RS55746B1

RS55746B1 - Nova pirolopirimidinska jedinjenja kao inhibitori protein kinaza

Info

Publication number: RS55746B1
Application number: RS20170228A
Authority: RS
Inventors: Xiao Xu; Xiaobo Wang; Long Mao; Li Zhao; Biao Xi
Original assignee: Acea Biosciences Inc
Priority date: 2012-08-06
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2017-07-31
Also published as: US10449196B2; US9034885B2; US20140038981A1; SI2880035T1; US8685988B2; US11007197B2; US20150246047A1; US20200129516A1; US20140038940A1; PL2880035T3; US9763949B2; US20180008607A1

Description

Uporedba sa srodnim prijavama

[0001]Ova prijava zahteva korist od prioriteta nad U.S. provizornom prijavom Br. 61/680,231, koja je podneta 6. avgusta 2012. pod naslovom "NOVI MODULATORI EGFRI NJIHOVE PRIMENE", U.S. provizornom prijavom Br. 61/814,147, koja je podneta 19. aprila 2013. pod naslovom "NOVA PIROLOPIRIMIDINSKA JEDIN JENJA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZA", Američkom patentnom prijavom br. 13/843,554, koja je podneta 15. marta 2013. pod naslovom "NOVI MODULATORI EGFR I NJIHOVE PRIMENE", i Američkom patentnom prijavom br. 13/917,514, koja je podneta 13. juna 2013. pod naslovom "NOVI MODULATORI EGFR I NJIHOVE PRIMENE". Ova prijava, u nekim aspektima, je slična sa U.S. provizornom prijavom Br. 61/586,718, koja je podneta 13. januara 2012. pod naslovom "Heterociklička jedinjenja i njihove primene kao anti-tumorski agensi", i Američkom patentnom prijavom br. 13/740,182, koja je podneta 12. januara 2013. pod naslovom "HETEROCIKLIČKA JEDINJENJA I NJIHOVE PRIMENE KAO

ANTITUMORSKI AGENSI".

Tehnička oblast

[0002]Tehnička oblast ovoga pronalaska su farmaceutska jedinjenja, kompozicije i postupci, posebno ako su povezani sa kompozicijama i postupcima za tretman poremećaja proliferacije i drugih bolesti koji su povezani sa pogrešnim regulisanjem kinaze (poput, ali bez ograničenja, EGFR (uključujući HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAKI, JAK2, JAK3, TEC, i TXK) i/ili odgovarajućih metaboličkih puteva.

Stanje tehnike

[0003]Proteinske kinaze su grupa encima koji regulišu razne, biološki važne procese uključujući ćelijski rast, proliferaciju, preživljenje, invaziju i diferencijaciju, formiranje organa, popravak tkiva i regeneracija, itd. Proteinske kinaze obavljaju svoje fiziološke funkcije uz pomoć katalizovanja fosforilacije belančevina čime moduliraju ćelijsku aktivnost. Budući da proteinske kinaze ozbiljno utiču na ćeliju, njihova delovanja su veoma tesno regulisana. Kinaze se aktivišu i deaktivišu uz pomoć fosforilacije (ponekad auto-fosforilacije), vezanjem aktivacionih belančevina ili inhibitornih belančevina, ili malih molekula, ili uz pomoć kontrolisanja njihove lokacije u ćeliji u odnosu na njihove supstrate. Pogrešno delovanje kinaza, usled genetičkih abnormalnosti ili okolišnih faktora, je povezano sa brojnim bolestima. Nekoliko ozbiljnih patoloških stanja, uključujući rak i hronično zapaljenje, su povezani sa stimulacijom intra-ćelijskog signaliziran]a, a budući da kinaze pozitivno prenose signalne događaje, mogućnost njihove inhibicije se ukazuje kao ozbiljan način inhibiranja ili kontrole kaskada signalne transdukcije.

[0004]Receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR; ErbB-1; HER1 kod ljudi) je član ErbB porodice receptora, pod-porodice sa četiri sličnih tirozin kinaznih receptora: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) i Her 4 (ErbB-4). EGFR je receptor (nalazi se na ćelijskoj površini) za članove porodice epidermalnog faktora rasta (EGF-porodica) izvan-ćelijskih proteinskih liganada. Mutacije koje utiču na ekspresiju ili delovanje EGFR mogu da rezultuju tumorom. EGFR je negativno regulisan u najveći deo čvrstih tumora, na primer tumora pluća, dojke i mozga. Procenjeno je da su mutacije, amplifikacije ili pogrešno regulisanje EGFR ili ostalih članova porodice prisutni u oko 30% svih tumora epitela. Razvijeni su terapijski pristupi na bazi inhibicije EGFR uz pomoć antitela ili malih molekularnih inhibitora, poput gefitiniba i erlotiniba. U slučaju nesitnoćelijskog raka pluća, gefitinib i erlotinib su se pokazali uspešnima kod oko 10-40% pacijenata. Međutim, stečena rezistencija na gefitinib ili erlotinib nakon perioda tretmana postaje glavni klinički problem. Istraživanje je potvrdilo daje osnovni razlog za razvijanje rezistencije pojava novegatekeeper-mutacije T790M, koja utiče na vezno mesto EGFR. Kasnije su razvijeni inhibitori, poput BIBW2992, koji mogu da prevaziđu T790M i koji su pokazali napredak u klinički pokušajima. Međutim, inhibitori EGFR koji ciljaju T790M još uvek pokazuju relativno inhibitorno delovanje prema EGFR divljeg tipa koje ograničava njihovu klinički primenu. Još uvek je potrebno da se dodatno razviju efikasniji tipovi inhibitora EGFR koji će uglavnom ciljati pomenutu mutaciju, i uglavnom izbegavati belančevinu divljeg tipa.

[0005]Ostale proteinske kinaze koje su korisne mete za farmaceutske preparate sa malim molekulima uključuju B limfoid tirozin kinazu (BLK), janus kinazu 1 (JAKI), kinazu na X-hromosomu (BMX/ETK; koštana srž), Bruton-ovu tirozin kinazu (BTK), janus kinazu 2 (JAK2), janus kinazu 3 (JAK3), tirozin kinazu koja se eksprimira u ćelijama hepatocelularnog karcinoma (TEC), kinazu mirujućih limfocita (TXK, takođe poznatu kao RLK), tirozin kinazu 3 sličnu FMS (FLT3), i FLT3 (D835Y).

Rezime

[0006]Ovaj pronalazak se odnosi na određene pirolopirimidinske derivate i farmaceutske kompozicije, i na ona jedinjenja i kompozicije koje se koriste za tretman proliferacije i drugih poremećaja.

[0007]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (VIII):

u kojoj

X<1>je O, NH, S, CH2, ili CF2;

R<1>i R<2>nezavisno su izabrani iz vodonika, halo, Ci-6alkila, i Ci-6haloalkila;

R<3>je izabran iz halo, hidroksila, Ci-6alkila, Ci-6alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nule do 4;

R4 je izabran iz vodonika, Ci-6alkila, C3-7cikloalkila, i -NR22R23;

pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; a

svaki odR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i Ci-6alkila ili R<22>i R23mogu da budu spojeni tako da formiraju 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i Ci-6alkila;

R<6>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, Ci-6haloalkila, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R<7>je izabran iz vodonika, halo, Ci-6alkila, Ci-6haloalkila, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R<8>je izabrani iz vodonika, halo, Ci-6alkila, Ci-6haloalkila, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

QjeCR9ili N;

pri čemu R9 je izabran iz vodonika, halo, Ci-6alkila, Ci-6haloalkila, Ci-6alkoksi, Ci-6haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R<11>je izabran iz vodonika i Ci-6alkila;

R12 je izabran iz vodonika i Ci-6alkila;

R13 je izabran iz vodonika, Ci-6alkila, G-6 acila, S02-Ci-6alkila, C3-7cikloalkila, i C6-20arila,

pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6

alkoksi, ili halo; a -NR18R19 je (a)

pri čemu R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<15>je ne-supstituisani metil, ili je C2-4alkil koji nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksi, metoksi, ili halo; a m je 1 ili 2; ili je (b) gde R<19>i R<9>, zajedno, formiraju 5- ili 6-člani heteroarilni prsten opciono supstituisan sa G-6alkilom koji nije supstituisan ili je supstituisan sa amino, hidroksilom, ili halo; a R<18>je vodonik ili G-6alkil, ili je odsutan kako bi se zapazila valencija heteroarilnog prstena; pod uslovom daR<6>ili R<7>je metoksi kada NR<I8>R<19>je

ili neku njegovu

farmaceutski prihvatljivu so.

[0008] Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (Ia) i (lb):

u kojima

R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila;

R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nule do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, C3-7cikloalkila, i -NR22R23;

svaki odR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R23mogu da budu spojeni kako bi formirali 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<6>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R<7>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R<8>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

QjeCR9ili N;

R<9>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

a je jedan ili dva;

Prsten A je aromatski prsten;

R<20>i R<21>nezavisno su izabran iz vodonika i G-6 alkila; pri čemu alkil nije supstituisan ili supstituisan sa amino, hidroksilom, ili halo; pri čemu R<21>može da bude odsutan ako je potrebno da se zadovolji valencija;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-6 acila, SO2-G-6 alkila, C3-7cikloalkila, iC&.

20arila,

pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo;

ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0009] Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (II):

pri čemu

R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nule do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, C3-7cikloalkila, i -NR22R23;

svaki odR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi formirali 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

QjeCR9ili N;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i Ci-6alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i C6-20arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo;

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0010] Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (III):

pri čemu

R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nule do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, C3-7cikloalkila, i -NR22R23;

pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; i

gde svaki odR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi formirali 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0011] Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (IV):

u kojoj

R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj do nule do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, C3-7cikloalkila, i -NR22R<23>;

pri čemu svaki od R<22>i R<23>su nezavisno izabrani iz vodonika i G-6 alkila, ili R22 iR23mogu da budu spojeni kako bi formirali 3- do 10-člani prsten;

R5 je izabrani iz vodonika i G-6 alkila;

R<6>je izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo;

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0012] Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (V):

u kojoj

QjeCR9ili N;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0013]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (VI):

u kojoj

QjeCR9ili N;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0014] U nekim izvedbama, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (VII) kao šta je opisano ispod.

[0015] U nekim izvedbama, jedinjenje sa Formulom od (I)-(VIII) je jedinjenje izabrano iz vrsta koje su opisane ili navedene kao primer u detaljnom opisu koji sledi.

[0016] U dodatnom aspektu, ovaj opis obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje sa Formulom od (I)-(VIII) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutske kompozicije mogu dodatno da sadrže neki farmaceutski prihvatljivi nosilac ili ekscipijent. Ovaj opis takođe obezbeđuje jedinjenje sa Formulom od (I)-(VIII) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji se mogu upotrebljavati kao lek.

[0017] U drugom aspektu, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom od (I)-(VIII) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji mogu da se upotrebljavaju u nekoj terapiji. U drugom aspektu, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom od (I)-(VIII) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji mogu da se upotrebljavaju u tretmanu nekog proliferativnog poremećaja. U drugom aspektu, ovaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa Formulom od (I)-(VIII) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za tretman nekog proliferativnog poremećaja.

[0018]Uz pomoć ovde predstavljenih jedinjenj a može da se tretira stanje uz pomoć inhibiranja delovanja EGFR tako da se cilja mutirani EGFR, ali ne i divlji-tip EGFR. Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju nekom subjektu u potrebi, pri čemu se daje neka efektivna količina barem jednog jedinjenja sa Formulom od (I)-(VIII) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U tom pogledu, mutirani EGFR može da sadrži T790M mutaciju. Ovaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa Formulom od (I)-(VIII) za pripremu leka za tretman pomenutih bolesti i medicinskih stanja, i upotrebu pomenutih jedinjenja i njihovih soli za tretman pomenutih bolesti i medicinskih stanja.

[0019]Uz pomoć jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, mutirani EGFR može da bude inhibiran u ćeliji tako da se pomenuta ćelija dovodi u kontakt sa nekom efektivnom količinom baren jednog jedinjenja sa Formulom od (I)-(VIII) ili neke njegove soli, i/ili sa barem jednom farmaceutskom kompozicijom iz navedenih izvedaba, pri čemu pomenuto dovođenje u kontakt može da nastupain vitro, ex vivo,iliin vivo.U tom pogledu, mutirani EGFR može da sadrži T790M mutaciju.

[0020]Uz pomoć jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom može da se tretira neka bolest ili medicinsko stanje, koje se povezuje sa inhibiranjem kinazne aktivnosti, pri čemu subjektu u potrebi se daje neka efektivna količina barem jednog jedinjenja sa Formulom od (I)-(VIII) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i pri čemu pomenuta kinaza može da bude izabrana iz grupe koja obuhvata EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, i FLT3 (D835Y). Jedinjenje sa Formulom od (I)-(VIII) takođe može da se koristi za pripremu leka za tretman pomenutih bolesti i medicinskih stanja, a pomenuta jedinjenja i njihove soli mogu da se koriste za tretman pomenutih bolesti i medicinskih stanja. Uz pomoć jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom može da se inhibira neka mutirana kinaza u ćeliji tako da se pomenuta ćelija dovodi u kontakt sa nekom efektivnom količinom barem jednog jedinjenja sa Formulom od (I)-(VIII) ili nekom njegovom soli, i/ili sa barem jednom farmaceutskom kompozicijom iz navedenih izvedaba, pri čemu pomenuto dovođenje u kontakt može da nastupa isin vitro, ex vivo,iliin vivo.U tom pogledu, pomenuta mutirana kinaza može da bude FLT3 koja sadrži D835Y mutaciju.

[0021]Stručnjak će prepoznati da su jedinjenja sa Formulom od (II)-(VI) u stvari jedinjenja sa Formulom (I), a da su jedinjenja sa Formulom od (I)-(VII) u stvari jedinjenja sa Formulom

(VIII).

[0022]Dodatne izvedbe, karakteristike, i prednosti ovoga pronalaska će biti vidljive iz sledećeg detaljnog opisa i preko samog praktikovanja ovoga pronalaska.

Kratak opis slika

[0023]Slika 1 prikazuje SDS-PAGE nekih efektora H1975 ćelija raka pluća koje su bile tretirane sa raznim koncentracijama Jedinjenja 3.

Slika 2 prikazuje imuno-blotove nekih efektora u tumorima koji su bili tretirani sa Jedinjenj em 3 tokom raznih vremenskih intervala.

Slika 3 prikazuje promene telesne težine miševa iz različitih grupa iz NCI-H1975 modela.

Slika 4 prikazuje promenu telesne težine miševa iz različitih grupa iz HCC827 modela. Slika 5 prikazuje primene telesne težine miševa iz različitih grupa iz A431 modela. Slika 6 prikazuje tumorske volumene u miševima iz različitih grupa iz NCI-H1975 modela.

Slika 7 prikazuje tumorske volumene u miševima iz različitih grupa iz HCC827 modela. Slika 8 prikazuje tumorske volumene u miševima iz različitih grupa iz A431 modela. Slike 9A-9F prikazuju SDS-PAGE (9A, 9C, 9E) i grafikone inhibicije (9B, 9D, 9F) EGFR-Tyrl068 fosforilacije i nizvodnog signaliziran]a u H1975 ćelijama tumora pluća koje su bile tretirane sa raznim koncentracijama Jedinjenja 3 (9A, 9B), Gefitiniba (9C, 9D), i WZ4002 (9E, 9F).

Slike 10A-10F prikazuju SDS-PAGE (10A, 10C, 10E) i grafikone inhibicije (10B, 10D, 10F) EGFR-Tyrl068 fosforilacije i nizvodnog signaliziran)a u HCC-827 ćelijama sa mutiranim EGFR koje su bile tretirane sa raznim koncentracijama Jedinjenja 3 (10A, 10B), Gefitiniba (10C, 10D), i WZ4002 (10E, 10F).

Slike 11A-11F prikazuju SDS-PAGE (11 A, 11C, 11E) i grafikon inhibicije (11B, 11D, 11F) EGFR-Tyrl068 fosforilacije i nizvodnog signaliziranje u A431 ćelijama koje eksprimiraju divlji tip (WT) EGFR i koje su bile tretirane sa brojnim koncentracijama Jedinjenja 3 (11A, 11B), Gefitiniba (11C, 11D), i WZ4002 (11E, 11F).

Slika 12 prikazuje inhibiciju fosforilacije EGFR u H1975 tumorskim tkivima kada je primenjena samo jedna pojedinačna doza Jedinjenja 3 od po 12.5, 50, i 200 mg/kg. Slika 13 prikazuje inhibiciju fosforilacije EGFR u H1975 tumorskim tkivima kada je primenjeno osam doza Jedinjenja 3 od po 12.5 i 50 mg/kg, ako se uporedi sa tretmanom sa Gefitinibom od 100 mg/kg.

Slika 14 prikazuje rezultatepulse- chasećelijskog ogleda{ cell- based pulse- chase assay)koji pokazuju da Jedinjenje 3 je ireverzibilni inhibitor proliferacije Hl 975 ćelija koje sadrže EGFR T790M mutaciju.

Slika 15A prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv BLK. Slika 15B prikazuje IC50titracionu krivu za staurosporin kada deluje protiv BLK.

Slika 16 prikazuje IC50titracionu kriva za Jedinjenje 3 kada deluje protiv BMX/ETK. Slika 17 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv BTK.

Slika 18 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv FLT3 (D835Y).

Slika 19 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv ITK.

Slika 20 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv JAK2. Slika 21 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv JAK3. Slika 22 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv TEC.

Slika 23 prikazuje IC50titracionu krivu za Jedinjenje 3 kada deluje protiv TXK.

Detaljan opis

[0024]Ovaj pronalazak je usmeren na određene derivate pirolopirimidina, farmaceutske kompozicije, i na ona jedinjenja i kompozicije koje su namenjene da se upotrebljavaju u tretmanu proliferativnih poremećaja. Ovde opisana jedinjenja pokazuju anti-tumorsko, anti-upalno, anti-infektivno, i anti-proliferativno delovanje. U nekim izvedbama, ova jedinjenja, a na osnovu ovde opisanih rezultata ćelijskih ogleda sa brojnim ćelijskim linijama, deluju protiv raka koje sugeriše veoma efikasnu aktivnost koja inhibira EGFR pri čemu se uglavnom cilja mutirani encim, a ne divlji-tip belančevine. U nekim izvedbama, mutirani EGFR sadrži T790M mutaciju. Prema tome, jedinjenja i kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovde navedenih izvedaba su korisna za tretiranje stanja koja su karakterizovana sa pomenutim mutiranim tumorskim ćelijama. U nekim slučajevima, pomenuta jedinjenja su korisna u tretmanu sarkoma, epidermoidnog raka, fibrosarkoma, raka vrata materice, karcinoma želuca, raka kože, leukemije, limfoma, raka pluća, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, raka debelog creva, raka CNS-a, melanoma, raka jajnika, raka bubrega, prostate, dojke, jetra, raznih tipova raka glave i vrata, i raka pankreasa.

[0025]U drugim izvedbama, za pomenuta jedinjenja je pokazano da deluju protiv celog raspona proteinskih kinaza, uključujući EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, i FLT3 (D835Y). U nekim slučajevima, pomenuta jedinjenja su korisna kod tretmana raznih tipova raka, tumora, upalnih bolesti, auto-imunih bolesti, ili bolesti povezanih sa imunološkim sistemom. U drugim izvedbama, takve bolesti su posredovane barem sa jednom kinazom koja je izabrana iz BTK, JAK3, ITK, i BMX. U drugim izvedbama, pomenuti razni tipovi raka, tumora, upalnih bolesti, auto-imunih bolesti, ili imunološki posredovanih bolesti su posredovane uz pomoć abnormalno aktivisanih B-limfocita, T-limfocita, ili sa oba tipa ćelija. U drugim izvedbama, pomenute upalne bolesti, auto-imune bolesti, ili imunološki posredovane bolesti su artritis, reumatoidni artritis, spondiloartropatija, giht, osteoartritis, mladenački artritis, druga artritična stanja, lupus, sistemskilupus erythematosus(SLE), kožne bolesti, psorijaza, bolest suvog oka, ekcem, dermatitis, atopični dermatitis, bol, pulmonalni poremećaj, upala pluća, respiratorni distresni sindrom odraslih (ARDS), pulmonalna sarkoidoza, hronična pulmonalna upalna bolest, hronična opstruktivna pulmonalna bolest (COPD), kardiovaskularna bolest, arteroskleroza, infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, srčana reperfuzijska ozleda, upalna bolest creva, Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom iritabilnog creva, astma, Sjogren-ov sindrom, auto-imuna bolest štitaste žlezde, urtikarija (kandidijaza), multipla skleroza, skleroderma, odbacivanje transplantiranih organa, heteroplastični presadak, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, bolesti povezane sa dijabetesom, upala, upalna bolest pelvisa, alergijski rinitis, alergijski bronhitis, alergijski sinuzitis, leukemija, limfom, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, mijelom, akutna limfoidna leukemija (ALL), hronična limfoidna leukemija (CLL), akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), leukemija vlasastih ćelija, Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), difuzni limfom velikih B-ćelija, folikularni limfom, sarkom, epidermoidni rak, fibrosarkom, rak vrata materice, karcinom želuca, rak kože, leukemija, limfom, rak pluća, nesitnoćelijski karcinom pluća, rak debelog creva, rak CNS-a, melanom, rak jajnika, rak mokraćnog sistema, rak prostate, dojke, jetra, razni tipovi raka glave i vrata, ili rak pankreasa. U drugim izvedbama, pomenute bolesti su auto-imune bolesti ili upalni poremećaji indukovani transplantom uključujući, ali bez ograničenja, alo-transplantaciju, bolestpresadak- naspram-domaćina, ili auto-imuni dijabetes.

[0026] Pre no će ovaj pronalazak da bude dodatno opisan, treba da se razume da ovaj pronalazak nije ograničen samo na ovde opisane izvedbe, jer one, naravno, mogu da variraju. Takođe treba da se razume da ovde korišćena terminologija služi samo za opis pojedinih izvedaba, i ne treba da se smatra daje ograničavajuća, jer je okvir ovoga pronalaska određen samo sa pridodanim zahtevima.

[0027] Treba da se primeti da, kao šta se koriste u tekstu i u pridodanim zahtevima, forme za jedninu uključuju i množinu osim ako je suprotno jasno navedeno. Dodatno treba da se razume da zahtevi mogu da budu navedeni tako da isključuju bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava ima za namenu da služi kao prethodna osnova za upotrebu takve ekskluzivne terminologije, poput "pojedinačno", "samo" i si., u vezi sa navodima iz zahteva, ili kod upotrebe "negativnog" ograničenja.

[0028] Kao šta se ovde koriste, termini "koji uključuje", "koji obuhvata", i "koji sadrži" se koriste u njihovom otvorenom smislu koji ne ograničava.

[0029] Sa ciljem da obezbedimo precizniji opis, neke od ovde navedenih kvantitativnih izraza nisu kvalifikovani sa terminom "oko". Treba da se razume da, bez razlike da li se termin "oko" koristi eksplicitno ili ne, svaka količina koja je ovde navedena je namenjena da se odnosi na stvarnu navedenu vrednost, ali je takođe predviđeno da se odnosi i na neku aproksimaciju navedene vrednosti, koja može da bude korišćena od strane stručnjaka, uključujući ekvivalente i aproksimacije zbog uslova eksperimentiranja i/ili merenja pomenute navedene vrednosti. Kada god je prinos naveden procentualno, pomenuti prinos se odnosi na masu navedene supstancije u odnosu na maksimalnu količinu iste supstancije koja može da se dobije u tačno određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su navedene kao procenti se odnose na masene omere, osim ako je drugačije navedeno.

[0030]Osim ako je drugačije navedeno, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju uobičajena značenja koja su poznata stručnjaku u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Mada tokom praktikovanja i testiranja ovoga pronalaska mogu da se koriste bilo koji postupci i materijali, slični ili ekvivalentni onima koji se ovde koriste, preferirani postupci i materijali su opisani ispod. Sva ovde citirana literatura je uklopljena u opis referencom, a opisuje postupke i/ili materijale za koje je citirana.

[0031]Osim ako je drugačije navedeno, postupci i tehnike iz ovih izvedaba su generalno provedene u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati stanju tehnike i opisani u brojnim opštim i specifičnim referencama koje se citiraju i diskutuju kroz ceo tekst ove specifikacije. Vidi, na primer, Loudon, Organic Chemistrv, 4. izdanje, New York: Oxford Universitv Press, 2002; Smith & March, March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. izdanje, Wiley-Interscience, 2001.

[0032]Nomenklatura koja je ovde korišćena sa ciljem da se imenuju (označe) predmetna jedinjenja je ilustrovana u navedenim Primerima. Pomenuta nomenklatura je uglavnom dobivena primenom komercijalno-dostupnog softveraAutoNom(MDL, San Leandro, Kalifornija).

[0033]Treba da se primeti da određene karakteristike ovoga pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu pojedinačnih izvedaba, mogu takođe da se pojave zajedno u nekoj pojedinačnoj izvedbi. Suprotno, razne karakteristike ovoga pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu neke pojedinačne izvedbe, mogu takođe da se pojave odvojeno ili u bilo kojoj prikladnoj pod-kombinaciji. Sve kombinacije iz izvedaba koje se tiču hemijskih grupa, koje su predstavljene varijablama, su obuhvaćene ovim pronalaskom i opisane kao daje svaka, i bilo koja kombinacija, pojedinačno i eksplicitno opisana, i to do te mere da pomenute kombinacije obuhvataju jedinjenja koja su stabilna jedinjenja (tj., jedinjenja koja mogu da se izoluju, karakterizuju, i da im se testira njihova biološka aktivnost). Osim toga, sve pod-kombinacije hemijskih grupa, koje su navedene u izvedbama koje opisuju njihove varijable, su takođe specifično obuhvaćene sa ovim pronalaskom i opisane kao daje svaka, i bilo koja takva pod-kombinacija hemijskih grupa, ovde pojedinačno i eksplicitno opisana.

Hemijski termini

[0034]Termin "alkil" se odnosi na ravan- ili razgranat-lanac alkilne grupe koja sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. Primeri za alkilnih grupa uključuju metil (Me), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tert-butil (tBu), pentil, izopentil, tert-pentil, heksil, izoheksil, i grupe koje mogu, na osnovu stručnosti i tehnika koje se ovde koriste, da se smatraju ekvivalentima bilo kojem malopre pomenutom primeru.

[0035] Termin "alkoksi" se odnosi na alkilnu grupu, kao šta je definisano iznad, koja je spojena na atom kiseonika. Alkoksi grupa je spojena na parentnu strukturu preko atoma kiseonika.

[0036] Termin "amino" se odnosi na -NH2grupu, ili mono- ili dialkilamino grupu.

[0037] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delomično zasićeni, monociklički, fuzionisani policiklički, premošćeni policiklički, ili spiro-policiklički karbocikl koji sadrži 3 do 12 atoma u prstenu po karbociklu. Ilustrativni primeri za cikloalkilne grupe uključuju sledeće entitete, u formi pravilno spojenih ostataka:

[0038]Termin "heteroaril" se odnosi na monociklički, fuzionisani biciklički, ili fuzionisani policiklički aromatski heterocikl (prstenska struktura koja sadrži atome u prstenu koji su izabrani iz atoma ugljenika i do najviše četiri heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika, i sumpora) koji sadrži od 3 do 12 atoma u prstenu po heterociklu. Ilustrativni primeri za heteroarilne grupe uključuju sledeće entitete, u formi pravilno spojenih ostataka:

[0039]Termin "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom, ili jod. Termin "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo, ili jodo. Termin "haloalkil" označava alkil, kao šta je definisano iznad, supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma. Termin "haloalkoksi" označava alkoksi, kao staje definisano iznad, supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma.

[0040]Termin "acil" se odnosi na grupu R-C(O)- sa 1 do 10 atoma ugljenika sa ravnolančanom, razgranatom, ili cikličkom konfiguracijom ili nekom njihovom kombinacijom, koja je spojena na parentnu strukturu preko karbonilne funkcionalnosti. Takva grupa može da bude zasićena ili nezasićena, i alifatska ili aromatska.

[0041]Termin "cijano" se odnosi na grupu -CN.

[0042]Termin "nitro" se odnosi na grupu -NO2.

[0043]Termin "hidroksil" se odnosi na grupu -OH.

[0044]Stručnjaci prepoznaju da navedene ili iznad ilustrovane vrste ne iscrpljuju mogućnosti, i da dodatne vrste, koje spadaju u okvirima navedenih termina, takođe mogu da se izaberu.

[0045]Termin "supstituisan" označava da navedena grupa ili ostatak sadrži jedan ili više supstituenata. Termin "ne-supstituisan" označava da navedena grupa ne sadrži supstituente. Termin "opciono supstituisan" označava da navedena grupa nije supstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više supstituenata. Kada se termin "supstituisan" koristi sa ciljem da se opiše neki strukturni sistem, supstitucija (zamena) može da se javlja na bilo kojoj poziciji unutar sistema koju dopušta valencija.

[0046]Bilo koja ovde opisana formula ima za namenu da predstavlja neko jedinjenje sa navedenom strukturnom formulom kao i određene varijacije ili forme. Na primer, ovde navedena formula je namenjena da uključuje racemičnu formu, ili jednog ili više enantiomernih, dijastereomernih, ili geometrijskih izomera, ili neku njihovu smešu. Dodatno, bilo koja ovde navedena formula takođe se odnosi i na hidrat, solvat, ili polimorf pomenutog jedinjenja, ili neke njegove smeše.

[0047] Bilo koja ovde navedena formula takođe predstavlja i neoznačene forme kao i forme pomenutog jedinjenja koje su označene sa izotopima. Jedinjenja označena sa izotopima imaju strukture koje su prikazane sa ovde opisanim formulama osim šta je jedan ili više atoma zamenjeno sa nekim atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri za izotope koji mogu da se ugrade ujedinjenja iz navedenih izvedaba uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, poput<2>H,<3>H,<n>C,13C, 1<4>C, 1<5>N, 1<8>0,<17>0,<31>P, 3<2>P,<35>S,18F,3<6>C1, i<125>I. Takva izotopno-označena jedinjenja su korisna u studijama metabolizma (preferirano sa<l4>C), studijama reakcione kinetike (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili slikanja [poput pozitronske emisione tomografije (PET) ili kompjuterske tomografije emisije pojedinačnog fotona (SPECT)] uključujući oglede distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili za radioaktivni tretman pacijenata. Posebno, jedinjenje označeno sa<18>F ili<n>C može da bude posebno preferirano kod PET ili SPECT studija. Nadalje, supstitucija sa težim izotopima poput deuterijuma (tj.,<2>H) mogu da donesu neke određene terapeutske prednosti zbog povećane metaboličke stabilnosti, na primer povećaniin vivopolu-život ili smanjeni dozni zahtevi. Izotopno-označena jedinjenja iz navedenih izvedaba i njihovi pro-lekovi mogu generalno da se pripreme primenom procedura koje su opisane u shemama ili u primerima i pripremama, koje su opisane ispod, uz pomoć zamene ne-izotopno-označenog reagensa sa lako dostupnim izotopno-označenim reagensom.

[0048] Nomenklatura "Ci-j" pri čemu j > i, kada se ovde primenjuje na neku klasu supstituenata, je namenjena da se odnosi na izvedbe u kojima se svaki i bilo koji od brojnih ugljenika, od i do j uključujući i i j, nezavisno realizuje. Prikazano preko primera, termin C1-3se odnosi, nezavisno, na izvedbe koje imaju jedan ugljenik (Ci), izvedbe koje imaju dva ugljenika (C2), i izvedbe koje imaju tri ugljenika (C3).

[0049] Bilo koji di-supstituent, koji je ovde opisan, je namenjen da obuhvata razne mogućnosti spajanja kada je moguće postojanje više od jedne takve opcije. Na primer, referenca na di-supstituent -A-B-, u kojem A ^ B, ovde se odnosi na takav di-supstituent kod kojeg je A spojen na prvi supstituisani član, a B je spojen na drugi supstituisani član, a takođe se odnosi na takav di-supstituent kod kojeg je A spojen na drugi supstituisani član, a B je spojen na prvi supstituisani član.

[0050]Ovaj opis obezbeđuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su predstavljena sa Formulama (I)-(VIII), preferirano onih koji su opisani iznad i specifičnih ovde opisanih jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve soli, i na postupke za primenu takvih soli.

[0051]"Farmaceutski prihvatljiva so" je predviđeno da označava so neke slobodne kiseline ili baze nekog ovde opisanog jedinjenja koja nije toksična, biološki se toleriše, ili je na neki drugi način opšte biološki prikladna za administriranje subjektu. Vidi, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Preferirane farmaceutski prihvatljive soli su one koje su farmakološki efektivne i prikladne za kontakt sa tkivima subjekata bez da uzrokuju nepoželjni toksični, iritativni, ili alergijski odgovor. Ovde opisana jedinjenja mogu da poseduju i neku značajno kiselu grupu, značajno bazičnu grupu, oba tipa funkcionalnih grupa, ili više od jedne od svakog tipa, i, prema tome, mogu da reaguju sa brojnim anorganskim ili organskim bazama, i anorganskim i organskim kiselinama, kako bi se formirala neka farmaceutski prihvatljiva so.

[0052]Primeri za farmaceutski prihvatljive soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-l,4-dioate, heksin-l,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, besilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, y-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, i mandelate.

[0053]Za jedinjenje sa Formulama (I)-(VIII) koje sadrži bazični azot, farmaceutski prihvatljiva so može da se pripremi uz pomoć bilo kojeg prikladnog postupka koji je dostupan stanju tehnike, na primer, tretman slobodne baze sa nekom anorganskom kiselinom, poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, sulfaminske kiseline, azotne kiseline, borne kiseline, fosforne kiseline, i slično, ili sa nekom organskom kiselinom, poput sirćetne kiseline, fenilsirćetne kiseline, propionske kiseline, stearinske kiseline, mlečne kiseline, askorbinske kiseline, maleinske kiseline, hidroksimaleinske kiseline, isetionske kiseline, sukcinske kiseline, valerinske kiseline, fumarne kiseline, malonske kiselina, piruvinske kiselina, oksalne kiseline, glkolne kiseline, salicilne kiseline, oleinske kiseline, palmitinske kiseline, laurinske kiseline, neke piranozidilne kiseline, poput glukuronske kiseline ili galakturonske kiseline, neke alfa-hidroksi kiseline, poput mandelinske kiseline, limunske kiseline, ili vinske kiseline, neke amino-kiseline, poput asparaginske kiseline ili glutaminske kiseline, neke aromatske kiseline, poput benzojeve kiseline, 2-acetoksibenzojeve kiseline, naftoinske kiseline, ili cinaminske kiseline, nekih sulfonskih kiselina, poput laurilsulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, ili etansulfonske kiseline, ili sa nekom kompatibilnom smešom kiselina poput onih koje su pomenute u primerima iz ovoga teksta, i bilo kojom lekom kiselinom i njenom smešom koja se smatra ekvivalentom ili prihvatljivom zamenom u skladu sa tehnologijom koje se ovde primenjuje. U nekim izvedbama, pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je so HC1, so maleinske kiseline, so HBr, so hidroksibuterne kiseline, so fumarne kiseline, so mlečne kiseline, so vinske kiseline, ili so metansulfonske kiseline.

[0054] Ovaj opis obezbeđuje farmaceutski prihvatljive pro-lekove jedinjenja sa Formulama (I)-(VIII), i njihovu upotrebu u terapeutskom tretmanu. Termin "pro-lek" označava nekog prekursora željenog jedinjenja koji se, nakon administrirani a subjektu, pretvara u jedinjenjein vivouz pomoć nekog hemijskog ili fiziološkog procesa poput solvolize ili encimskog cepanja, ili u fiziološkim uslovima (na primer, pro-lek koji se nalazi u sredini sa fiziološkim pH se konvertuje ujedinjenje sa nekom od Formula (I)-(VIII)). "Farmaceutski prihvatljivi pro-lek" je pro-lek koji nije toksičan, biološki se toleriše, i na bilo koji drugi načinje biološki prikladan za administriranie subjektu. Ilustrativne procedure za izbor i pripremu derivata prikladnog pro-leka su opisane, na primer, u "Design of Prodrugs", ur. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0055] Ovaj opis obezbeđuje farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja sa Formulama (I)-(VIII), i upotrebe takvih metabolita u postupcima iz navedenih izvedaba. "Farmaceutski aktivni metabolit" označava nekog farmakološki aktivnog produkta metabolizma u telu koji se povezuje sa nekim jedinjenj em sa nekom od Formula od (I)-(VIII) ili sa nekom njegovom soli. Pro-lekovi i aktivni metaboliti nekog jedinjenja mogu da se odrede uz pomoć rutinskih tehnika koje su poznate ili dostupne stanju tehnike. Vidi, na primer, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al, ur., Hanvood Academic Publishers, 1991).

Reprezentativne izvedbe

Formula ( VIII)

[0056]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (VIII). U nekim izvedbama, X<1>je O ili NH. U drugim izvedbama, X<1>je CEhili CF2. U nekim drugim izvedbama, X<1>je O.

[0057]U nekim izvedbama Formule (VITI), -NR18R19 je

U drugim izvedbama, -NR<18>R<19>je

U nekim izvedbama, R<15>je metil, hidroksietil, metoksietil, ili

fluoroetil. U drugim izvedbama, R<15>je fluoroetil. U nekim izvedbama, m je 1. U drugim izvedbama, mje 2.

[0058]U nekim izvedbama, R<9>i R<19>, uzeti zajedno, formiraju opciono supstituisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten. U nekim izvedbama, R<19>i R<9>, zajedno, formiraju 5- ili 6-člani prsten koji je opciono supstituisan sa Ci-6alkilom koji nije supstituisan ili je supstituisan sa amino. U nekim izvedbama, pomenuti heteroarilni prsten je supstituisan sa dimetilaminometilom ili piperidinilmetilom. U drugim izvedbama, R<9>i R<19>, uzeti zajedno, formiraju pirol ili piridin. U nekim izvedbama, R18 je dimetilaminoetil.

[0059]U nekim izvedbama, R<6>je metoksi. U drugim izvedbama, R<7>je metoksi. U nekim slučajevima, R7 je vodonik ili metoksi.

[0060]U nekim izvedbama Formule (VIII), svaka njena varijabla je definisana kao šta je opisano ispod za bilo koju od Formula od (I)-(VII) ili njihovih izvedaba. Posebno, određene izvedbe sa Formulom (VIII) su definisane za svaku varijablu iz Formule (I) ispod, a pomenute definicije su ovde uključene referencom.

Formula ( I)

[0061]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (Ia) i (lb):

pri čemu

R<3>je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nula do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR22R23;

svaki od R iR je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R iR mogu da se spoje sa ciljem da se formira 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

QjeCR9ili N;

pri čemu R9 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

a je jedan ili dva;

Prsten A je neki aromatski prsten;

R<20>i R21 su nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila; pri čemu alkil nije supstituisan ili je supstituisan sa amino, hidroksilom, ili halo; pri čemu R<21>ne mora da bude prisutan kako bi se zadovoljila valencija;

R<11>je izabran iz vodonika i Ci-6alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

R13 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-6 acila, S02-G-6alkila, C3-7cikloalkila, i C6-20arila,

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0062]Formula (I) se odnosi na Formulu (Ia) i Formulu (lb).

[0063]U Formuli (I), R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila. U nekim slučajevima, R<1>je vodonik. U nekim slučajevima, R<1>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R' je metil ili etil. U nekim slučajevima, R2 je vodonik. U nekim slučajevima, R<2>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<2>je metil ili etil. U nekim slučajevima, R<1>i R<2>, svaki za sebe, su vodonik.

[0064]U Formuli (I), n je broj od nula do 4. U nekim slučajevima, n je nula. U nekim slučajevima, n je jedan. U nekim slučajevima, n je 2. U nekim slučajevima, n je 3. U nekim slučajevima, nje 4.

[0065]U Formuli (I), R<3>je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<3>je halo. U nekim slučajevima, R<3>je hidroksil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<3>je cijano. U nekim slučajevima, R<3>je nitro.

[0066]U Formuli (I), R<4>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, C3-7cikloalkila, i -NR<22>R<23>; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; i pri čemu svaki RiR ,nezavisno, su izabrani iz vodonika i G-6 alkila ili R i Rmogu da budu spojeni sa ciljem da se formira 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima, R4 je vodonik. U nekim slučajevima, R<4>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R4 je -NR22R23.

[00671U nekim slučajevima, R4 je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je G-6alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<4>je G-6 alkil koji je

supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa amino. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa -NH2. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa -N(CH3)2. U nekim slučajevima, R<4>je G-3 alkil koji je supstituisan sa -NH2. U nekim slučajevima, R4 je G-3 alkil koji je supstituisan sa -N(CH3)2.

[0068]U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G-6 cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil.

[0069]U nekim slučajevima, R4 je -NR22R<23>, pri čemu svaki R<22>iR23su nezavisno izabrani iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima,R22i R<23>su vodonici. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>su G-6 alkil. U nekim slučajevima,R22i R<23>su G-3 alkil. U nekim slučajevima, R22 i R<23>su metil.

[0070]U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-

člani prsten, takav u kojem R4 je ' pri čemu w je broj od 1 do 8. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3-člani prsten. U nekim slučajevima,R22iR<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 4-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 5-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 6-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 7-člani prsten.

[0071]U Formuli (I), R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<5>je vodonik. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je metil. U nekim slučajevima, R<5>je etil. U nekim slučajevima, R<5>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil.

[0072]U Formuli (I), R6 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<6>je vodonik. U nekim slučajevima, R6 je halo. U nekim slučajevima, R6 je fluoro. U nekim slučajevima, R6 je hloro. U nekim slučajevima, R<6>je bromo. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R6 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R6 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R6 je hidroksil. U nekim slučajevima, R6 je cijano. U nekim slučajevima, R6 je nitro.

[0073] U Formula (I), R<7>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U nekim slučajevima, R<7>je halo. U nekim slučajevima, R<7>je fluoro. U nekim slučajevima, R<7>je hloro. U nekim slučajevima, R7 je bromo. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R7 je hidroksil. U nekim slučajevima, R7 je cijano. U nekim slučajevima, R7 je nitro.

[0074] U Formuli (I), R8 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je halo. U nekim slučajevima, R<8>je fluoro. U nekim slučajevima, R<8>je hloro. U nekim slučajevima, R8 je bromo. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R8 je hidroksil. U nekim slučajevima, R8 je cijano. U nekim slučajevima, R8 je nitro.

[0075] U Formuli (I), Q je CR<9>ili N. U nekim slučajevima, Q je CR<9>. U nekim slučajevima, QjeN.

[0076] U Formuli (I), R9 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<9>je vodonik. U nekim slučajevima, R9 je halo. U nekim slučajevima, R9 je fluoro. U nekim slučajevima, R9 je hloro. U nekim slučajevima, R9 je bromo. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R9 je hidroksil. U nekim slučajevima, R9 je cijano. U nekim slučajevima, R9 je nitro. U nekim slučajevima, R9 je vodonik ili fluoro.

[0077] U Formuli (I), R<10>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<10>je vodonik. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je metil. U nekim slučajevima, R10 je etil. U nekim slučajevima, R10 je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R10 je G-6alkil.

[0078]U Formuli (I), a je jedan ili tri, a Prsten A je aromatski prsten. U nekim slučajevima, a

je jedan, kao šta je pokazano u:

U nekim slučajevima, a je dva, kao šta je pokazano u: [0079]U Formuli (I), R<20>i R<21>su nezavisno izabrani iz vodonika i G-6 alkila; pri čemu alkil nije supstituisan ili je supstituisan sa amino, hidroksilom, ili halo; pri čemu R<21>ne mora da bude prisutan kako bi se zadovoljila valencija. U nekim slučajevima, R<20>i R21su, nezavisno, vodonici. U nekim slučajevima, R<20>i R<2>' su, nezavisno, ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<20>i R<21>su, nezavisno, G-6 alkil koji je supstituisan sa amino. U nekim slučajevima, R<20>i R<21>su, nezavisno, G-6 alkil koji je supstituisan sa -NR<24>R<25>, pri čemu R24 i R<25>su nezavisno izabrani iz vodonika i G-6alkila. U nekim slučajevima, R<20>iR21su, nezavisno, G-6 alkil koji je supstituisan sa -NR<24>R<25>, pri čemu R24 i R<25>su nezavisno izabrani iz vodonika i G-3alkila. U nekim slučajevima, R<20>iR21su, nezavisno, G-6 alkil koji je supstituisan sa -NR<24>R<25>, pri čemu R24 i R<25>su nezavisno izabrani iz vodonika i metila. U nekim slučajevima, R<20>i R<21>su, nezavisno, G-3 alkil koji je supstituisan sa -NR24R2<5>, pri čemu R<24>iR25su nezavisno izabrani iz vodonika i metila. U nekim slučajevima, R20iR<21>su, nezavisno, G-6 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima,R20i R<21>su G-6 alkil koji je supstituisan sa halo.

[0080]U Formuli (I), R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<11>je vodonik. U nekim slučajevima, R11 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R11 je metil. U nekim slučajevima, R11 je etil. U nekim slučajevima, R<11>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<11>je C4-6alkil.

[0081]U Formuli (I), R<12>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<12>je vodonik. U nekim slučajevima, R<12>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je metil. U nekim slučajevima, R12 je etil. U nekim slučajevima, R12 je C1-3alkil. U nekim slučajevima, R12 je G-6 alkil.

[0082]U Formuli (I), R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-6 acila, S02-G-6alkila, C3-7cikloalkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo. U nekim slučajevima, R<13>is vodonik. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 acil. U nekim slučajevima, R<13>je SO2-G-ćalkil. U nekim slučajevima, R<13>je C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril. U nekim slučajevima, R13 je G-6alkil supstituisan sa hidroksilom ili halo.

[0083]U nekim slučajevima, R13 je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R13 je G-6alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mOH, pri čemu mje broj od jedan od 3. U nekim slučajevima, R13 je -CH2OH. U nekim slučajevima, R13 je G-6alkil koji je supstituisan sa G-6 alkoksi.

[0084]U nekim slučajevima, R13 je G-6 alkil koji je supstituisan sa halo. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mX, pri čemu mje broj od jedan do 3, a X je halo. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa fluoro. U nekim slučajevima, R<13>je -(CEhVF, pri čemu mje broj od jedan od 3. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)2F.

[0085]U nekim slučajevima, R<13>je G-6 acil. U nekim slučajevima, R13 je G acil. U nekim slučajevima, R13 je G acil. U nekim slučajevima, R13 je G acil. U nekim slučajevima, R13 je G-6 acil.

[0086]U nekim slučajevima, R<13>je S02-G-6alkil. U nekim slučajevima, R<13>je SCh-Galkil. U nekim slučajevima, R<13>je SCh-Galkil. U nekim slučajevima, R<13>je SCh-Galkil. U nekim slučajevima, R13 je SCh-G-ćalkil.

[0087]U nekim slučajevima, R<13>je C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R13 je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R13 je ne-supstituisani G-6 cikloalkil. U nekim slučajevima, R13 je ne-supstituisani G cikloalkil.

[0088]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani C6-20aril. U nekim slučajevima, R<13>je C6-20aril koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je C6-20aril koji je supstituisan sa G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa halo.

[0089]U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>, iR<9>su vodonici. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici, a R9 je halo. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici, a R9 je fluoro.

[0090]U nekim slučajevima,R<6>,R7,R<8>, i R<9>su vodonici, R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R9 je halo; a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R<9>je fluoro; a R<10>je metil.

[0091]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<6>,R<7>, iR<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je vodonik.

[0092]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, iR<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -CH2OH.

[0093]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, iR<9>su vodonici, a R<13>je -(CH.2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R6, R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R13 je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3.

Formula ( II)

[0094]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (II):

u kojoj

R<3>je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nula do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, C3-7cikloalkila, i -NR22R23;

svaki odR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R21mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

QjeCR9ili N;

gde R<9>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R10 je izabrani iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0095]U Formuli (II), R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, Ci-6alkila, i Ci-6haloalkila. U nekim slučajevima, R<1>je vodonik. U nekim slučajevima, R<1>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<1>je metil ili etil. U nekim slučajevima, R2 je vodonik. U nekim slučajevima, R<2>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R2 je metil ili etil. U nekim slučajevima, R<1>i R<2>su vodonici.

[0096]U Formuli (II), n je broj od nula do 4. U nekim slučajevima, n je nula. U nekim slučajevima, n je jedan. U nekim slučajevima, n je 2. U nekim slučajevima, n je 3. U nekim slučajevima, nje 4.

[0097]U Formuli (II), R<3>je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<3>je halo. U nekim slučajevima, R<3>je hidroksil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<3>je cijano. U nekim slučajevima, R<3>je nitro.

[0098]U Formuli (II), R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-? cikloalkila, i -NR<22>R<23>; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; i pri čemu svaki R<22>i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R21mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima, R4 je vodonik. U nekim slučajevima, R<4>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R4 je -NR22R23.

[0099]U nekim slučajevima, R4 je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je G-6alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<4>je C1-3alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa amino. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa -NH2. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa -N(CH.3)2. U nekim slučajevima, R<4>je C1-3alkil koji je supstituisan sa -NH2. U nekim slučajevima, R4 je C1-3alkil koji je supstituisan sa -N(CH3)2.

[0100]U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G-6 cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil.

[0101]U nekim slučajevima, R4 je -NR22R<23>pri čemu svaki od R<22>i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i Ci-6alkila ili R22 i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>su vodonici. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>su Ci-6alkil. U nekim slučajevima,R22i R<23>su C1-3alkil. U nekim slučajevima, R22 i R<23>su metil.

[0102]U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni ako bi se formirao 3- do 10-člani

prsten, takav gde R4 je • pri čemu w je broj od 1 do 8. U nekim slučajevima, R22 i R23 mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>iR23mogu da budu spojeni kako bi se formirao 4-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 5-člani prsten. U nekim slučajevima, R22 i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 6-člani prsten. U nekim slučajevima,R22i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 7-člani prsten.

[0103]U Formuli (II), R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<5>je vodonik. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je metil. U nekim slučajevima, R5 je etil. U nekim slučajevima, R5 je C1-3alkil. U nekim slučajevima, R5 je G-6 alkil.

[0104]U Formuli (II), R6 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<6>je vodonik. U nekim slučajevima, R6 je halo. U nekim slučajevima, R6 je fluoro. U nekim slučajevima, R6 je hloro. U nekim slučajevima, R6 je bromo. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R6 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R6 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R6 je hidroksil. U nekim slučajevima, R6 je cijano. U nekim slučajevima, R6 je nitro.

[01051U Formuli (II), R7 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U nekim slučajevima, R<7>je halo. U nekim slučajevima, R<7>je fluoro. U nekim slučajevima, R<7>je hloro. U nekim slučajevima, R7 je bromo. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R7 je G-6

haloalkoksi. U nekim slučajevima, R7 je hidroksil. U nekim slučajevima, R7 je cijano. U nekim slučajevima, R7 je nitro.

[0106] U Formuli (II), R8 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je halo. U nekim slučajevima, R<8>je fluoro. U nekim slučajevima, R<8>je hloro. U nekim slučajevima, R8 je bromo. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R8 je hidroksil. U nekim slučajevima, R8 je cijano. U nekim slučajevima, R8 je nitro.

[0107] U Formuli (II), Q je CR<9>ili N. U nekim slučajevima, Q je CR<9>. U nekim slučajevima, QjeN.

[0108] U Formuli (II), R9 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<9>je vodonik. U nekim slučajevima, R9 je halo. U nekim slučajevima, R9 je fluoro. U nekim slučajevima, R9 je hloro. U nekim slučajevima, R9 je bromo. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R9 je hidroksil. U nekim slučajevima, R9 je cijano. U nekim slučajevima, R9 je nitro.

[0109] U Formuli (II), R<10>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<10>je vodonik. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je metil. U nekim slučajevima, R<10>je etil. U nekim slučajevima, R<10>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil.

[0110] U Formuli (II), R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<11>je vodonik. U nekim slučajevima, R11 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R11 je metil. U nekim slučajevima, R11 je etil. U nekim slučajevima, R11 je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R11 je G-6 alkil.

[01111 U Formuli (II), R<12>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima,R12je vodonik. U nekim slučajevima, R<12>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je metil. U nekim

slučajevima, R12 je etil. U nekim slučajevima, R12 je C1-3alkil. U nekim slučajevima, R12 je G-6 alkil.

[0112]U Formuli (II), R13 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo. U nekim slučajevima, R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril.

[0113]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R13 je -(CFhVOH, pri čemu m je broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -GH2OH. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa G-6 alkoksi.

[0114]U nekim slučajevima, R13 je G-6 alkil koji je supstituisan sa halo. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mX, pri čemu mje broj od jedan do 3, a X je halo. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa fluoro. U nekim slučajevima, R<13>je - (CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -(CFh^F.

[0115]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-20 aril. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa halo.

[0116]U nekim slučajevima,R<6>,R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici, a R9 je halo. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici, a R9 je fluoro.

[0117]U nekim slučajevima,R<6>,R7,R<8>, i R<9>su vodonici, a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R9 je halo; a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R10 je metil.

[0118]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, iR<9>su vodonici, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, iR<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je vodonik.

[0119]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, iR<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -CH2OH.

[0120]U nekim slučajevima,R<6>,R7,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je -(CH.2)mF, pri čemu m je broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R6, R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R13 je -(CFbVF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3.

Formula ( III)

[0121]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (III):

u kojoj

R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, Ci-6alkila, i G-6 haloalkila;

R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nula do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR22R23;

pri čemu svakiodR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>iR23 mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0122]U Formuli (III), R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila. U nekim slučajevima, R<1>je vodonik. U nekim slučajevima, R' je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<1>je metil ili etil. U nekim slučajevima, R2 je vodonik. U nekim slučajevima, R<2>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R2 je metil ili etil. U nekim slučajevima, R<1>i R<2>su vodonici.

[0123]U Formuli (III), n je broj od nula do 4. U nekim slučajevima, n je nula. U nekim slučajevima, n je jedan. U nekim slučajevima, n je 2. U nekim slučajevima, n je 3. U nekim slučajevima, nje 4.

[0124]U Formuli (III), R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<3>je halo. U nekim slučajevima, R<3>je hidroksil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<3>je cijano. U nekim slučajevima, R<3>je nitro.

[0125]U Formuli (III), R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR<22>R<23>; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; 1 pri cemu svakiodR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R21 mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima, R4 je vodonik. U nekim slučajevima, R<4>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je G-7 cikloalkil. U nekim slučajevima, R4 je -NR22R23.

[01261U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<4>je G-6 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<4>je G-3 alkil koji je

[0127]U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G-7 cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G-6 cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil.

[0128]U nekim slučajevima, R4 je -NR22R<23>pri čemu svaki od R<22>i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima,R22i R<23>su vodonici. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>su G-6 alkil. U nekim slučajevima,R22i R<23>su G-3 alkil. U nekim slučajevima, R22 i R<23>su metil.

[0129]U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-

člani prsten, takav gde R4 je ' pri čemu w je broj od 1 do 8. U nekim slučajevima, R22 iR23 mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>iR23 mogu da budu spojeni kako bi se formirao 4-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 5-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 6-člani prsten. U nekim slučajevima, R22 i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 7-člani prsten.

[0130]U Formuli (III), R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<5>je vodonik. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je metil. U nekim slučajevima, R<5>je etil. U nekim slučajevima, R<5>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil.

[0131]U Formuli (III), R6 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<6>je vodonik. U nekim slučajevima, R6 je halo. U nekim slučajevima, R6 je fluoro. U nekim slučajevima, R6 je hloro. U nekim slučajevima, R6 je bromo. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R6 je Ci-6haloalkil. U nekim slučajevima, R6 je C2-6alkoksi. U nekim slučajevima, R6 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R6 je hidroksil. U nekim slučajevima, R6 je cijano. U nekim slučajevima, R6 je nitro.

[0132]U Formuli (III), R7 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U nekim slučajevima, R<7>je halo. U nekim slučajevima, R<7>je fluoro. U nekim slučajevima, R<7>je hloro. U nekim slučajevima, R7 je bromo. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R7 je hidroksil. U nekim slučajevima, R7 je cijano. U nekim slučajevima, R7 je nitro.

[0133]U Formuli (III), R8 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je halo. U nekim slučajevima, R<8>je fluoro. U nekim slučajevima, R<8>je hloro. U nekim slučajevima, R8 je bromo. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R8 je hidroksil. U nekim slučajevima, R8 je cijano. U nekim slučajevima, R8 je nitro.

[0134]U Formuli (III), R9 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<9>je vodonik. U nekim slučajevima, R9 je halo. U nekim slučajevima, R9 je fluoro. U nekim slučajevima, R9 je hloro. U nekim slučajevima, R9 je bromo. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R9 je hidroksil. U nekim slučajevima, R9 je cijano. U nekim slučajevima, R9 je nitro.

[0135]U Formuli (III), R<10>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<10>je vodonik. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je metil. U nekim slučajevima, R<10>je etil. U nekim slučajevima, R<10>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je C4-6alkil.

[0136]U Formuli (III), R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R11 je vodonik. U nekim slučajevima, R11 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R11 je metil. U nekim slučajevima, R11 je etil. U nekim slučajevima, R<11>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<11>je G-6 alkil.

[0137]U Formuli (III), R<12>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<12>je vodonik. U nekim slučajevima, R<12>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je metil. U nekim slučajevima, R<12>je etil. U nekim slučajevima, R<12>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je G-6 alkil.

[0138]U Formuli (TTT), R13 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo. U nekim slučajevima, R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril.

[0139]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R13 je -(CEhVOH, pri čemu mje broj od jedan od 3. U nekim slučajevima, R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa G-6 alkoksi.

[0140]U nekim slučajevima, R13 je G-6 alkil koji je supstituisan sa halo. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mX, pri čemu mje broj od jedan do 3, a X je halo. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa fluoro. U nekim slučajevima, R<13>je - (CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)2F.

[0141]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-20 aril. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa halo.

[0142]U nekim slučajevima,R<6>,R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici, a R9 je halo. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici, a R9 je fluoro.

[0143]U nekim slučajevima,R<6>,R7,R<8>, i R<9>su vodonici, a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R9 je halo; a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R10 je metil.

[0144]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<6>,R<7>, iR<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je vodonik.

[0145]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima, R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R13 je -CH2OH.

[0146]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, iR<9>su vodonici, a R13 je -(CH.2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R6, R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R13 je -(CFbVF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3.

Formula ( IV)

[0147]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (IV):

u kojoj

R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro;

nje broj od nula do 4;

R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR22R23;

pri čemu svakiodR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>iR23mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten;

R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisani ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo;

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0148]U Formuli (IV), R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila. U nekim slučajevima, R<1>je vodonik. U nekim slučajevima, R<1>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<1>je metil ili etil. U nekim slučajevima, R2 je vodonik. U nekim slučajevima, R<2>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R2 je metil ili etil. U nekim slučajevima, R<1>i R<2>su vodonici.

[0149]U Formuli (IV), n je broj od nula do 4. U nekim slučajevima, n je nula. U nekim slučajevima, nje jedan. U nekim slučajevima, n je 2. U nekim slučajevima, nje 3. U nekim slučajevima, nje 4.

[0150]U Formuli (IV), R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<3>je halo. U nekim slučajevima, R<3>je hidroksil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<3>je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<3>je cijano. U nekim slučajevima, R<3>je nitro.

[0151]U Formuli (IV), R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR22R23; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; i pri čemu svakiodR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R21mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima, R4 je vodonik. U nekim slučajevima, R<4>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je G-7 cikloalkil. U nekim slučajevima, R4 je -NR22R23.

[0152]U nekim slučajevima, R4 je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<4>je G-3 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa amino. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa -NH2. U nekim slučajevima, R4 je G-6 alkil koji je supstituisan sa -N(CH3)2. U nekim slučajevima, R<4>je G-3 alkil koji je supstituisan sa -NH2. U nekim slučajevima, R4 je G-3 alkil koji je supstituisan sa -N(CH3)2.

[0153]U nekim slučajevima, R4 je ne-supstituisani C3-7cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G-6 cikloalkil. U nekim slučajevima, R<4>je ne-supstituisani G cikloalkil.

[0154]U nekim slučajevima, R4 je -NR22R<23>pri čemu svaki od R<22>i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>su vodonici. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>su G-6 alkil. U nekim slučajevima,R22i R<23>su G-3 alkil. U nekim slučajevima, R22 i R<23>su metili.

[0155]U nekim slučajevima,R22i R<23>mogu da budu spojeni kako bi formirali 3- do 10-člani

prsten, tako daR4 je

pri čemu w je broj od 1 do 8. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>

mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>iR23mogu da budu spojeni kako bi se formirao 4-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 5-člani prsten. U nekim slučajevima, R<22>i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 6-člani prsten. U nekim slučajevima,R22i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 7-člani prsten.

[0156]U Formuli (IV), R<3>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<5>je vodonik. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je metil. U nekim slučajevima, R<5>je etil. U nekim slučajevima, R<5>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<5>je G-6 alkil.

[0157] U Formuli (rv), R6 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<6>je vodonik. U nekim slučajevima, R6 je halo. U nekim slučajevima, R6 je fluoro. U nekim slučajevima, R6 je hloro. U nekim slučajevima, R6 je bromo. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<6>je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<6>je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R6 je hidroksil. U nekim slučajevima, R6 je cijano. U nekim slučajevima, R6 je nitro.

[0158] U Formuli (IV), R7 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U nekim slučajevima, R<7>je halo. U nekim slučajevima, R<7>je fluoro. U nekim slučajevima, R<7>je hloro. U nekim slučajevima, R7 je bromo. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R7 je hidroksil. U nekim slučajevima, R7 je cijano. U nekim slučajevima, R7 je nitro.

[0159] U Formuli (IV), R8 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je halo. U nekim slučajevima, R<8>je fluoro. U nekim slučajevima, R<8>je hloro. U nekim slučajevima, R8 je bromo. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R8 je hidroksil. U nekim slučajevima, R8 je cijano. U nekim slučajevima, R8 je nitro.

[0160] U Formuli (IV), R10 je izabrani iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R10 je vodonik. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je metil. U nekim slučajevima, R<10>je etil. U nekim slučajevima, R<10>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil.

[0161] U Formuli (IV), R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<12>je vodonik. U nekim slučajevima, R<11>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R11 je metil. U nekim slučajevima, R11 je etil. U nekim slučajevima, R11 je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R11 je G-6 alkil.

[0162]U Formuli (IV), R<12>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<12>je vodonik. U nekim slučajevima, R<12>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je metil. U nekim slučajevima, R<12>je etil. U nekim slučajevima, R<12>je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je C4-6alkil.

[0163]U Formuli (IV), R13 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisani ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo. U nekim slučajevima, R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril.

[0164]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R13 je -(CEhVOH, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa G-6 alkoksi.

[0165] U nekim slučajevima, R13 je G-6 alkil koji je supstituisan sa halo. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mX, pri čemu mje broj od jedan do 3, a X je halo. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa fluoro. U nekim slučajevima, R13 je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -(CFh^F.

[0166]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-20 aril. U nekim slučajevima,R13je G-20 aril koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa halo.

[0167]U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici, a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici, a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima, R<6>, R<7>, i R<8>su vodonici, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R7, iR8 su vodonici, a R<13>je -

(CH.2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3.

Formula( V)

[0168]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (V):

u kojoj

QjeCR9ili N;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila;

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0169] U Formuli (V), R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila. U nekim slučajevima, R<1>je vodonik. U nekim slučajevima, R<1>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<1>je metil ili etil. U nekim slučajevima, R2 je vodonik. U nekim slučajevima, R<2>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R2 je metil ili etil. U nekim slučajevima, R<1>i R<2>su vodonici.

[0170] U Formuli (V), R6 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<6>je vodonik. U nekim slučajevima, R6 je halo. U nekim slučajevima, R6 je fluoro. U nekim slučajevima, R6 je hloro. U nekim slučajevima, R6 je bromo. U nekim slučajevima, R6 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R6 je Ci-6haloalkil. U nekim slučajevima, R6 je C2-6alkoksi. U nekim slučajevima, R6 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R6 je hidroksil. U nekim slučajevima, R6 je cijano. U nekim slučajevima, R6 je nitro.

[0171] U Formuli (V), R7 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U nekim slučajevima, R<7>je halo. U nekim slučajevima, R<7>je fluoro. U nekim slučajevima, R<7>je hloro. U nekim slučajevima, R7 je bromo. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R7 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R7 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R7 je hidroksil. U nekim slučajevima, R7 je cijano. U nekim slučajevima, R7 je nitro.

[0172] U Formuli (V), R8 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je halo. U nekim slučajevima, R<8>je fluoro. U nekim slučajevima, R<8>je hloro. U nekim slučajevima, R8 je bromo. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R8 je hidroksil. U nekim slučajevima, R8 je cijano. U nekim slučajevima, R8 je nitro.

[0173] U Formuli (V), Q je CR<9>ili N. U nekim slučajevima, Q je CR<9>. U nekim slučajevima, QjeN.

[0174] U Formuli (V), R9 je izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<9>je vodonik. U nekim slučajevima, R9 je halo. U nekim slučajevima, R9 je fluoro. U nekim slučajevima, R9 je hloro. U nekim slučajevima, R9 je bromo. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R9 je hidroksil. U nekim slučajevima, R9 je cijano. U nekim slučajevima, R9 je nitro.

[0175] U Formuli (V), R<10>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<10>je vodonik. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je metil. U nekim slučajevima, R10 je etil. U nekim slučajevima, R10 je C1-3alkil. U nekim slučajevima, R10 je G-6 alkil.

[0176]U Formuli (V), R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<11>je vodonik. U nekim slučajevima, R<11>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<11>je metil. U nekim slučajevima, R11 je etil. U nekim slučajevima, R11 je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R11 je G-6alkil.

[0177]U Formuli (V), R<12>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<12>je vodonik. U nekim slučajevima, R<12>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<12>je metil. U nekim slučajevima, R12 je etil. U nekim slučajevima, R12 je G-3 alkil. U nekim slučajevima, R12 je G-6alkil.

[0178]U Formuli (V), R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo. U nekim slučajevima, R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril.

[0179]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-6alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mOH, pri čemu mje broj od jedan od 3. U nekim slučajevima, R13 je -CH2OH. U nekim slučajevima, R13 je G-6alkil koji je supstituisan sa G-6 alkoksi.

[0180]U nekim slučajevima, R13 je G-6 alkil koji je supstituisan sa halo. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mX, pri čemu mje broj od jedan do 3, a X je halo. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa fluoro. U nekim slučajevima, R13 je -(CFhVF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -(CFh^F.

[0181]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-20 aril. U nekim slučajevima, R<13>je G-20aril koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa halo.

[0182]U nekim slučajevima,R<6>,R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici, a R9 je halo. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici, a R9 je fluoro.

[0183]U nekim slučajevima,R<6>,R7,R<8>, iR<9>su vodonici, a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R9 je halo; a R10 je metil. U nekim slučajevima,R<6>,R7, R<8>su vodonici; R<9>je fluoro; a R<10>je metil.

[0184]U nekim slučajevima,R6,R<7>,R<8>, iR<9>su vodonici, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je vodonik.

[0185]U nekim slučajevima,R6, R<7>,R<8>, i R<9>su vodonici, a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R7, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima,R<6>,R<7>, iR<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -CH2OH.

[0186]U nekim slučajevima,R<6>,R7,R<8>, i R<9>su vodonici, a R13 je -(CFbVF, pri čemu m je broj od jedan do 3. U nekim slučajevima,R6, R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je halo; a R13 je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<6>, R<7>, i R<8>su vodonici; R9 je fluoro; a R<13>je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3.

Formula ( VI)

[0187]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (VI):

u kojoj

QjeCR9ili N;

R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0188] U Formuli (VI), R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila. U nekim slučajevima, R<1>je vodonik. U nekim slučajevima, R<1>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<1>je metil ili etil. U nekim slučajevima, R2 je vodonik. U nekim slučajevima, R<2>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R2 je metil ili etil. U nekim slučajevima, R<1>i R<2>su vodonici.

[0189] U Formuli (VI), R8 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je halo. U nekim slučajevima, R<8>je fluoro. U nekim slučajevima, R<8>je hloro. U nekim slučajevima, R8 je bromo. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R8 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R8 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R8 je hidroksil. U nekim slučajevima, R8 je cijano. U nekim slučajevima, R8 je nitro.

[0190] U Formuli (VI), Q je CR<9>ili N. U nekim slučajevima, Q je CR<9>. U nekim slučajevima, QjeN.

[0191] U Formuli (VI), R9 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro. U nekim slučajevima, R<9>je vodonik. U nekim slučajevima, R9 je halo. U nekim slučajevima, R9 je fluoro. U nekim slučajevima, R9 je hloro. U nekim slučajevima, R9 je bromo. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkil. U nekim slučajevima, R9 je G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R9 je G-6 haloalkoksi. U nekim slučajevima, R9 je hidroksil. U nekim slučajevima, R9 je cijano. U nekim slučajevima, R9 je nitro.

[0192] U Formuli (VI), R<10>je izabran iz vodonika i G-6 alkila. U nekim slučajevima, R<10>je vodonik. U nekim slučajevima, R<10>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<10>je metil. U nekim slučajevima, R10 je etil. U nekim slučajevima, R10 je C1-3alkil. U nekim slučajevima, R10 je G-6 alkil.

[0193]U Formuli (VI), R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo. U nekim slučajevima, R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril.

[0194]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-6 alkil. U nekim slučajevima, R<13>je G-6alkil koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mOH, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R13 je -CH2OH. U nekim slučajevima, R13 je G-6alkil koji je supstituisan sa G-6 alkoksi.

[0195]U nekim slučajevima, R13 je G-6 alkil koji je supstituisan sa halo. U nekim slučajevima, R<13>je -(CH2)mX, pri čemu mje broj od jedan do 3, a X je halo. U nekim slučajevima, R<13>je G-6 alkil koji je supstituisan sa fluoro. U nekim slučajevima, R13 je -(CH2)mF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<13>je -(CFh^F.

[0196]U nekim slučajevima, R<13>je ne-supstituisani G-20 aril. U nekim slučajevima, R<13>je G-20aril koji je supstituisan sa hidroksilom. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa G-6 alkoksi. U nekim slučajevima, R<13>je G-20 aril koji je supstituisan sa halo.

[0197]U nekim slučajevima, R<8>i R<9>su vodonici. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik, a R<9>je halo. U nekim slučajevima, R8 je vodonik, a R9 je fluoro.

[0198]U nekim slučajevima,R8 i R<9>su vodonici, a R<10>je metil. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik; R9 je halo; a R10 je metil. U nekim slučajevima, R8 je vodonik; R9 je fluoro; a R10 je metil.

[0199]U nekim slučajevima, R<8>i R<9>su vodonik, a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik; R<9>je halo; a R<13>je vodonik. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik; R<9>je fluoro; a R13 je vodonik.

[0200]U nekim slučajevima, R<8>i R<9>su vodonici, a R<13>je -CH2OH. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik; R9 je halo; a R13 je -CH2OH. U nekim slučajevima, R8 je vodonik; R9 je fluoro; a R<13>je-CH2OH.

[0201]U nekim slučajevima,R8 i R<9>su vodonici, a R<13>je -(CH2)mF, pri čemu m je broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R8 je vodonik; R9 je halo; aR13 je -(CEbVF, pri čemu mje broj od jedan do 3. U nekim slučajevima, R<8>je vodonik; R<9>je fluoro; a R<13>je -(CEhVF, pri čemu mje broj od jedan do 3.

Formula ( VII)

[0202]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (VII):

u kojoj

R<8>je izabran iz halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro;

R10jeG-6alkil;a

R<13>je vodonik ili G-6 alkil;

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0203]U nekim izvedbama Formule (VII), R<1>i R<2>su vodonici. U drugim izvedbama, R<8>je halo, metil, metoksi, ili cijano. U drugim izvedbama, R<8>je halo. U drugim izvedbama, R<8>je fluoro. U nekim izvedbama, R10 je metil, etil, ili izopropil. U drugim izvedbama, R10 je metil. U nekim izvedbama, R<13>je vodonik, metil, etil, ili izopropil. U nekim izvedbama, R<13>je vodonik.

[0204]U nekim izvedbama jedinjenja sa Formulama (I)-(VI), R<6>i R<7>mogu takođe da budu metoksi, pod uslovom da niti jedan od R<6>i R<7>nije metoksi kada R<10>je metil. U nekim

izvedbama za Formule (I)-(VII),

grupa je zamenjena sa

pri čemu

m i R<15>su već ovde definisani.

Formula XX

[0205]U nekim izvedbama, jedinjenje iz ovoga pronalaska je jedinjenje sa Formulom XX:

u kojoj:

R<30>i R<31>su, svaki, nezavisno H ili Ci-4alkil;R32jeH, aR33je ' iliR32i R<33>, zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani, formiraju pri čemu R36 je H, Ci-4alkil, ili G-4haloalkil; a R<37>jeHiliCi-4alkil; OJeCH, CF, ili N; R34 je H ili metoksi; R35 je H, -CH2OH, ili -CH2CH2F; pri čemu R<34>nije metoksi kada Q je CH, -NR<32>R<33>je

a R<37>je metil; ili

neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0206]U nekim izvedbama Formule (XX),R30i R<31>su, svaki, H. U nekim izvedbama R32je

H, a R33 je

U nekim izvedbama, R<36>je -CH2CH2F. U drugim izvedbama, R32i

R<33>, zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani, formiraju

U drugim

izvedbama, R37 je metil. U drugim izvedbama, Q je N, a R34 je H. U drugim izvedbama, Q je CH, a R<34>je metoksi. U drugim izvedbama, Q je CF, a R<34>je H. U drugim izvedbama, R<35>je

H.

[0207] U nekim izvedbama, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje koje je izabrano iz:

[0208]U nekim izvedbama, ovaj opis obezbeđuje jedinjenje koje je izabrano iz:

[0209]U nekim izvedbama, ovaj opis obezbeđuje Jedinjenje 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvedbama, ovaj

opis obezbeđuje maleatnu so Jedinjenja 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid. U nekim izvedbama, ovaj opis obezbeđuje hidrohloridnu so Jedinjenja 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid.

[0210]Opisane farmaceutske kompozicije mogu da se formulišu kao neka farmaceutski prihvatljiva so opisanog jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli nisu toksične soli slobodne baze jedinjenja koje poseduje željenu farmakološku aktivnost slobodne baze. Ove soli mogu da se izvedu iz anorganskih ili organskih kiselina. Ne-ograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-l,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, metilsulfonate, propilsulfonate, besilate, ksilensulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, y-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, i mandelate. Liste sa drugim prikladnim farmaceutski prihvatljivim solima mogu da se pronađu u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Companv, Easton, Pa., 1985.

Farmaceutske kompozicije

[0211]Za potrebe tretmana, farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja mogu dodatno da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijent je supstanca koja nije toksična i inače biološki prikladna za administriranie nekom subjektu. Takvi ekscipijenti olakšavaju administriranie ovde opisanih jedinjenja uz to šta su kompatibilni sa aktivnim sastojkom. Primeri za farmaceutski prihvatljive ekscipijente uključuju stabilizatore, lubrikante, surfaktante, razređivače, anti-oksidanse, veznike, agense za bojanje, agense za povećavanje volumena artikla, agense za emulziju, ili agense koji utiču na ukus. U nekim izvedbama, farmaceutske kompozicije u skladu sa navedenim izvedbama su sterilne kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu da se pripreme primenom tehnika koje su poznate ili dostupne stručnjacima.

[0212] Sterilne kompozicije su pokrivene sa ovim opisom, koji uključuje i kompozicije koje su u skladu sa nacionalnim i lokalnom regulativama koje ga pravno i stručno pokrivaju.

[0213] Ovde opisane farmaceutske kompozicije i jedinjenja mogu da se formulišu kao rastvori, emulzije, suspenzije, ili disperzije u nekim prikladnim farmaceutskim rastvaračima ili nosiocima, poput pilula, tableta, pastila, čepića, vrećica, dražeja, granula, prahova, prahova za obnavljanje, ili kapsula zajedno sa čvrstim nosiocima u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su poznati stručnjacima za pripremu raznih doznih forma. Farmaceutske kompozicije iz izvedaba mogu da se administriraju preko neke prikladne rute za dostavu, poput oralne, parenteralne, rektalne, nazalne, topikalne, ili okularne, ili uz pomoć inhalacije. Preferirano, kompozicije se formulišu za intravenozno ili oralno administriranie.

[0214] Za oralno administrirani e, jedinjenja iz izvedaba mogu da se obezbede u čvrstoj formi, poput tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija, ili suspenzija. Za pripremu oralnih kompozicija, jedinjenja iz izvedaba mogu da se formulišu tako da sadrže dnevnu dozu od,na primer,oko 0.01 do oko 50 mg/kg, ili oko 0.05 do oko 20 mg/kg, ili oko 0.1 do oko 10 mg/kg. Oralne tablete mogu da sadrže aktivan sastojak (sastojke) koji je pomešan sa kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima poput razređivača, agenasa za raspadanje, agenasa za vezanje, lubrikanata, zaslađivaća, agenasa za ukus, agenasa za boju i konzervanasa. Prikladni inertni fileri uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, škrob, šećer, glikozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Primeri za tečne oralne ekscipijente uključuju etanol, glicerol, vodu, i slično. Škrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum škrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su primeri za agense za raspadanje. Agensi za vezanje mogu da uključuju škrob i želatin. Lubrikanti, ako su prisutni, mogu da budu magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Ako je poželjno, tablete mogu da budu omotane sa materijalom poput gliceril monostearata ili gliceril distearata kako bi se odgodila apsorpcija u gastrointestinalnom sistemu, ili mogu da budu omotane sa entero-omotom.

[0215]Kapsule za oralno administriranie uključuju kapsule od čvrstog ili mekog želatina. Za pripremu kapsula od čvrstog želatina, aktivan sastojak (sastojci) može da se pomeša sa nekim čvrstim, polu-čvrstim, ili tečnim razređivačem. Kapsule od mekog želatin mogu da se pripreme uz pomoć mešanja aktivnog sastojka sa vodom, uljem, poput ulja od kikirikija ili maslinovog ulja, tečnim parafinom, ili smešom mono- i di-glicerida masnih kiselina sa kratkim lancima, polietilen glikolom 400, ili propilen glikolom.

[0216] Tečni oralni preparati za administriranie mogu da budu u formi suspenzija, rastvora, emulzija, ili sirupa, ili mogu da budu liofilizovani ili u formi suvog produkta za rekonstituciju sa vodom ili drugim prikladnim prenosnikom neposredno pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono da sadrže: farmaceutski prihvatljive ekscipijente poput agenasa za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, gel od aluminijum stearata i slično); nevodene prenosnike, na primer, ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; konzervanse (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); agense za vlaženje poput lecitina; i, ako je poželjno, agense za ukus i boju.

[0217] Pomenute kompozicije mogu da se formulišu za rektalno administriranie u formi čepića. Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenozne, intramišićne, intraperitonealne, intranazalne, ili supkutane rute, jedinjenja iz izvedaba mogu da se pripreme u formi sterilnih vodenih rastvora ili suspenzija, koje su puferovane do odgovarajućeg pH i odgovarajuće izotoničnosti ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Prikladni vodeni prenosnici uključuju Ringer-ov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takve forme mogu da budu prisutne u unitarnoj doznoj formi poput ampula ili jednokratnih naprava za injektiranje, u multi-doznim formama poput posudica iz kojih se vadi odgovarajuća doza, ili u čvrstoj formi ili pre-koncentratu koji može da se koristi za pripremu neke formulacije za injektiranje. Ilustrativne doze za infuziju se kreću u rasponu od oko 1 do 1000 |ag/kg/minutu agensa koji je pomešan sa nekim farmaceutskim nosiocem tokom perioda koji se proteže od nekoliko minuta do nekoliko dana.

[0218] Za nazalno, inhalirano, ili oralo administriranie, farmaceutske kompozicije mogu da se administriraju primenom, na primer, formulacije u formi spreja koja takođe sadrži neki prikladni nosilac.

[0219]Za topikalne aplikacije, jedinjenja iz navedenih izvedaba se preferirano formulišu kao kreme ili masti ili u nekom sličnom prenosniku koji je prikladan za topikalno administriranie. Za topikalno administriranje, jedinjenja iz navedenih izvedaba mogu da se mešaju sa nekim farmaceutskim nosiocem u koncentraciji od oko 0.1 % do oko 10% leka u odnosu na prenosnik. Drugi modus za administriranje jedinjenja iz navedenih izvedaba može da koristi formulacije u formi nalepnica kako bi se omogućila transdermalna dostava.

[0220] U nekim izvedbama, ovaj opis obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa jednom od formula (I)-(VIII) i metilcelulozu. U nekim izvedbama, metilceluloza je u formi suspenzije od oko 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, ili 0.5 do oko 1%. U nekim izvedbama, metilceluloza je u formi suspenzije od oko 0.1 do oko 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, ili 1%. U nekim izvedbama, metilceluloza je u formi suspenzije od oko 0.1 do oko 1%. U nekim izvedbama, metilceluloza je u formi suspenzije od oko 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.8, ili 1%. U nekim izvedbama, metilceluloza je u formi suspenzije od oko 0.5%.

[0221] Kao šta se ovde koriste, termini "tretira" ili "tretman" obuhvataju "preventivan" i "kurativan" tretman. "Preventivan" tretman treba da označava odgađanje pojave bolesti, nekog simptoma bolesti, ili medicinskog stanja, suprimiranje simptoma koji se pojavljuju, ili smanjivanje rizika pojave ili povratka pomenute bolesti ili simptoma. "Kurativni" tretman uključuje smanjivanje ozbiljnosti ili sprečavanje pogoršanja neke već postojeće bolesti, simptoma, ili stanja. Tako, tretman uključuje ublažavanje ili sprečavanje pogoršanja simptoma neke već postojeće bolesti, sprečavanje pojave dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje bazičnih sistemskih uzroka simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti, na primer, zaustavljanje razvoja poremećaja ili bolesti, olakšanje poremećaja ili bolesti, uzrokovanje povlačenja poremećaja ili bolesti, olakšavanje stanja koje je uzrokovano bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.

[0222] Stručnjak može da modifikuje formulacije unutar okvira ove specifikacije kako bi dobio brojne druge formulacije za neku određenu rutu za administriranje. Posebno, jedinjenja mogu da budu modifikovana kako bi ih se načinilo rastvorljivijima u vodi ili u nekom drugom prenosniku. Takođe, u uobičajenu stručnu ekspertizu spada i modifikovanje rute za administriranje i doznog režima nekog određenog jedinjenja sa ciljem da se održi farmakokinetika pomenutih jedinjenja kako bi se ostvario maksimalno korisni efekat za pacijenta.

[0223]Termin "subjekt" se odnosi na sisara u potrebi, poput čoveka.

[0224]Pomenuta jedinjenja mogu da se administriraju nekom subjektu u potrebi kako bi se tretirao neki proliferativni poremećaj. Primer za proliferativni poremećaj je rak. U nekim slučajevima, pomenuta jedinjenja su korisna za tretman sarkoma, epidermoidnog raka, fibrosarkoma, raka vrata materice, karcinoma želuca, raka kože, leukemije, limfoma, raka pluća, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, raka debelog creva, raka CNS-a, melanoma, raka jajnika, raka bubrega, raka prostate, raka dojke, raka jetra, raznih tumora glave i vrata, i raka pankreasa.

[0225]Pomenuta jedinjenja mogu takođe da se administriraju nekom subjektu u potrebi sa ciljem tretmana neke bolesti ili medicinskog stanja koje je posredovano sa proteinskom kinazom koja je izabrana iz grupe koja obuhvata EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAKI, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, i FLT3 (D835Y). U nekim slučajevima, pomenuta jedinjenja su korisna za tretman raznih tipova tumora, tumora, upalnih bolesti, auto-imunih bolesti, ili bolest povezanih sa imunološkim sistemom. U nekim izvedbama, takve bolesti su posredovane sa najmanje jednom kinazom koja je izabrana iz BTK, JAK3, ITK, i BMX. U nekim izvedbama, razni tipovi raka, tumori, upalne bolesti, auto-imune bolesti, ili bolesti koje su povezane sa imunološkim sistemom su posredovane sa abnormalno aktivisanim B-limfocitima, T-limfocitima, ili oba tipa stanica. U nekim izvedbama, pomenute upalne bolesti, auto-imune bolesti, ili bolesti koje su povezane sa imunološkim sistemom su artritis, reumatoidni artritis, spondiloartropatija, giht, osteoartritis, mladenački artritis, druga artritična stanja, lupus, sistemskilupus erjthematosus(SLE), bolesti u vezi sa kožom, psorijaza, ekcem, dermatitis, atopični dermatitis, bol, pulmonalni poremećaj, upala pluća, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pulmonalna sarkoidoza, hronična pulmonalna upalna bolest, hronična opstruktivna pulmonalna bolest (COPD), kardiovaskularna bolest, arteroskleroza, infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, srčana reperfuzijska ozleda, upalna bolest creva, Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom iritabilnog creva, astma, Sjogren-ov sindrom, auto-imuna bolest štitaste žlezde, urtikarija (kandidijaza), multipla skleroza, skleroderma, odbacivanje transplantacije organa, heteroplastični presadak, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, bolesti povezane sa dijabetesom, upala, upalne bolesti pelvisa, alergijski rinitis, alergijski bronhitis, alergijski sinuzitis, leukemija, limfom, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, mijelom, akutna limfoidna leukemija

(ALL), hronična limfoidna leukemija (CLL), akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična mijeloidna leukemija (CML), leukemija vlasastih ćelija, Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), difuzni limfom velikih B-ćelija, folikularni limfom, sarkom, epidermoidni rak, fibrosarkom, rak vrata materice, rak želuca, rak kože, leukemija, limfom, rak pluća, nesitnoćelijski karcinom pluća, rak debelog creva, rak CNS-a, melanom, rak jajnika, rak bubrega, rak prostate, rak dojke, rak jetra, razni tumori glave i vrata, ili rak pankreasa. U nekim izvedbama, pomenute bolesti su auto-imune bolesti ili transplantom-indukovani upalni poremećaji uključujući, ali bez ograničenja, alo-transplantaciju, presadak-nasparm-domaćina, ili auto-imuni dijabetes.

[0226] U jednom aspektu, jedinjenja i farmaceutske kompozicije iz navedenih izvedaba mogu da se administriraju nekom subjektu u potrebi kod kojeg treba da se tretira stanje koje je povezano sa inhibiranjem delovanja EGFR pri čemu se suštinski cilja mutirani EGFR, ali ne i divlji tip EGFR. U nekim izvedbama, mutirani EGFR sadrži T790M mutaciju. Ovaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa jednom od Formula (I)-(VIII) za pripremu leka za tretman takvih stanja, i upotrebu pomenutih jedinjenja i njihovih soli za tretman pomenutih stanja. U drugim aspektima, jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da se administriraju nekom subjektu u potrebi kod kojeg treba da se tretira stanje koje je povezano sa inhibiranjem delovanja FLT3 pri čemu se suštinski cilja mutirani FLT3, ali ne i divlji tip FLT3. U nekim izvedbama, mutirani FLT3 sadrži D835Y mutaciju. Ovaj opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa jednom od Formula (I)-(VIII) za pripremu leka za tretman takvih stanja, i upotrebu pomenutih jedinjenja i njihovih soli za tretman takvih stanja.

[0227] U drugom aspektu, ovaj opis obezbeđuje postupak za inhibiranje mutiranog EGFR u ćeliji koji obuhvata kontaktiranje pomenute ćelije sa nekom efektivnom količinom barem jednog jedinjenja koje ima neku od Formula (I)-(VIII) ili neke njegove soli, i/ili sa barem jednom farmaceutskom kompozicijom iz navedenih izvedaba, pri čemu pomenuto kontaktiranje nastupain vitro, ex vivo,iliin vivo.U nekim izvedbama, mutirani EGFR sadrži T790M mutacija. U drugom aspektu, ovaj opis obezbeđuje postupak za inhibiranje mutiranog FLT3 u ćeliji koji obuhvata kontaktiranje pomenute ćelije sa nekom efektivnom količinom barem jednog jedinjenja koje ima jednu od Formula (I)-(VIII) ili neke njegove soli, i/ili sa barem jednom farmaceutskom kompozicijom koja sadrži pomenuto jedinjenje ili njegovu so, pri čemu pomenuto kontaktiranje nastupain vitro, ex vivo,iliin vivo.

[0228]U postupcima za inhibiranje iz navedenih izvedaba, "efektivna količina" označava neku količinu koja je dovoljna da inhibira ciljani receptor,na primer,mutirani EGFR, ali ne i divlji tip EGFR, ili mutirani FLT3, ali ne i divlji tip FLT3. U nekim izvedbama, mutirani EGFR sadrži T790M mutaciju. U nekim izvedbama, mutirani FLT3 sadrži D835Y mutaciju. Merenje (određivanje) stepena inhibicije može da se provede primenom rutinskih analitičkih postupaka poput onih koji su opisani ispod. Takva modulacija je korisna u brojnim prilikama, uključujućiin vitrooglede. Druge prilike uključujuex vivoiin vivo.

[0229]U postupcima za tretman u skladu sa navedenim izvedaba, "efektivna količina" označava neku količinu ili dozu koja je dovoljna da generalno ostvari željenu terapeutsku korist u subjektima koji su u potrebi. Efektivne količine ili doze jedinjenja iz navedenih izvedaba mogu da se utvrde uz pomoć rutinskih postupaka, poput modeliranja, progresivnog povećanja doze, ili kliničkih testiranja, uzimajući u obzir rutinske faktore, na primer, modus ili ruta za administriranje ili dostavu leka, farmakokinetiku agensa, ozbiljnost i tok infekcije, pacijentov zdravstveni status, opšte stanje, i težinu, i procenu opšteg lekara. Primeri za dozu se kreću u rasponu od oko 1 u.g do 2 mg aktivnog agensa po kilogramu telesne težine subjekta po danu, preferirano oko 0.05 do 100 mg/kg/danu, ili oko 1 do 35 mg/kg/danu, ili oko 0.1 do 10 mg/kg/danu. Totalno doziranje može da se da kao pojedinačna doza ili može da se podeli u doznim jedinicama (na primer, BID, TID, QID).

[0230]Jednom kada nastupi poboljšanje pacijentove bolesti, doza može da se podesi prema vrednostima za preventivni tretman ili tretman održavanja. Na primer, doziranje ili frekvencija administrirani a, ili oba parametra, mogu da se smanje, u zavisnosti o postojećim simptomima, do nivoa kod kojeg se održava željeni terapeutski ili profilaktički efekt. Naravno, ako su simptomi bili ublaženi od nekog odgovarajućeg nivoa, tretman može da se prekine. Pacijenti mogu, međutim, da zahtevaju dugotrajni tretman u intervalima nakon svake ponovne pojave simptoma. Pacijenti mogu takođe da zahtevaju hronični dugotrajni tretman.

Lekovite kombinacije

[0231]Postupci iz navedenih izvedaba obuhvataju administriranje efektivne količine barem jednog jedinjenja sa jednom od Formula (l)-(VIII) ili njihovih izvedaba; opciono pomenuto jedinjenje može da se administrira zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, posebno terapeutskih agenasa za koje se zna da su korisni za tretman subjekta koji pati od proliferativnog poremećaja ili raka. U nekim izvedbama, pomenuti jedan ili više terapeutskih agenasa su izabrani iz grupe koja obuhvata anti-tumorske agense (poput inhibitora prenosa ćelijskog signala, inhibitora mitoze, agenasa za alkilovanje, anti-metabolita, anti-tumorskih interkalirajućih agenasa, inhibitora topoizomeraze, imuno-terapeutskih agenasa, ili anti-hormonalnih agenasa), steroidne lekove, metotreksate, leflunomide, agense protiv TNFa, inhibitore kalcineurina, i anti-histaminike.

[0232] Pomenuti dodatni aktivni sastojci mogu da se administriraju preko neke posebne farmaceutske kompozicije, koja ne sadrži jedinjenje iz navedenih izvedaba, ili mogu da budu pomešani sa jedinjenjem iz navedenih izvedaba u zajedničkoj farmaceutskoj kompoziciji. Pomenuti dodatni aktivni sastoji mogu da se administriraju istovremeno sa, pre, ili nakon administriranja jedinjenja iz navedenih izvedaba.

Hemijske sinteze

[0233] Primeri za hemijske entitete koji su korisni za postupke iz navedenih izvedaba sada će biti opisani zajedno sa ilustrativnim sintetičkim shemama za njihovu opštu pripremu, ali i uz pomoć specifičnih primera koji slede ispod. Stručnjaci će prepoznati da, sa ciljem da se pripreme razna jedinjenja, početni materijali treba da budu izabrani pažljivo tako da se odgovarajući supstituenti provode kroz reakcionu shemu uz pomoć zaštite ili bez nje, kako god je već prikladno, a sa ciljem da se dobije željeni produkt. Alternativno, može da bude neophodno ili poželjno da se upotrebi, umesto željenog supstituenta, neka prikladna grupa koja može da se vodi kroz reakcionu shemu, a tada da se zameni sa odgovarajućim tj. željenim supstituentom. Štaviše, stručnjak prepoznaje da transformacije u prikazanim shemama ispod mogu da se provode primenom bilo kojeg redosleda koji je kompatibilan sa funkcionalnostima pojedinih pripadajućih grupa. Svaka prikazana reakcija u opštim shemama se preferirano provodi na temperaturi od oko 0° C pa do temperature refiuksa korišćenog organskog rastvarača. Osim ako je drugačije navedeno, varijable su definisane iznad kod opisa Formule (I). Stručnjak takođe prepoznaje da postupci koji su opisni u primerima za sintetske sheme mogu da se primene i za pripremu jedinjenja sa Formulom (VIII), kao i jedinjenja sa Formulama od (II)-(VII).

[0234]Reprezentativna sinteza predmetnih jedinjenja je prikazana u Shemi 1.

[0235] U Shemi 1 varijable su kao šta je već definisano. Kao šta je diskutovano ispod, X<2a>i X<2b>sadrže izlaznu grupu. Početni materijali mogu da se nabave iz komercijalnih izvora ili mogu da se dobiju primenom dobro poznatih postupaka za sintezu.

[0236] Šta se tiče Shema 1, reagovanje Jedinjenja 1-A sa Jedinjenjem 1-B preko nukleofilne reakcije daje Jedinjenje 1-C. U Jedinjenju 1-A, hidroksilna grupa je nukleofil koji može da obezbedi daljnje povezivanje u Jedinjenju 1-C. Nukleofil može da reaguje uz pomoć nukleofilne supstitucije gde nukleofil zamenjuje izlaznu grupa u drugom reaktantu. U alternativnoj izvedbi, anilin ili analozi tiofenola iz 1-A se koriste sa ciljem da se dobiju jedinjenja u kojima X<1>je NH ili S. U Jedinjenju 1-B, X<2a>sadrži izlaznu grupu. Primeri za izlazne grupe uključuju, ali bez ograničenja, halo, triflat, fluorosulfonat, tosilat, ili mesilat.

[0237] Govoreći dalje o Shemi 1, reagovanje Jedinjenja 1-C sa Jedinjenjem 1-D u uslovima Buchwald-Hartwig-ove reakcije unakrsnog-kuplovanja obezbeđuje Jedinjenje 1-E. U Jedinjenju 1-D, amino grupa je nukleofil koji obezbeđuje amino-povezivanje u Jedinjenje 1-E. Nukleofil može da reaguje preko nukleofilne aromatske supstitucije gde nukleofil izmenjuje izlaznu grupa na drugom reaktantu. U Jedinjenju 1-C, X<2b>sadrži izlaznu grupu. Primeri za izlazne grupe uključuju, ali bez ograničenja, halo, triflat, fluorosulfonat, tosilat, ili mesilat.

[0238]Govoreći dalje o Shemi 1, nitro grupa u Jedinjenju 1-E je redukovana kako bi se dobila amino grupa u Jedinjenju 1-F. Redukcija nitro grupe može da se provede uz korišćenje kiselog katalizatora i nekog metala, ili uz korišćenje metalnog katalizatora u atmosferi vodonika. Za reakciju sa kiselim katalizatorom, kao metal može da se koristi gvožđe, cink, litijum, natrijum, ili kalaj (tipično, kalaj hlorid), dok anorganske kiseline poput hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, ili fosforne kiseline; organske kiseline poput karboksilnih kiselina kao sirćetna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina; soli aminskih kiselina poput amonijum hlorida mogu da se koriste kao kiseli katalizator. Takođe, tokom redukovanja primenom metalnog katalizatora u atmosferi vodonika, kao metalni katalizator mogu da se koriste paladijum, nikal, platina, rutenijum, ili rodijum.

[0239]Govoreći dalje o Shemi 1, amidacija Jedinjenja 1-F daje jedinjenje sa Formulom (I). Tokom reakcije amidacije, Jedinjenje 1-F reaguje sa nekim derivatom akriloila koji sadrži izlaznu grupu. Primeri za izlaznu grupu uključuju, ali bez ograničenja, halo, triflat, fluorosulfonat, tosilat, ili mesilat. Reakcije amidacije mogu da se provode u nekom rastvaraču, poput dimetilformamida ili dihlorometana, u prisutnosti neke baze, poput trietilamina ili diizopropiletilamina. Reakcija amidacije može da se provede uz pomoć agensa za kuplovanje, poput na primer, dicikloheksilkarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDC), ili N-[dimetilamino-lH-l,2,3-triazol[4,5-b]-piridin-l-ilmetilen]-N-metil-metanaminijuma (HATU) zajedno sa 1-hidroksi-lH-benzotriazolom

(HOBT).

[0240]U nekim izvedbama, korišćena reprezentativna sinteza za predmetna jedinjenja je prikazana u Shemi 2.

[0241]U nekim izvedbama, korišćena reprezentativna sinteza za predmetna jedinjenja je prikazana u Shemi 3.

[0242]U nekim izvedbama, korišćena reprezentativna sinteza za predmetna jedinjenja je prikazana u Shemi 4.

[0243]U nekim izvedbama, korišćena reprezentativna sinteza za predmetna jedinjenja je prikazana u Shemi 5.

[0244]Jedinjenja u kojima X<1>je NH se pripremaju u skladu sa Shemom 5-1, kao šta je prikazano kod primera za Jedinjenje 35.

[0245]Prema tome i kao šta je ovde opisano u više detalja, ovaj opis obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja iz ovoga opisa, pri čemu pomenuti proces obuhvata: reagovanje jedinjenja pri čemu nastaje jedinjenje sa formulom

u kojoj R<3>, R<6>,R<7>,R<8>R10,R11,R12, R<13>, Q, i n su već ovde

definisani, a X2 je izlazna grupa.

[0246] Prema tome i kao šta je ovde opisano u više detalja, ovaj opis obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja iz ovoga opisa, pri čemu pomenuti proces obuhvata: reagovanje jedinjenja saformulom pri čemu nastaje jedinjenje sa formulom • u kojoj X<1>, R<3>, R<6>, R<7>, R<8>, R<10>, R11, R12, R13,R1<8>,

R<19>, Q, i n su ovde već definisani, a X2 je izlazna grupa.

[0247] Prema tome i kao šta je ovde opisano u više detalja, ovaj opis obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja iz ovoga opisa, pri čemu pomenuti proces obuhvata:

redukovanje nitro grupe jedinjenja sa formulom

provođenje reakcije amidacije sa derivatom akriloila koji sadrži izlaznu grupu; pri čemu nastaje jedinjenje sa Formulom (I).

[0248] Prema tome i kao šta je ovde opisano u više detalja, ovaj opis obezbeđuje proces za pripremu iedinienia iz ovoga opisa, pri čemu pomenuti proces obuhvata:

redukovanje nitro grupe jedinjenja sa formulom

provođenje reakcije amidacije sa nekim derivatom akriloila koji sadrži izlaznu grupu;

pri čemu nastaje jedinjenje sa Formulom (VIII).

[0249]U nekim slučajevima, gore opisani procesi uključuju korak nastanka soli jedinjenja iz ovoga opisa. Izvedbe su usmerene i na druge ovde opisane procese; i na produkt koji je pripremljen u bilo kojem od gore opisanih procesa.

Primeri

[0250]Sledeći primeri imaju za namenu da ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju.

Primer 1: Sinteza Jedinjenja1 i4;

[0251]

[0252]Sinteza N-(3-((7-(hidroksimetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 4) i N-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 1) i njihovih intermedijara je prikazana u Shemi 6, a opisana ispod.

Sinteza 2, 4- dihloro- 7-(( 2-( trimetilsinT) etoks) metil)- 7H- pirolo [ 2, 3- dl pirimidina

( Jedinjenje 6- B) :

[0253]

[0254]Natrijum hidrid (60%, 46.7 mg, 3.06 mmol) je dodan u smešu Jedinjenja 2-A (575 mg, 3.06 mmol) i 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida (561 mg, 3.37 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0° C uz mešanje. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 3 h pre no je ugašena sa vodom (5 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanicom, osušeni preko Na2S04i filtrirani. Filtrat je koncentrovan, a sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (PE/EA = 20/1) kako bi se dobilo Jedinjenje 6-B (520 mg, prinos 53.4%, M+H<+>= 319.27) u formi žute čvrste materije.

Sinteza 2- hloro- 4-( 3- nitrofenoksi)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3-

dlpirimidina ( Jedinjenje 6- C) :

[0255]

[0256]U smešu Jedinjenja 6-B (200 mg, 0.628 mmol) i 3-nitrofenola (96.2 g, 0.691 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) je dodan K2CO3(173.7 mg, 1.26 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je tada filtrirana. Filtrat je razređen sa vodom, a tada je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom, slanicom, i osušen preko Na2S04. Nakon filtriranja i odstranjivanja isparljivih delovain vacuo,sirovi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (PE/EA = 20/1) koje daje Jedinjenje 6-C (200 mg, prinos 75.6%, M+H<+>= 421.92) u formi bele čvrste materije.

Sinteza N-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenil)- 4-( 3- nitrofenoksi)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 2- amina

( Jedinjenje 6- D) :

[0257]

[0258]Smeša Jedinjenja 6-C (150 mg, 0.356 mmol), 4-(4-metilpiperazino)anilina (70 mg, 0.356 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (36 mg, 0.0356 mmol), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (100 mg, 0.214 mmol) i kalijum karbonata (197 mg, 1.424 mmol) u tert-butanolu (8 mL) je mešana pod argonom na 80° C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz pločicu od Celita. Pločica Celita je isprana sa metanolom, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć fleš-kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 20/1) koje daje Jedinjenje 6-D (180 mg, M+H<+>= 576.23) u formi žute čvrste materije.

Sinteza 4-( 3- aminofenoksi)- N-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenil)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 2- amina

( Jedinjenje 6- E) :

[0259]

[0260]Jedinjenje 6-D (180mg, 0.312 mmol) je rastvoreno u etanolu (6 mL) paje dodana voda (2 mL). Tada su dodani gvožđe u prahu (90 mg, 1.61 mmol) i amonijum hlorid (230 mg, 4.3 mmol), a nastala smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je filtrirana kroz pločicu od Celita. Etanol je odstranjenin vacuo,a nastao ostatak je doveden u bazno područje uz pomoć natrijum bikarbonata pa je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen i osušen uz pomoć bezvodnog natrijum sulfata, koncentrovan, i prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije sa smešom dihlorometan/metanol (20:1) koje daje Jedinjenje 6-E (170 mg, M+H<+>= 546) u formi bele čvrste materije.

Sinteza N-( 3-( 2-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H-pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 6- F)

[0261]

[0262]Akriloil hlorid (33.8 mg, 0.374 mmol) je dodan kap po kap u rastvor Jedinjenja 6-E (170 mg, 0.312 mmol) i diizopropiletilamina (55 mg, 0.426 mmol) i metilen hlorida (3 mL) na 0° C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Voda je dodana sa ciljem da se ugasi reakcija. Organski sloj je ispran sa vodom, slanicom, i osušen preko Na2S04. Nakon filtriranja, isparljivi delovi su odstranjeniin vacuo.Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (DCM/MeOH = 20/1) koje daje Jedinjenje6-F(125 mg, prinos 66.9 %, M+H+ = 600.8) u formi bele čvrste materije.

Sinteza N-( 3-( 7-( hidroksimetil)- 2-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7H- pirolo[ 2, 3-

dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 4)

[0263]

[0264]Jedinjenje 6-F (125 mg, 0.208 mmol) u metilen hloridu (3 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) je mešano na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Praćenje uz pomoć tankoslojne hromatografije je pokazalo daje sav početni materijal konzumiran. Tada je u reakcionu smešu na 0° C dodan zasićeni vodeni NaHC03. Reakciona smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran sa vodom, slanicom, osušeni preko Na2S04i filtriran. Filtrat je koncentrovan, a sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 20/1) koje daje Jedinjenje 4 (70 mg, prinos 71.5%, M+H<+=>500.5) u formi bele čvrste materije.

Sinteza N-( 3-( 2-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4-

iloksOfeniDakrilamida ( Jedinjenje 1)

[0265]

[0266]Rastvor Jedinjenja 4 (100 mg, 0.2 mmol) u metanolu (2 mL) je zasićen sa amonijakom. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Praćenje uz pomoć LC-MS je pokazalo daje sav početni materijal konzumiran. Rastvarač je koncentrovan, a sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 20/1) koje daje Jedinjenje 1 (60 mg, prinos 63.8%, M+H<+>= 470.5) u formi bledo žute čvrste materije.

Primer 2: Sinteza Jedinjenja2 i5:

[0267]

[0268]Sinteza N-(3-(7-(hidroksimetil)-2-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 5) i N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 2) i njihovih intermedijara je prikazana u Shemi 7, a opisana je ispod.

Sinteza N-( 6-( 4- metilpiperazin- l- il) pilidin- 3- il)- 4-( 3- nitrofenoksi)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 2- amina

( Jedinjenje 7- B) :

[02691

[0270]Jedinjenje7-B(prinos: 62% iz 3, M+H<+>= 577.3) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje6-Duz korišćenje 3-amino-6-(4-Metil-l-piperazinil)piridin hidrohlorida umesto of 4-(4-metilpiperazino)anilina.

Sinteza 4-( 3- aminofenoksi)- N-( 6-( 4- metilpiperazin- l- il) piridin- 3- il)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 2- amina

( Jedinjenje 7- C) :

[02711

[0272]Jedinjenje7-C(prinos: 80% iz Jedinjenja 7-B, M+H<+>= 547.3) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-E.

Sinteza N-( 3-( 2-( 6-( 4- metilpiperazin- l- il) piridin- 3- ilaniino)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida

( Jedinjenje 7- D)

[0273]

[0274]Jedinjenje 7-D (prinos: 67% iz Jedinjenja 7-C, M+H+ = 601.3) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-F.

Sinteza N-( 3-( 7-( hidroksimetil)- 2-( 6-( 4- metilpiperazin- l- il) piridin- 3- ilamino)- 7H-pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 5) :

[0275]

[0276]Jedinjenje 7-E (prinos: 70% iz Jedinjenja 5, M+H<+>= 501.6) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 4.

Sinteza N-( 3-( 2-( 6-( 4- metilpiperazin- l- il) piridin- 3- ilamino)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4-

iloksOfeniDakrilamida ( Jedinjenje 2) :

[0277]

[0278]Jedinjenje 2 (prinos: 62% iz Jedinjenja 5, M+H<+>= 471.5) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 1.

Primer3: SintezaJedinjenja3 i 6:

[0279]

[0280]Sinteza N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino)-7-(hidroksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 6) i N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 3) i njihovih intermedijara je prikazana u Shemi 8, a opisana je ispod.

Sinteza N-( 3- fluoro- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenil)- 4-( 3- nitrofenoksi)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo [ 2, 3- dl pirimidin- 2- amina ( Jedini eni e 8- B)

[0281]

[0282]Jedinjenje 8-B (prinos: % iz Jedinjenja 8-A, M+H<+>= 594.3) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-D uz korišćenje 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina umesto 4-(4-metilpiperazino)anilina.

Sinteza 4-( 3- aminofenoksi)- N-( 3- fluoro- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenil)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 2- amina ( Jedinjenje 8- C) :

[0283]

[0284]Jedinjenje8-C(prinos: 85% iz Jedinjenja8-B,M+H+ = 564.3) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-E.

Sinteza N-( 3-( 2-( 3- fluoro- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7-(( 2-( trimetilsilil) etoksi) metil)- 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida

( Jedinjenje 8- D)

[0285]

[0286]Jedinjenje8-D(prinos: 75% iz Jedinjenja8-C,M+H+ = 618.3) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-F.

Sinteza N-( 3-( 2-( 3- fluoro- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7-( liidroksimetil)- 7H-pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 6) :

[0287]

[0288]Jedinjenje 6 (prinos: 78% iz Jedinjenja 8-D, M+H<+>= 518.6) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 4.

Sinteza N-( 3-( 2-( 3- lfuoro- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7H- pirolo[ 2, 3-

dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 3) :

[0289]

[0290]Jedinjenje 3 (prinos: 83% iz Jedinjenja 6, M+H<+>= 488.5) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 1.

Primer 4:N-( 3-( 7-( 2- fluoroetil)- 2-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilaniino)- 7H- pirolo[ 2, 3-d] pirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida( Jedinjenje 7)

[0291]

[0292]Sinteza N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-iloksi)fenil)akrilamida (Jedinjenje 7) i njegovih intermedijara je prikazana u Shemi 9, a opisana je ispod.

Sinteza2, 4- dihloro- 7-( 2- fluoroetil)- 7H- pirolo[ 23- dlpirimidina ( Jedinjenje 9- B)

[0293]

[0294]Natrijum hidrid (60%, 424 mg, 10.6 mmol) je dodan u smešu Jedinjenja 9-A (lg, 5.3 mmol) i BrCH2CH2F (1.519 g, 11.9 mmol) u acetonitrilu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 4 h pre no je ugašena sa vodom, a tada je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanicom, osušen preko Na2S04i filtriran. Filtrat je koncentrovan, a sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (PE/EA = 20/1) koje daje Jedinjenje 9-B (1.1 g, prinos: 90%, M+H<+>= 234.0) u formi bledo žute čvrste materije.

Sinteza 2- hloro- 7-( 2- fluoroetil)- 4-( 3- nitrofenoksi)- 7H- pirolo [ 2, 3- dl pirimidina

( Jedinjenje 9- C)

I

[0295]

[0296]Jedinjenje 9-C (prinos: 82% iz Jedinjenja 9-B, M+H+ = 337.0) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-C.

Sinteza 7-( 2- fluoroetil)- N-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenil)- 4-( 3- nitrofenoksi)- 7H-pirolo| 2, 3- d| pirimidin- 2- amina ( Jedinjenje 9- D)

[0297]

[0298]Jedinjenje 9-D (prinos: 73% iz Jedinjenja 9-C, M+H+ = 492.2) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-D.

Sinteza 4-( 3- aminofenoksi)- 7-( 2- fluoroetil)- N-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenil)- 7H-pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 2- amina ( Jedinjenje 9- E)

[0299]

[0300]Jedinjenje9-E(prinos: 81% iz Jedinjenja 9-D, M+H+ = 462.2) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-E.

Sinteza N-( 3-( 7-( 2- fluoroetil)- 2-( 4-( 4- metilpiperazin- l- il) fenilamino)- 7H- pirolo[ 2, 3-

dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 7)

[0301]f

[0302]Jedinjenje 7 (prinos: 77% iz Jedinjenja 9-E, M+H<+>= 516.6) je pripremljeno u skladu sa procedurom za Jedinjenje 6-F.

Primer 5: Sinteza N-( 3-( 2-( 4-( l-( 2- lfuoroetil) azetidin- 3- ilamino)- 2- metoksifenilamino)-7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinienje 34)

[U.5U.5JM

Sinteza tert- butil 3-( 3- metoksi- 4- nitrofenilamino) azetidin- l- karboksilata

[0304]

[0305]U bocu sa okruglim dnom i tri grla od 100 mL, koja je bila opremljena sa kondenzatorom za refluks, su dodani 4-fluoro-2-metoksi-l-nitrobenzen (4.086 g) i tert-butil 3-aminoazetidin-l-karboksilat (4.4 g), trietilamin (9.6 mL), i dimetil sulfoksid (20 mL). Reakciona smeša je grejana na 95° C tokom 8 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (200 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran sa slanicom (50 mL x 2), osušen preko natrijum sulfata, i potpuno koncentrovan pod smanjenim pritiskom na 40° C koje daje jedinjenje iz naslova (9 g) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.

Sinteza N-( 3- metoksi- 4- nitrofenil) azetidin- 3- amina

[0306]

[0307]U tert-butil 3-(3-metoksi-4-nitrofenilamino)azetidin-l-karboksilat (9 g) je dodan TFA (18 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min na sobnoj temperaturi, a tada je koncentrovana pod smanjenim pritiskom na 40° C koje daje jedinjenje iz naslova u formi TFA soli (7.24 g).

Sinteza l-( 2- fluoroetil)- N-( 3- metoksi- 4- nitrofenil) azetidin- 3- amina

[0308]

[0309]U N-(3-metoksi-4-nitrofenil)azetidin-3-amin (3 g) su dodani CS2CO3(12 g) i 1,2-bromofluoroetan (1.5 g) u DMF (30 mL). Reakciona smeša je grejana na 50° C tokom 8 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu pa je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Organski sloj je ispran sa slanicom (100 mL x 2), osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 50/1 za eluciju) koje daje jedinjenje iz naslova (1.35 g, prinos: 51% kroz 3 koraka) u formi žute čvrste materije.

Sinteza Nl-( l-( 2- lfuoroetil) azetidin- 3- ilV3- metoksibenzen- l, 4- diamina

[0310]

[0311]Rastvor l-(2-fluoroetil)-N-(3-metoksi-4-nitrofenil)azetidin-3-arnina (2.6 g) i Pd/C (1

g) u 1,4-dioksanu (50 mL) je hidrogenovan tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijateomejsku zemlju uz ispiranje sa MeOH. Filtrat je koncentrovan i

prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 50/1 za eluciju) koje daje jedinjenje iz naslova (1.57 g, prinos: 68%, M+H<+>= 240.2).

Sinteza ( 2-( 4-( l-( 2- fluoroetil) azetidin- 3- ilamino)- 2- metoksifenilamino)- 4-( 3-nitrofenoksi)- 7H- pirolo[ 2t3- dlpirimidin- 7- il) metil pivalata ( Jedinjenje 34- A)

[0312]

[0313]Smeša Nl-(l-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-3-metoksibenzen-l,4-diamina (870 mg, 3.64 mmol) i (2-hloro-4-(3-nitrofenoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil pivalata (1.55 g, 3.83 mmol), kalij um karbonata (1.35 g, 9.77 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (173 mg, 0.19 mmol) i dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (222 mg, 0.47 mmol), magnetita, it- BuOH(35 mL) je grejana do refluksa pa je mešana pod azotom tokom 2 h. Smeša je ohlađena do 40~50° C pa je filtrirana kroz dijateomejsku zemlju uz ispiranje sa etil acetatom (50 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 50/1 za eluciju) koje daje jedinjenje iz naslova (1.7 g, prinos: 74%, M+H+ = 608.3) u formi svetio žute čvrste materije.

Sinteza Nl-( 4- r3- aminofenoksi)- 7H- pirolor23- dlpirimidin- 2- il)- N4- q-( 2-fluoroetil) azetidin- 3- il)- 2- metoksibenzen- l, 4- diamina

[0314]

[0315]Smeša (2-(4-(l -(2-fluoroetil)azetidin-3-ilamino)-2-metoksifenilamino)-4-(3-nitrofenoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil pivalata (530 mg, 0.87 mmol), NH2NH2»H20 (98%, 2.5 mL), Pd/C (110 mg), magnetita, i MeOH (10 mL) je mešana na temperaturi refluksa preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature pa je filtrirana kroz dijateomejsku zemlju uz ispiranje sa MeOH (20 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dodan je NaHC03(vW.j, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 3). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/MeOH = 40/1 za eluciju) koje daje jedinjenje iz naslova (125 mg, prinos: 31%, M+H+ = 464.2) u formi bele čvrste materije.

Sinteza N-( 3-( 2-( 4-( l-( 2- fluoroetil) azetidin- 3- ilamino)- 2- metoksifenilaniino)- 7H-pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- iloksi) fenil) akrilamida ( Jedinjenje 34)

[0316]

[0317]Boca sa okruglim dnom od 50 mL sa magnetitom je nabijena sa Nl-(4-(3-aminofenoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-N4-(l-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-2-metoksibenzen-l,4-diaminom (125mg, 0.27 mmol), diizopropiletilaminom (43 mg, 0.33 mmol) i DCM (20 mL). Smeša je ohlađena u ledenoj banji do postizanja temperature od ispod 0° C, a tada je dodan rastvor akriloil hlorida (33 mg, 0.33 mmol) u THF (2 mL), kap po kap tokom 5 min. Jedinjenje iz naslova je izolovano i prečišćeno uz pomoć preparativne HPLC ili preparativne LC/MS, ili uz pomoć neke druge standardne tehnike za prečišćavanje. U nekim eksperimentima, jedinjenje iz naslova je izolovano i prečišćeno uz pomoć preparativne LC/MS.

[0318]Jedinjenje 34 je takođe sintetizovano uz korišćenje alternativne sintetske rute koja je opisana ispod:

Sinteza jedinjenja 34- B:

[0319] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml sa jedinjenjem 34-A (0.6 g) su dodani Fe-prah (0.3 g) i NH4C1 (0.5 g) u EtOH (60 mL). Reakciona smeša je mešana na 90-100° C tokom 3~4 h. Tada je reakcija kompletovana kao šta je pokazao TLC (DCM:MeOH=8:1). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit pa je dodatno isprana sa MeOH (~60 mL). Spojeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak (ulje) je rastvoren u etil acetatu (100 mL), ispran sa slanicom (50 mL x 2) pa je osušen preko natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobiveni sirovi materijal je dodatno prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM:MeOH=30:l) koje daje željeni produkt 34-B (420 mg, M+H+ = 578.5).

Sinteza jedinjenja 34- C:

[0320] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml sa jedinjenjem 34-B (288 mg) su dodani akrilna kiselina (41 mg) i EDCI (176 mg) u DCM (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 0° C (ledena banja) tokom 1—1.5 h. Tada je reakcija bila kompletovana kao šta je pokazao TLC (DCM:MeOH=7:l). Dodana je mala količina vode (0.5 mL) kako bi se ugasila reakcija. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobiveni ostatak je rastvoren sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran sa slanicom (10 mL x 2), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje sirovi produkt, koji je bio dodatno prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM:MeOH=30:l) koje daje željeni produkt 34-C (79 mg, M+H<+>=632.5).

Sinteza jedinjenja 34:

[0321] U bocu sa okruglim dnom od 100 ml sa jedinjenjem 34-C (79 mg) u MeOH (15 mL), je dodan vodenih rastvor NaOH (2.5 mol/L). Reakciona smeša je mešana na 0° C (ledena banja) tokom 4~5 h. Tada je reakcija kompletovana kao šta je pokazao LC-MS. Reakciona smeša je izlivena u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Organski sloj je ispran sa slanicom (30 mL x 2), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je dodatno prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (DCM:MeOH=25:l) koje daje željeni produkt 34 (32 mg, M+H<+>= 464.5).

[0322] Dodatni primeri za jedinjenja koji nisu prikazani u navedenim primerima za sintezu su pripremljeni iz odgovarajućih početnih materijala uz korišćenje postupaka koji su analogni onima koji su opisani u prethodnim shemama i primerima.

Biološki primer A:

In vitropretraživanja ćelija uz primenu sistema za elektroničko praćenje u realnom

vremenu( real - time cell electronic sensing — RT - CE )

[0323]Ispod su opisani neki ogledi i primeri koji pokazuju anti-tumorske efekte jedinjenja iz navedenih izvedaba.

[0324]Pirolopirimidinska jedinjenja u navedenim izvedbama su razvijena sa ciljem da deluju anti-tumurogeno pri čemu su određene molekule u ćelijama raka njihove mete, tj., EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta). Anti-tumorska efikasnost pirolopirimidinskih jedinjenja može da se preliminarno ispitain vitrouz korišćenje panela sa linijama EGFR-tumorskih ćelija primenom sistema za elektronsko praćenje ćelija u realnom vremenu (RT-CES; ACEA Biosciences, Inc. ili xCELLigence svstem od Roche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc.), koji omogućava dobijanje informacija o dinamičkom ćelijskom odgovoru nakon izlaganja ćelija nekom anti-tumorskom agensu.

[0325]Detalji pomenute tehnologije za elektronsko praćenje ćelija, koja je nazvana elektronsko praćenje ćelija u realnom-vremenu (RT-CES<®>), i dodatne naprave, sisteme i postupke za njenu primenu su opisani u Američkim patentima sa brojevima 7,732,127; 7,192,752; 7,459,303; 7,468,255; 7,470,533; 7,560,269; U.S. provizornoj prijavi broj 60/397,749, koja je podneta 20. jula 2002.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/435,400, koja je podneta 20. decembra 2002.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/469,572, koja je podneta 9. maja 2003., PCT prijavi broj PCT/US03/22557, koja je podneta 18. jula 2003.; PCT prijavi broj PCT/US03/22537, koja je podneta 18. jula 2003.; PCT prijavi broj PCT/US04/37696, koja je podneta 12. novembra 2004.; PCT prijavi broj PCT/US05/04481, koja je podneta 9. februara 2005.; U.S. provizornoj prijavi broj 10/705,447, koja je podneta 10. novembra 2003.; U.S. provizornoj prijavi broj 10/705,615, koja je podneta 10. novembra 2003.; U.S. provizornoj prijavi broj 10/987,732, koja je podneta 12. novembra 2004.; U.S. provizornoj prijavi broj 11/055,639, koja je podneta 9. februara 2005., pri čemu su pomenute specifikacije ovde uključene referencom. Dodatni detalji o RT-CES tehnologiji su opisani u U.S. provizornoj prijavi broj 60/519,567, koja je podneta 12. novembra 2003., i U.S. provizornoj prijavi broj 60/542,927, koja je podneta 9. februara 2004., U.S. provizornoj prijavi broj 60/548,713, koja je podneta 27. februara 2004., U.S. provizornoj prijavi broj 60/598,608, koja je podneta 4. avgusta 2004.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/598,609, koja je podneta 4. avgusta 2004.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/613,749, koja je podneta 27. septembra 2004.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/613,872, koja je podneta 27. septembra 2004.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/614,601, kojaje podneta 29. septembra 2004; U.S. provizornoj prijavi broj 60/630,071, koja je podneta 22. novembra 2004.; U.S. provizornoj prijavi broj 60/630,131, kojaje podneta 22. Novembra 2004.

[0326]Za merenje električne impedanse ćelija iz supstrata ili ćelija na elektrodi uz korišćenje RT-CES tehnologije, mikro-elektrode odgovarajuće geometrije su postavljene na površinu dna mikrotitarske pločice ili slične naprave, tako da su bile usmerene prema rupicama na pločici. Ćelije su uvedene u rupice naprava i ostavljene da se nahvataju na površine elektroda. Prisutnost, odsutnost ili promena karakteristika ćelija utiče na izmenu elektrona i jona na površini senzora na elektrodi. Merenje (određivanje) impedanse između ili među elektrodama daje informaciju o biološkom statusu ćelija prisutnih na senzorima. Kada nastupaju promene biološkog statusa ćelija, analogni, elektronički signali se mere automatski i u realnom vremenu, a tada se pretvaraju u digitalne signale za procesiranje i analizu.

[0327]U RT-CES sistemu, ćelijski indeks se automatski izvodi i dostavlja na bazi izmerenih vrednosti električne impedanse. Dobiveni ćelijski indeks za neku određenu rupicu pokazuje: 1) koliko ćelija se prihvatilo za površini elektrode u pomenutoj rupici; i 2) kako dobro su ćelije prihvaćene za površinu elektrode u pomenutoj rupici. Tako, šta se više ćelija istoga tipa u sličnim fiziološkima uslovima prihvaća za površinu elektrode, veći je ćelijski indeks. Takođe, šta se ćelije bolje prihvaćaju za površinu elektrode (na primer, ćelije su raspršeni]e kako bi činile veće kontaktne delove, ili ćelije se prihvataju snažnije za površinu elektrode), veći je ćelijski indeks. Mi smo pronašli da cMet-zavisne ćelijske linije stvaraju prolazni profil impedanse kada su tretirane sa inhibitorima EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta)

(poziti vna-kontrola).

[0328]Uz pomoć primene RT-CES sistema je pokazano da pirolopirimidinska jedinjenja iz navedenih primera stvaraju slični profil impedanse kao i onaj koji je nastao sa inhibitorima za pozitivnu kontrolu u istom sistemu. Osim toga, pokazano je da pomenuta jedinjenja inhibiraju EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta)-indukovanu migraciju ćelija u nekoliko ćelijskih linija. Osim toga, pokazano je da pomenuta jedinjenja nemaju uticaja ili imaju zanemarivo mali uticaj kada su korišćena za tretman cMet-nezavisnih tumorskih ćelijskih linija.

[0329]RT-CES sistem (ili xCELLigence RTCA svstem) se sastoji od tri komponente, elektronički senzorni analizator, stanicu i 16X ili 96X naprave za mikrotitarske pločice (tj. E-Pločica 16 ili E-Pločica 96). Mikročip sa senzornim mikroelektrodama je postavljen na staklenim slajdovima, a proizveden je primenom litografskih mikro-postupaka, a slajdovi koji sadrže elektrode su sklopljeni u plastičnim posudama kako bi se dobile rupice koje sadrže elektrode. Svaka 16X (ili 96X) naprava za mikrotitarsku pločicu koja se koristi u RT-CES sistemu sadrži 16 (ili 96) takvih rupica sa elektrodama. Stanica prihvata 16X ili 96X naprave sa mikrotitarskim pločicama i može da elektronički prebaci (isključi/uključi) bilo koju od rupica u senzornom analizatoru za merenje impedanse. Kada rade, naprave sa ćelijama koje rastu u rupicama se nalaze u stanici (xCELLigence RTCA SP station ili RT-CES SP station) koja se nalazi u inkubatoru. Električni kabeli spajaju stanicu sa senzornim analizatorom (xCELLigence RTCA analvzer ili RT-CES analvzer). Uz pomoć RT-CES ili xCELLigence RTCA kontrolnog softvera, senzorni analizer može automatski da bira rupice za merenje i da kontinuirano provodi merenja impedanse. Podaci za impedansu iz analizatora se prenose u računar, analiziraju i procesiraju uz pomoć integrisanog softvera.

[0330] Merenja impedanse između elektroda u pojedinačnim rupicama zavisi o geometriji elektrode, jonskoj koncentraciji u rupici i o tome da li su se ćelije prihvatile za elektrode. U odsutnosti ćelija, električna impedansa je uglavnom određena jonskom okolinom na dodirnoj površini elektroda/rastvor i u ćelom rastvoru. U prisutnosti ćelija, ćelije koje su se prihvatile na senzornu površinu elektrode menjaju lokalnu jonsku okolinu na dodirnoj površini elektroda/rastvor, koje dovodi do povećanja impedanse. Šta je više ćelija na elektrodi, izraženije je povećanje impedanse. Štaviše, promena impedanse takođe zavisi o ćelijskoj morfologiji i o snazi kojom se ćelije drže za elektrodu.

[0331] Sa ciljem da se kvantifikuje status ćelija na bazi merenja impedanse ćelija na elektrodi, uveden je parametar koji se zovećelijski indeks,u skladu sa jednačinom

kojojRb( f)iRćeiija( j)su rezistencije elektroda, bez ćelija ili sa

ćelijama, koje zavise o frekvenciji (komponenta impedanse). Nje broj frekvencijskih tačaka kod kojih se meri impedansa. Tako, ćelijski indeks je kvantitativna mera statusa ćelija u rupici koja sadrži elektrodu. U istim fiziološkim uslovima, više ćelija prihvaćenih za elektrodu

proizvodni većuRćeiijJj)vrednost, koje dovodi od veće vrednosti ćelijskog indeksa. Štaviše, kada je isti broj ćelija prisutno u rupici, promena ćelijskog statusa poput morfologije dovodi do promene ćelijskog indeksa. Na primer, povećanje ćelijske adhezije ili povećanje ćelijskog prisustva stvara veću površinu kontakta ćelija-elektroda koje dovodi do povećanjaRćeiijJj)čime raste vrednost ćelijskog indeksa. Ćelijski indeks može takođe da se izračuna primenom formule koja je različita od one koja je već ovde opisana. Drugi postupci za izračunavanje ćelijskog indeksa, na bazi merenja impedanse, mogu da se pronađu u Američkim patentima sa brojevima 7,732,127; 7,192,752; 7,459,303; 7,468,255; 7,470,533; 7,560,269; PCT prijavi broj PCT/US04/37696, kojaje podneta 12. novembra 2004., PCT prijavi broj PCT/US05/04481, kojaje podneta 9. februara 2005., Američkom patentu broj 10/987,732, koji je podnet 12. novembra 2004., i Američkom patentu broj 11/055,639, koji je podnet 9. februara 2005.

Biološki primer B- l

Bioaktivnost pirolopirimidinskih jedinjenja u ćeli i skini linijamasamutiranimEGFR

Materijal i postupci

Ćelijska kultura i reagensi

[0332]Sve ćelijske linije su nabavljeneod American Type Culture Collection,a održavane su na 37° C uz 5% CO2u mediju u koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom i 1% L-glutamin-penicilin-streptomicinom. H1975 i HCC827 ćelije su uzgajane u RPMI 1640 medijumu. A431 ćelije du održavane u Dulbecco-voj modifikaciji Eagle-ovog medijuma. EGF (R&D), EGF inhibitori su resuspendovani i skladišteni prema instrukcijama proizvođača.

Ogled inhibicije ćelijske proliferacije i rasta

[0333]Ćelijska proliferacija je procenjena uz pomoć WST ogleda (Roche, Indianapolis, IN) sledeći instrukcije proizvođača. The H1975, HCC827 i A431 ćelije su posejane u koncentraciji od 3000, 3000 i 4000 ćelija po rupici u pločicama sa 96-rupica, a nakon 24 h inkubacije ćelije su tretirane sa testiranim jedinjenjima tokom 72 h. Vijabilnost ćelija je testirana uz pomoć inkubiranja ćelija sa WST-1 reagensom tokom 2 h, a tada je usledilo merenje apsorbancije na talasnoj dužini od 450 nm. Podaci su izračunati primenom softvera GraphPad Prism, verzija 4.0. ICso vrednosti su podešene primenom modela ne-linearne regresije sa sigmoidalnim odgovorom na dozu.

Western- bloting

[0334] H1975 i A431 ćelije su posejane u pločice sa 6-rupica u koncentraciji od 1><10<6>ćelija po rupici. Nakon 24 h rasta u medijumu koji sadrži serum, ćelije su inkubirane u medijumu bez seruma tokom 1 h, a tada su tretirane sa testiranim jedinjenjem tokom 2 h. A431 ćelije su stimulisane sa 30 ng/mL EGF tokom najmanje 20 min tretmana sa jedinjenjem. Western-blotovi su provedeni na ekstraktima celih ćelija uz korišćenje antitela protiv fosfo-specifičnog EGFR (pY1068), totalog EGFR, fosfo-Akt (Ser-473), totalnog Akt, fosfo-ERKl/2 (pT202/pY204) i totalnog ERK1/2 (Cell Signaling Technologv).

[0335] Tumorski preseci su naglo zamrznuti u tečnom azotu sa ciljem izolovanja belančevina, a prenos EGFR signala je procenjen uz pomoć Western-blota sa primarnim antitelima uključujući sledeća: protiv fosfo-specifičnog EGFR (pY1068), totalnog EGFR, fosfo-Akt (Ser-473), totalnog Akt, fosfo-ERKl/2 (pT202/pY204) i totalnog ERK1/2.

ELISA test

[0336] H1975 i A431 ćelije su posejane u svaku rupicu na pločici sa 96-rupica u gustini od 4><10<4>ćelija po rupici. Nakon 24 h rasta u medijumu koji sadrži serum, ćelije su tretirane sa testiranim jedinjenjem u medijumu bez seruma tokom 2 h. A431 ćelije su stimulisane sa 30 ng/mL EGF tokom poslednjih 15 min tretmana sa jedinjenjem. Ćelije su isprane sa ledenim PBS pre ekstrahovanja sa 100 ul pufera za lizu ćelija po rupici. Fosforilacija EGFR je izmerena primenom sendvič-ELISA testa sa parom antitela protiv fosfo-specifičnog EGFR (pY1068) i totalnog EGFR.

Rezultati

Jedinjenje 3 inhibira proliferaciiu ćelija sa mutiranim EGFR

[0337]Sledeća jedinjenja su testirana:

[0338] Osetljivost linija tumorskih ćelija koje eksprimiraju divlji-tip EGFR, Egzon 19 Del, L858R/T790M i delE746-A750 Jedinjenju 3, Jedinjenju B i gefitinibu. Ogledi ćelijske proliferacije su provedeni primenom rastućih koncentracija jedinjenja tokom 72 h uz korišćenje WST. IC50vrednosti su određene primenom GraphPad softvera. Jedinjenje 3 inhibira proliferaciju T790M-pozitivnih H1975 ćelija snažnije od gefitiniba.

Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR u H1975 ćelijama

[0339]Inhibicija fosforilacije EGFR i proliferacije Hl975 ćelija tretiranih sa Jedinjenjem 3. H1975iA431 ćelij e su inkubirane sa Jedinj enj em 3 ili Jedinj enj em B u raznim koncentracij ama tokom 2 h, a ekstrakti celih ćelija su direktno sakupljeni i testirani na pEGFR uz pomoć ELISA testa. IC50vrednosti su određene primenom GraphPad softvera.

Jedinjenje3 inhibira EGFR signalni put u H1975 ćelijama

[0340] Hl975 ćelije raka pluća koje rastu eksponencijalno su tretirane sa Jedinjenjem 3 u navedenim koncentracijama tokom 2 h u medijumu koji nije sadržavao serum. Kao šta je prikazano u Slici 1, ekstrakti celih ćelija su razrešeni primenom SDS-PAGE pre-blotiranja na nitroceluloznim membranama. Inhibicija fosforilacije EGFR uzrokuje inhibiciju njegovih nizvodnih efektora p-Akt i p-ERK. Sva antitela su nabavljena od Cell Signaling.

Jedinjenje 3 inhibira EGFR signalni put u H1975 tumorima

[0341] Jedinjenje 3 je administrirano PO u koncentraciji od 100 mg/kg, a tumori su sakupljeni tokom 1, 4, 8,18 i 25 h nakon pojedinačne doze. Kao šta je prikazano na Slici 2, imuno-blotovi su ispitani na pEGFR, totalni EGFR, pAkt, totalni Akt, p-ERK i totalni ERK. Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR na način koji zavisi o protoku vremena, a inhibicija EGFR uzrokuje inhibiciju njegovih nizvodnih efektora p-Akt i p-ERK.

Uporedba Jedinjenja 3 i Jedinjenja A

1. VVST rezultat

[0342]

2. ELISA rezultat

[0343]

Biološki primerB- 2

Ćelijskakulturai reagensi

[0344]Sve ćelijske linije su nabavljeneod American Type Culture Collection,a održavane su na 37° C uz 5% CO2u medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom i 1% L-glutamin-penicilin-streptomicinom. Hl975 i HCC827 ćelije su uzgajane u RPMI 1640 medijumu. A431 ćelije su održavane in Dulbecco-voj modifikaciji of Eagle-ovog medijuma. GTL-16 ćelije, T47D ćelije i BxPC3 ćelije su uzgajane u RPMI 1640 medijumu. NIH-3T3 ćelije, H460 ćelije i HepG2 ćelije su uzgajane u Dulbecco-voj modifikaciji Eagle-ovog medijuma. A549 ćelije su uzgajane u medijumu F-12K Nutrient Mixture. H295R ćelije su uzgajane u F12 DMEM. WST-1 reagens je nabavljen od Roche. EGF (R&D), EGF inhibitori su resuspendovani i korišćeni u skladu sa instrukcijama proizvođača.

Ogled inhibicijećelijskeproliferacijei rasta

[0345]Ćelijska proliferacija je procenjena primenom WST ogled (Roche, Indianapolis, IN) prema instrukcijama proizvođača. H1975, HCC-827 i A431 ćelije su posejane u koncentraciji od 3000, 3000 i 4000 ćelija po rupici u pločicama sa 96-rupica, a nakon inkubacije od 24 h ćelije su tretirane sa testiranim jedinj enj ima tokom 72 h. NIH-3T3 ćelije, A549 ćelije, H295R ćelije, GTL-16 ćelije, H460 ćelije, HepG2 ćelije, Hela ćelije, T47D ćelije i BxPC3 ćelije su posejane u gustini od 2000, 2000, 5000, 5000, 2500, 5000, 2000, 5000 i 5000 ćelija po rupici u pločicama sa 96-rupica. Vijabilnost ćelija je procenjena uz pomoć inkubiranja ćelija sa WST-1 reagensom tokom 3 h. Apsorbancija (OD450-620) je izmerena na aparatuBeckman DTX880.Podaci su izračunati primenom softvera GraphPad Prism, verzija 4.0. IC50vrednosti su podešene primenom modela ne-linearne regresije sa sigmoidalnim odgovorom na dozu.

ELISA testovi

[0346] H1975, HCC-827 i A431 ćelije su posejane u pločicu sa 96-rupica u gustini od 40000, 40000 i 60000 ćelija po rupici. Nakon 24 h rasta u medijumu koji je sadržavao serum, ćelije su tretirane sa testiranim jedinjenjem u medijumu bez seruma tokom 2 h. A431 ćelije su stimulisane sa 50 ng/mL EGF tokom poslednjih 15 min tretmana sa jedinjenjem. Ćelije su isprane sa ledenim PBS pre ekstrahovanja sa 100 ul (po rupici) pufera za lizu ćelija. Fosforilacija EGFR je izmerena primenom sendvič-ELISA testa sa parom antitela protiv fosfo-specifičnog EGFR (pY1068) i totalnog EGFR. Podaci su izračunati primenom softvera GraphPad Prism, verzija 4.0. IC50vrednosti su podešene primenom modela ne-linearne regresije sa sigmoidalnim odgovorom na dozu.

Western- bloting

[0347] H1975, HCC-827 i A431 ćelije su posejane u pločice sa 6-rupica u koncentraciji od 1><10<6>ćelija po rupici. Nakon 24 h rasta u medijumu koji sadrži serum, ćelije su inkubirane u medijumu koji ne sadrži serum tokom 1 h, a tada su tretirane sa testiranim jedinjenjem tokom 2 h. A431 ćelije su stimulisane sa 30 ng/mL EGF tokom poslednjih 20 min tretmana sa jedinjenjem. Western-blotovi su provedeni na ekstraktima celih ćelija primenom antitela protiv fosfo-specifičnog EGFR (pY1068), totalnog EGFR, fosfo-Akt (Ser-473), totalnog Akt, fosfo-ERKl/2 (pT202/pY204) i totalnog ERK1/2 (Cell Signaling Technologv). Gustina blotiranih vrpci (bendova) je određena primenom softvera Image J, a IC50vrednosti fosforilacije EGFR-Tyrl068 su podešene primenom modela ne-linearne regresije uz pomoć programa GraphPad Prism, verzija 4.0.

[0348] Jedinjenje 3 je administrirano oralno u navedenim dozama (12.5, 50, 200 mg/kg), a Gefitinib (GF) je takođe administriran oralno, ali u dozi od 100 mg/kg. Tumorska tkiva su sakupljena tokom 1, 4, 8, i 24 h tokom Dana 1 i nakon pojedinačne doze, ili su sakupljena tokom Dana 8 i nakon 8 uzastopnih doza za doze od 12.5 i 50 mg/kg. Tumorski preseci su naglo smrznuti u tečnom azotu za izolovanje belančevina, a prenos EGFR signala je procenjen primenom Western-blota sa primarnim antitelima uključujući sledeća: protiv fosfo-specifičnog EGFR (pY1068) i totalnog EGFR.

Ogled za procenu ireverzibilnosti delovanja jedinjenja uz pomoćpulse - chasećelijskog

ogleda( cell - based pulse chase assav )

[0349] H1975 ćelije su posejane u gustini od 3000 ćelija po rupici u RTCA sistemu (xCELLigence SP instrument, ACEA Biosciences). Nakon jednodnevnog rasta u kulturi, ćelije su tretirane sa jedinjenjem 3 i WZ4002 u koncentraciji od 10 uM tokom 22 h, a tada je pomenuto uklonjeno kako bi se procenilo zadržavanje leka tokom vremena. Oko 60 h nakon obnavljanja, ćelije se podvrgavaju merenju WST vijabilnosti.

Rezultati

Jedinjenje 3 inhibira proliferaciju tumorskih ćelija koje nose EGFR mutaciju.

[0350] Jedinjenje 3 omogućava inhibiciju proliferacije H1975 (T790M/L858R) ćelija kod vrednosti ICso od 91±60 nM i vrednosti ICso od 19±8 nM za HCC827 (Del E746-A750) ćelije, dok je osetljivost A431(divlji-tip) ćelija značajno niža (ICso= 2113±1660 nM). Suprotno, gefitinib, prva generacija inhibitora EGFR, pokazuje osetljivost prema A431 ćelijama, ali ne pokazuje aktivnost koja bi inhibirala proliferaciju ćelija koje nose T790M mutaciju (IC50

>20uM).

Jedinjenje3 značajno smanjuje nivo fosforilacije EGFR- Tyrl068 u ćelijama koje imaju

mutirani EGFR

[0351] H1975 i A431 ćelije su inkubirane sa jedinjenjem 3 ili WZ4002 u različitim koncentracijama tokom 2 h, a ekstrakti celih ćelija su direktno sakupljeni i testirani na pEGFR uz pomoć ELISA testa. Vrednosti ICso su određene primenom softvera GraphPad.

[0352] ELISA test na bazi ćelija je potvrdio da jedinjenje 3 značajno smanjuje fosforilaciju EGFR-Tyrl068 u ćelijskoj liniji sa mutiranim EGFR, dok je Gefitinib pokazao značajno nižu inhibiciju pomenute fosforilacije.

[0353]Kao šta je prikazano u tabeli ispod, Jedinjenje 3 značajno smanjuje fosforilaciju EGFR-Tyrl068 i nizvodno signaliziranje u ćelijama sa mutiranim EGFR, dok je istovremeno manje efektivno u ćelijama koje eksprimiraju divlji-tip EGFR.

[0354]Kao šta je prikazano na Slikama 9A i 9B, Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR-Tyrl068 i nizvodno signaliziranje u H1975 ćelijama sa mutiranim EGFR. Komparativni podaci za Gefitinib i WZ4002 su prikazani na Slikama 9C-9F.

[0355]Kao šta je prikazano na Slikama 10A i 10B, Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR-Tyrl068 i nizvodno signaliziranje u HCC-827 ćelijama sa mutiranim EGFR. Komparativni podaci za Gefitinib i WZ4002 su prikazani na Slikama 10C-10F.

[0356]Kao šta je prikazano na Slikama 11A i 11B, Jedinjenje 3 deluje manje efektivno u inhibiranju fosforilacije EGFR-Tyrl068 i nizvodnog signaliziran]a u A431 ćelijama koje eksprimiraju divlji-tip EGFR. Komparativni podaci za Gefitinib i WZ4002 su prikazani na Slikama 11C-11F.

Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR u H1975 tumorima

[0357]Jedinjenje 3 značajno inhibira fosforilaciju EGFR u H1975 tumorskim tkivima kod sve tri doze od 12.5, 50 i 200 mg/kg. Inhibicija fosforilacije EGFR sa Jedinjenjem 3 je zavisna o dozi i protoku vremena. Suprotno, inhibicija fosforilacije EGFR nije detektovana sa gefitinibom u dozi od 100 mg/kg.

[0358]Kao šta je prikazano na Slici 12, Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR u H1975 tumorskim tkivima kod primene jedne doze jedinjenja 3.

[0359]Kao šta je prikazano na Slici 13, Jedinjenje 3 inhibira fosforilaciju EGFR u H1975 tumorskim tkivima nakon 8 uzastopnih doza jedinjenja 3.

[0360]Kao šta je prikazano na Slici 14, Jedinjenje 3 ireverzibilno inhibira proliferaciju H1975 ćelija koje nose EGFR T790M mutaciju. Reverzibilnost jedinjenja 3 je procenjena primenompulse- chasećelijskog ogleda. Kao šta je prikazano na Slici 14, nakon povlačenja jedinj enj a 3 nakon 22 h tretmana, inhibicija proliferacija H1975 nije se prekinula (7.8±1.3%) tokom 60 h. Suprotno, obnavljanje od WZ4002 tretmana je nastupilo kod 27±10%. Rezultati ove studije pokazuju da jedinjenje 3 je ireverzibilni inhibitor EGFR, koji pokazuje snažnije vezne karakteristike od WZ4002.

Vijabilnost u uporedbi sa kontrolom sa prenosnikom(%)

[0361]

1. WSTrezultat

[0362]

2. ELISA rezultat

[0363]

Biološki primer B- 3

[0364]Uz korišćenje nove Hl975 ćelijske linije i ELISA protokola (gore opisanog) iz Biološkog primera B-2 su dobiveni rezultati koji su prikazani ispod:

[0365]Uz korišćenje nove Hl975 ćelijske linije i WST protokola (opisan iznad, u Biološkom primeru B-2 uz prisutnost 5% fetalnog kravljeg seruma), su dobiveni rezultati koji su prikazani ispod:

[0366]Na bazi eksperimentalnih podataka i p-vrednosti iz gornjih tabela, Jedinjenje 3 pokazuje značajno veći potencijal od Jedinjenja A i B u oba ogleda, WST i ELISA, sa deset (10) p-vrednosti <0.05 i dve (2) p-vrednosti između 0.05-0.15. Šta se tiče selektivnosti, Jedinjenje 3 pokazuje opšti trend ka većoj selektivnosti u odnosu na Jedinjenja A i B u oba ogleda, WST i ELISA, sa dve (2) p-vrednosti <0.05, dve (2) p-vrednosti između 0.05-0.15 i četiri (4) p-vrednosti preko 0.15.

Biološki primer C

Evaluacija efikasnosti Jedinjenja3u tretmanu H1975, HCC827, i A431 ćelija

Mišji modelsaksenokalemom

[0367]Ovaj primer procenjuje efikasnost Jedinjenja 3 u tretmanu tumorskih modela golih miševa sa ksenokalemom NCI-H1975 (L858R/T790M) ćelija humanog nesitnoćelijskog adenokarcinoma pluća, HCC827 (L858R) ćelija humanog adenokarcinoma pluća i A431 (WT) ćelija humanog epidermoidnog karcinoma pluća. Gefitinib, prva generacija reverzibilnih inhibitora EGFR tirozin kinaza, je korišćen kao pozitivna kontrola u sva tri mišja tumorska modela sa ksenokalemom.

Eksperimentalni dizajn i dozni raspored

[0368]Eksperimentalni dizajn i dozni raspored su prikazani ispod.

Čuvanje životinja

V

Životinje

[0369]Detalji o životinjama su prikazani ispod.

Vrsta: miš

Soj: goli Nu/Nu

Starost: 7-8 sedmica

Pol: ženke

Telesan težina: 20-25 g

Životinje su nabavljene od: Vital River Laboratories, Peking, Kina

Uslovi držanja životinja

[0370]Miševi su držani u kavezima sa posebnom ventilacijom na konstantnoj temperaturi i vlazi pri čemu je u svakom kavezu bilo po 4 životinje u prostorijama ACEA Bioscience Hangzhou Inc.

• Temperatura: oko 20-26° C.

• Vlaga oko 40-70%.

[0371]IVC Kavezi: načinjeni su bili od polikarbonata. Veličina je bila 300 mm x 180 mm x 150 mm. Podloga je bila od kukuruznih klipova, a menjana je dva puta sedmično.

[0372]Prehrana: životinje su mogle slobodno da se hrane suvim granulama, koje su bile sterilizirane zračenjem, tokom celog perioda studije.

[0373]Voda: životinje su imale slobodan pristup sterilnoj pitkoj vodi.

[0374]Oznaka kaveza: oznake za identifikaciju svakog kaveza su sadržavale sledeće informacije: broj životinja, pol, soj, datum prijema, tretman, broj studije, broj grupe i datum početka tretmana.

[03751Identifikacija životinja: životinje su bile označene zarezivanjem uva.

Eksperimentalni postupci i procedure

Ćelijska kultura

[0376]NCI-H1975, HCC827 i A431 tumorske ćelije su održavanein vitrokao monosloj kulture u medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom, 100 U/ml penicilina i 100 iig/ml streptomicina na 37° C u atmosferi 5% CO2u vazduhu kao šta je preporučeno od strane ATCC. Tumorske ćelije su rutinski supkultivirane dva puta sedmično primenom tripsin-EDTA tretmana. Ćelije koje su bile u eksponencijalnoj fazi rasta su sakupljene i prebrajane za inokulaciju tumora.

Tnokulacija tumora

[0377]Svaki mišje inokuliran supkutano u desnom boku sa Hl 975 ćelijama (5xl0<6>), HCC827 (5xl0<6>) i A431 (5xl0<6>) u 0.2 ml medijuma za razvoj tumora. Tretmani su započeti kada je tumorska veličina dosegla približno 200-250 mm<3>. Testirana jedinjenja su administrirana miševima u skladu sa pre-određenim režimom kao šta je prikazano u tabeli za eksperimentalni dizajn.

Zapažanja

[0378]Sve procedure rukovanja sa životinjama, brigu i njihov tretman u ovoj studiji su provođene u skladu sa uputstvima koja su bila odobrena od Komiteta za brigu i upotrebu životinja u institucijama( Institutional Animal Care and Use Committee - IACUC)na osnovu uputstava Asocijacije za procenu i akreditaciju za brigu o laboratorijskim životinjama( Association for Assessment and Accreditation ofLaboratory Animal Care - AAALAC).Tokom rutinskog monitoringa, životinje su proveravane na bilo kakve efekte tumorskog rasta i tretmana koji utiču na normalno ponašanje, a to su mobilnost, konzumacija hrane i vode (posmatranjem), dobijanje/gubitak telesne težine (telesna težina je merena dva puta sedmično), da su im oči bile čiste i bilo koji drugi abnormalni efekt. Smrt i primećeni klinički znakovi su zabeleženi na bazi broja životinja za svaku pod-grupu. Životinje kod kojih je primećeno da im se stanje postojano pogoršava su bile eutanazirane pre njihove smrti ili pre no su pali u komu.

Merenje tumora i izlaznetačke

[0379]Glavne izlazne tačke su namenjene da se proceni da li tumorski rast može da se odgodi ili da li miševi mogu da se izleče. Veličina tumora je merena dva puta sedmično tako da su određivane dve dimenzije uz korišćenje šestara, a volumen je izražen u mm<3>primenom formule: V = 0.5axb<2>u kojojaibsu dugi i kratki dijametar tumora. Veličina tumora je tada korišćena za računanje vrednosti T-C i T/C. T-C je izračunata uz pomoć T koji je medijana vremena (u danima) koje je potrebno da tumori u tretiranoj grupi dosegnu predodređenu veličinu (na primer, 1000 mm<3>), i C koji je medijana vremena (u danima) koje je potrebno da tumori iz kontrolne grupe dosegnu istu veličinu. T/C vrednost (u procentima) je pokazatelj anti-tumorske efikasnosti; T i C su srednji volumen tumora iz tretirane i kontrolne grupe tokom određenog dana studije. Težina tumora je izmerena na kraju studije. T/C vrednost (u procentima) je izračunata tako da su T i C srednja težina tumora iz tretirane i kontrolne grupe.

Statistička analiza

[0380] Za volumen tumora iz svake grupe kod svake vremenske tačke je provedena sažeta statistika, uključujući srednje vrednosti i standardnu pogrešku srednje vrednosti (SEM).

[0381] Statistička analiza razlike volumena tumora i težine tumora između grupa je provedena na podacima koji su dobiveni kod najbolje terapeutske vremenske tačke nakon finalne doze (15. dan nakon inokulacije tumora).

[0382] Jednostruka ANO VA je provedena sa ciljem da se uporedi volumen tumora i težina tumora među grupama, a kada je dobivena statistički značajna razlika (F-statistika: omer varijance tretmana u odnosu na grešku varijance) provedene su uporedbe između grupa primenom LSD i Games-Howell testa. Svi podaci su analizirani primenom SPSS16.0. p< 0.05 je bila statistički značajna razlika.

Rezultati

5. 1. Telesne težine

[0383]Rezultati promene telesne težine kod miševa koji su imali tumore (NCI-H1975, HCC827 i A431 modeli) su prikazani na Slici 3, Slici 4, i Slici 5.

[0384]Telesna težina miševa iz različitih grupa životinja sa tumorima na kraju tretmana kod modela NCI-H1975, HCC827 i A431 je prikazana u Tabeli 8, Tabeli 9 i Tabeli 10.

Volumeni tumora

[0385]Veličina tumora u različitim grupama u različitim vremenskim tačkama u modelima NCI-H1975, HCC827 i A431 je prikazana u Tabeli 11, Tabeli 12, i Tabeli 13.

Inhibicija rasta tumora

[0386]Inhibicija rasta tumora u modelima NCI-H1975, HCC827 i A431 je rezimirana u Tabeli 14, Tabeli 15, i Tabeli 16.

Kriva rasta tumora

[0387]Kriva rasta tumora za različite grupe miševa sa tumorima u modelima NCI-H1975, HCC827 i A431 je prikazana na Slici 6, Slici 7, i Slici 8.

Težine tumora

[0388]Težine tumora u različitim grupama na modelima NCI-H1975, HCC827 i A431 su prikazane u Tabeli 17, Tabeli 18, i Tabeli 19.

Biološki primer D

Sinteza maleatne soli i hidrohloridne soli Jedinjenja3i farmakokinetička studija

[0389]Sinteza maleatne i hidrohloridne soli iz slobodne baze Jedinjenja 3 je prikazana ispod:

[0390]U slobodnu bazu Jedinjenja 3 (2 g) u smeši etanol/voda (5:95, 22 mL) na 40° C su dodani maleinska kiselina (1.2 ekv.) ili HC1 (2.2 ekv.), kap po kap. Nakon rastvaranja čvrste materije, rastvor je ohlađen do sobne temperature, pa je ostavljen da stoji preko noći. Nastali kristali (svetio žuti ili kremo vi) su sakupljeni, isprani sa hladnom vodom i osušeni preko noći (prinos: preko 85%).

Farmakokinetičke studije na pacovima sa Jedinjenjem 3 u formi slobodne baze,

maleatne soli i HC1 soli:

[0391 ] Studija farmakokinetičke uporedbe je provedena na ženkama pacova (Zhe Jiang AMS) uz korišćenje Jedinjenja 3 u formi slobodne baze, maleatne soli, i HC1 soli. Detaljni uslovi studije zajedno sa rezultatima eksperimenata su prikazani u Tabeli 20 ispod:

[0392]Rezultati pokazuju da u istoj formulaciji sa 0.5% metilcelulozom (MC), soli (oba tipa, maleatna so i HC1 so) imaju oko 3-puta bolju biodostupnost od slobodne baze istog jedinjenja.

Biološki primer E

[0393]Jedinjenje 3 je testirano protiv celog raspona drugih proteinskih kinaza.

[0394]Opis ogleda.In vitroprofiliranje proteinskih kinaza je provedeno primenom platforme za testiranje "HotSpot". Ukratko, specifični parovi kinaza/supstrat zajedno sa potrebnim ko-faktorima su pripremljeni u reakcionom puferu. Jedinjenja su dovedena u reakciju, a nakon toga (15-20 min kasnije) je dodana smeša ATP (Sigma, St. Louis MO) i<33>P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) u finalnoj koncentraciji od 10 uM. Reakcije su provođene na sobnoj temperaturi tokom 120 min, a tada je usledilo nakapanje reakcionih smeša na P81 hartiju za izmenu jona (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Nevezani fosfat je odstranjen ekstenzivnim ispiranjem sa filtera uz pomoć 0.75% fosforne kiseline. Nakon oduzimanja pozadine, koja je izvedena iz kontrolnih reakcija koje sadrže neaktivan encim, podaci za kinaznu aktivnost su izraženi kao procenat preostale kinazne aktivnosti u testiranim primercima u odnosu na reakcije samo sa prenosnikom (dimetil sulfoksid). IC50vrednosti i podešavanje kriva su provedeni primenom programa Prism (GraphPad).

[0395]Reakcioni uslovi: pufer: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCh, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT, i 1% DMSO. Koncentracija ATP: 10 uM. Reakciono vreme: 2 h. Jedinjenje 3 je testirano u 10 koncentracija uz uporedbu referentnog jedinjenja (staurosporin) koje je uobičajeni inhibitor kinaze. Jedinjenja su testirana primenom modusa za IC50od 10-tačaka uz serijska razređenja (3-puta) i početnu koncentraciju od 10 uM. Kontrolno Jedinjenje je testirano primenom modusa za IC50od 10-tačaka uz serijska razređenja (3-puta) i početnu koncentraciju od 20 uM. Sve kinazne reakcije su provedene sa 10 uM ATP. Testirane koncentracije su prikazane ispod u molarnim jedinicama (M).

[0398] Ispod su navedene IC50vrednost i grubi podaci za svaki pojedinačno ciljani encim.

[0399] Procenat aktivnosti je relativna vrednost u odnosu na vrednost rastvora koji sadrži samo pufer. DMSO je naveden kao referenca. IC50vrednost za Jedinjenje 3 za BLK je 0.23 nM. Odgovarajuće krive za Jedinjenje 3 su prikazane na Slikama 15A i 15B.

[0400]IC50vrednost za Jedinjenje 3 za BMX/ETK je 0.35 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 16.

[0401]ICso vrednost za Jedinjenje 3 za BTK je 0.40 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 17.

[0402]IC50vrednost za Jedinjenje 3 za FLT3 (D835Y) je 10.90 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 18.

[0403]IC50vrednost za Jedinjenje 3 za ITK je 0.52 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 19.

[0404]IC50vrednost za Jedinjenje 3 za JAK2 je 501 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 20.

[0405]Sa ciljem da se proceni inhibicija JAK3, Jedinjenje 3 je ispitano kao i u drugim ogledima, ali je početna koncentracija bila 100 nM. Faktor razređenja je 3-puta, kao i u drugim ogledima, šta daje raspon testiranih koncentracija od 100 nM do 5.08 pM. IC50vrednost za Jedinjenje 3 za JAK3 je 91.1 pM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 21.

[0406]IC50vrednost za Jedinjenje 3 za TEC je 0.67 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 22.

[0407]IC50vrednost za Jedinjenje 3 za TXK je 0.70 nM. Kriva za Jedinjenje 3 je prikazana na Slici 23.

Podaci za druga jedinjenja

1. ELISA test (EGFR):

[0408]Uz korišćenje protokola koji je opisan kod biološkog primera B-2, sledeća jedinjenja su takođe testirana uz pomoć ELISA testa (EGFR). Rezultati su prikazani u Tabeli 21 ispod.

2. Druge kinaze - encimski ogledi

[0409]Uz korišćenje protokola koji je opisan kod biološkog primera E, sledeća jedinjenja su takođe testirana protiv drugih kinaza (BTK, Jaki, Jak2 i Jak3) (Tabela 22 ispod).

Drugekinaze ( BTK i JAK3) - ćelijski ogledi

[0410]Protokol za ClariCELL™ JAK3 i BTK oglede je opisan ispod: • HEK293 humane embrionske ćelije bubrega su prolazno transfektovane sa humanim BTK (divlji-tip), humanim JAK3 (divlji-tip), neaktivnim humanim JAK3 (kao JAK3 negativna kontrola). Za BTK negativne kontrole je korišćena transfekcija BTK (divlji-tip) plus tretmana sa 1 uM ibrutinibom. • Ćelije su posejane u pločice sa 96-rupica u gustini od približno 8000 ćelija/rupici za BTK, ili 20000 ćelija po rupici za JAK3. • Osam serijska razređenja (tri-puta) (ili dva-puta za tofacitinib) su pripremljena za svako jedinjenje u 100% DMSO. • Jedinjenja su tada razređena u vodi do 10x finalne testirane koncentracije plus 6%

DMSO.

• Jedinjenja su dodana u ćelije u pločicama sa 96-rupica (10-puta razređenje u medijumu za kulturu tkiva) za finalnu koncentraciju od lx jedinjenja plus 0.6% DMSO.

• Ćelije su inkubirane sa jedinjenjem na 37° C tokom 2 h.

• Ćelije su lizirane, a lizat je prenesen na ELISA pločicu kojaje prethodno bila prekrivena sa antitelom koje veže supstrat (humanu BTK ili humanu JAK3). • Pločice su isprane pa inkubirane sa antitelom kako bi se detektovala totalna tirozinska fosforilacija<*.>

• Pločice su isprane i inkubirane sa sekundarnim antitelom označenim sa HRP.

• Dodan je HRP supstrat, a apsorbancije je očitana kod 450 nm.

• Treba da se primeti da zbog toga šta je korišćeno pan-antifosfotirozinsko antitelo, postoji mogućnost daje izmerena aktivnost i tirozinske kinaze uz BTK ili JAK3.

[0411]Rezultati testa za BTK u ćelijskim ogledima su prikazani u sledećoj Tabeli 23.

[0412]Rezultati testa za JAK3 u ćelijskim ogledima su prikazani u sledećoj Tabeli 24.

Claims

1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima Formulu (VIII): u kojoj X<1>je O, NH, S, CH2, ili CF2; R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila; R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro; nje broj od nula do 4; R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR<22>R<23>; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; a svakiR22i R<23>su nezavisno izabrani iz vodonika i G-6 alkila iliR22i R<23>mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten; R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<6>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<7>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<8>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; QjeCR9ili N; gde R<9>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-6 acila, SO2-G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i G-20arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, Ci-6alkoksi, ili halo; a-NR<18>R<19>je pri čemu R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<15>je ne-supstituisani metil, ili je G-4alkil koji nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksi, metoksi, ili halo; a mje 1 ili 2; ili je (b) gde R<19>i R<9>, uzeti zajedno, formiraju 5- ili 6-člani heteroarilni prsten opciono supstituisan sa G-6alkilom koji nije supstituisan ili je supstituisan sa amino, hidroksilom, ili halo; a R18 je vodonik ili G-6alkil, ili je odsutan kako bi se zadovoljila valencija heteroarilnog prstena; pod uslovom da niti jedanodR<6>iliR7 nije metoksi kada -NR18R19 je ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje iz zahteva1, naznačeno time,što pomenuto je jedinjenje sa Formulom (Ia)ili ( lb) : u kojima R<1>iR<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila; R3 je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro; nje broj od nula do 4; R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR22R<23>; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; a svaki od R<22>i R<23>, nezavisno, je izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R23mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten; R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<6>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<7>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<8>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; Q je CR<9>ili N; gde R9 je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a je jedna ili dva; Prsten A je aromatski prsten; R<20>i R21 su nezavisno izabrani iz vodonika i G-6 alkila; pri čemu pomenuti alkil nije supstituisan ili je supstituisan sa amino, hidroksilom, ili halo; pri čemu R<21>može da bude odsutan kako bi se zadovoljila valencija; R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a R13 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-6 acila, S02-G-6alkila, G-7 cikloalkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3.Jedinjenje iz zahteva 1,naznačeno time,što pomenuto je jedinjenje sa Formulom (II): u kojoj R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila; R<3>je izabran iz halo, hidroksila, G-6 alkila, G-6 alkoksi, cijano, i nitro; nje broj od nula do 4; R4 je izabran iz vodonika, G-6 alkila, G-7 cikloalkila, i -NR22R23; pri čemu pomenuti alkil ili cikloalkil nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom ili amino; a svaki odR22i R<23>je nezavisno izabran iz vodonika i G-6 alkila ili R<22>i R23mogu da budu spojeni kako bi se formirao 3- do 10-člani prsten; R<5>je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<6>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<7>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R<8>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; QjeCR9ili N; gde R<9>je izabran iz vodonika, halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R10 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R<11>je izabran iz vodonika i G-6 alkila; R12 je izabran iz vodonika i G-6 alkila; a R<13>je izabran iz vodonika, G-6 alkila, i G-20 arila, pri čemu svaki alkil ili aril nije supstituisan ili je supstituisan sa hidroksilom, G-6 alkoksi, ili halo; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što X<1>je O ili NH.

5. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 4, naznačeno time, što R<1>i R<2>su vodonici.

6. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 5, naznačeno time, što nje nula. ,„ 1Q R10V Vt

7. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što-NR R je \—/

8. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 7, naznačeno time, što R10 je metil.

9. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 8, naznačeno time, što Q je CR<9>.

10. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što R9 je vodonik ili fluoro.

11. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto je izabrano iz grupe koja obuhvata:

12.Jedinjenje iz zahteva 1,naznačeno time,što pomenuto ima Formulu (VII): u kojoj R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz vodonika, halo, G-6 alkila, i G-6 haloalkila; R<8>je izabran iz halo, G-6 alkila, G-6 haloalkila, G-6 alkoksi, G-6 haloalkoksi, hidroksila, cijano, i nitro; R10jeG-6alkil;a R<13>je vodonik ili G-6 alkil; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži (a) barem jedno jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 12 ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) neki farmaceutski prihvatljivi nosilac ili ekscipijent.

14. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 12, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija iz zahteva 13, naznačeni time, što se upotrebljavaju u tretmanu ili prevenciji nekog proliferativnog poremećaja, raka, tumora, upalne bolesti, auto-imune bolesti, psorijaze, bolesti suvog oka ili bolesti koja je povezana sa imunološkim sistemom.

15. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 14, naznačeni time, što pomenuti proliferativni poremećaj je izabran iz grupe koja obuhvata sarkom, epidermoidni rak, fibrosarkom, rak vrata materice, rak želuca, rak kože, leukemiju, limfom, rak pluća, nesitnoćelijski karcinom pluća, rak debelog creva, rak CNS-a, melanom, rak jajnika, rak bubrega, rak prostate, rak dojke, rak jetra, razne tipove raka glave i vrata, i rak pankreasa.

16. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što pomenuto je N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

17. Jedinjenje iz zahteva 16, naznačeno time, što pomenuto je hidrohloridna so ili maleatna so N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-rnetilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)fenil)akrilamida.

18. Kombinacija nekog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 12, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i nekog sekundarnog profilaktičkog ili terapeutskog agensa, naznačena time, što se upotrebljava u tretmanu ili prevenciji nekog proliferativnog poremećaja, raka, tumora, neke upalne bolesti, auto-imune bolesti, psorijaze, bolesti suvog oka, ili neke bolesti kojaje povezana sa imunološkim sistemom u nekom subjektu.