RS55807B1 - Amido spirociklični amidni i sulfonamidni derivati - Google Patents

Amido spirociklični amidni i sulfonamidni derivati

Info

Publication number
RS55807B1
RS55807B1 RS20170274A RSP20170274A RS55807B1 RS 55807 B1 RS55807 B1 RS 55807B1 RS 20170274 A RS20170274 A RS 20170274A RS P20170274 A RSP20170274 A RS P20170274A RS 55807 B1 RS55807 B1 RS 55807B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
mmol
equiv
cancer
methyl
Prior art date
Application number
RS20170274A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth W Bair
Timm R Baumeister
Peter DRAGOVICH
Xiongcai Liu
Snahel Patel
Mark Zak
Guiling Zhao
Yamin Zhang
Xiaozhang Zheng
Original Assignee
Genentech Inc
Forma Tm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc, Forma Tm Llc filed Critical Genentech Inc
Publication of RS55807B1 publication Critical patent/RS55807B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKE
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na izvesna amido spirociklična amidna i sulfonamidna jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, kao i na jedinjenja i farmaceutske kompozicije za primenu u lečenju raka, uključujući leukemije i čvrste tumore, zapaljenske bolesti, osteoporozu, aterosklerozu, sindrom iritabilnih creva, i druge bolesti i medicinska stanja. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na izvesna amido spirociklična amidna i sulfonamidna jedinjenja za primenu u inhibiciji nikotinamid fosforiboziltransferaze ("NAMPT").
STANJE TEHNIKE
[0002]Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) igra fundamentalnu ulogu i u metabolizmu energije u ćeliji i u ćelijskoj signalizaciji. NAD igra važnu ulogu u metabolizmu energije, pošto piridinski prsten u NAD molekulu lako prihvata i daje elektrone u reakcijama hidridnog transfera katalizovanim brojnim dehidrogenazama. Enzim nikotinamid fosforiboziltransferaza (NAMPT, NMPRT, NMPRTase, ili NAmPRTase, Međunarodna nomenklatura: E.C. 2.4.2.12), podstiče kondenzaciju nikotinamida sa 5-fosfo-ribozil-1-pirofosfatom da bi se generisao nikotinamid mononukleotid, koji je prekursor u biosintezi
NAD.
[0003]NAMPT je uključen u mnoštvo funkcija, uključujući podsticanje sazrevanja ćelija vaskularnih glatkih mišića, inhibiciju apoptoze neutrofila, aktivaciju insulinskih receptora, razvoj T i B limfocita, i smanjenje glukoze u krvi. Shodno tome, mali molekuli NAMPT inhibitora imaju potencijalne primene kao terapije za mnoštvo bolesti ili stanja, uključujući tipove raka koji obuhvataju čvrste i tečne tumore, rak ne-malih ćelija pluća, leukemiju, limfom, rak jajnika, gliom, rak dojke, rak materice, rak debelog creva, rak grlića materice, rak pluća, rak prostate, rak kože, rino-gastrične tumore, kolorektalni rak, rak CNS, rak mokraćne bešike, rak pankreasa i Hodžkinovu bolest. NAMPT inhibitori takođe imaju potencijalne primene kao terapije za bolesti ili stanja kao što su rak, reumatoidni artritis, dijabetes, ateroskleroza, sepsa, ili starenje.
[0004]Rongvaux et al. su pokazali daje NAMPT uključen u regulaciju vijabilnosti ćelija tokom genotoksičnog ili oksidativnog stresa, i zato NAMPT inhibitori mogu biti korisni za lečenje zapaljenja. Rongvaux, A., etal. J. Immunol. 2008, 181, 4685-4695. NAMPT može takođe imati efekat na reakciju endotelnih ćelija na visoke nivoe glukoze, oksidativni stres i starenje. Shodno tome, NAMPT inhibitori mogu omogućiti proliferativnim endotelnim ćelijama da se suprotstave oksidativnom stresu usled starenja i visoke glukoze, i da produktivno iskoriste višak glukoze za stimulaciju replikativne dugovečnosti i angiogene aktivnosti.
[0005]Naročito je pokazano da NAMPT inhibitori remete NAD biosintezu i da indukuju apoptičku smrt ćelija bez bilo kakvih efekata koji oštećuju DNK ili primarnih efekata na metabolizam energije u ćeliji, i zbog toga imaju važne anti-tumorske efekte. Na primer, NAMPT inhibitor FK866 ima ove biohemijske efekte, i takođe je bilo pokazano da smanjuje nivoe NAD, da indukuje odlaganje rasta tumora i da povećava radiosenzibilnost tumora u mišijem modelu karcinoma dojke.Vidi, npr.Hasmann M. i I. Schemainda, "FK866, a Highlv Specific Noncompetitive Inhibitorof Nikotinamid Phosphoribosvltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis," CancerRes. 2003, 63, 7436-7442; Drevs, J. etal., "Antiangiogenic potencv of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosvnthesis, in murine renal cell carcinoma," Anticancer Res. 2003, 23, 4853-4858.
[0006]Nedavno je pokazano da drugi NAMPT inhibitor, CHS-828, potentno inhibira rast ćelija u širokom spektru tumorskih ćelijskih linija.VidiOlesen, U.H. et al., "Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular svnthesis of NAD," Biochem. Biophvs. Res. Commun. 2008, 367, 799-804; Ravaud, A. et al., "Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orallv as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study," Eur. J. Cancer 2005, 41, 702-707. I FK866, i CHS-828 su trenutno predmet kliničkih studija kao tretmani za rak.
[0007]I dalje ostaje potreba za potentnim NAMPT inhibitorima sa poželjnim farmaceutskim svojstvima. U ovom kontekstu predmetnog pronalaska je otkriveno da izvesni amido spirociklični amidni i sulfonamidni derivati imaju NAMPT-modulatornu aktivnost.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008]Prema jednom aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule I:
pri čemu:
Rje
(a) 8-, 9-, ili 10-člani biciklični heteroaril koji sadrži jedan heteroatom izabran između N, S, i O, i jedan, dva, ili tri dodatna N atoma, pri čemu je pomenuti biciklični heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, halo, cijano, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, i alkoksi, i pri čemu su jedan ili više N atoma pomenutog bicikličnog heteroarila opciono N-oksid; ili (b) peto ili šesto-člani azotom-vezan heterocikloalkil prsten kondenzovani safenilom ili monocikličnim peto- ili šesto-članim heteroarilom, pri čemu je pomenuti fenil ili heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, halo, cijano, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, i alkoksi; i
R<1>je H, -(C14alkilen)0iC(0)Ra, -(C14alkilen)0 iC02Ra, -(C14alkilen)0iS(0)Ra, -(C14alkilen)0iS02R<a->C(0)NH(R<a>),-C(0)N(R<a>)2, ili -C(0)C(0)NH(R<a>);
pri čemu je svaki R<a>nezavisno
(1) alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<m>supstituenata,
pri čemu je svaki R<m>nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NR<b>R<c>, alkoksi, cijano, halo, -C(0)alkil, -C02alkil, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, fenoksi, i -O-alkil-OH; pri čemu R<b>je H ili alkil;
R<c>je H, alkil, alkoksialkil, haloalkil, -C(0)alkil, -C02alkil, -S02alkil, -C(0)NH2, ili C(0)H; i svaka aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil grupa unutar R<m>je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, hidroksi, -NR<b>R<c>, alkoksi, haloalkoksi, cijano, halo, okso, -C(0)alkil, -C02alkil, -C(O)-heterocikloalkil, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02-haloalkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil ili alkoksi nesupstituisan ili je supstituisan sa -NR<b>R<c>, heterocikloalkilom, heteroarilom, ili -C(0)alkilom; i
svaki aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je nesupstituisan ili je supstituisan sa alkilom, halo, ili -C(0)alkilom;
(2) fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa
jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, hidroksi, -NRbRc, alkoksi, haloalkoksi, cijano, halo, okso, -C(0)alkil, -C02alkil, -C(0)-heterocikloalkil, -CONRbRc, - S(0)alkil, -S02alkil, -S02-haloalkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil ili alkoksi nesupstituisan ili je supstituisan sa -NR<b>R<c>, heterocikloalkilom, heteroarilom, ili -C(0)alkilom; i
svaki aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je nesupstituisan ili je supstituisan sa alkilom, halo, ili -C(0)alkilom; ili
(3) -NR<x>R<y>,
gde R<x>je H ili alkil; i
R<y>je H, alkil, alkoksialkil, haloalkil, -C(0)alkil, -C02alkil, ili -S02alkil;
R2 i R<3>su svaki nezavisno H ili deuterijum; i
n je 1 ili 2;
i njihove stereoizomere, i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja i stereoizomera.
[0009]Prema sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, od kojih svaka sadrži efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu dalje sadržati najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0010]Prema sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na najmanje jedno jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule I za primenu u lečenju bolesti ili medicinskog stanja od kog subjekt boluje, posredovanog sa NAMPT aktivnosti, koji sadrži davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efektivne količine najmanje jednog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I, ili koji sadrži davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efektivne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I.
[0011]Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja Formule I za pripremanje leka za primenu u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji raka.
[0012]Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja Formule I za pripremanje leka za primenu u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji raka, gde rak može biti izabran između leukemije, limfoma, raka jajnika, raka dojke, raka materice, raka debelog creva, raka grlića materice, raka pluća, raka prostate, raka kože, raka CNS, raka mokraćne bešike, raka pankreasa i Hodžkinove bolesti.
[0013]Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja Formule I za pripremu leka za primenu u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji raka, gde rak može biti izabran između tipova raka koji obuhvataju čvrste i tečne tumore, rak ne-malih ćelija pluća, leukemiju, limfom, rak jajnika, gliom, rak dojke, rak materice, rak debelog creva, rak grlića materice, rak pluća, rak prostate, rak kože, rino-gastrične tumore, kolorektalni rak, rak CNS, rak mokraćne bešike, rak pankreasa i Hodžkinovu bolest.
[0014]Prema sledećem aspektu, jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni kao NAMPT modulatori. Shodno tome, pronalazak je usmeren na efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule I za primenu u modulaciji NAMPT aktivnosti, uključujući i to kada je NAMPT u subjektu, koja sadrži izlaganje NAMPT efektivnoj količini najmanje jednog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I.
[0015]Prema jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na postupke dobijanja jedinjenja Formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0016]U izvesnim primerima izvođenja jedinjenja, farmaceutskih kompozicija, i postupaka prema pronalasku, jedinjenje Formule I je jedinjenje izabrano između onih vrsta koje su opisane ili date kao primeri u detaljnom opisu u nastavku ili je farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
[0017]Dodatni primeri izvođenja, karakteristike i prednosti pronalaska će postati očigledni na osnovu sledećeg detaljnog opisa i kroz praksu pronalaska.
DETALJNI OPIS PRONALASKA I SPECIFIČNI PRIMERI IZVOĐENJA
[0018]Većina hemijskih imena je ovde bila generisana korišćenjem IUPAC nomenklature. Neka hemijska imena su bila generisana korišćenjem drugačijih nomenklatura ili alternativnih ili komercijalnih imena poznatih u odgovarajućoj oblasti. U slučaju konflikta između imena i struktura, prednost imaju strukture.
Opšte definicije
[0019]Kada se gore koriste, i u ovoj prijavi, treba smatrati da sledeći izrazi, osim ako nije drugačije naglašeno, imaju sledeća značenja. Ako definicija nedostaje, onda ima prednost uobičajena definicija koja je poznata stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Ako je ovde navedena definicija u suprotnosti ili je drugačija od definicije koja je navedena u bilo kojoj citiranoj publikaciji, onda ima prednost ovde navedena definicija.
[0020]Kada se ovde koriste, izrazi "sadrži", "obuhvata" i "uključuje" se upotrebljavaju u njihovom
otvorenom, neograničavajućem smislu.
[0021]Kada se ovde koriste, oblici jednine "neki" "neka" i "taj" obuhvataju ukazivanja na množinu, osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije.
[0022]Da bi se ostvario koncizniji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalifikovani sa izrazom "oko". Bilo daje izraz "oko" upotrebljen eksplicitno ili ne, podrazumeva se da se svaka ovde data količina odnosi na aktuelnu datu vrednost i takođe se podrazumeva da se odnosi na aproksimaciju takve date vrednosti za koju bi bilo razumno očekivati da dođe do nje na bazi prosečnog znanja iz odgovarajuće oblasti, uključujući ekvivalente i aproksimacije zbog eksperimentalnih i/ili mernih uslova za takvu datu vrednost. Bez obzira da li je prinos dat u procentima, takav prinos se odnosi na masu entiteta za koju je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koja bi se dobila pod posebnim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date u procentima se odnose na masene udele, osim ako nije drugačije naznačeno.
Definicije
[0023]Kada se ovde koristi, "alkil" se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu sa linearnim ili razgranatim lancem koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Reprezentativne alkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, i slično, i duže alkil grupe, kao što su heptil, oktil, i slično. Kada se ovde koristi, "niži alkil" označava alkil koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0024]Kada se ovde koristi, izraz "alkoksi" obuhvata -O-(alkil), pri čemu je alkil definisan gore.
[0025]Kada se ovde koristi, "alkoksialkil" označava -(alkilenil)-O-(alkil), pri čemu je svaki "alkil" nezavisno alkil grupa definisana gore.
[0026]Kada se ovde koristi, izraz "amino" se odnosi na -NH2grupu.
[0027]Kada se ovde koristi, izraz "alkilamino" označava amino grupu definisanu gore, pri čemu je jedan atom vodonika amino grupe zamenjen ovde definisanom alkil grupom. Aminoalkil grupe mogu biti definisane sledećom opštom formulom: -NH-alkil. Ova opšta formula obuhvata grupe sa sledećim opštim formulama: -NH-CT-C^-alkil i -NH-C.,-C6-alkil. Primeri aminoalkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na aminometil, aminoetil, amino-propil, aminobutil.
[0028]Kada se ovde koristi, izraz "dialkilamino" označava amino grupu definisanu gore, pri čemu su dva atoma vodonika amino grupe zamenjena ovde definisanim alkil grupama. Diaminoalkil grupe mogu biti definisane sledećom opštom formulom -N(alkil)2, pri čemu alkil grupe mogu biti iste ili mogu biti različite i mogu biti izabrane između ovde definisanih alkila, kao što su, na primer C.,-C10-alkil ili C,-C6-alkil.
[0029]"Aril" označava mono-, bi-, ili tricikličnu aromatičnu grupu, pri čemu su svi prstenovi grupe aromatični. Za bi- ili triciklične sisteme, pojedinačni aromatični prstenovi su međusobno kondenzovani. Primeri aril grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftalen, i antracen.
[0030]Kada se ovde koristi, "ariloksi" se odnosi na -O-(aril) grupu, pri čemu je aril definisan gore.
[0031]Kada se ovde koristi, "arilalkil" se odnosi na -(alkilenil)-(aril) grupu, pri čemu su alkilenil i aril definisani gore. Neograničavajući primeri arilalkila sadrže nižu alkil grupu. Neograničavajući primeri podesnih arilalkil grupa obuhvataju benzil, 2-fenetil, i naftalenilmetil.
[0032]Kada se ovde koristi, izraz "arilalkoksi" se odnosi na -0-(alkilenil)-aril grupu, pri čemu su alkilenil i aril definisani gore.
[0033]Kada se ovde koristi, izraz "cijano" označava supstituent koji ima atom ugljenika povezan sa atomom azota trostrukom vezom.
[0034]Kada se ovde koristi, izraz "deuterijum" označava stabilni izotop vodonika koji ima jedan proton i jedan neutron.
[0035]Kada se ovde koristi, izraz "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom, ili jod. Izraz "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo, ili jodo. Halo može takođe označavati hloro, fluoro, ili bromo.
[0036]Izraz "haloalkil" označava alkil grupu definisanu gore, pri čemu su jedan ili više, na primer jedan, dva, ili tri atoma vodonika alkil grupe zamenjeni atomom halogena, na primer, sa fluoro, bromo, ili hloro, a naročito sa fluoro. Primeri haloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, monofluoro-, difluoro-, ili trifluoro-metil, -etil ili -propil, kao što su, na primer, 3,3,3-trifluoropropil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, fluorometil, difluorometil, ili trifluorometil, ili bromoetil ili hloroetil. Slično tome, izraz "fluoroalkil" se odnosi na alkil grupu definisanu gore koja je supstituisana sa jednim ili više, na primer jednim, dva, ili tri atoma fluora.
[0037]Kada se ovde koristi, izraz "haloalkoksi" se odnosi na -O-(haloalkil) grupu, pri čemu je haloalkil definisan gore. Primeri haloalkoksi grupa su bromoetoksi, hloroetoksi, trifluorometoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi.
[0038]Izraz "hidroksi" označava -OH grupu.
[0039]Izraz "hidroksialkil" označava alkil grupu koja je supstituisana sa najmanje jednom hidroksi grupom, na primer, sa jednom, dve ili tri hidroksi grupe. Alkil deo hidroksialkil grupe obezbeđuje tačku vezivanja za ostatak molekula. Primeri hidroksialkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, hidroksietil, 1-hidroksipropil, 2-hidroksiizopropil, 1,4-dihidroksibutil, i slično.
[0040]Izraz "okso" označava =0 grupu i može biti vezan za atom ugljenika ili atom sumpora. Izraz "N-oksid" se odnosi na oksidirani oblik atoma azota.
[0041]Kada se ovde koristi, izraz "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni, monociklični, kondenzovani policiklični, premošćeni policiklični, ili spiro policiklični karbocikl koji ima od 3 do 15 atoma ugljenika u prstenu. Neograničavajuća kategorija cikloalkil grupa su zasićeni ili delimično zasićeni, monociklični karbocikli koji imaju od 3 to 6 atoma ugljenika. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na sledeće radikale:
[0042]Izraz "cikloalkoksi" se odnosi na -O-(cikloalkil) grupu.
[0043]Kada se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu, ili kondenzovanu, premošćenu, ili spiro policikličnu prstenastu strukturu koja je zasićena ili delimično zasićena i ima od 3 do 12 atoma u prstenu izabranih između atoma ugljenika i do tri heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, i sumpora. Prstenasta struktura može opciono sadržati do dve okso grupe na ugljeniku ili sumporu koji su članovi prstena. Heterocikloalkil grupe takođe obuhvataju monociklične prstenove koji imaju od 5 do 6 atoma kao članove prstena, od kojih su 1, 2, ili 3 člana prstena izabrani između N, S, ili O, a ostali su atomi ugljenika. "Azotom-vezan" heterocikloalkil je vezan za roditeljski radikal preko atoma azota u prstenu. "Ugljenikom-vezan" heterocikloalkil je vezan za roditeljski radikal preko atoma ugljenika u prstenu. Ilustrativni heterocikloalkil entiteti obuhvataju, ali nisu ograničeni na:
[0044]Kada se ovde koristi, izraz "heteroaril" se odnosi na monociklični, ili kondenzovani policiklični, aromatični heterocikl koji ima od tri do 15 atoma u prstenu koji su izabrani između ugljenika, kiseonika, azota, i sumpora. Podesne heteroaril grupe ne obuhvataju prstenaste sisteme koji moraju biti naelektrisani da bi bili aromatični, kao što je pirilijum. Izvesni podesni 5-člani heteroaril prstenovi (kao monociklični heteroaril ili kao deo policikličnog heteroarila) imaju jedan atom kiseonika, sumpora, ili azota, ili jedan atom azota plus jedan atom kiseonika ili sumpora, ili 2, 3, ili 4 atoma azota. Izvesni podesni 6-člani heteroaril prstenovi (kao monociklični heteroaril ili kao deo policikličnog heteroarila) imaju 1, 2, ili 3 atoma azota. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridinil, imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, kinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, i furopiridinil.
[0045]Izraz "biciklični heteroaril" se odnosi na heteroaril definisan gore, koji ima dva konstituentna aromatična prstena, pri čemu su dva prstena međusobno kondenzovana i najmanje jedan od prstenova je heteroaril definisan gore. Biciklični heteroarili obuhvataju biciklične heteroaril grupe koje sadrže 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su članovi prstena i nesupstituisani su ili su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine amino i halo; i pri čemu su jedan ili više N atoma pomenutog heteroarila opciono N-oksid. Biciklični heteroarili takođe obuhvataju 8-, 9-, ili 10-člane biciklične heteroaril grupe. Biciklični heteroarili takođe obuhvataju 8-, 9-, ili 10-člane biciklične heteroaril grupe koje imaju 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao članove prstena i koji su nesupstituisani ili su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine amino i halo; i pri čemu su jedan ili više N atoma pomenutog heteroarila opciono N-oksid. Ilustrativni primeri bicikličnih heteroarila obuhvataju, ali nisu ograničeni na:
[0046]Izraz "peto ili šesto-člani azotom-vezan heterocikloalkil prsten kondenzovan sa fenilom ili monocikličnim heteroarilom, pri čemu je pomenuti fenil ili heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa amino" obuhvata, ali nije ograničen na sledeće grupe:
[0047]Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da vrste heteroaril, cikloalkil, i hetero-cikloalkil grupa koje su navedene ili ilustrovane nisu isključive i da takođe mogu biti izabrane i dodatne vrste u okviru ovih definisanih izraza.
[0048]Kada se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da specifikovana grupa ili radikal nosi jedan ili više podesnih supstituenata. Kada se ovde koristi, izraz "nesupstituisan" znači da specifikovana grupa ne nosi supstituente. Kada se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači daje specifikovana grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa specifikovanim brojem supstituenata. Kada se koristi izraz "supstituisan" za opisivanje strukturnog sistema, onda se podrazumeva da supstitucija može biti izvršena na bilo kojoj poziciji na sistemu koja je omogućena valencom.
[0049]Kada se ovde koristi, izraz "jedan ili više supstituenata" označava od jedne do maksimalnog mogućeg broja supstitucija koje mogu biti izvršene na bilo kojoj poziciji na sistemu koja je omogućena valencom. U izvesnom primeru izvođenja, jedan ili više supstituenata znači 1,2,3, 4, ili 5 supstituenata. U sledećem primeru izvođenja, jedan ili više supstituenata znači 1, 2, ili 3 supstituenta. Takvi supstituenti mogu biti isti ili međusobno različiti.
[0050]Za bilo koji atom koji je ovde predstavljen sa nezasićenom valencom se pretpostavlja da ima dovoljan broj atoma vodonika da bi zadovoljio valencu atoma.
[0051]Kada se bilo koja promenljiva (npr. alkil, alkilenil, heteroaril, R1, R<2>, R<a>, itd.) pojavljuje na više od jednog mesta u bilo kojoj formuli ili opisu koji su ovde dati, onda je definicija te promenljive pri svakom njenom pojavljivanju nezavisna od njene definicije pri bilo kom njenom drugom pojavljivanju.
[0052]Kada se ovde koriste, numerički opsezi treba da sekvencijalno obuhvate cele brojeve. Na primer, opseg izražen kao "od 0 do 4" ili "0-4" sadrži 0, 1, 2, 3 i 4.
[0053]Kada je prikazan multifunkcionalni radikal, onda je tačka vezivanja za jezgro označena linijom ili crticom. Na primer, ariloksi- se odnosi na radikal u kome je atom kiseonika tačka vezivanja za jezgro molekula, dok je aril vezan za atom kiseonika.
[0054]Kada se ovde koristi, izraz "subjekt" obuhvata sisare i ne-sisare. Primeri sisara obuhvataju, ali nisu ograničeni na bilo kog člana klasa sisara: ljude; ne-humane primate kao što su šimpanze, i druge vrste bezrepih majmuna i majmuna; stoku, kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje, kao što su zečevi, psi, i mačke; i laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorčići, i slično. Primeri ne-sisara obuhvataju, ali nisu ograničeni na ptice, ribe i slično. U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, sisarje čovek.
[0055]"Pacijent" obuhvata i ljude, i životinje.
[0056]Izraz "inhibitor" se odnosi na molekul kao što su jedinjenje, lek, enzimski aktivator, ili hormon koji blokira ili na drugi način interveniše u specifičnoj biološkoj aktivnosti.
[0057]Izraz "modulator" se odnosi na molekul, kao što je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, koje povećava ili smanjuje ili na neki drugi način utiče na aktivnost datog enzima ili proteina.
[0058]Izrazi "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" se odnose na dovoljnu količinu agensa za ostvarivanje željenog biološkog rezultata. Ovaj rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili medicinskog stanja, ili bilo koja druga željena izmena biološkog sistema. Na primer, "efektivna količina" za terapeutsku primenu količine jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži to jedinjenje, koja je potrebna za ostvarivanje klinički relevantne promene bolesnog stanja, simptoma, ili medicinskog stanja. Odgovarajuću "efektivnu" količinu u bilo kom pojedinačnom slučaju može odrediti prosečan stručnjak iz odgovarajuće oblasti korišćenjem rutinskog eksperimentisanja. Shodno tome, izraz "efektivna količina" generalno se odnosi na količinu za koji aktivna supstanca ima željeni terapeutski efekat.
[0059]Kada se ovde koriste, izrazi "lečiti" ili "lečenje" obuhvataju i "preventivno", i "kurativno" lečenje. Podrazumeva se da "preventivno" lečenje treba da ukaže na odlaganje razvoja bolesti, simptoma bolesti ili medicinskog stanja, sprečavanje simptoma koji se mogu pojaviti, ili smanjenje rizika od razvoja ili ponovne pojave bolesti ili simptoma. "Kurativno" lečenje obuhvata smanjenje ozbiljnosti ili sprečavanje pogoršanja postojeće bolesti, simptoma, ili stanja. Shodno tome, lečenje obuhvata ublažavanje ili sprečavanje pogoršanja simptoma postojeće bolesti, sprečavanje pojave dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje metaboličkih uzroka simptoma, inhibiciju poremećaja ili bolesti, npr. usporavanje razvoja bolesti ili poremećaja, ublažavanje bolesti ili poremećaja, izazivanje regresije bolesti ili poremećaja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili poremećajem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili poremećaja.
Dodatni hemijski opisi
[0060]Bilo koja ovde data formula treba da predstavlja jedinjenja koja imaju strukture koje su prikazane strukturnom formulom, kao i izvesne varijacije ili oblike. Na primer, jedinjenja bilo koje ovde date formule mogu imati centre asimetrije ili hiralne centre i zbog toga mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima. Smatra se da svi stereoizomeri, uključujući optičke izomere, enantiomere, i dijastereomere jedinjenja opšte formule, i njihove smeše, spadaju u okvir formule. Dalje, izvesne strukture mogu postojati kao geometrijski izomeri (tj.c/s i transizomeri), kao tautomeri, ili kao atropizomeri. Smatra se da su svi takvi izomerni oblici i njihove smeše deo predmetnog pronalaska. Shodno tome, smatra se da bilo koja ovde navedena formula treba da predstavlja racemat, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblika, jedan ili više tautomernih ili atropizomernih oblika, i njihove smeše.
[0061]Dijastereomerne smeše se mogu razdvojiti na njihove pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fiziko-hemijskih razlika metodama koje su dobro poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, kao što su, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti konverzijom enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr. hiralnom pomoćnom materijom, kao što su hiralni alkohol ili hlorid Mošerove kiseline, ili formiranje smeše dijastereomernih soli), razdvajanje dijastereomera i konverzija (npr. hidroliza ili desalinacija) pojedinačnih dijastereomera na odgovarajuće čiste enantiomere. Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti korišćenjem hiralne HPLC kolone. Hiralni centri jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti označeni sa "R" ili "S", kao što je definisano sa IUPAC 1974 preporukama.
[0062]Jedinjenja prema pronalasku mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli, koje se takođe nalaze u okviru ovog pronalaska. "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so slobodne kiseline ili baze jedinjenja Formule I koja je netoksična, fiziološki tolerantna, kompatibilna je sa farmaceutskom kompozicijom u kojoj je formulisana i inače je podesna za formulaciju i/ili administraciju subjektu. Ovde se podrazumeva da pozivanje na jedinjenje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0063]Soli jedinjenja obuhvataju kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kada dato jedinjenje sadrži bazni radikal, kao što je, ali bez ograničavanja na piridin ili imidazol, i kiseli radikal, kao što je, ali bez ograničavanja na karboksilnu kiselinu, stručnjak iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da jedinjenje može postojati kao cviterjon ("unutrašnja so"); takve soli su uključene u okviru izraza "so", kada se ovde koristi. Soli jedinjenja prema pronalasku se mogu dobiti, na primer, reakcijom jedinjenja sa nekom količinom pogodne kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu, kao što je onaj u kome se so taloži ili u vodenom medijumu, koja je praćena liofilizacijom.
[0064]Primeri soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na sulfatne, citratne, acetatne, oksalatne, hloridne, bromidne, jodidne, nitratne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, laktatne, salicilatne, kisele citratne, tartratne, oleatne, tanatne, pantotenatne, bitartratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentizinatne, fumaratne, glukonatne, glukuronatne, saharatne, formatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne ("mezilat"), etansulfonatne, benzolsulfonatne, p-toluensulfonatne, i pamoatne (tj. 1,1'-metilen-bis(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli. Farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržati uključivanje drugog molekula, kao što su acetatni jon, sukcinatni jon ili druge kontra jone. Kontra jon može biti bilo koji organski ili neorganski radikal koji stabilizuje naelektrisanje roditeljskog jedinjenja. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Primeri gde više naelektrisanih atoma predstavljaju deo farmaceutskih prihvatljivih soli mogu imati više kontra jona. Stoga farmaceutski prihvatljive soli mogu imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više kontra jona.
[0065]Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju acetate, askorbate, benzoate, benzolsulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, fumarate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, laktate, maleate, metansulfonate, naftalensulfonate, nitrate, oksalate, fosfate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate, tartarate, tiocijanate, toluensulfonate (takođe poznate kao tozilati,) i slično.
[0066]Primeri baznih soli obuhvataju amonijumske soli, soli alkalnih metala, kao što su soli natrijuma, litijuma, i kalijuma, soli zemnoalkalnih metala, kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama (na primer, organskim aminima), kao što su dicikloheksilamini, t-butil amini, i soli sa amino kiselinama, kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvarternizovane sa agensima kao što su niži alkil halidi (npr. metil, etil, i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr. dimetil, dietil, i dibutil sulfati), halidi dugog lanca (npr. decil, lauril, i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halidi (npr. benzil i fenetil bromidi), i drugim. Pored toga, kiseline i baze koje se generalno smatraju podesnim za formiranje farmaceutski korisnih soli od farmaceutskih jedinjenja su razmotrene, na primer, od strane P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; i u The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, može se nabaviti od FDA). Pored toga, bilo koje ovde opisano jedinjenje treba takođe da se odnosi na bilo koji njegov nesolvatirani oblik, ili hidrat, solvat, ili polimorf takvog jedinjenja, i njihove smeše, čak i ako takvi oblici nisu eksplicitno navedeni. "Solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička asocijacija obuhvata različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vodonično vezivanje. U izvesnim slučajevima solvat će moći da se izoluje, na primer, kada se jedan ili više molekula rastvarača inkorporira u kristalnu rešetku kristalne čvrste materije. "Solvat" obuhvata i fazu rastvarača, i solvate koji se mogu izolovati. Podesni solvati obuhvataju one koji su formirani sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol, i slično. U nekim primerima izvođenja, rastvaračje voda i solvati su hidrati.
[0067]Jedno ili više jedinjenja prema pronalasku se mogu opciono konvertovati u solvat. Metode za dobijanje solvata su opšte poznate. Tako, na primer, M. Caira etal., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004), opisuju dobijanje solvata fungicidnog flukonazola u etil acetatu, kao i iz vode. Slična dobijanja solvata, hemisolvata, hidrata, i sličnog su opisana od strane E. C. van Tonder et al, AAPS Pharm-SciTech., 5(1), članak 12 (2004); i A. L. Bingham etal, Chem. Commun., 603-604 (2001). Uobičajeni, neograničavajući proces obuhvata rastvaranje jedinjenja prema pronalasku u podesnoj količini rastvarača (organskog rastvarača ili vode ili njihovoj smeši) na višoj temperaturi od sobne, i hlađenje rastvora brzinom koja je dovoljna da se dobiju kristali, koji se onda izoluju standardnim metodama. Analitičke tehnike, kao što su, na primer, infracrvena spektroskopija, pokazuju prisustvo rastvarača (ili vode) u kristalima kao solvatu (ili hidratu).
[0068]Otkrivanje se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja Formule I, i metode lečenja u kojima se primenjuju takvi farmaceutski prihvatljivi prolekovi. Izraz "prolek" označava prekursor određenog jedinjenja koji, posle administracije subjektu, daje jedinjenjein vivozahvaljujući hemijskom ili fiziološkom procesu, kao što je solvoliza ili enzimsko kidanje, ili pod fiziološkim uslovima (npr. kada se prolek nađe na fiziološkom pH, on se konvertuje u jedinjenje Formule I). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" je prolek koji je ne-toksičan, biološki tolerantan, i inače je podesan za formulaciju i/ili administraciju subjektu.
[0069]Ilustrativne procedure za selekciju i dobijanje podesnih derivata prolekova su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0070]Primeri prolekova obuhvataju farmaceutski prihvatljive estre jedinjenja prema pronalasku. Farmaceutski prihvatljivi estri predmetnih jedinjenja obuhvataju sledeće grupe: (1) estri karboksilnih kiselina dobijeni esterifikacijom hidroksi grupe, u kojoj je ne-karbonil radikal karboksilnokiselinskog dela estarske grupe izabran između alkila sa linearnim ili razgranatim lancem (kao što su, na primer, acetil, n-propil, t-butil, ili n-butil), alkoksialkila (kao što je, na primer, metoksimetil), aralkila (kao što je, na primer, benzil), ariloksialkila (kao što je, na primer, fenoksimetil), arila (kao što je na primer, fenil opciono supstituisan sa, na primer, halogenom, C14alkilom, ili C14alkoksi ili amino); (2) sulfonat estre, kao što su alkil- ili aralkilsulfonil (kao što je, na primer, metansulfonil); (3) estre aminokiselina (kao što su, na primer, L-valil ili L-izoleucil); (4) fosfonatne estre i (5) mono-, di- ili trifosfatne estre. Fosfat estri se mogu dalje esterifikovati, na primer, sa C^o alkoholom ili njegovim reaktivnim derivatom, ili sa 2,3-di(C6.24)acil glicerolom. Dodatna diskusija prolekova se može naći u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems (1987) 14 of the A.C.S. Svmposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design,
(1987) Edvvard B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.
[0071]Na primer, ako jedinjenja Formule I sadrže karboksilnokiselinsku funkcionalnu grupu, onda prolek može sadržati estar formiran zamenom atoma vodonika kiselinske grupe sa grupom kao što je, na primer, (Ci-CB)alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, 1 -(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1 -(alkanoiloksi)-etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1 -metil-1 -(alkoksi-karboniloksi)etil koji ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)-alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je B-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di-(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino-ili morfolin(C2-C3)-alkil, i slično.
[0072]Slično tome, ako jedinjenja Formule I sadrže alkoholnu funkcionalnu grupu, onda može biti formiran prolek zamenom atoma vodonika u alkoholnoj grupi sa grupom kao što je, na primer, [ C:-C6)alkanoiloksimetil, ^((CrCsJalkanoiloksiJetil, 1-metil-1-((Ci-C6)alkanoiloksi)etil,{ C:-C6)alkoksikarboniloksimetil, N-(C.rC6)alkoksi-karbonilaminometil, sukcinoil, (C.,-CB)alkanoil, a-amino(C1-C4)alkanil, arilacil i a-aminoacil, ili a-aminoacil-a-aminoacil, pri čemu je svaka a-aminoacil grupa nezavisno izabrana između prirodnih L-aminokiselina, P(0)(OH)2, -P(0)(0(C1-C6)alkila)2 ili glikozila (radikal koji nastaje kada se odstrani hidroksilna grupa hemiacetalnog oblika ugljenog hidrata), i slično.
[0073]Ako jedinjenja Formule I sadrže amino funkcionalnu grupu, onda se prolek može formirati zamenom atoma vodonika u amino grupi sa grupom kao što je, na primer, R"-karbonil, R"0-karbonil, NR"R'-karbonil, gde su R" i R' svaki nezavisno (C^C^Jalkil, (C3-C7) cikloalkil, benzil, ili je R"-karbonil prirodni a-aminoacil ili prirodni a-aminoacil, -C(OH)C(0)OY<1>, pri čemu Y<1>je H, (C.,-C6)alkil ili benzil, - C(OY2)Y<3>, pri čemu Y2 je (CpC^ alkil i Y3 je (C.,-C6)alkil, karboksi(C.,-C6)-alkil, aminotCpC^alkil ili mono-N- ili di-N.N-^-CfOalkilaminoalkil, -C(Y<4>)Y<5>, pri čemu Y<4>je H ili metil i Y<5>je mono-N- ili di-N.N-tC,-C6)alkilamino morfilino, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il, i slično.
[0074]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja Formule I, kao i primene takvih metabolita u postupcima prema pronalasku. "Farmaceutski aktivni metabolit" predstavlja farmakološki aktivni proizvod metabolizma u telu jedinjenja Formule I ili njegove soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja se mogu odrediti korišćenjem rutinskih tehnika koje su poznate ili se nalaze na raspolaganju u odgovarajućoj oblasti. Vidi, npr. Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan etal., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshavve, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harvvood Academic Publishers, 1991).
[0075]Bilo koja ovde data formula takođe treba da predstavlja neobeležene oblike, tako i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama, sa tim izuzetkom što su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani ujedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što su2H,3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 1B0,1<7>0,31P,<3>2P, 35S, 1BF,<36>CI i 125l, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (na primer, sa 14C), studijama kinetike reakcija (na primer, sa<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili pojedinačna fotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT)] uključujući testove raspodele leka ili supstrata u tkivu, ili radioaktivno lečenje pacijenata. Naročito, jedinjenje obeleženo sa 1BF ili<11>C može biti posebno podesno za PET ili SPECT studije. Dalje, supstitucija težih izotopa, kao što je deuterijum (tj.<2>H), može imati izvesne terapeutske prednosti koje potiču od veće metaboličke stabilnosti, na primer, u pogledu povećanogin vivopoluvremena života ili zahteva za smanjenim doziranjem. Izotopski obeležena jedinjenja prema ovom pronalasku i njihovi prolekovi se mogu generalno pripremiti izvođenjem procedura koje su prikazane na šemama ili opisane u primerima i dobijanjima koja su opisana u nastavku supstitucijom neizotopski obeleženog reagensa sa izotopski obeleženim reagensom koji se može lako nabaviti.
[0076]Korišćenje izraza "so", "solvat", "polimorf", "prolek", i slično, u vezi ovde opisanih jedinjenja treba da se podjednako primeni na oblike soli, solvata, polimorfa, i proleka enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera, atropizomera, i racemata jedinjenja prema pronalasku.
Jedinjenja prema pronalasku
[0077]U nekim primerima izvođenja Formule I, jedinjenja prema pronalasku imaju sledeću Formulu l-a:
pri čemu suR,R1, R2, i R<3>onakvi kao što je ovde definisano za Formulu I.
[0078]U nekim primerima izvođenja, R je nesupstituisani ili supstituisani biciklični heteroaril kao što je definisano za Formulu I. U nekim primerima izvođenja, biciklični heteroaril ima 1, 2, ili 3 atoma azota u prstenu. U drugim primerima izvođenja, biciklični heteroaril je 9- ili 10-člani biciklični heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U drugim primerima izvođenja, biciklični heteroaril je 8- ili 9-člani heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U drugim primerima izvođenja, R je biciklični heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od:
a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U sledećim primerima izvođenja, R je izabran iz grupe koja se sastoji od: a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U sledećim primerima izvođenja, R je izabran iz grupe koja se sastoji od: [0079]U sledećim primerima izvođenja, Rje [0080]U drugim primerima izvođenja, Rje peto ili šesto-člani azotom-vezani heterocikloalkil prsten kondenzovan sa nesupstituisanim ili supstituisanim fenilom ili monocikličnim heteroarilom, na primer, 6-člani heteroaril, kao što je definisano u Formuli I. U sledećim primerima izvođenja, Rje ili U još nekim drugim primerima izvođenja, Rje
[0081]U drugim primerima izvođenja, Rje supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine amino i halo.
[0082]U nekim primerima izvođenja, R<1>je H. U drugim primerima izvođenja, R<1>je -C(0)R<a>, -C02R<a>, - S(0)R<a>, ili -S02R<a>. U sledećim primerima izvođenja, R<1>je -C(0)R<a>, -C02R<a>, ili -S02R<a.>U drugim primerima izvođenja, R<1>je -C(0)NH(Ra) ili -C(0)C(0)NH(R<a>). U drugim primerima izvođenja, Ra je alkil, nesupstituisan ili supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U drugim primerima izvođenja, R<a>je - NR<x>R<y>. U sledećim primerima izvođenja, R<a>je -CH2C(0)Ra ili -CH2S02R<a.>
[0083]U nekim primerima izvođenja, R<a>je metil, etil, propil, izopropil, terc. butil, izobutil, izopentil, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazoil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, izoindolinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil, a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U drugim primerima izvođenja, R<a>je biciklični heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, -C02-terc. butil, okso, i halo. U drugim primerima izvođenja, R<a>je alkil, fenil, benzil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U nekim primerima izvođenja, R<a>je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc. butil, 2,2-dimetilpropil, hidroksietil, aminoetil, cijanoetil, etoksi, terc. butoksi, fenil, benzil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, oksetanil, pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, ili tetrahidropiranil, svaki nesupstituisan ili supstituisan kao što je opisano za Formulu 1. U drugim primerima izvođenja, R<a>je terc. butoksi, 2,2-dimetilpropil, benzil, cikloheksil, tetrahidropiranil, fenil, metil, etil, ili izopropil.
[0084]U nekim primerima izvođenja, Ra je fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki nesupstituisan ili supstituisan kao što je opisano za Formulu I. U drugim primerima izvođenja, Ra je fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazoil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, izoindolinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil, svaki nesupstituisan ili supstituisan kao u Formuli I. U drugim primerima izvođenja, R<a>je fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, okso, metil, -CONH2, acetil, -S02metil, -C(0)-izopropil, piridazinil, triazolil, dimetilaminometil, cijano, metil-triazolil-metoksi, trifluorometoksi, pirolidinilmetil, acetilamino, tetrazolil-metil, metil-tetrazolil-metil, metil-imidazolil-metil, -NHS02metil, 1,1-diokso-tiomorfolinil, 4-metil-piperazinilmetil, -NHCONH2, -S02CF3, morfolinilmetil, imidazolil, -S02NH2, metilpiperidinil, metil-piperazinil, -C(0)(4-metil-piperazinil), morfolinil, trifluorometil, ciklopropil, etil, izoksazolil, tetrazolil, izopropil, fenil, fluoro-fenil, terc. butil, benzil, N-metilpirolidinil, N-acetil-pirolidinil, izobutil, propil, metilpirazolil, trifluoroetil, pirimidinil, okso, acetil, cijano, -C02-terc. butil, i amino.
[0085]U drugim primerima izvođenja, R<1>je alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, terc. butoksi, -C(0)NMe2, -NHCHO, metoksi, fenoksi, cijano, acetil, hidroksi, -OCH2C(CH3)=OH, -NH(acetil), i -N(Me)(acetil).
[0086]U drugim primerima izvođenja, R<1>je -S02R<a>, gde je R<a>metil, etil, fenil, benzil, ili 2,2-dimetilpropil.
[0087]U drugim primerima izvođenja, R<1>je -C(0)NHR<a>, pri čemu je R<a>metil, etil, propil, izopropil, tertobutil, cikloheksil, -CH2-cikloheksil, oksetanil, ili metiloksetanil, ili je Ra fenil ili benzil grupa, svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, metil, fluoro, metoksi, i hloro.
[0088]U nekim primerima izvođenja, jedan od R2 i R3 je deuterijum, a drugi je H. U drugim primerima izvođenja, i R<2>, i R3 su H.
[0089]U nekim primerima izvođenja, svaki alkil ili alkilen koji je gore opisan je nezavisno C^o-alkil. U drugim primerima izvođenja, svaki alkil ili alkilen u Formuli I je nezavisno Ci_6-alkil. U još nekim drugim primerima izvođenja, svaki alkil ili alkilen u Formuli I je nezavisno C^alkil.
[0090]U izvesnim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I je izabrano iz sledeće tabele:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog stereoizomera.
[0091]U izvesnim drugim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I je izabrano iz sledeće tabele:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog stereoizomera.
Farmaceutski opis
[0092]Farmaceutski oblici prema predmetnom pronalasku mogu sadržati smešu jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku, i mogu sadržati dodatne materijale koji su poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti kao farmaceutski ekscipijensi. "Ekscipijens" obuhvata bilo koji ekscipijens koji se obično upotrebljava u farmaciji i trebalo bi da bude izabran na osnovu svojstava kompatibilnosti i profila oslobađanja željenog farmaceutskog oblika. Primeri ekscipijenasa obuhvataju, npr. veziva, sredstva za suspendovanje, sredstva za raspadanje, punioce, surfaktante, poboljšavače rastvaranja, stabilizatore, lubrikanse, sredstva za vlaženje, razređivače, i slično. Primeri ekscipijenasa obuhvataju, npr. akaciju, želatin, koloidni silicijum dioksid, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, maltodekstrin, glicerin, magnezijum silikat, natrijum kazeinat, sojin lecitin, natrijum hlorid, trikalcijum fosfat, di-kalijum fosfat, natrijum stearoil laktilat, karagenan, monoglicerid, diglicerid, preželatinizirani škrob, i slično. Vidi, npr. Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
[0093]Primeri ekscipijenasa obuhvataju: stabilizujuće aditive, kao što su guma akacija, želatin, metil celuloza, polietilen glikol, karboksilne kiseline i njihove soli, i polilizin; agense za zakišeljavanje (sirćetna kiselina, ledena sirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, hlorovodonična kiselina, razređena hlorovodonična kiselina, jabučna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, razređena fosforna kiselina, sumporna kiselina, vinska kiselina); propelante za aerosol (butan, dihlorodifluoro-metan, dihlorotetrafluoroetan, izobutan, propan, trihloromonofluorometan); potiskivače vazduha (ugljen dioksid, azot); alkoholne denaturanse (denatonijum benzoat, metil izobutil keton, saharoza oktacetat); alkalizujuće agense (jaki rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, diizopropanolamin, kalijum hidroksid, natrijum bikarbonat, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trolamin); sredstva za sprečavanje zgrudvavanja (vidi "glidans" u nastavku); sredstva protiv stvaranja pene (dimetikon, simetikon); antimikrobne konzervanse (benzalkonijum hlorid, rastvor benzalkonijum hlorida, benzeltonijum hlorid, benzojeva kiselina, benzil alkohol, butilparaben, cetilpiridinijum hlorid, hloro-butanol, hlorokrezol, krezol, dehidrosirćetna kiselina, etilparaben, metilparaben, metilparaben natrijum, fenol, feniletil alkohol, fenilživin acetat, fenilživin nitrat, kalijum benzoat, kalijum sorbat, propilparaben, propilparaben natrijum, natrijum benzoat, natrijum dehidroacetat, natrijum propionat, sorbinska kiselina, timerozal, timol); antioksidante (askorbinska kiselina, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosforna kiselina, monotioglicerol, propil galat, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfat, sumpor dioksid, tokoferol, ekscipijens tokoferola); agense za puferovanje (sirćetna kiselina, amonijum karbonat, amonijum fosfat, borna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, kalijum citrat, kalijum metafosfat, monobazni kalijum fosfat, natrijum acetat, natrijum citrat, rastvor natrijum laktata, dibazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat); lubrikante za kapsule (vidi "lubrikansi za tablete i kapsule" u nastavku); helatirajuće agense (edetat dizodijum, etilendiamintetrasirćetna kiselina i soli, edetinska kiselina); agense za oblaganje
(natrijum karboksimetilceluloza, celulozni acetat, celuloza acetat ftalat, etilceluloza, želatin, farmaceutska glazura, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat, metakrilna kiselina kopolimer, metilceluloza, polietilen glikol, polivinil acetat ftalat, šelak, saharoza, titanijum dioksid, karnauba vosak, mikrokristalni vosak, zein); boje (karamel, crvena, žuta, crna ili smeše, feri oksid); agense za obrazovanje kompleksa (etilendiamintetrasirćetna kiselina i soli (EDTA), edetinska kiselina, etanolamid gentisinske kiseline, oksihinolin sulfat); desikante (kalcijum hlorid, kalcijum sulfat, silicijum dioksid); agense za emulgovanje i/ili poboljšanje rastvaranja (akacija, holesterol, dietanolamin (adjunkt), gliceril monostearat, lanolin alkoholi, lecitin, mono- i di-gliceridi, monoetanolamin (adjunkt), oleinska
kiselina (adjunkt), oleil alkohol (stabilizator), poloksamer, polioksietilen 50 stearat, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil 10 oleil etar, polioksil 20 cetostearil etar, polioksil 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, propilen glikol diacetat, propilen glikol monostearat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearat, sorbitan monolaurat, soritan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, stearinska kiselina, trolamin, vosak za emulgovanje); poboljšavače filtriranja (celuloza u prahu, prečišćena dijatomejska zemlja); arome i mirise (anetol, benzaldehid, etil vanilin, mentol, metil salicilat, mononatrijum glutamat, ulje od narandžinog cveta, pepermint, pepermint ulje, alkoholni pepermint, ružino ulje, jača ružina vodica, timol, tolu balsam tinktura, vanila, vanila tinktura, vanilin); glidanse i/ili agense protiv zgrudvavanja (kalcijum silikat, magnezijum silikat, koloidni silicijum dioksid, talk); ovlaživače (glicerin, heksilen glikol, propilen glikol, sorbitol); plastifikatore (ricinusovo ulje, diacetilovani monogliceridi, dietil ftalat, glicerin, mono- i diacetilovani monogliceridi, polietilen glikol, propilen glikol, triacetin, trietil citrat); polimere (npr. celuloza acetat, alkil celuloza, hidroksialkilceluloza, akrilni polimeri i kopolimeri); rastvarače (aceton, alkohol, razređeni alkohol, amilen hidrat, benzil benzoat, butil alkohol, ugljenik tetrahlorid, hloroform, kukuruzno ulje, ulje od semenki pamuka, etil acetat, glicerin, heksilen glikol, izopropil alkohol, metil alkohol, metilen hlorid, metil izobutil keton, mineralno ulje, ulje od kikirikija, polietilen glikol, propilen karbonat, propilen glikol, susamovo ulje, voda za injekcije, sterilna voda za injekcije, sterilna voda za ispiranje, prečišćena voda); sorbente (celuloza u prahu, ugalj, prečišćena dijatomejska zemlja); sorbente za ugljen dioksid (barijum hidroksidni kreč, natrijumov kreč); agense za stvrdnjavanje (hidrogenizovano ricinusovo ulje, cetostearil alkohol, cetil alkohol, cetil estarski vosak, čvrsta mast, parafin, polietilenski ekscipijens, stearil alkohol, vosak za emulgovanje, beli vosak, žuti vosak); agense za suspendovanje i/ili povećanje viskoznosti (akacija, agar, alginska kiselina, aluminijum monostearat, bentonit, prečišćeni bentonit, magma bentonit, karbomer 934p, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, karboksimetilceluloza natrijum 12, karagenan, mikrokristalna i karboksimetilceluloza natrijum celuloza, dekstrin, želatin, guarguma, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, magnezijum aluminijum silikat, metilceluloza, pektin, polietilen oksid, polivinil alkohol, povidon, propilen glikol alginat, silicijum dioksid, koloidalni silicijum dioksid, natrijum alginat, tragakant, ksantan guma); zaslađivače (aspartam, dekstrati, dekstroza, ekscipijens dekstroza, fruktoza, manitol, saharin, kalcijum saharin, natrijum saharin, sorbitol, rastvor sorbitola, saharoza, kompresibilni šećer, konzumni šećer, sirup); veziva za tablete (akacija, alginska kiselina, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, dekstrin, etilceluloza, želatin, tečna glukoza, guarguma, hidroksipropil metilceluloza, meticeluloza, polietilen oksid, povidon, preželatinizovani škrob, sirup); razređivače za tablete i/ili kapsule (kalcijum karbonat, dibazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, dekstrati, dekstrin, dekstroza ekscipijens, fruktoza, kaolin, laktoza, manitol, sorbitol, škrob, preželatinizovani škrob, saharoza, kompresibilni šećer, konzumni šećer); sredstva za raspadanje tableta (alginska kiselina, mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum škrob glikolat, škrob, preželatinizovani škrob); lubrikanse za tablete i/ili kapsule (kalcijum stearat, gliceril behenat, magnezijum stearat, lako mineralno ulje, polietilen glikol, natrijum stearil fumarate, stearinska kiselina, prečišćena stearinska kiselina, talk, hidrogenizovano biljno ulje, cink stearat); agense za podešavanje toničnosti (dekstroza, glicerin, manitol, kalijum hlorid, natrijum hlorid); nosač: aromatizovan i/ili zaslađen (aromatični eliksir, pomešani benzaldehidni eliksir, izo-alkoholni eliksir, pepermint voda, sorbitol rastvor, sirup, tolu balzam sirup); nosač: uljni (bademovo ulje, kukuruzno ulje, ulje od semenki pamuka, etil oleat, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, miristil alkohol, oktildodekanol, maslinovo ulje, ulje od kikirikija, ulje jezgra koštice kajsije, susamovo ulje, sojino ulje, skvalen); nosač: čvrsti nosač (šećerne sfere); nosač: sterilni (bakteriostatična voda za injekcije, bakteriostatične natrijum hloridne injekcije); agense za povećanje viskoznosti (vidi "agens za suspendovanje" u nastavku); agens za odbijanje vode (ciklometikon, dimetikon, simetikon); i agens za kvašenje i/ili poboljšanje rastvaranja (benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid, dokusat natrijum, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, poloksamer, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40, hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil 50 stearat, polioksil 10 oleil etar, polioksil 20, cetostearil etar, polioksil 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat, sorbitan monolaureat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, tiloksapol). Ovu listu ne treba smatrati isključivom, već umesto toga samo reprezentativnom za klase ekscipijenasa i specifične ekscipijense koji se mogu koristiti u farmaceutskim oblicima prema predmetnom pronalasku.
[0094]Prema izvesnim aspektima, pronalazak se odnosi na jedinjenja za primenu u lečenju bolesti ili stanja posredovanih povišenim nivoima NAMPT, ili koja su generalno posredovana NAMPT aktivnošću. Takva bolest ili stanje može biti jedna ili više izabranih iz grupe koju čine rak, rak jajnika, rak dojke, rak materice, rak debelog creva, rak grlića materice, rak pluća, rak prostate, rak kože, rak mokraćne bešike, rak pankreasa, leukemija, limfom, Hodžkinova bolest, virusne infekcije, virus humane imunodeficijencije, hepatitis virus, herpes virus, herpes simpleks, zapaljenski poremećaji, sindrom iritabilnih creva, zapaljenska bolest creva, reumatoidni artritis, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, osteoartritis, osteoporoza, dermatitis, atopijski dermatitis, psorijaza, sistemski lupus eritematozus, multipla skleroza, psorijatični artritis, ankilozirajući spodilitis, bolest graft-protiv-domaćina, Alchajmerova bolest, cerebrovaskularni incident, ateroskleroza, dijabetes, glomerulonefiritis, metabolički sindrom, rak ne-malih ćelija pluća, rak malih ćelija pluća, multipli mijelom, leukemije, limfomi, rak skvamoznih ćelija, rak bubrega, rak uretre i mokraćne bešike, rak glave i vrata, rak mozga i centralnog nervnog sistema (CNS).
[0095]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u terapiji proliferativnih bolesti kao što su, ali bez ograničavanja na rak, autoimune bolesti, virusne bolesti, gljivične bolesti,
neurološke/neurodegenerativne poremećaje, artritis, zapaljenje, anti-proliferativne (npr. očna retinopatija), nervne, alopeciju i kardiovaskularne bolesti.
[0096]Preciznije, jedinjenja mogu biti korisna u lečenju različitih tipova raka, uključujući (ali bez ograničavanja na) sledeće: karcinom, uključujući onaj koji pogađa mokraćnu bešiku, dojku, debelo crevo, bubrege, jetru, pluća, uključujući rak malih ćelija pluća, rak ne-malih ćelija pluća, glavu i vrat, jednjak, žučnu kesu, jajnike, pankreas, želudac, grlić materice, štitnu žlezdu, prostatu, i kožu, uključujući karcinom skvamoznih ćelija, hematopoezne tumore limfoidne loze, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom trepljastih ćelija, limfom mastocita, mijelom, i Burketov limfom, hematopoezne tumore mijeloidne loze, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju, tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome, i druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderma pigmentosum, keratoakantom, tiroidni folikularni rak i Kapošijev sarkom.
[0097]Jedinjenja prema pronalasku mogu indukovati ili inhibirati apoptozu.
[0098]Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korisna u hemoprevenciji raka. Hemoprevencija se definiše kao inhibicija razvoja invazivnog raka bilo blokiranjem inicijacije mutagenog događaja ili blokiranjem progresije pre-malignih ćelija koje su već pretrpele povredu ili inhibiranjem relapsa tumora.
[0099]Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje za primenu u inhibiciji NAMPT puta kod subjekta, pri čemu pomenuta primena sadrži administraciju pomenutom subjektu farmaceutski prihvatljive količine jedinjenja prema pronalasku subjektu kome je to potrebno.
[0100]Sledeći primer izvođenja pronalaska obuhvata farmaceutsku formulaciju prema pronalasku, pri čemu farmaceutska formulacija, posle administracije čoveku, rezultuje smanjenjem tumorskog opterećenja.
[0101]Još jedan sledeći primer izvođenja pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens. Takve formulacije mogu dalje sadržati jedan ili više adjunktivnih aktivnih agenasa. Farmaceutske formulacije prema pronalasku mogu dalje sadržati terapeutski efektivnu količinu adjunktivnog aktivnog agensa.
[0102]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe korisna u kombinovanim terapijama sa najmanje jednim adjunktivnim aktivnim agensom. Takve metode obuhvataju režime u kojima se jedinjenje prema pronalasku i najmanje jedan adjunktivni aktivni agens daju istovremeno ili sukcesivno. Takođe su korisne farmaceutske kompozicije u kojima su najmanje jedno jedinjenje prema predmetnom pronalasku i najmanje jedan adjunktivni aktivni agens kombinovani u samo jednu formulaciju.
[0103]Izraz "adjunktivni aktivni agens" se generalno odnosi na agense koji ciljaju na istu ili različitu bolest, simptom, ili medicinsko stanje kao i primarni terapeutski agens. Adjunktivni aktivni agensi mogu lečiti, olakšati, oslabiti, ili ublažiti neželjena dejstva koja su izazvana administracijom primarnih terapeutskih agenasa. Primeri adjunktivnih aktivnih agenasa obuhvataju, ali nisu ograničeni na antineoplastične agense, filgrastim, i eritropoietin. Takvi agensi obuhvataju one koji modifikuju rast i sazrevanje krvnih ćelija. Neograničavajući primeri adjunktivnih aktivnih agenasa su filgrastim, pegfilgrastim i eritropoietin. Drugi takvi adjunktivni aktivni agensi obuhvataju one koji inhibiraju nauzeju koja je povezana sa administracijom hemoterapeutskih agenata, kao što su inhibitor 5-HT3receptora (npr. dolansetron, granisetron, ili ondansetron), sa ili bez deksametazona. Pronalazak takođe opisuje jednu ili više primena jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa adjunktivnim aktivnim agensom, kao što su TNF, GCSF, ili drugim hemoterapeutskim agensima. Dodatni adjunktivni aktivni agensi obuhvataju one koji posreduju citotoksičnost NAMPT inhibitora, kao što su spašavajući agensi, i to nikotinska kiselina ili druga jedinjenja koja igraju ulogu u NAMPT putu, kao štosu niacin (nikotinska kiselina), nikotinamid, ili srodna jedinjenja, ili formulacije takvih jedinjenja sa modifikovanim oslobađanjem, na primer, NIASPAN<®>.
[0104]Izrazi "hemoterapeutski agens" i "antineoplastični agens" se generalno odnosi na agense koji leče, sprečavaju, izleče, isceljuju, ublažavaju, olakšavaju, menjaju, ispravljaju, popravljaju, poboljšavaju, ili deluju na malignitete i njihove metastaze. Primeri takvih agenasa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, prednizon, fluorouracil (npr. 5-fluorouracil (5-FU)), anastrozol, bikalutamid, karboplatin, cisplatin, hlorambucil, cisplatin, karboplatin, docetaksel, doksorubicin, flutamid, interferon-alfa, letrozol, leuprolid, megestrol, mitomicin, oksaliplatin, paklitaksel, plicamicin (Mithracin™), tamoksifen, tiotepa, topotekan, valrubicin, vinblastin, vinkristin, i bilo koju kombinaciju gore navedenih.
[0105]Pronalazak je takođe usmeren na efektivnu količinu farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju ili prevenciji poremećaja koji je povezan sa prevelikom brzinom rasta ćelija kod sisara koji sadrži administraciju sisaru efektivne količine farmaceutske formulacije prema pronalasku. Neograničavajući primeri poremećaja obuhvataju rak ili metastaze malignih tumora.
[0106]Sledeći aspekt pronalaska je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u inhibiciji rasta tumorskih ćelija i brzine deobe kod sisara koji ima rak, ili drugog poremećaja koji je povezan sa abnormalnom deobom ćelija koji sadrži administraciju sisaru efektivne količine farmaceutske formulacije prema ovom pronalasku.
[0107]Sledeći primer izvođenja pronalaska je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju bola u kostima zbog prekomernog rasta tumora ili metastaza u kostima sisara kome je to potrebno, a koji sadrži davanje sisaru efektivne količine farmaceutske formulacije prema ovom pronalasku.
[0108]Sledeći primer izvođenja pronalaska je postupak pripremanja farmaceutskih formulacija koji sadrži mešanje najmanje jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i, opciono, jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0109]Pronalazak je takođe usmeren na postupke sinteze jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0110]Jedan drugi aspekt ovog pronalaska je realizacija jedinjenja prema pronalasku za primenu u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji bolesti ili stanja kod pacijenta inhibicijom NAMPT kod pomenutog pacijenta davanjem terapeutski efektivne količine najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, pri čemu je pomenuta bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine rak, rak jajnika, rak dojke, rak materice, rak debelog creva, rak grlića materice, rak pluća, rak prostate, rak kože, rak mokraćne bešike, rak pankreasa, leukemija, limfom, Hodžkinova bolest, virusne infekcije, virus humane imunodeficijencije, hepatitis virus, herpes virus, herpes simpleks, zapaljenski poremećaji, sindrom iritabilnih creva, zapaljenska bolest creva, reumatoidni artritis, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, osteoartritis, osteoporoza, dermatitis, atopijski dermatitis, psorijaza, sistemski lupus eritematozus, multipla skleroza, psorijatični artritis, ankilozirajući spodilitis, bolest graft-protiv-domaćina, Alchajmerova bolest, cerebrovaskularni incident, ateroskleroza, dijabetes, glomerulonefiritis, metabolički sindrom, rak ne-malih ćelija pluća, rak malih ćelija pluća, multipli mijelom, leukemije, limfomi, rak skvamoznih ćelija, rak bubrega, rak uretre i mokraćne bešike, rak glave i vrata, rak mozga i centralnog nervnog sistema.
[0111]U izvesnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I se mogu primeniti u lečenju čvrstih i tečnih tumora, raka ne-malih ćelija pluća, leukemije, limfoma, raka jajnika, glioma, raka dojke, raka materice, raka debelog creva, raka grlića materice, raka pluća, raka prostate, raka kože, rino-gastričnih tumora, kolorektalnog raka, raka CNS, raka mokraćne bešike, raka pankreasa i Hodžkinove bolesti.
[0112]U izvesnom primeru izvođenja, jedinjenja Formule I se mogu primeniti u lečenju čvrstih i tečnih tumora, raka ne-malih ćelija pluća, leukemije, limfoma, raka jajnika, raka dojke, raka materice, raka debelog creva, raka grlića materice, raka pluća, raka prostate, raka kože, rino-gastričnih tumora, kolorektalnog raka, raka mokraćne bešike, raka pankreasa i Hodžkinove bolesti.
[0113]Sledeći primer izvođenja je farmaceutska formulacija koji sadrži farmaceutski prihvatljivo jedinjenje prema predmetnom pronalasku, koje posle administracije subjektu (npr. čoveku), obezbeđuje smanjenje tumorskog opterećenja i/ili metastaza. Farmaceutska formulacija se može davati oralnim putem ili nekim drugim podesnim putem.
[0114]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka jajnika kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0115]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC) kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0116]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka debelog creva kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0117]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka dojke kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0118]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju leukemije kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0119]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka debelog creva pre ili posle hirurške resekcije i/ili zračne terapije, kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0120]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka pre ili posle hirurške resekcije i/ili zračne terapije, kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku, uključujući adjunktivnu terapiju za lečenje nauzeje, sa ili bez deksametazona.
[0121]Jedan drugi primer izvođenja je efektivna količina farmaceutske formulacije prema pronalasku za primenu u lečenju raka pre ili posle hirurške resekcije i/ili zračne terapije, kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno administracijom subjektu efektivne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku, uključujući adjunktivnu terapiju sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Neograničavajući primeri takvih dodatnih terapeutskih agenasa obuhvataju citotoksične agense (kao što su na primer, ali bez ograničavanja na DNK interaktivne agense (kao što su cisplatin ili doksorubicin)); taksane (npr. taksoter, taksol); inhibitore topoizomeraze II (kao što je etopozid); inhibitore topoizomeraze I (kao što su irinotekan (ili CPT-11), kamptostar, ili topotekan); agense koji sadejstvuju sa tubulinom (kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotiloni); hormonske agense (kao što je tamoksifen); inhibitore timidilat sintaze (kao što je 5-fluorouracil ili 5-FU); anti-metabolite (kao što je metokstreksat); alkilujuće agense (kao što su temozolomid, ciklofosfamid); inhibitore farnezil protein transferaze (kao štosu, SAR-ASAR™.(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-hloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,-6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11 -il-a]-1 -piperidinil]-2-oksoehtil]-1 -piperidin-karboksamid, ili SCH 66336), tipifarnib (Zarnestra<®>ili R115777 firme Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (inhibitor farnezil protein transferaze firme Merck & Companv, VVhitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (inhibitor farnezil protein transferaze firme Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); inhibitori transdukcije signala (kao što su, Iressa<®>(firme Astra Zeneca Pharmaceuticals, Engleska), Tarceva<®>(inhibitori EGFR kinaze), antitela za EGFR (npr. C225), GLEEVEC<®>(inhibitor C-abl kinaze firme Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); interferone, kao što su, na primer, intron® (firme Merck & Companv), Peg-lntron<®>(firme Merck & Companv); kombinacije hormonskih terapija; kombinacije aromataza; ara-C, adriamicin, citoksan, i gemcitabin.
[0122]Drugi anti-kancerski (takođe poznati kao anti-neoplastični) agensi obuhvataju, ali nisu ograničeni na uracil slačicu, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, fludarabin fosfat, oksaliplatin, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN® firme Sanofi-Svnthelabo Pharmaceuticals, Francuska), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, tenipozid 17a-etinilestradiol, d i-eti Isti I bestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrolacetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, cisplatin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamizol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, herceptin, beksar, Velcade<®>, zevalin, trisenoks, kseloda, vinorelbin, porfimer, erbituks, lipozomal, tiotepa, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, C225, i kampat, 5-fluorouracil i leukovorin, sa ili bez inhibitora 5-HT3receptora (npr. dolansetron, granisetron, ondansetron), sa ili bez deksametazona.
[0123]Pored toga, prema predmetnom pronalasku, ovde opisana jedinjenja prema pronalasku se mogu davati i/ili formulisati u kombinaciji sa adjunktivnim aktivnim agensom. U izvesnim primerima izvođenja, adjunktivni aktivni agens su niacin, nikotinamid, nikotinska kiselina, nikotinamid mononukleotid (NMN), ili njihove varijacije, uključujući formulacije niacina sa modifikovanim oslobađanjem, kao što je NIASPAN<®>. Niacin, nikotinamid, nikotinska kiselina, nikotinamid mononukleotid (NMN), ili njihove varijacije su u literaturi takođe opisani kao "spašavajući agensi" ili "spasilački agensi" i ovi izrazi se koriste i ovde. Uloga nikotinamida i/ili nikotinske kiseline kao spasavajućeg ili spasilačkog agensa je opisana, na primer, od strane Beauparlant et al. u Anti-Cancer Drugs 2009, 20:346-354 i od strane Rongvaux et al. u The Journal of Immunologv, 2008, 181: 4685-4695. Ove dve reference opisuju ulogu spasavajućeg ili spasilačkog agensa u vezi ublažavanja mogućih toksičnih efekata NAMPT inhibitora.
[0124]Ako se formulišu kao fiksna doza, takvi kombinovani proizvodi sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku u okviru opsega doza koje su ovde opisane (ili su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti) i druge farmaceutski aktivne agense ili tretmane u okviru njihovog opsega doza. Na primer, otkriveno je da CDC2 inhibitor olomucin deluje sinergijski sa poznatim citotoksičnim agensima u indukovanju apoptoze (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati sukcesivno sa poznatim antikancerskim ili citotoksičnim agensima kada nije podesna kombinovana formulacija. Kod bilo kog kombinovanog lečenja, pronalazak nije ograničen na redosled administracije; jedinjenja koja su ovde opisana formulama se mogu davati bilo pre ili posle administracije poznatog antikancerskog ili citotoksičnog agensa. Na primer, na citotoksičnu aktivnost inhibitora kinaze zavisnog od ciklina, flavopiridola, utiče redosled administracije sa antikancerskim agensima. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Takve tehnike se nalaze u okviru znanja stručnjaka iz odgovarajuće oblasti, kao i ordinirajućih lekara.
[0125]Bilo koji od napred navedenih tretmana može biti pojačan davanjem fluida (kao što je voda), diuretika Henleove petlje, jednog ili više adjunktivnih aktivnih agenasa, kao što su hemoterapeutski ili antineoplastični agens, kao što su leukovorin i fluorouracil, ili adjunktivni hemoterapeutski agens (kao što
su filgrastim i eritropoietin), ili bilo koja kombinacija gore navedenih.
[0126]Jedan drugi primer izvođenja je jedinjenje prema predmentnom pronalasku za primenu u davanju jedinjenja prema predmetnom pronalasku subjektu (npr. čoveku) kome je to potrebno davanjem subjektu farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku.
[0127]Jedan drugi primer izvođenja je postupak za pripremanje farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku mešanjem najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i, opciono, jednog ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva ili ekscipijenasa.
[0128]Za pripremanje farmaceutske kompozicije od jedinjenja opisanog ovim pronalasku, inertni farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Preparati u čvrstom obliku obuhvataju praškove,
tablete, disperzibilne granule, kapsule, dražeje i supozitorije. Praškovi i tablete mogu se sastojati od oko 5 do oko 95 procenata aktivnog sastojka. Podesni čvrsti nosači su poznati u odgovarajućoj oblasti, npr. magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer ili laktoza. Tablete, praškovi, dražeje i kapsule se mogu primeniti kao čvrsti farmaceutski oblici koji su podesni za oralnu administraciju. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i postupaka proizvodnje različitih kompozicija se mogu naći u A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[0129]Kompozicije i formulacije prema pronalasku se mogu davati kao sterilne kompozicije i sterilne formulacije. Sterilne farmaceutske formulacije se mešaju ili proizvode u skladu sa standardima za sterilizaciju farmaceutskog stepena (npr. United States Pharmacopeia poglavlja 797, 1072, i 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 21, ili ex-U.S. counterparts to such regulations) koji su poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti.
[0130]Preparati u tečnom obliku obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primeri se mogu navesti voda ili rastvori vode-propilen glikola za parenteralne injekcije ili dodavanje zaslađivača i sredstava za smanjenje transparentnosti za oralne rastvore, suspenzije i emulzije. Preparati u tečnom obliku takođe mogu obuhvatati rastvore za intranazalnu administraciju.
[0131]Aerosolni preparati koji su podesni za inhalaciju mogu obuhvatati rastvore i čvrste materije u obliku praška, koje mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je inertni komprimovani gas, kao što je, npr. azot.
[0132]Takođe su obuhvaćeni preparati u čvrstom obliku koji treba da se neposredno pre upotrebe prevedu u preparate u tečnom obliku radi oralne ili parenteralne administracije. Takvi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije.
[0133]Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu davati transdermalno. Transdermalne kompozicije mogu imati oblik krema, losiona, aerosola i/ili emulzija i mogu biti uključene u transdermalni flaster tipa matrice ili rezervoara, kao što je uobičajeno u odgovarajućoj oblasti za ove svrhe.
[0134]Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu davati subkutano.
[0135]Jedinjenje se može davati oralno ili intravenski.
[0136]Farmaceutski preparat može biti u obliku pojedinačne doze. U takvom oblikuje preparat podeljen u pojedinačne doze podesne veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, npr. efektivnu količinu, da bi se ostvario željeni cilj.
[0137]Količina aktivnog jedinjenja u preparatu sa pojedinačnom dozom može varirati ili se može podesiti od oko 1 mg do oko 1000 mg, na primer, od oko 1 mg do oko 500 mg, a naročito od oko 1 mg do oko
250 mg, ili oko 1 mg do oko 25 mg, u zavisnosti od specifične primene.
[0138]Aktuelna doza koja se primenjuje može varirati u zavisnosti od zahteva za pacijenta i stanja koje se leči. Određivanje adekvatnog režima doza za specifičnu situaciju se nalazi u okviru znanja iz odgovarajuće oblasti. Radi podesnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i davana u šaržama tokom dana, ako je potrebno.
[0139]Količina i učestanost administracije jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli će biti regulisani u skladu sa procenom ordinirajućeg lekara, koji uzima u obzir takve faktore kao što su starost, stanje i visina pacijenta, kao i ozbiljnost simptoma koji se leče. Tipični preporučeni dnevni režim doza za oralnu administraciju može biti u opsegu od oko 1 mg/dnevno do oko 500 mg/dnevno, a prvenstveno od 1 mg/dnevno do 200 mg/dnevno, podeljeno u dve do četiri doze.
[0140]Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima izvođenja u obliku rečenica:
Rečenica 1. Jedinjenje Formule I:
pri čemu:
Rje
(a) 8-, 9-, ili 10-člani biciklični heteroaril koji sadrži jedan heteroatom izabran između N, S, i O, i jedan, dva, ili tri dodatna N atoma, pri čemu je pomenuti biciklični heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, amino, alkilamino, di-alkilamino, alkil, halo, cijano, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, i alkoksi, i pri čemu je jedan ili više N atoma pomenutog bicikličnog heteroarila opciono N-oksid; ili (b) peto ili šesto-člani azotom-vezani heterocikloalkil prsten kondenzovan sa fenilom ili monocikličnim peto ili šesto-članim heteroarilom, pri čemu je pomenuti fenil ili heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, halo, cijano, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, i alkoksi; i
R1 je H, -(C^alkilen^ClOJR3, -(C^alkilen^COzR3, -(C^alkilen^^R3, -(C^alkilen^.1S02R<a>, -C(0)NH(R<a>),-C(0)N(R<a>)2, ili -C(0)C(0)NH(R<a>); pri čemu je svaki R<a>nezavisno
(1) alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<m>supstituenata,
pri čemu je svakiRm nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, -NR<b>R<c>, alkoksi, cijano, halo, -C(0)alkil, -C02alkil, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, fenoksi, i -O-alkil-OH;
pri čemu je R<b>H ili alkil;
R<c>je H, alkil, alkoksialkil, haloalkil, -C(0)alkil, -C02alkil, -S02alkil, -C(0)NH2, ili C(0)H; i svaka aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil grupa u Rm je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, hidroksi, -NR<b>R<c>, alkoksi, haloalkoksi, cijano, halo, okso, -C(0)alkil, -C02alkil, - C(0)-heterocikloalkil, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02-haloalkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil ili alkoksi nesupstituisan ili supstituisan sa -NRbRc, heterocikloalkilom, heteroarilom, ili -C(0)alkilom; i
svaki aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa alkilom, halo, ili -C(0)alkilom;
(2) fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa
jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, hidroksi, -NRbRc, alkoksi, haloalkoksi, cijano, halo, okso, -C(0)alkil, -C02alkil, -C(0)-heterocikloalkil, - CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02-haloalkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil;
pri čemu je svaki alkil ili alkoksi nesupstituisan ili supstituisan sa -NRbRc, heterocikloalkilom, heteroarilom, ili -C(0)alkilom; i
svaki aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa alkilom, halo, ili -C(0)alkilom; ili
(3) -NR<x>R<y>,
gde R<*>je H ili alkil; i
R<y>je H, alkil, alkoksialkil, haloalkil, -C(0)alkil, -C02alkil, ili -S02alkil;
svaki R2 i R<3>je nezavisno H ili deuterijum; i
nje 1 ili 2;
ili njegov stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja ili stereoizomera.
Rečenica 2. Jedinjenje iz rečenice 1, gde Rje 8- ili 9-člani heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan kao što je navedeno u rečenici 1.
Rečenica 3. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R:
a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan kao što je navedeno u rečenici 1.
Rečenica 4. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R peto ili šesto-člani azotom-vezani heterocikloalkil prsten kondenzovan sa nesupstituisanim ili supstituisanim fenilom ili monocikličnim heteroarilom, kao što je navedeno u rečenici 1.
Rečenica 5. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R
ili
Rečenica 6. Jedinjenje iz rečenice 1, gde R<1>je H.
Rečenica 7. Jedinjenje iz rečenice 1, gde R<1>je -C(0)R<a>, -C02R<a>, -S(0)R<a>, ili -S02R<a>.
Rečenica 8. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R<a>alkil, nesupstituisan ili supstituisan kao što je navedeno u rečenici 1.
Rečenica 9. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R<a>metil, etil, propil, izopropil, terc. butil, izobutil, izopentil, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazoil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, izoindolinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil, a svaki je nesupstituisan ili supstituisan.
Rečenica 10. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R<a>fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, okso, metil, -CONH2, acetil, -S02metil, -C(0)-izopropil, piridazinil, triazolil, dimetilaminometil, cijano, metil-triazolil-metoksi, trifluorometoksi, pirolidinilmetil, acetilamino, tetrazolilmetil, metil-tetrazolilmetil, metil-imidazolil-metil, -NHS02metil, 1,1-dioksotiomorfolinil, 4-metil-piperazinilmetil, -NHCONH2, -S02CF3, morfolinilmetil, imidazolil, -S02NH2, metilpiperidinil, metil-piperazinil, -C(0)(4-metil-piperazinil), morfolinil, trifluorometil, ciklopropil, etil, izoksazolil, tetrazolil, izopropil, fenil, fluoro-fenil, terc. butil, benzil, N-metilpirolidinil, N-acetil-pirolidinil, izobutil, propil, metil-pirazolil, trifluoroetil, pirimidinil, okso, acetil, cijano,
-C02-terc. butil, i amino.
Rečenica 11. Jedinjenje iz rečenice 1, gde je R<a>alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, terc. butoksi, -C(0)NMe2, -NHCHO, metoksi, fenoksi, cijano, acetil, hidroksi, -OCH2C(CH3)=OH, -NH(acetil), i -N(Me)(acetil).
Rečenica 12. Jedinjenje iz rečenice 1, pri čemu R<1>je -S02R<a>, gde je R<a>metil, etil, fenil, benzil, ili 2,2-dimetilpropil.
Rečenica 13. Jedinjenje iz rečenice 1, pri čemu R<1>je -C(0)NHR<a>, pri čemu Ra je metil, etil, propil, izopropil, tertobutil, cikloheksil, -CH2-cikloheksil, oksetanil, ili metiloksetanil, ili je R<a>fenil ili benzil grupa, a svaka je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, metil, fluoro, metoksi, i hloro.
Rečenica 14. Jedinjenje iz rečenice 1, pri čemu oba, i R<2>, i R<3>su H.
Rečenica 15. Jedinjenje iz rečenice 1, koje je jedinjenje Formule l-a:
pri čemu suR, R1, R2, i R<3>kao što je definisano za Formulu I;
ili njegov stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja ili stereoizomera.
Rečenica 16. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedinjenja navedena u tabeli na stranama 22-107, i njihovi stereoizomeri, i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja i stereoizomera.
Rečenica 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema rečenici 1; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
Rečenica 18. Farmaceutska kompozicija prema rečenici 17, koja dalje sadrži terapeutski efektivnu količinu jednog ili više dodatnih adjunktivnih aktivnih agenasa.
Rečenica 19. Farmaceutska kompozicija prema rečenici 18, pri čemu su pomenuti jedan ili više dodatnih adjunktivnih aktivnih agenasa izabrani iz grupe koju čine sledeći: citotoksični agens, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra<®>), R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa<®>, Tarceva<®>, C225, GLEEVEC<®>, intron<®>, Peg-Intron<®>, kombinacije aromataza, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, uracil slačica, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietil-enemelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, fludarabin fosfat, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN<®>), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin™, deoksicoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, tenipozid 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrol acetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteron acetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamizol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, herceptin, beksar, velkad, zevalin, trisenoks, kseloda, vinorelbin, porfimer, erbituks, lipozomal, tiotepa, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, C225, kampat, leukovorin, deksametazon, bikalutamid, karboplatin, hlorambucil, cisplatin, letrozol, megestrol, valrubicin, vinblastin, i NIASPAN<®>.
Rečenica 20. Farmaceutska kompozicija prema rečenici 17 koja dalje sadrži spašavajući agens.
Rečenica 21. Farmaceutska kompozicija prema rečenici 20, pri čemu je spašavajući agens izabran iz grupe koju čine nikotinamid, nikotinska kiselina, i nikotinamid mononukleotid (NMN).
Rečenica 22. Metod lečenja subjekta koji boluje ili mu je dijagnostikovana bolest ili medicinsko stanje posredovano sa NAMPT aktivnosti, koji sadrži davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efektivne količine najmanje jednog jedinjenja iz rečenice 1.
Rečenica 23. Metod iz rečenice 22, pri čemu su bolest ili medicinsko stanje čvrsti i tečni tumori, rak ne-malih ćelija pluća, leukemija, limfom, rak jajnika, gliom, rak dojke, rak materice, rak debelog creva, rak grlića materice, rak pluća, rak prostate, rak kože, rino-gastrični tumori, kolorektalni rak, rak CNS, rak mokraćne bešike, rak pankreasa i Hodžkinova bolest, reumatoidni artritis, dijabetes, ateroskleroza, sepsa, starenje ili zapaljenje.
Rečenica 24. Metod iz rečenice 22, koji dalje sadrži davanje subjektu efektivne količine najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koju čine: citotoksični agens, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra<®>), R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa<®>, Tarceva<®>, C225, GLEEVEC<®>, intron<®>, Peg-lntron<®>, kombinacije aromataza, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, uracil slačica, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, fludarabin fosfat, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN<®>), pentostatin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin™, deoksicoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, tenipozid 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrol acetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteron acetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamizol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, herceptin, beksar, velkad, zevalin, trisenoks, kseloda, vinorelbin, porfimer, erbituks, lipozomal, tiotepa, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, C225, kampat, leukovorin, deksametazon, bikalutamid, hlorambucil, letrazol, megestrol, valrubicin, vinblastin, i
NIASPAN<®>.
Rečenica 25. Metod iz rečenice 22 koji dalje sadrži davanje efektivne količine spasavajućeg agensa.
Rečenica 26. Farmaceutska kompozicija prema rečenici 25, pri čemu je spašavajući agens izabran iz grupe koju čine nikotinamid, nikotinska kiselina, i nikotinamid mononukleotid (NMN).
Žeme i primeri
[0141]Sada će biti opisani primeri neograničavajućih hemijskih entiteta i metoda korisnih u dobijanju jedinjenja prema pronalasku sa pozivom na ilustrativne šeme sinteza za njihovo generalno dobijanje u nastavku i specifične primere koji slede. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da se mogu upotrebiti drugi putevi sinteza za sintetizovanje jedinjenja prema pronalasku. Mada su ovde prikazani i razmotreni specifični polazni materijali i reagensi, oni se mogu lako supstituisati drugim polaznim materijalima i reagensima da bi se dobili različiti derivati i/ili reakcioni uslovi. Pored toga, mnoga od jedinjenja koja su data kao primeri, a dobijena su opisanim metodama, mogu biti dalje modifikovana u svetlu ovog otkrivanja korišćenjem uobičajene hernije koja je dobro poznata stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Da bi se ovde dobila različita jedinjenja, stručnjaci će shvatiti da polazni materijali mogu biti izabrani na podesan način tako da će krajnji željeni supstituenti biti sprovedeni kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite na podesan način da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno tome, može biti neophodno ili poželjno da se upotrebi, umesto krajnjeg željenog supstituenta, pogodna grupa koja se može sprovesti kroz reakcionu šemu i zameniti kada bude pogodno sa željenim supstituentom. Svaka od reakcionih šema se prvenstveno odvija na temperaturi od oko 0°C do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača. Osim ako nije drugačije specifikovano, promenljive koje su prikazane u šemama u nastavku su onakve kao što je definisano u vezi sa Formulom I.
[0142]Jedinjenja prema pronalasku mogu se sintetizovati putevima sinteze koji sadrže procese analogne onima koji su dobro poznati u oblasti hernije, a naročito u svetlosti opisa koji ih ovde sadrži, i onima za druge heterocikle koji su opisani u: Comprehensive Heterocvclic Chemistrv II, urednici Katritzkv i Rees, Elsevier, 1997, npr. tom 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990). Polazni materijali su generalno raspoloživi iz komercijalnih izvora, kao što su Sigma-Aldrich Chemicals (Milvvaukee, Wl) ili se lako dobijaju korišćenjem metoda koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti (npr. dobijaju se metodama koje su generalno opisane u Louis F. Fieser i Mary Fieser, Reagents for Organic Svnthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), ili Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, uključujući dodatke (takođe su raspoloživi preko Beilstein online baze podataka).
[0143]Transformacije sintetičke hernije i metodologije zaštitnih grupa (protekcija i deprotekcija) koje su korisne u sintezi jedinjenja prema pronalasku, a neophodni reagensi i međuproizvodi su poznati iz odgovarajuće oblasti i obuhvataju, na primer, one koji su opisani u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene i P. G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd Ed., John Wiley and Sons (1999); i L. Paguette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995) i sledeća njihova izdanja. Potreba za takvom zaštitom će varirati u zavisnosti od prirode udaljene funkcionalnosti i uslova metoda dobijanja. Podesne amino-zaštitne grupe obuhvataju acetil, trifluoroacetil, t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBz) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Potrebu za takvom protekcijom može lako odrediti stručnjak iz odgovarajuće oblasti.
[0144]Dodatne posebno korisne reakcije u dobijanju jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju reakcije alkilacije, reduktivne aminacije, oksidacije, redukcije, i hidrolize. Takve transformacije su dobro poznate u okviru prosečnog znanja iz odgovarajuće oblasti.
[0145]Jedinjenja prema pronalasku se mogu dobiti pojedinačno ili kao biblioteke jedinjenja koje sadrže, na primer, najmanje dva, ili od 5 do 1.000 jedinjenja, ili od 10 do 100 jedinjenja. Biblioteke jedinjenja Formule I se mogu dobiti kombinatornim pristupom "razdvoj i pomešaj" ili višestrukim paralelnim sintezama uz korišćenje hernije faze rastvača ili čvrste faze, procedurama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. Shodno tome, prema sledećem aspektu pronalaska realizovana je biblioteka jedinjenja koja sadrži najmanje dva jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0146]U metodama dobijanja jedinjenja prema pronalasku, može biti podesno da se proizvodi reakcije razdvoje jedni od drugih i/ili od polaznih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili niza koraka se razdvajaju i/ili prečišćavaju do željenog stepena homogenosti tehnikama koje su poznate u odgovarajućoj oblasti. Obično takva razdvajanja obuhvataju višefaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može obuhvatiti bilo koji od niza metoda, uključujući, na primer: metode i uređaje za reverzno faznu i normalno faznu hromatografiju; gel hromatografiju; jono izmenjivačku hromatografiju; tečnu hromatografiju pod visokim, srednjim i niskim pritiskom; analitičku u malim razmerama; sa simuliranim fluidnim slojem (SMB) i preparativnu tanko ili debeloslojnu hromatografiju, kao i tehnike tankoslojne i fleš hromatografije u malim razmerama.
[0147]Sledeća klasa metoda za razdvajanje obuhvata tretiranje smeše sa reagensom izabranim za vezivanje ili omogućavanje izdvajanja na neki drugi način željenog proizvoda, neizreagovalog polaznog materijala, reakciju proizvoda, ili slično. Takvi reagensi obuhvataju adsorbente ili apsorbente, kao što su aktivni ugalj, molekulska sita, jonoizmenjivački medijumi, ili slično. Alternativno tome, reagensi mogu biti kiseline u slučaju baznog materijala, baze u slučaju kiselog materijala, vezujući reagensi kao što su antitela, vezujući proteini, selektivni helatori, kao što su krunski etri, reagensi za tečno/tečnu jonsku ekstrakciju (LIX), ili slično. Izbor odgovarajućih metoda razdvajanja zavisi od prirode uključenih materija, kao što su, tačka ključanja i molekulska težina u destilaciji i sublimaciji, prisustvo ili odsustvo polarne funkcionalne grupe u hromatografiji, stabilnosti materijala u kiselim i baznim medijumima u višefaznoj ekstrakciji, i slično.
[0148]Pojedinačni stereoizomer, npr. enantiomer, koji u suštini ne sadrži svoj stereoizomer se može dobiti rastvaranjem racemske smeše uz korišćenje metoda kao što su formiranje dijastereomera uz korišćenje optički aktivnih agenasa za rastvaranje (Eliel, E. i VVilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja prema pronalasku se mogu razdvojiti i izolovati bilo kojim podesnim metodom, uključujući: (1) formiranje jonskih, dijastereomernih soli sa hiralnim jedinjenjima i razdvajanje frakcionom kristalizacijom ili drugim metodima, (2) formiranje dijastereomernih jedinjenja sa hiralnim derivatizujućim reagensima, razdvajanje dijastereomera, i konverzija u čiste stereoizomere, i (3) razdvajanje u suštini čistih ili obogaćenih stereoizomera direktno pod hiralnim uslovima. Vidi: "Drug Stereochemistrv, Analvtical Methods and Pharmacologv," Irving W. VVainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
[0149]Prema metodu (1), dijastereomerne soli se mogu formirati reakcijom enantiomerno čistih hiralnih baza, kao što su brucin, kinin, efedrin, strihnin, a-metil-b-feniletilamin (amfetamin), i slično sa asimetričnim jedinjenjima koja nose kiselu funkcionalnost, kao što su karboksilna kiselina i sulfonska kiselina. Dijastereomerne soli se mogu navesti na razdvajanje frakcionom kristalizacijom ili jonskom hromatografijom. Za razdvajanje optičkih izomera amino jedinjenja, dodavanje hiralnih karboksilnih ili sulfonskih kiselina, kao što su kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, ili mlečna kiselina može rezultovati formiranjem dijastereomernih soli.
[0150]Alternativno tome, prema metodu (2) supstrat koji treba da se rastvori reaguje sa jednim enantiomerom hiralnog jedinjenja da bi se dobio dijastereomerni par (E. i VVilen, S. "Stereochemistrv of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, str. 322). Dijastereomerna jedinjenja se mogu formirati reakcijom asimetričnih jedinjenja sa enantiomerno čistim hiralnim derivatizujućim reagensima, kao što su derivati mentila, praćenom razdvajanjem dijastereomera i hidrolizom da bi se dobio čisti ili obogaćeni enantiomer. Metod određivanja optičke čistoće obuhvata pravljenje hiralnih estara, kao što mentil estar, npr. (-) mentil hloroformat u prisustvu baze, ili Mošerovog estra, a-metoksi-a-(trifluorometil)fenil acetata od racemske smeše i analizu 1H NMR spektra radi utvrđivanja prisustva dva atropizomerna enantiomera ili dijastereomera (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165). Podesni dijastereomeri atropizomernih jedinjenja se mogu razdvojiti i izolovati normalnom i reverzno faznom hromatografijom praćenjem metoda za razdvajanje atropizomernih naftil-izohinolina (WO 96/15111). Prema metodu (3), racemske smeše dva enantiomera se mogu razdvojiti hromatografijom uz korišćenje hiralne stacionarne faze ("Chiral Liquid Chromatographv" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman i Hali, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Obogaćeni ili prečišćeni enantiomeri se mogu karakterisati metodama koje se primenjuju za razlikovanje drugih hiralnih molekula sa asimetričnim atomima ugljenika, kao što su optička rotacija i cirkularni dihroizam.
[0151]Skraćenice i akronimi korišćeni u sledećim šemama i na drugim mestima su definisani kao što sledi:
CDCI3deuterizovani hloroform
CD3OD deuterizovani metanol
5 hemijski pomak (ppm)
DCM dihlorometan
DIPEA diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid
ELSD detektor na principu isparavanja i rasejavanja svetlosti
ekv molski ekvivalent
ESI elektrosprej jonizacija
h sat, odn. sati
H2vodonik gas 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametiluronijum
HATU heksafluorofosfat
<1>H NMR protonska nuklearno-magnetno rezonantna spektroskopija
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
LC/MS tečna hromatografija - masena spektrometrija
MeOH metanol
MHz megaherc
min minut, odn. minuti
PDA detektor sa foto diodom
psi funti po kvadratnom inču
st sobna temperatura
Raney-Ni Raneynikl
Rffaktor retencije
TFA trifluorosirćetna kiselina
Tf20 trifluorometansulfonski anhidrid
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
[0152]Primeri opštih reakcionih šema koje su korisne za dobijanje jedinjenja prema pronalasku su opisani u nastavku.
[0153]Jedinjenja Formule I se mogu dobiti kao što je prikazano gore na Šemi A. Jedinjenja Formule A, u kojima je X, na primer, OH, hloro, ili bromo, reaguju sa aminima B da bi se dobila jedinjenja Formule I. Tamo gde X jeste OH, reakcije kuplovanja se mogu odvijati u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što su EDCI, HATU, ili HOBt, i baze (npr. K2C03, Cs2C03, trialkilamin, natrijum ili kalijum alkoksid), u inertnom rastvaraču, kao što su dihlorometan, N,N-dialkil-formamid, N,N-dialkilacetamid, dialkiletri, ciklični etri, DMSO, ili N-metil-2-pirolidinon, ili njihova smeša, na temperaturama u opsegu od -78°C do 200°C. Takve reakcije kuplovanja između amina i kiselina su dobro poznate u odgovarajućoj oblasti. Alternativno tome, jedinjenja A gde je X bromo ili hloro mogu reagovati sa aminima B u prisustvu pogodne baze, kao što su trietilamin, K2C03, ili Cs2C03, da bi se dobila jedinjenja Formule I.
[0154]Određena jedinjenja Formule I, pri čemu je R grupa vezana za karbonil ugljenik preko atoma azota unutar R grupe (obrazujući ureu) se mogu dobiti prema Opštoj šemi B. Amini B se aktiviraju korišćenjem metoda poznatih stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, pri čemu je LG pogodna odlazeća grupa, kao što su alkoksi ili halo grupa, a aktivirana jedinjenja C zatim reaguju, bilo in situ ili u posebnom koraku reakcije, sa pogodno supstituisanim aminom R<20>R<21>NH, u prisustvu baze, kao što je trialkilamin, da bi se dobila jedinjenja Formule I.
[0155]Amini B se mogu dobiti prema Opštoj šemi C. Spirociklični azot u aminima D, gde su PG., i PG2pogodne zaštitne grupe za azot, kao što su Boe ili CBz grupa, ili je PG1R-C(O)- (u kome slučaju se jedinjenja D mogu dobiti kao što je prikazano na Šemi A), se deprotektuje korišćenjem standardne hernije zaštitnih grupa da bi se dobili amini E. Akilacijom ili sulfonilacijom pomoću pogodno supstituisanih kiselih hlorida ili sulfonil hlorida, u bazi, kao što je tercijarna amino baza, ili sa pogodno supstituisanim kiselinama R<a>C02H, pod peptidnim uslovima kuplovanja, kao što je prikazano na Šemi A, dobijaju se jedinjenja F. Ako je PG., zaštitna grupa, onda se odstranjivanjem te grupe dobijaju amini B.
[0156]Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da se početni materijali, reagensi, i uslovi opisani u gornjim opštim šemama mogu menjati i da se primenjivati dodatni koraci da bi se dobila jedinjenja obuhvaćena predmetnim pronalaskom. Dodatno tome, stručnjak iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da se koraci reakcija prikazani u gornjim šemama mogu vršiti drugačijim redosledom.
Metodi hemijske analize jedinjenja iz primera
[0157]Ako nije drukčije naznačeno, 1H NMR spektar je sniman na temperaturi okoline uz korišćenje jednog od sledećih uređaja: Varian Unity Inova (400 MHz) spektrometar sa trostrukom rezonantnom sondom od 5 mm, Bruker Avance DRX400 (400 MHz) spektrometar sa trostrukom rezonantnom sondom od 5 mm, Bruker Avance DPX 300 (300 MHz) opremljen sa standardnom sondom od 5 mm za dve frekvencije za detekciju 1H i 13C, Bruker AVIII (400 MHz) koji koristi BBI Broad Band Inverse sondu od 5 mm, ili Bruker AVIII (500 MHz) koji koristi QNP (Quad Nucleus detect) sondu od 5 mm. Hemijski pomeraji su izraženi u ppm u odnosu na interni standard; tetrametilsilan (ppm = 0.00). Korišćene su sledeće skraćenice: br = široki signal, s = singlet, d = dublet, dd = dvostruki dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.
[0158]Bili su izvršeni eksperimenti sa tečnom hromatografijom visokih performansi - masenom spektrometrijom (LC/MS) i superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC) da bi se odredila vremena retencije (RT) i odgovarajuća masa jona,npr.[M+H]<+>, [M+Na]<+>, [M-H]~, korišćenjem jednog od sledećih postupaka.
Metod A
Instrument: SHIMADZU LCMS-2010EV
[0159]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2 um, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% do 100% B u 2,0 min, 100%, B tokom 1,1 min, 100% do 5% B u 0,2 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0160]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; T: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,7 kv.
Metod B
Instrument: SHIMADZU LCMS-2010EV
[0161]LC parametri: Kolona: VVaters XBridge C18, 3,0x50 mm, 3,5 u; mobilna faza A: voda/5mM amonijum acetat; mobilna faza B: metanol; gradijent: 10% do 100% B u 1,8 min, 100% B tokom 1,3 min, 100%) do 10% B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 0,9 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: PDA i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0162]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni & negativni); napon na interfejsu: 4,0kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900(m/z); napon detektora: 1,5 kv.
Metod C
Instrument: SHIMADZU LCMS-2010EV
[0163]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2 m, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril/0,05% TFA; gradijent: 5% do 100% B u 2,0 min, 100% B tokom 1,1 min, 100%, do 5% B u 0,2 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i
ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0164]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,5 kv.
Metod D
Instrument: SHIMADZU LC/MS-2010EV
[0165]LC parametri: Kolona: VVaters Xselect C18, 3,0x50 mm, 3,5mm; mobilna faza A: voda/0,1% mravlja kiselina; mobilna faza B: acetonitril/0,05% mravlja kiselina; gradijent: 5% do 100% B u 2.0 min, 100%) B tokom 1,2 min, 100% do 5% B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 0,9 mL/min; temperatura kolone: 35°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0166]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni & negativni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,5 kv.
Metod E
Instrument: SHIMADZU LCMS-2010EV
[0167]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 3,0x50 mm, 2,2 pm; mobilna faza A: voda/0,05%, TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% do 100%, B u 2,0 min, 100%, B tokom 1 min, 100%, do 5% B u 0,3 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0168]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,3 kv.
Metod F
Instrument: SHIMADZU LCMS-2010EV
[0169]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 3,0x50 mm, 2,2 pm; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% do 100% B u 2,0 min, 100% B tokom 1,2min, 100% do 5% B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0170]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 70-900 (m/z); napon detektora: 1,1 kv.
Metod G
Instrument: SHIMADZU LC/MS-2020EV
[0171]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 50 mm<*>3,0 mm, 2,2um; mobilna faza A: voda/0,05%
TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% do 100% B u 2,1 min, 100%. B tokom 0,8 min, 100% do 5%> B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u acetonitrilu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0172]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,05 kv.
Metod H
Instrument: SHIMADZU LCMS-2020
[0173]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2um, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril/0,05% TFA; gradijent: 5% do 100% B u 2,0 min, 100% B tokom 1,2min, 100% do 5% B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0174]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,1 kv.
Metod I
Instrument: SHIMADZU LCMS-2020
[0175]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS 50<*>3,0 nm, 2,2um; mobilna faza A: voda/0,05%, TFA; mobilna faza B: acetonitril/0,05%, TFA; gradijent: 5% B do 100%, B tokom 2,0 min, 100%, B tokom 1,2min, 100%, B do 5% u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0176]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 70-900 (m/z); napon detektora: 1,05 kv.
Metod J
Instrument: SHIMADZU LCMS-2020
[0177]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 3,0x50 mm, 2,2 p; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% do 100%, B u 2,0 min, 100% B tokom 1,2min, 100%, do 5% B u 0,2 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u acetonitrilu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0178]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 200°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,05 kv.
Metod K
Instrument: SHIMADZU LCMS-2020
[0179]LC parametri: Kolona: Gemini-NX 3u C18 110A; mobilna faza A: voda/0,04% Ammonia; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% do 100%, B u 2,0 min, 100% B tokom 1,1 min, 100%, do 5% B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 35°C; detektor: 254 nm i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 mL.
[0180]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni & negativni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 200°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 0,75 kv.
Metod L
Metod L
Metod N
Instrument: SHIMADZU LC/MS-2020
[0181]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2um, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 5% B do 100% B tokom 2,0 min, 100%, B tokom 1,2min, 100% B do 5% u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: UV i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u metanolu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0182]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 250°C; gas za
nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 70-900 (m/z); napon detektora: 1,1 kv.
Metod O
Instrument: SHIMADZU UHPLCMS-2020EV (LC-30AD pumpa, upravljač binarnim rastvorom, SIL-AC automatsko uzorkovanje, SPDM20A detektor, Alltech 3300 ELSD detektor
[0183]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 1,6 um, 2,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,1% mravlja kiselina; mobilna faza B: acetonitril/0,1% mravlja kiselina; gradijent: 5% B do 100% B tokom 2,0 min, 100% B tokom 1,1 min, 100% B do 5% u 0,1 min, zatim prekid; protok: 0,7 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: Diodni matrični detektor (DAD) i ELSD; injektovana zapremina: 1 pL.
[0184]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4.0 kv; toplotni blok: 200°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 0,9 kv.
Metod P
Instrument: SHIMADZU LC/MS-2020
[0185]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2um, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,1%, mravlja kiselina; mobilna faza B: acetonitril/0,05%, mravlja kiselina; gradijent: 5% B do 100%, B tokom 2,0 min, 100% B tokom 1,1 min, 100%, B do 5% u 0,1 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: PDA i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u acetonitrilu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0186]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: fajl za podešavanje; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 0,9 kv.
Metod Q
Instrument: SHIMADZU LC/MS-2020
[0187]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2um, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,1% mravlja kiselina; mobilna faza B: acetonitril/0,05% mravlja kiselina; gradijent: 5% B do 100% B tokom 2,0 min, 100% B tokom 1,2min, 100%, B do 5% u 0,2 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: UV i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u acetonitrilu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0188]MS<p>arametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: 4,5 kv; toplotni blok: 200°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 0,95 kv.
Metod R
Instrument: SHIMADZU LC/MS-2020
[0189]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 2,2um, 3,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril/0,05%, TFA; gradijent: 5% B do 100%, B tokom 1,2min, 100%, B tokom 0,9 min, 100%, B do 5% u 0,2 min, zatim prekid; protok: 1,0 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: PDA i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u acetonitrilu; injektovana zapremina: 1 uL.
[0190]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: fajl za podešavanje; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 1,1 kv.
Metod S
Instrument: SHIMADZU UHPLC/MS-2020
[0191]LC parametri: Kolona: Shim-pack XR-ODS, 1,6 um, 2,0<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,1% mravlja kiselina; mobilna faza B: acetonitril/0,05% mravlja kiselina; gradijent: 5% B do 100% B tokom 2,0 min, 100% B tokom 1,1 min, 100%, B do 5% u 0,1 min, zatim prekid; protok: 0,7 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: PDA i ELSD; priprema uzorka: 1 mg/mL u acetonitrilu; injektovana zapremina: 1 fajl za podešavanje.
[0192]MS parametri: Interfejs: ESI (pozitivni); napon na interfejsu: fajl za podešavanje; toplotni blok: 250°C; gas za nebulizaciju: 1,50 L/min; opseg skeniranja: 90-900 (m/z); napon detektora: 0,85 kv.
Metod T
Instrument: HPLC Agilent 1200
[0193]LC parametri: Kolona: Agilent SB C18, 2,1<*>30 mm, 1,8 um; mobilna faza A: voda/0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 3% B tokom 0,3 min, 3% B do 95%, B u 6,5 min, 95% B tokom 1,5 min, 95%, do 3%, B u 0,1 min, zatim prekid; protok: 0,4 mL/min; temperatura kolone: 25°C; detektor: 254 nm.
[0194]MS parametri: Agilent 6140 Quadrupole LC/MS; Interfejs: ESI (pozitivni); opseg skeniranja: 90-1300 amu.
Metod U
Instrument: VVaters Acquity UPLC
[0195]LC parametri: Kolona: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 mm, 2,1<*>50 mm; mobilna faza A: voda/0,05%, TFA; mobilna faza B: acetonitril; gradijent: 2%, do 98%, B u 17,5 min, 98% B tokom 1,5 min, uravnoteženje za 1,5 min, zatim prekid; protok: 0,6 mL/min; temperatura kolone: 40°C; detektor: 254 nm i 220 nm.
[0196]MS parametri: VVaters LCT PremierXE; Interfejs: ESI (pozitivni); opseg skeniranja: 80-1300 amu; detektor: vreme leta.
[0197]Sledeći primeri ilustruju dobijanje reprezentativnih jedinjenja prema pronalasku. Osim ako nije drugačije navedeno, svi reagensi i rastvarači su standardnog komercijalnog kvaliteta i korišćeni su bez
daljeg prečišćavanja.
I. Pobijanje međuproizvoda
Među proizvod 1: Furo[ 2, 3- c1piridin- 2- karboksilna kiselina
[0198]
[0199]Korak 1. Etil 3- hidroksiizonikotinat. Rastvor 3-hidroksiizonikotinske kiseline (495 g, 3,56 mol) u etanolu (7 L) i koncentrovanoj H2S04(250 ml_) je zagrevan pod refluksom tokom 72 h, a zatim je
ohlađen na st i koncentrovan je pod sniženim pritiskom da bi se odstranio rastvarač. Ostatak je rastvoren u vodi (3 L), pa je pH podešen na 4 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Dobijeni talog je odstranjen filtriranjem, a filtratje ekstrahovan pomoću DCM (2 L*3). Sjedinjena organska faza je isprana slanim rastvorom, pa je osušena preko anhidrovanog Na2S04, i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 3-hidroksiizonikotinat (414 g, 70%) u obliku žutog ulja.
[0200]Korak 2. Etil 3- f2- etoksi- 2- oksoetoksi) izonikotinat. U rastvor trifenilfosfina (780 g, 2,97 mol) u THF (6 L) na -10°C je ukapavanjem dodat diizopropil azodikarboksilat (600 ml_, 2,97 mol). Reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 30 min, a zatim je ukapavanjem dodat rastvor etil 3-hidroksiizonikotinata (414 g, 2,48 mol) u THF (1 L). Dobijena smeša je mešana na st tokom 16 h, pa je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (4 L) i 1 N HCI (2 L). Vodeni sloj je izdvojen i onda je organska faza ekstrahovana pomoću 1 N HCI (1 I_x2). Sjedinjenim vodenim slojevima je polako podešen pH 8 dodavanjem čvrstog NaHC03 i zatim su ekstrahovani pomoću etil acetata (2 LX2). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04i zatim su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (380 g, 61%>) u obliku smeđeg ulja.
[0201]Korak 3. Etil 3- hidroksifuror2, 3- c1piridin- 2- karboksilat. U suspenziju NaH (72 g, 1,8 mol, 60% suspenzija u mineralnom ulju) u anhidrovanom THF (2 L) na 0°C je ukapavanjem dodat rastvor etil 3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)izonikotinata (380 g, 1,5 mol) u THF (1 L) pod argonom. Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h i zatim je pažljivo ugašena pomoću ledene vode (1 L). Dobijena smeša je koncentrovana do zapremine od 1,2L, a zatim je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2,5 L), i mešana je još dodatnih 30 min. Istaložena čvrsta materija je prikupljena filtriranjem i onda je isprana etil acetatom (1 L). Filtratje ispran sa etil acetatom (1 LX2), a vodeni sloj je sjedinjen sa čvrstom materijom i pažljivo je zakišeljen do pH 5 pomoću sirćetne kiseline. Dobijena čvrsta materija je prikupljena filtriranjem i osušena je pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 g, 68%) u obliku žute čvrste materije.
[0202]Korak 4. Etil 3- f(( trifluorometil) sulfonil) oksi) furor2, 3- clpiridin- 2- karboksilat. U rastvor etil 3-hidroksifuro[2,3-c]piridin-2-karboksilata (210 g, 1,01 mol) i piridina (107 ml_, 1,3 mol) u anhidrovanom DCM (3 L) na 0°C je ukapavanjem dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (203 g, 1,2mol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h, a zatim je ugašena pomoću ledene vode (1 L). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM (1 LX2), a sjedinjeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10% etil acetata/petrol etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (298 g, 87%>) u obliku bele čvrste materije.
[0203]Korak 5. Etil furor2, 3- c1piridin- 2- karboksilat. U rastvor etil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)furo[2,3-c]piridin-2-karboksilata (298 g, 0,88 mol) u etanolu (3 L) su dodati 10%, Pd/C (30 g) i trietilamin (281 ml_, 2,02 mol). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 16 h, a zatim je isfiltrirana kroz podlogu od dijatomejske zemlje. Filtratje koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20% etil acetata/petrol etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (158 g, 94%>) u obliku bledo žute čvrste materije.
[0204]Korak 6. U rastvor etil furo[2,3-c]piridin-2-karboksilata (158 g, 0,83 mol) u vodi:THF:MeOH (1:1:1, 2,4 L) je dodat KOH (139 g, 2,49 mol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16 h, a zatim je koncentrovana do zapremine od 750 ml_. U ovaj ostatak je dodavana sirćetna kiselina do pH~4. Dobijene čvrste materije su prikupljene filtriranjem, pa su isprane vodom (300 ml_x2) i osušene u vakuumskoj pećnici preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101 g, 75%) u obliku bledo žute čvrste materije. 1H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 9,07 (s, 1H), 8,47 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,80 (d,J =5,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H). MS (ESI+)m/ z:164 [M+H]<+>.
Međuproizvod 2: Imidazo [ 1, 2- alpiridin- 6- karboksilna kiselina
[0205]
[0206]Korak 1. Hidrohloridna so imidazoH , 2- a1piridin- 6- karboksilne kiseline. Smeša 2-hloroacetaldehida (277 g, 40%>) i 6-aminonikotinske kiseline (150 g) u etanolu (330 ml_) je zagrevana do refluksa i mešana je još 8 h. Posle hlađenja, čvrsta materija se istaložila i izolovana je vakuumskim filtriranjem, a zatim je isprana etanolom i osušena je pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije (1,78 g, 82%).
[0207]Korak 2. Hidrohloridna so imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (170 g)je razblažena vodom (600 ml_) i zagrevana je dok nije dobijen bistri rastvor, a zatim mu je lagano dodavan vodeni rastvor NaOH (2 M) da bi se podesio pH = 5-6, Reakciona smeša je ohlađena na 0°C korišćenjem ledenog-H20 kupatila. Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem, a zatim je ispran etanolom i osušen je pod vakuumom da bi se dobilo proizvod iz naslova (107,2 g, 77%) u obliku svetio žutog praha. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,76-12,82 (br, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H). MS (ESI+)mlz:163 [M+H]<+>.
Međuproizvod 3 : Imidazo H , 2- alpirimidin- 6- karboksilna kiselina
[0208]
[0209]Korak 1. Natrijum ( Z)- 2-( dimetoksimetil)- 3- metoksi- 3- oksoprop- 1- en- 1- olat. Metil 3,3-dimetoksipropanoat (100 g, 675 mmol) i metil format (81 g, 1350 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom THF (450 ml_). Natrijum hidrid (60% disperzija; 32.4 g, 810 mmol, 1.2ekv.) je zatim lagano dodavan u šaržama na 0°C. Reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h, zatim je zagrevana na 50°C tokom 3 h. Za vreme ovog perioda, uočeno je razvijanje H2. Posle hlađenja na st, rastvaračje odstranjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0210]Korak 2. Metil 2- aminopirimidin- 5- karboksilat. Sirovi enolat iz koraka 1 je rastvoren u DMF (200 ml_), i dodat mu je gvanidin hidrohlorid (64 g, 670 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C pod N2tokom 3 h. Posle hlađenja na st, dodata joj je voda i smeša je zatim ohlađena pomoću kupatila sa ledenom vodom. Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem i osušen je pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (63 g, 61% prinos za 2 koraka).
[0211]Korak 3. Metil imidazoH , 2- alpirimidin- 6- karboksilat. U smešu 2-bromo-1,1-dietoksietana (100,6 g, 0,51 mol) i metil 2-aminopirimidin-5-karboksilata (63 g, 0,41 mol) u etanolu (300 ml_) je dodat koncentrovani HBr (40%) (55 g). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 3 h pod N2iPosle hlađenja na st, smeša je dodatno ohlađena pomoću kupatila sa ledenom vodom. Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem i onda je sušen pod vakuumom preko noći da bi se dobio željeni proizvod (92 g, 87%).
[0212]Korak 4. U bocu sa zaobljenim dnom koja je sadržala metil imidazo[1,2-a]pirimidin-6-karboksilat (92 g, 356,5 mmol) je dodata voda (200 ml_). Zatim je ukapavanjem uz mešanje na st dodat NaOH (6 N in H20, 2,5 ekv.). Posle mešanja na st tokom 1 h, smeša je ohlađena pomoću kupatila sa ledenom vodom i dodata joj je koncentrovana HCI (pH = 5-6). Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do približno 150 ml_ (3/4 zapremine) i ohlađena je pomoću kupatila sa ledenom vodom. Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem, pa je ispran hladnom vodom (50 ml_) i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste materije (46 g, 79%>). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 9,29 (d, J = 2, 0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2, 0 Hz,1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).MS (m/z,ES<+>): 164,1 [M+H]<+>, 186,1 [M + Na]+.
Međuproizvod 4: 1H- pirazolo[ 3, 4- blpiridin- 5- karboksilna kiselina
[0213]
[0214]Korak 1. 1-( 4- metoksibenzil)- 1H- pirazol- 5- amin. U rastvor akrilonitrila (30 ml_, 455 mmol) u THF
(250 ml_)je ukapavanjem dodat NH2NH2H20 (23,19 ml_, 478 mmol) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana na st tokom 2 h, a zatim joj je ukapavanjem dodat 4-metoksi-benzaldehid (55,4 ml_, 455 mmol). Smeša je mešana na st preko noći, a zatim pod refluksom još 2 h. Posle hlađenja na st smeša je ugašena dodavanjem 300 ml_ ledene vode. Smeša je ekstrahovana pomoću etil acetata (3 x), a zatim su sjedinjeni organski slojevi ekstrahovani pomoću 1 N HCI. Vodeni sloj je neutralizovan vodenim rastvorom 10 N NaOH, a zatim je ekstrahovan pomoću etil acetata. Organski sloj je ispran sa H20 i slanim rastvorom, a zatim je osušen preko Na2S04iFiltriranje, koncentrovanje, i rekristalizacija pomoću Et20 su dali ciljno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (50 g, 60%).
[0215]Korak 2. Etil 4- hidroksi- 1-( 4- metoksibenzil)- 1H- pirazolor3, 4- b1piridin- 5- karboksilat. 1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-amin (3,94 g, 19,39 mmol), koji je bio praćen dietil 2-(etoksimetilen)malonatom (4 ml_, 20 mmol) je dodat u bocu od 200 ml_ sa zaobljenim dnom snabdevenu sa glavom za destilaciju da bi se odstranio etanol. Smeša je zagrevana na 130°C tokom 45 min, a zatim joj je dodato 10 ml_ difenil etra i temperatura je povećana na 240°C tokom 2 h. Reakciona smeša je onda bila ohlađena na st, pa joj je dodat dietil etar (100 ml_). Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem i osušen je pod vakuumom da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (4 g, 62%).
[0216]Korak 3. Etil 4- hloro- l-( 4- metoksibenzil)- 1 H- pirazolor3, 4- blpiridin- 5- karboksilat. POCI3(10 ml_)je dodat etil 4-hidroksi-1-(4-metoksibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridin-5-karboksilatu (7,5 g, 19,39 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 3 h. Smeša je bila izlivena u ledenu vodu, a rezultujući talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem i osušen je pod vakuumom da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku svetio žute čvrste materije (6,4 g, 80%>).
[0217]Korak 4. Etil 1- f4- metoksibenzil)- 1 H- pirazolo[ 3, 4- b1piridin- 5- karboksilat. U rastvor etil 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilata (5,9 g, 17 mmol) u THF (50 ml_)je bio dodat trietilamin (1,7 g, 17 mmol), praćen sa Pd(OH)2/C (300 mg). Smeša je mešana na st tokom 3 h pod H2. Smeša je isfiltrirana, a zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i onda je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, a zatim je osušen preko Na2S04iFiltracija i koncentracija su dale ciljno jedinjenje u obliku svetio sive čvrste materije (5,3 g, 100%o).
[0218]Korak 5. Etil 1-(4-metoksibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilat (4,4 g, 14 mmol) je rastvoren u TFA (158 ml_) i zagrevan je do 80°C. Smeša je mešana na 80°C tokom 4 h, a onda je koncentrovana do suvog. Ostatak je bio izliven u ledenu vodu, a onda je dodavan vodeni rastvor NaOH (2 M) sve dok pH nije postao približno 14. Formirana čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, a vodeni sloj je ispran sa etil acetatom. Vodenom sloju je dodavana koncentrovana HCI sve dok pH nije postao 7. Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem, pa je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste materije (2,1 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,38-13,62 (br, 1H), 9,07(d, J =1,6 Hz, 1H), 8,81(d, J= 1,6 Hz,1H), 8,32 (s, 1H).MS { m/ z,ESI+): 164
[M+H]<+>.
Međuproizvod 5: 1 H- pirolo[ 3, 2- c1piridin- 2- karboksilna kiselina
[0219]
[0220]Korak 1. 3- iodopiridin- 4- amin. U 3-grlu bocu od 2 L je dodat rastvor 38 ml_ koncentrovane sumporne kiselina u 200 ml_ vode. Rastvor je ohlađen pomoću kupatila sa ledenom vodom, a onda su mu bili dodati u šaržama 4-aminopiridin (200 g, 2,12 mol) i sirćetna kiselina (700 ml_). Smeša je onda zagrevana pod refluksom. Jod (189 g, 0,745 mol) i perjodna kiselina dihidrat (97 g, 0,424 mol) su bili jednako podeljeni na četiri dela. Dodata je jedna šarža joda, a zatim je jedna šarža perjodne kiseline dihidrata dodata 15 min kasnije. Posle 30 min, nova šarža joda i perjodne kiseline dihidrata su bile dodate na isti način. Kada su bile dodate sve četiri šaržejoda i perjodne kiseline dehidrata, ostavljeno je da smeša refluksuje tokom dodatna 3 h. Posle hlađenja na st reakciona smeša je polako izlivena u vodu uz mešanje, a onda je dodavan 40% rastvor NaOH u vodi sve dok pH nije postao > 9. Na2S03je dodat da bi se uništio neizreagovali jod. Posle hlađenja na st, bila je izvršena filtracija. Sakupljena čvrsta materija je bila dalje prečišćena rekristalizacijom u hloroformu da bi se dobio željeni proizvod (184 g, 39%).
[0221]Korak 2. U 3-grlu bocu od 2 L su dodati DMF (700 ml_), trietilen diamin (168 g, 1,5 mol), i 4-amino-3-jodopiridin (24, 110 g, 0,5 mol). Smeša je ohlađena pomoću kupatila sa ledenom vodom i onda je polako bila dodata piruvinska kiselina (132 g, 1,5 mol), praćena sa paladijum acetatom (4,49 g, 0,02 mol). Pod atmosferom azota, smeša je zagrevana do 115°C. Reakcija je generisala ispuštanje mehurića. Reakciona smeša je bila održavana na 115-120°C tokom 11 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je izliven u vodu (500 ml_), pa je dodata koncentrovana HCI da bi se podesio pH <1. Smeša je ohlađena dodavanjem leda, pa je izvršena filtracija. Ovako dobijeni kolač je bio smeđasto crna čvrsta materija.
[0222]Gornji kolač je dodat u 500 ml_ vode. Dodata mu je koncentrovana HCI (da bi se obezbedila potpuna protonacija), praćena sa 5 g aktivnog uglja. Smeša je zagrevana do refluksa tokom 20 min, a zatim je isfiltrirana dok je bila vrela. Čvrsta materija je odbačena, a vreli filtratje stavljen u hladnjak da bi se omogućilo da se HCI so željenog proizvoda istaloži. Posle hlađenja je izvršena filtracija, koja je dala tamno smeđu čvrstu materiju sa mokrom težinom od 48 g u obliku HCI soli željenog proizvoda.
[0223]Čvrsta materija je zatim dodata u 250 ml_ vode i smeša je onda zagrevana sve dok nije dobijen bistri rastvor. Čvrsti NaOH je polako dodavan da bi se podesio pH do 5-6, a zatim su dodati aktivni ugalj i dodatnih 500 ml_ vode. Smeša je zagrevana do refluksa tokom 30 min, pa je zatim izvršeno filtriranje dok je bila vrela. Dobijeni kolač je dodat u 750 mL vode, te je zagrevan do refluksa, i ponovo je isfiltriran. Tako dobijeni kolač je odbačen. Dve šarže filtrata su sjedinjene, pa zatim ohlađene u hladnjaku. Dobijeni talog je prikupljen vakuumskim filtriranjem, a zatim je ispran etanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste materije (25 g, 31%). MS( m/ z,ES~): 161,1 [M-1], 323,1 [2M-1]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,20 (brs, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,27(d, .7 =5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H).
Međuproizvod 6: tieno[ 2, 3- c1piridin- 2- karboksilna kiselina
[0224]
[0225]Korak 1. 3, 5- dibromoizonikotinaldehid. Litijum diizopropilamid (507 mmol, 1,2ekv.)je dodat u 200 ml_ suvog THF na -78°C pod N2, Rastvor 3,5-dibromopiridina (100 g, 424 mmol) u 537 ml_ suvog THF je zatim dodavan ukapavanjem tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 h. Etil format (34,4 g, 465 mmol) je dodat ukapavanjem i mešan je na -78°C tokom 30 min, a zatim je reakciona smeša sipana u ledeno hladni zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Smeša je ekstrahovana pomoću 3 x 500 ml_ etil acetata. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobila smeđa čvrsta materija, koja je isfiltrirana kroz podlogu od silika gela (eluirana sa dihlorometanom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog praha (70 g, 63%).
[0226]Korak 2: metil 4- bromotienor2, 3- c1piridin- 2- karboksilat. 3,5-dibromoizonikotin-aldehid (80 g, 303 mmol), za kojim je sledio cezijum karbonat (98 g, 302 mmol), je dodat u bocu od 2 L sa zaobljenim dnom koja je sadržala THF (1,3 L) pod N2. Dodat je metil merkaptoacetat (32 g, 302 mmol) i smeša je onda zagrevana na 60°C tokom noći. Posle hlađenja na st, dodat je etil acetat, a organski sloj je ispran vodom, vodenim rastvorom zasićenog NaHC03, i slanim rastvorom, pa su zatim osušeni preko Na2S04i isfiltrirani da bi se dobila bela čvrsta materija. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz etil acetata da bi se dobio željeni proizvod (60 g, 73%).
[0227]Korak 3. Metil tienor2, 3- clpiridin- 2- karboksilat. Metil 4-bromotieno[2,3-c]piridin-2-karboksilat (115 g, 423 mmol), trietilamin (42,7 g, 423 mmol), THF (1,5 L), i MeOH (500 ml_) su pomešani i degazirani. Pod azotom je dodat paladijum na uglju (10%o, 14,7 g, 13,9 mmol). Smeša je hidrogenizovana pomoću Parovog aparata na 45 psi H2tokom 3 dana. Katalizator je isfiltriran i filtratje onda koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (65 g, 80%>).
[0228]Korak 4. 3-grla boca od 2 L sa zaobljenim dnom, opremljena sa mešačem na vrhu i termoparom, je napunjena sa metil tieno[2,3-c]piridin-2-karboksilatom (130 g, 674 mmol) i vodom (650 ml_). Vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 N) je uz mešanje dodat na 20°C. Tokom sledećih 20 min, temperatura je porasla na 25°C i čvrsta materija je rastvorena. Posle 1 h, koncentrovana HCI (1,5 ekv.)je polako dodavana u reakcionu smešu uz brzo mešanje, formirajući gust mulj. Posle mešanja tokom 1 h, mulj je isfiltriran i čvrsta materija je zatim osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste materije (105,5 g, 88%). MS(m/z,ES~): 178,0 [M-1]. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,24 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,27 (d,J =6,0 Hz, 1H), 7,40 (d,J =5,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H).
Međuproizvod 7: imidazoH , 2- blpiridazin- 6- karboksilna kiselina
[0229]
[0230]Korak 1. 6- hloro- imidazon , 2- blpiridazin. Rastvor 6-hloro-1,2-diazinan-3-amina (10 g, 73,75 mmol, 1,00 ekviv.), 2-bromo-1,1-dimetoksietana (50 g, 295,83 mmol, 4,01 ekviv.), i HBr(40%, 45 mL) u etanolu (100 ml_)je mešan tokom noći na 90°C. Veći deo etanola je odstranjen pod sniženim pritiskom, a zatim je pH vrednost rastvora podešena na 10 pomoću 5% vodenog rastvora kalijum karbonata. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 6x500 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko
anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1/2-1/1) da bi se dobilo 6,5 g (57%) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
[0231]Korak 2. Metil estar imidazoH , 2- b1piridazin- 6- karboksilne kiseline. Smeša 6-hloro-imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 1,30 mmol, 1,00 ekviv.), bis(trifenilfosfina)-paladijum(ll) dihlorida (200 mg, 0,28 mmol, 0,22 ekviv.), i trietilamina (0,5 mL) u metanolu (4 mL)je mešana pod ugljen monoksidom (10 atm) u reaktoru od 50-mL pod pritiskom tokom noći na 110°C. Čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod vakuumom i ostatak je onda prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1/1) da bi se dobilo 100 mg (43%) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste materije. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,16 (s, 1H), 8,08 (d,J =9,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (d,J =9,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H).
[0232]Korak 3. Smeša metil estra imidazo[1,2-b]piridazin-6-karboksilne kiseline (900 mg, 5,08 mmol, 1,00 ekviv.) i 5%> vodenog rastvora natrijum hidroksida (15 mL, 3,75 ekviv.) u THF (3 mL) je mešana tokom noći na st. pH vrednost rastvora je podešena na 2 pomoću 1 M HCI. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 3 g sirovog proizvoda iz naslova u obliku žute čvrste materije. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (Metod A, ESI): RT= 0,43 min,mlz= 164,0 [M+H]+.
Međuproizvod 8: pirazoloH , 5- 1piridin- 5- karboksilna kiselina
[0233]
[0234]Korak 1. 1- amino- 4- metoksipiridinijum jodid. Rastvor aminooksisulfonske kiseline (11,4 g, 100,80 mmol, 0,50 ekviv.) i 4-metoksipiridina (22 g, 201,60 mmol, 1,00 ekviv.) u vodi (200 mL) je mešan pod azotom tokom 0,5 h na 90°C. Kalijum karbonat (14 g, 101,30 mmol, 0,50 ekviv.) je dodat na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a zatim je dodat etanol (150 mL) da rastvori ostatak. Nerastvorljivi materijal je isfiltriran. Filtratje ohlađen na -20°C i zatim je dodata jodovodonična kiselina (16 g, 40%). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 h na -20°C. Istaloženi proizvod je prikupljen filtriranjem i ispran je hladnim etanolom da bi se dobilo 9,3 g (46%) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste materije. TLC: 1:5 MeOH/DCM, Rf= 0,02.
[0235]Korak 2. Metil estar 5- metoksi- pirazolon , 5- lpiridin- 3- karboksilne kiseline. Smeša 1-amino-4-metoksipiridinijum jodida (6 g, 23,80 mmol, 1,00 ekviv.), kalijum karbonata (5 g, 36,18 mmol, 1,50 ekviv.), i metil propiolata (2 g, 23,79 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (50 mL)je mešana pod azotom tokom 4 h na st. Pošto je reakcija okončana, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 150 mL dihlorometana i zatim je ispran sa 1x20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/heksanom (1:3) da bi se dobio 1,5 g (31%) proizvoda iz naslova u obliku čvrste materije. LC/MS (Metod D, ESI): RT= 1,30 min,m/z =207,0 [M+H]<+>. r02361Korak 3. Pirazolo[ 1, 5- 1piridin- 5- ol. Smeša metil 5-metoksipirazolo[1,5-]-piridin-3-karboksilata (100 mg, 0,48 mmol, 1,00 ekviv.) u 40%> HBr (5 mL) je mešana tokom 16 h na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na st, pa je pH vrednost rastvora podešena na 8 pomoću 5 M rastvora kalijum hidroksida. Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću 2x50 mL etra. Organski slojevi su sjedinjeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:3 to 1:1) da bi se dobilo 20 mg (31%) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod D, ESI): RT= 0,41 min,m/ z =135,0 [M+H]<+>.
[0237]Korak 4. PirazolorH , 5- lpiridin- 5- il estar trifluoro- metansulfonska kiselina. Smeša pirazolo[1,5-]piridin-5-ola (300 mg, 2,24 mmol, 1,00 ekviv.) i trifluorometansulfonskog anhidrida (0,5 mL) u piridinu (5 mL) je mešana tokom 10 h na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u 100 mL dihlorometana. Smeša je isprana pomoću 1x10 mL rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:3) da bi se dobilo 200 mg (34%>) jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije. LC/MS (Metod B, ESI): RT= 2,13 min,m/ z =267,0
[M+H]<+>.
[0238]Korak 5. Metil estar pirazoloH , 5- 1piridin- 5- karboksilne kiseline. Smeša pirazolo[1,5-]piridin-5-il estar trifluorometansulfonske kiseline (200 mg, 0,75 mmol, 1,00 ekviv.), trietilamina (227 mg, 2,24 mmol, 3,00 ekviv.), DMSO (98 mg, 1,25 mmol, 1,67 ekviv.), i bis(trifenilfosfina)paladijum(ll) dihlorida (53 mg, 0,08 mmol, 0,10 ekviv.) u metanolu (20 mL) je mešana pod ugljen monoksidom (10 atm) tokom 16 h na 100°C u 50-mL reaktoru pod pritiskom. Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena na st i zatim je smeša koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:3) da bi se dobilo 130 mg jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije. LC/MS (Metod H, ESI): RT= 1,36 min,m/z =177,0 [M+H]<+>.
[0239]Korak 6. Smeša metil estra pirazolo[1,5-]piridin-5-karboksilne kiseline (130 mg, 0,74 mmol, 1,00 ekviv.) i kalijum hidroksida (1 g, 17,82 mmol, 24,15 ekviv.) u metanolu (2 mL), THF (2 mL), i vodi (5 mL) je mešana tokom 12 h na st. Reakciona smeša je isprana sa 2x50 mL etil acetata. Vodeni sloj je prikupljen i pH vrednost rastvora je podešena na 6 pomoću 1 N HCI. Rastvor je ekstrahovan pomoću 5x50 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 100 mg (84%) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod G, ESI): RT= 1,32 min,m/z =163,0 [M+H]<+>.
Međuproizvod 9: 1H- pirazolor4, 3- blpiridin- 6- karboksilne kiseline
[0240]
[0241]Korak 1. 5- bromo- 2- metil- piridin- 3- ilamin. U mešanu smeša gvozdenih opiljaka (5 g, 89,29 mmol, 3,88 ekviv.) i amonijum hlorida (1 g, 18,70 mmol, 0,81 ekviv.) u etanolu (66 mL) i vodi (33 mL)je ukapavanjem dodat rastvor 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina (5 g, 23,04 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (50 mL) na 90°C. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min na 90°C, a zatim je ohlađena na st. Čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod vakuumom i ostatak je onda prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:2) da bi se dobilo 1,6 g (37%) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 0,81 min,mlz= 187,0; 189,0 [M+H]<+>.
[0242]Korak 2. N-( 5- bromo- 2- metil- piridin- 3- il)- acetamid. Rastvor 5-bromo-2-metil-piridin-3-ilamina (3 g, 16,04 mmol, 1,00 ekviv.) u anhidridu sirćetne kiseline (20 mL) i sirćetna kiselina (10 mL)su mešani tokom noći na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 2,6 g (71%) jedinjenja iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 1,05 min,mlz =229,0; 231,0 [M+H]+.
[0243]Korak 3. 1-( 6- bromo- pirazolor4, 3- blpiridin- 1- il)- etanon. Smeša N-(5-bromo-2-metil-piridin-3-il)-acetamida (3,5g, 15,28 mmol, 1,00 ekviv.), izopentil nitrita (4 g, 34,73 mmol, 2,27 ekviv.), kalijum acetata (20 g), i anhidrida sirćetne kiseline (30 mL) u toluenu (150 mL) je mešana pod azotom tokom noći na 90°C. Reakciona smeša je ohlađena na st, pa je čvrsti materijal odstranjen filtriranjem. Filtratje koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5) da bi se dobilo u 2 g (55%>) jedinjenja iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 1,44 min,mlz =240,0; 242,0 [M+H]<+>.
[0244]Korak 4. Metil estar 1H- pirazolo| 4, 3- b1piridin- 6- karboksilne kiseline. Smeša 1-(6-bromo-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)-etanona (2 g, 8,33 mmol, 1,00 ekviv.), bis(trifenilfosfina)paladijum(ll) dihlorida (1 g, 1,42 mmol, 0,17 ekviv.), i trietilamina (2,5 mL) u metanolu (70 mL)je mešana tokom noći pod ugljen monoksidom (10 atmosfera) na 100°C u 100 mL reaktoru pod pritiskom. Reakciona smeša je ohlađena na st i čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5) da bi se dobilo 0,8 g (54%>) jedinjenja iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije. TLC: 1:1 etil acetat/petrol etar, Rf= 0,2,
[0245]Korak 5. Rastvor metil estra 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilne kiseline (200 mg, 1,13 mmol, 1,00 ekviv.) i natrijum hidroksida (200 mg, 5,00 mmol, 4,43 ekviv.) u vodi (10 mL)je mešan tokom noći na st. Pošto je reakcija bila završena, pH vrednost rastvora je podešena na 3 pomoću koncentrovane HCI. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 1 g sirovog proizvoda iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 0,91 min,mlz =164,0; 242,0 [M+H]<+>.
Međuproizvod 10: H , 2, 41triazolori , 5- lpiridin- 6- karboksilna kiselina
[0246]
[0247]Korak 1. N'-( 5- bromo- piridin- 2- il)- N, N- dimetil- formamidin. Rastvor 5-bromo-piridin-2-amina (4 g, 23,12 mmol, 1,00 ekviv.) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (9,6 mL, 3,00 ekviv.) u DMF (30 mL)je mešan pod azotom tokom 12 h na 130°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i zatim je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 4 g (76%) jedinjenja iz naslova u obliku ulja. TLC: 1:5 MeOH/DCM, Rf= 0,6.
[0248]Korak 2. 6- bromo- H , 2, 41triazolon , 5- lpiridin. U rastvor N'-(5-bromo-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina (4 g, 17,54 mmol, 1,00 ekviv.) u metanolu (40 mL) držan pod azotom na 0°Csu dodati piridin (4 mL, 2,00 ekviv.) i (aminooksi)-sulfonska kiselina (3,6 g, 31,83 mmol, 1,30 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan tokom 12 h na st. Pošto je reakcija završena, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen pomoću 150 mL etil acetata, a zatim je ispran sa 1x50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata i 2x50 mL vode. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/heksanom (1:1) da bi se dobilo 2,5 g (72%>) jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. LC/MS (Metod D, ESI): RT= 1,15 min,mlz =198,0 [M+H]<+>.
[0249]Korak 3. Metil estar H , 2, 41triazolori , 5- lpiridin- 6- karboksilne kiseline. Smeša 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-]piridina (2,4 g, 12,12 mmol, 1,00 ekviv.), bis(trifenilfosfina)paladijum(ll) dihlorida (800 mg, 1,14 mmol, 0,10 ekviv.) i trietilamina (4 g, 39,53 mmol, 3,00 ekviv.) u DMSO (1,6 g, 20,48 mmol, 1,67 ekviv.) i metanolu (50 mL) je mešana pod ugljen monoksidom (10 atm) tokom 20 h na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i reakcija je prekinuta slanim rastvorom (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću etil acetata (3x40 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/heksanom (1:1) da bi se dobilo 0,98 g (46%) jedinjenja iz naslova u obliku sirove čvrste materije. LC/MS (Metod C, ESI): RT= 1,04 min,mlz =178,0 [M+H]<+>.
[0250]Korak 4. Rastvor metil estra [1,2,4]triazolo[1,5-]piridin-6-karboksilne kiseline (200 mg, 1,13 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (2 mL) je dodat u rastvor kalijum hidroksida (1 g, 17,82 mmol, 15,79 ekviv.) u vodi (10 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 10 h na st. Pošto je reakcija završena, pH vrednost rastvora je podešena na 5-6 pomoću 1 N HCI. Smeša je ekstrahovana pomoću 3x50 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 112 mg (61%) jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije. LC/MS (Metod C, ESI): RT = 0,9
min, mlz = 164,0 [M+H]+.
Međuproizvod 11: pirazoloH , 5- lpirimidin- 5- karboksilna kiselina
[0251]
[0252]Korak 1. 4H- pirazolorri , 5- lpirimidin- 5- on. Rastvor 1 H-pirazol-3-ilamina (7 g, 84,24 mmol, 1,00 ekviv.) i etil prop-2-inoata (50 mL) u dioksanu (10 g, 1,21 ekviv.) je mešan pod azotom tokom noći na 110°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i istaloženi proizvod je prikupljen filtriranjem da bi se dobilo 4 g (36%) jedinjenja iz naslova u obliku svetio smeđe čvrste materije. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,04 (s, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 7,71(d, J= 1,8 Hz,1H), 5,88(d, J =8,1 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H).
[0253]Korak 2. 5- hloro- pirazolor[ 1, 5- lpirimidin. Rastvor 4H-pirazolo[1,5-]pirimidin-5-ona (1 g, 7,40 mmol, 1,00 ekviv.) u fosfor oksihloridu (15 ml_)je mešan pod azotom tokom 2 h na 120°C. Reakciona smeša je ohlađena na st, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:2) da bi se dobilo 0,6 g (53%) jedinjenja iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,21 min,mlz =154,0 [M+H]<+>.
[0254]Korak 3. Metil estar pirazoloH , 5- 1pirimidin- 5- karboksilne kiseline. Smeša 5-hloro-pirazolo[1,5-]pirimidina (2 g, 13,02 mmol, 1,00 ekviv.), trietilamina (4 mL), metanola (80 mL), i bis(trifenilfosfina)paladijum(ll) dihlorida (1 g, 1,42 mmol, 0,11 ekviv.) je mešana u 100-mL reaktoru pod pritiskom tokom noći na 100°C pod 10 atmosfera ugljen monoksida. Reakciona smeša je ohlađena na st, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5) da bi se dobilo 1,2g (52%) jedinjenja iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 1,09 min,mlz =178,0 [M+H]<+>.
[0255]Korak 4. U rastvor metil estra metil pirazolo[1,5-]pirimidin-5-karboksilne kiseline (100 mg, 0,56 mmol, 1,00 ekviv.) u sirćetnoj kiselini (5 mL)je dodata koncentrovana HCI (37%, 5 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 3 h na 120°C, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 3 mL vode i zatim mu je pH podešen na 5 pomoću zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Istaloženi proizvod je prikupljen filtriranjem, a zatim je osušen vazduhom da bi se dobilo 0,08 g (87%) pirazolo[1,5-]pirimidin-5-karboksilne kiseline u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 0,95 min,mlz=164,0 [M+H]+.
Međuproizvod 12: 3- terc. butilamino- imidazo[ 1, 2- 1piridin- 6- karboksilna kiselina
[0256]
[0257]Korak 1. Metil estar 3- terc. butilamino- imidazon , 2- lpiridin- 6- karboksilne kiseline. U rastvor metil 6-ami-nopiridin-3-karboksilata (3,8 g, 24,98 mmol, 1,00 ekviv.) i hidrata 2-oksosirćetne kiseline (3,9 g, 42,39 mmol, 1,70 ekviv.) u metanolu (120 mL) je dodata perhlorna kiselina (250 mg, 2,50 mmol, 0,10 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min i onda joj je dodat 2-izocijano-2-metilpropan (2,08 g, 25,02 mmol, 1,00 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom 12 h na st i zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa dihlorometanom/etil acetatom (2:1) da bi se dobilo 850 mg (14%>) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste materije. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,97-8,9 (dd,J= 0,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69-7,65 (dd,J= 4,2, 9,6 Hz, 1H), 7,53-7,50 (dd,J= 4,2, 9,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,23(s, 9H).
[0258]Korak 2. Natrijum 3- terc. butilamino- imidazo[ 1, 2- 1piridin- 6- karboksilat. U rastvor metil estra 3-terc.butilamino-imidazo[1,2-]piridin-6-karboksilne kiseline (300 mg, 1,21 mmol, 1,00 ekviv.) u metanolu (5 mL) je dodat rastvor natrijum hidroksida (97 mg, 2,42 mmol, 2,00 ekviv.) u vodi (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1,5 h na 46°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i zatim je reakcija prekinuta dodavanjem 0,15 mL HCI. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 345,6 mg
(sirovog) proizvoda iz naslova u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,02 min,mlz =234,0 [M+H - 22]+.
[0259]Korak 3. Natrijum 3-terc.butilamino-imidazo[1,2-]piridin-6-karboksilat (300 mg, 1,17 mmol, 1,00 ekviv.) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL) i zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa dihlorometanom/metanolom (20:1) da bi se dobilo 150 mg (54%) jedinjenja iz naslova u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod N, ESI): RT = 0,94 min,mlz= 234,0 [M+H]<+>.
Međuproizvod 13: 2, 3- dihidro- 1H- pirolo[ 3, 4- c1piridin.
[0260]
[0261]Korak 1. Etil N-( prop- 2- in- 1- il) karbamat. U rastvor prop-2-in-1-amina (11,5 g, 208,79 mmol, 1,00 ekviv.) i natrijum hidroksida (9,1 g, 227,50 mmol, 1,09 ekviv.) u vodi (40 mL) i toluenu (110 mL)
održavanom pod azotom je ukapavanjem dodat etil hloroformat (23,9 g, 220,23 mmol, 1,05 ekviv.) tokom 20 min uz mešanje na 10°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na st, a zatim je ekstrahovan pomoću 3x100 mL toluena. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 15 g (57%) etil N-(prop-2-in-1-il)karbamata u obliku svetio žutog ulja. TLC: etil acetat/petrol etar (1:2), Rf= 0,5.
[0262]Korak 2. Pirimidin- 5- karboksaldehid. U rastvor 5-bromopirimidina (2 g, 12,58 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (20 mL) stavljen u 3-grlu bocu od 50-mL sa zaobljenim dnom, koji je prečišćavan i održavan pod inertnom atmosferom azota, je dodat n-butillitijum (1,1 mL) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na - 78°C tokom sledeća 2 h. Zatim joj je dodat etil format (5,2 mL) i dobijeni rastvor je mešan tokom 2 h na - 78°C. Dobijena smeša je zagrejana na 0 c i isprana je sa 50 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen pomoću anhidrovanog natrijum karbonata i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:1) da bi se dobilo 11 g sirovog pirimidin-5-karboksaldehida u obliku žutog ulja. TLC: etil acetat/petrol etar (1/1), Rf= 0,2.
[0263]Korak 3. Pirimidin- 5- ilmetanol. Smeša pirimidin-5-karboksaldehida (2 g, 18,50 mmol, 1,00 ekviv.) i natrijum borohidrida (2 g) u metanolu (100 mL) je mešana na 0 - 10°C tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa dihlorometanom/metanolom (50:1) da bi se dobilo 1,2 g (59%) pirimidin-5-ilmetanola u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod N, ESI): RT= 0,74 min,mlz= 111,0 [M+H]<+>.
[0264]Korak 4. 5-( hlorometil) pirimidin. U rastvor pirimidin-5-ilmetanola (1,1g, 10 mmol, 1,00 ekviv.) u dihlorometanu (30 mL) je ukapavanjem dodat tionil hlorid (2 mL) uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan na st tokom 2 h, a zatim je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 1,1 g sirovog 5-(hlorometil)pirimidina u obliku žutog ulja. TLC: etil acetat/petrol etar (1:1), Rf= 0,4.
[0265]Korak 5. Etil N-( prop- 2- in- 1- il)- N-( pirimidin- 5- ilmetil) karbamat. Smeša etil N-(prop-2-in-1-il)karbamata (1,27g, 9,99 mmol, 1,00 ekviv.) benziltrietilamonijum hlorida (500 mg, 2,60 mmol, 0,26 ekviv.), 5-(hlorometil)pirimidina (1,28 g, 9,96 mmol, 1,00 ekviv.) i kalijum hidroksida (3 g, 53,47 mmol, 5,37 ekviv.) u toluenu (30 mL) je mešana tokom noći pod azotom na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:1) da bi se dobilo 0,3 g (14%) etil N-(prop-2-in-1-il)-N-(pirimidin-5-ilmetil)karbamata u obliku svetio žutog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,16 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,11-4,26 (m, 4H), 2,28 (t,J =2,4 Hz, 1H), 1,30 (t,J =7,2 Hz, 3H).
[0266]Korak 6. Etil 1H, 2H, 3H- pirolor3, 4- c1piridin- 2- karboksilat. Smeša etil N-(prop-2-in-1-il)-N-(pirimidin-5-ilmetil)karbamata (1 g, 4,56 mmol, 1,00 ekviv.) u ksilenu (30 mL)je mešana pod azotom na 150°C tokom 2 dana. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1/2) da bi se dobilo 0,4 g (46%) etil 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]-piridin-2-karboksilata u obliku svetio smeđe sirove čvrste materije. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,53-8,93 (m, 2H), 7,24 (d,J =5,1 Hz, 1H), 4,73-4,80 (m, 4H), 4,22^,33 (m, 2H), 1,33-1,49 (m, 3H). r02671Korak 7. 2, 3- dihidro- 1 H- pirolor3, 4- c1piridin. Smeša etil 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2(3H)-karboksilata (400 mg, 2,4 mmol, 1,00 ekviv.) i barijum hidroksida (0,8 g) u vodi (100 mL) je mešana tokom noći na 120°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i čvrsti materijal je prikupljen filtriranjem. Ostatak je mešan u vrelom etil acetatu (150 mL), a zatim je filtriran da bi se odstranio čvrsti materijal. Filtratje koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 0,18 g (72%) 2,3-dihidro-1 H-pirolo[3,4-c]piridina u obliku svetio žutog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,51 (s, 1H), 8,41-8,45(t, J =4,8 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,22 (s, 2H).
Međuproizvod 14, 2H, 4H, 5H, 6H- pirolor3, 4- clpirazol hidrohlorid.
[0268]
[0269]Korak 1. Terc. butil 2H, 4H, 5H, 6H- pirolor3, 4- clpirazol- 5- karboksilat. Rastvor terc.butil 3-[(dimetilamino)metiliden]-4-oksopirolidin-1-karboksilata (1 g, 4,16 mmol, 1,00 ekviv.) i hidrazin hidrata (340 mg, 6,79 mmol, 1,63 ekviv.) u etanolu (10 mL) je mešan na st tokom 5 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5 do 1:2) da bi se dobilo 250 mg (29%,) terc.butil 2H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod C, ESI): RT = 1,30 min,mlz= 210,0
[M + H]+.
[0270]Korak 2. Rastvor terc.butil 2H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-karboksilata (250 mg, 1,19 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (5 mL) i TFA (5 mL) je mešan tokom noći na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u 20 mL koncentrovane HCI. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 200 mg sirovog 2H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol hidrohlorida u obliku tamno crvene čvrste materije. LC/MS (Metod C, ESI): RT = 0,46 min,m/z= 110,0 [M + H]<+>.
Međuproizvod 15, litiium pirazolori, 5- blpiridazin- 5- karboksilat.
[0271]
[0272]Korak 1. 4- metoksipiridazin. Smeša 3,6-dihloro-4-metoksipiridazina (30 g, 167,59 mmol, 1,00 ekviv.), amonijum formata (31 g, 491,63 mmol, 2,93 ekviv.) i 10% paladijuma na uglju (3 g) kao katalizatora u MeOH (500 ml_)je mešana pod 1 atmosferom vodonika na st tokom noći. Katalizator je odstranjen filtriranjem, a filtratje koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 500 mL DCM/MeOH (10:1). Čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (2:1 do 1:1) da bi se dobilo 15 g (81%) 4-metoksipiridazina u obliku smeđeg ulja. TLC: petrol etar:etil acetat =2:1, Rf= 0,1.
[0273]Korak 2. Metil 5- metoksipirazolo[ 1, 5- b1piridazin- 3- karboksilat. U mešani rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (30,8 g, 272,57 mmol, 1,50 ekviv.) u vodi (100 mL) održavan pod azotom na 5°Cje ukapavanjem dodat rastvor kalijum bikarbonata (29,1 g, 290,67 mmol, 1,60 ekviv.) u vodi (100 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 10 min, a zatim joj je dodat rastvor 4-metoksipiridazina (20 g, 181,63 mmol, 1,00 ekviv.) u vodi (100 mL). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 5 h i zatim ohlađena ponovo na st. U reakcionu smešu je dodat rastvor metil prop-2-inoata (16,8 g, 199,83 mmol, 1,10 ekviv.) u DCM (500 mL), za čime je sledio rastvor kalijum hidroksida (17,3 g, 308,32 mmol, 1,70 ekviv.) u vodi (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na st, a zatim je ekstrahovan pomoću 4000 mL DCM. Organski sloj je ispran sa 3x500 mL slanog rastvora, pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (6:1 do 2:1) da bi se dobio 1 g (3%) metil 5-metoksipirazolo[1,5-b]piridazin-3-karboksilata u obliku smeđe čvrste materije. TLC: petrol etar:etil acetat=1:1, Rf=0,4.
[0274]Korak 3. PirazoloH , 5- blpiridazin- 3- ol. Rastvor metil 5-metoksipirazolo[1,5-b]piridazin-3-karboksilata (2 g, 9,65 mmol, 1,00 ekviv.) u 40% bromovodoničnoj kiselini (50 mL) je refluksovan tokom noći. Dobijena smeša je ohlađena na st, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 50 mL H20 i pH vrednost rastvora je podešena na 6-7 zasićenim vodenim rastvorom KHC03(50mL). Smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM:MeOH (10:1) da bi se dobilo 500 mg (38%>) pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ola u obliku smeđe čvrste materije. LC/MS (Metod D, ESI): RT = 0,41 min,mlz =136,0 [M + H]<+>.
[0275]Korak 4. PirazoloH , 5- b1piridazin- 3- il trifluorometansulfonat. U rastvor pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ola (450 mg, 3,33 mmol, 1,00 ekviv.) i piridina (1,1 g, 13,91 mmol, 3,00 ekviv.) u DCM (20 mL) održavan pod azotom na -5°Cje ukapavanjem dodat trifluorometansulfonski anhidrid (1,9 g, 6,73 mmol, 2,02 ekviv.) uz mešanje tokom 20 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom sledećih 60 min na 0°C i zatim je razblažen pomoću 200 mL DCM. Smeša je isprana pomoću 3x100 mL slanog rastvora, pa je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:10 do 1:5) da bi se dobilo 570 mg (64%>) pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il trifluorometansulfonata u obliku bele čvrste materije. TLC: petrol etar:etil acetat =1:1,
Rt=0,2.
[0276]Korak 5. Metil pirazoloH , 5- blpiridazin- 3- karboksilat. Smeša 4aH,5H-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il trifluorometansulfonata (600 mg, 2,23 mmol, 1,00 ekviv.), Pd(PPh3)2CI2(300 mg, 0,43 mmol, 0,19 ekviv.) i piridina (530 mg, 6,70 mmol, 3,01 ekviv.) u DMF (20 mL) i MeOH (5 mL)je mešana pod 10 atmosfera CO u sudu pod pritiskom od 50-mL kao reaktoru tokom noći na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena na st, pa je zatim razblažena sa 100 mL H20. Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću 3x100 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 3x100 mL slanog rastvora, te su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5) da bi se dobilo 200 mg (51%) metil pirazolo[1,5-b]piridazin-3-karboksilata u obliku žute čvrste materije. TLC: petrol etar:etil acetat =2:1, R,=0,4.
[0277]Korak 6. U rastvor metil pirazolo[1,5-b]piridazin-3-karboksilata (60 mg, 0,34 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (5 mL) je dodat rastvor LiOH (40 mg, 1,667 mmol, 1,7 ekviv.) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana tokom noći na 50°C, a zatim je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 150 mg sirovog litijum pirazolo[1,5-b]piridazin-5-karboksilata u obliku tamno crvene čvrste materije.
Međuproizvod 16: 2-( 6- aminopiridin- 3- il) sirćetna kiselina.
[0278]
[0279]Korak 1. 1, 3- dietil 2-( 6- nitropiridin- 3- il) propandioat. Smeša 5-bromo-2-nitropiridina (2 g, 9,85 mmol, 1,00 ekviv.), 1,3-dietil propandioata (8 g, 49,95 mmol, 5,07 ekviv.), natrijum hidrida (1,2g, 50,00 mmol, 5,07 ekviv.), L-prolina (0,1 g) i Cul (100 mg, 0,53 mmol, 0,05 ekviv.) u DMF (100 mL)je mešana pod azotom na 100°C tokom 20 h. Reakcija je ohlađena na st, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Smeša je razblažena pomoću 300 mL etil acetata i onda je isprana sa 3x50 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, isfiltriran je i koncentrovan da bi se dobilo 2 g sirovog 1,3-dietil 2-(6-nitropiridin-3-il)propandioata u obliku crvenog ulja. TLC: etil acetat/petrol etar = 1/1, R( = 0,4.
[0280]Korak 2. 1,3-dietil 2-(6-aminopiridin-3-il)propandioat. Smeša 1,3-dietil 2-(6-nitropiridin-3-il)propandioata (1,5 g, 5,31 mmol, 1,00 ekviv.) i Raney Ni (1 g) u MeOH (30 mL) je mešana pod 1 atmosferom H2na st tokom 2 h. Katalizator je isfiltriran, a filtratje koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (5:1) da bi se dobilo 1,3 g sirovog 1,3-dietil 2-(6-aminopiridin-3-il)propandioata u obliku žutog ulja. TLC: dihlorometan/MeOH=5/1; Rf = 0,5.
[0281]Korak 3. Etil 2- f6- aminopiridin- 3- il) acetat. Smeša 1,3-dietil 2-(6-aminopiridin-3-il)propandioata (1,2g, 4,76 mmol, 1,00 ekviv.) i litijum hlorida (600 mg, 14,15 mmol, 2,98 ekviv.) u DMSO (10 mL) i vodi (1 mL) je mešana pod azotom na 130°C tokom 18 h. Reakcija je ohlađena na st i zatim je razblažena sa 200 mL etil acetata. Smeša je isprana pomoću 3x50 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/heksanom (1/1) da bi se dobilo 200 mg (23%>) etil 2-(6-aminopiridin-3-il)acetata u obliku svetio žutog ulja. TLC: DCM/MeOH=5:1; Rf = 0,6.
[0282]Korak 4. U rastvor etil 2-(6-aminopiridin-3-il)acetata (200 mg, 1,11 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (5 mL) je dodat rastvor kalijum hidroksida (200 mg, 3,56 mmol, 3,21 ekviv.) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je mešana pod azotom na st tokom 11 h. pH vrednost rastvora je podešena na 6 pomoću 2 M HCI. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 0,5 g sirove 2-(6-aminopiridin-3-il)-sirćetne kiseline u obliku beličaste čvrste materije. TLC: DCM/MeOH = 5/1 ;Rf = 0,2.
Međuproizvod 17. 1H, 2H, 3H- pirolo[ 3, 4- c1piridin- 6- amin.
[0283]
[0284]Korak 1. 6- hloropiridin- 3- karbonil hlorid. Smeša 6-hloropiridin-3-karboksilne kiseline (20 g, 126,94 mmol, 1,00 ekviv.), DMF (1 g, 13,68 mmol, 0,11 ekviv.) i tionil hlorida (20 mL) u toluenu (200 mL) je mešana pod azotom tokom 3 h na 80°C. Dobijeni rastvor je ohlađen na st i koncentrovan je pod vakuumom da bi se dobilo 25 g sirovog 6-hloropiridin-3-karbonil hlorida u obliku svetio žute čvrste materije.
[0285]Korak 2. 6- hloro- N, N- bis( propan- 2- il) piridin- 3- karboksamid. U rastvor 6-hloropiridin-3-karbonil hlorida (25 g, 142,05 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (500 mL) održavan pod azotom na 0°Cje ukapavanjem dodat diizopropilamin (50 g, 494,12 mmol, 3,48 ekviv.) uz mešanje. Reakciona smeša je mešana tokom 50 min na 25°C i zatim je ugašena dodavanjem H20 (300 mL). Organski sloj je prikupljen, pa je vodeni sloj ekstrahovan pomoću 2x300 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 25 g (73%) 6-hloro-N,N-bis(propan-2-il)piridin-3-karboksamida u obliku svetio žute čvrste materije. TLC: etil acetat:petrol etar=1:2, Rf= 0,4.
[0286]Korak 3. 6- hloro- 4- formil- N, N- bis( propan- 2- il) piridin- 3- karboksamid. U mešani rastvor diizopropilamina (1 g, 9,88 mmol, 4,76 ekviv.) u etru (30 mL) na -50°C održavan pod azotom je ukapavanjem dodato 2,5 M rastvora n-BuLi (5 mL) u heksanima. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na -50°C a zatim je odjednom dodat čvrsti 6-hloro-N,N-bis(propan-2-il)piridin-3-karboksamid (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 min na -50°C. Zatim je uz mešanje dodat ukapavanjem DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana na -50°C tokom 3 h, a zatim je zagrejana na st i mešana je tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline (30 mL) i zatim je ekstrahovana pomoću 2x50 mL etra. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 0,5 g sirovog 6-hloro-4-formil-N,N-bis(propan-2-il)piridin-3-karboksamida u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod G, ESI): RT= 1,40 min,mlz =269,0 [M+H]<+>.
[0287]Korak 4. 6- hloro- 4-( hidroksimetil)- N, N- bis( propan- 2- il) piridin- 3- karboksamid. Smeša 6-hloro-4-formil-N,N-bis(propan-2-il)piridin-3-karboksamida (500 mg, 1,86 mmol, 1,00 ekviv.) i NaBH4(500 mg, 13,22 mmol, 7,10 ekviv.) u etanolu (50 mL)je mešana tokom 50 min na 30°C. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 1M HCI. Čvrsta materija je isfiltrirana, a filtratje koncentrovan da bi se dobilo 0,5 g sirovog 6-hloro-4-(hidroksimetil)-N,N-bis(propan-2-il)piridin-3-karboksamida u obliku svetio žute čvrste
materije. LC/MS (Metod F, ESI): RT= 1,25 min,m/z =271,0 [M+H]<+>.
[0288]Korak 5. 6- hloro- 1 H, 3H- furor3, 4- clpiridin- 3- on. Smeša 6-hloro-4-(hidroksimetil)-N,N-bis(propan-2-il)piridin-3-karboksamida (2 g, 7,39 mmol, 1,00 ekviv.) u 6M HCI (40 mL) je mešana tokom 30 min na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i pH rastvora je podešen na 8 pomoću natrijum karbonata. Smeša je ekstrahovana pomoću 200 mL DCM. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom da bi se dobio 1 g sirovog 6-hloro-1H,3H-furo[3,4-c]piridin-3-ona u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod R, ESI): RT = 1,13 min,m/z= 170,0 [M+H]<+>.r02891Korak 6. r6- hloro- 4-( hidroksimetil) piridin- 3- il1metanol. Smeša 6-hloro-1H,3H-furo[3,4-c]piridin-3-ona (1 g, 5,90 mmol, 1,00 ekviv.) i NaBH4(0,5 g) u etanolu (50 mL) je mešana tokom 60 min na 25°C. pH rastvora je podešen na 1 pomoću 6M HCI. Čvrsta materija je isfiltrirana, a filtratje koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (20:1) da bi se dobilo 0,4 g (39%) [6-hloro-4-(hidroksimetil)piridin-3-il]metanola u obliku svetio žute čvrste materije. LCMS (Metod R, ESI): RT = 0,95min,mlz =174,0 [M+H]<+>.
[0290]Korak 7. 2- hloro- 4, 5- bis( hlorometil) piridin hidrohlorid. Smeša [6-hloro-4-(hidroksimetil)piridin-3-il]metanola (100 mg, 0,58 mmol, 1,00 ekviv.) i tionil hlorida (2 mL) u DCM (20 mL)je mešana pod azotom na st tokom 1 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 0,1 g sirovog 2-hloro-4,5-bis(hlorome-til)piridin hidrohlorida u obliku tamno crvene čvrste materije.
[0291]Korak 8. 6- hloro- 2- r( 2, 4- dimetoksifenil) metill- 1 H, 2H, 3H- pirolor3, 4- clpiridin. Smeša 2-hloro-4,5-bis(hlorometil)piridin hidrohlorida (1 g, 4,05 mmol, 1,00 ekviv.), (2,4-dimetoksifenil) metanamina (1 g, 5,98 mmol, 1,48 ekviv.) i DIPEA (1 g, 7,74 mmol, 1,91 ekviv.) u DCM (60 mL) je mešana pod azotom tokom noći na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (2:1) da bi se dobilo 0,9 g sirovog 6-hloro-2-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridina u obliku crvenkastog ulja. LC/MS (Metod R, ESI): RT = 0,94min, m/z =305,0 [M+H]<+>.
[0292]Korak 9. N, 2- bisr( 2, 4- dimetoksifenil) metil- 1H, 2H, 3H- pirolor3, 4- c1piridin- 6- amin. Smeša 6-hloro-2-[(2,4-dimetoksifenil)metil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridina (200 mg, 0,66 mmol, 1,00 ekviv.), Pd2(dba)3'CHCI3(0,1 g), t-BuONa (200 mg, 2,08 mmol, 3,17 ekviv.), BINAP (100 mg, 0,16 mmol, 0,24 ekviv.) i (2,4-dimetoksifenil)metanamina (400 mg, 2,39 mmol, 3,65 ekviv.) u toluenu (20 mL)je mešana pod azotom tokom noći na 80°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 mL H20 i ekstrahovan je pomoću 2x50 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:1) da bi se dobilo 0,2 g (70%) N,2-bis[(2,4-dimetoksifenil) metil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-6-amina u obliku tamno crvene čvrste materije. LC/MS (Metod R, ESI): RT = 0,92 min,mlz= 436,0 [M+H]<+>.
[0293]Korak 10. Rastvor N,2-bis[(2,4-dimetoksifenil)metil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]-piridin-6-amina (300 mg, 0,69 mmol, 1,00 ekviv.) u TFA (20 mL) je mešan pod azotom tokom noći na 90°C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se odstranio najveći deo TFA. pH ostatka je podešen na 8 pomoću zasićenog rastvora natrijum karbonata. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u vrelom etil acetatu i zatim je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0,15 g sirovog 1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-6-amina u obliku crvenog ulja. LC/MS (Metod R, ESI): RT = 0,18 min,mlz =136,0 [M+H]<+>.
Međuproizvod 18. 2, 3- dihidro- 1 H- pirolor3. 4- clpiridin- d£ hidrohlorid.
[0294]
[0295]Korak 1. 3, 4- dimetil piridin- 3, 4- dikarboksilat. U rastvor piridin-3,4-dikarboksilne kiseline (35 g, 209,43 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (250 mL) je dodata koncentrovana sumporna kiselina (55 mL) ukapavanjem uz mešanje na st. Dobijeni rastvor je mešan na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na st i zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa 500 mL H20 i onda je pH rastvora podešen na 8 pomoću 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 3x300 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 3x500 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 30 g (73%) 3,4-dimetil piridin-3,4-dikarboksilata u obliku žutog ulja. LC/MS (Metod R, ESI): RT =1,23 min, mlz=195,0 [M+H]+.
[0296]Korak 2. 3, 4- bis( hidroksimetil) piridin- d4 hidrohlorid. U mešani rastvor NaBD4(4,3 g, 102,38 mmol, 4,00 ekviv.) u EtOD (15 mL) održavan pod azotom na 0°C je ukapavanjem dodat rastvor 3,4-dimetil piridin-3,4-dikarboksilata (5,0 g, 25,62 mmol, 1,00 ekviv.) u EtOD (10 mL), za čime je usledilo ukapavanje rastvora CaCI2(2,5 g, 22,73 mmol, 0,90 ekviv.) u EtOD (20 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 3 h dok je temperatura reakcije bila održavana između 0 i 10°C ledenim vodenim kupatilom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u 200 mL etanola. Čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje ohlađen na 0°C a zatim je gasoviti hlorovodonik barbotiran u rastvor uz održavanje temperature reakcije ispod 5°C pomoću ledenog vodenog kupatila. Dobijeni rastvor je mešan na 0-10°C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastrljan u 100 mL THF. Čvrsta materija je prikupljena filtriranjem i osušena je u vakuumu da bi se dobilo 2,9 g sirovog 3,4-bis(hidroksimetil)piridin-d4hidrohlorida u obliku bele čvrste materije. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6,ppm) :5 9,00 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,07 (d,J =6,0 Hz, 1H).
[0297]Korak 3. 2-( 2, 4- dimetoksibenzil)- 2, 3- dihidro- 1 H- piqolor3, 4- clpiridin- dj_ U rastvor 3,4-bis(hidroksimetil)piridin-d4hidrohlorida (3,0 g, 1,00 ekviv.) u DCM (80 mL) održavan pod azotom na -5°C je ukapavanjem dodat trietilamin (10 mL, 5,00 ekviv.) za čime je sledio metansulfonil hlorid (4,5 mL, 3,00 ekviv.) tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 20 mL vode i dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 2x50 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 1x200 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i isfiltrirani. Filtratje ohlađen na 0°C, a zatim je ukapavanjem dodata DIPEA (5 mL, 2,0 ekviv.), za čime je sledio (2,4-dimetoksifenil)metanamin (3 mL, 1,10 ekviv.) na 0°C tokom 5 min. Dobijeni rastvor je mešan na st tokom 8 h. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 20 mL vode. Dobijena smeša je isprana sa 1x200 mL vode i 2x200 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (96/4) da bi se dobio 1,4 g sirovog 2-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-
c]piridina-d4u obliku crvenog ulja.
[0298]Korak 4. Rastvor 2-(2,4-dimetoksibenzil)-2,3-dihidro-1 H-pirolo[3,4-c]piridina-d4 (700 mg, 2,04 mmol, 1,00 ekviv., 80%) u CF3COOD (5 ml_)je mešan na 70°C tokom 10 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u 50 mL DCM. Gasoviti hlorovodonik je barbotiran u mešanu reakcionu smešu na 0°C tokom 30 min. Talog je prikupljen filtriranjem i osušen je u vakuumu da bi se dobilo 600 mg sirovog 2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-d4 hidrohlorida u obliku žute čvrste materije. 1H-NMR(400 MHz, D20, ppm) :5 8,77 (s, 1H), 8,69(d, J =6,0 Hz, 1H), 8,00(d, J =6,0 Hz, 1H).
II. Pobijanje primera jedinjenja
Primer 1: terc. butil 2-[( 1, 3- dihidropirolo[ 3, 4- c1piridin- 2- karbonilamino) metil1- 8- azaspiro[ 2, 51oktan- 8-
karboksilat
[0299]
[0300]Korak 1. 1-[[( 4- nitrofenoksikarbonil) aminolmetill- 6- azaspiro[ 2, 5loktan- 6- karboksilat. Rastvor 4-nitro-fenil hloroformata (42,5 g, 210,85 mmol, 1,00 ekviv.) i terc.butil 1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (50 mg, 0,21 mmol) u toluenu (5 mL)je mešan na 120°C tokom 1 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 50 mg terc.butil 1-[[(4-nitrofenoksikarbonil) amino]metil]-6-azaspiro[2,5]-oktan-6-karboksilata u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod K, ESI): RT = 2,02 min,mlz =407,0 [M + H]<+>.
[0301]Korak 2. Terc. butil 2- f( 1, 3- dihidropirolor3, 4- c1piridin- 2- karbonilamino) metill- 8- azaspiror2, 51oktan- 8-karboksilat. Rastvor terc.butil 1-[[(4-nitrofenoksikarbonil)-amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (81 mg, 0,20 mmol, 1,00 ekviv.) i 2,3-dihidro-1 H-pirolo[3,4-c]piridina (25 mg, 0,21 mmol, 1,04 ekviv.) u etanolu (5 mL)je mešan tokom 1 h na 80°C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa dihlorometanom/ metanolom (10/1) da bi se dobilo 8,9 mg (12%>) jedinjenja iz naslova u obliku beličaste čvrste materije. LC/MS (Metod H, ESI): RT = 1,40 min,mlz =387,0 [M + H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) 5 8,55 (s, 1H), 8,47-8,46 (d,J =5,1 Hz, 1H), 7,46-7,44 (d,J=5,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,46 (s, 11H), 1,25-1,19 (m, 1H), 1,07-1,05 (m, 1H), 0,62-0,53 (m, 1H), 0,32-0,21 (m, 1H).
Primer 6: N-[[ 8-( 3, 3- dimetilbutanoil)- 8- azaspiro[ 2, 51oktan- 2- il1metil1- 1H- pirolo-[ 3, 2- c1piridin- 2- karboksamid
[0302]
[0303]Korak 1. Terc. butil 2- IT1 H- pirolor3, 2- clpiridin- 2- karbonilamino) metill- 8- azaspiror2, 5l- oktan- 8-karboksilat. Rastvor terc.butil 1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (1750 mg, 7,28 mmol, 1,00 ekviv.), 1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilne kiseline (1299 mg, 8,01 mmol, 1,10 ekviv.), EDCI (2786 mg, 14,53 mmol, 2,00 ekviv.), trietilamina (2946 mg, 29,11 mmol, 4,00 ekviv.), i HOBt (1181 mg, 8,74 mmol, 1,20 ekviv.) u DMF (30 ml_)je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 mL vode i ekstrahovan je pomoću 3x100 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 3x200 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 2,3 g (82%) jedinjenja iz naslova u obliku crvenog ulja. LC/MS (Metod C, ESI): RT = 1,29 min,mlz =385,0 [M + H]<+>.
[0304]Korak 2. Trifluoroacetatna so N-( 8- azaspiror2, 51oktan- 2- ilmetil)- 1H- pirolor3, 2- c1piridin- 2-karboksamida. Rastvor terc.butil 2-[(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karbonilamino)metil]-8-azaspiro[2,5]oktan-8-karboksilata (3,2 g, 8,32 mmol, 1,00 ekviv.) u TFA (10 mL) i dihlorometana (10 mL)je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila 4 g sirovog proizvoda iz naslova u obliku smeđeg ulja. LC/MS (Metod E, ESI): RT = 0,96 min,mlz =285,0 [M + H]<+>.
[0305]Korak 3. U rastvor trifIuoroacetatne soli N-(8-azaspiro[2,5]oktan-2-ilmetil)-1 H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksamida (179 mg, 0,44 mmol, 1,00 ekviv.) i trietilamina (136 mg, 1,32 mmol, 3,01 ekviv.) u dihlorometanu (5 mL) na 0°Cje ukapavanjem dodat 3,3-dimetilbutanoil hlorid (60 mg, 0,44 mmol, 1,00 ekviv.) uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL dihlorometana, pa je isprana sa 2x10 mL slanog rastvora, a zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana je pod vakuumom. Sirovi proizvod (110 mg) je prečišćen preparativnom HPLC (Instrument, VVaters 2767-2; kolona, sunfire-C18; mobilna faza, voda sa NH4HC03(1 g/L) i CH3CN (25% CH3CN do 57% u 10 min); detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 2,3 mg (1%) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod H, ESI): RT = 1,95 min,mlz= 383,0 [M + H]+. 1H NMR (400 Hz, CDCI3) 5 9,02 (s, 1H), 8,42-8,41(d, J = 4,8 Hz,1H), 7,54 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 5H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,28-1,22 (m, 1H), 1,07 (s, 11H), 0,71 (s, 1H), 0,39 (s, 1H).
Primer 150. N-( r6- r2-( 3- metiloksetan- 3- il) acetil1- 6- azaspiror2, 51oktan- 1- il1metil)- 1H- pirolor3, 2- c1piridin- 2-
karboksamid
[0306]
[0307]Korak 1. Etil 2- foksetan- 3- iliden) acetat. Rastvor oksetan-3-ona (2,0 g, 27,75 mmol, 1,00 ekviv.) i (etoksikarbonilmetilen)trifenilfosforana (10,2 g, 29,28 mmol, 1,10 ekviv.) u DCM (40 mL) je mešan na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastrljan u 200 mL petrol etra. Čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 3,3 g sirovog etil 2-(oksetan-3-iliden)acetata u obliku bezbojne tečnosti. LC/MS (Metod A, ESI): RT = 1,32 min,mlz =143,0 [M+H]<+>.
[0308]Korak 2. Etil 2- f3- metiloksetan- 3- il) acetat. U rastvor etil 2-(oksetan-3-iliden)-acetata (1,5 g, 8,55 mmol, 1,00 ekviv., 81%) i Cul (163 mg, 0,86 mmol, 0,10 ekviv.) u THF (10 mL) održavan pod azotom je dodat rastvor hlorotrimetilsilana (1,85 g, 17,03 mmol, 2,00 ekviv.) u THF (30 mL). Reakciona smeša je mešana na st tokom 15 min, a zatim je ohlađena do -15°C. 1,4 N rastvora metilmagnezijum hlorida (24,5 mL, 4,00 ekviv.) u THF je ukapavanjem dodavano uz mešanje tokom 10 min. Dobijeni rastvor je mešan na 25°C tokom 1 h, a zatim je ugašen dodavanjem 20 mL zasićenog vodenog rastvora NH4CI. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u 100 mL DCM, a zatim je ispran sa 1x100 mL vode i 2x100 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom da bi se dobilo 600 mg sirovog etil 2-(3-metiloksetan-3-il)acetata u obliku crvenog ulja.
[0309]Korak 3. 2-( 3- metiloksetan- 3- il) sirćetna kiselina. U rastvor etil 2-(3-metiloksetan-3-il)-acetata (500 mg, 3,16 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (15 mL) je dodato 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida (5 mL). Smeša je mešana na 40°C tokom 12 h i zatim je ohlađena na st. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 50 mL vode i zatim je ispran sa 3x50 mL DCM. Vodeni sloj je prikupljen, a pH vrednost rastvora je podešena na 5 sa 1M HCI. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren sa 50 mL MeOH. Čvrsti materijal je odstranjen filtriranjem. Filtratje koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 260 mg sirove 2-(3-metiloksetan-3-il)sirćetne kiseline u obliku crvene čvrste materije. 1H NMR (400 MHz, D20-d6,ppm) :5 4,63 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,27 (s, 3H).
[0310]Korak 4. Rastvor 2-(3-metiloksetan-3-il)sirćetne kiseline (66 mg, 0,51 mmol, 2,00 ekviv.), EDCI (72 mg, 0,38 mmol, 1,50 ekviv.), HOBt (51 mg, 0,38 mmol, 1,50 ekviv.) i DIPEA (162 mg, 1,25 mmol, 5,00 ekviv.) u DMF (10 mL)je mešan na st tokom 1 h. N-[6-azaspiro-[2,5]oktan-1-ilmetil]-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid (90 mg, 0,25 mmol, 1,00 ekviv.) je zatim dodat i onda je dobijeni rastvor mešan na 25°C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 100 mL DCM, a zatim je ispran sa 2x100 mL slanog rastvora. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (SHIMADZU-PDA (LC-08): kolona, XSelect CSH Prep C18 OBD kolona, 5um, 19<*>150mm, mobilna faza, voda sa 0,025% amonijum karbonata i CH3CN (8%> CH3CN do 22,0% u 12 min, do 95,0% u 1 min, održavano 95,0% u 1 min, smanjeno na 8,0% u 2 min); detektor, UV 254/220 nm) da bi se dobilo 13,5 mg (13%) N-([6-[2-(3-metiloksetan-3-il)acetil]-6-azaspiro-[2,5]oktan-1-il]metil)-1 H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksamida u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod K, ESI): RT = 1,88 min,mlz =397,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,ppm) :5 9,03 (s, 1H), 8,42(d, J =5,6 Hz, 1H), 7,39(d, J=6,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,60^,59 (m, 2H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,46-3,31 (m, 3H), 2,73 (s, 2H), 1,76-1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,28-1,23 (m, 1H), 1,10-1,08 (m, 1H), 0.74-.72 (m, 1H), 0,42-0,39 (m, 1H).
Primer 174. N-( r6- r2-( 3- hidroksi- 3- metilciklobu^
karboksamid
[0311]
[0312]Korak 1. terc. butil 2-( 2, 2- dihloro- 3- oksociklobutil) acetat. Smeša terc.butil but-3-enoata (10 g, 70,33 mmol, 1,00 ekviv.) u etru (250 mL), trihloroacetil hlorida (34 g, 186,98 mmol, 2,66 ekviv.) i Zn-Cu (13 g) u etilen glikol dimetil etru (40 mL) je mešana pod azotom na st tokom 48 h. Reakciona smeša je isfiltrirana da bi se odstranio čvrsti materijal. Filtratje koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:10) da bi se dobilo 21 g terc.butil 2-(2,2-dihloro-3-oksociklobutil)acetata u obliku smeđe tečnosti. TLC: petrol etar:etil acetat =2:1, Rf = 0,6.
[0313]Korak 2. terc. butil 2-( 3 - oksociklobutiDacetat. Smeša terc.butil 2-(2,2-dihloro-3-oksociklobutil)acetata (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 ekviv.) i cinka (635 mg, 9,71 mmol, 4,91 ekviv.) u zasićenom rastvoru NH4CI u MeOH (20 mL) je mešana na st tokom noći. Smeša je isfiltrirana da bi se odstranio čvrsti materijal. Filtratje koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 300 mg (82%) terc.butil 2-(3-oksociklobutil)acetata u obliku svetio žutog ulja. TLC: petrol etar:etil acetat = 2:1, Rf= 0,5,
[0314]Korak 3. terc. butil 2-( 3- hidroksi- 3- metilciklobutil) acetat. U mešani rastvor terc.butil 2-(3-oksociklobutil)acetata (300 mg, 1,63 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (50 mL) održavan pod azotom na 0°C je
ukapavanjem dodat 3M rastvor CH3MgBr (0,8 mL) u THF. Reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h i zatim je ugašena dodavanjem 20 mL zasićenog NH4CI rastvora. Organski sloj je prikupljen, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću 50 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa su isfiltrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 270 mg (83%) terc.butil 2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)acetata u svetio obliku žutog ulja.
[0315]Korak 4. 2-( 3- hidroksi- 3- metilciklobutil) sirćetna kiselina. U rastvor terc.butil 2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)acetata (270 mg, 1,35 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (50 mL) je dodat TFA (1 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 240 mg sirove 2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)sirćetne kiseline u obliku smeđeg ulja.
[0316]Korak 5. Rastvor 2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)sirćetne kiseline (200 mg, 1,39 mmol, 5,58 ekviv.), EDCI (265 mg, 1,38 mmol, 5,56 ekviv.), HOBt (187 mg, 1,38 mmol, 5,57 ekviv.) i DIPEA(1 mL) u DMF (10 mL) je mešan tokom 10 min na st. Zatim je dodat N-[6-azaspiro-[2,5]oktan-1 -ilmetil]furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid hidrohlorid (80 mg, 0,25 mmol, 1,00 ekviv.). Reakciona smeša je mešana tokom noći na st i zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 100 mL DCM i dobijeni rastvor je ispran sa 50 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (20:1). Delimično prečišćeni proizvod (110 mg) je ponovo prečišćen pomoću Prep-HPLC (kolona, Xbridge RP18 19<*>150; mobilna faza, CH3CN:NH4C03/H20 (10 mmol/L), 5%-19% preko 15 min; detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 19,6 mg (19%) N-([6-[2-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)acetil]-6-azaspiro-[2,5]oktan-1-il]metil)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamida u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,66 min,mlz =412,0 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-c/6,ppm) :5 9,06 (t, 2H), 8,48 (d,J =5,2Hz, 2H), 7,81 (d,J= 4,4Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,73-3,53 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 1H), 2,50-2,21 (m, 3H), 2,03-2,02 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 3H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,56-0,53 (m, 1H), 0,32-0,29 (m, 1H).
Primer 274. terc. butil 2-[( 4, 6- dihidro- 1 H- pirolo[ 3, 4- c1pirazol- 5- karbonilamino)- metil1- 6- azaspiro[ 2, 51oktan-6- karboksilat.
[0317]
[0318]Korak 1, terc. butil 1-( 4- nitrofenoksikarbonil) aminolmetill- 6- azaspiror2, 5loktan- 6- karboksilat. U mešanu smešu soli terc.butil 1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata oksalne kiseline (200 mg, 0,61 mmol, 1,00 ekviv.) i 4-nitrofenil hloroformata (122 mg, 0,61 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (10 mL) na 0-5°Cje ukapavanjem dodat trietilamin (184 mg, 1,82 mmol, 3,00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na 0-5°C tokom sledeća 2 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 400 mg sirovog terc.butil 1-[[(4-nitrofenoksikarbonil)-amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku žute čvrste materije. TLC: petrol etar:etil acetat =2:1, Rf= 0,3.
[0319]Korak 2. Rastvor terc.butil 1-[[(4-nitrofenoksikarbonil)amino]metil]-6-azaspiro-[2,5]oktan-6-karboksilata (250 mg, 0,62 mmol, 1,00 ekviv.), 1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]-pirazol hidrohlorida (90 mg, 0,62 mmol, 1,00 ekviv.) i trietilamina (187 mg, 1,85 mmol, 3,00 ekviv.) u etanolu (5 mL) je mešan na 78°C tokom 2 h. Dobijena smeša je zagrejana na st i koncentrovana je pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 50 mL DCM i dobijena smeša je isprana sa 3x50 mL slanog rastvora. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišćen Prep-HPLC (Waters-1; kolona, Sunfire C18 19<*>150; mobilna faza A: 0,2%, vodenog rastvora NH4HC03, faza B: CH3CN, gradijent: 10% do 43% B tokom 10 min, sve do 100%, B u 13 min; detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 33,7 mg (15%) terc.butil 1-[[([1H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirazol-5-il]-karbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod Q, ESI): RT = 1,49 min,mlz =376,2 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3,ppm) :5 7,36 (s, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,61 (br s, 2H), 3,34-3,22 (m, 4H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (s, 1H), 1,18-1,14 (m, 1H), 0,97-0,92 (m, 1H), 0,60-0,57 (m, 1H), 0,29-0,21 (m, 1H).
Primer 275. N-( r6- r2-( 1, 4- dimetilpiperidin- 4- il) acetill- 6- azaspiror2, 5loktan- 1- ill- metil) furor2, 3- clpiridin- 2-
karboksamid
[0320]
[0321]Korak 1. Etil 2- f1- metilpiperidin- 4- iliden) acetat. Smeša 1-metilpiperidin-4-ona (5 g, 44,19 mmol, 1,00 ekviv.) i (etoksikarbonilmetilen)trifenilfosforana (17g, 48,80 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (200 ml_)je mešana na 0-5°C tokom 3 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:10) da bi se dobio 1 g (12%) etil 2-(1-metilpiperidin-4-iliden)acetata u obliku bezbojnog ulja. LC/MS (Metod Q, ESI): RT = 0,35 min,mlz =184,0[M+H]<+>.
[0322]Korak 2. Etil 2- M , 4- dimetilpiperidin- 4- il) acetat. Rastvor etil 2-(1-metil-piperidin-4-iliden)acetata (1 g, 5,46 mmol, 1,00 ekviv.), Cul (1,2g, 6,30 mmol, 1,15 ekviv.) i (CH3)3SiCI (2,3 g, 21,3 mmol, 3,90 ekviv.) u THF (50 mL) je mešan pod azotom na st tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na -30°C, pa je ukapavanjem uz mešanje dodato 3M rastvora MeMgBr (11mL, 33,0 mmol, 6,04 ekviv.) u THF. Reakciona smeša je mešana na -30°C tokom 30 min i zatim je lagano zagrevana na st i onda je mešana tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 50 mL vode i dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću 4x50 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa su isfiltrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 800 mg sirovog etil 2-(1,4-dimetil-piperidin-4-il)acetata u obliku svetio žutog ulja. LC/MS (Metod Q, ESI): RT = 0,26 min,mlz =200,0 [M+H]<+>.
[0323]Korak 3. 2-( 1, 4- dimetilpiperidin- 4- il) sirćetne kiseline. U rastvor etil 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acetata (800 mg, 4,01 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (10 mL)je dodat 10%> vodeni rastvor natrijum hidroksida (6 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na 65°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i pH vrednost rastvora je podešena na 7 pomoću 5%> HCI. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 3x50 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobio 1,6 g sirove 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)sirćetne kiseline u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod R, ESI): RT = 0,26 min,mlz=172,0 [M+H]<+>.
[0324]Korak 4. terc. butil 1-([ furo[ 2, 3- c1piridin- 2- ilformamido1metil)- 6- azaspiro[ 2, 51oktan- 6- karboksilat. Rastvor furo[2,3-c]piridin-2-karboksilne kiseline (510 mg, 3,13 mmol, 1,50 ekviv.), EDCI (517 mg, 2,70 mmol, 1,30 ekviv.), HOBt (365 mg, 2,70 mmol, 1,30 ekviv.) i DIPEA (2 mL) u DMF (20 mL) je mešan na st tokom 10 min. Zatim je dodat terc.butil 1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilat (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 ekviv.) i dobijeni rastvor je mešan tokom noći na st. Reakciona smeša je razblažena sa 200 mL etil acetata i isprana je sa 100 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:1) da bi se dobilo 600 mg (75%) terc.butil 1-([furo[2,3-c]piridin-2-ilformamido]metil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku svetio žutog ulja. LC/MS (Metod J, ESI): RT = 1,23 min,mlz =386,0[M+H]<+>.
[0325]Korak 5. N- r6- azaspiror2, 5loktan- 1- ilmetillfuror2, 3- clpiridin- 2- karboksamid hidrohlorid. Rastvor terc.butil 1-([furo[2,3-c]piridin-2-ilformamido]metil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (1 g, 2,59 mmol, 1,00 ekviv.) u 1M rastvora hlorovodonika u MeOH (100 mL) je mešan na st tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 0,8 g (96%) N-[6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid hidrohlorida u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod Q, ESI): RT = 0,38 min, m/z = 286,0[M+H]+.
[0326]Korak 6. Rastvor 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)sirćetne kiseline (1,6 g (sirova čvrsta materija), 9,34 mmol, 11,16 ekviv.), EDCI (300 mg, 1,56 mmol, 1,87 ekviv.), HOBt (250 mg, 1,85 mmol, 2,21 ekviv.) i DIPEA (2 mL) u DMF (30 mL) je mešan na st tokom 10 min. Zatim je dodat N-[6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid (300 mg, 0,84 mmol, 1,00 ekviv.) i dobijeni rastvor je mešan tokom noći na st. Čvrsti materijal je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC (Kolona: Sunfire C18 19<*>150; mobilna faza, CH3CN:NH4C03/H20 (10 mmol/L), 15%-60%, 10 min; detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 43 mg (12%) N-([6-[2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acetil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il]metil)furo[2,3-c]piridin-2-karboksamida u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod A, ESI): RT = 1,70 min,mlz =439,0 [M+H]+. 1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6,ppm) :5 9,04 (s, 2H), 8,48 (d,J =5,1 Hz,1 H), 7,80 (d,J=5,4 Hz,1 H), 7,60 (s, 1H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,29-2,24 (m, 5H), 2,11-2,09 (m, 6H), 1,59-1,52 (m, 3H), 1,50-1,22 (m, 4H), 1,21-1,16 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 1H), 0,94(d, J=5,4 Hz, 3H), 0,60-0,50 (m, 1H), 0,31-0,29 (m, 1H).
Primer 339. N- rr6- r4-( 4- metilpiperazin- 1- il) benzoil1- 6- azaspiror2, 51oktan- 2- il1- metillfuror2, 3- c1piridin- 2-
karboksamid
[0327]
[0328]Korak 1. Etil 4- f4- metilpiperazin- 1- il) benzoat. Rastvor etil 4-fluorobenzoata (2 g, 11,89 mmol, 1,00 ekviv.), 1-metilpiperazina (1,6 g, 15,97 mmol, 1,34 ekviv.) i kalijum karbonata (2,2g, 15,92 mmol, 1,34 ekviv.) u DMF (30 mL) je mešan na 80°C tokom 2 dana. Dobijeni rastvor je razblažen sa 150 mL H20 i pH vrednost rastvora je podešena na 1 pomoću 10% HCI. Dobijeni rastvor je ispran sa 100 mL etil acetata. Vodeni sloj je prikupljen i pH vrednost rastvora je podešena na 10 pomoću natrijum karbonata. Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću 2x100 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa su isfiltrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 1,3 g (44%) etil 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoata u obliku bele čvrste materije. TLC: DCM:MeOH = 10:1, Rf = 0,5.
[0329]Korak 2. 4-( 4- metilpiperazin- 1- il) benzojeva kiselina. U rastvor etil 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoata (1,3 g, 5,24 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (10 mL) je dodat 10% vodeni rastvor natrijum hidroksida (8 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 70°C tokom noći. Posle hlađenja na st, pH vrednost rastvora je podešena na 5 pomoću 5% HCI. Dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću 3x100mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 2,2g sirove 4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzojeve kiseline u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod C, ESI): RT = 0,54 min, m/z = 221[M+H]<+>.
[0330]Korak 3. N- r( 6- rr4-( 4- metilpiperazin- 1- il) fenil1karbonil1- 6- azasDiror2. 51oktan- 1- il)- metil1furor2, 3-clpiridin- 2- karboksamid. Rastvor 4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzojeve kiseline (200 mg, 0,91 mmol, 1,00 ekviv.), EDCI (200 mg, 1,04 mmol, 1,15 ekviv.), HOBt (150 mg, 1,11 mmol, 1,22 ekviv.) i DIPEA (2 mL) u DMF (10 mL) je mešan na st tokom 10 min. Zatim je dodat N-[6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]furo[2,3-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid (100 mg, 0,28 mmol, 0,31 ekviv.) i dobijeni rastvor je mešan na st tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC (kolona, Sunfire C18 19x150; mobilna faza, CH3CN: NH4C03/H20 (10 mmol/L) = 15%-60%, 10min; detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 40 mg (9%) N-[(6-[[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] karbonil]-6-azaspiro[2,5]-oktan-1-il)metil]furo[2,3-c]piridin-2-karboksamida u obliku beličaste čvrste materije. LC/MS (Metod F, ESI): RT = 1,12 min,mlz =488,3[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm) : 5 9,07-9,05(m, 2H), 8,48 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,26 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 3H), 3,25-3,17 (m, 4H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,04-1,00 (m, 1H), 0,58-0,56 (m, 1H), 0,35-0,29 (m, 1H).
Primer 383. Terc. butil 2- r( pirazoloH , 5- blpiridazin- 5- karbonilamino) metill- 6- azaspiror2, 51oktan- 6-
karboksilat
[0331]
[0332]Rastvor litijum pirazolo[1,5-b]piridazin-5-karboksilata (90 mg, 0,53 mmol, 1,00 ekviv.), soli terc.butil 1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata trifluorosirćetne kiseline (193 mg, 0,54 mmol, 1,01 ekviv.), EDCI (372 mg, 1,94 mmol, 3,66 ekviv.), HOBt (99 mg, 0,73 mmol, 1,38 ekviv.) i trietilamina (246 mg, 2,43 mmol, 4,6 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešan na st tokom 3 h. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 100 mL H20 i dobijeni rastvor je ekstrahovan pomoću 3x100 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 3x100 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prvo prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM:MeOH (30:1). Delimično prečišćeni proizvod je ponovo prečišćen pomoću Prep-HPLC (Waters-1; kolona, XBridge C18 19<*>150; mobilna faza A: 0,2% vodenog rastvora NH4HC03; mobilna faza B: CH3CN; gradijent, 10 do 43%, CH3CN u 10 min, sve do 100% u 13 min; detektor, UV254 nm) da bi se dobilo 17,2 mg (9%) terc.butil 1-([pirazolo[1,5-b]-piridazin-3-ilformamido]metil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod S, ESI): RT = 1,48 min,mlz =386,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6,ppm):5 8,77 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,18 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,05(d, .7 =2,7 Hz, 1H), 3,59-3,43 (m,2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 2H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,46-1,31 (m, 11H), 1,19-1,09 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 1H), 0,31-0,25 (m, 1H).
Primer 394. N- rr642-( 6- amino- 3- piridinacetill- 6- azaspiror2, 5loktan- 2- illmetill- 1, 3- dihidropirolor3, 4-
clpiridin- 2- karboksamid
[0333]
[0334]Rastvor 2-(6-aminopiridin-3-il)sirćetne kiseline (150 mg, 0,99 mmol, 1,00 ekviv.), N-6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamida (350 mg, 1,22 mmol, 1,20 ekviv.), DIPEA (400 mg, 3,00 ekviv.), EDCI (230 g, 1,20 mol, 1,20 ekviv.) i HOBt (170 mg, 1,26 mmol, 1,20 ekviv.) u DMF (20ml_) je mešan na st tokom 20 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prvo prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (5:1). Delimično prečišćeni proizvod (300 mg) je ponovo prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC (lntelFlash-1: kolona, silika gel; mobilna faza, 15 do 45% CH3CN u toku 30 min; detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 93 mg (22%) N-([6-[2-(6-aminopiridin-3-il)acetil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il]metil)-1 H,2H,3H-pirolo[3,4-c]-piridin-2-karboksamida u obliku beličaste čvrste materije. LC/MS (Metod C, ESI): RT = 1,01 min,mlz =421,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6, ppm) : 5 8,57 (s,1H), 8,47 (d,J =4,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,39 (d,J =4,8 Hz, 1H), 7,21 (dd,J =6,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,44-6,36 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,62 (d,J =2,7 Hz, 4H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 3H), 1,54-1,48 (m, 1H), 1,32-0,95 (m, 4H), 0,55-0,45 (m, 1H), 0,25-0,15 (m, 1H).
Primer 399. N- rr6- r2-( 4- metiltetrahidropiran- 4- il) acetil1- 6- azaspiror2, 5loktan- 2- il1- metil1- 1, 3-
dihidropirolo[ 3, 4- c1piridin- 2- karboksamid
[0335]
[0336]Korak 1. Etil 2- foksan- 4- iliden) acetat. Rastvor oksan-4-ona (2 g, 19,98 mmol, 1,00 ekviv.) i (etoksi-karbonilmetilen)trifenilfosforana (8 g, 22,96 mmol, 1,15 ekviv.) u acetonitrilu (50 mL) je mešan na 70°C tokom 16 h. Dobijena smeša je ohlađena na st i koncentrovana je. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5) da bi se dobilo 1,9 g (56%>) etil 2-(oksan-4-iliden)acetata u obliku bezbojne čvrste materije. TLC: petrol etaretil acetat = 1:2, Rf= 0,5,
[0337]Korak 2. Etil 2- f4- metiloksan- 4- il) acetat. U mešani rastvor Cul (2,9 g, 15,23 mmol, 3,24 ekviv.) u etru (50 mL) održavan pod azotom na 0°C je ukapavanjem dodat 1,6 M rastvora metillitijuma (20 mL, 32mmol, 6,8 ekviv.) u etru. Dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 10 min, a etarski rastvaračje odstranjen iz reakcionog suda pod vakuumom na 0°C. Zatim je u ostatak dodat DCM (50 mL) i reakcija je ohlađena na -78°C. Onda je u reakcionu smešu ukapavanjem dodat hlorotrimetilsilan (1,9 g, 17,6 mmol, 3,7 ekviv.), za čime je sledio rastvor etil 2-(oksan-4-iliden)acetata (800 mg, 4,70 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (20 mL) na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan tokom daljih 30 min na -78°C i zatim na 0°C tokom 2 h. Reakcija je prekinuta dodavanjem 50 mL vode. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom da bi se dobilo 750 mg (86%) etil 2-(4-metiloksan-4-il)-acetata u obliku bezbojnog ulja.
[0338]Korak 3. 2-( 4- metiloksan- 4- il) sirćetna kiselina. U rastvor etil 2-(4-metiloksan-4-il)-acetata (750 mg, 4,03 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (20 mL) na 0°C je ukapavanjem uz mešanje dodat rastvor natrijum hidroksida (817 mg, 5,00 ekviv.) u vodi (4 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na st i zatim je koncentrovan da bi se odstranio etanol. Dobijeni rastvor je razblažen sa 10 mL H20 i ispran je sa 3x20 mL etra. Vodeni sloj je prikupljen, a pH vrednost rastvora je podešena na 4-5 pomoću 2N HCI. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću 4x15 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa su isfiltrirani i koncentrovani da bi se dobilo 600 mg (94%) 2-(4-metiloksan-4-il)sirćetne kiseline u obliku žutog ulja. LC/MS (Metod S, ESI): RT = 0,5 min, m/z =159
[M+H]<+>.
[0339]Korak 4. Rastvor 2-(4-metiloksan-4-il)sirćetne kiseline (100 mg, 0,63 mmol, 1,26 ekviv.), DIPEA (1 mL), HOBt (85 mg, 0,63 mmol, 1,26 ekviv.), i EDCI (120 mg, 0,63 mmol, 1,25 ekviv.) u DMF (4 mL)je mešan na st tokom 10 min. Zatim je dodat N-[6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid (180 mg, 0,50 mmol, 1,00 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom noći na st. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 mL DCM i zatim je ispran sa 60 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (20:1) da bi se dobilo 110 mg (51%) N-([6-[2-(4-metiloksan-4-il)acetil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il]metil)-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamida u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod F, ESI): RT = 1,19 min,mlz =428,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dB, ppm) :5 8,55 (s, 1H), 8,46 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 6,42 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,61 (d, 4H), 3,69-3,31 (m, 8H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 1,62-1,49 (m, 3H), 1,45-1,25 (m, 4H), 1,21-1,05 (m, 1H), 1,04-0,89 (m, 4H), 0,55-0,51 (m, 1H), 0,25-0,15 (m, 1H).
Primer 403. N- rr6- r2- r4- metil- 1-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 4- piperidillacetill- 6- azaspiro- r2, 5loktan- 2- illmetill- 1, 3-
dihidropirolor3, 4- clpiridin- 2- karboksamid
[0340]
[0341]Korak 1. terc. butil 4- metil^- r2- okso- 2-( 1- rr( 1H. 2H. 3H- pirolor3. 4- clpiridin- 2- ill-karbonil) amino1metil1- 6- aza- spiro[ 2, 51oktan- 6- il) etil1piperidin- 1- karboksilat. Rastvor 2-[1-[(terc.butoksi)karbonil]-4-metilpiperidin-4-il]sirćetne kiseline (450 mg, 1,75 mmol, 2,09 ekviv.), EDCI (340 mg), HOBt (250 mg, 1,85 mmol, 2,22 ekviv.) i DIPEA (2 mL) u DMF (15 mL)je mešan na st tokom 10 min. Zatim je dodat N-[6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid (300 mg, 0,83 mmol, 1,00 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom noći na st. Dobijeni rastvor je razblažen pomoću 200 mL etil acetata i ispran je sa 100 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (20:1) da bi se dobilo 210 mg (48%) terc.butil 4-metil-4-[2-okso-2-(1-[[([1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]-karbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-il)etil]piperidin-1-karboksilata u obliku svetio žutog ulja. TLC: DCM:Me-OH=10:1, R, = 0,5.
[0342]Korak 2. N-( r6- r2-( 4- metilpiperidin- 4- il) acetill- 6- azaspiror2, 5loktan- 1- ilmetil)- 1 H, 2H, 3H- pirolor3, 4-clpiridin- 2- karboksamid hidrohlorid. Gasoviti hlorovodonik je barbotiran u rastvor terc.butil 4-metil-4-[2-okso-2-(1-[[([1H,2H,3H-pirolo-[3,4-c]piridin-2-il]karbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-il)etil]piperidin-1-karboksilata (210 mg, 0,40 mmol, 1,00 ekviv.) u 1,4-dioksanu (20 mL) na 0°C tokom 20 min. Dobijeni rastvor je mešan na st tokom 1 h, a zatim je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 220 mg sirovog N-([6-[2-(4-metilpiperidin-4-il)acetil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il]-metil)-1 H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid hidrohlorida u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod F, ESI): RT = 0,89 min, m/z = 426,0[M+H]+
[0343]Korak 3. U rastvor N-([6-[2-(4-metilpiperidin-4-il)acetil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il]metil)-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorida (220 mg, 0,44 mmol, 1,00 ekviv.) u DMF (10 mL) na stje dodat 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (140 mg, 0,60 mmol, 1,37 ekviv.), za čime je sledilo DIPEA (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim je razblažena sa 200 mL etil acetata. Dobijena smeša je isprana sa 100 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je isfiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa dihlorometanom/metanolom (20:1) da bi se dobilo 35,2 mg (16%>) N-[(6-[2-[4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]acetil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il)metil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamida u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,15 min,mlz =508,0 [M+H]<+>. 1H NMR (300MHz,DMSO-d6, ppm) : 5 8,56 (s,1H), 8,46 (d,J =4,5 Hz,1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz,1H), 6,43 (s, 1H), 4,62 (s, 4H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,48-3,33 (m, 3H), 3,20-3,01 (m, 4H), 2,59-2,50 (m, 3H), 2,27 (s, 2H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,39-1,30 (m, 3H), 1,01-0,96 (m, 4H), 0,49-0,45 (m, 1H), 0,25-0,23 (m, 1H).
Primer 405. N- rr6- r4-( 1- metil- 4- piperidil) benzoill- 6- azaspiror2, 5loktan- 2- illmetill- 1, 3- dihidropirolor3, 4-
clpiridin- 2- karboksamid
[0344]
[0345]Korak 1. terc. butil 4- r4-( etoksikarbonil) fenill- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 1- karboksilat. Smeša etil 4-bromobenzoata (1 g, 4,37 mmol, 1,00 ekviv.), terc.butil 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilata (1,4 g, 4,53 mmol, 1,04 ekviv.), Pd(PPh3)4(0,2 g), i kalijum karbonata (800 mg, 5,79 mmol, 1,33 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 ml_)je mešana pod azotom u hermetički zatvorenoj epruveti od 20-mL na 100°C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na st i zatim je razblažena sa 120 mL etil acetata. Čvrsti materijal je isfiltriran, a filtratje ispran sa 100 mL vode. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:20) da bi se dobio 1 g (69%) terc.butil 4-[4-(etoksikarbonil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. TLC: petrol etar:etil acetat = 5:1, Rf= 0,3.
[0346]Korak 2. terc. butil 4-[ 4-( etoksikarbonil) fenil1piperidin- 1- karboksilat. Smeša terc.butil 4-[4-(etoksikarbonil)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-karboksilata (1 g, 3,02 mmol, 1,00 ekviv.) i 10% paladijuma na uglju (0,5 g) kao katalizatora u etanolu (50 mL) je mešana pod 1 atmosferom H2na st tokom 2 h. Katalizator je odstranjen filtriranjem. Filtratje koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 1,2 g sirovog terc.butil 4-[4-(etoksikarbonil)fenil]piperidin-1-karboksilata u obliku sivo obojenog ulja. TLC: petrol etaretil acetat = 5:1, Rf= 0,4.
[0347]Korak 3. Etil 4- fpiperidin- 4- il) benzoat hidrohlorid. Tionil hlorid (2 mL) je dodat ukapavanjem uz mešanje na st u etanol (50 mL). Zatim je u reakcionu smešu dodat terc.butil 4-[4-(etoksikarbonil)fenil]-piperidin-1-karboksilat (1 g, 3,00 mmol, 1,00 ekviv.) i dobijeni rastvor je mešan na st tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 0,8 g (99%) etil 4-(piperidin-4-il)benzoat hidrohlorida u obliku beličaste čvrste materije. LC/MS (Metod Q, ESI): RT = 1,03min, m/z = 233 [M+H]<+>.
[0348]Korak 4. Metil 4-( 1- metilpiperidin- 4- il) benzoat. Rastvor metil 4-(piperidin-4-il)benzoat hidrohlorida (800 mg, 3,13 mmol, 1,00 ekviv.) i paraformaldehida (180 mg) u etanolu (50 mL) i vodi (10 mL) je mešan na 60°C tokom 1 h. Zatim su dodati natrijum cijanoborohidrid (400 mg) i sirćetna kiselina (0,1 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena na st i koncentrovana je pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 mL H20 i ekstrahovan je pomoću 3x50 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (10:1) da bi se dobilo 700 mg (96%,) metil 4-(1-metilpiperidin-4-il)-benzoata u obliku bezbojnog ulja. LC/MS (Metod I, ESI): RT
= 1,12 min, mlz = 247 [M+H]+.
[0349]Korak 5. 4-( 1- metilpiperidin- 4- il) benzojeva kiselina. U rastvor etil 4-(1-metilpiperidin-4-il)benzoata (700 mg, 2,83 mmol, 1,00 ekviv.) u etanolu (30 mL)je dodat rastvor natrijum hidroksida (340 mg, 8,50 mmol, 3,00 ekviv.) u vodi (5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom noći na 60°C i zatim ohlađena skr. pH rastvora je podešen na 7 pomoću 5% HCI i zatim je ekstrahovan pomoću 3x50 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 1 g sirove 4-(1-metilpiperidin-4-il)benzojeve kiseline u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 0,93 min,mlz =220 [M+H]<+>.
[0350]Korak 6. Rastvor 4-(1-metilpiperidin-4-il)benzojeve kiseline (131 mg, 0,60 mmol, 2,15 ekviv.), EDCI (80 mg, 0,42 mmol, 1,50 ekviv.), HOBt (57 mg, 0,42 mmol, 1,52 ekviv.) i DIPEA (1 mL) u DMF (6 mL) je mešan na st tokom 10 min. Zatim je dodat N-[6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid dihidrohlorid (100 mg, 0,28 mmol, 1,00 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom noći na st. Dobijeni rastvor je razblažen sa 30 mL H20, a zatim je ekstrahovan pomoću 3x50 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC (kolona, Sunfire C18 19<*>150; mobilna faza, CH3CN:NH3/H20 (5 ml_/10 L), 15%-70%, 10min; detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 23,7 mg (17%) N-[(6-[[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]karbonil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-il)metil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamida u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,25 min,mlz =488,0 [M+H]<+>. 1H NMR (300 MHz,DMSO-đ6 ppm) : 5 8,56 (s,1H), 8,46 (d,J=4,5 Hz,1H), 7,38 (d, J= 3,6 Hz,1H), 7,29 (s, 4H), 6,43 (s, 1H), 4,63 (s, 4H), 3,76-3,74 (m, 1H), 3,51-3,33 (m, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,83 (d,J= 5,1Hz, 2H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 5H), 1,54-1,24 (m, 3H), 1,01-0,96 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 1H), 0,24-0,21 (m, 1H).
Primer 406. Terc. butil 2-[[( 6- amino- 1, 3- dihidropirolo[ 3, 4- c1piridin- 2- karbonil)- amino1metil1- 6-
azaspiro[ 2, 51oktan- 6- karboksilat
[0351]
[0352]Rastvor terc.butil 1-[[(4-nitrofenoksikarbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]-oktan-6-karboksilata (200 mg, 0,49 mmol, 1,00 ekviv.), 1 H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-6-amina (80 mg, 0,59 mmol, 1,20 ekviv.) i DIPEA (200 mg, 1,55 mmol, 3,14 ekviv.) u DCM (50 mL) je mešan na st tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (5:1) da bi se dobilo 0,113 g (57%) terc.butil 1-[[([6-amino-1 H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]karbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod K, ESI): RT = 1,65 min,mlz =402,2[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm):5 7,94 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64-4,52 (m, 6H), 3,61 (s, 2H), 3,27 (d,J =8,1 Hz, 5H), 1,65 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 9H), 1,14-1,09 (m, 1H), 0,95-0,83 (m, 1H), 0,59-0,55 (m, 1H), 0,26-0,24 (m, 1H).
Primer 409. ( 3- metiloksetan- 3- il) 2-[[( 1, 1, 3, 3- tetradeuteriopirolo[ 3, 4- c1piridin- 2- karbonil) amino1metil1- 6-aza- spiro[ 2, 51oktan- 6- karboksilat
[0353]
[0354]Korak 1. terc. butil 1- r(( 1H, 2H, 3H- pirolor3, 4- clpiridin- 2- il>karbonilamino) metill- 6- azaspiror2, 5loktan-6- karboksilat- d4. U rastvor terc.butil 1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (1,0 g, 4,16 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (20 mL) na 0°C su dodati 4-nitrofenil karbonohloridat (830 mg, 4,12 mmol, 1,00 ekviv.) i trietil-amin (0,6 mL, 4,6 mmol, 1,10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan na st tokom 2 h. Dodat je rastvor trietilamina (1,5 mL) u DCM (80 mL), za čime je sledio 2,3-dihidro-1 H-pirolo[3,4-c]piridin-d4 hidrohlorid (700 mg, sirov). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 3 h, a zatim je isprana sa 1x00 mL natrijum bikarbonata, 1x100 mL vode i 1x100 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (95/5) da bi se dobilo 500 mg terc.butil 1-[({1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il}karbonilamino)metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata-d4 u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,17min, mlz =391,0 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm) :5 8,47 (s, 1H),8,46 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 4,2 Hz,1H), 6,34 (s, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,22-3,02 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 11H), 1,22-1,08 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 1H), 0,51-0,39 (m, 1H), 0,22-0,17 (m, 1H).
[0355]Korak 2. N-{ 6- azaspiror2, 5loktan- 1- ilmetil>- 1 H, 2H, 3H- pirolor3, 4- clpiridin- 2- karboksamid- d£. U rastvor terc.butil 1-[({1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il}karbonilamino)metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata-d4(500 mg, 1,00 ekviv.) u DCM (15 mL) je ukapavanjem na st dodat CF3COOD (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan na st tokom 1 h, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 10 mL MeOH. pH rastvora je podešen na 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 1,5 g sirovog N-{6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil}-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamida-d4u obliku žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 0,82 min, m/z=291,0 [M+H]<+>.
[0356]Korak 3. Rastvor N-{6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil}-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]-piridin-2-karboksamida-d4 (500 mg, sirov), 3-metiloksetan-3-il 4-nitrofenil karbonata (136 mg, 0,54 mmol, 1,2ekviv.) i trietilamina (91 mg, 0,90 mmol, 2,0 ekviv.) u DCM (15 mL)je mešan na st tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena sa 50 mL DCM i zatim je isprana sa 1x50 mL natrijum bikarbonata, 1x50 mL vode i 1x50 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prvo prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (95/5). Delimično prečišćen proizvod (80 mg) je ponovo prečišćen pomoću Prep-HPLC (1#-Pre-HPLC-005(Waters): kolona, SunFire Prep C18 OBD kolona, 5um, 19<*>150 mm; mobilna faza, voda sa 10 mmol NH4HC03i CH3CN (15,0% CH3CN sve do 34,0% u 10 min, sve do 95,0% u 2 min, naniže do 15,0% u 2 min); detektor, UV 254/220 nm) da bi se dobilo 47 mg 3-metiloksetan-3-il 1-[({1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il}karbonilamino)-metil]-6-aza-spiro[2,5]oktan-6-karboksilata-d4u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,39 min,mlz=405,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6ppm):5 8,57 (s, 1H), 8,46 (d,J =5,1 Hz, 1H), 7,38 (d,J =5,1 Hz, 1H), 6,42 (t,J =5,1 Hz, 1H), 4,64-4,58 (m, 2H), 4,42-4,36 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,40-1,36 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 1H), 1,00-0,96 (m, 1H), 0,49-0,47 (m, 1H), 0,24-0,20 (m, 1H).
Primer 419. ( 3- metiloksetan- 3- il) ( 2S)- 2-[( 1, 3- dihidropirolo[ 3, 4- c1piridin- 2- karbonilamino) metil1- 6- azaspiro[ 2, 51oktan- 6- karboksilat
[0357]
[0358]Korak 1. terc. butil 4-( 2- etoksi- 2- oksoetiliden) piperidin- 1- karboksilat. Smeša terc.butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (300 g, 1,51 mol, 1,00 ekviv.), etil 2-(dietoksi-fosforil)acetata (405 g, 1,81 mol, 1,20 ekviv.) i kalijum karbonata (314 g, 2,26 mol, 1,50 ekviv.) u DMF (4,5 L) je mešana tokom noći na 80°C. Reakcija je ohlađena na st i zatim je prekinuta dodavanjem 5 L vode/leda. Talog je prikupljen filtriranjem i osušen je vazduhom da bi se dobilo 252 g (62%) terc.butil 4-(2-etoksi-2-oksoetiliden)-piperidin-1-karboksilata u obliku bele čvrste materije. TLC: etil acetat/petrol etar = 1:2, Rf= 0,6.
[0359]Korak 2. 6- terc. butil 1- etil 6- azaspiror2, 51oktan- 1, 6- dikarboksilat. Rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (618 g, 2,81 mol, 3,00 ekviv.) i t-BuOK (315 g, 2,81 mol, 3,00 ekviv.) u DMSO (5 L)je mešan na st tokom 1 h. Zatim je u nekoliko šarži dodat terc.butil 4-(2-etoksi-2-okso-etiliden)piperidin-1-karboksilat (252 g, 935,63 mmol, 1,00 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na st tokom noći i zatim je ugašena dodavanjem 10 L zasićenog rastvora NH4CI. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 3x3 L etil acetata. Organski sjedinjeni slojevi su isprani sa 2x1,5 L slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1/10) da bi se dobilo 147 g 6-terc.butil 1-etil 6-azaspiro[2,5]oktan-1,6-dikarboksilata u obliku žutog ulja. TLC: etil acetat/petrol etar = 1:2, Rf= 0,5.
[0360]Korak 3. 6-[( terc. butoksi) karbonil1- 6- azaspiro[ 2, 51oktan- 1- karboksilne kiseline. U mešani rastvor 6-terc.butil 1-etil 6-azaspiro[2,5]oktan-1,6-dikarboksilata (147 g, 1,00 ekviv.) u etanolu (1 L) na 0°Cje ukapavanjem dodat rastvor natrijum hidroksida (104 g, 2,60 mol, 5,00 ekviv.) u vodi (200 mL). Dobijeni rastvor je mešan na st tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se odstranio višak etanola. Dodata je voda (2L) i smeša je isprana sa 3x500 mL etil acetata. Vodeni sloj je prikupljen i pH rastvora je podešen na 5-6 pomoću 1M HCI. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 4x600 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 129 g sirove 6-[(terc.butoksi)karbonil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije. TLC: DCM/MeOH = 5:1, Rf= 0,1.
Korak 4. terc. butil ( 1S)- 1- rr( 1S)- 1- feniletillkarbamoll- 6- azaspiror2, 5loktan- 6- karboksilat
[0361]
[0362]U mešani rastvor 6-[(terc.butoksi)karbonil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-karboksilne kiseline (129 g, 505,27 mmol, 1,00 ekviv.), DIPEA (196 g, 1,52 mol, 6,02 ekviv.) i (S)-(-)-1-feniletanamina (87 g, 717,94 mmol, 1,10 ekviv.) u DMF (2 L) na 0°Cje dodat 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (231 g, 607,89 mmol, 1,20 ekviv.) u nekoliko šarži. Dobijeni rastvor je mešan na st tokom noći i zatim je prekinuta dodavanjem 4,5 L vode/leda. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 3x2 L etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa 2x800 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1/4) da bi se dobilo 83,15 g (46%) terc.butil 1-[[(1S)-1-feniletil]karbamoil]-6-azaspiro-[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku smeše dijastereomera u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT.,= 4,63 min, RT2= 4,73 min,mlz =359,1 [M+H]<+>. Dobijena smeša dijastereomera je izdvojena pomoću hiralne superkritične tečne hromatografije (Kolona: 3 x 25 cm, 5 um Chiralpak AD; Mobilna faza A: C02; Mobilna faza B: 0,1 % NH40H u MeOH; Izokratski uslovi: 87:13 A:B; Protok: 200 g/min; UV: 220 nm; Potisni pritisak: 100 bar; Temperatura kolone: 40°C). Prvi eluirani dijastereomer je korišćen dalje u sledećem koraku.
[0363]Korak 5. ( 1 S)- N- r( 1 S)- 1 - feniletill- 6- azaspiror2, 5loktan- 1 - karboksamid. Gasoviti hlorovodonik je barbotiran u rastvor terc.butil (1S)-1-[[(1S)-1-feniletil]-karbamoil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (20 g, 55,79 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (200 mL) na 0°C tokom 30 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na st i zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa 100 mL H20 i pH rastvor je podešen na 12 pomoću 2N rastvora natrijum hidroksida. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 3x100 mL DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom da bi se dobilo 15 g (1S)-N-[(1S)-1-feniletil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-karboksamida u obliku svetio žute čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT = 1,03 min,mlz =259,0 [M+H]<+>.
[0364]Korak 6. terc. butil( 1S)- 1-( rr( 1S)- 1- feniletil1amino1metil)- 6- azaspiror2, 51oktan- 6- karboksilat. U mešani rastvor (1S)-N-[(1S)-1-feniletil]-6-azaspiro[2,5]oktan-1-karboksamida (8 g, 30,96 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (800 mL) održavan pod azotom na st je ukapavanjem dodato 1 M rastvora borana u THF (100 mL, 100 mmol, 3,3 ekviv.). Dobijeni rastvorje refluksovan tokom noći. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, a zatim je u ostatak dodata voda (50 mL). pH rastvora je podešen na 1 pomoću 5%> HCI (5%>). Dobijeni rastvorje mešan pod refluksom tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na st i pH rastvora je podešen na 12 pomoću 10% rastvora natrijum hidroksida. Rastvorje ohlađen na 0°C, a zatim je ukapavanjem uz mešanje dodat rastvor di-terc.butil dikarbonata (6,7 g, 30,70 mmol, 0,68 ekviv.) u 20 mL THF. Reakciona smeša je mešana tokom noći na st. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 2x200 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:3) da bi se dobilo 2,9 g (19%) terc.butil (1S)-1-([[(1S)-1-feniletil]amino]metil)-6-aza-spiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku svetio smeđeg ulja. TLC: DCM:MeOH=10:1, Rf= 0,3. r03651Korak 7. terc. butil( 1S)- 1-( aminometil)- 6- azaspiro[ 2, 51oktan- 6- karboksilat. Smeša terc.butil (1S)-1-([[(1S)-1-feniletil]amino]metil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (700 mg, 2,03 mmol, 1,00 ekviv.) i Pd(OH)2(100 mg) u MeOH (30 mL) je mešana pod H2pod 5 atmosfera u 50-mL reaktoru pod pritiskom tokom noći na st. Katalizator je isfiltriran. Filtratje koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 400 mg (82%>) terc.butil (1S)-1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku svetio žutog ulja. LC/MS (Metod F, ESI): RT = 1,25 min,mlz =241,0 [M+H]<+>.
[0366]Korak 8, terc. butil ( 1S)- 1- rr( riH. 2H. 3H- pirolor3. 4- clpiridin- 2- il1karboninamino1- metill- 6-azaspiror2, 51oktan- 6- karboksilat. Rastvor terc.butil (1S)-1-(aminometil)-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (5 g, 20,80 mmol, 1,00 ekviv.), 4-nitrofenil hloroformata (4,4 g, 21,83 mmol, 1,05 ekviv.) i DIPEA (10 mL) u THF (200 mL) je mešan tokom noći na st. Zatim je dodat 1 H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin dihidrohlorid (4,4 g, 22,79 mmol, 9,24 ekviv.) i reakciona smeša je mešana tokom noći na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobilo 2,3 g terc.butil (1S)-1-[[([1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]karbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku svetio žute čvrste materije. TLC: DCM:MeOH =10:1, Rf= 0,4.
[0367] Korak 9. N-[(1S)-6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid
hidrohlorid. Rastvor terc.butil (1S)-1-[[([1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]-piridin-2-il]karbonil) amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata (2,3 g, 5,95 mmol, 1,00 ekviv.) u zasićenom hlorovodoniku u rastvoru MeOH (100 mL)je mešan na st tokom 2 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 1,7 g sirovog N-[(1S)-6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-karboksamid hidrohlorida u obliku smeđe čvrste materije.
[0368]Korak 10. 3- metiloksetan- 3- il 4- nitrofenil karbonat. U mešani rastvor oksetan-3-ona (9 g, 124,89 mmol, 1,00 ekviv.) u THF (200 mL) održavan pod azotom na -50°C je ukapavanjem dodat 1,6M rastvor metillitijuma u etru (150 mL, 240 mmol, 1,9 ekviv.). Reakciona smeša je zagrejana do 0°C i mešana je još 2 h. Zatim je ukapavanjem na 0°C dodat rastvor 4-nitrofenil hloroformata (26 g, 128,99 mmol, 1,03 ekviv.) u THF (100 mL). Dobijeni rastvorje mešan tokom dalja 2 h na st, pošto je dodavanje bilo završeno. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 200 mL vode. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću 2x200 mL etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani su pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa etil acetatom/petrol etrom (1:5) da bi se dobilo 4,5 g (14%) 3-metiloksetan-3-il 4-nitrofenil karbonata u obliku bele čvrste materije. TLC: petrol etar:etil acetat = 2:1, Rf= 0,6,
[0369]Korak 11. Rastvor N-[(1S)-6-azaspiro[2,5]oktan-1-ilmetil]-1 H,2H,3H-pirolo[3,4-c]-piridin-2-karboksamid hidrohlorida (1,7 g, 5,27 mmol, 1,00 ekviv.), 3-metiloksetan-3-il 4-nitrofenil karbonata (1,7 g, 6,71 mmol, 1,27 ekviv.) i DIPEA (2 mL) u etanolu (50 mL) je mešan tokom noći na st. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 150 mL DCM i zatim je ispran sa 100 mL H20. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom eluiranoj sa DCM/MeOH (20/1) da bi se dobilo 1,43 g (68%) 3-metiloksetan-3-il (1S)-1-[[([1H,2H,3H-pirolo[3,4-c]piridin-2-il]-karbonil)amino]metil]-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksilata u obliku bele čvrste materije. LC/MS (Metod I, ESI): RT= 1,24 min,mlz= 401,1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm) :5 8,56 (s, 1H), 8,47 (d,J =5,1Hz, 1H), 7,39 (d,J =5,1 Hz, 2H), 6,42 (t,J=5,2 Hz,1H), 4,63-4,59 (m, 6H), 4,38 (d,J=7,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,12 (t, J = 6,0 Hz,2H), 1,62 (s, 3H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,37-1,34 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 1H), 1,01-0,96 (m, 1H), 0,54-0,48 (m, 1H), 0,27-0,21 (m, 1H).
[0370]Dodatni primeri jedinjenja su dobijeni korišćenjem postupaka analognih onima koji su gore opisani. Posebni primeri jedinjenja su bili dobijeni korišćenjem metoda analognih onima za naznačene brojeve primera navedenih u nastavku:
[0371]Dodatni primeri su bili dobijeni korišćenjem metoda koji su analogni onima koji su opisani gore.
Analitička karakterizacija:
[0372]Svako od jedinjenja iz specifičnih primera koje je ovde opisano je bilo dobijeno korišćenjem metoda koji su analogni onima koji su opisani gore i bili su analizirani pomoću LC/MS. Podaci za svako jedinjenje, zajedno sa LC/MS metodom upotrebljenim za generisanje podataka, su navedeni u Tabeli 1 (NO = nije određeno).
[0373]Podrazumeva se da stručnjak iz odgovarajuće oblasti može da dobije jedinjenja prema predmetnom pronalasku korišćenjem metoda koji su poznati u odgovarajućoj oblasti zajedno sa opštim metodama sinteze koje su ovde opisane.
Test 1: Test biohemijske inhibicije
[0374]Prečišćavanje NAMPT proteina. Rekombinantni sa His-obeleženi NAMPT je bio proizveden uE. coli ćelijama,pa je prečišćen preko Ni kolone, a zatim je dalje prečišćen pomoću kolone za gel hromatografiju firme XTAL Biostructures.
[0375]NAMPT enzimska reakcija. NAMPT enzimske reakcije su bile izvedene u Puferu A (50 mM Hepes pH 7,5, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, i 1 mM THP) u pločama sa 96 bunarčića sa dnom u obliku slova V. Titracije jedinjenja su bile izvedene u posebnoj ploči za razređivanje serijskim razređivanjem jedinjenja u DMSO da bi se napravila 100X zaliha. Pufer A (89 pL), koji je sadržao 33 nM NAMPT proteina, je dodat u 1 uL 100X jedinjenja u ploči koja je sadržala kontrole (npr. DMSO ili ništa). Jedinjenje i enzimska smeša su bili inkubirani tokom 15 min na sobnoj temperaturi, a onda je bilo dodato 10 uL 10X supstrata i ko-faktora u Puferu A testiranom bunarčiću da bi se dobila finalna koncentracija od 1 pM NAM, 100 pM 5-fosfo-d-riboza 1-difosfata (PRPP), i 2,5 mM adenozin 5'-trifosfata (ATP). Ostavljeno je da se reakcija nastavi tokom 30 min na sobnoj temperaturi, a onda je bila ugašena dodavanjem 11 pL rastvora mravlje kiseline i L-cistationina da bi se dobila finalna koncentracija od 1% mravlje kiseline i 10 pM L-cistationina. Pozadina i jačina signala su bili određeni dodavanjem (ili bez dodavanja) serijskog razređivanja NMN u prethodno ugašenu smešu enzima i kofaktora.
[0376]Kvantifikacija NMN. Test baziran na masenoj spektrometriji je bio upotrebljen za merenje proizvoda reakcije NAMPT, B-nikotinamid mononukleotida (NMN), i interne kontrole (L-cistationin). NMN i L-cistationin su bili detektovani korišćenjem usluga firme Biocius Lifesciences sa RapidFire sistemom. Ukraftko, NMN i L-cistationin su bili vezani za patronu sa grafitnim ugljenikom u 0,1 % mravlje kiseline, pa su eluirani u 30% acetonitrilnom puferu, i injektirani su u Sciex 4000 maseni spektrometar. Komponente uzorka su bile jonizovane sa elektrosprej jonizacijom, a bili su detektovani pozitivni joni. Mase Q1 (roditeljskog jona) i Q3 (fragmenta jona) NMN su bile 334,2 i 123,2, respektivno. Q1 i Q3 za L-cistationin su bili 223,1 i 134,1, respektivno. Fragmenti su kvantifikovani i analizirani su sledećim metodom.
[0377]Određivanje IC^n vrednosti. Prvo je bio normalizovan signal NMN prema signalu L-cistationina deljenjem NMN signala sa signalom L-cistationina za svaki bunarčić. Signali iz pozadinskih bunarčića su bili uprosečeni i oduzeti su od testiranih ploča. Ćelije tretirane jedinjenjem su onda bile testirane u pogledu procentualne inhibicije korišćenjem ove formule:
pri čemu x označava prosečni signal bunarčića tretiranih jedinjenjem i y označava prosečni signal bunarčića tretiranih sa DMSO.
[0378]IC50vrednosti su onda bile određene korišćenjem sledeće formule:
pri čemu X označava jedinjenje koncentracije 1, Y označava jedinjenje koncentracije 2, XX označava % inhibicije za jedinjenje koncentracije 1 (X), i YY označava %> inhibicije za jedinjenje koncentracije 2 (Y).
[0379]Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju IC50vrednosti koje su prvenstveno ispod 1 pM, još poželjnije ispod 0,1 pM, i najpoželjnije ispod 0,01 pM. Rezultati za jedinjenja testirana u ovom testu su dati dole u Tabeli 2.
Test 2: Test proliferacije ćelijain - vitro
[0380]Metod testiranja. A2780 ćelije su bile zasejane u ploče sa 96 bunarčića sa 1 x 103 ćelija/bunarčiću u 180 pL medijuma za kultivaciju (10% FBS, 1% Pen/Strep Amphotecricin B, RPMI-1640) sa i bez dodatka NMN ili nikotinamida (NAM). Posle inkubacije preko noći na 37 °C i 5% C02, titracije jedinjenja su bile izvedene u posebnoj ploči za razređivanje serijskim razređivanjem jedinjenja u DMSO da bi se napravila 1000X zaliha. Jedinjenja su onda bila dalje razređena do 10X finalne koncentracije u medijumu za kultivaciju, posle čega je 20 pL svakog razređivanja bilo dodato zasejanim ćelijama sa kontrolama
(npr. DMSO i ništa) da bi se dobila finalna zapremina od 200 pL. Finalna koncentracija DMSO u svakom bunarčiću je bila 0,1%). Ploče su onda bile inkubirane tokom 72 sata na 37 °C u 5%> C02inkubatoru. Broj vijabilnih ćelija je onda bio određen pomoću sulforodaminskog B (SRB) testa. Ćelije su bile fiksirane na 4
°C tokom 1 sata uz dodatak 50 uL 30% trihlorosirćetne kiseline (TCA) da bi se dobila finalna koncentracija od 6 %> TCA. Ploče su bile isprane četiri puta sa H20 i onda je ostavljeno da se suše najmanje 1 sat, posle čega je 100 pL 4% SRB u 1%> rastvoru sirćetne kiseline dodato svakom bunarčiću, pa su inkubirani na sobnoj temperaturi tokom najmanje 30 min. Ploče su onda bile ispirane tri puta sa 1%> sirćetnom kiselinom, pa su osušene i tretirane sa 100 pL 10mM Tris-Base rastvora. Ploče su onda bile očitane u čitaču za mikroploče za apsorbancu od 570 nm. Pozadina je bila generisana na posebnoj ploči samo sa medijumom.
[0381]Određivanje IC^n vrednosti. Prvo su bili uprosečeni signali iz pozadine ploča, a onda je pozadina bila oduzeta od testiranih ploča. Ćelije tretirane jedinjenjem su onda bile testirane u pogledu % inhibicije korišćenjem sledeće formule:
pri čemu x označava prosečni signal ćelija tretiranih jedinjenjem, a y označava prosečni signal ćelija tretiranih sa DMSO.
[0382]IC50vrednosti su onda bile određene korišćenjem sledeće formule:
pri čemu X označava jedinjenje koncentracije 1, Y označava jedinjenje koncentracije 2, XX označava % inhibicije za jedinjenje koncentracije 1 (X), i YY označava % inhibicije za jedinjenje koncentracije 2 (Y).
[0383]Specifičnost citotoksičnosti. Inhibicija NAMPT bi trebala da bude preokrenuta dodavanjem NAM ili NMN. Specifičnost jedinjenja je bila određena pomoću testa vijabilnosti ćelija u prisustvu jedinjenja i NAM ili NMN. Procentualne inhibicije su bile određene gore datim metodom.
[0384]Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju IC50vrednosti koje su prvenstveno ispod 1 pM, još poželjnije ispod 0,1 pM, i najpoželjnije ispod 0,01 pM. Najpoželjnija jedinjenja prema ovom pronalasku su jedinjenja koja imaju IC50vrednosti u enzimskom testu i testu proliferacije ćelija koje su obe ispod 1 pM, još poželjnije su obe vrednosti ispod 0,1 pM, i najpoželjnije su obe vrednosti ispod 0,01 pM. Rezultati za jedinjenja koja su testirana u ovom testu su dati u Tabeli 2 (NT = nije testirano).
[0385]Mada je predmetni pronalazak bio opisan na osnovu specifičnih primera izvođenja koji su gore opisani, stručnjacima iz odgovarajuće oblasti će biti očigledne mnoge njegove varijante, modifikacije i druge varijacije. Sve takve varijante, modifikacije i varijacije treba da budu obuhvaćene u okviru predmetnog pronalaska.

Claims (15)

1.Jedinjenje Formule I: pri čemu: Rje (a) 8-, 9-, ili 10-člani biciklični heteroaril koji sadrži jedan heteroatom izabran između N, S, i O, i jedan, dva, ili tri dodatna N atoma, pri čemu je pomenuti biciklični heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, halo, cijano, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, i alkoksi, i pri čemu je jedan ili više N atoma pomenutog bicikličnog heteroarila opciono N-oksid; ili (b) peto ili šesto-člani azotom-vezani heterocikloalkil prsten kondenzovan sa fenilom ili monocikličnim peto ili šesto-članim heteroarilom, pri čemu je pomenuti fenil ili heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, halo, cijano, haloalkil, hidroksi, hidroksialkil, i alkoksi; i R<1>je H, -(C^alkilenV^CCOR3, -(C^alkilen^COzR3, -(C.,^alkilen)o-iS(0)R<a>, -(C^alkilenViS02R<a>, -C(0)NH(R<a>),-C(0)N(R<a>)2, ili -C(0)C(0)NH(R<a>); pri čemu je svaki R<a>nezavisno (1) alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više R<m>supstituenata, pri čemu je svakiRm nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, - NR<b>R<c>, alkoksi, cijano, halo, -C(0)alkil, -C02alkil, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, fenoksi, i -O-alkil-OH; pri čemu Rb je H ili alkil; R<c>je H, alkil, alkoksialkil, haloalkil, -C(0)alkil, -C02alkil, -S02alkil, -C(0)NH2, ili C(0)H; i svaka aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil grupa unutar R<m>je nesupstituisana ili je supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, haloalkila, hidroksi, -NR<b>R<c>, alkoksi, haloalkoksi, cijano, halo, okso, - C(0)alkila, -C02alkila, -C(0)-heterocikloalkila, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkila, -S02alkila, -S02-haloalkila, - S02NR<b>R<c>, arila, heteroarila, cikloalkila, i heterocikloalkila; pri čemu je svaki alkil ili alkoksi nesupstituisan ili je supstituisan sa -NR<b>R<c>, heterocikloalkilom, heteroarilom, ili -C(0)alkilom; i svaki aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je nesupstituisan ili je supstituisan sa alkilom, halo, ili -C(0)alkilom; (2) fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, haloalkil, hidroksi, - NR<b>R<c>, alkoksi, haloalkoksi, cijano, halo, okso,-C(0)alkil, -C02alkil, -C(O)-heterocikloalkil, -CONR<b>R<c>, -S(0)alkil, -S02alkil, -S02-haloalkil, -S02NR<b>R<c>, aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil; pri čemu je svaki alkil ili alkoksi nesupstituisan ili je supstituisan sa -NR<b>R<c>, heterocikloalkilom, heteroarilom, ili -C(0)alkilom; i svaki aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je nesupstituisan ili je supstituisan sa alkilom, halo, ili -C(0)alkilom; ili (3) -Nk<x>R<y>, gde R<x>je H ili alkil; i R<y>je H, alkil, alkoksialkil, haloalkil, -C(0)alkil, -C02alkil, ili -S02alkil; R2 i R<3>su svaki nezavisno H ili deuterijum; i nje 1 ili 2; ili njegov stereoizomer, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja ili stereoizomera.
2.Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Rje 8- ili 9- člani heteroaril, nesupstituisan ili supstituisan kao što je opisano u zahtevu 1,
3.Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je R: a svaki je nesupstituisan ili je supstituisan kao što je navedeno u zahtevu 1.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R peto ili šesto-člani azotom-vezani heterocikloalkil prsten kondenzovan sa nesupstituisanim ili supstituisanim fenilom ili monocikličnim heteroarilom, prema zahtevu 1.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je H, -C(0)R<a>, -C02R<a>, -S(0)R<a>, ili -S02R<a.>
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je R<a>metil, etil, propil, izopropil, terc. butil, izobutil, izopentil, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazoil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, izoindolinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil, svaki nesupstituisan ili supstituisan.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je R<a>fenil, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, okso, metil, -CONH2, acetil, -S02metil, -C(0)-izopropil, piridazinil, triazolil, dimetilaminometil, cijano, metil-triazolil-metoksi, trifluorometoksi, pirolidinilmetil, acetilamino, tetrazolilmetil, metil-tetrazolilmetil, metil-imidazolil-metil, -NHS02metil, 1,1-dioksotiomorfolinil, 4-metil-piperazinilmetil, -NHCONH2, -S02CF3, morfolinilmetil, imidazolil, -S02NH2, metilpiperidinil, metilpiperazinil, -C(0)(4-metil-piperazinil), morfolinil, trifluorometil, ciklopropil, etil, izoksazolil, tetrazolil, izopropil, fenil, fluorofenil, terc. butil, benzil, N-metilpirolidinil, N-acetil-pirolidinil, izobutil, propil, metilpirazolil, trifluoroetil, pirimidinil, okso, acetil, cijano, -C02-terc. butil, i amino.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je R<a>alkil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine fluoro, terc. butoksi, - C(0)NMe2, - NHCHO, metoksi, fenoksi, cijano, acetil, hidroksi, -OCH2C(CH3)=OH,-NH(acetil), i -N(Me)(acetil).
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je -S02R<a>, gde je R<a>metil, etil, fenil, benzil, ili 2,2-dimetilpropil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je -C(0)NHR<a>, pri čemu je R<a>metil, etil, propil, izopropil, tertobutil, cikloheksil, -CH2-cikloheksil, oksetanil, ili metiloksetanil, ili je Ra fenil ili benzil grupa, svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano, metil, fluoro, metoksi, i hloro.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: i njihovih stereoizomera, i farmaceutski prihvatljivih soli takvih jedinjenja i stereoizomera.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema zahtevu 1; i (b) farmaceutski prihvatljivi nosač.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, koja sadrži spašavajući agens izabran iz grupe koju čine nikotinamid, nikotinska kiselina, i nikotinamid mononukleotid (NMN), ili terapeutski efektivnu količinu jednog ili više dodatnih adjunktivnih aktivnih agenasa, pri čemu su pomenuti jedan ili više dodatnih adjunktivnih aktivnih agenasa izabrani iz grupe koju čine sledeći: citotoksični agens, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra<®>), R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa<®>, Tarceva<®>, C225, GLEEVEC<®>, intron<®>, Peg-lntron<®>, kombinacije aromataza, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, uracil slačica, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, fludarabin fosfat, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN<®>), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin™, deoksicoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, tenipozid 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrol acetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteron acetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamizol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, herceptin, beksar, velkad, zevalin, trisenoks, kseloda, vinorelbin, porfimer, erbituks, lipozomal, tiotep, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, kampat, leukovorin, i deksametazon, bikalutamid, hlorambucil, megestrol, valrubicin, i NIASPAN<®>.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju subjekta koji boluje ili mu je dijagnostikovana bolest ili medicinsko stanje posredovano sa NAMPT aktivnosti, kao što su čvrsti i tečni tumori, rak ne-malih ćelija pluća, leukemija, limfom, rak jajnika, gliom, rak dojke, rak materice, rak debelog creva, rak grlića materice, rak pluća, rak prostate, rak kože, rino-gastrične tumori, kolorektalni rak, rak CNS, rak mokraćne bešike, rak pankreasa i Hodžkinovu bolest, reumatoidni artritis, dijabetes, ateroskleroza, sepsa, starenje ili zapaljenje.
15. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 14, pri čemu jedinjenje za primenu dalje sadrži spašavajući agens izabran iz grupe koju čine nikotinamid, nikotinska kiselina, i nikotinamid mononukleotid (NMN), ili najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: citotoksični agens, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra<®>), R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa<®>, Tarceva<®>, C225, GLEEVEC<®>, intron<®>, Peg-lntron<®>, kombinacije aromataza, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, uracil slačica, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, fludarabin fosfat, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN<®>), pentostatin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin™, deoksicoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, tenipozid 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrol acetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteron acetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamizol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, herceptin, beksar, velkad, zevalin, trisenoks, kseloda, vinorelbin, porfimer, erbituks, lipozomal, tiotep, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, kampat, leukovorin, deksametazon, bikalutamid, hlorambucil, megestrol, valrubicin, vinblastin, i NIASPAN<®>.
RS20170274A 2012-03-02 2013-03-01 Amido spirociklični amidni i sulfonamidni derivati RS55807B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261606291P 2012-03-02 2012-03-02
PCT/CN2013/000216 WO2013127269A1 (en) 2012-03-02 2013-03-01 Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
EP13755811.0A EP2820008B1 (en) 2012-03-02 2013-03-01 Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55807B1 true RS55807B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=49081603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170274A RS55807B1 (sr) 2012-03-02 2013-03-01 Amido spirociklični amidni i sulfonamidni derivati

Country Status (19)

Country Link
US (4) US9822129B2 (sr)
EP (1) EP2820008B1 (sr)
JP (1) JP6404717B2 (sr)
CN (1) CN104520290B (sr)
AU (2) AU2013225533B2 (sr)
CA (1) CA2865525C (sr)
CY (1) CY1118869T1 (sr)
DK (1) DK2820008T3 (sr)
ES (1) ES2620668T3 (sr)
HR (1) HRP20170411T1 (sr)
HU (1) HUE032035T2 (sr)
LT (1) LT2820008T (sr)
PL (1) PL2820008T4 (sr)
PT (1) PT2820008T (sr)
RS (1) RS55807B1 (sr)
SG (1) SG11201405056UA (sr)
SI (1) SI2820008T1 (sr)
SM (1) SMT201700290T1 (sr)
WO (1) WO2013127269A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103270023B (zh) 2010-09-03 2016-11-02 福马Tm有限责任公司 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt 抑制剂的4-{[(吡啶-3-基-甲基)氨基羰基]氨基}苯-砜衍生物
EP2611804A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Forma TM, LLC. Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
MX347459B (es) * 2011-05-09 2017-04-26 Forma Tm Llc Nuevos compuestos y composiciones para la inhibición de nampt.
US9822129B2 (en) 2012-03-02 2017-11-21 Genentech, Inc. Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
SG11201405054PA (en) 2012-03-02 2014-09-26 Genentech Inc Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivatives
CN106279143A (zh) * 2015-05-11 2017-01-04 天津国际生物医药联合研究院 噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用
BR112017028318B1 (pt) * 2015-07-02 2024-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação,produto que o contém, composição farmacêutica e combinação
JP6949002B6 (ja) 2015-08-05 2021-11-17 メトロ インターナショナル バイオテック，エルエルシー ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体及びそれらの使用
GB2542881B (en) 2015-10-02 2020-01-01 Carr Andrew Crystal forms of ß-nicotinamide mononucleotide
EP3340988B1 (en) 2015-11-12 2025-04-09 Afasci, Inc. Ion channel inhibitory compounds, pharmaceutical formulations and uses
BR112018076126A2 (pt) 2016-06-16 2019-03-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company compostos heterocíclicos como antibacterianos
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
EP4417262A3 (en) 2017-03-01 2024-11-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination therapy
CN107163043A (zh) * 2017-06-16 2017-09-15 上海毕得医药科技有限公司 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法
AU2018300980A1 (en) 2017-07-12 2020-01-02 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
AU2018352828A1 (en) 2017-10-17 2020-04-23 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
IL273924B2 (en) 2017-10-20 2024-07-01 Univ Vanderbilt Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2019126559A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US11180521B2 (en) 2018-01-30 2021-11-23 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide riboside analogs, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
CN109369576B (zh) * 2018-09-19 2020-11-27 上海凌凯医药科技有限公司 一种合成3-甲基氧杂环丁烷-3-(4-硝基苯基)碳酸酯的方法
EP3636637A1 (en) * 2018-10-10 2020-04-15 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting fatty acid synthase (fasn)
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10618927B1 (en) 2019-03-22 2020-04-14 Metro International Biotech, Llc Compositions and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
US11939348B2 (en) 2019-03-22 2024-03-26 Metro International Biotech, Llc Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide
DK4031547T3 (da) 2019-09-18 2024-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Plasmakallikreininhibitorer og anvendelser deraf
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
IL297914A (en) * 2020-05-06 2023-01-01 Cytokinetics Inc Nampet Modulators
TWI904281B (zh) * 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
WO2022251491A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Metro International Biotech, Llc Crystalline solids of nicotinic acid mononucleotide and esters thereof and methods of making and use
CN117658900B (zh) * 2022-08-30 2025-11-21 南京药石科技股份有限公司 一种四氢萘啶类化合物的制备方法及其中间体

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
WO2004092169A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
JP5256042B2 (ja) * 2005-11-22 2013-08-07 インサイト・コーポレイション 癌の処置のための併用療法
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
US20100113465A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Pfizer Inc. 7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxamide compounds
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945531A1 (fr) 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103270023B (zh) 2010-09-03 2016-11-02 福马Tm有限责任公司 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt 抑制剂的4-{[(吡啶-3-基-甲基)氨基羰基]氨基}苯-砜衍生物
EP2611804A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Forma TM, LLC. Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
AR082886A1 (es) 2010-09-03 2013-01-16 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen
RU2616612C2 (ru) 2011-05-04 2017-04-18 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
MX347459B (es) 2011-05-09 2017-04-26 Forma Tm Llc Nuevos compuestos y composiciones para la inhibición de nampt.
WO2013127268A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech,Inc. Amido-benzyl sulfone and sulfonamide derivatives
WO2013130943A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Alkyl-and di-substituted amido-benzyl sulfonamide derivatives
JP2015508785A (ja) 2012-03-02 2015-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリジニル及びピリミジニルスルホキシド及びスルホン誘導体
US9822129B2 (en) 2012-03-02 2017-11-21 Genentech, Inc. Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
WO2013130935A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Amido-benzyl sulfoxide derivatives
SG11201405054PA (en) 2012-03-02 2014-09-26 Genentech Inc Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013225533A1 (en) 2014-09-25
PT2820008T (pt) 2017-05-05
US10730889B2 (en) 2020-08-04
WO2013127269A1 (en) 2013-09-06
PL2820008T3 (pl) 2018-04-30
SG11201405056UA (en) 2014-09-26
SI2820008T1 (sl) 2017-06-30
ES2620668T3 (es) 2017-06-29
EP2820008A1 (en) 2015-01-07
AU2017254876A1 (en) 2017-11-23
HUE032035T2 (en) 2017-08-28
US20180339998A1 (en) 2018-11-29
JP2015508786A (ja) 2015-03-23
PL2820008T4 (pl) 2018-04-30
US20160002266A1 (en) 2016-01-07
LT2820008T (lt) 2017-06-12
CA2865525A1 (en) 2013-09-06
AU2013225533A8 (en) 2014-10-16
AU2013225533B2 (en) 2017-08-03
JP6404717B2 (ja) 2018-10-17
US9822129B2 (en) 2017-11-21
CY1118869T1 (el) 2018-01-10
DK2820008T3 (en) 2017-03-27
US11485745B2 (en) 2022-11-01
CN104520290B (zh) 2020-10-09
US20210171545A1 (en) 2021-06-10
EP2820008A4 (en) 2015-08-26
EP2820008B1 (en) 2016-12-14
US20170216262A1 (en) 2017-08-03
HRP20170411T1 (hr) 2017-06-16
SMT201700290T1 (it) 2017-07-18
CA2865525C (en) 2019-05-21
CN104520290A (zh) 2015-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11485745B2 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
US11547701B2 (en) Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
EP2820017B1 (en) Pyridinyl and pyrimidinyl sulfoxide and sulfone derivatives
US10696692B2 (en) Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivates
WO2013130943A1 (en) Alkyl-and di-substituted amido-benzyl sulfonamide derivatives
AU2011367809A1 (en) Piperidine derivatives and compositions for the inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)
WO2013130935A1 (en) Amido-benzyl sulfoxide derivatives