RS55797B1 - Inhibitori neprilizina - Google Patents

Inhibitori neprilizina

Info

Publication number
RS55797B1
RS55797B1 RS20170240A RSP20170240A RS55797B1 RS 55797 B1 RS55797 B1 RS 55797B1 RS 20170240 A RS20170240 A RS 20170240A RS P20170240 A RSP20170240 A RS P20170240A RS 55797 B1 RS55797 B1 RS 55797B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chr
6alkyl
compound
4alkyl
ch20c
Prior art date
Application number
RS20170240A
Other languages
English (en)
Inventor
Melissa Fleury
Adam D Hughes
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Biopharma R&D Ip Llc filed Critical Theravance Biopharma R&D Ip Llc
Publication of RS55797B1 publication Critical patent/RS55797B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE
OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovaj se pronalazak odnosi na nova jedinjenja koja imaju aktivnost inhibicije neprilizina ili koja se metabolišuin vivou jedinjenja koja imaju takvu aktivnost. Ovaj se pronalazak takođe odnosi na farmaceutske supstance koje obuhvataju ova jedinjenja. Opisuju se procesi i intermedijari za pripremu ovih jedinjenja i postupci korišćenja ovih jedinjenja za lečenje bolesti kao stoje hipertenzija, zastoj srca, plućna hipertenzija, i bolest bubrega.
STANJE TEHNIKE
[0002]US 2010/305145 i WO 2012/082853 oba opisuju inhibitore neprilizina.
[0003]Često se pominje američka objava patenta U.S. br. 2012/0213806, podneta 16. februara 2012. na ime Fleury et al., opisuje nova jedinjenja koja imaju aktivnost kao inhibitori neprilizina, čiji je opis ovde ugrađen u vidu reference. Preciznije, opisuju se jedinjenja vrste:
se opisuju. Zavisno od promenljivih, jedinjenja unutar ove vrste moguće je pomenuti kao aktivni oblik ili kao prolekove, koji se metabolizujuin vivoda se generiše aktivni oblik jedinjenja.
[0004]Uprkos ovim jedinjenjima, međutim, ostaje potreba da postoje jedinjenja i prolekovi u okviru ove vrste koja imaju različita metabolička svojstva i svojstva razgradnje. Na primer, postoji potreba za aktivnim jedinjenjima i/ili da jedinjenja proleka imaju poboljšanu apsorpciju oralnim putem i za jedinjenja proleka koja prolaze brzu razgradnju da se formira aktivno jedinjenje. Ovaj pronalazak je usmeren na tu potrebu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005]Jedno varijantno rešenje ovog pronalaskase odnosi na jedinjenje opšte formule I:
gde: (i) X jeste
i
(a) R<a>i R<b>su H; R<2>je H; i R<7>se bira iz -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, i
ili R2je-Ci_6alkil ili -C(0)-Ci_6alkil, iR7jeH; ili
(b) R<a>se bira iz -CH3, -OCH3, i Cl i R<b>je H; ili R<a>se bira iz H, -CH3, Cl, i F, i R<b>je
Cl; ili RaJ<e>H i R<b>se bira iz -CH3i -CN;R2 se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30Re, i
-(CH2)2-3NReRe; i R7 se bira iz H, -Ci-ealkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_
4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci-6alkil, -
CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenemorfolinil, i
ili
(c) R<a>je H i R<b>j<e>F; ili R<a>je F i R<b>je H; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(CH2)2-3NReRe;iR7 se bira iz -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRC0C(0)-C-|-4alkil,
CH20C(0)CHRd-NH2,<->CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -
CHR<c>OC(0)0- cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i
ili
(ii) Xje
i
(a) R<a>je Cl i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>J<e>Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3<N>R<e>R<e>;R4se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|.4alkil; i R<7>se bira iz H, -Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>OC(0)-Ci_4alkil, - CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkll, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkll, CHR<C>OC(0)0-cikloehksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-Balkilenmorfolinil, i
ili
(b) R<a>je F i R<b>je H; R<2>je H; R<4>je -OH; i R<7>se bira iz -Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -
CHR<C>OC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-C-|-6alkil,
CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
ili
(iii) Xje
i
(a) R<a>je Cl i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(CH2)2"3NR<e>R<e>; iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]-|-3CH3, -
CHRc0C(0)-Ci-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, -
CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Cq-6alkilenmorfolinil, i
ili
(b) R<a>je F i R<b>je H; R<2>j<e>H; i R<7>se bira iz -C-|-6alkil, -[(CH2)20]-|-3CH3, -CHR<C>OC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHRcOC(0)0-C2-4alkil, CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
ili
(iv) Xje
(a)RaiRb su H; R<2>se bira iz -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3NR<e>R<e>;R3se bira iz
-OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R<7>je H; ili
(b) Ra se bira iz Cl i F i Rbje H; ili Ra je H i Rb se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>jeCI; R<2>
se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NReRe;R<3>se bira iz -OH, -OCH3,
OCH2CH3, i -Ci_4alkil; i R<7>se bira iz H, -Ci_6alkil, -[(CH2)20]-|-3CH3,-CHRCOC(0)-C-|.
4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHRCOC(0)0- C2-4alkil, -
CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
ili
(v) Xje
R<a>se bira iz Cl i F i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NR<e>R<e>; R<3>se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|.
4alkil; R<4>se bira iz H, -Ci_6alkil, i fenil; i R<7>se bira iz H, -Ci-ealkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>OC(O)-C1-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6 alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -
CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
ili(vi)Xje
Ra se bira iz Cl i F i Rbje H; ili Ra je H i Rb se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Ra je F i RbJe Cl; R2 se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NR<e>R<e>; R<4>se bira iz H, -C-|-6alkil, i fenil; i R<7>se bira iz H, -Ci-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -
CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHRCOC(0)0-C2-4alkil, -CHRCOC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenemorfolinil, i
ili
(vii) Xje
Ra se bira iz Cl i F i Rbje H; ili Raje H i Rb se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Ra je f i Rb je ci; R2 se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NReR<e>; iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>0C(0)-C-|-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6 alkil, - CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili (viii) X je R<a><s>e bira iz ci i F i R<b>je H; ili R<a>je H i Rbse bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(CH2)2-3NReRe;iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRC0C(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci-6alkil, - CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
gde je svako R<c>nezavisno H ili -Ci-3alkil; svako R<d>nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>nezavisno H ili -CH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0006]Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja se metabolizujuin vivona jedinjenja za koja je utvrđeno da poseduju aktivnost inhibicije enzima neprilizina (NEP). U skladu sa tim, očekuje se da su jedinjenja iz ovog pronalaska upotrebljiva i višestruko korisna terapijska sredstva za lečenje pacijenata koji boluju od bolesti ili poremećaja koje se leći suzbijanjem enzima neprilizina (NEP) ili povećanjem nivoa njegovih peptidnih supstrata. Dakle, jedno varijantno rešenje ovog pronalaska korisnost pronalazi u postupku lečenja hipertenzije, zastoja srca, ili renalne bolesti, obuhvata primenu pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0007]Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske supstance koje obuhvataju farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz ovog pronalaska.
[0008]Ovde su opisani procesi i intermedijari korisni za pripremu jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući proces pripreme farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz formule I, koja obuhvata jedinjenje iz formule I u obliku slobodne kiseline ili baze sa farmaceutski prihvatljivom bazom ili kiselinom.
[0009]Ovaj pronalazak takođe pronalazi korisnost u upotrebi jedinjenja iz formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka, posebno za proizvodnju leka korisnog za lečenje hipertenzije, zastoja srca, ili renalne bolesti. Pronalazak takođe pronalazi korisnost u upotrebi jedinjenja iz ovog pronalaska za suzbijanje enzima neprilizina (NEP) kod sisara, i upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska kao alata za istraživanje. Druga varijantna rešenja i izvođenja ovog pronalaska su ovde opisana.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0010]Kada se opisuju ova jedinjenja, supstance i postupci iz ovog pronalaska, sledeći pojmovi imaju sledeća značenja, osim ako nije drugačije navedeno. Pored toga, kako se ovde koriste, oblici jednine imenica ("a," "an," i "the") obuhvataju odgovarajuće oblike množine osim ako kontekst upotrebe jasno ne diktira drugačije. Pojmovi "obuhvata", "uključuje," i "ima" su predviđeni da budu inkluzivni i znače da mogu postojati dodatni elementi koji nisu među elementima navedenim u spisku. Sve brojeve koji ispoljavaju količine sastojaka, svojstva kao što je molekularna težina, uslovi reakcije i tako dalje koji se ovde koriste treba shvatiti ako modifikovane u svim primerima pojmom "oko," osim ako se ne navodi drugačije. S tim u skladu, ovde izneti brojevi su približne procene koje se mogu razlikovati zavisno od željenih svojstava čija se zaštita traži ovim pronalaskom. U najmanju ruku, a ne kao pokušaj da se ograniči primena doktrine ekvivalenata na obim patentnih zahteva, svaki broj treba barem da se tumači u svetlu prijavljenih značajnih cifara i primenom uobičajenih tehnika zaokruživanja.
[0011]Pojam "alkil" znači monovalentnu zasićenu grupu ugljovodonika koja može biti linearna ili razgranata. Osim ako se drugačije ne definiše, takve alkil grupe obično sadrže od 1 do 10 atoma ugljenika i obuhvataju, na primer, -C-|-6alkil, što znači da alkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika gde su atomi ugljenika u bilo kojoj prihvatljivoj konfiguraciji. Alkil grupe koje su predstavnici obuhvataju, u vidu primera, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, izobutil, f-butil, n-pentil i n-heksil.
[0012]Kao što se ovde koristi, fraza "iz formule" ili "koje ima formulu" ili "ima strukturu" nije predviđena da bude ograničavajuća i koristi se na isti način na koji se uobičajeno koristi pojam "obuhvata". Na primer, ako se prikaže jedna struktura, jasno je da se obuhvataju, osim ako se ne navede drugačije svi oblici stereoizomera i tautomera.
[0013]Pojam "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na materijal koji nije biološki ili drugačije neprihvatljiv kada se koristi u ovom pronalasku. Na primer, pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na materijal koji je moguće ugraditi u supstancu i primeniti pacijentu a da se ne prouzrokuju neprihvatljiva biološka dejstva ili interakcije na neprihvatljiv način sa drugim komponentama supstance. Takvi farmaceutski prihvatljivi materijali obično zadovoljavaju propisane standarde toksikološkog i proizvodnog testiranja, i uključuju materijale koji se pominju kao pogodni neaktivni sastojci od strane Agencije za hranu i lekove SAD.
[0014]Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so pripremljenu iz baze ili kiseline koja je prihvatljiva za primenu pacijentu, kao što je sisar (na primer, soli imaju prihvatljivu bezbednost za sisara za dati režim doziranja). Međutim, jasno je da za soli obuhvaćene ovim pronalaskom nije neophodno da budu farmaceutski prihvatljive soli, kao što su soli jedinjenja intermedijara koje nisu predviđene za primenu na pacijentu. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i iz farmaceutski prihvatljivh neorganskih i organskih kiselina/farmaceutski prihvatljivh neorganskih i organskih kiselina. Pored toga, kada jedinjenje iz formule I obuhvata i osnovni deo, kao stoje amin, piridin ili imidazol, i kiseli deo kao stoje karboksilna kiselina ili tetrazol, cviterioni mogu da se formiraju i obuhvate pojmom "so" kako se ovde koristi. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza obuhvataju amonijak, kalcijum, bakar, feritne, gvozdene, litijumske, magnezijumske, mangan, manganske, kalijum, natrijum, i cink soli. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, amine koji se javljaju u prirodi i slično, kao što je arginin, betain, kafein, holin, A/./V-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, smole poliamina, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i trometamin. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih kiselina obuhvataju soli bora, karbonske, hidrohalične (hidrobromne, hidrohlorne, hidrofluorne ili hidrojodne), azotne, fosforne, sulfatne i sumporne kiseline. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina obuhvataju soli alifatnih hidroksilnih kiselina (na primer, limunske, glukonske, glikolne, mlečne, laktinske, laktobionske, jabučne, i tartarne kiseline), alifatne monokarboksilne kiseline (na primer, sirćetnu, butirnu, mravlju, propionsku i trifluorosirćetnu kiselinu), amino kiseline (na primer, asparaginsku i glutaminsku kiselinu), aromatske karboksilne kiseline (na primer, benzojeva, p-hlorobenzojeva, difenilasirćetna, gentizinska, hipurna, i trifenilsirćetne kiseline), aromatske hidroksilne kiseline (na primer, o- hidroksibenzojeva, p-hidroksibenzojeva, 1-hidroksinaftalen-2-karboksilna i 3-hidroksinaftalen-2-karboksilna kiselina), askorbinska, dikarboksilna kiselina (na primer, fumarna, maleinska, oksalinska i sukcinska kiselina), glukoronska, bademova, mandelic, galaktarinska, nikotinska, orotinska, pamoinska, pantotenska, sulfonska kiselina (na primer, benzensulfonska, kamfsulfonska, edisilna, etansulfonska, izetionska, metansulfonska, naftalensulfonska, naftalen-1,5-disulfonska, naftalen-2,6-disulfonska i p-toluensulfonska kiselina) i ksinafoinska kiselina.
[0015]Kako se ovde koristi, pojam "prolek" treba da znači neaktivan (ili značajno manje aktivan) prethodnik leka koji se pretvara u njegov aktivan oblik u telu pod fiziološkim uslovima, na primer, putem normalnih metaboličkih procesa. Takva jedinjenja ne moraju neophodno da poseduju farmakološku aktivnost na NEP, ali mogu biti data kao lek oralno ili parenteralno i posle toga metabolizovana u telu da formiraju jedinjenje koje je farmakološki aktivno na NEP.
[0016]Pojam "terapijski delotvorna količina" znači količinu dovoljnu da utiče na terapiju koja se primenjuje pacijentu kom je potrebna, to znači, količina leka potrebna da se dobije željeno terapijsko dejstvo. Na primer, terapijski delotvorna količina za lečenje hipertenzije je količina jedinjenja potrebna da se, na primer, smanje, potisnu, eliminišu, ili spreče simptomi hipertenzije, ili da se leči osnovni uzrok hipertenzije. U jednom izvođenju, terapijski delotvorna količina je količina leka potrebna da se smanji krvni pritisak ili količina leka potrebna da se zadrži normalni krvni pritisak. Sa druge strane, pojam "delotvorna količina" znači količinu dovoljnu da se dobije željeni rezultat, koji ne mora obavezno da bude terapijski rezultat. Na primer, kada se proučava sistem koji sadrži NEP enzim, "delotvorna količina" može da bude količina potrebna da se suzbije ovaj enzim.
[0017]Pojam "lečenje" ili "terapija" kako se ovde koristi znači lečenje ili terapiju protiv bolesti ili medicinskog stanja (kao stoje hipertenzija) kod pacijenta, kao stoje sisar (posebno ljudsko biće) koje obuhvata jedno ili više od sledećeg: (a) sprečavanje da se bolest ili medicinsko stanje pojavi, t.j. sprečavanje ponovne pojave bolesti ili medicinskog stanja ili profilaktičke terapije pacijenta kom je preliminarno dijagnostikovana bolest ili medicinsko stanje; (b) pogoršanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., eliminisanje ili prouzrokovanje regresije bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; (c) potiskivanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; ili (d) ublažavanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta. Na primer, pojam "lečenje hipertenzije" bi obuhvatio sprečavanje pojave hipertenzije, poboljšavanje hipertenzije, potiskivanje hipertenzije, i ublažavanje simptoma hipertenzije (na primer, snižavanje krvnog pritiska). Pojam "pacijent" je predviđen da uključi one sisare, kao što su ljudi, kojima je potrebno lečenje ili sprečavanje bolesti i koji se za sada leči za sprečavanje bolesti ili lečenje specifične bolesti ili medicinskog stanja, kao i testiranje ispitanika kod kojih se kristalno jedinjenje procenjuje ili se koristi u ogledu, na primer modela životinje.
[0018]Svi drugi pojmovi koji se ovde koriste predviđeni su da imaju svoje uobičajeno značenje kako ih razume prosečan stručnjak u ovoj oblasti na koju se odnose.
[0019]Jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju barem jedan ili više hiralnih centara i, samim tim, ova jedinjenja moguće je pripremiti i koristiti ih u različitim stereoizomernim oblicima. Kod nekih izvođenja, kako bi se optimizovala terapijska aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska, npr., za lečenje hipertenije, može biti poželjno da atomi ugljenika imaju određenu( R, R), ( S, S), ( S, R),ili( R, S)konfiguraciju ili su obogaćeni stereoizomernim oblikom koji ima takvu konfiguraciju. Kod drugih izvođenja, jedinjenja iz ovog pronalaska su prisutna kao racemijske mešavine. U skladu sa tim, ovaj pronalazak se takođe odnosi na racemijske mešavine, čiste stereoizomere (npr., enantiomere i diastereoizomere), stereoizomerno obogaćene mešavine, i slične osim ako nije drugačije navedeno. Kada se hemijska struktura prikaže ovde bez bilo kakve stereohemije, jasno je da su takvom strukturom obuhvaćeni svi mogući stereoizomeri. Slično, kada se ovde prikaže ili imenuje određeni stereoizomer, stručnjak u ovoj oblasti razume da manje količine drugih stereoizomera mogu biti prisutne u supstancama iz ovog pronalaska osim ako nije navedeno drugačije, ukoliko se korisnost supstance u celini ne eliminiše prisustvom takvih drugih izomera. Pojedinačne stereoizomere moguće je dobiti brojnim postupcima koji su dobro poznati u oblasti, uključujući hiralnu hromatografiju korišćenjem pogodne hiralne stacionarne faze ili podrške, ili hemijskim pretvaranjem njih u diastereoizomere, odvajanjem diastereoizomera uobičaenim postupcima kao što je hromatografija ili rekristalizacija, zatim regenerisanjem originalnog stereoizomera.
[0020]Pored toga, tamo gde je primenljivo, svicis- transiliE/Zizomeri (geometrijski izomeri), tautomerni oblici i topoizomerni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska su obuhvaćeni u obim ovog pronalaska osim ako nije drugačije navedeno. Na primer, iako se formula prikazuje kao: jasno je da jedinjenje može takođe da postoji u automernom obliku kao stoje:
i da su oba oblika obuhvaćena ovim pronalaskom. Jasno je takođe da jedan tautomer može biti dominantan.
[0021]Jedinjenja iz ovog pronalaska, kao i ona jedinjenja korišćena u njihovoj sntezi, mogu takođe obuhvatiti izotopno obleležena jedinjenja, to znači, gde je jedan ili više atoma obogaćen atomima koji imaju atomsku masu drugačiju od atomske mase koja se pretežno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koje je moguće ugraditi u jedinjenja iz formule I, na primer, obuhvataju ali se ne ogrnaičavaju na,<2>h, 3|H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 36CI, i 18F. Od posebnog interesa su jedinjenja iz formule I obogaćena tricijumom ili ugljenikom-14 koji je moguće koristiti, na primer, u studijama o raspodeli tkiva; jedinjenja iz ovog pronalaska obogaćena deuterijumom posebno na mestu metabolizma što daje kao rezultat, na primer, jedinjenja koja imaju veću metaboličku stabinlnost; i jedinjenja iz formule I obogaćena izotopom koji emituje pozitron, kao što je ^C,<1>8F, 1<5q>i 13^ koji je moguće koristiti, na primer, za studije pozitronske emisione topografije (PET).
[0022]Ovde korišćena nomenklatura za imenovanje jedinjenja iz ovog pronalaska je prikazana je ovde u Primerima. Ova nomenklatura je izvedena korišćenjem komercijalno dostupnog AutoNom softvera (MDL, San Leandro, California).
[0023]U.S. prijava patenta br. 2012/0213806 specifično opisuje (2S, 4Rj-5-bifenil-4-il-2-hidroksimetil-2- metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]-pentanoinsku kiselinu, koja je predstavljena formulom I'
(gde R<a>i R<b>su H):
Jedinjenja kao stoje ovo može da postoji u tautomernom obliku, na primer, kao (2S, 4f?J-5-bifenil-4-il-2-hidroksimetil-2- metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina. U jednom izvođenju, ovo jedinjenje se pominje kao aktivni oblik i primenjuje se kao prolek, koji se metabolizujein vivoda se formira jedinjenje iz formule I'. U.S. prijava patenta br. 2012/0213806 takođe opisuje izvesne prolekove jedinjenja iz formule I' kao stoje etil estar, propil estar, izopropil estar, butil estar, izobutil estar, 3-metilbutil estar, pentil estar, medoksomil estar, 2- morfolin-4-iletil estar, 2-morfolin-4-il-2-okso-etil estar, 2-metoksietil estar, 2-(2-metoksietoksi)etil estar, 2- metanesulfoniletil estar, 2-dimetilaminoetil estar, 2-piperidin-1-iletil estar, indan-5-il estar, oksetan-3-il estar, dimetilkarbamoilmetil estar, metoksikarbonil-metil estar, acetoksimetil estar, butiriloksimetil estar, benziloksikarbonilmetil estar, 2-(2-oksopirolidin-1-il)etil estar, etoksikarboniloksimetil estar, benzil estar, (Sj-2-amino- 3-metil-butiriloksimetil estar,( S)- 2-metoksikarbonilamino-3-metil-butiriloksimetil estar, (Rj-1-cikloheksiloksi- karboniloksietil estar,(Sj-1-cikloheksiloksikarboniloksietil estar; i 5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil estar prolekovi.
[0024] Jednovarijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na druge prolekove i varijante jedinjenja formule I'. Ova jedinjenja su jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom Ma ili llb:
[0025]U jednom izvođenju jedinjenja iz ove formule Ma i llb, R<a>i R<D>su H; R<2>je H; i R<7>se bira iz-CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH, -(CH2)6CH3, i ili R<2>je -C-|-6alkil or -C(0)-C-|-6alkil, i R<7>je H. U jednom specifičnom izvođenju, R<2>je H i R<7>se bira iz
-CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, i
ili
R2 bira iz-CH3, -CH2CH3, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, i -C(0)CH2CH(CH3)2; i R7JeH
[0026]U drugom izvođenju jedinjenja iz formule Ma i llb, R<a>se bira iz -CH3, -OCH3, i Cl i R<b>je H; ili R<a>se bira iz H, -CH3, Cl, i F, i R<b>J<e>Cl; ili R<a>J<e>H i R<b>se bira iz -CH3i -CN; R<2>se bira iz H,
-C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(CH2)2-3NReRe; i R7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -
CHR<C>OC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkil,
CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, - Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>je nezavisno H ili -Ci_3alkil; svako Rd je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako Re je nezavisno H ili -CH3. U jednom specifičnom izvođenju, R<a>se bira iz -CH3, -OCH3, i Cl i R<b>j<e>H; ili R<a>se bira<iz>H, -CH3, Cl, i F, i R<b>je Cl; ili R<a>j<e>H i R<b>se bira iz -CH3i -CN; R<2>se bira iz H, -
Ci_6alkil (npr., -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3), ili -(CH2)4CH3), i -(CH2)2-30Re gdeRe je h (npr., -
(CH2)20H i -(CH2)30H) ili -CH3(npr., -(CH2)20CH3); i R7 je H.
[0027]U.S. objava patenta broj 2012/0213806 takođe opisuje jedinjenja iz formule I', gde je R<a>H i R<b>je F,( 2S,4R;-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoi nska kiselina, i gde Ra je F i Rb je H, (28,4Rj-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4- karbonil)amino]pentanoinska kiselina. Dakle, još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na prolekove takvih jedinjenja. Samim tim, u drugom izvođenju jedinjenja iz formule Ma i llb, Ra je H i R<b>je F; ili Ra je F i Rb je H; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil,
-(CH2)2-30Re, i -(CH2)2-3NReR<e>;iR<7>se bira iz -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRcOC(0)-C-|-
4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -
CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>je nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako Rd je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3.
[0028]Još jedno varijantno rešenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom III:
[0029]U jednom izvođenju jedinjenja iz formule III, Raje Cl i RDje H; ili R<a>je H i RD se bira iz Cl, F, - CH3, i -CN; ili Ra je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3NR<e>R<e>;R4 se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R<7>se bira iz H, -Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -
CHR<C>OC(0)-Ci-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHRcOC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i
pri čemu je svako Rc je nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako R<d>je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil,
ili benzil; i svako Re je nezavisno H ili -CH3. U jednom specifičnom izvođenju, Ra je F, RD je Cl, R<2>je H, R<4>je -OCH3ili -OCH2CH3, i R<7>jeH.
[0030]U.S. prijava patenta br. 2012/0213806 opisuje jedinjenje iz formule III, gde je R<a>F, Rb je H, R<2>je H, i R<7>je H, C2S,4R;-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-4-[(1-hidroksi-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]-2-metilpentanoinska kiselina. Dakle, još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na prolekove ovog jedinjenja. Samim tim, u drugom izvođenju jedinjenja iz formule III, R<a>je F i R<b>je H; R2 jeH;r<4>je -OH; i R7 se bira iz -C-|-6alkila, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-C-|-4 alkil, -
CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -
CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i
gde je svako R<c>je nezavisno H ili -C-|-3alkil; i svako R<d>je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil.
[0031]Još jedno varijantno rešenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom IVa ili IVb:
[0032]U jednom izvođenju jedinjenja iz formule IVa i IVb, R<a>je Cl i R<b>j<e>H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>j<e>F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(C<H>2)2-3NR<e>Re;iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-C-|-4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C<|-6alkil, -CHRCOC(0)0-C<|-4alkil,
-CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3,-C2-4alkilen-N(CH3)2,
-Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>je nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako Rd je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3. U jednom specifinom izvođenju, Ra je F, Rb je ci, R2 je h, i R7 je H.
[0033]U.S. objava patenta br. 2012/0213806 opisuje jedinjenje iz formule IVa, gde R<a>je F, R<b>je H,
R2 je H, i R<7>je H,( 2S,4R;-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(2-okso-2,3-dihidrooksa4- karbonil)amino]pentanoinska kiselina, i jedinjenje iz formule IVb, gde R<a>jeste F, R<b>je H, R2 jeste H, i R<7>jeste H,( 2S, 4R)-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(2-okso-2,3-dihidrooksazol-5-karbonil)amino]pentanoinska kiselina. Dakle, još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na prolekove ovih jedinjenja. Samim tim, u drugom izvođenju jedinjenja iz formule IVa i IVb, R<a>jeste F i R<D>je H; R<2>je H; i R<7>se bira iz -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRcOC(0)-Ci-4alkil, -CH20C(0)CHR-NH2, -CH20C(0)CHR-NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
gde je svako R<c>je nezavisno H ili -C-|-3alkil; i svako R<d>je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil.
[0034]U.S. prijava patenta broj 2012/0213806 specifično opisuje (2S, 4f?J-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroksizoksazol-5-karbonil)amino]-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina, koja se predstavlja formulom V (gde su R<a>i R<b>Hi R<3>je -OH):
U.S. prijava patenta broj 2012/0213806 takođe opisuje izvesne prolekove jedinjenja iz formule V kao što je etil estar. Jedno drugo varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na druge prolekove i varijante jedinjenja formule V. Ova jedinjenja su jedinjenja formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom V:
U jednom izvođenju jedinjenja iz formule V, R<a>i R<D>su H; R<2>se bira iz -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -
(CH2)2-3NR<e>R<e>; R<3>se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -Ci_4alkil; i R<7>jeste H; gde je svako R<e>nezavisno H ili -CH3. U jednom izvođenju jedinjenja iz formule V, R<a>i R<D>su H, R2 jeste -CH3, R3 jeste
-OH ili -OCH3, i R7 jeste H.
[0035]U drugom izvođenju jedinjenja iz formule V, R<a>se bira iz Cl i F i R<D>j<e>H; ili R<a>je H i R<D>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Raje F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NR<e>R<e>; r<3>se bira iz _<q>h, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R<7>se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>jeste nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako R<d>je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3. U jednom specifičnom izvođenju jedinjenja iz formule V, R<a>je H, R<b>je Cl, R<2>je H, -CH3, -CH2CH, ili -(CH2)20H,R3 je -OH ili -OCH3, i R<7>JeH; ili Ra jeF,Rb j<e>Cl, R<2>j<e>H ili -C-|-6alkil (npr., -CH3ili -CH2CH3), R3 je -OH, -OCH3ili -C-|-4alkil (npr., -CH2CH3, -
(CH2)2CH3, ili -CH2CH(CH3)2), i R7 Je H.
[0036]Još jedno varijantno rešenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom Via ili Vlb:
[0037]U jednom izvođenju jedinjenja iz formule VI, R<a>se bira iz Cl i F i RD je H; ili Ra je H i R<D>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NReRe; R<3>se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; R<4>se bira iz H, -C-|-6alkil, i fenil; i R7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-C-|-4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C<|-6alkil, -CHRCOC(0)0-C<|-4alkil,
-CHRCOC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH2, -C2-4alkilen-N(CH3)2,
-Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>je nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako Rd je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3. U jednom specifičnom izvođenju jedinjenja iz formule Via i Vlb, R<a>je H ili F; R<b>je Cl; R<2>j<e>H ili -C-|-6alkil (npr., -CH3); R<3>je -OCH3, -OCH2CH3ili -C-|-4alkil (npr., - CH(CH3)1 ili -CH2CH(CH3)2);
R<4>, ako postoji, je H; i R<7>je H.
[0038]Još jedno varijantno rešenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja predstavlja formula Vila ili Vllb:
[0039]U jednom izvođenju jedinjenja iz formule VII, R<a>se biraju iz Cl i F i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Ra je F i R<b>je Cl; R<2><s>e bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i
-(CH2)2-3NReRe;R<4>se bira iz H, -Ci_6alkil, i fenil; i R<7>se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -
CHRCOC(0)-C<|-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C<|-6alkil, -
CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, - Co-6alkilenmorfolinil, i
gde je svako R<c>nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako Rd je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil;
i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3. U jednom specifičnom izvođenju jedinjenja iz formule Vila i Vllb, R<a>je F, Rbje Cl, R2je H ili -Ci_6alkil (npr., -CH3 ili -CH2CH3), R<4>, ako postoji, je H, i R7je H.
[0040]Još jedno varijantno rešenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom VIII:
[0041]U jednom izvođenju jedinjenja iz formule VIII, R<a>se biraju iz Cl i F i RD je H; ili Ra je H i R<D>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R° je Cl; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NReRe; \ r7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -
CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil,
CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2,
-Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>jeste nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako R<d>je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3.
[0042]Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja iz formule I, gde je X:
Ova jedinjenja se predstavljaju formulom IX:
[0043]U jednom izvođenju jedinjenja iz formule IX, R<a>se biraju iz Cl i F i R<D>je H; ili R<a>je H i R<D>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Ra je F i R°je Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(C<H>2)2-3NR<e>Re;iR7 se bira iz H, -Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-Ci_4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3,
-C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
gde svako R<c>jeste nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako R<d>je nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako R<e>je nezavisno H ili -CH3.
OPŠTI POSTUPCI SINTEZE
[0044]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je pripremiti iz lako dostupnih početnih materijla korišćenjem sledećih opštih postupaka, procedura iznetih u Primerima, ili korišćenjem drugih postupaka, reagenasa, i početnih materijala koji su poznati prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti, lako sledeći postupci mogu da ilustruju određeno izvođenje ovog pronalaska, jasno je da je druga izvođenja ovog pronalaska moguće slično pripremiti korišćenjem sličnih postupaka ili korišćenjem drugih postupaka, reagenasa i početnih materijala poznatih prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti. Jasno je da gde su dati uobičajeni ili preporučeni uslovi procesa (na primer, temperature reakcije, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.) se daju; druge uslovi procesa moguće je takođe koristiti osim ako nije drugačije navedeno. U nekim primerima, reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi i nije preduzeto stvarno merenje temperature. Jasno je da sobna temperatura može da se shvati da znači temperatura u okviru opsega uobičajeno povezanog sa temperaturom okoline u laboratorijskim uslovima, i obično će biti u opsegu od 18°C do oko 30°C. Kod drugih primera, reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi i temperatura je zapravo izmerena i zabeležena. Kako će se optimalni uslovi reakcije obično razlikovati zavisno od različitih parametara reakcije kao što su određeni korišćeni reaktanti, rastvarači i količine, prosečni stručnjaci u ovoj oblasti će lako odrediti pogodne uslove reakcije upotrebom rutinskih
procedura optimizacije.
[0045]Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne ili poželjne za sprečavanje izvesnih funkcionalnih grupa od toga da prolaze neželjene reakcije. Izbog pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodnih uslova i reagenasa za zaštitu i uklanjanje zaštite takvih funkcionalnih grupa su dobro poznati u ovoj oblasti. Zaštitne grupe koje nisu one koje su ilustrovane u ovde opisanim postupcima mogu biti korisne, ako je poželjno. Na primer, brojne zaštitne grupe i njihovo uvođenje i uklanjanje su opisane u radu (T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Svnthesis (Zaštitne grupe u organskoj sintezi), Fourth Edition, Wiley, New York, 2006, ) i ovde citiranim referencama.
[0046]Carboksi zaštitne grupe su pogodne za sprečavanje neželjenih reakcija na karboksi grupi, i primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, f-butil, benzil (Bn), p-metoksibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), trimetilsilil (TMS), t-butildimetilsilil (TBDMS), difenilmetil (benzhidril, DPM) i slične. Amino zaštitne grupe su pogodne za sprečavanje neželjenih reakcija na amino grupi, i primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, f-butoksikarbonil (BOC), tritil (Tr), benziloksikarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), formil, trimetilsilil (TMS), f-butildimetilsilil (TBDMS), i slične. Hidroksil zaštitne grupe su pogodne za sprečavanje neželjenih reakcija na hidroksill grupi, i primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na C-|-6alkil, silil grupe uključujući triCi-6alkilsilil grupu, kao što je trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), i ferf-butildimetilsilil (TBDMS); estri (acil grupe) uključujući C-|-6alkanoil grupe, kao što je formil, acetil, i pivaloil, i aromatske acil grupe kao stoje benzoil; arilmetil grupe kao što je benzil (Bn),p-metoksibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), i difenilmetil (benzhidril, DPM); i slične.
[0047]Standardne tehnike i reagensi za uklanjanje zaštite se koriste za uklanjanje zaštitnih grupa, i mogu se razlikovati zavisno od toga koja se grupa koristi. Na primer, natrijum i litijum hidroksid se često koriste kada je karboksi zaštitna grupa metil, kiselina kao što je TFA ili HCI (npr., 4.0 M HCI u 1,4-dioksanu) se često koristi kada je karboksi zaštitna grupa etil ili f-butil, i H2/Pd/C može da se koristi kada je karboksi zaštitna grupa benzil. A BOC amino zaštitna grupa može biti uklonjena korišćenjem kiselog reagensa kao što je TFA u DCM ili HCI u 1,4-dioksanu, dok je Cbz amino zaštitnu grupu moguće ukloniti korišćenjem uslova katalitičke hidrogenizacije kao što je H2(1 atm) i 10% Pd/C u alkoholnom rastvaraču ("H2/Pd/C"). H2/Pd/C se često koristi kada je hodroksil zaštitna grupa benzil, pri čemu se NaOH često koristi kada je hodroksil zaštitna grupa acil grupa.
[0048]Izlazne grupe su funkcionlne grupe ili atomi koje je moguće izmestiti drugom funkcionalnom grupom ili atomom u reakciji supstitucije, kao što je reakcija nukleofilne supstitucije. Primera radi, predstavnici izlazne grupe obuhvataju hloro, bromo i jodo grupe, sulfonske estar grupe, kao što je mezilat, tozilat, brozilat, nozilat i slično; i aciloksi grupe, kao što je acetoksi, trifluoroacetoksi i slične.
[0049]Pogodne baze za upotrebu u ovim šemama obuhvataju, kao ilustraciju ali ne i kao ograničenje, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, trietilamin (Et3N), piridin, 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undek-7-en (DBU), A/,A/-diizopropiletilamin (DIPEA), 4-metilmorfolin, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum t-butoksid, i metal hidride.
[0050]Pogodni inertni razblaživači ili rastvarači za upotrebu u ovim šemama obuhvataju, kao ilustraciju a ne kao ograničenje, tetrahidrofuran (THF), acetonitril (MeCN), A/,A/-dimetilformamid (DMF),N, N-dimetilacetamid (DMA), dimetil sulfoksid (DMSO), toluen, dihlorometan (DCM), hloroform (CHCI3), karbon tetrahlorid (CCI4), 1,4-dioksan, metanol, etanol, voda, dietil etar, aceton, i slične.
[0051]Pogodni karboksilni reagensi za spajanje kiselinom/aminom obuhvataju benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijumheksafluorofosfat (BOP), benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijumheksafluorofosfat (PyBOP), A/,A/,A/',A/'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (HATU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid (EDC), karbonildiimidazol (CDI), 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), i slično. Reakcije spajanja se izvode u inertnom razblaživaču u prisustvu baze kao što je DIPEA, i izvode se pri uobičajenim uslovima formiranja amidne veze.
[0052]Sve reakcije se obično izvode na temperaturama u opsegu od oko - 78 C do 100°C, na primer na sobnoj temperaturi. Reakcije je moguće nadgledati upotrebom tankoslojne hromatogragije (TLC), tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), i/ili LCMS sve do završetka. Reakcije mogu biti završene u vremenskom periodu koji obuhvata minute, ili može zahtevati sate, obično 1-2 sata ali i do 48 sati. Po završetku, mešavina dobijena kao rezultat ili proizvod reakcije moguće je još tretirati kako bi se dobio željeni proizvod. Na primer, mešavina dobijena kao rezultat ili proizvod reakcije može biti podvrgnut jednom ili više sledećih postupaka: koncentrovanje ili deljenje (na primer, između EtOAc i vode ili između 5% THF u EtOAc i 1M fosforna kiselina); ekstrakcija (na primer, sa EtOAc, CHCI3, DCM, hloroform); pranje (na primer, sa zasićenim vodenim NaCI, zasićenim vodenim NaHCC"3, Na2C03(5%), CHCI3ili 1M NaOH); sušenje (na primer, preko MgSO-4, preko Na2S04, iliin vacuo) ;filterisanje; kristalizacija (na primer, iz EtOAc i heksana; koncentruje se (na primer in vacuo); i/ili prečišćavanje (npr., hromatografijom na silicijumskom gelu, svetlećom hromatografijom, pripremnom HPLC, HPLC reverzne faze, ili kristalizacijom).
[0053]Kao ilustracija, jedinjenja iz formule I, kao i njihove soli, mogu biti pripremljene kako je prikazano na Šemama l-IV.
Šema I predstavlja reakcije transesterifikacije. Generalno, ova reakcija obuhvata estar sa toplotom, željeni alkohol (HO-R<7>) i pogodni katalizator kiselinom, na primer hlorovodonične kiseline. HO-R<7>alkoholi su bilo komercijalno dostupni ili ih je moguće pripremiti tehnikama koje su poznate u ovoj oblasti ili su ovde opisane. Primeri HO-R<7>grupa obuhvataju HO-CH2CF2CH3, HO-CH2CF2CF3, i Šema II je reakcija nukleofilne supstitucije, gde je L pogodna izlazna grupa. Generalno, ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodne baze kao stoje trietilamin u pogodnom intertnom razblaživaču ili rastvaraču kao što je aceton. L-R<7>jedinjenje je bilo komercijalno dostupno ili ga je moguće pripremiti tehnikama koje su poznate u ovoj oblasti ili su ovde opisane. Šema III je reakcija nukleofilne supstitucije, gde je L pogodna izlazna grupa. Generalno, ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodne baze kao što je /V,A/-diizopropiletilamin u pogodnom intertnom razblaživaču ili rastvaraču kao što je dihlorometan.L-R<2>je dinjenje je bilo komercijalno dostupno ili ga je moguće pripremiti tehnikama koje su poznate u ovoj oblasti ili su opisane.u ovoj oblasti ili su ovde opisane. Primeri L-R2 jedinjenja obuhvataju CI-C(0)-CH3, CI-C(0)-CH(CH3)2, i Cl- C(0)-CH2CH(CH3)2.
Šema IV je reakcija spajanja, gde P jeste H ili pogodna amino zaštitna grupa. Kada je P amino zaštitna grupa, proces još obuvhata uklanjanje zaštite ovog jedinjenja, pre ili in situ sa korakom spajanja. Primeri
spojnih reagenasa obuhvataju HATU i HOBt sa EDC. Generalno, ova reakcija se izvodi u prisustvu baze kao stoje DIPEA ili kao stoje DIPEA ili 4-metilmorfolin, i inertni razblaživač ili rastvarači kao stoje DMF ili DMA. Početni materijali karboksilne kiseline su generalno komercijalno dostupni ili ih je moguće pripremiti korišćenjem postupaka koji su poznati u ovoj oblasti.
[0054]Ilustracije radi, jedinjenja iz formula ll-X, kao i njihove soli, moguće je pripremiti kako je prikazano na Šemi V.
[0055](7?J-3-(4-bromofenil)-2-Nbutoksikarbonilaminopropionska kiselina i željena halofenilboronska kiselina se kombinuju sa paladijumskim katalizatorom u inertnom razblaživaču u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Primeri halofenilbornih kiselina su 2-fluorofeni I borana kiselina, 3-fluorofenilborna kiselina, 2-hlorofenilborna kiselina, 3-hlorofenilborna kiselina, i 2-fluoro-5-hlorofenilborna kiselina. Primeri paladijum katalizatora obuhvataju 1,1-bis(difenilfosfino) ferocen paladijum hlorid, dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum (II), bis(tri-f-butilfosfin) paladijum(O), i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O).
[0056]Jedinjenje 1 se zatim pretvara u Jedinjenje 5 (gde P jeste H ili pogodna amino zaštitna grupa) pomoću procesa iz nekoliko koraka, stoje detaljno opisano u odeljku Primeri.
[0057]Najzad, Jedinjenje 5 je spojeno sa željenom X grupom kako je opisano gore u Šemi IV:
[0058]Više detalja o specifičnim uslovima reakcije i drugim postupcima za pripremu jedinjenja predstavnika ovog pronalaska ili njihovih intermedijara je takođe dato u Primerima iznetim dole.
KORISNOST
[0059]Jedinjenje iz formule I' ima aktivnost kao inhibitor neprilizina, i očekuje se da ima terapijsku korisnost kao inhibititor neprilizina. Očekuje se da prolekovi ovog jedinjenja, pošto se metabolišu in vivo, imaju isto takvu korisnost. Zato kada se razmatra aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska, jasno je da ovi prolekovi imaju očekivanu aktivnost jednom kada se metabolišu.
[0060]Primeri ogleda obuhvataju kao ilustraciju ne i kao ograničenje, oglede koji mere inhibiciju NEP enzima. Korisni drugi ogledi obuhvataju oglede za merenje ACE suzbijanja i aminopeptidaze P (APP) inhibiciju (npr., kako je opisano kod Sulpizio et al. (2005) JPET 315:1306-1313). Farmakodinamički ogled za procenuin vivoinhibitornih snaga za ACE i NEP kod anesteziranih pacova je opisan kod Sevmour et al. (1985) Hvpertension 7(Suppl l):l-35-l-42 and VVigle et al. (1992) Can. J. Phvsiol. Pharmacol. 70:1525-1528), gde se ACE inhibicija meri kao procenat inhibicije odgovora angiotenzina I na povišen pritiska i NEP inhibicija se meri kao povećan izlazni rezultat urinarnog cikličnog guanozin 3', 5'-monofosfata (cGMP).
[0061]Takođe, postoje brojni in vivo ogledi koje je moguće koristiti. Model svesnog spontano hipertenzivnog pacova (SHR) je model hipertenzije zavisan od renina. Videti, na primer, Intengan et al.
(1999) Circulation 100(22):2267-2275 and Badval et al. (2003) Indian Journal of Pharmacologv 35:349-362. Model pacova svesnog deoksikortikosteron acetatne soli (DOCA so) na modelu pacova zavisno od zapremine modela hipertenzije koji je koristan za merenje aktivnosti NEP enzima. Videti na primer, Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, Intengan et al. (1999) Hvpertension 34(4):907-913, and Badval et al. (2003)supra).Model DOCA soli je posebno koristan za procenu sposobnosti jedinjenja koje se testira da smanji krvni pritisak kao i za merenje sposobnosti jedinjenja koje se testira da spreči ili odloži pojavu krvnog pritiska. Dahlov na so osetljiv (DSS) model hipertenzivnog pacova je model hipertenzije koji je osetljiv na dijetalnu so (NaCI), i opisuje se, na primer, u radu Rapp (1982) Hvpertension 4:753-763. Opisani monokrotalinski model pacova sa plućnom arterijskom hipertenzijom, na primer, in Kato et al. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51 (1): 1B-23, je pouzdan predviđač kliničke efikasnosti za lečenje plućne arterijske hipertenzije. Modeli životinja sa zastojem srca obuhvata model pacova sa DSS za zastoj srca i model aorto-kavalne fistule (AV stent), ovaj poslednji koji se opisuje, na primer, kod Norling et al. (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7:1038-1044. Druge modele životinja, kao što su testovi sa vrućom pločom, trzajem repom i formalinom, moguće je koristiti za merenje analgezičkih svojstava jedinjenja, kao i model ligacije spinalnog nerva (SNL) neuropatskog bola. Videti, na primer, (Malmberg et al. (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15). Druga svojstva i korisnosti jedinjenja moguće je pokazati korišćenjem različtiih ogleda in vitro i in vivo koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0062]Očekuje se da su jedinjenja iz ovog pronalaska korisna za lečenje i/ili sprečavanje medicinskih stanja koja odgovaraju na terapiju inhibicije NEP enzima. Očekuje se, dakle, da je pacijente koji boluju od bolesti ili poremećaja koji se leči suzbijanjem NEP enzima ili povećanjem nivoa supstrata NEP peptida, moguće lečiti primenom terapijski delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska. Na primer, očekuje se da suzbijanjem NEP, jedinjenje pospeši biološka dejstva endogenih peptida koji se metabolišu pomoću NEP, kao što su natriuretski peptidi, bombesain, bradikinini, kalcitonin, endotelini, enkefalini, neurotenzin, supstanca P i vazoaktivni intestinalni peptid. Dakle, očekuje se da jedinjenja imaju druge fiziološke aktivnosti, na primer, na renalni sistem, centralni nervni sistem, reproduktivni i gastrointestinalni sistem.
Kardiovaskularne bolesti
[0063]Potenciranjem dejstava vazoaktivnih peptida kao natriuretskih peptida i bradikinina, očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska pokažu korisnost za lečenje i/ili sprečavanje medicinskih stanja kao što su kardiovaskularne bolesti. Videti, na primer, Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev. 45:87-146 and Dempsev et al. (2009) Amer. J. of Pathologv 174(3)782-796. Kardiovaskularne bolesti od posebnog interesa obuhvataju hipertenziju i zastoj srca. Hipertenzija obuhvata, kao ilustraciju ne i kao ograničenje: primarnu hipertenziju, koja se takođe pominje kao esencijalna hipertenzija ili idiopatska hipertenzija; sekundarna hipertenzija; hipertenzija sa pratećom bolesti bubrega; ozbiljna hipertenzija sa ili bez pratećom bolesti bubrega; plućna hipertenzija, uključujući hipertenziju plućne arterije; i rezistentna hipertenzija. Bolesti srca obuhvataju, putem ilustracije a ne i ograničenja: zastoj srca usled zagušenja; akutni zastoj srca; hronični zastoj srca, na primer sa smanjenjom frakcijom izbacivanja leve komore (takođe se pominje i kao sistolični zastoj srca) ili sa očuvanom frakcijom izbacivanja leve komore (takođe se pominje kao diastoličini zastoj srca); i aktuni i hronični dekompenzovani zastoj srca, sa ili bez prateće bubrežne bolesti. Dakle, jedno izvođenje ovog pronalaska korisnost pronalazi u postupku lečenja hipertenzije, posebno primarne hipertenzije ili plućne arterijske hipertenzije, koja obuhvata primenu pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0064]Za lečenje primarne hipertenzije, terapijski delotvorna količina je obično količina koja je dovoljna da se smanji krvni prtisak pacijenta. Ovo će obuhvatiti i blagu do umerenu hipertenziju i ozbiljnu hipertenziju. Kada se koristi za lečenje hipertenzije, jedinjenje je moguće primeniti u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima kao što su antagonisti aldosterona, inhibitori enzima za pretvaranje angiotenzina i inhibitori dvostrukog dejstva enzima koji pretvara angiotenzin/neprilizin, aktivatori i stimulatori enzima 2 za pretvaranje angiotenzina (ACE2), vakcine angiotenzin II, agensi protiv dijabetesa, agensi protiv lipida, agensi protiv tromboze, antagonisti ATi receptora i inhibitori dvostrukog dejstva antagonista receptora AT1/neprilizina, antagonisti (3i-adrenergijskog receptora, antagonisti dvostrukog dejstva (3-adrenergijsog receptora /antagonisti ai-receptora, blokatori kalcijum kanala, diuretici, antagonisti receptora endotelina, inhibitori enzima koji pretvara endotelin, inhibitori neprilizina, natriuretski peptidi i njihovi analozi, antagonisti receptora čišćenja natriuretskog peptida, donatori azot oksida, nesteroidna antiinflamaciona sredstva, inhibitori fosfodiesteraze (posebno PDE- V inhibitori), agonisti receptora prostaglandina, inhibitori renina, stimulatori i aktivatori rastvorljive guanilat ciklaze, i njihove kombinacije. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska se kombinuje sa antagonistom ATi receptora, diuretikom, blokatorom kanala kalcijuma, ili njihovom kombinaciju, i koristi se za lečenje primarne hipertenzije; ili jedinjenje iz ovog pronalaska se kombinuje sa antagonistom ATi receptora, i koristi se za lečenje hipertenzije sa pratećim oboljenjem bubrega.
[0065]Za lečenje plućne arterijske hipertenzije, terapijski delotvorna količina je obično količina koja je dovoljna da se smanji plućna vaskularna rezistentnost. Drugi ciljevi terapije su da se poboljša kapacitet vežbanja kod pacijenta. Na primer, u kliničkom okruženju, terapijski delotvorna količina može biti količina koja poboljšava sposobnost pacijetna da udobno šeta tokom 6 minuta (i da pređe rastojanje od otprilike 20-40 metara). Kada se koristi za lečenje plućne arterijske hipertenzije ovo jedinjenje može da se primeni u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima kao što su a-adrenergijski antagonisti, antagonisti (3i-adrenergijskog receptora, agonisti (32-adrenergijskog receptora, inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin, antikoagulansi, blokatori kanala kalcijuma, diuretici, antagonisti receptora endotelina, PDE-V inhibitori, analozi prostaglandina, inhibitori selectivnog povrata serotonina, i njihove kombinacije. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska se kombinuje sa PDE-V inhibitorom ili inhibitorom selektivnog povrata serotonina i korišćen je za lečenje pulmonarne arterijske hipertenzije.
[0066]Ovaj pronalazak takođe nalazi korisnost u postupku za lečenje zastoja srca, posebno zastoja srca usled zagušenja (uključujući i sistolički i dijastolički zastoj srca usled zagušenja), obuhvata primenu pacijentu terapijski delotvorne količine jedinjenja iz ovog pronalaska. Najčešće, terapijski delotvorna količina je količina koja je dovoljna da se snizi pritisak krvi i/ili da se poboljšaju funkcije bubrega. U kliničkom okruženju, terapijski delotvorna količina može biti količina koja je dovoljna da se poboljša kardijalna hemodinamika, kao na primer smanjenje pritiska u levoj arteriji pluća, pritiska desne pretkomore, pritiska punjenja, i vaskularne rezistentnosti. Jedinjenje je moguće primeniti u obliku doze koja se ubrizgava u venu. Kada se koristi za lečenje zastoja srca, jedinjenje je moguće primeniti u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima kao što su antagonisti receptora adenozina, napredni prekidači krajnjeg proizvoda glikacije, antagonisti aldosterona, antagonisti ATi receptora, antagonisti Pi-adrenergijskog receptora, antagonist dvostrukog dejstva (3-adrenergijskog receptora/antagonista a-|-receptora, inhibitori himaze, digoksin, diuretici, inhibitori enzima za pretvaranje endotelina (ECE), antagonisti receptora endotelina, natriuretski peptidi i njihovi analozi, antagonisti receptora čišćenja natriuretskog peptida, donatori azot oksida, analozi prostaglandina, PDE-V inhibitori, stimulatori i aktivatori rastvorljive guanilat ciklaze, i antagonisti receptora vazopresaina. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska je moguće kombinovati sa antagonistom aldosterona, antagonistom (3i-adrenergijskog receptora, antagonistom ATi receptora, ili diuretikom, i koristiti za lečenje zastoja srca usled zagušenja.
Diareja
[0067]Kao NEP inhibitori, očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska suzbiju raspadanje endogenih enkefalinsa i zato takva jedinjenja mogu takođe da pronađu primenu za lečenje dijareje, uključujući infektivnu i sekrecionu/vodenu dijareju. Videti, na primer, Baumer et al. (1992) Gut 33:753-758; Farthing
(2006) Digestive Diseases 24:47-58; and Marcais-Collado (1987) Eur. J. Pharmacol. 144(2): 125-132.
Kada se koriste za lečenje dijareje, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa jednom ili više dodatnih antidijarealnih terapija.
Bubrežne bolesti
[0068]Potenciranjem dejstava vazoaktivnih peptida kao što su natriuretski peptidi i bradikinin, očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska pojačaju funkciju bubrega (videti Chen et al. (1999) Circulation 100:2443-2448; Lipkin etal. (1997) Kidney Int. 52:792-801; and Dussaule et al. (1993) Clin. Sci. 84:31-39) i nađu primenu u lečenju i/ili sprečavanju bolesti bubrega. Bolesti bubrega od posebnog interesa obuhvataju dijabetesnu nefropatiju, hroničnu bolest bubrega, proteinuriju, i posebno akutnu povredu bubrega ili akutni zastoj bubrega (videti Sharkovska et al. (2011) Clin. Lab. 57:507-515 and Newaz et al. (2010) Renal Failure 32:384-390). Kada se koristi za lečenje bolesti bubrega, jedinjenje može da se primeni u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima kao što su inhibitori enzima za pretvaranje angiotenzina, antagonisti AT-| receptora, i diuretici.
Preventivna terapija
[0069]Potenciranjem dejstava natriuretskih peptida, očekuje se korisnost jedinjenja iz ovog pronalaska i u preventivnoj terapiji, usled antihipertrofnih i antifibroznih dejstava natriuretskih peptida (videti Potter et al. (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366), na primer za sprečavanje napredovanja zastoja srca posle infarkta miokarda, sprečavanje arterijske restenoze posle angioplastije, sprečavanje zadebljanja zidova krvnog suda posle vaskularnih operacija, sprečavanje ateroskleroze, i sprečavanje dijabetesne angiopatije.
Glaukom
[0070]Potenciranjem dejstava natriuretskih peptida, očekuje se korisnost jedinjenja iz ovog pronalaska i za lečenje glaukoma. Videti, na primer, Diestelhorst et al. (1989) International Ophthalmology 12:99-101. Kada se koriste za lečenje glaukoma, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa jednom ili više dodatnih sredstava protiv glaukoma.
Ublaženje bola
[0071]Kao NEP inhibitori, očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska suzbiju raspadanje endogenih enkefalinsa i zato takva jedinjenja mogu takođe da pronađu primenu kao analgetici. Videti, na primer, Roques et al. (1980) Nature 288:286-288 and Thanavvala et al. (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Kada se koriste za lečenje bola, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa jednim ili više dodatnih antinociceptivnih lekova kao što su inhibitori aminopeptidaze N ili dipeptidyl peptidaze III, nesteroidni antiinflamacioni agensi, inhibitori povrata monoamina, relaksanti mišića, antagonisti NMDA receptora, agonisti receptora opioida, agonisti receptora 5-HTidserotonina, i triciklični antidepresivi.
Druge primene
[0072]Zbog njihovih svojstava za NEP inhibiciju, očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska budu korisna i kao sredstva protiv kašlja, kao i da se nađu korisnim za lečenje portalne hipertenzije povezane sa cirozom jetre (videti Sansoe et al. (2005) J. Hepatol. 43:791-798), kancer (videti Veselv (2005) J. Investigative Med. 53:360-365), depresija (see Noble et al. (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11:145-159), menstrualni poremećaji, prevremeni porođaj, preeklampsija, endometrioza, reproduktivni poremećaji (na primer, neplodnost muškarca i žene, sindrom policističnog jajnika, neuspešna implantacija), i seksualna disfunkcija muškarca i žene, uključujući erektilnu disfunkciju muškarca i poremećaj seksualnog nadražaja žene. Preciznije, očekuje se korisnost jedinjenja iz ovog pronalaska u lečenju seksualne disfunkcije žena (videti Pryde et al. (2006) J. Med. Chem. 49:4409-4424), koja se često definiše kao teškoća ili nesposobnost pacijentkinje da pronađe zadovoljstvo u seksualnom izrazu. Ovo obuhvata raznovrsne poremećaje seksualnosti kod žena uključujući, kao ilustraciju ne i kao ograničenje, hipoaktivni seksualni nagon, poremećaj seksualnog nadražaja, orgazmički poremećaj i poremećaj bola tokom seksualnog odnosa. Kada se koriste za lečenje takvih poremećaja, posebno seksualne disfunkcije žena, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati jednim ili više sledećih sekundarnih agenasa: PDE-V inhibitori, agonisti dopamina, agonisti receptora estrogena i/ili antagonisti, androgeni, i estrogeni. Zbog njihovih svojstava NEP inhibicije, očekuje se takođe da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju antiinflamatorna svojstva, i očekuje se da imaju korisnost kao takva, posebno kada se koriste u kombinaciji sa statinima.
[0073]Najnovije studije ukazuju da NEP igra ulogu u regulisanju funkcije nerva kod dijabetesa usled nedostatka insulina i gojaznosti indukovane načinom ishrane indukovana gojaznost. Coppev et al.
(2011) Neuropharmacologv 60:259-266. Samim tim, zbog svojih svojstava u pogledu suzbijanja NEP enzima, očekuje se korisnost jedinjenja iz ovog pronalaska u obezbeđivanju zaštite od oštećenja kože prouzrokovane dijabetesom ili gojaznošću indukovanom načinom ishrane.
[0074]Količina jedinjenja iz ovog pronalaska data u svakoj dozi ili ukupna količina data na dan može biti unapred određena na individualnoj bazi za pacijenta uzimanjem u obzir brojnih činilaca, uključujući prirodu i ozbiljnost pacijentovog stanja, stanje koje se leči, starost, težinu, i opšte zdravlje pacijenta, toleranciju pacijenta na aktivni sastojak, put primene leka, farmakološke činioce kao što je aktivnost, efikanost farmakokinetičkih i toksikoloških profila jedinjenja i bilo koje sekundarne agense koji se primenjuju kao lek, i slično. Lečenje pacijenta koji boluje od bolesti ili medicinskog stanja (kao što je hipertenzija) može da počne sa unapred određenom dozom ili dozom koju odredi lekar, i nastaviće se tokom vremenskog perioda neophodnog da se spreče, poboljšaju, potisnu, ili ublaže simptomi bolesti ili medicinskog stanja. Pacijenti koji prolaze takvu terapiju će obično biti nadzirani na rutinskoj bazi da se odredi delotvornost terapije. Na primer, kod lečenja hipertenzije, merenja krvnog pritiska moguće je koristiti za određivanje delotvornosti terapije. Slični indikatori za druge bolesti i stanja koji su ovde opisani, su dobro poznati i lako dostupni lekaru koji je preuzeo lečenje. Neprstano praćenje stanja pacijenta od strane lekara će osigurati da se optimalna količina jedinjenja iz ovog pronalaska primeni u dato vreme, kao i da se olakša određivanje trajanja lečenja. Ovo je od posebnog značaja kada se primenjuju i sekundarni agensi, jer njihova selekcija, doziranje, i tajanje terapije mogu zahtevati podešavanje. Na ovaj način, režim lečenja i raspored doziranja moguće je podesiti tokom terapije tako da se primeni najniža količina aktivnog sastojka koja ispoljava željenu delotvornost, da se primena
nastavi samo onoliko koliko je neophodno da se uspešno leči bolest ili medicinsko stanje.
Alati korinje. Na ovaj način,
[0075]Kako se jedinjenja iz ovog pronalaska metabolišuin vivona jedinjenja koja imaju aktivnost kao inhibitori neprilizina, ona su takođe korisna kao istraživački alati za ispitivanje ili proučavanje bioloških sistema ili uzoraka koji imaju NEP enzim, na primer za proučavanje bolesti u kojima NEP enzim ili njegovi peptidni supstrati igraju ulogu. Prema tome, ovaj pronalazak nalazi primenu u postupku korišćenja jedinjenja iz ovog pronalaska kao istraživačkog alata, koji obuhvata sprovođenje bioloških ogleda korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska. Bilo koji pogodan biološki sistem ili uzorak koji ima NEP enzim može biti korišćen u takvim studijama koje je moguće izvesti bilo in vitro ili in vivo. Predstavici bioloških sistema ili uzoraka pogodnih za takve studije obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, ćelije, ćelijske ekstrakte, membrane plazme, uzorke tkiva, izolovane organe, sisare (kao što su miševi, pacovi, gvinejska prasad, zečevi, psi, svinje, ljudi, i tako dalje), i slično, sa sisarima koji su poseban predmet interesovanja. Na primer, aktivnost NEP enzima kod sisara može biti suzbijena primenom količine jedinjenja iz ovog pronalaska za suzbijanje NEP enzima. Ova jedinjenja je moguće koristiti kao istaživačke alate sprovođenjem bioloških ogleda koji koriste takva jedinjenja.
[0076]Kada se koriste kao istaživački alat, biološki sistem ili uzorak koji ima NEP enzim se obično dovodi u kontakt sa količinom jedinjenja iz ovog pronalaska koja suzbija dejstvo NEP enzima. Pošto se biološki sistem ili uzorak izloži jedinjenju, dejstva suzbijanja NEP enzima se određuju korišćenjem uobičajenih postupaka i opreme, kao što je merenje vezivanja receptora u ogledu vezivanja ili merenje ligandom posredovanih pramena u funkcionalnom ogledu. Izlaganje obuhvata dovođenje u kontakt ćelija ili tkiva sa jedinjenjem, primenu kristalnog jedinjenja sisaru, na primer Lp., p.o, i.v., s.c, ili primenu leka udisanjem, i tako dalje. Ovaj korak određivanja može obuhvatiti merenje odgovora (kvantitativna analiza) ili obuhvatiti pravljenje zapažanja (kvalitativna analiza). Merenje odgovora obuhvata, na primer, određivanje dejstava jedinjenja na biološki sistem ili uzorak korišćenjem uobičajenih procedura i opreme, kao što su ogledi sa aktivnošću enzima i merenje supstrata enzima i promene posredovane proizvodom u funkcionalnim ogledima. Rezultati ogleda mogu biti korišćeni da se odredi nivo aktivnosti kao i količina jedinjenja neophodna da se postigne željeni rezultat, to znači, količina koja suzbija NEP enzim. Najčešće, korak određivanja će obuhvatiti određivanje dejstava suzbijanja NEP enzima.
[0077]Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti kao istraživačke alate za procenu drugih hemijskih jedinjenja, i zato su takođe korisna za oglede skeniranja da se otkriju, na primer, nova jedinjenja koja imaju aktivnost koja suzbija NEP Zato ovaj pronalazak pronalazi korisnost u postupku procene jedinjenja koja su predmet testiranja u biološkom ogledu, obuhvata: (a) sprovođenje biološkog ogleda sa jedinjenjima koja se testiraju da se obezbedi prava vrednost ogleda; (b) sprovođenje biološkog ogleda sa jedinjenjem iz ovog pronalaska da se obezbedi druga vrednost ogleda; pri čemu se korak (a) sprovodi bilo pre, posle ili istovremeno sa korakom (b); i (c) upoređivanjem prve vrednosti ogleda iz koraka (a) sa drugom vrednošću ogleda iz koraka (b). Primeri bioloških ogleda obuhvataju ogled suzbijanja NEP enzima. Na ovaj način, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste kao standardi u ogledu koji omogućava poređenje rezultata dobijenih sa jedinjenjem koje je predmet testiranja i sa jedinjenjem iz ovog pronalaska da se utvrde ona jedinjenja koja se testiraju koja imaju pretežno jednaku ili superiornu aktivnost, ako je ima. Na primer, pKi podaci za jedinjenja koja su predmet testiranja ili grupa jedinjenja koja su predmet testiranja se poredi sa podacima pKI za jedinjenje iz ovog pronalaska da se odrede ona jedinjenja koja su predmet testiranja koja imaju željena svojstva, na primer, jedinjenja koja se testriaju imaju pKi vrednost otprilike jednaku ili superiornu u odnosu na jedinjenje iz ovog pronalaska, ukoliko postoje. Ovo obuhvata i generisanje uporednih podataka (korišćenjem odgovarajućih ogleda) i analizu podataka koji se testiraju da se utvrde jedinjenja koja su u ovom testiranju predmet interesovanja.
[0078]Ovaj pronalazak takođe ima korisnost u postupku proučavanja biološkog sistema ili uzorka koji obuhvata NEP nezim, ovaj postupak obuhvata: (a) dovođenje u kontakt biološkog sistema ili uzorka sa jedinjenjem iz ovog pronalaska; i (b) određivanje dejstava koja prouzrokuje jedinjenje na biološki sistem ili uzorak.
FARMACEUTSKE SUPSTANCE I FORMULACIJE
[0079]Jedinjenja iz ovog pronalaska se obično primenjuju pacijentu u obliku farmaceutske supstance ili formulacije. Takve farmaceutske supstance moguće je primeniti pacijentu bilo kojim prihvatljivim putem primene uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, rektalni, vaginalni, nazalni, inhalirani, topikalni (uključujući transdermalni), okularni i parenteralni način primene. Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je primeniti, na primer oralno, u više doza na dan (na primer, dve, tri, ili četiri doze dnevno), u samo jednoj dnevnoj dozi ili u jednoj nedeljnoj dozi. Jasno je da je bilo koji oblik jedinjenja iz ovog pronalaska, (to jest, slobodna baza, slobodna kiselina, farmacutski priihvatljiva so, solvat, itd.) koji je pogodan za određeni režim primene moguće koristiti u farmaceutskim supstancama kako se ovde razmatra.
[0080]Prema tome, u jednom izvođenju, ovaj se pronalazak odnosi na farmacutsku supstancu koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje iz ovog pronalaska. Supstance koje mogu da sadrže druge terapijske i/ili druge agense formulacije ako se želi. Kada se razmatraju supstance, "jedinjenja iz ovog pronalaska" moguće je takođe ovde pominjati kao 'aktivni sastojak', da se napravi razlika između njih i drugih komponenata formulacije, kao što je nosač. Zato, jasno je da pojam 'aktivni sastojak' obuhvata jedinjenja iz formule I kao i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i prolekove tog jedinjenja.
[0081]Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska obično sadrže terapijski delotvornu količinu jedinjenja iz ovog pronalaka. Stručnjaci u ovoj oblasti će uvideti, međutim, da farmaceutska supstanca može da sadrži više od terapijski delotvorne količine, kao što su supstance u rasutom stanju, ili manje od terapijski delotvorne količine, to jest, pojedinačnih jediničnih doza projektovanih za višestruku primenu da se postigne terapijski delotvorna količina. Obično, supstanca će sadržati od oko 0,01-95 wt% aktivnog sastojka, uključujući, od oko 0,01-30 wt%, kao što je od oko 0,01-10 wt%, sa stvarnom količinom koja zavisi od same formulacije, puta primene, učestalosti doziranja, i tako dalje. U jednom izvođenju, supstanca pogodna za oblik oralne doze, na primer, može da sadrži oko 5-70 wt%, ili od oko 10-60 wt% aktivnog sastojka.
[0082]Bilo koji uobičajeni nosač ili ekscipijent moguće je koristiti u farmaceutskim supstancama iz ovog pronalaska. Izbor određenog nosača ili ekscipijenta, ili kombinacije nosača ili ekscipijenata, će zavisiti od režima primene koji se koristi za lečenje određenog pacijenta ili tipa medicinskog stanja ili stanja bolesti. U ovom smislu, priprema pogodne supstance za određeni režim primene je u priličnoj meri obuhvaćena u obim farmaceutskih stručnjaka. Pored toga, nosači ili ekscipijenti korišćeni za takve supstance su komercijalno dostupni. Kao još jednu ilustraciju, uobičajene tehnike su opisane u priručniku Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, Lippincott VVilliams & VVhite, Baltimore, Maryland (2000); and H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems, 7th Edition, Lippincott VVilliams & VVhite, Baltimore, Marvland (1999).
[0083]Predstavnici primera materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sledeće: šećeri, kao što je laktoza, glukoza i saharoza; škrobovi, kao što je škrob i krompirov škrob; celuloza, kao što je mikrokristalina celuloza, i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijenti, kao što je kako prah i supozitorijski voskovi; ulja, kao što je kikiriki ulje, ulje semena pamuka, ulje šafrana, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje zrna soje, glikoli, kao što je propilen glikol, polioli, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol, estri, kao što je etil oleat i etil laurat; agar; puferska sredstva, kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginijska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol; fosfatni puferski rastvori; komprimovani potisni gasovi; kao što su hlorofluorougljenici i hidrofluorougljenici; i druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim supstancama.
[0084]Farmaceutske supstance se obično pripremaju detaljnim i dubokim mešanjem ili stapanjem aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i jednim ili više opcionih sastojaka. Ravnomerno stopljena mešavina koja se dobije kao rezultat može zatim da se oblikuje ili uspe u tablete, kapsule, pilule, kanistere, patrone, dozatore i slično korišćenjem uobičajenih proizvoda i opreme.
[0085]U jednom izvođenju, farmaceutske supstance su pogodne za oralnu primenu. Pogodne supstance za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula, tableta, pilula, lozengi, kaheta, dražeja, prahova, granula; rastvora ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; tečne emulzije ulja u vodi ili vode u ulju; eliksiri ili sirupi; i slično; svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka.
[0086]Kada je predviđen za oralnu primenu u obliku čvrste doze (kapsule, tablete, pilule i slično), supstanca će obično da obuvhati aktivni sastojak i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, oblici doze mogu takođe da obuhvate: punioce ili produživače, kao što su škrobovi, mikrokristalna celuloza, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silikatna kiselina; vezivna sredstva, kao što je karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; humektanti, kao što je glicerol; dezintegraciona sredstva, kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, škrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, izvesni silikati, i/ili natrijum karbonat; agensi za usporavanje rastvora, kao što je parafin; ubrzivači apsorpcije, kao što su jedinjenja četvorovalentnog amonijaka; sredstva za ovlaživanje, kao što je cetil alkohol i/ili glicerol monostearat; apsorbenti, kao što je kaolin i/ili bentonit glina; lubrikanti, kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, polietilen glikol kao čvrsta supstanca, natrijum lauril sulfat, i/ili njihove mešavine; sredstva za bojenje; i puferska sredstva.
[0087]Sredstva za otpuštanje, sredstva za ovlaživanje, sredstva za oblaganje, sredstva za zaslađivanje, poboljšanje ukusa i parfimisanje, konzervansi i antioksidansi mogu takođe biti prisutni u farmacutskim supstancama. Primeri sredstava za oblaganje za tablete, kapsule, pilule i slično, obuhvataju ona koja se koriste za enterne obloge, kao što je celulozni acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilcelulozni ftalat, metakrilna kiselina - kopolimeri estra metrakrilne kiseline, celulozni acetat trimelitat, karboksimetil etil celuloza, hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat, i slični. Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa obuhvataju: antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što je askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfat natrijum sulfit i slični; antioksidansi rastvorljivi u vodi, kao što je askorbil palmitat, butilisani hidroksianizol, butilisani hidroksitoluen, lecitin, propil galat, alfa tokoferol, i slični; i sredstva za stvaranje metalnih kompleksa, kao što je limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina, sorbitol, tartarna kiselina, fosforna kiselina, i slično.
[0088]Supstance mogu takođe da budu formulisane da obezbede sporo ili kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka korišćenjem, samo kao primer, hidroksipropil metil celuloze u različitim proporcijama ili drugim polimernim matricama, lipozomima i/ili mikrosferama. Pored toga farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu da budu formulisane tako da otpuštaju samo aktivni sastojak, ili preferencijalno, u izvesnom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri supstanci za ugradnju koje je moguće koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može da bude u obliku mikrokapsule, opciono sa jednim ili više gore pomenutih ekscipijenata.
[0089]Pogodni tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju, samo kao ilustraciju, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Tečni oblici doze obično obuhvataju aktivni sastojak i inertni razblaživač, kao što je na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi rastvaranja i emulzifikatori, kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (na primer, semena pamuka, kikirikija, kukuruza, ulje klica (pšeničnih), masline, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masne kiseline sorbitana, i njihove mešavine. Suspenzije mogu da sadrže suspenziona sredstva kao što su, na primer, etoksilisani izostearilni alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.
[0090]Kada je predviđen za oralnu primenu, farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu biti spakovane u obliku jedinične doze. Pojam "oblik jedinične doze" se odnosi na fizički diskretnu jedinicu pogodnu za doziranje pacijentu, to jest, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvede željeno terapijsko dejstvo bilo samostalno ili u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih jedinica. Na primer, takvi oblici jedinične doze mogu da budu kapsule, tablete, pilule, i slično.
[0091]U drugom izvođenju, supstance iz ovog pronalaska su pogodne za primenu inhaliranjem, i obično će biti u obliku aerosola ili praha. Takve supstance se generalno primenjuju korišćenjem dobro poznatih uređaja za primenu, kao što je nebulizator, suvi prah ili inhalator izmerene doze. Uređaji-nebulizatori proizvode vazdušnu struju velike brzine koja prouzrokuje da se supstanca rasprši kao magla koja se nosi u disajni trakt pacijenta. Primer formulacije nebulizatora obuhvata aktivni sastojak rastvoren u nosaču da se formira rastvor, ili mikronizovan ili kombinovan sa nosačem da se formira suspenzija mikronizovanih čestica veličine odgovarajuće za udisanje. Inhalatori suvog praha primenjuju aktivni sastojak kao prah u obliku za sipanje koji se disperguje tokom pacijentovog udisanja u vazdušni tok. Primer formulacije suvog praha obuhvata suvo sjedinjen aktivni sastojak sa ekscipijentom kao što je laktoza, škrob, manitol, dekstroza, polilaktična kiselina, polilaktid ko-glikolid, i njihove kombinacije. Inhalatori izmerene doze ispuštaju izmerenu količinu aktivnog sastojka korišćenjem komprimovanog potisnog gasa. Primer formulacije izmerene doze obuhvata rastvor ili suspenziju aktivnog sastojka u razvodnjenom potiskivaču, kao što je hlorofluorougljenik ili hidrofluoroalkan. Opcione komponente takvih formulacija obuhvataju ko-rastvarače, kao što je etanol ili pentan, i surfaktante, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina, lecitin, glicerin, i natrijum lauril sulfat. Takve supstance se obično pripreme dodavanjem hidrofluoroalkana ohlađenog ili pod pritiskom u odgovarajuću posudu koja sadrži aktivni sastojak, etanol (ako postoji) i surfaktant (ako postoji). Da bi se pripremila suspenzija, aktivni sastojak se mikronizuje i zatim se kombinuje sa potiskivačem. Alternativno, formulaciju suspenzije je moguće pripremiti sušenjem raspršene obloge surfaktanta na mikronizovanim česticama aktivnog sastojka. Formulacija se zatim učitava u aerosolni kanister, koji formira deo inhalatora.
[0092]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je primeniti parenteralno (na primer, potkožnom, intravenoznom, intramuskularnom, ili intraperitonealnom injekcijom). Za takvu primenu, aktivni sastojak se daje u sterilnom rastvoru, suspenziji, ili emulziji. Primeri rastvarača za pripremu takvih formulacija obuhvataju vodu, fiziološki rastvor, alkohole slabe molekularne težine kao što je propilen glikol, polietilen glikol, ulja, želatin, estre masne kiseline kao što je etil oleat, i slični. Parenteralne formulacije mogu takođe da sadrže jedan ili više antioksidanasa, rastvarača, stabilizatora, konzervansa, sredstava za ovlaživanje, emulzifikatora, i disperzionih sredstava. Surfaktanti, dodatna stabilizaciona sredstva ili sredstva za podešavanje pH (kiseline, baze ili puferska sredstva) i antioksidansi su posebno korisni da obezbede stabilnost za formulaciju, na primer, da minimizuju ili izbegnu hidrolizu estra i amid veza, ili dimerizaciju tiola koja može biti prisutna u ovom jedinjenju. Sterilizacija ovih formulacije može biti izvršena upotrebom sterilne podloge koja se ubrizgava, agensa sterilizacije, filtracije, iradijacije, ili toplote. U jednom određenom izvođenju, parenteralna formulacija obuhvata vodeni rastvor ciklodekstrina kao farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodni ciklodekstrini obuhvataju ciklične molekule koji sadrže šest ili više a-D-glukopiranoznih jedinica povezanih na 1,4 pozicije vezama kao što je amilaza, (3-ciklodekstrin ili cikloheptaamiloza. Primeri ciklodekstrina obuhvataju derivate ciklodekstrina kao što je hidroksipropil i sulfobutil etar ciklodekstrine kao što je hidroksipropil-(3-ciklodekstrin i sulfobutil etar (3-ciklodekstrin. Primeri pufeskih sredstava za takve formulacije obuhvataju puferska sredstva na bazi karboksilnih kiselina kao što su puferski rastvori citrat, laktat i maleat.
[0093]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je primeniti transdermalno korišćenjem poznatih sistema i ekscipijenata trandsdermalne isporuke. Na primer, jedinjenje može biti umešano sa pojačavačima prodiranja, kao što je propilen glikol, polietilen glikol monolaurat, azacikloalkan-2-oni i slični, i inkorporirani u flaster ili sličan sistem isporuke. Dodatne ekscipijente uključujući sredstva za želiranje, emulzifikatore i puferska sredstva, moguće je koristiti u takvim transdermalnim supstancama po želji.
Sekundarna sredstva
[0094]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti kao jedinu terapiju za bolesti ili ih je moguće kombinovati sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava kako bi se dobilo željeno terapijsko dejstvo. Dakle, u jednom izvođenju, farmaceutske supstance iz ovog pronalaska sadrže druge lekove tako da se primenjuju zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Na primer, supstanca može još da obuhvati jedan ili više lekova (takođe se pominju kao "sekundarno sredstvo(a)"). Takva terapijska sredstva su dobro poznata u ovoj oblasti, i obuhvataju antagoniste receptora adenozina, antagoniste a-adrenergijskog receptora, antagoniste(3i-adrenergijskog receptora, agoniste (32-adrenergijskog receptora, antagonist dvostrukog dejstva (3-adrenergijskog receptora /antagoniste a-|-receptora, napredne prekidače krajnjeg proizvoda glikacije, antagoniste aldosterona, inhibitore sintaze aldosterona, inhibitore aminopeptidaze N, androgene, inhibitore angiotenzin pretvarajućeg enzima i inhibitore dvostrukog dejstva angiotenzin pretvarajućeg enzima/neprilizina, aktivatore i stimulatore angiotenzin pretvarajućeg enzima 2, vakcine angiotenzin-ll, antikoagulanse, sredstva protiv dijabetesa, sredstva protiv dijareje, sredstva protiv glaukoma, sredstva protiv lipida, antinociceptivna sredstva, sredstva protiv tromboze, antagoniste ATi receptora i inhibitore dvostrukog dejstva antagonista ATi receptora /neprilizina i multifunkcionalni blokatori receptora angiotenzina, antagoniste receptora bradikinina, blokatore kanala kalcijuma, inhibitore himaze, dioksin, diuretike, agoniste dopamina, inhibitore endotelin pretvaranja enzima, antagoniste receptora endotelina, inhibitore HMG-CoA reduktaze, estrogene, agoniste i/ili antagoniste receptora estrogena, inhibitore povrata monoamina, relaksante mišića, natriuretske peptide i njihove analoge, antagoniste receptora klirensa natriuretskog peptida, inhibitori neprilizina, donatore azot oksida, ne-steroidne antiinflamatorne agense, antagoniste receptora N-metil d-aspartata, agoniste receptora opioida, inhibitori fosfodiesteraze, analoge prostaglandina, agoniste receptora prostaglandina, inhibitore renina, inhibitori selektivnog povrata serotonina, blokatore kanala natrijuma, stimulatore i aktivatore rastvorljive guanilat ciklaze, triciklične antidepresive, antagoniste receptora vazopresina, i njihove kombinacije. Specifični primeri ovih agenasa su ovde detaljno opisani.
[0095]S tim u skladu, u još jednom varijantnom rešenju pronalaska, farmaceutska supstanca obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska, drugi aktivni sastojak, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Treće, četvrte itd. aktivne sastojke moguće je takođe obuhvatiti u ovoj supstanci. U kombinovanoj terapiji, količina jedinjenja iz ovog pronalaska koje se primenjuje kao i količina sekundarnih agenasa, može da bude manja od količine koja se obično primenjuje u monoterapiji.
[0096]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je fizički pomešati sa drugim aktivnim sastojkom da se formira supstanca koja sadrži oba sredstva; ili svako sredstvo može biti prisutno u odvojenom i distinktivnim supstancama koje se primenjuju pacijentu istovremeno ili u odvojenim vremenskim periodima. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se kombinuje sa drugim aktivnim sredstvom korišćenjem uobičajenih postupaka i opreme da se formira kombinacija aktivnih sastojaka koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska i neki drugi aktivni sastojak. Pored toga, aktivne sastojke moguće je kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da se formira farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska, drugi aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv nosač. U ovom izvođenju, komponente ove supstance se obično mešaju ili stapaju da se stvori fizička mešavina. Fizička mešavina se zatim primeni u terapijski delotvornoj količini korišćenjem bilo kog od ovde opisanih puteva.
[0097]Alternativno, aktivna sredstva mogu ostati odvojena i distinktivna pre primene pacijentu. U ovom izvođenju, sredstva se ne mešaju fizički zajedno pre primene već se primenjuju istovremeno ili u odvojenim vremenima kao odvojene supstance. Takve supstance moguće je spakovati odvojeno ili moguće je spakovati zajedno u komplet. Kada se primenjuju u odvojenim vremenskim periodima, sekundarni agens će se obično primeniti manje od 24 sata posle primene jedinjenja iz ovog pronalaska, koji se kreće u opsegu bilo kom od primene istovremeno sa primenom jedinjenja iz ovog pronalaska do oko 24 sata posle doze. Ovo se takođe pominje kao primena leka u sledu. Zato, jedinjenje iz ovog pronalaska moguće je oralno primeniti istovremeno ili u sledu sa drugim aktivnim sastojkom korišćenjem dve tablete, sa jednom tabletom za svaki aktivni sastojak, pri čemu u sledu (sekvencijalno) može značiti primenu odmah posle primene jedinjenja iz ovog pronalaska ili u neko unapred određeno vreme kasnije (na primer, sat kasnije ili tri sata kasnije). Takođe se razmatra da sekundarno sredstvo može da se primeni više od 24 sata posle primene jedinjenja iz ovog pronalaska. Alternativno, ovu kombinaciju je moguće primeniti različitim putevima primene, to jest, jednu oralno i drugu inhalacijom.
[0098]U jednom izvođenju, ovaj komplet obuhvata prvi oblik doziranja koji obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska i barem jedan dodatni oblik doziranja koji obuhvata jedan ili više sekundarnih sredstava iznetih ovde, u količinama dovoljnim da se izvedu postupci iz ovog pronalaska. Prvi oblik doziranja i drugi (ili treći, itd.) oblik doziranja zajedno obuhvataju terapijski delotvornu količinu aktivnog sredstva za lečenje ili sprečavanje bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta.
[0099]Sekundarni agens(i), kada se obuhvate, su prisutni u terapijski delotvornoj količini tako da se oni obično primene u količini koja proizvodi terapijski korisno dejstvo kada se primeni zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Sekundarni agens može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, solvata, optički čistog stereoizomera, i tako dalje. Sekundarni agens može takođe da bude u obliku proleka, na primer, jedinjenje koje ima grupu karboksilne kiseline koja je esterifikovana. Dakle, sekundarni agensi navedeni ovde su predviđeni da obuhvate sve takve oblike, i komercijalno su dostupni ili mogu biti pripremljeni korišćenjem uobičajenih postupaka i reagenasa.
[0100]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom receptora adenozina, gde su kao primeri predstavnika obuhvaćeni, ali se ne ograničavaju na, naksifilin, rolofilin, SLV-320, teofilin, i tonapofilin.
[0101]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom a-adrenergijskog receptora, za koji primeri predstavnika obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, doksazosin, prazosin, tamsulozin, i terazosin.
[0102]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je takođe primeniti u kombinaciji sa antagonistom p-|-adrenergijskog receptora ("p-|-blokatora"). Predstavnici p-|-blokatora obuhvataju, ali se ne ogrnaičavaju na, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaksolol, bevantolol, bizoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridin, butofilolol, karazolol, karteolol, karvedilol, celiprolol, cetamolol, kloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol kao što je metoprolol sukcinat i metoprolol tartrat, moprolol, nadolol, nadoksolol, nebivalol, nipradilol, oksprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, praktolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, ksibenolol, i njihove kombinacije. U jednom određenom izvođenju, p-|-antagonist se bira iz atenolola, bisoprolola, metoprolola, propranolola, sotalola, i njihovih kombinacija. Obično, Pi-blokiran će biti primenjen u količini dovoljnoj da se obezbedi od oko 2-900 mg po dozi.
[0103]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa agonistom p2-adrenergijskog receptora, gde su kao primeri predstavnika obuhvaćeni, ali se ne ograničavaju na, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indakaterol, izoetarin, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalin, vilanterol, i slične Obično, agonist P2-adrenergijskog receptora će se primeniti u količini dovoljnoj da se obzbedi od oko 0,05-500 ug po dozi.
[0104]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa naprednim prekidačima krajnjeg proizvoda glikacije (AGE), gde su kao primeri obuhvaćeni, samo kao ilustracija a ne i kao ograničenje, alagebrijum (ili ALT-711), i TRC4149.
[0105]U jednom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom aldosterona, gde su kao primeri predstavnika obuhvaćeni, ali se ne ograničavaju na, eplerenon, spironolakton, i njihove kombinacije. Obično, antagonist aldosterona će biti primenjen u količini dovoljnoj da se obezbedi od oko 5-300 mg na dan.
[0106]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom aminopeptidaze N ili dipeptidil peptidaze III, gde su kao primeri obuhvaćeni, samo kao ilustracija a ne i kao ograničenje, bestatin i PC 18 (2-amino-4-metilsulfonil butan tiol, metionin tiol).
[0107]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je takođe primeniti u kombinaciji sa inhibitorom angiotenzin pretvarajućeg enzima (ACE). Predstavnici ACE inhibitora obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, kvinapril( accupril),alacepril, benazepril, benazeprilat, kaptopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moeksipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, hinapril, hinaprilat, ramipril, ramiprilat, saralasin acetat, spirapril, temokapril, trandolapril, zofenopril, i njihove kombinacije.
[0108]U određenom izvođenju, ACE inhibitor se bira iz: benazeprila, kaptoprila, enalaprila, lisinoprila, ramiprila, i njihove kombinacije. Obično, ACE inhibitor će biti primenjen u količini dovoljnoj da se obezbedi od oko 1-150 mg na dan. U jednom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom sa dvostrukim delovanjem angiotenzin pretvarajućeg enzima/neprilizina (ACE/NEP), čiji primeri obuhvataju ali se ne ograničavaju na: AVE-0848 (f4S,7S,72DRJ-7-[3-metil-2fSJ-sulfanilbutiramido]-6-okso-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]-ben-zazepin-4-karboksilne kiseline); AVE-7688 (ilepatril) i njegovo roditeljsko jedinjenje; BMS-182657 (2-[2-okso-3 (SJ-[3-fenil- 2('SJ-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il]sirćetna kiselina); CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2CSJ-sulfanilpentanamido]ciklopentil-karbonil]-L-triptofan); fasidotril; fasidotrilat; enalaprilat; ER-32935 ((3R,6S,9aR)- 6-[3(SJ-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5-oksoperhidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-karboksilna kiselina); gempatrilat; MDL- 101264 ((4S,7S,12bR)-7-[2fSJ-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-okso-1,2,3,4,6,7,B,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina); MDL-101287 ([4S-[4a,7a(R<*>),12bp]]-7-[2-(karboksimetil)-3-fenilpropionamido]-6-okso-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksilna kiselina); omapatrilat; RB-105 (N-[2CS;-(merkaptometil)-3Cf?)-fenilbutil]-L-alanin); sampatrilat; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-hidroksifenil)-3-(3- merkaptopropionil)tiazolidin-4-ilkarbonil]-L-fenilalanin); Sch-50690 (N-[1( S)-karboksi-2-[N2-(metanesulfonil)-L- lizilamino]etil]-L-valil-L-tirozin); i njihove kombinacije. U jednom određenom izvođenju, ACE/NEP inhibitor se bira iz: AVE-7688, enalaprilata, fasidotrila, fasidotrilata, omapatrilata, sampatrilata, i njihovih kombinacija.
[0109]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa aktivatorom ili stimulatorom angiotenzin-pretvarajućeg enzima 2 (ACE2).
[0110]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa vakcinom angiotenzin-ll, čiji primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na ATR12181 i CYT006-AngQb.
[0111]U jednom izvođenju jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antikoagulansom, gde se kao primeri predstavnika obuhvataju, ali bez ograničavanja na: kumarine kao što je varfarin; heparin; i direktni inhibitori trombina kao što je argatroban, bivalirudin, dabigatran, i lepirudin.
[0112]U nekom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa sredstvom protiv dijabetesa. Predstavnici sredstava protiv dijabetesa obuhvataju injektibilne lekove kao i oralno delotvorne lekove i njihove kombinacije. Primeri injektibilnih lekova obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, insulin i derivate insulina. Primeri oralno delotvornih lekova obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: biguanide kao što je metformin; antagoniste glukagona; inhibitore a-glukozidaze kao što je akarboza i miglitol; inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV inhibitori) kao što je alogliptin, denagliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, i vildagliptin; meglitinide kao što su repaglinid; oksadiazolidinedioni; sulfoniluree kao što je hlorpropamid, glimepirid, glipizid, gliburid, i tolazamid; tiazolidinedioni kao što je pioglitazon i roziglitazon; i njihove kombinacije.
[0113]U drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa terapijama protiv dijareje. Općini predstavnici za lečenje obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, rastvore oralne rehidracije (ORS), loperamid, difenoksilat, i bizmut subsalicilat.
[0114]U još jednom drugom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa sredstvom protiv glaukoma. Predstavnici sredstava protiv glaukoma obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: a-adrenergijske agoniste kao što je brimonidin; antagoniste p-|-adrenergijskog receptora; topikalne pi-blokatore kao što je betaksolol, levobunolol, i timolol; inhibitore karbonske anhidraze kao što je acetazolamid, brinzolamid, ili dorzolamid; holinergijske agoniste kao što je cevimelin i DMXB-anabazein; jedinjenja epinefrina; miotici kao što je pilokarpin; i analozi prostaglandina.
[0115]U nekom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa sredstvom protiv lipida. Predstavnici sredstava protiv lipida obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: inhibitore proteina transfera holesteril estra (CETP) kao što je anacetrapib, dalcetrapib, i torcetrapib; statini kao što je atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin; i njihove kombinacije.
[0116]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa sredstvom protiv tromboze. Predstavnici sredstava protiv tromboze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: aspirin; sredstva protiv pločica (trombocita) kao što je klopidogrel prasugrel, i tiklopidin; heparin, i njihove kombinacije.
[0117]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom ATi receptora, takođe poznat kao blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB). Predstavnici ARB obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, abitesartan, azilsartan (npr., azilsartan medoksomil), benzilosartan, kandesartan, kandesartan cileksetil, elisartan, embusartan, enoltazosartan, eprosartan, EXP3174, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, izoteolin, lozartan, medoksomil, milfasartan, olmesartan (npr., olmesartan medoksomil), opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasin, sarmesin, TAK-591, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan, i njihove kombinacije. Kod određenog izvođenja, ARB se bira iz azilsartan medoksomila, kandesartan cileksetila, eprosartana, irbesartana, losartana, olmesartan medoksomila, saprisartana, tasosartana, telmisartana, valsartana, i njihovih kombinacija. Primeri soli i/ili prolekova obuhvataju kandesartan cileksetil, eprosartan mezilat, lozartan kalijum so, i olmesartan medoksomil. Obično, ARB se primeni u količini dovoljnoj da se obezbedi od oko 4-600 mg po dozi, sa primerima dnevnih doza u opsegu od 20-320 mg na dan.
[0118]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je takođe primeniti u kombinaciji sa sredstvom sa dvostrukim dejstvom, kao što je inhibitor antagonista ATi receptora/neprilizina (ARB/NEP), za koje primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, jedinjenja opisana u američkim objavama U.S. br. 2008/0269305 i 2009/0023228, oba na ime Allegretti et al. filed 23. aprila 2008., kao što je jedinjenje, 4'-
{2-etoksi-4-etil-5-[(('SJ-2-merkapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-il- metil}-3'-fluorobifenil-2-karboksilna kiselina.
[0119]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je takođe primeniti u kombinaciji sa multifunkcionalnim blokatorima receptora angiotenzina kako je opisano u Kurtz & Klein (2009) Hvpertension Research 32:826-834.
[0120]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom receptora bradikinina, na primer, ikatibant (HOE-140). Očekuje se da ova kombinovana terapija može da predstavlja prednost u pogledu sprečavanja angioedema ili drugih neželjenih posledica povišenih nivoa bradikinina.
[0121]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa blokatorom kanala kalcijuma. Predstavnici blokatora kanala kalcijuma obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, amlodipin, anipamil, aranipin, barnidipin, benciklan, benidipin, bepridil, klentiazem, cilnidipin, cinarizin, diltiazem, efonidipin, elgodipin, etafenon, felodipin, fendilin, flunarizin, galopamil, izradipin, lacidipin, lerkanidipin, lidoflazin, lomerizin, manidipin, mibefradil, nikardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, nivaldipin, perheksilin, prenilamin, riozidin, semotiadil, terodilin, tiapamil, verapamil, i njihove kombinacije. U specifičnom izvođenju, blokator kanala kalcijuma se bira iz amlodipina, bepridila, dilitiazema, felodipina, izradipina, lacidipina, nikardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamila, i njihovih kombinacija. Obično, blokator kanala kalcijuma će se primeniti u količini dovoljnoj da obezbedi od oko 2-500 mg po dozi.
[0122]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom himaze, kao što je TPC-806 i 2-(5-formilamino-6-okso-2-fenil-1,6-dihidropirimidin-1-il)-N-[{3,4-diokso-l-fenil-7-(2-piridiloksi)}-2-heptil]acetamid (NK3201).
[0123]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa diuretikom. Predstavnici diuretika obuhvataju ali se ne ograničavaju na: inhibitore karbonske anhidraze kao što je acetazolamid i dihlorfenamid; diuretici Henleove petlje, koji obuhvataju derivate sulfonamida kao što je acetazolamid, ambusid, azosemid, bumetanid, butazolamid, hloraminofenamid, klofenamid, klopamid, kloreksolon, disulfamid, etokszolamid, furosemid, mefrusid, metazolamid, piretanid, torzemid, tripamid, i ksipamid, kao i nesulfonamidne diuretike kao što je etakrinska kiselina i druga jedinjenja fenoksisirćetne kiseline kao što je tienilinska kiselina, indakrinonska kiselina i hinkarbat; osmotski diuretici kao što je manitol; diuretici koji štede kalijum, koji obuhvataju antagoniste aldosterona kao što je spironolakton, i inhibitori Na<+>kanala kao što je amilorid i triamteren; tiazid i tiazidu slični diuretici kao što je altiazid, bendroflumetiazid, benzilhidrohlorotiazid, benztiazid, butiazid, hlortalidon, hlorotiazid, ciklopentiazid, ciklotiazid, epitiazid, etiazid, fenhizon, flumetiazid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, indapamid, metilklotiazid, metikran, metolazon, paraflutizid, politiazid, hinetazon, teklotiazid, i trihlorometiazid; i njihove kombinacije. U određenom izvođenju, diuretik se bira iz amilorida, bumetanida, hlorotiazida, hlortalidona, dihlorfenamida, etakrinske kiseline, furosemid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, indapamid, metilklotiazid, metolazon, torzemid, triamteren, i njihove kombinacije. Diureticima će biti primenjena količina dovoljna da obezbedi od oko 5-50 mg na dan, uobičajenije 6-25 mg na dan, sa uobičajenim dozama od 6,25 mg, 12,5 mg ili 25 mg na dan.
[0124]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je takođe primeniti u kombinaciji sa inhibitorom endotelin pretvarajućeg enzima (ECE), za koji primeri obuhvataju ali se ne ograničavaju na, fosforamidon, CGS 26303, i njihove kombinacije.
[0125]U specifičnom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom receptora endotelina. Predstavnici antagonista receptora endotelina obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: selektivne antagoniste receptora endotelina koji utiču na receptore endotelina A, kao stoje avosentan, ambrisentan, atrasentan, BO.-123, klazosentan, darusentan, sitaksentan, i zibotentan; i antagonisti dvostrukog endotelinskog receptora koji utiču i na receptore endotelina A i B, kao što je bosentan, macitentan, tezosentan.
[0126]U jednom drugom izvođenju, jedinjenje iz ovog pronalaska se primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora HMG- CoA reduktaze, koji su takođe poznati kao statini. Predstavnici statina obuhvataju, ali se ne ograničavaju na atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin.
[0127]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom povrata monoamina, čiji primeri obuhvataju, ilustracije radi ne i kao ograničenje, inhibitore povrata norepinefrina kao što je atomoksetin, buproprion i buproprionski metababolit hidroksibupropriona, maprotilin, reboksetin, i viloksazin; selektivne inhibitore povrata serotonina (SSRIs) kao što je citalopram i citalopramski metabolit desmetilcitaloprama, dapoksetin, escitalopram (npr., escitalopram oksalat), fluoksetin i fluoksetin desmetil metabolit norfluoksetina, fluvoksamin (npr., fluvoksamin maleat), paroksetin, sertralin i sertralinski metabolit demetilsertralina; inhibitore dvostrukog povrata serotonin-norepinefrina (SNRIs) kao što je bicifadin, duloksetin, milnacipran, nefazodon, i venlafaksin; i njihove kombinacije.
[0128]U jednom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa relaksantom mišića, čiji primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na karisoprodol, hlorzoksazon, ciklobenzaprin, diflunizal, metaksalon, metokarbamol, i njihove kombinacije.
[0129]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa natriuretskim peptidom ili analogom, čiji primeri obuhvataju ali se ne ograničavaju na: karperitid, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritid, PL- 3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitid, cenderitid, i jedinjenja opisana u Ogawa et al (2004) J.Biol.Chem. 279:28625-31. Ova jedinjenja se takođe pominju kao agonisti natriuretskog peptidnog receptora-A (NPR-A). U drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom receptora čišćenja natriuretskog peptida (NPR-C) kao stoje SC-46542, cANF (4-23), i AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52). Na primer, AP-811 je pokazao sinergiju kada se kombinuje sa NEP inhibitorom, tiorfanom (VVegner (1995) Clin.Ex- per.Hvpert. 17:861-876).
[0130]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom neprilizina (NEP). Predstavnici NEP inhibitora obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: AHU-377; kandoksatril; kandoksatrilat; deksekadotril ((+)-N-[2(7?J-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicin benzil estar); CGS-24128 (3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propionska kiselina); CGS-24592 ((,SJ-3-[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propionska kiselina); CGS-25155 (N-[9ff?J-(acetiltiometilJ-IO-okso-l-azaciklodekan^fSJ-ilkarbonill^fRJ-hidroksi-L-prolin benzil estar); 3-(1-karbamoilcikloheksil)propionska kiselina derivati opisani u WO 2006/027680 na ime Hepworth et al.
(Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2('f?J-benzil-3-(N-hidroksikarbamoil)propionil-L-izoleucil-L-leucin); ekadotril; fosforamidon; retrotiorfan; RU-42827 (2-(merkaptometil)-N-(4-piridinil)benzenpropionamid); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanilmetil)propionamid); SCH-32615 ((SJ-N-[N-(1-karboksi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-(3-alanin) i njegov prolek SCH-34826 (fSJ-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-
il)metoksi]karbonil]-2- feniletil]-L-fenilalanil]-B-alanin); sialorfin; SCH-42495 (N-[2(SJ-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil) propionil]-L-metionin etil estar); spinorfin; SO.-28132 (N-[2-(merkaptometil)-1-okso-3-fenilpropil]leucin); SQ- 28603 (N-[2-(merkaptometil)-1-okso-3-fenilpropil]-(3-alanin); SQ-29072 (7-[[2-(merkaptometil)-1-okso-3-fenilpropil]arnino]heptanoinska kiselina); tiorfan i njegov prolek racekadotril; UK-69578 (cis-4-[[[1-[2-karboksi-3-(2-metoksietoksi)propil]ciklopentil]karbonil]amino] cikloheksankarboksilna kiselina); UK-447,841 (2-{1-[3-(4-hlorofenil)propil- karbamoil]-ciklopentilmetil}-4-metoksibutiirna kiselina); UK-505,749 (ff?J-2-metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilkarbamoil]ciklopentil}propionska kiselina); 5-bifenil-4-il-4-(3-karboksipropionilamino)-2-metilpentanoinska kiselina i 5-bifenil-4-il-4-(3-karboksipropionilamino)-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (WO 2007/056546); daglutril [^S^'RJ-S-fl-^'^etoksikarbonilH'-fenilbutilj-ciklopentan-l-karbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-1H-1-benzazepin-1-sirćetna kiselina] opisana u WO 2007/106708 na ime Khder et al. (Novartis AG); i njihove kombinacije. U specifičnom izvođenju NEP inhibitor se bira iz AHU-377, kandoksatril, kandoksatrilat, CGS-24128, fosforamidon, fosforamidon, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfan, i njihove kombinacije. U određenom izvođenju, NEP inhibitor je jedinjenje kao što je daglutril ili CGS-26303 ([N-[2-(bifenil-4-il)-1fS;-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino]metilfosfonska kiselina), koja ima aktivnost kao inhibitori endotelin pretvarajućeg enzima (ECE) i kao inhibitor NEP. Takođe je moguće koristiti druga ECE/NEP jedinjenja sa dvostrukim dejstvom. NEP inhibitor će se primeniti u količini dovoljnoj da se dobije od oko 20-800 mg na dan, sa obično dnevnim dozama u opsegu od 50-700 mg na dan, češće 100-600 ili 100-300 mg na dan.
[0131]U jednom izvođenju jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa donatorom azot oksida azota, čiji primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na nikorandil; organske nitrate kao što je pentaeritritol tetranitrat; i sidnonimine kao što je linsidomin i molsidomin.
[0132]U nekom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa nesteroidnim sredstvom protiv upale (NSAID). Predstavnici NSAID obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: acemetacin, acetil salicilnu kiselinu, alklofenak, alminoprofen, amfenak, amipriloz, aloksiprin, anirolak, apazon, azapropazon, benorilat, benoksaprofen, bezpiperilon, broperamol, bukloksilna kiselina, karprofen, klidanak, diklofenak, diflunisal, diftalon, enolikam, etodolak, etorikoksib, fenbufen, fenklofenak, fenklozinska kiselina, fenoprofen, fentiazak, feprazon, flufenaminska kiselina, flufenizal, fluprofen, flurbiprofen, furofenak, ibufenak, ibuprofen, indometacin, indoprofen, izoksepak, izoksikam, ketoprofen, ketorolak, lofemizol, lornoksikam, meklofenamat, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, meloksikam, mesalamin (mesalazin), miroprofen, mofebutazon, nabumeton, naproksen, nifluminska kiselina, oksaprozin, okspinak, oksifenbutazon, fenilbutazon, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, salsalat, sudoksikam, sulfasalazin, sulindak, suprofen, tenoksikam, tiopinak, tiaprofenska kiselina, tioksaprofen, tolfenaminska kiselina, tolmetin, triflumidat, zidometacin, zomepirak, i njihove kombiancije. U specifičnom izvođenju, NSAID se bira iz etodolaka, flurbiprofena, ibuprofena, indometacina, ketoprofena, ketorolaka, meloksikama, naproksena, oksaprozina, piroksikama, i njihovih kombinacija.
[0133]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa agonistom receptora N-metil d-aspartata (NMDA), čiji primeri obuhvataju, putem ilustracije a ne i kao ograničenje, i obuhvataju amantadin, dekstrometorfan, dekstropropoksifen, ketamin, ketobemidon, memantin, metadon, i tako dalje.
[0134]U još jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa agonistom receptora opioida (takođe se pominju i kao opioidni analgetici). Predstavnici agonista opioidnog receptora obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: buprenorfin, butorfanol, kodein, dihidrokodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, levalorfan, levorfanol, meperidin, metadon, morfin, nalbufin, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrekson, nalorfin, oksikodon, oksimorfon, pentazocin, propoksifen, tramadol, i njihove kombinacije. Kod izvesnih izvođenja, agonist opioidnog receptora se bira iz kodeina, dihidrokodeina, hidrokodona, hidromorfona, morfina, oksikodona, oksimorfona, tramadola, i njihovih kombinacija.
[0135]U specifičnom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE), posebno PDE-V inhibitorom. Predstavnici PDE-V inhibitora obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: avanafil, lodenafil, mirodenafil, sildenafil (Revatio<®>), tadalafil (Adcirca<®>), vardenafil (Levitra<®>), i udenafil.
[0136]U jednom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa analogom prostaglandina (takođe se pominje kao analozi prostanoida ili analaozi prostaciklina). Predstavnici analoga prostaglandina obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, beraprost natrijum, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost, i treprostinil, sa bimatoprostom, latanoprostom, i tafluprostom za koje postoji i najveći interes.
[0137]U jednom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa agonistom receptora prostaglandina, čiji primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na bimatoprost, latanoprost, travoprost, i tako dalje.
[0138]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je primeniti u kombinaciji sa inhibitorom renina, za koji primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, aliskiren, enalkiren, remikiren, i njihove kombinacije.
[0139]U jednom drugom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa selektivnim inhibitorom povrata serotonina (SSRI). Predstavnici selektivnih inhibitora povrata serotonina (SSRI) obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: citalopram i citalopramni metabolit desmetilcitalopram, dapoksetin, escitalopram (npr., escitalopram oksalat), fluoksetin i fluoksetin desmetil metabolit norfluoksetin, fluvoksamin (npr., fluvoksamin maleat), paroksetin, sertralin i sertralinski metabolit demetilsertralin, i njihove kombinacije.
[0140]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa 5-HT-idagonistom receptora serotonina, čiji primeri obuhvataju, kao ilustraciju ne i kao ograničenje, triptane kao stoje almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan rizatriptan, sumatriptan, i zolmitriptan.
[0141]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa blokatorom kanala natrijuma, čiji primeri obuhvataju, kao ilustraciju ne i kao ograničenje, karbamazepin, fosfenitoin, lamotrigin, lidokain, meksiletin, okskarbazepin, fenitoin, i njihove kombinacije.
[0142]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa stimulatorom ili aktivatorom rastvorljive guanilat ciklaze, čiji primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na ataciguat, riociguat, i njihove kombinacije.
[0143]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa tridickličnim antidepresivima (TCA), čiji primeri obuhvataju, kao ilustraciju ne i kao ograničenje, amitriptilin, amitriptilinoksid, butriptilin klomipramin, demeksiptilin, desipramin, dibenzepin, dimetakrin, dosulepin, doksepin, imipramin, imipraminoksid, lofepramin, melitracen, metapramin, nitroksazepin, nortriptilin, noksiptilin, pipofezin, propizepin, protriptilin, hinupramin, i njihove kombinacije.
[0144]U jednom izvođenju, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom receptora vazopresina, čiji primeri obuhvataju, kao ilustraciju ne i kao ograničenje, konivaptan i tolvaptan.
[0145]Kombinovana sekundarna terapijska sredstva mogu takođe biti korisna u daljoj kombinovanoj terapiji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je kombinovati sa diuretikom i ARB, ili blokatorom kanala kalcijuma i ARB, ili diuretikom i ACE inhibitorom, ili blokatorom kanala kalcijuma i statinom. Specifični primeri obuhvataju, kombinaciju enalaprila ACE inhibitora (u obliku soli maleata) i diuretika hidrohlorotiazida, koji je čvrsta supstanca pod oznakom Vaseretic<®>, ili u kombinaciji sa blokatorom kanala kalcijuma amlodipina (u obliku soli bezilata) i ARB olmesartana (u obliku proleka medoksomil), ili kombinaciji blokatora kanala kalcijuma i statina, sve je moguće takođe koristiti sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Druga terapijska sredstva kao što su agonisti a2-adrenergijskog receptora i antagonisti vazopresinskog receptora mogu takođe biti korisni u kombinovanoj terapiji. Primeri agonista a2-adrenergijskog receptora obuhvataju klonidin, deksmedetomidin, i gvanfacin.
[0146]Sledeće formulacije prikazuju predstavnike farmaceutskih supstanci iz ovog pronalaska.
Primeri tvrdih rimeri tvrdi kapsula za oralnu primenu
[0147]Jedinjenje iz ovog pronalaska (50 g), 440 g laktoza koja se suši raspršivanjem i 10 g magnezijum stearata i detaljno stopiti. Supstanca koja se dobija kao rezultat se zatim puni u tvrde želatinaste kapsule (500 mg supstance po kapsuli). Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (20 mg) se detaljno stapa sa škrobom (89 mg), mikrokristalnom celulozom (89 mg) i magnezijum stearatom (2 mg). Mešavina se zatim propusti kroz mrežicu br. 45 U.S. (SAD) sito i sipa u tvrdu želatinastu kapsulu (200 mg supstance po kapsuli).
[0148]Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (30 g), sekundarno sredstvo (20 g), 440 g i laktoza koja se suši raspršivanjem i 10 g magnezijum stearata se detaljno stope, i prerade kako je opisano gore.
Primeri formulacija vanjem i 10 g magnezijum stearata se
[0149]Jedinjenje iz ovog pronalaska (100 mg) se potpuno stapa sa polioksietilen sorbitan monooleatom (50 mg) i škrobnim prahom (250 mg). Mešavina se zatim puni u želatinaste kapsule (400 mg supstance po kapsuli). Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (70 mg) i sekundarno sredstvo (30 mg) se detaljno stope sa polioksietilen sorbitan monooleatom (50 mg) i škrobnim prahom (250 mg), i mešavina dobijena kao rezultat se puni u želatinastu kapsulu (400 mg supstance po kapsuli).
[0150]Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (40 mg) se detaljno stapa sa mikrokristalnom celulozom (Avicel PH 103; 259,2 mg) i magnezijum stearatom (0,8 mg). Mešavina se zatim puni u želatinaste kapsule (Veličine #1, Bele, Neprozirne) (300 mg supstance po kapsuli).
Primeri formulacija tableta za oralnu primenu
[0151]Jedinjenje iz ovog pronalaska (10 mg), škrob (45 mg) i mikrokristalna celuloza (35 mg) se propuštaju kroz br. 20 mreža U.S. sito se meša detaljno. Granule se proizvode i osuše na 50-60 °C i propuste kroz br. 16 mrežicu U.S. sita. Rastvor polivinilpirolidon (4 mg kao 10 % rastvora u sterilnoj vodi) se mesa sa karboksimetil škrob (4,5 mg), magnezijum stearat (0,5 mg), i talk (1 mg), i ova mešavina se zatim propusti kroz br. 16 mrežica U.S. sita. Natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat i talk se zatim dodaju u granule. Posle mešanja, mešavina se komprimuje na mašini za tablete da se dobije težina tablete 100 mg.
[0152]Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (250 mg) se detaljno stapa sa mikrokristalnom celulozom (400 mg), silicijumski dioksid dimljeni (10 mg), i stearinska kiselina (5 mg). Mešavina se zatim komprimuje da formira tablete (665 mg supstance po kapsuli).
[0153]Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (400 mg) se detaljno stapa sa kukuruznim škrobom (50mg), kroskarmeloza (25 mg), laktoza (120 mg), i magnezijum stearatom (5 mg). Mešavina se zatim komprimuje da formira tablete sa jednim urezom (600 mg supstance po tableti).
[0154]Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (100 mg) se detaljno stapa sa kukuruznim škrobom (100 mg), sa vodenim rastvorom želatina (20 mg). Mešavina se suši i melje u fin prah. Mikrokristalna celuloza (50 mg) i magnezijum stearat (5 mg) se zatim umeša sa formulacijom želatina, granulisan i mešavina komprimovana da se formiraju tablete (100 mg jedinjenja iz pronalaska po tableti).
Primeri formulacije suspenzije za oralnu primenu
[0155]Sledeći sastojci su umešani da se formira suspenzija koja sadrži 100 mg jedinjenja pronalaska na 10 ml_ suspenzije:
Primeri teO mLformulacije za oralnu primenu
[0156]Pogodna tečna formulacija je ona sa pufeskim sredstvom na bazi karboksilne kiseline kao što su puferski rastvori citrata, laktata i maleata. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska (koje može da bude prethodno umešano sa DMSO) se tapa sa 100 nM puferskog sredstva amonijak citrata i pH podešenom na pH 5, ili se stapa sa 100 mM rastvora limunske kiseline i pH je podešena na pH 2. Takvi rastvori mogu takođe da obuhvate sastojke rastvaranja kao što je ciklodekstrin, na primer rastvor može da obuhvata 10 wt% hidroksipropil-3-ciklodekstrina.
[0157]Druge pogodne formulacije obuhvataju 5% NaHCC-3 rastvor, sa ili bez ciklodekstrina.
Primeri injektibilnih formulacija za primenu ubrizgavanjem
[0158]Jedinjenje iz ovog pronalaska (0,2 g) se stapa sa 0,4 M puferskog rastvora natrijum acetata (2,0 ml_). pH rastvor koji se dobije kao rezultat se podesi na pH 4 korišćenjem 0,5 N vodene hlorovodonične kiseline 0,5 N vodenog natrijum hidroksida, kako je neophodno, i zatim dovoljno vode za injekciju se doda da se obezbedi ukupna zapremina od 20 ml_. Mešavina je zatim filtrirana kroz sterilni filter (0,22 mikrona) da se dobije sterilni rastvor za primenu ubrizgavanjem.
Primeri supstanci za primenu inhalacijom
[0159]Jedinjenje iz ovog pronalaska (0,2 mg) se mikronizuje i zatim stopi sa laktozom (25 mg). Ova stopljena mešavina se zatim sipa u želatinastu patronu za inhalaciju. Sadržaji patrone se primenjuju korišćenjem inhalatora suvog praha, na primer.
[0160]Alternativno, mikronizovano jedinjenje iz ovog pronalaska (10 g) se disperguje u rastvoru pripremljenom rastvaranjem lecitina (0,2 g) u demineralizovanoj vodi (200 ml_). Suspenzija dobijena kao rezultat se suši raspršivanjem i zatim se mikronizuje da se formira mikronizovana supstanca koja obuhvata čestice koje imaju srednji prečnik manji od oko 1,5 um. Mikronizovana supstanca se zatim učita u patrone inhalatora izmerene doze koje sadrže pod pritiskom 1,1,1,2-tetrafluoroetan u količini dovoljnoj da obezbedi oko 10 ug do oko 500 ug jedinjenja iz ovog pronalaska po dozi kada se primeni inhalatorom.
[0161]Alternativno, jedinjenje iz ovog pronalaska (25 mg) se rastvara u citratom puferisanom (pH 5) izotoničnom fiziološkom rastvoru (125 ml_). Mešavina se meša i sonikuje sve dok se jedinjenje ne rastvori. pH rastvora se proveri i podesi, ako je neophodno, na pH 5 laganim dodavanjem vodenog 1 N NaOH. Rastvor se primenjuje korišćenjem uređaja za nebulizaciju koji omogućava oko 10 ug do oko 500 ug jedinjenja iz ovog pronalaska po dozi.
PRIMERI
[0162]Sledeći Preparati i Primeri su dati da se ilustruju specifična izvođenja ovog pronalaska. Ova specifična izvođenja, međutim, nisu predviđena da ograniče obim ovog pronalaska na bilo koji način osim ako nije specifično navedeno.
[0163]Sledeće skraćenice imaju sledeća značenja osim ako se ne navede drugačije i sve druge skraćenice koje se ovde koriste i nisu definisane imaju svoje standardno, opšte prihvaćeno značenje:
AcOH sirćetna kiselina
BOC /-butoksikarbonil (-C(0)OC(CH3)3)
(BOC)20 di-f-butil dikarbonat
CPME ciklopentil metil etar
DCC 1,3-dicikloheksilkarbodiimid
DCM dihlorometan ili metilen hlorid DIPEA A/,A/-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF A/,A/-dimetilformamid
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
Et3N trietilamin
EtOAc etil acetat
HATU A/,A/,A/',/\/-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat
HCTU (2-(6-hloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminijum heksafluorofosfat)
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MTBE metil f-butil etar
Pd(dppf)2Cl21,1-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum hlorid
PE petrolej etar
THF tetrahidrofuran
[0164]Osim ako se napomene drugačije, svi materijali, kao što su reagensi, početni materijali i rastvarači, su kupljeni od komercijalnih dobavljača (kao što je Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, i slični) i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja.
[0165]Reakcije su izvedene pod atmosferom azota, osim ako nije drugačije navedeno. Napredak reakcija je nadgledan tankoslojnom hromatografijom (TLC), analitičkom tečnom hromatografijom visokih performansi (anal. HPLC), i masenom spektrometrijom, u primerima su date pojedinosti za svaku. Rastvarači korišćeni u analitičkojHPLC su bili sledeći: rastvarač A je bio 98% H20/2% MeCN /1,0 mL/L TFA; rastvarač Bje bio 90% MeCN/10% H2O/1.0 mUL TFA.
[0166]Reakcije su izvedene kako je opisano specifično u svakoj pripremi na primer, uobičajene reakcione mešavine su prečišćene ekstrakcijom i drugi postupci prečišćavanja kao što je temperatura, i kristalizacija zavisna od rastvarača, i taloženje. Pored toga, reakcione mešavine su rutinski prečišćene pripremnom HPLC, obično korišćenjem Microsorb C18 i Microsorb BDS stubnih pakovanja i uobičajenih eluenata. Napredak reakcija je obično meren masenom spektrometrijom tečne hromatografije (LCMS). Karakterizacija izomera je urađena pomoću nuklearne spektroskopije Overhauzerovog efekta (NOE). Karakterizacija proizvoda reakcije je rutinski izvršena masenom i ^H-NMR spektrometrijom. Za NMR merenje, uzorci su rastvoreni u deuterisanom rastvaraču (CD3OD, CDCI3, ili DMSO-cte), i ^H-NMR spektri su dobijeni sa Varian Gemini 2000 instrumentom (400 MHz) pod standardnim uslovima posmatranja. Identifikacija masenom spektrometrijom za jedinjenja je obično izvedena korišćenjem postupka jonizacije elektroraspršivanjem (ESMS) jonizacije elektroraspršivanjem (ESMS) sa instrumentom Applied Biosvstems (Foster City, CA) model API 150 EX ili instrumentom Agilent (Palo Alto, CA) model 1200 LC/MSD.
Priprema 1: 1 - tritil- 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- karboksilna kiselina
[0167]
[0168]1H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (20,0 g, 177 mmol) je kombinovana sa DMF (200 ml_, 2,6 mol) i piridinom (100 mL, 1,2 mol), i mešavina dobijena kao rezultat je ohlađena do 0°C. Trifenilmetil hlorid (54 g, 190 mmol) je dodat u delovima i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Kašasti materijal dobijen kao rezultat je filtriran i filter pogača je oprana vodom (2x 200ml_) i vazduhom osušen prinos je dao beličastu čvrstu supstancu (60 g). Čvrsta supstanca je pretvorena u kašasti materijal u THF (800 mL) na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, zatim je filtrirana. Filtrat je zatim koncentrovan obrtnom evaporizacijom, dajući kao prinos gusto ulje. EtOAc (500 mL) je dodat i zapremina je smanjena na~200 mL. Gust kašasti materijal dobijen kao rezultat je filtriran i osušen da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (35,5 g).
Priprema 2: ^ S.^ ffl- S- Bifenil^- il^- f- butoksikarbonilamino^- metil^- ftetrahidropiran^-NoksimetiDpentanoinska kiselina
[0169]
[0170](f?J-3-bifenil-4-il-2-f-butoksikarbonilamino-propionska kiselina (5,0 g, 15 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan- 4,6-dion (2,3 g, 16,1 mmol) su kombinovani u DMAP (3,2 g, 26,4 mmol). Dodatni DMAP (2,0 g, 16,1 mmol) i DCM (50 mL) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana i ohlađena na -5°C (ispiranje azotom) tokom 30 minuta. EDCI (HCI; (3,1 g, 16,1 mmol) je dodat u delovima, pri čemu je zadržana unutrašnja temperatura ispod 0°C uz mešanje. Ova mešavina je zatim ohaleđena do -5°C, mešana na toj temperaturi tokom 3 sata, zatim je ostavljena na -20°C tokom noći. Mešavina je zatim isprana sa 0,4 M vodenog KHSO4(80 mL) i zasićena vodenim NaCI (20 mL), zatim je osušena iznad MgS04tokom noći. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je zatim isparavan do suvoće da se kao prinos dobije sirovo Jedinjenje 1 (3,2 g).
[0171]AcOH (8,6 mL) je dodat u rastvor sirovog Jedinjenja 1 (6,4 g, 14 mmol, 1,0 ekv.) u anhidrovanom MeCN (90 mL) na -5°C pod azotom. Mešavina je mešana na -5°C tokom 30 minuta, zatim je natrijum borohidrid (1,3 g, 34,5 mmol, 2,5 ekv.) dodat u malim delovima tokom 2 sata. Posle mešanja još 1 sat na -5°C, dodata je zasićena vodena NaCI i 1,7 M NaCI u vodi (30 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaCI (2x30mL) i vodom (2x30mL), osušen pod MgSC"4, filtriran i isparavan, Proizvod dodat kao rezultat je još prečišćen hromatografijom (5:1 heptan:EtOAc) da se kao prinos dobje Jedinjenje 2 (1,1 g, čistoće 98,4%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
[0172]Jedinjenje 2 (5,0 g, 11 mmol, 1,0 ekv.) i K2CO3(1,8 g, 13,2 mmol, 1,2 eq.) su rastvoreni u DMF (33,9 mL) i ohlađeni do 0°C uz mešanje pod azotom. Metil jodid (892 uL, 1,3 ekv.) je dodat i mešavina dobijena kao rezutlat je mešana na 0°C tokom 1 sat. Ova mešavina je ostavljena da se zagreva na sobnoj temperaturi (23°C) i držana je tokom noći. Dodati su zasićeni vodeni NaCI (35 mL) i EtOAc (35 mL), i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 minuta. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je isparavan. Ostatak je triturisan sa EtOAc (20 mL). Čvrsta supstanca je isfiltrirana i osušena pod vakuumom. Filtrat je koncentrovan i triturisan ponovo sa EtOAc da se kao prinos dobije Jedinjenje 3 (3,9
g), [(7?J-2-bifenil-4-il-1-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-[1,3]dioksan-5-ilmetil)etil]karbaminska kiselina f-butil estar.
[0173]Jedinjenje 3 (400,0 g, 855,5 mmol) je kombinovano sa CPME (2 L) da se formira kašasti materijal. Kašasti materijal je ohlađen na 0°C i 3,0 M HCI u CPME (2,0 L) je dodato. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, dajući kao prinos kašasti materijal u obliku za sipanje. Filtracija i sušenje su kao prinos dali Jedinjenje 4 kao 93:7 mešavinu diastereoizomera (206 g ukupno). Ponovno stavljanje kašastog materijala u MeTHF (1L) na sobnoj temperaturi je usledilo dodavanjem CPME (1L ; kašasti materijal tokom noći na sobnoj temperaturi) je kao prinos dao Jedinjenje 5 (170 g, i čistoću 98%).
[0174]Jedinjenje 5 (25,0 g, 80,8 mmol) je kombinovano sa THF (500 mL) i NMM (25 mL, 230 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je ohlađena na 0°C (temperatura za potapanje postavljena na -5 °C) i izobutil hloroformatom (21,0 mL, 162 mmol) je dodato ukapavanjem preko levka za dodavanje, uz održavanje unutrašnje temperature ispod 5°C). Mešavina je mešana na 0°C tokom 20 minuta. Natrijum borohidrid (12,2 g, 323 mmol) je rastvoren u vodi (40 mL) je dodato ukapavanjem i ova mešavina je mešana na 0°C tokom 20 minuta (>98% pretvaranja). Reakcija je brzo ohlađena sa 1M vodenim HCI (300 mL) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Većina rastvarača je destilovana, ostavljajući beli kašasti materijal. Kašasti materijal je mešan tokom 60 minuta i zatim je filtriran (male čestice, spora filtracija) da se dobije kao prinos Jedinjenje 6 kao bela čvrsta supstanca (23 g, čistoće
>98%).
[0175]Jedinjenje 6 (300 g, 1,0 mol) i DCM (3,8 L) su kombinovani i mešavina dobijena kao rezultat je ohlađena na 0°C. Dihidropiran (185 mL, 2,0 mol) i p-toluensulfoska kiselina (52,5 g, 305 mmol) su dodati u ovu mešavinu i mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Vodena zasićena NaHCC"3 (10:90, NaHCC"3:voda, 3 L) je dodata i faze su odvojene. Organski sloj je osušen sa Na2S04posle čega je usledilo uklanjanje rastvarača na približno 500 mL. U sirovi proizvod je dodat diizopropil etar (2 L) i zametak kristala. Kašasta mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Filtracija i sušenje su kao prinos dali kristalno Jedinjenje 7 (320 g, čistoće >98%).
[0176]Jedinjenje 7 (320,0 g, 843,2 mmol) je rastvoreno u THF (2,5 L) da se kao prinos dobije bistar rastvor, koji je prečišćen azotom. Rastvor je ohlađen na 0°C i 1,0 M NaHMDS u THF (920 mL, 920 mmol) je dodato ukapavanjem tokom 30 minuta. Mešavina je mešana na 0°C tokom 15 minuta zatim je rastvoren di-f-butildikarbonat (202 g, 926 mmol) u THF (500 Ml) je dodat ukapavanjem tokom 1 sat, uz održavanje unutašnje temperature ispod 5°C. Ova mešavina je ostavljena da se zagreva na sobnoj temperaturi (>99% pretvaranje u Jedinjenje 8). Mešavina je ostavljena na <5°C posle čega je usledilo dodavanje 1,0 M vodenog LiOH (2,5 L, 2,5 mol). Kupka za hlađenje je uklonjena i mešavina je mešana tokom noći na 27°C (-4% početnog materijala je preostalo). Mešavina je zagrejana na 35°C tokom 4 sata (>98% pretvaranja), zatim je ohlađena na 15°C. Ova mešavina je razblažena sa EtOAc (3 L) i zasićena vodenim NH4CI (0,37:0,63, NH4CI:vode, 3 L). Faze su odvojene, i organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NH4CI (3 L) i zasićenim vodenim NaCI (3 L). Organski sloj je osušen sa Na2S04(1 kg), posle čega je usledilo uklanjanje rastvarača da se kao prinos dobije sirovo jedinjenje iz naslova (463 g) kao staklena lepljiva čvrsta supstanca.
Priprema 3:( 2S . 4ffl- 5- bifenil- 4- il- 2- metil- 2-( tetrahidroDiran- 2- iloksimetil)- 4-[( 1 - tritil- 1 H- 1. 2. 3- triazol-4- karbonihaminolpentanoinska kiselina
[0177]
[0178]C2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-f-butoksikarbonilamino-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-
iloksimetil)pentanoinska kiselina (10,0 g, 20,1 mmol) je kombinovano sa DMF (50 mL, 600 mmol), i mešano. K2CO3(3,3 g, 24 mmol) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je ohlađena do 0°C. Benzil bromid (3,0 mL, 25 mmol) je dodat i mešavina je mešana od 0°C do sobne temperature, i zatim preko noći. 1,0 M HCI u vodi (250 mL, 250 mmol) i EtOAc (300 mL, 3,0 mol) su dodati. Faze su odvojene i organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaCI (200 mL) i osušen iznad Na2S04, posle čega je usledilo uklanjanje rastvarača. DCM (50 mL) i 3,0 M HCI u CPME (100 mL, 300 mmol) su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Zapremina je smanjena za polovinu rotacionim isparavanjem, dajući kao prinos kašastu mešavinu koju je moguće sipati, koja je filtrirana. Laboratorijska posuda okruglog dna i filtar pogača su oprani sa CPME (20 mL) i osušeni. Ostatak je rastvoren u DCM (50 mL, 800 mmol) i suspenzija dobijena kao rezultat je ohlađena na 0°C do 10°C. Dihidropiran (3,7 mL, 40,2 mmol) i p-toluenesulfonska kiselina (692 mg, 4,0 mmol) su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 0°C tokom 2 sata, zatim je mešana tokom noći na hladnoj temperaturi. Zapremina je smanjena na -20 mL rotacionim isparavanjem. Dodat je MTBE (-30 mL) posle čega je usledilo dodavanje zametka kristala, što je kao prinos dalo retku kašastu mešavinu posle 15 minuta mešanja. MTBE je dodato(~30mL) posle čega je usledilo dodavanje zametka kristala, što je kao prinos dalo retku kašastu mešavinu posle 15 minuta mešanja. Zapremina je smanjena za polovinu i još MTBE (20 mL) je dodato, uz mešanje na sobnoj temperaturi da bi se kao prinos dobio gust kašasti materijal. Dodatni MTBE (do 100 mL zapremine) je dodat i mešavina je mešana tokom 1 sat. Filtracija i sušenje su dali kao prinos Jedinjenje 1 (8,9 g) kao HCI so.
[0179]1 -tri ti I -1H-1,2,3-tri azol -4-ka rboksi I n a kiselina (9,2 g, 26 mmol) je rastvoren u THF (200 mL, 2,0 mol). DIPEA (9,0 mL, 52 mmol) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je ohlađena do 0°C. HCTU (11 g, 26 mmol) je dodata u delovima i mešavina je mešana na 0°C tokom 15 minuta. Jedinjenje 1 (HCI so; 9,0 g, 17 mmol) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana od 0°C do sobne temperature. Reakcija je nadgledana i brzo ohlađena vodom (200 mL) i posle 90 minuta je dodata EtOAc (200 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaCI (200 mL) i osušen iznad Na2S04, i uklonjen je rastvarač. Ostatak (15 g)je rastvoren u DCM (100 mL), čvrste supstance su filtrirane i bistar rastvor je prečišćen (300 g SiG stub; eluacijom sa 10-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobio prinos Jedinjenja 2 (7,5 g).
[0180]Jedinjenje 2 (0,20 g, 0,24 mmol) je kombinovano sa EtOAc (3 mL, 30 mmol). NaHC03(50 mg, 0,6 mmol) je dodato i bistri rastvor dobijen kao rezultat je prečišćen azotom. 10% Pd/C (0,05:0,45, paladijum:čađ, 50 mg, 0,05 mmol) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je prečišćena sa vodonikom i zatim je hidrogenizovana tokom noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova.
Priprema 4:( 2S . 4ffl- 5- bifenil- 4- il- 2- metil- 2-( tetrahidropiran- 2- iloksimetil)- 4- r( 1 H- 1. 2. 3- triazol- 4- karboniDaminolpentanoinska kiselina
[0181]
[0182]^2S,4/?;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina benzil estar (7,5 g, 9,1 mmol) je kombinovan sa EtOAc (80 mL, 800 mmol). Bistri rastvor dobijen kao rezutlat je prečišćen sa azotom i 10% Pd/C (0,05:0,45, paladijum:čađ, 1,0 g, 0,94 mmol) je dodat. Mešavina dobijena kao rezultat je prečišćena sa vodonikom i zatim je hidrogenizovana tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina je prečišćena azotom, čvrste supstance su filtrirane, i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem da bi se dobio kao prinos jedinjenje iz naslova (7 g).
Priprema 5: ( 7?)- 3-( 4- bromofenilV2- Nbutoksikarbonil- aminopropionska kiselina
[0183]
[0184]U rastvor (7?J-2-amino-3-(4-bromofenil)propionske kiseline (50 g, 0,2 mol) u MeCN (700 mL) je dodat rastvor NaOH (16,4 g, 0,4 mol) u vodi (700 mL) na-5°C. Posle mešanja tokom 10 minuta, rastvor (BOC)20 (44,7 g, 0,2 mol) u MeCN (100 mL) je dodat. Ova mešavina je ostavljena da se zagreva na sobnoj temperaturi i mešana je tokom noći. Posle isparavanja u MeCN, ostatak je razblažen sa DCM (800 mL) i acidifikovan sa 1 M HCI do pH 2 na -5°C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim NaCI (500 mL), osušeni iznad anhidrovane Na2S04i koncentrovani da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta susptanca (64,2 g). LC-MS: [M+Na]:366, [2M+Na]:709.
Priprema 6: [ frffl- 1-( 3'- fluorobifenil- 4- ilmetin- 2-( 2, 2. 5- trimetil- 4. 6- diokso-[ 1. 3ldioksan- 5-
iDetillkarbaminska kiselina f- butil estar
[0185]
[0186]U rastvor ('f?J-3-(4-bromofenil)-2-f-butoksikarbonil-aminopropionske kiseline (64,2 g, 187 mmol) u 1,4-dioksanu (500 mL) je dodata 3-fluorofenilborna kiselina (31,3 g, 224 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(13,7 g, 19 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Posle mešanja tokom 10 minuta, dodat je rastvor K2CO3
(51,7 g, 374 mmol) u vodi (250 mL). Ova mešavina je zagrejana do 100°C i mešana je tokom noći. Posle isparavanja rastvarača, dodata je voda (200 mL). Vodeni sloj je acidifikovan sa 1 M HCI do pH 2 i ekstrahovan sa EtOAc (3x200 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim NaCI (400 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04, filtrirani, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je još prečišćen hromatografijom u koloni (heksani:EtOAc=4:1) da bi se dobio kao prinos Jedinjenje kao svetio žuto ulje (45 g). LC-MS: [M+Na]:382, [2M+Na]:741.
[0187]U rastvor Jedinjenja 1 (45 g, 125 mmol), Meldrumova kiselina (23,5 g, 163 mmol), i DMAP (26,0 g, 213 mmol) u anhidrovanom DCM (500 mL) su dodati u rastvor DCC (33,3 g, 163 mmol) u anhidrovanom DCM (200 mL) tokom 1 sat na -5°C pod azotom. Mešavina je mešana na -5°C tokom 8 sati, zatim je hlađena u frižideru tokom noći, tokom koje su sićušni kristali dicikloheksiluree nataložili. Posle filtracije, mešavina je oprana sa 5% KHSO4(4x200 mL) i zasićen je vodeni NaCI (1x200 mL), zatim je osušen hlađenjem u frižideru sa anhidrovanom MgS04tokom noći. Rastvor je ispario da bi se kao prinos diobilo sirovo Jedinjenje 2 kao svetio žuto ulje (57,7 g). LC-MS: [M+Na]:508, [2M+Na]:993.
[0188]U rastvor Jedinjenja 2 (57,7 g, 119 mmol) u anhidrovanom DCM (1 L) je dodat AcOH (78,4 g, 1,3 mol) na -5°C pod azotom. Mešavina je mešana na -5°C tokom 0,5 sata, zatim je NaBH4(11,3 g, 0,3 mol) dodat u malim delovima tokom 1 sat. Posle mešanja tokom još 1 sat na -5°C, dodat je zasićeni vodeni NaCI (300 mL). Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaCI (2x300 mL) i vodom (2x300 mL), i osušen iznad anhidrovane MgS04,filtriran i koncentrovan da se dobije prinos sirov proizvod, koji je dalje prečišćavan hromatografijom (heksani:EtOAc=6:1) da bi se kao prinos dobilo Jedinjenje 3 kao svetio žuto ulje (28 g).
LC-MS: [M+Na]:494, [2M+Na]:965.
[0189]U rastvor Jedinjenja 3 (28 g, 60 mmol) u anhidrovanom DMF (250 mL) je dodat K2CO3(9,9 g, 72 mmol) i metil jodid (25,6 g, 180 mmol) na 0°C pod azotom. Posle mešanja tokom 1 sat na 0°C, ova mešavina je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Mešavina je razblažena vodom (3 L) i ekstrahovana sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim NaCI (500 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2S04, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je dodatno prečišćen hromatografijom (heksani:EtOAc=5:1) da bi se kao prinos dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (11,7 g). LC-MS: [M+Na]=508, [2M+Na]=993. 1|H NMR (300 MHz, CD3OD): 57.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.21-6.18 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.28(s, 9H).
Priprema 7:( 2S . 4ffl- 4- Nbutoksikarbonilamino- 5-( 3'- fluorobifenil- 4- ih- 2- hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina ( Jedinjenje 1) i f2S. 4ffM- amino- 5-( 3'- fluorobifenil- 4- iO- 2- hidroksimetil- 2-
metil- pentanoinska kiselina ( Jedinjenje2 )
[0190]
[0191]Destilovana voda (181 mL) je iščišćena 1 sat pod azotom, zatim je kanulisana u krvni sud koji je sadržao 0,1 M samarijum dijodida u THF (800 mL). Dok je održavana atmosfera azota, slično degasovani rastvor[( R)-1-(3'-fluorobifenil-4-ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-[1,3]dioksan-5-il)etil]karbaminska kiselina f-butil estar (4,9 g, 10,0 mmol, 1,0 ekv.) i THF (20 mL) je dodat preko kanule. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta, zatim je izložena vazduhu. Ovaj rastvarač je isparavan, i EtOAc (200 mL), dodati su zasićeni vodeni NaCI (50 mL) i 10% limunske kiseline (20 mL). Ova mešavina je mešana tokom 5 minuta, zatim su oba sloja ekstrahovana. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan podvakuumom.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (330 g zlatna kolona, 1:1 etanEtOAc sa 0,5% AcOH) da se kao prinos dobije Jedinjenje 1 (1,5 g) iz naslova. Deo Jedinjenja 1 je rastvoren u 4M HCI u dioksanu (6 mL) i MeCN (10 mL). Rastvarač je isparavan pod vakuumom da se dobije kao prinos jedinjenje iz Naslova 2.
Priprema 8: r( TO- 1-( 4- bromobenzil)- 2-( 2, 2, 5- trimetil- 4, 6- diokso- H , 31dioksan- 5- iDethvllkarbaminska
kiselina f- butil estar
[0192]
[0193]U mešavinu (R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propionske kiseline (100 g, 410 umol) u MeCN (600 mL) je dodat ukapavanjem rastvor NaOH (32,8 g, 820 umol) u vodi (800 mL) na 0°C. Rastvor dobijen kao rezultat je mešan tokom 30 minuta. Rastvor (BOC)20 (93,8 g, 430 umol) u MeCN (200 mL) je dodat, i mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana tokom noći. MeCN je isparavan i ostatak je razblažen sa DCM (1 L) i acidifikovan sa 2 M HCI do pH=2 na -5°C. Vodeni sloj je ekstrahovan i kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim NaCI (500 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SC"4 i koncentrovani da se kao prinos dobije sirovo Jedinjenje 1 (141 g, 100%)
kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: 366[M+Na]<+.>
[0194]Jedinjenje 1 (20 g, 58,1 mmol) je kombinovano sa 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dionom (9,2 g, 63,9 mmol), DMAP (10,7 g, 87,2 mmol), i anhidrovani DCM (400 mL), i ohlađeni na 0°C. Posle mešanja tokom 30 minuta, rastvor DCC (13,2 g, 63,9 mmol) u DCM (50 mL) je dodat ukapavanjem na 0°C pod azotom. Posle dodavanja, vodena kupka je uklonjena i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor je ohlađen na -20°C tokom 1 sat i zatim su čvrste supstance filtrirane. Filtrat je opran sa 5% KHSO4rastvora (4x100 mL) i saćenog vodenog NaCI (200 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovane Na2S04i isparavan da bi se kao prinos dobilo sirovo Jedinjenje 2 (27,5 g) kao siva čvrsta supstanca. LC-MS: 492 [M+Na]<+.>
[0195]U rastvor Jedinjenja 2 (27,5 g, 58,1 mmol) u anhidrovanom DCM (400 mL) je dodat AcOH (38,4 g, 639,1 mmol) na -5°C pod azotom. Mešavina je mešana na -5°C tokom 30 minuta. NaBH4(5,5 g, 145,2 mmol) je dodata u delovima tokom 30 minuta, i rastvor dobijen kao rezultat je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zasićeni vodeni NaCI (300 mL) je dodat da se brzo ohladi ova reakcija. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaCI (2x200 mL), osušen iznad anhidrovane Na2S04i koncentrovan da se kao prinos dobije sirovo Jedinjenje 3 (22,6 g). LC-MS: 478 [M+Na]<+.>
[0196]U rastvor Jedinjenja 3 (22,6 g, 49,6 mmol) i K2CO3(8,3 g, 59,5 mmol) u anhidrovanom DMF (160 mL) je dodat metiljodid (14 g, 99,2 mmol) ukapavanjem na 0°C. Posle dodavanja, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Mešavina je isparavana i ostatak je rastvoren u EtOAc (500 mL) i opran sa zasićenim vodenim NaCI (2x200 mL). Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovan da bi se kao prinos dobio sirovi proizvod koji je triturisan sa etil etrom (100 mL), zatim je filtriran da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (14,5 g) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 492 [M+Na]<+.>
Priprema 9: ^ S.^ ffl^- Nbutoksikarbonilamino- S- fS'- hlorobifenil^- ih^- hidroksimetil^-
metilpentanoinska kiselina
[0197]
[0198]Mešavina [('RJ-1-(4-bromobenzil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-[1,3]dioksan-5-il)etil]karbaminska kiselina f-butil estar (8 g, 17 mmol), 3-hlorofenilboronska kiselina (3 g, 18,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2(400 mg, 1,3 umol) i kalijum fluorid (2 g, 34 mmol) u vodi (80 mL) i dioksanu (80 mL)je mešano na 60°C pod argonom tokom 3 sata. Ova mešavina je koncentrovana, dispergovana vodom (150 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x100 mL), osušena preko anhidrovane Na2S04i isparavana da bi dala kao prinos sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc=10:1) da bi se dobilo kao prinos Jedinjenje 1 (7 g) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 524 [M+Na]<+>
[0199]Rastvor praha samarijuma (50 g, 330 umol) je ispran sa argonom (20 minuta). Anhidrovani THF (1,5 L) je dodat i suspenzija dobijena kao rezultat je pravila mehuriće sa argonom (15 minuta). Jodin (70 g, 270 mmol) je dodat i mešavina je ponovo isprana sa argonom (10 minuta). Mešavina je pokrivena sa aluminijumskom folijom i zagrejana na 65°C tokom noći zatim je ostavljena da se hladi na sobnoj tremperaturi. Rastvor Jedinjenja 1 (7 g, 13,9 mmol) u THF (200 mL) i vodi (100 mL) je nepropusno zatvoren i ispran sa argonom (10 minuta), ohlađen do -70°C, ispran sa argonom (10 minuta), ohlađen do -70°C, i ispran sa argonom (30 minuta). Rastvor praha samarijuma (1,5 L) je zatim dodat u ohlađeni rastvor preko kanule, i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je ispario, i ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL), opran rastvorom tartarne kiseline (10%, 150 mL), osušen iznad anhidrovane Na2S04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc=0 do 30%, je dodato sa 0,05% AcOH) da bi se kao prinos dobilo jedinjenje iz naslova (3 g) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 470 [M+Na]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CD30D): 5 7.28-7.56 (m, 8H), 3.94 (s, 1H), 3.56-3.66 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.17~1.31(m, 12H).
Priprema 10: f2S. 4f?J- 4- f- butoksikarbonilamino- 5-( 2'- hlorobifenil- 4- ih- 2- hidrksimetil- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0200]
[0201]Mešavina [ff?J-1-(4-bromobenzil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-[1,3]dioksan-5-il)etil]karbaminska kiselina f-butil estar (4,8 g, 30,6 mmol), 2-hlorofenilboronska kiselina, Pd(dppf)2Cl2(1,0 g, 1,3 mmol) i kalijum fluorid (2,9 g, 51 mmol) u vodi (50 mL) i dioksan (250 mL) je mešan na 60°C pod argonom tokom 3 sata. Ova mešavina je koncentrovana, rastvorena u vodi (150 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x200 mL), osušena preko anhidrovane Na2S04i isparavana da bi dala kao prinos sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc=3:1) da bi se dobilo kao prinos Jedinjenje 1 (10 g) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 402[M-Boc]<+>.<1>h NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7.47 (m, 1H), 7.38 (d,J=8.0Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.23 (dd, J=9.9,5.7 Hz, 2H), 4.18 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.87 (dd, J=13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (d, J=11.7 Hz, 9H).
[0202]Rastvor praha samarijuma (50 g, 330 umol) je ispran sa argonom (20 minuta). Anhidrovani THF (1,5 L) je dodat i suspenzija dobijena kao rezultat je pravila mehuriće sa argonom (15 minuta). Jodin (70 g, 270 mmol) je dodat i mešavina je ponovo isprana sa argonom (10 minuta). Mešavina je pokrivena aluminijumskom folijom i zagrejana na 65°C tokom noći zatim je ostavljena da se hladi na sobnoj tremperaturi. Rastvor Jedinjenja 1 (7 g, 13,9 mmol) u THF (200 mL) i vodi (100 mL) je nepropusno zatvoren i ispran sa argonom (10 minuta), ohlađen do -70°C, ispran sa argonom (10 minuta), ohlađen do -70°C, i ispran sa argonom (30 minuta). Rastvor praha samarijuma (1,5 L) je zatim dodat u ohlađeni rastvor preko kanule, i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je ispario, i ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL), opran rastvorom tartarne kiseline (10%, 150 mL), osušen iznad anhidrovane Na2S04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc=0 do 30%, je dodato sa 0,05% AcOH) da bi se kao prinos dobilo jedinjenje iz naslova (2,8 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: 348[M-Boc]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 7H), 3.97 (s, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.33 (m, 7H), 1.22 (m, 5H).
Priprema 11: ( 2S. 4ffl- 4- Nbutoksikarbonilamino- 5-( 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- hidrooksimetil- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0203]
[0204]Mešavina [Cf?;-1-(4-bromobenzil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-[1,3]dioksan-5-il)etil]karbaminska kiselina f-butil estar (12 g, 25,6 mmol), 2-fluorofenilboronska kiselina (4,3 g, 30,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2(950 mg, 1,3 mmol) i kalijum fluorid (3,0 g, 51,2 mmol) u vodi (50 mL) i dioksan (100 mL) je mešan na 60°C pod argonom tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana, razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL), osušena preko anhidrovane Na2S04i isparavana da bi dala kao prinos sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc=3:1) da bi se dobilo kao prinos Jedinjenje 1 (10 g). LC-MS: 386.1 [M-Boc]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7.43 (m, 3H), 7.21 (m, 6H), 4.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.83 (m,, 1H), 2.70 (dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.63 (s, 3H), 1.27 (m, 9H).
[0205]Rastvor praha samarijuma (50 g, 330 umol) je ispran sa argonom (20 minuta). Anhidrovani THF (1,5 L) je dodat, i suspenzija dobijena kao rezultat je pravila mehuriće sa argonom (15 minuta). Jodin (70 g, 270 mmol) je dodat i mešavina je ponovo isprana sa argonom (10 minuta). Mešavina je pokrivena sa aluminijumskom folijom i zagrejana na 65°C tokom noći zatim je ostavljena da se hladi na sobnoj tremperaturi. Rastvor Jedinjenja 1 (7 g, 14,4 mmol) u THF (200 mL) i vodi (100 mL) je nepropusno zatvoren i ispran sa argonom (10 minuta), ohlađen do -70°C, ispran sa argonom (10 minuta), ohlađen do -70°C, i ispran sa argonom (30 minuta). Rastvor praha samarijuma (1,5 L) je zatim dodat u ohlađeni rastvor preko šprica, i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je isparavan i preostali ostatak je rastvoren u EtOAc (200 mL), opran sa rastvorom tartarne kiseline (10%, 150 mL), osušen iznad anhidrovane Na2S04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc=0 do 30%, dodat je sa 0,05% AcOH) da bi se kao prinos dobilo jedinjenje iz naslova (2,6 g) kao beličasta čvrsta supstanca LC-MS: 332,0[M-Boc]<+>. ^H-NMR (CD3OD, 300 Hz): 5 7.29 (m, 8H), 3.96 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (m, 7H), 1.23 (m, 5H).
Priprema 12:( 2S . 4f?J- 4- Amino- 5-( 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- hidrooksimetil- 2- metilDentanoinskakiselina
[0206]
[0207]( 2S,4f?J-4-f-butoksikarbonilamino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinskakiselina (114 mg, 265 umol) je kombinovana sa DIPEA (3 eq.) u DMF (0,2 mL) da bi se kao prinos dobilo jedinjenje iz naslova.
Priprema 13: ^ S.^ ffl- S^- bromofenilM- Nbutoksikarbonilaminol^- fhidroksimetil)^-
metilpentanoinska kiselina
[0208]
[0209]Samarijum prah (32 g, 210 mmol) je dodat u laboratorijsku posudu osušenu u peći, i laboratorijska posuda je nepropusno zaptivena i oprana argonom tokom 20 minuta. Anhidrovani THF (800 mL) je dodat i suspenzija dobijena kao rezultat je pravila mehuriće sa argonom tokom 15 minuta. Jodin (44,8 g, 176 mmol) je dodat i mešavina je ponovo isprana sa argonom tokom (10 minuta). Laboratorijska posuda je pokrivena i zagrejana na 65°C tokom noći zatim je ostavljena da se hladi na sobnoj tremperaturi. Sml2 rastvor dobijen kao razultatje korišćen direktno u sledećem koraku.
[0210]Rastvor [ff?J-1-(4-bromobenzil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-[1,3]dioksan-5-il)etil]karbaminska kiselina f-butil estra (4 g, 8,5 mmol) u THF (200 mL) i vodi (100 mL) je zaptiven i ispran sa argonom tokom 10 minuta, zatim je ohlađen do -70°C i ispran sa argonom još 10 minuta, zatim je ponovo ohlađen do -70°C i ispran argonom još 30 minuta. Sml2rastvor (800 mL) je zatim dodat i rastvor dobijen kao rezultat je mešan na sobnoj temperaturi satima Rastvor je isparaan, raszblažen sa EtOAc (200 mL), ispran sa rastvorom tartarne kiseline (10%, 150 mL), osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=0 do 30%, je dodato sa 0,05% sirćetne kiseline) da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (1,7 g) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: [M-Boc]<+>: 316.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.36 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 12H).
Priprema 14: ( 2S. 4R)- 5-( 4- bromofenin- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[( 1H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0211]
[0212]( 2S,4Rj-5-(4-bromofenil)-4-f-butoksikarbonilamino)-2-(hidroksimetil)-2-metilpentanoinskakiselina (1,0 g, 2,4 mmol) je kombinovan sa MeCN (20 mL). 4N HCI u dioksanu 1,8 mL, 7,2 mmol) je dodat. Ova mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
[0213]1H-[1,2,3]Triazol-4-karbokslna kiselina (272 mg, 2,4 mmol) i HATU (959 mg, 2,5 mmol) su kombinovani u DMF (2 mL) i mešani tokom 10 minuta. DIPEA (1,3 mL, 7,2 mmol) i Jedinjenje 1 u DMF (2 mL) su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 30 minuta zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze (20-100% MeCN u vodi) da bi se kao prinos dobilo jedinjenje iz naslova (287 mg).
Priprema 15:( 2S . 4ffl- 4- amino- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- hidroksimetil- 2- metilpentanoinsk^
kiselina etil estar ( Jedinjenje2 ) i^ S.^ ffl^- Nbutoksikarbonilamino- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil^- il)^-
hidroksimetil- 2- metil- pentanoinska kiselina etil estar ( Jedinjenje 3)
[0214]
[0215]( 2S,4f?J-5-(4-bromofenil)-4-((f-butoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)-2-metilpentanoinskakiselina (1,3 mg, 3,1 mmol) je kombinovan sa 5-hloro-2-fluorofenilboronskom kiselinom (708 mg, 4,1 mmol), natrijum karbonatom (993 mg, 9,4 mmol), voda (0,2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (541 mg, 468 umol) je brzo dat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana sa 1N HCI/vodom u pH~4, zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen hromatografijom reverzne faze da se dobije kao prinos Jedinjenje 1.
[0216]Jedinjenje 1 (1,0 g, 2,1 mmol) je rastvoreno u EtOH (4 mL) i 4N HCI u dioksanu (4 mL) i mešano tokom 3 sata na 60°C. Rastvarač je isparavan da se dobije kao prinos Jedinjenje 2, koje je izvedeno direktno u sledeći korak.
[0217]Jedinjenje 2 (800 mg, 2,0 mmol) je rastvoreno u DCM i (BOC)20 (472 ul, 2,0 mmol), posle čega sledi dodavanje Et3N (566 uL, 4,1 mmol) i DMAP (1 pahulja). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je triturisan sa DCM i filtriran da se dobije kao prinos Jedinjenje 3 (800 g), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 16: ( 2S. 4f?J- 4- amino- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina
[0218]
[0219]Jedinjenje iz naslova moguće je pripremiti uklanjanjem zaštite ('2S,4f?j-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)- 2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar.
Priprema 17: ( 2S. 4R)- 5- bifenil- 4- il- 4- t- butoksikarbonilamino- 2- hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina
( p2 =BOC) i ( 2S, 4RV4- amino- 5- bifenil- 4- il- 2- hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina ( P2 je uklonjeno<g>
[0220]
[0221]Destilovana voda (140 mL) je prečišćena 30 minuta pod azotom, zatim je kanulirana u posudu koja sadrži 0,1 M samarijum dijodida u THF (800 mL), pritom treba biti oprezan da se ne dozvoli da vazduh dođe u dodir sa rastvorom. Uz održavanje atmosfere azota, degasovani rastvor [(f?J-2-bifenil-4-il-1-(2,2,5-trimetil-4,6-diokso-1,3- dioksinan-5-ilmetil)etil]karbaminska kiselina f-butil estar (3,7 g, 8,0 mmol, 1,0 eq.) i THF (100 mL) je dodat preko kanule. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta, zatim je izložena vazduhu. Zasićeni vodeni NaCI (12 mL), 10% limunska kiselina (6 mL), i EtOAc (30 mL) su dodati. Ova mešavina je mešana tokom 5 minuta, zatim su oba sloja ekstrahovana. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan podvakuumom.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (330 g zlatni stub, 50% EtOAc sa 0,5% AcOH/etar gradijent) da se kao prinos dobije BOC-zaštićena kiselina (<p2>=BOC) (1,4 g). BOC-zaštićena kiselina je rastvorena u MeCN (10 mL), posle čega je usledilo dodavanje 4N HCI u dioksanu (10 mL). Rastvarač je ispario i proizvod je azeotropovan sa toluenom (2x) da se dobije kiselina kao prinos. (P2 je uklonjen) (1,0 g).
Priprema 18:( 2S . 4f?J- 4- amino- 5- bifenil- 4- il- 2- metoksimetil- 2- metilpentanoinskakiselina etil estar
[0222]
[0223]^2S,4R^-5-bifenil-4-il-4-f-butoksikarbonilamino-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (100 mg, 226 umol) i tetrabutilamonijak vodonik sulfat (15 mg, 45 umol) su kombinovani sa DCM (1 mL) i NaOH (159 uL, 1,6 mmol). Dimetil sulfat (114 mg, 906 umol) je dodat i reakciona posuda je zaptivena i mešana energično tokom noći. Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren AcOH i prečišćen hromatografijom reverzne faze (30-100% MeCN u vodi) da bi se kao prinos dobilo Jedinjenje 1 (30 mg).
[0224]Jedinjenje 1 (30 mg, 66 umol) je kombinovano sa MeCN (1 mL) i 4N HCI u dioksanu (0,3 mL) i mešano tokom 10 minuta, zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (23 mg).
Priprema 19: ^ S.^ ffl^- Nbutoksikarbonilamino- S- fS'- hlorobifenil^- ih^- hidroksimetil^-
metilpentanoinska kiselina etil estar
[0225]
[0226]( 2S,4f?J-4-f-butoksikarbonilamino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinskakiselina (860 mg, 1,9 mmol) je rastvoren u EtOH (4 mL) i 4N HCI u dioksanu (4 mL) i mešan tokom 3 sata na 60°C. Rastvarač je isparavan i sirovo Jedinjenje 1 je preneto na sledeći korak.
[0227]Jedinjenje 1 (722 mg, 1,9 mmol) je rastvoreno u DCM i (BOC)20 (446 uL, 1,9 mmol). Et3N (535 uL, 3,8 mmol) i DMAP (1 pahuljica) su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 3 sata. Rastvarač je ispario i ostatak je prečišćen (hromatografija normalne faze 0-60% EtOAc/heksani) da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (800 mg).
Priprema 20:( 2S . 4f?J- 4- amino- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- il)- 2- metoksimetil- 2- metilDentanoinskakiselina
etil estar
[0228]
[0229]( 2S,4f?J-4-f-butoksikarbonilamino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinskakiselina etil estar (100 mg, 226 umol) and tetrabutilamonijak vodonik sulfat (15 mg, 45 umol) su kombinovani sa DCM (1 mL) i NaOH (159 uL, 1,6 mmol). Dimetil sulfat (114 mg, 906 umol) je dodat i reakciona posuda je zaptivena i mešana energično tokom noći. Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen hromatografijom reverznefaze (30-100% MeCN u vodi) da se dobije kao prinos Jedinjenje 1 (32 mg).
[0230]Jedinjenje 1 (32 mg, 66 umol) je kombinovano sa MeCN (1 mL) i 4N HCI u dioksanu (0,3 mL) i mešano tokom 10 minuta, zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (26 mg).
Priprema 21:( 2S . 4f?J- 4- amino- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- metoksimetil- 2- metilDentanoinska
kiselina etil estar
[0231]
[0232]^S^RJ^-Nbutoksikarbonilamino-S^S'-hloro^'-fluorobifenil^-il^-hidroksimetil^-metilpentanoinska kiselina etil estar (415 mg, 840 umol) i tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol) su kombinovani sa DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol). Dimetil sulfat (424 mg, 3,4 mmol) je dodat i reakciona posuda je nepropusno zaptivena i mešana energično tokom noći. Mešavina je ekstrahovana sa DCM i vodom, prečišćena (hromatografijom normalne faze hromatografija normalne faze; 0-60 EtOAc:heksani), i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos Jedinjenje 1 (220 mg).
[0233]Jedinjenje 1 (88 mg, 173 umol) je kombinovano sa MeCN (1 mL) i 4N HCI u dioksanu (0,3 mL) i mešano tokom 10 minuta, zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (34 mg).
Priprema 22:( 2S . 4f?J- 4- amino- 5-( 5'- hloro- 2'- fluoro- bifenil- 4- in- 2- etoksimetil- 2- metilDentanoinska
kiselina etil estar
[0234]
[0235]C2S,4R;-4-f-butoksikarbonilamino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (415 mg, 840 umol) i tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol) su kombinovani sa DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol). Dietil sulfat (518 mg, 3,4 mmol) je dodat i reakciona posuda je nepropusno zaptivena i mešana energično tokom noći. Mešavina je ekstrahovana sa DCM i vodom, prečišćena (hromatografija normalne faze; 0-60 EtOAc:heksani), i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos Jedinjenje 1(110 mg).
[0236]Jedinjenje 1 (90 mg, 173 umol) je kombinovano sa MeCN (1 mL) i 4N HCI u dioksanu (0,3 mL) i mešano tokom 10 minuta, zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (35,2 mg).
PRIMER 1
[0237]Jasno je da jedinjenja iz Primera 1 mogu da postoje u tautomernom obliku, i da se oba oblika obuhvataju ovim primerom. Na primer, (,2S,4Rj-5-bifenil-4-il-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4- karbon-il)-amino]pentanoinska kiselina 5-N6util-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil estar se prikazuje na Primeru 1A ali jejasno da ovo jedinjenje može da postoji u tautomernom obliku na primer, kao( 2S, 4R)-5- bifenil-4-il-2-hidroksimetil-2-metil- 4-[(3H-[1,2,3]triazole-4-karbonil)-amino]-pentanoinska kiselina5- t-butil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil estar. Isto važi za jedinjenja u Primerima 1B-1J.
1A:( 2S . 4ffl- 5- bifenil- 4- il- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[( 1H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4- karbonih- aminolpentanoinska
kiselina 5- f- butil- 2- okso-[ 1, 31dioksol- 4- ilmetil estar
[0238]
[0239]('2S,4R;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (57 mg, 77 umol) je kombinovan sa HOBt (31 mg, 230 umol) i EDC (41 uL, 230 umol) u DCM (5 mL) i mešan tokom 15 minuta. DMF (0,7 mL, 10 mmol) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta. 4-f-butil-5-hidroksimetil-1,3-dioksol-2-on (40 mg, 230 umol) i 4-metilmorfolin (34 uL, 0,31 mmol) su dodati i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), i organski sloj je osušen, i rastvarač je isparavan. Reakcija je nadgledana zatim brzo ohlađena (1N HCI u vodi sa MeCN). 1,2M HCI u MeOH (10-20 zapremina) je dodato i mešavina je mešana tokom 2 sata, zatim je prečišćena pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (1,6 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C30H34N4O7, 563.24; pronađeno 563.
1B:( 2S . 4f?)- 5- bifenil- 4- il- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ MH-[ 1. 2. 3ltriazole- 4- karboninaminolpentanoinska
kiselina2, 2, 3, 3, 3- pentafluoropropil estar
[0240]
[0241] ('2S,4R;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (57 mg, 77 umol) je kombinovana sa HOBt (31 mg, 230 umol) i EDC (41 uL, 230 umol) u DCM (5 mL) i mešana tokom 15 minuta. DMF (0,7 mL, 10 mmol) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta. 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (23,2 uL, 230 umol) i 4-metilmorfolin (34 uL, 0,31 mmol) su dodati i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), organski sloj je osušen, i rastvarač je ispario. Reakcija je nadgledana zatim brzo ohlađena (1N HCI u vodi sa MeCN). 1,2M HCI u MeOH (10-20 zapremina) je dodato i mešavina je mešana tokom 2 sata, zatim je prečišćena pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (1,2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H25F5N4O4, 541.18; pronađeno 541.
1C: ^ S.^ ffl- S- bifenil^- il^- hidroksimetil^- metil^- fflH- fl^. Sltriazol^- karbonih-
aminolpentanoinska kiselina 2. 2- Difluoropropil estar
[0242]
[0243]^2S,4/?;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (57 mg, 77 umol) je kombinovana sa HOBt (31 mg, 230 umol) i EDC (41 uL, 230 umol) u DCM (5 mL) i mešana tokom 15 minuta. DMF (0,7 mL, 10 mmol) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta. 2,2-difluoropropanol (22,3 mg, 230 umol) i 4-metilmorfolin (34 uL, 0,31 mmol) su dodati i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL), organski sloj je osušen, i rastvarač je ispario. Reakcija je nadgledana zatim brzo ohlađena (1N HCI u vodi sa MeCN). 1,2M HCI u MeOH (10-20 zapremina) je dodato i mešavina je mešana tokom 2 sata, zatim je prečišćena pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (1,4 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H28F2N4O4, 487.21; pronađeno 487.
1D:( 2S . 4ffl- 2- acetoksimetil- 5- bifenil- 4- il- 2- metil- 4- r( 3H- n. 2. 31triazol- 4- karbonil) aminolDentanoinska
kiselina
[0244]
[0245]f2S,4RJ-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
karbonil)amino]pentanoinska kiselina (126 mg, 255 umol) je kombinovan sa 4 M HCI u dioksanu (191 uL, 765 umol) u MeCN (0,7 mL, 10 mmol). Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze. DCM (1 mL, 20 mmol) i acetil hlorid (24 mg, 306 umol) su dodati, posle čega sledi DIPEA (133 uL, 765 umol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta. Rastvarač je ispario i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (5 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H26N4O5, 451.19; pronađeno 451.
1E:( 2S . 4f?J- 5- bifenil- 2- izobutiriloksimetil- 2- metil- 4-[( 3H-[ 1, 2, 31triazole- 4- karboninaminolpentanoinska
kiselina
[0246]
[0247]('2S,4R;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
karbonil)amino]pentanoinska kiselina (126 mg, 255 umol) je kombinovan sa 4 M HCI u dioksanu (191 uL, 765 umol) u MeCN (0,7 mL, 10 mmol). Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze. DCM (1 mL, 20 mmol) i izobutirili hlorid (32,6 mg, 306 umol) su doati, posle čega je usledilo DIPEA (133 uL, 765 umol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta. Rastvarač je ispario i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (5 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C26H30N4O5, 479.22; pronađeno 479.
1F:r2S. 4f?)- 5- bifenil- 4- il- 2- metil- 2- f3- metilbutiriloksimetin- 4- ff3H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0248]
[0249]f2S,4R;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (126 mg, 255 umol) je kombinovana sa 4 M HCI u dioksanu (191 uL, 765 umol) u MeCN (0,7 mL, 10 mmol). Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze. DCM (1 mL, 20 mmol) i izovaleril hlorid (39,9 mg, 306 umol) su dodati, posle čega je usledilo DIPEA (133 uL, 765 umol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta. Rastvarač je ispario i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (3 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C27H32N4O5, 493.24; pronađeno 493.
1G:( 2S . 4ffl- 5- bifenil- 4- il- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4- r( 1H- ri. 2. 3ltriazol- 4- karbonihaminolDentanoinska
kiselina heksil estar
[0250]
[0251]f2S,4/?;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
karbonil)amino]pentanoinska kiselina (100 mg, 0,2 mmol) je kombinovana sa 1-heksanolom (0,3 mL, 2 mmol) i 4 M HCI u 1,4-dioksanu (0,3 mL, 1 mmol). Mešavina je mešana tokom 2 sata na 60°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromaografijom reverzne faze da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (51 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C28H36N4O4, 493.27; pronađeno 493.
1H:( 2S . 4ffl- 5- bifenil- 4- il- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[( 1H-[ 1. 2. 31triazol- 4- karboninaminolpentanoinska
kiselina heptil estar
[0252]
[0253]f2S,4R;-5-bifenil-4-il-2-metil-2-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-4-[(1H-1,2,3-triazol-4-
karbonil)amino Jpentanoinska kiselina (100 mg, 0,2 mmol) je kombinovana sa 1-heptanolom (0,3 mL, 2 mmol) i 4 M HCI u 1,4-dioksanu (0,3 mL, 1 mmol). Mešavina je mešana tokom 2 sata na 60°C. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromaografijom reverzne faze da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (60 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C29H38N4O4, 507.29; pronađeno 507.
11:( 2S . 4RJ- 5- bifenil- 4- il- 2- etoksimetil- 2- metil- 4- r( 1H- n. 2. 31triazol- 4- karboninamino1pentanoinska
kiselina
[0254]
[0255]1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina i (2S, 4RJ-4-amino-5-bifenil-4-il-2-etoksimetil-2-metilpentanoinska kiselina su reagovale kako je opisano ovde da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (0,8 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H28N4O4, 437.21; pronađeno 437,2.
U:( 2S . 4ff)- 5- bifenil- 4- il- 2- metoksimetil- 2- metil- 4- r( 1H- H, 2. 31triazol- 4- karboninaminolpentanoinska
kiselina
[0256]
[0257]3H-[1,2,3]triazol-4-karbokslna kiselina (3,5 mg, 31 umol) i HATU (12 mg, 31 umol) su kombinovani u DMF (0,5 mL) i mešani tokom 5 minuta. Rastvor (2S,4RJ-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metoksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (11 mg, 31 umol) i DIPEA (16 uL, 93 umol) u DMF (0,5 mL) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
[0258]Ostatak je kombinovan sa THF (0,6 mL) i NaOH (124 uL, 124 umol) i mešan na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i jedinjenja su prečišćena pripremnom HPLC da se da kao prinos jedinjenje iz naslova (1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H26N4O4, 423.20; pronađeno 423,2.
PRIMER 2:
[0259]Jasno je da jedinjenja iz Primera 2 mogu da postoje u tautomernom obliku, i da se oba oblika obuhvataju ovim primerom. Na primer, (2S,4R)-2-hidroksimetil-5-(2'-metoksibifenil-4-il)-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina je prikazana u Primeru 2A ali jasno je da ovo jedinjenje može da postoji u obliku tautomera, na primer, kao (,2S,4Rj-2-hidroksimetil-5-(2'-metoksibifenil-4-il)-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-karbon- il)amino]pentanoinska kiselina. Isto važi za jedinjenja u Primerima 2B-2S.
2A:( K2S. 4RJ- 2- hidroksimetil- 5-( 2'- metoksibifenil- 4- in- 2- metil- 4- rMH- ri . 2. 31triazol- 4- karboninaminolpentanoinska kiselina
[0260]
[0261]('2S,4R>5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovana sa 2-metoksifenilboronskom kiselinom (28,1 mg, 185 umol), natrijum karbonat (29,4 mg, 277 umol), voda (0,2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (12,5 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H26N4O5, 439.19; pronađeno 439,2.
2B: r2S. 4ffl- 5- f2'- hlorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ f1H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0262]
[0263]( 2S,4R;-5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1 H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je k ombinovana sa 2-hlorofenilboronskom kiselinom (28,9 mg, 185 umol), natrijum karbonatom (29,4 mg, 277 umol), voda (0,2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (18,2 mg).MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H23CIN4O4, 443.14; pronađeno 443.2.
2C: f2S. 4ffl- 2- hidroksimetil- 2- metil- 5^
pentanoinska kiselina
[0264]
[0265]C2S,4f?;-5-(4-bramofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1 H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovana sa 2-metilfenilboronskom kiselinom (25,1 mg, 185 umol), natrijum karbonat (29,4 mg, 277 umol), voda (0.2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (13,3 mg).MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H26CIN4O4, 423.20; pronađeno 423.2.
2D: r2S. 4ffl- 5- f3'- hlorobifenil- 2- hidroksimetil- 2- metil^-[ MH-[ 1. 2. 31triazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0266]
[0267]( 2S,4Rj-5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1 H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovana sa 3-hlorofenilboronskom kiselinom (28,9 mg, 185 umol), natrijum karbonatom (29,4 mg, 277 umol), voda (0,2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen vakuumom, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (8,1 mg).MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H23CIN4O4, 443.14; pronađeno 443.2.
2E:( 2S . 4ffl- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ M H- M , 2. 31triazol- 4-
karboniPaminol<p>entanoinska kiselina
[0268]
[0269]('2S,4f?;-5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1 H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovano sa 5-hloro-2-fluorofenilboronskom kiselinom (32,2 mg, 185 umol), natrijum karbonat (29,4 mg, 277 umol), voda (0,2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H22CIFN4O4, 461.13; pronađeno 461.2.
2F: r2S. 4R)- 5- f2'. 5'- Dihlorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ MH-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0270]
[0271]f2S,4R;-5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1H-[1,2>3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovana sa 2,5-dihlorofenilboronskom kiselinom (35,3 mg, 185 umol), natrijum karbonatom (29,4 mg, 277 umol), voda (0.2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (4,6 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H22CI2N4O4, 477.10; pronađeno 478.2.
2G: ^ S^ ffJ- S- fS'- hloro^'- metilbifenil^- in^- hidroksimetil^- metil^- fflH- fl^. Sltriazol^-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0272]
[0273]f2S,4R;-5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovana sa 5-hloro-2-metilfenilboronskom kiselinom (31,4 mg, 185 umol), natrijum karbonat (29,4 mg, 277 umol), voda (0,2 mL) i dioksan (1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen pod vakuumom, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (12,1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H25CIN4O4, 457.16; pronađeno 457.2.
2H: r2S. 4ffl- 5-( 3'- ciianobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ f1H-[ 1. 2. 31triazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0274]
[0275](2S, 4f?J-5-(4-bromofenil)-4-t-butoksikarbonilamino-2-hidro^kiselina (40 mg, 96 umol) je kombinovan sa 3-cijanofenilboroska kiselina (14 mg, 96 umol), natrijum karbonat (10,2 mg, 96 umol), voda (0,5 mL) i dioksan (2 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (11 mg, 9,6 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom, i posuda je prečišćena azotom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je filtrirana i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen hromatografijom reverzne faze da se dobije kao prinos Jedinjenje 1 (30 mg).
[0276]Jedinjenje 1 (30 mg, 68 umol) je kombinovana sa MeCN (1 mL) i 4M HCI u 1,4-dioksanu (103 uL, 410 umol) i mešano tokom 10 minuta. Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 2 (27 mg).
[0277]3H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (9,1 mg, 80 umol) je kombinovana sa HATU (30 mg, 80 umol) u DMF (0,5 mL) i mešana tokom 5 minuta. Jedinjenje 2 (27 mg, 80 umol) je dodato, posle čega je usledilo DIPEA (42 uL, 240 umol), i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 30 minuta. Rastvarač je ispario i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen reverznom fazom da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (3 mg). MSmlz[M+H]<+>izrač<unat>o za C23H23N5O4, 434.18; pronađeno 434.
21: C2S. 4R)- 2- hidroksimetil- 2- metil- 5- f3'- metilbifenil- 4- in- 4-[ f1H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0278]
[0279]C2S,4R;-5-(4-bromofenil)-2-hidroksimetil-2-metil^-[(1H-[1,2,3]triazol-4-
karbonil)amino]pentanoinska kiselina (38 mg, 92 umol) je kombinovana sa 3-metilfenilboronskom kiselinom (25,1 mg, 185 umol), natrijum karbonatom (29,4 mg, 277 umol), vodom (0,2 mL) i dioksanom
(1,5 mL). Reakciona posuda je zaptivena, vazduh je uklonjen vakuumom, i posuda je prečišćena azotom. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (21,4 mg, 18 umol) je brzo dodat i vazduh je uklonjen pod vakuumom. Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 45 minuta. Mešavina je acidifikovana u pH~3 i filtrirana, i solvatje koncentrovan. Ostatak je rastvoren u AcOH (0,7 mL) i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (10 mg).
2J: r2S. 4R)- 5- f3'- hlorobifenil- 4- in- 2- metoksimetil- 2- metil- 4- rMH-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0280]
[0281]3H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (3,5 mg, 31 umol) i HATU (12 mg, 31 umol) su kombinovani u DMF (0,5 mL) i mešani tokom 5 minuta. Rastvor (2S, 4RJ-4-amino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-metoksimetil-2-metil-pentanoinska kiselina etil estar (12 mg, 31 umol) i DIPEA (16 uL, 93 umol) u DMF (0,5 mL) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
[0282]Ostatak je kombinovan sa THF (0,6 mL) i NaOH (124 uL, 124 umol) i mešan na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen hromatografijom reverzne faze da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (4,0 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H25CIN4O4, 457.16; pronađeno 457.2.
2K: r2S. 4ffl- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- in- 2- etoksimetil- 2- metil- 4-[( 3H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboniPaminolpentanoinska kiselina
[0283]
[0284]U bočicu je dodat C2S,4R;-4-f-butoksikarbonilamino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (400 mg, 840 umol), tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol), DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol), posle čega je usledio dietilsulfat (518 mg, 3,4 mmol). Reakciona posuda je zatvorena čepom i energično mešana tokom noći. Mešavina je ekstrahovana sa DCM i vode, prečišćena (hromatografijom normalne faze 0-60% EtOAc:heksani), zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1 (180 mg).
[0285]Jedinjenje 1 (87 mg, 173 umol) u MeCN (1 mL) je kombinovano sa 4N HCI u dioksanu (0,3 mL). Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 2.
[0286]Jedinjenje 2 (33,7 mg, 83 umol) je kombinovano sa HATU (38,0 mg, 100 umol), 3H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (12,3 mg, 108 umol) u DMF (0,5 mL). DIPEA (43.7 uL, 250 umol) je dodata i mešavina je mešana tokom 2 sata. EtOAc je dodata, posle čega je usledio zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 3.
[0287]Jedinjenje 3 (40,7 mg, 82 umol) je kombinovano sa THF (0,6 mL) i NaOH (326 uL, 326 umol) i nekoliko kapi MeOH. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen reverznom fazom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (12 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H27CIN4O4, 471.17; pronađeno 471.2.
2L: r2S. 4f?)- 5- f3'- hlorobifenil- 4- in- 2- f2- hidroksietoksimetin- 2- metil- 4- fMH-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminol<p>entanoinska kiselina
[0288]
[0289]U bočicu je dodat ^S.^RJ-^butoksikarbonilamino-S^a'-hlorobifenil-^il^-hidroksimetil^-metil- pentanoinska kiselina etil estar (400 mg, 840 umol), tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol), DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol), posle čega je usledio by [1,3,2]dioksatiolan 2,2-dioksid (417 mg, 3,4 mmol). Reakciona posuda je zatvorena čepom i energično mešana tokom noći. Mešavina je ekstahovana sa DCM i vodom, prečišćena (hromatografijom normalne faze 0-60% EtOAc:heksani), zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1 (90 mg).
[0290]Jedinjenje 1 (90 mg, 173 umol) u MeCN (1 mL) je kombinovano sa 4N HCI u dioksanu (0,3 mL). Ova mešavina je mešana tokom 10 minuta i zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi kao prinos dao Jedinjenje 2.
[0291]Jedinjenje 2 (35 mg, 83 umol) je kombinovano sa HATU (38 mg, 100 umol), 1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (12,3 mg, 108 umol) u DMF (0,5 mL). DIPEA (43,7 uL, 250 umol) je dodat i mešavina je mešana tokom 2 sata. EtOAc je dodata, posle čega je usledio zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 3.
[0292]Jedinjenje 3 (42 mg, 82 umol) je kombinovano sa THF (0,6 mL) i NaOH (326 uL, 326 umol) i nekoliko kapi MeOH. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen reverznom fazom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (11 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H27CIN4O5, 487.17; je pronađeno 487.2.
2M:r2S. 4R)- 5- f3'- hlorobifenil- 4- in- 2- f3- hidroksiDroDoksimetin- 2- metil- 4- ff1H- f1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0293]
[0294]U bočicu je dodat f2S,4RJ-4-Nbutoksikarbonilamino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (67 mg, 140 umol), tetrabutilamonijak vodonik sulfat (9,5 mg, 28 umol), DCM (1 mL) i NaOH (98 uL, 982 umol), posle čega je usledio 1,3-propandiol ciklični sulfat (78 mg, 561 umol). Ova mešavina je mešana na tokom noći zatim je ekstrahovana sa DCM i prečišćena (hromatografijom normalne faze (0-100% EtOAc:heksani) da se dobije kao prinos Jedinjenje 1 (7 mg).
[0295]Jedinjenje 1 (26,3 mg, 49 umol) u MeCN (0,3 mL) je kombinovan sa 4N HCI u dioksanu (0,3 mL). Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 2.
[0296]Jedinjenje 2 (18 mg, 47 umol) je rastvoren u DMF (0,3 mL) i 1H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (5,3 mg, 47 umol). HATU (18 mg, 47 umol) je dodato, posle čega je usledilo dodavanje DIPEA (25 uL, 141 umol). Mešavina je mešana tokom 30 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 3, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
[0297]Jedinjenje 3 (23 mg, 47 umol) je rastvoreno u THF i NaOH (188 uL, 188 umol) je dodato i mešavina je mešana na 60°C tokom noći, ostatak je ponovo rstvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (1,2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H29CIN4O5, 501.18; pronađeno 502.2.
2N:^ S.^ ffl- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil^- in^- metoksimetil^- metil^- fnH- fl^. Sltriazol^-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0298]
[0299]U bočicu je dodat f2S,4f?J-4-Nbutoksikarbonilamino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (82 mg, 166 umol), tetrabutilamonijak vodonik sulfat (11 mg, 33 umol), DCM (1 mL) i NaOH (116 uL, 1,2 mmol), posle čega je usledio dimetil sulfat (84 mg, 664 mmol). Reakciona posuda je zatvorena čepom i energično mešana tokom noći. Mešavina je ekstrahovana sa DCM i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen hromatografijom reverzne faze (30-100% MeCN u vodi) da se dobije kao prinos Jedinjenje 1 (30 mg).
[0300]Jedinjenje 1 (84 mg, 166 umol) u MeCN (1 mL) je kombinovano sa 4N HCI u dioksanu (0,3 mL). Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 2.
[0301]3H-[1,2,3]triazole-4-karboksilna kiselina (21 mg, 183 umol) je kombinovana sa HATU (69 mg, 183 umol), u DMF (0,5 mL), Jedinjenje 2 (68 mg, 166Mmol), u DIPEA (87 uL, 498 umol). Ova mešavina je mešana tokom 20 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen (hromatografijom normalne faze 0-80% EtOAc:heksani) da bi se kao prinos dobilo Jedinjenje 3.
[0302]Jedinjenje 3 (65 mg, 129 umol) je kombinovano sa THF (0,6 mL) i NaOH (516 uL, 516 umol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 2 sata. Mala količina NaOH i MeOH je dodata i mešavina je mešana tokom noći. Mešavina je acidifikovana sa koncentrovanim HCI na pH~4, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (35 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H24CIFN4O4, 475.15; pronađeno 475.2.
20:( 2S . 4ffl- 5-( 5'- hloro- 2'- fluoro- bifenil- 4- in- 2- etoksimetil- 2- metil- 4-[( 1H-[ 1. 2. 31triazol- 4-
karboniPaminolpentanoinska kiselina
[0303]
[0304]U bočicu je dodat f2S,4f?J-4-Nbutoksikarbonilamino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil- 2-metilpentanoinska kiselina etil estar (415 mg, 840 umol), tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol), DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol), posle čega je usledio dietilsulfat (518 mg, 3,4 mmol). Reakciona posuda je zatvorena zatvaračem i mešana energično tokom noći. Mešavina je ekstahovana sa DCM i vodom, prečišćena (hromatografijom normalne faze 0-60% EtOAc:heksani), zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1 (110 mg).
[0305]Jedinjenje 1 (90 mg, 173 umol) u MeCN (1 mL) je kombinovano sa 4N HCI u dioksanu (0,3 mL). Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 2.
[0306]Jedinjenje 2 (35,2 mg, 83 umol) je kombinovano sa HATU (38,0 mg, 100 umol), 3H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (12,3 mg, 108 umol) u DMF (0,5 mL). DIPEA (43.7 uL, 250 umol) je dodata i mešavina je mešana tokom 2 sata. EtOAc je dodata, posle čega je usledio zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 3.
[0307]Jedinjenje 3 (42,2 mg, 82 umol) je kombinovano sa THF (0,6 mL) i NaOH (326 uL, 326 umol) i nekoliko kapi MeOH. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen reverznom fazom da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (23 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H26CIFN4O4, 489.16; pronađeno 489.2.
2P: f2S. 4ffl- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- ilV2-( 3-^
karbon-i Daminolpentanoinska kiselina
[0308]
[0309]Jedinjenje iz naslova je takođe pripremljeno (4 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H28CIFN4O5, 519.17; pronađeno 519.
2Q.( 2S . ^ ffl- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil^- in^- metil^- pentiloksimetil^- rOH- n. 2. 31triazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0310]
[0311]Jedinjenje iz naslova je takođe pripremljeno (6 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C27H32CIFN4O4, 531.21; pronađeno 531.
2R:r2S. 4ffl- 5- f5,- hloro- 2,- fluorobifenil- 4- ilV2- izoDropoksietil- 2- metil- 44f3H41. 2. 31triazol- 4-
karboniDaminol<p>entanoinska kiselina
[0312]
[0313]Jedinjenje iz naslova je takođe pripremljeno (7 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H28CIFN4O4, 503.18; pronađeno 503.
2S: f2S. 4R)- 5- f5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- il^
karboniDaminolpentanoinska kiselina
[0314]
[0315]Jedinjenje iz naslova je takođe pripremljeno (4 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H24FN7O2, 462.20; pronađeno 462.2.
PRIMER 3:
[0316]Jasno je da jedinjenja iz Primera 3 mogu da postoje u tautomernom obliku, i da se oba oblika obuhvataju ovim primerom. Na primer, (2S,4R)-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-karbonil) amino]pentanoinska kiselina se prikazuje u Primeru 3A ali jasno je da ovo jedinjenje može da postoji u tautomernom obliku na primer, kao (2S, 4Rj-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil)amino]pentanoinska kiselina. Isto važi za jedinjenja u Primeru 3B.
3A: r2S. 4R)- 5- f3'- fluorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ f3H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0317]
[0318]1,2,3-Triazol-4-karboksilna kiselina (27,3 mg, 241 umol) je kombinovana sa EDC (42,7 uL, 241 umol), 4-metilmorfolin (1 eq.) i HOBt (32,6 mg, 241 umol) u DMF (0,2 mL). Reakciona masa je mešana tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor (,2S,4f?J-4-amino-5-(3'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (80 mg, 240 umol) i 4-metilmorfolin (53,1 uL, 483 umol) u DMF (0,3 uL) je dodat, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta. Reakcija je brzo ohlađena sa ACOH i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC i liofilisan da kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (30 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H23FN4O4, 427.17; pronađeno 427.2.
3B:r2S. 4f?)- 5- f2'- fluorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[ f3H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0319]
[0320]1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (30 mg, 260 umol) je kombinovana sa DIPEA (92,4 uL, 531 umol) i HATU (101 mg, 265 umol) u DMF (0,2 mL). Reakciona masa je mešana tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor ('2S,4R/)-4-/-butoksikarbonilamino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (114 mg, 265 umol) i DIPEA (3 eq.) u DMF (0,2 mL) je dodat, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta. Reakcija je brzo ugašena sa ACOH i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC i liofilisan da kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (16 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H23FN4O4, 427.17; pronađeno 427.2.
PRIMER 4:
4A:( 2S . 4f?)- 5-( 2'- fluorobifenil- 4- ih- 2- hidroksimetil^-[ M- hidroksi- 1H-[ 1. 2. 3ltriazol- 4- karboninaminol-2- metil- pentanoinska kiselina
[0321]
[0322]1-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina (15 mg, 116 umol) je kombinovana sa DIPEA (40,5 uL, 232 umol) i HATU (44,2 mg, 116 umol) u DMF (0,2 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor (2S, 4f?J-4-amino-5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinske kiseline (38,5 mg, 166 umol) i DIPEA (3 ekv,) u DMF (0,2 mL) je dodata, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta. Reakcija je brzo ugašena sa ACOH i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC i liofilisan da kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (8 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C22H23FN4O5, 443.17; pronađeno 443.2.
4B: ^ S.^ ffl- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil^- in^- hidroksimetil^- fM- metoksi- IH- fl^. Sltriazol^-
karboninaminol- 2- metilpentanoinska kiselina
[0323]
[0324]1-Metoksi-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (4,3 mg, 30 umol) i HATU (11,4 mg, 30 umol) su kombinovani u DMF (1 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. ( 2S, 4R)- 4- am\ no- 5-( 5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (10 mg, 27 umol) i DIPEA (14 uL, 82 umol) su dodati, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC i liofilisan da kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (1,1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H24CIFN4O5, 491.14; pronađeno 491.2.
4C: ^ S^ ffl- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil^- ilM- ffl- etom- IH- fl^. Sltriazol^- karbonin- aminol^-
hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina
[0325]
[0326]1-etoksi-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (4,7 mg, 30 umol) i HATU (11,4 mg, 30 umol) su kombinovani u DMF (1 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. ('2S,4f?J-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (10 mg, 27 umol) i DIPEA (14 uL, 82 umol) su dodati, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC i liofilisan da kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H26CIFN4O5, 505.16; pronađeno 505.1.
PRIMER 5:
5A: f2S. 4ffl- 5-( 2'- fluorobifenil- 4- ih- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[( 2- okso- 2. 3- dihidrooksazol- 4-
karboninaminolpetanoinska kiselina
[0327]
[0328]THF (1 mL, 10 mmol), etil 2-okso-2,3-dihidrooksazol-4-karboksilat (12 mg, 76,4 umol), i 1 M NaOH u vodi (229 uL, 229 umol) su kombinovani i mešani posle završetka. Mešavina je acidifikovana do pH~5 sa 1N HCI, rastvarač je ispario in vacuo, i proizvod je azetropovan u toluenu i osušen in vacuo. U ovo je dodat rastvor DIPEA (26,6 uL, 153 umol) i HATU (29,0 mg, 76,4 umol) u DMF (0,2 mL), i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi.( 2S, 4R)- A- am\ no- 5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (25,3 mg, 76,4 umol) je dodat i mešavina dobijena kao rezutlat je mešana tokom 15 minuta. Reakcija je brzo ohlađena sa EtOAci zasićenim NH4CI. Proizvod je ekstrahovan i osušen. AcOH je dodata i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (2,5 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H23FN2O6, 443.15; pronađeno je 443.2.
5B: (, 2S. 4R)- 5-( 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- hidroksimetil- 2- metil- 44( 2- okso- 2. 3- dihidrooksazol- 5-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0329]
[0330]THF (1 mL, 10 mmol), etil 2-oksoo-2,3-dihidrooksazol-5-karboksilat (12 mg, 76,4 umol), i 1 M NaOH u vodi (229 uL, 229 umol) su kombinovani i mešani posle završetka. Mešavina je acidifikovana do pH~5 sa 1N HCI, rastvarač je ispario in vacuo, i proizvod je azetropovan u toluenu i osušen in vacuo. U ovo je dodat rastvor DIPEA (26,6 uL, 153 umol) i HATU (29,0 mg, 76,4 umol) u DMF (0,2 mL), i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi.( 2S, 4R)- 4- am\ no- 5-(2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (25,3 mg, 76,4 umol) je dodat i mešavina dobijena kao rezutlat je mešana tokom 15 minuta. Reakcija je brzo ohlađena sa EtOAci zasićenim NH4CI. Proizvod je ekstrahovan i osušen. AcOH je dodata i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (5 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H23FN2O6, 443.15; pronađeno 443,2.
5C: f2S. 4ffl- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[( 2- okso- 2. 3- dihidrooksazol- 4-
karboniDaminolpentanoinska kiselina
[0331]
[0332]2-okso-2,3-dihidrooksazol-4-karboksilna kiselina (7 mg, 55 umol) i HATU (20,8 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.( 2S, 4R)- 4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil- 4-yl)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (28,6 uL, 164 umol) su dodati, i mešavna dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH prečišćenoj pripremnoj HPLC da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (0,6 mg).
MSmlz [M+H]+izračunato za C23H22CIFN2O6, 477.12; pronađeno 477.2.
5D:( 2S . 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- ilV2- hidroksimetil- 2- metil-[( 2- okso- 2. 3- dihidro- oksazol- 5-
karboni HaminolDentanoinska kiselina
[0333]
[0334]2-okso-2,3-dihidrooksazol-5-karboksilna kiselina (7,1 mg, 55 umol) i HATU (21 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,3 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. (,2S,4Rj-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil- -4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (29 uL, 164 umol) su dodati, i mešavna dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (3 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H22CIFN2O6, 477.12; pronađeno 477.
PRIMER 6:
6A: (" 2S. 4f?)- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 4-[( 3- metoksiizoksazol- 5- karboninaminol- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0335]
[0336]3-metoksiizoksazol-5-karboksilna kiselina (9 mg, 32 umol) je kombinovana sa HATU (12 mg, 32 umol) u DMF (0,2 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta. DIPEA (17 uL, 96 umol) i (2S, 4f?j-4-amino-5-(3'- hlorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (79 mg, 38 umol) prethodno rastvoren u DMF su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta zatim ie koncentrovana. Ostatak ie rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobiie kao prinos jedinjenje iz naslova (2,2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H25CIN2O6, 473.14; pronađeno 473.2.
6B:f2S. 4R)- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- ilV4- r( 3- metoksiizoksazol- 5- karbonil^ aminol- 2- metoksimetil- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0337]
[0338]3-metoksiizoksazol-5-karboksilna kiselina (4,4 mg, 31 umol) i HATU (12 mg, 31 umol) su kombinovani u DMF (0,5 mL) i mešani tokom 5 minuta. Rastvor (2S,4RJ-4-amino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-metoksimetil-2-metil-pentanoinska kiselina etil estar (12 mg, 31 umol) i DIPEA (16 uL, 93 umol) u DMF (0,5 mL) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
[0339]Ostatak je kombinovan sa THF (0,6 mL) i NaOH (124 uL, 124 umol) i mešan na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i jedinjenja su prečišćena pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H27CIN2O6, 487.16; pronađeno 487.2.
6C: f2S. 4R)- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- in- 2- etoksimetil- 4- r( 3- metoksiizoksazol- 5- karboninamino1- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0340]
[0341]3-metoksiizoksazol-5-karboksilna kiselina i (,2S,4f?J-4-amino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-etoksimetil-2- metilpentanoinska kiselina su reagovali kako je ovde opisano da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (2 mg).MS mlz [M+H]+izračunato za C26H29CIN2O6, 501.17; pronađeno 501.2.
6D:( 2S . 4f?)- 5- bifenil- 4- il- 4-[( 3- hidroksiizoksazol- 5- karboninamino1- 2- hidroksimetil- 2- metlpentanoinska
kiselina
[0342]
[0343]3-hidroksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina (10,6 mg, 82 umol), EDC (14,5 uL, 82 umol), i HOBt (11,1 mg, 82 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i mešani tokom 5 minuta. ( 2S, 4R)- A- am\ no- 5-bifenil-4-il-2-hidroksimetil-2- metilpentanoinska kiselina (26 mg, 82 umol) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 18 sati. Reakcija je brzo ohlađena sa ACOH i proizvod je prečišćen pripremnom HPLC i liofilisan da se dobije kao prinos TFA so (7 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C23H24N2O6, 425.16; pronađeno 425,4.
6E: C2S. 4f?)- 5- bifenil- 4- il- 4-[( 3- hidroksiizoksazol- 5- karboninaminol- 2- metoksimetil- 2- metilpentanoinska
kiselina
[0344]
[0345]3-hidroksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina i (2S, 4RJ-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metoksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar su reagovali kako je opisano ovde da bi se dobio kao prinos jedinjenje iz naslova (2,4 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H26N2O6, 439.18; pronađeno 439,2.
6F:( 2S . 4f?)- 5- bifenil- 4- il- 4- r( 3- metoksiizoksazol- 5- karboninaminol- 2- metoksimetil- 2- metilpentanoinska
kiselina
[0346]
[0347]3-metoksiizoksazol-5-karboksilna kiselina (4,4 mg, 31 umol) i HATU (12 mg, 31 umol) su kombinovani u DMF (0,5 mL) i mešani tokom 5 minuta. Rastvor (^S^RJ^-amino-S-bifenil^-il)^-metoksimetil-2-metil- pentanoinska kiselina etil estar (11 mg, 31 umol) i DIPEA (16 uL, 93 umol) u DMF (0,5 mL) je dodat i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
[0348]Ostatak je kombinovan sa THF (0,6 mL) i NaOH (124 uL, 124Mmol) i mešana na 60°C tokom 2 sata, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i jedinjenja su prečišćena pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H28N2O6. 453.19; pronađeno 453.
6G: f2S, 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 4- r( 3- metoksiizoksazol- 5- karboninaminol-2- metilpentanoinska kiselina
[0349]
[0350]3-metoksiizoksazol-5-karboksilna kiselina (8 mg, 55Mmol) i HATU (20,8 mg, 55Mmol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.( 2S, 4R)- 4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55Mmol) u DMF i DIPEA (28.6 [ iL, 164Mmol) su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (5,4 mg). MSmlz [M+H]+izračunato za C24H24CIFN2O6, 491.13; pronađeno 491.2.
6H:('2S,4R;-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(3-etilizoksazol-5-karbonil)amino]-2-hidroksimetil-2-
metilpentanoinska kiselina
[0351]
[0352]3-eti I i izoksazol-5-karboksi Ina kiselina (8 mg, 55 umol) i HATU (20,8 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. (2S,4R)-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (28,6 uL, 164 umol) su dodati, i mešavna dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (3,6 mg). MSmlz [M+H]+izračunato za C25H26CIFN2O5, 489.15; pronađeno 490.2.
61: ^ S.^ ffl- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil^- ih^- hidroksimetil^- KS- izobutilizoksazol- S- karbonihaminoU-2- metilpentanoinska kiselina
[0353]
[0354]3-izobutilizoksazol-5-karboksilna kiselina (9 mg, 55 umol) i HATU (20,8 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.( 2S, 4R)- A-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil- 4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (28,6 uL, 164 umol) su dodati, i mešavna dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (0,3 mg). MSm/z[M+H]+ izračunato za C27H30CIFN2O5, 517.18; pronađeno 517.2.
6J: f2S. 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 2- metil- 4-[( 3- propilizoksazol- 5-
karboninaminolpentanoinska kiselina
[0355]
[0356]3-propilizoksazol-5-karboksilna kiselina (9 mg, 55 umol) i HATU (20,8 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.( 2S, 4R)- A-Amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (28,6 uL, 164 umol) su dodati, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (0,5 mg). MSmlz [M+H]+izračunato za C26H28CIFN2O5, 503.17; pronađeno 504.2.
6K: f2S. 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 4- r( 3- hidroksiizoksazol- 5- karboninaminol- 2- metoksimetil-2- metil- pentanoinska kiselina
[0357]
[0358]3-hidroksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina (4 ug, 0,03 umol) i HATU (11 ug, 0,03 umol) su kombinovani sa( 2S, 4f?j-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-metoksimetil-2-metilpentanoinskakiselina etil estar (10 ug, 0,03 umol) u DMF (0,5 mL) i mešan tokom 5 minuta. DIPEA (0,01 uL, 0,07 umol) je dodata i mešavina dobijena kao rezultat je mešana 20 min i isparavana da se kao prinos dobije sirovo Jedinjenje 1, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
[0359]Jedinjenje 1 (10 mg) u THF (1 mL) je kombinovano sa 1N NaOH (0,3 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 3 sata. Dodat je AcOH i proizvod je prečišćen (reverznom fazom) da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H24CIFN2O6, 491.13; pronađeno 491.
6L: f2S. 4ffl- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- il)- 2-( 2- hidroksietoksimetil)- 4-[( 3- hidroksiizoksazol- 5-
karbonihaminol- 2- metil- pentanoinska kiselina
[0360]
[0361]( 2S, 4f?J-4^butoksikarbonilamino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-Mksielina etil estar (415 mg, 840 umol) i tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol) su kombinovani sa DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol). [1,3,2]Dioksatiolan 2,2-dioksid(424 mg, 3,4 mmol) je dodat i reakciona posuda je zaptivena i mešana energično tokom noći. Mešavina je ekstrahovana sa DCM i vodom, prečišćena (hromatografijom normalne faze 0-60% EtOAc na heksanima) da bi se dobilo kao prinos Jedinjenje 1 (90 mg).
[0362]Jedinjenje 1 (90 mg, 173 umol) je kombinovano sa MeCN (1 mL) i 4N HCI u dioksanu (0,3 mL) i mešano tokom 10 minuta, zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos Jedinjenje (2).
[0363]Jedinjenje 2 (35 mg, 83 umol), HATU (38,0 mg, 100 umol), 3-hidroksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina (12,3 mg, 108 umol) i DMF (0,5 mL) su kombinovani, posle čega je usledilo DIPEA (43,7 uL, 250 umol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata. EtOAc je dodata, zatim zasićeni vodeni NH4CI. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je kombinovan sa THF (0,6 mL) i NaOH (326 uL, 326 umol) sa nekoliko kapi MeOH, i mešan na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (8 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H27CIN2O7, 503.15; pronađen 503.
6M:^ S.^ ffl- S- fS'- hlorobifenil^- in^- etoksimetil^- ffS- hidroksiizoksazol- S- karboninaminol^-
metilpentanoinska kiselina
[0364]
[0365]( 2S, 4f?J-4^butoksikarbonilamino-5-(3'-hlorobifenil-4-il)-2-Mkiselina etil estar (415 mg, 840 umol) i tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol) su kombinovani sa DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol). Dietilsulfat (518 mg, 3,4 mmol) je dodat i reakciona posuda je zaptivena nepropusno i mešana energično tokom noći. Ova mešavina je ekstrahovana sa DCM i vodom i zatim je prečišćena (hromatografija normalne faze 0-60% EtOAc na heksanima) da se dobije kao prinos Jedinjenje 1 (180 mg).
[0366]Jedinjenje 1 (87mg, '73 umol) je kombinovano sa MeCN (1 mL) i 4N HCI u dioksanu (0,3 mL) i mešano tokom 10 minuta, zatim je koncentrovano pod smanjenim pritiskom da se dobije kao prinos Jedinjenje (2).
[0367]Jedinjenje 2 (33,7 mg, 83 umol), HATU (38,0 mg, 100 umol), 3-hidroksi-izoksazol-5-karboksilna kiselina (12,3 mg, 108 umol) i DMF (0,5 mL) su kombinovani, posle čega je usledilo DIPEA (43,7 uL, 250 umol). Dobijena mešavina je tokom 2 sata mešana. EtOAc je dodata, zatim zasićeni vodeni NH4CI. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je kombinovan sa THF (0,6 mL) i NaOH (326 uL, 326 umol) sa nekoliko kapi MeOH, i mešan na 60°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova (8 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H27CIN2O6, 487.16; pronađen 486,9.
6N: f2S. 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifeni^
metilpentanoinska kiselina
[0368]
[0369]^S^RJ-^butoksikarbonilamino-S^S'-hloro^'-fluorobifenil^-il^-etoksimetil^-metilpentanoinska kiselina benzil estar (720 mg, 1,2 mmol) je kombinovana sa MeCN (6 mL), posle čega je usledilo dodavanje 4N HCI u dioksanu (5 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1.
[0370]3-hidroksiizoksazol-5-karboksilna kiselina (53,3 mg, 413 umol) je kombinovana sa HATU (157 mg, 413 umol) i DMF (0,5 mL mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta. N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1 eq.)je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 1 minut. Jedinjenje 1 (100 mg, 207 umol) prethodno rastvoreno u DMF (2 mL) i DIPEA (108 ul, 620 umol) je zatim dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom noći i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Materijal je zatim prečišćen normalnom fazom (40% EtOAc/heksani) da se kao prinos dobije Jedinjenje 2 (90 mg).
[0371]Jedinjenje 2 (90 mg, 151 umol) je kombinovano sa paladijumom na ugljeniku (16,1 mg, 30 umol) je rastvoren u EtOAc (1 mL) i AcOH (1 mL). Rastvor dobijen kao rezultat je degasovan in vacuo i prečišćen vodonikom gasom. Rastvor je mešan tokom 2 sata. Vodonik gas je uklonjen i rastvor je prečišćen azotom. Rastvor je filtriran, višak rastvarača je uklonjen iz filtata i ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (60 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H26CIFN2O6, 505.15; pronađeno 505.
60: f2S. 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 2- etoksimetil- 4-[( 3- etilizoksazol- 5- karboninaminol- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0372]
[0373]f2S,4RJ-4-Nbutoksikarbonilamino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoksimetil-2-
metilpentanoinska kiselina (220 mg, 445 umol) je kombinovana sa MeCN (5 mL), posle čega je usledilo dodavanje 4N HCI u dioksanu (4 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1.
[0374]3-etilizoksazol-5-karboksilna kiselina (6,0 mg, 42 umol) je kombinovan sa HATU (16,1 mg, 42 umol) i DMF (0.5 mL) i mešavina koja je dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta. N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1 eq.) je dodat i mešavina dobijena kao rezltat je mešana tokom 1 minut. Jedinjenje 1 (20 mg, 51 umol) je prethodno rastvoreno u DMF (0,5 mL) i DIPEA (22,2 uL, 127 umol) je zatim dodata i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 30 minuta. Mešavina je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom, uklanjanjem oko polovine rastvarača. AcOH je dodat u ostatak, i materijal je prečišćen pripremnom HPLC da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova (2,5 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C27H30CIFN2O5, 517.18; pronađeno 518.2.
[0375]Sledeći postupke opisane u prethodnim primerima, i zamenom odgovarajući početnih materijala i reagenasa, moguće je pripremiti sledeća jedinjenja.
6P:( 2S . 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- ilM- r( 3- hidroksiizoksazol- 5- karboninaminol- 2- hid
2- metil- pentanoinska kiselina
[0376]
6Q: f2S, 4RJ- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- ilM4n- etilizoksazol- 5- karbonil^ aminol- 2- metoksimetil- 2-
metil- pentanoinska kiselina
[0377]
PRIMER 7:
7A: f2S, 4ffl- 5-( 3'- hlorobifenil- 4- in- 4-[( 5- etoksi- 1H- pirazol- 3- karboninaminol- 2- hidroksimetil- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0378]
[0379]5-etoksi-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (10 mg, 32 umol)je kombinovana sa HATU (12 mg, 32 umol) u DMF (0,2 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta. DIPEA (17 uL, 96 umol) i (2S,4f?)-4-amino-5-(3'- hlorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (79 mg, 38 umol) prethodno rastvoreni u DMF su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 15 minuta zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao TFA so (1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H28CIN3O5, 486.17; pronađeno 486.2.
7B: f2S. 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 4- r( 5- etoksi- 1H- pirazol- 3- karbonin- amino1- 2-
hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina
[0380]
[0381]5-etoksi-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (8,5 mg, 55 umol) je kombinovana sa HATU (21 mg, 55 umol) u DMF (0,3 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta. DIPEA (29 uL, 164 umol) i ( 2S,4f?J-4-amino-5-(5'-hloro- 2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) prethodno rastvorena u DMF (0,5 mL) su dodati i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao TFA so (2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C25H27CIFN3O5, 504.16; pronađeno 503.9.
7C: f2S. 4R)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- il)- 2- hidroksimetil- 4- r( 5- izopropil- 2H- pirazol- 3-
karboninaminol- 2- metilpentanoinska kiselina
[0382]
[0383]5-izopropil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina (8 mg, 55 umol) i HATU (20,8 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.( 2S, 4R)- 4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil- 4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (28,6 uL, 164 umol) su dodati, i mešavna dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao TFA so (2 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C26H29CIFN3O4, 502.18; pronađeno 503.2.
7D:f2S. 4R)- 5- f5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 4-[ f5- etoksi- 2H- pirazol- 3- karbonin- aminol- 2-
metoksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina
[0384]
[0385]('2S,4R;-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-[(5-etoksi-2H-pirazol-3-karbonil)amino]-2-metoksimetil-2- metilpentanoinska kiselina estar (11 mg) u THF (1 mL) je kombinovana sa 1N NaOH (0,3 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 3 sata. Dodat je AcOH i proizvod je prečišćen (reverznom fazom) da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao TFA so (4 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C26H29CIFN3O5, 518.18; pronađeno 518.
7E: f2S. 4f?)- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 2- hidroksimetil- 4-[( 5- metoksi- 1H- pirazol- 3-
karboninaminol- 2- metilpentanoinska kiselina
[0386]
[0387](r2S,4Rj-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina etil estar (30 mg, 76 umol), HATU (29,0 mg, 0,076 mmol), i DIPEA (39,9 ul, 0,228 mmol), su kombinovani sa 1h-[1,2,4]triazol- 3-karboksilna kiselina (8,61 mg, 0,076 mmol) u DMF (0,5 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 2 sata zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je kombinovan sa THF (1 mL) i NaOH (456 uL, 456 umol) i mešano tokom 2 dana na 40°C. Reakcija je brzo ohlađena sa AcOH i materijal je brzo ohlađen pripremnom HPLC da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova kao TFA so (16,4 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C24H25CIFN3O5, 490.15; pronađeno 490,2.
7F:^ 2S. 4ffl- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- ilV2- hidroteimetil- 44( 5- izobutil- 2H- pirazol- 3-
karboninaminol- 2- metilpentanoinska kiselina
[0388]
[0389]5-izobutil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina (10,1 mg, 60 umol) i HATU (22,9 mg, 60 umol) su zatim kombinovani i mešani u DMF (1 mL) tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. (2S, 4R)-4-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) i Et3N (38 uL, 273 umol) su prethodno pomešani zajedno i zatim su dodati u rastvor reakcije. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vaco i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova kao TFA so (13,3 mg). MSmlz [M+H]+ izračunato za C27H31CIFN3O4,516.20; pronađeno 516,2.
PRIMER 8
8A: f2S. 4ffl- 4-[( 5- acetil- 2H- pirazol- 3- karboninaminol- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil1- 4- in- 2-
hidroksimetil- 2- metilpentanoinska kiselina
[0390]
[0391]5-acetil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina (8 mg, 55 umol) i HATU (20,8 mg, 55 umol) su kombinovani u DMF (0,2 mL) i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.( 2S, 4R)- A-amino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksimetil-2-metilpentanoinska kiselina (20 mg, 55 umol) u DMF i DIPEA (28,6 uL, 164 umol) su dodati, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u AcOH i prečišćen pripremnom HPLC da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao TFA so (2,1 mg). MSmlz [M+H]+izračunato za C25H25CIFN3O5, 502.15; pronađeno 503.2.
8B:( 2S . 4R)- 4-[( 5- acetil- 2H- pirazol- 3- karboninaminol- 5-( 5'- hloro- 2'- fluorobifenil- 4- in- 2- metoksimetil- 2-
metilpentanoinska kiselina
[0392]
[0393]U bočicu je dodat (2S,4Rj-4-f-butoksikarbonilamino-5-(5'-hloro-2'-fluoro-bifenil-4-il)-2-hidroksimetil- 2-metilpentanoinska kiselina etil estar (415 mg, 840 umol), tetrabutilamonijak vodonik sulfat (57 mg, 168 umol), DCM (1 mL) i NaOH (588 uL, 5,9 mmol), posle čega je usledio dietilsulfat (518 mg, 3,4 mmol). Reakciona posuda je zatvorena čepom i energično mešana tokom noći. Mešavina je ekstrahovana sa DCM i vodom, prečišćena (hromatografijom normalne faze 0-60% EtOAc:heksani), zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1 (220 mg).
[0394]Jedinjenje 1 (88 mg, 173 umol) u MeCN (1 mL) je kombinovano sa 4N HCI u dioksanu (0,3 mL). Mešavina je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije jedinjenje 2.
[0395]Jedinjenje 2(10 ug, 0,03 umol) u DMF (0,5 mL) je kombinovano sa HATU (11 ug, 0,03 umol) i 5-acetil- 2H-pirazol-3-karboksilna kiselina (4 ug, 0,03 umol), i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 5 minuta. DIPEA (0,01 ul, 0,07 umol) je dodat i mešavina je mešana tokom 20 minuta. Rastvarač je isparavan da se dobije kao prinos Jedinjenje 3, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
[0396]Jedinjenje 3 (11 mg, 20 umol) je kombinovano sa THF (1 mL) i 1N NaOH (0,3 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 60°C tokom 3 sata. Dodat je AcOH i proizvod je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze da se dobije kao prinos jedinjenje iz naslova kao TFA so (2 mg).
MSmlz [M+H]+izračunato za C26H27CIFN3O5, 516.16; pronađeno 516.
8C: ^ S.^ M- lfS- acetil- IH- pirazol- S- karboninaminol- S- fS'- hloro^'- fluorobifenil-^ in^- etoksimetil^-
metil- pentanoinska kiselina
[0397]
[0398]C2S,4R;-4-f-butoksikarbonilamino-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoksimetil-2-
metilpentanoinska kiselina (220 mg, 445 umol) je kombinovano sa MeCN (5 mL), posle čega je usledilo dodavanje 4N HCI u dioksanu (4 mL). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta, zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se kao prinos dobije Jedinjenje 1.
[0399]5-acetil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (6,5 mg, 42 umol) je kombinovana sa HATU (16,1 mg, 42 umol) i DMF (0.5 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 10 minuta. N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1 eq.) je dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 1 minut. Jedinjenje 1 (20 mg, 51 umol) je prethodno rastvoreno u DMF (0,5 mL) i DIPEA (22,2 uL, 127 umol) je zatim dodato i mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 30 minuta. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, uklanjanjem oko polovine rastvarača. AcOH je dodat u ostatak, i materijal je prečišćen pripremnom HPLC da se kao prinos dobije jedinjenje iz naslova kao TFA so (3,1 mg). MSmlz[M+H]<+>izračunato za C27H29CIFN3O5, 530.18; pronađeno 531.2.
OGLED
Invitroogledi za kvantifikovanje jačina inhibitora IC50) na ljudskim i pacovskim NEP, i ljudskim ACE
[0400]Inhibitorne aktivnosti jedinjenja na ljudskom i pacovskom neprilizinu (EC 3.4.24.11; NEP) i ljudskom angiotenzim pretvarajućem enzimu (ACE) su određene korišćenjemin vitroogleda kako je opisano dole.
Ekstrakcija NEP aktivnosti iz bubrega pacova
[0401]Pacovski NEP je pripremljen iz bubrega odraslih laboratorijskih (Sprague Dawley) pacova. Celi bubrezi su oprani u hladnom fosfatnom puferskom fiziološkom rastvoru (PBS) i doneti u ledeno hladnom puferskom sredstvu liziranja (1% Triton X-114, 150 mM NaCI, 50 mM tris(hidroksimetil) aminometan (Tris) pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604-1607) u odnosu od 5 mL puferskog sredstva za svaki gram bubrega. Uzorci su homogenizovani a ledu korišćenjem politron ručne brusilice za tkiva. Homogenati su centrifugirani na 1000 x g na rotoru sa Ijuljajućom korpom tokom 5 minuta na 3°C. Pelet je vraćen u suspenziju u 20 mL ledeno hladnog puferskog sredstva liziranja i inkubiran na ledu tokom 30 minuta. Uzorci (15-20 mL) su zatim postavljeni u slojevima na 25 mL ledeno hladnog puferskog sredstva u vidu jastuka (6% w/v saharoza, 50 mM pH 7,5 Tris, 150 mM NaCI, 0,06%, Triton X-114), je zagrejan do 37°C tokom 3-5 minuta i centrifugiran na 1000 x g na rotoru sa Ijuljajućom korpom na sobnoj temperaturi tokom 3 minuta. Dva gornja sloja su usisana, ostavljajući viskozni uljasti talog koji je sadržao obogaćenu frakciju membrane. Glicerol je dodat u koncentraciji od 50% i uzorci su čuvani na - 20°C. Koncentracije proteina su kvantifikovane korišćenjem BCA sistema detekcije uz protein goveđeg seruma albumina (BSA) kao standard.
Ogledi sa inhibicijom enzima
[0402]Rekombinantni ljudski NEP i rekombinantni ljudski ACE su dobijeni komercijalno (R&D Svstems, Minneapolis, MN, kataloški brojevi 1182-ZN i 929-ZN). Supstrat fIuorogenskog peptida Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al. (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA) i Abz-Phe- Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA) su korišćeni za NEP i ACE analize prema opisanom redosledu.
[0403]Ogledi su izvedeni na neprovidnim belim pločama sa 384 pregrada na 37°C korišćenjem fluorogenskih supstrata peptida pri koncentraciji od 10 uM u puferskom sredstvu ovog ogleda (NEP: 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCI, 0,01% polietilen glikol sorbitan monolaurat (Tween-20), 10 uM ZnS04; ACE: 50 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM NaCI, 0,01% Tween-20, 1 uM ZnS04). Odgovarajući enzimi su korišćeni pri koncentracijama koje su dale kao rezultat kvantitativnu proteolizu 1 uM supstrata posle 20 minuta na 37°C.
[0404]Testirana jedinjenja su analizirana na opseg koncentracija od 10 uM do 20 pM. Testirana jedinjenja su dodata u enzime i inkubirana tokom 30 minuta na 37°C pre pokretanja reakcije dodavanjem supstrata. Reakcije su određene posle 20 minuta inkubacije na 37°C dodavanjem glacijalne sirćetne kiseline u finalnu koncentraciju od 3,6% (v/v).
[0405]Ploče su očitane na meraču fluoroscencije sa talasnim dužinama ekscitacije i emisije postavljenim na 320 nm i 405 nm, respektivno. Konstante inhibicije su dobijene nelinearnom regresijom podataka korišćenjem jednačine (GraphPad Softvvare, Inc., San Diego, CA):
gde vješte brzina reakcije,vq jeneinhibirana brzina reakcije, / je inhibitor koncentracije iK'\ ekonstanta očigledne inhibicije.
[0406]Jedinjenje iz formule I' gde R<a>i R<D>jesu H je testirano u ovom ogledu i utvrđeno je da ima pKj vrednost na ljudskom NEP od >9,0. Utvrđeno je da sledeća jedinjenja imaju pKj vrednosti na ljudskom NEP kao u nastavku: Preostala jedinjenja nisu testirana (n.d.) jer se aktivnost ne bi očekivala u ovomin vitro ogledu;međutim, na osnovu aktivnosti aktivnih oblika, očekuje se da odgovarajući prolekovi imajuin vivoNEP aktivnost.
[0407]Jedinjenje iz formule I' gde R<3>jeste H i R<D>je F (Primeri 3A) i jedinjenje iz formule I' gde R<3>jeste F i RD je H (Primer 3B) su testirani u ovom ogledu i utvrđeno je da imaju pKj vrednost na ljudskom NEP od >9.0. Na osnovu aktivnosti ovih aktivnih oblika, očekuje sa da odgovarajući lek ima vivo NEP aktivnost.
[0408]Jedinjenje iz formule II gde R<3>jeste F, R<b>je H, R<2>je H, i R<7>je H (Primer 4A) je testiran u ovom ogledu i utvrđeno je da ima pKj vrednost na ljudskom NEP od >9,0. Na osnovu aktivnosti ovog aktivnog oblika, očekuje sa da odgovarajuća jedinjenja proleka imaju in vivo NEP aktivnost. Za sledeća jedinjenja je takođe utvrđeno da imaju pKi vrednost na ljudskom NEP:
[0409]Jedinjenje iz formule lila, gde R3 jeste F, R<b>je H, R2 jeste H, i R<7>je H (Primer 5A), i jedinjenja formule lllb, gde R<3>jeste F, R<b>je H, R<2>je H, i R<7>jeste H (Primer 5B) su oba testirana u ovom ogledu i utvrđeno je da imaju pKj vrednost na ljudskom NEP od > 9,0. Na osnovu aktivnosti ovih aktivnih oblika, očekuje sa da odgovarajuća jedinjenja proleka imaju in vivo NEP aktivnost. Pored toga, za sledeća jedinjenja je takođe utvrđeno da imaju pKi vrednosti na ljudskom NEP:
[0410]Jedinjenje iz formule V, gde R<a>jeste H, R<b>je Cl, R<2>je H, R<3>je -OCH3, i R<7>je H (Primer 6A) i jedinjenja iz formule V (gde R<3><i>R<b>jesu H i R<3>je -OH; Pri mer 6D) su testirana u ovom ogledu je utvrđeno da postoji pKj vrednost na ljudskom NEP >9.0. Na osnovu aktivnosti ovih aktivnih oblika, očekuje sa da odgovarajuća jedinjenja proleka imajuin vivoNEP aktivnost. Pored toga, za sledeća jedinjenja je takođe utvrđeno da imaju pKi vrednosti na ljudskim NEP: Preostala jedinjenja nisu testirana ili nisu pokazala aktivnost u ovom in vitro ogledu (n.d.)jer se aktivnost ne bi očekivala; međutim, na osnovu aktivnosti aktivnih oblika, očekuje se da odgovarajući prolekovi imajuin vivoNEP aktivnost.
[0411]Jedinjenja iz formule VI su testirana u ovom ogledu i utvrđeno je da imaju pKj i vrednosti na ljudskom NEP kao u nastavku:
Na osnovu aktivnosti ovih aktivnih oblika, očekuje sa da odgovarajuća jedinjenja proleka imaju in vivo NEP aktivnost.
[0412]Jedinjenja iz formule VII su testirana u ovom ogledu i utvrđeno je da imaju pKj vrednosti' na ljudskom NEP kao u nastavku:
Na osnovu aktivnosti ovog aktivnog oblika, očekuje sa da odgovarajuća jedinjenja proleka imaju in vivo NEP aktivnost.

Claims (25)

1.Jedinjenje iz formule I: gde: (i) X jeste i (a) Ra i R<b>su H; R<2>jeste H; i R<7>se bira iz -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, i ili R2 je -C1-6alkil ili -C(0)-C-|-6alkil, i R7 jeste H; ili (b) R<3>se bira iz -CH3, -OCH3, i Cl i R<b>je H; ili R<3>se bira iz H, -CH3, Cl, i F, i R<D>jeste Cl; ili R<a>jeste H i R<b>se bira iz -CH3i -CN; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2"30R<e>, i -(CH2)2-3NReRe; i R<7>se bira iz H, - Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHRCOC(0)0-C2-4alkil, -CHRCOC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -CQ-6alkilenmorfolinil, i ili (c) R3je H i Rbje F; ili R3je F i Rbje H; R2 se bira iz H,-Ci_6alkil,-(CH2)2-30Re, i - (CH2)2-3NReR<e>;iR7 se bira iz-Ci_6alkll, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>0C(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-C-|-6alkil, - CHRcOC(0)0-C2-4alkil, -CHRcOC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili (ii) X jeste i a)Ra jeste Cl i Rb jeste H; ili Ra jeste H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R jeste F i Rb jeste Cl; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3NR<e>R<e>;R4 se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -Ci_4alkil; i R<7>se bira iz H, -Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-C-|-6alkil, - CHR<C>0C(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili (b) Ra je F i Rb je H; R2 je H; R4 je -OH; i R7 se bira iz -C1-6 alkil, - [(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4 alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili (iii) X jeste i (a) R<a>je Cl i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>jeste Cl; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2-30Re, i -(CH2)2-3NReRe; iR7se bira iz H, -C1-6alkil, - [(CH2)20]1-3CH3, -CHRC0C(0)-C<|-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, - CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Cq-6alkilenmorfolinil, i ili (b) R3 jeste F i Rb jeste H; R2 jeste H; i R7 se bira iz -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili(iv) X jeste (a)RaiRb su H; R2 se bira iz -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3NR<e>Re;R3se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R7 jeste H; ili (b) R<3>se bira iz Cl i F i R<b>je H; ili R<3>jeste H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<a>je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C1-6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3NR<e>R<e>;R3se bira iz -OH, - OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R<7>se bira iz H, -Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, - CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i (v) Xje R<a>se bira iz Cl i F i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i - CN; ili R<a>je F i R<b>je Cl; R<2>se bira iz H, -C1-6 alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NR<e>R<e>; R<3>se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|.4alkil; R<4>se bira iz H, - Ci_6alkil, i fenil; i R<7>se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>OC(O)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHRCOC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen- N(CH3)2, -Co_6al ki I enmorfoli ni I, i ili(vi) Xje R<a>se bira iz Cl i F i R<b>je H; ili R<a>je H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i - CN; ili R<a>jeste F i R<b>jeste Cl; R<2>se bira iz H, -C-|_6alkil, -(CH2)2-30Re.i -(CH2)2-3NR<e>R<e>; R<4>se bira iz H, -C-|_6alkil, i fenil; i R<7>se bira iz H, -C1-6alkil, - [(CH2)20]1-3CH3, -CHR<c>0C(0)-Ci-4alkil, -CH20C(0)CHRd-NH2, - CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili (vii) Xje R<a>se bira iz Cl i F i R<b>jeste H; ili R<a>jeste H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i - CN; ili R<a>jeste F i R<b>je Cl; R2 se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2"30Re,i-(CH2)2-3NReRe; iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, - [(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>0C(0)-C-|-4alkil, - CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0- C-|-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, - CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen- N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i ili(viii)Xje R<a>se bira iz Cl i F i R<b>jeste H; ili R<a>jeste H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i - CN; ili R<a>jeste F i R<b>jeste Cl; R<2>se bira iz H, -Ci_6alkil, -(CH2)2"30Re, i -(CH2)2-3NReRe;i R7se bira iz H, -C-|-6alkil, - [(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>0C(0)-C-|-4alkil, - CH20C(0)CHRd-NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0- C-|-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, - CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen- N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i pri čemu svako Rc jeste nezavisno H ili -C-|-3alkil; svako Rd jeste nezavisno H, -CH3, -CH(CH3)2, fenil, ili benzil; i svako Re jeste nezavisno H ili -CH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 1, iz formule Na ili llb:
3.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 2, pri čemu R<3><i>R<b>jesu H; i R<2>jeste H; i R<7>se bira iz - CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -(CH2)5CH3, -(CH2)6CH3, i ili R<2>jeste -C-|-6alkil ili -C(0)-C-|-6alkil, preporučljivo -CH3, -CH2CH3,-C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, i -C(0)CH2CH(CH3)2, i R7 jeste H.
4.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 2, pri čemu se R<3>bira iz -CH3, -OCH3, i Cl i RD jeste H; ili R<3>se bira iz H, -CH3, Cl, i F, i Rb jeste Cl; ili Ra jeste H i R<b>se bira iz-CH3i -CN; i bilo R<2>se bira iz H, - C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re,i-(CH2)2-3NR<e>R<e>, iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, - CHRCOC(0)-C-|-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR-NHC(0)0-C-|-6 alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i ili R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, i -(CH2)2-30R<e>gde Re jeste H ili -CH3, i R7 jeste H.
5. Jedinjenje iz Patentnog zahteva 2, pri čemu R<a>jeste H i R<D>jeste F; ili R<a>jeste F i R<D>jeste H; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30Re.i -(CH2)2-3NR<e>R<e>; iR7se bira iz -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRcOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
6.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 1, iz formule III:
7.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 6, gde R<3>jeste Cl i R<D>jeste H; ili R<3>jeste H i R<D>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Ra jeste F i Rb jeste Cl; R<2>se bira iz H, -C-|_6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(C<H>2)2-3NR<e>Re;R4 se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C1-4alkil; I R<7>se bira iz H, -C1-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHR<C>OC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-C-|-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil,-CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i ili gde Ra jeste F, RD jeste Cl, R2 jeste H, R4 jeste -OCH3 ili -OCH2CH3, i R7 jeste H.
8.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 6, pri čemu R3 jeste F i R<D>jeste H; R2 jeste H; R4 jeste -OH; i R<7>se bira iz-Ci_6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci_6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<C>OC(0)0-cikloheksil, - CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Co-6alkilenmorfolinil, i
9.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, iz formule IVa ili IVb:
10.Jedinjenje iz patentnog zahteva 9, gde R3 jeste Cl ili RD jeste H; ili Ra jeste H i R<D>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili Ra jeste F i Rb jeste Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NReRe; iR7 se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, - CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0- C-|-6alkil, -CHR<C>OC(0)0-C2-4alkil, -CHRCOC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Cq-6alkilenmorfolinil, i ili gde R3 jeste F, Rb jeste Cl, R<2>je H, i R7 jeste H.
11.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 9, pri čemu R<3>jeste F i R<b>jeste H; i R<2>jeste H; i R<7>se bira iz - C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRcOC(0)-C-|-4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHRd-NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHRCOC(0)0-C2-4alkil, -CHRCOC(0)0-cikloheksil, -CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6all<ilenmorfolinil, i
12.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, iz formule V:
13.Jedinjenje iz patentnog zahteva 12, gde R<a>i R<b>jesu H; i R<2>se bira iz -C i_6alkil, - (CH2)2-30Re, i -(CH2)2-3NR<e>Re;R3 se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R7 jeste H; ili gde R<a>i R<b>jesu H, R<2>je -CH3, R<3>jeste -OH ili -OCH3, i R<7>jeste H.
14.Jedinjenje iz patentnog zahteva 12, pri čemu se R<3>bira iz Cl i F i R<b>jeste H; ili R<3>jeste H i R<b>se bira iz Cl, F, -CH3, i -CN; ili R<3>jeste F i R<b>jeste Cl; R<2>se bira iz H, -C-|-6alkil, -(CH2)2-30R<e>, i -(CH2)2-3NReRe;R<3>se bira iz -OH, -OCH3, -OCH2CH3, i -C-|-4alkil; i R<7>se bira iz H, -C-|-6alkil, -[(CH2)20]1-3CH3, -CHRCOC(0)-Ci_4alkil, -CH20C(0)CHR<d->NH2, -CH20C(0)CHR<d->NHC(0)0-Ci-6alkil, -CHR<c>OC(0)0-C2-4alkil, -CHR<c>OC(0)0-cikloheksil, CH2CH(NH2)C(0)OCH3, -C2-4alkilen-N(CH3)2, -Crj-6alkilenmorfolinil, i
15. Jedinjenje iz patentnog zahteva 14, pri čemu R3 jeste H, RD jeste Cl, R2 jeste H, -CH3, -CH2CH3ili -(CH2)20H, R<3>jeste -OH ili -OCH3, i R<7>jeste H; ili R<a>jeste F, R<b>jeste Cl, R<2>jeste H ili - C-|-6alkil, R3 jeste -OH, -OCH3ili -C-|-4alkil, i R7 jeste H.
16.Jedinjenje iz Patentnog zahteva 1, iz formule Via ili Vlb: pri čemu R<3>jeste H ili F; R<b>jeste Cl; R<2>jeste H ili -C-|-6alkil; R<3>jeste -OCH3, -OCH2CH3, ili -C-|.4alkil; R<4>, ako je prisutno, jeste H; i R7 jeste H.
17.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, iz formule Vila ili VIlb: pri cemu R3 jeste F, RD jeste Cl, R2 jeste H ili -C-|-6alkil, R<4>, ako je prisutno, jeste H, i R7 jeste H.
18.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, iz formule VIII:
19.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, iz formule IX:
20.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, koje je (2S,4R)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-etoksimetil-4-[(3-hidroksiizoksazol-5-karbonil)amino]-2-metilpentanoinska kiselina.
21.Farmaceutska supstanca koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje za koje se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20, opciono još sadrži dodatno terapijsko sredstvo.
22. Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 21, u kom se dodatno terapijsko sredstvo bira iz antagonista receptora adenozina, antagonista a-adrenergijskog receptora, antagonista 31-adrenergijskog receptora, agonista 02-adrenergijskog receptora, antagonista 0-adrenergijskog receptora /antagonista a-|-receptora sa dvostrukom aktivnošću, napredni prekidači krajnjeg proizvoda glikacije, antagonisti aldosterona, inhibitori sintaze aldosterona, inhibitori N aminopeptidaze, androgeni, inhibitori angiotenzin-pretvarajućeg enzima i inhibitori dvostruke aktivnosti angiotenzin pretvarajućeg enzima/neprilizina, aktivatori i stimulatori angiotenzin pretvarajućeg enzima 2, angiotenzin II vakcine, antikoagulansi, sredstva protiv dijabetesa, sredstva protiv diareje, sredstva protiv glaukoma, sredstva protiv lipida, antinociceptivna sredstva, sredstva protiv tromboze, sredstva protiv antagonista ATi receptora i inhibitori dvostruke aktivnosti antagonista AT-]receptora/neprilizina i multifunkcionalni blokatori receptora angiotenzina, antagonisti receptora bradikinina, blokatori kanala kalcijuma, inhibitori himaze, digoksin, diuretici, agonisti dopamina, inhibitori enzima za pretvaranje endotelina, antagonisti receptora endotelina, inhibitori HMG-CoA reduktaze, estrogeni, agonisti i/ili antagonisti receptora estrogena, inhibitori ponovne apsorpcije monoamina, relaksanti mišića, natriuretski peptidi i njihovi analozi, antagonisti receptora klirensa (brzine iščišćavanja) natriuretskog peptida, inhibitori neprilizina, donatori azot oksida, ne-steroidni antiinflamatorni agensi, antagonisti receptora N-metil d-aspartata, agonisti receptora opioida, inhibitori fosfodiesteraze, analozi prostaglandina, agonisti receptora prostaglandina, inhibitori renina, inhibitori selectivne ponovne apsorpcije serotonina, blokatori kanala natrijuma, stimulatori i aktivatori rastvorljive guanilat ciklaze, triciklični antidepresivi, antagonisti receptora vazopresina, i njihove kombinacije.
23.Farmaceutska supstanca iz patentnog zahteva 22, pri čemu je terapijsko sredstvo antagonist ATi receptora.
24.Jedinjenje za koje se traži zaštita u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 20 za upotrebu za lečenje.
25.Jedinjenje za koje se zaštita patentom traži u patentnom zahtevu 24, za upotrebu za lečenje hipertenzije, srčane insuficijencije, ili bolesti bubrega.
RS20170240A 2012-08-08 2013-08-07 Inhibitori neprilizina RS55797B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261680804P 2012-08-08 2012-08-08
US201361774163P 2013-03-07 2013-03-07
EP13750454.4A EP2882716B9 (en) 2012-08-08 2013-08-07 Neprilysin inhibitors
PCT/US2013/053956 WO2014025891A1 (en) 2012-08-08 2013-08-07 Neprilysin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55797B1 true RS55797B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=48998730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170240A RS55797B1 (sr) 2012-08-08 2013-08-07 Inhibitori neprilizina

Country Status (32)

Country Link
US (8) US9126956B2 (sr)
EP (1) EP2882716B9 (sr)
JP (2) JP6092390B2 (sr)
KR (1) KR102104954B1 (sr)
CN (1) CN104520277B (sr)
AR (1) AR092073A1 (sr)
AU (1) AU2013299642B2 (sr)
BR (1) BR112015002821B1 (sr)
CA (1) CA2879697C (sr)
CO (1) CO7180201A2 (sr)
CY (1) CY1118681T1 (sr)
DK (1) DK2882716T3 (sr)
ES (1) ES2615275T3 (sr)
HR (1) HRP20170088T1 (sr)
HU (1) HUE031301T2 (sr)
IL (2) IL236698A (sr)
LT (1) LT2882716T (sr)
ME (1) ME02626B (sr)
MX (1) MX366149B (sr)
MY (1) MY172924A (sr)
NZ (1) NZ704741A (sr)
PH (1) PH12015500260B1 (sr)
PL (1) PL2882716T3 (sr)
PT (1) PT2882716T (sr)
RS (1) RS55797B1 (sr)
RU (1) RU2650114C2 (sr)
SG (1) SG11201500845UA (sr)
SI (1) SI2882716T1 (sr)
SM (1) SMT201700134T1 (sr)
TW (1) TWI603958B (sr)
WO (1) WO2014025891A1 (sr)
ZA (1) ZA201500654B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE028051T2 (hu) 2010-12-15 2016-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizin inhibitorok
CA2819153A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959065B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959074B2 (ja) 2011-05-31 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TWI562986B (en) * 2012-02-15 2016-12-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds
WO2013184898A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
MX366149B (es) 2012-08-08 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
DK2964616T3 (en) 2013-03-05 2017-08-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2934898A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
CA2934936A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
JP6766055B2 (ja) 2015-02-11 2020-10-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
LT3259255T (lt) 2015-02-19 2021-04-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2r,4r)-5-(5`-chlor-2`-fluorbifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentano rūgštis
JP7306828B2 (ja) 2016-03-08 2023-07-11 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用
CN105753741A (zh) * 2016-04-26 2016-07-13 常州制药厂有限公司 一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法
CN107903191A (zh) * 2017-12-04 2018-04-13 武汉药明康德新药开发有限公司 2‑NH‑Boc‑3‑(3`,4`‑二甲基‑[1,1`‑联苯]‑4)丙酸的制法
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
PY1998404A (es) 2018-11-27 2021-06-17 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) para el tratamiento de trastornos metabólicos
JP2022507958A (ja) 2018-11-27 2022-01-18 ノバルティス アーゲー 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
RU2736511C1 (ru) * 2020-01-24 2020-11-17 Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования "Сколковский институт науки и технологий" Производные бифенила, обладающие биологической активностью, фармацевтические композиции и способы лечения на основе этих соединений и их применение
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
KR102485499B1 (ko) * 2022-07-15 2023-01-09 오가노이드사이언스 주식회사 신장 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189604A (en) 1975-07-22 1980-02-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Bestatin
US4206232A (en) 1976-05-10 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4906615A (en) 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4939261A (en) 1984-06-08 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
EP0225292A3 (en) 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2623498B1 (fr) 1987-11-24 1990-04-06 Bioprojet Soc Civ Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5599951A (en) 1989-09-15 1997-02-04 Societe Civile Bioprojet Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5977075A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
PH12012502091A1 (en) 2007-01-12 2019-06-14 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
SG176009A1 (en) * 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JP5466759B2 (ja) * 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
WO2010147090A1 (ja) * 2009-06-15 2010-12-23 東洋インキ製造株式会社 ウレタン樹脂、活性エネルギー線硬化性接着剤、及び太陽電池用裏面保護シート
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
AU2011207020B2 (en) 2010-01-22 2014-04-17 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
CA2819153A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
HUE028051T2 (hu) * 2010-12-15 2016-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizin inhibitorok
JP5959065B2 (ja) * 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
JP5959074B2 (ja) 2011-05-31 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TWI562986B (en) * 2012-02-15 2016-12-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
SMT201700306T1 (it) 2012-06-08 2017-07-18 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibitori di neprilisina
WO2013184898A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
MX366149B (es) 2012-08-08 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
CA2934936A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2882716T3 (en) 2017-03-06
ME02626B (me) 2017-06-20
AR092073A1 (es) 2015-03-18
US11634413B2 (en) 2023-04-25
PH12015500260A1 (en) 2015-03-30
ZA201500654B (en) 2020-02-26
MX2015001711A (es) 2015-04-14
US20230312537A1 (en) 2023-10-05
HRP20170088T1 (hr) 2017-03-24
HUE031301T2 (hu) 2017-07-28
PT2882716T (pt) 2017-03-13
PL2882716T3 (pl) 2017-06-30
IL236698A0 (en) 2015-02-26
CA2879697A1 (en) 2014-02-13
BR112015002821A8 (pt) 2019-08-06
BR112015002821B1 (pt) 2022-10-18
IL236698A (en) 2017-11-30
TWI603958B (zh) 2017-11-01
US20160083372A1 (en) 2016-03-24
RU2650114C2 (ru) 2018-04-09
SI2882716T1 (sl) 2017-04-26
AU2013299642B2 (en) 2017-06-08
US9873685B2 (en) 2018-01-23
SG11201500845UA (en) 2015-03-30
HK1210469A1 (en) 2016-04-22
US20140045906A1 (en) 2014-02-13
MX366149B (es) 2019-06-28
JP2017105817A (ja) 2017-06-15
CA2879697C (en) 2020-07-07
CO7180201A2 (es) 2015-02-09
US20220106300A1 (en) 2022-04-07
KR20150039206A (ko) 2015-04-09
SMT201700134T1 (it) 2017-05-08
US9126956B2 (en) 2015-09-08
EP2882716B1 (en) 2016-12-07
AU2013299642A1 (en) 2015-02-12
TW201410653A (zh) 2014-03-16
EP2882716B9 (en) 2018-12-26
US11919888B2 (en) 2024-03-05
JP6092390B2 (ja) 2017-03-08
LT2882716T (lt) 2017-02-10
ES2615275T3 (es) 2017-06-06
KR102104954B1 (ko) 2020-04-27
WO2014025891A1 (en) 2014-02-13
CN104520277A (zh) 2015-04-15
US11124502B2 (en) 2021-09-21
US20170349574A1 (en) 2017-12-07
MY172924A (en) 2019-12-13
PH12015500260B1 (en) 2015-03-30
RU2015107751A (ru) 2016-09-27
US10570120B2 (en) 2020-02-25
US20180237423A1 (en) 2018-08-23
US20190276442A1 (en) 2019-09-12
EP2882716A1 (en) 2015-06-17
US20200283422A1 (en) 2020-09-10
NZ704741A (en) 2017-10-27
CY1118681T1 (el) 2017-07-12
US10189823B2 (en) 2019-01-29
JP2015524476A (ja) 2015-08-24
IL255206A0 (en) 2017-12-31
US9670186B2 (en) 2017-06-06
CN104520277B (zh) 2018-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11919888B2 (en) Neprilysin inhibitors
US11174219B2 (en) Neprilysin inhibitors
EP2773335B1 (en) Oxalic acid amides as neprilysin inhibitors, pharmaceutical composition thereof and preparation thereof
EP2964616B1 (en) Neprilysin inhibitors
EP2855464B1 (en) Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
EP3099668B1 (en) 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
CA2873328A1 (en) Neprilysin inhibitors
CA2934936A1 (en) Neprilysin inhibitors
US8933111B2 (en) Crystalline form of (2S,4R)-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-4-[(1H-[1,2,3]triazole-4-carbonyl)-amino]-pentanoic acid 5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl ester
HK1241357A1 (en) Neprilysin inhibitors
HK1210469B (en) Neprilysin inhibitors
HK1219475B (en) Neprilysin inhibitors