RS55840B1 - Jedinjenja koja inhibiraju aktivnost katehol o-metiltransferaze - Google Patents

Jedinjenja koja inhibiraju aktivnost katehol o-metiltransferaze

Info

Publication number
RS55840B1
RS55840B1 RS20170284A RSP20170284A RS55840B1 RS 55840 B1 RS55840 B1 RS 55840B1 RS 20170284 A RS20170284 A RS 20170284A RS P20170284 A RSP20170284 A RS P20170284A RS 55840 B1 RS55840 B1 RS 55840B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
dihydroxy
aryl
dicyano
occurrence
Prior art date
Application number
RS20170284A
Other languages
English (en)
Inventor
Marko Ahlmark
Belle David Din
Mika Kauppala
Anne Luiro
Taina Pajunen
Jarmo Pystynen
Eija Tiainen
Matti Vaismaa
Josef Messinger
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48669995&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55840(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of RS55840B1 publication Critical patent/RS55840B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na farmakološki aktivne 2-supstituisane 43-điludroksi-izoftalonitrile, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre, kao i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu 'upotrebu kao inhibitora enzima katehoi O-r n eti i fra n sfe raže < COMT) -
STANJE TEHNIKE
Dopamin je deficitaran u mozgu pacijenata koji pate od Parkinsonove bolesti. Levodopa se u tečenju Parkinsonove bolesti primenjuje oralno. Levodopa je dopaminski prekursor, koji se u đopamin prevodi « mozgu. Međutim., samo mali deo oralno primenjene levodope stiže do mozga, jer se levodopa metaboiiše u perifernom sistemu pomoću-COMT, kao i pomoću dopa dekarboksiiaze (DDC). COMT metaboiiše levodopu tako što je prevodi u 3-0-metildopti, koja terapeutski nije efikasna i štetna je u poređenju sa fevodopom. Pokazalo se da su COMT inhibitori efikasni tokom kliničke upotrebe u. tečenju Parkinsonove bolesti kao dodatak na terapiju levodopom.
Generalno se smatra da koncentracija levodope u plazmi odražava nivoe levodope u mozgu. Pretiia tome, poželjno je postići visoke koncentracije levodope u plazmi. Ipak, optimalna koncentracija levodope u plazmi nije postignuta, na primer, sa. COMT inhibitorom entakaponom, koji je trenutno u upotrebi.
COMT inhibitori, isto tako, imaju- indikaciju da se koriste u tretmanu, na primer, hipertenzije, srčane slabosti i depresije (US 5446194), kao i kao inhibitoriuprevenciji dijabetesmh vaskularnih disfunkeija (VVO 98/27973). Isto tako, izloženo je i da su COMT inhibitori korisni u tečenju ili obuzđavanju bola (WO 01/68083), kao j u tečenju sindroma nemirnih nogu (RLS). koji je takođe poznat i kao Bkbomov sindrom (WO 2006/051154), RLS se odlikuje neodoljivom potrebom za pokretanjem nogu, koja je praćena drugim neprijatnim
.senzacijama po dubini nogu.
Poznata su u ovoj oblasti neka jediujenja, koja ispoijavaju inhibitornu COMT aktivnost. Derivati izoflavona kao COMT inhibitori su izloženi u US 3974184 i CN 101643465 A. Derivati katehofa kao COMT inhibitori su izloženi «: US 5236952, US 5446194, WO 96/37456, WO 00/37423, VVO 01/98250, WO 01/98251, WO 02/02548, WO 02/22551, VVO 2004/ i 1.2729, VVO 2005/038228, VVO 2007/010085,. WO 2007/013830, VVO 2007/063789, VVO 2007/117165, JP 2008308493, JP 2008308494, JP 2008308495, EP 2246338 Al, VVO 2009/081892, EP 2305633 AL IP 2011021010, JP 2012051884, i JP 2012051885, Derivati 3-htdroksipir.iđin-4<IH)~o.na, derivati 3-hidroksipiridin«2(lH)--ona i derivati 5-hiđroksipirimidin-4(3M}~ona kao COMT inhibitori su izloženi u: WO 2011/109254, WO 2011/109261 odnosno, WO 2011/109267. Derivati flavona kao COMT inhibitori su izloženi u CN 102755312 A.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Predmet ovog pronalaska je obezheđivanje još inhibitora enzima katehoi O-metiltransferaze koji mogu da se koriste u tečenja bolesti ili stanja ti kojima je irihibiešja COMT inđikovana kao korisna. Prema tome, predmet ovog pronalaska je obezbeđivanje još jedinjenja koja će se koristiti kao sredstva za inhibicij« COMT, u tečenju sisara, uključujući ljude i životinje. Osim toga, obezbeđene su {'farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja.
COMT inhibitori pronalaska obezbeđuju bolje koncentracije levodope u plazmi u terapiji levodopom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju opštu formulu i.
u kojoj
R, je (CrQ)aikil, (Q2-€6)alkeniI5<CrQalkirtil, {CrQđkloalki1, (C4-C;a)eikloalkeiiih aril, (R3)3G=C-, halogen. hiđroksi, (CrQ)a!koksi, (CrQ)alkij-S~, ^VC^ikloalkeniioksi, (C4-C.,o)ctkloalke«if S■■, .ariloksi, aril-S-, heteroariloksi, heteroaril-š-, (R,),N-. (R^C-N-, heterociklil, heteroarii, anf{CrQ)alki), (1 -amino- t~kafboksimetil)-(CrC6)al.k.j.j, halo(CrQ) alkil, hidroksi(C:-Caaikih (CrQ}alkok$i{^ Ceja1kU, heterocikHi(Cr-Q)alkiK karlM)ksi(:CrQ)al.ke»i}., (CrCJcikioalkil(CrQ alkeniL anl(CrQ)aJkenii, (CrQja!koksi(CrQ)ailkenil, heterociklil(C^Cs)alkenil<heteroari1(Cr CJaikentf, karboksKC GfjalkiniL (CrC^lcikioalkiKCj-CjalktnjL aril(CrQ) alkinil, (Cl:-C^)aikoksi(CrQ)a{kiiVil, fieterocikltl(CrQ)alki ni i, heteroaril(CrQ)alkini 1, halo(C< - C^)aikoksi, hi<iroksi(CrC^)aikoksi, (Cs-Cjalkoksi(CrQ)alkoksK (CrQ)alkii-(C=0>0-, Rr<S«0)-, .Rr(.OS=0)-s.hidroksiCC-CJalkoks^et-CJaikjl, (C^alkoksHeaOMCV C6}aikemi ili (C^C^al kiI-(€«0)-O-(Ci-Q)alk«< pri Čemu je (C>Ci())cikloaik«ni^ aril, heterociklil, heteroarii ili {CrC-)cikida!kil, kao takav ti i kao đeo druge grupe, nesapstituisa« sli supstitutsan ša 1,2 ili 3 supstituenta R(s;
'R2 je, nezavisno od pojavljivanja, karboksi ili aril, pri čemu je taj aril, nezavisno u svakom pojavljivanju,nesupštituisan Hi supstituisan sa t .2 ili 3 snpstituenta R(>;
R.t je, nezavisno u svakom pojavljivanju, Ht (Cj-C<jafkil, (CrC7)cikloalkil, aril. ( CrC^) cikIoalktl(CrQ)alktI, hidroksi(€y-Q}alkil ili. (Cr€^a!koksi(CrCJalki!, pri čemu je- taj (Ct-C6)đkioaikil ili aril, kao takav ili kao deodrugegrupe, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupsiitutsan ili supstituisan sa 1 sup$lituentom. koji je iCrQ,.>alkil. halogen. hiđroksi, (Cr €6)aikokst ili h i d rok s i (C, • C,-,) a i k i i;
R4 je,nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili ari!, pri čemu je taj aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili supstituisan sa I supštituentom, koji je (CrC„)alkil, halogen ili (CrQ)alkoksi;
R5je <CrC,,)alkil, aril, hiđroksi iii (C= CJalkoksL pri Čemu Je taj aril nesupstituisan iii supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta Rt,;
R<( je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C, C;>)alkii, (C,-Q}alkenil, karboksi, cijano, aril, halogen, hiđroksi, (€rQ)aikoksi, (CrQ)aikil~$-, iC4-Cto}eikloaikeniioksi, (C4-Cit)) ctkloalkcnil-S•-, ariloksi, aril-S-, heteroariloksi, heteroarii-S-, (R,)?N-, heteroarii, karboksi (C-Cjalkil, aril(Cr€s)a!kil, haio(CrQ}aikiL hiđroksi(CrQ)aikil, (CrQ)aJkoksi{CrC6} alktl, hete:rociklH.(CrQ)atkU, (C,-C^)aikiI-(C5=0)-? (CrQ)a!k©kst-(C«0>, heterociklil-(€=())-, (R,)2N -(OQ)-» halo(CrC6)alkQksK Rs-(S=0)~, :Rr(<>S*0)-, (erC6}alkoksi~
(C^OHCrCJaikiL (R^N-(O0) •(CrQ)alkii ili (CrQalkok«(CrQ)alkokšj-(C«0)-, pri čemu je taj aril, heteroarii iii heterociklil, kao takav ili kao đeo druge grupe, nezavisno uSvakom pojavljivanju, nesupstituisan ili 'supstituisan' sa 1 supstituentom, koji je (CrQ)alkiI;
ili R6i Rti, oba vezana za isti ugljenični atom u prstenu, formiraju zajedno sa atomom ugljentka u prstenu za koji su vezani, -(C-0}~ grupu;
R7 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrQ)alkil, {CrC?)eikloalkii ili karboksi{€,-G{,)alkil, pri čemu je (CrC7)eikloalkd, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 supstituentom, koji je (Ci C^Mlkil ;
Rs je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (GrCs)aikil, hiđroksi. {CrC6)a!koksi ili {R^KN-;
Rv je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrQ)alki!;
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli tii estre.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde R, je (C{-Q>alkiL (Cj-C^afkenH, (CrCft}a!kintl, (Q-C"j9)cik!oalkenil, aril, halogen, hiđroksi. (Q-Ci0}cikloaike«ilokst, ariloksi, aril-S-, heteroaril-S-, (R^N-,. {R4)jO*N~, heterociklil, heteroarii, aril{CrC6)alkii, hiđroksKCrC6)alkil, (R:02N-(CrQ)aikil, heterocikii!(C;-C6)a!kil, karboksi{CrCjalkenif, (CrC7)dcfloaJkil(C-J<!'<1)alkeniJ, arikCrCef)alkeml, (CrQ)alkoksi(CVQ)aikenil, heteroarii{C2Cs)alkenil, ariKCC^alkinil, (CrCs)a!koksi{C?-C6)aikmij,, R*-(S=OK R5-( 0~ SOy ili {CrC>lkoksi-(C^O)-(CrC(i)alkeniK pri čemu je (C4-Ci0)cikloalkenil, aril, heterociklil, heteroarii ili (Cj-C7.K;'kioalkil, kao takav iii kao.đeo druge grupe, nesupstituisan! ili supstituirani sa 1,2 ili 3 supstituent(a) R*;
R3je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrC6)alk1l, (CrC?)eikloaikil, aril, <CrC-;)cikioalki!(CrCtl)alkil, hkfroksi(CrC,;)aikil ili (Ci-C<t)alkoksi(CrC,,}alkil, pri Čemu navedeni (Cr€-;)cikloalkil ili aril, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan! ili supstituirani sa 1 supstituentom koji je (C CJalkii;
R4 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili aril, pri čemu je navedeni aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, .supstituisan sa i supstituentom koji je (CrC<v)alkil. halogen ili (Cr Q)alkoksi: R5 je aril, pri čemu je navedeni aril supstituisan sa 1 supstituentom R(i; R* je, nezavisno u 'Svakom pojavljivanju, (C-C^aikU, {Cr^alkenil, karboksi, eijano, aril, halogen, hiđroksi, (CrCJalkoksi, (CrQ)alkii-S-, ariloksi, heteroarii, karboksi(CrCs)alkil, •arii(CrCrf)arkil, halo(CrCs)alkil, hiđroksifC C^alkll, (CrC^alkoksiCC.^alkil, heterociklii(CrQaikil, (C, -Q)alkil-(C=0) -, (CrQ)alkoksi- (DO) ■, heteroctkiii~(C=0}-, (R7),N-(D=0)-, ha!o(CrQ)alkoksi, Rr(0~S^O)~, (CrQ)aikoksi'(C-OHGrC{i)alkil, (R?)2N-(C=OH C,-C{1)alkil iii (C,-Q)alkoksi(CrQ)alk0ksi.-(C~O)-, pri čemu je.navedeni aril, heteroarii ili heterociklil, kao takav ili kao deo druge grupe, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili je supstituisan sa i supstituentom koji je <C,-C«)alktl;
ili Rg-i R<>oba vezana za isti atom ugljeni ka u prstenu formiraju, zajedno sa atomom ugljenika iz prstena za koji su vezani, (C-O)- grupu;
R7 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (C.~Q)a!kiis (CrCT.)cikloalkil ili karboksi(Cr C^alkil, pri čemu je navedeni <CrC,)cikloaikil nesupstituisan;
Rs je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrC(,)alM ili {R$)2N-;
R9 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (Cj-C^alM.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule i, gđe
R, je (CrQ)aikii, (CVQ)aIkeml, (CrQ)alkinil, (C4-Cf8)cikioalkenn, aril, halogen, ( C4~ Ci0)cikloalkeniloksi, ariloksi, ariJ-S-, heteroaril-S-, {R^N-, (R4)->C=N~, heterociklil, heteroarii, aril(CrQ)alkil, (Rs)2NKCrQ)alkih karboksi(C Cjalkenil, (CrC7)cikloalkil(CrC6)alkenii ili aril(CrC6)alkenil, pri čemu je navedeni {C4-C){i)cikloalkenil,aril, heterociklil, heteroarii ili (C$-C7)cik.loalki{, kao takav iii kao deo druge grupe, nesupstituisan ili je supstituisan sa I , 2 ili 3 supstituent(a) R6;
R;, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H,{CrC5)aikil ili (CrQ)alkok$i{CrQ)atkU;
R*je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H iii aril, pri čemu je navedeni aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, supstituisan sa I supstituentom koji je (CrQ)alkil, halogen ili (Cr Cjaikoksi;
R« je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C( C<t)alkil, eijano, aril, halogen, hiđroksi, (Cr C,,)alkoksi, (Cr€6)alki!~S-, karboksKCr-€,,)alki!>ariiiCrC^alkiL halo(C, C6)aikil, hiđroksi(€r C^jaJkil, (C;rQ)aikoksi(CrQ)a{kil, heterocikHl«(C«0)-, (R7);N-(0=0)-, Rs-(0-S=O}- ili (Cr C(,)alkoksi-(C=0}-( CrCfJ)alkil, pri Čemu je navedeni aril ili heterociklil, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan;
R?je, nezavisno-<y>svakom pojavljivanju, H, (CrQ,)alk|l ili. (CrC7)ciki<q>aikil. pri čemu je navedeni (Cr-C7)cikloalkii nesupstituisan;
R8 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrC*)8}kil ili (R^N-;
Ri, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrC*)alkil.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule Lgde Rije (CrQ)alkil, (C^C^alkenil, aril, halogen, ariloksi, aril S~. (Rj)£N~, (R^O^NV, heterociklil, heteroarii, aril(CrQ)alkif> (CrC7)ctkl'oaIk.il(CVC6)al'ken.ji ili aril(CrQ)aikenii, pri čemu je navedeni ari!, heterociklil, heteroarii ili (CrC7)cikloaIkiI, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan ili je .supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituent(a) R*;
R.j je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H iii (C,-Qjal.kil;
R4je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili aril, pri čemu je navedeni aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, supstituisan sa I supstituentom koji je (CrQ)aikil, halogen ili (C,~ Q)aikoksi;
R,vje, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrCf,)alkiL eijano, aril, halogen, hiđroksi, (C,-Q)alkoksi, (CrC}aikil-S~, karboksiCCrCJalkil, haloiCrQ)a!kil, hidroksi(Ci-C(t)a!kil( (Cr Q)a!koksi(CrQ)alkil, hetetoetklil-(C-0}~. {Rr,)2N (C-())- ili Rr{0-S~0)-, pri centu je navedeni aril ili heterociklil, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan;
R7 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili (€r€tt}aikil;
Rs je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C C6)alkil,
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule i, gde R, je. (C»-Q)alkil, (C2-C6)alkenil, aril, halogen, ariloksi, aril-S-, (R,);N!-, heterociklil, heteroarii, ari{{C,'Q)a.lkii ili arilCCj-Cjalkenil, pri čemu je navedeni aril, heterociklil ili heteroarii, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 snpstituent(a} R6;
Rjje, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili (C,-Q)alkil;
R« je, nezavisno u svakoj« pojavljivanju, (C:-C,)alkil. halogen, hiđroksi, (C; C6>alkok$i, karboksi(CrQ)alkil, halotC, -C^jalkil ili (R^N- cC^O}-;
R-, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili (CrQ)aikit.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde
Rsje (CrQ)a!kenil, aril, halogen, ariloksi, aril-S-, (R:i.)?N-, heteroarii,.aril(€,<^)alkil ili aril(Cr Q)alkenil, pri Čemu su ari! ili heteroarii, kao takvi ili kao deo druge grupe, nesupstituisani ili supstituisani sa 1 ili 2 supstiruent(a) Rft;
je, nezavisno u svakom pojavljivanju. H iii (CrQ>alkji;
R6 je,nezavisno u svakom pojavljivanju,- (CrQ)alkil, halogen, (CrQ)aikoksi, karboksi(CV C«}aikil iiihaioCG. G^aikil.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja ofrmule i, gde Rt je (GvQ)aikeniL aril, halogen, aril-S-, heteroarii ili aril(CrCJaikil. pri čemu je navedeni aril ili heteroarii kao takav ili kao deo druge grupe nesupstituisan ili supstitutisan sa 1 ili 2 supstitucntfa) R(,;
R6 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrCtS)aikil, halogen ili (C,-Q)alkoksi.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule l, gde R, je (Cj-CJalkenii, halogen, aril-S- or aril(C-€s}aJkil, pri čemu je navedeni aril kao deo .druge, grupe nesupstituisan tH supstitutisan sa 1 ili 2 supstituent(a} R^;
R* je, nezavisno u svakom pojavljivanju,{Cr€«)aJktl»halogen ili (C,-Q)alkoksi.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1, gde Rfje (C2 CJalkenil, aril, aril-S-, heteroarii iii aril(CrC*)alkH, pri Čemu je navedeni aril ili heteroarii kao takav ili kao deo druge grupe supstitutisan sa 1 ili 2 supstiiuent(a) R*; R« je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrQ)aikil ili (CrC6)aikoksi,
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule i , gde Rije (CvC^jalkenil, ariS-S- ili aril{Cj-C6)alktl, pri čemu je navedeni aril kao deo druge grupe supstitutisan sa I iii 2 supstituent(a) R<,;
R^je, nezavisno u svakom pojavljivanju. (C\ Cjalkil ili (Cs-C$)alkoksL
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde R je (Cr C(,)alkenil.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1, gde R, je aril, pri čemu je navedeni aril nesupstituisan iii supstituisan sa 1 ili 2 supstituentCa) R<,; R*je, nezavisno u svakom pojavljivanju. (Cr t\)alkiL halogen ili (C.-C^alkoksi.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1, gde R, je aril -S-, pri čemu je navedeni aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituent(a) R,,; R^je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrCf,)alkii, halogen ili (C\~Q)alfcoksi.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde Rtje heteroarii, pri Čemu je navedeni heteroarii nesupstituisan ili supstituisan sa I ili 2 supstituent(a) R^;
R<, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (Cj-CJalkU, halogen ili (CrQ)alkoksi.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1, gde Ri je aril(CrQ)aikil, pri čemu je navedeni ari! supstituisan sa i ili 2 supstituent(a) R(>; R<, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrC(i)aikđ ili (CrCfe)a!koksi.
U jednom ostvarenju pronalaska, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule {, pri černu je jeđinjenje: 24m>mo^5Hiihidroksiizoftaionitrti,4,5-dihidroksi-2 tzoftaionitril, 4^đthMrok$»-2-(prop-1 -iniOizpftalonitril, 4.3-đihidr»k$t-:2-C 1 -metiM H-ptrol-2-tl) izoftalonttril, 4^-đihiđrdksi-2^tiofen-2:-il)izoftaiomtril, 2-<f«ran-2-il)~4^-dihidroksiizoftalonitril, 3%4\5'-trifluoRv3,4diiHđ 2-(naftal en • 1 - il }i zof taionitri l, 4! -terc- buti 1-3,4-dihidroksi bifeu W -2,6-dika:rbon5 triU 3,4-dthiđtoksi-4'-(hidroksimetil)bifen!i-2,6-dikarbonitri dihiđroksi-4,4izopropilt!o)biferu1-2,6 dt karbon i tri 1,3.4 đi hiđroksi-41 (metiltio}bifenif~2,6-dikarbonitril,3?4~đthjđroksi^^ dihidroksilfrfenii-2,6-dfkarbonitrii, 3.,4-di hiđroksi ^Mzx>propoksi~3' ,S '-dimetil-bifenil~2,6-dikarbonitirl(4'4)Util-3,4dihiđroksibi,(:enii -2 ^6-di karbon i tri 1,3,4-diludroksi-2\4',S5-tri meti I bifeni I - 2,6-đi karboni tri i., 3,4-d i hiđrokst~2'^,--đimetilbife:-nii--2J6^ikarbonttril>2-dk!oheksenii-4,5~đihiđroksiizoftalonitril, 3,^iS-3,4-dihidroksibi^ đihidroksibtfenil-2,4\6-trikarfe^ dikarbonitiri, 2\6! »dieijano-3\4*-dihiđr©jk$i-■N,N-đimetiibifeni!-4-suIfoflamiđ,{E)-4!S-đihiđroksi-2-(pent-1 enil)izoftalonitril, 2* ,6' •đicijano-3\4>-đihiđroksibifeni1-3-karboksiina kiselimi,3,4-điludroksi-4y-(}~m^^ 43-đihidroksiizoftalonitriS, 3,4 -đihiđroksi ••2'-mettlbifenil-2,6-dikarbonitril, f B)-2-{2-ei kloheksi I viiui )-4,5-đi hiđroksi izoftaionitrii, (Z)-43-đihiđroksi-2-(prop-t-enil)izoftalonitrii,3-(2*,6'-dieijano-3',4* đihidroksibifenii-4-il)propanska kiselina, 3,4-dt hiđroksi-3?-(hidroksi metil )bifenii-2^ 2\6Micijano-3\4'-đihiđroksi-^ (E)-4,5-đihiđrok$i-2 (prop-1-enil}izoftalonitril, 3,4-dihiđroksibifenil-2,6-dikarbonitrii, 3\4<~đihloro-3,4-4ihidrok^ dikarbonitril,3,4-đihiđroksi^
đihidroksiizoftaionitril,3,4-2-(tiofen-34l)izofta^ metiltiofen-2-il)izoftaloni^
đihiđrokstizoftalomtrih 2-(5-hlorotiofen• 2 il) 4.5 dihidroksi izoftalonitril, 2-(bcnxojbjtiofcn 2 il) 4^-đihiđroksiizoftalontrril, (K)-4.5-đihiđro^ 2,6-đikarbanitrii, 3,4Hiihidroksi-3v^
(feniltiojizoftalonitriL^ metilbenzil)izoftaioni^ ? hidroksiben2il)izofta!onto^^ 4,5-dihk]roksi-2-{4-(trifliK>rometoksi)ben7il)jzoftaioiiitri1v 2~(341uoK>-4-metofcs^ 2(2 llnoro^
(23-thmeliibenzi^^ d i h i drok si i zoi'i a I on i tri 1,3-{2>6-dtcijano~3,4^đihidroksibenziI}bettzoj.ev.a kiselina, 2-(4-fluoto~3-metiibenzU)-43-đihid^^ 2-(5-fiuoro-2-metoksil>enziiM đihiđroksiizoftakmitrH,432~(4-etiiberjzil)-4,5-diiiiđroksiizofmfoni^^ dihidroksibenzii)-24tidroksibenzojeva kiselina, 2 -<2,4 -d i metil be n z i I) -4 3 - di h i đroksi i zoftaion i tri I, 2-(3,6~dihidro-2H-pir8T^44^ 2-eiklopentenii-45-đihidroksiizoftalonitri i. (E)-3-(2/vđiđjano-3 4-dibidroksifeaiOaeriina kiselina, (EV4.5-dibidroksi-2-(3-metoksiprop-l-enii;HZoftaionitril,4,5 izoftaionitirl,3,4-dihidR>ksi-4!-(morfoim-4^ 2-{5,heksti-2,2''-bitiofei^5-il)-45-dihida>ksiizoftaionitril, 2(14}enzi{-1 B-pirazol-4-il)-44>-dihiđraksiizoftalonitrii, 2-<5-heksiStioTen-24!)-4,5-đifo^ dihidroksiizoftalonitril,4^-dihtdroksi-2(3-meti (B)-2-(bot-2-enii)-4^' diluđroksiizoftaion^ izoftaionitril, 3,4 dihkiroksi -3* metiibifeni!-2,6-dikarbonitril, 4,S-dihidroksi-2A'iniiizoftalonitriL 4,5-dibidroksi-2-(prop-l-en 241)izoftaionitril, 2-(2-etoksitiazol-5-i!)-4,5-dibidroksiizofta!o«itriJ, 2-ali!i-45-dihidioksiizoftaionitril. 3,4terc4nitokširnetil)-3,4Hiihidn^ terc-buti! 2%6'-dicijano-3%4*-điIn^roksibirentl~3-karboksilat. 3,4~đihidroksibifeml-2,3\6-trikarbonitrii, 2\6V ■dicijai50-3*,4'-dihiđroksi-N\Nk1ipropilbir^ N-cikloheksil4\4^dihidro^ dihidroksibifenii-34iafboksamid,2\<>'-dieijano-N,N-dietii-^3 kartx>ksamtđ«.2%6^-điri^
ettJ-3>,4> -đihidroksibifeiiU -3-Karboksamjd, V-dicija»Or3* ^'-đihidroksi-N,N*$imeitlbifenil-3-
karboksamiđ, 4!41 uoro-3 ,4-đihiđroksibifenil -2,6-dtkarbonitril, V .4'-elitiuoro-3 A-dihiđroksibifenii-2,6-^ dihiđfoksi-2-{3-feni..rprop-'i -enil)iKot>alonitrii!4,-f1uoro-34-dihidroksi dikarbonitriLS (2,6-dicijano~3',4-dihiđroksifenif)ti0fen-24xarbokši.lna kisel i na, 3,4-đth tđroks'i -4' -
(raetiHulfonH)bifenil*2,6^đikarbo.nitđl, 34-dihidroksi 4v-propoksibicfnil 2/>dikarbonitril; 2\61-đicijano--3\4>~dihid^ kiselina, 4'-hloro3,4-dihidroksi-3,-m 2,6-đikarbonitriL43^^ izopropii bi{enii-2/>-dikarb(>tutril, 3 ^đilddr^ksi^'-pfopilbifenH-S^-đikarbonitrii, dihidroksi-2-( 14>ru i vind )izortalonitriL ki'seUna, 4^{2,6-4ićyano-3,4-djhfđr6ksibenzi'i)benzojeva kiselina, (E) --4,5~dthidroksi~2--(4-meioksistiriiiizoftalonitril, 3 4-đihiđroksi-3' ,4'-dimetiibif enil-;2,6~dtkarbonitf i!, (E)-4,5 - đihkiroksi-2-(4-metilsm^^^ 4M1 uoro-3,4-dibidroksi-3'^^^ izoftalonitrii,2-(25H^^^ metilbenzif H^4ihidroksii zoftalonttrii, 2-{4-{2><6-dicijano-3,4-dihiđmksiben2tl )fenil)propa.n&ka kiselina. (E)*&(3^Mopentt1prop-1 -enif M^nJihidroksiizoftalonitril, 43-đihidroksi-2-( izobtUil4H-pirazoi4-il)tzoftaionitril,2-(4 -(2,6-dicijano-3.4-đihidroksifenil)--l H-pirazol-i-il) sirćetna kiselina, 4,5-đihk1roksi-2-{ 1 -metil-1 H-pirazol-4-i!)izoftalonitril, 4,5~dihiđroksi-2~(3-metoksiprop-1 -inil)izoft.alonitril, (E)-4,5^ihidr©kst-2-(24tiofen-34 , (E)-2-(2-cJklopropi1vinil)-43-dih!'dmksii2ofMoflitrii, 2\6'--dieijano-3\4'-dihiđroksibifenii--4-karboksamid, 3,4-dilnđix>ksi--3%4'-d}metoksibifenil-2,6-dikarbonitriL izopropiibifenil-2,6-dikarb^^ ?.,?. đihiđroksi-2-(6-meto^ izoftalonitril, 2-(2,6đit1iK)n>-3-metiHienzii}--45-dihidroksii {trifftKit"ometil)feniltio)izoftaioriitxii, 2~(2,4~diniet.ilfeniitio)~43~diludroksiizoftalonitri!. metil 3-(4-(2,6-dicijano-3 4-di hidroksifeni ifio)fenii)propanoate,45Hiihidorksi--2-(p-toliloksi} izoftalonitril, (EK2~(2,4~d.iflLK>rostir ()-4^5-đihidroksI -243-ttriftuoron^^ (E)^.'2-<3j5^jfluoro§tiriI)-43Htlihidrok8iizoftal.onitril, 2-(4-{2,6-đie{jano-3,4-dihk1roksibenzii}fenil>
sirćetna kiselina, 2-(4-h{orobenzil)-4,5Hli&^ :'.i,-?..?it#.iE?.?t3iš.ai-?-t-.£??irlil??if?r?i!-
2,6^ik«rbonitrD3^ kiselina, 4,5-điMđroksi-2-^ tzdftalonitr.il, 4,5-dihiđroksi-2-<p tol i I su if i n i 1) i zofmi o n i tri 1,4-( 2icijan.0 3,4 dihidroksil'eniitio}benz<>|eva kiselina, 2-(4 eiilfeniltio)-4^-dihidroksiizoftaionitrii. 2-(4« hjorofeniltio)-4,5^ metil 4-{2.6-dicijaao-3,4-dihidroksifenilt.io)berrzoat/ metil 2r (2,6^ictjano-3,4-dihidroksifenillio)benzoa't, 2~(4-(2,6-dicijano-3f4-điliiđroksifeuil tio}fen i I }sireet.na kiselina, 2-(2,6-đi cijano-3 4-di hid roks ič'en i ltio>be«ZQjeva kiselina, 3-<442X>-dieijano--3.4 dihidroksifeniJtiio}fenil}propanska kiselina,4j5~di'h|4roksi-2-(4-metokstfeniitio}izoftai«n^ đihidroksi-2-(3-miHoks^ metil 4>(2,&đicijana«3,4^inidroksife«oksi) benzoat,4>5-dihidroksi-24piridin~4-iiiio}izof^ 342,6~dicijano.-3,4-dihiđroksifeniltto) benzojeva kiselina, 2-{4-eijanofemItm^^ iliio)izoftakmitril, 2-{4-(2,6~đicijano-3.4-dthidFok$ibenzil)fentl>N ,N-dietilaeetamiđ, 2-(4-eii i fettoksi )-4,5 -di hiti roksi iz.oftalon i tri f, 2 -(4- aceti I f e n oksi)-4 5- di h i droksii z;oftalon i tri L 4 J5 - đihidroksi-2-(I-okso~23-dihidro-1H-inden-5 iloksi)izottalonitril, 242 ■ .6' -dicijano-3',4'■• di Kid roksi bi f'eni I -4-i I }st rćetna kiselina, 2:(2.4-đimetilfenoksi)-45-dihidroksiizoftakniitril,2-(4 hloR>fenoksi)-4^-dihiđroksiizoftalonitril, 45-đihiđroksi ■2-(4-(triflaorometU)fenoksi)izoftalomtril, 45 ■đihiđvoksi-Z-i i I i-inden-341 )izoftalonitril, 4,5-điiiidroksi-24moifo{inonietil)izoftalonitril, 2H(dietilanifno)met'ii)-43-dihidroksiizoftaionitril hidrohloriđ,4,3-đihiđraksi-2^ hidrohiorid (1;1},4,5 - dihtđn)ksi-2~(34;Hdroksipropii)izoftalonitfiL 2-antino-4p-diln\iroksiizoftakjnitrilt4,5-dihidroksi-2-(pirolidiR-l-i})izofta!f.U(itril! 242,6 đimetilmorfblino) 4,5■dihidroksiizofta!onitril,45-dihiđroksi-2-m0rfolinot2oftaiQMtfiU dthidroksi-2-(3-trtetQksiprop}lamino}izoftalonitril, 2,45-uihidroksiizoftalonitrii, 2-etil -4,5-dihidroksiizoftalonitril. 3,4-~dihidroksi-4'-metoksibifenil-2)6-dikarbonitril> 3,4-đihidfoksi-3'-<mortbiin-4-karbonil)biphehil-256-dikarbonitrilt N-butil-2' ,6'-dicijano--3\4*-dihidj'oksibifenil-4-karboksamiđ,2-(3,3-dimet^ ??> s:-??il?3tirs?k?i-'..čpi?ci ic?i?t-il}izoftaionitri!,2-(heksilamino) 45 dihiđroksiizaftaloni^ '?.. ? ?i l?It)?? ls.\il?#??.£i?c?)-?,?-đihiđroksiizaftalonitril^^ 244~benzilpiperidm-14})-43-d'ihidroksiizoftaionitril, 45'dihiđroksi-2--(pentan->34ia»uno)izoftalonttrn, {E)-2-(4-euibenziUdenamino)*45 -đihiđroksi.tzotfal<>«.itril 4 (EH5«dtniđ.rokst-2-(4-rcsetoksi ben zi Jiđenami no)i zoftalonitri!, {E)-24441 uorol>enzi lidenami no)-4 5 - dihiđroksiizoftalonitril,4^ benzojeva kiselina, 2 (benzojđ jtiazpl-2i 1 tio>-4,5-<1ihiđroksii zoftalonitri i, 244 fluorof'eniitto) 45-đihk1roksiizoftalonitri^^ ?..??._l?ls3!'<'?-'y.. rmuilbenzi1)-45-đihiđroks^ 24.2 J-đthidro-1 H4nden~54.Joksi)45-dibidroksiizoftalonttril, enantiomer A 4,5~đihidroksi--2-(p-toli i sulfi rt i i )i zofta! on i tri i, e narit i ome r B 45 ~d i hid roksi -2 -(p- toli I sui fi rs i I )i zoftaloni ir i I, 2-{(cikloheksilmetiljamirio)^ izoftaionitrii, 4.5 -clihiđmksi -24piridin-3"ii>izx>ftal trif!uoroetii)benzii )izoftalonitril, 45-dihidroksi-2-{4-metil-2~(trifluorometil)benzi!)izoftalonitriL 45-dihidroksi ■2- ((4 {morfolin 4 karbonii)feni tolil)amino)izoftalonitril or45-đihiđroksi-24.(6--meto^^
izrazi, koji su ovde korijeni imaju značenja istaknuta u nastavku, izraz "najmanje jedan", primenjen u značenjima u nastavku, odnosi se na jedan ili nekoliko, kao što je jedan. Na primer, izraz " najmanje jedna hidroksKC-C6)a.{koksi. grupa" se odnosi na jednu ili nekoliko hiđroksi (CVQ)alkoksi grupa, kao što je jedna hšđroksi(CrQ)alkoksi grupa.
Izraz "(C, Cjalkil", kako je ovde korišcen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na ravnolanćani ili razgranati lanac zasićene ugljovođonične grupe koja ima i, 2, 3, 4,5 ili 6 atom(a) ugljenika. Reprezentativni primeri (CrQ,)alkila uključuju, ali nisu ovima ograničeni, metil,etil, propi!, izopropil, butil, izobutil, terc-butil« pent-3-ii, heksil, i 3,3-dimetilbutil.
izraz "(C2-Ce)alkenil", kako je ovde korišcen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na ravnolanćani ili razgranati lanac ugljovođonične grupe koja ima 2, 3,4, 5 ili 6 atoma ugljenika i najmanje jednu ugijenik-ugljenik dvostruku vezu. Reprezentativni primeri (Cr Q)aikenila uključuju, alt nisu ovima ograničeni, vinil, prop ! en-1 il, prop-l-en-241, atil, but- 2-, m- i -il, 2-metilprop- 1 -en-1 - il, pem- i -en i -i 1. 3-rnetiibut-2-en-1 -ii, 3 meti!but-2-en-24l, 4* - metilpent-1 -en-1 -il, i 3,3-đi metilbut- i -en-1 i!.
Izraz "(CrC,.:)a!kinii", kako je ovde korišcen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na ravnoiančani ili razgranati lanac ugljovođonične grupe koja ima 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika i najmanje jednu ugijenik-ugljenik trostruku vezu. Reprezentativni primeri (€,-Q)alkinila uključuju, ali nisu ovima ograničeni, etinil, prop-1 4n1 -il, I 3 3-dimetiibut-1 -in-1 -i I.
izraz "{CrC?)cikloaikii", kako je ovde korišcen kao takav ili kao deo đmge grupe, odnosi se rta zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugl jenika. Reprezentativni primeri (CrC;)eikloa!ki!a uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, cikloprop.il, ciklopentit, i cikloheksil.
Izraz ■M(C4*Cji))cikloalkenirvkakoje ovde korišcen kao takav ili kao đeo druge grupe, odnosi se na .monocikličnu .ugljovodoničnu grupu koja ima 3, 4. 5, 6 ili 7 atoma ugljenika i najmanje jednu ugljen ik-ugljeni k dvostruku vezu ili na B,9ili 10 članu defimično nezasićenu bicikličnu ugljovodoničnu grupu. Kada je (Q C!0)cikk>alkenil grupa 8, 9 ili 10 člana đelimicno nezasićena bicikliČna ugljovođoničiia grupa, jedan od prstenova je eventualno aromatičan. Reprezentativni primeri (Q C:i,}cikloalkeni)a uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, ciklopent-1 -e n -141, ci kloheks-1 -en 1 - i 1, i 2,3 - đ i h i dro-1H -i n đen -5 i i.
Izraz "aril", kako je ovde korišcen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na aromatičnu monocikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 atoma ugljenika ili na aromatičnu bicikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 10 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri ariia uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, fen.il i naftaien-2 il.
Izraz "halo" ili "halogen", kako je ovde koriščen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na fluor, hlor, brom ili jod.
Izraz ''hiđroksi", kako je ovde koriščen kao takav ili kao đeo druge grupe, odnosi se na -OH grupu.
Izraz "fCs-C^alkokst", kako je ovde koriščen kao takav iii kao deo druge grupe, odnosi se na (CrQ)afkil grupu, kako je ovde đefinisana, pridodam matičnom delu molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri (CrC6)alfcoksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju,.metoksi,etoksi, propoksi,izopropoksi, terc-butoksi,.i neopentiloksi.
Izraz ',{'CrCs0)cikioalkeniloksi", kako je ovde koriščen, odnosi se na (C<-C,!))cikloalkenil grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu matičnom đelu molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri ( C4- Cw)cfkloalkeniloksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, cifclopent-1,-en-l4ioksi i 2,3-đihiđro-lE-inđen-5-iloksi.
izraz "ariloksi", kako je ovde koriščen, odnosi se na aril grupu, kako je ovde đefinisana, pridodatu matičnom đelu molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri ariloksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, fenoksi i naftalen 1 -iloksi.
Izraz "heteroarii". Kako je ovđe korišcen kao takav ili kao đeo druge grupe, odnosi se na 5,6 iii 7 članu aromatičnu monocikličnu grupu koja inja l, 2. 3 ili 4 heieroatont(a) u prstenu od kojih je svaki nezavisno odabran ođ N, O, i S ili na 8, 9 ili 10 elanu aromatičnu bicikličnu grupu koja ima 1, 2,5 ili 4 heteroatom(a) u prstenu od kojih je svaki nezavisno odabran od N,-0, i S. Reprezentativni primeri heteroarii a uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, lH-piroi-241, furan-2-il, tiofen -241, tiofen-3-il, lH-pirazoI--44l, tiazoi-541, betizofuran-2-ii, benzofb|tiofen-2-il, i benzo|dj{ 1,3jđioksol-5-il.
Izraz "heteroariloksi", kako je ovđe koriščen. odnosi se na heteroarii grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu matičnom đelu molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri heteroariloksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju. piriđin-4-iloksi i benzo|đ]jl 3idiokso!-54loksi.
Izraz "heterociklil", kako je ovde koriščen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na 5, 6 ili 7 članu zasićenu ili delimično nezasićenu monocikličnu grupu koja ima l ili 2 heteroatom(a) u prstenu od kojih je svaki nezavisno odabran od N, O, i S Hi na 8,9 ili 10 članu zasićenu ili delimično nezasićenu bicikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatom(a) u prstenu od kojih je svaki nezavisno odabran ođ N, O, i S. Kada je heterociklil grupa 8, 9 ili 10 člana delimično nezasićena bicikiična grupa, jedan od prstenova je opeiono aromatičan, Reprezentativni primeri heierocikliia uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, piroiiđin-i-il, pi periđ in i il, 3,6- đi hidro ~2H piran 4 i l, morfoli no, i 2,3đi hid robenzofu ran -541,
Izraz "aril(C<-C^alkil", kako je ovde koriščen, odnosi se na ari! grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu matičnom delu molekula preko (CrQ)alkii grupe, kako je ovde đefinisana . Reprezentativni primeri aril(Cr-Q)a!kila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, benzii, 2-tenetil, i 3-fenilpropil,
Izraz "halolCj-Cjalkil", kako je ovđe koriščen, odnosi se na najmanje jedan halogen, kako je ovđe đefšnisan, priđođat matičnom delu molekula preko (C-C^alkil grupe, kako je ovđe defmisana. Kada postoji nekoliko halogena, halogeni mogu biti vezani za isti ili za različite atom(e) ugljenika i halogen! mogu biti isti ili različiti. Reprezentativni primeri haio(CrCJafkila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, trtfluorometii i 3- bromopropil.
Izraz,,hidroksi{CrC^)alkit", kako je ovđe koriščen, odnosi se na najmanje jednu hiđroksi grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom delu molekula preko (CrC(i)alkil grupe, kako je ovđe đefinisana. Kada postoji nekoliko hiđroksi grupa, hiđroksi -grupe mogu biti vezane asa isti ili za različite atom(e) ugljenika. Reprezentativni primeri hiđroksi (Cr€A)al kila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, hiđroksimetii, 2 hiđroksietil, i 3-hiđroksipropil.
Izraz "(Cj<^)al.koksi(CrC«'^lkir, kako je ovde koriščen kao takav ili kao đeo druge grupe, odnosi se na najmanje jednu (C, -Q)alkoksi grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom delu molekula preko (CrQ)afkil grupe, kako je ovđe đefinisana. Kada postoji nekoliko (CVQVaikofcsi grupa, (CrQ)aSkoksi grupe mogu đa budu vezane za isti ili različit atom ugljenika i (CrC*}aIkoksi grupe mogu biti iste ili različite. Reprezentativni primeri (Cr Q)alkoksi(CrQ>alkila uključuju, a!i se ovima ne ograničavaju, metoksimetil, 1-metoksiet.il, 2-metoksietil, 3 mcloksipropil. i tere-butoksimetil.
Izraz "beteročrkJ'ii(Gi-C6)alfcir, kako je ovđe korišcen, odnosi se na heterociklil grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom delu molekula preko (CrQ)alkiJ grupe, kako je ovde đefinisana. Reprezentativni primeri heteroeikiii(CrQ)alkila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, morfoiinometil i 3-(piroliđin~l-il)propil.
Izraz "karboksi", kako je ovde koriščen kao takav ili kao đeo druge grupe, odnosi se na -COOH grupu.
Izraz "karboksi(C3 C6)alkenil", kako je ovđe koriščen, odnosi se »a karboksi grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu matičnom đelu molekula preko (C3-€6}alkenil grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri karboksi(C2-Q)alkenila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, 2-karboksivinii i 2-karboksiaUl.
Izraz "(C3-C,)cikloaJidl(CrCs)alkenir, kako je ovđe koriščen, odnosi se na (Cr C?)eikioalkil grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom delu molekula preko (C2~Q)alkenil grupe, kako je ovde đefinisana. Reprezentativni primeri (CrCT)cikloaikif(C3~C0)a!kenila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, 2-cik.lopropilvinil, 2-cikloheksilvinil, i 3-ciklopenti Iprop-1 -en-1 -il.
Izraz >,aril(CrCfi)alkenirf,kako je ovde koriščen, odnosi se na aril grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu matičnom delu molekula preko (C2-C(i)alkenil grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri arU(Q-Q)alkenila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, stini, 1-fenilviii.il, i 3-fe.ntIprop-.l-en-1-il.
Izraz 'XCrC(Jalkoksi(C2-C,)alkenir, kako je ovđe koriščen, odnosi se na najmanje jednu (Cj-C^aikoksš grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom đelu molekula preko (CrQ)alkenil grupa, kako je ovđe đefinisana. Kada ima nekoliko (CrQ)aikoksi grupa, (Cr C(j)aikQksi grupe mogu biti vezane za isti ili različit atom ugljenika i (CrC^Jalkoksi grupe mogu biti iste iii različite. Reprezentativni primeri (CrQ}alkoksii(Cr€fe)alkenila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, 3-metoksi<p>rop-1-en -14<!>i 3-etoksiprop-1 -en-2-ii.
Izraz "heteroeikiii(CrC^)alkenir', kako je ovđe koriščen, odnosi se na heterociklil grupu, kako je ovde đefinisana, pridodam matičnom delu molekula preko (C?Ct..)alkeml grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri 'heterocikHil(C2-Q)aIketula' uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, 4-(piro}iđin- l-il)but-2-erj-l-ii i 3-metif-4-morfo!inobui-2-en-2-il,
Izraz "heteroariKCj-C^iatkenir', kako je ovđe koriščen, odnosi se na heteroarii grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom đelu molekula preko (C,4^)alkenil grupe, kako je ovde đefinisana. Reprezentativni primeri. heteroaril(ČrC^)alkeniia uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, 2-(tiofcn-34l)viml i 3-metil~44 I H'pimzo!-4-ii}but-2-en-24l,
Izraz "karboksi(Cj~Q,)alkinir!f kako je ovđe koriščen, odnosi se na karboksi grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu matičnom đelu molekula preko (CrQ)alkinil grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri karbok$t(Cj-C6)a!kmila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, karboksietinil i 3-karboksiprop-1 -in-1 il.
Izraz M<C3-C-j)cikloalkil(CrQ)alkimr, kako je ovđe koriščen, odnosi se na (CrC?) cikloalkil grupu, kako je ovde đefinisana. pridođatu na deo matičnog molekula preko {€,-0,,} aikini! grupe, kako je ovde đefinisana. Reprezentativni primeri (C,-Cw)čikIoalkil(CrQ)alkmila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, ciklopropiletinil i 3-ciklopentilprop44n- i-il.
Izraz "aril(C>4^)alkinii", kako je ovde koriščen. odnosi se na aril grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu na deo matičnog molekula preko (C,-Q)alkinil grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri aril<CrCs)alkmila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, feniletinii i 3-(naftalen-1 -il)prop-1 -iii-1 -ii.
izraz "(Ci-C6)alkoksi(C2-C6)alcfinil<tt>, kako je ovđe koriščen, odnosi se na najmanje jednu (CrQjalkok$i grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu na deo matičnog molekula preko (Cj-C^alkmii grupe, kako je ovđe đefinisana. Kada ima nekoliko (C,-C,,)alkoksi grupa, <Cr Q)alkoksi grupe mogu biti vezane za isti ili različit atom ugljenika i (C,-Q)alkoksi grupe mogu biti iste ili različite. Reprezentativni primeri■{C1-C6)alkoksiCCrQ)aIkinila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, tere-butoksietinil i 3-tnetoksiprop l in -1 -iL
Izraz "heterocikIil(Cj-Q)alkinil<H>, kako je ovde korišcen, odnosi se na heterociklil grupu, kako je ovđe defmisana, pridođatu na đeo matičnog molekula preko (CrCf:)aik.inii grupe. kako je ovde đefinisana. Reprezentativni primeri heierocikblCCj Cftjaikinila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju,morfeiinoetinil i 34piperidin-!-il)prop-1 in-1 ii,
izraz "heteroaril^-C^alMnir, kako je ovde korišcen, odnosi se na heteroarii grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu na deo matičnog molekula preko (CrQ)aikinii grupe, kako je ovde đefinisana, Reprezentativni primeri heteroari!(CrCft)aikimia uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, tiofen 3 iletinii i 3(1 H pirazol 4 ii)prop-1 -ju-1-ti.
Izraz *halo(CrC?1)alkoksi", kako je ovđe koriščen, odnosi se na najmanje jedan halogen, kako je ovde definisano, priđođat na đeo matičnog molekula preko (CrQ)alkoksi grupe, kako je ovde đefinisana, Kada ima nekoliko halogena, halogeni mogu hiti vezani za isti ili različit atom ugljenika i halogeni mogu biti isti ili različiti. Reprezentativni primeri haio(Cs-Q)aIkoksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, trifluorometoksi i 1 ,l^,2 tetrafluoroetoksi.
Izraz ^idroksKC-C^alkaksi", kako je ovđe koriščen kao takav ili kao đeo druge grupe*odnosi se na najmanje jednu hiđroksi grupu, kako je ovde đefinisana, pridodam na đeo matičnog molekula preko (CrCA)alkoksi grupe, kako je ovde đefinisana. Kada ima nekoliko hiđroksi grupa, hiđroksi grupe mogu biti vezane za isti ili različit atom ugljenika. Reprezentativni primeri hiđroksi(CrC<;)alkoksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, hidrokshrtetoksi i 3-hidroksi-2,2 ■đimetilpropoksi.
Izraz "(CrC6)alkoksi(CrCjalkoksi", kako je ovđe korišcen kao takav ili kao đeo druge grupe, odnosi se na najmanje jednu (CrQ)aikoksi grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu na deo matičnog molekula preko (Cf-C^jalkokst grupe, kako je ovde đefinisana, (C-Q)alkoksi grupe mogu biti iste ili različite. Kada ima nekoliko {CrQ)alkoksi grupa pridođatih na đeo matičnog molekula preko (CrC6)alkoksi grupe, (CrCs)alkokst grupe mogu biti vezane za isti ili različit atom ugljenika. Reprezentativni primeri (CrC(Jalkoksi{€rQ)alkoksi uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, 2 metoksietoksi i 3-metoksi ■-22--đimetilpropoksi.
Izraz "hid.roksi(CrC6)alkoksi(Ci Q)alkir', kako je ovđe koriščen, odnosi se na najmanje jednu hiđrofcsi(€rC{i)alkoksi grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu na đeo matičnog molekula preko (Cr€(,)alkil grupe, kako je ovđe đefinisana. Kada ima nekoliko hiđroksi(Cr-C6}alkoksi grupa, hiđroksi(Cr€<,)alkoksi grupe mogu biti vezane za isti ili različit atom ugljenika i hiđroksi(€l-€6)alkoksi grupe mogu biti ište ili različite. Reprezentativni primeri hiđroksi{CrQ)alkokS{(CrCV.ia!kila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, (3-hidroksi-2-2-đimetilpropoksi)metil i 24hidroksimetokši)prop-2-i!.
izraz "(CrC-;)cikloalkiS(CrC6)aikii'', kako je ovđe korišcen, odnosi se na (C3-G7)cikloaikil grupu, kako je ovđe đefinisana, pridođatu na đeo matičnog molekula preko (Cf-C,,)alkl| grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri (Cv-C-?}cikloalkii(CrC6)alkila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, cikloheksilmeti! i 2-ciklopentiletil.
izraz "eijano", kako je ovdekoriščen, odnosi se na -CN grupu.
Izraz "karh0ksi(CrQ)alki!\ kako je ovđe koriščen, odnosi se na karboksi grupu, kako je ovde đefinisana, pridođatu na đeo matičnog molekula preko (CrC(,)a!kil grupe, kako je ovđe đefinisana. Reprezentativni primeri kafboksi(€rC6)alki!a uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, karboksi metil, I karbokstetil, i 2-karboksietil.
Izraz "{€rC5)alkir, kako je ovde koriščen, odnosi se na ravnolančani ili razgranati lanac zasićene ugljovođonične grupe koja ima 1,2,3,4 ili 5 atom(a) ugljenika. Reprezentativni primeri {CrC4a!kila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, metil, etil, propi i, izopropil, pentil, i neopentil.
Farmaceutski prihvatljive soli, apr. metalne soli i kisele ađicione soli, i sa organskim i sa neorganskim kiselinama, dobro su poznate u oblasti farmacije. Reprezentativni primeri farmaceutski prihvatljivih metalnih soli obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, litijumove, nalrijumove, kalijumove, kakijutnove, magnezijumove, aluminijumove i cinkove soli. Reprezentativni primeri farmaceutski prihvatljivih ađicionih kiselih soli obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, hloriđe, broroiđe, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, metan sulfonate. formi jate, tartrate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate.
Farmaceutski prihvatljivi estri hiđroksi grupa mogu đa se pripreme poznatim postupcima upotrebom konvencionalnih farmaceutski prihvatljivih karboksi inih kiselina u oblasti farmaceutike. Reprezentativni primeri farmaceutski prihvatljivih estara hiđroksi grupa obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, estre formirane sa butirnom kiselinom i pentanskom kiselinom.
Farmaceutski prihvatljivi estri karboksi grupa mogu đa se pripreme poznatim postupcima upotrebom konvencionalnih farmaceutski prihvatljivih alkohola u oblasti farmaceutike. Reprezentativni primeri farmaceutski prihvatljivih estara karboksi grupa obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, estre formirane sa propan l olom, butan-l-olom i 2~metilpropan-1 -olom.
Pronalazak, unutar svog okvira, obuhvata sve moguće geometrijske izomere, npr, Z i E izomere (cts i trans izomere). jedinjenja kao i sve moguće optičke izomere, npr. dijastereomere i enanttomere, jedinjenja. Sem toga, unutar svog okvira, obuhvata i individualne izomere i ma koju njihov« smeŠu, npr, ratemsku smešu. Individualni izomeri -mogu da se dobiju upotrebom odgovarajućih izomernih oblika polaznog materijala ili se mogu razdvojiti nakon izrade jedinjenja prema konvencionalnim 'tehnikama razdvajanja. Za razdvajanje optičkih izomera, npr, enantiomera, iz njihove smeše, mogu se primeniti konvencionalni postupci rezolucije, npr. frakciona kristalizacija.
Pronalazak, unutar svog okvira, obuhvata sve moguće tautomere, ili njihove ujednačene mešavine, jedinjenja. li iautomerirna, vodonik migrira sa jednog atoma jedinjenja na drugi atom u jeđinjenju. Reprezentativni primeri tautomera obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, keto/enol i nitrozo/oksim.
Jedinjenja formule I se mogu proizvesti različitim sintetskim postupcima analognim postupcima poznatim iz literature ili postupcima poznatim iz literature, upotrebom pogodnog polaznog materijala.
Dok se za stvaranje eijano grupe mogu primeniti brojni opštš postupci, većinu njih nije moguće primeniti direktno u oblasti hernije katehola. Na primer, Sandmeverova reakcija obezbeđuje ekstremno reaktivan kateholni amin kao intermedijer, koji predstavlja ozbiljan proizvodni izazov.
Neki postupci, koji su korisni za izradu jedinjenja formuie 1, opisani su u nastavku. Đicijano grupacija se efikasno može konstrinsati upotrebom jednostavnih polaznih materijala, suštinski putem dva načina, ili sintezom đve formi! grupe istovremeno, ili izgradnjom druge formi! grupe na benzalđehiđnom derivatu, U oba slučaja, formi! grupe se zatim transformišu « eijano grupe sa dobrim 'dobitkom. Dalja transformacija obezbeđuje koristan intermedijer od kog se mogu proizvesti brojni konačni proizvodi.
U Šemi I, 2 metoksi5-melilfenoi se formituje sa heksametilentetraminorn u pogodnom rastvarahu, npr. sirćetna kiselina, 4-hidroksi-5-metoksi-2-metilizoftalaiđehid' se prevodi u4"hidroksi-5-metoksi-2-metiiizoftaionitrii sa hkiroksilamin hiđrohloriđom u pogodnom rastvaraeu, npr. mravlja kiselina. 4 hidroksi-5-metoksi-2-metilizofta!onitril se bromuje sa N ■ hromosukeinimiđom u pogodnom rastvaraču. npr.đihlorometan, da bi se dobio 2-(bromometi!)~44iidroksi-5-metoksiizoffalonitrii( Atom broma se zatim prevodi u željenu funkcionalnu grupu i željeni proizvod se dobija izvođenjem đemetilaeije sa Levvisovom kiselinom u pogodnom rastvaraeu, npr, sa aluminijum hloriđom u acetonitrilu ili sa bor iribromiđom u đihlorometanu.
U Šemi 2, R, je, kao što je prethodno đefinisan, 2-bromo44iiđroksi-5
■metoksibetizaldehid se fomu'luje sa heksameiilentetraminom u pogodnom rastvaraču, npr. sirćetna kiselina, 2 broniO"4-hidroksi- S -metoksiizoftaialdebtd se provodi u 2-bromo-4-hiđroksi-5-rnetoksii zoftaion i tri l sa hiđroksilamin hiđrobioriđom u -pogodnom rastvaraču, npr, mravlja kiselina. Atom broma se zamenjuje sa supstituentom R(, na pđmer, reakcijom Suzuki unakrsnog-kupiovanja. 2-bromo•44tidroksi-5-metoksiizoftalonitril reaguje sa pogodnim derivatom borne kiseline u pogodnom rastvaraču, npr. 14-dioksan/vođa. Dobijem intermedijer IX se zatim demetiluje. Alternativno, đemetilaci ja se izvodi pre zamenjivanja atoma broma sa supstituentom Rj. Demetiiacija se izvodi sa Levsđsovom kiselinom u pogodnom rastvaraču, npr. sa aluminijum hloriđoro u acetonitriiu ili sa bor tribromidom u đihlorometanu. Nije neophodno izolovanje
intermeđijera IX iz reakcione mešavine. Drugi način za konverziju 2-bromo 4- hiđroksi -5-metoksiizoftalalđehida u proizvod i je prikazanUŠemi 5.
U Šerai 3, R, je, kao što je prethodno đefinisan. Jedmjenje XI je điformilovano, na primer, sa heksametilentetratninom u pogodnom rastvaraeu. kao što je sirćetna kiselina iii trifjuorosireetna kiselina, ili đibromovano, na primer, sa bromom u pogodnom rastvaraeu, kao stoje mešavina dihiorometana i sirčetne kiseline. Dieijano derivat IX se dobija reakcijom điformil derivata XII sa Mđroksiiarmn hiđrohloriđom u pogodnom rastvaraeu; kao Što je mravlja kiselina iii -reakcijom đibromo derivata XIII sa bakar{i)eijanidom u pogodnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetiiformamid. Dieijano- derivat IX se ciemetiJuje sa Lemsovom kiselinom u pogodnom rastvaraču, npr. sa aluminijum hioriđom u aeetoniiriiu iii sa bor tribronuđom u đihlorometanu.
U Šemi 4, Bn je betuli, R' je, ria primer. {CrC5)alkil ili aril, R" je, na primer, (Cs-Cjalkil, R**' je, na primer, ari!, a X je halogen, 34xnziloksi-4-metok.sibenzalđehid se prevodi u alkohol XV upotrebom pogodnog Grignarđovog reagensa. Jeđinjenje XV! se dobija hiđrogenovanjem alkohola XV. Kada je R\ na primer, (CrCs)alkil, jeđinjenje XVI se može điformilovati, na primer, sa heksametilentetraminom u pogodnom rastvaraeu kao što je sirćetna kiselina ili trifluorosirčetna kiselina. Kada je R\ na primer, aril, jeđinjenje XVI se može dibromovati, na primer, sa hromom u pogodnom rastvaraču, kao Sto je mešavina dihiorometana i sirčetne kiseline, Dieijano derivat XIX. se dobija reakcijom điformil derivata XVII sa hiđroksilamm hiđrohloriđom u pogodnom rastvaraču, kao Što je mravlja kiselina ili reakcijom đibromo derivata XVII! sa ba.kar(l)eijaftiđom u pogodnom rastvaraču, kao što je N,N-đimetilf'ormantiđ. Dieijano deri vat XIX se đeraetiI uje sa Levvisovom kiselinom u pogodnom rastvaraču, npr. sa aluminij um hforidom u aceionitriiu ili sa bor tribromiđom u đihlorometanu.
U Šemi 5, Ae je aeetil i Wn je, na primer, aril-S- ili heteroaril-S-. 2-bromo-4-hidroksi-S-metoksitzetftalaidemd, koji se može proizvesti na način opisan u Šemi 2, se prevodi u (jE,r£)~2~bromo-6-h!'đroM okstm sa hiđroksi lami n hiđrohloriđom u pogodnom rastvaraču, npr. tetraluđrofuranu. Obrada (lE,i*£)-2-bromo-6--hiđroksi-3-{(EHniđroksiimino)metit)-5-metoksibenzaidehiđ oksima sa sireetnim anhiđriđom daje 3-bromo-2f4-dieijano-6-metoksifenil acetat. Dieijano derivat IX se dobija reakcijom 3-broRio-2,4-dicijano-6-!netokšifenil acetata sa pogodnim tiolom u pogodnom rastvaraču, npr. N,N-dimetilformarnidu. Dieijano derivat IX se đemetiiuje sa Levvtsovom kiselinom u pogodnom rastvaraču, npr. sa aluminijum hloridom u aceionitrilu ili sa bor tribromiđom u đihlorometanu.
Za stručno lice, očigledno je da bilo koji polazni materijal iii i ntermedijer u prethodno opisanim reakcijama može da se zaštiti, ukoliko je neophodno, na način dobro poznat u oblasti hernije, Na primer, etil vanilin može đa se koristi umesto vanillna. Svakoj zaštićenoj funkcionalnoj grupi se potom može skinuti zaštita putem, koji je dobro poznat n ovoj stručnoj oblasti.
Mogu se primeniti višestepene reakcije. Na primer, dieijano target se može proizvesti ođ pogodnog polaznog jedinjenja sledećim redom: I) monobromovanje, 2) monotbrmiiovanje, 3) prevođenje CHO u CN, i 4) prevođenje Br u CN. Redosled svih ovih zasebnih koraka bromovanja, formilovanja, prevođenja CHO u CN i prevođenja Br u CN se opciono može izmeniti. Na primer, može se početi sa formdosanjem. Slično, ukoliko se želi, prevođenje Br u CN se može izvesti pre prevođenja CHO u CN.
Prethodno opisani sintetski putevi su namertjeni iiuštrovarsju proizvodnje jedinjenja formule 1 a da proizvodnja ni risa koji način nije ograničena samo na te postupke, tj., ima, isto tako, drugih sintetskih postupaka koji su stručnim licima poznati u okviru opšteg znanja o tehnikama sinteze. Na primer, formilovanje se može izvesti, isto tako, preko litijumovanja aromatičnog metoksi halogeniđa, npr. aromatičnog metoksi bromiđa, đi aromatičnog metoksi đihalogenida, npr, aromatičnog metoksi đibromiđa, oksidacije metil grupe ili redukcije karboksi grupe. Aromatična formi! grupa se može prevesti u hiđroksi grupu preko Dakinove reakcije.
jedinjenja formule 1 mogu da se prevedu, ukoliko se želi, u njihove farmaceutski prihvatljive soli ili eslarski oblik priraenom dobro poznatih postupaka.
Ovaj pronalazak će detaljnije biti objašnjen kroz primere koji slede, Primeri su pripremljeni samo kao ilustracija i ne ograničavaju okvir pronalaska definisanog patentnim zahtevima.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi polazni materijali su nabavljeni ođ komercijalnih sriabdevača i korišteni bez prethodnog prečišćavanja- .Skraćenice imaju sleđeča značenja:
AcOH sirćetna kiselina
A! B N 2,2' -azobi si zobuti roni tri 1
DBU 1,8-điazabieikio|5,4,0jtmđec-7en
DCM đihlorometan
Dl PEA N ,N - đi izopropi) cti i a mi n
DM AP 4-đi tnetllami nopiriđ i n
DMF N ,N-đjmetilforrnamid
PM SO đi meti isu i foks i đ
DPEPhos (oks i bi s{2, i -fen i ien) >bi s{d ifeni i fosfin)
FiOAc eri i acetat
rnCPBA n^hioroperoksibenzojeva kiselina
NBS N4>romosukcinimid
Pd(đ ppf)Ci 3 (1J' - bi s( đi fen ilfosfi n o)feroee n )paiađijum đi hlorid
Pd ,(đba}3 tr is(đi be nzi l i đenaeeton )đi pa i adij um (0)
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Proizvodnja intermeđijera
IntermedijerAl: 4-hidrofoii*5-metoksi-2-metiHzotfaloiiUri3
44^dTOksi-5-metoksi-2-metiitzotfaIaIđehiđ
Refluksu se podvrgnu, u toku I5h. 2-metoksi-5-metilirenoi (11,0 g) i heksametilentetramin (23.8 g) u AcOH (280 mi). Doda se koncentrovana HCI (.20 ml) i mešavina se podvrgne refluksu tokom 3 h. Zapremina rastvarala se smanji na 40-50 ml« Mešavina se u toku 1 h hladi u ledenom kupatilu. Talog se filtrira i ispere sa etanoiom. Doda se voda u filtmt i mešavina se ekstrahuje tri puta sa DCM. Spojene organske faze se osuše (Na2S04) i upare do suvog. Ostatak se trituriše sa etanoiom i ohladi u ledenom kupatilu. Čvrsta materija se filtrira i ispere sa etanoiom. Čvrstoj materiji se doda koneentrovana HCI (45. ml) i mešavina se podvrgne refluksu ih. Reafcciona mešavina se ohladi u ledenom kupatilu, filtrira i ispere sa etanoiom (5 mi). Dobitak 2.9 g
*H NMR (400 MHz. DMSO-<&) pprn 12.02 (s, 1 H) 1048 (s, 1 H) 10.28 <st1. H) 756 (s, 1 H) 2.79 (s, 3 H)
4-hiđroksi-5«n$eta^
4"hiđroksl-5^ (5.2 g), hidroksilamin hidrohlorid (5.58 g) I ahhidrovani natrijum acetat (8.79 g) u mravljoj kiselini (30 ml) se podvrgnu refluksu tokom 5 h. Reakciona mešavina se ohladi u ledenom kupatilu i talog se filtrira i ispira ssi vodom. Dobitak 4-6 g
'H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) pprn 11.47 (br s, I H) 7.55 (s, I H) 3.88 (s, 3 H)
Intermedijer A2: 2»brora0^*hiđroi&i4^
24:»romo-44^iđroksi*5-metoksiizofialalđehid
2 bromo-4 hidroksi -5-metoksibenzaldeh!d (0.75 g) i heksametilentetramin (0.91 g) u AcOH (30 ml) se greju pod reffuksom 4 h. AcOH se upart i doda se 4M HCI (30 ml). Mešavina se prvo podvrgne refluksu u toku 2 h i, mesa se preko noći na sobnoj temperaturi. Čvvrsta materija se filtrira, ispere sa vodom i osuši. Dobitak 0.38 g
!H NMR (400 MHz, ĐMSO-dS) pprn 10.37 (s. I H) 10.24 (s, 1 H) 750 (s, 1 H) 3.90 <s, 3 H)
243romo-44^idroksi-5-metokštižoftjt!omtril
243romo^hidfoksi-5-metok.siizoftalaldehtd (14.6 g) i hidroksilamin hidrohlorid (9.3
g) se rastvore u vrućoj mravljoj kiselina (155 ml). Rastvor se zagreje do tačke ključanja, a zatim se doda anhidrovani natrij um acetat (22.0 g). Mesavina.se podvrgne refluksu tokom 2 h. U vidu
kapi se doda sireetui anhiđriđ (18.2 g) u vruću reakcionu smešu i, podvrgne se refluksu tokom 4h. Mešavina se ostavi da se ohladi do sobne temperature preko noći, a onda se meša u ledenom kupatilu. Čvrsta materija se filtrira, ispira sa ledeno hladnom vodom (20 ml) i osuši. Dobitak 10,6 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-do) pprn 12.10 (br s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 3.9! (s, 3 H)
ltitermeđijer A3:243rotno-43"dihiđ.roks!izot>taIonUril
izrada 2~bromo~4-htdrok.s:i-5-metoksiižoftalpnitrila je prethodno opisana. Suvi acetoni trll, propušten kroz sito (75 ml), sakupi se u ledenom kupati! u. U rastvarač se 'polako doda aluminijum hlorid (3 .16 g) tako da se temperatura održi ispod 30°C. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 10 min. Doda se natrijum jodin (2.4 g) i rastvor se mesa 15 min. Doda se 2-brorno-4-hiđroksi -5-metoksiizoftalonitril (2.0 g) i reakciona smeša.se gerje na 7G°C Sli pošle čega se meša. na sobnoj temperaturi preko noći. U ohlađen« reak'cionu mešavinu, sukcesivno se dodaju 4M HCI (20 mi> i rastvor natrijum sulfata (1.3 g) u vodi (40 ml). Mešavina se ekstra huje tri puta sa EtOAc (50 ml) i spojene organske faze se isperu sa 2M HCI (50 ml), vođom (50 ml) i slanini rastvorom (50 ml). Isprana organska faza se osuši (NajSG.4, filtrira i opari do suvog. Dobitak 1.89 g
<l>HNMR(400 MHz, DMSO-c/6) ppm ! 1.15 (br s, 2 H) 7.32 <s, 2 Hj
Intermedijer A4i 44jroitio*34-dicijano-l ,24enilen điacetat
Izrada 24>romo-4,5-dihiđroksiizofta!ojutrila je prethodno opisana. 24>romo-4,5-dihiđroksiizoftalonitril (1.80 g), sirčetnl anhiđriđ (10 ml) i sumporna kiselina (20 ul) se mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se pažljivo izruči u ledenu vodu (50 ml) uz istovremeno mesanje vodene srneše. Proizvod se filtrira, ispere sa vođom i osuši pod vakuumom (3tfC). Dobitak 2.19 g
'!■! NMR (400 MHz, Iđoroforrn-*/} ppm 7.79 (s, ! H) 2.43 (s, 3 M) 2,34 (s, 3 H)
Intermedijer A5:24>roiiio-4,5-đifoGpr^^^
Izrada 2-bromo 4,5 dihiđroksiizoftalonitrila je prethodno opisana. U toplu mešavina 24>ix>nK>-4j5-đihiđroksiizoftalonitrila (10.0 g) i kalijum karbonata (23.1 g) u DMF-u (160 ml), kap po kap, dodaje se 2-jodopropan (16.7 ml) u toku 1 h. Reakciona smeša. se greje na 85*C 6h posle čega se izruči u hladnu vodu i pH se podesi na i2. Talog se filtrira, ispere sa vođom i osuši u vakuumu. Dobitak 93 g
'HNMR(400 MHz, DMSCM6) ppm.8.00 (s, 1 H)4.85 (m, 1 H)4.82 (m, 1 H) 1,32 (s.6 H) 1.30
(s,6 H)
IntermedijerAo; 3~bromo^2Adidjano^metok.sifenilacetat
(iE,l'E>2-bn)mo-(j*htdroksi-3-((E)4hidr«
Izrada^2-bmmo^hidr.okši-5-metoksiizoftaialdehid je prethodno opisana. 2-bromo-4-hiđroksi-5 nietoksiizoftaiaidehid (15.9 g) i 'hidroksilamin hidrohlorid (17.0 g) se rastvore u T'HF-u (500 mi). Doda se piridin (1.9.9 ml). Rastvor se greje na 90°C u tok« 3 h. Posle koncentrovanja na polovinu ođ početne zaprem ine, dodaju se led i 4M rastvor HCI (40 mi). Mešavina se mesa 30 min. Čvrsta materija se'filtrira, ispere 'sa IM HCI i ledeno hladno vođom i osuši. Dobitak 17.4 g
!H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 12.10 (br s, l H) 7.75 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 Hj 343romo-2,4-dicyatto-6-iMetoksjfeBlI acetat
Rastvori se (lEJ'E) ^-bromo•■6-hidmksi-3-((E)-(hiđrokstimino)merjlV5-metoksi--henzalđehiđ oksim (15.0 g) u sirćetnom anhidriđti (96 ml). Mešavina se podvrgne refluksu 2h. Mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Dodaju se tohten i voda i, rastvarači se upare. Posle 30 min mešanja sa ledeno hladnom vodom, čvrsta materija se filtrira, ispere sa ledeno hladnom vodom i osuši. Dobitak 11,0 g
'H NMR (400 MHz, ĐMS0-<#») ppm 8.19 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2,44 (s, 3H)
Intermedijer A7: terc*butil 343t^mo-2,4-đicijano-6-ni€tofc,sifeniI karbonat
Izrada 2 bromo-4-hiđroksi •5-metoksiizoftaionitrila je prethodno opisana. U mešani rastvor 243romo-4-hiđroksi-5-metoksiizoftalonitriIa (5.57 g) u acetonitrilu (200 ml) iz jednog đela se doda DMAP (1.3 g) i di-tere-butil đikarbonat (33.6 g), Posle podvrgavanja refluksu tokom 4 h, mešavina se ohladi u ledenom kupatilu, filtrira i upari do suvog. Doda se EtOAc i, smeša se filtrira kroz silika gel. Filtrat se upari do suvog. Dobitak 4.79 g
!H NMR (400 MHz,ĐM$ Q- đ6)ppm 7.98 (s, I H) 3.88 (s, 3 H) i .42 (s, 9 H)
Intermedijer A8; 54rjen^iloksi)-24^romo-44iidroksikoftaionttri]
Izrada 24m>mo-45-dih?droksttzoftaIonitrila je prethodno opisana. Rastvori se 2 hromo-45 dihidrokstizoftalonitril (450 mg) u DM.F-« (7 ml). Doda se cezijum karbonat (i .84 g) i benzil hlorid (0.46 ml) i, mesa se na 70°C u toku 1.5 h. Reakcija je ugašena pomoću ledene vode i sffieša je mešana 10 min. IstaloŽena čvrsta materija je filtrirana, isprana sa vodom i osušena pod vakuumom. Dobitak 520 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.31-740 <m>5 H) 6.78 (s, i H) 4.94(s,2 H)
Pro&vođnja jedinjenja pronalaska
Primer 1: ^-bromo^^-dihiđroksuzoftalonitril
izrada naslovljenog jedinjenja je prethodno opisana.
'H NMR (400 MHz, DMSCU'6) ppm 11.15 (br s, 2 H) 732 (s, 2 H)
Primer 2: 4^-di«iđroksi«2-(feniIetiniLMzotfalonitrtl
2,6-đi-terc4)utit~4-metilfenol (13.6 mg) i tetrakis(trifeni!tbsfm)palađtjum (28.6 mg) se dodaju u rastvor 4-bromo-3^-dieijano-1 ^femlen diacetata (200 mg) u štivom toiuenu (18 ml). U reakebnu sroešu se dodaje feniletiniltiriv-butiltin (315 mg) u suvom toiuenu (2 ml), u atmosferi azota. Reakciona smesa se 6 h greje na refluksu. Srneša se filtrira kroz celit. Filtra! se upari do suvog. U nastali proizvod, dodaju se l'HF (30 ml) i IM NaOH (40 ml) i, rastvor se meša I h. Rastvor se ispere tri puta sa toluenom (10 ml). Vodena faza se zakiseii sa 4M HCI uz hlađenje. Proizvod se filtrira; ispere sa vodom i osuši na 40°C u vakuumu. Dobitak 45 mg
>H NMR (400 MHz. DMSCM6} ppm 7.54-7.60 (m, 2 H) 7.47-7.53imjH) 7.35 (s. 1 H)
Primer 3: 43-diMđroksi»2-(prop-14^ntt)tz(iftaIonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3,5-dicijano 12-fenilen diacetata (200 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom tributilpropinilstartana (254 mg) umesto feniletiniltri-n-butilkalaja. Dobitak 78 mg
(HNMR(400MHz,DMSO-*)ppm i 140 (br s, 2 H) 7.25 (s, 1 H)2J8(s,3 H)
Primer 4:4,5«đihidroksi-241»metH^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4~bromo-35 -dieijano- 1,2-fenilen diacetata'(500 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom t metil -2-(tributilstanii)-IH-piroia (716 mg) umesto feniletiniltri-n-butilkaiaja. Dobitak 280 mg
'H NMR (400 MHz. DMSO-i/6) ppm 1139 (br s, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 6,94-6.97 (rn. 1 H) 6,20 (m, 7=3.50, i.80 Hz, 1 H)6.12 (m.7=3.50,2.80 Hz, i H) 3.47 (s,3 H)
Primer 5:4^^ihtdrokst-2-(tiofen-241)ixoftalottttriI
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3,5-dkijano-l ,2-fenilen diacetata
(201) mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom 2-(tributiistani!)tiofena (462 mg) umesto feuiietiniitri-n-butilkalaja. Dobitak 60 mg
<!>H NMR (400 MHz,DMSO-d6)ppm i i ,41 (br s, 2 H) 7,80 (dđ, 7=5,0, 1,3 Hz, 1 H) 7.31 7.36 (m,2 H) 7.22 (dd, 7=3.8 Hz, 1 H)
Primer 6:2-<furan-241)-43-dibidroksiizoftalonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-đicijano-l ,24'enilen diacetata (200 mg) postupkom iz Primera 2. upotrebom 2-(tributllstani!)furana (442 mg) umesto feniietmiltri-n-butiikalaja. Dobitak 100 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6") ppm i L43 (br s, 2 H) 7,94 (br s, i H) 7.34 (s, 1 H) 6.88-7.08 (m, 1 H) 672 (br s, 1 H)
Primer 7; 3%4*,5'4irflu0it>-3,4^ih^
U rastvor 4-bromo-35-đicijano-.1^24enilen diacetata (500 mg) u acetonitriiu (3 ml), vođi (4 ml) i etanolu (3 ml) u bočici, doda se 3,4,5-trinuorotcnilborna kiselina (354 mg), bis(trifenilfosif}i)paladijum(H) hioriđ (61 mg) i natrijum karbonat (492 mg). Reakciona smeša se zrači u toku 60 miti na 130°C u mikrotiđasnom reaktoru. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj filtera, sa 2M NaOH (50 ml) se prevede na alkainu reakciju i ispere sa tolucnom (50 ml). Vodena faza se zatim zakiselt .sa 4M HO uz hlađenje. Proizvod se filtrira, ispere sa vodom i rekristaiiše sa smešom vođa/etanol 10/2. Dobitak 140 rng
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 11.38 (br s. 2 H.)7.58-7.69 (m, 2 H) 7,36 (s,1 H)
Primer 8:4^-difaidroksi»24naftalen> i4l)izoftaIonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 44>romo-3 5-đieijano-1J2 fenilen diacetata (200 mg) i naftalen.-'l -borne kiseline (149 mg) umesto 3,45-tritluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Dobitak 126 mg
'H NMR(400 MHz,ĐMSO- d6)ppm 11.47 (br s, 2 H) 8.08 {dd.JM .00 Hz, 2 H) 7 5 6 7.67 <rri, 2 H) 7.49-7.56 (m, 2 H) 7,43 (s, I H) 7,37 (đ, Mi .00 Hz, 1 H)
Primer 9: 4Mm>fotitil-3,4-<Htiidr^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo--35-dicijano-l ^ fenilen diacetata {300 mg) i 44erebuiiifeniiborne kiseline (248 mg) umesto 3,45-trifluorofenilbojne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi-. 20 min na 150<*>C. Dobitak i 15 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 11.67 (br s, I H) 11,06 (br s, I H) 7.52-7,59 (m, 2 H) 7.39-743 (m, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 1,34 (s,9 H)
Primer 10; 3,4»đwiđr0ksa«4Mhia>ok$imetf^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3.5-đicijano-1,2-fenilen diacetata (I g) i 4-(hiđroksimetil)benzenl.K>rne kiseline (564 mg) umesto 3,45-t.rifluorofeniitxxrne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 130°C. Dobitak 639 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSO-<i6) ppm 1134 (br s. 1 H) 7.44 (m,./~8.10,8.10,8.10 Hz,4 H) 7.34 (s, 1 H) 5.33 (br s, l 11)4.59 (s, 2 H)
Primer 11: 4^-dihiđroksj-2-(«aftoien-2-il)izofta!ot«tril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ori 4-bromo~3 5-đieijano- 1,2-fenilen diacetata (200 mg) t nafta!en-2-bome kiseline (138 mg) umesto 3 ,45>tfif!norofeni!borne kiseline, kako je opisano u Primeru ?; Dobitak 160 mg
'H'NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm I! .77 (br s, 1 H) i i,06(br s, I H) 7SS-84 1 (m,4 H) 7.56-7.67 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H)
Primer 12: 3y4>dihiđroksi-4Mlzopropiltio^
Nasjovijeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-brot«o-3,5-dictjano~! ,24^eni!en diacetata (200 mg) i 4-izopropiltiofenilborne kiseline (158 mg) umesto 3,45-trif<!>uorofenilborne kiseline, kako je opisano u 'Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na 150* C. Dobitak 135 mg
<*>H NMR (400 MHz, DMŠ0-d6) ppm 11.72 (br s, 1 H) 11.08 (br s, 1 H) 745-749 (m, 2 H) 7.40-7,44 (m, 2 H) 7.35 (s, I H) 3.64 (m, 7=13-30,6.70,670 Hz, i H) 1,30(đ,7=678Hz, 6 H).
Primer 13:3,4-dihiđrofc$MMme^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-dčcijano-I,2-feniJen diacetata (200 mg) i 4-(metiltio)fenilborne kiseline (135 mg) umesto 3,45-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Dobitak 15! mg
■ UNMR (40(3 MHz, DMSO-,76) ppm 11.3242.19 (m, 1 H) 10,74-11.28 (m, 1 H)7.36-7.44(m,4 JI) 7.34 {.s. 1 H) 2.54 (s. 31!)
Primer 14:34-đihiđroksi-4! 4^prop0ksMfenU-2^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-dieijano-1,2-jenilen diacetata (600 mg) i 4-izopropoksifenilborne kiseline (334 mg) umesto 345-trifluorofenilborae kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi : 15 min na 150°C Dobitak 365 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSO-a'6) ppm 11,25 (br s, 1 H) 725-7,44 (m, 3 H) 7.03 (đ, 7=8.03 Hz. 2 H) 4,65-4.76 (m, i H) ! .35 (đ, 7=5.77 Hz, 6 H)
Primer 15: 4Metiit*o)«3,4«đMđr0fcsib^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3,5-dieijano-■ 1,2-fenilen diacetata (200 mg) i 4~(etiltio)benzenborne kiseline (146 mg) umesto 3,45-triftuorofeniiboroe kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Dobitak 143 mg
<!>H NMR {400 MHz, DMSO-cm) ppm 11.76 (br s, 1 H) 11.05 (br s, 1 11) 741 (s, 4 H) 7.34 (s, .1 H) 3.07 (m, 7*7.30,7.30,7.30 Hz, 2 H) 1.29 (t, 7=728 Hz, 3 H)
Primer 16:3.4-dihiđroksi-4Mzopropoksi-3'^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 44>romo-35-đicijam>4 ,2-fenilen diacetata (200 mg) 1 3,5-đimetil-44zopropoksifenilborr!e kiseline (167 mg) umesto 3,45-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Dobitak 109 mg M l NMR (400 MHz, DMSO-<*6) ppm 11.63 (br s. 1 H) 10.98 (br s, 1 H) 7.31 (s, I H) 7.11 (s, 2 H) 4.22-4.30 (m, 1 H) 2.26 (s, 6 H) 1.26 (d.7=627 Hz, 6 H)
Primer 17; 4*4}»til-3y4*đi»iđFok$iiM^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo~35-đicijano-i,24enilen diacetata (200 mg) i 4-n4niti!benzenbonte kiseline (143 mg) umesto 3,45-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 15 min na 150°C. Dobitak 88 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm i 1.28 (br s, 2 H) 7.29-7.41 <m, 5 H) 2.66 (t, 7=7.65 Hz, 2 H) 1.61 (m,J*7.70,7.70 Hz, 2 H) 1.29-1.40 (m, 2 H) 0.92 (t, 7*7.40 Hz. 3 H)
Primer 18: 3y4*djhjklr»i!3i»2* .4* ,5 Mrimetilbifeml*2;,6»đtkarbonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 44iromo-35-đicijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg) i 2,45-tri meti Ifenii borne kiseline (132 mg) umesto 3,4,5-trifluorofeniiborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 15 min na 150°C. Dobitak 122 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-<76) ppm 11.37 (br s, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.13 (s. I H) 6.96 (s, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 221 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H)
Primer 19:3»4-dihidrofesi-2*:£*-du«
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bronio~3,5-dicijano-1 «24enilevi diaeetata (200 mg) i 2J-đimetilbenzenborne kiselina (12! mg) umesto 3,4trifluorofenilborne- kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi: 15 min na 150°C. Dobitak 102 mg :IH NMR (400 MHz, DMSCKM) ppm 10.37-12.37 (m, 2 11) 7.35 (s, 1. H) 7.23-7.27 (m, i H) 7.18-7,23 (m, 1 H) 7.00-7.04 (m, i H) 2.31 (s, 3 H) 2.03 (s., 3 H)
Primer 20: 2-ctkIoheksenil-43-dihiđroksHzoftalonWriI
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-dicijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg) i ci kloheksen-1-41 borne kiseline (94 mg) umesto 3,4,5-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 15 min na I51<T>C. Dobitak 112 mg
'H NMR(400MHz,DMSCM6) ppm 1057-ii.63 (m,2 H)7.21 (s, 1 H) 5.78 (brs, 1 H) 2.22 (br s, 2 H) 245 (br s, 2 H) 1.72 (m, 7=4.30 Hz, 2 H) 1.63 (m, 7=4.50 Hz, 2 H)
Primer 21: 3^eHl»3,4«đmtđrokstbiten^^^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4~broimv3,5-đieijano-1,2-fenilen diacetata (250 mg) i 3-etilfenilborne kiseline (116 mg) umesto 3,454rit1uorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi; 15 min na I 50°C. Dobitak 204 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSO-</6) ppm 10.86-11.94 (m, 2 H) 7.42 (s, i H) 7,29-737 (m, 3 H) 7.28 (s, 1 H)2.68 (d,7=7.53Hz,2 H) 1.22 (t, 7=7,65 Hz, 3 HJ
Primer 22: 3y4-dihiđroksibtfenil-2y4%6-trikarrMmitjril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bfomo-3 ,5-dicijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg) i 4-djanofetiil borne kiseline (109 mg) umesto 3,454ritluorofer.ulborne kiseline, kako je opisanoUPrimeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na 150°C, Dobitak 127 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-df6) ppm i 1,49 (br s, 2 H) S.00-8.04 (m, 2 H) 7.69-7.74 (m, 2 H) 739 (s, 1 H)
Primer 23; 3,4-đihidroksMMi20^ .Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bronw-3 5-dieijano- 1,2-fenilen diacetata (2(30 mg) i 4-(izopfopilsulfonilfenil)bome kiseline (169 mg) umesto 3,4,5 trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na 150<C>C. Dobitak 148 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 10.8342.08 (rm 2 H) 7.95-8.0? (m, 2 H) 7.75-7.83 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 3 48-3.60 (m. 1 H) i .19 (d, 7=6.78 Hz,6 H)
Primer 24: 2%6'*đkijano-3%4*-đibidroksi-N^-dimetHbifenH«4«sulfonamiđ
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3J5-dicijano-12~fenilen diacetata (200 mg) i N,N-đimetil-4-borobenzensulfonamida (170 mg) umesto 3,43-trifluorofeniiborne kiseline , kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi; 15 min na 15(<F>C. Dobitak 159 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) ppm 1151 (br s, 2 H) 7.88-7.93 (m, 2 H) 7.75-7.80 (ra, 2 H) 7.40 (s, 1 H)2.67(s,6H)
Primer 25: (£)*4t5-đihidroksi-2-(pent- i -emijizoftalamtril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4~bromo-35-đicijano-l .2-fenilen diacetata (200 mg) i l~pentenii borne kiseline (85 mg) umesto 3,45-trđlnorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru ?. Reakcioni uslovi; 15 min na 150°C. Dobitak 100 mg !H NMR (400 MHz, DMSO V6) ppm 11.18 (br s, 2 H)725(s, 1 H) 6.44-650 (m, 2 H) 2.21-2.28 (m, 2 H) 1.49 (m. 2 H) 0.95 (t,7=7.40 Hz.3H)
Primer 26; 2'^'«dlcijano*3%4^đJhld^ kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-đicijano~1,2-fenilen diacetata (200 mg) i 3-karboksifenilborne kiseline (308 mg) umesto 3,45-trifluorofemlborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 30 min na !30°C Dobitak 388 mg 'H NMR (400 MHz, ĐMSO-&) ppm 13.20 (br s,1H) 11.47 (br s, 2 H) 8.08 (đ, 7-7.78. Hz, i H) 801 (s, i H) 775 (d,7=7.80 Hz, 1 H) 7.67 (1.7=7.65 Hz, 1 11)7.37 (s, 1 H)
Primer 27; 3,4-đibidFoksi"4' -(1 -metoksieiil)hifej»l- 2,6-dikarbonitri I
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 44iromo-3 5-dieijano-1,2-fenilen diacetata (250 mg) i (4-( l-rnetoksietil)fenil)bon!e kiseline (139 mg) umesto 3,4,5-tritluorofeniiborae kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 1.5 min na 130°C, Dobitak 63 mg
' 'H NMR (400 MHz, DM50-<#») ppm 11.21 (br s, 2 H) 7.45 (s, 4 H) 7.34 (s, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 1.39(đ,.1-6.27 Hz, 3 H)
Primer 28; (E)2433-dimetybut4-eml)-4,$»đ&^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo~35-dieijano- 1,2-fenilen diacetata (500 mg) i 3,3-đimetil4-bilteni! borne kiseline (297 mg) umesto 3,454rtfluGrofeniiborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 20 min na 15Đ*C Dobitak 280 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm i 1.13 (br s, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 647(đ, 7=1631Hz, 1 H) 6.36(d,7= 16.31 Hz, I H) 111 (s,9H)
Primer 29:3,4^ihiđroksi-2,-metilofifenil-2,6-đikarbonUril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3,5-đicijano l 2-fenilen diacetata (250 mg) i o-tolilborne kiseline (105 mg) umesto 3,4trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 20 min na !5(FC. Dobitak 17 mg
'H NMR(400-MHz, DMSO-*) ppm 7.00-7,87 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 2.51 (s, 3H)
Primer 30: (E)-242-ciklohecf5jlvmiI)"4,5-đfo
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4"bromo-3(5-đicijano- i ,2-fenilen diacetata
•(200mg) i 2-cikloheksileteni! borne kiseline (95 mg) umesto 3,45-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi; 15 min na 130<*>C. Dobitak 92 mg
<!>H NMR 000 Mlk., DMSO-ii6) ppm 11.62 (br s, I. H) 10.92 (br s, 2 H) 7.24 (s, I H) 6.43 (đ, J=2,26 Hz, 2 H) 247-2,27 (m, i H) 1.68 1.81 (m,4H) 1.63 (đ,./=41.54 Hz. 1 H) 1.13-1.37 (m, 5
H)
Primer 31: (Z)-4,5-đihiđn>ksi-24pro
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3,5-dieijano- 3,2-fenilen diacetata (2 g.) i (Z)-prop 1 enilborne kiseline (744 mg) umesto 34,5-trifluorofenilbt>rne kiseline, kako je opisano u Primer« 7. Reakcioni uslovi: 20 min na 120°C. Dobitak 990 mg
<*>H NMR (400 MHz, DMS0-</6) ppm 11.21 (br s, 2 H) 1L19 (br s, 1 H) 7.28 (s, 1. H) 6,40-653 (m, i H) 6.05-6.17 (m, 1 H) 1.63 (d, Ml.03 Hz. 3 H)
Primer 32: 342%6,-dicijano~3%4,-đihitfroks^^ kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 44Tromo-35-dicijano-i ,24etmen diacetata (200 mg) i 4~(2-karboksieti!)benzenborne kiseline (144 mg) umesto 3,454rifiuorofeniibome kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 130°C. Dobitak 33 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO~ d6) ppm 11.89-1243 (m, .1 H) 10,78-13,86 (m, 2 H) 7.38 (s, 4 H) 733(s, l H) 2.91 (l,/=7.65Hz, 2 H) 2.61(t„A*7.65Hz, 2 H)
Primer 33:3,4^ihiđroksi-3Mhiđr«fcš^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4~bromo-35-đkijano-l.!24;enilen diacetata (500 mg) i 3-(hidroksimetii)benzenborne kiseline (282 mg) umesto 3,45 trifluorofenilbome kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 130<*>0. Dobitak 256 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSO-,/6) ppm i 1.36 (br s, 2 H) 7.42-752 (m, 2 H) 7.38 (s, 1 H) 7.297.36 (m, 2 H) 5.30 (br s, 1 H) 4.58 (s, 2 H)
Primer 34: 3;4niihKlroksi*3Maretoksh^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-đieijano-124'eni}en diacetata (500 mg) i 3-metoksietilfenilborne kiseline (308 mg) umesto 3,45-trifluorc>feniiborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni »slovi ; 30 min na I50°C. Dobitak 370 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 11.35 (br s, 2 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 742-748 (m, 1 H) 7.35-742 (m, 3 H) 449 (s, 2 H) 3.31 (s, 3 H)
Primer 35: 2' »6*~dieijano»3\4Mihiđroks^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bfomo-3 ,5-dicijano~ 1,2-fenilen diacetata (3(K) mg) i 4-(dipropiikarbamoil)fenilborne kiseline (301 mg) umesto 3,4,5-trifluOrofemlborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 10 min na ISO^C. Dobitak 150 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-J5) ppm i 138 (br s, 2 H) 7,50-7.56 (m, 2 H) 7.43-7.50 (m, 2 H) 7.36(s, I H) 3.39 (br s,2 H) 3.1 i (br s, 2 II) i.62 (br s, 2 H) 1.49 (br s, 2 H) 0.92 (br s,3 H) 0-65
(br s,3 H)
Primer Mt (E)-4^-dJhidroksi-24prop-1 -eniliizoftalonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3 5-đicijano - i ,2-fenilen diacetata (1 g) i trans-propenilborne kiseline (372 mg) umesto 3,45- trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 20 min na 150<*>C. Proizvod je rekristalisan iz rastvora etanol-vođa. Dobitak 564 ma
!H NMR (400 MHz, DMŠO-ao) ppm 7.24(s, 1 H) 6.38-6.61 (m, 2 H) 1,93 (đ,,/=4,02 Hz, 3 H)
Primer 37: 3,4»dihidmksibifeaii-2^«dikarrion!triI
34iiđroIisi-4-metoksibifeniI-2^dikarl>onitriI
U smešu 2-broTno-4-biđKjksi-5-metoksiizoftaIonitrila (0.25 g) i feniiborne kiseline (0.15 g) u etanolu (I ml) i vođi (5 ml), dodaju se tetrakts(trifenilfo$fin)palađijum (0.04mg) i 2M natrijum karbonat (1.63 ml). Izmešana reakciona smeša se podvrgne refluksu 3 li. Vruća reakciona smeša se filtrira preko sloja fđtera. Posle hlađenja, dobijem precipitat se zakišell sa 2M
HCI (5 mi), filtrira, ispere sa vodom i osuši kako bi se dobio 34iklroksi-4--metoksib!<f>enil-2.6--dikarbonitril. Dobitak 0.14 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-</6} ppm 749 (s, I H) 6.96-7.24 (m, 4 H) 3.94 (s. 3 H)
3,4-điMđroksibifen^
U suvu mešavinu 34itdroksi-4-metokstbifenil-2.^-<JikarbomtrHa (141 mg) u DCM (5 mi) u atmosferi azota, doda se IM rastvor bor tribromiđa u DCM (2.82 ml) na 0°C. Reakciona smeša se polako zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje tokom 3,5 h, Reakciona smeša se izruči u smesu metanoi (5 ml) / led. Posle uparavanja rastvaraČa, doda se voda (10 mi) i mešavina se meša I h, zatim se filtrira, ispere sa vodom t suši u vakuumu kako bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 115 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) ppm 1 i 35 (br s, 2 H) 7.50-7.55 (m» 3 H) 7.44-7.49 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H)
Primer 38: 3' ^''dihloro-3,4^ihidroksibifei«l-2 ^-dikarljonitr.il
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 3<f>4'-dihloro-3-hidroksi-4-metoksibifenil-2.6-dtkarbonitril (10? mg), proizveden od 3,4-dihlorofenilborne kiseline i 2-bromo^4^udroksi-5-metoksi{zoftalonitrila je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 96 mg
'H NMR (400 MHz, DMSOciO) ppm 1438 (brs, 2 H) 7.84 (d,,/~2,01 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=-828 Hz, i H)7.5i (dd,.<y>=8.28,2.26 Hz, 1 H)7.35(s, i H)
Primer 39: 3y4«đihidrotei-3Mtrifiuorome^
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 34:udroksi-4-metoksi3,-(tTif1uommetil) bifenii-2,6-đtkarboniiril (320 mg), proizveden od 3-(trifluorometil)feni!borne kiseline i 2-bromo-44udroksi-5-metoksiizoftalonitr!la je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 239 mg % H NMR (400 MHž-, DMSO^<s) ppm 11.19 (br s, 2H) 7,87-7.92 (m, 2 H) 7.75-7.85 (m, 2 H) 736 (s, 1 H)
Primer 40:2-(f«ran-34J)-4J-dibtđri)kslteoftab«itril
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 2-(furan-34i)-4-hidroi<si-5-metoksiizoftalonitril (60 mg), proizveden od -furan-34x>rne kiseline i 2-bronio-4-hiđroksi-5--metoksiizoftalonitrila je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 56 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 11.68 (br s., 1 H) 1.1.15 (br s, 1 H) 8.00-8.12 (m, 1 H) 7,82-7.91 (m, l H) 7.33 (s, 1 H) 6.75-6.84 (m, 1 H)
Primer 41:34*dShidrokst-4,-(trifluorometil)bifenil-2,6-đikarl)onltril
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 3-hidroksi-4-raetoksi-4<!->(trifluorometii) bifenil-2,6-đikarbonitril (145 mg), proizveden ođ 4-tri("fluorometii)tenilborne kiseline i 2-bromo-4-l:udroksi-5-rnetoksiizofta!onitrila je dernetilovan, kako se dobđo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 139 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 11.41 (br s, 2H) 7,92 (đ, 7«8.03 Hz, 2 H) 7,74 (d, i=8.03 Hz, 2 H) 738 (s, i 11)
Primer 42; 4^-điWđroksi-24tmftm-34^1)i«oftalot!itril
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 4-hidroksi-5-metoksi-2-(tiofen-3-ii) i zoftalonitri 1 (210 mg), proizveden od tiofen-3-borne kiseline i 2-bromo-4-hidroksi-5-metoksiizoftalonitrila je denretilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak i 10 mg<!>H NMR (400 MHz. DMSO-tto) ppm I i .56 (br s, 1 H) 11.12 (br s, ! H) 7.83 (dđ, /=3.0, 1.2 Hz, 1H)7.72(đđ,.fc5.0Hz, 1 H) 7.33 (s, 1H) 7.30(đđ, 1 H)
Primer 43: 4tlihi£froksi245*meitlfura»^
Primenom procedure, opisane u Primeru 37., 4- iudroksi-5-metoksi-2-(5-metiif«ran-2-iljizoftalonitril (150 mg), proizveden od 5 metiifuran 2-borne kiseline $ 2-bromo-4 hiđroksi-5 metoksi i zoftalonitri ta je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje, Dobitak 90 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSO-46) ppm 1,1.39 (br s, 2 H) 7.31 (s, I H) 6.88 (đ, /«33 Hz, 1 H) 6.21-648 (m. 1 H) 2.35 (s, 3 H)
Primer 44: 4,S-đihiđroksi«2-(5-mettU^
Primenom procedure, opisane u Mmeni 37,4-htdroksi--5--metoks!-245-n>etiltiofen-2-i!)izoftalonitri! (250 mg), proizveden od 5-meiiitiofen-24x>rne kiseline i 24->romo-44ridtoksi-5-metoksiizoftalonitrila je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 130 mg
■H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) ppm U .41 (br s, 2 H> 7.31 ($, I H) 7.13 (đ, /=3J5 Hz, I H) 6.88 6.95 (m, 1 H) 2.52 (br s, 3 H)
Primer 45: 243en^il>43*đihiđrt>ksHzofiaIonitrtl
243en/il-4-htđrokst*5»metoksiizotfalonitrii
U mešavinu 2-bromo-4--bidroksi-5-nietoksiizoftaionitriia (L0 g) i pinakoi estra benzilborne kiseline (0.53 ml) u l,4~đioksami (5 ml) i vodi (5 ml), dodat je Pd(đppf)CI, kompleks sa CH.2CI2(1:1) (0,260 g) i cezijum karbonat (3.8 g). Mešana reakciona smeša je stavljena u mikrotalasni reaktor na 120°C tokom 30 min. Vraća reakciona smeša je filtrirana preko filterskog sloja. Nakon hlađenja, đobijeni talog je zakiseljen sa 2M HCI (5 ml), filtriran, ispran sa vođom i osušen, kako se dobio 2"benzil-4-hiđroksi~5-rnetoksiizoftalonitril. Dobitak 0.77 g
,HNMR(4WMHz,DMSCM6) ppm 749 (s, I H) 6.96-7,24 (m,4 H) 3.94 (s, 3 li)
24xmzil^3~dthidroksiizoftaloiiitrtl
Da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova, ■24^enzii-4~hiđroksi-5-tT!etokstizoftabnitril (1.5
g) je dernetilovan uz upotrebu bor tribromida, kako je opisano u Primeru 37, Dobitak 0.77 g<l>H NMR (DMSO-<26) ppm 10.8-11.6 (bfS H) 7.29 (s, 1 H) 7.15-735 (rn,5 H) 4.36 (s,2 H)
Primer 46: 24bea^furan»24i)^
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 2-(benzofuran-2-il)~4-hiđroksi-5-metoksi i zoftalonitri i (320 mg), proizveden od 2 benzofuranborne kiseline i 2-bromo 4 hiđroksi 5-metoksiizoftaionitrila je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 200 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO ^6) ppm 11.60 (br s, 2 H) 7.80 (d, 7=7.8 Hz,iH) 7.68 (d, 7=8. 3 Hz, 1 H) 7.40-7.48 On, 3 H) 7.32-7.39 (rn. i H)
Primer 47: 2*(54ilorotiofett-24l}-43-đihidr«ksir/oftalonitra
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 2-(5-hk>rotiofen-2-il)-4-hidroksi-5-metoksiizoftaionitrii (27 mg), proizveden od 5-blorotiofen-2-borne kiseline i 2~bromo-4-hiđrokši-5-rnetokšiizoftaioriitriia je dernetilovan. kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 20 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) ppm 11.35 (br s, 2 H) 734 (s, 1 H) 7.27(d, 7-3,9Hz, 1 H) 7,24
(d, I H)
Primer 48: 24bettžX>lb1tio&^i^
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 2-(benzo{bjliofen-2-il)-4-hidroksi-5-metoksiizoftalonitrl! (70 mg), proizveden ođ 2-bromo--4-ludroksi-5-metoksiizofialotntrila i tianaften-2-borne kiseline je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 50 mg<;>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 10.43-12,58 (m, 2 H) 8.04-8.U (m, 1 H) 7,94-8.01 fm, 1 11) 7.67 (s, 1 H)7.44-7.51 (m,2 II) 7.39 (s. I il)
Primer 49:(E)-43-dihtdroksi-2«stiriilzoftalonitril
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, {E)-4~hidroksi-5-metoksi-2-at itt li zoftalonitri I {100 mg); proizveden od2 bromo-4- hiđroksi 5-metoksiizoftalonitriia i trans 2 teniivinilhorne kiseline je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 79 mg
'H NMR. (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.61 (d, ./=7.28 Hz, 2 H) 7.41-7.48 (m, 2 H) 7.21-74! (m, 4II)
Primer 50: 4'-eiii-3,4-dihiđrokstbit^
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 4'-etii-3-hidroksi-4-metoks!bifenil-2.(>-dikarbonitri! (150 mg), proizveden ođ 243romo-4-.h'idrok<:>si'-5-met.oksiizoftalonitJ'iia i 4-etilbenzenborne kiseline je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 100 mg {H NMR (400 MHz, DMSO- dm ppm 7.33-7.41 (m, 5 H) 2.70 (m, ,/=75{), 7.50, 7.50 Hz, 2 H) i .25 0,./=?.53 Hz. 3 H)
Primer 51: 3,4-dihidrokšt-3> ^^dintetUbifenU'S^&arl^otiitrii
Primenom procedure, opisane u Primeru 37, 3-hiđroksi-4~metoksi-3- ,5r-đimetilbifenif 2,6-đikarbonitril (115 mg), proizveden od 2-bromo-4-hiđroksi-5-mefoksiizoftalonitrila i 3,5-dimetilbenzenborne kiseline je dernetilovan, kako se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 70 mg
!H NMR (400 MHz, DMSG-J6) ppm 7.32 (s, I H) 7.14 (s, I H) 7.04 (s,2 H) 233 (s,6 H)
Primer 52:43-dihidroksi2-(feniUio)kotfaloiiitrn
44jidroksi"5-metoksi-2-(rcmltio)izoftalonitril
U smelo 2 -bromo-4-hiđroksi-5-metoksiizoftalonitri!a (0.5 g) u THF-u (8 ml) se doda fenil disulfiđ (0.26 g) i Pđ<dppf)CI2kompleks sa CH2CI2(14) (0.13 g) . Mešana reakciona smela se podvrgne refluksu u toku 24 h. Vrtića reakciona smeša se filtrira preko fUterskog sloja. Posle hlađenja, đobijeni precipitat se zakiseli sa 2M HCI (5 ml), filtrira, ispere sa vodom i osuši kako se dobija 4~hiđrok.si-"5-metoksi-2-(fe.niltio)i£oftalomtril. Dobitak 0.45 g
HNMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm 7.29 (s, J H) 7.01-7.18 (m, 4 H) 3.68 (s, 2 H)
45Hlibiđroksi-24;fenikk|)r*oftak>nttril
44udroksj-5-H)etoksi-2-(feniitto)izofm (400 mg) je dernetilovan upotrebom bor tribromida, kako je opisano u Primeru 37, da bi se dobi lo naslovl jeno jeđinjenje. Dobitak 164 mg
'H NMR (400 MHz, DMS€>-rf6) ppm 7.25-740 (m, 6 H)
Primer 53: 43-đtniđroksi-2>(p-toiiitio)izoftaIonitrii
4~bidroksi-5-t»et0ksi-2-(p-toiiltiO)koffalonitril (400 mg), koji je proizveden na način opisan u Primeru 52, izuzev stoje korišcen p-tolii disulfiđ umesto fenil đisulfiđa, je dernetilovan upotrebom bor tribromida, kako je opisano u Primeru 37, đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 65 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 11.45 (br s, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.17 (đ,>8.28 Hz, 2 H) 7.12 (đ,/*S.28-Hz, 2 H) 2.27 <s, 3 H)
Primer 54: 45-d^hiđroksi*2*(4-metiil>enziI)izotfaloiiitr!i
44iidroksi-5»metoksi-2-(4-metilben/il)tzoftaionitril
U smešu 2-bromo-44nđroksi-5-metoksiizoftalonitrila (1.00 g) i 44,55-tetrametil-2-(4-metill>enzil)-l,3.2-đ.ioksaboroiana (1.38 g) u etanoiu (2.5 ml) i vođi (22 ml) doda se Pđfđppi^O, kompleks sa CHjClj(1;! ) (0.26 g) i natrijum hiđrogen karbonat (1.32 g). Mešana reakciona smeša se podvrgne refluksu u toku 3 b. Vruća reakciona smeša se filtrira preko filterskog sloja. Posle hlađenja, đobijeni precipitat se zakiseli sa 2M HCI (10 ml), filtrira, ispere sa vodom i osuši kako se dobija 44iiđroksi-5-met.oksi-2-(4-metilbenztl)izoftalonitrih Dobitak 0.53 g
!H NMR (400 MHz, DMSO-a&S) ppm 7.66 (s, i H) 6.96-7.24 (m,4 H) 4.13 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H)
4?-di!bMt'?ksi-2'(4.met?benxM)!xofta!?nitrt!
44yidroksi-5-metoksi-2 (4-met!!benzii)izottaionitril (1.00 g) u acetonitrilu (15 ml) se polako doda rastvoru aiumitiijum h brida (0,95 g) i natrijum jođida (L07 g) u acetoni tri 1« (15 ml) na CfC. Reakciona smeša se greje na 50<*>C u toku 3 h. Dodaje se metanol (50 ml) i rastvor se upari do suvog. Dodaju se 2M NaOH (10 ml) i toluen (20 ml) i, smeša se mela 1 h. Vodena faza se dva puta ispere sa toiuenom (10 mi) i zakiseii se sa koneentrovanom HCI na 0*C. Proizvod se filtrira, ispere sa vođom i osuši kako se dobija jeđinjenje iz naslova. Dobitak 0.90 g
'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ppm 7.29 (s, 1 H) 6.92-7.2i (m, 4 H) 4.10 ($, 2 li) 2.25 (s. 3 H)
Primer 55; 244-lf«orol^Mvzil)-4^-dihiđroksiizoftabnitril
2«(4-fiaor0bemil)-4-hidrok^
2~(441uorol5enzii>4-hidroksi~5:metoksitzoftalonitrii je proizveden ođ 2-bromo-4-hidroksi-5-metoksiizoftaionitrila (1,00 g) i2-(441uorobenziI)-4, 45 ,S4etrametil-13*2-điokšaboroiana (1.30 g) umesto 44^,54etrametil-2(4--metilbenzil)-l ,3,2-dioksaborolana primenom procedure analogne onoj iz Primera 54. Dobitak 0.53 g
<f>H NMR (400 MHz, DM50-<#>) ppm 7.68 (s, 1 H) 7,047.29 (m,4 H) 4.18 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H)
24443tmr0beH2il.M,5-đin^^
2-(44luorof.>enzil)-44iidroksi-5-rneioksiizoltalonitrii (200mg) se prevede ujedinjenje iz naslova primenom procedure analogne onoj iz Primera 54. Dobitak 96 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) ppm 7.29 (s. 1 H) 7.127.23 (m,4 H) 4.14 (s, 2 H)
Primer 56: 4 ,5-đihiđrofcst~2- (44^tklroksiben5til)rzoftalonitril
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 4-hiđroksi -5-metoksi-244-metoksibenziDizoftalonitril (250 mg), proizveden od pinakol estra 4~metoksibenzilborne kiseline
1 2-promo-4-hidro^ (1.00 gVse demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 96 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) ppm 7.37 (&, i H) 6.96(đ, M.00Hz, 2 H) 6.69 (d, 7~l .00 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H)
Primer S7t 43-dihidroksi-24^2.metoksibetm
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 44}iđrok.si-5-metoksi-2-(2-metoksibenzjljizoftalonitril (116 mg), proizveden od 24:)romo-44tidroksi-5-metoksiizoftalonitr)la i 2-(2-met0ksibenz|i^ se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 17.6 mg
<l>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.28 (s, i H) 7.23(t, 7=7.28Hz, i H) 6,99 (đ, 7=8,28 Hz, 1 H) 6.84 (t,/«7.40 Hz, 1 H) 6.70 (d,7=7,28 Hz, 1 H) 4.07 (s,2 H) 3.81 (s, 3 H)
Primer 58:4,5-đihiđroksi*2444trM^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 4-.hidrokst-5~metoksi-2-(4-(trifluorometoksi)benzii)izoftaionitril (260 mg), proizveden od 2~bromo-4-hiđroksi~5-metoksi~ izoftaionitrila i ptnakol estra 4-(trif]uoFometoksi)benziiborne kiseline, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 130 mg
<f>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.25-7.36 (m, 5 H) 4.18 (s, 2 H)
Primer 59:243-fluoro«4^metoksibenzilM
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 2-(3-fluoro-4-met6ksibeBzil)-43-đihidroksiizoftalonitrii (600 mg), proizveden ođ 2-bromo 4--hidroksi-S-metoksiizoftalomtriia i 2 (341uoro-4-metoksibenzii)-4>4.3^4eu,ametil-13*2đioksaborolana, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 175 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 736 (s, I H) 7.11(t.7=8.78Hz, .1 H)7.01 (đd,7=l.00 Hz, f 11)6.91 (hrd,7=i,(K)Hz, 1 li) 4.09 (s, 2 H) 3.8()(s,3 H)
Primer 60: 2-(2~f!uorobcnziI>4^
Primenom procedure, analogne onoj u Primer« 54, 2 {2 fluorobenzii) 4-hiđroksi 5 metoksjizoftalonitri! (200 mg), proizveden od 24>rorao~4~biđroksi-5-m^ i 2-(2-fluorobenzil)4,4^34etramelil- l 3,2-dioksaboroiaria, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 86 mg
<5>EJ NMR (400 MHz, DMSO ^6) ppm 7.27-734 (m,2 H) 7.16-724 (m, 1 H) 743 0,7=7,53 Hz,1H) 6.95 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 4.17 (s, 2 H)
Primer 61: 4^-đihiđroksi-242*meti!benzil^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 4hidroksi-5-metoksi-2-(2-metilbenzi!).izoftalomtril (550 mg), proizveden od 2-bromo-44ndroksi-5-tnetoksiizoftalonitrila i 4,43^4ettametii-2-(2.-metiIbenzil)-1.3,2-dtoksaboroIana, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 152 mg
!H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 733 (s, 1 H) 7.22 (đ,7=7.07 Hz, 1 H) 7.12 #,7-7.07 Hz, I H) 7.07 (đ, J=7.58 Hz, 1 H) 647 (đ, 7=7.58 Hz, i H) 4,10 (s, 2 H) 238 ($, 3 H)
Primer 62: 242,5-đimetiIbenztt}-4^-ditW
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, (2,5-đimetitbenzilV44iiđroksi-5-metoksiizoftalonitril (578 mg), proizveden od 2--bromo-4-hiđrok$i-5-metoksiizoftalonitrila i 2-(23'-dimetilbenzil)-4,433-tetrametii-13^-dioksaborolana, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 39 mg
JH NMR (400 MHz, DMSO-tf6) ppm 733 (s, 1 H) 7.10 (đ,7=7.28 Hz, 1 H) 6.93 (4,7=7.03 Hz, 1 H)6.28(brs, .1 H) 4.06(br s, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H)
Primer 63: 2-(341uoro*5*metilbenztl)-43-dihidroksnzoftalonitril
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 2-(341uoro-5-metilbenzii)-4-hiđroksi -5-metoksii zoftalonitri! (600 mg). proizveden od 2-bromo-4-hidroksi-5-metoksi izoftalonitrila i 2»(3-fluQn>5-meti)benzil) A4334etr»metHTl 3^ioksaĐotx>Iana, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 91 mg
'H NMR (400MHz, DMSO-d5) ppm 730 (s,l H)6.9'l (đ,7^9.79Hz} 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.75 (d, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.13 <s. 2 H) 2.27 (s. 3 11}
Primer 64:342,6»đieijano-3,4<liM^ kiselina
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 3-(2,6-đieijano~3-hiđroksi-4-metoksibenzil)benzojeva kiselina (300 mg), proizvedena od 2-bromo-4- hiđroksi -5-metoksiizoftalonitriia i metil 3-((4,4,53-tetrametil-i 3,2-dioksaborolati-24!)tneti{)ber!zoata, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 43 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.75 (s, 1 H) 7.26-7,56 (m, 4 H) 4,22 (s, 2 H)
Primer 65:2444$uoi?>-3»m<£iIbe^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 2-(44)uoro-3-}netilbenzil)-4-hiđroksi-5-metoksiizoftalonitril (600 mg), proizveden od 2-bromo-4 hiđroksi -5-metoksi-i zoftalonitri I a i 2-(4fluoro3 raetilbenzil>4,4,53 ieirametil 13,2-đioksaborolana, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje, Dobitak 24 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm7.29(s, I H) 7,03-7,12 (m, 2 H) 6,99 (br s, 1 H) 4.10 (br s, 2H)2.19(brs,3H)
Primer 66:4^«dKhiđrokst-243-metiIoenzilfe^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 4- hiđroksi -5-metoksi-2-(3-metilbenzil)iz.oftalonitri! (600 mg), proizveden ođ 2-bromo-4-hiđroksi--5-n}etoksiizoftalonitrila i 4,433-tetrametil-243-metilber!2ii)-i 3^-đioksaboroiana, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 43 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-46) ppm 1137 (br s, i H) 10.93 (br s. 1 H) 7.29 (br s, 1 H) 7,19 (br s, 1 H) 6.79-709 (m, 3 H) 4,11 (s. 2 H) 2 26 (s, 3 H)
Primer 67: 2<5-fluorG-2-metoks^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru .54, 2-(541uoro-2 metoksibenzin-4 hiđroksi--5-metoksiizoftaloniml (400 mg), proizveden od 2-bromo~4~hiđroksi~5-metoksi~ izoftalonitrila i 2-(54?luoro~2-metok$i.benzil)-4,45,5 tetrametil 13,2-đioksaborolana, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 7 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSCW6) ppm 11.09 (br a, I H) 10.95 (br š, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 6.92-7.11 (m.2 ii) 6.55 (d, 7=9.03. Hz, i H) 4.06 (s, 2 11) 3.79 (s. 3 11)
Primer 68: 243,5-đimetilbenziI)-4,5-đih^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54,2-(33-dimetilbenzil)-44iiđroksi-5-metoksiizoftalonitril (578 mg), proizveden od 2-bromo -44udroksi-5-metoksiizoftaionitrila i 2-(33-đtmetU'benztl)-4,433-tetrameul-i32-dioksaborolana, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 120 mg
41 NMR (400 MHz, DMSO~</6) ppm 7.30 fs, 1 H) 6.86 (s, i H) 6.76 (s, 2 H) 41)7 (s, 2 H) 2.21
(s,6 H)
Primer 69:4^-đihJdtx>k$i-2K4^^
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 4-hidroksi-2-(4-izopropi!benz.i!)-5-metoksiizoftalonifril (600 mg), proizveden ođ 24>ronn'>-4-hiđroksi-5-metoksiizofta!onitrila i 2-(4-izopmpf!benzi!)-4,43>5-tetranjetil-đ3^--dioksab0K>!an.a, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 21 mg
<S>H NMR (400 MHz, ĐMSO*/6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7.18 (d, .7=1.00 Hz, 2 H) 7.10 (d. Mi .00 Hz, 2 H) 4.10 (s, 2 H) 2.79 2.88 (m, 1 H) i. 17(d. 7*6.78Hz. 6 H)
Primer 70: 244-etabenzil)-4^-dit.Hdroksiizoftalonitril
244-ettlbenz3l)-44iiđroksi-5-metoksii2»ftalonitrii
U smešu 2-bronK>-44iiđmks^ (2.57 g) i 2 (4-etiibenzii)-4,4,55-teirametil 13,2-đk>ksaboroiana (3.75 g) u etanoiu (5 .ml) i vodi (40 ml) doda- se Pd(dppf)Ci2 kompleks sa Cl I>C12 (1:1) (0.67 g) i natrijum lit droge u karbonat (3.40 g). Mešana reakciona smeša se podvrgne refluksu tokom 3 h. Vruća reakciona smeša se filtrira preko filterskog sloja. Posle hlađenja, đobijeni precipitat se zakiseli sa 2M HCI (20 mi), filtrira, ispere sa vođom i osuši da bi se dobio 2-(4-etilbenzil)-44uđm Dobitak 2.31
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-r/6) ppm 741 (s, i H) 7.08-7.17 (m,4 H) 4.08 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 2.5S(q,/=7.©lHz, 2 H) 1.14 (t, ,/=7,53 Hz, 3 H)
244-etiibe»zđ).4^-đihiđrol«ikoftalonitrM
Primenom procedure, opisane u Primeru 54, 2-(4-etitbensal)-4-hiđroksi-5-metoksiizoftalonitrii (2.31 g) se prevede u jedinjenje iz naslova. Dobitak 2.15 g<l>HNMR (400 MHz, DMSO-</6) ppm 7.28 (s, I H) 7.12-7.17 (m, 2 H) 7.07-7.12 (m, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 2.53-2.59 (m, 2 H) 1.14(t,./=7.65Hz, 3 H)
Primer 71: 4,5-dmiđrokst-2-(nafta!en-14Jmetil)iz«ftaIomtriI
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 4-hidroksi-5 -metoksi-2-(naftakn-l-ilmetil)izoftalojutrii (100 mg), proizveden od 2-bromo-4-hiđroksi-5-metoksiizortalonitriia i 4,4534etrametil-2-(naftaien I41metil)-1 J^ đioksaborolana, se demetiluje da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 40 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 8.50 6.50 (m, 8 H) 472 (m,2 H)
Primer 72: 542,6*dkijano»3,4»đihM^ kiselina
Primenom procedure, analogne onoj u Primeru 54, 5-(2,6-đic.ijano-3-hidi'oksi-4-metoksibenzil)-2-hiđmksi}.>enzojeva kiselina (300 mg), proizvedena ođ 24xomo-4~nidroksi-5-metoksiizoftaionitrila i 2-hiđroksi-5--((4,43" s54etrameUl-13 5-diok$aboroian-2 -jIJmetH) benzojeve kiseline, se demetiluje đa bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 38 mg
<S>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) ppm! i .29 I i M(m, 1 Hj Wm (br s, I H) 733 (s, i H) 7.10 (đ, ^7.78 Hz, i H) 6.93 (d, J*7.79 Hz, I H) 6.27 (*, I H) 4.06 (s, 2 H)
Primer 73: '2-{2^4iime£ftb«i&UM
242t4«đimetilb«nzn)-44iidr^
U smešu 24.>ronYO-44tklroksi-5-meioksuzoftak)iritriia (0.86 g) i 2-(2,4-dirnetitbenzi!}-4,43,54efarmeri!- !3,2-diok.sabo.rolaiia (133 g) u etanoiu (2,5 ml) i vodi (22 ml) doda se Pđ(đppf)Cl2 kompleks 'sa CH2Q2( i:i) (0.21 g) i natrijum hiđrogen karbonat ('1.10 g). Mešana reakciona sroeša se podvrgne refluksu a tok« 3 h. Vruća reakciona smeša se "filtrira preko filterskog sloja. Nakon hlađenja, đobijeni precipitat se zakiseli sa 2M HCI (10 ml),filtrira, ispere sa vođom i osuši kako se dobija 2-(2,4~đimetilbei.rzil)~44iiđro^ Dobitak 043 g<4>1 NMR(400MHz,DMSO-d6) ppm7.70(s, 1 H)7.04(s, 1 H)6.87 (đ,./=7.78 Hz, i H)6.34(đ,
>7.78 Hz, 1 H) 4.08 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H)
242,4Klimi4ilbenzi!)«4,5-d&^
Primenom procedure, opisane u Primeru 54, 2-(2,4-dimetitl>e,nzt{)-44uđroksi-5-metoksiizoftaionitril (0.43 g) se prevodi u jeđinjenje iz naslova. Dobitak 0.40 g<!>H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) ppm 7.31 (sj H) 7.02 (s, 3 H)6.86 (d,,/=8jE)3 Hz, 1 H) 634 (đ.
J=7.78Hz, l H ) 4.04 (s. 211) 233 (s, 3 11)2.21(s,3H)
Primer 74: 243,6«đthidn)«2H*pirmt-44U^
Pinakoi estar 3,6-đihiđro-2H-ptran-4-borue kiseline (156 mg), bis(trifenilfosfin) paladijum(ii)hioriđ (24 mg) i natrijum karbonat (197 mg) u vođenom rastvoru (2 ml) se dodaju rastvoru 44>romo-3 3 dieijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg), etanola (2 ml) i.acetonitriia (2 ml). Reakciona smeša se mtkrotalasno ozraČi u toku 15 min na. 130°C. Reakciona smeša se izruči u ledenu vođu i dodaju se 2M NaOH (15 ml) i toiuen (20 ml). Mešavina se meša pola sata. Vodena faza se ispere sa toluenom (20 ml) i zakiseli dodatkom 4M HCI (10 ml) uz hlađenje. Proizvod se filtrira, ispere sa vođom i osuši đa bi sedobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 133 mg !H NMR (400 MHz, DMSG-^6) ppm 7.26 (s, 1 H) 5.95 (br s:, 1 H) 4.21 (đ, 7=2.51 Hz, 2 H) 3.81 (t,7=5.14 Hz, 2 H) 2.30-2.37 (m. 2 H)
Primer 75: Ž^flđopmtentM^-đin^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-brorno-33-đictjano-l ^fenilen diacetata (200 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta pinakol estra 1 - ciklopentenilborne kiseline (144 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihldro-2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 0.4 h na 13CPC. Dobitak 114 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) ppm 7.25 (s, 1 H) 6.02 (br s. 1 H) 2.60-2.76 (m, 2 H) 2.10-2.30 lm.2H) 1.92-2,08 (m, 2 H)
Primer 76: (E)-342,6-đieijan0-3,4«điIiiđ^kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromO"35-đicijano- l 3-fe«ilen diacetata (500 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta pinakol estra 2-(etoksikarbonil)vinilborne kiseline (420 mg) umesto pinakol estra 3,6-dih.iđro-2H-pifan-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 0.4 h na 150°C. Dobitak 260 mg
<\>H NMR (400 MHz, DMSC<M>6) ppm 7.65 (đ, 7=1631 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 6.74 (d, 7-16.06 Hz, 1 H)
Primer 77: (E)-43-o^htdroksi-2-(3-metoksiprop-i^ml)izoftaion^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-33-đkijanO"13-feniien diacetata (200 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta pinakol estra trans-3-metoksi- 1-propenilborne kiseline (147 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihklro-2H-plran-4-boroe kiseline. Reakcioni uslovi: 30 min na !30<*>C, Dobitak 70 mg
<J>H NMR (400 MHz,DMSO-rf6)ppm 7.26 (s, 1 H) 640-6.77 (m, 2 H) 4,02-4,20 (m, 2 H) 333
(s,3H)
Primer 78; 43-đšhi<lrofcsi-245^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od4-bronK} 33-đieijano-l 2 feuiiendiacetata
•(200 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta pinakol estra 5 -
(moifolmometil)-2-tlofenhome kiseline (249 mg) umesto pinakol estra 3,6-đikiđro-2H piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi; 10 min na 150"C. Dobitak 80 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) ppm 7.48 (d. ,/=3J51 Hz., i U) 745 (s, 1 H) 7.36 (đ, 7=376 Hz, 1 H) 4.64(s.2 11} 3.87 (br s,4 fl) 3.18 (br s,4 H)
Primer 79: 3,4~đihkiix>ksM^(mor^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bronK> 3 3-dieijano-1,2-fenilen diacetata (300 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74. upotrebom reaktanta pinakol estra (4-(morfoltn 4-karbonil)fenii}bonie kiseline (383 mg) umesto pinakol estra 3.6-đihiđro-2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 10 min na 140°C Dobitak 120 mg
<:>H NMR (400 MHz, DMSO-tf6) ppm 7.99-8.12 (m. 2 H) 7.58-7.68 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 3.1.6-3.74 (m,4H)
Primer 80: 245'4ieksil>2J*4litk)fen-54I)-4^-đibtđr<>ksiizoftalomtril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4~bsortK>3 5-đieijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta pinakol estra 5'-heksii-2.2<!->bitiofen-54jorne kiseline (303 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro 2M-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 10 min na 140°C, Dobitak 22 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) ppm 733 (s, 1 H) 730 (đ,7=3,76Hz, 1 H) 7.27 (đ, 7=1 .00 Hz, I H) 720 (d, 7=3.51 Hz, 1 H) 6.84 (đ, 7=326 Hz, I H) 2.80 (t, 7=728 Hz, 2 H) 1.58-1.68 (m,2 H) 1.23-139 (m, 6 H) 0.81-0.91 im. 3 H)
Primer 81:24l43en2šl4H-pirazol-441)»4,5"đito^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3,5-đictjano-1 ^-fenilen diacetata (3(K) mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta 1 benzil 4 (4,4344)etrameti 1-132-dl6ksaborQlat}~24l)-1 H-piraiofct (317 mg) umesto pinakol estra 3,6-dihiđro-2H-piran-4 borne kiseline. Reakcioni uslovi; 10 min na 14CPC, Dobitak 82 mg
<!>H NMR (400 MHz. DMSCM6) ppm 837 (s. 1 H) 7.88 fs. 1 H)733-7.50(m, 6 H)5.54(s, 2H)
Primer 82: 2«(54ieksiItiofen*24^l)-43-dihtdrokslizoftalonitriI
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3,5-đicijano-1,2-fenilen diacetata (300 mg) procedurom koja je analogna onoj iz Primera 74, upotrebom reaktanta pinakol estra 5 heksil-2-tiofenborne kiseline (355 mg) umesto pinakol estra 3,6"dihidro-2H-piran-4-borrie kiseline. Reakcioni uslovi: 10 min na 140°C Dobitak 40 mg
!H NMR (400 MHz, DMSO-ć/6) ppm 7,31 (s( i H) 7.14 (d, 7-1.00 Hz, I H)6.93(brs,l H) 2,84 (t, 7=7.15 Hz, 2 H) 1.61-170 fm, 2 H) 1.23-136 (mu6 H) 0,86 (br s, 3 H)
Primer 83: (Z)'2*(but-2-enil)-43-dihiđroksiizoftalonitril
Dodaju se pinakol estar cis4aotilborne kiseline (99 mg), bis(trifenilfosfin) paladtjum(ll)h!orid (29 mg) i natrijum karbonat (133 mg) rastvoru 2-bron50--4,5-dihiđrok.si-izoftalonitrila (100 mg) koji sadrži etanol (l ml), acetonitril (.1 mi) i vodu (l ni!) kao rastvarače. Reakciona smeša se meša i mikrotalasno-ozraci u toku 45 min na 120°C. Reakciona smela se filtrira kroz celit i, izruči u ledenu vođu. Dodaju se 2M NaOH (1.5 ml) i toluen (20 ml). Smeša se mesa pola sata. Vodena faza se ispere dva puta sa toluenom {20 ml) i zakiseli dodatkom 4M HCI držeći temperaturu na 0-5<u>C. Čvrsti proizvod se filtrira, ispere sa vodom i toluenom i osuši. Dobitak 36.6 mg
'H NMR (4O0 MHz, DMSO^'6) pprn 7.5 (s, ! H) 5.92 (dđ,7=10.29,5.77 Hz, 1 H) 534 (dd, 7=10.42,5.65 Hz, 1 11} 3.73-3.74 (d,7=5.00 Hz, 2 H) 1.68 (đ,7=5.02 Hz, 3 H)
Primer 84; 4^-dmtđroksi-2-(3-metiibut-2-enii)ixoftalo«Uril
Dodaju se pinakol estar 3-metil-2-butenilborne kiseline (392 mg),"bis(trifenUfosfin) palađijum(ll)hioriđ (47 mg) i natrijum karbonat (426 mg) u rastvor 2- bromo-45-dihidroksi-izoftalonitrila (320 mg) koji sadrži etanol (5 ml), aceton i tri l (5 ml) i vodu (5 ml) as a sol veut. kao rastvarace. Reakciona srne sa'se meša i niikrotalasno-ozraĆi u toku 60 min na I20°C. Reakciona smeša se filtrira kroz ceiit i organski rastvarali.se upare. Doda se 0.1 M N'aOH i smeša se ispere sa toluenom i EtOAc. Vodena faza se zakiseli dodatkom HCI..Čvrsti proizvod se filtrira,ispere sa vodom i toluenom i osuši. Dobitak 306 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 723 (s, I H) 5.09. (t, 7-7.03 Hz, t H) 3,49 (d, 7=7,03 Hz.
2 H) 1.75 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H)
Primer 85: (E)^2-(bnt-2«eRil)»43-đthiđroksikoftal<mitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-bromo-4,5 -dthidroksiizoftalonitrila (100 mg) kako je opisano u Primeru 83, korisćenjem pinakol estra trans4^rotilborne kiseline (99 mg) umesto pinakol estra eis-krotilborne kiseline. Reakcioni uslovi: 60 min na 120°C. Dobitak 30 mg<5>H NMR (400 MHz, ĐMSO-d6) ppm 7.5 (s. 1 H) 5.92 (dd, 7« 1029, 5.77 Hz, 1 H) 5.56 (dd.
7=1.0.42,5.65Hz, I H) 3.73-3.75 (d,7*5.00 Hz.2 H) 1.72(đ,7*5.02 Hz,3 H)
Primer 86: 4^~dihidroksi-2-mt4iiizoftalonitril
U mešavinu 44iidroksi-5-metoksi2-metilizoftak>nitriia (565 mg), DCM (30 ml) i acetonttrila (30 ml), u atmosferi azota, doda se I M rastvor bor tribromida u DCM (6.0 ml) na
- 2( fC, Reakciona smeša se ostavlja preko noći da se zagreje do sobne temperature. U reakcionu smešu se doda voda (0.3 ml) a onda i metanol, sve dok se smeša ne razbistri. Smeša se upari do suvog i ostatak podvrgne hromatografiji preko silika gefa uz EtOAc/AcOH mešavinu rastvarača. Dobitak 0.27 g
'H NMR (400 MHz, DMSCW6) ppm 10.97 (br s, 2 H) 7,17 (s, I H) 2.44 (s, 3 H)
Primer 87: 43-dimdn)ksi-2-(2-metdprop-1 -emllizoftalomtril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4"bromo-33-đieijano-l ,2-fenilen diacetata (395 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom 2 metilpropen-1 tnbutilstanana (528 mg) umesto feniletiniitri-n-butittina. Dobitak 198 mg
<*>H NMR (400 MHz,DMSO-ri6)ppm i 1.20 (br s. 2 H) 7.27 (s, 1 H) 6.20-6.26 (m, I H) 1,92 (đ, 7=1,25 Hz,3 H) i .62 (đ,7=1.00Hz, 3 H)
Primer 88: 3^«ctihiđroksi-3'«metilbifeBil^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-đicijano 1,2-fenilen diacetata (352 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom tributil(m-tolii)stanana (235 mg) umesto feniietiniltri-n-butiitina. Dobitak 273 mg
<S>H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) ppm 11.31 (br s, 2 H) 7.37-7.44 (m, 1 H) 7.29-7.36 (m, 2 H)
7.21-7.29(01,2 H) 2.38(s, 3 H)
Primer 89:43-cUhidroksi-2*viniiizoi^talonitrii
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3,5-đicijano- 12-fenilen diacetata (200 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom tributil(vini!)stanana (255 mg) umesto feniietiniitri -n-butiltina. Dobitak 50 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-tm) ppm 11.30 (br s,2 H) 7.28 (s, 1 H) 6.83 (đd,7=17.57, i 1.54 Hz, 1 11)6.03 (d,7=l7.57 Hz. 1 H) 5.78 (đ,7=i 1.54 Hz, 1 H)
Primer 90: 4^dihtdrwltsi-24prop- !.-e»i-24^i)izoftalo«itril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-dieijano-1,2-fenilen diacetata (500 mg) postupkom iz Primera 2, upoirebom 2-(tributiistannif)propena (641 mg) umesto feniletiniliir-n-butilttna. Dobitak 210 mg
<l>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm i 135 (br s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 5,49 (s, i H) 5.09 (s, l H) 2,07 (s,3 H)
Primer 91: 242*etofcsitiazol*541>43^dihidroks^^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 44>romo-3 3-dicijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom 2-etoksi-5-(tributilstannil)tiazola (311 mg) umesto feniletiniltri-n butiltina, Dobitak 60 mg
!H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) ppm 11.36 (br s, 1 H) 740 (s, i H) 7.34 (s, 1 H) 4.50 (m,7=7.00,7.00,7.00Hz,2 H) i .40 (i,7*6.90 Hz, 3 H)
Primer 92:2*alii-43Hiihiđroksiizoftaloiđrril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo~3 5-dieijano 1,2-fenilen diacetata (250 mg) postupkom iz Primera 2, upotrebom aliltri-n-butiltina (512 mg) umesto feniletiniltri-n-butiltina. Dobitak 28 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 10.7-11.8 (br, s, 2 H) 7.25 (s, i H) 5.90 (m, 1 H) 5.11 (m, 1 H)4.95(m, l H) 3.52 (m, 2 I i)
Primer 93: 3Mterc4wtoksimelil)-3,4-điW^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3,5-dieijano- 1,2-fenilen diacetata (500 mg) i (3-(tercbutoksimetil)fenil)bome kiseline (322 mg) umesto 3,4,5 -trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 150°C. Dobitak 250 mg !H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) ppm 11:27 (br s, 2 H) 7.41-7.53 (m, 2 H) 7.29-741 (m, 3 H) 4.49 (s. 2 11) 1.24 (s, 9 11)
Primer 94: tere-foutil 2',6'-đkijaao-3%4'-đih*drt^^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4 -bro.mo-3,5 -dieijano-1,2-fenilen diacetata (500 mg) i 3~tercbutoksikarb<>nilfenilborne kiseline (344 mg) umesto 3,4,5-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 150°C. Dobitak 67 mg<!>H NMR (40O MHz,DMSO - dS)ppm 11.43 (br s, 2 H) 8,03 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.74 (đ, 7=7.28 Hz, 1 H)7.67 (t, 7=7.53Hz,1 11) 7.36 (s..1H) 1.56 (s,9 H)
Primer 95: S^-đimđroksib^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4 brofno-35-đidjano l,2-feni!en diacetata (500 mg) i 3~eijanofeniiborne kiseline (227 mg) ■umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 1.50*C, Dobitak 143 mg<S>H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 11.39 (br s, l H) 8.06 (s, i H) $.01 (đ, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.86 fd> MH.03 Hz, iH) 7.76 (t, 7=7.91 Hz, iH)7.39 (s, 1 11)
Primer 96: 2'.£?-dieijano-3\4'-^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 44^romo-35-dieijano-12 fenilen diacetata (300 mg) i 3 (đipropiicarbamoiljfenilborne kiseline (231 mg) umesto 3,45 -trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 10 min na 150<C>C. Dobitak 40 mg<J>H NMR (400 MHz, DMSO-J6) ppm 11.36 (br s, 2 H) 7.59 (i,7=7.65Hz, i H)151(d,7=7.78Hz, 1 H) 7,46 (đ,,/=7.53 Hz, 1 H) 7.34-7.40 (m, 2 H) 3.27-3.35 (m, 2 H) 3.19 (br s, 2 H) 1,60 (br s, 2 H) 3.45 (br s, 2 H) 0.91 (br s, .3 H) 0.65 (br s, 3 H)
Primer 97: 2\6,-đieijmio-NHlkloheksH^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo--33-dicljano-!,24enilen diacetata (300 mg) i 44ciklobeksiiaminokarbonil)fenilborne kiseline (275 mg) umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi: 5 min na I5(FC. Dobitak 190mg
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.38 (br s, 2 H) 8.36(d, 7=7.78Hz, 1 H) 7.95 (đ, 7=1.00 Hz, 2 H) 7.56 (đ, 7=1 .(X) Hz, 2 H) 7,37 (s, I H) 379 (br s, I H) t .84 (br s. 2 H) 1.76 (br s, 2 H) 1.62 (d,7~12,05 Hz, 1 H) 1.30 1.40 (m, 4 H) 1.14 (m, 7*8.50 Hz, 1 H)
Primer 98: l^'^ic^ano^N-cikloheksil^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4--bromo33-đicijano-l2-feni!en diacetata (300 mg) i 3-(cikioheksilaminokarbonil) fenilborne kiseline (275 mg) umesto 3,43-trifJiiorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi: 5 min na 150°C. Dobitak 12(3 mg
!H NMR(4dO MHz, DMSCMS) ppm i i .35 (br s, 2 H) 8.29 (đ, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.99 (br s, i H) 7.94 (s, 1 H) 7.61(d,7=4.52Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 1.83 (br s, 2 H) 174 (br s, 2 H) i .61 (d,7=12,05 Hz, 1H) 1.31(m,7=9.50,9.50Hz,4H) 1 A4(br s, i H)
Primer 99: 2%6'-đfcijaim«N,N-dieti^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 44>romo-35'-đicijano-l,24'er!ilen diacetata (300 mg) i 4-(NlNđietilaminokarboniJ)fenilborne kiseline (246 mg) umesto 3,45-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi: 10 min na l40<a>C, Dobitak 100 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSG-đo) ppm 7.427.62 (m, 4 H) 7.36 (s, 1 H) 3,44 (t, 7=1.00 Hz, 4 H) 1.15 (br q,7=1.00, i .00,1.00Hz, 6 H)
Primer 160: 2* ^'«dkyano*N,N*dietil«3*^'-dihidroksibifenil-S-karljoksamid
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3 3 -diei jano- 12-fenilen diacetata (300 mg) i 34N,Nđietilaminokarbonil)feni!borne kiseline (246 mg) umesto 3,45-iritTuorofeniiborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 10 min na 140°C. Dobitak 100 mg
<f>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 11,34 (br s, 2 H) 756-7,63 (m, 1 H) 7.48 (đ, 7=7.28 Hz, l H) 7.52 (đ,7=7.78 Hz, 1 H)7.40(s, 1 H)7.34(s, 1 H) 3.44(brs.4H) 1.14(brs,3 H) 1.05 (br s, 3H)
Primer101:2%6,-đicijam>«N-etil«3%4*-dihidro
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-đicijano-},2-fenifen diacetata {300 mg) i 3~(N-etilaminokarbonii)fenilborne kiseline (215 mg) umesto 3,4,54ritluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 10 min na i40°C Dobitak 100 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm 11.40 (br s, 2 H) 8.56(m, 7=5.00, 5.00Hz, 1 H) 7.96-802 (m, 1 H) 7.94 (s, i H) 7,62 (d, 7=4.77 Hz, 2 H) 738 (s, i H) 3.25-335 (m/2 H) 1 J4(t,i=7J5 Hz,3H)
Primer 102:2%6:'^ićrjanor3MM^
Naslovljeno jeđinjenje. je proizvedeno ođ 4-bromo-35-đicijano-i 2-fenilen diacetata (300 mg) i N.sN-đimetiibenzamiđ-3-borne kiseline (215 mg) umesto 3.454riH.uorofenilbo.me kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 10 min na !40°C, Dobitak 60 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 757 7.63 (m, 1 H) 7.51-7.57 (m, 2 H) 748 (s, 1 H) 7.36 (s, I H) 3.00 (br s, 3 H) 2.95 (br s, 3 H)
Primer 103: 4*-fluoro-34-điluđr^ksibifenil-2,6-dikarbonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4 bromo 35-đicijano- l 2-fenilen diacetata (1.00 mg) i 4-lluorobenzenlx>rne kiseline (43 mg) umesto 343-tritluorofenilbome kiseline, kako je opisano u Primer« 7. Reakcioni uslovi: 20 min na 130°C. Dobitak 50 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 750-7,57 (m, 2 H) 7.37 (t, 7=8.78 Hz, 2 H) 732 (s, 1 1-1)
Primer 104; 3%4^difluoro»3,4-đihMrt>k^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4~bromo-3,5-dieijano-l ,2-fenilen diacetata (100 mg) i 3,4-difluorofenilborne kiseline (49 mg) umesto 3,4,5-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 20 min na I30°C. Dobitak 34 mg JH NMR (400 MHz, DM$0-ć/6) ppm 7.66-773 (m, i H) 757-7.66 (m, l H) 737 (br s, i H) 733
(s, 1 H)
Primer 105; 4'41uoro-33V-t^tidroksibife«il-2^-đikarl>omtrtl
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-dicijano-1 ,2-fenilen diacetata (100 mg) i 4-fluoro~3-hiđroksifeniibonte kiseline (48 mg) umesto 345~trifluorofenilbonte kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 20 min na 130<n>C. Dobitak 32 mg
<*>H NMR (400 MHz, DMSCW6) ppm 723-731 (ro, 3 H) 7.00 <d, 7=8.28 Hz, i H) 6,86 (br s, I
H)
Primer 106: (EM,5-đihiđr©ksi-2-(34:ea%^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-brorno 35-đicijano l 2-fenilen diacetata (100 mg) i (E) 34eni!propen 1 il -borne kiseline (65 mg) umesto 3.,434rifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 20 min na 150°C, Dobitak 57 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.26-735 (m, 4 H) 720-726 (m, 2 H) 6.54-6.69 (m, 2 H) 3.63 fd, Js=627 Hz, 2 H)
Primer 107: 4*-fitt©ro«3y4«diMđ«>ksi>3'-met©k^^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-đicijano-l ,2-fenilen diacetata (106mg) i 3-fluoro-4-metoksifenilborne kiseline (72 mg) umesto 3,43-trifluorofenilborne-kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na !50°C. Dobitak 63.5 mg<f>H NMR(400 MHz, DMSO- M} ppm 7.41 (4,7=10.79 Hz, 1 H) 7.24-7.35 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H)
Primer 108: 542,6»dtcijano«3y4«đihidrofcs^^ kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3,5-đicijano 1,2-fenilen diacetata (300 mg) i 5-borotiofen-2-karboksilne kiseline (208 mg) umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na 150<*>0. Dobitak 127 mg<!>H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) ppm 7.79 (d, 7=3.76 Hz, 1 H) 7.39 (đ, 7=4.02 Hz, i H) 735 (s, 1 H)
Primer 109: 3^»đtfiđrok»^MmeiiIs^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4 bromo-35-diciiano-K2-feniien diacetata (108 mg) i 4-(nietai)su!fonil)feni}borne kiseline <8? mg) umesto 3,454rifiuorofeni!borne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na ISO^C, Dobitak 60mg 11 NMR (400 MHz, DMSO-J5) ppm 1.0:7242.36 (m, 2 H) 8.08 (br đ, 7=8.30 Hz, 2 H) 7,78 (br d. 7=8.50 Hz. 2 H) 7.38 (s, 1 H) 3.33 (s,3 H)
Primer 110: 3,4-đih!di^oksi-4,-propt)ksibifenil-2»6-dil^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 44>ronto35-đicijano-.l 2-fettilen diacetata (200 mg) i 3-propoksifenilbome kiseline (167 mg) umesto 3,43-trifiuororenšfborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7 , Reakcioni uslovi: 20 min na 150° C Dobitak 30 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppra 7.38 (d, 7=1,00 Hz, 2 H) 7.34 (s, l H) 7.06 (d, 7=1,00 Hz, 2 H) 4.00 (t, 7=653 Hz, 2 H) 1,714,8! (m,2H) 1.01 (t, 7=7.40 Hz. 3 H)
Primer 111: 2'^đjeijano«3\4*-đihidr0k$ib^kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 44>romo3.3*-dieijano-1 Jfenilen diacetata (400 mg) i 4-karboksifenitborne kiseline (247 mg) umesto 3,454rifJuorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 30 min na 140°C. Dobitak 270 mg
•H NMR (400 MHz, ĐMSO-d6) ppm 8,07 (d, 7=1.00 Hz, 2 H) 7.61 (d, 7=1.00 Hz, 2 H) 7.38 (s, i H)
Primer 112: 4*43iorx>-3,4«đihidrok5i»3*~met^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 44.«omo-35-dicijano- l ^4enilen diacetata (200 mg) i (44đoro-3-meti!fem!)lx>rne kiseline (127 mg) umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na 150°C. Dobitak 54 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.57 (đ, 7=8.28 Hz, 1 H) 7,47 (d. 7=1.76 Hz, 1 H) 7.34 (s, I H) 7.33 (đ,7=2.26 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H)
Primer 113r4^dihidmksi-2-(54?eniitiofen-24^1)izoflakmitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4~bromo-35-đieijano-l ,24enilen diacetata (200 mg) i 5-fenil-2~thlenilhorne kiseline (164 mg) umesto 3,45-trifluorofenllborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 45 min na 150°C. Dobitak 71 mg<f>H NMR (400 MHz, DM5CM6) pprn 7.72 (đ, 7=7.28 Hz, 2 H) 7,63 (đ, 7=3.51 Hz, 1 H) 7,44-7.50 (m, 2 H) 7.34-7,40 (m, 3 H)
Primer 114; 3>4*đifaidrok«t»4^izoprop^
Naslovljena jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-đicijano-l 2-tenilen diacetata (200 mg) i 44zopropilfenil borne kiseline (152 mg) umesto 3,45-trifluorofeniiborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 20 min na 150°C Dobitak 66 rng
'H NMR {400 MHz, DMSO-/./6) ppm 7.39 (s, 4 H) 7.34 (s, i H) 2.92-3.03 (m, i H) 1.26 (d, 7=7.03 Hz, 6 H)
Pri mer 115: 3,4-đi h iđroksi -4' propi 1 bifeu i 1 - 2,6 đ i karboriitri!
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3,5-đicijano 1,2-fenilen diacetata (200 mg) i 4-propilfenilbome kiseline (152 mg) umesto 3.45-triiltiorofenilbome kiseline, kako je opisano u Primeru 7..Reakcioni uslovi: 20 min na 15C<P>C. Dobitak 80 mg<;>H NMR (400 MHz, ĐMSCW6) ppm 7.31-740 (m, 5 H) 2.64 (t,7=7.65 Hz,2 H) 1.60-1.71 (m, 2H) 0.93(t,7=7.40Hz,3 11)
Primer 116: 4^-đibkin)k.sj>*2-(14:enih,mil}izoftalonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4 bromo-35-dieijano -1,2-fenilen diacetata (500 mg) i Iđenilvinilborne kiseline (321 mg) umesto 3,45-trđluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7, Reakcioni uslovi: 45 min na 130°C\ Dobitak 370 mg
<>>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.32-7.40 (m. 4 H) 7.24-7.28 (m, 2 H) 6.17 (s, 1 li) 5.44
(s, 1 H)
Primer 117: 2%6'-đicyam>«3%4>-dihiđro^^ kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4 bromo-33-đieijaijo- i2 fenilen diacetata (2(K) mg) i 2-karboksifenilborne kiseline (134 mg) umesto 3,45- trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 45 min na 130<*>C. Dobitak 106 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO- đ€) ppm 8.08 (d,7=778 Hz, I H) 8.01 (s, I H) 775 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7,67 (m,7=770,770Hz, I H) 7,38(s,l H)
Primer 118: 442,6-đidjano-3,4-đil»^^ kiselina
2«({4»(hlorometil)t)enzU)oksi)tetrahiđr«>2H-piran
Mešavina (4-(hlomraetil)fenii)metanoia (25.3 g), DCM (280 ml), 3,4-đihidfo-2H-pirana (39.6 ml) i piriđtn-1 ium 4-metilbenzensulfonata (4,1 g) je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. U mesa vinu se dodaju zasićeni vođeni rastvor natrijum hiđrogen karbonata (250 ml) i DCM (550 ml) i dolazi đo razdvajanja slojeva. Organska faza je ekstrahovana sa zasićenim vođenim rastvorom natrijum hiđrogen karbonata (250 mi) i sa slanim rastvorom (250 ml), osušena (Na2S04), filtrirana i ukoncentrisana. U ostatak se doda to!uen (350 ml) i rastvor se ukoncentriše kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 43.0 g
<S>H NMR (200 MHz, DMSOrf6) ppm 7,32 7.44fm,4H) 4.75 (s, 2H) 4,67-473 (m, IH) 4,56 (dđ, 2H)3,73-3,84 (m, IH)3.42-3.52(m, IH) 1.47 1.79 (m,6H)
4,4,5,54eirametil«2444((tetrah^ ?? »c?ic?k?i.x?rc?l???
Bis(trifenilfosrin)palađijum(lI) hlorid (1,75 g), N-eti!-N4zopropi!propan-2-amin (30.95 g) i 4,455-tetrameti!-i 3,2-đioksaborolan (175 ml) se dodaju rastvoru 2~((4-(hlorometil) benzil)oksi)tetrahiđro-2H-pirana (2.1,2 g) u 12-dihloroetanu (320 ml) u atmosferi azota, Smeša se greje na refluksu 10 h. Doda se toluen (1000 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispere sa slanim rastvorom (1150 ml), osuši se (Na2S04), filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod se rastvori u n-heptanu (800 ml). Formirani talog se odfiitrira i ispere sa n-heptanotn. Spojeni filtrati n-heptana se ukoncentrišu i, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni siiike (n-heptan/B<t>OAe 9: i + 0.5% trietiiamin). Dobitak 13.75
<>>H NMR (200 MHz,ĐMSO~ đ6)ppm 7.06-7.21 (m,4H) 464-4.68 (m. IH) 4.48 (dd, 211) 374-3.85 (m, IH)3.41-3.52 (m,IH) 2.19(s, 2H) 1,41-1.80(m,6H).137(a, 12H)
44ttdr0ksi«5-metoksi«2-(4-O^
Smeša 4,4,55-tefntmeiil-2-(4-((^ dioksaborolana (5.03 g). 24irofm^-4-hidfX^k.si-5-metoksii2oftaUinit.riia (3.06 g), Pđ(đppf)CI:kompleksa sa CH,CK (1:t) (1.i i g), natrijum hiđrogen karbonata (5.09 g), vode (84 ml) i etanola (7.5 ml) se pročisti sa gasom azota na sobnoj temperaturi. Smeša se greje na refluksuuatmosferi azota u toku .1.5 h, U smešu se doda DCM (130 ml) na sobnoj temperaturi i smeša se filtrira kroz celit Celit se ispere sa vođom (100 mi) i sa DCM (100 ml) i pH spojenih nitrata se podesi na 7 sa 05M rastvorom HCI. Slojevi se razdvajaju, a razdvajanje je olakšano dodavanjem vođe (2(X) ml). Vođena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) i spojene organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni siiike (DCM/metanol 100:0 ? 90:10 + 0.5% trietilamin). Dobitak 3.68 g
'H NMR (200 MHz, DMStW6) ppm 7.17-7,28 (m,4H)6,82 (s. IH)4.61 4.68 (m, IH)4.49(dd, 2H) 3.96 (s, 2H) 3.73-3.84 (m, IH) 3.65 (s, 3H) 3.61 (s, IH) 3 39-3.50 (m, IH) 1.45-1.77 (m, 6H)
4-(2)6-dieijam>-3-Mdr0l«M-B^ kiselina
Mešavina 4-hidroksi-5-metok.si-2-(^ izoftalonitrila (470 g) u acetonu (96 milje ohlađena u ledenom kupatilu i, đeo po deo. doda se Jonesov reagens (24.0 ml). Smeša se mesa na sobnoj temperaturi 2 b. U smeša se doda izopropanol (5 ml) i rastvor se filtrira đa bi se uklonile hromijum soli, Hromtjum soli se isperu sa acetonom (150 ml) i aceton se spoji sa filtratom, U rastvor se doda Voda (200 ml) i rastvor se ukoncentriŠe do momenta kada počne đa se taloži precipitat. Koncentrat se filtrira I precipitat ispere sa vođom (HM) ml). Precipitat se rastvori u BtOAc (50 ml) i ispere sa 0.5M rastvorom HCI (2 x 40 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Doda se vođa (50 ml) u organsku fazu i pH rastvora se podesi na >10 sa 15% rastvorom NaDH. Faze se razdvajaju i organska faza se ispere sa vodom (30 ml). pi-I spojenih vodenih rastvora se podesi na 1-2 sa 4M rastvorom HCL Precipitat se filtrira, ispere sa vodom (30 mi) i sa DCM (20 mi) t osuši u vakuumu na 50°C. Dobitak 1.47 g Hi NMR (200 Mirfe, DMSO-^6) ppm 12.89 (br s, IH) 12.02 (br s, IH) 7.89 (d, 2H) 771 (s, IH) 7.27 (d.2H) 4.27 (s, 2H) 3.91 (s. 3H)
4-(2,6Hđievjano*3»4-dihiđrok^ kiselina
IM rastvor bor tribromida (5-6 ml) se polako doda 4 (2>6 dicijano-3-hiđroksi-4-metoksibenziljbenzojevoj kiselini (i .45 g) u DCM (36 ml) u atmosferi azota na 0<*>C. Mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi i doda se još IM rastvora bor tribromida šest puta |nakon 1.5 h (5.6 ml), nakon 2.5 h (5.6 ml), nakon 4 h (5.6 ral), nakon 5.5 h (5.3 ml), nakon 22h(5.3 ml) i nakon 25,5 h (5-3 ml)}. Posle ukupno 47 h mešanja, reakciona smeša se izruči u ledenu vodu (140 ml) i meša se 1.5 h. Mešavina se filtrira i precipitat se ispere sa vodom (100 ml) 1 sa n-heptanom (20 ml), Precipitat se rastvori u IM rastvoru NaOH (60 ml) i rastvor se ekstrahuje tri puta sa EtOAc (35 ml). pH vodenog rastvora se podesi na 1-2 sa 4M rastvorom HCI i rastvor se ekstrahuje dva puta sa E-tOAc (30 mi). Spojene organske faze se isperu sa vodom (30 ml) i sa slanim rastvorom (30 ml), osuše (NajSO,,), filtriraju i ukoncentrišu đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 1.55 g
4-1 NMR (200 MHz. DMSO- dć) ppm 12.9 (br s, I H) 11.4 (br s. IH) 7.2-8.0 (m, 5H) 4.25 (s, 2H)
Primer 119: (EM,5-ditaiđroksi*244*meto to
Primenom procedure opisane ti Primeru 37, (E)-4-hidroksi-5-metoksi-2-(4-njetoksistiril)izoftalonitril (1.17 mg), proizveden ođ 2~bro?no-44uđroksi 5 metoksiizoftalomtrilaitrans-2-(4-metoksifeniI)vinilborne kiseline, je dernetilovan kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 56 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 11.29 (br s, 2 H) 678-7,60 (m, 7 H) 3.80 (s, 3 H)
Primer120; 3,4-đihiđroksi-3* ^'-đimetilbifetHi-2,6-đikarbomtrii
Primenom procedure opisane u Primeru 37, Srhjdrotcsi-^metpk^^^^'^imettlbifenil-2,6-dikarbonitril (50 mg), proizveden ođ 24}romo-4-hidroksi-5-metoksiizoftaionitriia i 3,4-đimetilbenzenborne kiseline, je dernetilovan kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 36 mg
•HNMR (400 MHz,DMSO đ® ppm 7,33 (s, .1 H) 7.28 (d, 7=7.53 Hz, l H) 7.22 (s, .1 H)7.14-7.19( m, i H) 2.29 (đ, 7=5.27 Hz, 6 H)
Primer 121: (E)«4,5-đihidroksi-2K4-metiIs^^^
Primenom procedure opisane u Primeru 37, (E)-4-hidroksi-5-metoksi 2-(4-metiistiriljizoftalonitrii (95 mg), proizveden od 2-bromo-4-hiđroksi-5-metoksiizoftaionitrik i trans-2-(4-metilfen.il)vim{borne kiseline, je dernetilovan kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 71 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO m ppm 7.50(d, 7=1 .00Hz, 2H)7.32(d, 7=1.00Hz, 2 H) 7,25 (d, 7=1.00 Hz, 2 H) 7,18 tđ. 7= i .00 Hz, 1 H) 2.34 (s, 3 H)
Primer 122:4£^tfaiđrokši^
Primenom procedure opisane u Primeru 37, 44iidroksi-5-metoksi-2-{6-raetoksinaftalen-2-il)izofta!onitril (105 mg), proizveden od 2-bromo-4-hiđroksi-5-raetoksiizoftalonitrila i 6-metoksi-2-naftaienborne kiseline, je dernetilovan kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 45 mg
■H NMR (400 MHz, DMSO-r/6) ppm 7.88 (s, I II) 7.86 (đ, 7=8.78 Hz, l H) 7.8.1 (đ, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.44 (m, 7=8.50, i .80 Hz, l H)7.36(s,l H) 7,19-7,22 (m, X H) 7,17 (m, 7=8.80,2.30 Hz, l
H)
Primer 123: 4M!u©ro-3,4-đihMorksi-3'-me
Primenom procedure opisane u Primeru 37, 4'-fluoro-3-hidroksi-4-metoksi"3'-metđbifenii-2,6-đikarbonitril (215 mg), proizveden ođ 2-bromo-4-hiđroksi-5-metoksiizoftalonitrila i 4fluoro-3-meti!fenilborne kiseline, je dernetilovan kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 140 mg 'H NMR (400 MHz, DMSCM6) pprn 740(đ, 7=7.28 Hz, I H) 7,25-7.36 Cm, 3 H) 2.28-2.31 (m, 3 H)
Primer 124:4.3niihidr©&i*2K3-m
U suvu smesu aluminijum hlpriđa (66 mg), natrijum jođiđa (74 mg) i acetonitrila (i ml) u atmosferi azota, doda se 44udroksi-5-metoksi-^ (12 mg), koji je proizveden na naein opisan u Primeru 54, izuzev što se koristi 3 -metilbut-2-en-2-ilborna kiselina umesto 4,45,5-tetra.mett!-2-(4-metiibenzii) i ,3,2-dioksaboroiana. Smeša se greje u toku 3 h na 606C i, meŠa se preko uoči na.sobnoj temperaturi. Dodaju se 2M HCI (0.3 ml) i natrijum suifit (31 mg) u smešu i, rastvor se greje tokom 30 min na 50°C. Proizvod je ekstrahovan sa BOAe, rastvaraČ se upari i ostatak osuši. Proizvod se rekristališe iz rastvora toluen izopropanoi. Dobitak 6 mg
<l>H NMR (400 MHz, metano! £/4j ppm 7.15 (s, i H) i .95 (s,3 H) 1.88 (s. 3 H) 1.484.55 (m, 3 H)
Primer 125r2423«dimetiltMen»340^^
2425-dimetildofen-241)-4-bidroksi--5-metoksiizoftalonitril (65 mg), koji je proizveden na način opisan u Primeru 54, osim Što je korišcen kaiijum 2,5-dmietiltiofen-3-trifluoroborat umesto 4,4534etrametil~2K4^metilbenal)-l32-dioksal^rolana, je preveden u naslovljeno jeđinjenje primenom procedure analogne onoj u Primeru 54. Dobitak 36 mg
'H NMR (400 MHz, metanoW4) ppm 7.26 (s, 1H)6.62 (đ, 7=1.14 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.28
(s.3 il)
Primer 126: 2-(23-difluoro-4-metilbenzil)-43-dihidmlcsnzoftalonitril
Primenom procedure analogne onoj u Primeru 54, 2-(23-đintioro-4-metilbenzi!)-4-hidroksi-5-metoksiizoftaionitrii (200 mg), proizveden ođ 2-bromo-4-hiđroksi-5-metoksiizoftaionitrila i 2~(23~dit1uoro-4-metiibe je dernetilovan da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 30 mg
<*>H NMR (400 MHz. DMSO-<26) ppm 729 (s, 1 H) 7.02 (t,7=7,40 Hz. i H) 6,65 (t, 7=7,28 Hz, 1 H) 4J6 (s, 2 H) 2,24 (s, 3 H)
Primer 127: 24442>6-dkijaiio-3,4-đihtokiselina
Primenom procedure analogne onoj u Primeru 54, 244-(2,6-dfcijano~34viđrok.si-4-metok.sibenzi!)fenii}propanska kiselina .{600 mg), proizvedena od 2-bromo-44uđroksi-5-metoksiizoftalonitrifa i 2-{4-{{4,45 5-tetrametil-1,3 2-dioksaborolan-24i)ineti!)fetm)propanske kiselinejedemetilovanada bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje. Dobitak 27.5 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO ^6) ppm 7:26-7,31 (m, J H) 7.09-7.26 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 3,62 (quin,7=7.15 Hz, I H) 1.34(d,7= 1.00 Hz, 3 H)
Primer 128: (E>243^iki©pentilprop-l*em!)-4^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 443ronK>-35-đicijano-U2-fenikn diacetata (300 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, korijenjem reaktanta pinakol estra trans-3-cikiopentiipropen- i-iiborne kiseline (285 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro-2H-p!ran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 10 min na 140°C. Dobitak 25 mg
<*>H NMR (400 MHz, DMSO t/6) ppm 7.24 (s. 1 H) 6.47 (s, 2 H) 2.21 232 (m, 2 H) 1,95 (m, 7=14,70,730,730 Hz, I H) 1.70-1.86 (m, 2 H) 1,56-1.66 (m, 2 H) 1,42-134 (m,2 H) 1.13-1.27
(m, 2 H)
Primer 129:43-dihidroksi~2-{14sobut^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-3 5 ■dieijano-12-fenilen diacetata (300 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, korišcenjem reaktanta 1 -izobutil-4-(4,453-tetrametil-l3,2-đioksaborolan-2-il) IH-plraioia (279 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro-2H-<p>irau-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 10 min na I40°C, Dobitak 70 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSCMS) ppm 8.08 (s, 1 H) 772 (s, 1 H)7.30 (s, 1 H) 4.00 (đ,7=7.28 Hz, 2 H) 2.13 (m,7=13,60,6,90,6.90 Hz, 1 H) 0.86 (d,7=6.53 Hz,6 H)
Primer 130:2»i442#*ditijan0-3,4»^^ sirćetna kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-33-dteija.no- 1,2-fenilen diacetata (310mg)procedurom koja je analogna onoj u Primer« 74, korišcenjem reaktanta etil estra (4-(4,4,55-tatrametil-j 1,3J2|đioksaborolan-24i)-pirazol - l-il)-sirćetne kiseline (121 mg) umesto pinakol estra 3,6-dihiđro-21 l-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi; 20 min na 150°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i, izručena u ledenu vodu i, u smešu su dodati 2M NaOH i toiuen. Vodena faza je isprana sa toluenom i zakiseljena je sa koncentrovanom HCI. Proizvod je filtriran, ispran sa vodom i toluenom i osušen. Dobitak 57 mg
'H NMR(400 MHz, DMSO-<#>)ppm 8,14 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 731 (s, 1 H) 5,06 (s, 2 Hj
Primer 131: 43-đihidroksi»2«f 1 -metil- lH*pirazol'44.t)rzoftalonitriI
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo 3 5 dieijano-12-fenile« diacetata (100 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, korišcenjem reaktanta l-metil-4-(4,433-tetrametil-13,2-dioksaborolan-2-i!)-IH-piraiola (90 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro-2H-piraf}-4-borne kiseline, Reakcioni uslovi: 20 min na 150<*>0. Dobitak 51 mg
<J>H NMR (400 MHz, DMSCW6) ppm 8.08 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H)
Primer 132:43-dit«droksi-2-(3-metoksiprop-14.nil)r/4>jntelonitr.tl
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4~bromo-35-đtcijano- 1,2-fenilen diacetata (100 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, korišcenjem reaktanta pinakol estra 3-metoksi-l-propin-l-iiborne kiseline (80 mg) umesto pinakol estra 3,6-dihiđro-2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi; 20 min na ! 50*C. Dobitak 36 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) ppm 7.28 (s, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.33 (br s,3 H)
Primer 133: (E)-43;"dihidroksi-2-(24ttofeit-341)vmii)izoftalonitril
Naslovljeno jeđinjenje. je proizvedeno ođ 4-bromo~3 3-dicijano- i 2-feailen diacetata (100 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, korišcenjem reaktanta pinakol estra irans-2-(tiofen3-ii)vinilborne kiseline (95 mg) umesto pinakol estra 3,6 đihidro-2H-piran 4-bome kiseline. Reakcioni uslovi: 20 min na I50°C Dobitak 59 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSOdS) ppm 7.74 (đ, 7=2.26 Hz, 1 H) 7,62 (m, 7=4.90, 2.90 Hz, 1 H) 7.49 (đ, 7=5.02 Hz, 1 H) 7.26-7.37 (m, 2 H) 7.08 (đ,7=16.56Hz, 1H)
Primer 134: (E)-2-(2«eiktoproptlvmilM
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-dicijano-l ^fenilen diacetata (100 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primera 74, korištenjem reaktanta pinakol estra
(E)-2^iklopropi3vinilborne kiseline (72 mg) umesto pinakol estra 3,6-đibidro~2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 20 min na 150°C. Dobitak 52 mg
'H NMR (400 MHz, DMSCM6} ppm 7.21 (s. i H) 6.57 (dd, 7=15,81, 9.54 Hz, 1 H) 5.97 (đđ,7=15.81,9.54 Hz,1 H) 158-1.79 (m, 1 H) 0.77-0,96 (m, 2 H) 0.47-0.68 (m,2 H)
Primer 135:2%6,-đieijano-3%4'-đihiđrokšibife^
4~aminokarboniifetul borna kiselina (173 mg), bts(trifeniifostm)paladtjum(ll)hlorid (73 mg) i natrijum karbonat (333 mg) se dodaju u 2-bromo-43-điliidroksiizoftalonitril (250 mg) rastvoren u acetonitrilu (2 ml), etanoiu (2 ml) i vodi (1 ml). Reakciona smeša se mesa i mikrotiđasno-ozrači tokom 60 min na 130°C, Doda se 2N NaOH i, reakciona smeša se ispere sa toluenom. Vođena faza se zakiseli dodatkom HCI, Čvrsti proizvod se filtrira, ispere sa vodom i os uši. Dobita k 166 mg
<!>H NMR (DMSO-d6) ppm i 1.0-11.8 (br s, 2 H) 8.13 (br s, 1H) 7.98 (đ,7=8.28Hz, IH) 7.56 (đ, 7=836 Hz, IH) 752 (br s, IH) 7.36 (s, IH)
Primer 136: 3,4-đihiđn>ltsi-3%4**điroetoksM
3,4-đimetokšifenilbonia kiselina (152 mg). palađijum(n)acetat (7.5 mg) i DBU (166 mg) se dodaju u 2-bromo~4,5 dibiđroksiizoftalonitril (200 mg) rastvoren u etanoiu (1 ml) i vodi (l ml). Reakciona smela se mesa i mikrotalasno-ozrači tokom 10 min na !50°'C Reakciona smeša se filtrira kroz celit i organski rastvarač upari. Doda se 0.1 M NaOH i, smeša se ispere sa
toluenom i EtOAc. Vodena faza se zakiseli dodatkom HCI. Čvrsti proizvod se filtrira, ispere sa vođom i osuši. Dobitak i00 mg
<!>H NMR (DMSO~<76) ppm 10.841.7 (br s, 2 H) 733 (s, IH) 709(d, 7=836Hz, IH) 7.09 (đ, 7=2.04 Hz, IH) 7,01 (dd,7=8.28,2.04 Hz, IH) 3,93 (s,3H) 3.79 (s. 3H)
Primer 137:3y4-dihidroksi-3>4zopropiibifemU
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4~bromo>3 5^.icuano- 1^-femien diacetata (200 mg) i 3 izopropđfenđborne kiseline (122 mg) umesto 3,45-trifluorofeniiborne kiseline, kako je opisanouPrimeru 7. Reakcioni uslovi; 20 min na ISD'C, Dobitak 86 mg<5>H NMR(400MHz,DMSO-£m) ppm 11.0041.63 (m, 2 H)730-75.1 (m,5 H) 2.97 (dt, 7= 13.80, 6.90 Hz, i H) 1.24 (d, 7=7.03 Hz, 6 H)
Primer 13S:2423«đihiđcr>b^iizofe
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3 3-dicijano-1,2-fenilen diacetata (200 mg) i 23-đibidrobenzofuran-5 borne kiseline (132 mg) umesto 3,45-trifluorofenilbome kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 45 min na 150<*>0. Dobitak 127 mg<:>H NMR (400 MHz. DMSCM6.) ppm 735 (s, 1 H) 732 (s, 1 H) 7.17 (đđ,7=8.16,1.63Hz, I H) 6,88 (d,7=8.28 Hz, 1 H) 4,61-4.67 (m, 2 H) 3.21-3.27 (m, 2 H)
Primer 139:4£»đihtđrok£t*2-(6^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bronio-3.5-dicijano-l,2-fefulen diacetata (200 mg) i 6-metoksi-2-naf'taienboroe kiseline (150 mg) umesto 3,45-trifluorof eni Iborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 45 min na 150<*>0. Dobitak 64 mg !H NMR (400 MHz,DMSO-c/6) ppm 1.99(s.3 H)6.96-8.22 On." H)
Primer 140:4^-đihiđrok$i»2^4«(hiđro^
44>romo-3,5-đicijano-1 r24Vnilendimetausaifonat
Trietilamin < 17.0 ml) se doda u ■2-bFomo~45-đihidroksi}zofi«lbniti"iI (104 g) u mešavini 1:1 DCM : THF (100 ml) na 0*C u atmosferi azota. Polako se u smešu doda meta'nšuffonil hloriđ (12,92 g) i zatim, doda se DMAP (052 g), Mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 21 h i, mešavina se ukoncentriše. Doda se EtOAc (300 ml) i nerastvoreni materijal odfiitrira i ispere sa EtOAc (50 ml). Spojene organske faze se ispetu sa I M rastvorom HCI (2 ■% 350 mi), vođom (150 mi) i sa slanim rastvorom (150 ml), osuše (NajSQ4)'ffiltriraju i ukoncentrišu. Dobitak 15.2 g. Sirovi proizvod je prečišćen fiash hromatografijom (EtOAc/n-heptan). Spojene frakcije su ukoncentrisane na manji volumen i talog je filtriran. Talog se rekristaiise iz EtOAc i n-heptana (koji se dodaju u vruć rastvor) i osuši u vakuumu na 50°C.
<l>H NMR (200 MHz, DMSCM6) ppm 7.88 (s, IH) 3.46 (s, 3H) 2.38 (s, 3H)
33-dtcijano-4444((te^ đimetansulfonat
Proizvodnja 4,455-tetr3metil-2-(4~((^ 1 32-đioksaborolana je opisana u Primeru 118. Mešavina 4,45,5-tet.rametil-2~(44((tetrahiđro 2H-piran-2-il )oksi)metil)benzi 1)-13,2-đioksaborolana (8.00 g), 4~bromo-35-dicija«o-1,2-fenii e n đimetansultbnata (7,61 g), Pđ(đppf)Q2kompleksa sa CH2Q2- (l-'-l) (4.77 g), natrijum hiđrogen karbonata (8.09 g), vode (128 mi) i etanota (16 ml) je pročišćena sa gasom azota na sobnoj temperaturi. Mešavina je grejaua na refluksu u atmosferi azota tokom 2 h. U mesavinu je dodat DCM (240 ml) na sobnoj temperaturi i, mešavina je filtriranakroz celit,Celit je ispran sa vodom (120 ml) i sa DCM (120 ml) i slojevi spojenih filtrata se izdvajaju, Organska faza se ispere sa vođom (150 ml) i, u vodenu fazu se doda EtOAc (150 ini) pre podešavanja pll na 7 sa 15% rastvorom HCI. Slojevi se razdvoje i vođena faza je ekstrahovana tri puta sa EtOAc (150 ml). Spojene organske faze su osušene .(Na2SOJy filtrirane i ukoncentrisane. Sirovi proizvod je rekristalisan iz etanola (75 ml, nije sve rastvoreno). Talog je osušen u vakuumu na 25°C preko noći. Dobitak 2.74 g
<l>H NMR (200 MHz, DMSO-ćft) ppm 7.10-7.40 (m, 5H) 4.50-470 (m, 2H) 430-445 (d, IH) 3,98 (s,2H) 3.70 3.85 Cm, IH) 3.20-3.55 Cm, SH) 130-1.85 (m, 6H)
43-đihiđroksi-2444hidroj^
pH rastvora 3 >5-dicijano-4444((tetrahkiro-2H 1,2-fenilen đimeiamulfonata (4.60 g) u metanolu (100 ml) je podešen na oko 2 dodatkom 25% HCI rastvora u izopropanol« (2.25 mi). Doda se još meranok (50 mi), ali 33-dicijano-4-(4--(((tetrahiđro-2H-piran-24.l)6ksi)nietiI)betiziI)-1 ,2-fenilen đimetansulfonat nije u potpunosti rastvoren. Mešavina se meša na sobnoj 'temperaturi 5 h. pH se podesi na oko 12 dodatkom 5M vodenog rastvora NaOH. Mešavina se greje na refluksu u toku 35 min 1 zatim, pH se podesi ponovo na kiselo (oko pH i ) dodatkom HCI (55 ml). Smeša je mešana u ledenom kupatilu i zatim, talog je filtriran i ispran dva puta sa vodom (10 ml). Precipitat je osušen pod vakuumom na 25°C preko noći i na 40°C tokom sleđeee noč'i. Dobitak 2.19 g
'H:NMR(200 MHz, DMSOd6) ppm 11.2 (br s, IH) 6.97.3 (ra,5H).4.4(s,2H)4.1 (s,2H)
Primer14.1:242,6^iffttoro-:^metilb^^
Primenom procedure analogne onoj u Primeru 54, 2-(2,6-dtf]uoro-3-ntetilbenzil)--4-hidroksi-5-tt^etoksiiz.ottaionitri! (600 mg), proizveden od 2-bromo4-hidrokst~5-metoksiizoftalonitriia i 2-(2,6-difluom-3-metiibenzil)4,4,5,54etrametil-l ,3,2-dioksabotolana, je dernetilovan da bi se dobilo naslovljeno jeđinjenje . Dobitak 20 mg
'H NMR.(400 MHz, DMSO-<#>) ppm7.41 (s. 1 H) 7.12-6.85 (m,2 11)4.32(s, 2 H)2.17 (s, 3 H)
Primer 142: 43-dihidroksi-2-(4-<trifl«orometil)te 43"diizopropoksi-2444trifiuoro
4-(trif1uoron]ietil)bofenol (0.28 g) se doda mešavini 2-bromo-45-diizopropoksiizoftalonitrila (0,51 g) i cezijum karbonata (2 ekviv.)uDMF-u i, zatim se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se izruči u hladnu vodu i pH se podesi na 12. Talog se filtrira, ispere sa. vodom i osuši pod vakuumom. Dobitak 0.67 g
<4>l NMR (400 MHz, DMSO-46)ppm8.09 (s, 1 H) 7.70 (d, 2 H) 7,35 (d, 2 H) 4-86-4.95 (m, 1 H) 4.77-4.89 (m, i H) i .36 (d,6 H) 1.3! (đ, 6 H)
4?-đih:drokM-2-(4-(trinu<)fomet?)fca?tK)?xofta!<mitr
U smeša 45~dit20propok.si-2-(44tirfluorom (0.3 g) u DOM u atmosferi azota, doda se IM rastvor bor tribromida u-DCM (2-5 ekviv.) na 0°C. Reakciona smeša se ostavi da se polako zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje od 2 b. Reakciona smeša se izruči « metanol. Posle uparavanja rastvarača; dodaje se 2M rastvor NaOH i smeša se mesa 30 min, ispere sa EtOAc., ohladi i zakiseli sa HCI kako se dobija Čvrsti proizvod koji se filtrira,, ispira sa vodom i osuši pod vakuumom. Dobitak 0.16 g
! HNMR (400 MHz, DMSO-<i6) ppm 7,68 (đ, 2 H) 7.42 (s, l H) 7.30 (d, 2 H)
Primer 143: 2-(2,4.dimetilfemitio)-43-đi&
242,4-dimetilfemltm^
24^2,4-đimeti}feailttQ)-45-dii2opmpoksiizofta!onitril je proizvedena od 2-bromo-45-diizopropoksiizoftalonitiria (0.25 g) i 2,4-dimetiltiofenola (0,12 ml) umesto 4-(trifluorometil) tiofenoia, kako je opisano u Primeru 142 . Dobitak 0.28 g
!H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 7.33 (d, 1 H) 6.92-7.13 (m, 2 H) 6.76 (d, 1 H) 4.83-4.91 (m, i H) 4.76-4.86 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 1.36 (d,6 H) 1.30 (d, 6 H)
242,4«đmjeiiftemltia)-43-^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2-(2,4-đlmetil}eniltio)-45-điizopropoksiizoftalomtrita umesto 45-đtizoprop6ksi-2-(44triflaoK>metil)feniltio)izoftaloniirila, kako je opisano u Primeru 142. 2-(2,4 đimetilfeniltio)-4,5--đihiđroksšizoftalonitril je prečišćen hromatografijom. Dobitak 80 mg
<J>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) ppm734 (s, I H) 7.09 (s, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 6.70 (đ, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H)
Primer 144: metil S-^et^dicijim ;K4-(2,6*đicija^ kiselina
3-(4-{2,6 dieijano-3,4-điiz^nropT)ksifcntltio}Fenil)propanska' kiselina je proizvedena od 2-bromo45-diizopropoksiizoftalonitrila (0,75 g) i 3-(4-nierkaptofeniJ)propanske kiseline (0.43 g) umesto 4-(trif1uorometit)tiofenola, kako je opisano u. Primeru 142, Dobitak 0.99 g<!>H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 1242 (br s, 1 H) 7.99 (s, 1. H) 7.19-7.27 (m, 2 M) 7.10-7.18 (m, 2 H) 4,82-4,86 (m, 1 H) 4.74-4,83 (m, i H) 2.79 (t, 2 H) 2.51.-2.56 <m, 2 H) i.32 (đ,6 H) 1.29 (d, 6 H)
metil 3-(4-(2^dtcijano-3,4-diwoprop«k«
U smešu 3-(4-(2,6-<}icijano-3,4-diizopropoksifeiultio)fenii^ kiseline (1.0 g) u metanoiu (14 ml) dodaje se tionil Klorid (0,2 ml) tokom 30 min na 0°C, a zatim se podvrgne refluksu u toku 30 min. Proizvod je ekstrahovan u EtOAc i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hiđrogen karbonata i sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena (Na,S03. filtrirana i uparena. Dobitak 0,85 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) ppm 7,99 (s, 1 H) 7.15-7,25 (m, 2 H) 7.12-7.18 (m, 2 H) 4.82-4.90 (m, i H) 4.75-4.84 (m, I H) 357 (s, 3 H) 2.82 (t, 2 H) 2.61 (t, 2 H) 1.32 (đ. 6 H) 1.29 (d, 6
H)
metil 3-(4-(2,6-dictjano-3?4-dihidrofcsifeniitio)fenU
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od metil 3-(4-(2,6-dicijano-3,4-diizopro}>oksi-leniltio)fenii)propanoata (0.8 g) umesto 45-điizopropoksi-2-(4-(trif!uorometii)feni!tio> izofialonitrila, kako je opisano u Primeru 142. Metil 3 (4-(256-dicijano-3,4-dihidroksifeni!tio) feni!)propanoat je prečišćen hromatografijom. Dobitak 0.33 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-<#>) ppm736 (s. i H) 7.21 (m,2 H) 7.12 (m, 2 H) 3.57 (s/3 H) 2.81 (t,2H)2.6i (t,2 H)
Primer 145:43-&ihiđrocfši-24p4oiito
4^-d»»>prop<)ksi-2-(p»t<)Hloksi)teoft
45-duzopropokS5-2-(p-toliloksi)izoft je proizveden ođ 2-bromo-45-dii zopropoksi i zot'taf 011 i tri! a (0.5 g) i p~krezola (0.18 g) umesto 4-<trif1uorometii)ti.ofertoia, kako je opisano u Primeru 142. Posle dodavanja vođe, 45^u^opropok$i-2^p4olUc3iks})t?oftalQnitri1 je
-sakupljen filtraćijom, ispran sa vođom i, osušen u vakuumu. Dobitak 0.54g
<!>HNMR (400 MHz, DMSO-i/6) ppm 7.97 ($, 1 H) 7.13-7.23 (m, 2 II) 6.81-6.91 (m, 2 H) 4.88 (m, 1 H) 4,79(m, i H) 2.28 (s, 3 H) i .32 (đ,6 11) i.30 (d,6 H)
4^-đihiđroksi-24p«toiiloksi)feofto
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 45-điizopn>poksi-2-(p-toliloksi) izoftalonitrila (0.3 g) umesto 45 điizopropoksi-2-(4-(trif1iwrometil)teniitio)izoftalonitriia. kako je opisano u Primeru 142. Proizvod je prečišćen ekstrakcijom sa EtOAc i sa vođom. Dobitak 0.16 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO ^6) ppm 105415 (br s, 2H) 7.29 (s, 1 H) 7.15 (đ, 2 H) 6.82 (d, 2 H) 2.27 (s,3 H)
Primer 146;(E)-2-(24-đJlfuorostitiI)-4^-đihiđroksiizofmlonUriI
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-đicijano-l^-fenilen diacetata (200 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, upotrebom reaktanata pinakol estra trans-2-(2,4-đi11uorofenil)vitiilbonie kiseline (231 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro 2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi: 30 min na 130<>C. Dobitak 52 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-ci6) ppm 7.81-7.90 (m, i H) 727-7.46 (m, 4 H) 7.20 (t, 7=8.03 Hz.
1 H)
Primer 147: (E)-45-điftiđroksi«2-(34iriflu^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-dieijano-3.,2-fenilen diacetata (200 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, upotrebom reaktanata pinakol estra traris 2-<3-trifl«oro?Jieiijferrtl)vinilbonve kiseline (240 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro-2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi; 30 min na i.HfC. Dobitak 46 mg lH NMR (400 MHz, ĐMSCM6) ppm 7.93-8.0! (m, 2 H) 7,65-7.77 (m, 2 H) 7.42 (s, 2H) 7.37
(s. I H)
Primer 148: (E)-4^-dih!đroksi-2-(4-metiipe»t* 1 *enil)izoftakmitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35-đieijano- 1,2-fenilen diacetata (300 mg) i trans-4-nKxtii-l-pentenilborne kiseline (154 mg) umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi; 10 min na 140T.'. Dobitak 40 ntg IH NMR (400 MHz, DMSO-<:/6) ppm 11,19 (br s. 2 il) 7.25 (s, 1 H) 6.44-6.49 (m. 2 H) 2,14-2.19(m,2H) 1.7S(dt./=43.30,6.65Hz!!H) 0.95 (d, .7=6.78 Hz, 6 H)
Primer 149: (E>2433-điflu(n?ostirii)«43-dihiđro
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-35-đicijano-l ,2-fenilen diacetata (200 mg) procedurom koja je analogna onoj u Primeru 74, upotrebom reaktanata pinakol estra trans-2-(35"đifluorofenil)vinilborne kiseline (214 mg) umesto pinakol estra 3,6-đihiđro-2H-piran-4-borne kiseline. Reakcioni uslovi; 30 min na 130<3>C> Dobitak 91 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-dO) ppm 7.62 (s, I H) 7,17-732 (m,4 H)6.5i (m, IH)
Primer 150: 2-(4»(2,6-dieijam)-3,4«diMđrok^ibenzil)fentt)s kiselina
Primenom procedure analogne onoj iz Primera 54, 2-(4-(2,6-dicija.no-3-hidrokši-4-metoksibenzil)fenil)sirćetna kiselina (700 mg), proizvedena ođ 2-bromo-44udroksi-5-metoksilzoftalonitrila t 2-(4-((4455-tetramettl 1,3,2 dioksaboroian 2-il)metil)fenii)sirćetne kiseline, se demetiluje kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 490 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.28 (s>1 H) 7.19 (d,J=S03 Hz,2 H) 7.10 (d, J=8.G3 Hz, 211)4.11 (s. 2 H) 3.51 (S. 2H)
Primer 151:2-(44ilomben2il)-43-đihidrt>ksitzoftaloriitrii
Primenom procedure analogne onoj tz Primera 54, 2-(4h!oR>benzil)-4- hidroksi-5-metoksiizoftaloiritrii (580 mg), proizveden od 2-bromo-4 hidroksi-5-metoksiizotfalonttriia i 2-(4~ hlorohenzil)-4,455-te^^ se demetiluje kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 280 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 7.36-7,43 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.18 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H)
Primer 152; 3,4-dihiđroksi-4*-nietilbifenil-2^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 44>romo-3.5-dicijano- l 2-feni!en diacetata (1.63 g) i 4,45,5-tetrametil-2-p-to!ii-l ,3,2-đioksaborolana (1.10 g) umesto 3,45-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 120 min na 130°C. Dobitak 0.21 g
'H NMR (400 MHz, DMSO^6) ppm 7J3 7.32 (m,4 H) 6.64(s, 1 H) 2.36 (s, 3 H)
Primer 153:34442>đieyano.3^đM kiselina
Primenom<p>rocedure analogne onoj iz Primera 54. 3-(4-(2!6-dicijano-3 hiđroksi-4-metoksibenzil)feni1)propanska kiselina (100 mg), proizvedena ođ 3-(4 ((445.5tetrametii-t,3,2-đi oksaboroian 2- i l)metil)fentl jpropanske kiseline i 2-bromo-4-hiđroksi 5 metoksi i zoftalon itri i a, se demetiluje kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 12 mg
'H. NMR (400MHz, metanoK44) ppm 7J0-7.24 (m. 5 H) 4.20 (s. 2 H) 2.82-2.94 (m, 2 H) 2.51-2.65 (m, 2 H)
Primer 154:4^-đ.thiđroksi-24^4-(irif1uorometii)benzil)izoft^
Primenom procedure- analogne onoj iz Primera 54, 4-hiđroksi-5-metoksi-2-(4-(trifliK.iromet!l)benzil)izot'talonitrii (200 mg), proizveden od 2-bromo-4-hidroksi 5 metoksi izoftalon i tri ta i 4,45 34etrametil-244-(trif1ubrometij)benžil)-1,32-đioksaborolana, se demetiluje kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 96 mg 'H NMR (4(K) MHz, meiafioU/4) pp?n 7.59(đ..fe8.07Hz, 2 H) 7,45 (đ, /=8,07 Hz, 2 H) 6,96 (br S, I H)4.24(s,2H)
Primer 155: (EM3"dihiđroksi-2«(44tr^
Primenom procedure opisane u Primeru 37, fE)44udroksi--5-rnetoksi-2-(4-(triOuorometii)stirinizoftaionilril (43 mg), proizveden od 24nomo-4-hiđroksi"5-metoksi izoftal on i tri la i4rans~244-{triflubiometii)fenii)vinilbornekiseline, se demetiluje kako bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dobitak 1.0 mg 41 NMR (400 MHz. DMSCM6) ppm7.50 (d. 7=100Hz,1 H) 7.29-7.35 (m. 2 H) 7.25 (đ.
Mi .00 Hz, 2H) 7.18 (d, 7= i .00 Hz, 2 H)
Primer 156:43^ibidn>ksi-2-(p4oHisuItlnii)izoftalonitriI
Proizvodnja 45~dibiđroksi-2"(p-tolijtio)izoftalonjtriSa je opisana u Primeru 53. U smešu 45-đihidroksi-2-(p-toiiltio)izoftalonitri!a (0.15 g) u DCM se doda mCPBA (0.08 g) na 0°'C. Nakon 2 h, .rastvarao se upari. Prečišćavanje hromatografijom obezbeđuje jeđinjenje Iz naslova. Dobitak 0.1 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-df6) ppm 7.52 (m, 2 H) 737 (m, 2 H) 6.78 (s, I H) 235 (s, 3 H)
Primer 157:4*(2,6-đieijano-3J4-dihtđroksifeniUio)benzojeva kiselina
4-(2,6-dieyano-3^hidmksi~4-metoksitcv«ikiselina
U smešu 3 -bromo~2,4~đicijano-6-metoksifenii acetata (1,0 g), cinka (1.2 ekviv.) i p-merkaptobenzojeve kiseline (0,62 g) u DMF (20 ml) se doda Pd(dppf)CI2kompleks sa CH3CI2(1:1) (0.9 ekviv,). Mešana reakciona smeša se mikrotalasno ozraći na I6(FC n toku 30 min nakon čega se doda voda i rastvarači se upare. Dodaje se u ostatak 5M rastvor NaOH i smeša se meša tokom 30 min, ekstrahije sa EtOAc, filtrira preko sloja fiItera, ohladi i zakiseli sa HCI đa bi se dobio čvrst proizvod koji se filtrira, ispira sa vođom i đietil etrani. Dobitak 818 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.85 <m, 2 H) 7.13 (rn, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 371 (s, 3H)
4-(3?-dže!JatM-3,4-d?<droksjt?ni!tto?h?M?t'yak!?ina
U smešu 4-(2,č^đicijano~34uđr0ksi■■4^metoksifeniltk>)be{izojeve kiseline (0.7 g) u DCM u atmosferi azota, doda se \ M rastvor bor tribromida u DCM (3-5 ekviv.) na 0°C, Reakciona smeša se ostavlja đa se polako zagreje na sobna temperaturu uz mešanje tokom 2 h. Reakciona smeša se izruči a metanol. Nakon uparavanja rastvarala, dođa se 5M rastvor NaOH i smeša se meša u toku 30 min, ispira sa EtOAc, ohladi i zakiseli sa HCI da bi se dobio čvrst proizvod koji se filtrira, ispira sa vodom i osuši u vakuumu, 4-(2,6-dicijano-3,4-đihiđroksifeniftio)benzojeva kiselina se prečisti hromatografijom. Dobitak 0,2 a
'H NMR (400 MHz, DMSO-<ft>) ppm 7.87 (m, 2 H) 742 (s, i H) 7.19 (m. 2 li)
Primer 158: 2-(4-etilfemitio)»43-đibiđroLsirzoftaloiiitril
244-etiifeniltio)-44^^^
244-etilfeniltio)4-hiđroksi-5-metoksiizoftaIonitri! je proizveden od 3~bromo-2,4-dicijano~6-nietoksifen.il acetata (1.0 g) i 4-ett.ltiofenola (0.5 mi) umesto p-merkaptobenzojeve kiseline, kako je opisano u Primeru 157. Dobitak 1.0 ! g
<!>H NMR (400 MHz,DMSO d6)ppm 726-6.90 (m,5 H) 3.71 (s,3 H) 2.56 (q,2 H) 1.15 (t, 3 H)
2-(4-etilfemltio}-4,5-đihid«>fcs^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-(4-eti{feniltio)-4-hiđroksi-5-metoksi-tzoftaloiutrita (0.7 g) umesto 4 (2,6-đicijano-3-hidroksi4-metoksifeni!tio)benzojeve kiseline, kako je opisano u Primeru 157. Dobitak 0.213 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) ppm 7.35 (s, i li) 7.20 (m. 2 H) 7.14 (m, 2 H) 2.57 (q, 2 H) 115 (t, 3 H)
Primer 159:2-(44iiorofentIttoM 2-(4-h?r?nUtio)-4'h!dr<tks!-5-m€iok$i!Xe??('Rih!)!
2H4~hk>rofenii^ je proizveden od 3 bromo-2,4 đicijancv6-metoksifenil acetata (1.0 g) i bis(p--hlorofenii)-đisulfida (0.58 g) umesto p-nierkapto-benzojeve kiseline , kako je opisano u Primeru 157. Dobitak 0.99 g
'H NMR (400 MHz,DMSG-đ&) ppm 7.41 (tn, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.15 (m,2 H) 3.68 (s, 3 H)
2-(44iiorofeniltio)-4^«dihiđroksiiKoftalonifr
'Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2-(44>k>rofeniltio;M4tiđroksi-5-metoksi-izoflalonitrila (0.7 g) umesto 4-(2,6-dicijano-34iiđroksi4-metoksifeni!tio)benzojeve kiseline, kako je opisano u Primeru 157. Dobitak 0.494 g
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.34 (m, 2 H) 7.02 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H)
Primer 160; 4^-đihidroksi»2-(o*toliltio)iz:oftaloiu^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 343romo-2,4^dicijano-6-metoksifenil acetata (1.0 g) i 2-metiitiofeno!a (0.42 g) umesto p-merkaptobenzojeve kiseline, kako je opisano u Primeru 157, a zatim je izvršena đemetJlacija, na način opisan u Primeru 157,45-đihidroksi-2-(o-toliliiojizoftalonstrii se prečisti hromatografijom. Dobitak 0.31 g
{H NMR (400 MHz, DMSO <&) ppm 7.39 (s, i H) 7,27 (m, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 6.72 (m, 1 H) 2.39 (s. 3 H)
Primer 161: metil 4-<2,6-dicyano-34-đihidroksife«ildo)b^
Izrada 4-(2,6-đicijano-3,4-diludroksifeni!tio)benzojeve kiseline je opisana u Primeru 157, U 4-(2,6-dieijaiK>~3,4-diiHdroksifetiiltio}benzojev« kiselinu (1.0 g) u metanolu (16 ml) se doda tionil hloriđ (0,28 ml) u toku 30 min na 0CC, a zatim se 30 min drži na refluksu. Proizvod je ekstrahovan u EtOAc i ispran sa slanim rastvorom i sa vodom. Organska faza je osušena (NajS04), filtrirana i uparena. Dobitak 0,73 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 7.88 (m,2 H)7.41 (s, 1 H>7.23 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H)
Primer 162; 2-{2-hio?^fent!iio)-4^
li mesavinu 2~bromo-45-đihiclroksiizofiaioniirHa (0,4 g), cinka (1,2 ekviv,) i 2-hiorotiofenola(0.19mi) u DM1-u (20 ml) se doda Pđ(dpp.r)C!, kompleks sa CH,C1, (1.1) (0.9 ekviv.). Mešana reakciona smeša se mikrotalasno ozraci na 160°C u toku 30 min posle čega se rastvarač upari. Doda. se vođa i čvrsta materija se filtrira i rastvori u 5M rastvoru NaOH. Nerastvoreni materijal se filtrira i filtra! se zakiseli sa 37% HCI kako nastaje Čvrsti proizvod koji se filtrira, ispere sa vođom i osuši u vakuumu .• 2-(24ilorofeniltto)-43-dihiđroksiixoftaloaitril se prečisti hromatografijom. Dobitak 0.22 g
<J>H NMR (400 MHz,ĐMSO-^6) ppm 7.74 (m, i H) 7.41 (s, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 6.70 (m, i H)
Primer163;metil 2<2^dicijano>3^'dihiđmk$ife»iltio)ben3»at
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 24}romo-45rđihiđ.rok$iizof^loiutrila (0.9 g) i metil tiosaiicilata (0.63 g) umesto 24đorotiofenola, kako je opisano u Primeru 162, metil 2-(2,6-đicijano 3,4-đihidroksifeniltio)benzoat se prečisti hromatografijom, Dobitak 0,43 g
'H NMR (400 MHz, DMSOc/6) ppm 7.96-8.07(m, 1H) 7.45-7.51 (mf 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.28-7.37 (m, 1 li) 6.57-6.68 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H)
Primer164: 2-(4-(2,6-dicya.no-3y4-d3hidroksilertUkiselima
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 243romo-45-dihiđroksiizoftalonitriia (0.9 g) i 4-merkaptofenilsirčetne kiseline (0.63 g) umesto 24ilorotiofenoJa, kako je opisano u Primeru 162, 244-(2>6-đicijano-3,4-đihidroksifeniltio)feniI)sirćetna kiselina se prečisti hromatografijom.
Dobitak 0.36 g
<S>H NMR (400 MHz, DMSO-J6) ppm 7.37 (s, 1 H) 7.24 (m,2 H) 7.14 (m, 2 H)3.55 (s, 2 H)
Primer 165:242,6Klieijano-3^-cyMđro kiselina
Izrada metil 2-(2,6-dicijano-3<4~dihidroksifefultio)henzoai^ je opisana u Primens 163. Smeša metil 242,6-dieijano-3,4-■đihidroksifetUitto)benzoata (0.3 g) i 2.5M NaOH se meša 30 min nakon čega se Čvrsta materija filtrira. Filtrat se sakupi i zakiseli sa31%HCI da bi se dobio čvrst proizvod koji se filtrira, ispere sa vodom i osuši u vakuumu, Dobitak 0.103 g
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-đ6) ppm 8.00 ( m, 1 H) 745 (s. i H) 7.38-748 (m, 1 H) 7.28 (ni. 1 H) 6.57 (d, I H)
Primer 166: 344-(2,6-đk4jatK>-3,4-dibi#oksifetviltto)^kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 24^ronto-4,5-diludroksiizofiak'>nitrila (0.6 g) i 3-(4-merkaptofenil)propanske kiseline (0.46 g) umesto 2-hlorotiofenola, kako je opisano u Primeru 162. 3-(4-(2,6-đicijafto--3,4-dihiđrok^^^kiselina se prečisti hromatografijom. Dobitak 0.12 g
<f>H NMR (400 MHz, DMSO-46) ppm 7.36 (s, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.13 (m, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 2,45-2.55(m, 2 H)
Primer 167:4^-dihidroksi444-metoksifeniUio)izoftaion
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2-bromo-45-dihiđroksiizoftalonitrila (0.9 g) i 4-meioksibenzentiola (0.53 g) umesto 2-h!orotiofenoia, kako je opisano u Primeru 162. 45-dihidroksi-2-(4-metoksifeniitio)izofta!oniirtl se prečisti hromatografijom. Dobitak 0.42 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 7.32 (s, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 6.94 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 11)
Primer 168: metil 24442,6-dkijanO'3,4-^ihidroksib^^^
Izrada 2-(4-{2,6-đicijano-3,4 dihfđroksibenzii)fenii)sirĆetne kiseline je opisana u Primeru 150, 2^4^2,6-<licijano-3,4-dthtdrok^ibenzil)fe»ii)8ircema kiselina (100 mg) se esterifikuje upotrebom tionii hloriđa i metanola kako se dobija jeđinjenjeiznaslova. Dobitak 38 mg
<S>H NMR (400 MHz, metanoS~<#) ppm 7.18-7.25 (m, 5 H) 4.23 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H)
Primer 169: 4 5-đihiđroksi»2- (3«metoksifeniitb)ixoftaionitrii
■Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-bromo-45-đihidroksiizoftaionitn!a (1.0 g) i 3-metoksibenzentioia (0,64 g) umesto 2-hJorotiofenola. kako je opisano u Primeru 162. 45-đihiđroksi-2-(3-metoksifeni1tio)izofta!onitril se prečisti hromatografijom. Dobitak 034 g
'H NMR (400 MHz,DMSO <:/6)ppm 738 (s, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 6.84 (m, 1 H) 6.74 (m, i H) 6.67 (m, i H) 3.73 (s, 3 H>
Primer 170: metil 4-(2,6'đkijam»-3,4-đahiđnjksifenoksi}ben
metH4-(2?-dkijanc-3)4'đi!x<)pmpoksi?n()k?)beaxoat
Metil 4-<2,6-đicijano-34 diizopropoksifenoksi)benzoat je proizveden ođ 2-bromo-43-diizopropoksiizoftalonitriia (0,1 g) i metil 4-hiđfoksibenzoata (0.047 g) umesto 4-(trit]tiorometil)tiofenoia,kako je opisano u Primeru 142, izuzev što se reakciona smeša meša na 80°C umesto na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja vođe, metil 4-(2,6-đicijano-3»4-điizopropoksifenoksi}benzoat je sakupljen fiitraeijom« ispran sa vođom i, osušen u vakuumu. Dobitak 0.1 g
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-t/6) ppm 8.03 (s, l H) 7.99 (ni 2 H) 736 (m. 2 H) 4.86-4.97 (m, 1 H) 4,76-4,87 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) l.34(đ, 6 H) 132 (d,6 H)
metil 4-(2^6-đicijano-3,4^ihkiTOkisi{'enoksi)benzoat
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ metil 4-(2,6-dicijano-3,4<f>diizopropoksi-fenoksi)benzoata (0,1 g) umesto 45-điizopropoksi■■2 (4-(trif1uorometil}feniltio)izoftalonitrila, kako je opisano u Primeru 142. Dobitak 0.024 g
<J>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7.98 (m, 2 H) 731 (s, 1 H) 7.09 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H)
Primer 171: 43^đihiđrokši~24piriđm^
4^-đMzoprop«ksi-2-(piirđi»-44Itio}izoftalo!H
45-điizopropoksi-2-(piriđin-4- iitto>izoftalonitri i je proizveden od 2~bK>mo-43-diizopropoksiizoftalonitriia (0.25 g) i 4-merkaptopiriđina (0.095 g) umesto 4-{trifluoi\>metii) tiofenola, kako je opisano u .Primeru 142. Nakon dodavanja vode, 45-diizopropoksi-2-{piriđin-4-iltio)i zoftalonitri i je sakupljen fiitraeijom, ispran sa vodom i, osušen u vakuumu. Dobitak 0.22 g<f>H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) ppm 8.43 (ni, 2 H) 8.12 (s, i H) 7,09 (m, 2 H) 4.85-4.95 (m, .1 H) 4.79 4.86 (m, 1 H) 1,35 (d,6 H) i .30 (d, 6 H)
45»đihMroksi-2~(piriđm^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4,5-diizopropoksj-2-(piridiu-4-iitio} izoftalonitrila (0.21 g) umesto 45-điizopropoksi-2(44tritluorometil)feniitio)izoftalonitri!a, kao što je opisano u Primeru 142. Dobitak 0.06 g
lH: NMR (400 MHz, DMSCM&) pprn 8.56 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 744 fm, 2 H)
Primer 172: 342,6-đi«jano-3,4-dihiđra^^ kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je. proizvedeno od 2-bromo-4,5-dibiđroksiizoftalonitrila (075
g) i m-merkaptobeuzojeve kiseline (0.48 g) umesto 2-hJorotiofenoSa, kao što je opisano u Primeru 162. 3-(2,6-dicijano-34-đ!hiđroksifeni!tio}benzojeva kiselina je prečišćena
hromatografijom. Dobitak 0;28 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) ppm 7,81 (m, 1 H) 7.67 (m, 1 H) 7,36-7 54 (m, 3 H)
Primer 173:2-(4-crjanofeniltio)«43-dihiđroksiizoftaloRitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 24.>romo-45-dihidmksiizoftalonitriia (1.0 g) i 4-me.rkaptobenzonitrila (0.62 g) umesto 2-hiorotiofeuala, kao sto je opisano u Primeru 162. 2 -
(4-cijanofeniltio)-45-dihiđroksiizoftalonitril je prečišćen hromatografijotn. Dobitak 0,03 g<!>H NMR (400 MHz, metanol-^) ppm 7.61 -7,69 (m, 2 H) 7,34 (s, i H) 7.23-7.29 (m.2 H)
Primer 174:43^ibidroksi'2-(nailakn-24ltto)tzoftalonitrU
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-bronK>-45~đihiđroksiizoftaloriitrila (0.8 g) i 2-naf<t>alentiola (0*59 g) umesto 2-hiorotk>lenoia, kao što je opisano u Primeru 162, 43-dihiđroksi- 2-{nafta!en- 2 iltio)izoftak>nitrii je prečišćen hromatografijom. Dobitak 0,04 g<f>H NMR (400 MHz, metanol-af4) ppm 7.71-7;86 (m, 5 H) 7.42-7.52 (m, 2 H) 731 (m, 1 H)
Primer 175: 2-(4-(2,6^ieijaaa-3,4-&
Izrada 2-(4-(2,6»đlcijano3,4-dihidroksibenzii)fenii)sirćetne kiseline je opisana u Primeru 150, Jeđinjenje iz naslova je proizvedeno ođ 2 (4-(2,6 dscijano-3>4-đihiđroksibenzii) fenii)skeetne kiseline (120 mg) i đietilamina u prisustvu tionii hloriđa. Dobitak 36 mg
'H NMR (400 MHz, metanol~J4) ppm 7.12-7.29 (m, 5 H) 4.21 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 3.37 (qđ, J=7.12,2.66 Hz,4H) 1.09 (dt,./-l 143,7.12 Hz,6 il)
Primer 176: 244-etiife«okst)-43Hlihiđroksiizoftalonitra
2-(4Hetilfenoksi)-43-dHzopropoksiizoftalonitrii
2"(4-ettlfefK>ksi)-45-diizopropoksiizoftaionitril je proizveden od 2-bromo45-điizopropoksiizoftalonitriia (0.25 g) i 4-eti!fenola (0.095 g) umesto 4-(trifluorometii)tiofenoia, kao što je opisano u Primeru 142. Posle dodavanja vode, fiitraeijom se sakupi 2-(4-etiifcnoksiV 45-diizopropoksiizoftalonitnl, ispere se sa vođom i osuši u vakuumu. Dobitak 0.27 g
<f>H NMR (400 MHz, DMSO-af6) ppm 7.97 (s, 1 H) 7.21 (m, 2 H) 6.89 (m, 2 H) 4 80-5.00 (m, i H) 4.60-4.78 (m, 1 H) 2.59 (q. 2 H) ! 53 <đ, 6 H) i .31(đ, 6 li)l .17 (t, 3 11)
244^eiiifeiioksiM3-đlM^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-(4-etfifenoksi)-45 -điizopropoksi-izoftalonitriia (0.29 g) umesto 45-điizopropoksi--'2-(4 (trit1uorometil)feniltio)izoftaionitriia, kao što je opisano u Primeru 142. Dobitak 0.18 g
<[>H NMR (400 MHz, ĐMSO-^6) ppm 7.31 (s, .IH) 7.19 (m, 2 H) 6.83 ( m, 2 II) 2.58 ( qy2 H) f ,17(i3H)
Primer 177: 2K4-acetilfei}ok$^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2 bromo-45-diizopropoksiizoftalonitriia (250 mg) i 4'-hiđroksiacetofenona (116 mg) umesto 4-(trifluorometil)tk>fenola, kao što je opisano u Primeru 142. a zatim je izvršena demetilacija, kao što je opisano u Primeru 142. Reakcioni uslovi za reakciju 2-bromo 45-điizopropoksiizoftalonitriia sa 4,4vidroksi-acetofenonom: i d rva sobnoj temperaturi i 1 d na 50'"'C. 2 (4-acetilfenoksi) 45 dihidroksiizoftalonitril je prečišćen preparati vnom. reverzno faznom HPLC. Dobitak 23 mg
'H NMR (400 MHz. metanol-d4) ppm 8.03-8,09 (m, 2 H) 7.26 (s. 1 H) 7.00-7.06 (m, 2 H) 259
(s. 3 li)
Primer 178:43Hlihiđroksi>2-(l-ok3«>-2^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-bromO"45-diizopropoksiizoftalon(tri!a (250 mg) i 5-hidroksi i - indanona {155 mg) umesto 4-(trifluorometil)tiofenoia, kao sto je opisano u Primeru 142. a zatim je izvršena demetilacija, kao sto je opisano u Primeru 142, Reakcioni uslovi za reakciju 2-bromo-45-đitzopropoksuzoftalonitriia sa 5-hidroksl-l-indanonom: i d na sobnoj temperaturi i 3 d na 50<*>C. 45-dihldroksi-2-(l~okso-23-dihidro~ni-inden--5 iloksi) izoftalonitriS je prečišćen preparativnom reverzno faznom HPLC. Dobitak 19 mg
■ li NMR (400 MHz, metanof-</4) ppm 7.71-7.78 (m, 1 H) 7,26 (s, i H) 7.00-7.07 (ni, 2 H) 3.08-3.19 (m, 2 H) 2.67-2.82 (m, 2 H)
Primer 1.79: 2-(2,^'-đicijano-3%4<*->đihidroksibm-nil-44i)sirćetija kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-bromo-3 5-dicijano-l ,2-fenilen diacetata (1.63 g) i etil 2-(4-(4,4534etramen1-132-diokšaboroiafl-241)fenil.)acetata (2,19 g) umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kao što je opisano u Primeru 7. Reakcioni uslovi: 120 min na 130°C. Dobitak 1.12 g
<l>H NMR (400MHz, DMSO-d'6) ppm 7,26 7,49 (ms5 H) 3.68 (s, 2 H)
Primer180: 2~(2AdimctilfenoI&iM
242y4-đimeti^
2"(2,4~đimetilfeTK>ksi)^ se proizvodi od 24}romo-45-diizopropoksiizoftalonitrila (0.50 g) i 2,4-d Smeti [fenol a (0.19 mi) umesto 4-(iriOnorometil) tiofenoia, kao što je opisano u Primeru 142, osin) što se reakciona smeša greje na 60°C još 2 h. Poste uparavanja rasfvaraea i dodavanja 2M rastvora NaOH, 2-(2,4-dimetiifetioksi)-45-ditzopropoksiizoftalonitril se sakupi fiitraeijom, ispere sa vodom i, osuši u vakuumu. Dobitak 052 g
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-f/6) ppm 7.95 (s, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 6.94 (m, 1 H) 6.49 (m, i H) 4.85-4.93 (m, 1 H) 4.75-4.82 (m, 1 II) 250 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 1.32 (d, 6 H) 1.31 (d, 6 H)
2-(2,4-dimetilfem)ksi)-4^-dihidroksiizoftaIooitriI
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-(2,4-đimetil1'enoksi)--4,5-diizopropokst - izoftakirtitrila (052 g) umesto 4,5-đtizopropoksi-2-{4 (tr^^ kao što je opisano u Primeru 142. Dobitak 0.35 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.30 (s, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 6.92 (m, 1 H) 642 <m, 1 H) 2.30 (s,3H)2.24(s,3H)
Primer 181:2-(44^1orofenok.si)-45-dihidroksSizoftaionttril
2444ttorofenoksi)-45^đ^^^
2-(4-h!orofenoksi)-45-diizopropoksiizoftalonitril se proizvodi od 2-bromo-45-diizopropoksiizoftalonitrita (050 g) i 4 hlorofenola (0.20 g) umesto 4-(trifhioronieti!)tiofenola, kao što je opisano u Primeru 142. osim što se reakciona smeša greje na 60<P>C jol 2 h. Posle
dodavanja vođe, 2-(44đoroferK>ks^^ (054 g) se sakupi fiitraeijom, ispere sa vodom i, osuši u vakuumu. Dobitak 0.54 g
<S>H NMR (400 MHz, ĐM50--rf6) ppm 8.00 (S, 1 H) 7.41-74« (m, 2 H) 7.04-7.10 (m, 2 H) 4.85-4.93 (nj, i H) 4.76-4.84 (m, l H) 133 (đ.6H) 131 (d,6H)
2'(443lorofenoksi)»43-đthiđroltsiizoftaionitrU
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-(4-hlorofenoksi)-4,5-diizopropoksi-i zoftalonitri i a (0.25 g) umesto 45-điizopropoksi-2~^ kao što je opisano u Primeru 142. Dobitak 0.070 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) pprn 7 40-745 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 6.98-7.04 (m, 2 H)
Primer 182: 43-dihiđroksi*2-(4~(^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2-brotno-45-diizopropoksiizoftaionitrila (500 mg) i p-hidroksibenzotrifluorida (276 mg) umesto 4-(trifluorometil>tiofenoia, kako je opisano u Primeru 142, a zatim je izvršena đemetilađja, kako je opisano u Primeru 142. Reakcioni uslovi za reakciju 2-bromo ■45điizopropoksiizoftalonitrila sa p-hidroksi-benzotrifluoridom: 4 đ na sobnoj temperaturi i 5 h na 50°C 45~đihidroksi-2-(4-(trifluorometii) fenoksijizoftalomtril je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na koloni. Dobitak 196 mg
<!>H NMR(400 MHz,DMSO-d6)ppm 11.04(br s,2 H)7;71 -7,80(m,2 H)7.33 (s, i H)7.14-7.22
(m.2H)
Primer 183:43-&ibtđrofc$i-241H4nden^^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 4-bromo-35"đicijano--l 2-fenilen diacetata (350 mg) i 3H- inden -1 - borne kiseline (220 mg) umesto 3,43-trifluorofenilborne kiseline, kako je opisano u Primeru 7. 45~đihiđroksi-2-( LH-inđen-34l)tzoftaionitril je prečišćen reverz.no faznom hromatografijom na koloni. Dobitak 21 mg
<!>H NMR (400 MHz, metanoi-i/4) ppm 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.23-7.29 (m, 2 H) 7.06-7,10 (m, I H) 6,75 (t, 1 H) 3.64 (đ, 2 H)
Primer 184:43»đihktroksi-2~ f morfolmomet^ii)izofliiiomtrii
2-(faromomet!l)-44iiđroksi-5-metoksUmltalonitril
•4-hidroksi-5-metoksi^ (132 g), NBS (248 g) i AIBN (164 mg) u DCM (50 ml) se podvrgnu refluksu u toku 6 h 30 min, Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi preko noći do sobne temperature. Mešavina se ohladi u ledenom kupatilu i nerastvomi materijal se ođfiitrira. Fiitrat se upari do suvog. EtOAc (10 ml) i heptan (10 ml) se dodaju u ostatak i smeša se greje na refluksu. Nerastvoroo ulje se ukloni'iz vrućeg rastvaraca. Mešavina se ostavlja đa se ohladi do sobne temperature i talog se ođfiitrira. Fiitrat se se upari do suvog. Sirovi proizvod se podvrgne hromatografijš preko siiika gela (EtOAc/heptan/AcOH). jeđinjenje se koristi bez prethodnog prečišćavanja. Dobitak 646 mg
'H NMR (400 MHz, DM5EM6) ppm i i .05 (br s, i H) 7.74 (s. i H) 4.73 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H)
4-hidroksi^5-metok$!-2-(mQrfoUnometiI)i%oitatonirr11
Natrijum hiđriđ (60% u ulju, 116 mg), morfolm (0.25 ml), DMF (I mi) se ohlade u ledenom kupatilu. Kap po kap, doda se 2-(brontonTetil)-44uđroksi-5-metoksiizoitalonitril (365 mg) u DMF-u (9 ml), Smeša se meša 15 min a ledenom kupatilu i 2 h 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa nekoliko kapi vode. Mešavina se upari do suvog. Doda se EtOAc (25 ml) i nerastvoreni materijal se ođfiitrira. Fiitrat se upari do suvog i đobijeni ostatak sepodvrgnehromaiografiji preko siiika gela (EtOAc/heptan/AeOH). Dobitak 148 mg
<!>H NMR (400 MHz, ĐMSO-dO) ppm 11,79 (br s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 3 5 f -3.56 (m, 4 H) 2.40-2/46
(m,4H)
43-dihtdrokst-24morfoHnonietil)i7MtaIonitril
Pomešaju se 4-hiđroksi 5-metoksi-2-(mofroiinometil)izoftalonitril (140 mg) i acetoniiril (5 mi). U smešu se,kap po kap, đođa bor iribroroid (2,05 ml, IM u DCM) u DCM (15 ml) na sobnoj temperaturi, Reakciona smeša.se meša 2 h, a zatim ugasi sa vodom (0.22 ■ ml). Mešavina se meša u ledenom kupatilu. Talog se filtrira i ispere sa malom količinom DCM. Čvrstoj materiji se doda etanol (4 ml) i mešavina se greje na refluksu, Nerastvoreni materijal se ođfiitrira iz vrućeg rastvora. Količina rastvara&a' se smanji na otprilike 1,5 ml i mešavina se greje na refluksu a zatim, ohladi do sobne temperature. Polako se etanol upari u struji vazduha sve dok se ne formira talog. Mešavina se mesa u ledenom kupatilu, filtrira I ispere sa nekoliko kapi etanol a . Dobitak 45 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 9.98 (br s, 2 H) 707 (s, i H) 443 (s, 2 11) 3.69-3.98 (m, 4 H) 3.39 (hrs,4H)
Primer 185:2-{(đfe.tiiamin0}m^ hidrohlorid
24(đvietilamino)metifs-44i^ hidrohlorid
4-Hiđroksi-5-metoksi-2-metilizoftaionitril (188 mg), NBS (354 mg) i AfSN (41 mg) u EtOAc (10 ml) se podvrgnu refluksu u toku 2 h. Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu t, dođa se dietilamin (0.52 mi) u metanohi (10 ml). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i upari se do suvog. Ostatak se pome.ša sa toluenom i upari do suvog. Nastali materijal se rastvori u EtOAc i ohladi se ti ledenom kupatilu. Kap po kap.se dodaje HCI u EtOAc. Talog se filtrira i ispere sa hladnim EtOAc. Sirovi proizvod se rekristališe iz EtOAc/etanoia. Dobitak 180 mg
!H NMR (400 MHz, DMSO *) ppm 8.69 (br s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.21 <q,4H) 1.33 (t,6 H)
24(dietilamino)metil)-4^-dihidtx»ksii7x>FtakmitriI hidrohlorid
2-((Dietilamino)meiil) 4-hidroksi~5-metoksiizoftalortitril hidrohlorid (170 mg) i acetonitril (20 ml) se ohlade na -20°C, U vidu kapi, dodaje se bor tribroniid (1.7 ml, 1M u DCM) u smešu. Reakciona smela se ostavlja da se zagreje preko noći do sobne temperature i zatim se ohladi u ledenom kupatilu. Doda se metanol (10 ml) i onda se greje na refluksu u toku l II Reakciona smeša se upari do suvog. Kap po kap, doda se IM HCI u dietil etru. Talog se filtrira.
Čvrsta materija se trituriše sa EtOAc/etanotom. toiuea/EtOAe/AcOH i EtOAc. Sirovi proizvod se podvrgne hromatografiji preko siiika gela (DCM/metanof).'Proizvod se rastvori u EtOAc i ohladi u ledenom kupatilu. Kap po kap, doda se IM HCI u EtOAc. Talog se filtrira i ispere sa hladnim EtOAc. Dobitak 20 mg
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 837 (br s, 3 H) 7.41 (s, i H) 4.36 (br s, 2 H) 3.20 (br s,4 H) 1.31 (t,6H)
Primer 186:43-dihidroksi«2-(((24iiđroks^ hidrohlorid (1:1)
4.hi<?oks?2-(((2.h!droksžett!)am?e)med!)-5.m€t?sMmftabMžtn
4-Hidroksi-5-metoksi-2-metilizoftalonitrii (388 mg), NBS (356 mg) i AfBN (41 mg) u EtOAc (10 ml) se podvrgnu refluksu u toku 2 h. Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu. Etanoiamin (0.18 ml) se rastvori u metanolti (10 ml) i, doda se u smešu, Reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi i upari do suvog. Ostatak se trituriše u EtOAc i metanolu. Dobitak 47 mg
<J>H NMR (400 MHz. DMSO-*} ppm 8.68 (br s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 5.04 (br s, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.63 (s,3 H) 357-3.65 (m,4H)
43-đihiđorksi-2-(((2~hidrokste^^ (1:1)
44-nđroksi~2-{((24Hdroksietir.^ (47 mg), alumtnijum hloriđ (76 mg) i natrijum jodid (57 mg) u aeetonitrilu se podvrgnu refluksu u toku 2 h. Reakciona smeša se ohladi i reakcija ugasi sa 2N HCI (Iml). Organska faza se razdvoji I vodena faza se ispere sa acetonitrilom. Spojene organske faze se upare do suvog. Ostatak se obradi sa metanolom i, zatim se rastvarač dekantuje. Rastvor se tretira sa IM HCi u EtOAc u ledenom kupatilu. Proizvod se filtrira. Dobitak 18 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.21 (br s, l H) 9.94 (br s, 1 H) 9.29 (br s, 1 11) 7.86 (br s, i H) 4.95 (br s, 2 H) 3.82 (br s, 2 H) 3.72 (br s, 2 H)
Primer 187:43-chluđroksi443-M^ 4-hiđrok«~2-{3-toiđ^
543-Hiđrocfsipropii)-2-metpkisiFeiJol (4.51 g) i heksametileritetramin (7.29 g) u AcOH (50 ml), se podvrgnu refluksu tokom 8 h. Doda se koncentrovana HCI (9.1 ml) i smeša podvrgne refluksu u toku 2 h. Doda se slani rastvor (50 ml) i smeša ekstrahuje tri puta sa DCM (75 ml). Spojene organske faze se osuše (Na2S03 i upafe do suvog. Ostatak se f iltrira kroz sloj siiika gela upotrebom smeŠe rastvarala toluen/EtOAc/AcOH (8:1:1). Mešavina se upari do suvog. Jeđinjenje se koristi bez prethodnog prečišćavanja. Dobitak 8.80 g
44iiaroksi«2434iidroksipropU)-^^
444iđroksi-2-(34iiđr:oksipropil)-5:-;metoksiizoftaJa!đehid (8.86 g), hidroksilamin hiđronloriđ (7.75 g) i anhidrovani natrijum acetat (12.20 g) u mravljoj kiselini (50 ml) se podvrgnu refluksu u toku 5 h. Reakciona smeša se upari do suvog. U ostatak se doda aceton (100 ml) i nerastvoreni materijal se ođfiitrira. Fiitrat se upari do suvog. Dodaju se T.HF (100 ml), sirćetni anhiđriđ (18.99 g) i trietilamin (51.9 mi). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi -sve- do zaustavljanja reakcije (TLC). Smeša se upari do suvog. Ostatak se ohladi u ledenom kupatilu. U ostatak se doda voda (100 ml) i pB se podesi na oko i sa koncentrovanom HCI. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa EtOAc (100 ml) i spojene organske faze se i speru 'sa slanim rastvorom (25 ml). Organska faza se ekstrahuje dva puta sa 2N NaOH (75 ml). Spojene vodene faze se ohlade u ledenom kupatilu i pH se podesi na oko 1 sa koncentrovanom HCI. Precipitat se filtrira i ispere sa hladnom vođom. Dobitak 870 mg
''H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm i i .78 (br s, 1 H) 7.62 ($, i H) 3.89 (s, 3 II) 346 <t, 2 H) 2,81 -2,87 (m, 2 H) 1.68- i .77 (m. 2 H)
4,$Klihiđroksi~2K34đđr©ksi^
U smešu 44iidroksi-2'(34jtdrok^propU)-5"metokštiZOftalonitrila (570 mg), DCM (50 ml) u atmosferi azota, doda se IM rastvor .bor tribromida u DCM (84 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se podvrgne refluksu u toku 10 h. Dodaje se 5% natrijum sulfit u reakcionu smešu sve dok se ne zapazi pramena boje.Talog se ođfiitrira Š ispere sa vodom. Čvrsta materija se rastvori u IM natrijum hiđrogen karbonatu1ispere sa EtOAc, Vođena faza se ohladi u ledenom kupatilu i doda se 6N HCI Proizvod se filtrira i ispere sa vođom. Dobitak 300 mg<!>H NMR (400MHz, DMSO f/6)ppm 11.06 (br s. 2 H) 7:22 (s, 1 H)457(br s, i H) 3.45 (t,J*6.32Hz, 2 H) 2,71-2.94 (m,2 H) i .534.80 (m,2 H)
Primer 188: 2-amino«43-đihiđroksiizoftalonifril
3<benzilammo^ terc-butU karbonat
Natrijum hidrid (2.48 g) i benziiamin (l 1.29 ml) u toiuenu (50 ml) se greju na 7(fC 15 min u atmosferi azota. Mešavina se ohladi u ledenom kupatilu i dodaju se Pđ,(dba);, (0.14 g), rac-22'-bis(difetnlfosfino)- l,i' ■binaftalen (0,23 g) i terc-butil 3-bR>mo-2,4-dieijano-6-metoksifenil karbonat (3.65 g). Mešavina se greje na 85*C 3 h i zatim ohladi u ledenom kupatilu, U tnešavinu se doda 4N HCI i mešavina se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Spojene organske faze se ispetu tri puta sa slanim rastvorom, osuše (Na;S04), filtriraju i upare do suvog. Ostatak se trituriše sa vrućim 75% etanoiom i ohladi u ledenom kupatilu. Proizvod se ođfiitrira i ispere sa 50% etanoiom. Dobitak 2,96 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.47 (s, l H) 7.25-7.35 (m,4H) 7.17-7.25 (m, 1 H) 6.56 (t, M6. S0 Hz, 1 H) 4.74 (đ,J~7.03 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 1.32 (s, 9 H)
2-(benzilamino)*4-hiđroksi-5-metoksttzof1:aIonitril
Terc-butil 3-(benzilajnino)-2,4-đicijano-6-nietoksifeniS karbonat i DCM (40 ml) su pomešani na sobnoj temperaturi. Dodata je fosforna kiselina (2.1 g, 85%, aq.) i, reakciona smeša mešana na 40<*>C sve dok se reakcija nije završila. Mešavina je ohlađena u ledenom kupatilu. Rastvarać je đekantovan i ostatak ispran sa hladnim DCM, Zaostala materija je triturisana sa 10% etanoiom i ohlađena u ledenom kupatilu. Čvrste materije su ođfiitrirane i isprane sa ledeno hladnom vođom. Dobitak 1.03 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 11.54 (br s, 1 H) 7.27-7.36 (m, 5 H) 7.19-7.26 (m, 1 H) 6.48 (t, .M6.90 Hz, 1 H) 4.74 (đ, /=6.7S Hz. 2 H) 3.68-3.80 (m, 3 H)
2«amrao^3-dihfclroksn^
2-<Benzilammo)4-^ (520 mg) se polako doda u rastvor aluminijum hloriđa (993 mg) i natrijum jodiđa (1116 mg) u aeetonitnlu (15 ml) na (<P>C. Reakciona smeša se mesa na sobnoj temperaturi 2 b. Mešavina se upari do suvog. Doda se 1N HCI (21 ml) i zatim, IM natrijum sulfit sve dok se ne zapazi promena boje. Organska faza se razdvaja. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Organske faze se spoje, ispere sa slanim rastvorom, osuše (Na2SO,s), filtriraju i upare do suvog. Dodaju se heptan (9 ml) i EtOAc (1 ml) i greje se na refluksu. Sirovi proizvod se filtrira iz vrućeg rastvora i podvrgne se hromatografiji preko siiika gela. Dobitak 160 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO d6) ppm 10.98 (prs, 1 H) 9.7 (br s, .1 H) 6.97 (s, 1 H)5.85 (s,2 H)
Primer 189:43-đ!hidr0fcst-2<piro^^
terc43tttil2>4-đicijano-6-metoksi-3-(piroUdm-141)fenilkarbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 3-hromo 2,4-đicijano-6-rnetoksifenil karbonat (1.06 g) je preveden u terc-butil 2,4-dicijano-6-metoksi-3-(piroliđirt-l-il) fenil karbonat. Sirovi proizvod je triturisan sa vrućim etanoiom. Dobitak 103 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 7.53 (s, 1 II) 3 .77 (s, 3 H) 3.68-3.73 (m, 4 H) 1.88-1.96 (m, 4 H) 140(8,91-1)
44iidrofcsi-5«metofcsi«24p^
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4-đieijano-6-tnet.oksi-3-(pirolidin l -iDfenil karbonat (530 mg) je preveden u 4-hiđroksi-5-metoksi-2-(pirolidin-!-il) izoftalonitril. Dobitak 260 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.48 (br s, ,1 H) 7.34 ($, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.70 (t, ,/=6,40 Hz,4H) 1.88-1.93 (m.4H)
43>đjMdrofesi-2-Cpfc^^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 4-htdroksi-5-metokS!-24^piroIiđin-14!) izoftabnitril je preveden u 4,5-dihidroksi 2 (pi rol i din 4-il)} zotfalonitri). Sirovi proizvod je rastvoren u 8N NaOH i dva puta ispran sa EtOAc . Vodena faza je ohlađena u ledenom kupatilu t dodata je koncentovana HCI. Talog je filtriran i ispran sa vodom. Dobitak 32 mg
<f>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 10.61 (br s, 2H) 7.02 (s, 1 H) 3 .64 (t, 7=6.30 Hz,4 H) 1.90
(m,4H)
Primer 190: 242,6*đin!eti!morfoIino)^^
'terc-burJi 2>4-clkijmto-3-i2»6-đimetamorfolino)*6-metoksife karbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, .terc-butil 3-bronio-2,4-đicij'ano-6-metoksifenil karbonat (706 mg) je preveden u terc-butil 2,4-dicijano-3 (2,6-đimetilmo)folino}-6-metoksifenil karbonat. Dobitak 159 mg
<H>l NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.69 (s, l H) 3,82 (s, 3 H> 3.67-3.77 (m, 2 H) 3.26 (đ, J=11.29 Hz, 2 H) 2,94(đđ,.Ml 1.80,10.04 Hz, 2 H) 1.40 (s. 9 H) 1.11.(đ,7=6.27Hz. 6 H)
2*(2,6HđimetiimorMinoM^^
Primenom procedure analogne Primera 188, terc-butil 2,4~đieijano~3-(2,6-đimetilmorfolino)-6-metoksifenil karbonat (159 mg) je preveden u 2-(2,6-đimetilmotfohno)-4-hiđroks'i-5-metoksiizoftaionitrii. Da bi se iz reakcione smeše izolovao sirovi proizvod, doda se slani rastvor. Mešavina je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene (Na^OJl, filtrirane i uparene do suvog. Dobitak 139 mg
'H NMR (400 MHz,DMSO-*) ppm 11.74 (br s, l H) 7.50 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.66-3.75 (m,2 H) 3.23tđ, J-11.54Hz, 2 H) 2.88-2.96 (m, 2 H) 1.10 (d, ./~6.27 Hz, 6 11)
2-(2^dimetiimorfoimo)-43-duiiđroks«zoftaionitril
Primenom procedure analogne Primeru 188, ^(S.o-đimetiimorfolino^hiđroksi-S-metoksiizotfaionitril (139 mg) je preveden u '2-(2,6-dimetilmoifoiino)-45-dibidroksi-i zoftalonitri I. Sirovi proizvod je tfitorisan sa vrućim toluenom. Dobitak 5.7 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.41 (br s, 1 H) 10.63 (br s, 1 H) 7.14(s, l ii) 3.53-3.80 (m,2 H) 3.16 129 Hz, 2H) 2,89 (d, J- l 105 Hz, 2H) .109 (đ, J-6,27 Hz, 6 H)
Primer 191;43-dihidrok5i-2-morfonnoi»>frafomtril
tere4mtil 2,4^fcijano»e»-metoksi.3-morfolmofenil karbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 3~bromo-2,4-đieijano-6-metoksifenil karbonat (706 mg) je preveden u terc-butil 2,4-đicija}m-6-metoksi-3-morfolinofenii karbonat. Sirovi proizvod je kristalisan iz eianola. Dobitak 312 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.70 (s, I H) 3.83 (s, 3 H) 3.69-3.77 (m, 4 H) 3.28-3.34 (m,4H) 1.40 (s, 911}
4«hjdroksi-5-met«ksi-2»m»^
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4-đicijano~6-metoksi-3-morfoiinofenii karbonat (312 mg) je preveden u 4-biđroksi-5-metoksi-2-morfolinoizoftalonitril. Sirovi proizvod je triturisan sa dietil etrom. Dobitak 109 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11,76 (br s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.71 (t, JM.G2 Hz, 4 H) 3.28 (t, i=4.52 Hz, 4 H)
43-điWdH>k$i-2-mor^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 4-hidroksi-5-metoksi-2-morfoiino-izoftalonitril (109 mg) je preveden u 45-dihidroksi-2-mofrolinoizotfalonitril. Sirovi proizvod je rastvoren u 4N NaOH (5 ml) i ispran dva puta sa EtOAc (5 mi). Vođena faza je ohlađena u ledenom kupatilu i pH je podešen na < 3 sa koncentrovanom HCI. Talog je filtriran i ispran tri puia sa hladnom vodom. Dobitak 26 mg<!>H NMR (400 MHz, DMSO *) ppm 10.91 (br s, 2 H) 7.12 (s,! H) 3.56-3.83 (m, 4 H) 3.21 -3.26
(m.4H)
Primer 192:43*đthicb*0ksi«2-{fc^
terc-butil 2,4-đie^ karbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, iere-butii 3-bromo-2,4-đicijano-6-nietoksifemf karbonat (1.41 £) je preveden u terc butii 2,4-dieijafto-3-(izopropiiamino)-6-metoksifenil karbonat. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji preko siiika gela korišcenjem smeše rastvarača heptan/EtOAc. Dobitak 541 mg
<f>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7,58 (s, 1 H) 5.07(d, 7=9.29Hz, 1 H) 3.98-4.15 (m, i H) 3.76 (s, 3 H) 1.40 (s,9 H) 1.21 (d,7=6.27 Hz, 6 H)
4- htđrofei-2-(tzopn)pilamitK»}*5«metoksnzoftakmitril
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4-dieijano-3-(izopropiiamino}-6 metoksifenil karbonat (535 mg) je preveden u 4-hiđroksi-2 (izopropilamino)-5- metoksiizoftalonitril. Dobitak 265 mg
<!>H NMR (400 MHz., DMSO-*) ppm 11.57 (br s, 1 H) 739 (s, 1 H) 4.94 (d,7=9.29Hz, 1 H) 4.09 (m, 1 H). 3.79 (s, 3 H) 1.20 (d, 7=6.27 Hz, 6 H)
43*đihiđroksi»24izwprap^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 44nđroksi-2-(izopropUaminoV5-metoksiizoftalonitril (250 mg) je preveden u 45-đihidroksi-2-(izopropilamino}izoftaionitril. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji preko siiika gela korišcenjem smeše rastvarača heptan/EtOAc koja sadrži 0.05% TFA, Dobitak 175 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.29 (br s, i H) 9.98 (br s, I H) 7.04 (s, 1 H) 47.1 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 3.94-4.06 (m. 1 H) Li8(đ, 7=6.27Hz, 6 H)
Primer 193:43Hilmiđroks^
terc4mtii 2yMieijano-6*meto^ karbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 3-bromo-2,4-dieijano-6-metokstfčnil karbonat (706 mg) je preveden u terc-butil 2.4-dicijano-6-n)etoksi-3-(3-metoksi-propilarainojfenil karbonat. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji preko siiika gela korištenjem smeše rastvarača toluen/EtOAc, Dobitak 355 mg
<S>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.52 (s, 1 H) 5.98(t, 7-5.90Hz, I H) 3.74 (s, 3 H) 3.58 (q, 7-6.53 Hz, 2 H) 3,42 <t, 7~5.90 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 1,82 (quin, 7«634 Hz, 2 H) 140 (s,9 11)
44iidr*>k5i-5*metofcst*243*mem^
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2»4-dtcijano-6-metoksi-3-{3-metoksipropilamino)reniS karbonat (320 mg) je preveden u 4-hiđroksi-5-metoksi-2--(3-metoksi-propilaminojizoftalonitril. Dobitak 188 mg
5H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 1 i ,51 (br s, i H) 7.34 (s, 1 H) 5.89 (t, 7=5.90 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 357 (q, 7=653 Hz, 2 H) 3,42 (t, 7=6.02 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 1.81 (m,2 H)
4343iWđroksi-243-metoksi^^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 4-hidroksi-5-metoksi-2-(3-metoksi-propilaininolizoftalonitril( 188mg) je preveden u 45-dihidrokšt-2-(3-in etoksi-propiianuno)izoftalonitril. Proizvod je triturisan sa smešom toluen/EtOAc (1:1). Dobitak 57 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 11.20 (br s, 1 H) 9.82 (br s, l H) 6.99 (s, 1 H) 5.68 (br s, 1 H) 353 (q,>6.02 Hz, 2 H) 3,41 (t,7=5,90Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 1.69-1,85 (m, 2 H)
Primer 194:2,434iiJhidroksiiz.ol<>>talonttril
2,4-dihidroksi-5-metoksiizoftalaidebiđ
4- metok si bcnzen i 3 dio? (2.00 g) je rastvoren u TFA (50 ml). Dodaje se heksamettfentetfamin (8.00 g) i reakciona smeša se greje na refluksu tokom 6 h, TFA se upari i doda se 4M HCI (60 ml). ŠmeŠa se podvrgne refluksu u toku 3 h i zatim, meša preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija se filtrira, ispere sa 4M rastvorom .HCI i osuši. Dobitak 0.64
<!>H NMR'(400MHz, DMSO-*) ppm i i.98 (br s, i H) 1050 (s, 1 H) i0.10(s, I H) 7.50 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H)
(lErl?E)-2,6-dihtđroIjsi«3-((E)*(hidroksSimino)m
24-Dihidroksi-5-metoksiizoftaialdehld (0.60 g) se rastvori uTHF-u (25 ml). Dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (0.85 g) i piri dio (1.48 mi). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 3© h. THF se upari i doda se led. Čvrsta materija se filtrira i ispere sa ledenom vodom i osuši. Dobitak 0.41 g
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.68 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H) 1038 (s, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H)7.!4(s, 1 H)3.74(s,3H)
2y4-dihiđrol«i«5-metok^
(lE,rE)-2,6•djhidroksi-.V((E)-(hiđroksilmino)metii) 5 -metokslbenzaldehiđ oksim (0.41 g) se rastvori u sirćetnom anhidriđu (20 ml). Mešavina se podvrgne refluksu tokom 4 h posle Ćega se ostavlja da se ohladi na sobnu temperaturu. Dodaju se tolnen i voda i rastvaraČi se upare. Nakon mešanja sa ledom, čvrsta materija se filtrira, ispere sa vodom i osuši, čvrsta materija se rastvori u metanolu (10 ml). Dodaje se natrijum metilat (1.68 ml. 21% rastvor u metanolu) na 0°C. Rastvor se meša na 0<*>C tokom 30 min. Metano! se upari. Doda se led i pli podesi na 2 sa koncentrovanom HCI. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa vođom i slanim rastvorom. Organska faza se osuši (Na3S04), filtrira i upari. Dobitak 032 g
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) ppm i 1.69 (br s, I H) 1152 (br s, 1 H) 7,45 (s, i H) 3.81 (s, 3
H)
2,4^-trthiđroksiizoftaloriitrtl
Prosejan suvi acetonitril (20 ml) se ohladi u ledenom kupatilu. U rastvaraš se polako doda ahimmijum hlorid (210 mg) tako đa se temperatura održava ispod MfC. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 10 min. Doda se natrijum jodin (158 mg) t, rastvor se mesa 15 min. Doda se 2,4-dihiđroksi-5-inetoksii2oftaionitrii (I(XI mg) i reakciona smeša se greje na 50*C 45 min posle ćega se ostavlja đa se ohladi na sobnu temperaturu. U reakcionu smešu se sukcesivno dodaju 2M HCI (10 ml) i natrijum sulfat (50 mg). Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, Organska faza se dva puta ispere sa 2M HCI, dva puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši (N%S04), filtrira i opari do suvog. Ostatak se trituriše sa DCM. Čvrsta materija se filtrira i ispere sa DCM, Dobitak 49 mg
Ti NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 1 i .22 (br s, 2 H) 10.15 (br s( I H) 7.08 (s, I H)
Primer 195: 2-etit*45*dihidroksjiz(>ftalonitril
izrada 45-đihidroksi-2-vinilizoftalonitriia je opisana u Primeru 89, 45-dihiđroksi-2-vinilizoftaionitril (70 mg) se rastvori u metanolu (8 ml), H-Cube sistem se napuni sa kartriđžom Pđ/C 10 %. Rastvor se filtrira i ispumpa dva puta kroz. H-Cube sistem uz brzinu protoka ođ i ml/min. Sakupljeni rastvor se upari. Dobitak 30 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 11.09 (br s, 2 H) 7.23 (s, 1 11) 2.78 (q, 2 H) 1.19 (t. 3 H)
Primer 196: 3,4-dthiđroksM*»metoksibife^^
U smešu 2-bromo-45 dihiđroksiizoftalonitiila (200 mg) i 4-metoksifenilborne kiseline (127 mg) u etanoiu (1 ml) i vođi (1 ml) đođa se palađijum(H) acetat (7.5 mg) i DBU (120mg).Mešana reakciona smeša se mikrotalasuo-ozrači 10 min na 150<*>0. Vruća reakciona smeša se filtrira. Posle hlađenja, fiitrat se zakiseli sa IM HCI (1 ml), izvede se^kristalizacija sa etanoiom (1 ml). Čvrsta materija se filtrira i ispere sa vođa etanoiom 2:1. Dobitak 72 mg
!H NMR(400 MHz, DMSO-*) ppm 11.23 (br s,2 H)7.37-7.45 (m,2 H)7.33 (s, 1 H)7.02-7.12 (m.2 H) 3.83 (s. 3 11)
Primer 197: 3,4-đihiđroksi-3' 4morfoli»*44iarb0m^
2\6'.die?aM<?3?htdrokM-4'-mćto??btfesH-3-!x&rbok?nakt?lma
U smešu 2-bmmo-4~hiđr0k$t--5-metoi»Uz0fbio8hriia (500 mg) i 3 karboksifenilborne kiseltne (426 mg) u etanoiu (3 ml.) i acetonitrilu (6 ml) doda se bis(irifenilfostm)palatiyum(ll) hloriđ (76 mg) i 2M natrijum karbonat (3 ml), Reakciona smeša se mikrotalasno-ozrači 10 min na I50°C. Dodaje se 1M NaOH (30 ml) i smeša se meša 2 h. Upare se etanoliacetoniirif.
Vodena faza se tri puta ispere sa toluenom i zatim zakiseli dodatkom 4M HCI uz hlađenje. Proizvod se filtrira, ispere sa vodom i osuši. Dobitak 570 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO<</>6) ppm 8.08 (d, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.72-7.78 (m, 2 H) 7.64-7.72 (mj H)3.95(s,3H)
34ndrok$M*meto^^
2' ,6' -đicijano-3' -hidroksi-4>-metoksibifeniI-3-karboksi!na kiselina (200 mg), morfolin (0,12 ml), l-(3-dimeiilaminopropil}-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (130 mg), D1PEA (0.30 mi) i l-hiđroksibenzotriazol hidrat (104 mg) se rastvore u DMF (5 mi) i , reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izruči na led (50 g) i doda se 1M HCI (5 ml), Čvrsta materija se filtrira i ispere sa vođom. Sirova mešavina se prečisti flash hromatografijom na koloni (DCM/metanol). Dobitak 70 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.49-7,66 (mu 5 H) 3,91 (st 3 H) 3.50-3.77 (m, 8 H)
3,4-đihiđroksi*3Mm0rfolHi»^
U suvu smešu 3-hidroksi-4-metoksi-3'-(mori'o!in-4-karbonii)bifenil-2,6-đik (70 mg) u DCM (5 ml) u atmosferi azota, doda se IM rastvor bor tribromida u DCM (0.96 ml) na~10°C. Reakciona smeša se polako zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje 3 h. Reakciona smeša se izruči u smešu metanol (1 ml)/ied. Čvrsta materija se filtrira i ispere sa vodom. Dobitak 30 mg
!H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.26 (br s, 2 H) 744-7.70 (m,411)7.37 (s, i H) 3.45-3.75
(m,8 li)
Primer 198: N-buiil-Z'^'HcHeija^^
'2*^dfcyano-3*-hidroim kiselina
U smešu 2*bromo^4iiđrok5i~5-meJok5fi?.oftalottitrjla (500 mg) i4-karboksifenilborne kiseline (329 mg) « etanoiu.(3 ml) i aeetonitrilu (6 ml) doda se bts(trifeniifosfttOpaladijum(lI) bloriđ (76 mg) i 2M natrijum karbonat (3 mi), Reakciona smeša se mikrotalasno-ozrači 10 min na l5(<f>C. Dodaje se IM NaOH (30 mi) i smeša se mesa 2 h.- Upare se etanol i acetonitriS.
Vodena faza se tri puta ispere sa toluenom i zatim zakiseli dodatkom 4M HCI uz hlađenje. Proizvod se filtrira, ispere sa vodom i osuši. Dobitak 360 mg
'H NMR (400 MHz, ĐMSO-<i6) ppm 13.09 (br s, 1 H) 7,93-8.06 (m, 2 H) 7.41-7.54 (m, 2 H) 6.80ts.l H)3.69(s,3 H)
N 43»tiI-2'-dletjano-S'^iđrc}^^
2! ,6*-dicijano-3'4uđroksi-4,-metokstbitenil~4-karboksilna kiselina (200 mg), butilami« (0.13 ml), l-(3-dimetilaminopropilK3-etilkarbodiimiđ hidrohlorid (130 mg), D1PKA (0,30 ml) i 14tidroksibenzotriazol hidrat (104 mg) se rastvore u DMF-u (5 ml) i reakciona smeša se meša72 h na sobnoj temperaturi. Doda se IM NaOH (20 ml). Reakciona smeša se ispere tri puta sa toluenom i onda se zakiseli dodatkom 4M HCI. Dodaje se EtOAc i organska faza se ispere sa IM HCI, IM natrijum hiđrogen karbonatom, vodom i slanim rastvorom. Isprana organska faza je osušena (Na2S04), filtrirana i uparena do suvog. Dobitak 100 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 8.58 (m,tH) 7.88- 8.03 (m, 2 H) 7.75(s.t H) 7,51-7.65 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 325-3.28 (m, 2 H) i 47- i .59 (m, 2 H) 135 (m, 2 H) 0.91 (t, 3 H)
N4mtii-2*4* -dicyan©-3* £ *-dihtdrokslMfenil>44iarb{*ksamid
U suvu mešavinu N~butil~2' ,6'~đieijano-3'*4iidroksi-4' -metoksi bifentl -4-karboksamida (90 mg) u DCM (5 ml) u atmosferi azota, doda se IM rastvor bor tribromida u DCM (1.23 ml) na -10'C. Reakciona smeša se postepeno zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje tokom 3 h. Reakciona mešavina se izruči « smešu metanol (1 mi)/leđ. ČVvrsta materija se filtrira i ispere sa vodom. Dobitak 58 mg
!H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm li ,29 (br s, 2 H) 8.47-8.71 (m, i H) 7.85-8.08 (m, 2 H) 749-7.70 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 3.26-3.32 (tih2 H) 1.46-1.64 (m, 2 H) 1.27-1.44 (m, 2 H) 0.92
(t. 3 H)
Primer 199; 2-(33-đimet.»ibut!lM
Izrada (E)-2-(33-dimeulbut- i -enil>45-đthiđroksiizof tal.onttrtla je opisana tt Primeru 28. '(E)-2-(33-dimefiib«t-1^mn45"dibidrok<:>šuzoftafonitri{ (150 mg) se rastvori u metanolu (12 ml). H-Cube sistem se napuni sa Pđ/C 1.0% katridžom. Rastvor se filtrira i ispumpa kroz H-Cube sistem uz brzinu protoka od 1 ml/min. Sakupljeni rastvor se upari. Rekristalizaeija se izvede iz rastvora etanol-voda. Dobitak 30 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.17 (s, i H) 2.73 (đt, 2 H) 1.38 (dt, 2 H) 0.96 (s,9H)
Primer 200:43-dihidroksi-24piperidin-^il)izotfalotiitril
terc-batH 2,4«dieijano-6-.metokši-3-(piperiđm-141)fenil karbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, 3 ■brotno-2,4-đicijano-6-metoksifeniS terc-butil karbonat (353 mg) se prevodi u terc-butli 2,4-dicijanO"6-metoksi-3-(piperidin-l-il)feni! karbonat. Sirovi proizvod se trituriše sa vrućim 90% etanoiom. Dobitak 145 mg<f>H NMR (400 MHz, DMSO *- hioroform -</) ppm 7.43 (s, i H) 3.83 (s, 3 Hj 3.23 -3.42 (m,4 H) 1.70-1.80(m,4 H) 1.60-1.70 (m, 2 H) 1.43 (s,9H)
44i!drofcst*5-metoksi-2-(piperidin-141)iz(rftalonitrii
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4 -dieijano-6-mefoksi-3-(piperidin-l-il)fenil karbonat (140 mg) se prevodi u 4-hidroksi-5-metoksi-2-(piperidin-i-il) izoftaionitril. Da bi se izolovao sirovi proizvod iz reak.cio.ne smeše, dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Organska faza je osušena (Na2S04), filtrirana i uparena do suvog. Dobitak 54 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 1 1,62 (s, i H) 7.44 (s", I H) 3.83 (s, 3 H) 3.20-3.26 (m, 4 M) 1 .60-i .68 (m. 4 H) 1.52-1 .59 (m, 2 H)
4£-dthiđroksi«2Kpi|)erM^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 4-hidroksi-5-metoks!-2-(piperidin-141) tzoftalonitril se prevodi u 4,5-dihidroksi-2-(piperidin-l-il)izoftaionitrit Sirovi proizvod se rastvori u 2M NaOH i, ispere sa EtOAc. Doda se koncentrovana HCI i vodena faza se upari do suvog. Ostatak se trituriše sa smešom toluen/EiOAc/AcOH.'(8/3/3) i CDCI3. Dobitak 10 mg
<*>H NMR (400 MHz,metanol- M)pprn 7.05 (s, 1 H) 3 ,25-3 .30 (m, 4 H) 1.70-1.80 (m, 4 H) i .60-1.65 (m, 2 H)
Frimer 201: 2«(hfiksiIamino>4p-cMhiđ^
terc4)util 2yMieyano~34hcksH^
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 3-bromo-2.4-đicijano-6-metoksifenil karbonat (706 mg) se prevodiuterc-butil 2,4-dictjano-3-(heksilamino)-6-metoksifenti karbonat. Sirovi proizvod se trituriše sa vrućim 90% etanoiom. Dobitak 324 mg<l>H NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 7.51 (s, 1 H) 5.92 (t, 7=6.27 Hz, 1 H) 3.74(s, 3 H) 3.49 (q, 7=6.78 Hz,2 H) i.50-1.60(m,2 H) 1.39 (s,9 H) 1.19 1,35 (m,6 H) 0.85 (t, 7-6.78 Hz, 3 H)
24heksilaminoM4iiđro
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4~đkijano-3-(heksi!amino)-6-metoksifenii karbonat (320 mg) se prevodi u 2-(heksiiarniHO)-4-hidroksi-5-metoksiizofialonitril. Dobitak 251 mg
!H NMR (400 MHz, DMSO *} ppm 11.49 (br s, 1 H) 733 (s, 1H) 5,81(t, 7=5.90 Hz, i H) 3.77 (s, 3 H) 3.48 (q, 7=6.69 Hz,2 H) i,49-159 (m,2 H) 1.26 (br s,6 H) 0.85 (t,7=6.53 Hz,3 11)
2.(heksHanttHC)-4,5-dtMd?ksu?)fta!o'mirii
Primenom procedure analogne Primeru 188, 2~(heksilamino)-44uđroksi-5-metoksiizoftalonttrtl (251 rag) se prevodi u 2-(heksiiamino)-45-dihidroksiizoftalonitrll, Sirovi proizvod se trituriše- sa smešom rastvarača heptaa/ EtOAc (5/2), Dobitak 36 mg fH NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11,24 (br s. 1 H). 9.81 (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 5.61 (t, 7=6.32 Hz, i H) 3.39-3.48 (m,2 H) 1,42-159 (m,2 H) i..20-1.40 (m,6 H)0,78-0.90 (m,3'H)
Primer 202: 2*(cik!ohel&ilamm^
terc4mtil 2,4-<iicijano-3-(cikioheksilamiiio)*6-metokstfenil karbonat
Primenom' procedure analogne Primer« 188, terc-butil 3-bromo-2,4-đieijam>-6-roetoksifenil karbonat (706 mg) se prevodi u terc-butil 2,4-đicijano-3-(cikioheksilamino)-6-metoksifenil karbonat. Sirovi proizvod se podvrgne hromatografiji preko siiika gela (toluen). Dobitak 257 mg
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.56 (s, I H) 5.12 (d, 7*9.29' Hz, i H) 3.75 (s, 3 H) 3.65-3.74(m, 1 H) 1.91 (đ,7= 10,54Hz, 2 H) 1:66-i .74 (m,2 H) 1.56 (d,7=12.30 Hz, 1 H) 139(s,9 H) 1.13-1.37 (m, 5 H)
2-(cikioheksilamino)-4-MdroI^i-5-metoksiizoftalonitril
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4-dieijano-3-(cikioheksiiamino)-6-metoksifenit karbonat (257 mg) se prevodi u 2-(ci.kloheksi!amino)-4-Hiđroksi5-rnetoksiizoftalonitriL Da bi se iz reakcione smese izolovao sirovi proizvod, smela se upari do suvog, Doda se voda. Mešavna je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organske faze su osušene (Na;S04), filtrirane i uparene do suvog. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji preko siiika gela (toluen/EtOAc), Dobitak 94 mg<!>H NMR {400 MHz, DMSO-*) ppm 14.58 (br s. ? H) 7.37 (s, 1 H)4.99 (fl,7=8.78 Hz, 1 H) 3.78(s,3 H) 3.66-3.75 {m, 1 H) 1.86-1.96 (m, 2 H) 1:65-l .74 (m, 2 H) i 56 (4, 7=10.29 Hz, 1 H) 1.11 1.41 (m, 5 H)
2»(c&loheksU^^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 2-(ciklohefcsilamino)-4-hidroksi-5-metoksiizoftalonitril (85 mg) se prevodi u 2~(cikloheksilamino) 45 đibidrokslizoftaloivitril. Sirovi proizvod je triturisan sa smešom rastvarača heptan/EtOAe (3/1). Dobitak 19 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.27 {br s, 1 H) 9,95 (br s, i H) 703 (s, 1 H) 4.78 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 3.65 (br s, 1 H) L90 (m, 2 H) 1.65-1.73 trn. 2 H) 1.56 (d, 7~! 1,80 Hz, 1 H) 1.19-1.35 (m. 5 H>
Primer 203:45-đilHđr0ksi-242-mt4oks^^
t«rc4>«iil 2t4-dteyan0-6HmeiGksi-342-m^^
Primenom procedure analogne Primeru 188, 3-bromo-2,4-d3Cjjano-6~metoksifenil terc-butil karbonat (706 mg) se prevodi u terc-butil 2t4Hiicijano-6-metoksi-3-(2-metoksietilaminojfenil karbonat. Sirovi proizvod je rastvoren u smeši rastvarača toiuen/EtOAc (9/1). Nerastvoreni materijal je odfiitriran. Mešavina je uparena do suvog. Dobitak 410 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 754(s, 1 H) 5.62 (t, 7=6.27 Hz, 1 H) 375 (š, 3 H) 3.65 (q, 7-5.60 Hz,2 H) 351 (t.7-5.63 Hz, 2 H) 3.25 (s, 3 H) i .39 (s,9 H)
44tađraksi"5-metoksi-2K2-mem^
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc4>utii 2,4-dicijano-6-metoksi-342-metoksietiiaminojfenil karbonat (400 mg) se prevodi u 4-hiđroksi-5-metoksi-2-(2-metoksietilaminojizoftalonitril. Sirovi proizvod je triturisan sa heptanom. Dobitak 45 mg \H NMR(400 MHz, DMSO-*) ppm 11.61 (brs, 1 H)7.36(s, l H)5.56(t, 7=6.06 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.65(q,7=6.06 Hz, 2 H) 3.50 (t,i«5.48 Hz, 2 H) 3.26 (s,3 H)
4?-d!MdTC?-2-{2-metoksi€t!tamKM)?x<)ftai?mtrii
Primenom procedure analogne Primeru i 88, 4~hiđrok»i-5-metoksj-2--(2-metoksietUammoJizoftalonitril (4C) mg) se prevodi u 45-dthidroks»-2-(2-i«etoksietiiamino) izoftaionitrii. Sirovi proizvod je triturisan sa smešom rastvrača toluen/EtOAc (4/1). Dobitak 18 mg
'H NMR (400 MHz, metanol-<M) ppm 6.99 (s, 1 H) 3.71(t, Jh* 1.00Hz, 2 H) 3,59 (t, 7=1.<0>0 Hz, 2 11)3.39(s, 3 H)
Primer 204; 2-(44^>e»z;tipiperiđin-l 4^1}-4^«đihiđroksiizoftaIoriitrH
34443en;rilpiperiđin^^
Primenom procedure analogne 'Primeru 188, terc-butil 343romo-2,4-dicijano-6-metoksifertil karbonat (706 mg) se prevodi u terc4>uiii 3-{4-benzilpiperidin-l-ii)-24-dicijano-6-metoksifenil karbonat. Sirovi proizvod se podvrgne hromatografiji preko siiika gela korijenjem smeše rastvarača toluen/EtOAc. Dobitak 562 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.64 (s, i H) 7.11 -7.34 (m. 5 H) 3.80 (s, 3 H) 3,39 (m, 2 H)3A6( l, J- l Li2Hz, 2 H) 257(đ,,/=7.07Hz. 2 H) 159-1.77 (m, 3 H) 1,29-1.46 (m,2 H) 1.38 (s, 9 H)
2-{44»en2!Upip4OTđii^
Primenom procedure analogne Mmeru 188, tercbutil 3-(4-l>enzilpiperfdin-l-il)-2,4-dicijano-6-metoksifenil karbonat (550 mg) se prevodi u 244-benzilpiperidin 1 -i 1 >-4-hiđroksi -5-metoksiizottalonitrii. Da bi seizreakcione smeše izolovao sirovi proizvod, mešavina se upari do suvog. Ostatak se ohladi u ledenom kupatilu i doda se voda. Proizvod se filtrira i ispira sa ledeno hladnom vodom. Dobitak 267 mg
{H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 1tM (br s,.1 H) 744 (s, i H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7.18-7,23 (m, 3 U) 3.83 (s, 3 H) 333-339 (m, 2 H) 3.09-3.19 (ra, 2 H) 2.57 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) i.66 (m, 3 H)'1.34 (ni, 2 H)
2-(4-benxttpiperidtn-??l)-4?-d!Mđr<)k?M&fta!Mnh'H
Primenom procedure analogne Primeru 188. 2-(4-benzilpiper)din 1-U) 4-lndrokst-5-meioksiizoitalonftril (269 mg) se prevodi u 2-(4-benzilpiperidin-14})-43-đibid.rdkstizo.ftalonitril.
Sirovi proizvod se kristališe iz smeše heptan/EtOAc (.10/.!). Dobitak 80 mg
H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.31 (br s, I H) 10.60 (pr s, 1 H) 7.25-7.33 (m, 2 H) 7.16-7.25 (m, 3 H) 7,08 (s, .1 H) 3.30 (d,7=l .00 Hz, 2 H) 3.12 (t, 7=1 .00 Hz, 2 H) 256 (4,7=6.57 Hz.
2 H) 1 -64 (d, 7-103 1 Hz, 3 ii) 1.26-159 (m, 2 H)
Primer 205; 43-dihtđrofei-2'(penetn-3-ilamino)iz.oftalottitrii
terobuti! 2y4Hlicijano-6-metokšt-34peH^^^
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 3-bromo-2,4-dicijano-6-metoksifenil karbonat (706 mg) se prevodi u terc-butil 2,4-dicijarto-6-nietoksi-3-(pentan-3-ilaminotf'eml karbonat. Sirovi proizvod se podvrgne hromatografiji preko siiika gela, korišcenjem smeie rastvarača heptan/EtOAc. Dobitak 709 mg
1-1 NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 757 (s, 1 H) 5.06 (d, 7=9.60 Hz, 1 H) 377-3.84 (m, I H) 3.75 (s, 3 H) 151 -1.64 (m,4 H) 1.39 (s,9 H) 0.89 (t,7=758 Hz,6 H)
44!iđyoksi~5-met©ksi-2-(rjento
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4-dicijano-6-metoksi-3-(pentan-3-ilamino)fenil karbonat (780 mg) se prevodi u 4-hidroksi-5-metokS!-2-(}.)entan-3-i lami no jizofta I on itril. Da bi se proizvod izoiovao, mešavina se upari do suvog. Ostatak se ohladi u ledenom kupatilu i doda se voda. Proizvod se filtrira I ispira sa ledeno hladnom vodom. Dobitak 551 mg
•H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm i l SI (br s, 1 H) 737 ($, I H) 4,93. («, 7*9.60 Hz, 1 H) 3.813.87 (m, l H)379(s,3 H) 1.50-1.63 <m,.4 H) 0.85 0.92 (m,6 H)
4?5.d!hidro?-2-(p<'ntan-3-i!&m!na)!Xf)fta!oitt!tr?
Primenom procedure analogne Primeru 188, 4-hiđroksi-5-metoksi~2-(pentan-3~itaminojizoftalonitril (540 mg) se prevodi u 45-dihidroksi-2-(pentafv-3-jiamino)izofta!onitri!. Sirovi proizvod se kristališe iz smeše heptan/EtOAc (7/3) i podvrgne hromatogarfiji preko siiika gela uz■ prime«u smeše rastvarača heptan/EtOAc. Dobitak 64 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 11.29 (br s, .1 H) 10.28 (br s, 1 H) 7,02(8, 1 H)473 (d, i= 10.04 Hz., I H) 3.75<)&,> 10 J6..5J96 Hz, i H) f .46-1..59 (m, 4 H) 0.88 (t,7=7.40 Hz, 6 H
Primer 206:(E)-244-etiihenziliđenamm0M
Izrada 2-amino-45-dihidroksiizoftalonitfiia je opisana u Primeru 388. li mikrotalasnom reaktoru, 2-amino-45-dihidroksiizoftalonitrii (100 mg), 4-etilbenzaldehid (306 mg) i etanol (4 ml) se zrače 15 min na 125°C. Mešavina se upari do suvog š, ostatak se trituriše sa heptanom. Proizvod se filtrira i ispere sa heptanom. Dobitak 14mg
<!>H NMR (400 MHz, hlorofontwr) ppm 8.52 (s, i H) 7.88 (đ, 7-7.78 Hz, 2 H) 733 (d,7~8.03 Hz,2H)7J9(s, 1 H)2.73 Oj,7=7.61 Hz,2 H) t.27 (t,7=7.53 Hz,3 H)
Primer 207: (EM5*dihidr©ksi»2-^
Izrada 2-artuno-43-dihidroksiizoftalonitrila je opisana u Pritneru 188. U mikrotalasnom reaktoru, 2-amifto-45-dihiđroksiizoftaionitril (100 mg), 4-metoksibenzaldebid (306 mg) i etanol (4 ml) se zrače 30 min na 130°C. Mešavina se upari do suvog i, ostatak se trituriše sa heptanom. Proizvod se trituriše iz smeše heptan/EtOAc (3/1). Dobitak 46 mg,
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 30.94 (br s, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 7.92 (đ. 7=878 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.13 (đ,7=8.53 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H)
Primer 208: (E)~2444SHorob«nziliđenammoV43»dfo^
Izrada 2-amtno-45-dihidroksiizoftalonitrila je opisana u Primeru 188. U mikrotalasnom reaktoru, 2-amtno-4,5-đihiđroksiizofiaionitri! (100 mg), 4-fluorobenzalđehiđ
(283 mg) i etanol (4 mi) se zrače 30 min na .130*0. Mešavina se upari do suvog i, ostatak se trituriše sa smešom heptan/EtOAc (3/1). Proizvod je kristalisan iz smeše heptan/EtOAc (3/1). Dobitak 56 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 1 i .03 (br s,2 H) 8.71 (s, 1 H) 8.05 (dd, 7=8.66.5.65 Hz, 2 H) 7.48 (t,7=9.03 Hz,2H) 7.28 (s, i H)
Primer 209:4^djbiđrokst-24«ztlimft8lonitril
43^izo<p>ro<p>^ksi-2-(p»toliitio)i»>ftaJonitriI
45~đjizopropoksi-2(p-toliitio)izoftaionitrii je proizveden od 2-bromo-4,5-ditzopropoksiizoftalonitfila (0.25 g) i 4-meti!benzentiola (0.11 g) umesto 4~(trif)uorometil) tiofenola, kako je opisano u Primeru 142, izuzev što se reakciona smeša greje na 60*0 još 2h. Posle dodavanja vode, filtriranjem se sakupi 45-diizopropoksi-2-(p-toiiltio)izoftaionitriL ispere se sa vodom i, osuši se pod vakuumom. Dobitak 0.28 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.99 (s, i H) 7.08-7,24 (m, 4 H) 4.82-4.93 (m, 1 H) 4.72-4.85 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 1.33 (d, 6 H) i .29 (d,6 H)
43-điizopropoksi-24o^
U smešu45 -diizopropoksi-2-(p-toiihic.\Hzoftaionitiila (0.27 g) u DCM (4 ml) se doda mCPBA (0.66 g) na sobnoj temperaturi. Nakon 8 b, rastvarač se upari. Doda se IM rastvor NaOH i sakupi se čvrsti materijal . ispere sa i M NaOH i, osuši pod vakuumom. Dobitak 0,29 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.99 (s, 1 H) 7.45 (m, 2 H) 7.06 (m, 2 H) 4.854,93 (m, 1 H)4.77-4.86 (m, 1 H) 2.47-2.53 (s, 3 H, overlap with the signal of ine sofvent) .1.33 (d, 6 H) 1.29 (d, 6 H) MS-ESmlz 399(M+1)
4^^ilu<irok.sl-2*toziU»>ftaloititril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 45-diizopropoksi 2-lozilizolMonđriia (0.29g) umesto 4,5~điizopropoksi■2 (4-(trifluorometil)fenijtio)izoftalonitrila, kako je opisano u Primeru 142. Dobitak 0.08 g
'H NMR <400 MHz, DMSO-*) ppm 7.90 (m, 2 H) 7.53 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 2.41 (s 3 H)
Primer 210:442,6-dieijano«3,4«ml«đrokstfenoM kiselina
4*(2,6^ieijano»3,4»điizopropoksifenoksi)benzojeva kiselina
4-(2>6-dieijano-3,4điizopropoksiieuoksi)benzojeva kiselina je proizvedena ođ 2-bromo-45-diizopropoksiizoftalonitrila (0.25 g) i 4 hiđroksibenzojeve kiseline (0.1 i g) umesto 4-(tritluoronietiljtioienola, kako je opisano u Primeru 142, osim što se koristi 3 ekvivalenta cezijum karbonata i, reakciona smeša se greje na 80°C 35 h. Posle dodavanja vođe i 37% HCI sve dok se pH ne zakiseli. 4-(2^-dicijano-34^điizopropoksifenoksi)oenzojeva kiselina se sakupi fiitraeijom, ispere sa vođom i, osuši pod vakuumom. Dobitak 0.24 g
jH NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 12.543.3 (br s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7,93-8.02 (m,2 H) 7.07-7,16 (m, 2 H)4,86-4.94(m, I H)4.77-4,85(m, 1 H) 1.34 0.1,6 H) 1.31 (đ,6H)
4-{2^-đicijam)«3^-đihiđn)ksifenoksi)b«nzojeva kiselina
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 4-(2,fr-đicijano--3,4~diizopropoksifenokst) benzojeve kiseline (0.24 g) umesto 4,5~diizopropoksi :2-(4-(trifluo kako je opisano u Primeru 142. 4-{2,6-dicijano-3,4-đihidroksifenoksi)l>enzojeva kiselina je prečišćena hromatografijom. Dobitak 0.050 g
<f>H NMR (400 MHz, CD30D) ppm 8.04-8.10 (m, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 6,98-7.04 (m, 2 H)
Primer 211:24b*nz0iđjtiazol«241tio)*43-đihiđ^
?(bćnxo{djđaz<)ž-2?!tiQ)-4??dtM<)prop(t?sH???????
24benzolđ]tiazol-2-iltio}-45-điizop je proizveden ođ 2-bromo-4 5-đnzopropofcsii zoftalonitri! a (0.25 g) i 2 fflerkaptobenzoiiazola (0.13 g) umesto 4-{trifl uorometiI mofenola, kako je opisano u Primeru 142, osim sto je reakciona smeša grejana na 80<*>033 h. Posle dodavanja vode i 37% MCI đok pH nije postao kiseo, fiitraeijom je sakupljen 2-(benzo|đ|tiazol-2-iltio)-45~dilzopropr>ksiizoftalo ispran sa vodom i, osušen pod vakuumom. Dobitak 0.27 g
11 NMR (400 MHz, DMSO *) ppm 8,19 (s, 1 H) 7.96-8.08 (m,1H) 7,82-7,91 (ra, 1 H) 7,50 (m; 1 H) 7.41 (m, 1 H) 4.92-5.0 i (m, 1 H) 4,83-4 89 (rn, I H) 1.35 (d, 6 H) 1.33 (d,6H>
24benzo|djtia2ol-24UioM
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2 (benzojđjtiazo{-2 -iltio)-45-điizopropoksi-izoftalonitriia (0.26 g) umesto 4,S-điizopropoksi-2-(4--(^^^^ kako je opisano u Primeru 142. 2-(benzo|đltiazoi-2-iitio}-45-đihiđroksiizoftatonitrtl je prečišćen hromatograffjom. Dobitak 0.035 g
<!>H NMR (400 MHz, CD30D) ppm 7.85 (m, 2 H) 7.49 (m, I H) 7.42 (s, 1 H) 7.39 (m, I H)
Primer 212: 2-(4-fl«orofeRUtio}-4^-đthidroksmoftalonttriI
2-(441uoroieniitio)-43-diizoptx>p^ksiizoftaionitr
2-{4-rluomfeniltio)-45-điizopropoksiizoftalonitril je proizveden od 2-bromo-4,5-điizopropoksiizoftalonitriia (0.30 g) i 4-fluorobenzentiola (0.10 ml) umesto 4-{trifl uorometi!) tiofenola, kako je opisano u Primeru 142, Posle dodavanja vode, 2-(4-fi«orofeniltio)-45-điizopropoksiizoftalonštril je sakupljen fiitraeijom, ispran sa. vođom i*-osušen pod vakuumom. Dobitak 0.33 g
<>>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 8.00 (s,lM) 7.29-7.39 (m, 2 H) 7.16-7.29 trn. 2 H) 4.84-4.89 (m, 1 H) 4,71-4.84 (m, 1 H) 1.32 (d, 6 H) 1.29 (d, 6 H)
244-fluorofenHtto)4^-điltidrokšiizofUdonitril
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2-{4-fluorofeniltioj-45'-diizopropoksiizoftalonitrila (033 g) umesto ■ 45~dnzopropoksi-2-{4-(trifluorom kako je opisano u Primeru 142, 24441tioroFeniHio)-45-đihidroksiizoftalonitril je prečišćen hromatografijom. Dobitak 0.1 i g
!H NMR (401) MHz. DMSO-*) ppm 11.012.2 (br s 2 H) 735 (&,1 H) 726-732 (m, 2 H) 7.18-7.25 (m, 2 H)
Primer 213;2-(bifeniM41metiiM
2<bifenii-4-iimeti!)-4453-teframetii- i 3,2-đioksaboroian(655 mg), Pd(đppf)CI2kompleks sa CH,C12'(.1:1.) (0,09 ekviv.) i natrijum hiđrogen karbonat (4 ekviv,} se redom dodaju u smešu 2~bromo-45"đii/opropoksiizoftak>nitrila (650 mg) u acetonitriiu, etanoiu i vodi. Reakciona smeša je 3-4 h zračena na 130<*>C u mikrotatasnom reaktoru. Posle hlađenja , dodaje se EtOAc i smeša se filtrira kroz celit. Organska faza se ispira sa IM rastvorom NaOH, vođom i slanim rastvorom, osuši (N%SO^>, filtrira i upari do suvog. Ostatak se prečisti reverzno faznom hromatografijom na koloni đa bi se dobio 2-{bifeni{-4-ilmetil)-45-điizopropoksiizoplitalonitrii. U smešu 2-(bifetnl~4-ilmetii)-45-điizopropoksi!Zoftatonitri!a u DCM u atmosferi azota, dodat je IM rastvor bor tribromida u DCM (25 ekviv,) na 6<*>C, Reakciona smeša je mešana na 0°C 1-2 h i, izručena u metanol. Posle uparavanja rastvarača, dodat je 4M HCI rastvor i smela je mešana 30 min na 0°C kako se dobija čvrsti proizvod koji se filtrira, ispere sa vodom i osuši pod vakuumom. Dobitak 217 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*} ppm 1151 (br s, 1 H) 11.02 (br s, 1 H) 7,59-7.66 (m,4 H) 7.42-7.48 (ra, 2 H) 732-738 (m, 1 11} 731 (s, 1 H) 7.24 7.29 (m, 2 H) 4.20 (s, 2 11)
Primer 214;244-hloro>2*metilbe^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2-bmmo-45-điizopropoksiizofialoni{rila (650 mg) i 2-(4-hlo.ro-2-metiibenzii)-4,455-tetrametil-132-đioksabcuoiana (1072 mg) umesto 2-(bifeni!-4-ilmetil}-4^^ kako je opisano u Primeru 213. Dobitak 187 mg 'H NMR (400 MHz. DMSO-*) ppm 11,16 (br s, 2 H) 7.32 (s, 2 H) 7.13 (dd, 1 H) 6.50 {đ,1 H)4.07 (S, 2 H) 2,38 (s.3H)
Primer 215: 2»{2^tBb&mtM
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 2 bromo-45 'diizopropoksiizoftalonitrila (750 mg) i 2-{2~etilbenzil.H»45 54etrametil- i 3:^-:frioksaborolana (1028 mg), umesto 2-(bifenil-4-ilmet.il)-44354etrametil-15,2-dioksaboroiana, kako je opisano u Primeru 213. Dobitak il i
<J>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 1126 (br s, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.23 (đđ, i 1-1)7,17 (td, 1 H) 7,06 (td, I H) 643 (dd, 1 H) 4,16 ($ < 2 H) 2,75 (q, 2 H) .1.22 (t, 3 H)
Primer 216:2423H$ihiđro~lH4nđen-54ioks^^^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno ođ 2-bromo-45-điizopropoksiizoftaionitriia (400 mg) i 5 -indanola (183 mg) umesto 4- (trit1uorometi!)tiol"enola, kako je opisano u Primeru 142, zatim demetilacijom, kako je opisano u Primeru 142. Reakcioni uslovi za reakciju 2-bromo-45-diizopropoksiizoftak.mitrila sa 5-indanolom: 3 d na sobnoj temperaturi. 2-(2,3~đihidro-iH-tnđen 541oksi) 4,5 đibiđroksiizoftalonitril je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na koloni. Dobitak 150 mg
'H NMR. (400 MHz, DMSO-*) ppm 10.97 (br s, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 6.77 (đ, 1 H) 6.67 (dd, I H) 2.82 (q, 4 H) i .97.207 (m,2 H)
Primer 217: EnatitiomerA i enanriomer B 43<iihidrocfsi»24p-to^
Izrada 45-đihiđroksi-2-(p-tolilsulfiiđl)izolta}onitriia je opisana u Primeru 156. Enantiomeri sulfoksiđa 45-đihiđroks!"2-(p-toiilsuifi«il}izofta!onitrila su razdvojeni primenom preparativne hiralpak IC kolone sa izokratienom eluacijom 25% etanol a (02% TFA) u n-heksanu (0.1% TFA)uzbrzinu protoka od 20 ml/min, Retenciono vreme enantiomera A: 9.99 min. Retenciono vreme enantiomera 8: 21.03 min.
Primer 218: 24(dkloheksilmetil)^
terc-butil 2,4«đkyano*34;(cikl^ karbonat
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 3 bromo-2A-đieijano~6-metoksifeni! karbonat (706 mg) je preveden u terc-butil 2,4-dicijana-3-((cikloheksilmetil) amiiio)-6~metoksifenil karbonat. Proizvod je triturisan sa vrućim 90% etanoiom. Dobitak 355 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.51 (s, 1 H) 5.94(t,7=6.27 Hz,I H) 3.74 (s, 3 H) 3.35 (t,7=6,65Hz, 2 H) i.64-477 Ori,4 H) 1.51 1.64 (m<.>2 li) i .39 (s, 911) 1,12-1.21 (m, 3 11)0.86-0.97
(m,2H)
24(cikloheksiImetil)am
Primenom procedure analogne Primeru 188, terc-butil 2,4-đicijano-3-((cikloheksil-metil)amino)-6-metoksifenii karbonat (355 mg) je preveden u 2-{(cikloheksilmet.il)amino)-4-hidroksi-5-metoksiizoftalonitril. Dobitak 156 mg
•H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 1130(br s, 1 H)7.32 (s, 1 H)5.84 (t,7=6.02 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 II) 336 (t,7=653Hz, 2 H) 1,70(t, 7= 12.92Hz, 4 H) 151-1.64 (ra, 2 H) 109-1.25 (m, 3 H) 0.82-0.97 (m, 2 H)
24(etfcloheksUmtHil)ammo;M
Primenom procedure analogne Primeru 188, 2-{{cikloiieksitmetil}amino)-4-hidroksi-5-metoksii zoftalonitri I (156 mg) je preveden u 2-((ciklobeksiimeii})anuno)-45-dibidroksiizoftalonitriL Sirovi proizvod je triturisan sa smešom toluen/EtOAc (3:2). Dobitak 65 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.19 (br s, i H) 9.81 (br s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 5.60 (t,7=6,06 Hz, 1H) 3.25-3.35 (2 H, preklapanje sa signalom rastvarača) 1.70 (t, 7=1339 Hz, 4 H) 1.46-1.64 (m, 2 H) 1.05-125 (m, 3. H) 0.82-0.98 (m, 2 H) MS-BSmk272 (M+l)
Primer 219:4^-đihid^oksi-2-(4-fenoksifeniltio)tzoftalonitdl 244~aiđroks^ 2 (4~hiđrakšife^ je proizveden od 2~bfpnlo-45~ diizopropoksiizoftalonitrila (0.25 g) i 4~hiđroksitiofenola (O.iO g) umesto 4-(trifluorometil) ttofenoia, kako je opisano vt Primeru i42. Posle dodavanja vode, 2 (4 hidroksifeniltio)-45-điizopropoksuzoffalonjtrii je sakupljen fiitraeijom. ispran sa vodom L osušen pod vakuumom. Dobitak 0,27 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO -*) ppm 9,8! (br s, l H) 7.93 (s, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 6.76 (m. :2 H) 4.80-4.87 (ra, 1 H) 4:73-4,81 (m, ! H) 1.30 (đ, 6 H) i .28 (d, 6 H)
43-đilliđrok5^2-(4-fetM^
tj mešavina 2-(4-hidroksifeni.Uio)-45-dfizopropoksiizoft.alonitrila (0.1 g), bakar(ll) acetata (0.05 g)ftrietilamina (0.19 mi) u DCM (2,5 mi) koji sadrži 4A molekulama sita (0,1 g), deo po deo, doda ta je femlborna kiselina (0.21 g). Posle mešanja od 14 đ na sobnoj temperaturi, proizvod je ekstrahovan u EtOAc i, ispran sa IM HCI, IM NaOH, slanim rastvorom t, vođom. Organska faza je sakupljena, osušena (NajS04) i filtrirana. RastvaraČ se upari đa bi se dobio 45-điizOpropt)ksi-2-(4-fenoksifenilt.io}izoftalonitril (0.090 g). Naslovljeno jeđinjenje je dobijeno od 45-điizopropoksi-2-(4-fenoksifeniltio}izoftaionitriia umesto 45-diizopropoksi-2-(4-(tirfluoro-metiljfeniltiojizoftaionitrUa, kako je opisano u Primeru 142. 4,5-dihidroksi-2-(4-fenoksifeiTiltio) i zoftalonitri i je prečišćen hromatografijom. Dobitak OJ 1 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) pprn 7.36-7.43 (m, 2 H) 7,32 (s, I H) 7.25-7.31 (m, 2 H) 7.12-720 (m, i H) 6.95-7.05 (m, 4 H)
Frimer 220: 4,5»đthidrocfsi«2»<pfr^
4^^iko<p>ro<p>oksiizoftalonttril
U balon se stavi 45-đ»WdroksiizofltaIonitftl (129 g), kalijum karbonat (3J4 g), 2-jođopropan (2.41 ml) i DMF (20 ml). Mešavina se meša na 85°C tokom 65 b. Mešavina se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se drugi đeo 2-jodopropana (0.80 ml) i mešavina se meša na 85<*>C u toku 6 h, Mešavina se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Dodaju se vođa i EtOAc. Vođena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa IM NaOH, osuše (Na2S04) i rastvarali' se upare, Sirovi proizvod se rekristaiiše iz absoluinog etanola, Dobitak 1.03 g
<!>H NMR (400 MHz, DMSO*) ppm 7.9? -7,93 (ra, 1 H) 7.87-7.91 (m, 1 H) 4.72-4.86 (m, 2 H> 1.26-1.33 (m, 12 H)
4^-điiz<)propoksi-2-(piriđin»34i)izoftaiora
U epruvetu pori pritiskom se stavi 4,5-điizopropoksiizoftaionitril (0.244 g), kalijum karbonat. (0.207 g), trifeniffosfin (0.052 g). paladijum(H)aeetat (0.01.1 g')} 2-eiilhefcšanska kiselina (0.016 ml),ksileni (3 ml) I 3-bromopmđin (0.12 ml). Ukloni se vazđuh i reakcioni sud se zapečati i greje na 130<*>C i meša u toku 22 h, Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi đo sobne temperature i zatim je razbiažena sa EtOAc. Mešavina je filtrirana kroz sloj celita i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02,20-50% EtOAc/heptan). Dobitak 0.14 g
lH NMR (400 MHz Jiioroform-rf) ppm 8.70-8.80 (m, 2 H) 7.83 (m, i H) 7.47 (m, i H) 7.37 (d, I H) 4.95 (m, I H)4.65 (m, 1 H) 1.45 (d.6H) 1.42 (d.6H)
43-dibiđroksi*2-(pirimn*34^i)izof'talonitril
Naslovljeno jeđinjenje je. proizvedeno od 45-đilzopropoksf-2-(piridin-3-i}) izoftalonitrila (0,14 g) umesto 45--điizopropoksi-2-(4--(tritIuorom kako je opisano u Primeru 142,4,5 điMđroksi-2-(piridin-3 ii}tzoftalonitril se prečisti hromatografijom.. Dobitak 0.039 g
'H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 11.0-12.0 (br s, 2 H) 8.70 (m. 2 H) 7,97 (m, i H) 758 (m, 1 H)7.39 (s, 1 H)
Primer 221:43-đ&iđrotei«244K2£^4^^
metil 4-<2^>^.»oroctfi5beiiz»»t
1,1,1 trifluoro 2-jođoetan (5.5 ml), ksantfos (1.6 g), Pđ,(đba)-; (13 g) i cezijum karbonat (36.2 g) se dodaju rastvoru 4 (metoksikarbon il)fenilb«rne kiseline (5 g) u 1,4-đioksanu (75 ml) t vodi (9 ml) u atmosferi argona, Reakciona smeša se greje na 80°C tokom 24 h. Reakcija je ugašena sa vodom i, mešavina ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (NažSQ4) 1 ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom. Dobitak 456 g
lH NMR(400 MHz, hiorbform-d) ppm 8,03 (đs J-8,4 Hz, 2 H) 738 (đ, 7=8.4 Hz,2 H) 3.92 (s, 3 H)3.,42(q,/=10.8Hz,2H)
(4*(2^^-trifl«oroetil)ftmil)mt>tartol
Metil 4 (2,22 triOuoroetilibenzoat (11.0 g) rastvoren u THF u (40 ml) se doda u suspenziju titijum alurainijum hidrida (23 g) u THF-u (100 ml) na 0<6>C. Reakciona smeša je mešana u toku i h na sobnoj temperaturi i zatim, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfata. Reakciona masa se filtrira kroz celit, Fiitrat je uparen da bi se uklonio THF, ekstrahovan sa EtOAc i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen (NajSOj i ukoncentrisan u vakuumu. Dobitak 9,6 g
<!>H NMR (400 MHz, hloroform-*/) ppm 737 (d, 7=8.0 Hz,2 H) 730 (đ, 7=8,0 Hz, 2 H) 4.71 (d,7=5.6Hz, 2 H) 337 (q,7« 10.8 Hz,2 H) 1.67 (t, 7=5.6 Hz, l H)
l»(hio.rometll)»4^(2^^tnnttoro^ti[)b«men
Fosfor pentahlorid (8.2 g) je, đeo po deo, dodat rastvoru (4~{22,2-tiitluoroetil) feniljmetanola (5 g) u hloroformu (100 mi) na 0°C, Posle mešanja ođ l h na Q<a>C, reakciona smeša se izruči u hladnu vođu i ekstrahuje sa DCM, Organski sloj je osušen (Na2S04) i ukoncentrisan pod vakuumom. Dobitak 5.2 g
<*>H NMR (-400 MHz, hloroform-if) ppm 739 (đ,7=8.0 Hz,2 H) 730 (đ,7=8.0 Hz, 2 H) 459 (s, 2 H) 337 (q, 7-10.4 Hz, 2 H)
4,453-tctramet^
Balon u koji je stavljen magnezijum {9.0 g) se' greje rta 250°C 30 min pod vakuumom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, doda se THF (300 ml) i greje se na 60°C 30 min. Balon se ponovo ohladi na sobnu temperaturu i polako se doda 445 54etfametil-1,3,2-đioksaborolan (16.3 ml). Polako se doda l-(hlommetil)-4-'(2^2-4jiflaoroea1)benz'en (15.6 g) u THF-u (60 ml) u atmosferi azota. Reakciona smeša se mela na sobnoj temperaturi 8 h. Reakciona masa se izruči u ledenu vodu i filtrira se kroz celit. Fiitrat je ekstrahovan sa EtOAc i ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen (Na2$04) i ukoncentrisan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni. Dobitak 9.5 g
<!>H NMR (400 MHz, hforoform-d) ppm 7.17 (br s, 4 H) 3.31 (q, i-10.8 Hz, 2 H) 2.29 (s, 2 H) i.24(s, 12 H)
44hiđrofcsi»5-metoksi»2-(4«(22^
4,455~tetrametii-2-(4-^ i ,3 2-dioksaboroian (498 mg). PdfđppOClj kompleks sa CH2Cl-j. (1:1) (75 m<g>) i natrijum hiđrogen karbonat (350 mg) se dodaju rastvoru 2-bromo-4 hiđroksi-5-inetoksiizoftaionitriia (210 mg) u etanoiu (1 mi) i vodi (10 mi) u atmosferi azota i podvrgnu se refluksu tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Fiitrat je uparen do suvog. Sirova reakciona masa je zakiseljena sa 1N'HCI i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (Na2S04) i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen flash hromatografijom. Dobitak 88 mg)
(H NMR (400 MHz, hk>rofornW) ppm 7.35 (đ, /«8.0 Hz, 2 H) 7.23 (d, ./-S.O Hz. 2 H) 721 (s, 1 H) 6.70 (br s, 1 H) 4,3i (s, 2 H) 3.97 (s, 3 H)3.33 ( q, J=i0.8Hz, 2 H)
4^»đihiđfroksi«244K2^
Rastvor bor tribromida u DCM (3 M, 2.5 ml) se doda u rastvor 44)iđroksi-5-tnetoksi-244-(2,22-trifiuoroeti!)benzil)izottalonitrii (88 mg) u DCM (10 ml) na O'^C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je ugašena sa metanolom i mešavina uparena do suvog. Sirovi proizvod je obrađen sa vođom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen (Na-.SOj)* ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Dobitak 60 mg
H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.28-7.33 (m, 3 H) 747 (d,J=S.OHz, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 3.59 (q. 7=10.8 Hz,2H)
Primer 222: 4^đmiđroksi-244-me^
metil 443romo*2-(triflaorometiI)benztJat
44.>romo-2-trifluoronieti! benzojeva kiselina (25 g) se rastvori u metanolu (300 ml) i ohladi na 0°C. Dođa se ttotul hlorid (88.8 g) i mešavina se podvrgne refluksu tokom 18 h. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumomotn. Dobitak 25.8 g
<!>H NMR (400 MHz, hloroform-d) ppm 7.89 (đ, 7=1.6 Hz, 1 H) 7.75 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, i H) 7,68 (đ, 7=8.0 Hz, i H) 3.93 (s, 3 H)
metil 4-metii-2-(trtfluoromt4ti}benzoat
Trimetilboroksin (16.2 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (8,2 g) and cezijum karbonat (69.0 g) se dodaju rastvoru metil 44nomo-2-(trifluorometil)benzoata (20,0 g) u i ,4-dioksanu (500 ml) u atmosferi argona. Reakciona smeša se greje na 120°C 18 h. Mešavina se razhlaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se isepre sa vodom, osuši (Na2S04) i ukoncentrisan na 40*0 pod vakuumom. Sirovi proizvod, je prečišćen hromatografijom na koloni. Dobitak 12.4 g
!H NMR (400 MHz, nkvoform-d?) ppm 7.7 i (đ, 7=8.0Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7,40 (đ,7=8.0 Hz, 1 H) 3.92 (s. 311) 2.45 (s. 311)
(4-mt4il-2-(triilttoromt4il)feaii)metattoI
(4-metil-2-(trifluorometil)fenil)nietano} je proizveden primenom procedure opisane u Primeru 221, polazeći od metil 4-metil-2-(trifluorometil)benzoata (24.0 g). Dobitak 17.9 g
'H NMR (400 MHz, hloroform-J) ppm 7.56 (4,7=8.0 Hz, 1 H) 745 (s, I H) 735 {đ,i*&0 Hz, i H) 4.81 <s,2H) 2.40 (s,3 H) L82 (br s, I H)
l-(WorometO)-4-m«Ml-2-(trifluorom
1 -(hlorometi!)-4-metil-2^ je proizveden primenom procedure opisane u Primeru 221, polazeći ođ (4-nietđ-2-(trifluoron}etil)fefui)metanola (28.9 g) i fosfor pentahlorida (79,0 g). Dobitak 24J g
!H NMR (400 MHz, hloroform-i/) ppm 750 (đ, 7=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (s, i H) 757 (đ, 7=8.0 Hz. 1 H) 4,72 (s, 2 H) 2.72 (s, 3 H)
4y4^«tetrametM-2~(4^me^^
4,455-tetrametiI-2-(4-metii-2-(Wifl uorometi! )benzil)~l 3 2-đioksaborolan je proizveden primenom procedure opisane u Primeru 221, polazeći ođ 1 -(hlorometil)-4-metil-2~
(trrfluorometil)benzena (12 g) i 44534etrametil43,2-dioksaborolana (10 g). Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom. Dobitak 7.2 g
(H NMR (400 MHz, hloroform-^ ppm738(s, 1 H) 7.21 (đ,7=8.4 Hz, 1 H) 7.15 (đ, 7=8.4Hz, 1 H) 241 (s, 2 H) 233 (s, 3 11} 1.17 (s, 12 11}
44iiđrok«^*metoksi-244-met^ 4 hiđroksi-5 metoksi-2 (4-meti!-2-(tritluorometi!)benzii) je proizveden primenom procedure opisane u Primeru 221, polazeći od 2-bromo~4-hidrofcsi-5~metoksiizoftaioMtriia (0.40 g) i 4,45,5-tetrametil ■2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil}--i 3,2-đioksaborolana (0.71 g). Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom. Dobitak 33 mg
'H NMR (4(X) MHz, DMSO-*) ppm 7.54 (s, I H) 733 (đ, 7=8.4 Hz. i H) 6.68 (s, I H) 6.66 (đ, 7=8,4 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H)
45^đihidr0kst-244-metik24^
Naslovljeno- jeđinjenje je proizvedeno primenom procedure opisane u Primeru 221« polazeći od 4-hiđrofcsi~5-metok^ (33 mg). Dobitak 22 mg
<!>H NMR (400MHz, DMSO-*) ppm 7.60 £s, 1 11) 7.34 (đ, J- 8J0 Hz, i H) 728 (s, i Hj 6.56 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 2.35 (s, 3 ii)
Primer 223; 45>ainMrofcsi-2-((4« (morf0iin*44sarl)oni^^
(đisulfandiilbis(4,l4:enilen))bis(m<>t"folin()metanon)
Oksalil hiorid (0.7 ml) i kataiittčki DMF se dodaju rastvoru 4,4,-đisuHanđiil-dibenzojeve kiseline (0.5 g) u THF-u (10 ml) na (<F>C. Reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h u atmosferi azota. Rastvaraš se upari pođ sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u DCM (10 ml) i ohladi na 0°C Dodaju se trietilamin (2,26 ml) i morfoltn (0.7 ml) i, mešavina se mela na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je ugašena sa vođom i smeša ekštrahovana sa DCM, Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (Na3S04) i ukoncentrisan pođ vakuumom. Dobitak 650 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 7.60(d, J- EA Hz,4 H) 7.44 (d, /*8.4 Hz, 4 H) 3.57 (br s, 16 H)
(4-mer%aptofetđi}(morfolino)metanon
Natrijum borohidrid (139 mg) se đođa rastvoru (đisuifanđiilbts(4,l -fenilen)) bis(morfolinometanona) (0.65 g) u etanoiu (10 mi) u atmosferi azota i meša se trn sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim vođenim rastvorom amonijum hioriđa, Etanol je uklonjen destilacijom i vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc, Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2S04) i ukoncentrisan pod vakuumom. Dobitak 300 mg (cruđe)
<!>H NMR (400 MHz, hloroform c/) ppm 7.30 (br s,5 H) 3,68 (br s, 8 11)
4£-đu«opr0r*oksi^^
2-bromo~45~duzopropok:^ (270 rog) i (4-merkaptofenši)(HK>rfolino) metanon (187 mg) se rastvore u s-uvom toiuenu (10 ml) u atmosferi azota. Dodaju se diizopropllamin (0.23 ml), DPEPhos (34 mg) i Pđ^đba)., (38 mg). Reakciona mešavina se greje na 1 !0°C u toku 12 h. Da bi se reakcija ugasila, doda se voda i mešavina se ekstrahuje sa. EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši (>Na2S04) i ukoncentri.še pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom« Dobitak 200 mg
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) ppm 8.06 (s, 1 H) 7.39(d, 7=8,4 Hz, 2H) 7,22 (đ, 7-84 Hz, 2 11)4.79-4.92 (m, 2 H) 357 (brs,8 H) L34(d,7=6.4 Hz,6 H) 1.30 (đ, 7=6.0 Hz,6 H)
43^ibidr©ksi-24^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 45-djizopropoksi-2-((4-(morfoiin-4-karbonii)fentl)tio)izoftaionitriia (160 mg) umesto 4-hiđroksi "5-metoksi-2-( 4-( 222-tirfluoroetil) benziljizotfaionitrila, kako je opisano u Primeru 221. Dobitak 60 mg
'H NMR (400 MHz, DMSO-đo) ppm 7,36-740 (m, 3 H). 7.18 (đ,7=8.4 Hz, 2 H) 356 (br s, 8 H)
Primer 224; 4^-dmiđroksi«24meti^
4^*đit2opropxT&si«24 mettt(rMo
N,4-dimetilanilin (124 mg), paiadijum(li) acetat (21 mg), rac- ^^' -bist'đifeniifosfino)-i,r-binaftalen (87 mg) i cezijum karbonat (911 mg) su dodati u rastvor 2-bromo-45-diizopropoksiizoftatanitrila (300 mg) u THF-u (15 ml) u atmosferi argona 1 smeša je grejana na 75°C tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa vođom i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (Na5S04) i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografi jom na koloni. Dobitak 130 mg
<!>H NMR (400 MHz, hiorofonn-ii) ppm 7.24 (ssI H) 7,04 (d, 7=8.4 Hz, 2 H) 656 (đ,7=8.4Hz,2 H) 4.86-4.92(m, lH) 453-458 (m, 1 H) 3 39(s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) i .34-1.41 (m, 12 H)
43-diaidroksi»24metit(p-^
Naslovljeno jeđinjenje je proizvedeno od 45-đ(izopropokši-2-(metii(p-tolii}amino) izoftalonitrila (120 mg) umesto 4-hMrbk$i-5-mgtoks^ izoftalonitrila kako je opisano u Primeru 221. 45-đlhldroksi-2~(metil(p4olil)amino)izofJalonitri! se prečišcava flash hromatografijom. Dobitak 35 mg
'H NMR (400 MH?, DMSO-*) ppm 7.29 (s, l H) 7.00 (đ,7=84Hz, 2 H) 6,46 (đ,7=8.4Hz,2 H) 3.23(8.3 H) 2.20 (s,3 H)
Primer 225: 43-đHiidrokst-2-((6-meto^^
6~metoksi»2-naffcaldehtđ
Polako se doda n-butillitijum (18.5 ml) u rastvor 2-bromo-6-metoksinaftaiena 110.0 g) u metil etru (200.ml) na -78°C, Reakciona smela se mela'na -78°C tokom I h. Kap po kap, doda se DMF (3.25 ml) i, mešavina se ponovo meša tokom 30 min. Reakciona smeša se ostavi đa se zagreje na 0°C. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hloriđa i, mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (Na;>SO,<) i ukoncentrisan na40*C pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni. Dobitak 7.4 g
'H NMR (400 MHz, hloroform- d) ppm .10.10 (s, 1 H) 8.26 (s, i H) 7.88-7.94 (ni, 2 H) 7.81 (d, 7=84 Hz, 1 H) 7,15-7.24 (m, 2 H) 3.91 (s,3 H)
(6-metoksinaftalen-24^l)meta«ol
Natrijum borohiđriđ (1,8 g) je. đeo po deo, dodat u rastvor 6-metoksi-2-naftalđehida (74 g) u metanolu (80 mi) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i.5h i reakcija je ugašena sa zasićenim vođenim rastvorom amonijum hloriđa. Metanol je uklonjen pođ vakuumom i vođeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa. vođom, osušen (Na2S04) i ukoncentrisan na 40°C pođ vakuumomom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom. Dobitak ?.! g
'H NMR (400 MHz, hlorofarm-**) ppm7.72-777 (m, 3 H) 7.45 (d,7=&.8 Hz, 1 H) 7.09-7.19(m, 2 H) 4,82(đ, 7=6,0Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 170 (t, 7=6.0 Hz, 1 H)
24hlorometiI)-6-metoksmaftalea
2-(hlorometi!)--6-metoksinaftalen je proizveden primenom procedure opisane u Primeru 221, polazeći od (6-metoksinaftaien-24r)metanola (6.0 g) i fosfor pentahloriđa (9.95 g). Dobitak 5.0 g
1- i NMR (400 MHz,hlorofbrm-</} ppm 7.71-779 (m,3 H) 747 (d, 7*8,8 Hz, i H) 742-7.18 (m, 2 H)4.74 (s,2H)3.93 (s,3H)
2- ((f>-metoksinaftale»»241)metil)-44<5,5-tetrametiM 3«2-đioksabort>taR
2~((6-metoksinaftalen-24{)^^^ je proizveden primenom procedure opisane u Primeru 221, polazeći od 2-{hiorometii)-6-metoksinaf'taiena (15.2
g) i 443,5-tet.rametii-l ,3.2-dioksaborolana (16.0 ml). Dobitak 18.9 g
<!>H NMR (400 MHz, hlorofornwi) ppm 7.60-7.68 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7 30 (d, 7=8.0 Hz, i H)
7,07-7.10(m,2 H) 3.90(s, 3 H) 2.42 (s, 2 H) i .23 (s, 12 H)
54beiranoksi)-445iđm^
2-((6~metoksinaftalen -241)medl j-44,5 54etrametil - 1,3,2~dk>ksaboro!an (700 mg), Pđ(đppf)Cijkompleks sa CH2C12 (1:1) (83 mg) i natrijum karbonat (493 mg) se dodaju rastvoru 5-(benzik>ks!)-2-bromo-4-hidroksiizoftaIonitrila (300mg)u izopropanolu (2.5 ml) i vodi (10 ml) u atmosferi azota i stave se na refluks u toku 1.5 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit. Fiitrat se upari do suvog. Sirova reakciona masa se zakiseli sa 1N HCI i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj je osušen osušen {Na2SO,.<) i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen flash hromatografijom. Dobitak 450 mg (sirov)
<!>H NMR (400 MHz, hloroform-if) ppm 7,63-7.73 (m, 3 H) 7.37-7.48 (ni,6 H) 7.27 (s, 1 H) 7.08-7.14 (m. 2 H) 6,86 (br s, 1 H) 5.15 (s. 2 H) 4.43 (s. 2 11) 3.90 (s. 3 H)
45Hiihidj*oksl-2-((6*metoksi»aTm
Paladijum na ugljenu (10%, 300 mg) se dodaje u rastvor 5-(ben2:iloks0 4-htđroks>-2-((6-metoksinaftalen-24l)metil>izoftalonjtri{a (450 mg) u etanoiu (20 ml) i mesa se atmosferi vođonika (1 atm) 30 min. Reakciona smeša se filtrira kroz celit. Fiitrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom HPLC. Dobitak 75 mg
IH NMR (400 MHz, DMSO-.#) ppm 7.72-7.79 (m, 2 H) 7,50 (s, i H) 7.26-7.33 (m, 3 H) 743 (đd,./=8.4,1.6 Hz. 1 H}4.28 (s, 2 H) 3 .85 (s, 3 H)
Kako je ranije ovde već pomenuto, jedinjenja formule 1 ispoljavaju korisna farmakološka svojstva, pre svega, pokazuju aktivnost inhibicije COMT t omogućavaju pri terapiji sa levodopom poboljšanje koncentracija levodope u plazmi, Ova svojstva su demonstrirana kroz farmakološke testove izložene u nastavku,
Eksperiment 1: Određivanje mhtbitorne COMT aktivnostiin vitro
inhtbitorni potencijal je određen metenjem aktivnosti rekombinantne humane rastvorljive COMT (S-COMT) pri različitim koncentracijama jedinjenja. Merenja aktivnosti COMT su izvedena prema postupku koji je objavio Kurkela, M. etal. Amđpical Biochemistrv, 331(2004) 198 uz neznatne modifikacije za Test 1 ili Test 2, koji su opisani u nastavku.
TestI
Rekombinautna humana S-COMT (12 nM) se prethodno inkubira sa COMT inhibitorom i 400 u-M S-ađenozil-Lmetioninom u 100 mM Na2HP04 pufera, pH 7.4, koji sadrži 5 mM MgCl2tokom 60 min na 37<*>C. Reakcija otpočinje dodatkom supstrata eskufetina u konačnoj koncentraciji od 2 pM i, prati se formiranje O-metilovanog eskuletina na fluorescentnom Čitaču ploča Flex$tation (Molecular Probes, USA) primenom ekscitacije na 355 nm i emisije na 460 nm. Konstanta đisocijacije inbibicije, Kj, ispitivanih jedinjenja je izračunata primenom Morrisonove jeđnaćine, koja u račun uzima inhibiciju čvrstog vezivanja (Copelanđ, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibifors in Drug Dtscovery: A Guide for Medicina! Ohemists and Pharmacologists, John Wiley & Sons. Inc., Hoboken, NJ, 2005,pp. 185-187);
gde su v0i v-, brzine reakcije .u odsustvu, odnosno prisustvu inhibitora, E je koncentracija aktivnog enzima., a i je koncentracija inhibitora. Podaci su ispitani pomoću softvera GraphPad Prism version 4,00 (GraphPad Softvvare, Sat. Điego,CA, USA).
Test 2
Rekombmantna humana S-COMT (0.8 nM) se inkubira sa COMT inhibitorom i 200 uM S-adenozii Lmetionina u 100 mM^. Na2HPO^ pufera« pH 7,4, koji sadrži 5 mM M<g>CI2tokom 30 min na 37*C Reakcija otpočinje dodatkom supstrata eskuietina u konačnoj koncentraciji od 0.5 p.M i, reakciona smeša sa ukupnim volumenom od 200 p-l se inkubira 30 min na 37°C Reakcija se zaustavlja sa 20 pJ 4M HCI04 i i staloženi protein se uklanja pomoću Sirocco ploče za precipitaciju proteina (centrifngira se na 4*C 10 min na 3000g). O-Metilovani eskulefin se detektuje na Waters HT Albance HPLC, podešenim na Waters 474 fluorescentni detektor ( E\ 460 nm, Em 460 nm, Gain 100). Analiti. se izokratskt razdvajaju upotrebom O.iM Na,HP04, 20 mM limunska kiselina, 0.15 mM BDTA, pH 3.2. u 40% metanolu kao mobilne faze i Waters Spberisorb ODS2 (3 pm, 4.6 mm x 100 mm) kolone. Koncentracije O-metilovanog eskuietina se računaju na bazi standardne krive i K;vređnosti se izračunaj« primenom Morrisonove jeđnačine iz Testa 1.
Rezultati određivanja COMT inhibitorne aktivnostiin vitrosu prikazani u Tabeli 1. Rezultati pokazuju da je jeđinjenjima formule l moguće inhibisati akti vnost COMTin vitro.
Eksperiment 2; Određivanje koncentracije levodope plazmi patova
Koncentracije levodope u plazmi paeova su određene upravo onako kako je opisao npr.. Kim, T. K. et al. European Journal of PharmaceitUcal Sciences. 38 (2009) 525. Studija je izvedena na odraslim mužjacima Wistar paćova. COMT inhibitor je oralno doziran u opsegu doza sa nekoliko vremenskih tačkš uzorkovanja, koje su odabrane đa budu između 0 min i 300 min nakon primene Jeka (levodopa> karbiđopa i COMT inhibitor)..'-Uzorci krvi su sakupljeni karđijačnom pitnkturom u CO>anesteziji u prethodno ohlađene epruvete sa KđHDTA i, čuvani su na teđu do izdvajanja plazme centrifugitanjem.Za analizu levodope, pipetira se bez kašnjenja 75 pl odvojene plazme u prethodno ohlađene polipropilenske epruvete koje sadrže konzervans. Svi uzorci su čuvani na -80°C nominalno do analiziranja. Nivoi levodope u plazmi se određuju pomoću LCMS/MS (ili HPLC). Za ispitivanje koncentracije su primenjeni standardni farmakokinetski postupci - podaci, vremena putem ne-kompartmentainog analitičkog modelovanja.Analiza je izvedena korišćenjem WinXonim® Professional v. 5,0.1,
Rezultati određivanja koncentracije levodope u plazmi pacova su prikazani u Tabeli 2, Rezultati pokazuju đa jedinjenja formule i obezbeđuju veće koncentracije levodope u plazmi.
Jedinjenja formule l tspoljavaju aktivnost inhibieije COMT. Ovaj pronalazak tako obezbeđuje jedinjenja koja se koriste kao lek. Obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja gde je indikovano da je sredstvo itmibisanja CQMT korisno. Dalje, opisan je postupak tretmana bolesti ili stanja gde je indikovano da je sredstvo inlubisanja COMT korisno. U ovom postupku, terapeutski efektivna količina najmanje jednog jedinjenja formule l se primenjuje sisatu, npr. čoveku, koine je ovakvo tečenje neophodno.
U jednom ostvarenju pronalaska, boiest za koju je indikovano da je COMT inhibirajuće sredstvo korisno jeste ParkinsOnova bolest.
U jednom aspektu je opisano- pojačavanje terapije sa dopaminskim preknrsorom, npr. levođopom,
Jedinjenja formule. I se može primeniti, na primer, enteralno, površinski ili parenteral.no pomoću svake farmaceutske formulacije koja se upotrebljava za pomenute vrste primenjivanja i koja kao aktivan sastojak sadrži najmanje jedno jeđinjenje formule i u farmaceutski prihvatljivoj i efektivnoj količini zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dihientima, nosačima i/Ili podlogama, poznatim u ovoj oblasti.
Terapeutska doza koja će biti pacijentu kome je tretman neophodan dafa, razli kovače, se u zavisnost.! od jedinjenja koje se primenjuje, starosti i pola osobe koja se leći, naročitog stanja koje se leci, kao i puta i postupka primene i, stručno lice u ovoj oblasti je iako određuje. Prema tome, uobičajena doza za oralno primenjtvanje je od S ug/kg do 100 mg/kg na dan, dok je za parenteraino primenjivanje od 0.5 pg/kg do 10 mg/kg kod odraslih si sara.
Jedinjenja prema ovom pronalasku se pacijentu daju kao takva ili zajedno sa jednim ili više aktivnih sastojaka i/ili pogodnim farmaceutskim podlogama. Ova posleđnja grupa obuhvata podloge i pomoćna sredstva za formulisanje koja se konvencionalno koriste, kao što su punjači, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, iubrikansi, rastvarači, sredstva koja formiraju gel, emulgatori, stabilizatori, boje i/ili konzervansi.
Jedinjenja formule 1 se formulišu u đozne oblike primenom dobro poznatih farmaceutskih proizvodnih postupaka. Dozni oblici mogu biti npr. tablete, kapsule, granule, supozitorije, emulzije, suspenzije ili rastvori. U zavisnosti od puta primene i galenskog oblika, količina aktivnog sastojka u formulaciji uobičajeno varira između 0.01% i 100% (tež/tež).
U tretmanu Parkinsonove bolesti jedinjenja formule 1 se mogu primeniti zajedno sa levođopom ili drugim dopaminskim prekursorom. pri čemu je svaki u svojoj kompoziciji ili su zajedno u jednoj kompoziciji. Isto tako, mogu biti prisutni i inhibitor đopa đekarboksiiaze (DDC), kao što je benseraziđ iii karbidopa, i/ili inhibitor monoamin oksiđaze tip B (MAO-B), kao stoje iazabemiđ, razagilio, safinamid ili selegilin. Količina levodope može biti od 50 mg do 400 mg, npr. od 50 mg do 300 mg, kao ođ 50 mg do 200 mg. Količina karbiđope može biti od 5 mg do 200 mg, npr. ođ 10 mg do 150 mg, kao ođ 20 mg do 110 mg.
Ukoliko svi aktivni sastojci nisu kombinovani u jednoj kompoziciji, količine dnevnih primenjivanja aktivnih sastojaka mogu varirati. Na primer, kompozicija koja sadrži jeđinjenje formule I se može primeniti jednom dnevno i kompozicija koja sadrži đopaminski prekursor i DDC inhibitor se može primeniti tri puta na dan.
DDC inhibitor i đopaminski prekursor, kao što je levodopa, obično se primenjitju u odnosu od 1:1 do 1:40, npr. ođ 1:4 do 1:10.
Dnevna doza lazabemiđa je obično ođ 100 mg do 800 mg, npr. ođ 100 mg do 200 mg, pođeljena u 1 do 10 individualnih doza, npr. 1 do 2 individualne doze. Dnevna doza razagilina je obično ođ 0.1 mg do 5 mg, npr. ođ 0.5 mg do 2 mg, pođeljena u 1 do 10 individualnih đo, npr. I do 2 individualne doze. Dnevna doza safinamiđa je obično ođ 10 mg do 600 mg, npr. ođ 50 mg đo 150 mg, pođeljena u 1 do 10 individualnih đo, npr. I do 2 individualne doze. Dnevna doza selegilina je obično ođ l mg đo 20 mg, npr. od 2 mg đo 10 mg, pođeljena u 1 đo 10 individualnih do, npr. 1 đo 2 individualne doze.

Claims (48)

1. Jeđinjenje formule 1, u kojoj Rv je (C.-Cjalfcil, <Q-Q)alke»u\ (Cj-C^alkinU, (C~C?)eikloalki11 <C4-C,0)e<kloaikeml, aril, (R^C^C-, halogen, hiđroksi, (CrQ)alkoksi, (Cre6)a!kii-S-, (C4-Cut)cikloalkeniloksi, (Q-Cffi)cikloalkenil~S-, ariloksi. aril-S-, heteroariloksi, heteroarii S-, (R3),N-, (R4}3G=N-, heterociklil, heteroarii, aril(C, Cjalkii, {1 -amino-1 -karboksimetii)-(Cs-Q.)alkil, haloiC,-C6) aikiI,hidroksi(CrCfi^ f,R.·>)F?-yC?`,-CJalkil, hetercKikliKC-C^alkil. karboksi(CrC«}aIkeitjI, (CrC-?)cikloalkii(CrCtl) alkenil, aril<C-C&)alkenil, (Cv-C(;)aikoksi{C2-C<>)alkenii, heterocikii!(CrQ)alkenil, heteroaril(C2-CJalkenil, karboksl(CrCft)aikmil, (CrC^cikioalkiUC-Cjalkinil, ariitCrQ) alkinil, (Cr C(1)al koksi(Cs- C6)al kini l, heteroc i kli l(Cž-Q)a I ki n i 1, heteroa ri 1(C?-C6)al kin i i, halo(C < - Q)alkoksi, hiđroksKC,'Q)alkokst, {,CrC6)alkokši(CrC6)alkoksit (CrQ)aIkil-(C=0)-0-, R5-(S«0)-, Rr(Q«S=OK hiđroksi(CrCš)alkoksjtCrQ)aikil, (CrQ)alkoksi-(C=0}-(CrCJaikemi ili (CrC6)iđkii-{C<))-0-{CrQ)alkii, pri čemu je {C4-C!ft)ciklcialkenii, aril, heterociklil, heteroarii ili (CrC-,)cikloalkil, kao takav ili kao đeo druge grupe, nesupstituisan ih supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta Rtl;R?je. nezavisno ođ pojavljivanja, karboksi ili aril, pričemuje taj aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta R6; R;} je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrQ)alkil, (Q-C;)cikloalkii, aril, (C,-CV) cikloaikil(GrC3alkil, hiđroksiCCi-Cjalkil ili (CrQ)alkoksi(CrC4)alkiL pri Čemu je taj (Cr Q)eikloalkil ili aril, kao takav ili kao deo druge grupe, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 supstituentom, koji je (CrQ)alkiI, halogen. hiđroksi, (Cr CJalkoksi ili hiđroksi(CrC(V)alkil; R4 Je< nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili aril, pri čemu je taj aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili supstituisan sa l supstituentom, koji je (C C^aikiJ. halogen ili{CrC6)aikoksi; R5je <C-G6)alkil, aril, hiđroksi ili (Ct-Cfe)aikoksi, pri čemu je taj aril nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta R(!: Rfi je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CVC^}alkil, (CrC^alfcenil, karboksi, eijano, aril, halogen, hiđroksi, (C) -Cs)alkokši, {CrQ)alkil-S-, (C4-C,0)eikloalkeniloksi,( C4- C-. n)eikloalkenil-S-, ariloksi, aril-S-, heteroariloksi. heteroaril-S-, (R-^N-, heteroarii, karboksi (OrC«)alk.il, aril(CrQ)alkii, balolCrC^alkil, hiđroksi{CrC6)aikil, (CrC6)alkoksi(CrCj alkil, heteroeiklil(CrCfl)alkil, (Cv-Qalkil (C=OV , (C, Cs)alkoksi-tC>0)-, heterociklil-(C==GK(R7)2N-(C-0)-, haio(CrQ)alkoksi, Rs-(S=0}-, i\-(0=S=0)-, (CrQ)alkoksi-(C^}-£CrCjaikll, (R,)2N-(C^O)-(Ci-C{,>alkii ili (C; (:3alkoksi(CrCjaIkoksi-(C:~0)-, pri Čemu je taj aril, heteroarii ili heterociklil, kao takav ili kao đeo druge grupe, nezavisno u svakom pojavljivanja,, nesupstituisan iii supstituisan sa 1 supstituentom, koji je {CrC(i}alkil; ili R6i R*, oba vezana za Isti ugljenični atom u prstenu, formiraju zajedno sa atomom ugljenika u prstenu za koji su vezani, -(C~0)- grupu; ft? je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrC;)alkil, (Cr€~)eikk>alkil ili karboksi(Cr Q)alkil, pri čemu je {CrC,)cikloalkii, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili supstituisan sa 1 supstituentom, koji je (CrQ)alkil; Raje, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C,-C6)alkil, hiđroksi, (Cs-C*}alkoksi ili (RS)2N•■; R.) je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C,-C(;)a!kil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
2. Jeđinjenje prema zahtevu U pri čemu Rt je (Ct-C6)alkii, (Cj-CtJalkenil, (C2-C6)alkinil, (Cr€i())cikloalkenil, aril, halogen, hiđroksi, (C4-C!0)c!kloalkenjloksi, ariloksi, aril-S-, heteroaril-S-. (RS)2N-, (R4)3ON-, heterociklil, heteroarii, arilfC-Cjalkil,.hiđroksi(C-Qalkil, (R^2N-(CrQ)alkti, heterociklil(CrC6)alkii, karboksi(CrQ;)ai:kenii, (Cj-C7)cikioalki.KCrC6)alkenil, aril((VQ)alkenil, (CrQ)alkoksi(CrQ)a!kem{. heteroaril(CrC«)alkenil, arii(CrQ)alkini!, (C.-C^alkoksifC Q)alkinil, Rr (S~(»-, R5~(f>S=0)- ili {CrCDaikoksi^C^OjKCj-C^JaikeniL pri čemu je (C4-Cu,)cikloalkenil, aril, heterociklil, heteroarii ili(CrC7)c[kloa!ki{, kao takav iii kao deo druge grupe, nesupstituisan i ili supstituisani sa l, 2 ili 3 supstituentfa) R^; R3 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrQ)alkil, (CrC7)cikloalkil, aril, (Cr G7)eikioaikil(CrC(i)aikii, hiđroksi(CrCs)aIki! ili (CrQ)alkoksi(Cs-C6)alkil, pri Čemu navedeni (Cr€7jcikioalki! ili aril, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisani ili supstituisani sa 1 supstituentom koji je (CrQ)alkil; R, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili aril, pri čemu je navedeni aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, supstituisan sa I supstituentom koji je (CVC^alkil, halogen ili (Cj-C„)alkoksi; Rsje aril, pri Čemu je navedeni aril supstituisan sa 1 supstituentom R6; Rg je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrC6)alkil, <C,-Q)aikenil, karboksi, eijano, aril, halogen, hiđroksi, (CrC,.;)alkoksi, (C-C^jalkil-S-, ariloksi, heteroarii, karboksi(C,-Q)alkil, aril(CrC6)aikii, halo(CrQ)alkil, hidroksj(€rCe)alkil, (CrQ}aIkoksi(CrQ)alkil, beterocikiil(CrQ)alkil, <e.-C6)alkil-(COK <CrC&)aikokst-(f>0)-, heterocikliMC-O)-, <R7)2N-(0=0)-, halo(CrQaikoksi, Rr(0~S^O)-, (CrQ)alkoksi-(C=0>(CrQ)alkil, (R?)2N-(C«OH CrQalkđ ili (CrC^lkoksi(CrQ)aikoksi-(C=0>, pri čemu je navedeni aril, heteroarii ili heterociklil, kao takav ili kao deo druge grupe, nezavisno u svakom pojavljivanju, nesupstituisan ili je supstituisan sa I supstituentom koji je (CrQ)alkil; ili R6 i Rfjoba vezana za isti atom ugljenika u prstenu formiraju, zajedno sa atomom ugljenika iz prstena za koji su vezani, -{C«0> grupu; R?je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (tVQ)a{kil, (CrC7)cikloalkil ili karhoksi(Cr C6)alkil, pri čemu je navedeni (C.C-kikloalkil nesupstituisan; Rs je, nezavisno u svakom pojavljivanju, {CrCs)alki! ili (R9WN-; Ro je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrCJalkii.
3. Jeđinjenje prema zahtevu 2, pri čemu R, je {CrQalfcil, (C,-Ct,)alkenil, (CrC;jalfciniL (CVC:(!)cikloalkentl, aril, halogen, (C4-CU))cikloalkenik>ksi, ariloksi, aril-S-, heteroaril-S-, {R?)vN-, (R4)2(>N-, heterociklil, heteroarii, arii<CrQ}alkil, (R^N-tCrC^alkil, karboksi{CrC6)alkenil, (CrC7)cikloaikil(CrC6)a!kenil ili aril(C2-Q)alkenii, pri čemu je navedeni (CVCU))eik!oalkenil, aril, heterociklil, heteroarii- ili (CrC7)cikloalkil, kao takav iii kao deo druge grupe, nesupstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituentfa) R6; Rj je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrOjalkil ili (Ci-C^alkoksiCCrC^jalkil; R4 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili aril, pri čemu je navedeni ari!, nezavisno u svakom pojavljivanju, supstituisan sa 1 supstituentom koji je (C.-COalkil, halogen ili (Cr CJalkoksk R6je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (Cv-C^alkil, eijano, aril, halogen, hiđroksi, (Cj-CJalkoksi, (CrCfe)alkii-S •, karboksi(C, -C6)aJkil, arii(C, C6)alkil, halo(Ct- Q)alkil, hiđroksi(CrQ)aikil, (CrQ}alkoksi(C,-Q)alkiL heterociklil-(O=0>, <R7)žN.-<0*OK Rr (Q-S=Q> iii (CV-Cjalkoksi-CC-OH CrC6)alkil, pri čemu je navedeni aril ili heterociklil, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan; R7je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H, (CrQ)alkjl ili (CrC7)cikloaIki!, pri Čemu je na veđeni (C rC7)c I kloal k i 1 nesu pstitut san; Raje, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C,~C6)a!kii iii (R9)3N-; R,> je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C,-Q)alkil.
4. Jeđinjenje prema zahievu 3, pri čemu R, je (C.-Cjalkil, (C-C^alkenil, aril, halogen, ariloksi, aril-S-, (R3)SN-, (R^C-N-, heterociklil, heteroarii, aril(C,-G«)alkiI, (CrQ)cikloalkil{C2-Q)alkenil ili aril(CrQ)alkenil« pri čemu je navedeni aril, heterociklil, heteroarii ili {CrC7)eikloalkil, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta) R^; R, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H iii (Cv-CJalkii; R, je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili aril, pri Čemu je navedeni aril, nezavisno u svakom pojavljivanju, supstituisan sa 1 supstituentom koji je (Ci-CJaikii, halogen ili (Cr C6)alkoksi; Rs je, nezavisno u svakom pojavljivanju, fCi-C„)alkii, eijano, aril, halogen, hiđroksi, (C,-C(,)alkoksi, (CrQ)alkii-S^ karboksiCCj-CJalkii, halo(CrQ)aikil, hidroksi(CrQ)aikil, (Cr Q)alkoksi(C-Q)alkil, heterociklil-(C~0)-, (R7)žN~<C=0)- ili Rr(0=S=O)--, pri čemu je navedeni aril ili heterociklil, kao takav ili kao deo druge grupe, nesupstituisan; R7 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, li ili (C:-Q,)a!kil; Rg je, nezavisno u svakom pojavljivanju, {CrCt,)alkil.
5, Jeđinjenje prema zahtevu 4, pri čemu .
R, je (CrQjalkil, (Cj-C^alkeml, aril, halogen, ariloksi, aril-S-, (R;):N-, heterociklil, heteroarii, arilCCr€4)alkil ili aril(C2-Q}alkenil, pri čemu je navedeni aril, heterociklil ili heteroarii, kao takav ih kao đeo druge grupe, nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituentfa) R<;; R3je,nezavisno « svakom pojavljivanju, H ili (C, C^)alkil; R* je, nezavisnousvakom pojavljivanju, (CrCe)alkil, halogen, hiđroksi, (CrC)alkoksi, karboksi(CrC(i}alkil, haio(CrQ)aikil ili (R7),N-(č>0)-; R7 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili {CrC6)alkiL
6, Jeđinjenje prema zahtevu 5, pri Čemu R( je <GrC6)alkenjl, aril, halogen, ariloksi, aril-S-, (R,)2N~, heteroarii, aril(CrQjalkil ili aril(CrQ,)alkenil, pri čemu su aril ili heteroarii, kao takvi ili kao deo druge grupe, nesupstituisam ili supstituisani sa 1 ili 2 šttpstituent(a) Rs; R; je, nezavisno u svakom pojavljivanju, H ili (CrQ)a}kiS; R6 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrQ)alkil, halogen, (CrC6)aikoksi(karbofcsi(Cr C6)alkilili halo(C, Q)alkil.
7, Jeđinjenje prema zahtevu 6, pri čemu R, .je (C2 CJalkenil, aril, halogen, aril-S-, heteroarii ili arilt'C -C^jalkil, pri Čemu je navedeni aril ili heteroarii kao takav ili kao đeo druge grupe nesupstituisan Ili supstitutisan sa I ili 2 supstttuent(a) R^; R6 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C-CJalkii, halogen ili (C^-C^alkokst,
8, Jeđinjenje prema zahtevu 7, pri čemu R;je (C2-C6}alkenil<, halogen, aril-S- ili aril{Cr-Q}alkil, pri Čemu je navedeni aril kao đeo druge grupe nesupstituisan ili supstitutisan sa 1 ili 2 supstituenta) R.7; R6 je, nezavisno u svakom pojavljivanju,(C;-C6)alkil, halo<g>en ili (CrQ)aikoksL 9, Jeđinjenje prema zahtevu 7, pri čemu R;je (CrC6)alkemLaril, ariUS-, heteroarii ili aril(CrCt,)alkiL pri čemu je navedeni aril iii heteroarii, kao takav ili kao đeo druge grupe, supstituisan sa 1 ili 2 supstituent(a) R^; RJe, nezavisno u svakom' .pojavljivanju« (C^JalM! ili (CrO^alkoksi.
10« Jeđinjenje prema zahtevu 9. pri čemu Rjje (C2-C^)alkenil, aril-S- ili aril(CrCx,)alkil, priČemu je navedeni ariL kao đeo druge grupe, supstituisan sa 1 ili 2 supstituentfa) R^,; R6 je, nezavisnoasvakom pojavljivanju. (C<~Q)alkil ili (CrC6)aikoksi.
IL Jeđinjenje prema zahtevu 7, pri čemu R, je (Cj-C^alkenii.
12, Jeđinjenje prema zahtevu 7, priČemu Rije ariL pri čemu je navedeni aril nesupstituisan ili supstituisan sa I ili 2 supstituentfa) R*; R6 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C -CJalkil, halogen ili (CrCb)alkoksi,
13, Jeđinjenje prema zahtevu 7, pri Čemu R, je aril -5-, pri čemu je navedeni aril nesupstituisan iii supstituisan sa 1 ili 2 supstituentfa) Raje, nezavisno u svakom pojavljivanju, (CrQ)alkiL halogen ili fGrQ)alkoksi,
14, Jeđinjenje prema zahtevu 7, pri Čemu R{ je heteroarii, pri čemu je navedeni heteroarii nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstit<y>ent(a) Rft; R{i je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C;-C{,)alkiL halogen ili fCr Q)alkoksi,
15, Jeđinjenje prema zahtevu 7, pri Čemu R, je ariHC. CJalkil. pri čemu je navedeni aril supstituisan sa 1 ili 2 supstituent(a) R(i; R6 je, nezavisno u svakom pojavljivanju, (C;-Q)aikiI ili (CrCe)alkoksL
16, Jeđinjenje prema zahtevu I, pri čemu jeđinjenje je 2 brorao 4,5 đi hiđroksi ?:?-dihiđrGksi-24pr0p 1 inl^ 4.5- dihidroksi"24lio^ 3%4'»5''» tri fl uoro-3,4^ 4'-terc--but^ 2.6- đikarbonitrii, 4,5 dmidroksi-2-(naftaien-24i)izoftaIonitril , 3,4^di'hjdtoksi~4,-(izopropiltio) bifeiiil-2,6-dikarbdnini.i, 3,4-đihiđroksi-4Mjiietiltk^^ 4Mzopropoksibit"enij-2,6-dikari 3,4-đihiđroksi-4Mz0pro 4"-butti-3,4-đihidroksrbifeMl-2£ 3,4- di hiđroksi -2' ,5' -đ iroeti 1 b ifeni 1 -2,6-đikarboni tri 1,2- -e i klohekse ni 1 -43 - đihiđroksiizoftalomtri!, S'-etil^^dihidroksibifenH^^dikarbonitrU, 3hiđroksi bifent 1 -■ 2,4\64rikarbom^ ^ 2',6' dicijano-3'4'-đihidrc>J«^ (E)-4,5-dihidroksj'2-(pent- l-enđ) izoftalonitri i, 2' ,6S -dicijano-3\4* -đihiđroksibifenil -3-karboksiJna kiselina, 3,4-dihiđroksi-4'-(I -toetok$ietii}btf enil -2,6-dikari>oni?ri!. (E)-2-(3 3-dimetilbut -1-enii>-4J5-đihiđ.roksiizoftaionitril,3,4-đih ?t_š)-??f?? ciklobeksiivtnt l)4^-diy đroksiizotfaio«itril, <Z)-4^~dihidroksi-2-(prop- i -eniOteoftaionitrii, 3><2'^'-đicijano-S',4'-đihiđroksibifemi-44-l)propanska kiselina, 3.4-đihidroksi-3'-(Mđroksimeđ!)bifeni}-2,6-đ^ dlkarlx>mrril,2*.$,^i^ dihiđroksi~24prop~ 1 -eniljizoftalonitril. 3,4-đihiđroksibitem^ 3,4-di hiđroksi bifen ii-2,6--dikarbonitri l, 3,4--đilHđroksi-3,-(trif1uoron:.etii)bifenii*2,6-đikarbojiitril, 2-(furan~34l)-4,5-đihidroks^ ftrifiuorometii^ đihiđroksi-2 {5-metilfuran-2-!i)izoftak>nitrii,^.S-đihiđroksi ^-fS-metiltiofen ^-il)izoftalonilril, 2-benzil-4,5-đihiđroksiizoftalonitri!t 2-{benzofuran-2-il)-45-đihiđroksiizoftalonitril, 245-hlorotiofen -2-ii )-4,5~dihidroksiizottak>nltf ii, 2-(benzo{ bjtiofen-2-il}-4,S-đihiđroksiizo^ đihidroksibifenii-2t6-dikarbonitrii, 3,4-dihiđroksi-3' 5<*->dimetilbifenil~2,6-đikarboHitril, 43-đihidroksi-2-(teni!tlo)izottalonitri!, 43-đihiđro^ 2-(4-metilbetfziI)izofe^ 2^4-hiđroksibenzil)izoftato^ ??'.?-dihidroksi-2-{4-(trifi^ 2-(34!uor0-4-inefoksihenziiM dihiđroksiizoftalon^ ?.?.-dihidru?ai-?.-tv-metiibenziBizoftaloni^ meti I benzi 1 }~4,5-đi hidroks i izoftal on i trti, 3-{2,6-đic»jano-3,4-đihidroksi behzil jbenzoje va kise!ina.2-{4-fiuoR>^^ 4?-d!h!<it'oksi-2-(3-metIlhenzil}izoftaionitri!, 2-{5-^^^^ ?..? dimetilbeiizil)~4,5~dihidroksiizofta1omtfU 2-(4-etilbenzil)-43-dfhfdrokš'i!Zoftai0nitri 5-(2/>đicijan0-3,4-đilnđ kiselina, 2K2,4-đi-ine,ti!benzil)-43--đihidroksiizoftaloni^ eikiopenteniM^ dihidroksiizoftalonitril, (E)-3-(2,6-dicijano 34 dihiđroksifeniljakrilna kiselina, (E)-43-đihidroksi-2 (3 -metoksiprop ■ 1 -eniljizoftalonitril, 4^-đthidfoksi-2-<5* (morio! inometi i )ti ofei>~2-i1 )izoftal oni trti, 3,4-di h i đ roksi-4' -(rnorfol i n-4-ka rboni l )bif eni 1-2,6-đikarbonitril, 2~(5' -beksil-2 2'-bitiofen• 5-il}-43 dihidroksiizoftalonitri! , 2-{ i benzil-1H-pifazol-4-t!)-45-d!hiđorksiizofek>nitril, 2-{54iekstHiofen-24'l)-4J54tbidroksilzotfalonitril, (Z)-2-(but-2-etu!)-43-dihidroksiizoftalonitril,45-izoftalonitril, (E)-2»(ba.^2-enil)~45*đihidroksiizoftalonitril, 4,5-dit*idroksi-2-metilizoftalonitri!, 4$ -dihidroksi ■2{2-metilprop-1 -enil);izoftalonitrii, 3,4-di hiđroksi-3 '-metilbifenil~2,6~đikarbonitriU ^ en^24i)tzoftalonitril, 2<2-etoNtiazol-54IM5-dibiđrok^iizoftaIonitr il, '2~aHI-43-dihiđrok.siizoftak>nitril^^ butil 2^6,-dicijano-3\4<!->diln\lroksibifeni!-3-karboksilat, 3,4-dihidroksibifeni!-23%6-trikarbonitril, 2',6'-dicijano-3' ,4,-điluđroksi-N5\s~đipropilbief^ 2* ,6'-dicijano-N-cik!oheksii-3\4,-dihk1roksibife«ti-4-k^ N-ci ktohe ksi I-3 \4'-đi to dihidroksi bifenil -4-karboksamiđ, 2' ,6* -đicijano-N ,N -dietil-3' ,4' -dihiđroksibifenil-3-karboksamiđ, T JS*-dicijano~N-etil-3' ,4,-đihidroksibtfenii-3-karboksamid, 2\6'-dicijano- 3\4,-đihk1rok$i-N,N-đ^ dikarbonitir!, 3\4'-diiluoro-3»4-đihidrok^^^ tri hi <iroksi bifea i! -2,6-*1ikarr>t->«i tii i T <E> -4.5 -d ih tdroksi -2- (3 -fenH prop-J -eni 1) i zoftal on i tri J, 4' - ftwro-3i4-dihidroki$V3^ dihidroksife«il)tiofen-2-karbfjksiliia kiselina, 3,4^ihiđrofc^^ dikarbonitri 1,3,4-đihidroksi 4'-propoksibifenil-2,6-đikarbonitril, 2' ,6"-dićijano-3' ,4'-dihidroksibiFenil-4-karboksibia kiselina,<4>'4iloro-3>4>dibtdroks^3>-metUbifenU-2^dikarbonitri!, 45-đihiđroksi-2-^^^ 3,4-di hiđroksi-4*-izopropilbifenil-2,6-đikarbonttril, 3,4-dihidroksi-4'-propilbifenii-~2,6-dikarboBitril,43.-đihiđroksi-2-( 1 -feniivinil)izoftalomtril, 2\<>*-đieijano-3- ,4!-đihiđroksibifenii-2-karboksilna kiselina, 4-{2,6-dtcijano-3^đihidroksibenzi:l)benzojeva kiselina, (E}-4,5-đihidroksi-2-(4-metoksistiirl)izoftafenitriL 3,4-dibid.roksi-3\,4s-dimeti!bifenil-2,6-dikarbonitriU (E>45-đihidroksL2~(4~meiilstirđ^ il)iz.oftalonitril, 4,-fbK>ro-3,4-dihidroksi (3-mef.ilbut-2-en~2^^ (23-đđliK^4-metiIbenzi^^^ 2-(4-(2,6-đicijano-3,4-đihiđroksibenzil)feni!)propanska kiselina, (E)-2-(3-ciklopentilprop-l -enil)-4,5-đi hiđroksi izoftalonitirL 4,5-đihiđroksi-2-( 1 -isobutil-1 H-pirazol-4-i!)izoftalonitri!, 2-(4-(2,6-đicijano-3,4-dibiđroksifenil)-i H-pirazol-1 -il) sirćetna kiselina, 4,5-đihiđroksi-2-( 1 -metil-1H-pirazoi-4-il)izoftalonitril,4,5-dihiđroksi-2-(3-metok$iprop-l-i^ dihidroksi-2--(2-(tiofen-3-ii)vinil)izoftalonftril, (E)-2-{2-cikJoprQpilvinil)~4«5-đthidroksiizoftalonitfil, 2" ,6"-dieijano-3* ,4,-đihidroksibifertil~4- kaj boksaraid, 3,4-đihidroksi ■ 3%4,-đin.etoksil>itenii~2,6-đikarbonitri!, 3,4Hhhiđroksi-3,-izopropi!bifenil-2,6-đikarbonitril, 2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)^3-đihiđmksiizoftalonitrH, 4,5-đihidroksi -2-(6-metoksinaftalen-2-il)izo^ (2,6^đif!uoro-3-metiibenzil)-4,5-đi{«đroksi^ (trifluoromeiiljfei^ metil 3-(4-(2!6-đicijano~3,4~đihidrokS!feniltio)feTM tol}loksi)izoftaionitir!, (E)-2-(2.4-diflnorosfiri!)-43-đihjđroksiizoftalonitri!! tE)-4J>-đihiđ:roksi-2~(3-(trifiuorometil)stiril)izoftalonitril^ eni I )izoftatonitri L (E)-2-(3 5- đi ti uorostiri i >-43-đihiđroksiizoftalonitirl,2-(4-(2,6-đicijano-3,4-đihiđroksibenzil)fenil)sirćeaia kiselina, 2~(4-hlorobenzil)~4,5-đM dihidroksi-4^metilbifenil-2,6-đik^^ propanska kiselina, 45-đjhiđroksj~2~^ (E)-4,S>-đihldr oksi-2-(4- (trifluorometil )sti ri Oi-zoftalonitrll, 4^-dihidroksi--2~(p-ioUisuIftnU> izoftaloo^ kiselina, 2 •{4~ettifeniltio) 4,5 di hiđroksi i zof tal on itri 1,2 - (4 nlorof en i Itio) toiiltio)izoftaIonitril, metil 442,6-đteijano-3,4--difo 43-đihidroksiizoftalofiitril, metil 2-{2,6-dieijano-3,4-dihidroksifeniltio)benžoat, 2-(4-(2,6-đicijano-3 ji4-dthidroksifem4tto)feRti)s|rćetna. kiselina, 2 -{2,6 dieijano 3,4-dihidroksifeniltio) benzojeva kiselina, 3-{4 (2,6-đicijano 3,4-dihidroksifeniStio)fenil)propanska kiselina,45-dilviđroksi-244-metoksifeniltto}izoftak7nitril, metil 2-(4 (2,6-dieijano 3.4-dihidroksibenziI) fenil)acetat,45-đihiđro^^ 4--(2,6-đieijano-3,4-điluđroksifenoksObenzo 3-(2,6~đi ci jano~3,4-dilTiđroksifeniltiojbenzojeva kiselina, 2-(4-cijanofeniltio)-45~đ^ dilTidroksi-2-(naftalen-2-iltjo))zoftaionitril, 2~{4-(2,6-dieijano-3,4-dihidroksibenzil)fenil}-N,iN~đietilacetamiđ, 2-(4-etilfenoksrM đihidrokstizoftaionitril, 45 -dihidroksi -241 -okso-23-dihiđro-1H- inden-5-iloksi)izoftaSonitril, 2~(2\6* -dicijano-3' ,4! -dihiđroksibifenil- 4- ii)si rćetna kiselina, 2-(2,4-dimeti!fenoksi)-45-dihidroksiizoftakmitrii, 2-(44iiorofenoksi }~43-đihiđroksi izoftaionitrii,45-đihidroksi-2~(4-(trifluorometii)fenoksi)izoftalonitri!, 45-dihiđroksj -2-CI H-inden-3-il)izoftalonitril, 4,5-dihida>ksi"2-(morfoiinometii)izofta!onitriL 2-{{dietilamino}metii)-45-dihidroksiizoftalonitril hidrohlorid, 45-dihidroksi-2-({{2-in^roksietil)amino)metil)izoftalonitril hidrohlorid (1:1), 4.5- dihiđr0ksi~243-ttiđro^ dihidroksi-2-(pirol^ đihiđroksiizoftaionitril,45^^ (IzopropdaminojizoftaloT^ 2,45-trihidroksiizoftalonitirl, 2-et.il-45-dihidroksiiz<>ftalonitril, 3,4^ihidmks^-4,-metoksi bife»il-2.6- đikarbonitirl, 3,4-đihiđrok N-butil-2\6,-dicijano-3\4^-đihidroksibifenii--4-karboksami dihiđroksiizoftalonitril, 45-đihidroksi-2-^ dihidroksiizoftalonitrii, 2-(eikl0heksilamiM>^ ?:?-c?i?ticir?cs?C:;i-:?-??_ metoksi eti lami n o )i zoftalon itri L 2-(4-betiz i i pi peridin-i-il) 43-dthtdroksiizofu^k>nUrtl, dihidroksi-2-ipentan-3-ilamino)izoftaloHitrii, (E}-2-(4-etilbenzilidenamjno)-4,5-đi hidroksnzoftalom tril. (E>4,5-đi hiđroksi- 2-{4-metoksibcnzi lidenami no)i zoftalonitri i, (E)-2 - (4-t1uorobenziliđenamino)-45-dihiđroksiizoftalonitriL43-đihidroksi-2 toziiizoftaion^mL4-(2/^-đicyano-3!4-dihiđroksifenoksi)benzojeva kiselina, 2-(l>eia2«(.d|tiažol--24ltio)4-«5-dihidroksiizoftaloivitril, 2-(4-fkiorofeniltit0-43-dt 45-dihidroksiizoftiik)nitri!, 2-(4-hlOro-2-metiibenzi! )-4.5-di hiđroksiizoftalonitri 1,2-(2-etilbenzil}-45~đihidroksii2oftalonitril< 2-(23-đihidro~$ll-inden-5-iloksi)-4,5~ đlhiđroksiizoftalonitriL enantiomer A 45-đihidroksi-2-(p-tolilsalfinii)izoftalonitrila, enantiomer B 45-đihiđroksi-2--^^^^ đihiđroksi.zoftalonitril^ ?-;?i-?i?a?clr?k4i-?-(piriđin~3-il)izoftalom ?:?? đihidroksi-2-(4-metil~2^ karbonil)fenii)tio)izopththalonitriL^ ili 45-dtbidmksi~2-({6-metoksinaftalen-2~U)metii)izoftaionitril.
17. Jeđinjenje prema zahtevu L pri čemu jeđinjenje je 45-đihiđroksi-2-(i-metii-iH- pirol-2- il) Izoftalonitril.
18. jeđinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jeđinjenje je 4,-tere~butil-34-đihidroksibifenil-2,6-đikarbonitril.
1.9. Jeđinjenje prema zahtevu I, pri čemu jedi nje rije je 3,4-dihiđroksi-2\5'-đ!metilbifeni!-2,6- đ (karbon i trik
20. Jeđinjenje prema zahtevu L pri čemu jeđinjenje je (E)-2-(3,li-dimetUbLit-i-enil)-45-di hiđroksi izoftaloni tri 1,
21. Jeđinjenjeprema zahtevu 1«pri Čemu jeđinjenje je (E)-45 diiuđroksi-2-(prop- l-enil) izoftalonitril.
22. Jeđinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jeđinjenje je 4<J->etil-3,4-đihidroksibifeTul-2,6-dikarbonitRi.
23. Jeđinjenje prema zahtevu i, pri čemu jeđinjenje je 45-đihiđroksi-2-(4-metiI}>enzii) izoftalonitril.
24. Jeđinjenje prema zahtevu i, pri čemu jeđinjenje je 45-đihidroksi-2-{2-metoksibenzil) izoftalonitril.
25. Jeđinjenje prema zahtevu I . pri čemu jeđinjenje je 2-(35~dimetilbenzil)-45~dihiđroksi.-izoftalonitrif.
26. Jeđinjenje prema zahtevu i, pri čemu jeđinjenje je 2-(4-etilbenzil>4s5-đihiđroksi-izoftalonitril.
27. Jeđinjenje prema zahtevu L pri čemu jeđinjenje je 45~đihiđiT>ksi -2-(2~metilprop-l-enii) izoftalonitril.
28. Jeđinjenje prema zahtevu {, pri čemu jeđinjenje je 45-đthiđroksi-2~vinilizoftaloiutriL
29. jeđinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jeđinjenje je 45-đihiđroksi-2~{prop-{-en-24l) izoftalonitril.
30* Jeđinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jeđinjenje je 2-(2-etok$itiazol-541>4,5-đihtđroksiizoftaionitrii.
31. Jeđinjenje prema zahtevu I, pri čemu jeđinjenje je 2-aiif4s5~đihidroksiizoftalonitrii.
32. Jeđinjenje prema zahtevu i. pri čemu jeđinjenje je 3,4-đihiđroksi-4'4zopropiibifenii-2s6-đikarbonitril.
33. Jeđinjenje prema zahtevu lspri čemu jeđinjenje je 3>4-4ihiđroksi-4'-propiibifenil-2>6-đikarbonitril.
34. Jeđinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jeđinjenje je 3,4~đihiđtoksi-3\4<*->đlmetiJbifenil-2,6-đikarbonitrit.
35. Jeđinjenje prema zahtevu 1. pri čemu jeđinjenje je 2-(25-đimetiitiofen-34l)"45-đihiđroksiizoftak>nit.ril.
36. jeđinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jeđinjenje je 43-đihiđroksi~2-(l 4zobut.il-1 H-pirazol-4-iijizoftalonitril.
37. Jeđinjenje prema zahtevu I, pri Čemu jeđinjenje je 3>4đihiđroksi4,-metiib!fenii-2/> đikarbonitrii.
38. jeđinjenje prema zahtevu 1, pri Čemu jeđinjenje je 2-{4~etilfeni!t.io)-45-đihiđrokši-izoftalonitril.
39. Jeđinjenje prema zahtevui,pri čemu jeđinjenje je 4J5 đihiđroksi-2-(o-toiiitio)izoftaionitrii.
40. Jeđinjenje prema zahtevu 1, pri Čemu jeđinjenje je 45-đihiđroksi-2-(4~metoksifeni}tio) izoftalonitril.
41. Jeđinjenje prema zahtevu l, pri čemu jeđinjenje je 3,4-đihiđroksi-4,-nK^oksibif'enil-2.6-đikarbonitril.
42. Jeđinjenje prema zahtevu i, pri čemu jeđinjenje je 2-{2-et.ilbenzil)4,5 -dihidroksi-izoftalonif ril.
43. Jeđinjenje prema ma kom ođ zahteva 1 đo 42, za upotrebu kao tek.
44. Jeđinjenje prenut ma kom ođ zahteva i đo 42, za upotrebu u tečenju bolesti ili stanja za koja je indikovano daje sredstvo koje inhibira COMT korisno.
45, Jeđinjenje prema zahtevu 44, pri čemu je bolest Parkinsonova bolest. 4t*.
Farmaceutska kompozicija koja kao aktivan sastojak sadrži najmanje jedno jeđinjenje prema ma kom ođ zahteva I đo 42 i farmaceutski prihvatljiv nosač, điiuent, podlogu ili mesavinu ovih.
47. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 46, pri čemu kompozicija dalje još sadrži najmanje jedan drugi aktivan sastojak.
48. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 47, pri čemu kompozicija sadrži levođopu i karbiđopu.
RS20170284A 2012-05-24 2013-05-23 Jedinjenja koja inhibiraju aktivnost katehol o-metiltransferaze RS55840B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261651217P 2012-05-24 2012-05-24
US201361777162P 2013-03-12 2013-03-12
PCT/FI2013/000026 WO2013175053A1 (en) 2012-05-24 2013-05-23 Catechol o-methyltransferase activity inhibiting compounds
EP13730284.0A EP2855426B1 (en) 2012-05-24 2013-05-23 Catechol o-methyltransferase activity inhibiting compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55840B1 true RS55840B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=48669995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170284A RS55840B1 (sr) 2012-05-24 2013-05-23 Jedinjenja koja inhibiraju aktivnost katehol o-metiltransferaze

Country Status (34)

Country Link
US (6) US9458128B2 (sr)
EP (1) EP2855426B1 (sr)
JP (1) JP6181747B2 (sr)
KR (1) KR102100612B1 (sr)
CN (1) CN104334525B (sr)
AR (1) AR091144A1 (sr)
AU (1) AU2013265119B2 (sr)
BR (1) BR112014029139B1 (sr)
CA (1) CA2871801C (sr)
CL (1) CL2014003191A1 (sr)
CO (1) CO7151502A2 (sr)
CY (1) CY1118740T1 (sr)
DK (1) DK2855426T3 (sr)
EA (1) EA028466B1 (sr)
ES (1) ES2613692T3 (sr)
HR (1) HRP20170487T1 (sr)
HU (1) HUE031366T2 (sr)
IL (1) IL235396A (sr)
LT (1) LT2855426T (sr)
MD (1) MD4556C1 (sr)
MX (1) MX357896B (sr)
MY (1) MY168539A (sr)
NZ (1) NZ701982A (sr)
PE (1) PE20150024A1 (sr)
PH (1) PH12014502588B1 (sr)
PL (1) PL2855426T3 (sr)
PT (1) PT2855426T (sr)
RS (1) RS55840B1 (sr)
SG (1) SG11201407037UA (sr)
SI (1) SI2855426T1 (sr)
TN (1) TN2014000474A1 (sr)
TW (1) TWI638802B (sr)
WO (1) WO2013175053A1 (sr)
ZA (1) ZA201408215B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20161774T1 (hr) 2012-06-13 2017-02-24 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan
BR112015004111A2 (pt) 2012-09-25 2017-07-04 Hoffmann La Roche novos derivados bicíclicos
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
SI3122750T1 (sl) 2014-03-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA)
KR20160128428A (ko) 2014-03-26 2016-11-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 및 리소포스파티드산(lpa) 생성 억제제로서의 축합형 [1,4]다이아제핀 화합물
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
JP6886967B2 (ja) 2015-09-04 2021-06-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フェノキシメチル誘導体
RU2018112230A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
CN107635995B (zh) 2015-09-24 2022-08-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为atx抑制剂的二环化合物
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
JP6877413B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二重ａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
EP3596059B1 (en) 2017-03-16 2024-04-24 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
US20210347728A1 (en) * 2018-07-25 2021-11-11 Orion Corporation 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile solvates and crystalline forms thereof
WO2020094928A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Orion Corporation Process for the preparation of 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile
CN113812003B (zh) * 2019-05-09 2024-12-20 默克专利有限公司 芳族化合物
CN110632211A (zh) * 2019-10-18 2019-12-31 上海明捷医药科技有限公司 一种测定药物中2-巯基苯并噻唑迁移量的方法
CN112645971B (zh) * 2021-01-20 2021-12-24 中国科学院兰州化学物理研究所 一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5035393A (sr) 1973-08-01 1975-04-04
ZA871564B (en) * 1986-03-11 1987-10-28 Hoffmann La Roche 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
DE4240321A1 (de) 1992-12-01 1994-06-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Vinylverbindungen
DE4421730C1 (de) 1994-06-22 1995-11-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladacyclen
GB9510481D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
DE19647582A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
DE19825454A1 (de) 1998-06-06 1999-12-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladiumkatalysatoren mit Phosphitliganden
US6215035B1 (en) 1998-09-25 2001-04-10 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of aralkylated aromatic compounds using heterogeneous catalyst
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
GB0015228D0 (en) 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2363792A (en) 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
FI20001593A7 (fi) 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
FI20002044A0 (fi) 2000-09-15 2000-09-15 Orion Yhtymae Oyj Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia
US6548722B1 (en) 2000-10-10 2003-04-15 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of substituted aromatic compound employing friedel-crafts reaction using a reusable basic anionic clay catalyst
WO2003059346A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
EP1658077A4 (en) 2003-06-19 2007-06-06 Psychiatric Genomics Inc CONNECTIONS WITH DOUBLE FUNCTION AND ITS USES
KR100814737B1 (ko) 2003-12-19 2008-03-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｏｍｔ 억제제
US20060173074A1 (en) 2004-11-10 2006-08-03 Juha Ellmen Treatment of restless legs syndrome
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
CA2616377C (en) 2005-07-26 2014-04-01 David Alexander Learmonth Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
JP5119154B2 (ja) * 2005-09-22 2013-01-16 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの四環系阻害剤
WO2007056143A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5210637B2 (ja) * 2005-11-29 2013-06-12 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20100048713A1 (en) 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
WO2008058402A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
JP2008308494A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308495A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308493A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2009081892A1 (ja) 2007-12-25 2009-07-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
MX2010006882A (es) 2007-12-25 2010-10-05 Kissei Pharmaceutical Derivado novedoso de catecol, composición farmaceutica que contiene el mismo, uso del derivado de catecol, y uso de la composición farmaceutica.
JP5369102B2 (ja) 2008-07-04 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2010011318A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival
WO2010111504A2 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Cornell University Inhibition of glutaminase c
JP5707063B2 (ja) 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101643465A (zh) 2009-08-14 2010-02-10 东华大学 一种comt抑制剂5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基异黄酮的制备方法
KR20130044381A (ko) 2010-03-04 2013-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
JP5995728B2 (ja) * 2010-03-04 2016-09-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
PT2542084T (pt) 2010-03-04 2018-03-23 Merck Sharp & Dohme Inibidores de catecol o-metil transferase e sua utilização no tratamento de distúrbios psicóticos
JP5883591B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5883590B2 (ja) * 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
CN102755312A (zh) 2012-07-16 2012-10-31 中国科学院大连化学物理研究所 具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR102100612B1 (ko) 2020-04-16
HUE031366T2 (en) 2017-07-28
KR20150013198A (ko) 2015-02-04
MY168539A (en) 2018-11-12
HRP20170487T1 (hr) 2017-06-02
ES2613692T3 (es) 2017-05-25
CO7151502A2 (es) 2014-12-29
EP2855426B1 (en) 2017-01-04
MD4556B1 (ro) 2018-03-31
BR112014029139B1 (pt) 2022-07-19
AU2013265119A1 (en) 2014-11-20
LT2855426T (lt) 2017-03-10
NZ701982A (en) 2017-10-27
MX2014014311A (es) 2015-02-12
HK1208859A1 (en) 2016-03-18
PT2855426T (pt) 2017-03-06
US20190029990A1 (en) 2019-01-31
US9458128B2 (en) 2016-10-04
US20220047540A1 (en) 2022-02-17
CA2871801A1 (en) 2013-11-28
PH12014502588A1 (en) 2015-02-09
US20200352898A1 (en) 2020-11-12
TWI638802B (zh) 2018-10-21
MD20140124A2 (ro) 2015-03-31
CL2014003191A1 (es) 2015-01-23
JP6181747B2 (ja) 2017-08-16
JP2015522547A (ja) 2015-08-06
US20170165219A1 (en) 2017-06-15
EA201492210A1 (ru) 2015-05-29
BR112014029139A2 (pt) 2017-06-27
CN104334525B (zh) 2017-05-10
CA2871801C (en) 2020-07-21
SI2855426T1 (sl) 2017-05-31
MX357896B (es) 2018-07-27
PE20150024A1 (es) 2015-01-25
US20200009103A1 (en) 2020-01-09
CN104334525A (zh) 2015-02-04
PH12014502588B1 (en) 2015-02-09
SG11201407037UA (en) 2014-12-30
EP2855426A1 (en) 2015-04-08
PL2855426T3 (pl) 2017-07-31
MD4556C1 (ro) 2018-10-31
ZA201408215B (en) 2015-12-23
AU2013265119B2 (en) 2017-03-30
AR091144A1 (es) 2015-01-14
CY1118740T1 (el) 2017-07-12
TW201408629A (zh) 2014-03-01
IL235396A (en) 2017-10-31
BR112014029139A8 (pt) 2021-06-08
TN2014000474A1 (en) 2016-03-30
US20150218124A1 (en) 2015-08-06
DK2855426T3 (en) 2017-03-06
EA028466B1 (ru) 2017-11-30
WO2013175053A1 (en) 2013-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55840B1 (sr) Jedinjenja koja inhibiraju aktivnost katehol o-metiltransferaze
FI114913B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine
EP3653613B1 (en) 1,3-di-substituted ketene compound and application thereof
TW200804299A (en) Hydantoin based kinase inhibitors
JP2008137894A (ja) 新規なアセチレン誘導体
CN105658621A (zh) 4-氨甲基苯甲酸衍生物
ZA200600819B (en) Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
EP1910325B1 (en) New pharmaceutical compounds
HU226999B1 (en) Process for making 2,3-diarylpyridines useful as cox-2 inhibitors, and intermediates
HUP0104942A2 (hu) Policiklusos tiazolidin-2-ilidén-aminok, eljárás a vegyületek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazásuk
EP3187488B1 (en) Novel amino-phenyl-sulfonyl-acetate derivative and use thereof
EP1893597B1 (en) Ampa receptor potentiators
Siry et al. Synthesis and oxidative transformations of 2-functionalized 2-trifluoromethyltetrahydrothiophenes
HK1208859B (en) Catechol o-methyltransferase activity inhibiting compounds
CN101220005A (zh) 一种苯并噻嗪类化合物的制备方法
Das et al. An easy access to unsymmetric trisubstituted methane derivatives (TRSMs)
WO2009102034A1 (ja) フルオロ化合物の製造方法
CN109689651B (zh) 新型手性相转移催化剂及使用其制备α-氨基酸的方法
EP3459947B1 (en) Novel chiral phase-transfer catalyst, and method for preparing alpha-amino acid by using the same
UA112697C2 (uk) Сполуки, які інгібують активність катехол-о-метилтрансферази
CN107673997A (zh) 2,3‑二取代环丙烷‑1‑甲腈
ITBO20090235A1 (it) Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
ITBO20090236A1 (it) Procedimento per la sintesi di composti per il trattamento del tumore alla prostata