RS55786B1 - Oralna formulacija za terapiju kardiovaskularnih bolesti - Google Patents

Oralna formulacija za terapiju kardiovaskularnih bolesti

Info

Publication number
RS55786B1
RS55786B1 RS20170286A RSP20170286A RS55786B1 RS 55786 B1 RS55786 B1 RS 55786B1 RS 20170286 A RS20170286 A RS 20170286A RS P20170286 A RSP20170286 A RS P20170286A RS 55786 B1 RS55786 B1 RS 55786B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
coating
acetyl
polyvinyl
pharmaceutical dosage
Prior art date
Application number
RS20170286A
Other languages
English (en)
Inventor
Sáiz Pablo Martin
Hurtado Javier Urbano
Original Assignee
Ferrer Int
Fundación Centro Nac De Investig Cardiovasculares Carlos Iii (Cnic)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48569993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55786(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferrer Int, Fundación Centro Nac De Investig Cardiovasculares Carlos Iii (Cnic) filed Critical Ferrer Int
Publication of RS55786B1 publication Critical patent/RS55786B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

POLJE PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje inhibitor HMG-CoA reduktaze, konkretno, statin, kao i acetil-salicilnu kiselinu, tako da se umanje interakcije acetil-salicilne kiseline i statina, za primenu u prevenciji ili tretmanu kardiovaskularnih bolesti.
OSNOVAPREDMETNOG PRONALASKA
[0002]Kardiovaskularne bolesti su jedan od vodećih uzroka smrtnosti u svetu, a jedan od najznačajnih uzročnih faktora ovih bolesti jeste nivo ukupnog holesterola/lipoproteina velike gustine (HDL). Međutim, nedavna otkrića ukazala su da izolovana kontrola nivoa holesterola nije dovoljna u terapiji kardiovaskularnih bolesti. U skladu sa ovom potrebom, istraživaču su otkrili da kombinovana primena nekih aktivnih agenasa obezbeđuje efikasniji tretman.
[0003]Primena acetil-salicilne kiseline u smanjenju rizika od miokardijalnog infarkta i primena statina u cilju snižavanja holesterola i sprečavanja ili tretiranja kardiovaskularnih bolesti i cerebrovaskularnih bolesti veoma je dobro dokumentovana. Zapravo, uobičajeno pacijenti sa povišenim nivoom holesterola i sa rizikom od miokardijalnog infarkta uzimaju i statin acetil-salicilinu kiselinu. Međutim, istovremena primena statina i acetil-saliciline kiseline zahteva posebnu pažnju da bi se osigurao minimum interakcije lekova, usled fizičke i hemijske inkopatibilnosti, kao i minimum sporednih efekata, uz postizanje maksimalne koristi od ovih lekova.
[0004]Tnhibitori HMG-CoA reduktaze mogu se svrstati u dve grupeu grupu koja se primenjuju u vidu prolekova,odnosno, u formi laktona i u grupu onih koji se primenjuju u aktivnoj formi, odnosno, u formi kiseline ili soli kiseline (na primer, pravastatin natrijum, atorvastatin kalcijum i rozuvastatin kalcijum). Ova jedinjenja su nestabilna, jer su osetljiva na povišenu temperaturu, vlagu, nizak pH i svetlost. Atorvastatin i rozuvastatin, kao i njihove soli, na primer, soli kalcijuma i magnezijuma, posebno su nestabilni u poređenju sa drugim statinima.Konkretno, atorvastatin se transformiše u lakton usled unutarmolekuske reakcije esterifikacije.Osnovni degradacioni proizvodi (3R, 5S) nastali usled dezintegracije statina su laktonii oksidacioni proizvodi. Ova činjenica smanjuje stabilnost atorvastatina, i tako smanjuje njegov rok trajanja.
[0005]U stanju tehnike je poznato da se inhibitori HMG-CoA reduktaze degradiraju u prisustvu acetilsaliciline kiseline tokom skladištenja.
[0006]Dokument W09738694 opisuje farmaceutske kompozicije koje uključuju aspirin i neki statin. Međutim, ovim dokumentom nije razmatran problem interakcije statina i aspirina. Dokument EP 1071403 bavi se navedenim problemom interakcije i opisuje formulaciju u formidvoslojne tablete. Aspirin, u formi granula, nalazi se u prvom sloju, dok se statin nalazi u drugom sloju.Međutim, kombinacija proizvoda u formi dvojslojne dozne formene uspeva da spreči međusobnu interakciju aktivnih sastojaka.Ovakav proizvod se degradira tokom roka trajanja. To može dovesti do ozbiljnih komplikacija kod pacijenta i unos nedovoljne doze.
[0007]Dokument EP 1581194 odnosi se na višeslojnu tabletnu dozukoja sadrži pravastatin i aspirin kao aktivne sastojke. Pojedinačni slojevi u kojima se nalaze aktivni sastojci razdvojeni su pregradnim slojem, koji treba da spreči interakciju aktivnih sastojaka. Proizvodnja ovakvih tableta je komplikovana, a nije ni pouzdano poznato da li pregradni sloj održava svoju efikasnost tokom roka trajanja.
[0008]Dokument WO2011096665 opisujeda se gubitak stabilnosti HMG-CoA reduktaze može sprečiti oblaganjem aspirina slojem koji sadrži neki hidrofobni aditiv. Saglasno navedenom dokumentu, kada se aspirin obloži uobičajenom oblogom, inhibitori HMG-CoA reduktaze se degradiraju. Međutim, kada se u sloj za oblaganje acetil-salicilne kiseline doda neki hidrofobni aditiv, degradacija inhibitora HMG-CoA reduktaze se smanjuje.
[0009]U stanju tehnike postoje drugi dokumenti koji obezbeđuju doznu jedinicu sa kompozicijom acetil-salicilnekiseline i HMG-CoA.
[0010]WO2009/118359A2 opisuje kapsulu za prevenciju kardiovaskularnih bolesti, koja sadrži obložene tablete acetil-salicilne kiseline, obložene tablete simvastatina ili pravastatinai obložene
tablete lizinopriola, ramiprilaili perindoprila.
[0011]US2012/045505A1 opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadržiagens za sniženje nivoa holesterola, inhibitor sistema renin-angiotenzin, aspirin i blokator beta-adrenergičnog receptoraili diuretik, koji su korisni u terapiji ili prevenciji kardiovaskularnih bolesti.
[0012]WO2006/00052Al opisuje oralnu kompoziciju za terapiju ili prevenciju ateroskleroze, koja uključuje nisku dozu aspirina i nisku dozu statina, naznačeno time da su aspirin i statin u vidu formalacija za sporo oslobađanje.
[0013]US2003/049314 obelodanjuje kompozicije za smanjenje rizika odkardiovaskularnih događajau osoba sa povišenim kardiovaskularnim rizikom.Ove kompiozicije uključuju agens za snižavanje holesterola, kao što je inhibitor HMG-CoA reduktaze, neki inhibitor sistema renin-angiotenzin, kao što je ACE inhibitor, aspirin, i opcionom jedan ili nekoliko,vitamina Be, vitamina B^i folne kiseline. Konkretno, ovaj pronalazak obelodanjuje kapsulekoje uključuju aspirin u vidu enterički obloženih granula, zajedno sa pravastatinom i ramiprilom.
[0014]WO03/02043Al obelodanjuje farmaceutsku formulaciju koja uključuje agens za snižavanje holesterola, inhibitor renin-angiotenzin sistema i aspirin, gde je najmanje jedan od aktivnih sastojaka prisutan u doznoj jedinici koja fizički razdvaja ovaj aktivni sastojak od ostalih.
[0015]Konačno, US2012/027849 obelodanjuje čvrstu oralnu farmaceutsku višekomponentnu kompoziciju koja sadrži kombinaciju lekova za snižavanje krvnog pritiska sa agensom(ima) za snižavanje nivoa lipida i opciono, inhibitor agregacije krvnih pločica u jednoj doznoj formi.
[0016]U svetlu svega navedenog, uočeno je da postoji potreba za formulacijom statina-acetilsaliciline kiseline koja obezbeđuje maksimalan efekat u prevenciji i tretmanu pacijenata koji treba da uzimaju i statin i acetil-salicilnu kiselinu, a bez neželjenih efekata i interakcije lekova koja se uobičajeno javlja pri istovremenoj primeni ovih lekova.
[0017]U skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze, izabran između atorvastatina i rozuvastatina i njihovih soli, kao i acetil-salicilnu kiselinu, tako da se obezbedi maksimalna korist pacijentima, uz minimalnu fizičku i hemijsku neusklađenost ovih sastojaka i uz umanjenje sporednih efekata koji se uobičajeno javljaju tokom primene ovih lekova.
SAŽETAK PRONALASKA
[0018]Autori predmetnog pronalaska su neočekivano utvrdili da se gubitak stabilnosti atorvastatina i rozuvastatina može sprečiti ukoliko se acetilsalicilna kiselina obezbedi u oralnoj formulaciji u kojoj je sadržaj obloge za doznu jedinicu acetil-salicilne kiseline veći od 6 mg/cm<2>i gde obloga sadrži vodorastvorljivi polimer.
[0019]Stoga se predmetni pronalazak odnosi na farmaceutsku doznu formu za oralnu primenu u prevenciji i/ili terapiji kardiovaskularne bolesti, koja uključuje:
(a) acetil-salicilnu kiseline, kao prvi aktivni sastojak; i
(b) inhbitor HMG-CoA reduktaze,kao drugi aktivni sastojak,
naznačeno time da je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izabran između atorvastatina i rozuvastatina i njihovih soli, i naznačeno time da (a) dve ili više pojediničnih obloženih doznih jedinica uključuje jedan ili više vodorastvorljivih polimera u navedenoj oblozi i da obloga suštinski ne sadrži vodo-nerastvorljive polimereili neki enterički polimer, što znači u količiniod 0 do 5% mase kompozicije obloge; i naznačeno time da je količina obloge od 8 do 12 mg/cm2; i da ispoljava ne-modifikovani profil oslobađanja; i
(b) daje u jednoj ili više odvojenih obloženih doznih jedinica; i
da su dozne jedinice u formi tableta i da je vodorastvorljivi polimer prisutan u količina većoj od 40% ukupne mase obloge i da je izabran iz grupe koju čine:vodorastvorljivi derivat polivinila, izabran izmeđupolivinil-pirolidona, delimično hidrolizovanog polivinil-alkohola, polivinil-alkoholai njihovih smeša.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0020]Slika 1 predstavlja profil rastvaranja formulacija jačine 100 mg i 50 mg ASA (4.3 mg/cm<2>obloga). Slika 2 prikazuje profil rastvaranja tableta acetilsalicilne kiseline od 100 mg, koje sadrže različite količine film-obloge po cm<2>(2.17, 4.3 i 8.7). Slika 3 prikazuje profil rastvaranja tablete od 50 mg vslOO mg ASA, koje sadrže 4.3 i 8.7 mg/crn^ agensa za film-oblogu.
Slika 4 prikazuje profil rastvaranja AAR kapsula koje sadrže ASA 50 mg*2 film-obložene
tablete sa 8.7 mg/cm<2>na pH 4.5.
Slika 5 prikazuje profil rastvaranja AAR kapsula, koje sadrže ASA 50 mg x 2 film-obložene
tablete sa 8.7 mg/cm^na pH 6.8.
DETALJAN OPIS PRONALSKA
[0021]Farmaceutska dozna forma predmetnog pronalaska ispoljava poboljšanu stabilnost inhibitora HMG-CoA reduktaze, atorvastatinai rozuvastatina (i njihovih soli) u prisustvu acetil-salicilne kiseline, obezbeđujući tako korisnu kombinaciju za prevenciju i tretman kardiovaskularnih bolesti.
[0022]Autori predmetnog pronalaska razvili su novu formulaciju. Ova nova formulacija sastoji se od oralne dozne forme koja sadrži razdvojene obložene dozne jedinice za svaku pojedinačnu supstancu, pri čemu su navedene dozne jedinice u formi tablete i pri čemu je količina obloge za jedinicu acetil-salicilne kiseline veća od standardnog nivoa. Zapravo, autori predmetnog pronalaska otkrili su da kada je količina obloge acetil-salicilne kiseline u opsegu 8-12 mg/cm i kada navedena obloga sadrži vodorastvorljivi polimer u količini od preko 40% ukupne mase obloge i kada je polimer izabran iz grupe koju čine: vodorastvorljivi polivinil-pirolidon, delimično hidrolizovani počivinil-alkohol, i njihove smeše, gubitak stabilnosti atorvastatina ili rozuvastatina može se neočekivano, sprečiti. Kao što je prikazano u primerima koji slede, produkcija osnovnog degradacionog proizvoda atorvastatina, laktona H, značajno je manja u formulaciji saglasno predmetnom pronalasku, u poređenju sa formulacijom koja sadrži standardnu oblogu.
[0023]Stoga se, u svom prvom aspektu, predmetni pronalazak odnosi na farmaceutsku doznu formu za oralnu administraciju, za primenu u prevenciji i/ili terapiji kardiovaskularne bolesti, koja uključuje:
(a) acetil-salicilnu kiseline, kao prvi aktivni sastojak; i
(b) inhbitor HMG-CoA reduktaze, kao drugi aktivni sastojak, naznačeno time da je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izabran između atorvastatina i rozuvastatina i njihovih soli,
i naznačeno time da
(a) dve ili više pojedinačnih obloženih doznih jedinica uključuje jedan ili više vodorastvorljivih polimera u navedenoj oblozi i da obloga suštinski ne sadrži vodo-nerastvorljivi polimer ili neki enterički polimer; i pri čemu je količina obloge sadržana između 8 do 12 mg/cm2; i ispoljava ne-modifikovani profil oslobađanja; i
(b) daje u jednoj ili više odvojenih obloženih doznih jedinica; i
da su dozne jedinice u formi tableta i da je vodorastvorljivi polimer prisutan u količina većoj od 40% ukupne mase obloge i da je izabran iz grupe koju čine: vodorastvorljivi derivat polivinila, izabran između polivinil-pirolidona, delimično hidrolizovanog polivinil-alkohola, polivinil-alkohola i njihovih smeša.
[0024] U značenju koje je ovde primenjeno, termin "dozna jedinica" označava doznu formu koja sadrži jednu doznu jedinicu ili deo doze lekovite supstance u svakoj od jedinica. Navedene dozne jedinice mogu biti u formi tableta, čestica, granula, peleta ili kapsula.
[0025] Višestruke dozne forme mogu se dobiti kombinovanjem jedne ili više doznih formi u oralnoj formulaciji. Ove dozne jedinice mogu biti tablete, granule, peleti, kapsule ili partikule ili njihove kombinacije. Kao što će farmaceutskom stručnjaku biti razumljivo, termin "granulacija" odnosi se na čin ili proces u kojem se primarne praškaste čestice obrađuju tako da se povežu i formiraju veće, multičestične jedinice koje se označavaju kao granule. To je dakle, postupak kojim se čestice povezuju međusobno formiranjem veza između njih. Veze se formiraju kompresijom ili dodavanjem vezujućeg agensa. Granulacija se široko primenjuje u proizvodnji
tableta i peleta (ili sferoida).
[0026] U značenju kako je ovde primenjeno, termin "tableta" obuhvata tablete, minitablete ili mikrotablete. Slično tome, termin "kapsule" odnosi se i na mikrokapsule. Pogodne kapsule mogu biti tvrde ili meke, i načelno se proizvode od želatina, škroba ili celuloze, mada su poželjne želatinske kapsule. Takođe je poželjno da su dvodelne želatinske kapsule zaptivene želatinskom trakom. U poželjnom obliku izvođenja, navedena farmaceutska dozna forma za oralnu primenu, saglasno predmetnom pronalasku proizvodi se u formi kapsule. Dozne jedinice (a) i (b) su u formi tableta.
[0027] Termin"kardiovaskularne bolesti", u značenju koje je ovde primenjeno, odnosi se na bolest kao što je hiperholesterolemija, ateroskleroza, koronarna i cerebralna bolest, na primer, miokardijalni infarkt, sekundarni miokardijalniinfarkt, miokardijalna ishemija, kongestivna srčana slabost, infarkt mozga, cerebralna tromboza, cerebralna ishemija i privremeni ishemički napad.
[0028] Kompozicije saglasno predmetnom pronalasku mogu se primeniti u tretmanu akutnih kardiovaskularnih događaja, kao što su dugotrajna terapija za prevenciju ili smanjenje rizika od pojave kardiovaskularnih događaja.
[0029]Termini "lečenje" i "tretman" koriste se da označe smanjenje ozbiljnosti i/ili frekvencije simptoma, eliminaciju simptoma i/ili uzroka tih simptoma i poboljšanje ili lečenje bolesti. Stoga, na primer, "lečenje" pacijenta obuhvata prevenciju određene bolesti ili neželjenih fizioloških događaja kod obolele osobe, kao i tretman kliničkih simptoma u pacijenta.
[0030]U značenju kako je ovde primenjeno, termin "aspirin" ili "acetilsalicilna kiselina (ASA)" koriste se kao uzajamni sinonimi.
[0031]Predmetni pronalazak primenjuje agens koji je efikasan u smanjenju holesterola, kao što su inhibitori HMG CoA reduktaze. Inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu se podeliti u dve grupe: u grupu onih koji se primenjuju u formi proleka, na primer, u formi laktona, i u grupu onih koji se primenjuju u aktivnoj formi, na primer, formi kiseline (na primer, atorvastatin i rozuvastatin).
[0032]Jedinjenja koja ispoljavaju inhibitornu aktivnost prema HMG-CoA reduktazi mogu se lako identifikovati primenom testova poznatih u stanju tehnike. Primera radi, videti testove opisane ili citirane u U.S. patentnoj prijavi pod brojem 4,231,938 u kol. 6, iWO 84/02131, na stranama 30-33.
[0033]Inhibitor HMG-CoA reduktaze za primenu u ovoj formulaciji saglasno predmetnom pronalasku izabran je između atorvastatinai rozuvastatina i njihovih soli, konkretno, soli kalcijuma i magnezijuma.
[0034]Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina i farmaceutski prihvatljive katjonske soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive katjonske soli" treba da definiše, bez ograničenja, soli, kao što su soli alkalnih metala (na primer, natrijuma i kalijuma), soli alkalnih zemljanih metala (na primer, kalcijuma i magnezijuma), soli aluminijuma i soliorganskih amina, kao što su benzatin (N,N'-dibenziletilen-diamin), holin, dietanolamin, etilen-diarnin,meglurnin (N-metilglukamin), benetamin (N-benzil-fentilamin), dietilamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propan-diol) i prokain. Izraz "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina" treba da definiše, bez ograničenja, takve soli kao što su hlorovodonične, bromovodonične sumporne, vodonik-sulfidne, fosfatne, vodonik-fosfatne, divodonik-fosfatne, sirćetne, ćilibarne, limunske, metan-sulfonske (mezilat) i p-toluenesulfonske (tozilat) soli. Takođe se podrazumeva daje moguće primeniti amorfne forme statina.
[0035]Farmaceutski prihvatljive katjonske soli statina koje sadrže slobodne karboksilne kiseline mogu se lako dobiti reakcijom statina u formi kiseline sa odgovarajućom bazom, najčešće u količini od jednog ekvivalenta, u ko-rastvaraču. Tipične baze su natrijum hidroksid, natrijum metoksid, natrijum-etoksi, natrijum-hidrid, kalijum-metoksid, magnezijum-hidroksid, kalcijum-hidroksid, benzatian, holin, dietanolamin, piperazini trometamin. Takva so se izoluje koncentrovanjem do potpune dehidratacije, ili dodavanjem ne-rastavarača. U mnogim slučajevima poželjno je da se soli dobiju postupkom mešanja rastvora kiseline sa rastvorom različitih soli katjona (natrijum ili kalijum etil-heksanoat, magnezijum-oleat), primenom rastvarača (na primer, etil-acetat) iz koje željena katjonska so precipitira ili se može izolovati na drugi način, koncentrovanjem i/ili dodavanjem ne-rastvarača.
[0036] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli statina koje sadrže slobodne amino-grupe mogu se lako dobiti reakcijom slobodne bazne forme statina sa odgovarajućom kiselinom. Kada je so, so monobazne kiseline (na primer, hlorovodonična, bromovodonična, p-toluensulfonatna, sirćetna), vodonične forme dibazne kiseline (na primer,vodonik sulfatm ćilibarna), ili divodonični oblik tribazne kiseline (na primer,divodonik fosfat, citrat), primenjuje se najmanje jedan molarni ekvivalent ili molarni suvišak kiseline. Međutim, kada je poželjna so u formi sulfata, hemisukcinata, vodonik-fosfata ili fosfata, načelno će biti primenjeni ekvivalenti kiseline. Slobodna baza i kiselina obično se mešaju u ko-rastvaraču iz kojeg željena so precipitira ili se izoluje koncentrovanjem i/ili dodavanjen ne-rastvarača.
[0037] Pretpostavlja se da je kardiovaskularni protektivni efekat acetil-salicilne kiseline posredovan brojnim mehanizmima delovanja, ali je u ovom kontektsu verovatno najvažniji anti-trombotična i anti-koagulativna aktivnost. Acetil-salicilna kiselinaireverzibilno acetiluje enzim ciklooksigenazu, čineći ga na taj način nefunkcionalnim.Enzim ciklooksigenaza neophodna je za sintezu (između ostalih jedinjenja) prostaglandina, od kojih mnogi ispoljavaju proinflamatorno dejstvo; ovaj enzim učestvuje u sintezi tromboksana A2, koji se sintetiše od strane trombocita kako bi podstakao njihovu agregacija i trombozu (koagulaciju krvi); i prostaciklina, koji ispoljavaju anti-trombotična anti-agregirajuća svojstva. Ciklooksigenaze se sintetišu u endotelnim ćelijama, a ne u trombocitima. Niske doze acetil-salicilne kiseline selektivno neutrališu dejstvo ciklooksigenazeu trombicitima, a dozvoljavaju sintezu ciklooksigenaza i prostaciklina u endotelnim ćelijama.Ukupan efekat je smanjenje inflamacije i agregacije trombocita, pa time i tromboze u krvnim sudovima.
[0038] Kao što je već pomenuto, kada je količina obloge za individualne dozne jedinice acetil-salicilne kiseline veća od 6 mg/cm i kada navedena obloga sadrži vodorastvorljivi polimer, gubitak stabilnosti inhibitora HMG-CoA reduktaze, konkretno, atorvastatinai rozuvastatina se smanjuje.Uz to, kao što je prikazano u Primerima koji prate ovaj pronalazak, dozna forma saglasno predmetnom pronalasku, koja sadrži acetil-salicilnu kiselinu u vidu dve dozne jedinice, naznačeno time da je količina obloge navedenih jedinica acetil-salicilne kiseline veća od 6 mg/crn^, utiče na smanjenje količine nastalih nečistoća atarovastatina i omogućava ne-modifikovani profil oslobađanja doznih jedinica acetil-salicilne kiseline.
[0039]U značenju koje je ovde primenjeno, količina obloge, izražena u mg/cm , odnosi se na količinu obloge po cm<2>površine jezgra u kojem se nalazi aktivni sastojak. U prvom aspektu pronalaska, količina obloge za dozne jedinice koje sadrže acetil-salicilnu kiselinu kreće se od 8 do 12 mg/cm<2>.
[0040]Saglasno predmetnom pronalasku, dozne jedinice acetil-salicilne kiseline (a) ispoljava ne-modifikovani ili konvencionalni profil oslobađanja. Saglasno narednom obliku izvođenja, sve dozne jedinice u formulaciji iz ovog pronalaska ima ne-mdoifikovani ili konvencionalni profil.
[0041]U značenju koje je ovde primenjeno, termini profil "konvencionalnog oslobađanja" ili "ne-modifikovanog oslobađanja" koriste se kao sinonimi i označavaju da dozna forma na koju se ovi termini odnose, ispoljava oslobađanje aktivne(ih) supstance(i) koje nije modifikovano posebnim dizajnom formulacije i/ili postupkom proizvodnje. U slučaju čvrstih doznih formi, profil rastvorljivosti aktivne supstance zavisi suštinski od njenih instrinsičnih svojstava. Takođe se podrazumeva da se ne-modifikovano ili konvencionalno oslobađanje odnosi na trenutno oslobađanje aktivnih sastojaka. Dalje se podrazumeva da je uobičajeno ili konvencionalno oslobađanje u kojem nema sporog, odloženog ili produženog oslobađanja, poželjno podrazumeva da se procenat jednak ili veći od 65 % aktivnog sastojka rastvara tokom 60 minuta, poželjno tokom 30 minuta i još poželjnije tokom 15 minuta uaparatu tipa 1 US Pharmacopeia, u 0.05 M acetatnom puferu, na pH 4.5, 100 rpm u zapremini od 900 ml. Još je poželjnije da je rastvoreni procenat aktivnog sastojka veći od 75%, još poželjnije, veći od 80%.
[0042]Termin "vodorastvorljivi polimer", u značenju koje je ovde primenjeno, odnosi se na raznovrsne familije proizvoda prirodnog i sintetskog porekla. Ovi polimeri se često koriste kao zgušnjivači, stabilizatori, agensi za formiranje tankih slojeva, modifikatori tečljivosti, emulzifikatori i lubrikatori. U osnovi, vodorastvorljivi polimeri su veoma hidrofilni, usled prisustva atoma kiseonika i azota: hidroksilne, karboksilne, sulfonatne, fosfatne, amino, imino grupe, i td. Primeri pogodnih vodorastvorljivih polimera uključuju, na primer, vodorastvorljive derivate celuloze, kao što su hidroksipropil-metilceluloza, hidroksipropil-celuloza, hidroksiletil-celuloza, hidroksiletilmetil-celuloza, karboksimetilceluloza kalcijum ili natrijum, metilceluloza ili njihove kombinacije, šećere, kao što su glukoza, fruktoza ili polidekstroza, polialkohole, kao što su sorbitol, manitol, maltitol, ksilitol i izomalt, maltodekstrin, polietilen-oksid, povidon, ko-povidon, želatin, delimično hidrolizovani polivinil-alkohol, polivinil-alkohol, poloksamer ili njihove smeše. U predmetnom pronalasku, navedeni vodorastvorljivi polimer izabran je iz grupe koju čine vodorastvorljivi derivat polivinila, izabran između polivinil-pirolidona, delimično hidrolizovanog polivinil-alkohola i polivinil-alkoholai njihovih smeša.
[0043] U prvom aspektu ovog pronalaska, navedeni vodorastvorljivi polimer prisutan je u količini od preko 40% ukupne mase obloge.
[0044] Saglasno predmetnom pronalasku, dozna jedinica acetil-salicilne kiselinesuštinski ne sadrži vodo-nerastvorljivi polimer ili enterički polimer. Termin "suštinski ne sadrži", u značenju koje je ovde primenjeno, odnosi se na prisustvo supstance(i) na koje se ovaj zahtev odnosi, to jest, na vodo-nerastvorljivi polimer ili na enterički polimer u količini koja se kreće od 0 do5 % mase, poželjnije u količini u opsegu između 0 do 1% mase kompozicije obloge. U poželjnom obliku izvođenja, navedena obloga sadrži vodo-nerastvorljivi polimer ili enterički polimera u količini koja nije veća od oko 0.1 % ukupne mase kompozicije u oblozi.
[0045] Primeri vodo-nerastvorljivih polimera obuhvataju sintetičke ili polu-sintetičke hidrofobne polimere, kao što su etil-celuloza, kopolimer aminoalkil-metakrilat RS, kopolimer etil-akrilat-metil metakrilat, polivinil-hlorid, polivinil-acetati celuloza-acetat.
[0046] U stanju tehnike poznato je daacetil-salicilna kiselina nakon dugotrajne upotrebe može da dovede do stomačnih bolesti. Stoga, u skladu sa pronalaskom, dozne jedinice acetil-salicilne kiseline mogu opciono sadržati sloj enteričke obloge. Navedeni sloj obloge može se umetnuti između jezgra sačinjenog od acetil-salicilne kiseline i vodorastvorljive polimerne obloge. Enteričke ili gastro-rezistentne obloge treba da se odupru uticaju želudačnog soka i da oslobode aktivnu supstancu ili supstance tek u crevnu tečnost.
[0047] Materijali za oblaganje koji se mogu primeniti u enteričkim oblogama navedenih doznih formi mogu se izabrati između metakriličnih kopolimera, na primer, metakrilna kiselina/metil-metakrilat, metakrilična kiselina/etil-akrilatni kopolimeri, metakrilična kiselina/metil-akrilat/metil-metakrilatni kopolimeri, šelak, hidroksipropil-metilcelulozaftalat, hidroksipropil-metilceluloza acetat-sukcinat, hidroksipropil-metilceluloza-trimelitat, celuloza-acetatftalati, polivinilacetat-ftalati ili njihove smeše. Moguće je primeniti plastifikatore koji se uobičajeno koriste za pravljenje enteričkih polimera. Treba naglasiti da je za dobijanje enteričke obloga za doznu jedinicu acetil-salicilne kiseline u vodenim ili ne-vodenim sistemima moguće primeniti bilo koji polimer sa pogodnim plastifikatorom. Obloga može sadržati i najčešće sadrži plastifikator, koji sprečava formiranje pora i pukotina koje bi omogućile prodor želudačnog soka.
[0048] Enterički obložene dozne forme mogu se proizvesti primenom standardnih postupaka i opreme za dobij anje enteričkih obloga. Na primer, enterička obloga može se naneti pomoću suda za oblaganje, bezvazdušne sprejne tehnike, fluidne opreme za oblaganje i slično.
[0049] Osim aktivnog(ih) sastoj(a)ka, dozne jedinice za formulaciju saglasno pronalasku pripremljene za oralnu primenu, načelno će sadržati druge farmaceutski prihvatljive pomoćne materije, kao što su vezivni agensi, razblaživači, lubrikansi, dezintegratori, ispunjivači, stabilizatori, površinski aktivne materije, boje i slično. Izrazi "farmaceutski prihvatljiva pomoćna materija", "farmaceutski kompatibilna pomoćna materija" i "pomoćna materija"koristekao sinonimi u ovom pronalsku.Izrazi se odnose na ne-API supstance, kao što su vezivni agensi, razblaživači, lubrikansi, dezintegratori, ispunjivači, stabilizatori, površinski aktivne materije, boje i slični agensi koji se koriste u formulaciji farmaceutskih proizvoda. Oni su načelno bezbedni za primenu kod ljudi, saglasno ustanovljenim zakonskim standardima.
[0050] Vezivni agensi se koriste da bi doznoj formi obezbedili kohezivna svojstva. Pogodni vezivni agensi obuhvataju, bez ograničenja, škrob (uključujući kukuruzni škrob i prethodno želatinizovani škrob), želatin, šećere (uključujući saharozu, glukozu, dekstrozu i laktozu), polietilen glikol, voskove, prirodne i sintetičke gume, na primer, akacija natrijum alginat, polivinilpirolidon, celulosni polimeri (uključujući hidroksipropil-celulozu, hidroksipropil-metilcelulozu, metil-celulozu, etil-celulozu, hidroksietil-celulozu, i slično) i smektitgline isprane vodom, kao što je Veegum®.
[0051] Razblaživači se koriste za dobijanje dozne forme, na primer, tablete, u veličini koja je praktična za upotrebu. Pogodni razblaživači obuhvataju karbonate alkalnih metala, derivate celuloze (mikrokristalinu celulozu, celuloza-acetat, i td), fosfate, maltodekstrin, dekstrin, fruktozu, dekstrozu, gliceril-palmitostearat, laktitol, laktozu, uključujući laktozu za direktnu kompresiju, maltozu, manitol, sorbitol, škrob, talk, ksilitol i/ili njihove hidrate i/ili njihove derivate.
[0052] Pogodni lubrikanti su, na primer, stearati metala (kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, aluminijum stearat), estri masnih kiselina (kao što je natrijum stearil fumarat), masne kiseline (kao što je stearinska kiselina), masni alkoholi, gliceril behenat, mineralna ulja, parafini, hidrogenizovano biljno ulje, leucin, polietilen glikoli (PEG), metalni lauril sulfat (kao što je natrijumlauril-sulfat, magnezijum lauril-sulfat), natrijum-hlorid, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, talk, silikonizovani talk i/ili njihovi hidrati.
[0053] Dezintegratori koji se koriste saglasno pronalasku omogućavaju da se dozna forma disperguje u vodi lako i brzo. Dezintegratori se mogu izabrati iz grupe koja obuhvata polimere sa visokim disperzivnim svojstvima, kao što je unakrsno povezana hidroksipropil-celuloza, polivinil-pirolidon, polimeri vsiokih molekulskih masa, mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat, kroskarmelozni natrijum, krospovidon; ovi proizvodi su poznati pod tržišnim markama Kollidon(R) CL, Polyplasdone (R) ili alginična kiselina, natrijum alginat, kukuruzni škrob.
[0054] Bazni agensi saglasno pronalasku mogu biti i rastvorljivi u vodi i nerastvorljivi u vodi i izabrani su iz grupe koja uključuje meglumin, trometamol, natrijum-bikarbonat, natrijum-karbonat, natrijum-citrat, kalcijum-glukonat, di-natrijum-vodonik-fosfat, di-kalijum-vodonik-fosfat, trikalijum-fosfat, natrijum-tartrat, natrij umacetat, kalcijum-glicerofosfat, magnezijumoksid, magnezijum-hidroksid, aluminij um-hidroksid, dihidroksi-aluminijum, natrij um-karbonat, kalcijum-karbonat, aluminijum-karbonat, dihidroksi-aluminijum-amino acetat, dietanolamin, trietanolamin, N-metil-glukamin, glukozamin, etilen-diamin, trietilenamin, izopropilamin, di-izopropilamin ili njihove smeše.
[0055] Stabilizatori se koriste da inhibiraju ili uspore razgradnju leka, posredstvom, na primer, reakcija oksidacije.
[0056] Površinski aktivne materije mogu biti anjonski, katjonski, amfoterični ili nejonski površinski aktivni agensi. Površinski aktivne materije koje se mogu opcioni uključuti u formulacije saglasno pronalasku izabrane su iz grupe koja uključuje natrijum lauril-sulfat, dioktil-sulfosukcinat, želatin, kazein, lecitin, dekstran, sorbitan-estre, polioksi-etilenalkil estre, polietilen-glikole, polietilen-stearate, koloidnisilicijum-dioskid.
[0057] Antiadhesivni agensi mogu se primeniti saglasno pronalasku kako bi sprečili da smeša,u kojoj se nalazi aktivni sastojak, adherira na površinu sprave ili uređajai tako formira neravne površine. Supstance koje se mogu koristiti u ovu svrhu uključuju jednu ili više komponenti izabranih iz grupe koju čine talk, koloidni silicijum dioksid (Aerosil, Siloid, Cab-OSil), magnezijum stearat i kukuruzni škrob.
[0058]Polimeri koji određuju brzinu oslobađanja koji se koriste u formulacija saglasno pronalasku mogu bitipH-zavisni polimeri, ne-pH-zavisni polimeri, bubreći polimeri, ne-bubreći polimeri, hidrofilni polimeri, hidrofobni polimerii/ili jedna ili više hidrofobnih supstanci; jonski polimeri, kao što su natrijum alginat, karbomer, kalcijum karboksimetil-celuloza ilikarboksi metil-celuloza; nejonski polimeri, kao što su hidroksipropil-metil-celuloza; prirodni ili sintetski polisaharidi, kao što su alkil-celuloza, hidroksi-alkil-celuloza, estri celuloze, nitroceluloza, dekstrin, agar, karagenan, pektin, škrob i derivati škroba ili njihove smeše; celulozni polimeri; metakrilatni polimeri, metakrilatni kopolimeri, polivinil-pirolidon, polivinil-pirolidon-polivinil acetatni kopolimer, etil-celuloza, celuloza-acetat, celuloza-propionat (velike, srednje i male molekulske mase), celuloza-acetat propionat, celuloza-acetat butirat, celuloza-acetat ftalat, celuloza-triacetat, polivinilacetat, polivinil-hlorid i njihove smeše.
[0059] Kao što je pomenuto, dozne jedinice acetil-salicilne kiseline (a) ispoljavaju nemodifikovani ili konvencionalni profil oslobađanja. Međutim, polimeri koji određuju brzinu oslobađanja, kao što su oni pomenuti u gornjem pasusu, mogu se takođe koristiti u doznoj formi predmetnog pronalaska i za druge dozne jedinice. Stoga, dozne jedinice saglasno pronalasku mogu ispoljiti modifikovani profil oslobađanja. Termin "modifikovano oslobađanje", u značenju koje je ovde primenjeno, obuhvata sve tipove modifikovanog profila oslobađanja, kao što su kontrolisano oslobađanje, produženo oslobađanje, odloženo oslobađanje i slično.
[0060] Materijali za film-obloge saglasno pronalasku mogu da sadrže naredne komponente i/ili njihove kombinacije: laktozu, hidroksipropil-metil celulozu, hidroksipropil-celulozu, triacetin, hidroksipropil-metil celulozni ftalat, hidroksipropil-metil celulozni acetat-ftalat, polivinilacetat ftalat, dietil-ftalat, derivate šećere, derivate polivinila, voskove, masti i želatine, trietil-citrat, glicerid, titanijumoksid, talk, natrijum alginat, stearinsku kiselinu, lecitin.
[0061] Termin "terapeutski efektivna količina", u značenju koje je ovde primenjeno, označava onu količinu leka ili farmaceutskog agensa koja će proizvesti biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji je poželjan za istraživača, veterinara, lekara ili kliničara. Dozni režim koji primenjuje inhibitor HMG-CoA reduktaze, zajedno sa acetil-salicilnom kiselinom, biće odabran saglasno brojnim faktorima, uključujući tip, vrstu, uzrast, pol i medicinsko stanje pacijenta koji se tretira; rutu administracije; bubrežnu funkciju i funkciju jetre pacijenta koji se tretira; i konkretno jedinjenje ili so ili estar koji se primenjuje. S obzirom na to da se u kombinovanoj terapiji zajedno koriste dva ili više različitih aktivnih agenasa, potrebno je uzeti u obzir pojedinačni potencijal svakog od njih, kao i pojačani efekaz kombinovane primene. Razmatranje ovih faktora u domenu je delovanja iskusnog kliničara kako bi se odredilaterapeutski efektivna količina kombinacije leka koja će sprečiti, suprotstaviti se ili zaustaviti napredovanje navedenog stanja.
[0062]U konkretnom obliku izvođenja pronalaska, količina acetil-salicilne kiseline u formulaciji kreće se u opsegu od 10 - 400 mg po doznoj jedinici. Poželjnije, količina acetil-salicilne kiseline kreće se u opsegu od 30 - 100 mg po doznoj jedinici. U poželjnijem obliku izvođenja, količina acetil-salicilne kiseline po doznoj jedinici kreće se u opsegu od 40 - 85, poželjnije 40 - 60 mg po doznoj jedinici, još<p>oželjnije 50 mg.
[0063]Farmaceutska dozna forma saglasno pronalasaku sadrži inhibitor HMG-CoA reduktaze, konkretno, statin izabran između atorvastatinai rozuvastatina i njihovih soli, u količini u kojoj se taj statin uobičajeno primenjuje.Dakle, zavisno od konkretnog slučaja, statin se može primeniti u količinama u opsegu od oko 0.1 mg do 2000 mg na dan u vidu pojedinačne ili podeljene doze, i poželjno od oko 0.2 do oko 200 mg na dan. Kliničke doze za atorvastatin kreću se u rasponu 10 - 80 mg na dan. Dakle, u konkretnom obliku izvođenja pronalaska, količina inhibitora HMG-CoA reduktaze u doznoj formi saglasno pronalsku može biti u opsegu 1-40 mg po doznoj jedinici, poželjnije, od 5 - 40, još poželjnije od 5 - 20 mg po doznoj jedinici. U poželjnom obliku izvođenja pronalaska, inhibitor HMG- CoA reduktaze prisutan je u formi od dve ili više doznih jedinica u doznim formama saglasno pronalasku.
[0064]U konkretnom obliku izvođenja pronalaska, kompozicija dalje uključuje jednu ili više odvojenih doznih jedinica koje, kao treći aktivni agens sadrže neki inhibitorrenin-angiotenzin sistema.
[0065]Sistem renin-aldosteron-angiotenzin (RAAS) igra važnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i u održavanju stane zapremine krvi, i ključnu ulogu u patofiziologiji kardiovaskularnih, bubrežnih i metaboličkih bolesti. Renin se oslobađaiz ćelija bubregausled smanjenja zapremine cirkulišuće krvi i smanjenja krvnog pritiska, i on iseca supstrat angiotenzinogen,od kojeg nastaje neaktivan dekapeptid angiotenzin I (Ang I). Ang I se konvertuje u aktivni oktapeptid angiotenzin II (Ang II), posredstvom enzima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE). Ang II stupa u interakciju sa ćelijskim receptorima, konkretno deluje na ATI receptore, izazivajući tako vazokonstrikciju i oslobađanje kateholamina iz srži nadbubrega i presinaptičkih nervnih završetaka. On takođe podstiče sekreciju aldosterona i reapsorpciju natrijuma. Osim toga, Ang II inhibiraoslobađanje renina i na taj način obezbeđuje negativnu povratnu spregu u ovom sistemu. Saglasno ovome, Ang II deluje na različitim nivoima (na primer, na nivou krvnih sudova, simpatičkog nervnog sistema, kore i srži nadbubrežnih žlezda) i tako povećava vaskulami otpor i krvni pritisak.
[0066]Sistem RAAS se može blokirati na različitim nivoima. Inhibitori renina, inhibitori ACE (ACEi) i blokatori receptora angiotenzina (ARBs) predstavljaju osnovne klase lekova kojima se blokira sistem RAAS. Svaka od ovih klasa lekova pojedinačno ima drugačiji način delovanja, pa stoga blokira RAAS na različitom nivou: Inhibitori renina blokiraju prvi, limitirajući korakRAAS kaskade, kompetitivnom inhibicijom enzima renina, sprečavajući na taj način nastanak Ang I iz angiotenzinogena. ACEi blokiradrugi korak RAAS kaskade, kompetitivnom inhibicijom enzima ACE, sprečavajući na taj način formiranje Ang II. Konačno, ARBs blokirajutreći i završni korak RAAS kaskade, vezivanjem za i blokiranjem ATI receptora, uz izostanak njihove aktivacije. Tako, ARBs sprečava vezivanje i aktivaciju navedenih ATI receptora od strane Ang II. Obelodanjeno je da su polimorfizmi nekih gena koji se reflektuju na kardiovaskularni sistem korisni kao biomarkeri u predviđanju podložnosti ili napredovanju bolesti ili kao vodič u individualizovanoj terapiji, uključujući i terapiju lekovima.
[0067]Inhibitori renina na koje se ovaj pronalazak odnosi su oni inhibitori koji ispoljavaju inhibitornu aktivnost prema reninuž«vivo.Inhibitori renina za primenu saglasno pronalasku, obuhvataju, bez ograničenja, one koji su obelodanjeniu EP 678.503, WO 00/64887, WO00/064873, WO 2005/051895, WO 2006/095020, US 2009/0076062, WO 2011/056126, Yokokawa i sar., (Expert Opin. Ther. Patents 18(6):581-602, 2008)i Maibaum i sar., (Expert Opin. Ther. Patents 13 (5): 5 89-603, 2003). Osim toga, pogodni inhibitori renina obuhvataju jedinjenja različitih strukturnih karakteristika. U jednom obliku izvođenja, poželjno je da je inhibitor renina izabran između aliskirena, ditekirena, terlakirena, zankirena, RO 66-1132, RO 66-1168, VTP27999, ACT-280778 i TAK-272, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pro-lekova, derivata i izomera.
[0068]Jedan od ARB saglasno pronalasku jeste molekul koji specifično antagonizuje ili blokira aktvinost receptora za angiotensin II tip 1 (ATI receptori). Pogodni ARBs koji se mogu primeniti saglasno pronalasku, obuhvataju, bez ograničenja, losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmizartan, eprozartan, tasozartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan, E-4177 i ZD-8731, kaoi farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, derivate i izomere ovih lekova.
[0069]U poželjnom obliku izvođenja, kao inhibitor sistema renin-angiotensin primenjuje se inhibitor angiotenzin-konvtujućeg enzima (ACE). Molekul ACEi saglasno pronalasku je molekul koji sprecifično inhibira enzimsku aktivnost angiotenzin-konvertujućeg enzima. PogodanACEi za primenu saglasno pronalasku obuhvata, bez ograničenja, benazepril, benazeprilat, kaptopril, zofenopril, enalapril, enaprilat, fosinopril, ceronapril, lizinopril, moeksipril, perindopril, kvinapril, ramipril, trandolapril, alacepril, cilazapril, delapril, imidapril, rentiapril, spirapril, temokapril i moveltipril, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, derivate i izomere. Ujednom obliku izvođenja, poželjni ACEi je ramipril i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0070] Ramipril je prolek, koji se nakon apsorpcije brzo hidrolizuje u svoj aktivni metabolit ramiprilat. Ramipril i ramiprilatinhibiraju angiotenzin-konvertujući enzim (ACE). ACE je peptidil-dipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina 1 u vazokonstriktorsku supstancu, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe stimuliše sekreciju aldosterona iz kore nadbubrežne žlezde. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja nivoa angiotenzina II u plazmi, što dovodi do smanjenje vazopresorske aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterona. Ovo poslednje može dovesti do malog povećanja kalijuma u serumu. Izgleda da su efekti ramiprila na hipertenziju delom uslovljeniinhibicijom tkivne i slobodne ACE aktivnosti, što dovodi do smanjenjog formiranja angiotenzina II u tkivima i plazmi. Primena ramiprila kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom dovodi do ujednačenog smanjenja krvnog pritiska, kako u ležećom, tako i u uspravnom položaju, bez kompenzatorne tahikardije. Simptomatska posturalna hipotenzija se retko javlja, iako se može javiti kod pacijenata sa niskim nivoima soli ili sa smanjenom zapreminom krvi. Ramipril može značajno da umanji pojavu MI, šloga ili smrti usled kardiovaskularnih uzrokakod pacijenata do 55 godina starosti, a koji imaju povećani rizik za nastanak ishemijskih kardiovaskularnih događaja.
[0071] U jednom konkretnom obliku izvođenja, dozne jedinice ACE inhibitora imaju nemodifikovani profil oslobađanja. U narednom obliku izvođenja, navedeni ACE inhibitor je u formi jedne ili više odvojenih doznih jedinica izabranih iz grupe koju čine tablete, partikule, granule, peleti i kapsule. U poželjnom obliku izvođenja, navedene dozne jedinice su obložene dozne jedinice.
[0072] Uobičajeno, dnevna doza ramiprila kod pacijenta mase oko 75 kg iznosi najmanje 0.001 mg/kg, poželjno 0.01 mg/kg, do oko 20 mg/kg, poželjno 1 mg/kg, telesne mase. U konkretnom obliku izvođenja pronalaska, količina ramiprila u navedenoj formulaciji je u opsegu od 1- 100 mg po doznoj jedinici, poželjnije u opsegu 2-50 mg po doznoj jedinici.
PRI VII Rl
[0073]Proizvedene su i inkapsulirane film-obložene tablete koje sadrže acetil-salicilnu kiselinu (ASA), atorvastatin i ramipril (AAR kapsule). Kao što je prethodno pomenuto, mogu se primeniti različiti polimeri za formiranje film-obloge, saglasno pronalasku. Izraz PVA ovde se koristi da označi parcijalno hidrolizovani polivinil alkohol.
Proizvodnja obloženih tableta atorvastatina
[0074]Tablete atorvastatinaproizvedene su vlažnom granulacijom, u mikseru sa snažnim smicanjem i "fluid bed" sušilicom. Rastvor za granulaciju je pripremljendispergovanjempolisorbata 80 i hidroksipropil-celuloze u prečišćenoj vodi. U mešavinu za granulaciju dodate su intragranularne komponente (videti Tabelu 2). Na kraju, dodate su ekstragranularne komponente (videti Tabelu 2) koje su pomešane sa dobijenim granulama. Svaka mešavina je komprimovana u rotacionoj presi. Nakon tabletiranja, dobijena jezgra su obložena film oblogom.
Proizvodnja ASA obloženih tableta
[0075]Acetil-salicilna kiselina, natrijum škrob glikolat i mikrokristalna celulozu prosejani suu odgovarajućim proporcijama(videti Tabelu 5) i pomešani. Talk (lubrikant) je prosejan i pomešan sa prethodno dobijenom mešavinom, a finalna mešavina je komprimovana. Dobijeno jezgro od acetil-salicilne kiseline obloženo je vodenim rastvorom za formiranje film-obloge.
[0076]Film-obložene tablete atorvastatina (10 mg ili 20 mg) i ASA (40.5; 50 mg ili 100 mg) proizvedene su kao što je opisano i upakovane su u kapsule zajedno safilm-obloženim tabletama ramiprila (2.5, 5 ili 10 mg). Film tablete ramiprila su komercijalno dostupne.
[0077]Sastav proizvedenih kapsulaje sledeći:
[0078]U konačnom proizvodu, film-obloženih tablete atorvastatina postavljene su u kapsule zajedno sa film-obloženim tabletama ramiprila i film-obloženim tabletama acetil-salicilne kiseline (ASA).
[0079]Stabilnost formulacije je poboljšana primenomdelimično hidrolizovanog polivinil-alkohola kao agensa za formiranje film-obloge tableta acetil-salicilne kiseline (ASA).Testirane su različite količine film-obloge za ASA tablete: 2.17 mg/cm<2>, 4.3 mg/cm^ and 8.7 mg/cm^.
[0080]Prisustvo nečistoća atorvastatina u kapsulama koje sadrže ASA film-obložene tablete (jedna tableta od 100 mg ASA ili 2><50 mg) testirano je pod različitim stres uslovima (40 °C, 30 °C i 25 °C).
[0081]Kao što je prikazano u Tabeli 6, u svim slučajevima (40 °C, 30 °C, and 25 °C) tabelete aspirina sa oblogom od 8.7 mg/crn^, proizvele su niže nivoe laktona H od tableta sa oblogom od 4.3 mg/cm<2>(standardni nivo).
Profil rastvaranjaASAtableta
[0082]Formulacija ASA tableta jačine 50 mg ili 40.5 mg (videti Tabelu 4) pripremljena je kako bi se proverilo da li se brzina oslobađanja može poboljšati smanjenjem jačine formulacije.
[0083]Testovi rastvaranja obavljeni su pod sledećim uslovima: 0.05 M acetatni pufer, pH 4.5;
50 rpm Aparat US Farmakopeja tip 1; 500 ml.
[0084]Dobijeni podaci o rastvaranju pokazuju (VidetiSlika 1 i Tabela 7) poboljšanje rastvaranja ASA tableta sa smanjenjem jačine.Brzina rastvaranja dve tablete acetil-salicilne kiseline od 50 mg veća je od brzine rastvaranja jedne tablete acetil-salicilne kiseline od 100 mg.
[0085]Sledeći korak bio je da se testira da li će se dobiti slični rezultati kada se koriste film-obložene tablete. Testiranje uticaj obloge sačinjene od PVA na profil rastvaranja film-obloženih
tableta od 50 mg ASA u poređenju satabletama od 100 mg ASA. Testirane su različite količine film-oblagajućeg agensa: 2.17 mg/cm 2 , 4.3 mg/cm 2 i 8.7 mg/cm 2.
[0086]Kao što je prikazano u Tabeli 8 i na Slici 2, povećanje količine obloge preko one od 4.3 mg/cm2, utiče na profil rastvaranja tableta ASA od 100 mg. Srednja vrednost % rastvorenosti nakon 15 minuta iznosi više od 85 % kod ASA tabletakoje sadržeobloge od 2.17 mg/cm i 4.3 mg/cm . Međutim, navedena vrednost je niža od 75% kod tableta koje sadrže oblogu od 8.7 mg/cm .
[0087]Uslovi odigravanja testa rastvorljivosti:
Aparat: USP 1 (korpa)
Brzina mešanja: 50 rpm
Zapremina rastvaranja: 500 mL
Medijum rastvaranja: pH 4.5 acetatni pufer
[0088]Kao što je prikazano u Tabeli 9, ASA tablete od 50 mg koje sadrže oblogu od 8.7 mg/cm ne pokazuju nikakav negativni efekat na profil rastvaranja, s obzirom na to da srednje vrednosti % rastvorljivosti nakon 15 minutaiznose više od 85 %.
[0089]Rezultati rastvorljivosti (videti Sliku 3; Tabele 8 i 9) pokazuju daje brzina rastvorljivosti 2 tablete od po 50 mg ASA u svim slučajevima (2.17 mg/cm 2 , 4.3 mg/cm 2 i 8.7 mg/cm 7) veća od rastvorljivosti jedne tableteod 100 mg ASA. Takođe, upoređivanjem profila rastvorljivosti tablete od 50 mg i 100 mg sa oblogom od 4.3 mg/cm<2>i 8.7 mg/cm<2>, može se uočiti da tablete od 50 mg (2x) sa oblogom od 8.7 mg/cm rastvara se brže nego tablete od 100 mg sa oblogom od 4.3 mg/cm .
[0090]Takođe su izvedeni testovi rastvorljivosti AAR kapsula koje sadrže 2x50 mg ASA film-obložene tabletesa oblogom od 8.7 mg/cm u različitim uslovima:
Uslovi odvijanja testa rastorljivosti:
Aparat: USP 1 (korpa)
Brzina mešanja: 100 rpm
Zapremina rastvaranja: 900 mL
Medijum rastvaranja: acetatni pufer pH 4.5
[0091]Rezultati (Tabela 10 i Slika 4) su sledeći:
[0092]Uslovi odvijanja testa rastvorljivosti:
Aparat: USP 1 (korpa)
Brzina mešanj a: 100 rpm
Zapremina rastvaranja: 900 mL
Medijum rastvaranja: fosfatni pufer pH 6.8
[0093] Rezultati (Tabela 11 i Slika 5) su sledeći:
[0094]Kao što je prikazano u Tabeli 10 i Tabeli 11, AAR kapsule koje sadrže film-obložene
tablete ASA od 50 mgx 2 i koje sadrže oblogu od 8.7 mg/cm postižu srednje vrednosti preko 80% nakon 15 minuta pri pH 4.5 i skoro 75 % pri pH 6.8.
[0095] Formulacija koja sadrži ASA tablete sa oblogom od 8.7 mg/cm<2>obezbeđuje veću zaštitu i bolju izolovanost tablete acetil-salicilne kiseline, otežavajući tako rastvaranja salicilne kiseline, a time i degradaciju ostalih komponenti, konkretno, atorvastatina ili rozuvastatina unutar spoljašnje kapsule.

Claims (11)

1. Farmaceutska oralna dozna forma za primenu u prevenciji i/ili terapiji kardiovaskularnih bolesti, koja uključuje: (a) acetil-salicilnu kiseline, kao prvi aktivni sastojak; i (b) inhbitor HMG-CoA reduktaze, kao drugi aktivni sastojak, naznačeno time da je navedeni inhibitor HMG-CoA reduktaze izabran između atorvastatina i rozuvastatina i njihovih soli, i naznačeno time da (a) dve ili više pojediničnih obloženih doznih jedinica uključuje jedan ili više vodorastvorljivih polimera u navedenoj oblozi i da obloga suštinski ne sadrži vodo-nerastvorljive polimere ili neki enterički polimer, što znači u količini od 0 do 5% mase kompozicije obloge; i naznačeno time daje količina obloge od 8 do 12 mg/cm2; i da ispoljava ne-modifikovani profil oslobađanja; i (b) daje u jednoj ili više odvojenih obloženih doznih jedinica; i da su dozne jedinice u formi tableta i daje vodorastvorljivi polimer prisutan u količina većoj od 40% ukupne mase obloge i da je izabran iz grupe koju čine vodorastvorljivi derivat polivinila, izabran između polivinil-pirolidona, delimično hidrolizovanog polivinil-alkohola, polivinil-alkohola i njihovih smeša.
2. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno zahtevu 1, naznačena time daje dozna forma u obliku kapsule.
3. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačena time da je vodorastvorljivi polimer izabran iz grupe koju činedelimično hidrolizovani polivinil-alkohol, polivinil-alkohol, kaoi njihove smeše.
4. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačena time da dozne jedinice acetil-salicilne kiseline (a) ispoljavaju procenat rastvorljivosti jednak ili veći od 65 %, poželjno veći od75%,još poželjnije veći od80%i najpoželjniji veći od85%acetil-salicilne kiseline rastvorene tokom 60minuta, poželjno tokom30minuta i još poželjnije tokom 15minuta u aparatu USFarmakopejatipl, u 0.05 Macetatnom puferu, napH4.5,100rpm u zapremini od 900 ml.
5. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno prethodnim zahtevima, naznačena time da su (a) i (b) dozne jedinice u formi obloženih tableta.
6. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačena time da se količina acetil-salicilne kiseline u navednoj doznoj formi kreće u opsegu od 10 do 400 mg po doznoj jedinici.
7. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačena time daje količina inhibitora HMG-CoA reduktaze u navedenoj doznoj formi u opsegu od 5 do 40 mg po doznoj jedinici.
8. Farmaceutska dozna forma saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačena time da je inhibitor HMG-CoA reduktaze u formi dve ili više doznih jedinica.
9. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno prethodnim zahtevima, koja dodatno obuhvata jednu ili više odvojenih doznih jedinica koje sadrže inhibitor renin-angiotenzin sistema, kao treći aktivni agens.
10. Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačena time da je inhibitor renin-angiotenzin sistema iz grupe ACE inhibitora izabran između ramiprila, kaptoprila, cilazaprila, delaprila, enalaprila, fentiaprila, fosinoprila, indolaprila, lizinoprila, perindoprila, pivoprila, kvinaprila, spiraprila, trandolaprilai zofenoprilai njihovih farmaceutski prihvatljivih soliili jeiz grupe blokatora angiotenzin-receptoraizabran između losartana, valsartana, irbesartana, kandesartana, telmisartana, eprosartana, tasosartana, zolarsartana, azilsartana, olmesartana, saprisartana, forasartana, E-4177, i ZD-8731, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
11.Farmaceutska dozna forma za primenu saglasno prethodnim zahtevima, naznačena time daje navedeni ACE inhibitor, ramipril i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RS20170286A 2013-06-06 2014-06-05 Oralna formulacija za terapiju kardiovaskularnih bolesti RS55786B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170909.9A EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2013-06-06 Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
PCT/EP2014/061735 WO2014195421A1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
EP14728940.9A EP2986281B1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55786B1 true RS55786B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=48569993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170286A RS55786B1 (sr) 2013-06-06 2014-06-05 Oralna formulacija za terapiju kardiovaskularnih bolesti

Country Status (42)

Country Link
US (1) US10617699B2 (sr)
EP (3) EP2810644A1 (sr)
JP (1) JP6151854B2 (sr)
KR (1) KR101839665B1 (sr)
CN (2) CN104224804A (sr)
AP (1) AP2015008882A0 (sr)
AR (1) AR096350A1 (sr)
AU (1) AU2014276883B2 (sr)
BR (1) BR112015030350B1 (sr)
CA (1) CA2912350C (sr)
CL (1) CL2015003561A1 (sr)
CR (1) CR20150635A (sr)
CU (1) CU24326B1 (sr)
CY (1) CY1118766T1 (sr)
DK (1) DK2986281T3 (sr)
DO (1) DOP2015000296A (sr)
EA (1) EA028969B1 (sr)
EC (1) ECSP15050273A (sr)
ES (1) ES2620078T3 (sr)
GE (1) GEP201706743B (sr)
HK (1) HK1204562A1 (sr)
HU (1) HUE033458T2 (sr)
IL (1) IL242569B (sr)
MA (1) MA38699B1 (sr)
MD (1) MD4475C1 (sr)
MX (1) MX347801B (sr)
MY (1) MY181272A (sr)
NI (1) NI201500171A (sr)
NZ (1) NZ714707A (sr)
PE (1) PE20160051A1 (sr)
PH (1) PH12015502706B1 (sr)
PL (1) PL2986281T3 (sr)
PT (1) PT2986281T (sr)
RS (1) RS55786B1 (sr)
SA (1) SA515370243B1 (sr)
SG (1) SG11201509353QA (sr)
SI (1) SI2986281T1 (sr)
TN (1) TN2015000501A1 (sr)
TW (1) TWI630928B (sr)
UA (1) UA113806C2 (sr)
WO (1) WO2014195421A1 (sr)
ZA (1) ZA201508452B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107530292B (zh) * 2015-04-16 2022-11-01 诺华股份有限公司 瑞博西尼片剂
CN111135149B (zh) * 2018-11-04 2021-05-11 张家港市中医医院 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法
CN110693929A (zh) * 2019-09-09 2020-01-17 安徽中医药大学 复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用
PL4299063T3 (pl) * 2022-06-30 2024-06-10 Ferrer Internacional, S.A. Kapsułki doustne zawierające tabletki atorwastatyny wykazujące odpowiedni profil rozpuszczania i biodostępność
MX2024011227A (es) 2024-09-12 2026-04-01 Laboratorios Silanes S A De C V Composicion farmaceutica que comprende rosuvastatina y acido acetilsalicilico, proceso de preparacion y usos de la misma

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
HU204253B (en) 1982-11-22 1991-12-30 Sandoz Ag Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0904082A4 (en) * 1996-04-17 2001-09-26 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS OF HEART CIRCULAR DISEASES
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US6197959B1 (en) 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
CN1216596C (zh) 2000-02-10 2005-08-31 Bpsi控股公司 丙烯酸肠溶性涂层组合物
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20040115265A1 (en) 2002-12-11 2004-06-17 Loutfy Benkerrour Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method
WO2004080488A2 (de) 2003-03-10 2004-09-23 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase
EP1648422A4 (en) 2003-07-28 2007-09-19 Reddys Lab Inc Dr TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOVASCULAR ACCIDENTS
US8277844B2 (en) 2003-08-20 2012-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Coating composition
JP4884230B2 (ja) 2003-11-26 2012-02-29 ノバルティス アーゲー 有機化合物
US20090098201A1 (en) * 2004-06-28 2009-04-16 Bio Intellectual Property Services (Bio Ips) Llc Composition and Method for Treatment and Prevention of Atherosclerosis
US20080176947A1 (en) 2005-03-11 2008-07-24 Peter Herold Heterocyclic-Substituted Alkanamides Useful as Renin Inhibitors
US20070009591A1 (en) 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
US20070116756A1 (en) 2005-11-23 2007-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
CN101176725A (zh) * 2006-07-14 2008-05-14 兰贝克赛实验室有限公司 辛伐他汀和阿司匹林的稳定剂型
PL2120878T3 (pl) * 2007-02-09 2015-01-30 Alphapharm Pty Ltd Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych
KR100955669B1 (ko) 2007-08-13 2010-05-06 한올바이오파마주식회사 ＨＭＧ­ＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
DK2273985T3 (en) * 2008-03-28 2016-04-25 Ferrer Int Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
US9789187B2 (en) * 2009-02-11 2017-10-17 Cadila Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition for atherosclerosis
EP2424509A4 (en) * 2009-04-30 2012-11-07 Reddys Lab Ltd Dr MEDICINAL COMBINATION FORMULATIONS WITH DETERMINED DOSAGE
CA2777455A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Novadex Pharmaceuticals Ab Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors
KR101193493B1 (ko) * 2010-02-02 2012-10-22 한미사이언스 주식회사 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
CN102049049A (zh) * 2010-11-27 2011-05-11 王定豪 包含阿司匹林盐和他汀类药物的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014276883B2 (en) 2017-04-20
ES2620078T3 (es) 2017-06-27
AU2014276883A1 (en) 2015-11-26
CR20150635A (es) 2016-06-10
CU20150173A7 (es) 2016-06-29
JP2016520135A (ja) 2016-07-11
PH12015502706A1 (en) 2016-03-14
AP2015008882A0 (en) 2015-11-30
WO2014195421A1 (en) 2014-12-11
AR096350A1 (es) 2015-12-23
MD4475B1 (ro) 2017-04-30
CU24326B1 (es) 2018-03-13
TN2015000501A1 (en) 2017-04-06
HK1204562A1 (en) 2015-11-27
CA2912350A1 (en) 2014-12-11
GEP201706743B (en) 2017-09-25
CA2912350C (en) 2017-04-04
MX2015015753A (es) 2016-08-03
DK2986281T3 (en) 2017-04-03
MX347801B (es) 2017-05-15
DOP2015000296A (es) 2016-12-30
SA515370243B1 (ar) 2016-09-19
EP2810644A1 (en) 2014-12-10
US10617699B2 (en) 2020-04-14
PH12015502706B1 (en) 2016-03-14
KR20160014622A (ko) 2016-02-11
SG11201509353QA (en) 2015-12-30
ZA201508452B (en) 2017-02-22
MD4475C1 (ro) 2017-11-30
PT2986281T (pt) 2017-03-29
CL2015003561A1 (es) 2016-06-10
CN104224804A (zh) 2014-12-24
MA38699B1 (fr) 2017-09-29
HUE033458T2 (en) 2017-12-28
BR112015030350B1 (pt) 2022-11-29
EP2986281B1 (en) 2016-12-21
PE20160051A1 (es) 2016-01-25
KR101839665B1 (ko) 2018-03-16
TWI630928B (zh) 2018-08-01
EA201600012A1 (ru) 2016-07-29
NI201500171A (es) 2019-05-07
BR112015030350A2 (pt) 2017-07-25
PL2986281T3 (pl) 2017-06-30
JP6151854B2 (ja) 2017-06-21
SI2986281T1 (sl) 2017-07-31
TW201536357A (zh) 2015-10-01
CN113143888A (zh) 2021-07-23
NZ714707A (en) 2019-04-26
EP3175849A1 (en) 2017-06-07
CY1118766T1 (el) 2017-07-12
IL242569B (en) 2018-12-31
EA028969B1 (ru) 2018-01-31
ECSP15050273A (es) 2017-07-31
UA113806C2 (xx) 2017-03-10
MA38699A1 (fr) 2017-01-31
MY181272A (en) 2020-12-21
EP2986281A1 (en) 2016-02-24
MD20160001A2 (ro) 2016-05-31
US20160106763A1 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101241624B1 (ko) 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
EP2986280B1 (en) Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
TW201141469A (en) Capsules of active pharmaceutical ingredients and polyunsaturated fatty acid esters for the treatment of cardiovascular diseases
MX2014002163A (es) Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.
RS55786B1 (sr) Oralna formulacija za terapiju kardiovaskularnih bolesti
US20120301549A1 (en) Complex formulation comprising aspirin coated with barrier containing hydrophobic additive, and hmg-coa reductase inhibitor
CN101102755B (zh) 肾素抑制剂在制备预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途
CN105431140B (zh) 含有缓释二甲双胍和速释HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂
US20210361582A1 (en) Colchicine salicylate derivatives and methods of treatment
OA17601A (en) Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases.
CN101869710A (zh) 降压药物组合物
EA049971B1 (ru) Новая композиция с отсроченным высвобождением для перорального введения
KR20070058296A (ko) Ａｃｅ저해제와 스타틴류 약물의 복합제제 조성물 및 그의제조방법