RS55838B1 - Novi derivati pirola, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Novi derivati pirola, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS55838B1
RS55838B1 RS20170254A RSP20170254A RS55838B1 RS 55838 B1 RS55838 B1 RS 55838B1 RS 20170254 A RS20170254 A RS 20170254A RS P20170254 A RSP20170254 A RS P20170254A RS 55838 B1 RS55838 B1 RS 55838B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
mmol
group
Prior art date
Application number
RS20170254A
Other languages
English (en)
Inventor
Tiran Arnaud Le
Diguarher Thierry Le
Jérôme-Benoît Starck
Jean-Michel Henlin
Anne-Françoise Guillouzic
Nanteuil Guillaume De
Olivier Geneste
Imre Fejes
Janos Tatai
Miklos Nyerges
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Didier Durand
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023639&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55838(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS55838B1 publication Critical patent/RS55838B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se .odnosi na nove derivate pirola, na postupak za njihovu proizvodnjuina farmaceutske kompzicsje koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i ispofjavaju farmakološke osobine koje su veoma konsne u domenu apoptoze i kan cera.
Apoptoza, ili programirana celijska smrt. je jedan fiziološki proces ključan za embrionalni razvoj i održavanje tkivne homeostaze
Ćeiijska smrt apoptotskog tipa će prouzrokovati morfološke promene. kao što je kondenzacija jezgra, fragmentacija DNK. kao i biohemijske fenomene, kao sto je aktivacija kaspaza koje će degradirati ključne ćelijske strukturne komponente, kako inđukuju ćelijsko rasklapanje i njenu smrt. Regulacija procesa apoptoze je složena i obuhvata aktivaciju Hi represiju više puteva unutarćeiijske signalizacije {Cory S, etaL Nature Review Cancer, 2002.. 2, 847-656}
Deregulacije apoptoze su upletene u izvesne patologije. Intenzivnija apoptoza leži u osnovi neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest. Alzheimerova bolest i ishemtja. Suprotno, nedovoljno dešavanje apoptoze igra važnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemiorezistencije, auto-irounih boiestl, inflamatornih bolesti i virusnih infekcija. Dakle, slabljenje apoptoze je đeo fenotipskfh karakteristika kancera (Hanahan 0. et aL Cei! 2000, 100,57-70).
Anti-apoptotski proteini familije Scl~2 su povezani sa brojnim patologijama. Povezanost proteina familije Bđ-2 je opisana kod brojnih vrsta kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelulami kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična hmfoicina leukemija, foiikulami itmfom, mijeiom... Superekspresija aoti-apoptotskift proteina familije 8cl-2 se povezuje sa tumorogenezom, sa rezistencijom na hemioterapfju i kliničkom prognozom za pacijente koji boluju od kancera. Prema tome. postoj!terapeutska potreba za jedinjenjjrna koja inhibiraju anti-apoptotsku aktivnost proteina familije Sei-2.
Među inhibitorima 8c!-2 koji su već poznati kroz literaturu, razlikuju se derivati 2-<ls2,3,44etrahWroizohino^ koji su opisani u VVO2012/ 162365, derivati 1w;i/2.3,44etrahidroizohinolin-2-karbonil}-2,3:44rihidroksi opisani u VVO2006/023778 i derivati S^-CI^S^-tetrahidra^ opisani u VVO2013/110880. Sve ima potencijalnu korist u lećenju kancera.
Jedinjenja ovog pronalaska, osim što su nova, poseduju pra-apoptotska svojstva koja im omogućavaju da se koriste za patologije koje podrazumevaju greške u apoptozi, kao na primer, za lečenje kancera. auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema.
Ovaj pronalazak se odnosi posebno na jedinjenja formule U):
u kojoj;
* A*predstavlja atom vodonika ili halogena, linearni ili razgranati (CrCs) poiinalcgenoalkil, linearnu ili razgranatu alki! {C<-C>) grupu sli grupu cikloalkila,
» Ajpredstavlja linearnu ili razgranatu alkii {G;-Cs} grupu eventualno supstituisanu sa grupom, odabranom od: halogena, hidroksi, linearnog iii razgranafog CCrC5} alkoksi, NR'R" i morfofina, ili Ažpredstavlja linearni Ri razgranati (Ci-C«) polibalogenoaikil iii ciklopropii grupu, uz to da R' iR"predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika iii linearnu anu ili razgranatu alki! {Cs-Cs} grupu,
« T predstavlja atom vodonika, linearni ili razgranati {Cj-Cs} alkii eventualno supstituisan
sa jednim do tri atoma halogena, aikiKCrCjhNRtRs grupu, iii a!kil(CrC*)-GRs grupu,
■ i R?predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili iineami ili razgranati (CrCs) alkii ili Rt i R;-'. formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikfoaikil,
« R-3 predstavlja ari! iii heteroarii gajpu, uz uslov da jedan iii nekoliko atoma ugljenika
prethodnih grupa, ili njihovih eventualnih supstituenata, mogu biti deuteHzovani,
» R4predstavlja fenil grupu, 4-hiđroksifeml, 3-fluoro-4-hidroksifenil;2-hidroksipinmidin iii 3-hidroksipiridin, uz usiov da jedan ili nekoiiko atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovih eventualnih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
» R5pređstavija atom vodonika iii hatogena.linearni ili razgranati ( Čr$ i) alkii, iii linearnu iii
razgranatu (Ci-Gs) aikdksi grupu,
« Rg predstavlja atom vodonika ili linearni ili razgranati {C«-C«) aikii,
* R»i Rrf svaki predstavlja atom vodonika i (R6jRe) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose 1,3-dioksolansku grupu. 1,4-dioksansku grupu, iii Ra. Rr. i R<jsvaki predstavlja atom vodonika i ft%predstavlja atom vodonika ili halogena ili metoksi grupu, iii pak R9 i Rd svaki predstavlja atom vodonika, 'Rfi predstavlja atom vodonika iii halogena i Rc hidroksi iii metoksi grupu, iii Rai R? predstavljaju svaki atom vodonika, R? predstavka hidroksi iii metoksi grupu i R;atdm halogena,
uz usiov da se:
• pod "arijom" podrazumeva fenii, nafti!, bifenli ili indenil grupa,
- pod "heteroarilom" podrazumeva svaka mono iii bi-cikiična grupa koju čini 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma odabranih od:
kiseonika, sumpora ili azota (uključujući kvatememe azote},
- pod "cikloalkilom" podrazumeva svaka karbcciklićna ne-aromatična grupa, mono ili bi-cikiična, koja sadrži 3 do 10 čianova, - pod "heterocikloalkllom" podrazumeva svaka ne-aromatična mono ili bi-cikiična grupa, spojene tii spiro, sastavljena od 3 do 10 čianova i, koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika.. sumpora, SO, SOz ifi azota,
grupe aril. heteroarti, clkioalki! i heterocikioaikii Kako su đefinisane, kao i grupe aikii, alkenii, aikiniL aikoksi, mogu biti supstituisane sa 1 do 3 grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog aikiia (Ci-C6), spiro (C-rCs), linearnog ili razgranatog alkoksi (C?-Cs), {CrCs)alkit-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida ako ih ima), nitro, csjano, -CGOR\ -OCOR', NR'R". linearnog ili razgranatog polihalogenoalklia (CrC8), trifiuorometoksi, (CrCs}a!ki!sutfani!a, halogena. arila, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikioaikiia, heterocikioaikiia eventualno supstituisanog sa jednim iii ne&oiiko atoma halogena ili grupa aikiia,
njihove enantiomere i dijastereoizomare, kao i njihove ađtcione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez namere ograničavanja sledeče kiseline: hlorovodonićna, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirčetna, miečna, piruvična, masonska, čilibarna, giufarna, fumarna, vinska, maieinska, iimunska, askorbinska, oksalna, metan suifonska, kamforna. itd...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navestibeznamere ograničavanja: natrijum hidroksiđ. kalijum hidroksiđ. tnetilamln, terc-butilamin, itd,..
Pogodno, A, predstavlja atom vodonika ili metil grupu;
Poželjnije je još đa, At i Az predstavljaju, oba, metil grupu.
U jednom poželjnom izvođenju pronalaska, T predstavija linearnu ili razgranatu alkii (CrC?) grupu. U drugom poželjnom izvođenju pronalaska, T predstavija aikif(CrC4}~NRiR2 grupu, a naročito alkii{C(-C.t)-NR<R;? grupu u kojoj R; i R2 formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkii. U poželjnim jedinjenjima pronalaska, T predstavija metil, aminometi! grupu, {morfoiin~4-i!}metil, (4-metiipiperazfn-1-ii)metii, 2-(morfolin-4~ii}eti!, [2~(morfolin-4-iljetoksijmetil, hidroksimetl!, [2~{dimeiii3mino}et©ksi]metii, heksahidropirazino[2,1 -c3[1,4joksazin-8(1-H)-flmetii, 1-Qksa-6*azaspiro(3,3]hept-6-iirnetii. 3-{morfoiin-4-i!}prop,i|, iii trifiuorometii. Poželjnije je još da, T predstavlja (morfo!in-4-il)mefil, meti! iit 3~{morfolin-4-!l}propii grupu.
Poželjno je još da, R» i R«, predstavljaju, svaki, atom vodonika i (Rt,,R.-) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nosi 1,3-dioksolansku grupu, ili Ra, Rc i Rrf predstavljaju, svaki, atom vodonika i R* predstavlja haiogen, pre svega atom hlora ili fiuora.
Poželjno je još da, R<predstavija 4-hidroksifenllnu grupu.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R3 predstavlja pre svega grupu, odabranu od fenila, 1 W-pirazo!a, 1H-indoia, 1H-indazo!a, piridina, pirimidina, 1H-piroio{2,3-6}plfidina, 2,3-dihidro-1H-piroio[2,3-f?jpiridina, IH-benzimidazola, 1W-piro!a, 1H-piro!o[2,3-c]piridina, iH-pirolo [3,2-bjpiridina, 5W-pirolo[3,2-frjpirimidina, tioferta, pirazina, lH'pirazoio[3,4-djpiridina,1,2-oksazoia, IH-pirazoiofl.S-ajpirimidina, ove grupe eventualno imaju jedan ili nekoliko supstituenata odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog (Cs-Cs) aikiia, linearnog ili razgranatog (Ci-Ce) alkoksi, cijano, ciklopropila, oksetana, tetrahiđrofurana, -CO>0-CH.5, trideuteirom etila, 2-(morfoiin~4-i!)et}ia, iii 2-{morfoiin~4-ii)etoksl, Poželjnije, Rapredstavlja grupu: l-metiMtf-pirazol-4-tl, piridtn-4-il. l-metil-1H-pirolo(2,3-b]piridin-5-il, 6-cfjano-1-meti!-1H-piro!-3~il, S-cgano-1 ;2-dimet}l-1 tf-pirol-3-il, 1^e^>2,3^$hidro-1>^jtolcCŽ,3-6j^irK|.in-5^J. iii 5-cijano-2-metil~1-{trideuteriometii}-1H-pirol-3-if
Poželjna jedinjenja prema pronalasku su obuhvaćena sledećom grupom : -5-(5-hlofo-2-{[(3S)-3-(mofra!in-4^ hiđroksifemi)-1,2-đimeti^/V-(1--m^ . 5*{5*Moro-2^f(3tf)-3-roe1H^ 1,2-dimeti!-/V-(<p>iridin-4-!l)-1H-<p>iroi-3-karboksamid:- AH4-hidroksifenii)-1^^ 3,4-dihidroizohino!in-2(1 HHIjkarbonll}-1,3-benzc<Jloksol-5-i!)-1W-pšroS-3-karboksamiđ, .?-(4-hi?ro?)?n!i)'1,2-d'?et!?5-(?(3R?3-meti?3,4-d!h!dro!xohino!? behzcdsokso!-5-i!)-^ -5-{5-f3uoro-2-{pS)-3~{mQrfQ}fn-4-iiro^^ hidrok$ifenit}-1,2-dimetii-AKI -meti 1-1 H-pirazoi-4-ii}--1H-piroi~3-karboksamiđ: - 5-(5-hiofQ-2-{[{3S)-3-{morfo!ia-4-i!metii)-34-dih hidraksffenil)-1,2~dime^^^ N-piral-?-k????iCS?rr?id, - 5-{5~hioro-24pS)-3-(mofroiin-4-^ hidroksifenilj-l ,2-dimetil-A/~(plfiđin-4-ii}~1 H-piroi-3-karboksamid, • 5-(5-hforo-2-{pS)-3-{morfolin-4Him^ cijano-1 -me^{-1W^it^-3-i!)-W^-h.id«*sifenil)-1,2-dimeiit-1 H-pirpl-34«art>oksarni<l, - A/-(5-Cfiano-1~metiM.H-pirol~3-^ dfNdroizoHinojin-2{1H)~fljkarbpn^ 1,2?? karboksamid, - 5-(5-hloro-2-{pS)-3-(morfo^ cijano~1!2-dimetiMH-pirQi~3-i!)-/V~(4~N^ -5-{5»hlorc^2-{{(3S}-3-{morfoiin^ hidroksifenilj-l^-dimet^ karboksamid, - A/-(5-cijarto-1,2-dimetiH H-piroi~3-ii)-5-(5-f!uoro-2-{{(3S)-3-{morfoiin-4-i!meti!}-3<4-dihidroizohinoiin-2(1HWIlkafb^ Karboksamid, -5-{5-hlQro-2-SPS}-3-<roorfclin^ cijano-2~meMi-1-(trideuteriometii}-1 W-pirol~3-iij-^(4-hfdroksiferiil)-1.2-dimetii-1H-pirol-3-karboksamid..
njihovi enantiomeri i dijasiereoizomen, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiseiinom iii bazom.
Pronalazak se, takođe, odnosi na postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), naznačen time što se kao poiazni proizvod koristi jeđinjenje formule (JI);
u kojoj su RB, R*>, Rc l Rd kao što su defimsani za formulu (1),
jeđinjenje formule (li) se podvrgava Heck-ovoj reakciji, u vodenoj iii organskoj sredini, u prisustvu paladijum katalizatora, baze. fosfina i jedinjenja formule (Hl).;
u kojoj su grupe A!i A;> onakve, kako su definisane za formulu (i) i Aik predstavija linearni ili razgranati alki! {Cr-Ge),
da bi se dobiio jeđinjenje formule (iV):.
u kojoj su grupe A-,. A2, Ra. R», Rc i H, < onakve, kako su definisane za formulu (I) i Alk je, kao što je prethodno definisan, jeđinjenje formule (IV), kome se aiđeblđna funkcionalna grupa oksiduje u karboksiinu kiselinu da bi se formiralo jeđinjenje formule (V): u kojoj su grupe Ai, Az, Ra, Rt,, R« i ? onakve, kako su definisane za formulu (I) i Alk je, kao što je prethodno definisan, jeđinjenje formule (V) se dalje podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule {VI}: u kojoj su T i R5lkao što su defimsani za formulu (i), da bi se dobilo jeđinjenje formuie {VI!} :
u kojoj su grupe A,, A2, RaiR?. Ra! Ro. T i Rs kao što su definisane za formulu (i) i Alk je, kao što je prethodno definisan,
jeđinjenje formuie (Vti), u kome se estarska funkcija hiđroiizuje da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se može prevesti u kiseli derivat kao što je aci! hlorid ili
odgovarajući' anhidrid, pre kupiovanja sa aminom NHRgR4. gde R3i R»imaju isto značenje kao u formuli (i), kako bi se dobilo jeđinjenje formule ( i),
jeđinjenje formule (!) se može prečistiti putem klasične tehnike razdvajanja, može se transformisati. ukoliko se želi, u svoje ađicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom iii bazom i od koga se eventualno razdvajaju izomeri putem klasične tehnike razdvajanja,
uz uslov da u svakom trenutku koji se proceni povoljnim u toku prethodno opisanog postupka, izvesne grupe {hidroksi, amino,..} reaktiva iii sintetskih intermedijera mogu da se zaštite zatim, da im se zaštita ukloni zbog zahteva sinteze,
Preciznije, kada je jedna od grupa R:> iii R*amina NHR3R4supstituisana sa jednom funkcionalnom hidroksi grupom, ovaj poslednjt se podvrgava reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe pre kuplovanja sa karboksiinom kiselinom jedinjenja formule {Vii), ili sa nekim od odgovarajućih derivata kiseline, nastalo zaštićeno jeđinjenje formule (i) onda pođleže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se eventualno prevodi u jednu od svojih adicionih soii sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
jedinjenja, koja imaju formule ( U), (Iii), (il<1>). {IV), (Vi), kao i arnin NHRjR*, se ili kupuju, ili ih mogu napraviti stručna lica iz ove oblasti putem klasičnih hemijskih reakcija i opisanih u literaturi.
Farmakološko ispitivanje derivata pronalaska je pokazalo da imaju pro-apoptotska svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u ćelijama kancera predstavlja glavni terapeutski interes u iečenju kancera, auto-imunih bolesti t mursog sistema.
Posebno, jedinjenja prema pronalasku će se koristiti za Jedenje kancera koji su hemo ili radkjrezistentni, kao što su maligne hemopatije i mikroceluiarni kancer pluća.
Od razmatranih kancera zatretmanmogu se navesti,bezograničavanja na ove, kancer bešike. mozga, dojke, materice, hronična iimfoidna leukemija, kolorektalni kancer, kancer ezofagusa, jetre, iimfobiastna leukemija, ne-Hođžkinov llmfom, mefanom, maligne hemopatije, mijelom, kancer jajnika, ne-mikrocelularm kancer pluća, kancer prostate i mikroceluiarni kancer pluća. Od ne-Hodžkinovih limfoma, mogu se navesti, pre svega, fofikuiarni limfomi, iimfomi piaštastih ćelija, difuzni limfomi gigantskih B ćelija, mali iimfocitni limfomi i limfomi B ćelija marginalne zone.
Predmet ovog pronalaska su, takođe i farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jeđinjenje formuie (I) zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa,
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se navesti, posebno one koje su prikladne za primenjivanje oralno, parenteralno, nazalno, per ili transkutano, rektalno, perlingvalno, okuiaroo ili respiratornim putem, a pre svih, jednostavne pilule iii dražeje, sublingvalne tablete«kesice, pakovanja. želatinske kapsule, glosete, tablete, supoziiorije, kreme, masti, gelovi za kožu, ampuie sa sadržajemzapijenje ili injektabilni preparati.
Doziranje je promenljivo u zavisnosti od pola, starosti i težine pacijenta, načina primene teka, prirode terapeutske indikacije, iii eventualno udruženih tretmana i, kreče se između 0,01 mg M g na 24 časa u jednoj ili više doza.
Osim toga, ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na spregu jedinjenja formule (i) sa antikanceroznim sredstvom, koje se bira ođ: genotoksičnih sredstava, otrova mitoze, anti-metabolita, inbibitcra proteazoma, inhibitora kinaze, ili antitela, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu sprege i njihovo koriščenje u proizvodnji tekova koji se koriste za lečenje kancera.
Jedinjenja pronalaska mogu, takode, da se koriste upoređo sa radioterapijom u postupku iečenja kancera.
Na kraju, jedinjenja pronalaska mogu se povezati sa monokionskim antitetima iii sa njihovim fragmentima ili se mogu povezati sa gradivnim proteinima, koji mogu biti srodni, iii ne, sa monokionskim antitelima. Pod fragmentima antitela, podrazumevaju se fragmenti tipa Fv, scFv, Fab, F(ab'}2. F{ab<:>}: scFv-Fc. iii điantiteia, koja generalno imaju istu specifičnostvezNa^ akao i antitela od kojih su nastala. Prema ovom pronalasku, fragmenti antitela pronalaska mogu da se dobiju polazeći od antHeJa pomoću postupaka kao Sto je digestija enzimima, kao što su pepsin ili papain, l/ili cepanjem đisulftdnih mostova hemijskom redukcijom. Na drugi način, fragmenti antiteia. obuhvaćeni ovim pronalaskom, mogu da se dobiju genetskim rekombinantnim tehnikama, takođe dobro poznatim stručnim licima, ili sintezom peptiđa pomoću onih automatizovanlh za sintezu peptida na primar,kaošto su oni koji se nabavljaju od firme Appiied Biosvstems etc... Pod gradivnim proteinima koji mogu biti srodni, ili ne, sa monokionskim antitetima, podrazumeva se protein koji ima. iii ne, savijeno«* imunogiobulina i koji ispoljava sličan kapacitet vezivanja onom kod monokionskih antitela. Stručno lice zna kako đa odabere gradivni protein. Preciznije, zna da, da bi bio izabran, jedan takav gradivni derivat ispoljava nekoliko sleđećih karakteristika (Skerra A... J. Mol. Rečog«. 13, 2000, 167-18?}; filogenetsku očuvanost strukture, robustnu građu sa poznatom trodimenzionalnom molekulskom organizacijom (kao što je kristalografski određena iii RMN , na primer). kratku dužinu, da feudebez ili sa malo translactonih modifikacija, da se lako proizvodi, ekspresuje i prečišćava. Jedan takav gradivni protein može imati, bez ograničavanja na ove, strukturu izabranu iz grupe koju čine: fibroneKfin gde prednost ima drugi domen tip iii flbronektina (FNfnIO), iipokafin, antfkaiin (Skerra A., J. Biotechno!., 2001, 74(4} 257-75), protein 2 poreklom od domena 8 stafilokoknog proteina A, tioređoksin A iii protein u kom je ponavljajući domen takav kao '-ponavljanje ankirina"
(Kohl etaL PNAS, 2003.. vol. 100. no.4, 1700-1705), "ponavljanje armadilio", "ponavljanje deia bogatog leucinom" ili "ponavljanje tetratrikopeptida". Može se, takođe, navesti građa porektom od toksina (kao što su otrovi Škorpije, insekata, biljaka ili mekušaca, na primer) ili inhibitornih proteina azot oksid sintaze (PtN).
Izrade i Priman, koji stade iiustruju pronalazak i, ni na koji način ga ne ograničavaju.
Izrada 1; 4<ht0ro-2-[4«{etaksikari>onSJ)-1, 5-đimetiM ff-pirol-S-tfJfocfnzojeva kiselina
t^ >mf<A; & W 1t2^ fmetU' iH~ pirol- 3~ kari) ok$ ifat
U rastvor od 1.0 g etil 2~metiI-1H-piroi-3-karboksilata (85,3 mmo!} i 3,95 mi (130.6 mmot) metil, jodida u 70 mi đimetiiformamida ohlađenog na 0<=>C, iz tri deia se doda 2,61 g (85.3 mmo!) 60% natrij um hidrida (NaH). Smeša se zatim mesa na 0<*>C u toku 1 sata. Onda, reakciona smeša se hidrollzuje dodatkom 420 ml ledene vode, Reakciona smeša se zatim razbiaži sa etil acetatom, sukcesivno ispita sa 0,1 M vodenim rastvorom hlorovođonične kiseline (HCl), zasićenim vodenim rastvorom LiCl, zatim sa fiziološkim rastvorom. Organska faza se onda suši preko MgSO^ filtrira, ukoncentriše do suvog i prečišćava putem hromatografije na siiika geiu (gradijent petrol etar/ AcOEt).
RMN<1>H : .6 (400 MHz ; dmso-dS ; 300K) : 6.65 (d, 1H pire!);. 6.3 (1d, 1H piroi} ; 4.1 (1q, 2H, OCHaCHs); 3.5 (s, 3H N-piro!}; 2.4 (s, 3H piroi); 1.5 flt, 3H OCH2CH3) 1R : v: >C=0: 1688 cm'1 , v : C-O-C : 1172 cm"1
Korak 8 ; etil S^S-ft/oro-^fornif/fem^^
U rastvor od 10,5 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (62,3 mmo!) u 65 rni A/,A/-dimeti!acetamida, sukcesivno se doda 15,2 g 2^bromo-4-h!oroben2a!dehida (88 mmo!}, 12,3 g kalijum acetata (125,6 mmot), zatim se smeša mesa pod argonom tokom 20 minuta. Potom se doda 2,2 g paladijum katalizatora PdCf?.{PPh3}2(3,14 mmoi). Reakciona smeša se onda greje na 130'C preko noći. Smeša se ostavlja da se ohladi na sobnoj temperaturi, zatim se razbiaži sa dfhlorometanom. Doda se crni životinjski ugljen (2 g po g proizvoda) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. zatim se filtrira. Organska faza se onda ispere sa vođom, osuši nad MgS04i ukoncentriše do suvog. Tako đobijen sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika geiu (gradijent petroi etar/AcOEt) Naslovljeni proizvod se đobija u vidu čvrste supstance. RMN<1>H ; 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 3GGK}: 9.8 (s, 1H: formi!); 7,91-7,69-7,61 (đ,3H aromatični); 8,5 (5, 1H pirei); 4,2 (q, 2H:GCH2CHg); 3,4 (s, 3H, CH3-N~psro}}: 2,55 (s, 3H. piroi); 1,28 (t, 3H, OCHsCH?
Kofa? C.' ?hjrofo'Z-?-?8<o??a?o??-?,5-?me???'?foM?6en.:o/eya M?na
Napravi se rastvor koji sadrži 12,85 g jedinjenja dobijenog u Koraku 8 (42 mmoi) i 35,7 mi (338 rnmoi) 2-metii-2-butena u mešavirii od 20 mi acetona i 20 mi tetrahidrofurana. Kap pokap, doda se 300 rn! vodenog rastvora koji sadrži mešavinu 13,3 g natrijum ftlorita (NaCiO?)
(147 mmoi) i 14,5 g natrijum dihidrogen fosfata (NaH?PO,«}(105 mmo!}, Smeša se zatim energično meša na sobnoj temperaturi 7 sati. Onda. reakciona smeša se ukoncentriše da bi se uklonio aceton. Dodaje se etil aeetat i organska faza se ispira sa vodom, suši preko MgSO*. a yatim se ukoncentriše do suvog. Ostatak se zatim sakupi sa minimalnom količinom etil etra. Tako dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispira sa etrom i onda suši pod vakuumom na 40X preko noći. Naslovljeni proizvod se debija u vidu čvrste supstance, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
RMN 1H : 5 (400 MHz ; đmso-dS ; 300K) : 13 (m, 1H COOH), ; 7.85-7.6-7.41 (d,dd,dl 3H, H aromatični), 6.3 (s, 1H, H piroi); 4.15 <q, 2H, OCH2CHa) ; 3.25 (s, 3H, CHa-N-pirol); 2.5 (s, 3H, CHrPiroi); 1,25 (t, 3H, OCHjCH3) IR : v ; -OH : 3100-2500 cm'<1>kiselina; v . >f>0 :1681 cm4 estar ? kiseiina
Izrada 2: 2-[4-(etokstkarbonii}-1 -metii-1 W-piroi-2-il]benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 1:zamenjivanjem s jedne strane etil 2-metil-lH-piroi-3-karboksiiata koriščenog u Koraku A sa etil 1/-f-piro!-3-karboksiiatom, kao i s druge strane 2-bromo-4-hiorobenzaidehida koriščenog u Koraku B sa 2-bromo-benza!deriidom.
izrada 3 ; 4-htoro-2-[4-{etoksikarbonii)-1-fRetii-1H-piroi-2-tl3benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1. zamenjivanjem etii 2-metfl-1W-pirol~3-karboksiiata koriščenog u Koraku A sa etii 1H~piroi-3-karboksiiatom.
izrada 4 6-[4-(etoksikatr}oni0-1-met^ kiselina
Postupa se prema postupku iz- Izrade 1«zamenjivanjem s jedne sirane etil 2~metii~lW-pirol-3-karboksilata koriščenog u Koraku A sa etil ltf-piral-3-karfeoksilatom, kao i s druge strane 2~bromo-4~hlorobenzaidehiđa koriščenog u Koraku 8 sa 6-bromc~1,3-ben2ađioksot-5-karbaldehiđom.
IR : v -OH : 3500V2300 cm'- kiselina ; v:>C-0 : 1688-1870 cm" estar* kiselina
izrađajS: 4-hloro-2-[4-(etokslkarbon1t)-1-etii-1H-plro!-2-i1Jber(zojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A, s jedne strane etii 2-metiMH-piroi-3~karbok$itata ss etii 1H-piroi~3-karboksiiatom, a9druge strane metil jođida sa etii jođidom (videti postupak opisan u US 6,258,805 Bi).
Izrada 6 : 4-hl0ro~2-|1-ciki0propil-4~{et0ksikaF&0n^ ttteeHna
Postupa se prema postupkuizizrade f, zamenjivanjem uKorakuA, s jednestraneetii 2-metil-1H-pirol-3-karboksilata sa etil 1H-piroi-3-karboksiiatom i s druge strane metil jođida sa ciklopropilbornom kiselinom (videti postupak opisan u; Benarđ S. ef al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008)
Izrada 7 : 4-moro-2-t4~(etoks i kar1>on il}-1 -(propan-2-iiM H-pi rol-2-i IJbenzojeva kiseli na
Postupa se prema postupku iz izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A, sjedne strane etil 2~metiS-1H-piroi-3-karboksilat3 sa etii 1tt~piroi-3-karboksi!atGm, a s druge strane meti! jodida sa izopropi! jodiđom (videti postupak opisan u: Okada E. et al, Heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992}
Izrada 8 : 4-fiuoro-2-{4*(meioksikarbonil)-1,5'dimetil-l!rf-piorl*2*il]benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A etil 2-metil-IH-pirol-3-karboksllata sa metil 2-meti]-lH-piro!-3-karboksilatom, kao i 2-bromo-4-hlorobenzaldehiđa koriščenog u Koraku 8 sa 2-bromo-4-fiuorobenzaiđehidom.
IR:v :-OH : 2727-2379 em'! -kiselina ; v: >C=G; 1687 cm'!
\ mM.S.: «|2-(berizllokst}etil3-4-(etoksikarbonil)-S-metit-1 H-pirof-2-il}-1,3-benzodioksot-S4tarboksiina kiselina
Korak A ; etii 142-{ bm& toksfl& ilJ- 2- met^
Postupa se prema postupku iz Koraka A Izrade 1, zamenjivanjem meti! jođida koriščenog kao sredstvo za aikilovarsje sa 2-bromoetii benzii' etrom,
RMN 'H :.« {400 MHz :đmso-d6 . 300K) : 7.32 (t, 2H, H aromatični, Hmetebenzi! etar); 7.3 (t, 1H. H aromatični, Hparabenzii etar) ; 7.23 (d, 2H, H aromatični, Hortbbenzii etar) ; 8.72 (đ, IH. H- piroi); S.35 (d, 1H. H piroi); 4.48 {s, 2H, H alifatični, O-CHj-Ph); 4.15 {q, 2H, H alifatični, 0-CH2-CHs> ; 4,1 (t, 2H, H alifatični, CH2-0-CHrPh) : 3.7 (t, 2H. H alifatični, CH^CHa-Q-ČHrPh): ;2.45(š, 3H, CHr piroi); 1 25 (t, 3H, H alifatični, 0-CHrCH3) JR ; v : >O0 : 1689 cm"<1>
KorakM; 6^H2<o*nz//ocfs#ef/iH-^^
bmzodfoksai~ 5- karbaksilna kts$ iim
Postupa se prema postupcima iz Koraka & IC izrade 1, zamenjivanjem 2-brom©-4-hlor obenzaiđehida sa 6-bromo-i ,3-benzođioksol-5-karbaiđehidom,
RMN 1H : 6 (400 MHz : đmso-đ6, 300K); 7,35 (s, 1H. H aromatičan, H benzodiokso!); 7.30 (m, 3H, H aromatični, H benzii etar) , 7.25 (s, IH, H aromatičan, H benzodioksot)7.10 (d, 2H, H aromatični, Horiobenzi! etar) ; 12.55 <s široka , 1H, COOH) ; 6.75 (s, 1H, H- piroi) ; 6.15 (s široka, 2H, H alifatični, 0-CHrO); 4,30 (s, 2H. H alifatični, 0-CH2-Pn); 4.15 {q, 2H, H alifatični, 0-CHrCH3) ; 3.9 (m. 2H, H alifatični, CHa-CH2-0-CH2-Ph) ; 3.40 (t. 2H, H alifatični. CHjrCHs-O-CH2-Ph); 2.50 (s, 3H, CHa-piroi).; 1.26 {t. 3H, H alifatični. O-CHrCH«) JR : v : -QH 3200-2300 cm"' kiselina ; v : >G«0 1687 cm 1 kiselina
Izr^da.l.O;.' 2-{1"J3-{benzlloksi)propii3^-{etoksikari>onil)-5-meti(-1W-piro}-2-ii)-4--fiuorobenzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 9, zamenjivanjem 2-bromoetii benzii etra koriščenog u Koraku A sa 3'bromopropif benzii etrom. kao i 6-bromo-l,3-benzodioksol-S-karbaidehida koriščenog u Koraku 8 sa 2-bromo-4-f!uorobenza!dehidom.
!R ; v: -OH : 3200-2305 cm'' kiselina ; v : >C~0 : 1690 crn' kiselina
fzrada 11: 6-[4-<etoksikarbon}<)-1,5-dfmeti}-1W-piroi-2-il}-1,3-benzodioksoi-5-karboksi<na kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade i, zamenjivanjem 2-bromo-4-hiorobenzaiđeHiđa koriščenog u Koraku 8 sa6-bromo-l3-benzodioksoi-5-karbaldehidom.
izrada 12: 4-metoksi-2-[4-(metoksikafbonji}-1,5-dimet»l-1 H-pirQl-24l]benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem etil 2-metil-1 H-pirol-3-karboksiiafa koriščenog u Koraku A sa metil 2-metii-1W-piro!-3-karboksi!atam, kao i 2-bromo-4-hlorobenzaidehida koriščenog u Koraku 8 sa 2-bromo-4-metoksibenzaldehiđom.
iR : v: -OH.: 300G-250C cm'1 kiselina ; v; >C«0:1693 + 1670 cm' kiselina + estar
izrada 13 : 7-{4-{metoksikarbon!tl)-1,5-dimetii-1 W-piroi-2-ii]*2J3-dihidrO'*1,4-benzodioksin-6-karboksiina kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A etil 2-metil-1r-f-piroi-3-karboksi!ata sa meti! 2-metii-1^-pirol-3-karboksi!atom!kao i 2-bromo-4-hlorobenzaidehiđa koriščenog u Koraku 8 sa 7-bromo-2i3-dihidro-1l4-benzQdioksin-6-karbaidehiđom.
IR : v: -OH : 3100-2500 cm'<1>kiselina , v : >0-Q : 1890 + 1674 cm'1 kiselina + estar
Mrj,#.14'4-fluor©-$«metoksi-244-{metaksikari>oni^^^ kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A ■etii 2-metiMH-pirol-3-karboksilata sa metil 2-metiMH-piroi-3-karboksilatomckao i 2-bromo-4~hlorobenzalđehida koriščenog u Koraku 8 sa 2-bromo-4-fluoro-5-metoksibenzaidehidom.
Izrada 15: 4-fluoro-5-hid roksi-2-[4-(m©toksikarbonil}-1,5-d im etiM M-pirol-2-ilJbenzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1. zamenjivanjem u Koraku A etii2-metil-IH-piroi-3-karboksiiata sa meti! 2~metil-1H-pfrc!-3-karboksiiatom. kao i 2-brcmo-4-hlorobenzaldehida koriščenog u Koraku B sa 2-bromo-4-f!uoro-5~h!dfoksi-benzaiđeh!đam.
i?f8d.a 16: $-{4-{etoksikarbonil}-1-metii-S-trifluorometil-1H-piroi-2-i!}-1,3-benxodioksol-5'-karboksiina kiselina
Postupa se prema postupku i£ izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A etii 2-meti!-1W~piroi-3-karboksiiata sa etil a-Ctrifluorometiij-iH-<p>iroi-S-karboksfiatom, kao i 2-bromo-4-hlorobenzaidehiđa koriščenog u Koraku 8 sa 6-bromo-1,3-benzodioksoi-5-karba(dehidĐm.
izrada 17: 6-[4-(etoksikarbonil)-1 *etil-5«mdtiM H-pirof-2»ii]-1,3-benzodioksol-5*karfooksiina kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 11, zamenjivanjem metil jodida sa etil jodidom (videti postupak opisan u US 6,258.805 81).
izrada 18; 6«[4-{etak$ikarijorHf)*1-metii»5^ karboksiina kiselina
Korak A : & til 1- m@ti(- 2-( triftuommetU} pirok3- karboksifat
Etil 44 4-trifluoro-3-okso-bufanoat (29 ml, 0,219 mmoi) se doda metiiaminu (rastvor od 40% u vodi) (50 mi, 0,580 mmoi) koji je ohlađen na 10°C; nastaje talog bele boje. U vidu kapi se doda 1,2~đibrornoeti! acetat (pripremljen prema; Moiecules, 16, 9368-9385; 2011). Reaktor se zatim zapečati i greje na ?Q':C u toku 45 minuta. Reakciona smeša se ohladi, satirn ekstrahuje sa etil acetatom, osuši preko natrijum sulfata (Nai-SO«) i upari do suvog. Pobijeni sirovi reakiant se<p>rečistiparputem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu heptana i etii acetata kao eiuenata. Očekivano jeđinjenje se dobija u vidu kristala.
RMN 1H {400 MHz, đmso-đ6) appm: 7.11 (d, 1 H), 6.52(d,1 H), 4.21 (kvad, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1 27 (t, 3 H)
RMN 19F (400 MHz, đmso-đ6) <5 ppm ;-53.9
5R{ATR) cm'<1>: 3145 + 3128 v -CH, 1711 v >O0. 1183 + 1117 + 1078 v -CFS
Korak B 6^4^efoksfkaribort//>1-me^/-5»f</fff«oro
karboksiina krse/ina
Postupa se prema postupku opisanom u Koracima 8 i C izrade 1, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzalđehiđa koriščenog u Koraku 8 sa 6-bromo-1.3-benzodioksol-5-karbaldehiđom.
Izrada 19 : 6-[1-(2*benzH0ksi«tilH-&tok 5»karboR$ilna kiselina
Korak A: etil 1'{ 2' benzifokshtil)" 2- me^ hpiroi' 3^ ksrbQk^ at
Etii2-metil-1W-pifo!-3-karboksiia{ (10 g, 6S,.3 mmoi) se rastvara u 100 ml đimetilformamida, pod argonom, ohladi se na G<*>C, a onda se iz jednog deia doda 2-= foromcetoksimeiilbenzen {28,1 g, 130,8 mmoi), Reakciona smeša se ostavlja da se meša. U nju se zatim, na 0"C, iz tri porcije, doda NaH (1,72g, 71,83 mmolj tokom 1.5 minuta. Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta na 0*C, a zatim 15h na sobnoj temperaturi. Posle toga, izruči se u ledeno kupatilo, 3 puta ekstrahuje sa etii acetatom. Organska faza se ispere 3 puta sa zasićenim vodenim rastvorom litijum Klorida, osuši preko MgSO*. filtrira i onda upari do suvog Tako dobijeni ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu petro! etra i etil acetata kao eiuenata. Očekivano jeđinjenje se dobija u vidu uija
RMN<1>H {400 MHz, đmso-dS) 6 ppm ; 7 32 {t. 2 H), 7.3 {t, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.72 (d. 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.48 {s, 2 H), 4.15 (kvad., 2 H), 4.1 £t, 2 H), 3 7 (i, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.25 {t, 3 H) IR (ATR) cm"1:1689v-C~0
Korak, § • ? f'f^&enzf/ofcs/ertf^
Aar6aks//af
Postupa se prema postupku iz Koraka B Izrade 1. zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzaidehida sa 6-bromo~1,3-Đenzodioksoi-5-karbaidehidom.
RMN'H (400 MHz, đmso-d6} 6 ppm: 9.5 {s, 1 H>, 7.3 (š, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7 <S, 1 H), 6 4 (s, 1 H), 6.2 (si, 2 H), 4.25 (S, 2 H), 4.2 (kvad., 2 R), 4 05 (m, 2 H), 3.4 (m,2H}4 2.55 (s, 3 H), 1.25 {t, 3 H)
Korak C : 6tf~{ 2»bmzifokS(& til)^ elx>ksfkarbontt- fr
karboksiina kiselina
Postupa se prema postupku iz Koraka C Izrade 1.
RMN 'H (400 MHz,dmso-dO) 6 ppm: 12.55 (si, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.3 <ro. 3 H), 7.2fm, 3 H), 6.75 (s, 1 H). 6.15 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H). 4.16 (kvad., 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (ATR)cm"' :320Q-23Q0 v -OH, 1887 {+ pomoćni) v-C~0 karboksiina Kiselina-* konjugovani estar
izrada 206~J4-{etoksikarbonjJHHetii-S^e^^^
kiselina
Postupa se prema postupku koji je opisan za izradu 11, zamenjujući. metil jodid sa etii jodldom.
RMN 'H(400 MHz, đmso-dS) 6 ppm: 12.49 {si, 1 H), 7.33 (s. 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6 17 (s, 2 H), 613 (s. 1 H), 4.15 {kvad.. 2 H), 3.69 {kvad, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.24 (13 H)., 1.01 (t, 3 H)
izrada 21.:6-(4-{etoksikarboniiM-(2-flU0roetii^^
karboksiina kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 11, zamenjivanjem meiii jodiđa sa 1-bromo--2~ fluoroetanom,
RMN 'H(400 MHz, dmso-dS, 300K) 8 ppm: 12.53 (St, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.9 (S, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H), 4.15 (kvad, 2 H), 4,01 {m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H)RMN 1¥(400 MHz, dmso-dS, 300 K) 5 ppm; »222
IR: v -OH : 3700-2400 cm"1 kiselina; v; >C~0:1689cm"1 kiselina ; v: >CF: 1213 cm"<1>
terada22: S>(4-(etoksikarbonil)-1-metif-5-f2-(morfolin-4-i!}etif^1W-piroi-2!l}-1(3-benzodioksof-5-karboksilna kiselina
Korak_ A ,- 3,$- đietoksipropan$ ka kts& iina
U rastvor od 25 g etil 3,3-dietoksipropionata {131 mmoi) u 79 mi metanoia doda se 13,1 mi vodenog rastvora 35% natrijum hidroksida {452 mmoi) Reakciona smeša se mesa na sobnoj temperaturi tokom 3 sata Potom, reakciona smeša se ukoncentriše kako bi se uklonio metanoi, Posle rastvaranje nerastvorene supstance dodatkom vode, dodaje se vođeni 5N rastvor HCi sve do pH 5. Doda se dihlorometan, zatim se organska faza ispere sa fiziološkim rastvorom. Posie sušenja preko MgSO«izvrši se koncentrisanje do suvog i proizvod iz naslova se dobija u formi ulja, koje se u narednom koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
RMN 1H (400MHz,dm$<Hl6) 6" ppm : 12.2 (s, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 3.58/3 47 {2m. 4 H), 2.5 (đ, 2 H), 1.09 (t, 6 H)
Korak 8; etil 5! S~ di8t0ksh3* okso- pentanQat
U rastvor od 16 ml 3~etoksi-3-oksomalonske kiseline (135 mmoi) u 40 mi tetrahiđrofurana se poci argonom doda 219 g praškastog magnezijuma (90,4 mmoi). Dobijena mešavina se graje na 80;IC 7 sati. Posle niađenja do sobne temperature, ova mešavina se ukapa u rastvor od 10 g jedinjenja dobijenog u koraku A (81,7 mmoi) u 84 ml tetrahiđrofurana u koji je prethodno dodate, deo po deo, 11 g karbonildiimidazola (66 mmoi), Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Kada se ukoncentriše. ostatak se razmuti u smeši etil acetata i vodenog rastvora natrijum htđrogensulfata (NaHSO^. Mešavina se intenzivno meša sve dok ne prestane razvijanje gasa. Nakon dekan tavan ja. organska faza se sukcesivno ispere sa vodom, vodenim zasićenim rastvorom NaHCO- i na kraju sa fiziološkim rastvorom. Posle sušenja preko MgSCU izvrši se koncentrisanje do suvog i proizvod iz naslova se dobija u formi ulja, koje se u nafednom koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
RMN fH (400 MHZ, đmso-d6) 5 ppm ; 4.84 (i, 1 H). 4.08 {% 2 H), 3.59 (a. 2 H). 3.56/3,46 (2m. 4 H), 2.8 (d, 2 Hl 1.18 (t. 3 H), 1.09 (i, 8 H)
Korak C; eftf 2^ 2t2- ćietok$ tettt}- 1' m$ tit' pirol- 3~ karbo^
U rastvor od 11,8 g jedinjenja dobijenog u Koraku 8 (50,8 mmoi) u 76 mi vode, kap po kap se na G°C:doda 6,8 mi vodenog rastvora metilamina od 40% {76,2 mmoi). Reakciona smeša se meša i i polako zagreje do sobne temperature tokom 5 sati. Pošto se ponovo ohladi na 0*C, doda se prvo 8,8 mi vodenog rastvora metilamina od 40% (102 mmoi). zatim i 16,6 mi vodenog rastvora hloroacetalđehiđa od 50% (127 mmoi), kap po kap, na temperaturi nižoj od 10<*>0. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim se razbiaži sa etil acetatom. Organska faza se Ispere sa fiziološkim rastvorom, osuši preko MgS04i ukoncentriše do suvog. Tako đobijeni sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu petrol etra i etil acetata kao eluenata. Proizvod iz naslova se dobija u formi uija.
RMN 1H(400 MHz, droso-dO) 5 ppm : 6.7 (d;1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.55 (t. 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3,15 (d, 2 H), 1.25 {t, 3 H), 1.05 (t, 6 H)
Korak, D: etil 1- m^ i- 2^ 2- morfoiimetH) pim}^- karhok$ iiat
U rastvor od 3,8 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (14,05 mmo!) u 28 ml tetrahiđrofurana, doda se 58 ml vodenog 10% rastvora sumporne kiseline. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim se razbiaži u mešavini etii acetata i vode. Posle razdvajanja, organska faza se ispere sa fiziološkim rastvorom, osuši preko MgS04i ukoncentriše do suvog. U rastvor tako dobijenog ostatka u 70 ml dihloroeiana, doda se 13,5 ml rastvora morfoiina (14,5 mmoi) u mešavini koju čine 30 mi dihioroetana i 3,6 mi vodenog 4N rastvora HCi u dioksanu (14,5 mmoi), zatim 7,4 g natrijum triacetoksiborohiđriđa (NaBH(OAc)a)
(35,13 mmoi) Reakciona smeša se onda meša na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim se razbiaži u mešavini đihiorometana i vodenog zasićenog rastvora NaHCOj. Posle razdvajanja faza i ekstrakcije vodene faze sa dihforomefanom, organske faze se osuše preko MgSG«i ukoncentrišu do suvog. Tako đobijeni sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihiorometana i metanoia kao eSuenata. Proizvod iz našiove se izoiujs u formi uija.
RMN<f>H (400 MHz, dmso-dS) 5 ppm : 6 66 (đ, 1 Hj, 6.31 (d. 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3,57 (m, 4 H), 3.05 (m, 2 H), 2.45-2.38 (m. 6 H), 1.24 (t 3 H)
KorakJf; 6^4-f«t0frs/karoow/M«wef/^^
benzođioksoi- S- karboksUna kiselina
Postupa se prema Koracima B i C Izrade 1, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenz-alđehiđa koriščenog u Koraku B sa 6-bromo-1.3-benzodiokso!-5-karbaiđehidom,
izrada 23: 6-{4-(etokstkarbonii)-1 -metii-5-(morfoiin-4-itr«eti})-1 H>p*roi~2*iQ-1.3-benzodioksol-5-karboksiinta kiselina
Korak A : etii 4, 4- đmtoksi- 3~ okso~ butanoat
U rastvor od 40 g etil dietoksiacetata (227 mmoi) u 67 mi etii acetata, pod argonom dođa se, deo po deo, 6 g natrijuma (261 mmoi): Reakciona smeša se onda meša na sobnoj temperaturi 48 sati. Dođa se 10 mi metanoia. zatim se smeša hiđroiizuje sa 65 mi vode. pH reakcione smeše se podesi napH6 dodatkom 1N vodenog rastvora HCi, Mešavina se dekantuje i onda ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se spoje, isperu sa fizioioškim rastvorom, osuše preko MgSO«, filtriraju i ukoncentrišu do suvog Proizvod iz naslova se dobija u formi uija, koje se u narednom koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja
RMN 1H(400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 3,6 (s, 2 H), 128 (t 9 H), 3.7-2,8 (2m, 4 H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 {kvad, 2 H)
Korak 8 <* **# 2H2f2-tffetoks/meff/M-^^
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku opisanom u Koraku C izrade 22, poiazeči od etii 4,4~dietok5i-3~okso-butanGata, dobijenog u prethodnom koraku.
RMN 'H (400 MHz, đmso-d6) & ppm: 6.73 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H).6.23 (s;1 H), 4.1.7 <q, 2 H), 3 7 (s, 3 H), 3.68/3.43 (2m, 4 Hj, 1.26 (t, 3 H>, 1.13 (t, 6 H)
Korak c;ef// 1- metf^ 2-{ 2- morfoHnomMif} pir<3l- 3' karboksilat
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku opisanom u Koraku D izrade 22 , polazeći od etii 2-{2,2-dietoksimetii;!-1-met!i-piro!-3-karboksil3ta, dobijenog u prethodnom koraku.
RMN *H (400 MHz, dmso~d6) ž ppm; 6.74 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.15 (q. 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 2.32 <m. 4 Hj, 1.22 (t, 3 H)
Korak D: $ j4~{ etoksikarbontt)~ 1~ metil' 5-{ morfoim^
bmzodioksol- S- karboksilna kiselim
Postupa se prema postupku opisanom u Koracima 8 i C izrade 1. zamenjivanjem 2-bromo-4-hiorobenzaidehida koriščenog u Koraku 8 sa 6-bromo-1,3-benzođiok$oi-5-karbalđehidom.
Izrada 24: 6-[4-(metoksikarcfon«)-5-{2-m6to^ 5-karboksilna kiselina
Koraka A : m& ii 2*( 2~ metok$ tetH)~ 1- metil pitvl- 3~ karbok$ iiat
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Koraka C izrade 22, koričenjem meti! 5-metok$i-3"Oksovalerata
RMN 'H (400 MHz, đmso-d6) 5 ppm: 6.69 {đf, 1 H):8.31 (df, 1 H), 3.6.9 (s, 3 H), 3 59 (s, 3 H), 3,49 (t, 2 H). 3.2 (s. 3 H), 3.11 (i 2 H)
Korak. B: $-[ 4-{ metoksikarbGmf)-$~( 2- metoks( etif}~ 1- meti^
karboksiina kiselina
Postupa se prema postupku opisanom u Koracima 8 i C izrade 1, zamenjivanjem 2-faromo-4-hlorobenzaidehida koriščenog u Koraku B sa 6~brorno-1,3-benzodioksoh5-karbaidehidom
Izrada 2S: 2-{4-(etoksikarb«nll}-1,5-dimettf kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 1, zamenjivanjem 2~bromo-4-hlorobenz-aidehida koriščenog u Koraku B sa 2-bromobenzalđehidom.
RMN !H (400 MHz;dmso-dS) 5 ppm: 12.81 { m-, 1 H), 7.84 {m. 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.51 {m, 1 Nj. 7.35 (m;1 H)i 6.23 fs. 1 H), 4.16 (q. 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.5 (s;3 H}<1.25 <t. 3 H)
izrada 26 : 5-fluoro-2*C4j<{metoksikarbonil)-1,5-đ<roeiit-1#-pirol-2-il}benz0jeva kiselina
Postupa sepremapostupku iz Izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A etii 2-metil-1H~ pirol-3-kafbokSflata sa metil 2-meti!-1M~piroi-3-karboksi!atorn, kao i 2-bromo-4-iilorobenz~ atđenida koriščenog u. Koraku B sa 2-bromo-S-fiuorobenzaidehidom,
RMN<1>H {400 MHz, dmso-d6) * ppm: 7.6 (dd, 1 H), 7,42. (m, 2 H), 6.22 {s, 1 H), 4.15 {q:2 H), 3.21 {$, 3 H), 2.5 (s. 3 H), 1.23 (t. 3 H)
RMN 1*F (400 MHz, dmso-d6j b ppm: -113
Izrada 27 : 2-[4-{etoksikarboni!)-1,5-dimetiM H-piro!-2-ilJ-5-fluoro-4-metoksibenzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A etil 2-metil-1H~piro!-3-karbokSilata sa metil 2-metii-1H-piroi-3-karboksi!atom, kao i 2-bromc~4-hiorobenz~aidehida koriščenog u Koraku 8 sa 2-bromo-4-metoksi-5~f!uorobenzaider!idom.
RMN * H {400 MHz, dmso-d8} 6 ppm; 9.65 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.24 {d, 1 H).6.48 {$,1H), 4.19 {% 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 Hj, 2,58 (s, 3 H), 1.26(1 3 H).
i?rada.28 : 2«{4-©toksikarbonll-1,5-dimetiM iW-pirol-2-ii)*4-fluoro«5-metoksj-benzojsva kiselina
Postupa se prema izradi 1, zamenjivanjem 2-bromo-4-hforobenzaideriida koriščenog u Koraku B sa 4-fl<y>oro-5-metok$ibenzaidehiđom.
RMN 'H (400 MHz, đmso-d6) S ppm: 12,9 <m: 1 H|, 7.6 (đ; 1 H), 7 22 (d. 1 H). 6.23 (S. 1 Hj. 4.2 (kvad, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3,25 {s, 3 H), 2.5 (s, 3 H). 1.25 (t, 3 H)
Izrada 29:5-h}oro-2«[4-(etoksikar^ kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-bromo-4-hforobenz~aiđehida koriščenog u Koraku B sa 2-bromo~5-hloorbenzaiđebiđom.
izrada 30: 2-{1 -|2-(benziioksi)eti l j~4-(etoksikarbonii)-5-metil-1 W-pirol-2-i!}-4-Morobenzojeva kiseiina
Postupa se prema postupku iz Izrade 19, zamenjivanjem 6-brQmo-1,3-benzGdioksaf~ 5-karbaldehida sa 2-bromo-4-h!orobenza!dehidom.
izrada 31 :6-metoks{-2*{4^metoksikarbonil}-1t5-d(met*i-1fV,piorl-2Hl3benzoieva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem u Koraku A etil2-metiMr-/-pirol-3-karboksiiata sa metil ž-metii-l^-pIrol-S-karboksilatom, kao i 2-bromo-4-hiorobenz-aidehida koriščenog u Koraku B sa 2--bromo-5-metGksibenzaidehsdom.
RMN<!>H (400 MHz, dmso-dS) § ppm: 12.8 (si, 1 H), 7.34 (df, 1 H), 7,26 (d, 1 H). 7.15(dd,1 H), 6.19 (s, 1 Hj, 3,84 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H)
Izrada .32 : S-£1 -(2(2-dif1uometii>-4-{0toksikarbonil}-5-metif-1 rV-pirol-2-ifJ-l ,3-benzodioksol-5-karboksifna kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 19, zamenjivanjem 2-bromoetoksi-metiibenzena koriščenog u Koraku A sa 2«bromo-1,1 -dilfuoro-etanom.
Izrada 1* (3R)-3-meti1-1,2(3,4>tetrahidroizohinoiin bidrohiorid
Korak A : ff3S>2#4-metf/fen^4-
metfibmstensuifonat
U rastvor od 30.2 g {{3S)-l,2,3,4-tetrahidroizohmoiin-3-t0metanoia (185 mmoi) u 750 ml đihlorometana sukcesivno se doda 91,71 g tozil hloriđa (481 mmoi}, zatim, u vidu kapi, 122,3 ml N,/V,AMrietšiamina (740 mmoi), Reakciona smeša se onda meša na sobnoj temperaturi 20h. Zatim se razbiaži sadihlorometanom, sukcesivno ispere sa IM rastvorom HCi, vodenim zasićenim rastvorom NaHCC-, zatim sa fizioioškim rastvorom do neutralne reakcije. Organska faza se onda suši nad MgSO*, filtrira, ukoncentriše do suvog Pobijena čvrsta supstanca se onda solubitiše u minimalnoj zapremim đihlorometana. zatim se doda cikloheksan do formiranja taloga. Ovaj talog se onda filtrira i ispere sa cikloheksanom. Posle sušenja, proizvod iz naslova se dobija u formi kristala.
RMN *H :6(400 MHzđmso-đ6 ; 300K); 7 75 {ti, 2H , H aromatični,oitoO-tozij);7,6 {đ, 2H , H aromatični,ortoAMozil); 7,6 (d, 2H , H aromatični,mefsO-tozil); 7 3 (d. 2H , H aromatični,metaN-tozii);7.15-6.9 {m, 4H, H aromatični, tetrahidro izohinolin), 4.4-4.15 {đđ, 2H. H alifatični, tetrahidroizohinoiih}; 4.25 {m, 1H, H alifatičan, tetrabiđroizohinoiin); 4,0-3.6 (2đđ, 2H, H alifatični, CHrO-tozii) ; 2.7 {2đđ, 2H, H alifatični, tetrahiđroizohinoiin); 2.45 (s, 3H. 0-SQrPh- CH3j; 2,35
(s, 3H. A/-S02-Ph-CH5)
IR ; v : -SO-; 1339-1165 cm''
Korak 8 { 3R}* 3" meiit~ 2~[{ 4* metiifemi) suifanJfi* 1,2;3,4-fefraf}/<#ro/zotf/no//rj
U suspenziju od 8.15 g {214,8 mmoi) iitijum aluminijum hidriđa {UAiH*} u 800 ml metiiferc-butil etra (MTBE), dođa se 101,2 g ditozil derivata dobijenog u Koraku A (214.8 mmoi) u rastvoru u 200 mi MTBE. Mešavina se onda greje na 50<*>C 2h. Ostavi se da se ohladi i postavi se na 0<*>C, zatim se u vidu kapi doda 12 mi 5N rastvora NaOH. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 45 minuta. Tako dobijena čvrsta supstanca se zatim filtrira, ispere sa iMTBE zatim sa dihiorometanom. Filtrat se onda ukoncentriše do suvog. Na taj način se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance
RMN 1H: 5 (400 MHz ; dmso-đ6 ; 300K): 7.70 (đ, 2H , H aromatični, orto AMozil); 7.38 (d, 2H , H aromatični,metaAf-tozii); 7.2-7.0 (m, 4H. H aromatični, tetrahiđroizohinolin); 4.4 (m, 2H, H aiifatrčni tetrahiđrorzohinotin); 4.3 (m, IH, H alifatičan, tefrahidroizohinoiin); 2.85-2.51 (2đđ, 2H, H alifatični, tetrahidro izohinolin); 2.35 (s, 3H, ftf-$02-Ph-CH3}; 0.90 (d, 3H, ietrahiđroizohinolin-CH»)
IR:v.-S08: 1332-1154 cm '
fofak -. C. : i3R)- 3~ m»tfMy2,&. 4~ fetraMđr<Qf2ohin0ttn
U rastvor od 31,15 g (103,15 mmo!) monotoziinog derivata dobijenog u Koraku 8 u 500 ml anhidrovanog metanoia, špatulom se dođa 3,92g (161 mmoi) opiijaka magoezijuma. Smeša se meša pod ultrazvukom 96 h, Reakciona smeša se onda filtrira i čvrsta supstanca se ispere nekoliko puta sa metanolcm. Fiitrai se ukoncentriše do Suvog, Posie prečišćavanja putem hromatograffje na siiika geiu uz upotreou đihlorometana i etanoia koji sadrži amonijak kao eluenata, dobija se proizvod iz naslova u formi uija,
RMN *B : 6,(400 MHz ; đmso-đ6 : 300K); 7.05 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizoNnoiin); 3,90 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinoiin}; 2,85 (m, 1.H. H alifatičan, tetrahidroizohinoiin); 2.68-2.4 (2đd, 2H, H alifatični, tetrahidro izohinoiin); 1.12 (d, 3H, tetrahidroizohinoiin-CH3) ; 2.9-2.3 {m, široka, IH,HN(tetrahidroizohinoiin))
SR : v : -NH : 3248cm'':
Korak D; . ( 3Ry3~ metiM. 2. 3, 4~ ettrahtđrotzohin0Un hiđrohtoriđ
U rastvor od 14,3 g (97.20 mmoi) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 20 mi anhidrovanog etanoia, kap po kap. doda se 100 ml 1M etarskog rastvora hiorovodonika, Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1h, zatim se filtrira. Tako đobijeni kristaii se isperu sa etil etrom. Posle sušenja, proizvod iz naslova se dobija u vidu kristala.
RMN<1>H : 6 (400 VSHz ; dmso-đ6 : 300K): 9.57 (m, široka, 2H, NHs^teirahiđrc izohinolin),7.22 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinoiin); 4.2? (s, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinoiin}; 3,52 (m, IH, H aiifatjcan, tetrahidroizohinoiin): 3.03-2.85 (2dd. 2H, H alifatični, tetrahidroizohinoiin), 1.39 (đ, 3H, tetrahidro izohinoiin-CHs)
IR : v; -NH/ : 3000-2300 cm"; v ; -CH aromatičan : 768 cm "
Izrada,?': <ere-butil ((3S)-1,2,3Atetrahjdroizohmofin-3-ilmetH]kafbarnat
Korak A ; tmtzif f3S.i-3-(/f?a7ofrs/me^
Ovaj proizveđ je dobijen primenom postupka iz literature (R. 8. Kavvthekar et ai South Affica Journal of Chems$try 83, 195. 2009} poiazeći od 15 g (3S}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-iimetano!a (91.9 mmo!) u prisustvu benzii hloroformijata i trietiiamina u rastvoru u đihlorometanu. Posle prečišćavanja putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu petroi etra i etil acetata kao eiuenata, proizvodiznaslova se dobija u formi ulja.
RMN TH : $ (300MHz; ĐM$Q-d6 ; 300K): 7 33 (m, 5H, H aromatični, O-benzil). 7.15 (s, 4H. H aromatični, H tetrahidroizohinoiin); 5.13 ($, 2H, CH2-Ph) ; 4.73 (d, 1H, H tetrahidroizohinoiin); 4.47 (m, H, CHjOH); 4.36 (m, IH, H tetrahiđrofzohinolin) ; 4.23 (d, 1H, H tetrahidroizohinoiin);
3,39 (đđ, 1H, CH2OH). 3.23 (đđ, 1H.. CHjOH); 2.93 (dd, IH, H tetrahidroizohinoiin); 2.88 (đđ, 1H, H tetrahidroizohinoiin}
IR; v; OH : 3416 cm !; v : <C=0 1894 cm*1; v • >C~H aromatičan; 754 cm'1
Korak B: benzi! ( 3S)- 3~{ azidometiiy3A dthidrvizohino^
Ovaj proizved je đobijen primenom postupka iz literature (D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) polazeći od 23 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (77,3 mmoi) u prisustvu đifeniifosforilaziđa i trifeniifosfina u rastvoru u THF-u, Posie prečišćavanja putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu petroi etra i etil acetata kao eluenata, proizvod iz naslova se dobija u formi uija,
RMN 'H . 6. (400 MHz : DMSO-d6 ; 300K): 7.36 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.19 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinoiin} ; 5.16 (s, 2H, CHj-Ph) . 4,76 (d, 1H, H tetrahidroizohinoiin); 4.53 (m, IH, H tetrahidroizohinoiin); 4.30 (m, IH, H tetrahidroizohinoiin); 3 28 {m, 2H,, CHiNs} ; 3.06 (dd. IH, H tetrahidroizohinoiin); 2.78 (dd. 1H, H tetrahidroizohinoiin)
fR : v : Na: 2095 cm v ; <C=0 :1694 cm 5 ; v ; ->C-H aromatičan ; 754 em 1
Korak c; benzii (3Sj-3-(am/rmmetf/}-3,4-dM^
U rastvor od 20,9 g {64,5 mmo!) azido derivata dobijenog u Koraku 8 u 650 ml THF-3, sukcesivno se doda 25,5g (97,2 mmo!) trifeniifosfina i 157 mlvode.Smeša se u toku 2h30 podvrgne refluksu. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog, zatim se uljasti ostatak stavi u izopropi! etar. Pojavljuje se beii precipitat; on se fšrtrtra i ispere sa izopropii etrom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog zatim prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata. Proizvod sz naslova se dobija u formi ulja.
RMN 1H ; 5 (400 MH2; DMSO-d6 ; 300K): 7.40 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.20 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinoiin) ; 5.15 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.75-4.3 (m. 2H, H tetrahidroizohinoiin): 4.30 (d, IH, H tetrahidroizohinoiin}; 2,90 (m. 2H,, CHŽNH2); 2.45 (m, 2H, H tetrahidroizohinoiin); 1.40 (m, 2H, HHX)
IR : v :HH3: 3400-3300 cm'1 ; v ; <O0 : 1688 cm"
Korak D : benzii ( 3S)- 3'({( terc- butoksikarbonU) amino] metif}- 3:4- dihidroizo
karboksiiat
U rastvor ođ 18.4 g {62.1 mmoi) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 630 ml đihlorometana, sukcesivno se dođa 17,5 ml {124 mmoi) trietilamina i, pomoću špatuiiee, 14,9 g (68,3mmo!) di-terc-butildikarbonata. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim se reakciona smeša ukoncentriše, onda se dodaje etii aeetat Organska faza se sukcesivno ispere sa 1M rastvorom HGf, sa fiziološkim rastvorom, zasićenim vodenim rastvorom NgHCOj, zatim sa Fiziološkim rastvorom, Posie sušenja, koncentrisanja do suvog i prečišćavanja putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu petro.1 etra i etil acetata kao eluenata, proizvod iz naslova se dobija y formi ulja.
RMN<1>H : 6 (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K): 7,35 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.15 (m, 4H, Haromatični,H tetrahidroizohinoiin) , 6.51 {m, IH, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CHrPh); 4.76 (d, IH, H tetrahidroizohinoiin) ; 4.51 (m, 1H. H tetrahidroizohinoiin) ; 4.36 (d, IH, H tetrahidroizohinoiin) • 2.95 (m, 3H, H tetrahidroizohinoiin + CH4NH8oc) ; 2,71( 4,IM, H tetrahiđroizohinoifni : 1.34 (s.
9H, NHBoc)
IR: v ; NH : 3351 crn " v • <ć~ Q : 1688 cm'1
Korak E: terc- buti! /(JSM^.S.^refratođra^
U rastvor od 21 g (53 mmo!) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 600 ml etil acetata, doda se 2,1 g palađijuma na ugljenu 10%. Smeša se meša na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 1,3 bara tokom 5 h. Reakciona smeša se zatim filtrira, zatim ukoncentriše do suvog Proizvodiznaslova se dobija u formi čvrste supstance.
RMN SH : 6 (400 MHz . DMSO-đ8 . 300K): 7.15 <m. 4H, H aromatični, H tetrahidro izohinoiin), 6.85 (t, 1H, NHBoc) ;, 3.90 (m, 2H, H tetrahidroizohinoiin) ; 3.00 (m, 2H, CH-NHBoc) ; 2.80 (m, 1H, H tetrahidroizohinoiin) ; 2,85 (dd, 1H, H tetrahidro izohinoiin) ; 2.40 (dd, IH, H tetrahidro izohinoiin); 1,40 (s, 9H. NHBoc)
IR ; v NH : 3386-3205 em 1 (NH amld); v : <C-0 ; 1688 crn ' ; v. NH : 1526 em ! (NH amin)
Izrada.3' (3S)-3-(4-morfoi(m!metii)-1,2>3(4-tetrahidroizohinol»n
Korak A : benzif {35}-^{4-morfo#»#*artor>/^ karboksiiat
U rastvor od 5 g (3S}-2-{(benziiok5i)karbor)itj-1;2,3,4-tetrahiđro-3-izohinolinkarboksilne kiseline (16 mmo!) u 160 mi đihlorometana doda se 1,5 mi morfoiina (17,6 mmoi),zatim9 mi A/.ftVAMrietilamina (64 mmoi), 3,3 g l-etii-S-^'-đimetiiaminopropi})-karbođiimida (EDC) (19,2 mmo!) i 2,6 g d'hiđroksibenzoiriazoia (HOBt) (19,2 mmoi). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim se izruči u rastvor amonijum hiorida i ekstrahuje sa etii acetatom. Organska faza se zatim suši nad MgSO^, filtrira i upari do suvog. Tako đobijeni sirovi proizvod se zatim prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata. Proizvod se dobija u formi pene.
RMN 1H : §(400 MHz; dmso-đ6; 353K): 7,30 (m, 5H benzii); 7.15 (m, 4H aromatični) ; 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzii, 1H dinidroizohinoiin), 4,75-4,5 (24 2H đihidroizohinolin); 3.55-3.3 (m, 8H morfoiine); 3 15-2.9 (2dđ, 2H đihidroizohinolin)
IR : v : >C=0 : 1694 ;1650 cm'<1>
Korak B: bertzfr( 3S)- 3M4~ marfctimtmeiil}~ 3 karooksifat
U rastvor od 5,3 g proizvoda dobijenog u Koraku A (13,9 mmo!) u 278 mi tetrahiđrofurana doda se 14 ml boran-đimetiisuifiđnog kompleksa (SH;iV!e-S) (27,8 mmoi) na sobnoj temperaturi. Sve se greje tokom 4 sata na 80'C. Ostavlja se da se ohiađi do sobne temperature, zatim se doda 7 ml (14 mmoi) BH-Me-S. Reakciona smeša se ponovo greje na 80>5C u toku 2 sata. Onda se tetrahiđrofuran upari. poiako se dođa metanol, zatim 5,6 mi 5N vodenog rastvora HCI (27,8 mmci). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noči, a zatim na 80<*>C tokom ih. Potom se dodaje zasićeni vođeni rastvor NaHCOsu reakcionu smešu ohlađenu na 0<*>C sve dok se ne postigne pH=8, a zatim se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se onda osuši preko MgSO<, potom filtrira I upari do suvog. Proizvod iz nasiova se dobija u formi ulja.
RMN<1>H : 6 (400 MHz ; dmso-d6 : 353K) ; 7,43-7.30 (massif, 5H benzii) ; ?:i9 (m. 4H aromatični) : 5.16 (m, 2H, 2H benzii) ; 4,79-4.29 (d, 2H đihidroizohinolin) ; 4,58 (m, IH dihidroizohinoiin) ; 3.50 (m, 4H morfolin) , 3.02-2,80 (dd. 2H đihidroizohinolin) ; 2.42-2.28 (massif, 5H, 4H morfolin, 1H morfoiin); 2.15 (dd, 1H morfolin)
IR: v; >CH : 2810 Cm 5 . v : >C«0 : 1894 cm' ; v : >C-0-C< : 1114 cm'r ; v :. >CH-Ar : 751 ; 697 cm''
Korak C: ( SS^ S^ mođofmfimetif^ l. Z^^ tetrahfđroizobmoh' n
U rastvor od 4,9 g jedinjenja dobijenog u Koraku 8 (13,4 mmoi) u 67 ml etanoia se doda 0,980 g paiađijum đibidroksiđa (20% masenih) na sobnoj temperaturi, Reakciona smeša se stavlja pod pritisak vodonika od 1,2 bar na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Potom se propušta kroz VVathmanov filter, pa se paladijum ispira nekoliko puta sa etanolom, Filtrat se upari do suvog. Proizvod iz nasiova se dobija u formi uija.
RMN<1>H ; a (400 MHz : dmso-d6 ; 300K) ; 7.12-7.0 {masivna, 4H aromatični) ; 3,92 (s, 2H tetrahidroizohinoiin) ; 3.60 (t, 4H morfolin) ; 2,96 (ro, 1H tetrahidroizohinoiin) ; 2,68 (dd, IH tetrahidroizohinoiin); 2.5-2,3 (masivna. 3H, TH tetrahidroizohinoiin, 6H morfotin, IH NH)
IR : v : >NH : 3322 enV* ; v : >C-0-C< : 1115 cm ' ; v : >CH-Ar: 742 cm4
Izrada 4': (3$)-3-[(4-metii-1 -piperazmii)metiQ-1,2,3,4-t0trahtdrol%ohinolsn
Postupa se prema postupku iz izrade 3'. zamenjivanjem morfoiina koriščenog u Koraku A sa 1-rnetil-piperazinom, l.?Mdj.5<*>.; (3$)-3-[2-(morfo1in-4-ii)etirj-1,2,354-tetrahidro«ohinoHn hidrohioriđ
Korak A:, ferc-ibtttf/(3S}-3-(2-m0f^
U rastvor od 3 g (10,30 mmo!) [{3S)'2-(re/o-butoksikarbQni!}-l!2,3,4-tetrahidro-izohino!?n-3-i!]sirćetne kiseline u 100 mi đihlorometana, u vidu kapi se doda 1,10 mi (11,32 mmoi) morfoiina, i opet, kap po kap. 4,3 ml {30,9 mmo!) trietilamlna, 2,20 g {12,40 mmoi) EDC i 1,70g (1,68 mmoi) HOBt-hidroksibenzotriazola. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša se zatim razbiaži sa điblorometanom, sukcesivno ispere sa 1M rastvorom HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO-, zatim sa fiziološkim rastvorom đo neutralne reakcije. Organska faza se onda suši preko MgSO*, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata, dobija se proizvod iz naslova u vidu uija.
RMN TH; 5 (400 MHz; dm$o-đ8; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinoiin); 4,70 (m, 1H, H alifatični. CH tetrahidroizohinoiin); 4.75-4.20 (2m, 2H, H alifatični, CH2atfa u odnosu na N tetrahidroizohinoiin); 3.60 (m, 8H, H alifatični, morfolin); 3.00 et 2.70 (2dd, 2H;. H alifatičan, tetrahidroizohinoiin); 2.50-2.20 (2d, 2H. H alifatični, CH>CO}. 1.40 (s, 9H,<l>8u)
IR; v : C=0: 1687; 1625 cm'<1>
KomkB; Hmo/fotf^4W#-2^^^ bidrontaritt
U rastvor od 2,88 g (7,18 rnmoi) jedinjenja dobijenog u Koraku A u 16 mi đihlorometana, kap po kap se doda 80 ml (80 mmoi) 1M etarskog htorovođonika. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 15 h, zatim se suspenzija filtrira i talog ispira etrom. Posle sušenja, dobija se proizvod iz nasiova u vidu čvrste su pstance.
RMN<*>H ■ č (400 MHz ; đmso-đ6 ; 300K) : 9,80-9.50 (m, 2H(NH/); 7.30-7.10 fm,. 4H, H aromatični, tetrahidroizohinoiin}; 4,30 (m. 2H>H alifatični, CH-aifa u odnosu na N tetrahidroizohinoiin); 3 80 (m, IH, H alifatični. GH tetrahidroizohinoiin); 3.70-3.40 {2m. 8H, H alifatični, morfolin); 315 ef 2,8 {m, 4H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinoiin et CH;CO)
IR:v: -NH/ : 2800-1900 cm ' ; v : OO : 1820cm"5
Korak C : ( 3S}- 3-{ 2*( mafratin- 4~ it) Gti1]- 1 & 3, 4- tetrabidroteQhff) 0iin bidrobtorid
Pripremi se rastvor od 2,2 g (7,44 mmoi} jedinjenja dobijenog u Koraku 8 u 22 mi MTBE i 5 ml đihlorometana Posle hiađenja u ledenom kupatilu rta 0'C, u njega se, kap po kap, doda 15 ml {15 mmoi) IM rastvora UAlH*u teirahiđrofuranu. Mešavina se onda meša na sobnoj temperaturi 8 h Ponovo se hiadi na 0"C, pa se u vidu kapi doda 1 ml SM rastvora NaOH Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 45 minuta. Čvrsta supstanca se potom filtrira i ispira sa MTS£, a zatim sa dihiorometanom i fiitrat se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se razbiaži sa dihiorometanom i, u njega se doda, kap po kap, 6.3 mi IM rastvora etarskog hiorovodonika Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 1h, zatim filtrira. Tako đobijeni kristali se isperu sa etil etrom. Posle sušenja, dobija se proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance.RMN 'H:5{400 MHz ; đmso-đ6 ; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH/}; 10.00 (m, H, NH<*>); 7.20 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinoiin); 4.30 (s, 2H, H alifatični, CH$alfa u odnosu na N tetrahidroizohinoiin}, 4.00 + 3.85 {2m, 4H, H alifatični, CH2alfa u odnosu na N morfolin); 3.70fm, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinoiin); 3 55-3 30 (m, 4H, H alifatični, CH alfa u odnosu na O morfolin i CHrffiorfoiin ); 3.15 (dd, 1H, H alifatičan, CHjtetrahidroizohinoiin); 3.10 (m, 2H, H alifatičan, GH alfa u odnosu na O morfolin); 2.90 (dd, 1H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinoiin); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, H aiifatičan, CHj-tetrahidroizohinolin)
IR; v; NH<*>/ -NH/ . između 3500 i 2250 em' ; v . OC : slaba 1593 cm'<1>; v : C-H aromatičan ;765 cm"<1>
Izrada 6* : (3R)-3-[3-(morfolm-4-it)propii]-1,2,3,4-tetrahidrofzohinotin
KpmkA-{( 3S)~ 2'[{ 4* meiiffertii}$ uifonšt}* 1, 2J^4-
metiibeManstJffonat
Postupak .se identičan onom u Koraku A IzradeV.
Korak B: terc- butii 2«({( 3R}- 2'[{ 4' mmi} fmtt) suifonil]- l, 2, 3, 44>* tr& id;mixQhin&
3'{ morfolin- 4~ if}~ 3~ ok& apropanQat
U suspenziju od 1 g NaH (60%) (25,08 mmoi) u 30 mi MTBE, doda se, u vidu kapi, rastvor od 5 g ferc-butii 3-morfo!ino-3-oksopropanoata (21,81 mmoi) u 20 mi anhidrovanog MTBE, Ova suspenzija se meša na sobnoj temperaturi 1h, a onda se u nju doda jeđinjenje dobijeno u Koraku A u formi praskaste supstance. Mešavina se meša na 6D<*>C tokom 30h. Doda se rastvor od 100 mi zasićenog vodenog rastvora amonijum hloriđa. Ovaj rastvor se ekstrahuje sa dihiorometanom. Organska faza se onda suši preko MgSO«, filtrira i ukoncentriše do suvog Posie prečišćavanja putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu dih.teroroetana i MeOH kao eluenata, dobija se očekivani proizvod u vidu uija.
RMN<*>H (500 MHz, đmso-d6) 5 ppm ; 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7,3/7 26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 {2t, 2 H). 4.64/4.55/4.36/4.28 (2A8, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3.73-3,48 (trt, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38
(2s. 9 H)
iR(ATR) cm 1:v : >C~0 :1731 (estar) ; v : >O0 ; 1844 (amiđ). v ; -S02 : 1334-1156 ; v : >C-0-C<-': 1115; v . >CHAr; 815-746-709
Korak C: 2'({( 3R}- 2^( 4- metiiefmi}$ uffonif]~ 1f2^
( morfolm* 4- i}}~ 3~ ok$ opropan$ ka kis& lma
U rastvor ođ 9,5 g (17.97 mmoi) jedinjenja dobijenog u Koraku B u 40 ml đioksana, kap po kap se dođa 20 mi 4M rastvora HCi u dkoksanu. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 48h. zatim se rastvor ukoncentriše đo suvog. Posie sušenja, dobija se očekivaniproizvod uvidu uija.
RMN'H (400 MHz, dmso~d6) 5 ppm : 12.75 (m, 1 H), 7 6 (2M, 2 H). 7 3 (2<*>đ, 2 H),7,1/6.95(2<*>m, 4 H), 4,7-4.2 (d. 2 H), 4.25/4.12 (2'm, 1 H), 3.9-3.3 (m. 9 H), 2.55 (đ, 2 H). 2.3 (2<*>s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm'1: v ; -OH ; 3500 do 2000 : v : >O0 : 1727 (kiselina); v : >O0 : 1634 (amid); v : -SO;.. 1330-1155 korak D3*ff3R>2f(4-^
propan- 1- on
U rastvor ođ 7,30 g {18,51 mmoi} jedinjenja dobijenog u Koraku C u 100ml ĐM'SO, doda se 1,16 g (19,83 mmoi) natrijum hlorida (NaCI) u vidu čvrste supstance, zatim, kap po kap, 5 mi vode. Mešavina se meša na 130 :C Ih, zatim se rastvor ukoncentriše do suvog do 3/4. Reakciona smeša se onda razbiaži sa dihiorometanom, sukcesivno ispere sa vodenim zasićenim rastvorom Sitijom hforida, zatim sa fizioioškim rastvorom. Organska faza se onda suši preko MgSO*, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posie prečišćavanja putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu cikloheksana i etil acetata kao eluenata, dobija se očekivani proizvod u vidu ufja
RMN !H(400 MHz, dmso-c!6) $ ppm ; 7,65 (d, 2 ti), 7,3 {d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 ti), 4.6 (d, 1 Hj, 4.25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 ti), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2 35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1,5 (kvad., 2 Hj
IR (ATR) cm 5 ; v : >C=0 :1633 ; v : «S02 : 1331-1156; y : >GH-Ar: 815-675
Korafc
U rastvor od 6,0 g (14,0 mmoi) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 60 mi MTBE i 14 mi đihlorometana, iz jednog deia se doda 1,06g (28 mmo!) LAH u roku 5 minuta. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 15 h. U vidu kapi se doda 1,5 mi vode i meša se tokom 15mtn. Posie toga, kap po kap, doda se 1,5 ml 5M sode i meša se 15min. Reakciona smeša se daije razbiaži sa MTBE i dihiorometanom. Potom, suspenzija se filtrira i talog se ispira sa MTBE i sa dihiorometanom. Organska faza se onda suši preko MgSO«, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posie prečišćavanja putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i etanoia koji sadrži amonijak kao eiuenata, dobija se očekivani proizvod u vidu uija.
RMN 'H (400 MHz, dmso-đ6) 6 ppm ; 7.68 (đ, 2 H), 7.32 (đ, 2 H), 7.1 (masivna, 4 H), 4.65/4,23 (AS, 2 H), 4.2 (m, 1 H){3.55 {*, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 ft, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR)cm"<1>v: -SG2 : 1333-1158
Korak F : { 3R}- 3^ 3-( mođotm~ 4- i!} propM}- 1, 2, 3A~ tetra^
U rastvor od 1,50 g (3,62 mmo!) derivata dobijenog u Koraku E u 20 ml anhiđrovanog metanoia, špatuiom se doda 2,0 g (82,3 mmoi) ooiijaka magnezijuma. Mešavina se meša u toku 96 n pocf ultrazvukom. Reakciona smeša se zatim filtrira, čvrsta supstanca se nekoliko puta ispere sa metanoiom i, fiitratse ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i etanoia koji sadrži amonijak kao eluenata, dobija se očekivani proizvod u vidu uija,
RMN<1>H (400 MHz, đmso-đ6) 5 ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 it, 2 H), 7.1 (đ+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (S, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2 75 (m, 1 H), 2,72/2.45 (dd, 2 H), 2 35 (f, 4 H), 2.25 (t, 2 H}, 16 (m, 2 H), 1.45 (m,2H)
IR(ATR)cm'' : v ■, >NH27NHt : 3500-2300 ; v ; >C-0-C< ; 1115
Masma spektrametflja visoka rezolucije(ES/+-/FIA/HR):
Bruto formula: C^Hj^O
[M+Hj' izračunato: 261.1961
[M-t-Hf izmereno: 261.1959
Izrada 7* : (3S}-3-[(9aS)^Mahidropiperazm0^
izohinoiin trthidrohiorid
Korak A: terc- butil { 9aS)- 4' Okso- oktabidropiperazino[ 2} 1- c] mođQlin* 8- karboksi} at
Sinteza jedinjenja je poznata u literaturi (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 za suprotne enantiomere)
Korak B: { SaSj' OktabidmpiperazinolZ, 1 - c} mQrfotm- 4- Qti bidroblorid
Rastvor 4M HCI u đioksanu (60 ml, 240 mmoi) se doda u jeđinjenje ferc-buti! (9aS)-4-okso-oktahidropiperazino[2,1-c3morfo!in-8-karboksiiat (11,8 g, 46,0 mmoi} koje je ohlađeno u ieđenom kupatilu. Rastvor se zatim meša na sobnoj temperaturi 2 h, zatim na 50-8Q<*>C tokom 1.5b.Oafje, Rastvor se upari do suvog. Ostatak se upari zajedno sa đioksanom (3 x 20 mi), zatim osuši pod vakuumom kako se dobija očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN'H (400 MHZ, đmso-đ6) 5 ppm: 2.80 - 2.94 (m, 2 Hj, 2.94 - 3.05 (m. 1 H), 3.23 - 3.37 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.83 - 3.83 (m, 1 H), 3.95 - 4,04 (m, 1 H), 4.02- 4,13 (m, 2 H), 4,45 - 4.55 (m, 1 H), 9.58 (br s, 2 H}
Korak C:terc- butil ( 3S}~ 3~{( 9a$)* 4- okso~ oktahidropipGrazinof2J' C} mQrfQ^
i, 2, 3t4- ietrabidmizobm' oiin~ 2' karboksifat
EĐC (3,90 g, 20.3 mmoi} se doda rastvoru jedinjenja iz Koraka .8 (3,02 g, 15,7 mmoi), (3S)-2-[{fefe-butoksi)karboniij-1^ kiseline (4,6 g, 16,6 mmoi), trietiiamina (8,0 mi, 57,4 mmo!) i HOBt (2,72 g, 20,1 mmoi) u dihiarometanu (150 ml). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 21 h. Doda se 1N vodeni rastvor HCI (105 mi) i formirani taiog se filtrira kroz Bucnnerov ievak. Faze filtrata se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa dihiorometanom (2 x 10 mi) Spojene organske faze se isperu sa 3N vodenim rastvorom HCI (35 mi), zatim sa 5% vodenim rastvorom kalijum bikarbonata (2 x 35 mfj 1, na kraju, sa fiziološkim rastvorom (35 mi). Organska faza se suši preko Na^O*, filtrira i ukoncentriše do suvog pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etil acetata i heptana kao e<l>uenata kako se dobija očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN ?H(400 MHz, CĐC!3) a ppm: 138 - 1.57 (m, 9 H). 2.39 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 3 34 (m. 3 H), 3.34 - 3.70 (m, 2 H), 3.90 - 4..06 fm, 1 H), 4,09 - 4.2? (m, 2 H), 4.30 - 5.00 (m, 5 H), 5.20 - 5.37 (m, 1 H), 7.03- 7.24 (m. 4 H)
Korak D: { 3$)~ 3J{ 9aS)~ okt8hiđrQpiper8žino[ 2f1
izohinoiin trihiđrohlorid
Rastvor 4M HCI u đioksanu (45 ml, 180 mmo!) se doda u jeđinjenje iz Koraka C (6,6 g, 46.0 mmo!) koje je ohlađeno u ledenom kupatilu. Suspenzija se meša na sobnoj temperaturitokom 24 h, zatim se upan do suvog. Ostatak se upari zajedno sa MTBE, zatim se vakuumski osuši. Od tako đobijene čvrste supstance napravi se suspenzija u tetrahidrofuranu (160 ml), zatim se doda LiAIH*(3,0 g. 79,1 mmoi). Suspenzija se tokom 6.5 h greje na refluksu, potom se ohladi uz pomoć ledenog kupatila. U periodu od 7 minuta se doda voda (3 mi). Otprilike za 0.5 h. dodaje se 2N vodeni rastvor natrijum hiđroksiđa (6 ml). U njega se ponovo doda voda (6 ml) najkasnije za 0.25 h. Na kraju, dodaju se ceiit (7 g) i Na^SO*(25 g) najkasnije za 0.5 h. Suspenzija se filtrira kroz ceiit i ispira sa ietrahidrofuranom (2 x 100 mi). Fiftrat se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno uije se soiubiiizuje u MTBE (50 mi). Nastaii rastvor se fiitrira i fiitrat ukoncentriše. Ostatak se soiubiiiše u metanoiu (80 ml), zatim se đoa 4M rastvor HCi u đioksanu (20 mi). Rastvor se ohladi na 40<*>C i obradi s aktivnim ugljem {0.66 g) uz mešanje tokom 1h Suspenzija se fiitrira kroz ceiit i ispira sa topilm metanoiom. Fiitrat se koncentriše do trenutka kada počnu da se formiraju kristali. Ostavi se da se kristalizacija odvija tokom 16b na sobnoj temperaturi. Oobijena čvrsta supstanca se fiitrira i ispira sa smešom 2-propanol / MTBE (4/6) {2 x 20 mi), zatim sa MTBE{2 x 2.0 mi). Posie sušenja, dobija se očekivano jeđinjenje.
RMN<1>H (400 MHz, 020 d ppm; 2.28 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 - 3.00 (m, 4 H). 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3 27 - 3.42 (ro,.2 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 (m. 2 H). 3.76 - 3.95 (m, 2 H), 4.00 » 4.22 {m! 2 H), 4.35 - 4.50 <m, 2 H), 7.20 - 7.41 (m. 4 H)
RMN<1J>C (100 MHz. D20 6 ppm: 29.00, 44,58, 50.30, 51,08, 51.17, 52.75, 53.17, 58.08, 81.60.
64.61. 66.37, 127.14, 127.71. 128.00. 128.77,129.55, 131.15
MS (ESI): [M+Hf 288.16
izrada 9': (3S)-3-(1*oks^-8-azaspiro[3.33tt«pt-6-UmetH}»1,2i3s4-tetrahiclro izohinoiem
Korak A; ( 3S)~ 3~{ jQđometil}^
Jeđinjenje iz Koraka A Izrade 8' (4,0 g; 8,48 mmoi) u acetonitrilu (10 ml) se postavi u epruvetu za mikrotalasni reaktor ođ 27 mi, zatim se dođa natrijum jodiđ (1,40 g; 9,33 mmoi). Reakciona smeša se greje tokom 5h na 100°G u mlkrotalasnom reaktoru (200 W). Dalje se filtrira i čvrsta supstanca se ispira sa dihiorometanom. Fiitrat se upari do suvog, zatim se ostatak prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu heptana i etil acetata kao eluenata. Naslovljeno jeđinjenje se dobija u vidu ulja.
RMN 'H(400 MHz, dmso-d6) 5 ppm: 7:64 (d, 2 H), 7.28 (đ, 2 H). 7.15-7 (m, 4 H), 4.5/4,3 (2đ, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 3 22 (m, 2 H), .2.82 (m, 2 H), 2 31 (s. 3 H)
IR (ATR)cm ■: 1897 v -Ar, 1333 + 1156 v -SOa
Korak 8-*fiJ$^2^f>orefftonf^
tetraHidroizohinoiein
Jeđinjenje joda (2,5 g; 5.86 mmoi) koje je dobijeno u prethodnom koraku se se rastvori u acetonrtriiu (60 ml). Doda se l-oksa-6-azaspiro(3.3]heptan oksalat (1,21 g; 8,38 mmoi), a zatim kalijum karbonat (1.61 g; 11,7 mmoi). Reakciona smeša se greje 15 sati na refiuksu. Reakciona smeša se filtrira i ispira sa acetonstriiom, zatim upari do suvog. Jeđinjenje se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia koji sadrži amonijak kao eiuenata. Naslovljeno jeđinjenje se dobija u vidu ulja.
RMN 'H (400 MHz, đmso-d6) 5 ppm; 7.68 {đ, 2 H), 7,32 (đ, 2 H), 7.14-7 {m. 4 H). 4.53/4,2 (đđ.
2 H), 4.34 (t, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.5/3.4/2.98 (3m, 4 H), 27 (t, 2 H), 2.68-2.58 (m, 2 H), 2.34 (s, 3H ) , 2.31-2.24 (m, 2 H )
IR (ATR) cm"' : 1333 + 1156 v - B02
Korak C: ( 3S}~ 3-( 1^ ksa~^ azaspko{ 3. 3Jbapt-^ iimeift}- 1, 2, 3^
Jeđinjenje toziia iz prethodnog koraka (1,3 g; 3,26 mmoi) se rastvori u 10. mi metanoia.Dodatse magnezijum u prahu (633 mg; 26,08 mmoi) đeo po đeo, ukupno 180 mg, u toku 3 sata. Reakciona smeša se meša tokom 1.5'h u ultrazvučnom kupatilu, Zatim se fiitrira preko celita, obilno ispira metanoiom, pa dalje upari do suvog. Jeđinjenje se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia koji sadrži amonijak kao eluenata. Jeđinjenje se dobija u vidu ulja.
RMN<*>H (400 MHz;dmso~d6) 8 ppm : 7,01 (m, 4 H), 4.46 (L 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.51/3.05 (dd, 2 H), 2,73 (t, 2 H), 2.61/2.4 (m, 4 H). 2.4 (m. 1 H), 2.4 (m, 1 H)
IR (ATR) cm 13325 v >NH
izrada 9';(3S}-3^{9aR}*©ktahiđropipera#no^
Izohinoiin tribiđrohiortd
Korak A ; terc+ butii { 9aR)- 4- okso- oktabidropiperazmo[ 2, 1- cJmorfoitn- 8- karbbkst! at
Sinteza jedinjenja je opisana u literaturi (J. Med, Chem. 2012, 55,5887).
Korak B : ( 9aRhoktabidropiperazmol2, 1- o} mođoUn' 4' on hidrohtorid
4M rastvor HCi u đioksanu (39 mi, 154 mmoi) se doda u jeđinjenje Iz Koraka A (11,3 g, 44,1 mmoi). Rastvor se zatim meša na sobnoj temperaturi 5h, zatim se ponovo dodaje 4M rastvor HCi u đioksanu (12 ml, 48 mmoi). Mešavina se meša u toku 16 h. Rastvor se potom upari do suvog kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
RMN<4>H (400 MHz,đmsG~đ6} 5 ppm: 2,79 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 (tđ,J= 13.1,2.7 Hz, 1 H), 3.22
- 3.34 (m, 2 H), 3.59 - 3.67 (m. 1 H), 3.36 - 3.96 (m, 1 H). 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 (AB g.J= 13.3 Hz, 2 H), 4.48 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1 H), 9.71 (br. s, 1 H), 9.91 (br. s, 1 H)
Korak C:terc- butil {^3S>3^(&aR)^okso-oktatodrop/pew
1, 2, 3A~ tatmhfdmizobmQ{ m- 2" karb<>k$ itat
EDC (5,17 g , 27,0 mmoi) se dođa rastvoru jedinjenja iz prethodnog koraka (4,0 g. 20,7 mmoi), (3S}-2~{(?e:rc-butoksi}karbonilj-1,2,3,4-tetrahidroizoh!noifn-3-karboksi!ne kiseline
{6,-04 g, 21,8 mmo!), theiUamina (11,6 .ml 83,1 mmoi) i HOBt (3,65 g, 27,0 mmo!) u dihlorometanu {100 ml), Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Doda se 1N vodeni rastvor HCI (70 ml) i formirani talog se filtrira kroz Buchnerov ievak. Faze filtrata se razdvoje. Organska faza se ispere sa vođenim zasićenim rastvorom kalijum bikarbonata, zatim ukoncentriše đo suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak se prvo ađsorbuje na siiika gel i potom prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu etil aeetata i heptana kao eiuenata, kako se dobija očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN 1H{400 MHz, dmso-d6) 5 ppm: 1.25 - 1.58 {ni, 9 H), 2.50 - 2,76 {m, 2 H), 2,76 - 3.25 {iTt, 3 H), 3,37 - 376 fm, 2 H), 3.92 - 4.50 {m, 5 H), 4 06 (s, 2 H), 4.86 (đ, 15.6 Hz. 1 H), 476 - 5.28 (m, 1 H). 7.05 - 7.31 (m, 4 H)
Korak D : ( 3$)- 3^(& aR}- 0ktahidro^ pip& mzw
isobirtoli/ t irihidroHlorid
4M rastvor HCi u đioksanu (24,0 mi 96,2 mmo!) se doda u rastvor jedinjenja iz Koraka C (8,00 g, 12,25 mmo!) u dihlorometanu {25 ml), Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 h, zatim se ukoncentriše do suvog. Đobijeni sirovi proizvod se doda u suspenziju UA!H4(1,97 g, 51,91 mmo!) u letrahidrofuranu {140 m!}. Mešavina se greje na refluksu sve dok se reakcija ne završi (prati se pomoću LC-MS), potom se ohiađi na Q::C U vidu kapi se doda vođa {2,5 mi). Otprilike se meša 10 minuta, pa se. kap po kap. doda 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (5 mi). Ponovo se dođa vođa {5 ml) nakon 10 minuta mešanja. Na kraju se doda ceiit (4 g) i NajSO* (12 g) nakon još 10 minuta mešanja. Suspenzija se fiitrira kroz ceiit i fiitrat ukoncentriše đo suvog. Tako đobijeni sirovi ostatak se solubiiiše u metanolu {80 ml), zatim se dodaAMrastvor HCi u đioksanu {16.75 ml, 87 0 mmoi), Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3h, zatim se ukoncentriše do suvog. Ostatak se solubiiiše u minimalnoj količini vrućeg metanoia (70 ml), potom se doda MTBE (3-5 ml). Rastvor se ohladi na 0"C tokom 1 h u ledenom kupatilu i, proizvod se istaloži. Ponovo se doda malo MTBE (2-3 mi), a zatim se mešavina ostavi u toku još 1h na O'C. Oobijeoa čvrsta supstanca se filtrira kroz Buchnerov Ievak i osuši se vakuumski kako se dobija očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN *H (400 MHz, CD30D 5ppm : 2.65 (t, J = 11.1Hz, 1H), 2.74 - 2.97 (m, 4 H), 3.10 (đ, J -12.5 Hz, i H), 3.19 (dd.J -17.8. 4.8 Hz, 1 H), 3.25 - 3.55 (m, 5 H). 3.5S - 3.74 (m, 2 H), 3.82 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 {AB q, J * 15.9 Hz, 2 H), 7.21 - 7.35 (m. 4 H).
RMN<U>C (100 MHz, CD300 S ppm. 30.21, 45.67, 50.22, 51.99, 52 90. 53 58, 53.71.59 25, 62.58,65.30, 67.07. 127.76, 128.40. 129.08, 129.36, 130.16,131,95
MS (ESI): [M+Bf 288.2
izrada 1": #-j4~[ten;-butil<dim^
Ko rak A : 4-f/f8rc-cfaf//fdfmetf/)s//j/ioksf>anW/n
Jeđinjenje iz. naslova je dobijeno polazeći od 4-amlnoferjoia u THF-u, u prisustvu imiđazola i tenj-butli(dimetil)si!!l hlorida, a prema postupku/opisanom u-literaturi (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistrv, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H :5 (400 MHz ; dmso-đ6 ; 300K}. 8.45-6.55 (od, 4H, H aromatični); 4.60 (m, 2H, NHr Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CHs)2CH.{CHs)j); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)aCH{CH*fe}
IR : v . -NH/ ; 3300-34G0 cm''
Korak B: N^[ tGrc~ buttt( đimeti}) sflit] ok$ ifeni^
U rastvor ođ 3Q.8g (0,137 mol) jedinjenja iz Koraka A u 525 mi anhiđrovanog tofuena, sukcesivno se dođa 29,8g natrijum ferc-butiJata (0,310 mol), 4,55 g Pd2(dba)?(naziva se, takođe i tris(dibenzil!denaceton)đipalađijum(0)) (4.96 mmoi). 4,81 g 2-di-fe,,r-butiifosfino-2J,4',6,-tri-izopropil-1,1'-bifeniia (9,91 mmoi) i 12,8 ml 4-bromo-1-meti!-lH-pirazo!a (0,124mol). Mešavina se pod argonom u toku 30 min đegasira ronda se greje 3 h na refluksu. Ostavi se da se ohladi. Reakciona smeša se osuši do suvog, zatim se sakupi u đihlorometan, filtrira kroz ceiit, a onda se ponovo ukoncentriše đo suvog. Ostatak se onda prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i etil acetata kao eluenata kako bi se formirao očekivani proizvod u formi čvrste supstance.
RMN1H : 6 (400 MHz ; đmso-đ6 ; 300K) ; 7.55 (s, 1H, pinazol); 7.23 (s, 1H, pirazoi); 7.18 (široka s, 1H, NHrPh) ;6.64 {m, 4H, H aramatščni); 3,7? (s, 3H, CH^pirazoi); 0.90(s,9H. Si (CH2)2CH(CH,,<y,>; 0.12 (s, 6H, Si <CH2)2CH(CH9}2)
IR : v -NH': 3275 cm <; v Ar et ON : 1577Ž1502cm<1>;v -SI-C-: 1236 cm"' v -Si-O-: 898 cm:<1>; v -Si-C-: 828, 774 cm'<*>
Mrađa 2" : 4-{tferc«butil{dirnetfi}siiii]oksi}-A/-feniiariiiin
U rastvor ođ 12 g 4-anilinofenola (64,7 mmoi) u 200 ml acetonitrila se na sobnoj temperaturi doda 6,7 g imiđazoia (97,05 mmoi) i 11,7 g ferc-buti!{dimefil)silii hlorida (77,64 mmoi). Mešavina se meša na 70<*>G tokom 4 sata. Zatim, reakciona smela se izruči u vodu i ekstrahuje sa eirom. Organska faza se onda suši preko MgSO*. zatim se fiitrira i upari do suvog. Tako đobijeni sirovi proizvod se zatim prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu petrol etra i dihiorometana kao eiuenata. Nasiovijeni proizvod se dobija u obiiku praha.RMN M; 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) ; 7.84 (s, TH NH) ; 7 17 (t, 2H aniiin) ; 6.98 (d. 2H fenoksi) ; 8 94 (d, 2H aniiin) ; 8,76 (d, 2H fenoksi) ; 6.72(t, 1H aniiin) ; 0.95 (s, 9H. terc-buti!) ; 015 (s, 6H dimetil)
IR : v : >NH : 3403 cm'*; v :>Ar; 1597 cm r
Izrada 3" : terc-butil 5«j;(4-{[tefc-bgtil(djm©til)silii3oksi}fentl)aniirto-1 ft^rtdoM-karboksilat
Postupa se prema postupku iz izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metii-1H-'pirazoia koriščenog u Koraku 8 sa rerc-butit 5-bromo~1H-indoi-1-karboksilatom,
RMN 'H : 5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 7.85 (d, IH); 7.78 (s, 1Hj; 7.66 (d, IH); 7.15 (d, IH); 6.95 (m:3H); 6.75 (d, 2H); 6,58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, SH); 0 2 (S, 6H)
Izrada 4" : N~(4{[terc-&«tjl(dirrtetil}slli0okSi>fenil)-1-met«'"1 H-indol-5-amin
Postupa se prema postupku iz. Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-meti!"1H-pirazota koriščenog u Koraku 8 sa 5-bromo-1-metii-W-inđoiom,
!?rada 5" : N^4{|[ferc«butif(dfmetfi)si^
Postupa se prema postupku iz izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-meti!-1H-pirazoia koriščenog u Koraku B sa S-bromo-l-metif-lh'-indazotom.
Izrada 6": N4HCterc-&utii(đimetiJ)s5iilJok$t}fen^^
Postupa se prema postupku iz izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1~metii-i,H-pirazcia koriščenog u Koraku 8 sa4-bromo-2-fiuoro-1-metiibenzenom .
Izrada 7": /V-(4-(fierc-butiMdimetii)silit}oksi>fenii)-3-fluoroanilin
Postupa se prema postupku iz izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-meti!-lH-pirazoia koriščenog u Koraku 8 sa 1-bromo-3-fiuorobenzenom.
izrada 8" ; 4-benxiloksi~tf-f©riii-aniiir»
U rastvor ođ 4-hiđroksi-N~fenii-anillna (30 g ; 162 mmoi} u acetonitriiu (400 mi), doda se 58 g CsjCOa (178 mmoi) i meša se u toku 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se, u vidu kapi, doda benzii bromid (22 5 mi; 178 mmo)} i, reakciona smeša se greje na refiuksu u toku 4 h. Poste filtriranja i ispiranja u acetonitriiu, fiitrat se ukoncentriše i prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu petroi efra i etil acetata kao eluenata. Proizvod iz naslova se tako dobija u formi čvrste supstance bez boje.
RMN 1H .:6 (400MHz ;đmso-đ6 ; 300K) : 7,80 (m, IH, NH); 7.45 (m, 2H, arii) ; 7.40( m,2H,. ahi) ; 7.30 <m<1H. ari!) ; 7.15 (s, 2H, aril); 7.05 (đ, 2H, arii} ; 6.9-7,0 (m, 4H. ari!) ; #.70 (t, 1H, arii); 5.05 (s. 2H, benzii}.
iR; v :>NH .; 3408 cm"'
terada d": Af-i;4"{[te«:-buti}{dimetif}siliQoHsi}fepi,}piridiri«4*amin
Postupa se prema postupku iz Izrade T', zamenjivanjem 4-bromo-1-meti!-1H-pirazoia koriščenog u Koraku B sa 4-<p>romopiriđinom.
IR : v -NH-: 3200 i 2500 cm1; v :-SM>: 902 cm '; v :-Si-C~: 820 crn''
!?iada.10": N-(4-{[terc butil(dimetfl5sifiljoks(}fenil)-4-fluoroaflilin
Postupa se prema postupku iz izrade 1". zamenjivanjem 4-bromo-1-metii-1W-pirazola koriščenog u Koraku B sa 1-bromo-4-fiuorobenzenom.
i2rada 11" : N-^^fe/^utiitdimet^^
Postupa se prema postupku iz Izrade r\ zamenjivanjem 4-bromo-1-metii-1H-pirazola koriščenog u Koraku 8 sa 5-bromo-1-meti!-1H-piro!o[2,3-ojpiriđinom (đobijen prema postupku iz literature : Hetaroeycies, 60(4). 865, 2003}.
IR : v -NH-: 3278 cm'1'; v -C-C- aromatični-1605 cm 1
izrada 12": N-{4-{[etfc-butil{dimetii}sliil3Qksi}fent5)-2-metoksipirimiđin-5-amjn
Postupa se prema postupku iz Izrade 1", zamenjivanjem4-bromc-1-meti!-1 H~pirazola koriščenog u Koraku 8 sa 5-bromo-2-metoksipirimidinom.
! m$* M" :N^4Kt*erc-but!Kdfmetf H~pirotot2,3Hb}piridin-5-amm
Postupa se prema postupku iz izrade 1". zamenjivanjem 4-bromo-1-metii~1H-pirazoia koriščenog u Koraku 8 sa 5-bromo-1-meti!-2,3-<3ibiđrQ-1^
Izrada 14": AH4HXćerx^butif(dimetii)sHitJo^
Postupa se prema postupku iz Izrade 1". zamenjivanjem 4-foromo~1-rneti!-1H~ pirazoia koriščenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metii-1ri-benzimSdazolom.
izrada 15"#H4^<e«^utM{dimetfl^
Postupa se prema postupku iz Izrade V, zamenjivanjem 4-bromo~i-metil-TH-pirazola koriščenog u Koraku B sa 4~bromo-W,?V-dimetilpiridin~2-aminom.
izrada.16"; W-(4H[rjterc-butii(đim^
Postupa se prema postupku iz izrade f, zamenjivanjem 4~bromo-1-metii~1W-pirazola korišćenog u Koraku 8 sa e-bromopirazolon.S-alpinmidinom.
iR: v-NH-: 3272 cm"!; v -ON-: 1634 cm ''; V -C-C-: 1616 cm"'
ii?rada.J7*': N-(4HlferC"i>u*N{d5metil)s^
Postupa se prema postupkuizIzrade i", zamenjivanjem 4-bromo-1«mefiM H-pirazola koriščenog u Koraku B sa 5-bromG-1-meti!~pirazo!o[3,4~6jpiridinom {dobijen prema postupku iz literature : W0 2006/052568 polazeći od 2-metii-piraZGl~3-amtna i 2-bromopropandiala) -
!?.rM?..1.8" :4-{{4-{(rerr-butildfmetilsilli)oksi3fenii}ammo}-1,5-dtmetiM ft-pirol-2-karbonitrii
?? ?: 4-6fcmo'??5-<f<Me?f?-p?jf-2-?an!}Ofxfr?
Rastvor broma (6,58 mi 0,13 mo!) u sirčetnoj kiselini (60 ml} je u vidu kapi dodat, putem ampuie za dodavanje u rastvor 1,5-dimetii-1H-pfroi-2-karbonitrila (15,0 g. 0,12 mo!) u sirćeinoj kiselim (300 ml). Smeša je mesana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je zatim izručena u sud koji sadrži 300 mi vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana s vođom:. Onda, izvrši se solubilizacija u dihlorometanu (300 mi) i organska faza se ispere sa fizioioškim rastvorom, osuši preko NajSO*, fiitrira i ukoncentriše u vakuumu kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
RMN<1>H (CDCI3) 5 ppm : 2,25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
K&ra?S <'4-?f?e*&.M?dtme??o??fem?am?o? ?, ?-dtfne?'??-p??Č??J&on?r?
Rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (1,5 g, 7,53 mmoi). 4-i(ierc-butiidimet!isiiii} oksijaniiina (2,02 g, 9,04 mmoi), natrijum ferc-butiiata (1,45 g, 15.06 mmoi) i 2~di~ten> butilfo$fmQ^4\6<t->trtizoprapiibifen!la (0,13 g, 0,30 mmo!) u toiuenu (20 mi) se pročisti sa azotom. Dođa se tris{đ(benziiiđenaceton}đipaiađijum(0) (0,28 g, 0,30 mmoi), zatim se reakciona smeša greje na 90°C dok se reakcija ne završi (prati se pomoću CCM). Grejanje se zaustavlja i smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Doda se vođa (75 mi) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 75 ml). Spojene organske faze se isperu sa fiziološkim rastvorom pa se ukoncentrišu. Sirovi proizvod se apsorbuje na siiika gel i prečisti se putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eluenata. Tako đobijeni proizvod se soiubiiizuje uz grejanje u heptanu i, ostavi se da se, uz mešanje, isiaioži na sobnoj temperaturi, a zatim na 0:1C Čvrsta supstanca se filtrira i operacija se sa fiStratom ponavlja kako se dobija očekivano jeđinjenje kao čvrsta supstanca
RMN 'H(400MHz,COC13) 8- ppm ; 0.15 (s, 6 H). 0 97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (S, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (đ,J ~8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J*-8.7 Hz, 2 H)
RMNUG (100 MH2, GDG13 6 ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32,94, 101.27, 114.37, 114.70, 11641, 12073, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS(ESH):[M+Hj* izmereno : 342.3
Izrada 19" ; 4-[{4-{[ferc-butil{dimetH}siiil3oksi}fenii)am}no3~1 -mettM H-pirol-2-karbonltrfl
Korak A : 1 - metil- 1 H- pirol- 2- karbomtrii
A/.jV-đimetilformamid {3 mi) i 1,4-diazabicik!o[2.2 2}oktan (0,49 g. 4,3 mmoi) se dodaju rastvoru piroi-2~karhonitrlia (4 g, 43.4 mmo!) u đimetiikarbonatu (56 ml) Rastvor se meša na 90X 15h, zatim.se greje na 110'C 8h. Mešavina se ohladi do sobne temperature, zatim se doda etil acetat (80 mi). Faze se razdvoje i organska faza se ispere sa vodom (2 x 80 mi) i sa 1N vodenim rastvorom HCi (1 x 80 mi) Spojene vodene faze se ponovo ©kstrahuju sa etil acetatom (1 x 80 ml). Spojene organske faze se isperu sa fiziološkim rastvorom (1 x 80 ml), osuše nad MgSOit, filtriraju i ukoncentrišu u vakuumu kako se dobio očekivani proizvod u tečnom obliku.
RMN 1H(400 MHz, CĐC13.) o ppm : 3.78 (m, 2 H), 6,12 - 6.18 {m, 1 H), 6.74 - 8.82 (m, 1 H)
Korak B : 4^ bmmO' 1- maiU- iM- pfro^ 2- karbomtril
fV-bromosukcinimid (6,2 g, 34,9 mmoi) se doda rastvoru 1-metil-1H-pirol-2-karbonitrila (3,7 g, 34.9 mmo!) u. &./V--dimetilfomiarnidu (150 mi). Rastvor se meša 15h na sobnoj temperaturi. Doda se nova količina Ai-broroosukcinimiđa (2,0 g, 11 mmoi) i, smeša se meša 3h. Doda se zatim siiika {? g), a onda se suspenzija upari do suvog. Prethodno adsorbovan na siiici, postavi se na kolonu siiika geia i, proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eluenata da bi se dobio očekivani proizvod u formi čvrste supstance.
RMN*H (400 MHz, CDGI3 8 ppm : 377 (s, 3 H), 6.75 (d,J*1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
Korak C: 4- l( tefc* butiidimetitsiUi) oksijfe^
U toku 5 minuta se propušta azot kroz rastvor 4-bromo-1 -metil-1 H-pircl-2-karbonitri!a (2,82g,15,2 mmoi) i 4-nferc-buti{dimet?lsi!il)oksilani!ina (4,08 g, 18,3 mmoi) u toluenu (55 ml). Onda se u reakcionu srnešu dodaju natrijum fe/c-butiiaf (2.92 g, 30.4 mmoi), tris(đibenziliden-aceton)dipaiadijum(O) (556 mg, 0,6 mmo!) I 2-di-fercbutilfosfino-2',4',6:-triizopropiibifenil (255 mg, 0.6 mmoi). Mešavina se meša ih na 80::C pod azotom. Suspenzija se zatim ohladi do sobne temperature i filtrira kroz ceiit. Sloj celita se onda ispere sa etil acetatom. Fiitrat se ispere sa vodom, a zatim sa fiziološkim rastvorom. Organska faza se osuši nad MgSO«, filtrira i ukoncentriše vakuumski. Proizvod se dva puta prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eluenata, a zatim se dalje tritunše u heptanu da bi se dobio očekivani proizvod u formi čvrste supstance.
RMN<*>H (400 MHz, CĐC13) o ppm: 0.16 (S, 6 H), 0.97 (S, 9 H), 3.73 {s, 3 H), 6.57 (đ,J~1.9 Hz, 1 H), 6,64 - 6,66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H): RMN
RMN<W>C(100MHz, CDC!3o pprfl: -4.48, 18,17, 25.72, 35.46, 103.01, 113,56, 113 69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04 139.94, 148.85
MS{E$I+): [M+Hf 328 25
Izrada 20" : N-f4-{fefc-butH(đj*ttettl)^ H»pirazoi«4*aroin
Postupa se prema postupku iz Izrade r, zamenjivanjem 4-aminQfenoia koriščenog u Koraku A sa 2-fiuoro-4-aminofenolorri.
RMN' H {400 MHz, đmso-đ6) 5 ppm: 7 59 {si, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7,24 (đ, 1 H), 6,74 {dđ, 1 H), 6.52 (dd. 1 H), 6.42 (ddd, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 0,92 (s, 9 H), 0.1 (d, 6 H)
Izrada 21": 2-{{4<{fefc45utildjmetilsllil}oksiJfanif}amlno)ptridin^4(arboriitril
Rastvor sačinjen od 2*bromo-4-piridinkarbonitrita (5,00 g, 36,1 mmoi), 4-[(ferc-butih dimetitsiiiljoksijaniiina (8,05 g, 36.1 mmoi), natrijum tere-butilata (4,50 g. 46,9 mmo!) i 2-di-fem-butiffosfino^'^'.O'-triizopropiibifeniia (0,458 g, 1,08 mmoi) u toluenu (50 mi) se pročisti sa azotom, U reakcionu smešu se potom doda tris(dibenzi{idenaceton)df:paiad)jum(0) (0,99 g, 1,08 mmoi), onda se smeša greje na 50<2>C 1,5h, Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Dođa se voda i reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 20 mi). Spojene organske faze se isperu sa fiziološkim rastvorom, zatim se ukoncentrišu pođ sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se ađsorbuje na siiika gelu i prečisti putem hromatografije na sifika gelu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eiuenata. Đobijeni proizvod se rastvori, uz grejanje, u heptanu i, istaloži se uz mešanje na sobnoj temperaturi, zatim na Q<*>C. Posle filtriranja, dobija se očekivano jeđinjenje u formi čvrste supstance.
RMN<*>H (400 MHz, CDCi3 6 ppm : 0 22 (s, 8 H), 1,00 (s, 9 H). 6.61 (br. s. 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 2 H), 6 84 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H). 8.26 (dd.J* 5.1. 0.9 Hz, 1 H)RMN MC(100 MHz, COCI3) § ppm : -4.29, 18.31, 25.78, 109.11, 114.73, 117.23, 121.17, 121.74,124.93.
132.12, 149.79, 153.45, 158.00
MS(ESI+): [M+Hf 326.19
jzrada 22": A?-[4-{ferc~butli{dimeti!)silii3Q^
Rastvor 4-[.ferc-but(i(đimeti!jstifi3oksianiiina (0,92 g, 3,48 mmoi) i 4-jođo-1-tetrahiđrofuran-3-il-pirazoia (0,78 g, 3,48 mmo!) u anhidrovanom tetrahiđrofuranu (20 m!) se meša jedan sat na sobnoj temperaturi a prisustvu natrijum terc-butilata .(1,7 ml, 2M rastvor u THF~u). i hiorojp2.~di-tere-butjjto^ (li) (84 mg, 0,122 mmoi), Reakciona smeša se fiitrira kroz ceiitžatim,upari do suvog. Ostatak se kristaiiše u mešavini heptan/eti! acetat, fiitrira i ispere u heptanu, a zatim prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata da bi se dobio očekivani proizvod.
RMN !H(500 MHz, đmso~d8, 300 K)6ppm : 7.62 (d, IH, pirazoS-HS), 7.29 (d, 1H, ptrazai-H3}, 7,26 (S. IH, NH), 6,68 (đ, 2H, Ar-R), 6.64 (đ, 2H, Ar-H), 4.93 (m, 1HtTHF-3'H). 3.95 (mt 1H, THF-5 H). 3.94(m, IH. THF-2'H), 3.87 (m, IH, THF-2'H), 3,80 (m, 1H, THF-5'H). 2,33 (m, 1H, THF~4'H). 2,27 (m, 1H. THF-4H), 0,93 (s, 9H. tBu), 0.12 {s, 6H. Me)
IRr'v C-H: 2857 crn4; v aromatičan. 1505 cm"1; v Si-C; 1249 cm''
izrada 23" : S-{{4Hf tfe/c-butilđimetii*Mit)oks1 JfeniJ>amino) piridin-2-karbon ttrii
4-aminofenoi (3.3 g, 30,2 mmoi) se doda rastvoru 6-hioropiridin-2-karbonitriia (3,5 g, 25,3 mmoi) u 1-meti!~2-piroliđinonu (70 ml). Reakciona smeša se greje na 140-t50*'C 16h u zapečaćenom balonu. Sve se onda ohladi do sobne temperature. Zatim se dodaju imidazoi (3,4 g,49,9 mmoi) if©/c-butii{đimetii)silii hloriđ (7,8 g, 50,4 mmoi) i mešavina se meša 16h na sobnoj temperaturi. Mešavina se razbiaži sa vodom (140 mi) i proizvod ekstrahuje sa AcOEt (4 x 50 ml). Organske faze se spoje i ispetu se sa vodom (3 x 50 ml), zatim sa fizioioškim rastvorom (1 x 50 mi). Organska faza se osuši nad MgSO*. filtrira i ukoncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eluenata da bi se dobio naslovljeni proizvod.
RMN% H ( 400 MHz. CDCI3 6 ppm : 0.20 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 6.74 (đđ,J= 7.6, 4,9 Hz. 1 H). 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7 36 - 7.42 (m, 2 H), 7.74 (dd,J =7.6. 1.9 Hz, 1 H), 8.34 (đđ,J- 4.9, 1.9 Hz. 1 H)
RMN,<3>C (100 MHz, 00013} 5 ppm : -4,38, 18 21, 25.73, 92,58, 113.50. 116.53, 120.30.
123.20, 131.97,141.67, 152.42. 152.45, 156.51
MS (ESI): IM+Hf 326.24
izrada 24" : 4-{{4-[(ferc-butildimetilstliIjokstjfenit}amino}pirimidin-2-karbonitriI
Korak A; W-ć4-f(terc-fcuf//d/me^
4-aminofenoi {8,8 g, 80,6 mmo!) i trietilamin (18,8 m!, 1334 mmo!) se dodaju rastvoru 2,4-đjhioropinmidiria (10,0 g, 67.1 mmo!) u etanoiu {150 mi). Reakciona smeša se greje na 150<*>0 14h u zapečaćenom balonu. Sve se onda ohladi do sobne temperature i rastvarao upari pod vakuumom, Dihlorometan (200 mi) se doda u ostatak, zatim se dodaju imidazo! {9,1 g, 133,7 mmo!) /efe-buti!{đimetit)siii! hiorid (12.1 g, 80 3 mmoi). Smeša se meša u toku 15b. na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razbiaži sa vodom (200 mi). Faze se izdvoje i, organska faze.se ispere sa fiziološkim rastvorom (1 x 100 mi). Ona se onda osuši nad MgSQ4, filtrira i ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti firamatografijom na siiika geiu uz upotrebu eti! acetata i heptana kao efuenata kako se dobija čvrsta supstanca. Ova se trituriše u heptanu, fiitrira i ispira sa heptanom da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u formi čvrste supstance.
RMN 1H {400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 0.22 (s. S H), 0.99 (s. 9 H). 6.42 (đ,J- 5.9 Hz, 1 H), 6.81 {br s, 1 H), 6 85 - 6.90 (m, 1 H), 7.13 (đ,J*8.7Hz, 2 H), 8.07 (d,J=5.9 Hz, 2 H)
Ko/ajt B; 4~{{ 4^{ terc~ but( fdimetif$ iHf} aksilf^
Anhidrovani Ai.^-dimetilformamid {10 ml) se postavi pod azotom u balon, zatim se doda i jeđinjenje iz Koraka A (670 mg, 2,0 mmoi). Potom se dodaju cink cijaniđ (468 mg, 4.0 mmo!) i tetfakis(trifeniifosfin)paladijusrn'O) (404 mg. Q<3 mmoi). Tokom 5 min ostavi se azot da protiče kroz rastvor, zatim se reakciona smeša meša na 120X 2h u atmosferi azota. Završetak reakcije se prati putem LC-MS, Mešavina se ohiadi do sobne temperature, zatim se u nju doda vođa (15 mi). Proizvod se ekstrahuje sa AcOEt (3 x 25 mi). Organske faze se spoje i isperu se sa vodom (4 x 25 rni), zatim sa fiziološkim rastvorom (1 x 25 ml). Organska faza se osuši nad MgSO*, fiitrira i osuši pod vakuumom Ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eluenata bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN<1>H (400 MHz, CĐCI3) S ppm : 0.22 (s. 6 H), 0.99 (s, 8 H), 6.63 (đ.J« 6.1 Hz, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H). 7.03 (br. s, 1H), 7.17(d,J«8.5 Hz,2 H), 8.22(d, J* 6.1 Hz, 1 H) RMN<i3>C (100 MHz, COCI3 3 ppm : -4.51, 18.10, 25.55, 106 32, 115 92, 121.00, 125.22, 129.73, 144.55, 154,16, 156.07, 161,56
ter*da.2S".: N-{4»l{<©rc-butitdimetnsiJiS)oksi^
Kpmk A: 4- bmmo- 1~ trideuteiromet>MH- p( razot
4-bromo-IMpiriažDf (9,06 g, 61,6 mmoi} se, deo po deo, doda 'u suspenziju NaH (60% u ulju} (2,83 g, 70.8 mmoi) u teirahiđrofuranu (30 mi) koja je. ohlađena u ledenom kupatilu. Nakon što se ieđeno kupatilo ukioni. rastvor se meša na sobnoj temperaturi 0.5 h. Ponovo se ohiadi u ledenom kupatilu i, doda se jodometan-đa(5.0 mi, 80,3 mmoi). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 19 b, Suspenzija se zatim ukoncentriše. Ostatak nakon ■uparavanja se trituriše sa MTBE (90 mi) i filtrira, Fiitrat se ukoncentriše vakuumski kako bi se đobiio očekivano jeđinjenje u vidu ulja.
RMN 'H (400MHz, C0CI3) S ppm: 7.37 (s, 1 H}„ 7.43 (s, 1 H.)
Korak B: N-^4-jr{1fefC-outfM
4-Oromo-1-triđeuteriometil-lh~pirazoi (9,6 g, 58,5 mmo!), 4-i;{fe.rc~buti!đimettlsilii)oksi3 anilin (14,4 g, 64,8 mmoi) i toiuen (150 mi) se postave u baion ođ 500 mi sa tri grfa. U toku 15 minuta, rastvor se pomoću azota đegasira i zatim, sukcesivno se dodaju natrijum ferc-butilat (11,4 g, 0,12 mol), 2-di"tere>buiiifosf!no-2\4^6'-M^ (0,77 g, 1,81 mmoi) i tris {đibenziiidenaceton)dipafadijum{0} (1,64 g, 1,79 mmoi). Suspenzija se 1.5 h greje na 8S"C. Reakciona smeša se2atim ohiadi do sobne temperature i doda se vođa (270 mi) Mešavina se meša u toku 30 minuta. Zatim, doda se ceiit (30 g) i suspenzija se fiitrira kroz sloj celita. Faze filtrata se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mi). Spojene organske faze se osuše preko Ns2SO* i filtriraju. Doda se siiika (36 g) u fiitrat i, sve se upari đo suvog. Proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eluenata. Očekivani proizvod se rekristališe u heptanu (80 ml) da bi se dobilo očekivano jeđinjenje.
RMN<5>H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 0.18 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H). 4.92 (s, 1H), 6.61 •■ 6.73 (m,4H). 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
RMN nC(100 MHz, CDC13) S ppm; -4.37, 18.28, 26.86 , 38 67 (sept., 1JC-P * 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134 74, 141.07, 148.43
MS(ESI): (M+Hj* 307.08
izrada 26": rV-|;4-Cferc-butii(dimetit}siSil]oksifenil^1-(oksetan-3-il)-1W-pirazoM*amin
Korak A: 4~ bromo- 1 -( oksetan- 3~ it)- 1 H~ pirazot
Rastvori se 4-bromo-1H-pirezoi (1,53 g, 10.7 mmoi) u anhidrovanom dimetilformamidu (15 ml). U to se sukcesivno dodaju S-bromooksetan (2,0 g, 14,6 mmoi).i cezijum karbonat (4,7 g, 14 mmoi). Reakciona smeša se greje 8 sati na 130X u zapečaćenom sudu. Kada je reakcija završena, rastvarač se upari vakuumski i ostatak prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana koji sadrži dietiiamin i metanoia kao eluenata, kako bi se dobiio očekivano jeđinjenje.
Korak B: N^ 4*{ terc- buttt( <i! m& til}$ HtijQk$ tf^
Rastvor 4-^erc-butii(dimeti!)siiil]oksian|iina (1,5 g, 7,2 mmo!) i 4-bromo-1-(oksetan-3-iijpirazoia (1,6 g, 7,2 mmoi) u. anhidrovanom tetrahiđrofuranu (25 mi) se mesa u toku 3 sata na sobnoj temperaturi u prisustvu natrijum ferc-butilata (3.7 mi. 2fv1 rastvor u THF-u) i hioro(2-di-ferc-buti!fosfino-2*(4\^^ (101 mg, 0,145 mmoi), Reakciona smeša se fiitrira kroz ceiit, zatim upari do suvog. Ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana koji sadrži đietilamin i etil acetata kao eluenata, kako bi se đobiio očekivano jeđinjenje,
RMN'H (500 MHz, đmso-đS, 300 K) S ppm: 7.76 (s, 1H. pirazcl-5'H), 7.40 (s, 1H, ptrazoi-3'H). 7.34 (brst 1H, NH). 6.70 (đ, 2H, Ar-H), 6.65 (d, 2H, Ar-H), 5.49 (m, 1H, oksetan), 4,89 (đ, 4H, oksetan), 0,93 (s, 9H, tBu), 0.13 (s, 6H. Me)
IR: v: C-H: 2955 em"<1>; aromatičan: 1505 cm<1>; Si-C: 1237 cm'1
Izrada .27": Smeša W«(4-{[tere-butM{dimetiS}si^^ i
/V-(4-{fferc-buti I(đtm6tll)sili l]okst}fen ,3-đi meti!-1H-ptrazol-4-amjna
Korak A * Smeša 4' bronfO" 1, S' dim0tiMH- ptrazota } 4- bromQ~ 1r3- dimetiMH~ piraz:Qfa
U suspenziju od NaH od 60% u ulju (0,3g ; 7.45 mmo!) u tetrahiđrofuranu (150 ml) na 10°G dođa se, kap po kap, rastvor 4~bromo-3--meti!-1H-pirazoia u 15 ml tetrahiđrofurana tokom 15 minuta. Posle 40 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, u vidu kapi se dodaje jodometan (0,45 ml; 7,46 mmoi), zatim se reakciona smeša ostavlja đa se meša preko noći. Posie dodavanja vode, reakciona smeša se upari i stavi u dihlorometan. Organska faza se izdvoji i osuši nad MgSO*, fiitrira i ukoncentriše do suvog. Ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika geiu kako se dobija mešavina jedinjenja iz naslova (4-bromo-l ,3-đimetiipirazola i 4-bromo-1,5-đimetii-pirazoia. u odnosu 4:8).
4-bromo-1,5-dimetil-l W-pirazoi:
RMN 1H(500 MHz. dmso-d6) 5 ppm: 7.41 (s, 1 Hj, 3.76 (s, 3 H), 2.22 {s, 3 H)
4-brotno-1,3-đimetii-1 H-pirazoi:
RMN(500 MHz, đmao-dS) S ppm: 7.81 (s. 1 H), 3.74 (s, 3 H}, 2.09 {s, 3 H)
Korak B:Smeša N~( 4'{[ terc- butif( dimettf) silif] ote^^ i
N-{ 4-{[ tarc- buiii( dtmetit} sfH(} oks^
Postupa se prema Koraku 8 izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metiHH~pirazoia sa mešavinom feoroera dobljenom u Koraku A. Dobija se mešavina izomera u odnosu 4:6 (odnosno rV-(4-({terc-butii{dtmetil)siit!3oksi}feni!}-1l5-dimetil-1 W-pira2o!-4-amina i A/-(4-{i(e,T>butii (dimetil)siiii]oksi}fen il}-1,3-dimeti!-1 /-/-pirazoi-4~amina),
!?.f.Ma.28!;: #-[4-{ferc-butii{d{metif}s»iilJoksifeniIJ-1 -cikTopropii-1 H »pirazot*4*amin
Korak A ; 4' bromO' l' CikiopropiMH' pi' razot
4-bromo-i/-<!->pirazoi (1,76 g, 12 mmoi) se rastvori u anhidrovanom dimetilformamidu (15 ml), U ovo se sukcesivno doda ciklopropii bromtd (2,9 mi, 36 mmoi) i cezijum karbonat (7,8 g, 24 mmoi), Reakciona smeša se greje 15 sati na 160<*>C u zapečaćenom sudu. Na kraju reakcije, rastvarač se upari pod vakuumom i ostatak prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu heptana i đihlorometana kao eluenata, kako bi se dobilo očekivano jeđinjenje.
Korak B: N'{ 4Jterc- butiUdim^
4-[ferc-butil(dimeti!)siii!joksianiiin (1,64 g, 7,3 mmoi) i 4-bromo-1 -ciklopropii-1W-pirazo! (1,4 g, 7,3 mmo!) u rastvoru u anhidrovanom tetrahiđrofuranu (30 mi) se mešaju 3b na sobnoj temperaturi u prisustvu natrijum terc-buiifata {3,7 mi,2Mrastvor u THF-u) i hioro(2-di-te/c-butlifosfino^'^'^'-feiizoprcHJil-l, 1 s-bifenil)[2-(2-aminoetit)fenil}paladijuma(Ji) (101mg.0,146 mmoi). Reakciona smeša se fiitrira kroz ceiit, zatim upari đo suvog. Ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eiuenata kako bi se dobio očekivani proizvod.
RMN<*>8 (500 MHz, đmso-d6, 300 K) 6 ppm: 7.61 (s, IH, pirazol-S'H), 7.23 (s, IH, pJrazol-3'H), 7,22 (br s, 1R NH), 6.65 (d, 2H, Ar-H). 6.63 (d, .2H, Ar-H), 3:64 (m, 1.H., Cp-H), 1.00 - 0.91 (m, 4K Cp), 0.93 (s, 9H, tBu), 0.12 (s, 8H, »Me)
IR : v: C-H: 2930 cm'1; aromatičan: 1504 cm '; Si-C: 1237 cm'<5>
Masona spektromettija visoke rezolucijo ( B$ t*) :
Bruto formula: CisH^N^OSi
[M+Hf izračunato: 330.2003
[M+Hf izmereno; 330.1989
izrada 29;': 1,5"dimetil-4-{fenilarnir»o}-1 H-piroi-2-karbonitrt}
Postupa se prema postupku iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-#ref£-butii{dimetil)sl!ilj oksijaniiina koriščenog u Koraku 8 sa anilinom.
RMN<*>H {400 MHz, dmso-d8) 5 ppm: 7.13 (s, 1 H), 7.05 (t, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6.8 {m, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H)
terada 30" : 1 -metil-N-feniM W-piroloJ2,3-dJpiirdm-8-arnin
Postupa se prema postupku iz Koraka 8 izrade 1", koriščenjem anilina i 5-bramo-1~meti!-1#-piro!o[2,3-fc]piridina (dobijen prema postupku iz literature; Heterocvcles, 60(4), 865, 2003).
RMN *H{400 MHz, dmso-đ6) 5 ppm: 8,1 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,7 {d, 1 H), 7.45 (d. 1 H). 7.17 (t, 2 H), 8.9 <d, 2 H), 6.7 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H). 3,8 (s, 3 H)
ferjda 31" : W-{4-{[terc-buti l(dimetif)silfjjoksi}fen ii}-1 -tridauteriometfl-1 H«p{Fo5o[2,3-b} piridin-S-amirs
Postupa se prema postupku iz Izrade 1", zamenjivanjem4-bromo-l-metiMH-pirazola koriščenog u Koraku B sa 5-bromo-1-(trideuteriometi!}-1H-pirolo[2,3-f>]plndinom (dobijen prema postupku iz literature: Heterocycles, 60(4), 885, 2003 zamenjivanjem metil jođida sa trideuterizovanim meti! jodidom).
RMN<1>H (400 MHz, dmso-đ6) 5 ppm: 8.05 (đ, 1 H), 7.6 (m+d, 2 H). 7.4 {đ, 1 H), 6.85/6.7 {2d, 4 H), 6.3 (d. 1 H), 0.95 (s, 9 H). 0 15 (s, 6 H)
.M" : 4^{4-Kferc-butHđimetii$tljl)oksf3fenH karbonitri!
KgmkA ; 1-fr/deufe/?ometfM#«p/ro/«2^
Napravi se suspenzija od NaH (60% u ulju) (2,81 g. 65,2 mmoi) u tetrahiđrofuranu (110 mi) na 0°C U vidu kapi, dodaje -se 1 H-pirol-2-karbonitrii (5 g, 54,3 mmoi) tokom 10 minuta: Reakciona smeša se zatim vrati na sobnu temperaturu u toku 30 minuta. Ponovo se ohiadi na 0*C. zatim se doda jodome.ta'n-tfa (10,23 g, 70.6 mmoi). Reakciona smeša se meša 16h pod azotom, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim upari pod sniženim pritiskom, a onda se dodaju etil acetat (200 ml) i vođa (200 ml). Faze se razdvoje i, vođena faza se ekstrahuje sa etii acetatom (2 x 200 ml). Spojene organske faze se isperu sa fiziološkim rastvorom (1 x 80 ml},, osuše nad MgSOA, filtriraju i ukoncentrišu vakuomski. Ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eluenata Frakcije se spoje i upare vakuumski kako bi se dobilo očekivano jeđinjenje.
RMN 'H(400 MHz, CDCI3) 5 ppm ; 6.13 (đđ, J * 2. 7, 3.9 Hz, 1 H), 6,75 (dd,J=1.5, 4.1 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J= 1,7, 2.6 Hz. 1 H)
Korak B: 4- hrQma- 14ridetđeriQmo^ tfi~ 1H^
N~bromosukcinimiđ (6,68 g, 37,5 mmoi) se doda u rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (4,09 g, 37,5 mmoi) u M.ft-d!mefiiformamiđu (188 ml). Rastvor se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Ostatak se prečisti putem hromatografije uz upotrebu etii acetata i heptana kao eluenata kako bi se dobilo očekivano jeđinjenje u formi čvrste supstance.
RMN 1H(400 MHz, COC13) Sppm : 6.75(đ. J-1.7 Hz, 1H>, 6.80(d, J~1.7 Hz, 1 H)
Korak C: 4-({4^ferc-buff/drmefrte^^^
karbonftrii
Tokom 6 minuta propušta se azot kroz rastvor napravljen od jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (5.85 g, 31,1 mmoi), 4-[(/erc-butiiđimetiisiiil)oksijanilina (8 g, 35.8 mmoi), natrijum terc-butiiaia (3,88 g, 40,4 mmoi) i 2-đi-ferc-butiifosfino-2',4,,6'-triizopropiib.ffeni!a (652 mg, 1,56 mmoi) u toluenu (260 ml). Zatim se doda tris{đibenz.!liđenaceton)d!palađijum(0) (1,43 g, 1.56 mmoi), Mešavina se meša 1 h na 7GX pod azotom. Mešavina se onda ohladi đo sobne temperature, razbiaži sa etil acetatom i fiitrira kroz ceiit. Sloj celita se zatim ispira sa etii acetatom. Fiitrat se ispira sa vodom (3 puta}, zatim sa fiziološkim rastvorom (1 put). Organska faza se osuši preko NaaSG*, fiitrira i ukoncentriše vakuumski, Proizvod se dva puta prečišćava putem hromatografije na siiika getu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eiuenata. a zatim, putem hromatografije na inverznoj fazi uz upotrebu metanoia i vode kao eluenata kako bi se đobiio očekivano jeđinjenje u obliku praha.
RMN<*>H (400 MHz. CPC13} 5 ppm; 0.17 (s, 6 H), 0.38 (s, 9 H), 4.96 (br s, 1 H). 6.57 (đ,J- 1,9Hz, 1 H), 6.64 (d,J=1.8 H2, 1 H}, 6,70 (br. s, 4 H)
RMN 13C (100 MHz, C0C13 6 ppm: -4.38, 18.28, 25.83, 34,83, 102,96, 113.69, 113.71, 115.95.
119,58, 120.75, 129.14, 140.10. 148.84
MS (ESi);iM+ H f331.09
terada SS*; 4-<{4-[{terc->butilđtmetšisifli^ pirol-2-karbomtrit
Korak A; $~ m8til~ 1H' pirol* 2- ka>rbonmii'
Jeđinjenje se pripremi prema postupku opisanom u: Heterocvcles 2011, 82,1503,
Korak 8: 1-frfrfetfferfometf/-5-me^
Rastvor 5-metii-1N-pirol-2-karbonitriia (0,30 g, 2,82 mmoi) u rV,A,'-dimet!)formamidu (5 mi) se ohiadi na 0'C. iz defova se doda NaH (60% u ulju) (0,118 g, 2,96 mmoi), pa se reakciona smeša meša na 0°C tokom 30 minuta. Iz jednog deia se doda jodometan-o-s (4,15 mi, 87,2 mmo!) i, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Zatim se razbiaži sa vođom (30 ml) i etil acetatom (15 ml). Faze se razdvoje i vodena faza se još jednom ekstrahuje sa etil acetatom (15 mi). Spojene organske faze se isperu sa vodom (1 x 50 ml), zatim sa fiziološkim rastvorom i, osuše preko NajSO«. Posle filtriranja i ukoncentrisavaftja pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etil acetata i heptana kao eluenata da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN<1>H (400 MHz, COC13) č ppm : 2.25 <S. 3 H), 5,91 (dd,J= 3,9, 0,6 Hz, 1 HJ, 6.69 (d,J= 3,9 Hz, 1 H)
KorakC: 4- bromo- 1~ trideuteriomGiit~ 5- matiMH~ pirot^
Rastvor hroma (0,133 mi, 2,60 mmoi) u sirčetnoj kiselini (1,5 ml) se, kap po kap, doda u rastvor jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (0,305 g, 2,48 mmoi) u sirčetnoj kiselini (5.5 mi) koji je prethodno ohiađen na 0°C. Reakciona smeša se meša i ponovo progresivno zagreva do sobne temperature tokom perioda od 20 h. Reakciona smeša se izruči u vodu (50 mi) i mešavina se ekstrahuje sa dihiorometanom (2 x 50 mi), Organska faza se osuši preko Na2S04. filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN 1H(400 MHz, COCi3) 5 ppm : 2 24 (s, 3 H), 6.73 (S. 1 H)
Kp. r& KP.*H{ 4»t{ terC' buti} dimaill$ ltfl) o^
2' karbonitn!
Rastvor koji se sastoji od jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (7,00 g, 34,6 mmoi), 4-[(terc-butiidimeti!si!fi)oksi]aniJina (8,90 g, 39,8 mmoi), natrijum ferc-butiiata (4,33 g, 45,0 mmoi) i^-di-fe/^-butiifosfino^ ^'.S'-inizopropilbifeniia (0,441 g, 1,04 mmoi) u ioluenu (70 mi) se pročisti azotom. Doda sefrfs(dibenzi!tdenaceton)dipaiadijum{0) (0,951 g, 1,04 mmoi), zatim se reakciona smeša greje na 65<*>0 sve dok se reakcija, praćeno putem CCM, ne završi. Grejanje se prekida s mešavina se ohladi do sobne temperature, Doda se voda (200 ml) i, mešavina se ekstrahuje sa etii acetatom (3 puta). Spojene organske faze se isperu sa fiziološkim rastvorom, zatim se ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eluenata. Đobijeni proizvod se na toplom rastvara u heptanu; ostavlja se da se taloži na sobnoj temperaturi, zatim na Q<*>C da bi se dobio očekivani proizvod u formi kristala.
RMN<1>H (400 MHz, CDCI3} a ppm, 0.15 (s. 8 H), 0.96 (a, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.66 (br. s, 1 H), 6.46 - 651 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 664 - 6.69 (m, 2 H)
RMN<n>C(100 MHz, CDGI3 5 ppm: -4.37, 9.64. 18 26, 25 84, 31.82 - 32,87 (m), 101,14, 114.35, 114.66, 11633, 120.68, 124.51, 131.17. 141.53. 148.18
MS (ESI): {M+Hf 345.13
Izrad a 34" ^
Korak A : 5- amino- l" meitt~ 1H»pirazo}~ 3- karbQnitrit
U suspenziju od 1-me{ii-5~ntiro-1.H-pir3zo!-3-karbonitrila (2 g : 13,1 mmoi) u mešavini vode (14 ml) i etanoia (120 mi) doda se HCi od 37% (170>L.) i opiijci gvozda (5,1 g ; 91 mmoi), Reakciona smeša se greje 5 ft na 50"C. Poste hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se fiitrira Fiitrat se ukoncentriše do suvog, zatim prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i etii acetata kao eluenata da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN 'H (400 MHZ, dfnso-đ6) 5 ppm: 5,8 (S, 1 H), 5,7 (m, 2 H), 3.6 (s, 3 H)
Korak B: $*[( 4-{[ terc- butif{ dimeti^^
Postupa se prema postupku iz. Koraka B Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-LH-pirazola sa (4-bromofenoksš)-(terc-but(!)dimetii-si!anom i 4-{l/e,,r-butil(dimetil)sirsnokst}aniiina sa jedinjenjem dobijenim u Koraku A.
RMN'H (400 MHz, đmso-đ6} S ppm: 8.15 (s: 1 H), 6.9 (đ, 2 H), 8.75 (đ, 2 H), 6.45 (s;1 H), 3.75 (S, 3 H). 0.95 (S, 9 H), 0,15 (s;5 H)
i.?radja....M'!.!i 4-[{4«{Iferc-butii(dSmeti!)sifil^ 1 H-pirof-2-karbonitrtJ
Postupa se prema postupku iz Izrade 33", zamenjivanjem u Koraku 8 jođometan~cf:! sa 2-(nlaroeti!)morfoim hiđrohlohđom.
RMN 'H(400 MHz, đmso-đ6) a ppm: 6.85 (s, 1 H). 6.75 (s,1H), 6.6 (d, 2 H), 6.5 (đ, 2 H), 4.1 (t 2. H), 3.55 (t, 4 H), 2,6 (l 2 H), 24 (t, 4 H). 2.1 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 01 (s, 8 H)
!?ra.d.a..36" : N-{4-{lferc-butii(djmetit)sjlil]oksi}fenii)-2-[2-{morfolin amin
Korak A ;4-/2*(5Hbfomopfr/mftf/n-^^^
NaH (1,0 g, 25,0 mmoi, 80% u ulju) u suspenziji u anhidrovanom tetrahiđrofuranu se ohladi na G*C u ledenom kupatilu pod argonom, zatim se, kap po kap, doda 2-morfolinoetano!
(2,7 g, 20,7 mmoi). Ledena kupatilo se ukloni i suspenzija se meša tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Zatim, dodaje se 5-bromo-2-hioropinrnidin (4,0 g. 20,7 mmoi) na sobnoj temperaturi i, reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi, U reakcionu smešu se dodaju vodeni zasićeni rastvor amonijum hiorida (10 mi) i voda (10 ml); pH se podesi na 9 dodavanjem
vodenog zasićenog rastvora NaHCCV Ovaj rastvor se 3 puta ekstrahuje sa etii acetatom, organska faza se onda ispere sa fiziološkim rastvorom, osuši nad MgSO*. zatim upari do suvog. Očekivano jeđinjenje se istaloži dodatkom petroi etra.
RMN 'H{400MHz,dmso-đ6) 5 ppm: 8.75 (s, 2 H), 4.4 {t, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7 { 12 H), 2.45 {t, 4H)
IR(ATR)cm'5: 1562 v >C- Q< i C=N, 787 v -C-H Ar
Korak B: N*( 4'{{ terC' butif{ dimQti!}$^
Postupa se prema postupku iz Koraka B Izrade 1". zamenjivanjem 4-bromo-l-roetii-1H-pirazo!a sa jedinjenjem dobijenim u Koraku A.
RMN<1>H (400 MHz.-dmKKK) 6 ppm: 8.3 (s, 2 H}-« 7.8 (s. 1 H), 6.9/6.75 (2d, 4 H), 4.35 (t 2 H), 3.55 (t, 4 H). 2.7 ( t 2 H), 2 45 (t, 4 H), 0.95 (s, 9 H), 0.15 (S, 6 H)
IR(ATR)cm'1; 3300 v -NH. 1506 v -NH, 837 v -Sž-Me, 837 i 778 v -CH Ar
Izrada 37": 4-{{4-J{ferc-butttdimetiisi^
Korak A : 4' m0tif' N"( pro^* 2' m' 1' if00nxeni' 1' Sutfortami<i
Alilamin (10,6 mi 0,14 mol) se tokom perioda od 4 minuta doda u rastvor tozii hlorida (25,1 g, 0,13 mol) u dihlorometanu (250 ml) ohlađenom u ledenom kupatilu. Doda se trietiSamin (24 ml 0,18 mol), a zatim se rastvor meša na sobnoj temperaturi 1.25 h. Dođa se 3N vodeni rastvor HCI (60 ml) i faze se razdvajaju. Organska faza se ispere sa drugim volumenom vodenog 3N rastvora HCI (60 mi), zatim sa 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (60 mi). Organska faza se osuši preko NajSO*. filtrira i ukoncentriše da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN <H(400 MHz, CDCI3) 6 ppm : 2.43 (s, 3 H), 3,54 - 3.63 {m, 2 H), 4.50 (1s, 1 H). 5.05 - 5.22 (m,2H), 5.88 - 5.79 (m, IH), 7.31 (d,J-=8.1 Hz, 2 H), 7.76(d, J* 8.1 Hz, 2 H)
Korak B: 4«meff7-/VV2-mefj/prop*2^tf*f^
3-h!oro-2-metiipropen {20 ml 0,20 mo!) se tokom perioda od 5 minuta doda u suspenziju od 4-metii-A?-(prop-2-en-1-il}benzen-1-sulfonam!da (27.9 g, 0,13 mol) Kalijum karbonata (28,1 g, 0,20 mo!) u A<J>,A/-dimeti!formamidu {200 mi) ohlađenu u ledenom kupatilu. Poste oko 20 minuta, suspenzija se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Suspenzija
se ukoncentriše do suvog. Ostatak se postavi u etil acetat (250 ml) i vodu (i 10 ml). Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mi). Spojene organske faze se sukcesivno isperu sa vodenim 3N rastvorom HCI (50 mi), vodom (3 x 50 ml), 5% vodenim rastvorom kalijum blkarbonata (50 ml), i, na kraju, sa fiziološkim rastvorom (50 mi). Organska faza se osuši preko NaiSO^, filtrira i ukoncentriše da bi se đobiio očekivano jeđinjenje u vidu uija.
RMN<1>H (400 MHz. CĐCI3) $.ppm : 1.69 (S. 3 H), 2.43 (S. 3 H), 3.70 (s. 2H), 3.75 - 3 79 {m, 2 H). 4,87(d. J= 25.1 HZ, 1 H>. 5,04 - 5.09 (m. 1 H), 5.09 - 5.12 ( m, 1 H), 5.45 • 5.59 <m, IH), 7 29 (d,J - 8,1Hz, .2 H), 7.71 (đ, J« 8.1 Hz, .2 H)
Kor ak C:3«m9ffi~ 1~( 4- me& fbenxen$ irffonifMH' pirof
Rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (15,2 g, 57.3 mmo!) u toiuenu (550 ml) se greje na 80°C u prisustvu (1I3-bis{2,4<6-trimetilfen!l)-2'lmidazolidini!iđen)đihloro(feniimetl!en)
(tricfkioheksiifbsfinjrutenijuma (Grubbsov katalizator, 2. generacija) (150 mg, 0,18 mmo!) tokom 1 h. Zatim, iz jednog đela se doda 2t3-đihioro-5,6-đicijanop-benzohinon (16,1 g, 70,9 mmoi)irastvor se greje na 80"C tokom 24 h. Rastvor se filtrira kroz ceiit i, fiitrat se ukoncentriše vakuumski. Proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eluenata đa bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN 1H(400 MHz, CĐC13) 6 ppm; 2.02 (d,J = 1.0Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 6,09 - 6.13 (m, 1H), 6,85 -6,90 (m, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 7.27 (đ,J= 8 4 Hz, 2 H), 7.72 <d,J* 8,4 Hz, 2 H)
Korak Đ : 3- meiiM~{ 4* meiifben2ensunvn( i)~ 1H- p^
Aluminijum hloriđ (19,4 g. 0,15 mo!) se jednom dodaurastvor 3-metiM-(4-metil-benzensulfonil}-l H-piroia {13,0 g, 55,3 mmo!) u 1,2-dihioroetanu {230 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 20 minuta mešanja, iz đeiova se dodaje se brom cijaniđ (11,11 g, 0,10 mo!) tokom 20 minuta Posie 4 5 h, doda se još jedna količina brom cijanida (1,94 g, 18.3 mmoi). Posle 17 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakcina smeša se polako izruči u mešavinu đihlorometana (300 ml) i vođe (800 ml) ohlađenu na 0"C. Nastafa mešavina se meša 1 h. Tada se razdvoje faze i, vođena faza se ekstrahuje sa dihiorometanom (3 x 150 mi) Spojene organske faze se isperu sa vođom (2 x 150 ml) i fiziološkim rastvorom (150 mi). Organska faza se osuši preko Na2SO*, filtrira i ukoncentriše vakuumski da. bi se đobiio očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN-H (400 MHz, CDCI-3) S ppm ; 2,18 (s, 3 H), 2.43 (S, 3 H), 6.1? (d,J =3.2 Hz, 1 Hj, 7.33 - 7.39 (m: 3 H), 7.90 (đ,J= 8.5 Hz. 2 H)
Kora^4*6?MO*?-?e?-' ? '?-me?&en??e?M???' ?*p?o?-?anbon?f//
N-bromosukcinimid (12,0 g, 67.4 mmo!) se jednom doda u suspenziju od 3-meti!-1-(4-.meti!benzensui{oni!)-1H-piroi-2~i<arbonitrt!a (14,45 g, 55,8 mmoi) u W,A/-dimeti!formamidu (60 m!) na sobnoj temperaturi, Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 29 b, zatim se ohladi u ledenom -kupatilu. Onda se dodaju vodeni zasićeni rastvor natrijum bisuffita (30 mi), voda (90 mi) i etii acetat (250 ml). Faze se razdvoje, zatim se vodena faza ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 70 mi). Spojene organske faze se isperu sa vodenim 5% rastvorom kalijum bikarbonata (80 mi), vodom (3 x 90 ml), zatim fiziološkim rastvorom (3 x 90 mi). Organska faza se osuši preko NajSO*, filtrira i ukoncentriše vakuumski. Sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu toluena i heptana kao eluenata da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance
RMN<*>H (400 MHz, COCI3) 6 ppm ; 2.13 (s, 3 H), 2.45 (S, 3 H), 7.38 (d,J=8.4 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.92 (d,J= 8.4 Hz, 2 H)
Korak F: ^bromo^l^-d/merf^fH-p/'m^-karoon/ffTf
Kalijum hidroksiđ (3,65 g, 85,1 mmoi) se samo jednom dođa suspenziji 4-bromo-3-metit-1-(4-met!lbenzensulfonii)-1H-pirot-2-karbonitr6ia (4,66 g, 13,7 mmoi) u metanolu (95 ml) koja je ohlađena u ledenom kupatilu. Posle 15 minuta, suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 17 n. Metanoi se upari do suvog. Ostatak po uparavanju se. staviuMTBE (25 mi) i ispere sa vođom (25 ml). Vodena faza se ekstrahuje sa MTBE (2 x 25 ml). Organske faze se spoje i osuše preko Na2SOi, filtriraju i ukoncentrišu vakuumski. Đobijeni ostatak se rastvori u tetrahiđrofuranu (50 ml) i rastvor se ohiadi u ledenom kupatilu. Doda se NaH (60% u ulju) (1,02 g. 25,5 mmoi) Posle 10 minuta, takođe. doda se jodornetan (2,4 ml, 38,6 mmoi) Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 15 h. Tetrahidrofuran se upari đo suvog. Ostatak se stavi u dihlorometan i ispere sa vodom Vodena faza se ekstrahuje sa dihiorometanom. Organske faze se spoje i osuše preko Na2SOi, filtriraju i ukoncentrišu vakuumski da bi se dobilo očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
RMN<1>H (400 MHz, CDCI3) & ppm: 2.16 (S, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.74 (S, 1 H)
Korak G;^
4- bfomO"1,3-đ(rnetii-1H-pifo!-2-karbonjtn! (2.03 g. 10.2 mmoi) i 4-[(/en>butiidirnetii-siliijoksijaniiin (3,41 g, 15.3 mmo!) se rastvore u toiuenu (40 mf). U toku 10 minuta, rastvor se đegasira pomoću azota Onda se dodaju natrijum tecr-butiiat (.1,18 g, 12,2 mmoi), 2-di-terc-butiifosfino-2',4',6>*triizopropiibifeni! (0,17 g, 0 41 mmoi) i tns(dibenziiideneaceton)dipaladijum(0)
(0,187 g, 0,2 mmo!). Mešavina se greje na 100<5>C 30 minuta, zatim se ohiadi do sobne temperature. Dodaju se voda (50 mi) i ceiit (6 g). Suspenzija se fiitrira kroz ceiit, i fiitrat se razbiaži sa MTBE. Faze se razdvajaju i vodena faza se ekstrahuje sa MTBE (2 x 50 mi). Spojene organske faze se osuše preko Na2SO* i filtriraju. Ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu etii acetata i heptana kao eluenata, a onda putem hromatografije na inverznoj fazi uz upotrebu metanoia i vode kao eluenata- Đobijeni proizvod se iiofiiizuje kako bi se oblikovalo očekivano jeđinjenje u formi čvrste supstance.
RMN 1H(400 MHz, CĐCI3) S ppm: 0.15 (s, 8 H), G.9S (s. S Hj, 2.05 (s, 3 H). 3.70 (s, 3 H), 4.69 (br, s, 1 H), 6.55 - 6 57 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 3 H)
RMN13C (100 MHz, CDCI3 &ppm: -4 37, 9.42, 18,27, 25.84. 3550, 102.59, 113.77, 115.13, 120.72, 121.91, 128.77, 126.94, 140.98, 148.39
terada...??.'';4-[(4-{|;terc-butiHdimetH)si!ifloksi}fenii)amino3-1 -etSi-5-metil*1H-pirot-2-
karbon itril
Postupa se prema postupku iz izrade 33", zamenjivanjem u Koraku 8 jodometan-o*sa jodcetanom
RMN'H (400 MHz, dmso-d6) & ppm: 6.85 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6/6.5 (2d. 4 H), 4 (kvad, 2 Hj, 2.1 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0 1 (s, 6 H)
izrada. SS''.: /H4~[terc-butiJ(dimetii)siiin©ksifem
Korak A : 5- bromo~ 2- etoksi pirimidin
5- bromo-2-hloro-pirimiđin (5,0 g, 25 mmol) se rastvori u etanoiu (55 mi) i, deo po deo, doda se natrijum etiiat (1.81 g, 26,6 mmoi). Reakciona smeša se meša 15 sati na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, rastvarač se upari, doda se voda (200 mi), zatim se reakciona smeša ekstrahuje sa dihiorometanom (2x 100 mi). Organska faza se osuši preko NasSG«, zatim upari do suvog kako bi se dobio 5-bromc-2-etGksi-pinmiđin.
. Korak B; N^ 4-[ i8rc~ buti!( dim& tH)$ Hil} o^
4-(tere-bu{iKdimetii)si!il3oksiani!in (1,8 g, 8 mmoi} i 5-brcmo-2~etoksi-pirimidin (1,6§, 8 mmoi) u rastvoru u anhidrovanom tetrahiđrofuranu (30 mi) se mesaju u toku 1 h na sobnoj temperaturi u prisustvu natrijumterc-butiiata(4 mi.2Mrastvor u THF-u) i hioro(2-di-?erc-butilfosfmo-2\4\8Mriizopropii^ (111 mg. 018 mmoi). Reakciona smeša se fiitrira kroz eeirt, zatim se upari do suvog. Ostatak se trituriše u heptanu da bi se đobiio očekivano jeđinjenje nakon filtracije
RMN1H (500 MHz, dmso-d6. 300 K}5 ppm: S.31 (s, 2H, pirimidirvH), 7,80 (S. IH, NH), 8.73 (đ, 2H, Ar-H), 6.68 (đ, 2H, Ar-H), 4.28 (q, 2H. CH*OH3), 1.31 (t, 3H, CNaCH:5}, 0.94 (s, 9R tBu).
0.15 ts, 6H, Me)
IR : v: arornatjćn!: 1504 cm'; Si-C; 1247 cm"'; G-O-C; 1057 cm'1
)?.radf_40.w.: ferc-butil 6-I{1-metil-1H-pirolo{2(3-tJ]piriđin-5-iS)amfno3piriđin-3-il karbonat
Korak A : terc- butii fr-feromopir/df/J-3-// karbonat
U rastvor ođ 5 g 6-bromopihdin-3-oia (28,7 mmoi) i 7,53 g di-ferc-butii đtkarbonata (34,5 mmoi) u 50 mi tetrahiđrofurana, doda se 0,18 g 4-đimetilaminopiriđina (1,4 mmof). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 6 sati, zatim se ukoncentriše Đobijeni ostatak se rastvori u mešavini etii efra i vode. Posie dekantovanja, organska faza se izdvoji, osuši nad MgSO« i ukoncentriše đo suvog. Proizvod iz naslova je dobijen u vidu čvrste supstance, koja je u sieđećem koraku koriščena bez prethodnog prečišćavanja
RMN 1H(400 MHz, đmso-d6) § ppm: 8.4 (s, 1 H}, 7.71 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)
Korak 6 : ierc* buttl S-^f-meffMtf-p/ro/p/^-^^
U rastvor ođ 2,79 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (10,2 mmoi) u 15 ml toiuena i 15 ml tetrahiđrofurana, dođa se 1,18 g natrijum rerc-butdata (12,2 mmoi), zatim se smeša meša pod argonom tokom 15 minuta Onda se doda 0,35 g paladijum katalizatora (0,5 mmoi). Reakciona smeša se onda meša na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim se filtrira. Fiitrat se ukoncentriše i stavi u mešavinu đihlorometana i vođe Organska faza se izdvoji i ispere sa vođom, osuši nad MgSO«, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako đobijeni sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i etii acetata kao eluenata. Ostatak se onda stavi u minimalnu količinu izopropiinog etra. Ovako dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispere etrom, zatim suši, Proizvod iz naslova Je dobijen u vidu čvrste supstance, koja je u sledećem koraku korišćena bez prethodnog prečišćavanja,
RMN *H(400 MHz, dmso-do) 8 ppm. 9 (s, 1 H), 8.35 (df, 1 H), 8.3 {đf, 1 H). 8 {df, 1 H). 7.45 (dd, 1 H). 7.45 (df, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 6.4 (df. 1 H), 3.8 (S, 3 H), 1-5 (s, 9 H)
izrada 41" : 3-C4-I<»rc-butii(dinieti!}siiii|ok»ianitinoJbenzonitrii
Postupa se prema postupku iz izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo»1-metil-lH-pirazola koriščenog u Koraku B sa 3-bromobenzonitriiom.
RMN 4H(400 MHz, đmso-d6) ■& ppm; 8.3 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.2/7.1(2 dd., 2 H), 7.15 (i, 1H), 7.05 (d, 2 H), 8.8 (d, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (S, 6 H)
Izradi
Postupa se prema postupku iz Izrade T\ zamenjivanjem 4-bix>mc~1-metii-1H-pirazoia koriščenog u Koraku B sa 4-bromotiofen-2-karbonitrilom.
RMN<4>M (400 MHz, dmso~d6) 6 ppm; 8.35 (s, 1 H), 7.59 (df. 1 H), 7.08 {df. 1 H), 8.95 (d, 2 H}, 6.75 (d, 2 H), 0.94 (a, 9 H). 0.16 (s, 6 H)
Amini NHR3R4 u kojima R3i R*predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, arii ili heteroarii grupu, dobijaju se prema postupcima koje su opisane u literaturi (Surrv D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al.. Organic Letters. 2005, 7, 3965-3968). Reakcija zaštite hidroksi funkcije u 4-anilinofenotu, opisana u Izradi 2", može se primeniti na različite sekundarne amin NHR3R4(onako kako su defmisani prethodno), koji imaju jednu ili nekoliko hidroksi funkcionalnih grupa, kada su takvi komercijalno raspoloživi. Alternativno, sekundarni amini koji imaju najmanje jedan hidroksi supstituent, mogu da se sintetišu direktno u zaštićenoj formi, tj. polazeći od reaktiva u kojima je hidroksi funkcionalna grupa već prethodno zaštićena. Od zaštitnih grupa, posebno su poželjne fere~butil{dimetit}sililoksi t benziloksi.
Od amina NHR3R*koji imaju hidroksi supstituent, a koji se koriste za sintezu jedinjenja pronalaska, mogu se navesti: 4-{4~toSuidino)fenoi, 4-(4-bloroani!ino)fenoi, 4~{.3-fluoro» 4-metiianilino}feno!. 4-[4-{trifluorometoksi)aniiino]fenol, 4-[4-hidroksianilino]fenoi,{4-{{ 1 -metil- 1H-indol-6-ii)aminojfenj!)metanol, 4-(2;3-dihidro-1H-indol-6-iiamino}feno!, 4-f(1-metii-2,3-dihidro-1j4» indoi-6-ii)aminojfenol, 4-[(1-meti!-1W-indoi-6-il)amino3feno!, 4-[(1-meti!-1h-ihdoi-6-ii)amino] cikioheksanoi, 44{1-metil-1,2.3,4-tefrahidro-6-hinoilnii)amino]feno!, 4-[{4-metil-3,4~dihidro-2H-i!4-benzoksa2in-7-jOaminojfenoi. 4-[4-{đjeftfammo}aftjlinojfehoi( 4-(2,3-dihidro-W-fnđen-5-iiaminojfenoi, 4-[{1-meti!-iH-!ndazoi-5-ii)arnirsojfenoL 4~|(T'~metiS-1\2'-dibidrospiro[eikiopfopan~1 .S'-indolj-SMijaminoJfenoi, 4-[(1,3,3-trimeti!-2(3-dinidro-1 H-indol-5-!i)amino3feno!, 4-{4~metok$i-3-(triflyorametll)aniiina]feno!. 4-{4-{meti!su!fanii)-3-(trifiuorometi!)ani!m^ 2-fhiorc~4-[( 1 - metii~1H-iridoi-5-i!}am!nojferiol 4-[(t-etil-1W-indoi-5-i!)amino]fenQl, 4H[(1 -efii-2,3-dihtđro-1 W-indol* $-it)3minojfenoi, 4-{(i-izopropiM>^ 4-(butilamino)fenoi, 3-((1~ metil-l^-indoi-S-jJ/amiriOj-l-propanol. 4-{{1-mettl-1H-jndol-5-i!}amino|-1-bu{ano!;4-[(3-fluoro-4-metiferi»l)amino]fenol, 4-[i3-h!aro-4-metiifeni!)3mino)feno!, 4-[{4-f!uorofenfi)amino]fenoif4-{(1-metil-1,4-piroioi2,3-0jpiridin-5-il)amino]fenQ!, 4-{(4-fiucrofenii)am inojfenoi, 4-[{2~f1uorofeni!) aminojfeno!, 4-£(3-f!uorofeml)amino3feno!(4-[{2,4-dif!uorofeni!)aminQ]fenc1, 4-{{34-difluorofenii) aminojfeno!, 3-[{4-hjđroksifeni!)amir!Ojbenzoriitril. 4-f(3-metaksifeni!}3minajfeno!, 4-[{3,5-dtfluor0fen»()amino]fenol, 4-[(3-metiifen(!)3mino}feno!, 4-j{4-hidroksifenii)ammo3benzonitr!l, 4-[(3-h!orofeni!)amino]fenoi. 4-{pjrimkJiiv24tamino)fenof. 4-[(cikiobutiimeti!)amino3fenol. 2-[{4-hiđroksifeniijaminojbenzonifri!, 4-{{(l-meti!-1 W-pir3zoi-4-i!)meti!jam!no}fenol, 4-{(cikiopropiimetii) aminolfenol, 4-{[{ 1 -metil-1 ,¥-pir3zcl-3-ii)metit jamino}fenoi, 4-(but-2-in-1 -iiam ino)fenol, 4-{plrazjn-2.-iiamino)feno,s, 4~(piriđin-2-iiamtno}fenai, 4~{piridazm-3~iiamjno}fenoi14-(pirimidio-5-iiaminojfeno!. 4-(piriđin-3-!iamino)fenai, 4-[{3,5-difiuoro-4-metoksifenii}amino]feno!;4-(piridin-4-flamino)fenol. 4-{{3-fluoro-4-metoksifer)ii)amtno.]fer!oii 2-(fenilamirto)pir!midtn-5-ol, 5-[(4-hidroksifem!)amino}-2-metoksr benzonitri). 4--{[3-(trif!uorometi!)feni!jammo}fenoi, 4-(metitamino) fenol.
Hidroksilna funkcija(e} sekundarnih amina, koji su ovđe nabrojani, je (su) prethodno zaštićena(e) prikladnom zaštitnom grupom pre kuptovanja sa kiseiinskim derivatom jedinjenja formuie (VI!). kako je definisano u prethodno opisanoj opštem postupku.
feadaJ« ferc-butJI [2^3-Jado~4Hft(3ft)*3-metil-3,4-dto
etiijkarbamat
Korak A : 4~[ 2~( terc- butoksikarboniiammo}& til} benzojeva kiselina
Terobutii đikarbonat (1.64 g; 7,5 mmo!) se rastvori u 1,4-dioksanu (5 ml) i rastvor se doda u dobro izmešani rastvor 4-(2-aminoetii)benzojeve kiseiine (1,0 g ; 5 mmoi) u vodenom rastvoru natrijum hiđroksiđa od IM (25mi) i 1.4-dioksana(10 mi), zatim se mešavina meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, 1,4-dioksan se ukloni uparavanjem pod sniženim pritiskom, zatim se u ostatak doda etii acetat. (200 mi). pH vodene faze se podesi na 1,5 pomoću 2M vodenog rastvora HCi. Organska faza se izdvoji, zatim se vodena faza ekstrahuje sa etii acetatom (100 mi). Organski ekstrakti se spoje i isperu sa vodom, osuše nad Na2S04 i u pare do zaprem ine od 10 mi, U ostatak se dodaje heplan, zatim se istaiožena čvrsta supstanca filtrira kako bi se dobito naslovljeno jeđinjenje.
'H-NMR (500 MHz, dm$o-d6,30GK): 12.81 (br s, 1H, GOOHJ, 7.85 (m, 2H, Ar-2' i 6"H), 7,31im.2H. Ar-3' i 5'H), 6.91 i 6.51 (2Jc.br s, IH, NH), 3.16 (m. 2H, GH»). 2.75 (t, 2H, GH2)> 1-35 i 1.31 (2x br s, 9H, But); 13C«NMR(125MHz,đmso-đS, 300K): 187.8 (q). 156.0 (CH), 145,3 (q), 129.8 (2 x CH), 129.3 (2 xCH),. 129,1 {q).. 78,0 (đ), 41,5 (CHj), 35.9 (CHa), 28.7 (CH3)
Korak B : 4-/2~(fereHbt/fo/rsjftar^ kiselim
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (0,88 g; 3,31 mmoi), jodobenzen diacetat (1,07 g; 3,31 mmoi), tetrabutilamonijum jodid (1,22 g; 3,31 mmoi), jod (0,84 g; 3,31 mmoi) i diacetoksipatadijum (0,04 g; 0,165 mmo!) se rastvore u 1,2-đihioroetanu (8 ml), zatim se mešavina greje u mikrotaiasnom reaktoru na SO^C tokom 90 minuta. Ohlađena mešavina se pođeii između vodenog zasićenog rastvora NasCOs(30 ml) i početnog rastvarača. Organska faza se izdvoji i vodeni ostatak se ekstrahuje sa dietiietrom (2 x 15 ml). pH nastaiog vodenog rastvora se podesi na 2 pomoću 2M vođenog rastvora HCI, zatim se proizvod ekstrahuje sa etii acetatom (2 x 75 mi). Organska faza se osuši nad Na2SOA i upari. Sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu kako se dobija smeša regioizomera koji se razdvajaju pomoću preparativne HPLC uz upotrebu vođa-TFA i acetonitrila kao eluenata; pH odgovarajućih spojenih frakcija se podesi na 5<p>omoću NaHC03, a onda se acetonitril upari pod sniženim pritiskom. Talog se sakupi filtriranjem, zatim osuši kako bi se đobiio naslovljeno jeđinjenje.
RMN* H (800 MHz, dmso-đS, 300K) :13,18 (s široka, 1H, GOOH), 7,81 (s, 1H, Ar-3'H), 7,66 (d. 1H, Ar-8'H}, 7,2.9 (d, IH, Ar-5<:>H), 6,89 (t, 1H. NH}', 3,14 (t, 1H, CH2), 2,69 (t, IH , CH«), 1,35
(s, 9H, Boe)
Korak C ; terc- butil fž-{ 3- feđo- 4~{[ t3R}- 3- mett' i~ 3, 4~ dihidroizoM fenlt)
etit] karbamat
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (0,714 g; 1,82 mmoi), T8TU (0,73 g ; 2,28 mmoi), N-etli-N-izopropilpropan-2-amin (0,94 ml; 5,46 mmoi) I (V/V-dimetilpiridin^-amin (22 mg) se mešaju u dihlorometanu (20 ml) tokom 5 minuta, zatim se doda (3/<;>?}-3-metiM,2,3.4-tetrahidroizohinolin (0,282 g ; 1,92 mmoi) (uporediti izrada 1'). Mešavina se meša tokom još tri sata. Reakciona smeša se razbiaži sa dihiorometanom (150 ml), onda se ispere sa vodom (25 ml), osuši nad NajSO*i upari. Sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije rta stiska getu uz upotrebu -đihlorometana i metanoia kao -eluenata, da bi se đobiio jeđinjenje iz naslova.
Masona spektrometrija visoke rezolucije ( B$ l+) :
Bruto f orm u la: C24H & ifi 203
[M+Hj* izračunato: 521.1303
[M+Hf izmereno: 521.1282
IR: v : C-H: 2931 cm ' ; >C=0: 1706, 1627 cm1 amiđ: 1505 cm"<1>C-O-C: 1248,11-66 cm 1
Izrada II: terc-butli (4*jodo*3<i[{3tf)h3-metii^,4^ karbamat
Korak A:Z- jodo- S- metll- benzojeva kiselina
Rastvore se 3-metiibenzojeva kiselina {6,12 g , 45 mmoi), jodobenzen diacetat (14,49 g; 45 mmoi), tetrabutifamonijum jodid {16,62 g, 45 mmo!}, jod (11,43 g ; 45 mmoi) i điacetoksipalađijum (0,5 g ; 2,2 mmoi) u 1,2-đihioroetanu, zatim se mešavina greje u zapečaćenoj epruveti na 85''C tokom 1 sata i 45 minuta. Ohlađeni rastvor se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata, kako bi se đobiio naslovljeno jeđinjenje.
Korak 8 t metil 2" j0đo«5- meiii~ bemoat
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (6,25 g, 23,9 mmo!) se rastvori u anhidrovanom metanolu (100 ml), zatim se, kap po kap, doda SOČI« (3,8 ml, 49 mmoi) u dobro izmešani rastvor. Rastvor se greje na ref luksu tokom 18 sati, zatim se upari do volumena od 25 ml koji se zatim izruči u smrvljeni led (100 g), Nastala mešavina se ekstrahuje sa đietiietrom (2 x 75 mi). Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHGOš i zatim sa fiziološkim rastvorom, osuši nad Na2SO^i upari do suvog kako bi se đobiio naslovljeno jeđinjenje.
Korak C ; metil 5-( bromometil}~ 2' jodo- benzoat
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (5,7 g ; 20,7 mmoi), N-bromo-sukcinimid (3,5? g : 20,7 mmoi) i dibenzoilperoksiđ (0,24 g : 1 mmoi) se rastvore u ugljen tetrahioridu (40 m!) i zatim se greje na refluksu u toku 5 sati Potom, dodaju se nove porcije N-bromosukcinimida (1,0 g ;
5.6 mmoi) i đibenzoiiperoksida {0,05 g ; 0,2 mmoi) i grejanje se nastavlja u toku još 4 časa, Reakciona smeša se ohiadi đo sobne temperature. Nerasivcreni defovi se povuku filtriranjem, zatim se fiitrat ukoncentriše i prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu heptana i etil acetata kao eluenata. kako bi se đobiio naslovljeno jeđinjenje,
Korak D : metil 5'{ ammomeW)- 2' jodO' benzoat
Jeđinjenje iz prethodnog koraka {0,53 g ; 1,5 mmoi) se rastvori u metanoinom amonijaku 7M (20;ml), pa se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor se upari đo suvog kako bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje, koje se u sledećero koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Korak £: 5»#tere-fctfotks^frar6ort^ kiselina
Rastvori se metii 5-{aminometi!)-2-jodo~benzoat hiđrobromid {0,56 g ; 1,5 mmoi) u piriđinu (10 ml), zatim se doda di-ten>butii dikarbonat (0,80 g ; 3,8 mmoi) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, zatim se upari đo suvog. Ostatak se rastvori u metanoiu (10 mi), zatim se dođa 2M vođeni rastvor NaOH (3 mi) i 2 ml vode, Nastaii rastvor se meša u toku 2 sata na 50X. onda se razbiaži sa vodom (20 mi) i metanoi se upari pod sniženim pritiskom, pH nastaiog vodenog rastvora se podesi na 3 pomoću 2M vodenog rastvora HCI, a onda se proizvod ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa fiziološkim rastvorom, zatim osuši nad Na?S04i upari đo suvog. Sirovi proizvod se trituriše u OCM. Formirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem kako bi se đobiio nasiovijeno jeđinjenje.
RMN'H(500 MHz, dmso-đS,300 K) : 13,24 (s široka, 1H, COOH), 7,01 (đ, 1H, Ar-3'H), 7,58 (đ,IH, Ar-6'H), 7,4? (t, 1H. NH), 7,09 (d, IH, (Ar-5'H), 4,09 (d, 2H CH2), 1,38 (s, 9H, 8oc) ; RMN<r3>C (125 MHz, dmso~d6. 300K) : 168,6 (q), 156,3 (q), 141,1 (q), 140,9 (CH). 137,1 (q), 131,6 (CH), 129,1 (CH), 92,2 (q), 78,5 (q), 28,7 (CH3)
Korak F : terc- botil (4-/©o^3-3^(3/?;«3-metf/-^ H)~ ifJkarbonit} benzil)
karbamat
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (1,62 g ; 4.3 mmoi), TBTU (2,76 g ; 8,59 mmoi),N-efiS-/V-izopropf!propan-2-amin {1,48 ml; 8,59 mmo!} i rViA/-đimetilpiriđin-4-amin (10 mg) se postave đa se mešaju u DCM (50 m!) tokom 5 minuta, a onda se doda (3R)-3-metii-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (0,78 g , 5,15 mmoi) (uporediti izrada 1') i mešavina se meša tokom još 15 minuta. Nerastvoreni defovi se povlače filf racijom, zatim se fiitrat ukoncentriše i prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata, da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova.
Izrada ili ; rerc-butil (3-bromQH4-l{[f3R)-3-meW benziljkarbamat
Korak A : metil 4-( aminometii}- 2- brofno- benzaat
Rastvor metil 2-bromo-4~{bromometiS)benzoata (4,57 g ; 14,84 mmoi) u 50 mi metanoia se, u vidu kapi, dođa u dobro izroešani rastvor amonijaka u metanoiu (7M; 315 ml) na sobnoj temperaturi, zatim se mešavina meša u toku 3 sata. Svi se rastvarač!upare i ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata, kako bi se đobiio naslovljeno jeđinjenje.
Korak B: 2' bromo- 4^( ierc^ butoksikarbonilamino) metii} beitzojeva kiselina
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (4,04g :16,6 mmoi) se rastvori u piriđinu (55 ml), i doda se đi-fem-butiS dikarbonst (5,43 g ; 24,9 mmoi), mešavina se meša na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim se upari do suvog. Ostatak se nanovo rastvara u metanoiu (100 ml), zatim se dodaje IM vodeni rastvor NaOH (54 ml). Nastali rastvor se meša tokom 1.5 sat na 50'C, a onda se ostavlja đa se ohladi đo sobne temperature. pH rastvora se podesi na 7 pomoću 2M vodenog rastvora HCI, zatim se metano! upari pod sniženim pritiskom. Đobijeni vođeni rastvor se razbiaži sa vođom (50 ml), zatim se pH podesi na 3 pomoću 2M vodenog rastvora HCi, Proizvod se ekstrahuje sa dihiorometanom (2 x 100 ml). Organska faza se ispere sa fiziološkim rastvorom, zatim suši nas NasSO^ i upari do suvog kako bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje koje se u steđečem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
IR: v :: N-H. 3359 em"'; C-H: 2983 coV1; >C«0: 1885, 1603 cm'<1>; amid: 1519 cm"*; C-OC: 1248, 1162, 1057 crn1
Korak C: terc- butit (3-&roroo-4~ftf3R^3-mef/^
hertzttjkarbamat
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (3,7 g ; 11,2 mmoi), TBTU (7,19 g ; 22,4 mmoi), N-eti!-N4zopropiipropan-2~amin (3,86 mi ; 22,4 mmo!) i rV,7V-đimetiipiridin-4-amin (48 mg) se mešaju u dihlorometanu (100 ml} tokom 6 minuta, a onda -se doda (3R)-3-metil*1,2.3,4-tetrahidrcizohinolin (1,93 g, 1344 mmo!) (uporediti Izrada 1 j, mešavina se meša tokom još 1 sata. Nerastvoreni detovi se poviače filtracijcm, zatim se fiitrat ukoncentriše i prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihiorometana i metanoia kao eiuenata, da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova,
Masena spektrometrija visoke rezolucije (ESI-*-) :
Empirijska formula: Cji^BrNiO-*
{M+Hj* izračunato: 459,1285
fM+Hf kmereno; 459,1282
RMN-<1>H (500 MHz, dmso-d6, 300K, prisustvo amiđnih rotamera) : 7,66-6,8? (m, 7H. aromatičan), 5,34 i 4.12 (d, 2H, CH2-izohmolift). 5.02 i 4,97 i 3.87 i 3,83 (m, IH, CH2-teoh.inofim. 4,17 (d. 2H, CHz-benzii), 3,18-2,48 (m, IH, CH2-izohinolin), 1.16 i 1.14 i 1.10 i 0.98 (d, 3H, izohinoiin CH3j, 1,31 i 1,41 (s, SH, Boe).
Prirner 1. 5-{5-hf0ro-2-{t{3R}4*m©tii-354-dihid^ hidroksifeniS}-i,2-dimetii-#-{1-^
Korak A : oitf 5*{'5-Moro-2^/i'3R>3-me0^^
dimetii- 1 H- pimf- 3- karboksHat
U rastvor cd 1,4 g jedinjenja dobijenog u izradi 1 (4,35 mmoi) u 50 ml đihlorometana, sukcesivno se dođa 0,7 g jedinjenja dobijenog u izradi 1' (4,79 mmoi), 0,7 g HOST (5,22 mmoi), 0,81 g EOC (5,22 mmoi) i 1,6 ml trietifamina (21.7 mmoi). Mešavina se zatim meša preko noći na sobnoj temperaturi. Potom, reakciona smeša se razbiaži sa dihiorometanom, ispere 3 puta sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCOs, Organska faza se zatim suši preko MgSO*, fiitrira, ukoncentriše đo suvog, zatim prečlšćava putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu dihiorometana i metanoia kao eiuenata,
RMN<*>H : 6 (500 MHz ; dmso-d6; 300K): 7 8-?.3(m, 3H. H aromatični, 4-hlorofenii); 7,2-6,85 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinoiin); 6.45-8.3 (m, IH, H piroi) ; 5.0-4.8-3.8 (m, IH, H alifatičan, tetrahidroizohinoiin} ; 5.3-3.75 (dd, 2H, H alifatični tetrahidroizohinoiin); 4.2-4,0 (m, 2H. OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CH3-N-piro!): 3 0-2.2 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinoiin); 2.5 (s, 3H, CHrpirol); 1.25 (i, 3H, OCH2CH3); 1.05 (đ, 3H. tetrahiđroizahinoiin-CN3}
IR : v: >C«0; 1693 crn' estar; v : >OQ :1625 cm 1 amid
Korak B: S^ 5- biom- 2-{[{ 3R}- 3' moiif- 3A' dihldroizohinoiin- 2(^
đim& iii' 1 H- pirol- S- karboksilna kiselina
U rastvor od 1,7 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (3.7? mmoi) du 5 ml đioksana, doda se 0,317 g LiOB (7,5 mmoi) kao rastvor u 5 ml vođe, Mešavina se greje u mikrotalasnom aparatu u toku 4 h na 10OSC (snaga 140 vV). Reakciona smeša se onda filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako đobijeni ostatak se sakupi sa dihiorometanom (50 mi), zatim mu se dođa vodeni zasićeni rastvor NHUĆI. Organska faza se ispere sa vodom, zatim sa fiziološkim rastvorom, osuši preko MgSOi. filtrira i ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste supstance i direktno se koristi u sledecem koraku.
RMN<1>N : 6 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.05 (Široka s, IH, COOH), 7,5-7,2 (m. 3H, H aromatični, 4-Hiorofenti); 7,2-6.9 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinoiin); 6.45-6.2 (m, 1H, H alifatičan, H piroi) ; 5,3-3,75 (dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinoiin); 5.0-4.8-3.8 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinoiin) ; 3.5-3.2 (s, 3H, CHj-N-pirol); 3.0-2.1 (H ailfaiični, CH3-tetraizohinoiin); 2.5-2.4-1.98 (m, 3H, CH3-pirol) ; 1.05-0.52 (m, 3H, H aiifatsčni, CH3-ietraizohinoiin)
IR : v : -OH : 3500-2000 cm"<1>karboksiina kiselina ; v : >O0 : 1699 + 1658 cm"1 karboksiina kiselina; v . >ON-: 1625 cm"1 amid
Korak. C: r^f4-ffte/r-buftf(aVm^
đihidrQizohinoHn~ 2( 1HHl] karb0nit} fen^
karboksamld
U rastvor od 0,65 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (1,54 mmoi) u 15 ml đlhloroetana se, kap po kap, dođa 0,244 ml 1-btoro-MW,2~trimetif-prop4-en-1~amina, Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. zatim se doda 0,56 g jedinjenja iz Izrade 1" (1,84 mmoi), 10 mi dihloroetana i 0,376 g 4-đimetiiaminopiriđina (DMAP) (3,07 mmoi). Mešavina se meša na 110<*>0 preko noći, Reakciona smeša se ukoncentriše, rastvori u dihlorometanu i ispere zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Proizvod iz naslova se dobija u vidu uija i direktno se koristi u sleđečem koraku.
Korak D : $~($- blom* 2^{ @R)~ 3* mGti[* 3s4' đihidro! zoM
nidroksifenil}- it2- dimetii~ N-{ 1- metfM
U rastvor ođ 0,8 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (1,03 mmoi} u 2 ml metanoia. dođa se 1.55 ml metanoinog rastvora IM kalijum hidroksiđa (1,-55 mmoi). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min, Reakciona smeša se zatim razbiaži u dihlorometanu i sukcesivno ispere sa vodenim IM rastvorom HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO;i, zatim sa fiziološkim rastvorom do neutralne reakcije. Organska faza se onda osuši preko MgSO*. fiitrira i upari. Tako đobijeni sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihiorometana i metanoia kao eiuenata. Tako đobijena čvrsta supstanca se rastvori u mešavini voda/acetonsiril do potpunog rastvaranja, filtrira se i zatim iiofilizuje.
Mikroanatiza elemenata : (% teorijski; izmoreni)
%C=68.74-88 25; %H=S.43:5,69:%N=11.79; 11.68;% C!=5.97;5.95
fiasena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh) :
Bruto formula: C«H32CIN5Os
[M+Hf izračunato; 594.2266
[M+Hj* izmereno. 594.2289
Primer 2, 5-{2^f35)-3Ham»nomeiHH.4Kiihiđ^ NrA/-difenH-1W-pirol-3-karboksamiđ
Korak A;ierc- buti! ff^SH-f2-/4-{ft/fe^^ 2,3,4-tetrahidroizohsnofin~ 3~ il] metlt} karbamat
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, -korišceujem kiseline iz izrade 2 i terc-butšl [(3S)-12,3,4-tetrahsdroizohfnoiin-3-ilmetil)karbamata (videti izradu 2 j u Koraku A, kao i N-feniianiiina u Koraku C.
Kpmk.. 8 : &{ 2-{[{ 3$)- 3-( amin0metil)~ 3A- dibifr^
NrN* difent' MH- pirol- 3~ karboksamtd
Rastvor NH-Boc derivata iz Koraka A u dihlorometanu se ohiadi na 0<*>C. U njega se, kap po kap, doda 10 molarnih ekvivaienata trifiuorosirčetne kiseline. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 4 h sve do potpunog išćeznuća polaznog proizvoda. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog, sakupi i upari 2 puta zajedno sa toluenom, zatim se sakupi sa mešavinom acetonifril/H?0 i na kraju iioftiizuje. Proizvod iz naslova se zatim dobija nakon koraka neutralizacije.
Mikroanaiiza elemenata : i% teorijski: izmoreni}
%C=77.75:77 27; .%H=5.97:5.73;%N= 10:36:10.44
Primar 3. 5-(5-ft1aro-2^p$}-3^(4-metilpfper^ karbonil}fenil)TN-{4-'hidrQk5!fenif}-At-(1 W-inodoi-S-ft}-1 -metii-1 H-piro!-3-karboksamjd
Korak A : terc- butii 3<fH$ČMe*6titi^^
meti} 0iperazm'- 14l) mGtil}~ šl4~&
karboniljaminoj- 1H- tndof- 1- karboksiSat
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupkuizPrimera 1, korišćenjem kiseline52izrade 3 i {3S}-3-|(4-met!l-i-piperaztnii)metifj-1\2,3t4-tetrahidroizohinoiina (videti Izradu 4'} u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 3" u Koraku G.
Korak__, B > && htorO' 2-{ t{ 3$)- 3i( 4' mmipiperazin^
karbamt} fenii)- Ni4' hiđrok$ mnif}^^
U rastvor od 455 mg (0,49 mmoi) proizvoda dobijenog u Koraku A u 5 ml metanoia, doda se 135 mg (2,5 mmoi) KOH Posle 3 b mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se ukoncentriše, obradi sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCOji ekstrahuje u metiien hloridu. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira i upari do suvog. Tako đobijeni sirovi proizvod se zatim prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu dihiorometana i metanoia kao eluenata kako se dobija očekivani proizvod u formi pene.
Mikroanaiiza elemenata .*{%teorijski; izmerem)
%C*?0.72:68.64; %B=5.?9:5.37; %N-11.78:11.41; %C!~4.97:4.79
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) ;
Bruto formula: C^H^CINsOa
[ U+ HVizračunato. 713.3007
[tVHHf izmereno: 713.2973
P&03*!LJ*- #-(4-MdrokslfenSi)-tf«(1H-mdQ meti^3s4*dihidroizoh^ karboksamiđ .Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 3. korišćenjem jedinjenja iz Izrade 4 u Koraku A,
Mikroanaiiza elemenata (% teorijski; izmoreni)
%C=71,45:59.32;%H=5,86:5,22; %N=11.63:11.03
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formula; Cs3H«NsOs
[M+Hf izračunato.;. 723.3295
{M+Hj+ izmereno; 723.3262
Osim ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja iz Primera koji siede u nastavku se sintetišu prema postupku iz Primera 1 korišćenjem u Koraku A: fj) odgovarajuće kiseline dobijene prema jednoj od izrada 1 do 32 i { »} odgovarajućeg derivata tetrahidroizohmoilna dobijenog prema jednoj od Izrada 1<*>do 9', kao i u Koraku C: (iii) adekvatnog amina NHR3R«{lista, koja nije iscrpljena, predložena je u izradama i" do 42"). Tako dobijena jedinjenja se eventualno podvrgavaju koraku prevođenja u so pomoću HCi u etru. Nakon filtriranja i liofriizacije u mešavini acetonitritfvođa, dobija se hidrohiorid očekivanog Jedinjenja.
Primer 5. 5-{5-hloro-2-{l{3S)-34;{4-metiipiperazfn-1>ii)metiiJ-34<iihidroi2:otiinoiin-2(1W}-f!l karbomf}fenil}-AH4-n^ hidrohiorid
Mikroanaiiza eiemenata:(%teorijski: izmereni)
%C*64.54:64.9; %H*5.67:5.49; %N-10,S:10.4; %CM13.29; 12.52; %CI-=8.88:7.39
Primer 6. 545-hloro-2^{3S)-3-{{4-metitpip8razin-1~^ karbonil}fen i -ettl-N-(4-hiđ roksifemi)-W-{ 1 -meiiM M-inđoi-S-iiHH-piroi-a-karboksamid
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*} :
Bruto formula : H$sC
fJvt+Hf izračunato : 741.3320
IM+ Hf izmereno: 741.3326
EdSl?L I. 5*(5<h!orc*2?[(3?)-3-M4-meiHpžperazin-1-}))met)?-3,4-d!h<dro<zoh}no!žn-2('!?)-'q karb0nii}f©rvii)-1-cikiopropil-^ karboksamid
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: CasHssCiNifcOa.
[M+M]* izračunato; 753.3320
[M+Hf izmererso; 753.3306
PtteMt-J!.'5«{5-htoro-2-{[(3S}-3-{(4-rr»etiipiperazin-14{)met karbonn}fenit)-#-{4-to karboksamid
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESt*) :
Bruto formuia: C4šH*?C!NsO:?
IM+ Hf izračunato :755.3476
fM+H}<+>izmereno : 755.3466
Primer 9. W-(4-hidr0ksifenž!}-1-metil-1W-/n^ metif3-3,4-đ(hldroizohjnioifn-2{1 WHijkarboriii}-1,3-benzodioksoi-S-if)-tW-pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski: izmereni)
%C=65.26:65.8; %H=5.73:5.47: %N=i038i0.4S: %CI=8 76:8.46; %CI-*8,78:8.02
Primer 10. S^S-fiuoro^tfSSJ-S-I^-morfolm^^ karbomi}fanjl)-fV-(4-hidroksifenil}-1,2-đtmetSi-rV-feniM H-piroi-S-karboksamid hidrohioridMikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni)
% C- m. 11:68.58.%H=5.3:5.31:%N=8.06:8.13;%Ci—5,1:4.68
Primer 11. 5-{5-fuoro-2-{[(3S^-3-{morfolin^ f©ml}-AH4-hiđroksifemi)-1-(3^ karfeoksamid hidrohiorid
Kora k A : f-f3-f>enz/ofks#prop$^
dihldroizobmotm- 2^
karboksamid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera i, korisčenjem kiseline iz izrade 10 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz izrade 2" u Koraku C .
Korak. B; 5<5-ffy0ro*2«#f;3S>3i'ffiO^
f& nU)' H-{ 4- hfdroksifenif)^ 1-( 3- M
hidrohiorid
Jedinjenja iz Koraka A podvrgnuto je reakciji uklanjanja zaštite prema postupku koji je sličan onom opisanom u Koraku S Primera 23.
Mikroanaiiza elemenata.- {%teorijski; izmoreni)
%C~68.24:87.96; %H=6S79;'%N*7.58:7.61; %Cf-4.8:4.75
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI+) :
Bruto formuia: C^H^FN^O«-
(M+H)' izračunato: 703.3296
[M+Hf szmereno .703.33294
EfM&r 12. 5^54luor0-2*{[{3S)-3Hmorf0Jln-4-HroetiO f ertf i)-AM4-hidroksifenit)-1,2-dimetii-AMI -metiM H-indazo)-5-ii}-1 ft-pjroi-3-karboksamiđ hiđrohtoriđ
Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski: izmoreni)
%C~87.33:67.39; %H=585:S.18; %N-11.22:11.52; %€!-~4 73:3.82
Primer 13. rV-{3-flu0ro-4-meififeml}«N-(4-hidro 4-ilmetil)-3,4-dihid roizoh tnof in-2< 1 H}-\ fj|karbonil}-1,3-berizodiokso1*5-ti)-1r/-piro!-3-karboksamtd hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski; izmereni)
%066.97:66.72; %H~5,62:5.21; %N-7.44:7.59; %C!->~4.71:4.54
PrlMlUJ, #*{4*HSdroksifenH)-l,2-dimett^ 44lm©tiO-3,4<dmidroizohmoi karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmoreni}
%C=66.62;66.59; %H=5.59;4.87; % H^ 0M: 10,85; %Ci™4 57.4.24
Primer 15. AH4-hidroksifemJM>2^imeti^ dihiđr0izahmolin-2{lWH hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski; izmereni}
%C=68.28:87.07; %H=5.73:5.09; %N=7.77 7.75: %Ci~=4 92:5.71
iMasena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formuia: C« )H4.;;N4Dei
[M+Hf izračunato: 685 3026
{M+Hf izmereno: 685.3033
Primer 1J, W-{34luorofenil)-fV*(4-htdr0ksifenH^ iimetHj-a^-dihtdroizohin^^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata: {% teorijski; izmereni}
%06S.62:66.11; %H*5.45:5.2; %N*?.58.7.89; %CI-=4.8 5.59
Primer 17. 5-{$-hloro-2><[{3S)-3Hmotroiin-4~Hme^ feriii)-W-{4~hidroksifem^^ hidrohioridMikroanaiiza elemenata ;{%teorijski; Izmereni)
%C-87.51:66,91; %H~5.66:5.05, %N«7.S7:7.88;%C?™4.98:5.75
Pr>f11.?.L,J8. 1-{2-hrdrokstetti)~rV-(4-hid^ 3,4-dihidroizohSno!in-2{1 rV)-ifjkarbonti}-1,3-beozodjokaol-5-it^Af-fenil-1«-pirol-3-karboksamid hidrohioridetfl]-% 4- dihidwiz0hinolm^
karboksarniđ
Naslovljeno jed/njenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 9 i (3S)-3^Kmort©!in-4^i)eiit]-1,2,3,4-tetrahidroizoninoBna (videti izradu 5') u Koraku A, kao i 4-(benz!iokSf)-/V-fenilani!ina (videti izradu &"} u Koraku C.
Korak B t 1'( 2~ hidroksiBtit)- N»( 4- hidrcksifenfy
3,4H*rr>fđ>Of*or^
karboksarniđ hidrohiorid
Jeđinjenje iz Koraka A podvrgnuto je reakciji uklanjanja zaštite prema postupku koji je analogan onom, koj! je opisan u Koraku 8 Primera 23.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh) :
Bruto formula: C^H^NsOr,
fM+fifizračunato:729.32S3
{iVt+Hj* izmereno: 729.3282
Primer 19. N^4-hidrok$1fenil}-5^5~metoksj-2-^^ dihSđroizohinoiin^lrf)-}!]^ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata;(%teorijski: izmereni)
%C*69.63:69.45; %H*8.13;.5.94;%N-7.92;7 7S;%CI~~5.01.4.58
Prjmer .20, ,fv^4-bidroks«%nil}-5-{8-metokSf-2H!{{3i^ karboml}feni|)-1,2-dimetil-AM piridi n -4-i t}-1 ff-piro!-3-karboksarn td hidrohloridMikroanaiiza elemenata{%teorijski: izmereni)
%C=S9.39:89.66; %H=5.8S:5.46; %N*8.99;8.92; %Ci-=S.69:5.29
Masena spektromeirija visoke rezolucije { £$!+) :
Bruto formula; Cs«H:i5N,t0.i
[M+Hj* izračunato: 587 2653
(M>Hf izmereno: 587.2649
Pjf|m»f 21. W-(4-hiđrokstfeni!}-1,2-đimetO-AHI-metii-1 H-pirazot-4-iI)-5-(7-{[{1 S)-3-(morfolin-4-»lmetii)-3!4-dihiđroizohinot^ piroi-3-karboksamJtl hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata: (%teorijski: izmereni)
%064.99:64.67; %H-6.85:5.67; 1.37:1127; %CI--4,8:4,71
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formuia. C^H^NaO«-
{ M* HY izračunato : 703.3238
fM+Hf izmereno : 703.3230
Primar 22. AM4-hidroksifenH)-1,2-dimetif-5H7-{({^^ dih5drojzohmolin-2{lH)4IJkarbonlt}*2I3-dlhidro-1,4-benzo karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata {% teorijski; izmereni)
%f>68.61:87.97; %H*5.89:5.59; %N*7.62:7.55; %CM*4.82.:4.27
Primer 23. 1-(2-hiđorksietii)-N-{-4-hidr0ks^^ dihiđroiz0hteQlm-2(1WHf3karb^ pirol-3-karboksam id
KorajrA : f-72-#jerw/ok.s^^^
meti)~ 3t4^ ihidroizohinotin- 2( 1H)-! ijk& rbon^
4~ it)- iH- pirof~ 3- karboksamid
Jeđinjenje iz naslova se dobija prema postupku Iz Primera 1 korišćenjem kiseišne izizrade9 i jedinjenja iz izrade 1" u Koraku C.
Korak B: Hj4'{ lterc~ butil( d! matil) s\ mjok& i) feniiW
metit' 3, 4^ dihfdrofZohinotm- 2{ fH) 4tjkarbonil}- 1, 3~^
4- i!)* i H* pirof* 3~ karboksamid
U rastvor ođ 8,86 g (8,19 mmoi) jedinjenla iz Koraka A u 70 mi anhidrovanog metanoia, doda se 1,37 g Pđ/C 10%. Mešavina se đegasira tokom 0,5 h, zatim se meša na sobnoj temperaturi u struji vodonika pod pritiskom (1,5 bar} tokom 12 h. Reakciona smeša se zatim fiitrira i onda ukoncentriše do suvog. Dobija se očekivani proizvod u formi čvrste supstance.
RMN'H : 6 (500 MHz ; dmso-đ6 ; 300K) : 7.7-7.4 .(s, IH. H pirazoi); 7,1-6,8 (s, 1H, H pirazoi); 7,3-6.9 (m, 4H, H aromatični, H tetrahjdroizohinolin); 7 0-67 (m, 2H, H aromatični); 6.9-6.4 (m, 2H, H aromatični); 8 8-6.4 (m, 2H, H aromatični); 8.1 (m. 2H, OCH20); 5,2 , 5.0, 4.7 {48, H, H-pirol (prisutni kohformeri) ; 5.15 (d, 1H, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin}; 4.9 (m. IH, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin); 4.9-4,8 (m, 1H, CHjĆH) ; 4.7 (m, 1H, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin); 3.9 (d, IH, H alifatičan, H tetrahidroizoninaiin); 3,85 (m, 1H, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin}; 3.7(m,2H, H alifatični, CH2CH2OH); 3.75 (2s, 3H,); 3:5-3.2 (m, 2H, H alifatični, CH2CHaOH); 3.0-2.4 (m, 2H, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin); 2.4-23 (4s, 3H. CH3~piro!) ; 1,5, 0.35, 0.75 (4 d, 3H, CH»-THI.Q> : 0,85 (široka s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3}2) ; 0.15 (m, 6H, Si{CHj)2(CH{CH3)2> IR : v : -OH : 3348 cm'1 karboksiina kiselina ; v : >C=0 : 1621 cm'*
đ/fe/tfro/zoMno/fVr-2^
pirol* 3- karboksamid
Fenoinoj funkciji u jedinjenju iz Koraka B se ukloni zaštita sledeći postupak iz Koraka 0 Primera 1
Mikroanaiiza elemenata;{%teorijski: izmereni)
%C=68 23:68.12; %H=5 57:5.29; %N=11.05:10.79
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESfr) :
Bruto formuia: C3sH36N5Os
[M+Hf izračunato: 634,2662
[fvHHf izmereno; 634.2660
Primer 24. Af-(4-hiđroksifenii}-5-{5-metoksi-2-{[{3S)-3-(morfoiJn-4-iimetil}-3)4-dihtdroizohinolm-2{1/0-^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata ;(%teorijski: izmereni)
%C«6S:86:64.47:%H==6.09:5.88; %N=11.82:11.45; %Gi™4.98;8.7
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh) :
Bruto formula: CajH^N^Os
[M+Hf izračunato : 675 3289
[M+HJ* izmereno: 675.328?
Primer 25. 5-{5-hioro-2^3S5-3-(morfajin-4-ilmetif)-3,4-dfh f«nil}»AH4»hidrQksifenit5^ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata :{%teorijski: izmereni)
%C==S3.?7:62,83: %H=5.63:5.S3;%N=11.74:11,29; %C!~=4.95:5.42
P.flfner.2?- *H4-htdroksifenil)-2-metiM-[2Hmett^ dihiđroizohinofm«2(1/^-SfJkarbonM^^ ptrol-3-karboksamid htdrohforld
Postupa se prema Koracima A;8 i C postupka iz Primera 30, zamenjivanjem natrijum azida koriščenog u Koraku B sa metiiaminom. Nakon prečišćavanja preko siiika gela {gradijent CH2Cij/MeOH/NHj). đobijeni derivat 0,3 g {0,46 mmoi) se rastvori u 5 mi anhidrovanog metanoia i, kap po kap. dođa se 0,464 mi (047 mmo!) 1M rastvora hlorovođonićnog etra. Smeša se meša u toku 0,5 h na sobnoj temperaturi. Tako stvoreni taiog se fiitrira i suši, zatim rastvori u mešavini CH3CN7HžQ pre nego što se liofilizuje na niskoj temperaturi. Očekivani proizvod se dobija u formi čvrste supstance.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%C-65 05:64.64; %B=5 75:5.43; %N=12.3:12.3; %Gi-=S.19:5,3S
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ h) :
Bruto formuia: C-^risaNeOs
(fvHHj* izračunato: 647,2903
{M+Hj+ izmereno : 647.2922
1Hi;2-{dimetj}amino)eti!]-N-{4-hiđroks}fenil}-2»meti!-5^ 3,4>«libSđr0izGhinolin«2(1HH^^^ 1 H-pirot-3~karbok$armd hidrohiorid
Postupa se prema postupku iz Primera 26, zamenjivanjem metilamina u Koraku B sa đimefilaminom.
Mikroanaiiza elemenata :{%teorijski; izmereni}
%C=65.46:65.07; %H*S.93;5.87;. %N~12.08:12.08;. %Cf-~5.08:5.55
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*}
Bruto formula: C»H<cNeOs
[M*Hf izračunato: 661-3060
f>HHf izmereno; 661.3045
Prtfn®L..~?8- 5-(5-ht0ro«2-U(3/?}T3«metil^ h»droksffenil)-1,2-dimetii-AMp>^ biđrohtoridMikroanaiiza elemenata :{%teorijski: Izmereni)
[0240J %C--66.99:86 88; %H=5 14 5.28; %N=8.93;<g>.87; %C!-~5.65:4.98
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formula: C3SH32CiMi,Os
[M+Hf izračunato; 591.2157
[M+Hf izmereno; 591.2178
Primer 29. S^S^hioro^-fCiSSJS-dS-C^orfoiin^-iijetoksij metil}-3,4-dihidroz0hinolm«2(1tf)-iQkarbonii}fenH}-AH4-hidroksife^ hidrohiorid
Korak. A: metli 5»{,5-rrofr0-2«(7f3S>3^
fenllj' l, 2<- đimeiiMH~ pirol~ 3- karboksiiat
U rastvor od 4.9 g jedinjenja iz Izrade 1 u mešavini 40 ml đimetilformamida i 40 ml tetrahiđrofurana se dodaju 2,73 g (1.1 ekvivalent} (3S}-3-h'tdroksimeti!-1t2,3,4-tetrahidro-teohinolina, 7,95 mL điizopropiletilamina i. 9,84 g (1,7 ekvivalent} HATU. Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se osuši, sakupi sa etii acetatom, zatim ispere sa vodenim rastvorom- 1.0% iimunske kiseline i sa vodom. Vođene faze se spoje i ekstrahuju sa etil acetatom. Tako nastale organske faze se spoje, osuše nad Na?SO«, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Oobijeni sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i etanoia kao eiuenata, kako se dobija jeđinjenjeiznaslova.
RMN'H: 6 (50G .MHz;dmsp-d6 ; 30GK) : 7,6-7,4 {m, 3H, Ci-Ph) ; 7,2-6,9 fm, 4H, Ar{THIQ) ; 6,5-6,16 (4s široka. 1H, piroi) ; 4,9-3,8 (6 đ, 2H, NCH2TH!Q) : 4,85-3,6 (m , IH, NCH TH.IC) ; 4,2-4,0 (m, 2H, DĆH2estar). 3,45-3,2 (3s, 3H, N-CH;5); 3,35-3,0 (3m, 2H, HOCH2); 3,0-2,0 (rn, 2H, TH!Q); 2.5-2.1 (m. 3H, CH:5 piroi), 1,25-1,1 (m,,3H, CH3 estar)
IR : v -OH ; 3388 cm", v >C~Q .1893,'crrV1 (konjugovani estar), v >C=0 : 1620 cm1 {amid)
Korak B: meti! 5-(5-Woro~2-//i3S^
2(1H>f/)karoonf#fe^
Rastvor od 17 g (3,2 mmoi) jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku u 20 mi dimetiiformamida doda se, kap po kap na 0<*>C. u suspenziju od 0,280 g NaH od 80% u ufju (2,2 ekvivaienata) u 10 mi dimetiiformamida. Posie 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, uvidu kapi se doda suspenzija od 0,68 g 4-(2-bromoetii)morfolin bromovodonika (U ekvivalent). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 45 min. Zatim, doda se. u dve etape tokom 20 h, 2,2 ekvivalenta 4-(2-bromoetii)morfolin bromovodonika, a onda 3 ekvivalenta NaH od 60% u ulju. Reakciona smeša se potom sipa u mešavinu vođenog amonljum hlorida od 10% i etil acetata. Dobijena organska faza se sukcesivno Ispere sa vodom, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom UCi i sa fiziološkim rastvorom. Onda se suši nad Na^S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se prečisti putem hromatografije na siiika getu uz upotrebu đihlorometana i etanoia kao eiuenata radi formiranja očekivanog proizvoda.
RMN'H .:a (500 MHz ; đmso-đ8 . 300K) . 7,5-7,3 (m, 3H, Ci-Ph) ; 7,2-6,85 (m, 4H, Ar{THIQ) ; 6,5-6,15 (s široka, IH, piroi) ; 5,25-3,8 {m, 2H, NCH2 THIQ) ; 5,05-3,75 {m , 1H, NCH THIQ) ; 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2estar), 3,5-3,25 (m. 3H, N-CH3) ; 3,8-2,75 (m, 8H, OCH2morfolinoetoksimetil), 2,95-2,05im,2H, THIO); 2,55-2,15 (m, 6H, NCH2morfolinoetoksimeiil); 2,55-2,05 (rn, 3H, ĆH3piroi), 1,25-1,1 trn, 3H, CH, estar) IR : v >C- Q 1694 cm'1 (konjugovani estar}, v >C=0 : 1829 cm 1 (amid)
Korak C: S-( S~ hloro~ 2-{[{ 3S)- 3'{[ 2-{ mođonn~ 4~ H) etoksi] m^
karbom(} fmit) • 1., 2- dimetiMH~ pirof- 3~ karbok$ itna kisolma
U rastvor ođ 1,46 g jedinjenja iz prethodnog koraka u 5 ml dioksana dođa se 5 ml 1M vođenog rastvora LiOH. Smeša se greje u mikrotaiasnom aparatu (100 VV) na 100<*>C u toku 2h, Reakciona smeša se izruči u vođu, zatim se ekstrahuje sa etii etrom, Etarska faza se ekstrahuje ponovo sa 10 mi vode. Vodene faze se zakiseie na pH 5-8 dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. zatim se 2 puta ekstrahuju sa dihiorometanom Dihiorometanska faza se suši nad Na?SCv filtrira se i ukoncentriše se do suvog. Proizvod iz naslova se dobija u formi kolaca.
RMN'H : 5 (500 MHz ; dmso-d6 : 300K) : 11,4 (s široka, IH, C02H), 7.8-7,3 {m, 3H, Cl-Pb) ; 7,2-6,8 (m, 4H, Ar(THiQ} ; 6,5-6,2 (4s široke, 1H, piroi.) ; 5,25-3,75 (m, 2H, NCH2. THIO) ; 5,05-3,7 (3m . IH, NCH TH!Q) ; 3,5-3,2 (3s, 3H, NCH3) ; 3,6-2,7 (m, 8H, OCH2morfolinoeotksimetii): 2,5-2,2 (m. 8H. NCH2 morfolinoetoksimetii); 3,0-2,0 (m, 2H, THIO), 2,5-2,0 (3s, 3H, CH* piroi)
IR: v -OH : 3300-2200 cm'<1>. v >C-0 : 1697-1582 cm'1 (razdvojene trake, karboksiina kiselina), v >C=0 :1628 cm ' (amid)
?o?D- M?4'?rc-b??m6?J!sf?Q??n?-S-?-Mc'fO-2?
etQksgm8tii}- 3f4- dihiđroizQhinaitrt- 2( lfy
karboksarniđ
Kiselina dchijene u Koraku C (i,48 g) se suspenduje u 15 mi 1,2-đih!oroetana. Dodate je 1,1 ekvivalent 1-hioro-.^,M2-trimetiipropenilamina, Nakon 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, doda se 15 mi toluena i 1,05 ekvivalent jedinjenja izrade 2". Reakciona smeša se greje u toku 14 h na 110<*>0, zatim se suši. Tako dobijen sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i etanoia kao eluenata da bi se dobio očekivani proizvod
RMN'H : © (500 MHz : dmso-d6 : 300K) .: 7.55-7.25 (m, 3H, Ci-Ph) : 7,25-6,6 fm. 9H, Ar(THIQ)+fenfl) ; 6,8-6,5 im, 2H, fenoksi) ; 7,0-6.6 (m. 2H, fenoksi) ; 5,7-5,05 (4s široke, IH, piroi) ; 5,2-3,6 (8d, 2H, THIQ) ; 5,05-3,6 (4m, 1H. NCH THIO). 3.6-2.9 (m, SH, alifatični morfolinoetoksimetii); 3.4-3,2 (3s široke. 3H, N-CHS); 3,0-2,1 (m, 2H, THIO), 2,35 (m, 2H, NCH2morfolinoetoksimetii): 2.4-2,2 (m. 4H, NCH2morfolin); 2,4-2,15(38široke, 3H, CH3pfro!);.0,8 (2s široke, 9H, SiC(CH3}s); 0,1 (4s, 8 H«SiCH3)
IR : v >C*0 : 1635-1595 cm"' (razdvojene trake), v Si-0 : 1117 cm', v Si-C : 837 cm"<1>
Korak £ ; 5'{ S~ hioro- 2-{[( 3S)- 3-{[ 2~( morfoiin^ ii) otoksi} m
karbonifjfmif^ N- fe- hidroksifenift- lfZ- dim^ hidrohiorid
U rastvor od 0,7 g jedinjenja iz Koraka D u 5 mi metanoia se doda 0.92 mi rastvora 1M kaiijuma u metano<i>u. Nakon 1h10 mešanja na sobnoj temperaturi doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, istaloženi proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom, zatim ispere sa vodom i fiziološkim rastvorom. Nastale vodene faze se ponovo ekstrahuju sa etil acetatom. Tako dobijene organske faze se suše nad Ma2SO,,, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom, Đobijeni sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu đihlorometana i etanoia koji sadrži amonijak kao eiuenata radi formiranja 0.536 g proizvoda iz naslova,, u formi baze. Ovaj posiednji se rastvori u acetonitriiu i prevede u so uz pomoć vodenog 1M rastvora HCi. Posle koraka liofilizacije, dobija se očekivani proizvod u formi čvrste supstance,
Mikroanaiiza eiemenata: (% izmereni ( teorijski))
%C=66.4(66.75);%H=5,98(5,87)
Ei&!!id<g>& 1*(2-aminoetil)-AH4-h<y>roksifenH^^^džbidroizohšnoii n-2(1 Hj-ifJkarboriilH,3-benzQđioksof-5-ti)-Af-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i l}-1 H-piral-3-karboksamiđ hidrohiorid
Korak A; 2-#-/74-#<em-jbuf^
mem~ 5~( 6~{[( 3R)* 3~ metti- 3S~ dite^^
piroM' ftjetif metansuffonat
Rastvor 4,6'S g jedinjenja dobijenog u Koraku B Primera 23 (6,22 mmo!) u 100 mi anhidrovanog THF-a se ohladi na 0*C. U njega se sukcesivno doda 3,5 ml (12.44 mmoi) trietiiamina, zatim u vidu kapi, 0,722 mi metan suifonskog hlorida (9,33 mmoi) kao rastvor u 20 ml THF- a. Mešavina se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h Reakciona smeša se hidroiizuje dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCOj, onda se ekstrahuje 2 puta sa etil acetatom. Organske faze se onda spoje, osuše nad.MgSO* i ukoncentrišu do suvog. Dobija se očekivano jeđinjenje u formi staklaste čvrste supstance.
RMN'H ; 5 (500 MHz ; đmsc-d6 ; 300K);7.7-7.45(s, 1H, H pirazol); 7.1-6.9 (s, 1H, H pirazol); 7.2-6 4 (m, 8H, H aromatični): 6,95-6.65 (m, 2H, H aromatični); 6.1 (m, 2H( OCH20); 5.2 , 4.6 (4s, H, H-pirol (prisustvo konformera) : 4.9. 4.6. 3,9, 3.8 (m, IH), 5.05-3.75 (m, IH, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin); 4.3-4.06 (m, 2H, H alifatični, eHžCHaOSOjCH9) ;4.2-3.95 (m, 2H, H alifatični, CHjCH2OSOjCH3) ; 3 75-2.7 (2s, 3H, CH5-pirazol) ; 3.0 (nekoliko s, 3H, CH2OS02CHa); 3,05-2 5 (nekoliko m, 2H, H alifatični, H tetrahidroizohinoiin); 2.45-2.3 (nekoliko s, 3R CHrpiro!) ; 1.05, 0 75 (nekoliko đ, 3H, CHHetrai2ohinoiin) ; 0,9 (nekoliko s, 9H, Si(CH3)2(CH(CHs)2); 0.1 (m. 6H, Si(CH3)2(CH(CHa)2)
IR ; v : >O0 ; 1628 em'\ v : -S02:1349 i 1172 cm"1
KorakJB*H2»az/otoet//>N-f4*#fe^
3f4- đihiđroizahinolin- 2( 1 H)" i! jkarbon} f}- 1l3* b0nz0dioksoh5' ffjf' N*( 1 * mGtfl~ 1H* pirazol»4* il}'-
• tH' pirvf~ 3~ karbok$ amid
U rastvor od 2 g (2,42 mrtJoJ) jedinjenja iz Koraka A u 20 ml anhidrovanog DMF, doda se 0,472 g {7,26 mmoi) natrijum aziđa. Mešavina se meša na 65"C u toku 4h30. Reakciona smeša se izruči u vodeni zasićeni rastvor NaHCO?, zatim se 2 puta ekstrahuje sa etil acetatom Organske faze se onda spoje, isperu sa vodenim zasićenim rastvorom UC1, osuše nad MgSO.«i ukoncentrišu do suvog. Posle prečišćavanja preko stlika gela uz upotrebu đihlorometana t metanoia koji sadrži amonijak kao eiuenata. dobija se očekivani proizvod u formi pene,
RMN1'H: 5 (500 MHz ; dmso-đfi ; 300K) ; 7.65-745 {nekoliko s, IH, H pirazo!}; 7,1-6-9 {nekoliko s, 1H, H pirazol); 7.3-8.4 (nekolika m, 6H, H aromatični): 7.1-6.9 (nekoliko s, IH, H aromatični); 6.8, 6.5 (2m. 2H. H aromatični) ; 6,1 (nekoliko s, 2H, OCH20) ; 5.25- 4,85 (nekoliko s, 1H, H-piroi (prisustvo konformera) ; 4.9, 4.6,3.8 (nekoliko m, 1H) ; 5,05-3.7 (nekoliko m, 4H, H alifatični, H-THIO + CH2CH2NS) ; 3.7 (nekoliko s, 3H, H CH3-pirazoi) ; 3 5-3.25 (m, 2H, CH2CHjN3);; 3.1-2.4 {nekoliko m, 3H, CNrptrol); 2.45-2.3 (nekoliko s, 3H, CHrPirol); 1.0-0,75 (nekoliko d, 3H, CHs-THlO.) , 0.9 (nekoliko s, 9H, Si(CH3}2{CH{CHs)2) ; 0.1 (nekoliko s, 6H, SKCH»)2{ČH(CH3)2) JR : v :-N=N=N : 2100 cm ', v : >C=Q : 1630 cm'', v : -Sl-O-: 1035 cm'5
Korak C; l-( 2- aziđaetif)- N-( 4~ hidmk$ ifen^
dihidroizoHm0im- 2( iFi)- šl} karbomi}* 1 r3* benzodiQk§Ql- 5* tt)~ N*( 1 - metil- 1 H»<p>irazol-4- il)- 1H*
plrol' 3~ karb0k$ amiđ
U rastvor od 1,12 g jedinjenja dobijenog u Koraku 8 (14,49 mmoi) u 5 ml metanoia, doda se, kap po kap, 7,24 mi 1 M metanoinog rastvora kalijum biđroksiđa (72,45 mmoi). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 3h. Reakciona smeša se. onda ukoncentriše do suvog, sakupi u đihlcrometan, hidrolizuje sa vodenim zasićenim rastvorom MaHC03, zatim ekstrahuje 2 puta sa dihiorometanom. Organske faze se onda spoje, isperu sa vodom, osuše nad 'MgSO* i ukoncentrišu do suvog. Dobija se očekivani proizvod u formi pene, koji se direktno koristi u sleđećem koraku.
RMN1H :6 (500 MHz; đmso-d6 ; 300K): 9.60((s, IH, CH2CH2OH): 7.66-7.45 (nekoliko s, 1H. H pirazol); 7.1-6.9 {nekoliko s, IH, H pirazol); 7,3-6.4 (nekoliko m, 6H, H aromatični). 7.1-8.9
(nekoliko s, IH, H aromatični); 6.8, 6.5 (2m, 2H, H aromatični); 6 15 (nekoliko s, 2H, OCH20; 5.35- 4.8 (nekoliko s, 1H, H-piroi (prisustvo konformera) ; 4.9, 4.6,3.8 (nekoliko m, IH, H alifatičan, H tetrahidroizohinoiin) ; 3.7 (nekoliko s, 3H, H CHj-firazot) ; 3.5-3.25 (m, 2B, CHjCHiHa) ; 3.1-2.4 (nekoliko m, 3H, CH3-pirol) ; 2.45-2.3 (nekoliko s, 3H, H THIQ).: 2 45-2:3 (nekoliko s, 3H, CHa-pirol) ; 1.0-0.75 (nekoliko d, 3H, CHrTHiQ) IR : v :-OH : 3171 cm \ \>:
-N=N=N ; 2100 cm"\ v : >C~ 0 : 1617 cm'"'
Kora/r D: 1*{ 2~& mmo& tii)- N*( 4- hrt'
dlhidroižoh inotin- 2{ 1H)- iljkarbonil}' 1, 3- bertzodioksoi- 5- ii)- N-( 1 - metil' i H~ pirazot- 44l)* 1
piroi~ 3- karboksamid hidrohiorid
U rastvor od 1,27 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku (193 mmoi) u 15 ml anhidrovanog etanoia. doda se 0,154 g Pd/C 10%. Mešavina se degasira tokom 0,5 h. Zatim se meša u toku 12 h na sobnoj temperaturi u struji vodonika pod pritiskom (1.5 bar), Reakciona smeša se dalje filtrira i zatim, ukoncentriše do suvog. Nakon prečišćavanja putem hromatografije na siiika geiu (gradijent CH2Cb/MeOH/NH5}, dobija se uljasti ostatak. Od ovoga se pravi rastvor u 10 ml anhidrovanog etanoia, potom se izvrši prevođenje u so dodavanjem dva molarna ekvivalenta etanolnog 1N rastvora HCI. Proizvod se zatim osuši pre nego što se solubJizuje u minimalnoj količini mešavine vođe i acetonitrila. Nakon koraka liofilizacije na niskoj temperaturi, dobija se očekivani proizvod kao čvrsta supstanca.
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmereni)
%C=64.62:63.84; %H=S.57:5 55; %N= 12.56:12 36; %f>=5;3:5.56
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESfr-) :
Bruto formula; C3sHj«,NeOs
[M+H]+ izračunato: 633.2820
(M+Hf izmereno: 633.2808
Primer 31. W-(4~hidroksjfemf)-5-<5-metQks^ karbami}femlMj2H*tmetH-N-(1-m
Mikroanaiiza elemenata {% teorijski; izmereni)
%C=71.29:70.17; %H*5.98:5,98; %N= 11.88:11.49
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESh-}.
Bruto formuia: C3SH35N5O4
[M+Hf izračunato: 590.2762
[M+H]' izmereno: 590.2778
Primer 32. (referentni primer) fenii (444-[(4-hiđroksifemi)(metH)kar^^ pirol*240*Ht(3^)"3-met^
Korak A : N^- benzfioksifemfj- N, 1,2-f rimeti(* pirof~ 3' karboksamid
Postupak je sličan onom opisanom u Koraku A Primera 45
Korak B : terc- butif [ 4~( 4~{( 4-{ bemitoksijfem0( m
??*?-?e?M,4*d???20?MoMn.2??*?afibo??&en??ar?
Jeđinjenje iz Izrade M (1,5 g ; 2.98 mmoi) i jeđinjenje iz Koraka A (1,18 g ; 3,44 mmoi) se rastvore u đimetilacetamidu (25 mi), zatim se azot propušta kroz rastvor tokom 5 minuta. Dodaju se kalijum acetat (0,586 g ; 5,92 mmoi) i his(tnfenilfosfin}pa!ađijum{li) đihiorid (8,2 g ; 0,295 mmoi) u mešavinu, koja se onda grejena 100*Ci, posie 20 minuta mešanja, dođa se vođa (10 ^.L). Mešanje na 100'C u atmosferi azota se nastavlja još 2 sata, Reakciona smeša se ostavi đa se ohladi do sobne temperature, zatim se upari đo zapremine od 15 mi. Dobijena smeša se filtrira kroz kratku kolonu ceiita, zatim se prečisti preparativnom HPLC uz upotrebu voda-TFA i acetonitrila kao eiuenata, pH odgovarajućih frakcija se podesi na 7 pomoću NaHCOs, a onda se pod sniženim pritiskom upari acetonitrii. Vođeni ostatak se ekstrahuje sa DCM Organska faza se ispere sa fiziološkim rastvorom, osuši preko NajSO«i upari do suvog kako bi se đobiio jeđinjenje iz naslova.
Masena spektrometrija visoke rezolucije (ESi+):
Empirijska formula; C^H^NjO*
(M+Hf izračunato: 713,3705
SM+Hf izmereno: 713,3709
KorakC: & i4~( ammomiim)- 2-{[ i3R}- 3- metfr
Aty4-f&en*//ofcstffem^
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (1,18 g. 1,66 mmoi) se rastvori / napravi se suspenzija u 4M HCi u đioksanu (20 ml). Heterogena smeša se ostavi đa se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se upari do suvog kako se dobija 1,19 g jedinjenja iz naslova, koje se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
KgjrakM ; feni) (4^4-{(4WwaVi3ks/fe^
m8r//-3,4-đVfc/dro«o^
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno polazeći ođ jedinjenja iz prethodnog koraka prema postupku iz Koraka Đ Primera 45.
Mikroanaiiza elemenata : {% izmereni ( teorijski)}
%C=72.S3(72.88);%H=8.G1{5.96);%N=S.02i8.72)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) .*
Bruto formuia : GasHssM^Os
IM+HJ' Izračunata: 843.2922
{M+HJ" izmereno : 643,2918
Primer .33. 5-(5-hlor0-2«{f(3S}-3~{morfolSn-44lm©ti^^ fenilj-Af-^-fluorofenilj-/V-{4-hiđroksif6nil}-1,2~đimetiM H-pjrol-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni { teorijski))
%C^5.75(6S;84);%H*S.38(S.39);%N*7.62{7.68);%Ci«9.77{9.72);%C)-«4.e4{4.88)
Primer 34. 5-(5-hloro-2HI(3S}-3-(mofr0?in-44ime^ fenii)-W-{3-flu0rQfen?!)-tf^4-hidrokstf^ hidrohioridMikroanaiiza elemenata, (%izmereni { teorijski})
%C=65.61{65.84),:%H=6.09(5.39).%Ns?.?6(7.68);%CI-=4.S3(4.85)
Primer JS. (referentni primer) <¥«(4-hidorksif©nil)-fV,1,,24rimett^ d!hidroiz0hinoitn-2{1JhO-il}karboni^ karboksarniđ
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 32. korišeenjem u Koraku D 2-fenoksiacetil hiorida kao sredstva za aciiovanje.
Mikroanaiiza elemenata: (%izmereni { teorijski)}
%072.53(73.15}; %H*5.76(6.14); %N =8.31 (8.53)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) ;
Bruto formuia: CUoH«iN*CH
[M+Hf izračunato: 657.3079
fM+Hf u<p>ereno. 657.3061
Primer 36. (referentni primer) 5«(4-{[{©tilkarbamoil}am dihidroizoHrootin-2{1HHf3karbQni^ karboksarniđ
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Primera 32. korišćenjem u Koraku 0 etii izocijanata. kao sredstva za aci'i<p>vanje.
Mikroanaiiza elemenata : {% izmereni ( teorijski))
%C*70.88(70.8);%H-6.02(6.62);%N=11.17(11.8)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula; C35H39N5G4
[M+Hf izračunato: 594.3100
[M+Hf izmereno: 594.3083
.Plime?;..37. (referentni primer) 5-{4-{J(benzilkarbamoii)amtnojmetii}-2-{[(3f?)-3-metii-3, 4' dinidroizohinolin-2{1W)-i^ karboksarniđ
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 32, korišćenjem u Koraku 0 benzii izocijanata kao sredstva za aoilovanje,
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni ( teorijski))
%C=73,21(73.26); % H= 5.98(8.3); %N=10.23(10.68)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formuia: C^H^NsCU
[M+Hf izračunato: 656.3239
[M+HT izmereno : 656.3256
Primer 38. 5-(5-hioro»2Hi(3S}-3-{bfđrote^ fenii)-W-(4-biđroksifeniiH )2-đimetii-W-fen}}-1H-pirot-3-karboksam id
Mikroanaiiza elemenata. :(%izmereni { teorijski})
%C=70.97(7i ;34);%H*.5,2(5,32);%N*6:96(6.93)
Primer 39. WH4-hždroksifenil)-1t2-đimeW kari>ontl)«1,3-ben2odloksol«5*il}-W-(1~m«ftM-1 fy-pira^
Mikroanaiiza elemenata :(%Izmereni { teorijski})
%C=89-81{69.64);%H=56(5J1);%N=11.55(116)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*} :
Bruto formula: CžsH^NoOs
[M+Hf izračunato: 804.2554
{M+Hf izmereno: 604.2585
Primar 40. (referentni primer) fenil {3-{4-J(44iidrokslfeniJ){metit)karbamoH3-1,5-dsmet}l*1rt* pirei>2-H}^-${3R}-3-metii-3y4-dih^
Korak A : N-( 4~ benzilok$ ifenif}~ N, t, 2- trimetit~ pirot~ 3~ karbok$ amio'
Postupak je sličan onom opisanom u Koraku A Primera 45.
Korak B: $ J5*{ aminometit}- 2~ tf( 3R)~ 3- meiit- 3A- d^^
N~[ 4-( benzjloksi) fenii]- NJ>2«trimetll~ fH~ ptrol' 3»karbok$ amid hidrohiorid
Jeđinjenje iz izrade itl {1,84 g , 3,99 mmoi) i jeđinjenje iz Koraka A (1,60 g ; 4,48 mmoi) se rastvore u dimetiiacetamiđu (20 ml), zatim se kroz rastvor tokom 5 minuta propusta azot Dodaju se kalijum acetat (0,78 g ; 7,48 mmo!) i bis(trifeniifosfin}paiadijum{il) dihlorid (0,28 g ; 0,4 mmoi) u mešavinu, koja se onda zagreje na 105<*>C i, nakon 10 minuta mešanja, dodaje se vođa (11 ml). Mešanje na 1Q5<;>C u atmosferi azota se nastavlja još 6 sati. Reakciona smeša se ostavlja đa se ohladi do sobne temperature, dobijena smeša se filtrira kroz kratku kolonu celifa i zatim, prečišćava se pomoću preparaiivne HPLC uz upotrebu voda-TFA i acetonitrila kao eluenata. pH odgovarajućih frakcija se podesi na 7 sa NaMC03, a onda se acetonitri! upari pod sniženim pritiskom. Sstaložena čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, zatim se suši (5 mbar, 45<*>C, 16 sati) kako se formira tere-buti! [3-{4-(f4-(benziloksi)fenifj(meti!)karbamoH}-1,5-dimetiMW«pSroJ-24l)-4-{rf3R)-3~met^
koji je rastvoren/suspendovan u4UHCi u đioksanu (35 ml), Heterogena smeša se meša 30
minuta na sobnoj temperaturi, zatim se upari do suvog kako se dobija jeđinjenje\ znaslova, koje se u sieđećem koraku konsti bez prethodnog prečišćavanja,
Masena spektrometrija visoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formuia' C^H^N^C-s
[M+Hr szračunato: 613,3180
{M+Hf szmereno : 613,3194
IR: v : N-H<*>:2854 cm"V>C*0: 1621 cm''; C-O-C: 1234.1120, 1011 cm'<5>
Korak C ; fenil { 3-{ 44( 4- hia' roks} fenif)( metH) karbam
we?3,4.ef??n)?oMno?}'2??-???on??????
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno polazeći ođ jedinjenja iz prethodnog koraka prema postupku iz Koraka D Primera 45.
Mikroanaiiza elemenata .(%izmereni ( teorijski))
%0?3.2(?2,88);%H-5.83{5.96}:%N~8.13{8.72)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( £St+)
Bruto formula: C^H^N«©?.
(M+Hf Sračunato: 643.2922
fM+Hj<*>izmereno: 643,2902
Primer41. fV^3'fluQrofemt}-N4^hidroks^ dlrtid roizoh i rtolin-3{1 W)-il] karbon i f}-1,3 -faenzod ioksol-5»i l)-1 H-pirol-S-karboksamlđ
Mikroanaiiza elemenata ;{%izmereni ( teorijski)}
%f>71.44(71.95);%M=4.9S{5.22};%N«6.8(6.8)
Masena spektrometrija visoke rezolucije { £$!+) :
Bruto formula: CsrHjjFNgDš
[M+Hf izračunato. 618,2399
[M+Hf izmereno : 818.2392
Primer 42.fV~(4-hidroksifenif M y2-dimet«^5-(6-{[(3R)-3,4-difiidroizohtnolin-2{1 H}~' il]karbonšl)-1,3«benzodt0k5oJ-5-il}-/V-{1 -metiM W-piroloC2,3-bjpiridin-5-il)-1tf-pfrol-3-karboksamid
Mikroanaiiza elemenata ; {% izmereni { teorijski})
% C~ 71.32(71,65};%H=5.17(5.4);%N~10.67( 10.71}
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*} :
Bruto formula: C3?H5eNsOt
(M+Hf izračunato: 654.2711
[M+Hf izmereno. 654.2710
P.0?ML..J3(- /N4~hidroksif©nilM>2-dfmetil-5^6^^^ 2{1WHIJkarbanir}-1,3-benzodioksoi-5-if)-N~fen^
Mikroanaiiza elemenata :(%izmereni ( teorijski))
%C=?3,9(74.11};%H==S.16{5.55};%.Ns6.8l{7.0l)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ h) :
Bruto formuia; C^H^N^O?
[M+Hf izračunato: 600 2493
(M+Hf izmereno; 600.2495
P'"M?44. ?4.h!d<'ok$ifeni!)1.2-d?ett)-N'(1'm?!'-!?p!ro?2,3-.?pirid<n-S?!? 5-(6-<I{3S)-3-(morfotSn-4-itmeti 5}-3,4-d i hšđroizoh i nolin-2(1H)~ il|karbonif}~1,3-benzod ioksoi-5-il}-1 H-pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata;.(% izmereni ( teorijski))
%C=66.41(86.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84};%Ci-=4.68(4 57}
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formula: C«H*2MsOi;
[M+Hf izračunato: 733 3239
[M+Hf izmereno: 739.3246
P».!T>«.r....4.5' (referentni primer) fenil [2-(3-{4-[(4-hšdrok$ifenž!}(metil)kar 1f^plrol-2-ilH-{[(3#)-3^etil-3,4^
KorafrA : N*( 4>benziiok$ ifenif)* N., U' trimetH- pirai- S' karbaksamid
U suspenziju 1,2-đimetiipiral-3-karboksi!ne kiseline (2.085 g ; 15 mmo!) u 1,2-đihioroetanu (40 ml), doda se 1 al -hlofo-Af, N(2-tritTtetH-prop*1 -en-1-amin (2.,37 mir 17.9 mmoi) i. formiran rastvor se meša tokom 1 sata. U ovaj rastvor, u vidu kapi se doda ledeni rastvor 4-benziloksf-N-metil-antlina {3,73 g ;15 mmo!) i N-etll-N-izopropii-propan-2-amina (7,75 mi; 45 mmoi) u 1,2-đihloroetanu (40 mi). Reakciona smeša se meša. na sobnoj temperaturi u toku 1 sata, zatim se razbiaži sa dihiorometanom (250 ml) i ispere sa vodom (2 x 30 mi), osuši preko NazSO« i upari. Sirovi proizvod se trtturiše sa đietilefrom i nastala čvrsta supstanca se fiitrira kako se dobija jeđinjenje iz naslova.
IR: v : >C~Q: 1616 cm'5 ; amid: 1508 cm1; C-O-C: 1230, 1172, 1009 cm'1
Korak B:terc- butil { 2~{ 3-{ 4'{ f4- fbenziioksi) femtjfa
4-#f3R/-3-m©rf7>3,4»d;n?d^
Jeđinjenje iz izrade 1 (0.869 g ; 1,67 mmo!) i jeđinjenje iz Koraka A (0,558 g : 1,67 mmoi) se rastvore u dimetiiacetamidu (8 mi), zatim se u toku 5 min propušta azot kroz rastvor. U mesavinu se dodaju se kalijum acetat (0.33 g ; 3,34 mmoi) i bis(frifenl!fo$fin)paladijum{l!) dihioriđ (0,11? g ; 0.167 mmoi), zatim se mešavina zagreje na 140°C i, posle 10 minuta mešanja. dodaje se voda (80 u!}, Mešanje na 140<*>C u atmosferi azota se nastavlja tokom još 16 sati. Reakciona smeša se ostavlja đa se ohladi do sobne temperature, zatim se upari. Ostatak se podeii između đihlorometana (100 ml) i vode (20 ml). Organska faza se ispere'sa vodom (20 ml), osuši preko NajSO*i upari. Ostatak se prečisti putem preparativne HPLC uz upotrebu voda-TFA i acetonitriia kao eluenata. pH odgovarajućih frakcija se podesi na 12 pomoću vođenog NaOH rastvora, zatim se acetonitfii upari pod sniženim pritiskom. Vođeni ostatak se ekstrahuje sa dihiorometanom (2 x 100 ml). Organska faza se osuši preko Na^SO«i upari do suvog kako se dobija jeđinjenje iz nasiova.
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*}
Bruto formula: C4SH50N4O5
[M+Hf izračunato: 727.3861
[M+Hfizmereno:727 3852
IR: v : >C~Or1705, 1618 cm"'; amid: 1509 cm '; C-O-C: 1242. 1186, 1012 cm"'
Kora^
N-[ 4-{ benziioksi} fenit^ N, 1, 2~ trimeti!- 1 H- pirol- 3- karboksamid hidrohiorid
Jeđinjenje- iz Koraka 8 (0.35 g ; 0,48 mmoi) se rastvori/suspenđuje u 4M HCi u đioksanu (3 mi) Heterogena smeša se meša u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se upariđo suvog đa bi se omogućilo đobijanje jedinjenja iz nasiova, koje se u narednom koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESi+).
Bruto formula: C^H^N+C-i
[M+Hf izračunato. 827.333?
[M+Hf izmereno: 627.3309
IR: v C H: 2931 cm'<1>; >C«0: 1608 cm'1; amid: 1508 cm'<1>; C-O-C: 1233, 1012 cm'1
Korak D ' fenil 2-f3~{4-/(4-^«fojte t, 5-d/rne^fiH-p/ro/-2-f7>4-^f'3R>
3- meti}' 3A' C?ihidroiz0hm0im- 2( 1H)- fy^
Napravi se rastvor jedinjenja iz Koraka C {0,10 g ; 0,15 mmoi) u dihlorometanu. U njega se doda fenil ugljenohloriđat (0,027 g ; 0,17 mmoi) i diizopropettiiamin (0,09? g, 0,75 mmoi). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon razbfaživanja u dihlorometanu (100 ml), organska faza se ispira sa vodom (20 mi), upari i ukoncentriše. Ostatak se onda rastvori u etanolu i dodaje se katalizator Pd/C (10 mg). Reakciona smeša se hidrogenizuje na atmosferskom pritisku i na sobnojtemperaturi. Kada je reakcija završena, katalizator se uklanja filtracijom, fiitrat se ukoncentriše i sirovi proizvod se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata, kako se dobija proizvod iz naslova.
Mikroanaiiza elemenata:{%Izmereni { teorijski})
%C=72.36{?3.15};%H=5.15{6.14};%N=8.14(8.53)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ l+) :
Bruto formuia; C^H^oN^Os
[M+Hf izračunato; 657.3077
[M+Hj<*>izmereno: 657.3062
Primer 48. (referentni primer) Af-(4-hidroksifenii)-A?,1,2-tirm©til-5»(2-{{(3R}-3-metii-3,4-dihždroizohmojin-2{1 H}-i?3^ karboksarniđ
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Primera 45, korišćenjem u Koraku 0 2-fenoksiaeetif hlorida kao sredstva za acilovanje,
Mikroanaiiza elemenata;(%izmereni { teorijski})
%C-72.74{73 41);%H=6,38{6.31}!%N=7.65(8.35}
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ i+) :
Bruto formula. C^H^N^Os
(M+H)<*>izračunato: 671.3235
{M+H]+ izmereno: 671.3226
Mm*r.4X- rV-(4-hidroksifen i IM>2-dimetif-W-{1 *metil-1 W-ptrazoM-it)-5-(6-{K3S)-3-{morfoH rt> 4- ilm©tHH,4<đihjdroizoto^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata(%izmereni ( teorijski)}
%C=64.25(64.59);%H*S.4{5.7);%^
Primer 48. rH4-biđrok$ifenii}-W-{2-m dibidroiz0hinoiir^2*(1/^-ilJkarbomf^^
Mikroanaiiza elemenata; (% izmereni { teorijski})
%06S.07(68 45); %H=5(5.2 7): %N=10.74{ 11. OS)
Primer 49« AM4-hidroksif&niM,2-d>metil«AH^ 5- ii}-5-fi6-{[{3S)-3-{morfolin-4Hl-iimetii)-3,-4-dihidroizohin benzodloksol-5-j$)-1 ff-pirof-S-karboksamid đihidrohloriđ
Korak. A : N-{ 4-{[ terc- butit{ dimetfl)$ ffiijok$ i} fenif}^
piriđfn~ 5- i!)~ 5-($~{[( 3$)- Wmođoiin^^
benzođioksol- S- flj- IH- pirol^ karboksamid
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 11 i {3S)-3-{4-morfolinilmetil)-1!2,3..4-tetrahidroizohinolina (videti izradu 3'} u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 11" u Koraku C.
Korak Bj N-f^-n/cfr'o^^
S-fS??-??o??-4-?me?-?4!-đ?MfpMohMO?-2??-?a
$- it} »1H* pirol* 3~ karboksamid dihidrohlorld
U rastvor ođ 0,21 g (0,2 mmoi} jedinjen-a iz Koraka A u 3 mi sirćetne kiseline đođa se. 85 mg natrijum cijanoberohiđrlda (5 ekvivalenata). Reakciona smeša se meša 3 r> na sobnoj temperaturi, zatim preko noći na 5Q"C. Onda se doda 2,6 ekvivalenata natrijum cijanoborohiđrida i, reakciona smeša se greje na 5Q"C u toku 3 h. Operacija se ponavlja drugi put (dodavanje 2,6 ekvivalenata natrijum cijanoborohiđrida, zatim grejanje na 50<*>0.u toku 3 h). Nakon uparavanja sirćetne kiseline zajedno sa toluenom, ostatak se sakupi u 3 ml metanoia. pH rastvora se podesi na 12 pomoću IM metanoinog rastvora kalijuma. Posle mešanja rastvora preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se izruči u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata I ekstrahuje se sa dihiorometanom. Nastala organska faza se ispira sa fiziološkim rastvorom, osuši se preko Na^SO«, fiitrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom, Đobijeni proizvod se pročišćava putem hromatografije na siiika gelu (đihiorometan/etanol/amonijak 94/8/0,6) i potom na koloni RP18 Lichroprep (voda/acetonitrii/trifluorosirčetna kiselina). Posle uparavanja aceionitrila, proizvod je neutralisan natrijum bikarbonatom. U nastavku je ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrlsana pod sniženim pritiskom. Đobijeni ostatak je soiubiiisan u acetonitriiu i preveden u so pomoću vodenog 1M rastvora HCI. Nakon liofilizaeije, proizvod iz nasiova je dobijen u formi čvrste supstance.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( SSI*} :
Bruto formuia. C43H44N.A!
[M+H]' izračunato: 741.3395
[M+Hf izmereno; 741,3400
Primer 50. Af-{4~htdratas»femi)-rH2-metoks^^ 4*i!metii)-3f4-dihidr0izohinofin-2-(1^ karboksarniđ hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formula; C^H^oN-sO;
[M+Hf izračunato 717.3031
[M+Hf izmereno; 717.3031
.P.fi*Mr...51- (referentni primer) 5-{5-{[{betrzilkarbam0^ diftidrotzohinolin-2(1WHI^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 40, korišćenjem u Koraku C benzii izocijanata kao aciiujueeg sredstva.
Mikroanaiiza elemenata ; {% izmereni ( teorijski))
%C=73.39(73 26}%B=6 16(6 3);%N=10.08{10 68}
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*).
Bruto formuia: C^HšiNsO«
|M+Hj' izračunato.; 666.3239
[M+H]' izmereno : 856 3226
Primer 52. (referentn i primer) 5-(5-{t(etiikarbamaii)ammo]met^^ d ihidroizohinolin-2{1H)-ii3 karbon i l}fenSI)-«V«(4-rMdroks ifentlj-iSf.l^-trtmetii-IM'pIroi-S-karboksamid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 40, korišćenjem u Koraku C etil izocijanata kao aciiujućeg sredstva.
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni ( teorijski)}
% C~ ?1,4(70.8);%H=6.41(6.62};%N=11 24(118}
Masena spektrometrija visoke rezolucije (E5/+) ;
Bruto formuia: CasHa^NsO«
(M+Hf izračunato: 5943082
[M+HJ*<i>zmereno: 594.3069
Primer 53, (referentni primer) N>(4-hidroksifenii}*A!,1,2-trimetil-5-(2-{l(3ff}-3-metil-3,4-dihidroizohinolin*2{1HHihkarbonii}*5^^ karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 40, korišćenjem u Koraku C 2~fenoksiaceti! hlorida kao aciiujućeg sredstva.
Mikroanaiiza elemenata : {% izmereni ( teorijski))
%C>72,32(73,15>;%H*6.21<6.14};%N=7.84(8.53)
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*) ;
Bruto formuia; G^H^N^Os
[M+Hf izračunato: 657.3079
[M+'Hf izmereno: 657.3105
Primer 54. (referentni primer} iV-(4-hiđroksifer»ii)-1,2-d»oretil-5-(2^ft3lf)-3*metif-3,4-dih!drO)xoh!no?n-2(1?-??a?ont?-5?[?no?siac6t<!}arn!no]met!t}fen?}-M? pfroio[2,3'6Jp(ridfn-5'-fl}-1H-pfrof-3-karboksamšd
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni ( teorijski))
%C~?3.87(73.04};%H==5.47{5.74};%N==10.26(i0.87}
Primer 55. (referentni primer) 5-(5~r2^{r2-(4~f.uorofertil)etlty^
m eb'l-3,4-đ,h idro šzob ino im -2(1 W)-ifJkarfoonif}fen i i)-iV-{4-hidroke«%nii)-M1,2~<rimetif-1W-piroi-3-karboksam.d
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 45. korišćenjem u Koraku D 2-{4-fluorofeni!)etansutfonii hlorida kao acilujućeg sredstva.
Mikroanaiiza elemenata: (% Izmereni ( teorijski))
%C=6?.42(68.12};%H~5.?6(6);%N=7.27{?.75);S=3.68(4.44)
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*) :
Brutoformuia:C4<H«FN^O;,S
[M+B]<+>izračunato: 723.3018
{M+Hf izmereno; 723.3011
Primer 56. (referentni primer) 5-(5-{2-j;(benzilkarbam oil}am i noletiO^fJSfJH-m etit-3,4-dihždr0izQhinoiin~2{1rt>j<g>^^ karboksarniđ
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 45, korišćenjem u Koraku D benzii izocijananta kao acilujućeg sredstva.
Mikroanaiiza elemenata :(%izmereni ( teorijski))
%C=71.14(73.52);%H=6,47(6.47};%N=9.42(10.48)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ l+) :
Bruto formuia: C41H43N564
[M+H]* izračunato; 870.3395
[M+H]' izmereno : 670 3390
Primer 57. (referentni primer) tf-{4-hidroksifeml)-AM,2,-trimetf!-5-(2-{[(3/?)-3-metti-3,4-đihidroizoh,noHn-2{1^ karboksarniđ
Nasfovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 45, korišćenjem u Koraku D fenilacetii hlorida kao aciiujućeg sredstva.
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni ( teorijski))
%C=75.46(75.21);%H=6.11(6.48).%N=:8.31(8,58)
Masena spektrometrija visoke rezolucije (£5/+) :
Bruto formula: C<mB<sN4Cu
[M+Hf izračunato : 655.3286
fM+Hfizmereno: 655,3285
ErimjL....S.8. (referentni primer) fV-4-{h iđrokstfenti)-Af,1,2-tirmetH*5-(2*{[(3f?)*3-metil-3,4-dihtdroizohinoiin-2{1H)-H]karbo^ karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 45, korišćenjem u Koraku D feni! izocijanata kao aciiujućeg sredstva
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni ( teorijski))
%f>71.2S(73:26);%H«6.12(6.3);%N=9.61(10.68)
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*) :
Bruto formula: CtcH^NjO*
[M+H]' izračunato: 658.3239
[M+Hf izmereno : 858.3226
Primer..59. {referentni primer) 5«{4-[{{t2^4-fiuorofenii)eti0su!fonM^ metii4,4^ihiđroaohino!in«2(1^ ptroi-3-karboksamid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupkuIzPrimera 32, korišćenjem u Koraku 0 2-(4-fiuorofenit)etansuifoni! hlorida kao sredstva za sulfonovanje.
Mikroanaiiza elemenata : (% izmereni ( teorijski))
%H==5.19(5.83};%N=7.28{7.9};S=4,45(4.52};%C~66.17(67.78)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh) :
Sruto formuia: C^H^FN^OsS
[M+H]' izračunato 709.2868
[M+H]' izmereno; 709.2886
PHmerSO. 5-(5-hloro-2-{|(3S)-3-<{2-{dimetilamm^ ii3karb0mi}fenfl}-tfH^ hidrohiorid
Primenjuje se postupak iz Primera 29, zamenjivanjem s jedne strane 4-(2-bromoetiijmorfoiin hidrobromida koriščenog u Koraku 8 sa 2~hiaroetilđimet!i3min hidrohforidom, a sa druge strane, dodavanjem katalitičke količine tetrabutiiamonijum jodiđa.
Masena spektrometrija visoke rezofucije ( ESI*) :
Bruto formuia. C^H^ClN^Oi
[M+Hf izračunato: 677.2890
[M+Hf izmereno; 877.2887
Primer 61 • AH4-hidroksjfenii-1,2-dimeti}^ karbonilH.S-benzodioksoi-S-.IMv^^ hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*)
Bauo formuia: CjsHasN^Oi
[M+Hf izračunato: 601.2445
[M+Hf izmereno; 801,2424
Primer S2< 5-(5-ftuoro-4-metoksi-2H;t{3R)-3-metii-3.4-dJhidroizohJnoiin-2(1H)~il3karbonit} fenil}-iV*(4-hidrokS!fenii)*l (2-dimetil-Af*(1-metii-1 H-pirazol-4-ii)-1H*pirol-3-karboksamiđ
Mikroanaiiza efemenata : (% Izmereni ( teorijski))
%C=68.99(69.18);%H=5.89{5.84);%N=11.35(11.52)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*);
Bruto formuia: C^sH-j^FNsO^
[M+Hf izračunato; 808.2688
[M+Hf izmereno; 608.2640
Primer63, S-iS-ftioro^-^R^-metii-S.^ihidro^^ hidrok$ifemi)-1,2H$imetil-rV~(1-meiii»1H^
Mikroanaiiza elemenata : (% izmereni ( teorijski})
%C-70.48(T0.85}:%H=5.87{S.32};%N=:11.2(10 87)
Masena spektrometrija visoke rezolucije (£57+) :
Bruto formuia. C;«ftH:uCiNfO;:
[M+H]' izračunato : 666.2242
[M+H]' izmereno; 668.2236
.?.đwe*...64. (referentni primer) Wt1,2*trsmetH-<V-(1-me^
{pSVS-fmorfolin^-iimetil)^,^ H)-iiJkarbonit}-1,3-benzod.oksol-5-ii)-1 H- pirol-3-karboksam id hid rohtoriđ
Masena spektrometrija visoke rezolucije {j?S?? :
Bruto formuia: C38H4oNs05
[M+Hf izračunato. 661,3133
[M+H]' izmereno: 681,3125
Primer 65. 1.2-d«metžt-W~(1-mefii-1#-pžro^ iimetii}-3,4-dihidroizoh i rjoim-2{1 W)-i !3karbonif}-1.3-benzođ.oksoi-5»il)-N4eniMtf-piroi-3* karboksarniđ hidrohiorid
ftfasena spektrometrija visoke rezolucije(£$/+}:
Bruto formuia: CasH^NsOs
[M+Hf izračunato . 723.3289
[M+Hf izmereno: 723.328?
Primer $6. (referentni primer) 4-metiifenil {4-{4«[(4-hidrGksifen<l)(metii)karba^ dtmetil-1 H-pir0l-24)}-3^ karbamat
Jeđinjenje iz nasiova Je dobijeno prema postupku iz Primera 32, korišćenjem u Koraku D 4-metiifeni!karbonoh!orid3ta kao sredstva za acilovanje.
Masena spektrometrija visoke rezolucije (ES/+);
Bruto formuia; C4oH*^4«G$
(M+Hf izračunato; 657 3079
[M+Hf izmereno : 657 3076
PjlmerJS?- 6-{54^0ro-2*{£(3S}~3-{morfolm femi)*fV44-hidroksifeniiM^ hlđrotHorid
Mikroanaiiza elemenata; (% izmereni ( teorijski))
%C«65.69(65.28);%H=5.36(5.77);%N=11.18{12.02);%CI-5,81(5,07)
Primer 68.5-(54Juoro-44iiđroksi-2HX{3i^-3Hm^fer.H-Af-(4-h iđroksifeni l)~1,2-đimet}l-rV-(1 -metiM H-pirazol-44l)-1fy-pirol-3-karbokaamtd
Rastvor tribrom obarana 1N (1,3 ekvivalenata) u dihlorometanu se brzo izlije, na sobnoj temperaturi, na rastvor jedinjenja iz Primera 82 u dihlorometanu. Ova operacija se ponavlja 2 puta kako bi se reakcija završila za 5 h. Reakciona smeša se izruči u anhidrovani etanol na 5"C, Posle 10 min mešanja, dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCOa. Smeša se ekstrahuje sa dihiorometanom, suši preko Na^SO*i ukoncentriše do suvog. Đobijeni sirovi proizvod se prečiščava pomoću preparativne HPIC uz upotrebu vode, TFA i acetonitrila kao eluenata. pH odgovarajućih frakcija se podesi na 12 pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCOs, a onda se acetonitril upari pod sniženim pritiskom. Vodeni ostatak se ekstrahuje sa dihiorometanom. Organska faza se suši preko NaaSO*i upari do suvog kako se dobija naslovljeno jeđinjenje.
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESh\ t
Bruto formula: C^HsjFNsO*
{M+Hf izračunato : 594 2511
[M+Hf izmereno: 594,2517
Primer 69. W-{4-hiđroksifeml}-1,2-dimetH-5(6-{[{3S)-3-[{4-metifp»perazirt-1 -i IJmeti!]-3,4^ihidtwobinoiin-2{1 H)-il]karbonM}-1,3*benzodjoksoi*5-j!}*/V^1*met(i-1H-pirolo[2,3*i>3 piri<tm-5-j})-1W-piro!-3-karPoksamjd hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bru to formuia: C^H^NtOs
[M+H]' Izračunato . 752,3555
[M+Hf izmereno; 752,3552
Primer 70. Af-{4-hiđr0ksifenil)-1,2-đim^ 3,4niihidroizohinotin-2(1W)-it}karbonii}-1,3-foenzodioksoi-S-il)-N^^ H·pir?i?3-karboksarniđ hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije { E$ i+} ;
Bruto formula; C^H^NsOs
[M+H]* izračunato: 699.3289
[M+Hf izmereno: 699.3293
Primer 71, 5^(5-hloro«2-{P$}»3^morfolin^iim^ fenti}-iV-{4-hidroksifenii)-1,2-dimetit-Af-(1 HmetiM tf-piroio[2,3-fe]pirfdin-5-ii)-1 ff-plrol-3-karboksamid hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije (£5/+):
Bruto formuia; C^H^CINsO*
[M+Hf izračunato; 723.3289
[M+Hf izmereno; 723.3287
Primer 72. 5K5-hlor0-2Hft(3S)-3-{morf0fin-4-i^ fen H}-Af-{4-h idrokstf en i l}-1,2-d im etH-*V-{1 -metiM #-benzimidazoi-5~il)-1fj-piro.-3-karboksamid
Mikroanaiiza elemenata: (% izmereni { teorijski})
%G«68.90<69.17):%H~5.32(5.67);%N*11.40(11.52}
Primer 73. iV-{4-hfđrQksifen>t)-l2«dim dihidrofeohtnoto karboksarniđ đthiđrohiorid
Masenaspektrometrija visoke rezolucije ( E$ t+) :
Bruto formula: C^HssNgOe.
[M+Hf izračunato: 686.2973
(M+Hf izmereno, 686.2871
Primar 74.5-{5~h!ora-2-{[(3S)-3-{m0frG}in«4-ilm^ feni}}-N-{4*hidroksifenil}*1,2-dimetil-AHplridfcr-4-itH#-piroi«3*karboksamid hidrohlorfd
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( BSI+);
Bruto formula; C^H^CINsO^
[M+H]<*>izračunato : 676.2685
[M+H]<*>izmereno: 676.2684
f!rimer.l5> AH4^idroksifenif)-1-metii-rV-{l-m^ 4~ilmetil)-3,4-dibid roizohino li n*2| 1 fO-iQkarbonti}-1 .S-benzodioksoi-S-ilj^-itrifluorometil)-1 f/-piro!-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata {% teorijski; izmereni)
%C=60.12-.59.??%H~4 92:4.76; %N=10.?9:10.3S %CM.55:5.17
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ t+) :
Bruto formula; C5&Hs?F3NsOtt
[M+H]' izračunato. 743,2799
[M+H]' izmereno : 742.2802
Primer 76. 2~{difluorometii)-AH4-hidrQks^
{i{3S)-3^morform*4>*ilmet^^ 1 H-pirol-3-karboksamid
Primer 77. /<y»>(4*hfdr0k$iferiM^
{PS)-3^morfoiin-4»iimetil^ 1 tf-pirol-a-karooksamiđ
PlimeL-H* 2-(2,2>«iif}uor©etii}-Aff4*hiđro^
{t{3S)-3^morfoJir,-4«timetii^3^-đih^^ 1 W-pirol-3-karboksamtd
Primer 79,#-{4~hidroksifeni-rnetii-AHI -metti-1 H- pirazoM-H}-5-(6-{C{3S}4-(m0rfoiin-i.Hmetfi}-3.4-<JihtdroJ20hir.ot.n-2{1 HH!jkarbonii}-113-benz0di0kS0l-5-ii)-2-{2r2,2-trifluor0etif)-1 W-piroi*3-karb0ksamid
Primer 80. f^4-hždroksifenil)-2-(2-metok^ 0{3S)-3H(morf0Hn^-ilmetll)-3.4-dihidmjz0h«nolm 1 W-p}rol*3-karboksamid
Primer 81. NH4-bidrok&ifeni»)-1-meti^ ka rbonilp?, 3-ber.zodi0kso}-5«ii).AHi -metil-1 H«p)razol-4*ii5-2-[2-{rn orfolin-4-il)ettl]-1 W-pf roi-3~karbeksamid hidrohiorid
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1. korišćenjem u Koraku A jedinjenja iz izrade 22. Đobijeni proizvod se konačno solubiiizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću 0,1 M vodenog rastvora HCI. Posie koraka iiofHizacije, dobija se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( BSH- j:
Bruto formuia : C4!JH? N$ Oe
P+H]<+>izračunato ; 703.3239
*M+Hf izmereno: 703 3236
Primer 82. /V-(4-hfđroksžfeniiM-me^ karbomf}1,3-benz0idoksol-5^ karboksarniđ
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1, korišćenjem u Koraku A jedinjenja iz izrade 23,
Masona spektrometrija visoke rezolucije ( £$ l+) :
Bruto formula : C;i9 H45 N« Q6
(M+Hf izračunato: 689.3082
[M+H]<*>izmereno: 8BS.3085
Primer 83, N-f4-Mdix>ksifeni!^
{morfoiin-4-ilmetii}-3,4-dihidrotzohmofin-2(1W)-jQ {trifiuorometilH^-<p>irot'S-karboksamid
Primer 84. 2-(difiuQrometii)-AH44.iđroks^ il)«5-($H[R3S}4Hmorfoti«-4«i^ benzodtoksoi-5-it)-1 H-pirol-3-ka rboksamld
.PlMer 85. W-(4-hiđroksrfeniO-2~{metoksimetii^^ ii>5-(6{P$)-3-(m0rfQlm^^benzodiokeoi-5-*S)-1W-<p>troi~3-karboksamid
Etl.me.r.86, 2-{252-difiuoroetii}-NH4-bto 5-i^5-{6^r(3S}-3^m0rfaiin~^ berfiEodfoksoi~5-il}-1H-piroi-3-karboksamid
Primer87. ftM4-hfdrok&ifenfiH~met^
{marfoim-4-iimetii)-3f4-dih.dw^ trif1uoroetii}'1H-pirol-3-karbok*amid
Primer 88,.V-(4«hidroksifeni.-2-(2-metoksieti,)*l -metif-AHl - metiUI W-pirolo[2,3-<3jpiridin-5-i.)-S-{6-{l(3S)-3^morfQlin*4-itm^benzođioksot-5-i^piroi-3-karboksamid hiđrohlorid
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1, prtmenorn adekvatnih izrada. Dobijem proizvod se konačno soiubiiizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću 0,1 M vodenog rastvora HCi. Posle koraka liofilizacije, dobija se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%C*65.97:66.15; %H-5.?S:5.46: %N=10.26:10.24: %CI-=4.33:4.76
Masena spektrometirja visoke rezolucije(ESI/FtA/HR et MS/MS} ;
Bruto formula: C«;H4eN*Q?
[M+Hf izračunato; 783,3501
JM+Hj' izmereno: 783.3502
Primer 89. rV-(4-hiđr0k$ife^ 4*il)eti^$H[$>${3^3-meii^ 1tt-pirol-3-karboksamid
Primer 90. N-(4-hidr0ksifeni,}-l-metil-^ SI-metii}-$H6-{{{3R)-3-metH^ ,3-benzodioksol-S-li}-
1 W-pi roi-3-karboksam id
Pdmer... 91 < Af^4-hidroksifen1f)-Z-m«til-JV-(1 -metiM W-pirazoi-4-ii)-5-{6-{[(3S}-3-{morfotm-4-i,meiil}-3,4-dfbiđr0izoh^ karboksarniđ
Primer 92. 1-etli-fV^4-hiđroksifenH}>2«meti.«^
{morfoiin-4-i,metii}4,4*diM^ 3-karboksarniđ hidrohiorid
Postupa se prema postupku opisanom u Prime.ru 1, korišćenjem jedinjenja dobtjenih izradom 20 i 3' u Koraku A i jedinjenja dobijenog u izradi i" u Koraku C. Đobijeni proizvod se konačno sofubiiizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću 0,1 M vođenog rastvora HCi. Posie koraka jfofiiizacije, dobija se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski: izmereni}
%C=64.9965.61; %H=5.86:5.39; %N«11:37:11.43; %CN4.80:4.42
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ES1+) :
Bruto formuia: C^H^NsOs
[M+Hf izračunato: 703,3239
[M+Hf izmereno: 703.3236
Primer 93, #-(4-hidroksifenil)-1»{2-met0ks^ ft(3S)-3-f,morfoim^-iimetHH^ 1 ff-pirof-3-karboksamtd hidrohtorid
Mikroanaiiza elemenata :{%teorijski; izmereni)
%C*54.01:64.10: %H-5.90:5.63; %N=?0.92.10.88, %Ci-=4.81:4.?0.
Masena spektrometrija visoke rezolucije { E$ l+} :
Bruto formuia; C«i H«M» O?
[M+H]* izračunato: 733.3344
[M+H]" izmereno : 733 3345
Primar 94. 1-f2-fluQroetii)-/V44-m'drGk$r^ S-fmorB.ictin^-iJmetiO-S^-dlM^ piroJ-3-karboksamid hidrohiorid
Postupa se prema opisanom postupku u Koracima A~Đ Primera 1, korišćenjem jedinjenja dobijenih izradama 21 i 3 u Koraku A i jedinjenja dobijenog izradom 1" u Koraku G. Đobijeni proizvod se konačno soiubilizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću 0,1Uvodenog rastvora HCi. Posie koraka liofilizacije, dobija se očekivano jeđinjenje u Vidu čvrste supstance.
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni}
%C=63.44:63.25; %H*5.59;5.G9; %N*11.10:11.02; %CI=4.88:4.74
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*} .
Bruto formuia; C^H^FNaG«
[M+Hf izračunato: 721,3144
[M+H] ' izmereno; 721.3147
Primer 95. 1-{2t2-dif!uoroet»i)-W-(4-hidr©k^
{|;{35}-3Hmorfo.in-4»i!m0tii)-3,4^M 1W-piro$-3-karboksamid hlđrobloriđ
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 32 I jedinjenja iz Izrade 3<!>u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 1" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje je prevedeno u so i iiofiiizovano kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata: {% teorijski: izmereni}
%C=61.97:61.89; %H-S.33:5.04: %N*10.84:10,85; %Ci-=4.57:4.5S
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESl+ iHR, ESNLR) :
Bruto formuia : C/.o H4<>FsNf; CV
[M+Hf izračunato: 739.3050
[M+Hf izmereno; 739,3052
Primer 96. N-(4-hidrakstfenil)-2-m^ karbom1)«1,3-benzodiok$oi-5-ii^^ 3-karboksamid hidrohiorid
Korak_ A: N-( 4-[ tem- buti!{ đim^
izahmoiin- 2* karbQnii]- t, 3~ bm^
piroi- S- karboksamid
Jedinjene dobijeno u Koraku £ Primera 99 se rastvori u 6 mi tetrahiđrofurana. Dođa se natrijum jodiđ (100. mg, 0,67 mmoi) a zatim, morfolin (0,21 ml, 2,53 mmoi) u vidu kapi Reakciona smeša se greje u zapečaćenom balonu na 90<*>0 u toku 72 n. Nakon hlađenja, rastvor se upari do suvog i ostatak prečisti putem hromatografije na siiika geiu uz upotrebu dihiorometana i metanoia kao eiuenata. Dobija se očekivani proizvod u vidu pene.
RMN 1H {500 MHz, đmso-đ6) 6 ppm : 7.7-7.45 (4 si, 1 H), 7.2-6.9 (m. 4 H). 7.1-6.4 (m, 2 Hl 7.1- 6.9 (4 si,1H), 7-6.8 (4 m, 2 H),8.75/6.48(d+Si, 2 H), 6.1 (4 si. 2 H), 5.25-4.7 (4 si, 1 H), 5.2- 3.8 (m, 2 H), 4.9/4.65/3.8 (3 m, 1 H), 3.75 (4 s, 3 H). 3.5 {Si, 4 H), 3-2 {m, 10 H), 2.41/2.3 (2 si, 3 H), 1,02/0.95/0.78 (3 dl, 3 H). 0.88 (m, 9 H), 0.1 (m, S H)
IR (ATR) cm'1:1626 6 >C=0 amiđi
Korak B: A^-n/cfroks/^
karbQntt}~ 1t3»bmzodiQkmh5" ti}- N' tf
3- karboksamid hidrohiorid
Postupa se prema postupku opisanom u Koraku D Primera 1. Đobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu HCI u etru. Posie filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrii/voda, dobija se očekivano jeđinjenje.
Masena spektrometrija visoke rezoiucije
Bruto formula: C^H^O*
[M+HT izračunato . 703.3239
[M+Hf izmereno : 703.3238
Primer 97./V-(4-hid roksifenil}-2-metit-5-(6-{[(3H)-3-meti 1-3,4-dih iđrotzohinoiin-2{1 H\* ii\karbomfJ-I.S-benzodioksol-S-ilM^ hidrohiorid
Postupa se prema postupku opisanom u Primaru 98. zamenjivanjem jedinjenja iz \ zmd& 1" sa onim iz izrade 2".
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)
%068.81:68.12: %H=5,89:5.23; %N~7.62;7.54; %Ci-=4.82:4 66
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESf/FiA/HR i MS/MS) .'
Bruto formuia :C<žH4J N< O«
[M+Hf izračunato: 699.3177
[M+Hf izmereno. 699.3173
Primer 98. 1-[2-(dimetHammo)etM3-AH4-W dihjđroizohinolin-2(1HfilJkarb©m^ hidrohiorid
Postupa se prema postupku opisanom u Primaru 27, zamenjivanjem jedinjenja iz izrade 1" sa onim iz Izrade 2". Đobijeni proizvod se na kraju podvrgne koraku prevođenja u so u prisustvu hiorovodonlćnog etra IM u etru. Posle flltraclje i<l>iofilizacije u mešavini acetonitril/vođa, dobija se očekivano jeđinjenje.
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni)
%C*69,30:69.20; %H~5.98:5.48; %N~8.0S:S.Q8; %C§~=5.11:5.03
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESi/FlA/HR i JViS/MS) ;
Bruto formula: CteH^N-A
[M+Hf izračunato : 657.3071
[M+Hf izmereno : 857.3066
Primer 99.)V-(4-}iiđroksifeniiM-{2*({2-metoksretii} (metil)amlno]efB}-2~metU»$-{6{i{3R)~3-meiii*3,4-dihfdroizohtnolin-2{1 HHfJkarbonifH,3-benzodfokšo!-5*iJj-iV-(1-m0tiM «~plrazol-4-ii)-1 H-piroi-3*karboksamid hidrohiorid
Korak A : etii f-(2-bettZf/oks/etf^
kart>onil}* f. 3' benzodloksot*& ilfplr0t- 3- karbaksilai
Postupa se prema postupku opisanom u Koraku A Primera 1. zamenjivanjem jedinjenja iz izrade 1 sa onim iz Izrade 19.
RMN<*>H {500 MH2, đmso-d6) S ppm ; 7,35-6,35 (m, 9 H), 7-6,8 {nekoliko s, 2 H), 6.35-5,85 (nekoliko s, 1 H), 6,15 (nekoliko s, 2 H>, 5.15-3.5 (nekoliko m. 4 H), 4.9/4 7/3,95 (nekoliko m, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 4,2-3,95 (m, 2 H). 3.55 fm, 2 H), 3.1-2.35 (nekoliko m, 2 H), 2,5-2 2 (nekoliko s, 3 H), 1.25-1.1 (nekoliko m, 3 H), 1.05-0.7 (nekoliko đ, 3 H)
Korak B: i~ f2- h6nzifaksi& tit)- 2- m^
karboni!]' 1, 3' bQnzodhk$ ot-$* iiJpirol~ 3' karboksiin& kiselina
Postupa se prema postupku opisanom u Koraku 8 Primera 1,
IR (ATR) cm'1 : 3000-2500 v -GH, 1675-1625 v -C«0 karboksiina kiselina + amid
Korak C • f-fž-oenzi/oks/efi^^^
met} l* 3r4»dihidro- 1H~ izohino} in~ 2~ karboni^
ii) pirol- 3- karboksamid
Postupa se prema postupku opisanom u Koraku C Primera 1.
RMN 1H(500 MHz, dmso~d6) 5 ppm 7.7-7.5 (nekoliko s, 1 H), 7,35-6.5 (nekoliko m, 11 H), 7.1-6.9 (nekoliko s, 1 H), 6 95-65 (nekoliko s, 2 H), 6,8/6.5 (m, 2 H), 6.05 {nekoliko s, 2 H), 5.25-4.7 (nekoliko s, 1 H). 5.1-3,6 (nekoliko- m, 4 H),4.85/4.6/3,75(nekoliko m. 1 H), 4.3 (m, 2 H}, 3.7 (2xs, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.4 (nekoliko m, 2 H), 2.4-2.25 (nekoliko s, 3 H), 1-0.75 (nekofiko d. 3 H), 0.9 (nekoliko s, 9 H), 0.1 (nekoliko s, 6 H)
IR (ATR) cm ' : 1629 v >C=0 amiđi
Korak D : NJWterc- btđil{ dimettt) sim] oksff^
3,4-tf/&ro<r0-?W-tt^
3' karboksamid
U reaktoru za hidrogenaciju. rastvori se jeđinjenje iz prethodnog koraka u 30 mi metanoia. Rastvor se oslobodi gasa propuštanjem argona i doda se paiadijum na ugljenu 10%
{550 mg). Ova suspenzija se meša pod pritiskom vodonika od 1 bara u toku 15 sati, zatim se filtrira preko Whatman® -a, Katalizator se ispere sa metanoiom i fiitrat se upari pod vakuumom. Tako đobijeni ostatak se prečisti putem hromatografije na siiika gelu uz upotrebu đihlorometana i metanoia kao eluenata. Očekivani proizvod se dobija u formi uija.
RMN<1>H (500 MHz, piriđin-đ5} 6 ppm: 7.7-7.4 (4 s, 1 H), 7.3-6.9 <m. 4 H), 7.1-6.8 (4 s, 1 H), 7-67 (m, 2 H), 8.9-6.4 {m, 2 H). 6.8-6.4 (4 m. 2 H). 6.1 (m, 2 H), 5.2/5/4.7 (4 s, 1 H). 5.15-3.9 {8 d,
2 H), 4.9-4,8 (m. 1 H). 4.9/4.7/3 85 (3 m, 1 H), 3.9-3.7 (m, 2 H), 375 (2 s, 3 H), 3.5-3.2 (ffi, 2 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.4-2 3 {4 s, 3 H), 1.05/0 95/0.75 (4 đ, 3 H), 0.85 (si, 9 H), 0.15-0 {m, 6 H)
IR (ATR) cm'1:3346 v -OH primarni alkohol, 1621v -C=0 amidi
KorakE:^^f^fens-fc^
n?6M-a?$?3?-J-me?-3,4-d?Mf??M-?<??mo?-2-?a?on
it] atif metensuffomt
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (2.37g, 3,17 mmoi) se rastvori u 30 ml tetrahiđrofurana. Reakciona smeša se ohladi na 0'C i sukcesivno se doda trietilamin (1,8 mi. 13,9 mmoi) i, kap po kap, metansuifonii hlorid (0,40 mi, 5,17 mmoi). Reakciona smeša se meša u toku 2 sata na 04C. Reakciona smeša se zatim izruči u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i ekstrahuje se 3 puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere 3 puta sa fiziološkim rastvorom, osuši preko MgSG,,, filtrira i zatim upari do suvog. Ostatak posle uparavanja se bez prethodnog prečišćavanja koristi u sleđećem koraku.
RMN 'H (500 MHz, đmso-đ6) 5 ppm ; 7.7-7.45 (nekoliko s, 1 H), 7.25-6.4 (m, 8 H), 7.1-6.3 (nekoliko s, 1 H). 6.95-6.65 (nekoliko s, .2 H), 61 (nekoliko s, 2 H), 5,2-4.6 (nekoliko s, 1 H), 5.06-375 (nekoliko d, 2 H), 4.9/4.6/3.9/3.8 (nekoliko ffi, 1 H), 4.3-4.05 (m, 2 H), 4.2-3.95 (m, 2 H), 3,75/3.7 (2 s, 3 H). 3.05-2.5 (nekoliko m, 2 H), 3 (nekoliko s, 3 H), 2,45-2.3 (nekoliko s, 3 H), 1.05-0.75 (nekoliko d, 3 H), 0.9 (nekoliko s, 9 H), 0.1 (nekoliko s, 5 H)
IR (ATR) cm'1 : 1626 v -C~0, 1349 v -SO*. 1249 5-CHj. 11?2v-$Ga
Korak F: N-( 4-( terc~ buti}( đimetH} silii] ok^
metf/*5^$#3RH^^
mQtilt1H~ pirazofA«H} pirQf' 3- karhok$ amid
Jeđinjenje iz prethodnog koraka (1,33 mg, 1,61 mmoi) se rastvori u 6 ml tetrahiđrofurana. Dođa se natrijum jođiđ (100 mg, 0,67 mmoi), zatim, kap po kap, dimetilamin (0,172 g, 1,932 mmoi). Reakciona smeša se greje u zapečaćenom balonu na 80<a>C tokom 36 h. Posle hlađenja, upari se do suvog i prečisti putem hromatografije na siiika gelu korišćenjem đihlorometana i metanoia koji sadrži amonijak kao eiuenata. Očekivani proizvod se dobija u obliku pene.
RMN 1H(500 MHz, dmso-dS) 6 ppm 7.7-7,45 {4 si, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.1-6.9 (4 si. 1 H), 7-6.7 (4 m, 2 H), 7/6.45 (2 m, 2 H). 8.8/6.45 (2 m, 2 H). 6.1 (m, 2 H), 5.22/5.05/47 (4 si, 1 H).
5.2-3.8 (m, 2 H), 4,91/4.65/3,9 (3 m, 1 H), 375 (2 si, 3 H), 3 7 (m, 2 H), 3.2 (sf, 3 H), 3-2 (m. 2 H), 2 7-2 (ml, 8 H), 2.7-2 (m. 3 H), 2.45/2.35 (2 si 3 H), 1.05/0.95/0.8 (3 dl, 3 H), 0.9 (m, 9 H), 0.1 (rn. 6 H)
IR (ATR) cm' . 1628 (rame) 5 -OO amidi
Kprak G: N^ hitim^
3,4-d??ro-lf?.?o?,fn?m-2-??on?-Tf,3-6enžOcffo?so?5-?
3- karaoksamid hidrohiorid
Postupa se prema postupku opisanom u Koraku D Primera 1 Đobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu blorovođcnićnog etra IM u etru. Posie filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrii/vcda, dobija se očekivano jeđinjenje.
IR (ATR) cm'. 2000 do 3500 v -NH70H. 1615 v >0~ O amidi, 1237-1181 5 »C-O-C*. 745 v >CH-Ar
Masena spektrometrija visoke rezolucije (ESf+);
Bruto formuia: C4oH4*N«>Q&
[M+Hf izračunato. 705.3395
JM-t-Hj* izmereno: 705,3391
Primer 100. 5-(5-fluoro-4-metotes~2-{[(3S)-3-(moHoiw 2(1 ffyi'3karbonil}fe«il)-.V-^ karboksarniđ hidrohiorid
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1, primenom adekvatnih izrada. Đobijeni proizvod se konačno soiubiiizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću 0,1 M vodenog rastvora HCI. Posle koraka tiofilizacije. dobija se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
Mikroanaiiza efemenaia : (% teorijski: izmereni)
%C-64.23;64,31: %H=5.80:5.43; %N=11.52.11.46; %CI-=4 86:4.95
Masena spektrometrija visoke rezolucije(£Si+):
Bruto formuia; C:»H.1PN«Os
[M+H]* izračunato: 893.3195
[M+H]' izmereno : 693.3194
Pri^2(1?'?Rarbor!tQfen!??-(4?idroks?ni?-1,2?!metn.M-(1?mett:? ?t-?tir?xcri-?-il?-'! ?f-?Sir.al-3-karboksarntđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema .postupku\ z Primera1, korišćenjem kiseline iz izrade 27 i jedinjenja iz izrade 3' u -Koraku. A, kao i jedinjenja iz Izrade 1" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofiiizuje kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova,
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni
%064.23:63.12: %H=5.80:5 20; %N= 11.52:11 38. %C!-=4.88;5.03
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( EStHHR, ESMLR);
Bruto formula: CsbH^FN^Os
fM+Hj<*>izračunato: 893,3195
[M+H]' izmereno: 693 3195
Primer 102. tM5-h$or©~2-{£(3S}-3-[(4-metn^^ ij|karbon,l-NK44iidroksife^ karboksarniđ trfrtidrohioriđ
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( E$ ty :
Bruto formuia: C«H«CIN703
[M+Hf izračunato :742,3267
[M+H]* izmereno: 742.3288
Pdfn.er..1031- 5-(5-hioro-2{[{3S)-3-t(4-metiip)per^^ karbonil}fenf}H,Ž-dimetif-AH^^ karboksarniđ
Prime.Lj04. ft^-OHiđroksifenjiH^-dimet^
{£{3$)"3-(morfoim-4-Umeftif3,4-d^ 1 ff-pjrol-3-karboksamid
Primer 105- 5-{5~hior0-2-{£(3S)-3-(mor^ karbonil}feml)-f¥-(4-hidroke^^ 5-il}-1 H-pirol-3-karbokeamid
Pr|mer 1 5?5-h)orQ-2([(3S)-3(morfo}jn?-!)Met)t)3,4-d!hidm<xohMo!tn-2(?? feniij-1 f2»d3m©ifl-r¥«(1-meti!-W Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1, primenom adekvatnih izrada, uz to da se Korak D ne izvodi Očekivani proizvod se dobija u vidu slobodne baze,
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni}
%G=70.72:89.77; %H=-5.79:5.96; %N=11.78; 11.43
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*} :
Bruto formuia: G^H^ClNoO.?
(M»Hj* izračunato: 713 3001
[M+Hf izmereno: 713.2SS8
Primer 107, S-{5-hioro-2-{[{3SMmorfoim-44!m^e^^^^fenii3-AM4^u0rofenllM,2>4im^^ karboksarniđ
PjrjKMLlfiS. S-{S-hloro-2-{[(3S^3*{morfoitn^-ilmetil}-3,4-đihidroizohinonn-2t1W)-iy kattjOttit}f6nil-AM5<ijano-1-m ,2*đimetii~1W-piroi-3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupkuizPrimera 1, korišćenjem kiseline iz izrade i i pSj-S^-morfolinilmetiSl-l^^^-tetrahidroizohinolina {videti Izradu 3') u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 19" u Koraku C. Đobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu hioravođoničnog etra u etru. Posle fiitriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrllfvoda, dobija se očekivano jeđinjenje
Mikroanaiiza elemenata ;{%teorijski: izmereni)
%C=64.95:85.09; %H--5.45:5.20; %N=11,36:11.28; % Cl-~ 4.79:4.62
Masena spektrometrija visoke rezolucije {ESI/+} ;
Bruto formula: C^HmCINsO*
[M+Hf izračunato : 703.2794
[M+H]' izmereno: 703,2789
Pflmer 109. 5-{5-hloro-2-{ipS)-3-{m0rfoiin-4-i}m^ 2-{1/f)*il]karb©mi}feni'-#-(6-cij^^ karboksarniđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A: kao i jedinjenja iz Izrade 23" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofšiizuje kao Što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+- IFIAI HR, ESHFIA) :
Bruto formuia: CeHrCiN^Cu
{M+Hj* izračunato: 701.2638
[M*Hf izmereno :701.2639
£*!!Mtlifi< 5K5-hioro-2-{[{3S}-3-{morfotm-4^ karbon i l}fenil)-W-(4-cyanopiriđin -2-if)-AH4~h1d roksifenii)-1,2-dimetH-1W-pirot-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)
%065.13:65.72; %H*5.19:4.76; %N~11.39:12.04: %CI-*4.81:4.45
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh- fFlAlHR, ESf- i' FlA) :
Bruto formuia: C^HsrCiNsO*
[M+HJ<1>izračunato; 701.2638
[M+H Y izmereno : 701.2643
Prirner 1.11, 5-{5-hloro-2«{|pS)-3-(m0rfoH^karbonij}feni*)-A/-(4-cjjanopiirmjđin-2-il)-iV-{4-hiđroksifeni karboksarniđ
Er|merJI?« 5-{54"sloro~2Htf(3S}>4-{morfolm-4-H^karbonii}fenii)-Af-[2-(đim^^ N-piro?-?-karboksarniđ
Primer 113. 5-(6-htoro-24[(3S}~3Kmorfoiin-4-itmetft)3,4<lihjdrQizohinot}n-2(1H)-itJ karbonH}fenil)-N-{4-hidrok$ifeni!j-1 ,2-dimetif-Af-{1~metiM>M^ karboksarniđ
Primer 114. 5-{54ilQro-2HI{3S}-3-(mQrf0l}n^ karbonil}fenil)*A?*{4«h»đro^ karboksarniđ
Primer 115, 5<5-Mor0-2~{[<3S)-3-[(3a$)-b^ metii-S^ndihidroizohinolm^^ metil-1H-pirazoM-il)-1H-ptrol-3-karbokeam»d dihtdrohloršd
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem ktseiine iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 7' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 1" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofjišzuje kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni}
%061.01:60 17; %H=5.74:5.09; %N=12.15;12.02; %CI-=8.78:9.81
Masena spektrometrija visoke rezolucije { E$ l*- lFtAiHR, ESHFIA} :
Bruto formula; C^HmCINjO«
{M+Hf izračunato: 734,3216
[M+Hf izmereno: 734,3220
Primer 116.5^5~hloro-2*{C(3S)-3-[{9aR)>*heksahidropirazinop,1-cjt1,43oksaz1n-8{1 H}- ii~mettll~3,4-đthidroiz0^ met}}-1W-piwzoi-4-il}-lW-piml-3-karboksamid dibidrortiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem ktseiine iz Izrade 1 i jedinjenja iz izrade'9! u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 1" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so I liofiitzuje kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz nasiova.
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni)
%G=61.01:81.90; %H=5.?4;5.65; %N=12.15 1214; %Ci=13.15;1151
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESHFIAIHR i MSIMS} :
Bruto formula: C^H«CIN?04
(M+H)* izračunato: 734.3216
[M+Hj* izmereno : 734.321S
Primer 117. S»(5-hioro-2-<[{3S)-3-{f}uorometfl)-3,4-dih N*f,4-hid r©ksifer>it}-1,2-dimetil-nHI -meti M W*pirazol-4»il}-1 H-pirof-3-karboksam id Primer 118. S-(5-hlGro-2-{[(3S)-3-(difluoromeUI}-3t4-dihidro)20hino?in karboni'}fenii)-N-{4-h»đr0ks^ karboksarniđ
?J.ffi$Lii§> 5H!54rt0ro-2-{{{;3$)-3.(tirfluorom fenrt)-#H[4-hiđorksifenii)1,2^
Primer karboml}femi-N~{4-nidreiks^ karboksarniđ
Primer 121. 5-{5«hlor0-2-{[{3S)*3-(mGrfolin-44lm^ karboml>fer»iS)-rV-{1 -ettl-1 W-pirazoM-i!fW-<4-h)droksifenM}-1f2-dimetil-1H-piro*-karboksamiđ
Primer 122. 5-{5~hforo-2-{t(3S}~3-(m0rfoli^ karfconjl}fenil)-AH1-c»kfc>propiM^ ,2-đimetH-1H-pirol-3-karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 28" u Koraku C.
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni)
%C~68.12:87.94; %H*5.86:5.77; %N=11,92:11.65
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESfr/ HR. ESHLR) ;
Bruto formula: G^H^CiNfiO,«
[M+H]* izračunato; 705.2951
[M+H]<*>izmereno: 705.2952
Primer 123. 5-(5-hior0-2-{pS)-3Km0rfoim-44U^^ karboniJ}femf)-r¥-{4-nidorks*fe^^ 3-karboksamid
Pf'!'!?er?24< S?9-h?ro-2?n3S)-3-{mQrfet!in-4-<!mat!?'3,4-d<h!dro!20htno!in'2(1M}-?j kaf&?nU}?n)f)??1'<d?t)Ofometit)?W-p<razo!?-<!]-M-(4-h!dro?if6nM}-t2?)m6t{?1 f-t-? i s'eai-karboksarniđ
Primer 125. 5*{5-blore^2-{|{3S)-3^morfolifl^ karbonil}fenil)»nH4«hidrx>ksrfenii}-N-j;M^ 3-karboksamiđ
Primar 126. 5-{5-hloro-2H${3S)-3^morfoiin-4-^ karboni0fenil}-AM4-hidr©ksifeniiH^^ karboksarniđ
Nasiovijeno jeđinjenje se dobija prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 26" u Koraku C
Masena spektrometrija visoke rezolucija { ESiHHR, £Si~ iLR} :
Bruto formula: C^H^ClNsO«
[ M+ Hfizračunato: 721.2900
[M+Hf izmereno: 721.2902
Primer 127. 5-f,5-hioro»2HI{3S)-3-(mor^
karbonH}fenil)-AH4-hidr0fcsifenii)-1,^^^
pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje se dobija prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseiine iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 22" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja jedinjenja iz naslova.Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni}
%083.81 ;63.63; %H«5.75:5.74; %N~1G.89;1G.71; %CM=4.59:4.52
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESh- IHR, ESI- iLR) :
Bruto formula: C^H^CtNeOs
[M+H]' izračunato . 735.3056
[M+Hf izmereno: 735.3081
Primer 128. 5H5-hioro-2-{f{3S}-3-{morfo]žtr-4-i?m«W karb0nil}fenil)-Af-f1»(2-hidroksi-2-met^ đimstiMH-pirol-3-karboksamlđ
Mm'?.l?- 5?$.h<oro-2.?(3$).3*(FnoFfo?n<4.Hme<f!?3.4-dthMro!xoh!no!<n-2('!??!? karbonil}fenii)1,2-đime^^ pirol-3-karboksamtđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku opisanoj u Koraku B Primera 49, korišćenjem Primera 106 kao polaznog materijala, uz to da se proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski i izmereni)
%C=70.S3.70.51;%H=6.G6:S,81; %N=11,75:1171
Masena spektrometrija visoke rezolucija{t"SI+-/FiAJJ ;
Bruto formuia; C«H*aCIN«03
[M+H]+ izračunato . 715.3158
j;fvt+Hj+ izmereno : 715.3159
Primer 130. 5~{5*bloro-2«{[{3S}-34morfoim^ karbomf}fenst)-W-(4-f luorof enit)-1,2-đimetii-N-il -metii^^-đšbiđro-l M-pirolo^S-bJpfridin-S-i!)-1 H-pirol-3-ka rbo ksaroid
?.?''..13t (referentni primer) 5-{5-(hloro-2-{[(3$}4-(morfeiin-4-H^ dihidroi2ohino!in-2(1WH0karb<mH karboksarniđ
jPHmejr132, 5*(5-bloro-2-{E(3S)-3-{morfolin-4-ilmetii)»3,4-đihiđroizobinofin-2( 1 N} 4IJ karbonii}fenii)-AH2-hidrok^^
Primer 133. 5«C5-hior©-2-{[(3S)-3-(morfoim-4-Š!m^ karbonil}feniJ-N-(24iiđroksipmmiđin-5-if)-1 ^-dimetii-Af-tl-metit-l/f-piroiofZJ-bJpjridfn-S-i IH W*pi rol-S-karboksamiđ
Pri.m©r 114- 5*{5-nioro-2<[(35>3-(morfotm-4*ifm^ karb0ni1}fenži)-Ar-(2-hiđrok$ipirto^ Ojpiridtn-S-jij-lrV-piroi-S-karfooksamjđ
Primer 135. 5-{5«hiQro-2^l{3$)-3-{morfaHn^ karfoQmli}fentt}-N^2^ karboksarniđ
Primer 136. 5-i,5'-bl0ro-2*{t{3S)-3-{moritolfn^ karbonii}fenil)-N^2-h^ karboksarniđ
Primar 137. 5^5-hlorQ-2*{{{3S)-34morfo}in-4^ karbor)ii>fenii}-i(V-{2-bid roksifenii)-2-d i meUI-^l-^etiM/^-piroioia.S-bjpiridiO'S^iJ'l^-piroh 3'karboksamiđ
Primer 138. 5*{5-h foro-2-{J{3S)-3-(m orfoiin-4-ilmetii)-3?4-d ihidroefohinoiin-2(1 H)-tlJ karbom^fon'J}-W-(2-hidroks^ il}-lH-piroJo-3-karboksamid
Primar 139. 5K5~M0r©-2-{t<3S}-3-(m©rf©Hn^ karbanii}fenii}«AM4~hidroksif^^^ karboksarniđ
Priit?«r...1.4P' 5-{5-hloro-2-{[{3S)«3^m©rfofin-4Hlm^ karbonii>fervii)-N-{4-hidroksifenil)-1 -metil-N-'l -metii-1 W-pir©lo[2t3-b}piridm-5-«i)1 H-piroi-3« karboksarniđ
MffilLHI- 5-(5-hloro-2^[(3S)'3-{morfolin^-ilmetif)-3,4-dthiđroiroW karfe©rtii}fenii)-W~{4-hidroksif^ ii)-1H*piro^3-karboksamid
Mniir 14?-5-{5-bloro-2*{{(35)-3-(morfol in>4-iimeti})*3,4-dthid rokohinolirj-2{1 H) 4\]karfconil}fen i IM *etii»#^ karboksarniđ
P„l1ffl*LH3-5^5-hioro-2H$3$1^-{m©rfolfn*44to^ karboml}fenH}-1-etii»/H4-hidroks pirol*3-karboksamiđ
Primer 144. 5-{5-hi©ro-2-{[(3S}-3-{morfoim^ karPonii}fenilM-etil-rV^4-hidrQkst^ piridfn-5-jf)*iW-piro}-3-Karboksamid
Primer 14$. $^54iloro~2H£{3S}-3-{mor^ karbonil>feniiH-etH-A?-(4*hidrok»ifenii}-1^2-metoksietii-2-metii«Ai^ 1 H-pirol-3-karboksamid
Elmef.146. 5K5-nlQro-2^p$}-3»{morfolin-4^ karbor»ii}fen ii}*rV-(4-bidrokstfe«ii)>1 -f,2»metoksietii-2-m etil-AH 1 -metil-1 W-piraz0i[2t3-b3 piridin-5-ii)-1H-p}rol-3-karboksamid
?r|m«r 147- 5*{5«h!oro«2-{{{3$)-3'$moif0lin-4-iim^ karbonil}fenil}«tf-{4«hidroksifen1l}^
[2,3-b3pfirdfn-5-fi}-1W-piroi~3-karbdksamid
Primer 148. 5«{5-hloro-2H;[{3S)-3-(morf0lin^
karbonl!}fenil)-1 -{2-fiuoroeti l}-JV-(4-h idroksifen i i)-2-metil-ftf-{1 -metii-1 W-pirazoi-4-i IM H-pirol-3-karbeksamid
Primer 14?. 5-(6*hioro-2H3{3$)-3-{morf^ karbonil}fen il}-1 ~{2-f luoroetJI)-Af-{4-hid rokaifenil)-2-met,H-/H1 -metiM rY-p}ro!of2,3-63piridin-S-il)-1W-pirol-3-karboksamid
Pj^mer 150, 5^54)loro-2^{f(3S)«3-{morfoHtt^iimetH)^ karl30mi}fem-IH-^ piroloE2,3-bJpiridin-5-}f)"1H-pirol-3-karbokeamid
Primer 151. 5^5-hloro-2-{J(3S}~3-{morfolin-4-ilmet^^ kar»on<l}fenilMH2,2-difluooretif}-^ pirol-3-karboksamid
Primer 152. 5«{5-bioro-2*{|;{3S}*3-<morfolir}-4-ilmetii}-3,4-dihidroizobinolin-2{1 H)~ t\ j karbon ii}fenil)-l «{2,2-dif luoroetil}-f>f-{4--hidroksifenii)-2*metii-iSf-{1 -m «t8~l tf-pžrazolj? ,3-ftj piriđin-5-ii}*1 rV-piroi-S-karboksam id
Primer 153. 5-(5-hforo-2-{|pS)-3H(m karbor»»i}fentl)-1 0(roio£2,3-e3piriđin-5-U)-1hf*pirol-3'>karbok$amJd
Primer 1S4> 5-{5-hloro-2H;j(3S)-34morfolin-4-H^ karbonil}fenfi}«#-{4»hidr0ks^ 1W-piroi-3-karboksamid
Primer 155. 5-{5-hloro-2H$3S}-3-{morfoH karboni|}fenii)-AM4*hidr©^^ trtflooroeiilHH-pjroj-3-karboksamid
Primar 155. 5-{5-hl0ro-2HI{3$)~3-(morf0i*n-4-Hmet^ karbonil}fenH}-#-{4-hidroksifenii)-2-meti^ lf}-1-(2,2,2-trif}uoroet»i)-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 157. 5-(5-hioro-2^|pR)-3*metil-3t4*diW^^ biđroks jfentl)-2-metiW-{l -metll-1 H-pirazoi-4-i -[2-{morfolfn-4-if}etil3-1H-pirol-3-karboksamid
Primer 158. 5-{5-hloro~2-{£{3#)-3-metii^ h idroksifen H)-2-metil-N~(1 ^ piroi-3-karboksam id
Primer 159. 5-(5«hJoro-2-{R3f^-3-metH-3[4-dihfdroizobinolin-2{1H}-f!]karbonil>fe hjđroks«lenH}-2-m8t}i-W-{1-m etii]*1 tf-pirol-3-karboksamid
Primer 160. 5-{5-hforo*2*{C(3f?)-3--metil-3)^ hidroksifenii)~2-metfl-1-{2-{mcrf^^^
Prf.m.er.1.51- 5-{5-h»oro-2-{[{3fi^3-met«-3^
{djmetiiammo}etil]-AH4~hiđrok^ karboksarniđ
Primer 162. 5-(5-hioro-2-{[{3R).3-metii-3,4^ihidroizobinoiin-2(1H)- t\} ksrbonii}fenil}-1 -J2»
{đimetiiammo}etjl]-rV-(4-hid^
Mmer JM. 5.(5.h?fo-2.([<3R).3-?ett!-3,4?thtdfoixohinoi<n-2(-<?'!!?a<-boni!}fert<!)?.t2-(djmetiJammoJettlJ-^^ pirQ)-3-karboksamiđ
Primer 164. S-fS-hioro-S^SflH-metil-S^^
(đimetiiamino)etn3-#4*^idr^ f>}pjf1dir}-5-i!)-1Hpiro}-3-karboksamjd
primer 165. 5^4tf0ro-2Hft{3r?)«3-metit-3,4Hdi^ hidroksifenil}-1-{2-[{2-me^^ pirol-3-karbokaamid
Primat 166- 5-{5-hl0ro-2-{[{3W}»3-m©tii*3,4-dih3d^ hiđr0ksifenit)-H2*[(2-m©tok$fetiiKm©^ piridifl-5-iiHW-pirol-3-karboksamid
Primer 167- 5-{5-H»oro-2-{t(3/3-3-meti^ hiđrokSffemlj-1 -{2HK2~met0ksietiJKmetH)amino3eW pirofo[2t3-bJpjr5din-5-ii}>-1W-pir0i-3-karboksamid
M*Mr..1£?- 5-{5~hfor0-24[(3$}~S-{morf0li^ karbonil}fen il)-rV-{4«biđroksifen il}-1 -metii-/V-{1 -metii-1 W-pirazof-4-il}-2-(trifiuorometii)-1H-pi rol-S-karbc-ksam id
Primer 169. 5K5-blor0-2HR{3$)-3^mar^ karb0nif)fenii}-Ar-{4-hidroksifenii}-1 -metii-A/-{1 -metiM ry-piroioj;253-b3piridin*5-ii)2-(trifluorometi1}-1H-piroi-3-karboksamid
Primer 170. 5K5-hi0ro«2-Ct{3S)-3-(morfoiitt^*ito^ karbortJt}fsn»i}»Ar^ ii)2-<trifiuor0metil)-1H-piroi-3*karbok*amiđ
Primer 171. 5-(5-hioor-2-{£{3$)-3*(m0rf0Hn-4-tim^karfo0nil}fenii)-2^đifiuor^^ptroi-S-karboksamid
Primer172. 5-{5-hforo^2-{[(3S)-3-(morfQtt^ karbomi}fenil)-2<difiuow p!ridtn-5-H)-1W-'Pfrol-3«karboksam»d
Primer 173. 5-45-hloro-2-{{{3$)-3-{morfo^ karb0r»*i}fenil}»2-(đlfluQra J2,3-o]pfirdm-5-il)-1 H-ptrol-3-karboksamJd
Primer 174, 5»($-hJoro-2HI{3S)*3-{mo^^ karb0nil}feni1fAH4-htđrote^^ pirol-3-karboksamid
FJimerlTS, HS-btero^M&SSJ-S-tmd^ karbonil}feriiI)-Af-(4-hidroksJf ertlt)-2-(m etoksimetil}-1 -metH-rV~{1 -m etiM /y~piroloC2(3-b] piriđin-5-il}-1 W-pirol-3-karboksam id
PjMSTJII«M$-hloro-2^{{3$}-3-{m©r^^^^ kar»onH}fenil)-Af-{4~hta piroio^S-blpSridin-S-iO-l^-pirol-S-karboksamtd
Primer 177. 5-{S-bioro-2^!;{3$}-3^m0rfolin^ karbonH}fen i l)-W-(4-b idroksifeni)}-1 -metil-A/-{1 -rnetil-1W-pirazoI-4-}l)-2-t2!2t2-tirfluoroeiil}-1 W-pirot»3-karbok»am id
Prjffiei..iT?- 5-{5-hlore-2-{|(3S)-3Hmofrelin-4-iJmetif)-3,4HiihW kart»fi«}fem>/V^ trlf1uorometiO-1W»piroI»3-karboksamid
Primer.179. 5«{5rblQro-2-{[{3S)~3-{mQr^ 2{1W)-U] karbonii}fenii}-jW-{4-hidroks(fenil}-1 -met»J-N-{1-metil-2t3-dihidra-1^ if}2-{2,2,2-trif Ittorom etil>-1 W-pirol-3-karboksam id
Primer 180, S-(5~h1oro-2-${3S)~3-(morfolto kart>onii>fenii)-2-{2>2-drf!uoroetil)-Af-{4-htdroksjfen>})-1vmeti!^^ piroi-3'karbok$amid
Primer 181. 5-(5-hior0-2-{£{35)-3-(morf0$itt^ karfi0nil}femi).2>42,2^ pjridln-S'iJJ-IrV'piroi-S'karboksamid
Primer 182, 5-{5-hloro~2-{C{3S}~3*^ karb0ml}fenii}-2-<2,2-đi«uoro*tH^ pirol0[2,3-b|pfridtrt-5-i!)-1W-ptrol-3-karboksamtd
Primer 183. S^5-hior0-2-#(3S>3-(m0rfO$in-4-Hm^karb0nfl}feriiJ)*AH4-hidrok^ pirol-S-karboksamid
Primer 184. 5-(5-hl0r0-2-{[{3S?«3*(m0rfa*in^ karbon?l}feniJHM^bio>o^^^piridin-5-ii)-1W-piroi-3-karboksamid
Primer.185. 5-(5-hloro-2-{[(3S<*>}-3-{m0rf0im-44ime^^^^ karb0nii}fenil}-W*{4-htdro^ pir©l0[2?3-b3pfrid)n!-5-!!)-1H-pfr0i-3-karb0ksamid
£dmSL<_>JI!fi- 5-(5»hl0ro-2-{C(3fl)>>3-met^ hid roksif eriiiM -meti l-Af-(1 -meti M ry-pirazol-4-it)-2"|m 0rfoiin-4-Hmet}I)-1W-pir0i-3-karboksamid
Primer 187. S-{5-hloro-2^(3/^3-metfi-3,4-đihidrofe^^ h5droksiferoi)-1-metil-N«{1-^ 3-karboksamid
P rimer...188. 5-{5-hl0ro-2HO[{3f?)-3-meW htdr0k8jfem!}-1-metiS~/¥-(1~^ ilmetil)-1H-pir0i~3-karboksamtd
Primer 189. 5-{5-bl0ro-2H$3tf}~3-meti}-M-dihidra^ nidroksifentiM-metii^ karboksarniđ
M?'LJSS. 6?S?!oro??[??-3'met<!-3,4?fih<etr<tH:oh?o)!n-2(1?)-?]karbon:))f6nž!}-?-{4-niđroksifenilM-metii-AM1-metH.^ pirol-3-karboksarn id
?jMSL~i§l- 5-(5~hlorQ-2"$(3R)-3-met^ htdro?s!fenit}'1?Met<!'?-?-MetH?3-dih:dro*??p<roio?2.2-?3piridtR-5*U)'2?? elifl-1M-pirol-3-karboksamid
Primer 192, 5-{5^ior0-2HK{3$)-3-ftrtflu^^ fenti)-«-{4-ri idroksffemi)-1,2-dim etit-/V-{1 -metil-1 W-pir0io{2,3-jb3pfHdin-S-ii)-1H-pirol-3--karboksamid
Primer 193. 5-{54iloro~2-{t{3S)-3-(trifluorom^^^ feni!)-N-(4-h(dr0ksrfenžtH^ piroU3»karboksamid
Primer 194. 5-(5-hi0r0-2-{[{3$)-3-{difluorometil)-3,4-d^^ fen i l)-Af-{4-b idroksrfemi}-152-d imetii-AHI -metii-1 H-piroto[2,3-b3piridin-5"ii)-1 H-piroi-3-karboksamid
Primer 195. 5-$5-nJoro-2-{£{3S)-3-(dif1U0r0metn]-^ fenii}-AH4-hidr0k&ifeni^^^ pirol-3-karboksamid
Pf.!m?.f...1?J> 5*{5-hf0ro-2H[[{3S)-3«{flu0rom rV-(4-hidroksifenll)-1s2-đi^^ karboksarniđ
FjM?1.5-{5»hl0ro-2-{[f3$)-3-{Huorometil)-3,4-dihidroizohinol irt-2f, 1 H)4i]karbonii}fenii}-/¥-{4-bidroksif©nifM
Primer 198. 5-(5-hl0ro-2-{[(3S)-3-|pa5}-beksahidr0p^ HmetiiJ-S^-dihidroizohmoij^ metii'1 H-pir0io{2,3-b3piridJn-5-ii)-1 H-piroi-S-karboksamid
Primer 199. 5H§-hioro-2-{$3S)-3-£{9aS)-h^ Hmetifl-M-dinid^ ,2-d»metil-A?-{1-metH»2,3«dlhidro-1 tf-p$rQlop,3»b|ptridin«S-iiM H-piroi*3-karboksamid Primer 200. 5-{5-hloro-2-{I{3S)-3-[{9aR}-beksahidro^ ilmetill-S^-dihiđrofzobm^ ,2-dimetiHV*
(1metjM#-pif©lo[2,3-bjpiridl^
Primer 2Q1. 5-{5-hloro-2-{[{3S)-3-{{9aS)-h8ksahiđrap^ Hmetfil*3,4-dihidroiz©W^ metil-2,3-dlhidro-1tf-piroio[2,3-bJ^^
Primer 202. $-{2HI{3S}-3»$3mlnometii)*3,^^^ AH4-hidroksifenil)-1,2-dimetH-AH1-m©^^^^
P„rimer.?P& 5-{2-{[{3Sh3-{amfnometr!^ fcH4-h»droksifenli}-1 ,2-đimetilW-{1-metiMtf-pi^ karboksarniđ
Primer 204. 542-{[{3S}-3-(aminomettl}-3,4(d^ Ar-{4-hldrokslfer>H)-1,2-dlmetil-AM1-met*l-2,3~đihldro karboksarniđ
Primer,20S. 5-{5-hloor-<2-{ft3Sf3-{(3-ci^ karbonlf}fenil}-/V-{4-hidroksifeml)-1,2-dimetrl-AM1 -mett-1H-pirolo[2,3-b3piriđšn-S-H}-1W-pi roio-3-karboksam Iđ
Primer 206. 5-{S-nloro-2H!t{3S)~3~I(3M3ijanoa2etiđm^ karbom}}fenM}-/tf>(4-tojdrok5ifenH^ 5-if )~1 W-pirol-3-ka rboksamid
Primer 207. 5-{5-hf0rG-2-{C(3S)-3-{1-oksa-6-az3spirQ^ đihirfroszohinolm-2{1HH*J^ pirazol-4-iJ}-1W-p»r0l-3-karbofcsan?id
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 8' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 1" u Koraku C.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESMFIAIHR, ESNFIA} ;
Bruto formula; C^HjsCiNfiCv
[M+Hj'izračunato: 691,2794
fM+H)* izmereno: 691,2798
Primer 208. 5-(5-hlorQ-2-{[(3S}~3-{1-oksa-S-a2aspiro[3,33hept-€-flmetfl}-3,4-đihidrolzoh molin-2f<1 W)~illkarbami}fenii}-W-(4-hid roksifeniiM ,2-d im etil-NKI »metiMH~pirolot2,3-63pjrJClin-5-il}*1/-f-piroi'3-karboksamid
Primer 209, 5-(5-fiuoro-4-metoks$-2-<[(3S)^-{mo^ 2{1rV)-iljkartKmO}feni^^^ S-SIJ-i W-piroJ-3-karboksamtd hidrohiorid
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1. primenom odgovarajućih izrada. Đobijeni proizvod se na kraju soiubiiizuje u acetonitriiutprevede u so pomoću vodenog 0,1 M rastvora HCi. Nakon koraka liofilizacije, dobiju se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski: izmereni)
%C=66 27:66.84; %H~5 69:5.15; %N=10 78:10.71: %C!-~4 55:4.46
Masena spektrometrija visoke rezolucije (ESf+-/FiA) i
Bruto formula: C«H4;iFNoOs
[M+Hj*izračunato: 743.3352
[M+Hj<*>izmereno1743.3353
Primer 210,5-(5*fiuoro-4-metoksi-2-{{{3S)-3-(morfolin-4*ilmetil)-3,4-dibiđroizohfnoiin* ,2{1rV}-«Jkarb0nil}fen^ b3pirtđir»-5-il)-1W-piroJ-3-karboksamid hidrohiorid
Korak A:5-{^f7tfOra-4-OTetoks/^
ilJkarbonii} fenil}- N*{ 4* hiđroksifenilM
pirol- S- karboksamtd
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem jedinjenja iz izrade 14 i {SS^S^morfoHnifmetiiJ-I^.S'^tetrahjdorizohirioiina {videti izradu 3') u Koraku A;kao i jedinjenja iz izrade 11" u Koraku G.
karbantl} f6ni!}' 1, 2* đime
piroi- 3- karboksamld hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Koraku 8 Primera 48, polazeći od jedinjenja iz prethodnog koraka, uz to da se proizvod na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog IM hlorovođonika u .etru. Posie filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivani proizvod.
Mikroanaiiza elemenata;{%teorijski: izmereni}
%e~60,12:59.77; %H-4.92:4.76: %N~10.79:10.39; %CS-=4.55:5.17
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESUPIAIHR i MSIMS) :
Bruto formuia: C^H^N^O*
(TV!+H3+izračunato : 657.3071
[M+Hf izmereno : 657.3066
Primer 211, 5^4-ftuoro-5«metoksi-2H:I{3S}-3^ 2(1HHparbonil}feny}^ il}«1#-pirol-3-karboksamid
Primer 212. 5-{4-fluoro-5-metoksi-2H[£{35")-3~^ 2(1 W}-illkarbonil>f enil}-AM4-hidroksifeniJ)-1,2-dimeiH-AHI -metii-2,3»đihiđro-1^piroio[2,3-b|piriđin*5-ii}-1 H«pirol-3*karboksam id
Primer 213. Af-(1 -eiii-1 W-pSrazol-4-ii)-5-{5-f!uoro~2-{pS}~3-{morfoim-4-iime đih id roizohinoli rt-2( 1 W)-!t]karbonii}fen i l)-/V-(4-h idroks»fenilHj2«dSmetfi-1W-pirol-3* karboksarniđ
FjJfil»L™2i*« N^t^ikfopropiMft-pirasoi-^ii}^ đthiđraf2ohmoim«2(1#HI^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja iz l2rade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 28" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje je prevedeno u so i Itofilizovano kao sto je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski; izmereni)
%C=66.24:6S.S3; %H=5.84:5,39; %N=10.69:10,92 %CS~4,89:S.88
Primer 215, 5-(5-fluora~2-{pS)-3-{morfoli«-4-ilme^ karbomijfen i i)-Af«{4»b idroksifen H)*1,2-đi metM-fV-fl -(triff uorometil)-1 H-pirazol-4-itM H-pirol-3»karboksamiđ
Primer 216. N41-(difluoromstii)-1H-pira^^3,4?)h!dMMohinoMn-2(1M?i:?arbon:!)fen!!}?(4.h<dro?tfen<r?-!,2-dimetH??iro.!?.
karboksarniđ
M?''??, 5-(5-fluoro-2>{[i35}-3-{morfoii^^ karbon«}fenii)»Af-{4«bidrokslfenil)-N41,2-(đtmetoksietil}-1 H-pirazoM-iiH,2-d imetil-1H-piroi-3-karboksamid
Primer 218. 5-<5-fiuoor-2-{[(3S)-3Km0rfoIin-4-Hm©W karbonil>fenil)-Af-(4-hidroksifenii)-1,2-dimetil-W-j;i.(oksetan'34iHW-pirazol^4i3-.1W-pjroi-3'-karboksarniđ
Primer 219. 5-(541uorQ-2«{pS)«3^morfoiin-4^ karfeonii>fenif)-Af*(4-h!droksif«nir}-1,2-dimeti!«nf*£{1 *tetrabldrofumn-3-ii)-1rf-ptrazoi-4-!f3-1H-pirol-3-karboksamtđ
Prim.fr 220. 5-{5-f1uoro-<2-{£{3SH-{morfolm^-iim^ karbonfl}fenil)~W-{1M2*bidroksf*2^dimetti-1W-<p>iroi-3-karboksamfđ
PriBw.2?1.- 5H5-«uoro-2-{[(3S)^Kmorfoiin-4-ilme«l}-3s4-dihidroizohinoJ5n-2(1H)-iQ karbom*f}f©r»ii>1 s2-dimetii-AH1 -metii-1 W-piropj-6JpiridiR-5-fl)-Af4enii-lH-piroi-3-karboksamid
Primer 222. $^5-fluoro-2Htf(3S}-3-(mo^oi}n-4-iim karbom'i}fenilH,2*đimetH-tf-(1-me 3-karboksamid
P.rjm^r 223. 5-{5-fiuoro-2-{p5)-3-{m0rfoiirt-^^^^ karbonžl}feml)«W-{4-f}u©3*karboksamid
Primer 224, 5-{5-fluaro-2-{[{3S)-3-(morf kart>omi}etni!)-f^ pirici?r?-5_ H)-1W-pirol-3-karboksamid
Prjmer 22S. (referentni primer) 5^5-fluoro-2-{[{3S}4-(morfolin-4-ilmetil)-3!4-dihjdroizohinolin-2(1 r^'jQkarbor»il}fenit)-Af-(4*h karboksarniđ
Prjmer 226. 5-(5-fJuoro*;ME{3S}-3^morf^ karbQmf)fenii)-r¥-{24iiđro^^
£ri& M. MX- 5-{5-fluoro«2-{[(3S)«3*(morfoim^ karbonjl}fenil)-N-(2«hidroksipiirdfrt-54l^^il)~1 H-pirof-3-karboksam kf
Primer 228. 5-(5«fiuoro-2H$3$)-3«(m0rfolSn-4-iJmetil^ karbonil}fen i !)-/v-(2-hiđroks ipirtd i n-5-i ,2-dimet iJ-W-(lHmetit-2,3-đihidro-1W-pirazoto|;2(3-bjpiriđin-5*! i)«1 H-pirol-3-ka rbo ksamid
Primer. 229. 5-{5-fluor0-2^pS}-3-(m0rfoiin^ karbonitHenil)-jV-^ karboksarniđ
&P.m«JL^9*flf-(5Hcijano»lHnetiM/f«pirel^^^dih*droizohinoiin4J(1l^-iiJkarbom^^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 8 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 19" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofiiizuje. kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmereni}
%O66.43:67.09; %H=5.57:5.21; %N*11.62:11.48 %C!-=4.90:4.75
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formula: C^HsgFNeO*
(M+Hf izračunato: 687.3097
IM+HJ* izmereno: 687.3073
Primer 231. 5-{5-fluoro-2-{[(3$}-3-{morfotm^ karbom'i}f©nft}-AH4-hidro^^ karboksarniđ
Primer 232, 5H!54iuQro-2-£y3SH-{mo^ karbonil}ferMi)»#-(4-M^ karboksarniđ
Pjrjmjr 233,5H54!uoro-2HtH3$)-3-fmorfoii^ karbonfi}fenii}-W-{4^h!dro t!)-1 tt-p»ro{-3-ka rboksam id
Pj1m©r234, 5-{54!uoro-2^[(3$)*3-{marfofin^4 karbonil}femi)-AH4-M^ karboksarniđ
Prim«r.23S, 5^54luorO'2-{H3S)«3Hmorfo^ karbonn}fenil)-AH4^ 3»karboksamid
Primer 236, 5-{6-fluoro-2-{f(3S)-3-(morfafin-44lmeti$)-3,4-dihidroizohm karbGnif}fenii)-AH4>hidroksifeniiM-^ 1 H-piroS-3-karboksamid
Pr?.mM2.37.lH«if-5-{5>lfuora-2-£PS}-3-{morfoim^ karbonil}femiKrVH[4-hSđr0ks^ karboksarniđ
FJ3*MT_238- 1^til-S*(S-fluoro-2^{3S>*3-(morfolin^-i$metff)-3,4-dih»droizoh karbo«ii}feriii).W.(4-hidroksj!en it)-2-meti!-AM1 -metiM H-ptro!o[2t3-6|piriđ in-S-HH H-pirol-3-karboksamtđ
Pj3mer239. 1-etii«fH5-fiuoro-2»{pS)*3^mo karbonii}femi)-N~(4-hidroks^ i W-pi rol-3-karboksam tđ Primer 240. 5-(5«flM0ro-2-{£{3S)-3-{m ?arb<?R??)fenN}-??4-hMro?s?fen?!}-1-(2.?ato?ste???)-2-m?:???1-met)?tM-p?ro)??!}'?? pirof-S-karboksam id
Primer 241.5-{54ftuaro-2-{[{3S}-3-{morfo«n^ karbor»il}feoil)-nf.{4-hjdrokslfenif}-1 ^2-matoksietH)-2«metH»N-(1 -metiM H'piro5o[2,3-b} ptriđin-S-iO-l/f-pirol-S-karboksamld
Primer 242.5-{54$uoro-2«{ft3S)-3^morfoHn^4ta karbGnil}fenif)-^4-hidroks$feri^^ N-piralt?
[2,3-blpiridm-§-«3«1fi*<p>irol*3>karbokeamid
PrifMt2i3_» l-^-flueroetHH-fS-ffUoro^-ftP^ 2{1^-igkarbomDfenii)-AM4-h»dro^^^ karboksarniđ
Primar 244.1-(2*fluor©etii)-5^5*fluoro-2H{{3$)^ 2{1HHI]karbonii}fenii)^^^1 H' p irol-3-karboksam id
Primer 245.1-{2»ffu0ro©tH)"$*{5*f?uora-2-{P^^ 2f1WHIlkarbom!}fem^AT-^ piridif\-5*ilHH-piroi»3-karboksamid
Pri.mer.246.1-(2,2-dinu0foetii)-5-{$4fuo^ dihidroizohiri©$m*2{1r^-il3karboft^^4-U)-1W-pirol-3-karboksamid
P.r|m*rM7,1H2.2-điftuoroetil)-5-f^4iuoro*24I{3S) đihidrofcohm©Hn-2{1H}^ pirolofJZ^-bJpiridtn-S-i^-IH-psroi-S-karboksamid
Mrast248- 1«{2,:2-difluofoetji^5H^fluoro*2^
dthid roizohinoii rs-2(1 H)-»3karbonH}fen i i)-Af-(4-h iđroksifen i i)-2-meti l~ N~( 1 -m etil-2s3~dihidro-IH-pimlo^jS-bJpfridin-S-flJ-l/f-pfrol-S-karboksamid
Primer 249. 5-(5-fluorQ~2-{pSH-(morfGlm-4-Hm karbomQfenjl)-/V-(4-hidroksff^1 W-pirpiNt-karboksam id
Prjmer 2^^^ karboniQfen!t}-fV-{4-nid^ trifluoroetti}»1H-piroi-3-karboksamid
Primer 251.545«ftuorQ-2-{[(3S)-3-(morfoiirM-H^ karbonii}fenii).W^ 5-il) -1 -(2,2,2-trifi uoroetil )-1 #-piroi-3 -ka rbo ksamiđ
Pjrimer 252,5-(5-fiuoro*2-{[(3tf)-3-metti«3,4*d<h^ hiđroksrfenU)-2-metH»#-(1-metiM^ karboksarniđ
Primer 253. 5-{S-fluoro-2-{[(3fl}-3-metil-3y4-d^ hidroksifeml)^ plroi-3-karboksamid
Primer 2S4.5^5-fiuoro-2-{{(3/?)-3-metil-3(4«dih^ hidroksifenil)-2-metii-tf*(1-metH-^^if)eii'ij-1W-pjroi-3-karboksamid
Prim^^^^^ hidroksrfenšl)-2-metiM-[2-(m W-piro{-3"karboksamid Prlm.gr 256, 1~P-(dimetifamino}etHH-(5^^ il]karbonil}feoil)-N-(4-hidroksifenlt)-2-m6ttf-W-(1-mettt-1 H-pirazoi-4-il)-1W-pirof-3-karboksamid
E?M*r257,1-j2-(dimetiiam ino)etii] -5-(54Juaro-2-{[{3ft}-3-mef3$-3,4-d i hiđrolzoh i noim-2(1 H)-i!3karbon(i}fertil)-r^
Eđmer 258. <\ .j;2-(dimet!iam ino)et tiJ-S^S-fJuoro-a-CKSRJ-S-metil-S^-d i hidrolzoh i noiin -2(1 W}~
iijkarboriiljfen il)-W-(4-hidroksifer)jf}-2-metti-/V-( 1 -meti 1-1W-piroloS2,3-»3pmdin-5-iJ)-1 H~piroio-3-karboksamid
PlMer 259.1^£-(dimetiiamino)«tilJ^^
fllkarbanil}fenH}-AM4~hiđr^^jl}-1H-pfr©l-3-karboks3miđ
Primar 2Sp. 5-{5-fiuorQ-2H$3r?)~3-m^ hidr0ksifeniiM-{2-[(2»metoksietil}{^?_ pirol-3-karboksamid
P.r!rr>.er..?61. 5-(5-ftUQro-2<[{3R)-3-metii-3,4-điM hidraks}fenH)-1H2*[{2-^ H.?p?r?lc?(?,3»?r? ptridirt-5'il)-1H-piroi-3-karboksam)d
Primer 262. SH5~fluoro-2-{[(3R}-3Hm6t^ hidr0ksif&mlM-{24;(2-metoksi^^^ ptrolo[2t3-blpiridfr>-5.f!}-1W-piroi-3-karboksamid
Primer 263, 5-(5-fluoro-2H!I(3S}-3^morfoita^ karb0nii}fenii)-rV~{44iidrQksifeni^ piroi*3-karboksamiđ
PJŠMn264. S-(5-fluoro-2-{[{3S)-3-(morfoi»n-4-iimetii)'3,4-dihidrotzohsnolin*2{ 1 H)-iQ fcafbonii}efnif)-AM4-b&
{trif!uorometfi}-lrV-piroi-3-karboksamiđ
Pr|mer265. 5-(5-ffU0r0«2-{FJ3S)«3-{m0rfoitn^^^^ kaitKJnii}feni!}^4-hidroksifeni!)-1-metii-/V^ ii)-2-(trifluarometii}-1H-piro)'3-karboksamid
Prj.mer 266, 2-(điffuor0metil)-5~{5-lfuoro-2-^ dihiđr0izoftinolin~2{1WHiJ karboni!^ 4-ii}-1W-piroi-3-karboksamid
Primer .267.2n(dif!u©ormetHH-(5-fluoro-2^ d i hiđroizoh i nolšn-2{1 WHi] karbon i l)f en ii)-W*(4-hid r0ksifenii)-1-metii»/y*{1-metii«1H-pfroiot2,3-o3Pfridin-5-if)-1W-piroi-3>-karboksam(đ
PrimerZM-2^difJu0rometH)-S*{5^ d(htđroizohinolin*2{lrV)-ii3karbom 1W«pirofo{2(3-b3piridin-5-ilM
Primer 269. rM5^uoro-2H${3S)-3-{m0rfoHn^ karbomf}fenii)-fV44>hidrok^ pi rof-3-karboksa m i d
MffllfJIO. 5*(5-fiu0or-2-{{{3$M-(m0ff0)tn^ karb&nH}fenii)-/V«{4«hiđro^ 5-ii}-1 (hf-pjrol-S-karboksam iđ
PfMer.271. 5H[5-fiuoro-2-{[{3S}-3~(morfGti^ karborH»}fenil)*AM4-bidr0ksi^ pfrolo[2J3-b3P'ridm-5;-H)-1H-pirof"-3-karboksamld
?J!l9!*ri272.$-(5-fluoor-2^[(3$)-3-(morf0iin^ karbonil}fen«f)-ftf-(4-hidroksif enM}-1 -metii-/V-{1 -metil-1 H-piraž0l-4-i$)-2-{2,2,2-trlfiuoro$tit)-1W«pJrol-3-karb0ksamid
?IMM.. 27$ > 5-{5^uoro-2-{[f,35}-3-(m0^
karbonM}fenii>Af-{4~hidroks^^^ triflu0r00tll)-1W-pffO{-3-karboksamjd
Primer 274, 5K5-fluor0-<2Hft(3SHKmor^ karboni0fenH}-Af-(4»hidroksif enil)-1 -metfl-AMI -metii-2,3-đihidr0-1H-pir0S0[2,3-63piridin-S-ii)-2-{2,2)2-trifIu0r0eti{)-1 «-pir0i-3-karb0k$am id
Primer 275. 2-{2,2-difluor0«tši)-5-{5«ifu0r0-2-{[(3^ 2(1rt}-H3katrH>mf}fem^ karboksarniđ
.Pđmar276. 2-(2>2-drf}uoroetil)-5-{5--flu0ro-2-{t{3S)-{morfoifni-4-i?metii}-3,4» d i hidroizoh i noiin-2(1 MH IJ kate^ pir0lo[2!3-bJpirjdfn*5-iiHW-pir0i-3-karb0k$,amid
P?'6L277.?2,2?if!uofoett:?5-(S?Moro??3$H?orfoHn?)???? đihiđrafzohinotin-2{1r^-i^ 1W-pir©1oI2,3-4>3 piriđin-5-ii}-1W-<p>iroi-3-karboksamiđ
P.O.fMr. 5-(5-fluoro-2-<j;{3S)-3-{morfolin«4-i!metil)«3,4-đthidroizohirsol <n-2{iH)-M] karbonil}fen i l)-W-(4-hidro^ pirol-S-karboksamiđ
Pr?w.279.S.(5-?uoF0.2.{?3?)-3?MOffo!h'4.t??t}.3.4?<hMro!xo karbonil}feni}}*/V-(4-hidroks^^^ piridm-5-it)-1«-pifOl-3-karboksam»d
Primer 280. 5-(5-fluoro-2-{{{3S)-3-{morfolm karfcor»ii}fenii)-W-{4-b idroksife« i l}-2-{2-metok$ietii)1 -meti l-Af-f. 1 -metil-2,3-dihidro«1 tf-pt roio J2,3-blpiirdin«5-5}}«1W-p»roi-3-karboksamrd
Primer 28f. 5-(5~fiuor0-24({3R)-3-metil-3,4^^ bidroksifenif)-1-metiM^ karboksarniđ
PrimerJ82. 5-^ hiđreksifenilM*metii-AK1-m 3-karboksamid
Primer 283.S-fS-fluoro^p^S-mefii-S^-đibidro^^ hidroksifenn)-1-metii-AHl-metH-2,3-dM itmetii}-1 #f-pi rol-S-karboksamtd
Primer 284. $-{5-fluoro-2-{C{3f?)-3-metii-3,4-dihidroizohirioIir»-2{1/y)-ii]karbonS3} bidrok$ifeni$}-lHTietil-AM^^ karboksarniđ
Primer 285. 5«{5-fluor0«2-{{f3R)-3-metii*3(4«di^ hiđrQkstfenilM-metil-/v'-{1-m 3-karboksamiđ PF?eL28S/5.(5-f<uoro-2?((3??.fnetH?,4?th<dr? hidr©te$ifeni!)-1«metii-^ eti IJ-1H-prrol-3-karboksa rnsd
Primer 287, 5-(5-f1uoro-2-{IpS)«3-{tri^^ fenii)-rV-(4-hidOTkstfemlM,2^im^
Pjjmer 2J^ fenil)-/V-{4*Hjdroksifentf)^ karboksarniđ
Primer .289. S-fS^uoro^pSJ-S^trjfiuorom fentl3-rV~{44wdrok$Sf©n^ piroi-3«karboksam id
Primer 290. 5-{2-{[(3S}-3-(difluorometiO-3,4-dibidroi2obinoiin-2(1WHI3karbof>ii}-S-fiuorofeoil}-W«{4-hidroksifenii)«1,2-dimetii-W-<,1 -metii-1 rf-pirazoi-4-ii}*1 W*piro!-3-karboksarniđ
Primer 291. 5-{2H$3S}-3Kđ»fluorometii)-3r4-dihiđro^ flu^rof©mi)*#-(4*hidroksffeni{H^ 3-karboksamid
PrjmeT2^ f1uorGfenii}-/iM4-hidr©ksifemi)^^ i IM W-pi rolo-3-karboksam id
Primer 293. S42H$3S)-3-<difluor©metil}-3t4-đ»h^ hždroksifenilM ,2-dtmetil-A/-(1-meiiM W-pir3xol-4-ilM#-piroi-3-karbok«amid Prjmer.294^ fenii)-rV-(4-hidroksifenii)-1(2-dimet}l-fV-(1-metil-1 «-piroloC2,3-b3piridin-5-li)-1W-piroi-3-karboksamid
Prjmer 295, 545-fiuoro-2-{{{3S)-3-{flu©rom fenil)-W-<4-hidroksifeniiH ,2-dimetiNAMI -metil-2,3-dih«đro-<1H>ptroiot2(3-b3piJidir»->S--ilH«-piroJ-3-karboksamid PrimerJ29S« 5-{5-fiuore»2-{U3$}-3-^ fem1HV-{4~hidroksifem^ piro!-3-karboksamtd
Primer 297,5«{5-fiu©r0-2<|{3S)-3-[(9a$Hiek^
jlmetif]-3AdibiđroizoW^ meti 1-1 W'ptrol{2,3-ći3pi riđin-5-ilM tf~ptrol«3«karboksamid
P«mer 298- 5-{5-f1uoro-2-{[{3S)-3-[(9aS)-heksahidropirazmo[2,1-c3[1,4]oksaz»n«8(1rf)« Hmeti!3-3,4-dihidro!Zoh5no^^rnetil-2,3~dthidro~1H-pir0lo^
Pdmer ?99.5»(S-f1uoro-2-{C{3S)-3-{{9aS)-heksahJdropirazino[2,1 - c) [1 f4Joksazin-8{1 f/)*rtmet»0-3,4-dmid roi^ metil-1W-pirolo-4-ii)-1H-pfroi-3-karboksamld
Primer 300, 5-{5-fStJ0ro-2-{C{3S)-3'{{9af?)-heksabidropiraz)r{oC2,1 -cjfj ^Joksazm-SCItf)-iimetig-3,4-dihidr0šzohir»ciin^^^ metil-1W-<p>irol0[2,3-b]pirfdm-5-il)-1W-pjr0(-3-karboksamfd
Primer 301. 5-(5-fluor0-2H${3$)-3-£{9ar?}^ iimetil3-3,4«dihidroizohinoH^metii»2,3Hiihiđor-1#-pjroio[2^ M-piM!-3-?arboksam id Primer 302. 5-{2-{pS)-3-{ammomeiil}A4-dihtdro fiuorofenii)-/ftH4-hidroksifo^karboksarniđ
Primer 3Q3, 5-{2-{p$}-3^amin0metii)-3,4^ibidra^^ t1oorofenil)-rV-(4~htdrok$ ifemi)~1 ,2-diroetif-#-t1 -meti 1-1^^f^-pirol^.S-bJpiridin-S-ilJ-Irt-pirof-S-karboksamid
Primer 304. 5-{2~{[{3S)-3»(amtnometi^ fi<y>orofenil)-W44-hidroksifem^ i i)-1 H-pir0l-3-karboksamid Pnme?3?.5?2?(3S)-ž-?ž?ijanoaxetždin-??!}met?-ž,4-d!h)d?? karbartH}-54$udrQfenH}^^ karboksarniđ
Primer 306. 5-(2-{[(3S}-3-[(3-cij3noazetiđm-1 -ii)metil3-3,4-dihidro}2ohmofm-2(1 W)*'Q karboniO-S-fluorofenilJ-Af-^ il}«1 W-pirol-3-karboksamld
PrltrtetM?.- S^2-{t{3S}-3-i{3-ciianoa2etid!n-1-lf}m©tH3-3,4-djhi karbonil>-S-fiuorofenH}-AfH(4-hjd pindin-5-H)-1W-p{rol-3'karboksamid
P.rMetJOS. 5-{5-fluoro-2HI(3S)-3H!1-oksa-6-a2a6^^^ dihidrotZ0bmolsn-2(1W)^ pira2oi-4-ji)-1W-piroi-3^karboksamSd
?Ji?Sw309* S«(54lu©ro*2^{3S^3^1*ok*a^«azasptroJ3.3}h^ dih idro S2©hinol in-2( 1 ff>il3karb0nil}f©n iO-N^hfdroksjfeniO-l^-dimetil-nf-Cl-metil-IH-plroio[2t3'bJpiridirt-5-if)'1W-pirol-3-kaii>oksamtd
Fj!mer„310. #-(lHM:il-1W*pira20l-4-H^ 4-fl-m©tit)-3,4-d ihidroizoh ino!in-2{1H)-\IJka rbon£l}-1 (3-benzodioksoI-5-if)-1 ft-pirol-3-karboksamid
PrimerjM 1, N-(1 -ciklopropif-1 W-pSra2oM-ll)*^"H-bidroksjfer»iO''1>dimetH*6~(6-{p5)-3-{morfoiin-4-Hmetll)~3,4~dihldro^^ .S-benzodioksol-S^IMr^piroi-3- karboksamžđ
Prj.mer.312, Af-(4«htđroksifenHH>2H#meiiJ^ dthjdrQizohinolin-2{1WHIJkarbo 4- ilJ-1W-pirol-3-karboksarn}d
P.rjmer.31.3. /V-[f-{dffluorGmetif}-1^
(m0rfoHn-4-ilmetH)-3A^m5dr©te^ ,3-benz0d»ok$ol-5»IIH#«pSroi-3-karboksamld
Primer 314. AM4-hidroksifemi)-tfN[1-{2-m^
{morfolin-4-H m etH}4,4-đi W^ 3-karboksamid
Primer 315, N-(4-hjdrok6iferiilM ,2^imeti^ dihidr0izahlnolin-2f1irf^ ?'xpira?ol-4» H| -1H -pi ro$-3-karboksam id
Primer 316. AK4-hiđroksifenjlM,2<iimeW đihiđroizohinofin^^ pirazoi-4-iQ-1W-piroi-3-karboksamid
Primer 317. M«[1 -(2-bidroksi-2-met9propil}-1 H-pirazoi-4-ii^^4-hiđrGksifeniiM,2-dimetfl-5-{6-{P$)-3-{morfo!ftt-4-Hmet5-tl)-1 H ~ p\roi-3-karboksa mid
Primer 318.1,2^imetil-r¥-{1-metii-1H-piroto^ iimetil)«3,4«dlhidroi20nm0if^ karboksarniđ
Prjm^
(morf0im«4-iimetii)-3,4-diW^ 1W-pirol-3-karboksamiđ
P.r!m.er.32p. rV44-flurofenil)-1,2-đimeM^^
{morfoiin«4«i}metHH,4<M^^ 3-karboksamiđ
Pri^bl,piridin~S4l^5-{6-{n3S}-3^^ benzodioksof-5-ii)-lW-pir0i»3-karb0ksamiđ
Primer 322. (refer&ntrsi primer} N-(4*hidr0ksifenif)-N,1,2-trim ilmetil}«3A<iiH1đroizohinoim^^ karboksarniđ
Primer 323. N,(2-đihiđroksipirimiđin-5-H^
dih(đroizohinoiin-2(1f0-»0k*^
Primer 324. #,{2-d i hidroksipirim idin-S-ilj-l ,2-dimeti i-ft-(1 -meti 1-1 W-p»roi©[2,3-0jpirid irt-5-if}-5^6-{J(3$)-3«(morfo}m<4-jimetiJ)^ 5-B}-1 W-pirol-3-k3rboksam»d
grimer.325. #-{2-đ5hidroksipirimidin-54^^^ pžridin-5-HH*{6-{{(3S)-3-{mo benzodloksol*5-ji)-1H-pifof«3*karbok«amfd
Prjmer 326. W-(2-d!hidroksipir*midin-5-ii)-1,2-đjmetiJ~AH1-metiMH-pirazoW 3-tmorfolin~4-tfmetH}-3,4-dihiđ^^^ jS-benzodioksol-S-ilJ-IH-piroi-3-karboksamtd
Primer 327. #«(S><;jjano-1-metiM tf»pi^
(morfoHn-44imetH}-3,4~đihto^ 3-karboksamid
Primer 328. /V-(4-hIdroksifeni!)-2-metil-/V-(1 -metil-1 W-pirofC2,3-b3p)ridin-5-if)-5-(6-{[(3S)-3-{morfoiin^-5Jmetil}-3A4ihi^^ karboksarniđ
Prjmer 329. W-{4-hidroks {morfoijn-4-iimetii)-3,4-dito^ 3-karboksamid .P»?ner 330, /V-<4-hid roksifer»ii)-i -metii-/V-{1 -metil-1 W-pirol-4-ii)5-(6-{t(3S)-3-(morfoM n-4-ilmetit}-3,4«dihiđroizobinoiJn~20^ karboksarniđ
Prfmed^
{morfoiin-4-ilmeiit)~3,4-diW^ 3-karboksamid
Primer 332. N-(4-hiđroksifeni!)-2«m 5-(6^£{3$)-3n[m0r1©l in^^ S-li)-1H-piro3-3-karboksamid
Prjmer 333.1-etii-fVH!4-hiđr0ksife«ii)-2-m {][{3S}*3-{m0rf0fm-4-tlme^^ .S-berczodtoksol-S-il)-1 W-pi rol-S-karboksam id
Prjmer 334,1-etil-#-{4-hidroksif©nif)^ p!ridin-5-iJ)-5^6-{[(3S^3-(m0^ b»nzodioks0j-5-ii)-1W>pir0i-3-karboksamid
Primer 335. W-{4~hiđr0kstf©n)l}-1~(2-metoksietiO 5-il)-5«{6-{p5}-3-(m0rfoMn^ berizođioksoi-S-ilM #-pi rot-3-karbokeam id
Primer 336, /V-(4-{iidroksifeni!)-2-meti?-Af-{1 -metil-1 JW-pir0ioi2,33-dihidr0-1 ff>pirok>[2,3-bJ pirtdirt-5-ii}*{6-{{(3S}-3-f morfoiin ^-iimetitj-S^-dihid roizohinoli n-2{1 M}-H]karbonii}-1,3-benzod ioksol-5-i l}-1 H-piroi-3-karboksam id
Primer 337.1 -(2-f }yor0etii)-AM4*hid roksifenil}-2-m©til-rV-{1 -metil-1 tf«piroi0[2t3-»3pi riđin-5-il}-5<6-{t{3S)-3-(m0rl0im-4-iimetii^ benz0di0ksoi-5-if)'1W-pirol-3~karbok$amid
Primer 338. H2-fiuoroetil}-#-(4«hidro^ 6jpiridin>-5-il)-5-{6^(3S)-3Hfm0rf0fin-4-iimetii)-3,4 benzodioksol-S-ilj-IH-pirol-S-karboksamid
Primer 339.1 -(2,2-dif iuor0etii}-rV«{4-hid roksif enil}-2*metil-rV-(1 -metii-1 tf«p}r0lo[2,3»»3 piridin-5-ii)-5-(6-{pS}-3-^ benzodioksol-S-iIH H-pirol-3-karb0ksam id
Primer 340.1-{2,2-dif iuoroetil}-W«{4^^
[2>b3piridŽn-5-ii)-5-{6-{pS}-3-(mo 1 ,3~benxodioksof-5-ilM W-piroi-3-karbokeam id
ErMeiMt- rV-(4«hiđroksifen^^ iimetil)-3,4-đihidr0*2O 1 W-pirot-3-karboksa miđ
Primer 342. Af-{4-hidroksjfenii)-2-metil-W-(1 -metži-1 H-ptrazoio[3(3-bJpiridirt»S-H)-5-(6~Čf<3S)-3-(morfoitn-4-iimelsi}-3(4^
{2t2,2-trifluoroetil)-1H-piroi-3-karboksamid
Primer 343, W-{4-hidroksifenii}*2«metH-f\H^ ilM6H[[(3S}-3-{morfoiin-4-ito^S-iiH*{2.2,2-tr}fiuoroetii}-1H-piro|o-3-karboksamtd
PjMtt 344. AM4-htdroks5fenii)-2-meiil-5-{6-{l{3^ karbonil}-1,3-ber<2odiok$ol-5-i^^ etiq-1W-piroi~3-karboksamid
Primer 345. rV-(4-hiđroksifetti))-2-metii~5-^ karboniiM<3-benzodioksaW (morfoii n-4-i l)etii>1 ft*piroi«3*karboksam id
Primer..346. H2~(dimetilarnino)etill~^ đlbidroizohir>olir>'2{1 HHI3karbortii}-1,3-ben20dioksoi-5-il)-/V.(1-metH-1H-pirazoi~4-ii)*1W-pirol-3-karboksamid
Primer 347. H2-(dimetiiamino}eti!J^ dibid roi2ohir»oiir>*2( 1 W)-il3karbonit}-1,3-b©nzođioksoi-5~it)-N--i1 -metiM W-pi razoio|2,3-b3 piridirt-5-SI}-lW-piroi-3-karboksamid
Primer 348.1-I2~{dimetiiaminQ)etii|«/^ đihidrQizonmQi5n-2(1fO~iiIk^^
[2t3-blpiridin-5-ii)-1H-pirot-3~karboksamid
Primer 349. /V-{4~htdroksifeml}-H2~f(2-m^ metii-3,4-dibidroizobinolin-2(1H)- t l}karbontl}-1 y3-ben2odioksoi-5-fl}-/V-{1 -metii-1ff-piroio £2>3-b}plridir>-5-ii)-1W-piroi'3-karboksamid P?er350.M-(4.h)dro??ni!).1-(2.:(2?eto?5Ž8t<<)(?9t)!)am)noJeti!? met!.-3,4-dih»droizohi^ 1tf»pirolo[2,3-b3piriđin«5-ilM^
Primer 351. /V^4-hiđrQks»fenH)-1~metil^^ 5-{6-${35)-3-(roorfQHn-4^ ,3-ber«:odiok»ol-54l)'Af-{triffuorometiJ)»1H-pirol-3-karboksamid
Primer 352. 2-{drifuorom©tH)-/V-^ C2f3-eJpiridin-5-il)-5-(6«{P^ 1,3-benzodioksol-5-f I }-1 H-pi rol~3-karboksamtd
Primer 353* N-(4-bidroksifen! l}-2-(metoksSmetH}»1 -metji-fV-1 (1 -meti i-2f 3-dih idro-1 W-piroSo $,3-b|piridir^5-iJf5-{6-{pS)-3^1,3-b&n20đioksol-5-}l}-1 H-piroi-3~cfarboksamSđ
Primer 354^ rV-{4-hidroksifenilM-met^ Hmetil)-3,4-d ihidrolzoh i r*oiirt-2{1 KH'Jfcarbon H}*1 ,3-benzodioksof-5-H)-2-{2,2t2-trmuoroetH}-1 H-pi roi-3-karboksamid
Primer {morfolH!^-iimetH}-3,4-dihšđ^ trif iuoroetii)-1 H-pi rof-3-karboksam id
Pr[mer.356^N-(4~hidroksiferiii)-1 -metii-/¥-{l~m8tii-2,3-dfhidro-1H^
{6-{f(3S)-3-{morfoijn-4-iim 5-(!}2-(2<2,24riflluoroetfi}-1W-pirot-3-karboksamiđ
Primer-357, a-^-difluoroetilJ-ZV-^-hidroks^^ ja.S-fcJ-piriđin-S-H^-^-^p 1r3-bertz;odiokso{-5-iiHH-piref-3-karboksamŽd
Primer 358' fV-{4*hidroksifenii)-2-(2-metokeietii)-1 -metii-AHI "metii~2,3~dihiđro-1 W-pirolo f2>b]piird5d-5»iJ)-5K6*{{{3S)-3-{m^ 1 r3-benzodioksoi-5-ii}-iH-pi rof-3-karboksamid hidroblorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Koraku B Primera 49. korišćenjem. Primera 88 kao polaznog materijala, uz to đa se proizvod na kraju solubilizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću vođenog 0,1 M rastvora HCi. Posie koraka liofilizacije. dobija se očekivani proizvod u viđu čvrste supstance.
Mikroanaiiza eiememta; {% teorijski: izmereni}
%C=65 30:54.71; %H=6,01;S.74; %N=10.23; 10.03; %C!-=432:6.47
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESIf+):
Bruto formula; C^^sNsO?
[M+Hf izračunato. 785.3657
[M+H]' izmereno: 785,3658
Primer 359.Af-{4-h idroksifen i -meiii-5-(6-03Rf3-mettt-3,4.đ ihiđroizohfrtolin-2{1 rVj-iJJkarbon HM ,3-benzodioksol-S-iifftH 1 -metil-2)3-đjhiđ ro*1 tf-pirolo[2,3«b}p lridtn-5-il}*2-{morfolin-4-ilmetil}-1if-pirol-3-karboksamid
Primer 360. AH44iidrol<sifenilM-meti!^ karboniiMf3-benzođioksol-5-il)-AH1~met^
{morfotm-4-!l)etil3-1W~pirol-3-karboksamtd
Pnme^.36.1. W-{4-htdroksifenil)-1,2-đimetil-W-{1-metiI-1W-pi«
{infiu0rometil)-3,4-dihidroi2^ karboksarniđ
Primer 362. N-{4-hidroksjfeni!M,2«đto^
{t(3$)»3-{trifiuorometi!h3,4»đ{h!đro pirot-3-karboksamiđ
Pđrner_363, Ar-(4*hidroksifgn*IMr2^to^ il)-5-{6{[{3S)-3-{trifiu0rometi^ il)~1 W*piroi«3-karboksam id
Primer 364. 5-(6-{[{3S)-3-(đifluormetil}-3.4-dibidroizohinolin-2(1 W)-il|karbonil}*1,3* benzodloksof-S-ilj-rtf-H-hiđroksife^ karboksarniđ
Primer 365 $H|6«{pS)-3'{difiu0romet HHIjkarbonirM,3-benzodioksoi-S-HJ-M-H-hidroksif©^ piroi-3-karboksamiđ
P.rimerJSS- 5-{6H$3S3-3-(đjflu0rem©tii}-34-dto benzodioks0t-5-il)-JV-<4-hfdro^ piriti i rs-5-flM W-pi roi-S-karboksam id
P rimer 367,5-(6-{[{3S}-3-(f}uor0metii)-3,4-dthjdr0i2ohfnoiir>-2(i H}-iiJkart>onii}-1,3-benzođ iokso!-5-žl}-W-{4-hid roks^ karboksarniđ
PHmer 368. 5-(6H[C{3S)-3-{fluor0metij)-3^ benzodioksoJ-S-iifA^-Hidroksifert^ pirot-3-karboksamiđ
Mmtl56. 5*(6KPS)-3-{fiuorometii)*3,4~đi^^^ benzQdi0ksel-5-5i}-AK44»idro^ piridin-S-ilHH-piroi-S-karboksamid
jPJm»t.370, 5-{6-{P5}-3^(9a5)-heksah idropirazinot2,1 -c3C1,4j0kssazirj-${1 WHJmetiiJ-3,4-đth1dr0feohinolin-2(1tfHlJkar^^
{1 -met.it-1 H-pirazot-4~H}-1 W-piroi~3-karboksam id
Primer 371, 5-{6<[{3S}-3-[{&a$)-heksahidroptraz^ dihiđroizohinoiin^fi /f)-ifJkarbor!ii}-1 )3-berjzođioksoJ-5^l)-Af-<4-hidr0ksifefiliH.2-dimefil-JW-{1-metii»1H-pirot0[2,3-b]p}r>điti-5-ii)-1ff«pir0!-3-kafboksamid
Primer 372. 5-{6H£(3SH-Pa$>-heteahid^ đihidroizohin0lm-2(1^-iQka^
{1-metit-2f3-dihidro-1W-piml0[2J3-b3p(rtdm-5»if)-1H-pir0i-3-karboksami Primer.373. 5-{6{t(38)-3-PaR)-heksahidrop!razii^ đihidrQizohmolin-20^-HJkar^^
{1-metii-1H-pirazoi-4-tJ)-1H-ptroi4-karboksamiđ
Primer 374. 5-(6{£(3$)-3*t{9aft)-beksahtdro^ dih5<Jroi2ohjno!in-2(1W)->QkarbonH>-^
(1-meiii-1W-pir0iQ~[2,3-e3pi^
Primer .375. 5-{6-{[{3$)-3-[{9a*?)-heksa hidropirazino[2,1 «cj£1 ,43ok$azm<-8(1 H)- itmetiij-3,4-
dmidroizohinoim^lH}-^ f1*metiS-2f3-dibidro»1W-pfrol0£2,3^^
Primer.376, 5^6-{£{3S}»3-{aminometi})-3,4-dihi^ benzodiQks0l-5-it}-W-{4~hidr0ksffem^ karboksarniđ
Primer 377. 5-{6-{t{3S)-3-fam i nometll)-3,4-dihid roizoMrtoH r»-2{1 tfHljkarbonilM .3-benzodi0ksol-S-ii)-tf-(4-h^ pirol-3-karboksamid
Primer 378, 5-{6-{pS}-3-{amin0meiii)-3^ benzodioksoi-5-ii)-Af.(4-hiđroksifenii)-1 !2-đjmetil-N-{1-metii-2>3-dihidro-1W-piroio[2t3-f}J piridir)-5»il}-lW-plrol-3*karboksamid
Primer379.5-(6~{£(3£)-3-£{3-ciJanoazetidm-1 -ii)metil3-3,4-đibidroizoh5n0{m-2{1 H)- iflkarbonH}-1,3-benzođiak$ol-S-il}-^
1 r/-ptroi-3-karboksamtd
Primer 380, 5-(6-{pS)-3-P-djan0azetidirr-1^^ karboml}-1,3«benzodi0ks0f-5-ii)-/N^ piridin-5-ii)-1r/-pirol-3-karboksamid
Primer 381. 5^6-{£{3S)-3-£{3-cijanQazetidm-1-ii)m karbori}l>1 (3-ber»20dioks0f-5-ii}-W-{4-bidr0ksifer>i})-1,2-dim«tii-NH1-met*i-2,3-dihtdro-1W-pir0Jot2,3«£>Jplridin*5>ii)-1H-pir0i-3-karb0ksamid
Prim.er .382. W-{4-hidroksifemlH,2-dimetii^ azaspiroj;3.33bept-6H3metH}*3,4-điW^ 1 H-pi roi-3-karboksam id
Primer383, Af-{4~hjdroksjf«nit)-1,2-dimetil-W-f,1 -metil-1 «-piro$ot2,3-b3p)ridm-5-šl)^5-(8-{[(35*)-3-{1 <>k«a-8-az3sp|ro|;2.33hept-6-jlmetiO-354-dfh ,3-ben2odjoksoi-5*H)-1H-pirol-3»kart)oksaniid
Primer 384. 5-{$-fiuoro-2-{r{3S)-3(morfpH feniJfW4*-hidr0ksifenilM,2«dim HidrohioridMikroanaiiza elemenata;(%teorijski: izmereni)
%C=67.28:6?T3;%H=5.65.5.30; %N=10.08:9.41%C!-=5.09:5.79
Primer 385. 5-{5-fluoro-2-{I{3S}-3-{morfolin-4-ilmetfl)-3,4-dihidrotz karbon ll}f©nH)-Af«(4»M pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESi*) :
Bruto formuia. C??H?CS?O?
[M+H]' izračunato: 713.3253
{M+Hf izmoreno : 713.3272
Primer 386, 5~{5-hioro-2*{[<3S)*3-{morf0lin-4-i}m^ilJkarbonilKenilj-tf^S-cijano-l^-dim^ ,2-dimetiMW-piroi-3-karboksamtd hidrohiorid
Kprak. A : N"[ Hi* rc>butit{ dimetii) sfmiok$ lfennj
dihidro- 1H' izohinolin' 2~ karbonfl] fenit]- N'( 5^
karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje se dobija prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku G.
JR : v -CN«: 2210 cn<r>: v -OO-; 1631 cm'<1>
Korak B ; 5~( S~ hloro~ 2-$( 3S}- 3~( morfo! inA~ ilmetil)- 3A- diM
fenil}~ N-{$- cijano- 1, 2- dimetiMH~ piml^ ?H-;pir?ai-3-
karboksarniđ hidrohiorid
Jedinjenju iz Koraka A se ukloni zaštita prema postupku opisanom u Koraku 0 Primera 1. Tako đobijeni proizvod se na kraju podvrgne koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika u etru. Posle filtriranja i itofilizaćjje u mešavini aeetonitrii/voda, dobija se očekivano jeđinjenje.
RMN rH {500 MHz, dmso-d8) § ppm; i 1,2 (sl; 1H), 9.39 (sl,1H), 7.83 (đ. 1 H). 7.54 (d, 1 H), 7.33 {$, 1 H), 7.14(m,.2 H), 7 (m, 2 H). 6,8 (d. 2 H), 662 (đ. 2 H), 8,5? (si, 1 H), 5.20 (8, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3 92 (2m, 4 Hj, 3 75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2,97 (S, 3 H),2.69/2.52(đd+d, 2.H.), 2.06 (S, 3 Hj, 1.91 (S, 3 H)
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)
%G=65.34.85,50; %H=5.62:5.15: %N=11.15:10.84 %Ci--4,70:4,44
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formuia : CVH^G.INsO*
[M+Hf izračunato: 717,2852
[M+Hf izmereno; 717.2951
Primer 387. /V«{4-hiđroks}fenil)"1.,2-<iim^
{p5}-3-{mofroHn4-ilmetii}-3,4-dlhiđrojzohinoti 1 H~piroS~3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%C=66.62:06 36: %H-5.59:5.62; %N=10.84:10.72 %CI-«4.57:4,55
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) ;
Bruto formuia : C^HtjNeO«
(M+Hf izračunato: 739. 3239
[M+Hf izmereno : 739.3241
Primer 388. 5-(5«hioro-2-{[{3S}-3-{morfo!irt-4-)lmetii)-3,4-dihidroizoh karbor»ii}fen$t)-nf-(4-hidroksifenifH ^Hdimetil-^l-metii^.S-dihtdro-IH-piroio^jS-dJpiridin-5-ii)-1H-piroi-3-karboksamid dihidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje se dobija prema postupku opisanom u Koraku B Primera 49, korišćenjem Primera 71 kao polaznog materijala,uzto đa se proizvod na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu 1M etarskog hiorovodonika u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrii/voda, dobija se očekivano jeđinjenje.
Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski • izmereni)
%C-62.73:62 96; %H=5.84:4.95; %N*1045:10,32; %Ci=13.23:12.91
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) :
Bruto formuia: C^H^CiNsO,«
JM+H}- izračunata: 731.310?
[M+Hf izmereno : 731.3111
EtiM*r.l8?> 5-(5-hior©«24n3$f4-{morfolin4-iim^ karbonii}femi}~#-{4^ pfroi-3-karboksamtd hidrohiorid
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1, primenom adekvatnih izrada. Đobijeni proizvod se na kraju soiubilizuje u acetonitriiu i prevede u souzpomoč 0.1M vodenog rastvora HCi. Nakon koraka iiofjfeacije. dobija se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%C~65.88:66.28; %H=5,53:5.15; %N«10,98:10.95;%Ci-~4.63:4.47
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESI/FiA/HR i MS/MS);
Sruto formuia: C^rUiCiNsC^
fjM+Hf izračunato: 729.2S51
P+H3 ' izmereno: 729,2954
?.?fm*t3.9Q- 5-(5-hioro-2-{[(3S)-3^morfoitn-4-iimetit}-3,4HJihfdroizoh karboriJlJfeni i}-1,2-dimet5l-N-{1 -metiM H-pi roioI2,3»b3pindin-5-li}-rV-ferii}-1H-piroi-3-karboksamiđ
Postupa se prema opštem postupku iz Primera 1, primenom adekvatnih izrada, uz to da se Korak D ne izvodi. Očekivani proizvod se dobija u vidu siobođne baze.
Mikroanaiiza eiemenaia: {% teorijski: izmereni)
% t>70.72:69.77;%H=5,79:5.96; %N*11.78:11.43
Masena spektrometrija visoke rezolucije { £$!■*•) :
Bruto formuia: C«H41CiN50j
[ M+ H]* izračunato 713.3001
P+H]* izmereno : 713 2998
Primer 391. 5-{5-hiorQ-2-{p5)-3-{marfQlm^-H^ karbontl}-N-{4-hid roksifen^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata {% teorijski: izmereni)
%C=65.88:65.SS; %H=5.334.87; %N~10,98:10.86; .%Cl-*4.63:.4,51
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESl+ JFlA);
Bruto formuia: C^H^iCINsO^
{M+Hf izračunato: 729.2951
[M+H]* izmereno: 729.2953
Primer 392. 5-(5«hiora-2^n3ff>3-t3-.(m0r^ kartKmil}f©nii)-Af-{4-hiđro^ hidrohioridMikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni}
%C=68.18:68.33; %H=6.0G:5.49; %N--10.7S.10,71; %Ci--4.55.4.48 ; %CS = 9>58 .9.78
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ES\+- i¥iA}:
Bruto formula'C«H43CiN40*
(M+Hf izračunato; 703.3048
[M+Hf izmereno: 703.3042
Primer 393 5-(5.htoro-2-{[{3f?)-3-[3-(m0rf0^ kar»onii>feni}}-#K44iidroksi^ pirot-3-karboksamid hidrohiorid
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESI+-/FIAJ ;
Bruto formula: C^^gCINsCv
[M+Hf izračunato :757.3264
[M+Hf izmereno: 757.3263
Primer 394- 5>{5-hior0-2«{K3/$-3-{3-{mo^ kartKmii}femiW^ $~ii}-1 W-piro3-3-karboksamid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Koraku B Primera 49, korišćenjem Primera 393kao polazne supstance, uz to da se proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so.
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmereni)
%C=69.60:69.56; %H=8.21:6.24; %N-11.07:11,08
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESI+-/FIAJ
Bruto formuia. C^RtrClNeO*
[M+H)' izračunato; 759.3420
[M+H]' izmereno: 759,3422
P.r>.ni®Jr;395- 5-(5-htoro>2-{t(3S)-3"(morfolin-44lm^ karboriil}fenii)-AK^ karboksarniđ hidrohiorid
Postupa se prema opštem postupku Š2Primera 1 primenom adekvatnih Izrada. Dobijem proizvod se na kraju solubiiizuje u acetonitriiu i prevede u so pomoću 0.1M vodenog rastvora HCi. Nakon koraka liofilizacije. dobija se očekivano jeđinjenje u vidu čvrste supstance
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESi/FlA/HR i MS/MS) ;
Bruto formula; C^RsoClNsOs
[M+Hf izračunato; 730,2791
[M+Hf izmereno: 730.2730
PrMt.r...39S< r¥-(3-flyoro-4«hiđroksifemi)-1,2'dfmeti^^^
(morfoiin^-ilmetil)-3,4-dihSdroixoM^ 3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseiine iz izrade 11 i {3S)-3-(4-morfoilni'imetil)-1:2l3,4-tetrahfdroizoblnoSlna (videti izradu 3') u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 20" u Koraku C, Đobijeni proizvod se na kraju podvrgne koraku prevođenja u so u prisustvu 1M hiorovođoničnog etra u etru, Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrii/voda. dobija se očekivano jeđinjenje
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%C=65.79;65 43; %H=5.39:5,19; %N=11.31:11 21 ; %CI-=4 77'4.34
Masena spektrometrija visoke rezolucije /ESI/FIA/HR iMS/MS) .*
Bruto formula : CasH^FNgOg
[M+Hf izračunato: 707.2988
[M+Hf izmereno : 707 2988
Primer 397, M5-hioro-2H[I(3S}-3-(m0rfolm-4-^ karbonil)fen i !}*W-(4-h idroksifen i l)-/V-(2-m©toksipirlmid I n-5-il)-1,2-đimetiM W-p»rot-3« karboksamiđ
Masena spektrometrija visoke rezolucije(ESi+jl :
Bruto formula: C^HasCINeOs
(M+Hf izračunato: 707 2743
[M+H]<*>izmereno: 707.2746
Prjtrn«r_398, 545-hloro-2-{K3S}*3-(morfoJin-4»StmetH)-314-c!ihidro« karbonif}fenH)-Af-(3-cijanofenil)-/V-(4-hid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata ; (%teorijski: izmereni)
%C=66.85;66.75; %H=5.34:5.42; %N=9.S1 ;9.73; %CI~9.62:9.67 ; %GI-=4,814,71
Masena spektrometrija visoke rezolucije 0SI+- IFIAIHR, ESI- IFIA) :
Bruto formula: CVH^CINsO*
[M+H]<*>izračunato: 700.2685
[M+H]<*>izmereno : 700.2588
Primer 399. 5-(5-h{oro~2-{[{3$}~3-(morfolm-4-ilm^ karbonil}fenil)-AM3-fiuoro-4-h idroksifen il)-1,2-dimett)-W-{1 -metif-1 H-pi razoi-4-i IM H-pirol-3-karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i (3S5-3-(4-morfoiint|metil)-1>.2,34-fetrahiđro!2oriino!ina (videti Izradu 3<:>) u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 20" u Koraku C. Dobijen! proizvod se na kraju podvrgne koraku prevođenja u so u prisustvu 1M hiorovođoničnog etra u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrii/voda, dobija se očekivano jeđinjenje.
Mikroanaiiza elemenata: {% teorijski; izmereni)
%f>62.21:81.32: %H*5.36:5.18; %N=11.46:11.14; %Cl* 9.66:10.16; %CI™4,83:5.23
Masona spektrometrija visoke rezolucije { ESfr- lFlAlHR, ESNFIA) :
Bruto formuia : CsgHosCIFNsO.*
[M+Hf izračunato: 697 2700
[M+Hf izmereno: 697.2704
Primer 400. metil 2-j$5-(5-hioro-2-{H3S)-3-(morfolta^i ijkarboniFjfen i l)-1,2-đ i m etiM H-pi rol-3-i!3karbon$i}(4-hiđroksifenii}amino3piridin-4-karboksilat hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je sekundarni proizvod koji se formira u toku sinteze Primera 110 (u posleđnjem koraku pre etape prevođenja u so}, hidrolizom hitnine funkcionalne grupe u mefilni estar, Jeđinjenje se odvaja od onog Primera 110 putem hromatografije na siiika gelu u mešavini metanoia i đihlorometana.
Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski: izmereni)
%C=63.90:64.43; %H*5,38:5.01; %N*9.G9:9.34; %CM=4.60:4.4S
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI+ tHR i ESI4LR) ;
Bruto formula. C^f-UoCINjA,
[M+Hf izračunato : 734.2740
[M+Hf izmereno; 734.2743
Primer 401. 5H5«hioro-2-{pS)-3-(morf0lin*4-«^ karbomf}fenil)-W-(3-c^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata :(%teorijski izmereni)
%C=65.25 64,23: %H=5.07:4.?1; %N=9.28:9.36; %Ci= 9.40:9.59; %CI~=4.70.4.S0
Masena spektrometrija visoke rezolucije { E$ h- IIFIAI HR: ESNFiA) :
Bruto formuia: C^HjrCFNsO*
[M+Hf izračunato; 718.2591
[M+Hf izmereno: 718.2593
Primer 402. 5-(54$uoro-2^{3Sf3~{marfQ!w-4-ito^
karbon il}feml)~Af-(4~hidro
pirazol-4-ii}-1 H- pi roi-3-karboksamiđh idron lorid
Mikroanaiiza elemenata; {% teorijski izmereni)
%O6.5.20:65.92; %H=5.87;5 78; %N*11.13:10.36 %CI-~4.69 .4.79)
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*) ;
Bruto formula: Cat^aFNrA;
(M+Hf izračunato: 719.3359
[M+Hf izmereno: 719.3362
i
Primer 403, 5-(541uorQ-2^jpS5*3-(marfoHn-4-lime^^ karbanlJ}fenii}-W-(4-hidroksifenHH pirazol-4-il}-lH-p*rol-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski .< izmereni)
%C=65,20:66.04; %H=5.87;5.87; %N=H. 13; 10.62 ; %CI-«4.69:4.76,
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESII+) :
Bruto formula: CiHc.FN<g>Os
[M+Hf i2računalo: 719.3359
[M+Hf izmereno: 719.3350
Jedinjenja iz Primera 402 i 403 su đobijena prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja iz izrade 3<:>u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 22" u Koraku C. Đobijeni dijastereoizomeri se razdvoje asimetričnom hromatografijom i zatim se prevedu u so i liofilizuju kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja
fHb^ UM- 5-{!Mrloro*2-{[{3SMm©rf©iin^ fenil}-NK2-ctjanopirimidin~4-H^ hidrohiorid
P.r:imer.4P5. 5-<5-hioro-2-{[{3S}-3-(morfolin-4-iimetii}-3f4<lihjdrorzobinoiin-2{1W}-il| karbontf}fenft)«1,2~dimetil^ 1 H-piml-34tarbaksamid d I hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1 korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C, uz to da se Korak D ne izvodi, Dobijeno jeđinjenje se prevede u soIliofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ JFIAIHR, ESHFIA) ;
Bruto formula: C.<eHj9C!Ng03
[M+Hf izračunato. 715.2908
[M+Hf izmereno : 715.2909
Primer. 40$. Ar-(5«cijano-1,2-d im etil-1 H-pi rol-3-il}-N-{4-htđrokaifent!}>1,2-đimetii-5-{2-{[{3S}-3^morfoiin-44Smetii}-3,4-đihiđroi2ohinoiin-2(1W)'-il3 -karbonii}fenilMH-pirol-3«karboksamtd hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 25 i jedinjenja iz izrade 3' u Kor3ku A, kao i jedinjenja iz izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; {% teorijski: izmereni}
%e=6S.46:68.27; %H=6.C3:5,12; %N=11.68:11,75; %C!--4.93:4,73
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MS1MS, ESNFIA) :
Bruto formula: C^N^NiA
IM+ tifizračunato: 683.3340
[M+Hj<*>Izmereno: 883,3334
Primer 407. W«f,34luoro«4*hidroksifenil}»5-{5»m^ đfhidroizohinoiin-2(1rf}-Hjkar^^3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 12 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 20" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u soIliofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski: izmereni)
%064.23:83.94; %H=5.8G:5.00; %N=11.52:11.56; %C)-=486:4.99
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh- lFlAlHR i MSiMS, ESNFIA) ;
Bruto formuia: CasKUiFNgOs.
{M+Hf izračunato: 693.3195
{M+Hj' izmereno; 693.3191
Efimet: 408.Af-{5~eijano-1,2-d im etsl-1 H- pi r0i-3-rl}~ftM4*h jđroksifenil}-545-m(mGrf0lin«4-timetiiH,4^ih^ karboksarniđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno<p>rema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 12 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata ; {% teorijski: izmereni)
%C=67.32:67.30; %H=6.05:5.2S, %N=11.22:11.15; %CN4,73:4.59
Masena spektrometrija visoke rezolucija ( ESI+- IFIAIHR iESi- lFlA) :
Bruto formuia: C«H«NsOs
fM+Hfizračunato:713.3448
[M+H]4 izmereno : 713.3443
P.ti?BM..ift9- N«{44Tiđroksifeniif1^^
{f(3S}-3-(marfoH^ karboksam iđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 25 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz izrade 11" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; {% teorijski: izmereni)
%C-68.98:88.95; %H=5.93:4.76; %N=11.49:11 43
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS) :
Bruto formuia: C^H^NsO,;
[M+Hf Izračunato; 895.3340
[M+Hf izmereno. 695.3341
Primar 410. Af-(4-hidroksifeni l)-1,2-dirnetil-ftM1 -mett$-2,3-dihiđro-1 W-»iroSo[2,3-b]piriđir»-5-il)-5-(2-{[(3S)-3-{mQrf0iin4^ 1 f/-piroi-3-karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku opisanoj u Koraku B Primera 46, korišćenjem Primera 409 kao polaznog materijala. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR l ESNFIA) :
Bruto formuia: C^^NgO,.
[M+Hf izračunato; 897.3407
[M+Hf izmereno : 697.3497
5-(54iJ0ro-2-{[(3fl)-3-raetif^ /^{4~m'droksifenii)-2-meW karboksarniđ hidro klorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 98;korišćenjem kiseline iz izrade 30, jedinjenja izizrade1', kao. i jedinjenja iz Izrade 1". Dobijeno jeđinjenje. se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS) :
Bruto formula:■CsaH^CINsO*
[M+HI* izračunato : 693 2951
[M+H]* izmereno : 693 2947
Primer 412.5»{5-hior0-2~{pff)-3>£3-fororf©im^ karbontl}fen!l}-W-{S-cijano-1,2-đtmetiM H-piroi-3«H)-W44-htdroksifeni!)-1f2«dimetil-1 H-pirof-3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz izrade 6' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski; izmereni)
%C=65.06:65.61:%H=5.93.5.22;%N« 10.75:10.69; %Ck-=4.53;4.6S
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIA IHR i MSIMS, ESI- IFIA) :
Bruto formula; C^H^CIN^
[M+H]<*>izračunato; 745.3264
[M+Hf izmereno: 745,3260
Primer 413. W-f,5-cijan©-1,2-đimetiMW-piro^ 3-{mQrfolin^-ilmetil}-3,4Hiihidrofzoh^ 6-if)-1 H-pirol-3-karboksamiđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline izizrade13 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)%C=66.44:66.40; %H=5.83:4,84; %N=MG.81:10,79; %CI--4.56:4.22
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS, ESt- IFlA)■
Bruto formula; C^H^N^O«
[M+H]<*>izračunato: 741.3395
{M+H)* izmereno; 741.3397
Prjmer 414. 5-(5-hlora-2^{3SH-{morfolm-4-i?m fenii)-AH4-hidroksifenilf1,2«^^karboksarniđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%C=64.23;64.38; %H=5.39;5.25; %N=12,79:12.62; %Ci~=4.82:4.39
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS, ESNFSA) :
Bruto formula; C^H^CINjC^
[M+Hf izračunato: 730 2003
[M+Hf izmereno: 730.2904
Pjanjer4l§. 545-hloro-2-{[(3S>3«(morf0lm-4^ karbonilKenilj-^S^ijano-l^^ N-pi;?rr?l-3-karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz Izrade 3 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 18'" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski: izmereni)
%064.95:65.14; %H=5.45:5.34: %N=11.36.11.36; %CM*4.78:4.67
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESf+~ IFfAIHRt ESNFIA) ;
Bruto formula: C^ssCINeO*
[M+Hf izračunato: 703.2794
(M+Hf izmereno: 703.2795
Primer 41.6,, 5-{5-hloro-2-{pS}~3-{mG karbonfl}fenii)~iV-(4-r.šd^ piroi-3-karfooksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 25"uKoraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata :{%teorijski; izmereni)
%C=63.5.1;63,41; %H=5.63:5.42; %N=11.69 11.61; %CM=4L93:4:85
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh- IFIAfHR, ESi" iFIA) ;
Bruto formula: CssH^CIOsN.jO,«
[M+Hj'izračunato:682,2982
[M+Bj<*>izmereno. 882.2986
Primar 417- /HS-cijano-l^-dimetil-ltf-pirol-S^
{morfolin^-iimetiij-S^-đih^ ,2-đimetiMW-pir0i-3-karboksamtđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 31. i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofiiizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)
%C=67.32:67,56; %H=6.0$.5.S4; %N= 1122:11.21: %CM-4.73:4.71
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESHFfAlHR i MSIMS, ESHFIA) :
Bruto formula: C^H^NsCh
fjvHH)+ izračunato: 713.3446
(fvH-Hj* izmereno, 713.3446
Fj3!ME-418, #H4"bidroksifenil}-5**4*metoksi-2«{p^ i20hin0iin-2{iftyiij karbon^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 31 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 1"<y>Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata ;(%teorijski: izmereni)
%G<=>65.86:65.51; %B=6.O9;6.0S; %N~11 82:11.73; %CH-4.98<:>5.<14>
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR, ESI- IFIA) '
Bruto formula: C5<>H42NfiG<
[M+H}+ izračunato; 675.3289
[M+H]" izmereno : 875,3286
PfiMerJIJI,AHS^iJariofenHj-S-IS-fluoro^pSj-^^^ izobirto!3n-2(1 HMIjkarbonH^^ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjemkiseline tzizrade 8 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz izrade 41" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI*} :
Bruto formula'C^HaaFNsCv,
fM+HJ* izračunato: 684.2988
[M+Hf izmereno : 684.2975
Primer 420,5«(5-fluoro~2-{I{3$)-34morf karbon H}fenii}-#-{4»h idroksifen ii)-1 J2-dimetil-W-j;i-(tirdeuteriometii}-1H-pirazot-4-il3-
1 H-ptrol-3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 8 i jedinjenja iz Izrade 3<*>u Koraku A. kao i jedinjenja iz izrade 25" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESII+) ;
Bruto formuia: C:!803H;a;FN&OJ(
[M+Hj' izračunato . 886.3285
[M+Hj<*>izmereno: 666,3265
Primer 421. N-(5-cijano-1,2-đimetij^ 3,4~dihidroiz0hinofin-2{1H)4i]kar^^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjeoje.je dobijeno prema-postupku iz Primera■ 1, korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja iz izrade 3' u-Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESttFiAlHR i MSIMS) :
Bruto formula: C4.Hx-FNeOs
[M+H]* izračunato; 701.3248
[ M+ Hf izmereno : 701 3282
Primer422. W-(4*htdroksifeniiM>dimetil-AM1*m^
{morfolin-4-iimetil}-3y4-dihidroizoW hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 25 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade i" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku Pobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata ; {% teorijski: izmereni}
%C=67,00:67.47; %H=6.07:5.S4; %N=12.34:12..46; %Ci~=5.20:4.58
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR, ESl- lFlA) :
8ruto formuia:C^K^O*
[M+Hf izračunato: 645 3184
[M+Hf izmereno: 645.3182
Prfmer423. 5-{5-fluoor-2-{P$)-3^m0rfo!in-4-iJm6t9 karbonil]tfeniiHV'^4-hidr^ karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenjaizizrade 28" u Koraku C.
Mikroanaiiza elemenata ; (% teorijski; izmereni}
%C~68.17:87,82; %H=5.86:5 97;%N=11.92:11,48
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESIIFIAIHR i MSIMS} ;
Bruto formuia : C<cH«if NsQn
(M+Hf izračunato: 705.3202
[M+Hf izmereno . 705.3207
Primer 424. fV-(4-hklr©k$ifenil}-^
(morfo}trt^-iimetii)-3<4-đihidro»zohinolm-2{1 fi}-IIJkariK>nil}fenji)-1H-piroi-3*karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 25 i jedinjenja iz Izrade 3; u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 12" u Koraku C Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski; izmereni}
%O66.05;65.63: %H-5.83:S.45; %N*11.85:11,93; %CI-*5.00:4.91
Masena spektrometrija visoke rezolucije { E$ l+~ tFIAtHR, ESNFIA) :
Bruto formula: C-ssH^NgO;;
[M+H]" izračunato: 673.3133
[M+Hj* izmereno: 673.3129
Primer 425. N-(3<tjan0-5-metoks»feml}~5-(5-ffuoro^ S^dihidroizahinoiin^IflHIJka^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline izizrade 8i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A; kao i adekvatnog amina u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata ; {% teorijski: izmereni}
%f>67.25:66.55; %H=5,51:5.28: %N--=9,33.8.55 %f>=4.?3:4.67
Primer 428. 5-(54:luoro-2-{[{3S)-34mortQlin-44lm^ karbonH}fenii)-rV-(4-hiđr0^ karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseiine iz Izrade 8 i jedinjenja iz Izrade 3<:>u KorakuA,kao i jedinjenja iz Izrade 12" u Koraku C.
Masena spektrometrija visoka rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS) ;
Bruto formuia: G.isH^FNšOs
[M+Hf izračunato 691.3038
(M+Hf izmereno: 691 3060
Primer 427, N-(3-ci]ano^-metoksifemi}-5-{5-fto^ dihidroizohinoim^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 8 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski; izmereni}
%C=67.24:66,41; %H=5.51:5.35; %N=9.33:897 %C!-=4.73:4.81
Primer 428, fV«{5-cij3no»1,2-đtmetii-lft-p»roi-3^ 3,4-dihiđroizohmoJin-2{1WHf3^^ 3- karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 26 I jedinjenja iz Izrade 3<*>u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofiiizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmereni}
%C=66 79:66.97; %H=5.?4:5.36; %N=11.40:11,45; %CI—4.81:4 53
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESfrJFlAlHR, ESMFIA) :
Bruto formuia: C41H41FNSO4
[M+Hf izračunato: 701,3246
[M+H]*izmmmo:701 3245
Prjmer 429. N-{5-cijano-1,2-dimetit-1^piroi-3-H)-5K4^ 4- ilmetii}-354-dihidr0izohin0Jin-2{1^ 1#-piroi«3*karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 2? i jedinjenja iz Izrade 3<!>u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u sa i liofiiizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski; izmereni)
%C=65.75:65.43; %H=5.78:5.57; %N=10.95:10:81 , %CI-==4.62:4.S4
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS, ESI- IFIA) :
Bruto formuia : C^H^FNcOf.
[ M+ Hf izračunato : 731 3352
[M+Hf izmereno: 731.3351
Primer 430. 545-hforo-2^[3-(triftuorometit)^
{4-hiđrokstfer$i')-1 f2-đ!metfl*rV-(1-meta-1 H-p!rolo[2,3-bJpiriđin-5-if)-1H^piroi-3-karboksamiđ Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1:korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i racemskog 3-{trifluoromet!i)-lI2,3.44errahidroi20hinoiina u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 11" u Koraku C.
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI*- 1FIAIHR i MSIMS, ESMFIA) :
Bruto formula: C^HasCiFaNsOs
[M+Hf izračunato: 698.2140
[M+Hf izmereno: 698.2144
Pli!M.t.43.1- 5-(5-Htoro-2H^{3$}«3«{morfolm^
karbonii>fenii)-Af-{1,3-dimetiM W-pirazo!-4-H}-JV--{4-hiđroksifeni!)--1,2-đimetiM tf-pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski : izmereni)
%C=64.19:84.37;%H=5.8G:5.18: %N=11,52:11.55: %CM=4.86;4.68
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESh4FIAIHR, ESNFIA) :
Brutoformuia: C^H^CINgOu
[M+Hf izračunato; 693.2951
[M+Hf izmereno: 693,2952
i
Primer 432, 5-5-hioro-2-{pS}~3-{m©rfolin-4-fto femi^rHI^imetil-IH-pira^^ ,2-dimetf!-1W-pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski; izmereni)
%C=64.19:84,43; %H=5.80:5,22; %N*11.52:11,60; %CM4.86:4.66
Masona spektrometrija visoke rezolucija ( BSh- iFiAlHR, ESNFfA) :
Bruto formuia: G3aH,f;CiNeO.,
[M+Hf izračunato: 8932951
[M+Hf izmereno: 693.2953
jedinjenja iz Primera 431 i 432 se dobijaju prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i smeše iz Izrade 27" u Koraku C, Proizašii iz Koraka D, izomeri se razdvajaju pomoću preparativne HPLC uz upotrebu acetonitriia i voda-TFA kao eiuenata. Posle uparavanja rastvarača i neutralizacije u natrijum bikarbonažu, proizvodi se podvrgavaju koraku prevođenja u so u prisustvu IM hlorovodoničnog etra u etru. Posle filtriranja I liofilizacije u smesi acetonltrii/vođa, dobijaju se naslovljeni proizvodi.
Primer 433. #-{5-eijano-1-metiMHi>iroi~34^
(morfolin^-iimetilj-S^-đihidroizohinoiin^CIffH*] karboni!>fenii)-lW-piroi-3'karbioksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje jedobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz Izrade 25 i jedinjenja iz Izrade 3<:>u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 19" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski: izmereni)
%C=68.12:68 29; %H=5.S8;5.40; %N=11.92:12 05; %C!-=5.03.4.92
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS) :
Bruto formuia: CUoH.<8NsD4
[M+Hf izračunato; 669.3184
[M+H]" izmereno: 669.3184
Primer 434, 5-(5-fluoro~2-{{{3S)-3-(morfoižn-4~iimet karbonii}femiffV-(4-hiđroksife^^ 5-ii)-1 tf-piroi-S-karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Koraku 8 Primera 49. korišćenjem Primera 385 kao polazne supstance. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata ;(%teorijski: izmereni)
%C*67;t5 :68.G3; %H=5.90:5.50; %N~11.19:10.59 %C!-=4.?2:5,S5
Primer 435. /V^4<tjanopiridin-2-ži)-5H5~fJuOrQ-4-m^^ 354>d i hidroizohm oJin-2(1 W)-tl] karbon karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 14 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ JFIAIHR, ESNFIA) ;
Sruto formula: C^B3<sFNk05
[M+Hf izračunato. 715.3039
[M+Hf Izmereno: 715.3040
Primer 436. 5^54iloro-2H[[{3S)-3-{morfoiin-4-4imeti1)-3J4-d}hiđroizohinofin«2(1H}-il3 karborcil}fenli)-W-(5-cijanotiofen-2-ii^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postu pku iz P nm era 1 kor išćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski; izmereni}
%OS3.07:63.09; %H=S.02:4.78; %N=9,43:9.35; %S=4.32:4.09; %CI™4.77:4.59
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR et MSIMS, ESI+ 4FIA} :
Bruto formula: CjsHaeCINsO^S
[M+H]<*>izračunato: 706.2249:
[M+H]* izmereno : 706.2250
Primer 437, tf~(3-cijano>4-fluorofemi)-5-|543uoro-2^^ dihidroizohittoHn-2{1/^-il|kato^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera i, korišćenjem kiseline iz Izrade 8 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A. kao i adekvatnog amina u Koraku C Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ES+) :
Bruto formula : C^H^FjNsO«
tM+H)<*>izračunato: 702 2894
[M+H]' izmereno: 702.2886
Primer 438. 5-(5-hioro-2^[{3S)-3-{morf0i}M karbonii}fentl)-N-(4-hidr©^ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje. je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao Što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski; izmereni)
%063.95:63.96; %H=537:5.17; %N=11.78:11.81; %Cl-=4.97:4.57
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESi+ fHR, £S!* ILR) :
Bruto formuia: CsaHarCiNsO*
{ M+ Hf izračunato; 677,2638
[M+H]<4>izmereno: 677,2639
Primer 439. 5-{5~flu0ro-4-metoksi-2-{n3S>3-fm 2{1HHi]karbonil}fenii)^ 3- karboksamid hidrohiorid
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 14 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 12"' u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao Što je opisano u o<p>štem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS, ESMF1A) .*
Bruto formula: C^H-fiFN<g>Ots
[M+H]' izračunaot: 721.3144
[M+H]'' izmereno: 7213144
Pjrcmer.440. tf-'S-cijano-l^-dimetii-IH^ 4- ilmetii}-3)4«d!hiđroizo^ 1 tf-ptroi-S-karboksamid h idroh lorid
Jeđinjenje iz nastava je dobijeno prema postupkuizPrimera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 14 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 18" u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofiiizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%C=65.75:65 98; %H-S.78:5,5Q: %N=10.95;10.87; %g>*4.62;4.42
Masena spektrometrija visoke rezoiucije f*£5f*7#F?, BSNLR) :
Bruto formula; C^H^FNsOs
[ M+ Hfizračunato; 731.3352
[M+H]' izmereno: 731 3353
Primer 441. 545-htoro-2*<[<3S)-3-(mortoiin-4«iimetii)-3>4-dihidroizobinolin-2(1^-il] karboni l}feni*)-Af-{5-cijano-1,2^ karboksarniđ hidrohiorid
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 iiedinienia izIzrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja izizrade29" u Koraku C, uz to đa se Korak D ne izvodi. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja nasiovijenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)
%C=66.75:66 44; %H=5.74;5.59: %N*11.39:11.45; %CS~=4.31 4.43
Masena spektrometrija visoke rezoiucije { ESf+ iHR, ESNLR) :
Bruto formuia:. C^H^CINsOa
[M+Hf izračunato: 701.3001
[ M+ H] 1' izmereno : 701.2398
P.r.!.rn.«r.442, 5<5-hloro^K3S)-Mmorfolin-4-iimeti»)^ karbon H}fenii«rV^5-cijanotiofen-3^^ hidrohiorid
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseiine iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz krađe 42" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata :{%teorijski; izmoreni)
%f>63,07:63.14; %H*5.0Ž:4.87; %N=9.43:9.41; %S=4.32:4,24; %Ci-=4.774 57
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( BSMHR, BSHLR) :
Brutoformuia: C^HssClNsO^S
[M+H]* izračunaot: 708.2249
[M+H|+ izmereno: 706.2252
FJiiMtM?.- 545-fluom-4-hiđroksl-2-{t{3S}-3-{morfolirj-44 2{1H)-MIkarbonji}feni})-1,2^imetH-A'-(1-m karboksarniđ
Kprak._ A : 5~( 5~ ffuoroA~ maiQksi~ 2*-{[( 3S)~ 3'{ morf0nn^
iljkarbonii} fenil)' 1. J' dimetiS' N4^
karboksarniđ
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1 {Koraci A do C), korišćenjem kiseline iz izrade 28 i jedinjenja dobijenog u izradi 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 30" u Koraku C.
Korak & : S-iS^luoro^hidroks^^'SSJ-S^m it]karbonit}feni*H^ime^^^ karboksarniđ
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (T g ; 1,37 mmoi) u anhsdrovanom dihlorometanu (10 ml), u vidu kapi se, na O'C, doda motorni rastvor bor tribromida u dihtorometanu (1,8 mi; 1,8 mmoi). Posle 15 sati mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se prenese, kap po'kap, u rastvor etanoia (15 ml) na -10"C. Posle jednog sata mešanja, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i, reakciona smeša se ekstrahuje sa dihiorometanom. Posle sušenja nad MgSCv ostatak se prečisti na kotoni siiika gela uz upotrebu mešavina đihlorometana i metanoia kao eluehta da bi se dobio očekivani proizvod.
Masena spektrometrija visoke rezoiucije ( EBI+ IHR, ESHLR) :
Bmto formuia: C42H«FNeO<
[ M+ HfIzračunato: 713.3246
[M+H]* Izmereno: 713.3244
Primer444. 5-(5-hloro~2-{[(3S)~3-{mQrfofm^ kajt>onH}fenit)-/V-(4~hiđrokslfem^ karboksarniđ hidrohiorid
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja tz Izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofiiizuje kao sto je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata: {% teorijski: izmereni)
%f>62 99-82.72. %H=5,4.2;5.24; %N=11.30:11 19. %C!-=4.77:4.67
Masena spektrometrija visoke rezoiucije ( ESI+ IHR, ESNLRj ;
Bruto formula: CgsK^ClNeO;,
(M+Hj* izračunato: 707,2743
[M+Hj* izmereno. 707.2747
Primer 44$. 5H[5-htQro-2Htf(3S)-34morfolin^ karbonH}fenii)-ft*-{4-hiđroksifertfi}-1 ^HJimetil-^JIKtrideuteriometiij^.S'đihiđro-IM-pSrolo [2,3«fe}psirđin-5*H]-1 H-pkol-3-karboksamid hidrohiorid
Korak A;5-f5*Moro-2^3S)-3-{morfoffo^
fe«//>#-f4«/wdrofcs^
pirot* 3' karhoksamid
interrneđijer se dobija prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 31" u Koraku C,
Kora k B ; 5<5-/rior0-2-#f3S/-3-(mar^
fenft)* N'( 4* hidroksifenii}- lt2~ dlmetit~ Ntf
piridin~ 5«itj' 1H~ pirot^ karboksamid hidrohiorid
Postupa se prema postupku opisanom u Koraku B Primera 49, uz to da se proizvod dalje podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog 1M hlorovađonika u etru. Naslovljeni proizvod se dobija posie filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitrii/voda.
Mikroanaiiza elemenata: {% teorijski: izmereni)
%065.45;65.33; %H=5.78.5.59; %N=10.90;10.82; %CS~4.60:4,28
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESI+ IHR, ESS- ILR) :
Bruto formula: C^H^oGiDijNeO*
[ M+ Hfizračunato : 734 3295
[ M+ Hfizmereno: 734,3300
.Pjim8r.44t|. 5-{5-hloro-2H£(3S)-3^morfoiin-^^^^
karbQnil}femi)^4-fluoropf^ karboksarniđ hidrohiorid
Jeđinjenje te nasj<p>va je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenjaizizrade 3' u Koraku A, kao iadekvatnog amina uKoraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%C~62.28:62.1S. %H-5.1Q:4.9?; %N=11.04:1135; %CI-=4.S54.48
Masena spektrometrija visoke rezoiucije ( ESI+ IHR, ESNLR) :
Bruto formula: C»H&aCI?N$0«
[M+Hf izračunato. 695.2543
{M+H]"*' izmereno; 895.2545
Primer.447. 5-{4-fiuoro-24y3S)-34morfolin-4»iimetti)-3(4*dibiđroi20bjnoiin*2{1H)-}<*>j| karbonii}fenii)-W-(4-hidroksifenii)-l ,2-dimetii-AH1 -metiM W-pirazoM-iif1W-pirol-3-karboksamiđ hidrohiorid
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiselineizizrade 26 i jedinjenja iz Izrade 3* u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 1" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao Što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmereni)
%C=65.28:65.27; %H-5,77:5.51;%N=12 02:190;%Ci-~5Q7:4.74
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESt+ fHR, EShiLR) :
Bruto formuia; CssHsaFMsO*
[M+Hf izračunato: 663.3090
JM+Hf izmereno : 883.3084
Primer 448. 5-{5-hloro-2-{[{3S)-3-(morfoiin-4-ilmetil}-3,4-đihidroizohinoHn-2(1H)*ii3 karbomi}fenil)-/H5-C!jano~Htriđeuteriom ,2-dtmeti!« 1«-pirol-3-karboksamiđ hidrohiorid
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Primera 1 korišćenjem kiseline iz Izrade 1 I jedinjenja iz Izrade 3 u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 32" u Koraku G. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata:{%teorijski: izmoreni)
%C=64,69:64,23:. %H-5,45:5.47; %N=11,32:11.16; %Ci--4,77:4.58
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) :
Bruto formula: C^HasCID^sO*
[ M+ Hfizračunato: 706.2982
P+Hf izmereno : 706 2985
Primer 449. 5-{5-hforo-24[{3S)-3-(morfolin-4-ilmetii)4s4-dihidroizoh)noiin-2(1W}-ii3 fcBrbonil}fe«il)»W-[5-cijan^^ dimetil-1 H-ptroi-3*karboksamid hidrohiorid
Jeđinjenje iz nasiova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3<*>u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 33" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski; izmereni)
%C=6507:64.55; %H=5 82:5,51; %N=11.11:10.98; %CI-«4.68.:4,58
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) :
Bruto formuia: C^HaeCtDaNfiOi
[M+Hj* izračunato: 720.3139
[M+Hj* izmereno. 720.3143
Prim er 450, 5-{5-hloro-2»{P5)-3-{morf0fin*44Jm^ karbon I l}fenii)-fV-(3-cijar$0-1 -metti-1 H-pi razoi-5-i l}~W-{4-hlđroksifenH}-1,2-dimetii-1H-pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3<:>u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 34" u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%G=63 24:62.62; %H^5 31:5.09; %N=13,24:13.04: %CI-«4.70:4.37
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) ;
Bruto formula: CasMs-ClNA,
[M+Hf izračunato : 704.2747
[M+Hf izmereno; 704.2747
Primer 451, 5-{5-fluor©-2Hi:[(3S)-3-(m©rfolin^ karfcorji!}fenil)-fV^4-hidr^^ 1 H-pirot-3-karboksamiđ hidrohiorid
jeđinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku iz Primera i., korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 17" u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofiiszuje kao što je opisano u opštem postupku dobijanja naslovljenog jedinjenja
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%C=85.64:66.28; %H*5.51:5.45; %N=13 07:12.17 %CI-=4.73;5.51
Primer 452.N-{ 1 t3-đimetil-1 W-pirazoMMi)»$«{5»fi uoro-2-{|{3S)-3-(morfoiin-4-il metiif3f4-dihiđraizohiriotžn~2{1f0^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata;(%teorijski; izmereni)
%C^65.88 6477; %H*5.94:5.55; %N==11.78:10.69 %CI^4.97;6.48 i
Primer 453. ,5~đimetiM H-pirazci~4-ii)-5-{$-fiuoro-2~{f{3S)-3-{morfofin-44imetii)-3,4-dihiđroizohinolm-2{1 Hfiijkarbo^ karboksarniđ hidrohiorid
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmereni)
%C=65.68:65 43; %H=5.94S.62; % U~ 11.78:10.95 %Ci-~4.97:5 60
Jedinjenja Primera 452 i 453 se dobijaju prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja i2 izrade 3' u Koraku A, kao i mešavine iz Izrade 27" u Koraku C. Proizašii iz Koraka D, izomeri se razdvajaju pomoću preparativne HPLC uz upotrebu acetonitrila i voda-TFA kao eluenata. Posle uparavanja rastvaraca i neutralizacije sa natrijum bikarbonatom, proizvod se podvrgne koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika IM u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonifril/voda, dobija se proizvod iz nasiova.
.P.d^et.A§4- 5-(5-hioro-2{{3-{tirfluorometil)A4-dih^
(S-cijano-1,2-đimetiJ-1 H-piroi-3-il)*A*-(4-hiđroksifeoiiH
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline đobijene u izradi 1 i racemskog 3-{trifiuorometii}-12.3,4-te!rahldroi20hino!}na u Koraku A, kao "i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%C=64.77:84.81; %H=4.55:4.52; %N^1021:10.33
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR) :
Bruto formula: G^HaiCIF^NgC^
(M+H]* Izračunato: 686 2140
fM+Hj* izmereno: 686.2145
Primer 458- 545-hi0ro-2-{jpf?)-3-meti 1-3,4-đih iđroizohinoi' m- 2{ i H\ 4\] karbonil}fenif}-A*-{5-cijano-2-metiM ~j:2-(morfolin4^ 3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku i2Primera 1, korišćenjem kiseime iz izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 1<!>u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 35" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje, kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski: izmereni)
%C~65.71:66.07; %H=5 78:5.82; %N=10,9S:1066; %Cl-*4.62:4.45
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) :
Bruto formula: C,?2H4:sC3Ne.O*
[M+Hf izračunato : 731.3107
{ M+ Hf izmereno: 731.3109
Primer 456. 5-<54iloro-2-{£{3#H-metil-3A^inid^ hiđrok$lfenii)-1,2-dimeiil~A/-{2^ karboksarniđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade1I jedinjenja iz Izrade 1' u Koraku A, kao i jedinjenja iz. Izrade 36" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje, kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmereni)
%C=63.41:83.51; %H=5.59:5.26; %N=11 09:11.10; %C!-=4.68:4 46
Masena spektrometrija visoke rezolucije { ESfrlHR, ESNLR) :
Bruto formula: C^H^CINeOs
[M+Hf izračunato: 721,2900
[M+Hf izmereno: 721.2907
Primer 457.5-f,5*hloro-2-{[{3S)-3>(morfolm^-ilmetilJ-S^'dihidroizohjnoiin-2(1 H)- ii}karbonil}fenii)-AM6-eijano~5Hrnetoksip^ karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz. izrade 3' u Koraku A-, kao i adekvatnog amina u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje, kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%064.15:63 95: %H=5 25:4 .79; %N=10,95:10.97; %CM4,62:4.22
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR) :
Bruto formuia: CUiHasCiNeOs
[M+Hf Izračunato: 731,2743
[M+H]* izmereno: 731.2746
P.tM'&L^S. 5-{5-hloro-2-{t(3S}»3-{morfo!itt^i!me^ karbon ii*fremi}-A?-(5-cijano-1,4-d lmetil-1 H- pi roi-S-iiJ-Af^-hidroksifenilH^-dimetii-1 H-pirol*3*karboksamid hidrohiorid
Nastavljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiselineiz izrade1 i jedinjenja iz Izrade S' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 37" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje, kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovljenog jedinjenja,
Mikroanaiiza elemenata .*(%teorijski: izmereni)
%C-65.34:65.68; %H=5 62:5.31; %N=11 15:11.15; %C!-~4,70:4.33
Masena spektrometrija visoke rezoiucije ( ESI+ IHR, ESNLR) :
Bruto formuia C^HnCINsCU
[M+H]* izračunato; 717,2951
[M+Hf izmereno : 717,2954
Primer 459, 5-{5~hlorQ-2-{[f3$)-3-(morfa karbonM}fenii)-W-{S-cijeno-1 -etik2-metiM H-pirol-3-ii)-W-{4-h>droksjfenH}-1,2-dimetii-1H~pirol-3-karboksamfd hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 1 s jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A,, kao i jedinjenja iz izrade 38" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje, kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : {% teorijski: izmoreni)
%C=6§ 71:65.29: %H=5.78:5.§1; %N=1Q,95;10.95; %Ci~=4.62:4.39
Masena spektrometrija visoke rezoiucije ( ESfriHR, ESNLR) :
Bruto formula: C^HoCINsO«
[M+Hf izračunato: 731.3107
[M+Hf izmereno: 731.3109
Primer460. 5~{5-hioro-2Ml{3^3-|[3-^^ karbGnif}fenil}-W~{4-hždrok$ifenH pirol-3-karboksamid hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline izizrade1 i jedinjenja iz Izrade 6' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 22" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i iiofilizuje, kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovljenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski; izmereni)
%C*64.S&64.24; %H=6.05;5.88; %N=10.51.10.53; %CI-=4,43:4.39
Masena spektrometrija visoke rezoiucije ( ESf+ IHR, ESNLR) ;
Bruto formula: C«H4?CINeOs
[M+Hf izračunato: 783.3389
[M+Hf izmereno: 763.3371
Primer 461. 5-{54iloro-2-{{(3R)-3Hp-{morfoli^ karboniOfenSlj-ZV^S-cljano-l^-dimetil-Irt-pirol-S-itj-l ,2-đimetH-rV-feniMH-pirol-3-karboksarniđ hidrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz Izrade 1 i jedinjenja iz izrade 6' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 29" u Koraku C, uz to da se Korak 0 ne izvodi. Dobijeno jeđinjenje se prevede u so i liofilizuje, kao sto je opisano u opštem postupku za dobijanje naslovijenog jedinjenja.
Mikroanaiiza elemenata ; {% teorijski: izmereni)
%e-67.44:68.63: %H*6.05;5.80; %N=1Q.97:10.95; %Ci-=4:83:4.57
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR) :
Bruto formuia C^H^ClNsOj
[M+Hf izračunato; 72S.3314
[M+Hf izmereno. 729.3316
Primar 4S2. 5>{5-hioro«2T{[{3S)«3-(morf0iin-4-tfm©M^ karboml}fenii)-j^4-ftiđro^ karboksarniđ
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade i 1 jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i adekvatnog amina u Koraku C.
Mikroanaiiza elemenata : (% teorijski: izmereni)
%C=87.10.66.64: %H=5.63:S.40; %N~10.30:10.24
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) :
Bruto formuia: CssHssCINsOs
[M+Hf izračunato; 830.2634
[M+H]' izmereno : 680 2637
P.rim«r .46.3. A/-(2-etoksipirimid i n«5-H}-5-(S«fluoro-2-{j;{3S)-3-tmorfoHn-4-iimeti i>-3,4» dihfdro**ohž«©fln-2{.1#H'1fea^ karboksarniđ
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz izrade 8 i jedinjenja iz Izrade 3<:>u Koraku A. kao i jedinjenja iz Izrade 39" u Koraku C
Mikroanaiiza elemenata ; {% teorijski; izmereni)
%C=88.17:67.52; %H=5.86:S.60; %N=11.92:11.43
Primer 464. 5-^5-hioro-2H;f(3S}-3-(morfoHn-4-itmetii)-3,4-dih)droizohinolin-2{1H)-il} kari&onii}femi)-AH5-hiđraksipir^ iij-1 H-pi roi-3-karboksam tđ đihfdrohiorid
Nasiovijeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1. korišćenjem kiseline iz izrade 1 i jedinjenja iz Izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz izrade 40" u Koraku C. Dobijeno jeđinjenje je prevedeno u so i jiofilizovano kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) ;
Bruto formula: C^H^CINrCL
[M+H|* izračunato : 730 2903
[M+Hf izmereno: 730.2907
Primer 465. 5>(5-hloro-2^[{3S)-3-(mQrfoIin-4-ilmeti1)-3,4-di karbonil}feni!)-#K5-cijatto-1,2-dtme ,2-dimeiil-1 H-piroi-3-karboksamid hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline iz Izrade 29 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 18" u Koraku C, Dobijeno jeđinjenje je prevedeno u so i liofiiizovano kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Mikroanaiiza elemenata: (% teorijski: izmereni)
%C*65.34:64.81; %H~5 62:5.27; %N~11.15:10.95 %CI~=4,70:5.09
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C^H^CINeG.*
{ M+ Hf izračunato: 717.2951
[ M+ Hfizmereno: 717.2952
Primer 466, 5444iioro-2H;[{3Sj-3-(morfolin-4-^ karbor»ii}femi}-Af'(4-hidr©^ karboksarniđ hidrohiorid
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem kiseline i2Izrade 29 i jedinjenja iz izrade 3' u Koraku A. kao i jedinjenja izizrade Vu Koraku C. Dobijeno jeđinjenje je prevedeno y so i liofiiizovano kao što je opisano u opštem postupku za dobijanje jedinjenja iz naslova.
Mikroanaiiza elemenata:(%teorijski: izmereni)
%C~66.77:62,82; %H~5.63:5.29: %N=11.74:11,75; %CI-=5.Q1;5.23
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+ IHR, ESNLR) ;
Bruto formuia : C^H^CINeO«.
[M+H]<*>izračunato: 879,2794
[M+Hf izmereno: 679.2798
Prtmer..46J\ 5-{5-hloar-2-{{3,4Hithidroizohinolin^ 1,2-đimeii t-Af-fen il-1 ff-piro f-3-karboksam id
Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno prema postupku iz Primera 1, korišćenjem ktseiine iz Izrade 1 i 1,2,3,4-tetrahiđroizobinolina u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 2" u Koraku C.
Mikroanaiiza elemenata; (% teorijski: izmereni)
%C~72 97:72,93; %H=5 25:5,08; %N*7.20:7.34
Masona spektrometrija visoka rezolucije ( ESIIFIAIHR i MSIMS) ;
Bruto formula: C36H^CJN303
[M+Hf izračunato: 576.2048
[M+Hf izmereno: 576.2067
FARMAKOLOŠKOjSPmVANJE
PRijMEjR A: tohibiclja Bci-2 pom oću tehnik e fluorescent ne pola rizacije
Testovi fluorescentne polarizacije su izvedeni na mikrotitarskim pločama (384 pozicije} Obeleženi protein Bcl-2 (histag-Bcl-2 tako da Bci-2 odgovara broju primarne kategorije UniProtKB®: P10415), u konačnoj koncentraciji od 2,50.10'%, se pomesa sa fluorescentnim peptidcm (Fiuorescein-REIGAGLRRMAĐĐLNAOV"); u konačnoj koncentraciji od 1,00,10<S>Mu rastvoru pufera (Hepes 10 mM, NaCi 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4}, sa ili bez rastućih koncentracija ispitivanih jedinjenja. Posle inkubacije od 2 časa, izmeri se polarizacija fluorescencije. Rezultati su izraženi u vidu IC5« (koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% poiarizacije fluorescencije) i predstavljeni su u Tabeii 1, u nastavku.
Rezultati su pokazali da jedinjenja pronalaska Inhibiraju interakciju između proteina 8ćl~2 i prethodno pomenufog fluorescentnog peptiđa.
PRIMER B : Citotoksičnost in vitro
Ispitivanje citotoksičnosti je izvedeno na tumorskoj leukemijskoj liniji RS4; 11 Ćelije su pođeljene po mikrotitarskoj ploči i izložene su ispitivanim jedinjenjima tokom 48 časova. Celij'ska- vijabilnost Je zatim kvantiflkovana pomoću koiorimetrijskog testa, Micrpculture Tetrazoiium Assay (Cancer Res.. 1987; 47, 939-94.2),
Rezultati su izraženi u vidu IC$o(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% ćeiijske vijabilnosti) i predstavljeni su u Tabeii 1, ispod.
Rezultati su pokazali da su jedinjenja pronaiaska citotoksicna.
.??MEJR.C , tndukc<ja.akt!vno??
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskift ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>ćelija RS4 ;11 se subkutanim putem nakaiemi imunodeprimiranim miševima (SCIĐ izvor), 25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima.
šesnaest sati nakon tretmana, tumorske mase se sakupe, liziraju i jzmeri se aktivnost kaspaze 3 u Iizatima tumora.
Ovo enzimsko merenje se izvodi principom pojave proizvoda fluorogenog otcepljivanja (aktivnost DEVĐase, Promega). izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između dve kaspazne aktivnosti: one za lečene miševe prema kontrolnim miševima.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da inđukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ; 11in vivo.
PJL*M.§B ^
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakaleml Imunodeprimiranim miševima (SCiD izvor), 25 đo 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Posie lečenja, tumorske mase se sakupe, liziraju i, u Iizatima tumora se kvantitativno odredi otcepijeni oblik (aktivan) kaspaze 3,
Ovo kvantitativno određivanje se izvodi korišćenjem testa «Meso Scaie Discovery (MSD) ELISA platform» koji je specifičanzaotcepijeni oblik kaspaze 3. Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između količine slobodne kaspaze 3 kod iečenih miševa prema količini slobodne kaspaze 3 kod kontrolnih miševa
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da inđukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4,11in vim.
PRIMER EAnti-turoorska aktivnost invivo
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska Je. ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćeiija RS4 .; 11,
1.107 RS4;1i ćelija se subkutsnim putem nakalemi imunodeprlmiranim miševima (SCID izvor). 25 do 30 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne otprilike 150 mm<s>, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima putem 2 različite seme (dnevno lečenje tokom pet dana sedmično u toku dve nedelje, ili dva tretmana sedmično tokom dve nedeije). Masatumora je merena 2 puta sedmično nakon početka tečenja.
Đobijeni rezultati pokazuju, dakle da su jedinjenja pronalaska sposobna da inđukuju značajnu regresiju tumora,, koja može biti potpuna, tokom perioda lečenja.
?MERP : Farmaceu?a??

Claims (35)

1.Jeđinjenje formuie (i): gde: « Atpredstavija atom vodonika iii halogena, linearni ili razgranati (CrC«) polihaiogenoalkit, linearnu ili razgranatu alkii (Ci-Ce) grupu ili cikloalkii grupu, * A? predstavlja linearnu ili razgranatu alkii CC-rC«} grupu opciono supstituisanu sa grupom, odabranom između halogena, hidroksi, linearne ili razgranate (C,~Ce) alkoksi, NR<:>R" i morfoiina iii Aa predstavija iinearni iii razgranati ( CrC*) poiihalogenoaikll ili ciklopropii grupu, uz to da R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu aikii (CrCe) grupu, « T predstavija atom vodonika, linearnu ili razgranatu {C<-Cs5alkii grupu opciono supstituisanu sa jednim do tri atoma halogena, {C<-C*)aikii-NRiRsgrupu ili (Ci-C*)aikii-QR$grupu, » Rii RZ:svaki nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika Ili linearnu ili razgranatu (CrC«) alkii grupu, Ili R? i R2 formiraju sa atomom azota koji Ih nosi, heterocikloalkll, « Rspredstavlja ari! Hi heteroari! grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan iii više atoma ugijenika prethodnih grupa sli njihovih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovam, * R«predstavlja fenil grupu, 4-hidroksifenil grupu, 3-fluoro-4-hidroksifeni! grupu, 2-hidroksipirimidin grupu ifl 3-hidroksipiridin grupu, pri čemu se podrazumeva đa jedan ili više atoma ugljenika prethodnih grupa iii njihovih mogućih supstituenata, mogu biti đeuterizovani, « R*predstavlja atom vodonika ili halogena, linearnu ili razgranatu (CrC«) alkii grupu ili, linearnu ili razgranatu (Cr'Cg) alkoksi grupu, » R6predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C s-Cs) alki!grupu,« Rai R<i svaki predstavlja atom vodonika i (Rs.R*) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nosi 1,3-dioksolan grupu ili 1 ,.4-dioksan grupu ili, RB, Rcisvaki predstavlja atom vodonika i R&predstavlja atom vodonika IH halogena Ili metoksi grupu, iii Rai Rdsvaki predstavlja atom vodonika,Rhpredstavija atom vodonika ili halogena i Rcpredstavlja hidroksi ili metoksi grupu ili, Ra i R<jsvaki predstavija atom vodonika, predstavlja hidroksi ili metoksi grupu i Rt predstavlja atom halogena, pri čemu se podrazumeva đa: - "ari!" označava fenil, nafti!, blfenil ili indenil grupu, - "heteroaril" označava bilo koju mono ili bi-cškiičnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova u prstenu, koji ima najmanje jedan aromatični ostatak i koji sadrži i do 4 hetero atoma odabranih od kiseonika, sumpora iii azota (uključujući kvaternerni azot). - "cikioalkii" označava biio koju mono ili bi-cikiićnu, nearomatičnu. karboclkličnu grupu koja sadrži 3 do 10 članova u prstenu, - "heterocikioalkir označava biio koju mono ili bl-clkličnu, nearomatičnu, konđenzovanu Ili spiro grupu sastavljena od 3 do 10 članova u prsetnu i koja sadrži 1 đo 3 hetero atoma odabranih od kiseonika, sumpora, SO, SO? i azota, moguće je za arii, heteroaril, cikioalkii i heterocikloalkii grupe tako definisane i grupe alkii, alkenil, alkinil i alkoksi dabudusupstituisane sa 1 đo 3 grupe, odabrane ođ linearnog ili razgranatog (CrC«) alkii, (C:rC6}spiro, linearnog ili razgranatog (C<-Cs)alkoksi. (Ci-Cgjalkii-S-, hidroksi, okso {iii N-oksida po potrebi), nitro, cijano, -COGR\ -OCOR'. NR'R", linearnog iii razgranatog (CrC»)polihaloalkll, trifiuorometoksi, (CrC8)a}kilsulfoni!, halogen, arii, heteroaril, ariloksi, ariitio, cikloalkii, heterocikloalkii opciono supsiituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili alki! grupa, njegovi enantiomerl 1 dsjastereoizomeri i njihove ađicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
2. Jeđinjenje formule (1) prema zahtevu 1, gđe A> predstavlja atom vodonika ili metil grupu.
3. Jeđinjenje formule (!) prema zahtevu 1 ili 2, gde AtiA*,oba predstavljaju metil grupu.
4.Jeđinjenje formuie (I) prema jednom od zahteva 1 do 3, gde T predstavija meti), aminometii, {morfoiln-4-il)metil, {4~metilpsperazin~1-!l}rnetil, 2~{morfolin~4-ii)etii, [2-{morfoiin-4~ii}etQksijmetil,hidroksimetil, [2-{đimeti!amino}etoksijmetii, heksahidropirazmof.2,1 ~c$14]oksazin-8(1 f/}-i!metit, 1-oksa-6-azaspiror3.3}hept-64lmetit, 3-(morfolin-4*tf)propil iii tritlucromefii grupu.
5.Jeđinjenje formuie (I): prema zahtevu 1, gde: - A,, A.?; R«, Rtj:Rc, Rđ;T. RAi R5su kao sto su definisani u zahtevima 1 do 4, - Rapredstavija grupu odabranu od fenif, l#-pirazoi, 1W-indo!, IH-indazoi, piridin, pirimiđin,W~piro!o[2,3-ojpiriđin, 2:3-dihidro-1H-piroio(2.3-f>]piridin; 1 H-benzimidazol, 1W-pirol, 1rV-pirolo[2;3-cjplriđin, iH-piroiof3:2-i3jpiridin, 5r^pirolo[3,2<fjpirimidln, tiofen, pirazin, lH-pirazolo'34-bjpiriđin, 1,2-oksazol, 1/^-pirazoio[1,5-ajpirimidin, ove grupe opciono imaju jedan ili više supstituenata odabranih od halogena, linearnog iii razgranatog (CrC6)aikiS, linearnog iii razgranatog {CrCe}a!koksi, cijano, ciklopropii, oksetan, tetrahiđrofuran, -CO-O-CHs, triđeuteriometil, 2-(morfo!in-4~il}eti!. iii 2-(morfo!in-4~iS)etoksi, njegovi enantiomeri i dijasfereoizomeri i njihove adicione soii sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom iii bazom.
6.Jeđinjenje formule (i) prema zahtevu 1, odabrano iz sledeće grupe: - M5-hloro-2-8(3S)»3-{m^ hidroksifenii)~1,2~dimetii-/V-(1-metii-1 W~pirazoM-il)-1 /-f~pircl-3-ka?boksamid. .5-(5-hiorc-2-{[(3R?3'metJ?3,4?ihtdroKOhtno!!n.2(1?)-)!?arbonf))fent!)-M-(4-h?roks?? dimetH-W-(p!fidin^-i!)-lH-piro!-3-karfooKsafTiiđ, - AM44iidroksifenii)-1(2<iimetii~/V^ dihlđroizohfnolin-2{1 /-fj-iOkarbonilJ-l ;3-benzod!Okso!-5-ii)-l,H-piroi-3-karboksamiđ, - /v~(4-hiđroksifenil)-1,2-dime{ii-5-(6-{[{3R}4-metii-34-dibidroizohinolirt-2{l h>i!]karbonii>1.3~benzadiaksQ^-5-i!}-A^piridin-44l}-1 H-piro^ -5H5-fiyora-24PS)-3-(mor^ h iđrok&ifenil)~l ,2-đimetil~AK 1 -meti!-1 H-pirazol-4-i!)"1H-piroS'3-karboksarnfd, - &^5-htoro-2H[pS}-3-(morfc?iiv4-ilm hiđroksifeni!)-1,2-đimetil-ftH1-m - 5-{5-hlaro-2-{[(3S)-3-(mofrarin-4~^ biđroksifenil)-1.2-đimeti!-/V~^ - S-{5-hiara-2-{K3S)-3-(morfci^ cijano-1-metil-1W-pif-^ - AH5~eijarw-1-mefcMr^ .2(1 H)-il3karbonii}fen!l)-W-{4-hidroksifeni!)-1.2-dimetii-1 M-pirol-S-karboksamid, - 5-(S4>ioro-2-{[{3S)-3<mQ^ cijano-1,2-dlmetii-l H-piroi-3-i i) - A/-<4-hiđ roks ife n i i) -1,2-dim etif-1 H-piroi-S-karboksamid,. ~ S-(S-h!oro~2~{({3S)-3~{mor^ hidrok$ifenii)~i ,2-dimetil-/V-<l -metiS-2,3-dihiđro-i .H'-pifQio(2>%iriđin~5-ii}--1 H-piroi-3-karboksamid. -AH5-cijancM,2^<metil-1W^^^ dihrclro!Zohinolin-2(lW)-ii^ - $-(5-h!oro~2-{K3S)-3~{morfoim^ 2~metil-1-firiđeuteriometii)-1W-pirro^ njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove ađicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
7.Jeđinjenje formule (I) prema zahtevu 6, koje je 5-{5-hlora-2-{£{3$)-3-(marfai^ dihjdroizoNnoSin-2(l HrH 1 H-pirol-3-karboksamid
8, Jeđinjenje formuie (I) prema zahtevu 6, koje je 5-{5-hSoro-2-{f.(3f?}-3-metii-3,4-đ!hfdrošzobinoitrt-2(1 HH^ N-p3ra1-3-karboksarniđ. S.
Jeđinjenje formule (i) prema zahtevu 6, koje je iV"(4-hšdroksšfeni!)-l,2~đime^ p!r3zo?4-!t)-5-(S-{?3S}-3-(?orfo!in-4-i!meii!)-Ž,4-d!hidro?ohho!)n-2(1?-!!]karbon?? benzodioksol-5-i!}-1H-piro!-3-karboksamid.
10. Jeđinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je W-(4-h!drok$ifenii)-1,2-dimefc meti l-34-di hidroizohinolin ~2{1 h'}-iljkarboni!}-l, 3-ben2odioksoi-5-i!) -A/-(piridin-4-fl)-lH-pirol-3-karboksarniđ.
11. Jeđinjenje formule (I) prema2ahtevu 6. koje je 5~(5-fluoro-2-{[{3S}-3-(morfo!in-4-ilme^ diftiđrcizohlnoiin-2{1WHijka^ ,2-đimetll-W-{1^etii-1H-pirazoi-4-il)-1 H-piroi-3-karboksamiđ.
12. Jeđinjenje formuie {I} prema zahtevu 6, koje je 5-(5-h!oro-2-{[(3S}-3-(morfbiin-4-iimeti!)-3t4-đihtdroizohinoiin-2{1#)-!i3kato^W-?ir?#?[?:3-. ojpiridin-5-ii)-1 H-piroi~3-karboksamiđ,
13. Jeđinjenje formuie (I) prema zahtevu 6. koje je 5-(5-h!oi0-2-{[{3S}-3-(morfolin-4-ilmetii)-3f4-dih(đroizohinoiin-2(1H)~ii]karb^^^ karboksarniđ.
14. Jeđinjenje formule (I) prema zahtevu 6, koje je 5-(5-h!ofo-2-#{3S}-3-(morfo!in^ dihiđroizoh!nolin~2(1H)-il]k^ dimetš!~1W-pircl-3-karboksamid.
15. Jeđinjenje formule (!) prema zahtevu 8, koje je /V-(5-cijanO'1-metil-1H-pirro!-3-ii)-5-(5-fiuoro-2-{{{3$)-3-(morfcim-4-flm^ ? dlmetiMtf~piro!~3-karbok$amid.
16.Jeđinjenje formule {1} prema zahtevu 6, Koje je 5-C54}loro-2^K3S}~3-{morfolin-44imefi!H^dihidroizohinolin-2{1>^4f]karto^ 1,2-dtmetil-1>f-piroi-3'karboksamiđ.
17. Jeđinjenje formule (I) prema zahtevu 6. koje je 5-{5-hloro~2-{f{3S)-3~(mođolin-4-H dihidroizohinoiin-2(1 pirroio[2s3~6]pirtdin-54|}-1^
18.Jeđinjenje formule (I) prema zahtevu 6. koje je rV-(5-Gijano~1s2-dfmetii-1H-pirroi-3-il}~5-{5-f*uoro-2^{3$)*3-(mor^ hiđroksifenilj-i ,2-dimetii~1 H-piroi-3-karboksamid.
19.Jeđinjenje formule (i) prema zahtevu 6, koje je 5-{5^loro-2-{[(3S}-3-(mor^ đihiđroizohinolin~2{1H>iiJkaroonii}fenil)-rV-[5-cljanc^ (4-hlđrokslfenil)-1,2~đimetiM W-pirol-3-k3rboksamiđ.
20. Postupak za dobijanje jedinjenja formuie (i) prema zahtevu f.naznačen timeštose kao polazni proizvod koristi jeđinjenje formule (iI.): gde su Ra, R&, RciRakao što su đefinisani za formulu (I), što se jeđinjenje formuie {li} podvrgava Heck-ovoj reakciji, u vođenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paiađijums katalizatora, baze, fosfina i jedinjenja formuie {III): pri čemu su grupe Asi A2kao što su definisane za formulu (f) i Aik predstavija linearni ili razgranati (Ci-Ce)aikii, da bi se dobilo jeđinjenje formule tW): gde su grupe A<( As, Ra, Rb. Rc i Rđ kao što su đefinisani za formulu (I) i Alk je, kao što je ranije đefinisano, aiđehidna funkcionalna grupa jedinjenja formule {IV} se oksiduje do karboksiine kiseline da bi se formiralo jeđinjenje formule (V): gde su Atl As, Ra, R„, Rci R^ kao što su đefinisani za formulu (I) i Aik je, kao što je ranije definisano, što se jeđinjenje formule {V> zatim podvrgava peptiđnom kupiovanju sa jeđinjenjem formule (VI): gde su T i R5 kao što su đefinisani za formulu (I), đasedobije jeđinjenje formuie (VII); gde su A5, A>, R«, R&, Rc, Rđ, T i Rs kao što su definisan! za formulu (I) i Aik je, kao što je ranije definisano, estarska funkcija jedinjenja formuie (Vil) je hidrolizovana daiu& i odgovarajuću karboksiinu kiselinu ili karboksilat, koji se može konvertovati u derivat kiseline kao što je odgovarajući acii hlorid ili anhidrid. pre nego što je kupiovan sa aminom NHR3R*, gde Rs i R«imaju isto značenje kao za formuiu (I), dajući jeđinjenje formuie <!}, što se jeđinjenje formule (I) može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se, ako se želi, može se transformisati u svoje ađicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomeri prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, podrazumeva se da u svakom trenutku koji se praćeni povoljnim u toku prethodno opisane postupka, određene grupe (hidroksi, amino,.,) reagenasa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, a zatim se ukloni zaštita prema zahtevima sinteze.
21. Postupak prema zahtevu 20 za dobijanje jedinjenja formuie (I), gđe je jedna od grupa R3ili R4supstituisana sa funkcionalnom hidroksi grupom, naznačen timeštose amin NHR3R+unapređ podvrgava reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe pre bilo kakvog kupiovanja sa karboksiinom kiselinom formiranom od jedinjenja formule (Vil), iii sa njihovim odgovarajućim derivatom kiseline, nastalo zaštićeno jeđinjenje formule (I) naknadno pođieže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se opciono konvertuje u jednu od svojih adicionin soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jeđinjenje formuie (i) prema biio kom od zahteva 1 đo 19 iii njihove adicione .soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom iii bazom u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksopljenasa.
23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22 za upotrebu kao pro-apoptotski agens.
24. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22 za upotrebu u tečenju kancera, auto-imunih oboljenja i bolestiImunog sistema.
25. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 22 za upotrebu u'tečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hroničnih limfoiđnih leukemija, koiorektainog kancera, kancera jednjaka i jetre, iimfoblastnih leukemija. ne-Hodžkin limfoma, meianoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelu!amog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelulamog kancera pluća.
26. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 22, u proizvodnji leka za upotrebu kao pro-apoptotskog agensa
27. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 22, u proizvodnji ieka namenjenog lečenju kancera, oboljenja imunog sistema i autoimunih botesti.
25. Upotreba farmaceutske kompozicije prema zahtevu 22, u proizvodnji leka namenjenog lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hroničnih limfoiđnih leukemija, koiorektainog kancera. kancera jednjaka i jetre, Iimfoblastnih leukemija, ne-Hodžkin limfoma, meianoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne~mikrocetuiarnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelulamog kancera pluća,
29, Jeđinjenje formule {1} prema jednom od zahteva 1 do 19 ili njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom iii bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hroničnih limfoiđnih leukemija, koiorektainog kancera, kancera jednjaka 1 jetre, Iimfoblastnih leukemija, ne-Hodžkin limfoma, meianoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelulamog kancera pluća, kancera prostate i mikroceiuiarnog kancera pluća.
30. Upotreba jedinjenja formuie (!) prema jednom od zahteva 1 do 19 iii njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom iii bazom, u proizvodnji Seka namenjenog tečenju kancera bešike, mozga, đojkei i materice, hroničnih iimfoidnih leukemija, koiorektainog kancera, kancera jednjaka i jetre,<I>imfob<l>astnih leukemija, ne-Hodžkin iimfoma, meianoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikroceluiarnog kancera pluća, kancera prostate i mikroceluiarnog kancera pluća.
31. Spega jedinjenja formule (!) prema bilo kom od zahteva 1 do 19 sa antikanceroznim agensom, odabranim od genotokslčnih agenasa, mitotičnih otrova, antimetabollta, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaza ili antitela
32. Farmaceutska kompozicija koja sadrži spregu prema zahtevu 31 u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
33. Sprega prema zahtevu 31 za upotrebu u lečenju kancera.
34. Upotreba sprege prema zahtevu 31 u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju kancera.
35. Jeđinjenje formule (!) prema bilo kom od zahteva 1 do 19 za primenu zajedno sa radioterapijom u lečenju kancera.
RS20170254A 2013-07-23 2014-07-22 Novi derivati pirola, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS55838B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357258A FR3008975A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP14178016.3A EP2829539B1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55838B1 true RS55838B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=50023639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170254A RS55838B1 (sr) 2013-07-23 2014-07-22 Novi derivati pirola, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (48)

Country Link
US (7) US9108983B2 (sr)
EP (1) EP2829539B1 (sr)
JP (1) JP5923560B2 (sr)
KR (2) KR101712111B1 (sr)
CN (3) CN104341395B (sr)
AR (1) AR096979A1 (sr)
AU (1) AU2014203521B2 (sr)
BR (1) BR102014017950B1 (sr)
CA (1) CA2856505C (sr)
CL (1) CL2014001853A1 (sr)
CR (1) CR20140307A (sr)
CU (1) CU24315B1 (sr)
CY (1) CY1118756T1 (sr)
DK (1) DK2829539T3 (sr)
DO (1) DOP2014000154A (sr)
EA (1) EA026906B1 (sr)
ES (1) ES2620515T3 (sr)
FR (1) FR3008975A1 (sr)
GE (1) GEP201706686B (sr)
GT (1) GT201400144A (sr)
HK (1) HK1203506A1 (sr)
HR (1) HRP20170349T1 (sr)
HU (1) HUE033361T2 (sr)
IL (1) IL233343A (sr)
JO (1) JO3275B1 (sr)
LT (1) LT2829539T (sr)
MA (1) MA37206B1 (sr)
MD (1) MD4575C1 (sr)
ME (1) ME02635B (sr)
MX (1) MX348370B (sr)
MY (1) MY173259A (sr)
NI (1) NI201400079A (sr)
PE (2) PE20190653A1 (sr)
PH (1) PH12014000179B1 (sr)
PL (1) PL2829539T3 (sr)
PT (1) PT2829539T (sr)
RS (1) RS55838B1 (sr)
RU (1) RU2607788C2 (sr)
SA (1) SA114350670B1 (sr)
SG (1) SG10201403750UA (sr)
SI (1) SI2829539T1 (sr)
SV (1) SV2014004770A (sr)
TN (1) TN2014000278A1 (sr)
TW (1) TWI549948B (sr)
UA (1) UA115773C2 (sr)
UY (1) UY35639A (sr)
WO (1) WO2015011400A1 (sr)
ZA (1) ZA201405323B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SG10202013206TA (en) * 2016-07-22 2021-02-25 Servier Lab Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37342A (es) 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019236884A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
AU2019370926B2 (en) 2018-10-31 2024-11-07 Les Laboratoires Servier Novel salt of a Bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
UY38431A (es) * 2018-10-31 2020-05-29 Servier Lab Formulación basada en ciclodextrina de un inhibidor de bcl-2
SI3891156T1 (sl) * 2018-12-06 2024-03-29 Les Laboratoires Servier Nove kristalinične oblike tienopirimidina kot inhibitor Mcl-1
CA3123215C (en) 2018-12-19 2024-04-02 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
WO2020139044A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물
JP7195027B2 (ja) 2018-12-27 2022-12-23 ホロスメディック 新規の化合物およびこれを含む抗癌活性増進用薬学組成物
DK3969000T3 (da) * 2019-05-14 2023-11-27 Servier Lab Bcl-2 inhibitorer til anvendelse i behandling af en bcl-2 medieret cancer, der bærer gly101val-mutationen
PY2020118A (es) 2019-05-20 2022-10-27 Servier Lab Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de mcl-1 y sus métodos de uso
WO2022023514A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a hypomethylating agent for treating cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
CN117136076A (zh) 2020-11-24 2023-11-28 诺华股份有限公司 Mcl-1抑制剂抗体药物缀合物和使用方法
KR20230170644A (ko) 2021-02-02 2023-12-19 르 라보레또레 쎄르비에르 선택적 bcl-xl protac 화합물 및 사용 방법
CN113129644B (zh) * 2021-03-05 2022-03-08 中国人民解放军国防科技大学 基于球面扫描线的船舶三维特征航线提取方法
EP4313964A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
CN115246785B (zh) * 2021-04-26 2024-03-26 年衍药业(珠海)有限公司 吡咯酰胺化合物的制备方法
US20250115577A1 (en) * 2021-12-29 2025-04-10 Eil Therapeutics, Inc. BCL-2 Inhibitors
CN114736156B (zh) * 2022-05-18 2024-03-19 中捷四方生物科技股份有限公司 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20250387504A1 (en) 2022-05-20 2025-12-25 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN115960121B (zh) * 2022-10-27 2025-09-12 南通药明康德医药科技有限公司 一种合成1-(3-氧杂丁环烷基)-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法
EP4676540A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Novartis AG Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202540185A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 法商施維雅藥廠 抗cd74抗體藥物結合物及其使用方法
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2179218T3 (es) 1995-12-01 2003-01-16 Suntory Ltd Derivados de pirroloacepina.
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2577752A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
EP1812450A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Eli Lilly And Company Tgf-beta inhibitors
BRPI0607545A2 (pt) * 2005-02-15 2016-11-01 Novo Nordisk As composto, uso de um composto de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
EP1861393A2 (en) * 2005-03-04 2007-12-05 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
SE531110C2 (sv) 2006-07-14 2008-12-23 Vaelinge Innovation Ab Låssystem omfattande ett kombinationslås för paneler
US7706888B2 (en) 2006-07-14 2010-04-27 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Bi-planar electrode with shunting gates
BRPI0714346A2 (pt) 2006-07-14 2013-03-19 Genelabs Tech Inc agentes antivirais
WO2009073545A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Maxthera, Inc. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
CA2747170C (en) 2008-12-19 2017-07-18 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives and their uses to treat cancers and autoimmune disorders
US8557612B2 (en) 2009-06-26 2013-10-15 California Institute Of Technology Method for fabricating micro and nanostructures in a material
US9346795B2 (en) * 2011-05-25 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096055A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
TN2014000278A1 (fr) 2015-09-30
US20150031673A1 (en) 2015-01-29
FR3008975A1 (fr) 2015-01-30
LT2829539T (lt) 2017-02-27
EP2829539A1 (fr) 2015-01-28
MY173259A (en) 2020-01-09
SI2829539T1 (sl) 2017-04-26
PH12014000179A1 (en) 2016-01-18
KR20150011786A (ko) 2015-02-02
MD20140072A2 (ro) 2015-01-31
SG10201403750UA (en) 2015-02-27
UA115773C2 (uk) 2017-12-26
JP5923560B2 (ja) 2016-05-24
JP2015028018A (ja) 2015-02-12
US20210290631A1 (en) 2021-09-23
TW201512186A (zh) 2015-04-01
US20150313907A1 (en) 2015-11-05
CA2856505A1 (fr) 2015-01-23
JO3275B1 (ar) 2018-09-16
US20240245699A1 (en) 2024-07-25
ME02635B (me) 2017-06-20
BR102014017950A2 (pt) 2015-11-17
TWI549948B (zh) 2016-09-21
US20190192528A1 (en) 2019-06-27
AR096979A1 (es) 2016-02-10
PE20150399A1 (es) 2015-04-11
NZ626623A (en) 2016-01-29
US20170202851A1 (en) 2017-07-20
MD4575B1 (ro) 2018-06-30
ES2620515T3 (es) 2017-06-28
KR101712111B1 (ko) 2017-03-03
AU2014203521B2 (en) 2018-09-27
CN106674196A (zh) 2017-05-17
US10688101B2 (en) 2020-06-23
CN104341395B (zh) 2017-07-04
BR102014017950B1 (pt) 2020-05-19
RU2607788C2 (ru) 2017-01-10
CN104341395A (zh) 2015-02-11
HK1201529A1 (en) 2015-09-04
CL2014001853A1 (es) 2015-06-26
KR20170001695A (ko) 2017-01-04
SV2014004770A (es) 2015-01-28
AU2014203521A1 (en) 2015-02-12
EA026906B1 (ru) 2017-05-31
CY1118756T1 (el) 2017-07-12
US20200261464A1 (en) 2020-08-20
CA2856505C (fr) 2017-06-27
DOP2014000154A (es) 2014-10-15
PE20190653A1 (es) 2019-05-08
US9108983B2 (en) 2015-08-18
HK1203506A1 (en) 2015-10-30
IL233343A (en) 2017-06-29
US10265323B2 (en) 2019-04-23
PH12014000179B1 (en) 2016-01-18
MD4575C1 (ro) 2019-01-31
CU24315B1 (es) 2018-02-08
CR20140307A (es) 2014-11-17
WO2015011400A1 (fr) 2015-01-29
UY35639A (es) 2015-02-27
EA201400753A1 (ru) 2015-03-31
HUE033361T2 (hu) 2017-11-28
DK2829539T3 (en) 2017-04-03
CU20140081A7 (es) 2016-02-29
PT2829539T (pt) 2017-01-27
MX2014008867A (es) 2015-05-28
US9598427B2 (en) 2017-03-21
GT201400144A (es) 2015-11-24
GEP201706686B (en) 2017-06-26
ZA201405323B (en) 2015-09-30
HRP20170349T1 (hr) 2017-04-21
MX348370B (es) 2017-06-08
MA37206B1 (fr) 2018-09-28
PL2829539T3 (pl) 2017-08-31
US11058689B2 (en) 2021-07-13
RU2014130125A (ru) 2016-02-20
NI201400079A (es) 2014-10-24
CN106674201A (zh) 2017-05-17
EP2829539B1 (fr) 2016-12-21
SA114350670B1 (ar) 2016-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55838B1 (sr) Novi derivati pirola, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
JP7089061B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体
US9604980B2 (en) Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
ES2834027T3 (es) Compuestos de N-pirrolidinil, N&#39;-pirazolil-urea como inhibidores de TrkA quinasa
ES2403284T3 (es) Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT
KR101686685B1 (ko) 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
TWI324159B (en) 4-amino-6-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
CN105473550B (zh) Ido抑制剂
ES2656198T3 (es) Derivados del octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c&#39;]dipirrol como inhibidores de la autotaxina
KR102510858B1 (ko) 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
HUE035553T2 (hu) Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok
DK3027602T3 (en) NEW INDO AND PYROL RELEASE DERIVATIVES, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
JP2019512505A (ja) キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
CN112574255A (zh) 一类基于有机胂的cdk抑制剂及其制备方法和用途
MX2015002887A (es) Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
WO2018077246A1 (zh) 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
PH12015502737B1 (en) Novel fused pyrimidine compound or salt thereof
AU2018272586B2 (en) Anti-tumor effect potentiator using novel biphenyl compound
WO2021022076A1 (en) Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
CN109563144A (zh) 化合物
AU2017389818B2 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
RS58344B1 (sr) Nova jedinjenja izoindolina ili izohinolina, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
TW202432115A (zh) 可活化sting之雜環化合物
CN114437077A (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021202900A1 (en) 1,6-naphthyridine compounds and methods for csk modulation and indications therefor