RS55812B1 - Metilfenidatni prolekovi, procesi za njihovo dobijanje i njihova primena - Google Patents

Metilfenidatni prolekovi, procesi za njihovo dobijanje i njihova primena

Info

Publication number
RS55812B1
RS55812B1 RS20170338A RSP20170338A RS55812B1 RS 55812 B1 RS55812 B1 RS 55812B1 RS 20170338 A RS20170338 A RS 20170338A RS P20170338 A RSP20170338 A RS P20170338A RS 55812 B1 RS55812 B1 RS 55812B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methylphenidate
acid
mmol
conjugate
mph
Prior art date
Application number
RS20170338A
Other languages
English (en)
Inventor
Sven Guenther
Guochen Chi
Bindu Bera
Travis Mickle
Sanjib Bera
Original Assignee
Kempharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kempharm Inc filed Critical Kempharm Inc
Publication of RS55812B1 publication Critical patent/RS55812B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

METILFENIDATNI PROLEKOVI, PROCESI ZA NJIHOVO DOBIJANJE I
NJIHOVA PRIMENA
Opis pronalaska
STANJE TEHNIKE
[0001]Metilfenidat je psihostimulans koji je derivat amfetamina sa supstituisanim lancem. Slično amfetaminu i kokainu, metilfenidat cilja na centralni nervni sistem, a naročito na dopaminski transporter (DAT) i norepinefrinski transporter (NET). Smatra se da metilfenidat deluje putem povećanja koncentracije dopamina i norepinefrina u sinaptičkom procepu, pošto metilfenidat ima sposobnost vezivanja i za dopaminski transporter (DAT) i za norepinefrinski transporter (NET). Mada je derivat amfetamina, farmakologija metilfenidata i amfetamina se razlikuju, postoje amfetamin supstrat dopaminskog transporta, dok metilfenidat deluje kao blokator dopaminskog transporta. Postoje inhibitor resorpcije norepinefrina i dopamina, metilfenidat zbog toga blokira resorpciju dopamina i norepinefrina (noradrenalina) u presinaptičkim neuronima (i eventualno stimuliše oslobađanje dopamina iz dopaminskih nervnih završetaka u visokim dozama), čime povećava nivoe dopamina i norepinefrina u sinapsi. U nekimin vitro studijama,pokazano je daje metilfenidat potentniji kao inhibitor apsorpcije/resorpcije norepinefrina u poređenju sa dopaminom. Međutim, nekein vivostudije su ukazale daje metilfenidat još potentniji u potenciranju ekstracelularnih koncentracija dopamina nego koncentracija norepinefrina. Za razliku od amfetamina, u naučnoj i/ili kliničkoj istraživačkoj zajednici je sugerisano da izgleda da metilfenidat ne olakšava značajno oslobađanje ova dva monoaminska neurotransmitera u terapeutskim dozama.
[0002]Zna se da postoje četiri izomera metilfenidata: đ-er/'fro-metilfenidat, /-errfro-metilfenidat,d- treo-metilfenidat,/' /-freo-metilfenidat.Prvobitno je metilfenidat bio plasiran kao smeša dva racemata,dll-eritro-metilfenidata i đ//-treo-metilfenidata. Naredna istraživanja su pokazala daje najveća farmakološka aktivnost smeše povezana sa freo-izomerom dobijenim plasiranjem izolovanog freo-metilfenidatnog racemata. Kasnije je naučna zajednica odlučila daje d-treo-izomer najvećim delom odgovoran za stimulatornu aktivnost. Shodno tome, razvijeni su novi proizvodi koji sadrže samo đ-freo-metilfenidat (takođe poznat kao"cMreo-MPH").
[0003]Smatra se da stimulansi, uključujući metilfenidat ("MPH"), pojačavaju aktivnost simpatičkog nervnog sistema i/ili centralnog nervnog sistema (CNS). Stimulansi, kao što su MPH i njegovi različiti oblici i derivati se primenjuju u lečenju niza stanja i poremećaja koji u najvećoj meri obuhvataju, na primer, poremećaj deficita pažnje-hiperaktivnosti (ADHD), poremećaj deficita pažnje (ADD), gojaznost, narkolepsiju, potiskivanje apetita, depresiju, anksioznost i/ili nesanicu. US 2002/0132793 A1 se odnosi na formulaciju jedinjenja metilfenidata, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, soli, solvata, prolekova ili metaboličkog derivata za medicinsku primenu, a naročito za primenu u dovoljnoj količini da poboljša dugotrajnu memoriju kod životinje.
[0004]Metilfenidat je trenutno odobren od strane United States Food and Drug Administration ("FDA") za lečenje poremećaja deficita pažnje - hiperaktivnosti i narkolepsije. Metilfenidat je takođe ispoljio efikanost za neke indikacije za koje nije odobren, a koje obuhvataju depresiju, gojaznost i letargiju. U nekim primerima izvođenja, konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji mogu da se primenjuju za lečenje poremećaja deficita pažnje-hiperaktivnosti i narkolepsije, ili bilo kog stanja koje zahteva
blokiranje norepinefrinskih i/ili dopaminskih transportera.
[0005]Poremećaj deficita pažnje-hiperaktivnosti (ADHD) kod dece se leći stimulansima već niz godina. Međutim, nedavno je došlo do porasta broja propisivanja ADHD terapije kod odrasle populacije, koje je tokom vremena preraslo pedijatrijsko tržište. Mada su trenutno u upotrebi za lečenje ADHD i drugi različiti lekovi, uključujući neke stimulanse i neke lekove koji nisu stimulansi, obično se prepisuje metilfenidat (komercijalno se može nabaviti, na primer, od firme Novartis International AG (locirane u Bazelu, Švajcarska) pod komercijalnim nazivom Ritalin®). Pored toga, tokom testova u školama, nestimulansi su se pokazali manje efikasnim u poboljšanju ponašanja i pažnje kod dece pogođene sa ADHD nego derivati amfetamina.
[0006]Pogoršanje ponašanja (regresija ili "pucanje") je uočeno kod znatnog broja dece sa ADHD, kada medikacija oslabi, a obično popodne ili u ranim večernjim časovima. Simptomi regresije obuhvataju, na primer, iritabilnost, ćudljivost, hiperaktivnost koja je gora nego u nelečenom stanju, tugu, plakanje, i u retkim slučajevima, psihotične epizode. Simptomi se mogu povući brzo ili trajati nekoliko sati. Neki pacijenti mogu iskusiti tako ozbiljnu regresiju/pucanje, da se lečenje mora prekinuti. Efekti regresije/pucanja takođe mogu izazvati pojavu zavisničkog ponašanja time što navode pacijente da uzimaju dodatne doze stimulansa sa namerom da spreče anticipirane negativne ishode regresije/pucanja i neželjena dejstva.
[0007]Za stimulanse, kao što su metilfenidat i amfetamin, je pokazano u konvencionalnoj oblasti da ispoljavaju noradrenergijske i dopaminergijske efekte koji mogu dovesti do kardiovaskularnih događaja koji obuhvataju, na primer, povećanu srčanu frekvenciju, hipertenziju, palpitacije, tahikardiju i, u izolovanim slučajevima, kardiomiopatiju, moždani udar, infarkt miokarda i/ili iznenadnu smrt. Shodno tome, aktuelni raspoloživi stimulansi izlažu pacijente sa prethodno postojećim strukturnim srčanim abnormalnostima ili drugim ozbiljnim srčanim indikacijama još većim zdravstvenim rizicima i često se ne upotrebljavaju ili se upotrebljavaju uz oprez u ovoj populaciji pacijenata.
[0008]Metilfenidat, kao i drugi stimulatori i derivati amfetamina, mogu izazvati zavisnost i mogu dovesti do zloupotrebe supstance. Bilo je izveštaja o oralnoj zloupotrebi, a može doći do euforije zahvaljujući intranazalnoj i intravenskoj administraciji.
[0009]Metilfenidat takođe ima ograničenu rastvorljivost u vodi, a naročito u nekonjugovanom obliku. Svojstva ograničene bioraspoloživosti i ograničene rastvorljivosti u vodi čine formulisanje metilfenidata za oralnu administraciju težom, jer su farmaceutski oblici za administraciju ograničeni. Zato u odgovarajućoj oblasti postoji potreba za oblicima metilfenidata koji su bioraspoloživiji i rastvorljiviji, a koji zadržavaju farmakološku korist kada se daju, a naročito oralnim putem.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010]Aktuelni pronalazači su otkrili da kovalentna konjugacija metilfenidata izvesnim alkoholom, aminom, oksokiselinom, tiolom, ili njihovim derivatima obezbeđuje, na primer, poboljšanu bioraspoloživost i povećanu rastvorljivost u vodi u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. Povećana bioraspoloživost i/ili povećana rastvorljivost u vodi u nekim slučajevima obezbeđuje svojstvo konjugata ili proleka ili kompozicije da se primenjuju u oblicima koji se ne mogu lako koristiti sa nekonjugovanim metilfenidatom. Na primer, povećana rastvorljivost konjugata u vodi u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom obezbeđuje svojstvo konjugata ili proleka da se primenjuju u oralnom tankom filmu ili traci sa kapacitetom nošenja veće doze u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom.
[0011]Prema jednom aspektu, predmetnom tehnologijom je realizovana kompozicija koja sadrži bar jedan konjugat metilfenidata koji ima strukturu:
pri čemu
Xje O;
Y je izabrano iz grupe koja se sastoji od O i N;
L je izabrano iz grupe koja se sastoji od: pri čemu q = 1-6,
G je derivat karboksipiridina koji je vezan preko amidne veze za G<2>, pri čemu je G kovalentno vezan za L preko njegovog tercijarnog azota i pri čemu je G<2>amino kiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od standardne amino kiseline, nestandardne amino kiseline i sintetičke amino kiseline.
[0012]U jednom primeru izvođenja, karboksipiridin je izabran iz grupe koja se sastoji od nikotinske kiseline, izonikotinske kiseline, i pikolinske kiseline. U jednom primeru izvođenja, amino kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, pirolizina, selenocisteina, serina, treonina, triptofana, tirozina i valina. U jednom primeru izvođenja, konjugat je u obliku farmaceutski prihvatljive anjonske, amfoterne, cviterjonske ili katjonske soli ili smeše njegovih soli. U jednom primeru izvođenja, oblik anjonske soli izabran je iz grupe koja se sastoji od acetata, /-aspartata, bezilata, bikarbonata, karbonata, d-kamzilata, /-kamzilata, citrata, edizilata, formata, fumarata, glukonata, hidro-bromida/bromida, hidrohlorida/hlorida, đ-laktata, /-laktata, đ,/-laktata, d,/-malata, /-malata, mezilata, pamoata, fosfata, sukcinata, sulfata, bisulfata, đ-tartrata, /tartrata, đ,/-tartrata, mezo-tartrata, benzoata, gluceptata, đ-glukuronata, hibenzata, izetionata, malonata, metilsulfata, 2-napzilata, nikotinata, nitrata, orotata, stearata, tozilata, tiocijanata, acefilinata, aceturata, aminosalicilata, askorbata, borata, butirata, kamforata, kamfokarbonata, dekanoata, heksanoata, holata, cipionata, dihloroacetata, edentata, etil sulfata, furata, fuzidata, galaktarata, galakturonata, galata, gentizata, glutamata, glutarata, glicerofosfata, heptanoata, hidroksibenzoata, hipurata, fenilpropionata, jodida, ksinafoata, laktobionata, laurata, maleata, mandelata, metansufonata, miristata, napadizilata, oleata, oksalata, palmitata, pikrata, pivalata, propionata, pirofosfata, salicilata, salicilsulfata, sulfosalicilata, tanata, tereftalata, tiosalicilata, tribrofenata, valerata, valproata, adipata, 4-acetamidobenzoata, kamzilata, oktanoata, estolata, ezilata, glikolata, tiocijanata, i undecilenata. U jednom primeru izvođenja, oblik katjonske soli je izabran iz grupe koja se sastoji od natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, aluminijuma, litijuma, holinata, lizinijuma, amonijuma i trometamina. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je u obliku koji obuhvata tabletu, kapsulu, film tabletu, pastilu, lozengu, oralni prašak, rastvor, tanku traku, oralni tanki film (OTF), oralnu traku, rektalni film, transdermalni flaster, sirup, suspenziju, jedi nj enje za inhalaciju ili supozitoriju.U jednom primeru izvođenja, konjugat je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0013]Prema drugom aspektu, predmetnom tehnologijom je realizovana kompozicija prema prvom aspektu za primenu u metodu lečenja pacijenta koji ima bolest, poremećaj ili stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od poremećaja deficita pažnje-hiperaktivnosti, poremećaja deficita pažnje, autističnog spektra poremećaja, autizma, Aspergerovog poremećaja, pervazivnog razvojnog poremećaja, poremećaja spavanja, gojaznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, poremećaja ishrane, sindroma hroničnog zamora, šizofrenije, velikog depresivnog poremećaja, narkolepsije, sindroma posturalne ortostatske tahikardije, letargije, i nervnog napada koji sadrži davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine kompozicije.
[0014]U sledećim primerima izvođenja se veruje da kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji neočekivano ispoljavaju brzinu oslobađanja koja je ekvivalentna slobodnom ili nemodif i kovanom metilfenidatu. U jednom primeru izvođenja se veruje da kompozicija prema aktuelnoj tehnologiji neočekivano ispoljava manju brzinu oslobađanja tokom vremena u poređenju sa nemodifikovanim metilfenidatom.
[0015]U nekim drugim primerima izvođenja se veruje da konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji neočekivano ispoljavaju povećanu apsorpciju kada se daju oralno u poređenju sa nemodifikovanim metilfenidatom. Dodatno se veruje da konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji kao iznenađujuće imaju povećanu bioraspoloživost u poređenju sa nemodifikovanim metilfenidatom.
[0016]U nekim drugim primerima izvođenja se veruje da konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji kao iznenađujuće ispoljavaju manju varijabilnost između pacijenata u pogledu oralnog farmakokinetičkog (PK) profila u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom.
[0017]U nekim drugim primerima izvođenja, konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji se obezbeđuju u dovoljnoj količini da se ostvari povećani AUC u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daje oralno u ekvimolarnim dozama. U još nekim drugim primerima izvođenja, konjugati ili prolekovi se obezbeđuju u dovoljnoj količini da se ostvari neočekivano povećani Cmaxu poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daje oralno u ekvimolarnim dozama.
[0018]U nekim drugim primerima izvođenja, konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji se obezbeđuju u dovoljnoj količini da se ostvare neočekivano povećani Cmax i povećani AUC u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daju oralno u ekvimolarnim dozama.
[0019]U drugom alternativnom primeru izvođenja, konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji obezbeđuju smanjenje neželjenih efekata u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daju u ekvimolarnim dozama, i takođe se smatra da u nekim alternativnim aspektima obezbeđuju smanjeni potencijal za zloupotrebu u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom.
[0020]Osim toga takođe se veruje da konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji neočekivano obezbeđuju količinu dovoljnu za obezbeđivanje produženog Tmaxu poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daju u ekvimolarnim dozama, i/ili za obezbeđivanje ekvivalentnog Tmaxu poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daju u ekvimolarnim dozama.
[0021]U jednom narednom primeru izvođenja se veruje da jedna ili više kompozicija ili konjugata ili prolekova prema aktuelnoj tehnologiji obezbeđuju povećanu rastvorljivost u vodi konjugata ili proleka na bazi metilfenidata u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. U drugom primeru izvođenja se veruje da povećana rastvorljivost u vodi omogućava da se konjugat ili prolek pripremi u određenim farmaceutskim oblicima sa većom koncentracijom, jačinom doze, ili kapacitetom nošenja veće doze nego kod nekonjugovanog metilfenidata. U nekim primerima izvođenja, takvi farmaceutski oblici obuhvataju, na primer, oralne tanke filmove ili trake sa.
[0022]U jednom drugom primeru izvođenja se veruje da administracija jedne ili više kompozicija ili konjugata ili prolekova na bazi metilfenidata obezbeđuje smanjenu varijabilnost između pacijenata u pogledu koncentracije metilfenidata u plazmi, i veruje se da ima poboljšani bezbedonosni profil u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom.
[0023]U narednom primeru izvođenja se smatra da jedna ili više kompozicija proleka ili konjugata na bazi metilfenidata prema aktuelnoj tehnologiji ispoljava smanjenu ili sprečenu farmakološku aktivnost kada se daju parenteralnim putevima, ili smanjenu koncentraciju u plazmi ili krvi od oslobođenog metilfenidata kada se daju intranazalno, intravenozni, intramuskularno, subkutano ili rektalno u poređenju sa slobodnim nekonjugovanim metilfenidatom, kada se daju u ekvimolarnim količinama.
[0024]U jednom drugom primeru izvođenja, kompozicija proleka ili konjugata na bazi metilfenidata ima proširen ili kontrolisan profil oslobađanja, što se meri koncentracijom oslobođenog metilfenidata u plazmi, u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daje oralno u ekvimolarnim dozama. U nekim primerima izvođenja, koncentracija metilfenidata oslobođenog iz konjugata ili proleka u plazmi će se povećavati sporije i tokom dužeg vremenskog perioda posle oralne administracije, što rezultuje kašnjenjem vršne koncentracije oslobođenog metilfenidata u plazmi i dužim trajanjem dejstva u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0025]Fig. 1. Hemijske strukture nekih hidroksibenzoata za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 2. Hemijske strukture nekih heteroarila karboksilne kiseline za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 3. Hemijske strukture nekih fenilacetata za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 4. Hemijske strukture nekih benzilacetata za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 5. Hemijske strukture nekih cinamata za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 6. Hemijske strukture nekih dikarboksilnih kiselina za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 7. Hemijske strukture nekih trikarboksilnih kiselina za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 8. Hemijske strukture nekih neorganskih oksokiselina za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 9. Hemijske strukture nekih derivata neorganskih oksokiselina za primenu u dobijanju konjugata koji su ovde opisani. Fig. 10. Hemijske strukture nekih standardnih amino kiselina za primenu u dobijanju konjugata prema aktuelnoj tehnologiji. Fig. 11. Hemijske strukture nekih nestandardnih amino kiselina za primenu u dobijanju konjugata prema aktuelnoj tehnologiji. Fig. 12. Hemijske strukture nekih sintetičkih amino kiselina za primenu u dobijanju konjugata prema aktuelnoj tehnologiji. Fig. 13. Oralne PK krive za poređenje nikotinat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 14. Oralne PK krive za poređenje fosfat-CH2OCO-MPH konjugata (kombinovani podaci iz tri studije) sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova (kombinovani podaci iz šest studija). Fig. 15. Oralne PK krive za poređenje fosfat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 16. Oralne PK krive za poređenje galat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom (kombinovani podaci iz šest studija) kod pacova. Fig. 17. Oralne PK krive za poređenje galat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 18. Oralne PK krive za poređenje laktat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 19. Oralne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinoil-Asp i MPH-C02CH2-nikotinoil-Val konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 20. Oralne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinoil-Gly-Ala i Val-6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 21. Oralne PK krive za poređenje 6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 22. Oralne PK krive za poređenje MPH-COzCHz-nikotinoil-O'Bu i MPH-C02CH2-nikotinat konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 23. Intranazalne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinoil-O<t>Bu konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 24. Intranazalne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinat konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 25. Oralne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinoil-OEt, MPH-C02CH2-nikotinamida i MPH-C02CH2-piridin konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 26. Intranazalne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinamid konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 27. Intranazalne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-piridin konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 28. Intravenozne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-nikotinamid konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 29. Intravenozne PK krive za poređenje MPH-C02CH2-piridin konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova. Fig. 30. Oralne PK krive za poređenje izonikotinat-CH2OCO-MPH i fosfat-(/>salicilat)-CH2OCO-MPH konjugata sa nekonjugovanim metilfenidatom kod pacova.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0026]Ovde se pri upotrebi izraza "metilfenidat" podrazumeva da on obuhvata bilo koji stereoizomerni oblik metilfenidata (MPH), uključujući četiri stereoizomera:d- eritro- metilfenidat, l- eritro- metilfenidat, d-treo-metilfenidat il- treo-metilfenidat i njihove soli i derivate. Metilfenidat se upotrebljava umesto metil f en i I (pi perid i n-2-i I )acetata i obratno. Izraz "metilfenidat" obuhvata sve oblike soli. Metilfenidat je takođe poznat pod svojim komercijalnim nazivima Ritalin®, Ritalin® SR, Metilin®, Metilin® ER (svi se mogu komercijalno nabaviti od firme Novartis International AG, Bazel, Švajcarska). Metilfenidat koji se upotrebljava u aktuelnoj tehnologiji može biti bilo koji stereoizomer metilfenidata, uključujući, ali bez ograničavanja na d-er/fro-metilfenidat, /-errfro-metilfenidat, đ-freo-metilfenidat il- treo- metilfenidat.U nekim primerima izvođenja, metilfenidat može biti smeša dva ili više racemata, na primer, ali bez ograničavanja na o7/-eritro-metilfenidat i o7/-freo-metilfenidat. U nekim poželjnim primerima izvođenja, konjugati sadrže racemski freo-metilfenidat. U drugim poželjnim primerima izvođenja, konjugati sadrže pojedinačni izomer đ-/reo-metilfenidata. Prolekovi konjugati mogu biti optički aktivne smeše izomera, racemskih smeša, pojedinačnih izomera ili njihovih kombinacija.
[0027]Kada se ovde koriste, izrazi kao što je "smanjeni," "redukovani," "umanjeni" ili "sniženi" treba da obuhvate bar oko 10% promene farmakološke aktivnosti, površine ispod krive (AUC) i/ili vrha koncentracije plazme (Cma)(), pri čemu su veće procentualne promene poželjne za redukciju potencijala za zloupotrebu i potencijala za prekomerno doziranje konjugata prema aktuelnoj tehnologiji u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. Na primer, pramena može takođe biti veća od oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 35%, oko 45%, oko 55%, oko 65%, oko 75%, oko 85%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99%, ili njihovih inkremenata.
[0028]Kada se ovde koristi, izraz "prolek" se odnosi na supstancu konvertovanu iz neaktivnog oblika leka u aktivni lek u telu pomoću hemijske ili biološke reakcije. U aktuelnoj tehnologiji, prolekje konjugat bar jednog leka, metilfenidata, i karboksipiridinskog derivata kao što je specifikovano u zahtevu 1. Prema tome, konjugati prema aktuelnoj tehnologiji su prolekovi, a prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji su konjugati.
[0029]Prolekovi su često korisni jer, u nekim primerima izvođenja, oni mogu biti jednostavniji za administraciju ili preradu od samog roditeljskog leka. Oni mogu biti, na primer, bioraspoloživiji za oralnu administraciju, dok roditeljski lek nije. Prolek takođe može imati poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na roditeljski lek. Primer izvođenja proleka bi bio metilfenidatni konjugat koji se metaboliše da bi došlo do otkrivanja aktivnog radikala. U određenim primerima izvođenja, poslein vivoadministracije, prolek se hemijski konvertuje u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivniji oblik jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, prolek se enzimski metaboliše pomoću jednog ili više koraka ili procesa u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivni oblik jedinjenja. Da bi se dobio prolek, farmaceutski aktivno jedinjenje se modifikuje tako da će aktivno jedinjenje biti regenerisano poslein vivoadministracije. Prolekje realizovan tako da će promeniti metabolizam ili transportne karakteristike leka u određenim primerima izvođenja, da će maskirati neželjena dejstva ili toksičnost, da će poboljšati bioraspoloživost i/ili rastvorljivost u vodi, da će poboljšati ukus leka ili da će promeniti druge karakteristike ili osobine leka u drugim pojedinačnim primerima izvođenja.
[0030]Aktuelnom tehnologijom je realizovana kompozicija koja sadrži bar jedan konjugat. Bar jedan konjugat je konjugat metilfenidata i određenog amina, tj. karboksipiridinski derivat kao što je specifikovano u zahtevu 1, pri čemu je karboksipiridinski derivat vezan za metilfenidat preko linkera - C(0)-Y-L-, kao što je specifikovano u zahtevu 1.
[0031]U zavisnosti od linkera i amina konjugovanog sa metilfenidatom, bar jedan formirani konjugat ili prolek može biti neutralan (neizmenjen), slobodna kiselina, slobodna baza ili farmaceutski prihvatljivi oblik anjonske ili katjonske soli ili smeša soli sa bilo kojim odnosom između pozitivnih i negativnih komponenti. Ovi oblici anjonskih soli mogu obuhvatati, ali nisu ograničeni, na primer, na sledeće: acetat, /-aspartat, bezilat, bikarbonat, karbonat, đ-kamzilat, /-kamzilat, citrat, edizilat, format, fumarat, glukonat, hidrobromid/bromid, hidrohlorid/hlorid,d-laktat, /-laktat, đ.Maktat, d,/-malat, /-malat, mezilat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, bisulfat, d-tartrat, /-tartrat, d,/-tartrat, mezo-tartrat, benzoat, gluceptat,d-glukuronat, hibenzat, izotionat, malonat, metilsulfat, 2-napzilat, nikotinat, nitrat, orotat, stearat, tozilat, tiocijanat, acefilinat, aceturat, aminosalicilat, askorbat, borat, butirat, kamforat, kamfokarbonat, dekanoat, heksanoat, holat, cipionat, dihloroacetat, edentat, etil sulfat, furat, fuzidat, galaktarat (mukat), galakturonat, galat, gentizat, glutamat, glutarat, glicerofosfat, heptanoat (enantat), hidroksibenzoat, hipurat, fenilpropionat, jodid, ksinafoat, laktobionat, laurat, maleat, mandelat, metansufonat, miristat, napadizilat, oleat, oksalat, palmitat, pikrat, pivalat, propionat, pirofosfat, salicilat, salicilsulfat, sulfosalicilat, tanat, tereftalat, tiosalicilat, tribrofenat, valerat, valproat, adipat, 4-acetamidobenzoat, kamzilat, oktanoat, estolat, ezilat, glikolat, tiocijanat, ili undecilenat. Oblici katjonskih soli mogu obuhvatati, ali nisu ograničeni, na primer, na natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove, cinkove, aluminijumove, litijumove, holinatne, lizinijumske, amonijumske, ili trometaminske.
[0032]Bez želje za ograničavanjem na sledeću teoriju, veruje se da prolekovi/konjugati prema aktuelnoj tehnologiji prolaze kroz enzimsku hidrolizu veze estar/karbamatin vivo,što sledstveno dovodi do kaskadne reakcije, koja rezultuje brzom regeneracijom metilfenidata. Tako dobijeni amini ili oksokiseline nisu toksični ili imaju vrlo malu toksičnost na datim nivoima doza i prvenstveno su poznati lekovi, prirodni proizvodi, metaboliti, ili GRAS (opšte prihvaćeni kao bezbedni -engl. Generallv Recognized As Safe) jedinjenja (npr. konzervansi, boje, arome, itd.) ili netoksični mimetici ili njihovi derivati.
Opšte strukture i definicije
[0033]Skraćenice za komponente konjugata prema aktuelnoj tehnologiji obuhvataju: MPH označava metilfenidat; MPH HCI označava metilfenidat hidrohlorid; Asp označava aspartat; Val označava valin;<f>Bu označava ferc.butil; Et označava etil.
[0034]Opšta struktura konjugata ili prolekova metilfenidata prema aktuelnoj tehnologiji je predstavljena sledećom formulom:
pri čemu su X, Y, L, i G onakvi kao stoje gore definisano.
Oksokiseline
[0035]Oksokiseline (tj. oksikiseline, okso kiseline, oksi-kiseline, oksikiseline, oksakiseline) su klasa jedinjenja koja sadrži kiseonik, bar jedan drugi element, i bar jedan vodonik vezan za kiseonik, i koji obrazuje bazu konjugata gubitkom pozitivnog, odnosno pozitivnih jona vodonika) (protona). Oksokiseline mogu biti kategorizovane u organske kiseline ili neorganske kiseline i njihove derivate. Organske kiseline obuhvataju karboksilne kiseline. Karboksilne kiseline su široko rasprostranjene (pojavljuju se u prirodi), ali karboksilne kiseline takođe mogu biti neprirodne (sintetičke). Karboksilne kiseline mogu biti kategorisane u brojne klase bazirane na njihovoj molekularnoj strukturi ili formuli, a mnoge od različitih klasa se mogu preklapati.
[0036]Bez želje da se opseg ograniči na jednu klasifikaciju, karboksilne kiseline mogu biti grupisane u sledeće kategorije: alifatične karboksilne kiseline, aril karboksilne kiseline, dikarboksilne, polikarboksilne kiseline, i amino kiseline.
[0037]Pogodne alifatične karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničene, na primer, na zasićene, mononezasićene, polinezasićene, acetilenske, supstituisane (npr. alkil, hidroksil, metoksi, halogenovane, itd.), karboksilne kiseline koje sadrže heteroatom ili koje sadrže prsten. Pogodni primeri zasićenih karboksilnih kiselina obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na metanolsku, etanolsku, propionsku, buternu, valerijansku, kapronsku, enantnu, oktanoevu, 2-propilvalerijansku kiselina, pelargonsku, dekansku, dodekansku, tetradekanoevu, palmitinsku, margarinsku, stearinsku, ili arahinsku kiselinu. Pogodne mononezasićene karboksilne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene, na primer, na 4-decensku, 9-decensku, 5-dodekansku, 4-dodekansku, 9-tetradecensku, 5-tetradecensku, 4-tetradecensku, 9-heksadecensku, 6-heksadecensku, 6-oktadecensku, ili 9-oktadecensku kiselinu.
[0038]Pogodne polinezasićene karboksilne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene, na primer, na sorbinsku, oktadekadiensku, linolensku, oktadekatetriensku, eikosatetriensku, eikosatetransku, eikosapentansku, dokosapentansku, ili dokosaheksansku kiselinu. Pogodne acetilenske karboksilne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene na oktadecensku, oktadeceninonsku, 6,9-oktadeceninonsku, heptadeceninonsku, tridekatetraendinonsku, tridecadientrinonsku, oktadekadiendinonsku, heptadekadiendinonsku, oktadekadiendinonsku, oktadecendinonsku, ili oktadecentrinonsku kiselinu.
[0039]Pogodne supstituisane karboksilne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene, na primer, na metilpropionsku, izovalerijansku, metilpalmitinsku, 8-metil-6-nonensku, metilstearinsku, trimetiloktakozensku, trimetiltetrakozensku, heptametiltriakontanonsku, tetrametilpalmitinsku, tetrametilpentadekansku, mlečnu, glicerinsku, glikolnu, treonsku, 3-hidroksipropionsku, hidroksilinolensku, hidroksioktadecensku, hidroksitetrakozansku, 2-hidroksibutansku, 3-hidroksibutansku, 4-hidroksibutansku, 4-hidroksivalerijansku, hidroksioktadekadiendinonsku, hidroksioktadekadiensku, 10-hidroksidekansku, hidroksidecensku, hidroksieikozensku, hidroksieikozandiensku, hidroksipalmitinsku, dihidroksitetrakozensku, dihidroksidokozansku, hidroksidokozansku, trihidroksistearinsku, trihidroksipalmitinsku, trihidroksikosaheksensku, trihidroksiikosapentensku, 2-metoksi-5-heksadecensku, 2-metoksipalmitinsku, 7-metoksi-4-tetradecensku, 9-metoksipentadekansku, 11-metoksimargarinsku, 3-metoksidokozansku, diacetoksidokozansku, 2-acetoksidokozansku, 2-acetoksitetrakozansku, 2-acetoksiheksakozansku, 9-oksopelargonsku, oksodekansku, oksododecensku, hidroksioksodecensku, 10-okso-8-decensku, fluorooktadecensku, fluorodekansku, fluorotetradekanoevu, fluoropalmitinsku, fluorooktadekadiensku, hlorohidroksipalmitinsku, hlorohidroksistearinsku, dihlorostearinsku, 3-bromo-2-nonensku, 9,10-dibromostearinsku, 9,10,12,13-tetrabromostearinsku, 10-nitro-9,12-oktadekadiensku, 12-nitro-9,12-oktadekadiensku, 9-nitro-9-oktadecensku, 9-okso-2-decensku, 9-okso-13-oktadecensku, oksolinolensku, 15-okso-18-tetrakozensku, 17-okso-20-heksakozensku, ili 19-okso-22-oktakozensku kiselinu.
[0040]Pogodni primeri karboksilnih kiselina koje sadrže heteroatom uključuju, ali nisu ograničene, na primer, na 9-(1,3-nonadienoksi)-8-nonensku, 9-(1,3,6-nonatrienoksi)-8-nonensku, 12-(1-heksenoksi)-9,11-dodekadiensku, 12-(1,3-heksadienoksi)-9,11-dodekadiensku, 2-dodecilsulfanilsirćetnu, 2-tetradecilsulfanilsirćetnu, 3-tetradecilsulfanilprop-2-ensku, ili 3-tetradecilsulfanilpropionsku kiselinu. Pogodni primeri karboksilnih kiselina koje sadrže prsten obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na 10-(2-heksilciklopropil)dekansku, 3-(2-[6-bromo-3,5-nondienilciklopropil)propionsku, 9-(2-heksadecilciklopropiliden)non-5-ensku, 8-(2-oktil-1-ciklopropenil)oktenoevu, 7-(2-oktil-1-ciklopropenil)heptanoevu, 9,10-epoksi-stearinsku, 9,10-epoksi12-oktadecensku, 12,13-epoksi-9-oktadecensku, 14,15-epoksi-11-eikozansku, 11-(2-ciklopenten-1-il)undekansku, 13-(2-ciklopenten-1-il)tridekansku, 13-(2-ciklopentenil)-6-tridecensku, 11-cikloheksilundekansku, 13-cikloheksiltridekansku, 7-(3,4-dimetil-5-pentilfuran-2-il)heptanoevu, 9-(4-metil-5-pentilfuran-2-il)pelargonska, 4-[5] -laderan-buterna, 6-[5]-laderan-kapronsku, ili 6-[3]-laderan-kapronsku kiselinu.
[0041]Pogodne aril karboksilne kiseline obuhvataju, na primer, jedinjenja koja sadrže bar jednu karboksilnu grupu vezanu za aromatični prsten. Pogodne aril karboksilne kiseline mogu obuhvatati, ali nisu ograničene, na primer na sledeće: (a) aril karboksilne kiseline, pri čemu je karboksilna grupa vezana direktno za aril radikal, koje obuhvataju, ali nisu ograničene na benzoate ili heteroaril karboksilne kiseline; (b) aril karboksilne kiseline, pri čemu je karboksilna grupa razdvojena od aril radikala sa jednim atomom ugljenika, koje obuhvataju, ali nisu ograničene na razgranate feniIpropionske kiseline, ili druge derivate fenilacetata; ili (c) aril karboksilne kiseline, pri čemu je karboksilna kisela grupa razdvojena od aril radikala sa dva ugljenika, koje obuhvataju, ali nisu ograničene na benzilacetate, njihove supstituisane derivate ili analoge cimetne kiseline.
Benzoati
[0042]Pogodni uobičajeni benzoati uključuju, ali nisu ograničeni, na primer, na benzojevu kiselinu, ili hidroksibenzoate (npr. analoge salicilne kiseline). Opšta struktura benzoata je prikazana formulom (X):
pri čemu X, Y i Z mogu biti nezavisno izabrani iz reprezentativne grupe koja sadrži H, O, S ili -(CH2)X-; R1, R<2>i R<3>mogu biti, na primer, nezavisno izabrani između bilo kojih od sledećih: H, alkil, alkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, alkilaril, arilalkil, heterocikl, arilalkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil; o, p, q mogu biti nezavisno ili 0 ili 1; i x je celi broj između 1 i 10.
[0043]Benzoati su uobičajeni u prirodi i mogu se nalaziti u slobodnom obliku, kao soli, ili kao estri i amidi. Brojni analozi benzojeve kiseline se takođe koriste u industriji hrane i lekova. Neki od brojnih benzoata su derivati sa hidroksilnim grupama. Hidroksilna funkcija može biti prisutna u svom slobodnom obliku ili može biti blokirana drugim hemijskim radikalom, i to prvenstveno, ali bez ograničenja, metil ili acetil grupom. Fenil prsten može imati dodatne supstituente.
[0044]Pogodni benzoati obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na benzojevu kiselinu, ili hidroksibenzoate (npr. analoge salicilne kiseline). Pogodni primeri hidroksibenzoata obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na benzojevu kiselinu, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu (aspirin), 3-hidroksibenzojevu kiselinu, 4-hidroksibenzojevu kiselinu, 6-metilsalicilnu kiselinu, o,m,p-krezotinsku kiselinu, anakardinsku kiselinu, 4,5-dimetilsalicilnu kiselinu, o,m,p-timotinsku kiselinu, diflusinal,o, m, p-anisovu kiselinu, 2,3-dihidroksibenzojevu kiselinu (2,3-DHB),a,p,v-rezorcirnu kiselinu, protokatehinsku kiselinu, gentizinsku kiselinu, piperonilnu kiselinu, 3-metoksisalicilnu kiselinu, 4-metoksisalicilnu kiselinu, 5-metoksisalicilnu kiselinu, 6-metoksisalicilnu kiselinu, 3-hidroksi-2-metoksibenzojevu kiselinu, 4-hidroksi-2-metoksibenzojevu kiselinu, 5-hidroksi-2-metoksibenzojevu kiselinu, vanilinsku kiselinu, izovanilinsku kiselinu, 5-hidroksi-3-metoksibenzojevu kiselinu, 2,3-dimetoksibenzojevu kiselinu, 2,4-dimetoksibenzojevu kiselinu, 2,5-dimetoksibenzojevu kiselinu, 2,6-dimetoksibenzojevu kiselinu, veratrovu kiselinu (3,4-dimetoksibenzojevu kiselinu), 3,5-dimetoksibenzojevu kiselinu, galnu kiselinu, 2,3,4-trihidroksibenzojevu kiselinu, 2,3,6-trihidroksibenzojevu kiselinu, 2,4,5-trihidroksibenzojevu kiselinu, 3-O-metilgalnu kiselinu (3-OMGA), 4-O-metilgalnu kiselinu (4-OMGA), 3,4-O-dimetilgalnu kiselinu, jorgovansku kiselinu, ili 3,4,5-trimetoksibenzojevu kiselinu. Neke strukture pogodnih hidroksibenzoata se mogu pronaći na Fig. 1.
Heteroaril karboksilne kiseline
[0045]Heteroatom uobičajenih prirodnih proizvoda i metabolitaje prvenstveno azot. Opšta struktura heteroarila karboksilnih kiselina i njihovih derivata je prikazana u formulama (XI), (XII) i (XIII):
pri čemu X, Y i Z mogu biti nezavisno izabrani iz reprezentativne grupe koja uključuje H, O, S ili -(CH2)X-; R1, R<2>i R<3>mogu biti nezavisno izabrani između bilo čega od sledećeg: H, alkil, alkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, alkilaril, arilalkil, heterocikl, arilalkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil; o, p, q mogu biti nezavisno izabrani između 0 ili 1; i x je ceo broj između 1 i 10.
[0046]Azotna heterociklična jedinjenja se obično nalaze u prirodi i uključena su u više bioloških funkcija kod biljaka i životinja. Pogodni primeri heteroarila karboksilnih kiselina obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na derivate piridina, od kojih neki imaju značajnu ulogu u metabolizmu nikotinata i triptofana. U ovim jedinjenjima, jedan ugljenik iz prstena fenila je zamenjen atomom azota. Osim karboksilne grupe, ovaj skup jedinjenja može imati dodatne supstituente, poželjno, ali bez ograničenja na hidroksilne grupe.
[0047]Pogodni primeri heteroaril karboksilnih kiselina obuhvataju, ali nisu ograničeni na nikotinsku kiselinu (niacin), izonikotinsku kiselinu, pikolinsku kiselinu, 3-hidroksipikolinsku kiselinu, 6-hidroksinikotinsku kiselinu, dioksipiridinkarbonsku kiselinu, 2,6-dihidroksinikotinsku kiselinu, kinurensku kiselinu, ksanturensku kiselinu, 6-hidroksikinurensku kiselinu, 8-metoksikinurensku kiselinu, 7,8-dihidroksikinurensku kiselinu, ili 7,8-dihidro-7,8-dihidroksikinurensku kiselinu. Neke strukture pogodnih heteroaril karboksilnih kiselina se mogu naći na Fig. 2.
Aril karboksilne kiseline
[0048]Pogodne karboksilne kiseline sa karboksilnom grupom razdvojenom jednim ugljenikom od aril radikala obuhvataju, ali nisu ograničene, na primer, na razgranate fenilpropionske kiseline (tj. 2-metil-2-fenilacetat) ili druge derivate fenilacetata, kao što su, na primer, jedinjenja koja imaju opštu formulu kao stoje opisano u formuli (XIV) u nastavku. U nekim primerima izvođenja, karboksilna kiselina je fenilacetat, razgranati fenilpropionat, nerazgranati fenilpropionat (benksilacetat), fenil propenoat (cinamat), njihove soli, njihovi derivati, ili njihove kombinacije. Pogodni primeri ovih jedinjenja, obuhvataju, ali nisu ograničeni na određene tipove NSAlDs (nesteroidni antiinflamantorni lekovi, engl. Non-Steroidal Anti-lnflammatory Drugs), kao što su profeni, ili metaboliti tirozina (kao što jep-hidroksifenil piruvat), između ostalih. Opšta struktura fenilpropionske kiseline ili drugih derivata fenilacetata je prikazana u formuli (XIV):
pri čemu X, Y i Z mogu biti nezavisno izabrani iz reprezentativne grupe koja obuhvata H, O, S ili -
(CH2)X-; R1, R<2>i R<3>mogu biti nezavisno izabrani između bilo kojih od sledećih: H, alkil, alkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, alkilaril, arilalkil, heterocikl, arilalkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil; o, p, q mogu biti nezavisno ili 0 ili 1; Alkje alkil lanac -(CH2)n- sa n koje je bilo 0 ili 1; x je ceo broj između 1 i 10; i R6 je izabran između H, OH ili karbonila.
Fenilacetati
[0049]Fenilsirćetne kiseline obuhvataju različite podskupove prirodnih proizvoda, metabolita i farmaceutika. Jedan takav farmaceutski podskup su "profeni", tip NSAID i derivati određenih fenilpropionskih kiselina (tj. analoga 2-metil-2-fenilsirćetne kiseline). Neki drugi fenilacetati imaju centralne funkcije u metabolizmu fenilalanina i tirozina. Pogodni fenilacetati obuhvataju, ali nisu ograničeni na fenilsirćetnu kiselinu (hidratropska kiselina), 2-hidroksifenilsirćetnu kiselinu, 3-hidroksifenilsirćetnu kiselinu, 4-hidroksifenilsirćetna kiselinu, homoprotokatehinsku kiselinu, homogentizinsku kiselinu, 2,6-dihidroksifenilsirćetnu kiselinu, homovanilinsku kiselinu, homoizovanilinsku kiselinu, homoveratrovu kiselinu, atropnu kiselinu, d,/-tropnu kiselinu, diklofenak,d, l-bademovu kiselinu, 3,4-dihidroksi-d,/-bademovu kiselinu, vanilil-đ,/-bademovu kiselinu, izovanilil-đ,/- bademovu kiselinu, ibuprofen, fenoprofen, karprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ili naproksen. Neke strukture pogodnih fenilacetata se mogu naći na Fig. 3.
Benzilacetati i cinamati
[0050]Aril karboksilne kiseline kategorije (c) obuhvataju, ali nisu ograničene, na primer, na benzilacetate, njihove supstituisane derivate ili analoge cimetne kiseline, na primer, jedinjenja opštih formula (XV) i (XVI) u nastavku:
pri čemu X, Y i Z mogu biti izabrani nezavisno iz reprezentativne grupe koja obuhvata H, O, S ili -
(CH2)X-; R1, R<2>i R<3>mogu biti nezavisno izabrani između bilo kojih od sledećih: H, alkil, alkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, alkinil, halo, haloalkil, alkilaril, arilalkil, heterocikl, arilalkoksi, cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil; o, p, q mogu biti nezavisno bilo 0 ili 1; x je ceo broj od 1 do 10; R<4>je H ili OH; i R<5>je H, OH ili karbonil. Obe klase jedinjenja su rasprostranjene u prirodi u obliku prirodnih proizvoda ili metabolita (npr. metabolizam fenilalanina). Karboksilna grupa može biti vezana direktno za aromatični prsten ili može biti razdvojena alkil ili alkenil lancem. Poželjno je da dužina lanca alkil ili alkenil grupe ne prevazilazi dva nerazgranata ugljenika, ali nije ograničena po broju atoma na potencijalnom bočnom lancu ili dodatnoj funkcionalnoj grupi.
[0051]Aril obuhvata oba: aril grupe samo sa ugljenikom i aril grupe sa heteroatomima (heteroaril). Poželjno je da aril ili heteroaril grupa, koja je vezana neposredno ili preko alkilnog ili alkenilskog lanca za karboksilnu funkciju, budu 6-člani prsten i poželjno je da ne poseduju ili da poseduju jedan heteroatom. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da dodatni supstituisani ili nesupstituisani aromatični ili alifatični prstenovi mogu biti kondenzovani za takav 6-člani aril ili heteroaril radikal.
[0052]Benzilacetati su definisani etilen grupom između karboksilne funkcije i fenil prstena. Oba, i alkil lanac i aril radikal mogu imati, na primer, supstituente, a poželjno hidroksilne grupe. Neka jedinjenja ove klase se mogu pronaći u metabolizmu fenilalanina. Pogodni primeri benzilacetata obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na benzilsirćetnu kiselinu, melilotnu kiselinu, 3-hidroksifenilpropionsku kiselinu, 4-hidroksifenilpropionsku kiselinu, 2,3-dihidroksifenilpropionsku kiselinu, đ,/-fenilmlečnu kiselinu,o, m, p-hidroksi-đ,/-fenilmlečnu kiselinu, ili fenilpirogrožđanu kiselinu. Neke strukture pogodnih benzilacetata se mogu naći na Fig. 4.
[0053]Cimetne kiseline (3-fenilakrilne kiseline) su nezasićeni analozi benzilsirćetne kiseline, koji su pronađeni svuda u biljkama i voću. Cinamati se pojavljuju u dva izomerna oblika: cis (Z) i trans (E). Cinamati se mogu koristiti u bilo kom izomernom obliku, ali prvenstveno u trans konfiguracijama. Slično benzilacetatima, derivati cimetne kiseline mogu biti supstituisani na molekulu alkenil ili aril radikala. Poželjni supstituenti su hidroksilne i metoksi grupe. Određeni cinamati igraju ključnu ulogu u metabolizmu fenilalanina. Neki podesni cinamati obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na cimetnu kiselinu, o,m,p-kumarnu kiselinu, 2,3-dihidroksicimetnu kiselinu, 2,6-dihidroksicimetnu kiselinu, kofeinsku kiselinu, ferulnu kiselinu, izoferulnu kiselinu, 5-hidroksiferulnu kiselinu, sinapinsku kiselinu, ili 2-hidroksi-3-fenilpropionsku kiselinu. Strukture pogodnih cinamata se mogu naći na Fig. 5.
Dikarboksilne i tri karboksilne kiseline
[0054]Dikarboksilne kiseline su jedinjenja sa dve karboksilne grupe opšte formule HOOC-R-COOH, gde R može biti alkil, alkenil, alkinil ili aril grupa, ili njihovi derivati. Dikarboksilne kiseline mogu imati linearne ugljenične lance ili razgranate ugljenične lance. Dužina ugljeničnog lanca može biti kratka ili dugačka. Polikarboksilne kiseline su karboksilne kiseline sa tri ili više karboksilnih grupa. Pogodni primeri di karboksilnih i tri karboksilnih kiselina obuhvataju, ali nisu ograničeni, na primer, na oksalnu, malonsku, ćilibarnu, glutarnu, adipinsku, pimelinsku, suberinsku, azelainsku, sebacinsku, brasilinsku, tapsinsku, jabučnu, vinsku, dihidroksimezoksalnu, a-hidroksiglutarnu, metilmalonsku, meglutolnu, diaminopimelinsku, karbamoil asparaginsku, fumarnu, maleinsku, mezakonsku, 3-metilglutakonsku, traumatinsku, ftalnu kiselinu, izoftalnu, tereftalnu, dipikolinsku, limunsku kiselinu, izolimunsku, karbalilsku, ili trimezinsku kiselinu. Neke strukture pogodnih dikarboksilnih kiselina se mogu naći na Fig. 6, a neke strukture pogodnih trikarboksilnih kiselina se mogu naći na Fig. 7.
Neorganske oksokiseline
[0055]Neorganske oksokiseline sadrže -OH grupu (npr. fosforna kiselina) ili one mogu biti organski ili neorganski derivati iste (npr. fosfonati, difosfati). Neki pogodni primeri neorganskih oksokiselina i njihovih derivata obuhvataju, ali nisu ograničeni na fosfate, fosfonate, fosfinate, fosforamidate, fosforamidite, difosfate, trifosfate, bifosfonate, fosforotioate, fosforoditioate, fosfite, sulfate, sulfonate, sulfamate, sulfite, tiosulfate, tiosulfite, sulfinate, nitrate, nitrite, borate, boronate, hipohlorite, karbonate, ili karbamate. Opšte strukture nekih neorganskih oksokiselina se mogu naći na Fig. 8, a strukture nekih organskih ili neorganskih derivata neorganskih oksokiselina se mogu naći na Fig. 9.
[0056]Poželjni primeri izvođenja obuhvataju jednu ili više neorganskih oksokiselina koje su fosfatni estri. Još poželjniji primeri izvođenja obuhvataju neorganske oksokiseline koje su fosfatni monoestri, a čak još poželjnije fosfornu kiselinu.
[0057]Dodatne poželjne oksokiseline obuhvataju masne kiseline, hidroksi karboksilne kiseline, amino kiseline, opciono esterif i kovane fosforne kiseline i opciono esterifikovane dikarboksilne kiseline. Još poželjnije oksokiseline su C2_24karboksilne kiseline, aril karboksilne kiseline, aminokapronska kiselina, fosforna kiselina, standardne amino kiseline i nestandardne amino kiseline.
Amino kiseline
[0058]Amino kiseline su jedan od najvažnijih gradivnih blokova života. One obrazuju strukturne podjedinice proteina, peptida, i mnoge sekundarne metabolite. Pored 22 standardne (proteinogene) amino kiseline koje sačinjavaju skelet proteina, takođe su otkrivene stotine drugih prirodnih (nestandardnih) amino kiselina koje su otkrivene bilo u slobodnom obliku ili kao komponente prirodnih proizvoda. Amino kiseline koje se upotrebljavaju u nekim primerima izvođenja konjugata ili prolekova prema ovom pronalasku obuhvataju prirodne amino kiseline, sintetičke (ne-prirodne, neprirodne) amino kiseline, i njihove derivate.
Standardne amino kiseline
[0059]Sada postoje 22 poznate standardne ili proteinogene amino kiseline koje sačinjavaju monomerne jedinice proteina i kodirane su u genetskom kodu. Standardne amino kiseline obuhvataju alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, pirolizin, selenocistein, serin, treonin, triptofan, tirozin i valin. Ove standardne amino kiseline imaju opšte strukture prikazane na Fig. 10, gde R predstavlja bočni lanac na a-ugljeniku.
Nestandardne amino kiseline
[0060]Nestandardne amino kiseline se mogu naći u proteinima stvorenim hemijskim modifikacijama standardnih amino kiselina koje su već inkorporirane u proteinima. Ova grupa takođe obuhvata amino kiseline koje nisu nađene u proteinima, ali su ipak prisutne u živim organizmima, bilo u svom slobodnom obliku, ili vezane za druge molekulske entitete. Nestandardne amino kiseline se pojavljuju uglavnom kao međuproizvodi u metaboličkim putevima standardnih amino kiselina i nisu kodirane genetskim kodom. Primeri nestandardnih amino kiseline obuhvataju, ali nisu ograničeni na ornitin, homoarginin, citrulin, homocitrulin, homoserin, teanin, y-aminobutansku kiselinu, 6-aminokapronsku kiselinu, sarkozin, kartinin, 2-aminoadipinsku kiselinu, pantotensku kiselinu, taurin, hipotaurin, lantionin, tiocistein, cistationin, homocistein, a-amino kiseline, kao što su p-alanin, a-aminoizobutanska kiselina, p-leucin, p-lizin, p-arginin, p-tirozin, p-fenilalanin, izoserin, p-glutaminska kiselina, p-tirozin, p-dopa (3,4-dihidroksi-L-fenilalanin), a,a-disupstituisane amino kiseline, kao što su 2-aminoizobutanska kiselina, izovalin, di-n-etilglicin, /V-metil kiseline kao što su N-metilalanin, L-abrin, hidroksi-amino kiseline, kao što su 4-hidroksiprolin, 5-hidroksilizin, 3-hidroksileucin, 4-hidroksiizoleucin, 5-hidroksi-L-triptofan, ciklične amino kiseline, kao što su 1-aminociklopropil-1-karboksilna kiselina, azetidin-2-karboksilna kiselina i pipekolinska kiselina. Neke strukture pogodnih nestandardnih amino kiseline koje se mogu upotrebiti u nekim primerima izvođenja konjugata ili prolekova prema ovom pronalasku su prikazane na Fig. 11.
Sintetičke amino kiseline
[0061]Sintetičke amino kiseline se ne pojavljuju u prirodi i dobijaju se sintezama. Njihovi primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na alilglicin, cikloheksilglicin, N-(4-hidroksifenil)glicin,N-(hloroacetil)gliclin estar, 2-(trifluorometil)-fenilalanin, 4-(hidroksimetil)-fenilalanin, 4-amino-fenilalanin, 2-hlorofenilglicin, 3-gvanidino propionsku kiselinu, 3,4-dehidro-prolin, 2,3-diaminobenzojevu kiselinu, 2-amino-3-hlorobenzojevu kiselinu, 2-amino-5-fluorobenzojevu kiselinu, alo-izoleucin, ferc.leucin, 3-fenilserin, izoserin, 3-aminovalerinsku kiselinu, 2-aminosuberinsku kiselinu, 4-hloro-p-fenilalanin, p-homoprolin, p-homoalanin, 3-amino-3-(3-metoksifenil)propionsku kiselinu, /V-izobutiril-cistein, 3-amino-tirozin, 5-metil-triptofan, 2,3-diaminopropionsku kiselinu, 5-aminovalerinsku kiselinu, i 4-(dimetilamino)cimetnu kiselinu. Neke strukture pogodnih sintetičkih amino kiselina koje se mogu upotrebiti u nekim primerima izvođenja konjugata ili prolekova prema ovom pronalasku su prikazane na
Fig. 12.
Administracija, formulacija i prednosti
[0062]Prolek ili konjugat kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji može se davati oralno i, posle administracije, može osloboditi aktivni metilfenidat posle hidrolize u telu. Bez želje za vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, oksokiseline koje su konjugovane sa metilfenidatom koje su ovde opisane su metaboliti koji se pojavljuju u prirodi, farmaceutski aktivna jedinjenja ili njihovi mimetici ili derivati. Smatra se da prolekove ili konjugate prema aktuelnoj tehnologiji lako mogu prepoznati fiziološki sistemi, što rezultuje hidrolizom i oslobađanjem metilfenidata.
[0063]Za konjugate ili prolekove prema aktuelnoj tehnologiji se veruje da sami nemaju ili da imaju ograničenu farmakološku aktivnost i shodno tome da slede metabolički put koji je različiti od roditeljskog leka (tj. metilfenidata). Bez želje za vezivanjem za bilo koju teoriju, smatra se da se izborom pogodnih linkera i oksokiselina ("liganada"), oslobađanje metilfenidata u sistemsku cirkulaciju može kontrolisati čak i kada se konjugat ili prolek daju drugačijim putevima od oralne administracije.
[0064]U jednom primeru izvođenja, smatra se kao iznenađujuće da je bar jedan konjugovani metilfenidat prema aktuelnoj tehnologiji oslobađa metilfenidat sličan slobodnom ili nemodifikovanom metilfenidatu. U drugom alternativnom primeru izvođenja, smatra se kao iznenađujuće da se bar jedan konjugovani metilfenidat prema aktuelnoj tehnologiji oslobađa na kontrolisan ili usporen način.
[0065]Kao iznenađujuće je otkriveno da u nekim primerima izvođenja aktuelne tehnologije, prolekovi ili konjugati iz predmetne prijave obezbeđuju povećanu bioraspoloživost u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. U nekim primerima izvođenja, prolekovi ili konjugati prema aktuelnoj tehnologiji kao iznenađujuće obezbeđuju povećanu rastvorljivost u vodi u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. U nekim primerima izvođenja, konjugati ili prolekovi ili kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji imaju najmanje oko 1,2x ili najmanje oko 1,5x rastvorljivost u vodi nekonjugovanog metilfenidata. U nekim primerima izvođenja, konjugati ili prolekovi ili kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji imaju najmanje oko 1,7x, najmanje oko 2,0x, najmanje oko 2,2x, najmanje oko 2,5x, najmanje oko 3,0x, najmanje oko 4,0x ili najmanje oko 5x rastvorljivost u vodi od nekonjugovanog metilfenidata, i obuhvataju bilo koje umnoške između njih ili veće koji imaju rastvorljivost u vodi veću od nekonjugovanog metilfenidata. Bez želje za vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, povećanje rastvorljivosti u vodi može omogućiti da se konjugat formira u izvesnim farmaceutskim oblicima u većim koncentracijama, jačinama doza ili većim kapacitetima nošenja doze nego nekonjugovani metilfenidat. U nekim primerima izvođenja, ovi farmaceutski oblici obuhvataju, ali nisu ograničeni na oblike koji zahtevaju rastvorljivost u vodi, uključujući, ali bez ograničenja na tečnosti i oralne tanke filmove ili trake.
[0066]U sledećem primeru izvođenja, smatra se kao neočekivano da bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji ima povećanu apsorpciju u odnosu na nemodifikovani metilfenidat. U jednom drugom primeru izvođenja, smatra se kao neočekivano da bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji ima povećanu bioraspoloživost u odnosu na nekonjugovani metilfenidat. U nekim primerima izvođenja, konjugat može da bude enzimski ili hidrolitički aktiviran ili konvertovan u aktivni oblik. U jednom primeru izvođenja, kompozicija, konjugat ili prolek koji su ovde opisani bi oslobodili metilfenidat što bi rezultovalo povećanim vršnim koncentracijama u plazmi i/ili izlaganju metilfenidatu u poređenju sa slobodnim ili nekonjugovanim metilfenidatom u ekvimolarnim dozama. Bez želje za vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, smatra se da ovo može omogućiti administraciju manjih doza sa istim ili poboljšanim terapeutskim efektom, ali sa manjim i/ili manje ozbiljnim neželjenim efektima u poređenju sa nemodifikovanim metilfenidatom, čime se poboljšava bezbednosni profil leka. Uobičajeni neželjeni efekti metilfenidata su nervoza, agitacija, anksioznost, i nesanica ili pospanost. Drugi uobičajeni neželjeni efekti su abdominalni bol, gubitak težine, hipersenzibilnost, nauzeja, vrtoglavica, palpitacija, glavobolja, diskinezija, krvni pritisak, promene pulsa, tahikardija, angina, i srčana aritmija.
[0067]U sledećem primeru izvođenja, povećana apsorpcija u odnosu na nemodifikovani metilfenidat, ili poboljšana rastvorljivost u vodi u odnosu na slobodni metilfenidat može obezbediti bolju bioraspoloživost metilfenidata, što znači da ima veću površinu ispod krive (AUC) ili da ima veće cirkulišuće koncentracije u plazmi.
[0068]U jednom primeru izvođenja, bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji bi izmenio metabolički profil metilfenidata, na primer, pramenom količina i/ili odnosa metilfenidata i njegovih metabolita, kao što je neaktivna ritalinska kiselina u telu. Shodno tome, ovde je opisan metod davanja bar jednog konjugata ili proleka metilfenidata prema aktuelnoj tehnologiji, pri čemu administracija smanjuje broj i/ili količinu stvorenih metabolita, kada se uporedi sa nekonjugovanim metilfenidatom. U jednom primeru izvođenja, smatra se da metod davanja bar jednog konjugata ili proleka metilfenidata smanjuje izlaganje pacijenta ritalinskoj kiselini kada se uporedi sa nekonjugovanim metilfenidatom. Bar jedan prolek ili konjugat, na primer, bi smanjio broj i/ili količinu metabolita, uključujući aktivne, neaktivne, toksične ili netoksične metabolite, proizvedene nemodifikovanim metilfenidatom. Bez željeza vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, smatra se da ova pramena u metabolizmu može potencijalno ublažiti izvesne neželjene efekte i poboljšati bezbednosni profil metilfenidata.
[0069]U drugom primeru izvođenja, prolekovi ili konjugati prema aktuelnoj tehnologiji bi neočekivano proizveli smanjenu varijabilnost između pacijenata koncentracije metilfenidata u plazmi. Bez želje za vezivanjem za bilo koju teoriju, može se pretpostaviti daje smanjenje varijabilnosti između pacijenata koncentracije metilfenidata u plazmi može biti usled povećane bioraspoloživosti ili modifikovanog metabiličkog puta ili kombinacije oba. U drugom primeru izvođenja, konjugat ili prolek prema aktuelnoj tehnologiji bi izmenio metabolički put oslobođenog metilfenidata u poređenju sa nemodifikovanim metilfenidatom. Smatra se da ovaj novi metabolizam može da smanji varijabilnost između pacijenata i/ili da smanji neželjene efekte povezane sa nekonjugovanim metilfenidatom ili bilo kojim od njegovih metabolita.
[0070]U sledećem primeru izvođenja, bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji može sadržati racemskid- i/-metilfenidat koji se prvenstveno hidrolizuje u đ-metilfenidat u telu i na taj način isporučuje terapeutski aktivniji đ-izomer. Bez želje za vezivanjem za bilo koju posebnu teoriju, ovo može smanjiti potencijalna neželjena dejstva izazvana /-metilfenidatom i/ili njegovim metabolitima.
[0071]U drugom primeru izvođenja se smatra da bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji neočekivano generiše Cmaxvrednost za oslobođeni metilfenidat koja je veća od Cmaxvrednosti ostvarene sa nekonjugovanim metilfenidatom, kada se daju oralno u ekvimolarnim dozama. U sledećem primeru izvođenja se smatra kao iznenađujuće da bar jedan prolek ili konjugat generišu AUC vrednost za oslobođeni metilfenidat koja je veća od AUC vrednosti ostvarene nekonjugovanim metilfenidatom kada se daje oralno u ekvimolarnim dozama. U jednom drugom primeru izvođenja se smatra kao iznenađujuće da bar jedan prolek ili konjugat generiše i Cmax, i AUC vrednost za oslobođeni metilfenidat koja je veća od Cmax i AUC vrednosti ostvarene nekonjugovanim metilfenidatom kada se daje oralno u ekvimolarnim dozama.
[0072]U nekim primerima izvođenja, AUC je oko 110% ili je veći od AUC za nekonjugovani metilfenidat, kada se daje oralno u ekvimolarnim dozama, na primer oko 110% do oko 260%, alternativno od oko 120% do oko 260%, alternativno od oko 110% do oko 250%, uključujući, ali bez ograničenja na oko 110%, oko 130%, oko 150%, oko 170%, oko 190%, oko 210%, oko 230%, oko 250% ili bilo koje količine između njih, u inkrementima od oko 0,5%, oko 1%, oko 2%, oko 2,5%, oko 5%, oko 10%, ili oko 20%.
[0073]U nekim primerima izvođenja, Cmaxje oko 110% ili je veći od Cmaxza nekonjugovani metilfenidat, kada se daju oralno u ekvimolarnim dozama, na primer, od oko 110% do oko 260%, alternativno od oko 120% do oko 260%, alternativno od oko 110% do oko 250%, uključujući, ali bez ograničenja na oko 110%, oko 130%, oko 150%, oko 170%, oko 190%, oko 210%, oko 230%, oko 250% ili bilo koje količine između njih, u inkrementima od oko 0,5%, oko 1%, oko 2%, oko 2,5%, oko 5%, oko 10%, ili oko 20%.
[0074]U drugom primeru izvođenja se smatra da bar jedan prolek ili konjugat neočekivano generiše TmaXvrednost za oslobođeni metilfenidat koja je duža od Tma)( vrednosti ostvarene sa nekonjugovanim metilfenidatom kada se daje u ekvimolarnim dozama. U drugom primeru izvođenja se smatra da bar jedan prolek ili konjugat neočekivano generiše Tmax vrednost za oslobođeni metilfenidat koja je slična Tmax vrednosti ostvarenoj sa nekonjugovanim metil-fenidatom, kada se daje u ekvimolarnim dozama.
[0075]U nekim primerima izvođenja, AUC je oko 50% ili je manji od AUC za nekonjugovani metilfenidat, kada se daje intranazalno ili intravenozni u ekvimolarnim dozama, na primer oko 50% do oko 0,1 %, alternativno od oko 25% do oko 0,1%, alternativno od oko 50% do oko 1%, uključujući, ali bez ograničenja na oko 50%, oko 40%, oko 30%, oko 20%, oko 10%, oko 1% ili bilo koje količine između njih, u inkrementima od oko 0,5%, oko 1%, oko 2%, oko 2,5%, oko 5% ili oko 10%.
[0076]Metilfenidat ne izaziva zavisnost i podložan je zloupotrebi supstance, zbog svoje farmakološke sličnosti sa kokainom i amfetaminom. Opisano je da oralna zloupotreba dovodi do halucinacija, paranoje, euforije, i deluzionog poremećaja. Oralna zloupotreba može sledstveno eskalirati do intravenozne i intranazalne zloupotrebe. Opisana je euforija posle intravenozne administracije metilfenidata. Kada se daje intranazalno, utvrđeno je daje efekat sličan intranazalnoj upotrebi amfetamina.
[0077]U nekim alternativnim primerima izvođenja aktuelne tehnologije, smatra se da jedinjenja, konjugati, prolekovi, kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji i/ili metodi koji su ovde opisani obezbeđuju smanjeni potencijal za prekomerno doziranje, smanjeni potencijal za zloupotrebu i/ili poboljšane karakteristike metilfenidata u pogledu toksičnosti ili suboptimalnih profila oslobađanja. U nekim alternativnim primerima izvođenja aktuelne tehnologije, neke kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji prvenstveno nemaju ili u suštini imaju smanjenu farmakološku aktivnost kada se daju putem injekcije ili intranazalnim načinom administracije. Međutim, one ostaju oralno bioraspoložive. Bez želje za vezivanjem za donju teoriju, smatra se da se zaštita od prekomerne doze može ostvariti zbog toga što su konjugati izloženi različitim enzimskim i/ili metaboličkim putevima posle oralne administracije, zbog čega je konjugat prema aktuelnoj tehnologiji izložen stoimačnom metabolizmu i metabolizmu prvog prolaska nasuprot izlaganju enzimima u cirkulaciji i mukoznim membranama u nosu koje ograničavaju sposobnost oslobađanja metilfenidata iz konjugata. Zbog toga, u nekim alternativnim primerima izvođenja, otpornost protiv zloupotrebe je obezbeđena ograničavanjem efektivnosti alternativnih načina administracije. Ponovo, bez želje za vezivanjem za bilo koju specifičnu teoriju, bioraspoloživost može biti rezultat hidrolize hemijske veze (tj. kovalentne veze) posle oralne administracije. U bar jednom alternativnom primeru izvođenja, predviđeno je da konjugati ili prolekovi prema aktuelnoj tehnologiji ne hidrolizuju ili da hidrolizuju manjom brzinom ili u ograničenoj meri kod ne-oralnih načina primene. Kao rezultat ovoga, smatra se da oni ne generišu visoke koncentracije u plazmi ili krvi oslobođenog metilfenidata kada se daju injekcijom ili ušmrkavaju u poređenju sa slobodnim metilfenidatom koji se primenjuje ovim načinima primene.
[0078]U nekim alternativnim primerima izvođenja, smatra se da su bar neke kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji koje sadrže konjugat ili prolek metilfenidata otporne na zloupotrebu parenteralnim načinima administracije, kao što su intravenozno "bodenje," ili intranazalno "ušmrkivanje," koji se često koriste prilikom ilegalnog korišćenja. U bar jednom razmotrenom alternativnom primeru izvođenja, oslobađanje metilfenidata je smanjeno kada se kompozicija prema aktuelnoj tehnologiji daje parenteralnim putem. U nekim drugim razmotrenim alternativnim primerima izvođenja, konjugatima prema aktuelnoj tehnologiji, pošto se veruje da sadrže kovalentno vezan metilfenidat ne može da se fizički manipuliše da bi se oslobodio metilfenidat iz konjugovanog metilfenidata metodama, na primer, mlevenja ili drobljenja čvrstih oblika materije. Dalje, smatra se da neki alternativni konjugati prema aktuelnoj tehnologiji ispoljavaju otpornost prema hemijskoj hidrolizi pod uslovima koja lice koje potencijalno zloupotrebljava lek može upotrebiti za "ekstraksiciju" aktivnog dela molekula, na primer, kuvanjem, ili tretiranjem konjugata kiselim ili baznim rastvorom. U nekim alternativnim primerima izvođenja, neke kompozicije koje sadrže prolekove ili konjugate prema aktuelnoj tehnologiji prvenstveno nemaju ili imaju bitno smanjenu farmakološku aktivnost kada se daju pomoću injekcije ili intranazalnim načinima administracije. Međutim, oni ostaju oralno bioraspoloživi.
[0079]Na primer, u jednom alternativnom primeru izvođenja, iznenađujućim se smatra da bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji održava svoju efektivnost i otpornost protiv zloupotrebe posle lomljenja tablete, kapsule ili drugog farmaceutskog oblika koji se upotrebljava za davanje terapeutske komponente (tj. aktivnog sastojka/leka), za koje se smatra da su ostvareni zahvaljujući inherentnom profilu oslobađanja koji je svojstven formulaciji kompozicije. Nasuprot tome, uobičajene formulacije za oslobađanje sa produženim dejstvom koje se upotrebljavaju za kontrolisano oslobađanje metilfenidata su podložne oslobađanju celog sadržaja metilfenidata neposredno posle lomljenja. Kada se sadržaj slomljene tablete ubrizga ili ušmrkava, velika doza metilfenidata stvara "brzi" efekat koji traže zavisnici.
[0080]Predmetnom tehnologijom je realizovan modalitet lečenja i farmaceutski oblik za izvesne poremećaje koji zahtevaju stimulaciju CNS, kao što su, poremećaj deficita pažnje-hiperaktivnost (ADHD), poremećaj deficita pažnje (ADD), autistični spektar poremećaja, autizam, Aspergerov poremećaj, pervazivni razvojni poremećaj, poremećaj spavanja, gojaznost, depresija, bipolarni poremećaj, poremećaj ishrane, sindrom hroničnog zamora, šizofrenija, veliki depresivni poremećaj, narkolepsija, ili autistični spektar poremećaja. Mada ne postoji želja za vezivanjem za bilo koju specifičnu teoriju, smatra se da lečenje takvih CNS stanja, kao što su ona koja su gore opisana, sa kompozicijama prema aktuelnoj tehnologiji rezultuje povećanom bioraspoloživosti u poređenju sa postojećim modalitetima lečenja stimulansima i njihovim farmaceutskim oblicima. U poželjnom primeru izvođenja, bar jedan konjugat ili prolek ili kompozicija prema aktuelnoj tehnologiji se upotrebljava za lečenje poremećaja deficita pažnje-hiperaktivnosti (ADHD).
[0081]U nekim primerima izvođenja, bar jedna kompozicija, konjugat ili prolek prema aktuelnoj tehnologiji može se upotrebiti u jednom ili više metoda lečenja pacijenta koji ima bar jednu bolest, poremećaj ili stanje koji zahtevaju stimulaciju centralnog nervnog sistema jednog ili više pacijenata, koji sadrži oralno davanje farmaceutski efektivne količine bar jedne kompozicije ili proleka.
[0082]U nekim primerima izvođenja, bar jedna kompozicija, konjugat ili prolek prema aktuelnoj tehnologiji može se upotrebiti u jednoj ili više metoda lečenja jednog ili više pacijenata koji imaju bar jednu bolest, poremećaj ili stanje posredovano kontrolom, prevencijom, ograničavanjem, ili inhibicijom apsorpcije/resorpcije neurotransmitera ili apsorpcije/resorpcije hormona koji sadrži davanje (a prvenstveno oralno) bar jednom pacijentu farmaceutski efektivne količine bar jednog konjugata, proleka ili kompozicije. U nekim primerima izvođenja, neurotransmiter je serotonin, dopamin ili norepinefrin. U nekim primerima izvođenja, hormon je kateholamin.
[0083]Bar neke kompozicije prema aktuelnoj tehnologiji koje sadrže konjugate ili prolekove metilfenidata se takođe mogu upotrebiti za lečenje zloupotrebe stimulansa (kokaina, metamfetamina) i zavisnosti, za poboljšanje stanja borbene gotovosti, i/ili borbu protiv zamora.
[0084]Bar jedan prolek ili konjugat prema aktuelnoj tehnologiji može biti formulisan u farmaceutske oblike koji se primenjuju oralno. Ovi farmaceutski oblici obuhvataju, ali nisu ograničeni na tabletu, kapsulu, film tabletu, pastilu, lozengu, prašak, suspenziju, sirup, rastvor, oralni tanki film (OTF), oralne trake, jedinjenja za inhalaciju ili supozitorije. Poželjni oralni farmaceutski oblici su kapsula, tableta, rastvori i OTF. Pogodni nosači za doze obuhvataju, ali nisu ograničeni na vodu, fosfatni puferovani slani rastvor (PBS), 10% Tween u vodi, i 50% PEG-400 u vodi.
[0085]Čvrsti farmaceutski oblici mogu opciono sadržati sledeće tipove ekscipijenasa: antiadherensi, veziva, prevlake, sredstva za raspadanje, punioce, arome i boje, glidante, lubrikante, konzervanse, sorbente i zaslađivače.
[0086]Oralne formulacije prema aktuelnoj tehnologiji mogu takođe biti uključene u rastvor ili suspenziju u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti. Formulacije mogu biti emulzije, kao što je tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda-u-ulju. Ulja se mogu primenjivati dodavanjem prečišćenih i sterilizovanih tečnosti da bi se pripremila enteralna formula, koja se onda stavlja u cev za hranjenje pacijenta koji nije u stanju da guta.
[0087]Meke gel ili meke želatinske kapsule se mogu pripremiti, na primer, dispergovanjem formulacije u odgovarajućem nosaču (obično se upotrebljavaju biljna ulja) u obliku veoma viskozne smeše. Ova smeša se onda kapsulira sa filmom na bazi želatina uz korišćenje tehnologije i opreme koji su poznati onima u industriji mekih gelova. Tako formirane pojedinačne jedinice se onda osuše do konstantne težine.
[0088]Tablete za žvakanje se mogu pripremiti, na primer, mešanjem formulacija sa ekscipijensima koji su namenjeni za formiranje relativno mekog, aromatizovanog farmaceutskog oblika u vidu tablete koja treba da se žvaće, a ne da se proguta. Mogu se upotrebiti uobičajena oprema i procedure za tabletiranje, na primer, direktno koimprimovanje i granulacija, tj. ili "slugging", pre komprimovanja. Oni koji su uključeni u proizvodnju čvrstih farmaceutskih oblika su verzirani u pogledu primenjenih procesa i opreme, pošto je farmaceutski oblik za žvakanje veoma uobičajen farmaceutski oblik u farmaceutskoj industriji.
[0089]Film tablete, na primer, mogu biti pripremljene prevlačenjem tableta uz korišćenje tehnika, kao što su metode oblaganja uz korišćenje obrtnog suda ili metode suspenzije vazduhom da bi se na tableti deponovao kontinualni sloj filma.
[0090]Komprimovane tablete, na primer, se mogu pripremiti mešanjem formulacije sa ekscipijensima namenjenim da dodaju kvalitete vezivanja kvalitetima raspadanja. Smeša se direktno komprimuje ili granuliše, a zatim komprimuje uz korišćenje metoda i opreme koji su poznati stručnjacima iz te industrije. Rezultujuće komprimovane tablete kao farmaceutski oblici se onda pakuju u skladu sa potrebama tržišta, na primer, u pojedinačne doze, rolne, velike boce, blister pakovanja, itd.
[0091]Aktuelna tehnologija takođe razmatra primenu biološki prihvatljivih nosača koji se mogu pripremiti od širokog spektra materijala. Bez želje za ograničavanjem, takvi materijali obuhvataju razređivače, veziva i adhezive, lubrikanse, plastifikatore, sredstva za raspadanje, boje, punioce, arome, zaslađivače i različite materijale, kao što su puferi i adsorbenti da bi se pripremila posebna lekovita kompozicija.
[0092]Veziva mogu biti izabrani iz širokog spektra materijala, kao što su hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, ili drugi pogodni derivati celuloze, povidon, ko-polimeri akrilne i metakrilne kiseline, farmaceutske prevlake, gume, derivati mleka, kao što je surutka, škrobovi, i derivati, kao i druga uobičajena veziva koja su poznata osobama koje rade u odgovarajućoj oblasti. Neograničavajući primeri rastvarača su voda, etanol, izopropil alkohol, metilen hlorid ili njihove smeše i kombinacije. Neograničavajući primeri punilaca obuhvataju šećer, laktozu, želatin, škrob, i silicijum dioksid.
[0093]Podrazumeva se da pored gore posebno navedenih, formulacije prema aktuelnoj tehnologiji mogu sadržati i druge podesne agense, kao što su arome, konzervansi i antioksidansi. Takvi antioksidansi bi trebalo da budu prehrambeno prihvatljivi i mogli bi da obuhvate vitamin E, karoten, BHT ili druge antioksidanse.
[0094]Druga jedinjenja koja mogu biti uključena su smeša, na primer, medicinski inertnih sastojaka, npr. čvrsti i tečni razređivači, kao što su laktoza, dekstroza, saharoza, celuloza, škrob ili kalcijum fosfat za tablete ili kapsule, maslinovo ulje ili etil oleat za meke kapsule i voda ili biljno ulje za suspenzije ili emulzije; lubrikansi, kao što su silika, talk, stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijum stearat i/ili polietilen glikoli; agensi za želiranje, kao što su koloidne gline; zgušnjavači, kao što su guma tragakanta ili natrijum alginat, veziva, kao što su škrobovi, gume arabike, želatin, metilceluloza, karboksimetilceluloza ili polivinilpirolidon; sredstva za raspadanje, kao što su škrob, alginska kiselina, alginati ili natrijum škrob glikolat; šumeća smeša; boje; zaslađivači; sredstva za vlaženje, kao što su lecitin, polisorbati ili laurilsulfati; i druge terapeutski prihvatljivi pomoćni sastojci, kao što su humektanti, konzervansi, puferi i antioksidansi, koji su poznati aditivi za takve formulacije.
[0095]Za oralnu administraciju, fini praškovi ili granule koje sadrže agense za razređivanje, dispergovanje i/ili površinski aktivne agense mogu biti prezentovani točenjem, u vodi ili sirupu, u kapsulama ili kesicama u suvom stanju, u nevodenoj suspenziji, pri čemu mogu biti uključeni agensi za suspendovanje, ili u suspenziji u vodi ili sirupu. Kada je poželjno, mogu biti sadržane arome, konzervansi, agensi za suspendovanje, zgušnjavači ili emulgatori.
[0096]Tečne disperzije za oralnu administraciju mogu biti sirupi, emulzije ili suspenzije. Sirupi mogu sadržati kao nosač, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerolom i/ili manitolom i/ili sorbitolom. Naročito sirup za dijabetične pacijente može sadržati kao nosače samo proizvode, na primer, sorbitol, koji se ne metabolizuju do glukoze ili koji metabolizuju samo veoma malu količinu glukoze. Suspenzije i emulzije mogu sadržati nosač, na primer, prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil alkohol.
[0097]Metilfenidat se plasira u brojnim farmaceutskim oblicima i sa različitim jačinama doza, bilo kao racemska smešad- i/-treo-metilfenidata ili samo kao d-treo-izomer (Tabela 1). Preporučene dnevne doze zavise od farmaceutskog oblika, aktivnog sastojka (samo jedan izomer ili racemska smeša) i individualne titracije pacijenta.
[0098]Doze konjugata ili proleka prema aktuelnoj tehnologiji mogu biti veće ili manje od doza nekonjugovanog metilfenidata u zavisnosti od njihove molekulske težine, odgovarajućeg težinskog procenta metilfenidata kao dela celog konjugata ili soli konjugata i njihove bioraspoloživosti (u odnosu na oslobođeni metilfenidat). Zbog toga doze mogu biti veće ili manje od doza slobodnog metilfenidata. Doze se mogu izračunati na osnovu jačina doza metilfenidat hidrohlorida, koje se nalaze u opsegu između, na primer, ali bez ograničenja na oko 2,5 mg i oko 54 mg po dozi. Konverzija doza metilfenidat hidrohlorida u doze proleka (konjugata) metilfenidata se može izvršiti korišćenjem sledeće formule:
MPH = metilfenidat
MW = molekularna težina
fBA= korektivni faktor kojim se uzimaju u obzir razlike u bioraspoloživosti između nemodifikovanog metilfenidata i konjugata ili prolekova prema aktuelnoj tehnologiji. Ovaj korektivni faktor je specifičan za svaki konjugat ili prolek.
[0099]Pogodne doze konjugata ili prolekova metilfenidata prema aktuelnoj tehnologiji obuhvataju, ali nisu ograničene na formulacije koje sadrže količinu konjugovanog metilfenidata ekvimolarnu sa
količinom nekonjugovanog metilfenidata od oko 0,5 mg ili većom, alternativno od oko 2,5 mg ili većom, alternativno od oko 5,0 mg ili većom, alternativno od oko 7,5 mg ili većom, alternativno od oko 10 mg ili većom, alternativno od oko 20 mg ili većom, alternativno od oko 30 mg ili većom, alternativno od oko 40 mg ili većom, alternativno od oko 50 mg ili većom, alternativno od oko 60 mg ili većom, alternativno od oko 70 mg ili većom, alternativno od oko 80 mg ili većom, alternativno od oko 90 mg ili većom, alternativno od oko 100 mg ili većom, i obuhvataju bilo koje njihove dodatne inkremente, na primer, oko 0,1, oko 0,2, oko 0,25, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6, oko 0,7, oko 0,75, oko 0,8, oko 0,9 ili oko 1,0 mg i njihove multiplikovane faktore (npr. oko *1, oko x2, oko x2,5, oko x5, oko x10, oko x100, itd). Aktuelna tehnologija takođe obuhvata farmaceutske oblike, uključujući aktuelne odobrene formulacije metilfenidata (vidi Tabelu 1), pri čemu doza može biti izračunata korišćenjem gore navedene formule određuje se količinom metilfenidat hidrohlorida. Aktuelnom tehnologijom su realizovani farmaceutski oblici koji su formulisani kao pojedinačna terapija ili kombinovana terapija. ;[0100]U nekim primerima izvođenja, konjugati metilfenidata imaju jednu ili više prednosti, uključujući, ali bez ograničenja na smanjeni ili poboljšani profil neželjenih dejstava, formiranje manje potencijalno toksičnih metabolita, formiranje manje neaktivnih metabolita, poboljšanu rastvorljivost u vodi, smanjeni potencijal za zloupotrebu leka i/ili smanjenu varijabilnost između pacijenata za koncentracije u plazmi u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. ;Šeme sinteza ;[0101]U nekim primerima izvođenja, jedna ili više zaštitnih grupa može biti vezana za bilo koju dodatnu reaktivnu funkcionalnu grupu koja može remetiti kuplovanje sa metilfenidatom. Bilo koja pogodna zaštitna grupa se može primeniti u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe i reakcionih uslova. Neke zaštitne grupe koje su pogodne za ovu svrhu obuhvataju, ali nisu ograničene na acetil (Ac), ferc.butioksikarbonil (Boe), benziloksikarbonil (Cbz), p-metoksibenzilkarbonil (Moz), 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc), benzil (Bn), p-metoksibenzil (PMB), 3,4 dimetoksibenzil (DMPM),p-metoksifenil (PMP), tozil (Ts), ili amide (kao što su acetamidi, ftalamidi i slično). ;[0102]U drugim primerima izvođenja, može biti potrebna baza u bilo kom koraku u šemi sinteze konjugata ili prolekova metilfenidata prema ovom pronalasku. Pogodne baze obuhvataju, ali nisu ograničene na 4-metilmorfolin (NMM), 4-(dimetilamino)piridin (DMAP), /V./V-diizopropiletilamin, litijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid (LDA), bilo koji /erc.butoksid alkalnog metala (npr. kalijumterc.butoksid),bilo koji hidrid alkalnog metala (npr. natrijum hidrid), bilo koji alkoksid alkalnog metala (npr. natrijum metoksid), trietilamin ili bilo koji drugi tercijarni amin. ;[0103]Pogodni rastvarači koji se mogu upotrebiti za bilo koju reakciju u bilo kom koraku šeme sinteze konjugata ili proleka metilfenidata prema ovom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na aceton, acetonitril, butanol, hloroform, dihlorometan, dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), dioksan, etanol, etil acetat, dietil etar, heptan, heksan, metanol, metil ferc.-butil etar (MTBE), izopropanol, izopropil acetat, diizopropil eter, tetrahidro-furan, toluen, ksilen ili vodu. ;[0104]U nekim primerima izvođenja se može upotrebiti kiselina za uklanjanje izvesnih zaštitnih grupa. Pogodne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene na hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu i azotnu kiselinu. Za izvesne druge zaštitne grupe se može primeniti katalitička hidrogenacija, npr. paladijum na uglju u prisustvu gasovitog vodonika. ;[0105]U jednom primeru izvođenja, opšta sinteza vezivanja oksokiselina za metilfenidat obuhvata sledeće reakcije. U rastvor jodometil karbamata metilfenidata (1-1,5 mmol) u toluenu (25-50 ml_)je dodata so srebra odgovarajuće oksokiseline (3 ekv.). Reakcija je zagrevana od 80 °C do refluksa tokom 3 sata u zavisnosti od oksokiseline. Posle toga, čvrsta materija je isfiltrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio konjugat vezane oksokiseline-metilfenidata. ;[0106]U zavisnosti od oksokiseline, konjugat je bio finalni proizvod ili je bilo potrebno da se deprotektuje. Na primer, benzil grupe koje su štitile fosfatni konjugat su bile uklonjene hidrogenacijom sa 10% Pd/C u metanolu, uz korišćenje vodoničnog balona tokom 2 sata. Katalizatorje isfiltriran, a filtrat je koncentrovan i osušen da bi se dobio finalni deprotektovani konjugat. ;[0107]U nekim primerima izvođenja, konjugat ili prolekje hidrofilan i zato je vodorastvorniji od nekonjugovanog metilfenidata. ;[0108]U nekim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu karbamatnog derivata metilfenidata (MPH) pomoću alkil ili aril grupe (3) je kao što sledi: ;[0109]U rastvor metilfenidat hidrohlorida (MPHHCI) (1 mmol) i trietilamina (TEA) (4 mmol) u dihlorometanu (DCM) (8 ml_) je dodat rastvor hloroformata 2 (2 mmol) u DCM (2 ml_) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Posle 4-6 h, reakcija je prekinuta vodom (1 mL), pa je mešana tokom 15 min. Rastvaračje uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (EtOAc) (50 mL) i ispran je sa 5% vodenim natrijum bikarbonatom (NaHC03) (2 X 40 mL) i slanim rastvorom (1 X 40 mL). Organska faza je osušena pod natrijum sulfatom (Na2S04) i koncentrovana je u vakuumu. Uljasti ostatak je prečišćen bilo pomoću hromatografije sa silika gelom ili preparativnom HPLC. ;[0110]U drugim primerima izvođenja, sinteza 4-fluorofenol-CO-MPH (3b) je kao što sledi: ;[0111]U rastvor MPH HCI (0,25 g, 0,93 mmol) i TEA (0,52 mL, 3,7 mmol) u DCM (8 mL) je ukapavanjem dodat rastvor 4-fluorofenil hloroformata (0,33 g, 1,86 mmol) u DCM (3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 6 h na sobnoj temperaturi, a zatim je prekinuta vodom (1 mL). Rastvaračje uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i ispran je sa 5% vodenim NaHC03(2 X 40 mL) i slanim rastvorom (1 X 40 mL). Organska faza je osušena pod ;Na2S04i koncentrovana je u vakuumu. Uljasti ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo ;3b (0,35 g).;[0112]U nekim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu karbamatnog derivata MPH sa hidroksi karboksilnim kiselinama(8) jekao što sledi: ;[0113]U rastvor zaštićene hidroksilne kiseline 4 (1 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TEA (2,5 mmol) i rastvor je ohlađen na 0 °C. Rastvor 4-nitrofenil hloroformata (5, 1 mmol) u DCM (2 mL) je dodat ukapavanjem na 0 °C. Posle dodavanja reakciona smeša je lagano dovedena na sobnu temperaturu i ostavljena je preko noći. Rastvaračje uparen, pa je osušen u vakuumu da bi se dobio karbonatni derivat 6. Jedinjenje 6 je rastvoreno u dimetilformamidu (DMF), a u rastvor su dodati TEA (3 mmol) i MPHHCI (1,05 mmol). Smeša je zagrevana tokom 8 h na 75 °C. Rastvaračje odstranjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (60 mL) i ispran je sa 5% vod. NaHC03(2 X 40 mL) i slanim rastvorom (1 X 40 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04 i uparena je do suvog da bi se dobilo 8, koje je prečišćeno preparativnom HPLC. ;[0114]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-CO-/-laktata (8b, A = -CH(CH3)-) je kao što sledi: ;[0115]U rastvor benzil laktata 4 (A = -CH(CH3)-; 0,39 g, 2 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TEA (0,69 mL, 5 mmol) i rastvor je onda ohlađen na 0 °C. Rastvor 4-nitrofenil hloroformata 5 (0,436 g, 2,1 mmol) u DCM (3 mL) je dodat ukapavanjem na 0 °C. Posle toga, reakciona smeša je lagano dovedena na sobnu temperaturu i ostavljena je preko noći. Rastvaračje uparen u vakuumu i osušen da bi se dobio karbonatni derivat 6 (A = -CH(CH3)-). Jedinjenje 6 je rastvoreno u DMF (12 mL), pa su u rastvor dodati TEA (0,84 mL, 6 mmol) i MPH HCI (0,604 g, 2,23 mmol). Smeša je zagrevana tokom 20 h na 65 °C. Rastvaračje odstranjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (40 mL), a zatim je ispran sa 5% vod. NaHC03(2 X 30 mL) i slanim rastvorom (1 X 30 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04, te je uparena do suvog i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo8b(0,62 g). ;[0116]U drugim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu MPH derivata amino kiselina sa linkerima (11) za hidroksi karboksilne kiseline je kao što sledi: ;[0117]U rastvor 8 (1 mmol), H-AA-O'Bu (AA = amino kiselina) (9, 1,1 mmol), /V-hidroksisukcinimida (NHS) (1,1 mmol) u THF (8 mL) je dodat TEA (2 mmol) i smeša je onda mešana tokom 10 min. Posle toga, dodat joj je rastvor/V,/V'-dicikloheksilkarbodiimida (DCC) (1,1. mmol) u THF (2 mL) i smeša je zatim mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isfiltrirana, a filtrat je uparen do suvog da bi se dobio zaštićeni derivat10,koji je onda prečišćen preparativnom HPLC. ;[0118]Jedinjenje10je rastvoreno u 4N rastvora HCI/dioksan (8 mL) i rastvor je zatim mešan tokom 6 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je uparen pod vakuumom, te je ko-uparen sa izopropil acetatom i osušen da bi se dobilo11.;[0119]U nekim primerima izvođenja, sinteza MPH-CO-laktoil-Lis(11a;A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) je kao što sledi: U rastvor8b(0,12 g, 0,34 mmol), H-Lys(Boc)-0'Bu HCI 9 (0,145 g, 0,37 mmol), NHS (0,044 g, 0,37 mmol) u THF (8 mL)je dodat TEA (0,15 mL, 1,02 mmol) i smeša je onda mešana tokom 10 min. Posle toga, dodat joj je rastvor DCC (0,076g, 0,37 mmol) u THF (2 mL) i smeša je zatim mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isfiltrirana, a filtrat je uparen do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo10a(0,14 g). ;Jedinjenje10a(A = -CH(CH3)-, R = -(CH2)4NH2) (0,135g) je rastvoreno u 4N HCI/dioksana (8 mL) i rastvor je onda mešan tokom 6 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je uparen u vakuumu, pa je ko-uparen sa izopropil acetatom (IPAc) i osušen da bi se dobilo11a(0,12 g). ;[0120]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-CO-laktoil-Ala(11b;A = -CH(CH3)-, R = -CH3) je kao što sledi: U rastvor8b(0,12g, 0,34 mmol), H-Ala-O'Bu HCI 9 (0,0,065g, 0,36 mmol), NHS (0,044 g, 0,37 mmol) u THF (8 mL) je dodat TEA (0,15 mL, 1,02 mmol) i smeša je onda mešana tokom 10 min. Posle toga je dodat rastvor DCC (0,075g, 0,36 mmol) u THF (2 mL) i reakcija je zatim mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Suspenzija je isfiltrirana, a filtrat je uparen do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo10b(A = -CH(CH3)-, R =-CH3)(0,095 ;g)<.>;Jedinjenje10b(A = -CH(CH3)-, R = -CH3) (0,09 g) je rastvoreno u 4N HCI/dioksana (8 mL) i rastvor ;je zatim mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je uparen u vakuumu, pa je ko-uparen sa izopropil acetatom (IPAc) i osušen da bi se dobilo11b(0,085 g). ;[0121]U drugim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu karbamatnih derivata MPH sa amino alkoholima(15)je kao što sledi: ;[0122]U rastvor amino alkohola12(1 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TEA (2,5 mmol) i rastvor je onda ohlađen na 0 °C. Rastvor 4-nitrofenil hloroformata (5, 1 mmol) u DCM je dodat ukapavanjem na 0 °C. Posle toga, reakciona smeša je lagano dovedena na sobnu temperaturu i ostavljena je preko noći na st. Rastvaračje uparen u vakuumu i zatim je osušen da bi se dobio karbonatni derivat13.Jedinjenje13 jerastvoreno u DMF, a u rastvor su dodati TEA (3 mmol) i MPH HCI (1,05 mmol). Smeša je zagrevana tokom 15 h na 65 °C. Rastvaračje odstranjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (40 mL) i ispran je sa 5% vod. NaHC03(2 X 30 mL) i slanim rastvorom (1 X 30 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i zatim je uparena do suvog da bi se dobilo 14, koje je prečišćeno preparativnom HPLC. Jedinjenje 14 je rastvoreno u 4N HCI/dioksana i rastvor je onda mešan pod argonom tokom 3-6 h u zavisnosti od derivata amino kiseline. Rastvaračje uparen, pa je zatim ko-uparen sa IPAc i osušen da bi se dobilo15.;[0123]U drugim primerima izvođenja, sinteza tiramina -CO-MPH (19) je kao što sledi: U rastvor Boc-tiramina 16 (1 mmol) u DCM (8 mL) je dodat TEA (2,5 mmol) i rastvor je onda ohlađen na 0 °C. Rastvor 4-nitrofenil hloroformata (5, 1 mmol) u DCM je dodat ukapavanjem na 0 °C. Posle toga je uklonjeno ledeno kupatilo i reakciona smeša je zatim mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje uparen pod vakuumom i onda je osušen da bi se dobio karbonatni derivat 17. Jedinjenje17je rastvoreno u DMF, a u rastvor su dodati TEA (3 mmol) i MPH HCI (1,05 mmol). Smeša je zagrevana tokom 15 h na 65 °C. Rastvaračje odstranjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (40 mL), pa je ispran sa 5% vod. NaHC03(2 X 30 mL) i slanim rastvorom (1 X 30 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i zatim je uparena do suvog da bi se dobilo 18, koje je prečišćeno preparativnom HPLC. Jedinjenje18je deprotektovano sa 4N HCI/dioksana da bi se dobilo19(0,38 g). ;[0124]U nekim primerima izvođenja, sinteza sukcinat-tiramina -CO-MPH (20) je kao što sledi: ;[0125]Urastvor 19(0,1 g, 0,23 mmol) i TEA (0,095 mL, 0,69 mmol) u THF (8 mL) je dodat sukcinatni anhidrid (0,025g, 0,25 mmol) i reakciona smeša je onda mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL). EtOAc faza je isprana sa 1% vod. natrijum bisulfatom (NaHS04) (50 mL), slanim rastvorom (50 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i uparena je do suvog da bi se dobilo20(0,11 g) u obliku bele čvrste materije. ;[0126]U drugim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu MPH derivata karboksilne kiseline sa amino alkoholnim linkerima(23i25)je kao što sledi: ;[0127]U rastvor15(1 mmol) u THF su dodati TEA (2,5 mmol) i Boc-AA-OSu (AA = amino kiselina) (21, 1,05 mmol) i rastvor je onda mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje uparen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i zatim je ispran sa 5% vod. NaHC03(2 X 30 mL) i slanim rastvorom (1 X 40 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i uparena je do suvog da bi se dobilo22.Posle prečišćavanja, jedinjenje21je rastvoreno u 4N HCI/dioksana i mešano je tokom 3-6 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje uparen, a ostatak je ko-uparen sa IPAc i osušen da bi se dobilo23.;[0128]U nekim primerima izvođenja, sinteza Lys-alaninol-CO-MPH (23; A = -CH2CH(CH3)-, R<1>= - ;(CH2)4NH2) je kao što sledi: ;U rastvor15b(0,09 g, 0,24 mmol) u THF su dodati TEA (2,5 mmol) i Boc-Lys(Boc)-OSu21(0,113 g, 0,25 mmol) i rastvor je onda mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje uparen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i ispran je sa 5% vod. NaHC03(2 X 30 mL) i slanim rastvorom (1 X 40mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i zatim je uparena do suvog da bi se dobilo22(A = -CH2CH(CH3)-, R<1>= -(CH2)4NH2). Posle prečišćavanja, jedinjenje22(0,135 g) je rastvoreno u 4N HCI/dioksana i mešano je tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, a ostatakje ko-uparen sa IPAc i osušen da bi se dobilo23(0,13 g). ;[0129]U drugim primerima izvođenja, sinteza nikotinat-etanolamin-CO-MPH (25a; R<2>= 3-piridinil) je kao što sledi: Urastvor 15a(0,1 g, 0,28 mmol) i TEA (0,15 mL, 1,12 mmol) u DCM (8 mL) je dodat nikotinoil hlorid (0,055 g, 0,31 mmol). Posle mešanja tokom 2 h na sobnoj temperaturi, reakcija je prekinuta vodom (1 mL) i rastvaračje uparen do suvog. Ostatak je rastvoren u EtOAc (60 mL) i ispran je sa 5% vod. NaHC03(2 X 50 mL) i slanim rastvorom (1 X 50 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i onda je uparena do suvog da bi se dobio derivat nikotinskekiseline 25a(0,13 g). ;[0130]U nekim primerima izvođenja, sinteza sukcinat-etanolamin-CO-MPH (25b; R<2>= -(CH2)2C02H) je kao što sledi: ;[0131]Urastvor 15a (0,11g, 0,31 mmol) i TEA (0,13 mL, 0,9 mmol) u THF (8 mL) je dodat sukcinatni anhidrid (0,034 g, 0,34 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta vodom, a rastvaračje uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje rastvoren u EtOAc (50 mL) i ispran je sa 1% vod. NaHS04(2 X 40 mL), slanim rastvorom (50 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i onda je uparena do suvog da bi se dobilo25b(0,12 g) u obliku čvrste materije. ;[0132]U nekim primerima izvođenja, sinteza 6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH(40)je kao što sledi: ;A. Sinteza soli srebra Boc-6-aminokapronske kiseline: ;[0133]Boc-6-aminokapronska kiselina (0,85 g, 3,68 mmol) je dodata u vodu (4 mL) i ohlađena je u ledenom kupatilu. U ovu suspenziju je dodat 1N NaOH uz neprestano mešanje sve dok pH rastvora nije bio oko 7, a smeša je postala bistri rastvor. U ovaj rastvor je polako dodat srebro nitrat (0,63 g, 3,68 mmol) u vodi (2 mL). Dobijeni talog je isfiltriran i ispran je vodom. Čvrsta materija je osušena u vakuumu preko fosfor pentoksida da bi se dobila bela čvrsta materija (1,09 g) (prinos, 88%). ;B. Sinteza hlorometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilata(37):;[0134]Metilfenidat hidrohlorid (1) (2,70 g, 10 mmol)jesuspendovan u DCM (75ml_) i ohlađen je u ledenom kupatilu. 4-dimetilaminopiridin (DMAP) (4,887 g, 40 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom 10 min. Polako je dodat hlorometil hloroformat (3,224 g, 25 mmol) u DCM (10ml_). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana tokom 5 h na sobnoj temperaturi. Dodat joj je etil acetat (250 mL), za čim je sledila voda (20 mL) da bi se prekinula reakcija. Etil acetatni sloj je izdvojen i ispran je sa 1 N HCI (40mL) i slanim rastvorom (2 X 40 mL), pa je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvaračje uparen, a ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani:EtOAc, 3:1) da bi se dobilo37u obliku bezbojnog ulja (2,60 g) (prinos, 80%). ;C. Sinteza jodometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilata(38):;[0135]Smeša37(0,28 g, 0,86 mmol) i natrijum jodida (0,387 g, 2,58 mmol) u acetonu (6 mL)je mešana tokom noći. Aceton je uparen. Ostatakje rastvoren u etil acetatu (80 mL) i ispran je sa zasićenim natrijum bisulfatom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL) i onda je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvaračje uparen, a ostatakje osušen u vakuumu da bi se dobilo38u obliku sirupa (0,263 g) (prinos, 73%). ;D. Sinteza Boc-6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH(39a):;[0136]Smeša38(0,43 g, 1,03 mol) i so srebra Boc-6-aminokapronske kiseline (1,05 g, 3,09 mmol) u toluenu (30mL)je refluksovana tokom 3 h. Čvrsta materija je isfiltrirana, a filtrat je koncentrovan do suvog. Sirovi ostatakje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo39au obliku higroskopne čvrste materije (0,375 g) (prinos, 70%). ;E. Sinteza 6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH(40):;[0137]Jedinjenje39a(0,21 g, 0,40 mmol) je mešano sa 4N HCI/dioksana (5-6 mL) tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje koncentrovan do suvog da bi se dobilo40u obliku higroskopne čvrste materije (0,166 g) (prinos, 91%). ;[0138]U drugim primerima izvođenja, sinteza laktat-CH2OCO-MPH(39b) jekao što sledi: ;[0139]Smeša jedinjenja38(0,428 g, 1,03 mmol) i srebro laktata (0,61 g, 3,09 mmol) u 30 mL toluena je zagrevana na 80-90 °C tokom 3 h. Čvrsta materija je isfiltrirana, a filtrat je koncentrovan do suvog. Sirovi ostatakje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo39bu obliku sirupa (0,28 g) (prinos, 64%). ;[0140]U nekim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu amino kiselina i derivata konjugata peptida (6-aminoheksanoiloksi)metil metilfenidat-1-karboksilata(42)je kao što sledi: ;[0141]Hidrohloridna so40(1 ekv.) je tretirana sa Boc-zaštićenom amino kiselinom ili peptid sukcinimidil estrom (1,05 ekv.) u prisustvu /V-metilmorfolina (NMM) (3 ekv.) u THF tokom 2-12 h na ;sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog, a sirovi ostatakje stavljen u EtOAc i ispran je sa zasićenim bikarbonatom, rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je do suvog da bi se dobila Boc-zaštićena amino kiselina ili peptidni derivat41.Boc-zaštićeni derivat41je deprotektovan korišćenjem 4N HCI/dioksana tokom 2-3 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje uparen do suvog da bi se dobila hidrohloridna so amino kiseline ili peptidni derivat42.;[0142]U drugim primerima izvođenja, sinteza Val-6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH(42a) jekao što sledi: ;A. Sinteza Boc-Val-6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH(41a):;[0143] Jedinjenje 40(0,08 g, 0,175 mmol) je stavljeno u anhidrovani THF (10ml_). NMM (0,06 mL, 0,525 mmol) i Boc-zaštićeni sukcinimidil estar (0,06 g, 0,184 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvaračje koncentrovan do suvog, a sirovi proizvod je stavljen u etil acetat (100 mL), pa je ispran po jednom sa zasićenim bikarbonatom (40 mL), rastvorom amonijum hlorida (40 mL) i slanim rastvorom (40 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je do suvog da bi se dobilo41a(0,084 g) (prinos, 77%). ;B. Sinteza Val-6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH(42a):;[0144] Jedinjenje 41a(0,084 g, 0,14 mmol)je rastvoreno u 4N HCI/dioksana (4-5mL) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dioksan je koncentrovan do suvog da bi se dobilo42a(0,078 g) (prinos, 100%). ;[0145]U drugim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu amino kiselina i peptidnih konjugata metilfenidata(44)je kao što sledi: ;[0146]Metilfenidat hidrohlorid (1 ekv.) je stavljen u anhidrovani DMF. Boc-zaštićena amino kiselina ili peptid (1,05 ekv.), DCC (1,05 ekv.), HOBt (1,1 ekv.) i TEA (2,5 ekv.) su dodati. Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. DMF je uparen u vakuumu i ostatakje rastvoren u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa 1% natrijum bisulfatom i slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan do suvog da bi se dobio Boc-zaštićeni konjugat. Boe grupa je deprotektovana tretiranjem pomoću 4N HCI/dioksana tokom 2-3 h na sobnoj temperaturi. Dioksan je uparen do suvog da bi se dobila amino kiselina ili peptidni derivat metilfenidata(44).;[0147]U drugim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu konjugata metilfenidata sa - C(0)OCH20- linkerom je kao što sledi: ;[0148]U rastvor jodometil karbamata metilfenidata38(1-1,5 mmol) u toluenu (25-50 ml_)je dodata kisela so srebra (3 ekv.). Smeša je zagrevana od 80 °C do refluksa tokom 3 h u zavisnosti od soli srebra kiseline. Pošto je reakcija završena, čvrsta materija je isfiltrirana i filtrat je zatim koncentrovan. Ostatakje prečišćen na koloni da bi se dobio konjugat. Konjugat je bio finalni proizvod, ili je bilo potrebno da se deprotektuje. Sve zaštitne grupe u ovim procedurama su bile benzil grupe, ali se mogu koristiti i druge grupe. Konjugat u metanolu je hidrogenovan sa 10% Pd/C pomoću balona sa vodonikom tokom 2 h. Katalizator je isfiltriran. Filtrat je koncentrovan i osušen da bi se dobio finalni konjugat49.;[0149]U nekim primerima izvođenja, sinteza fosfat-CH2OCO-MPH(49a),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi u koracima A, B i C: ;A. Sinteza srebro d i benzil fosfata: ;[0150]Dibenzil fosfat (2,78 g, 10 mmol) u vodi (40 ml_)je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle toga, 1 N NaOH je dodavan uz mućkanje boce sve dok pH rastvora nije bio oko 7. Čvrsta materija je bila rastvorena skoro u potpunosti. Zatim je polako dodato srebro nitrat (1,89 g, 11 mmol) u vodi (20 mL). Posle dodavanja, dobijena čvrsta materija je prikupljena filtriranjem i isprana je vodom. Čvrsta materija je osušena u vakuumu preko fosfor pentoksida da bi se dobio srebro dibenzil fosfat (3,18 g) (prinos, 82,5%) u obliku bele čvrste materije. ;B. Sinteza (BnO)2-fosfat-CH2OCO-MPH: ;[0151] Jodometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat38(0,260 g, 0,62 mmol) i srebro dibenzil fosfat (0,719 g, 1,87 mmol) u toluenu (20 mL) su refluksovani tokom 1,5 h. Čvrsta materija je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani:EtOAc, 3:1 do 1:1) da bi se dobio zaštićeni konjugat (0,27 g) (prinos, 76,3%) u obliku bezbojnog ulja. ;C. Sinteza fosfat-CH2OCO-MPH(49a):;[0152](Bis(benziloksi)fosforiloksi)metil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat (0,267 g, 0,47 mmol) u metanolu (8 mL)je hidrogenovan pod 10% Pd/C (suv, 90 mg) pomoću balona sa vodonikom tokom 2 h. Katalizator je isfiltriran kroz celit. Filtrat je uparen do suvog da bi se dobilo49a(0,136 g) (prinos, je 74,6%) u obliku bele amorfne čvrste materije. ;[0153]U nekim primerima izvođenja, sinteza nikotinat-CH2OCO-MPHHCI(49b),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi u koracima A i B: ;A. Sinteza nikotinat-CH2OCO-MPH, čija struktura je dole prikazana: ;Jodometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat38(0,457 g, 1,10 mmol) i srebro nikotinat (0,755 g, 3,28 mmol) u toluenu (20 mL) su refluksovani tokom 2 h. Čvrsta materija je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan, a ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani:EtOAc, 2:1 do 1:1) da bi se dobilo49bu obliku slobodne baze (0,256 g) (prinos, 56,7%) bezbojno ulje. ;B. Sinteza nikotinat-CH2OCO-MPH HCI(49b):(2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboniloksi)metil nikotinat (0,256 g, 0,62 mmol) u acetonu (8 mL) je tretiran sa 1.25N HCI/MeOH (0,75 mL, 0,93 mmol). Rastvaračje uparen na sobnoj temperaturi. Dobijeni ostatakje ko-uparen sa acetonom (2X3 mL), a zatim je rastvoren u acetonu (0,8 mL) i dodat je etar (20 mL). Posle struganja spatulom, postepeno se obrazovala čvrsta materija, pa je prikupljena filtriranjem da bi se dobilo49b(0,180 g) (prinos, 64,6%). ;[0154]U drugim primerima izvođenja, sinteza izonikotinat-CH2OCO-MPHHCI(49c),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi u koracima A i B: ;A. Sinteza izonikotinat-CH2OCO-MPH, čija struktura je dole prikazana: ;Jodometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat38(0,555 g, 1,33 mmol) i srebro izonikotinat (0,918 g, 3,99 mmol) u toluenu (50 mL) su zagrevani tokom 1,5 h na 90 °C. Čvrsta materija je isfiltrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan, a ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani:EtOAc, 1,2:1 do 1:1) da bi se dobilo49cu obliku slobodne baze (0,286 g) (prinos, 52,1 %) u obliku sirupa. ;B. Sinteza izonikotinat-CH2OCO-MPH HCI(49c):(2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboniloksi)metil izonikotinat (0,286 g, 0,62 mmol) u metanolu (4 mL) je tretiran sa 1.25N HCI/MeOH (1 mL, 1,25 mmol). Rastvaračje uparen na sobnoj temperaturi. Ostatakje ko-uparen sa metanolom (2X5 mL) pa je dodat aceton (4 mL). Čvrsta materija se postepeno obrazovala i uparena je sa acetonom. Čvrsta materija je prikupljena i isprana je sa etrom (4X2 mL) da bi se dobilo49c(0,228 g) (prinos, 73,2%) u obliku beličaste čvrste materije. ;[0155]U nekim primerima izvođenja, sinteza galat-CH2OCO-MPH(49e),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: Jodometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat38(0,477 g, 1,14 mmol) i srebro 3,4,5-tris(benziloksi)benzoat (1,877 g, 3,43 mmol) u toluenu (50 mL) su zagrevani tokom 1 h na 85 °C. Čvrsta materija je isfiltrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani:EtOAc, 3:1) da bi se dobilo 0,55 g amorfne čvrste materije, koja je hidrogenovana pod 10% Pd/C (suv, 150 mg) u metanolu (25 mL) pomoću balona sa vodonikom tokom 2 h. Katalizator je isfiltriran kroz celit. Filtratje uparen do suvog da bi se dobilo49e(0,315 g) (prinos, 60,1 %) u obliku amorfne čvrste materije. ;[0156]U drugim primerima izvođenja, sinteza fosfat-(p-salicilat)-CH2OCO-MPH (49f), čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: ;Jodometil 2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1-karboksilat38(0,47 g, 1,13 mmol) i srebro 4-(bis(benziloksi)fosforiloksi)benzoat (1,01 g, 2 mmol) u toluenu (50 mL) su zagrevani tokom 1 h na 90 °C. Čvrsta materija je isfiltrirana kroz celit. Filtratje koncentrovan, a ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksani:EtOAc, 3:1-2:1) da bi se dobilo 0,45 g bezbojnog ulja, koje je hidrogenizovano pod 10% Pd/C (suv, 100 mg) u metanolu (15 mL) pomoću balona sa vodonikom tokom 1 h. Katalizator je isfiltriran kroz celit. Filtratje uparen da bi se dobilo49f(0,326 g) ;(prinos, 56,8%) u obliku amorfne čvrste materije. ;[0157]U nekim primerima izvođenja, opšta procedura za sintezu konjugata metilfenidata piridijum tipa je kao što sledi: ;R1 = H, -C02Et, -CONH2, -CO^Bu, -CO-Gly-Aia-O<f>Bu, -CG-Vat-O'Bu, -CO-AstfO'BuJ-O'Bu R2 = -CO-Gly-A!a, -CO-Val. -CO-Asp, -CQ2H ;[0158]Hlorometil karbamat metilfenidata37(1-1,5 mmol) i piridin ili derivat piridina50(1-7 mmol) u acetonitrilu (6-10 mL) su zagrevani tokom 3,5 h do 48 h na 70 °C. Postoje reakcija završena, rastvarao je uparen. Ostatakje prečišćen da bi se dobio konjugat. Konjugat je bio finalni proizvod ili je bilo potrebno da se deprotektuje. Sve zaštitne grupe za ove reakcije su bile ferc.butil grupe, koje su bile odstranjene pomoću 4N HCI/dioksana, ali mogu biti korišćene i druge zaštitne grupe. ;[0159]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-piridin hlorida(51a),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: ;[0160]Hlorometil karbamat metilfenidata37(0,326 g, 1 mmol) i piridin (0,566 mL, 7 mmol) u acetonitrilu (6 mL) su zagrevani tokom 3,5 h na 70 °C. Rastvaračje uparen, pa je zatim ko-uparen sa toluenom (2 X 5 mL). Dobijeni ostatakje rastvoren u DCM (1 mL) pa je dodat ferc.butil metil etar (TBME) (15 mL). Tečnost u vidu mleka je odlivena. Ostatakje osušen u vakuumu da bi se dobilo51a(0,404 g) (prinos, 99,8%) u obliku amorfne čvrste materije. ;[0161]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil OEt hlorida (51 b), čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: ;[0162]Hlorometil karbamat metilfenidata37(0,326 g, 1 mmol) i etil nikotinat (0,453 g, 3 mmol) u acetonitrilu (6 mL) su zagrevani tokom 24 h na 70 °C. Rastvaračje uparen. Ostatakje rastvoren u DCM (1,5 mL), te mu je dodat TBME (40 mL). Obrazovala se čvrsta materija, a tečnost je odlivena. Gornja procedura je ponovljena dva puta. Dobijeni ostatakje osušen u vakuumu da bi se dobilo51b(0,325 g) ;(prinos, 68,1 %) u obliku beličaste čvrste materije. ;[0163]U nekim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinamid hlorida (51c), čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: ;[0164]Hlorometil karbamat metilfenidata 37 (0,326 g, 1 mmol) i nikotinamid (0,122 g, 1 mmol) u acetonitrilu (6 mL) su zagrevani tokom 26 h na 70 °C. Rastvaračje uparen i u dobijeni ostatakje dodat EtOAc (40 mL). Posle struganja pomoću spatule, postepeno se obrazovala čvrsta materija, pa je ona prikupljena filtriranjem. Čvrsta materija je dalje isprana sa EtOAc (3X3 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo 51c (0,298 g) (prinos, 66,5%) u obliku beličaste čvrste materije. ;[0165]U nekim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-O<t>Bu hlorida (51d), čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: ;[0166]Hlorometil karbamat metilfenidata37(0,489 g, 1,5 mmol) i ferc.butil nikotinat (0,806 g, 4,5 mmol) u acetonitrilu (10 mL) su zagrevani tokom 7 h na 70 °C. Rastvaračje uparen. U ostatak u DCM (1 mL) je dodat TBME (40 mL). Tečnost je odlivena, a ostatakje rastvoren u DCM (1 mL) i zatim je dodat TBME (30 mL). Dobijena čvrsta materija je prikupljena, pa je isprana pomoću TBME (3X4 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo51d(0,325 g) (prinos, 47,4%) u obliku beličaste čvrste materije. ;[0167]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Gly-Ala hlorida(52a),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi u koracima A, B i C: ;[0168]A. Sinteza ferc.butil 2-(2-(nikotinamido)acetamido)propanoata(50e),čija struktura je dole prikazana: ;[0169]U H-GIv-Ala-O'Bu (0,85 g, 4,2 mmol) u DCM (30 ml_)je dodat Et3N (1,17 mL, 8,4 mmol). Nikotinoil hlorid hidrohlorid (0,748 g, 4,2 mmol) je dodavan u šaržama (4 puta, tokom 20 min.) u ledenom kupatilu. Posle dodavanja, smeša je mešana tokom 1 h ispod 5 °C. Dodataje voda (30 mL) da bi se prekinula reakcija, posle čega je sledio DCM (50 mL). DCM sloj je dalje ispran sa 5% NaHC03 i slanim rastvorom (30 mL svaki) i zatim je osušen preko Na2S04. Rastvaračje uparen, a ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (6% MeOH/DCM) da bi se dobilo50e(0,881 g) ;(prinos, 68,3%) u obliku amorfne čvrste materije. ;[0170]B. Sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Gly-Ala-O<t>Bu hlorida(51e),čija struktura je dole prikazana: ;[0171]Hlorometil karbamat metilfenidata37(0,489 g, 1,5 mmol) i ferc.butil 2-(2-(nikotinamido) acetamido)propanoat50e(0,461 g, 1,5 mmol) u acetonitrilu (10 mL) su zagrevani tokom 24 h na 70 °C. Rastvaračje uparen. Ostatakje rastvoren u DCM (1,5 mL) i dodat je TBME (25 mL). Obrazovala se čvrsta materija, a tečnost je odlivena. Gornja procedura je ponovljena četiri puta. Čvrsta materija je prikupljena, pa je isprana pomoću TBME (3X2 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo51e(0,576 ;g) (prinos, 60,7%) u obliku beličaste čvrste materije. ;[0172]C. Sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Gly-Ala hlorida(52a):;[0173]U51e(0,367 g, 0,58 mmol) u DCM (1 mL) je dodato 4 M HCI/dioksana (5 mL). Smeša je mešana tokom 2 h. Rastvaračje uparen. Ostatakje rastvoren u DCM (2 mL) pa je dodat TBME (25 mL). Dobijena čvrsta materija je prikupljena, a zatim je isprana pomoću TBME (2 X 1 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo52e(0,322 g) (prinos, 96,1 %) u obliku čvrste materije. ;[0174]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Val hlorida(52b),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi u koracima A, B i C: ;[0175]A. Sinteza terc.butil 3-metil-2-(nikotinamido)butanoata(50f),čija struktura je dole prikazana: ;[0176] 50f jedobijeno istom procedurom kao i50e, iprečišćeno je hromatografijom na koloni sa silika gelom (3% MeOH/DCM) da bi se dobilo50f(0,882 g, 3 mmol mera) (prinos, 98,4%) u obliku sirupa. ;[0177]B. Sinteza MPH-COzCHz-nikotinoil-Val-O'Bu hlorida(51f),čija struktura je dole prikazana: ;[0178]Hlorometil karbamat metilfenidata37(0,489 g, 1,5 mmol) i ferc.butil 3-metil-2-(nikotinamido)butanoat50f(0,278 g, 1 mmol) u acetonitrilu (10 mL) su zagrevani tokom 40 h na 70 °C. Rastvaračje uparen. U ostatak u TBME (5 mL) su dodati heksani (10 mL). Dobijena čvrsta materija je prikupljena, pa je isprana pomoću TBME/heksana (1:1,6X3 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo51f(0,464 g) (prinos, 76,8%). ;[0179]C. Sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Val hlorida(52b):;[0180]U51f(0,302 g, 0,5 mmol) u DCM (1 mL) je dodato 4N HCI/dioksana (5 mL). Smeša je mešana tokom 5 h. Rastvaračje uparen. Ostatakje rastvoren u DCM (1,5 mL), pa je dodat TBME (25 mL). Dobijena čvrsta materija je prikupljena, pa je isprana pomoću TBME (4X2 mL) i osušena u vakuumu da bi se dobilo52b(0,329 g) (prinos, 100%) u obliku čvrste materije. ;[0181]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Gly-Asp hlorida(52c),čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi u koracima A, B i C: ;[0182]A. Sinteza di-terc.butil 2-(nikotinamido)sukcinata(50g),čija struktura je dole prikazana: ;[0183] 50gje dobijeno istom procedurom kao i50e.;[0184]B. Sinteza MPH-C02CH2-nikotinoil-Asp(O<t>Bu)-O<t>Bu hlorida(51g),čija struktura je dole prikazana: ;[0185]Hlorometil karbamat metilfenidata37(0,489 g, 1,5 mmol) i di-ferc.butil 2-(nikotinamido)sukcinat50g(0,35 g, 1 mmol) u acetonitrilu (10 mL) su zagrevani tokom 24 h na 70 °C. Rastvaračje uparen. Ostatakje prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (7% MeOH/DCM, a zatim 11% MeOH/DCM) da bi se dobilo51g(0,452 g) (prinos, 66,8%) u obliku amorfne čvrste materije. ;[0186]C. Sinteza MPH-COzCH2-nikotinoil-Asp hlorida(52c):;[0187] 51g(0,45 g, 0,67 mmol) u 4N HCI/dioksanu (5 mL) je mešan tokom 3 h. Rastvaračje uparen. Ostatakje ko-uparen sa DCM (4X5 mL), i zatim je rastvoren u DCM (4 mL), pa je dodat TBME (25 mL). Dobijena čvrsta materija je prikupljena, a zatim je isprana pomoću TBME (4X2 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo52c(0,357 g) (prinos, 95,1%) u obliku čvrste materije. ;[0188]U drugim primerima izvođenja, sinteza MPH-C02CH2-nikotinat hlorida (52d), čija struktura je dole prikazana, je kao što sledi: ;[0189]3-(ferc.butoksikarbonil)-1-((2-(2-metoksi-2-okso-1-feniletil)piperidin-1- karboniloksi)metil)piridijum hlorid51d(0,202 g, 0,4 mmol) u 4N HCI/dioksana (5 mL) je mešan tokom 24 h. Rastvaračje uparen. Ostatakje rastvoren u DCM (1 mL) pa je dodat TBME (20 mL). Dobijena čvrsta materija je prikupljena, pa je isprana pomoću TBME (3 X 1 mL) i osušena je u vakuumu da bi se dobilo52d(0,172 g) (prinos, 95,8%) u obliku čvrste materije. ;Farmaceutski kitovi ;[0190]U nekim primerima izvođenja, ovde su opisani farmaceutski kitovi koji sadrže konjugat, prolek ili kompoziciju prema aktuelnoj tehnologiji koji imaju povećanu rastvorljivost u vodi u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidatom. U nekim primerima izvođenja, specifična količina pojedinačnih doza u pakovanju sadrži farmaceutski efektivnu količinu prolekova ili konjugata prema aktuelnoj tehnologiji. U nekim drugim primerima izvođenja, kit sadrži oralne tanke filmove ili trake koje sadrže prolekove ili konjugate prema aktuelnoj tehnologiji. Farmaceutski kitovi mogu biti za lečenje ili prevenciju ADHD, ADD ili simptoma povlačenja leka kod pacijenta. Pacijent može biti ljudski ili životinjski pacijent. Pogodni ljudski pacijenti obuhvataju pedijatrijske pacijente, gerijatrijske (starije) pacijente, i normativne pacijente. Kit sadrži specifičnu količinu pojedinačnih doza u pakovanju koje sadrži farmaceutski efektivnu količinu bar jednog konjugata metilfenidata prema aktuelnoj tehnologiji. Kit može dalje sadržati uputstvo za upotrebu kita. Specifikovana količina pojedinačnih doza može sadržati od oko 1 do oko 100 pojedinačnih doza, alternativno od oko 1 do oko 60 pojedinačnih doza, alternativno od oko 10 do oko 30 pojedinačnih doza, uključujući, oko 1, oko 2, oko 5, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 70, oko 80, oko 100, i uključujući bilo koje njihove dodatne inkremente, na primer, oko 1, oko 2, oko 5, oko 10 i njihove multiplikovane faktore, (npr. oko x1, oko x2, oko *2,5, oko x5, oko xio, oko x100, itd.).
[0191]Aktuelna opisana tehnologija i njene prednosti će se bolje razumeti na osnovu sledećih primera. Ovi primeri su predviđeni za opisivanje specifičnih primera izvođenja aktuelne tehnologije. Oni primeri koji nisu obuhvaćeni priloženim patentnim zahtevima su dati samo za komparativne svrhe.
PRIMERI
Primer 1: Poređenje oralnih farmakokinetičkih (PK) profila konjugata metilfenidata i
oksokiselina.
[0192]Primeri prolekova konjugata su bili sintetizovani kao stoje gore opisano. Oralne koncentracije u plazmi metilfenidata oslobođenog iz sledećih: nikotinat-CH2OCO-MPH, fosfat-CH2OCO-MPH, galat-CH2OCO-MPH, laktat-CH2OCO-MPH MPH-C02CH2-nikotinoil-Asp, MPH-C02CH2-nikotinoil-Val, MPH-C02CH2-nikotinoil-Gly-Ala, Val-6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH, MPH-C02CH2-nikotinamid, 6-aminoheksanoat-CH2OCO-MPH, MPH-COsCHs-nikotinoil-O'Bu, MPH-C02CH2-nikotinat, MPH-C02CH2-nikotinoil-OEt, MPH-C02CH2-piridin, izonikotinat-CH2OCO-MPH i fosfat-(p-salicilat)-CH2OCO-MPH, su bile upoređene sa nekonjugovanim metilfenidatom posle oralne administracije kod pacova. Pacovi su bili dozirani sa oralnim rastvorima konjugovanih prolekova u količini ekvivalentnoj 2 mg/kg slobodne baze metilfenidata i u poređenju sa ekvimolarnim rastvorom nekonjugovanog metilfenidat hidrohlorida.
[0193]Koncentracije u plazmi metilfenidata tokom vremena su bile izmerene pomoću LC-MS/MS. Fig. 13 - 30 prikazuje različite PK krive ostvarene različitim konjugatima metilfenidata u poređenju sa nekonjugovanim oblicima, a svi podaci o specifičnim farmakokinetičkim parametrima su prezentovani u Tabelama 2-4. Oslobađanje metilfenidata iz prolekova je variralo u zavisnosti od linkera i oksokiselina vezanih za metilfenidat. Promene u količini metilfenidata oslobođenog iz prolekova, koje su izmerene pomoću površine ispod krive, su bile u opsegu od 0-185 %-AUC u poređenju sa nekonjugovanim metilfenidat hidrohloridom.
[0194]Nosači za doziranje za PK eksperimente su kao što sledi: Fig. 13 - 10% Tween u vodi. Fig. 14 i 15 - voda. Fig. 16 - konjugat u 50% PEG-400 u vodi; kontrola: voda. Fig. 17 - 50% PEG-400 u vodi. Fig.
18 - 10% Tween u vodi. Fig. 19 - 27 - voda. Fig. 28 i 29 - fosfatni puferovani slani rastvor (PBS). Fig. 30
-10% Tween u vodi.
Primer 2: Rastvorljivost u vodi konjugata metilfenidata.
[0195]Rastvorljivost u vodi fosfat-CH2OCO-metilfenidata i nekonjugovanog metilfenidata je određena na sobnoj temperaturi, a rezultati se nalaze u Tabeli 5.
[0196]Rezultati za nekonjugovani metilfenidat hidrohlorid su konzistentni sa podacima o rastvorljivosti nađenim u literaturi (191 mg/mL na 32 °C). Rastvorljivost u vodi konjugata fosfat-CH2OCO-metilfenidata je oko 2,5 puta veća nego za nekonjugovani oblik.
[0197]U predmetnom opisu, korišćenje jednine obuhvata i množinu, osim tamo gdeje specifično naznačeno.

Claims (9)

1.Kompozicija koja sadrži bar jedan konjugat metilfenidata koji ima strukturu: pri čemu Xje O; Y je izabrano iz grupe koja se sastoji od O i N; L je izabrano iz grupe koja se sastoji od: pri čemu je q = 1-6, G je derivat karboksipiridina koji je vezan preko amidne veze za G<2>, pri čemu je G kovalentno vezan za L preko njegovog tercijarnog azota i pri čemu je G<2>amino kiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od standardne amino kiseline, nestandardne amino kiseline i sintetičke amino kiseline.
2.Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je karboksipiridin izabran iz grupe koja se sastoji od nikotinske kiseline, izonikotinske kiseline, i pikolinske kiseline.
3.Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je amino kiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glutamina, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, pirolizina, selenocisteina, serina, treonina, triptofana, tirozina i valina.
4.Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu je konjugat u obliku farmaceutski prihvatljive anjonske, amfoterne, cviterjonske ili katjonske soli ili smeše njegovih soli.
5.Kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu je oblik anjonske soli izabran iz grupe koja se sastoji od acetata, /-aspartata, bezilata, bikarbonata, karbonata, d-kamzilata, /-kamzilata, citrata, edizilata, formata, fumarata, glukonata, hidro-bromida/bromida, hidrohlorida/hlorida, đ-laktata, /-laktata,d, l-laktata, d,/-malata, /-malata, mezilata, pamoata, fosfata, sukcinata, sulfata, bisulfata, đ-tartrata, /tartrata, d,/-tartrata, mezo-tartrata, benzoata, gluceptata, đ-glukuronata, hibenzata, izetionata, malonata, metilsulfata, 2-napzilata, nikotinata, nitrata, orotata, stearata, tozilata, tiocijanata, acefilinata, aceturata, aminosalicilata, askorbata, borata, butirata, kamforata, kamfokarbonata, dekanoata, heksanoata, holata, cipionata, dihloroacetata, edentata, etil sulfata, furata, fuzidata, galaktarata, galakturonata, galata, gentizata, glutamata, glutarata, glicerofosfata, heptanoata, hidroksibenzoata, hipurata, fenilpropionata, jodida, ksinafoata, laktobionata, laurata, maleata, mandelata, metansufonata, miristata, napadizilata, oleata, oksalata, palmitata, pikrata, pivalata, propionata, pirofosfata, salicilata, salicilsulfata, sulfosalicilata, tanata, tereftalata, tiosalicilata, tribrofenata, valerata, valproata, adipata, 4-acetamidobenzoata, kamzilata, oktanoata, estolata, ezilata, glikolata, tiocijanata, i undecilenata.
6.Kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu je oblik katjonske soli izabran iz grupe koja se sastoji od natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, aluminijuma, litijuma, holinata, lizinijuma, amonijuma i trometamina.
7.Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu je kompozicija u obliku koji obuhvata tabletu, kapsulu, film tabletu, pastilu, lozengu, oralni prašak, rastvor, tanku traku, oralni tanki film (OTF), oralnu traku, rektalni film, transdermalni flaster, sirup, suspenziju, jedinjenje za inhalaciju ili supozitoriju.
8.Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je konjugat izabran iz grupe koja se sastoji od:
9.Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-8 za primenu u metodu lečenja pacijenta koji ima bolest, poremećaj ili stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od poremećaja deficita pažnje-hiperaktivnosti, poremećaja deficita pažnje, autističnog spektra poremećaja, autizma, Aspergerovog poremećaja, pervazivnog razvojnog poremećaja, poremećaja spavanja, gojaznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, poremećaja ishrane, sindroma hroničnog zamora, šizofrenije, velikog depresivnog poremećaja, narkolepsije, sindroma posturalne ortostatske tahikardije, letargije, i nervnog napada koji sadrži oralno davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine kompozicije.
RS20170338A 2011-07-28 2012-07-27 Metilfenidatni prolekovi, procesi za njihovo dobijanje i njihova primena RS55812B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161512658P 2011-07-28 2011-07-28
PCT/US2012/048641 WO2013016668A2 (en) 2011-07-28 2012-07-27 Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
EP12817423.2A EP2736510B1 (en) 2011-07-28 2012-07-27 Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55812B1 true RS55812B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=47601775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170338A RS55812B1 (sr) 2011-07-28 2012-07-27 Metilfenidatni prolekovi, procesi za njihovo dobijanje i njihova primena

Country Status (29)

Country Link
US (4) US9079928B2 (sr)
EP (2) EP3189840B1 (sr)
JP (4) JP5976111B2 (sr)
KR (5) KR101616111B1 (sr)
CN (2) CN107261148B (sr)
AR (1) AR087390A1 (sr)
AU (1) AU2012286683C1 (sr)
BR (1) BR112014002084B1 (sr)
CA (3) CA3123900A1 (sr)
CL (1) CL2014000210A1 (sr)
CO (1) CO6900135A2 (sr)
DK (1) DK2736510T3 (sr)
ES (2) ES2883259T3 (sr)
HR (1) HRP20170555T1 (sr)
HU (1) HUE032113T2 (sr)
IL (5) IL230650A (sr)
LT (1) LT2736510T (sr)
MX (3) MX341416B (sr)
MY (1) MY162499A (sr)
PH (1) PH12014500049A1 (sr)
PL (1) PL2736510T3 (sr)
PT (1) PT2736510T (sr)
RS (1) RS55812B1 (sr)
RU (1) RU2573835C2 (sr)
SG (1) SG10201606225XA (sr)
SI (1) SI2736510T1 (sr)
UA (1) UA112654C2 (sr)
WO (1) WO2013016668A2 (sr)
ZA (1) ZA201308766B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3123900A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Kempharm Inc. Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
JP6621329B2 (ja) * 2012-10-05 2019-12-18 スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用
WO2015001499A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of irritable bowel syndrome and the associated abdominal cramping
CN104418797B (zh) * 2013-08-26 2019-04-19 上海医药集团股份有限公司 哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法
US20170056352A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Rgenix, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF
JP6983161B2 (ja) * 2015-09-15 2021-12-17 プラクシス・バイオリサーチ・エルエルシー フェンカンファミンのプロドラッグ
CA3041058A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Carbamimidoylphenylcarbamoyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as kallikrein inhibithors
WO2018107131A1 (en) * 2016-12-11 2018-06-14 Kempharm, Inc. Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HUE067004T2 (hu) * 2016-12-11 2024-10-28 Zevra Therapeutics Inc Metilfenidát prodrogokat tartalmazó készítmények, eljárások azok elõállítására és felhasználására
WO2018160178A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Rgenix, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof
US20200114014A1 (en) * 2017-04-11 2020-04-16 John K. Thottathil Novel Alpha-Hydroxy Carboxylic Acid and Derivatives and Other GRAS-Based Amide and Imide Prodrugs of Amphetamine Compounds and Uses Thereof
KR102371285B1 (ko) * 2018-05-10 2022-03-08 주식회사 헬릭스미스 주의력결핍과잉행동장애 치료용 생약조성물
US20220040318A1 (en) * 2018-09-28 2022-02-10 Seikagaku Corporation Primary amine compound or secondary amine compound-acidic polysaccharide conjugate and production method therefor
US11174229B2 (en) * 2018-10-29 2021-11-16 Kempharm, Inc. D-amphetamine compounds, compositions, and processes for making and using the same
JP7702887B2 (ja) * 2019-06-28 2025-07-04 上海盛迪医薬有限公司 ニューロキニン－１アンタゴニスト
EP4072561A4 (en) 2019-12-11 2023-11-29 Inspirna, Inc. CANCER TREATMENT METHODS
AU2021226416A1 (en) * 2020-02-29 2022-09-15 Zevra Therapeutics, Inc. Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
JP2024502909A (ja) * 2020-12-24 2024-01-23 アルマルソン、オーン キサントフィル誘導体
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2026019768A1 (en) * 2024-07-16 2026-01-22 Curia Global, Inc. Aminomethyl carbamate compounds and derivatives and methods of their making

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428935A (en) * 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US6210705B1 (en) * 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
AU2114199A (en) * 1998-01-13 1999-08-02 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Novel dopamine re-uptake inhibitors and methods of synthesizing and using the same
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MXPA02007252A (es) * 2000-01-28 2003-01-29 Rohm & Haas Compuestos farmaceuticos con propiedades mejoradas.
US20020132793A1 (en) * 2000-08-28 2002-09-19 Mel Epstein Use of methylphenidate compounds to enhance memory
EP1315495A2 (en) * 2000-08-28 2003-06-04 Sention, Inc. Use of threo-methylphenidate compounds to enhance memory
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
WO2004080959A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Isp Investments Inc. Process for the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride
FI120187B (fi) * 2003-03-14 2009-07-31 Outotec Oyj Menetelmä prosessin säätämiseksi
EP1812390A2 (en) * 2004-10-22 2007-08-01 Mark Froimowitz Methylphenidate analogs and methods of use thereof
US8163701B2 (en) 2005-08-19 2012-04-24 Signature Therapeutics, Inc. Prodrugs of active agents
BRPI0719937A2 (pt) * 2006-12-05 2014-03-11 Neurogesx Inc Pró-fármacos e métodos de fazer e de usar os mesmos
WO2008073918A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Kempharm, Inc. Non-standard amino acid conjugates of amphetamine and processes for making and using the same
CN101631770A (zh) * 2007-02-02 2010-01-20 科露西德医药品公司 抑制胆碱酯酶的化合物
JP2010518010A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 コルシド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド コリンエステラーゼを阻害する化合物
AU2008213643A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Kempharm, Inc. Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same
JP2010521453A (ja) * 2007-03-15 2010-06-24 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 新規プロドラッグ
NZ580887A (en) * 2007-05-23 2012-03-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
AU2008276459A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Methods for promoting wakefulness
US8318813B2 (en) 2007-09-13 2012-11-27 Lcs Group, Llc Method of treating binge eating disorder
CA3123900A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Kempharm Inc. Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
CA2984544A1 (en) 2013-01-31
AR087390A1 (es) 2014-03-19
BR112014002084B1 (pt) 2022-03-29
US20190142815A1 (en) 2019-05-16
CN103826633A (zh) 2014-05-28
MX362571B (es) 2019-01-25
JP2018076359A (ja) 2018-05-17
ZA201308766B (en) 2015-02-25
EP2736510B1 (en) 2017-03-01
IL262493A (en) 2018-12-31
JP2019112462A (ja) 2019-07-11
US20170049765A1 (en) 2017-02-23
JP2016222692A (ja) 2016-12-28
US9453037B2 (en) 2016-09-27
HRP20170555T1 (hr) 2017-06-16
MX2019001093A (es) 2019-07-04
AU2012286683C1 (en) 2016-04-21
IL269322A (en) 2019-11-28
CN107261148A (zh) 2017-10-20
BR112014002084A2 (pt) 2017-06-13
CN107261148B (zh) 2021-07-13
KR101869885B1 (ko) 2018-06-25
AU2012286683B2 (en) 2015-12-17
IL254143A0 (en) 2017-10-31
EP2736510A2 (en) 2014-06-04
US20150266911A1 (en) 2015-09-24
JP6505822B2 (ja) 2019-04-24
MX375715B (es) 2025-03-06
JP6272403B2 (ja) 2018-01-31
IL269322B (en) 2020-05-31
CN103826633B (zh) 2017-05-24
KR101616111B1 (ko) 2016-04-27
MX341416B (es) 2016-08-19
UA112654C2 (uk) 2016-10-10
KR20190085183A (ko) 2019-07-17
IL254143B (en) 2018-11-29
DK2736510T3 (en) 2017-04-24
PT2736510T (pt) 2017-04-05
LT2736510T (lt) 2017-04-25
JP6731090B2 (ja) 2020-07-29
CO6900135A2 (es) 2014-03-20
US9079928B2 (en) 2015-07-14
CA2837732C (en) 2018-03-20
HUE032113T2 (en) 2017-09-28
JP5976111B2 (ja) 2016-08-23
CA3123900A1 (en) 2013-01-31
IL246503A (en) 2017-09-28
KR20180069934A (ko) 2018-06-25
WO2013016668A2 (en) 2013-01-31
US20140243291A1 (en) 2014-08-28
MX2013015088A (es) 2014-02-11
KR20140081761A (ko) 2014-07-01
EP2736510A4 (en) 2015-02-25
EP3189840A1 (en) 2017-07-12
SG10201606225XA (en) 2016-09-29
KR20190085184A (ko) 2019-07-17
IL262493B (en) 2019-10-31
JP2014521656A (ja) 2014-08-28
IL230650A (en) 2016-12-29
SI2736510T1 (sl) 2017-05-31
KR20160047599A (ko) 2016-05-02
CA2837732A1 (en) 2013-01-31
MY162499A (en) 2017-06-15
WO2013016668A3 (en) 2013-03-21
US10231960B2 (en) 2019-03-19
RU2573835C2 (ru) 2016-01-27
ES2883259T3 (es) 2021-12-07
PH12014500049A1 (en) 2016-07-29
EP3189840B1 (en) 2021-05-19
CL2014000210A1 (es) 2014-09-26
RU2014107678A (ru) 2015-09-10
CA2984544C (en) 2021-08-31
IL230650A0 (en) 2014-03-31
ES2621306T3 (es) 2017-07-03
PL2736510T3 (pl) 2017-07-31
NZ618113A (en) 2015-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55812B1 (sr) Metilfenidatni prolekovi, procesi za njihovo dobijanje i njihova primena
AU2012286683A1 (en) Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HK1240101A1 (en) Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HK1197998A (en) Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
HK1197998B (en) Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
NZ618113B2 (en) Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same