吡啶衍生物
UA80184C2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BRPI0921369B1 (pt) Composto modulador do receptor de prostaciclina (pgi2), sua composição, sua composição farmacêutica, seus usos, bem como processos para a preparação das referidas composições
HUE031254T2 (hu) Új pirazin-származékok
JP2010526801A (ja) プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのアゼチジン誘導体およびその使用
KR20210099093A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
EP3083597B1 (en) Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides as cav2.2 calcium channel blockers
CN101677548A (zh) 硬骨鱼紧张肽ⅱ受体拮抗剂
TWI597271B (zh) 三嗪酮化合物及ｔ型鈣通道抑制劑
HK1212685B (en) Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides
JP2016540823A (ja) フルオロ置換ピロールカルボキサミドｉｖ
JP2016540820A (ja) ＣａＶ２．２カルシウムチャネルブロッカーとしてのフルオロメチル置換ピロールカルボキサミド
ES2359598T3 (es) Derivados de prolinamida-tetrazol como antogonistas del receptor nk-3.
HK1225735B (zh) 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑