RS55851B1 - Terapeutske upotrebe 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina - Google Patents

Description

[0001] Oblast pronalaska

[0002] Ovaj pronalazak odnosi se na nove upotrebe l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperazina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u tretiranju bolesti CNS.

[0003] Pozadina pronalaska

[0004] l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazin je multimodalni antidepresant za koji se smatralo da funkcioniše kroz kombinaciju dva farmakološka načina aktivnosti: inhibiciju ponovog preuzimanja i aktivnosti receptora. In vitro ispitivanja ukazuju daje l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazin neki 5-HT<3>i 5-HT<7>receptor antagonist, 5-HT<iB>receptor delimični agonist, 5-HT<iA>receptor agonist i inhibitor 5-HT transportera.In vivoneklinička ispitivanja pokazala su da l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazin pojačava nivoe neurotransmitera serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilholina i histamina u specifičnim delovima mozga. Sve ove aktivnosti smatraju se klinički bitnim i potencijalno uključenim u mehanizme delovanja ovog jedinjenja.

[0005] l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazin i njegova upotreba u tretiranju bolesti centralnog nervnog sistema (CNS) prvo su opisani u međunarodnoj patentoj prijavi objavljenoj kao WO 02/029232. Kasnije patentne prijave (WO 2007/144005; WO 2008/113359; WO 2009/062517) opisivale su kristalne soli tog jedinjenja, postupke pripremanja, i dalje terapeutske primene tog jedinjenja. Poster P.2.<C>.040 predstavljen na 22. Kongresu Evropskog koledža Neuropsihopharmakologije, 12-16 Septembar 2009, Istanbul, Turska i poster NR4-024 predstavljen na 162. Godišnjem susretu Američke psihijatrijske asocijacije, 16-21 Maj 2009, San Francisko, SAD opisuje rezultate ispitivanja kojim se dokazuje koncept procenjivanja efikasnosti i tolerabilnosti jedinjenja kod pacijenata sa teškim depresionim poremećajem (MDD). Rezultati iz ovog, šest nedelja dugog, nasumičnog, placebo-kontrolisanog ispitivanja sa približno 100 pacijenata u svakom kraku pokazalo je da se l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperazin značajno odvaja od placeba u tretiranju simptoma depresije i anksioznosti kod pacijenata sa MDD. Posteri su takođe prijavili da nije primećena nijedna klinički bitna promena u kliničkim laboratorijskim rezultatima, vitalnim znacima, težini, ili EKG parametrima. Kompletan rad koji prijavljuje prethodno pomenuto ispitivanje za potvrdu koncepta, autora Alvares et al, objavljen je online od strane Int. J. Neuropsvchopharm. 18 Jula 2011.

[0006] Dobijanje na težini je često primećen štetan efekat koji se javlja kod tretiranja sa psihotičnim lekovima. Najizraženiji primećeni efekat je verovatno dobijanje na težini povezano sa antipsihoticima, kao što je klozapin i olanzapin, ali se klinično relevantno dobijanje na težini takođe može primeiti i kod davanja antidepresanta [Exp. Opin. Pharmacother., 1, 377-389, 2000].

[0007] J.Clin.Psvchpharm., 8, 323-330,1988 prijavljuje da tretiranje tricikličnim antidepresantima (TCA) amitriptilinom, nortriptilinom, imipraminom i desimiprminom daje povećanje u dozno zavisnom dobijanju na težini od 0.57-1.37 kg/meseci. Slično, J. Affective. Disord. 7, 133-138, 1984 prijavljuje da su pacijenti u tretiranju sa TCA s amitriptilinom, nortriptilinom ili imipraminom iskusili dobijanje na težini od 1.3-2.9 Ibs/meseci (0.58-1.31 kg/meseci). Zapravo, polovina pacijenata je ispala iz ispitivanja zbog preteranog dobijanja na težini.

[0008] J.CIin.Psychiatry, 65, 1365-1371, 2004 prijavljuje 2.5 godišnje ispitivanje koje poredi dobijanje na težini kod pacijenata sa opsesivno-kompulsivnim poremećajem (OCD) koji su tretirani raznim antidepresantima. U ovom ispitivanju (kao i u mnogim drugim), povećanje u težini smatra se potencijalno klinički značajno (PCS) ukoliko je 7% ili iznad u poređenju sa nivoom osnovne linije. Na kraju ispitnog perioda, sledeći procenti pacijenata imali su PCS povećanje težine: klomiptramin (34.8%), citalopram (14.3%), fluoksetin (8.7%), fluvoksamin (10.7%), paroksetin (14.3%) i sertralin (4.5%).

[0009] Int. Clin. Psvchpharm., 13, 63-73, 1998 opisuju ispitivanje sprečavanja recidiva poređenjem dugoročnih (čak do dve godine) efekata antidepresanata mirtazapina i amitriptilina. Razmera pacijenata koji su pokazivali PCS povećanje u telesnoj težina iznosili su 22% sa amitriptilina, 12.7% sa mirtazapinom i 3.6% sa placebom.

[0010] J.CIin.Psychiatry, 61, 863-867, 2000 opisuje dugoročno ispitivanje (26-32 nedelje) koje poredi efekte na težinu za antidepresante fluoksetin, sertralin i paroksetin. Procenat pacijenata koji pokazuje da je PCS povećanje u telesnoj težini 25.5% sa paroksetinom, 4.2% sa sertralinom i 6.6% sa fluoksetinom. Ova zapažanja podržana su od strane anegdotskih izveštaja [J.Clin.Psvchiatrv 60 (suppl 21), 16-19, 1999] da 25-33% pacijenata na održavajućem tretiranju (tj. dugoročnom) inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) dobijaju značajnu količinu težine i da paroksetin može najverovatnije više od ostalih lekova u ovoj klasi da indukuje dobijanje na težini.

[0011] [0009]Sa druge strane, brojna kratkoročna ispitivanja sa paroksetinom prijavila su odsustvo dobijanja na težini ili čak i gubitak težine. Acta Psvchiatr. Scand. 80 (suppl 350), 117-123, 1989 prijavljuje da nije primećeno dobijanje na težini u šest nedelja dugom ispitivanju sa paroksetinom. Am. J. Psychiatry, 160, 749-756, 2003 prijavljuje manji gubitak u težini kod 566 pacijenata, u osam nedelja dugom ispitivanju sa paroksetinom. J Clin. Psychiatry, 62, 350-536, 2001 opisuje da nisu primećeni značajni efekti na težinu kod 324 pacijenta, tokom osam nedelja dugog ispitivanja sa paroksetinom.

[0012] Am.J. Psychiatry, 156,1170-1176, 1999 opisuje dugoročno (jednogodišnje) ispitivanje efekata na telesnu težinu za fluoksetin. Dok je fluoksetin u akutnoj fazi indukovao manje smanjenje težine, dugoročni efekat na težini bio je sličan placebu.

[0013] Finally, Clin. Therapeutics, 24, 662-672, 2002 opisuje dugoročne (52 nedelje) efekte na telesnu težinu za bupropion. Bupripion daje povećanje do umerenog, ali značajnog smanjenja telesne težine.

[0014] Prethodne literaturne reference pokazuju da je teško predvideti efekte na težinu povezane sa tretiranjem antidepresantima. Mnogi antidepresanti poseduju dobijanje na težini kao sporedan efekat, ostali ne. Takođe, čini se da je teško predvideti efekte na težinu povezane sa dugoročnim tretiranjem sa antidepresantom iz rezultata prijavljenog iz kratkoročnig ispitivanja. Ova nepredvidivost verovatno se može objasniti sa najmanje dva faktora. Prvo, uprkos ozbiljnosti dobijanja na težini povezanog sa tretiranjem sa antidepresantima, uobičajeno je manjeg opsega u odnosu na tretiranje antipsihoticima. Prema tome, bilo koja promena u težini može trajati duže dok se ne razvije i ne postane očigledna. Drugo, gubitak ili dobijanje težine samo po sebi može biti simptom depresije. Prema tome, tretiranje koje daje dobijanje na težini (tj. dobijanje na težini povezano sa jedinjenjem kao takvo) može biti pomešano sa promenama težine koje rezultiraju iz tretiranja te bolesti; prema tome, može biti potrebno više vremena kako bi se razdvojili ovi efekti. Čini se da su ova zapažanja podržana od strane relativno skorije objavljene meta-analize 116 kliničkih ispitivanja efekata antidepresanata na telesnu težinu [J.CIin.Psych.71, 1259-1272, 2010].

[0015] US 40475,122 opisuje upotrebu paroksetina za tretiranje gojaznosti.

[0016] Dialog Clin Neurosci 10, 409-418, 2008 opisuje da štetni efekti koji se odnose na težinu povezani sa tretiranjem sa inhibitorima ponovog preuzimanja serotonina i noradrenalina, nisu prisutni na početku tretiranja, već se vremenom pojavljuju.

[0017] S obzirom da značajne implikacije lečenja koje se pojavljuju kao dobijanje na težini mogu uticati na pacijente, važno je obezbediti tretiranja sa antidepresantima povezanim ni sa sa kakvim ili samo nekoliko sporednih efekata povezanih sa težinom.

[0018] Suština pronalaska

[0019] Pronalazači su iznenađujuće pronašli da dugoročno tretiranje sa l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazinom i njegovim farmaceutski prihvatljivim solima (Jedinjenje I) nije povezano sa povećanjem težine. Na taj način, u jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na Jedinjenje I za upotrebu u tretiranju depresije ili anksioznosti kod pacijenta koji je prethodno primao lek za tretiranje pomenute bolesti, koji lek je ukinut ili redukovan zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom.

[0020] U jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I za upotrebu u pripremanju leka za tretiranje depresije ili anksioznosti kod pacijenta koji je prethodno primao lek za tretiranje pomenute bolesti, koji lek je ukinut ili redukovan zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom.

[0021] Detaljan opis pronalaska

[0022] Molekularna struktura l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina prikazana je ispod

[0023]

[0024] U ovom kontekstu, l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli označene su kao Jedinjenje I. Određena so, npr. so bromovodonika označena je kao Jedinjenje I HBr.

[0025] U jednom ostvarenju, pomenute farmaceutski prihvatljive soli su adicione soli sa kiselinom kiselina koje su netoksične. Pomenute soli uključuju soli pripremljene od organskih kiselina, kao što su maleinske, fumarne, benzojeve, askorbinske, ćilibarne, oksalne, bismetilensalicilne, metansulfonske, etan-disulfonske, sirćetne, propionske, vinske, salicilne, limunske, glukonske, mlečne, jabučne, bademove, cimetne, citrakonske, asparaginske, stearinske, palmitinske, itakonske, glikolne, p-aminobenzojeve, glutaminske, benzensulfonske, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofilini, na primer 8-bromoteofilin. Pomenute soli mogu takođe biti pripremljene od neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, sulfaminske, fosforne i azotne kiseline. Posebno se navode soli pripremljene od metanesulfonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, mezo-vinske kiseline, (+)-vinske kiseline, (-)-vinske kiseline, hlorovodnične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline. Posebno se navodi so bromovodonika.

[0026] Oralni dozni oblici, a određenije tablete, često su poželjne od strane pacijenata i lekara zbog lakog davanja i stoga bolje usklađenosti. Za tablete, poželjno je da su aktivni sastojci kristalni. U jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na upotrebu Jedinjenja I u kristalnom obliku. Kristalinitet Jedinjenja I potvrđen je upotrebom XRDP prikazana u npr. WO 2007/144005.

[0027] Kako je potvrđeno podacima obezbeđenim u WO 2007/144005 (videti primer 4a-f) so bromovodonika l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina (Jedinjenje I HBr) može se javiti u nekoliko oblika, tj. polimorfna je. Polimorfni oblici imaju različite karakteristike. Beta oblik Jedinjenja I HBr (kako je definisano u WO 2007/144005) je stabilnije što je pokazano višom DSC tačkom topljenja i nižom rastvorljivosti. Šta više, beta oblik ima atraktivnu kombinaciju niske higroskopnosti i rastvorljivosti, što čini ovo jedinjenje naročito pogodno za izradu tableta. Prema tome, u jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje upotrebu soli bromovodonika l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina sa XRDP refleksijama na približno 6.89, 9.73, 13,78 i 14.62 (°29) (± 0.1), kao što su na približno 6.89, 8.48, 9.73, 13.78, 14.62 i 24.73 ("29) (± 0.1).

[0028] Alternativno, ukoliko je Jedinjenje I obezbeđeno kao neka oralna kapajuća formulacija, mogu biti poželjne druge soli okarakterisane višom rastvorljivosti. Kada se jedinjenje daje kao oralna kapajuća formulacija, nekoliko kapi koncentrovane, tečne formulacije pomenutog leka odmerava se i dodaje u čašu vode, sok ili slično što pacijent pije. Kao na primer, antidepresant cipramil obezbeđen je kao oralna kapajuća formulacija pri 40 mg/ml. Pronađeno je da DL laktatna so Jedinjenja I ima visoku rastvorljivost, te je stoga naročito pogodna za oralne kapajuće formulacije. Prema tome, u jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje upotrebu DL-laktatne soli l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina.

[0029] [0024]Postoje mnogi razlozi zašto bi se dobijanje na težini trebalo zaobilaziti uopšteno i u vezi sa tretiranjem CNS bolesti određenije. Gojaznost i prekomerna težina povezani su sa ozbiljnim stanjima, kao što su dijabetes melitus tip II, hipertenzija i koronarne bolesti srca. Kod osobe koja dobija 5-7.9 kg kao odrasla osoba, 1.9 puta je verovatnije da se razvije dijabetes melitus tip II u poređenju sa osobom koja održava stabilnu težinu nakon 18 godine [J. Clin. Psych., 1999, 60(suppl 21), 5-9, 1999]. Prema tome, primarni fokus u tretiranju bolesti, kao što su dijabetes melitus tip II, hipertenzija i koronarne bolesti srca su dijetetski napor kako bi se postiglo gubljene težine pacijenta. U uopštenijim uslovima, dobijanje na težini je povezano sa narušenim fizičkim funkcionisanjem, redukovanim kvalitetom života i slabim mentalnim zdravljem. Usaglašeno tretiranje je dodatna zabrinutost. Zbog fizičkog diskomforta, smanjenog samopouzdanja i prethodno povećanog zdravstvenog rizika povezanog sa povećanjem težine, mnogi pacijenti koji su osetili pojavu dobijanja na težini usled tretmana nerado uzimaju lek kako je prepisan sa konsekventnim slabim ishodom tretiranja. Prema tome, dobijanje na težini povezano sa tretiranjem CNS bolesti je suštinski faktor i važno je da može da se obezbedi tretiranje CNS bolesti bez ikakvih ili sa nekoliko štetnih efekata povezanih sa težinom.

[0030] Kako je pokazano u primerima, Jedinjenje I nije povezano sa dobijanjem na težini u dugoročnom tretiranju. Prema tome, Jedinjenje I je naročito pogodno za dugoročno tretiranje, tretiranje pacijenata koji ne mogu da prime drugi lek zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom (tj. kao 2-ga linija tretiranja), za pacijente koji pored CNS bolesti, boluju od bolesti gde je važno da se zaobiđe dobijanje na težini, i kod pacijenata koji već imaju prekomernu težinu.

[0031] U ovom kontekstu, dugoročno je namenjeno da uključi održavajuće tretiranje, i okarakterisano je periodom tretiranja od preko 12 nedelja, kao što je preko 24 nedelje, kao što je peko 48 nedelja, kao što je preko 72 nedelje. Dugoročno tretiranje uključuje hronično tretiranje, kao što je doživotno tretiranje.

[0032] U jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I za upotrebu u tretiranju depresije ili anksioznosti kod pacijenta koji je prethodno primao lek za tretiranje pomenute bolesti, koji lek je ukinut zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom. Štetni efekti povezani sa dobijanjem na težini uključuju hipertenziju, povećanji nivo šećera u krvi i smanjeno samopouzdanje ili kvalitet života. Određenije, pomenuti štetan efekat je dobijanje na težini. Lek koji je prethodno administriran obično je neki psihotropni lek, kao što je neki antipsihotik ili neki antidepresant.

[0033] U skladu sa svojim jedinstvenim farmakološkim profilom, očekuje se da Jedinjenje I može biti korisno u tretiranju raznih CNS bolesti. Međunarodne patentne prijave objavljene kao WO 03/029232, WO 2007/144005, WO 2008/113359 i WO 2009/062517 opisuju primere takvih CNS bolesti. Određenije, CNS bolest kako se koristi u ovom kontekstu odnosi se na neku bolest odabranu od depresionih poremećaja, anksioznih poremećaja, hroničnog bola i zloupotrebe.

[0034] Depresioni poremećaji uključuju veliki depresivni poremećaj, distimiju, depresiju povezanu sa bipolarnim poremećajem i depresiju sa anksioznim karakteristikama (anksiozna depresija). Anksiozni poremećaji uključuju uopšteni anksiozni poremećaj, napade panike, fobije, opsesivno-kompulsivni poremećaj i post-traumatski stresni poremećaj. Hronični bol uključuje bol fantomskog ekstremiteta, neuropatični bol, dijabetsku neuropatiju, post-herpetičnu neuralgiju, sindrom karpalnog tunela, HIV neuropatiju, migrenu, glavobolju tipa tenzijske, i fibromijalgija sindrom. Zloupotreba uključuje žudnju za ili zloupotreba alkohola, narkotika, lekova.

[0035] U jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje upotrebu Jedinjenja I u pripremanju leka za tretiranje depresije ili anksioznosti kod pacijenta koji je prethodno primao lek za tretiranje pomenute bolesti, koji lek je ukinut zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom. Štetni efekti povezani sa dobijanjem na težini uključuju hipertenziju, povećan nivo šećera u krvi i smanjeno samopouzdanje ili kvalitet života. Određenije, pomenuti štetni efekat je dobijanje na težini. Prethodno administriran lek obično je neki psihotropni lek, kao što je neki antipsihotik ili neki antidepresant.

[0036] Neka "terapeutski efektivna količina" jedinjenja kako se ovde koristi, odnosi se na neku količinu dovoljnu da izleči, ublaži, ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata davanje pomenutog jedinjenja. Količina dovoljna da se to postigne, definisana je kao "neka terapeutski efektivna količina". Efektivne količine za svaku svrhu, zavisiće od ozbiljnosti bolesti ili povrede kao i težine i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje pogodne doze može postići primenom rutinskih eksperimenata, konstruisanjem matrice vrednosti i testiranjem raznih tačaka u toj matrici, što je sve unutar uobičajenih veština obučenog lekara.

[0037] Izraz "tretman" i "tretiranje" kako se ovde koristi označava vođenje i nega pacijenta radi savladavanja stanja, kao što su neka bolest ili neki poremećaj. Ovaj izraz je namenjen da uključi pun spektar tretiranja za dato stanje od kojeg boluje pacijent, kao što je davanje aktivnog jedinjenja kako bi se ublažili simptomi ili komplikacije, kako bi se odložila progresija bolesti, poremećaja ili stanja, kako bi se ublažili ili olakšali simptomi i komplikacije, i/ili kako bi se izlečila ili eliminisala bolest, poremećaj ili stanje kao i kako bi se sprečilo to stanje, pri čemu prevenciju treba shvatiti kao vođenje i negu pacijenta radi savladavanja bolesti, stanja, ili poremećaja i uključuje davanje aktivnog jedinjenja radi sprečavanja početka simptoma ili komplikacija. Pored toga, profilaktičko (preventivno) i terapeutsko (kurativno) tretiranje predstavljaju dva odvojena aspekta ovog pronalaska. Pacijent koji treba da se tretira poželjno je sisar, određenije čovek.

[0038] Jedinjenje I obično se daje u dnevnim dozama od 1-100 mg, kao što je 2- 40 mg, kao što je 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 mg. Dnevna doza može da uključi jednodnevno doziranje, ili dva ili više tretiranja tokom dana.

[0039] [0034]Jedinjenje I uobičajeno se daje kao neka farmaceutska kompozicija koja se može pripremiti konvencionalnim postupcima iz stanja tehnike. Posebno se pominju tablete, koje se mogu pripremiti umešavanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvansima i/ili razblaživačima i naknadnim kompresovanjem mešavine u konvencionalnim mašinama za tabletiranje. Primeri adjuvanasa ili razblaživača obuhvataju: anhidrovani kalcijum-hidrogenfosfat, PVP, PVP-VA kopolimere, mikrokristalnu celulozu, natrijum škrob glikolat, kukuruzni škrob, manitol, krompirov škrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i slično. Bilo koji drugi adjuvansi ili aditivi koji se obično se primenjuju u svrhe kao što su bojenje, aromatizovanje, prezervacija itd. mogu se koristiti pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

[0040] Rastvori za injekcije mogu se pripremiti rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za injekcije, poželjno sterilna voda, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilisanjem tog rastvora i njegovim ispunjavanjem u pogodne ampule ili bočice. Može se dodati bilo koji pogodni aditiv koji se konvencionalno koristi u ovoj oblasti, kao što su agensi toničnosti, prezervativi, antioksidansi, itd.

[0041] Oralne kapajuće formulacije obično obuhvataju, pored aktivnog sastojka, ekscipijense odabrane od rastvarača, pufera, surfaktanta, modifikatora površinske tenzije, modifikatora viskoziteta, prezervativa, antioksidansa, agensa za bojenje, ukusa i aroma.

[0042] Farmaceutske kompozicije koje se mogu koristiti u ovom pronalasku mogu se davati bilo kojom pogodnom putanjom, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, praškova, sirupa, tečnosti itd., ili parenteralno u obliku rastvora za injekciju. Za pripremanje takvih kompozicija, mogu se koristiti dobro poznati postupci iz struke, i mogu se koristiti bilo koji farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači, ekscipijensi ili drugi aditivi koji se uobičajeno koriste u struci.

[0043] [0038]Pogodno, Jedinjenje I se daje u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuto jedinjenje u nekoj količini od oko 1 do 50 mg, kao što je 5,10, 15 ili 20 mg. Tablete koje obuhvataju Jedinjenje I mogu se pogodno pripremiti vlažnom granulacijom. Primenom ovog postupka, suve čvrste materije (aktivni sastojci, punilac, vezivo, itd.) umešavaju se i vlaže vodom ili nekim drugim agensom za vlaženje (npr. neki alkohol), pa se aglomerati ili granule izgrađuju od navlaženih čvrstih materija. Vlažno podešavanje mase nastavlja se dok se ne postigne željena homogena veličina čestice nakon čega se granulisani proizvod suši. Jedinjenje I obično se meša sa laktoza monohidratom, kukuruznim škrobom i kopovidonom u mikseru visokog smicanja zajedno sa vodom. Nakon obrazovanja granula, ovi granulati mogu se prosejati kroz sito pogodne veličine sita, i osušiti. Rezultujući, osušeni granulati zatim se umešavaju sa mikrokristalnom celulozom, kroskarmeloza natrijumom i magnezijum stearatom, nakon čega se presuju u tablete. Alternativno, vlažno granulisanje Jedinjenja I može se postići primenom manitola, kukuruznog škroba i kopovidona, koji granulati se umešavaju sa mikrokristalnom celulozom, natrijum škrob glikolatom i magnezijum stearatom pre presovanja u tablete. Alternativno, vlažna granulacija Jedinjenja I može se postići primenom anhidrovanog kalcijum-hidrogenfosfata, kukuruznog škroba i kopovidona, koji granulati se umešavaju sa mikrokristalnom celulozom, natrijum škrob glikolatom (tip A), talkom i magnezijum stearatom pre nego što se tablete ispresuju. Kopovidon je neki PVP-VA kopolimer. Alternativno, tablete koje obuhvataju Jedinjenje I mogu se dobiti umešavanjem Jedinjenja I, manitola i mikrokristalne celuloze u granulacionom sušaču sa fluidnim krevetom na koji se poprskava mešavina vodenog rastvora hidroksipropil celuloze kako bi se obezbedio granulisani prah. Dobijeni granulati se zatim umešavaju sa mikrokristalnom celulozom, natrijum škrob glikolatom i magnezijum stearatom. Dobijena mešavina može se naknadno presovati u tablete. Obično, tablete su obložene pogodnim oblagajućim materijalom.

[0044] Upotreba izraza određenog i neodređenog člana a i an i the i sličnih referenci u kontekstu opisanog pronalaska, ima za cilj da pokrije i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Na primer, izraz" jedinjenje" treba shvatiti kao razna jedinjenja koja se primenjuju u ovom pronalasku ili posebno opisanom aspektu, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0045] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve tačne vrednosti obezbeđene u ovom tekstu su predstavnici određenih približnih vrednosti (npr., sve tačne primerne vrednosti obezbeđene u odnosu na neki određeni faktor ili merenje, smatra se da takođe obezbeđuju odgovarajuće približno merenje, modifikovano sa „oko" gde je to prikladno).

[0046] Opis bilo kog aspekta ili aspekt pronalaska koji koristi izraze kao što su obuhvatati, imati, uključujući, ili sadržavajući sa pozivom ne neki element ili elemente namenjen je da obezbedi podršku sličnom aspektu ili aspektu pronalaska koji se sastoji od, suštinski sastoji od , ili suštinski obuhvata taj određeni element ili elemente, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom (npr., neka kompozicija koja je ovde opisana kao koja obuhvata određeni element, trebalo bi da se shvati kao i kompozicija koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom).

[0047] Primeri

[0048] Primer 1 Dugoročni efekti na telesnu težinu kod MDD pacijenata

[0049] Efekti na težinu povezani sa tretiranjem sa l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazinom HBr ispitano je u ispitivanju za sprečavanje recidiva kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem. Približno 600 pacijenata uključeno je u ispitivanje otvorenog obeležja u kojem su primali 5 ili 10 mg Jedinjenja I HBr (izračunato kao slobodna baza). Nakon 12 nedelja, subjekti koji su imali odgovor

[0050] (N<~>400) nasumično su raspoređeni na placebo ili 5/10 mg Jedinjenje I HBr za 24-nedeljno dvostruko-slepo placebo-kontrolisano ispitivanje. Regrutacija pacijenata održana je tokom vremena, a kako je kraj ispitivanja definisan pacijentom koji je završio 24-nedeljo ispitivanje, neki pacijenti su primili čak i do 64-nedeljog dvostruko-slepog placebo-kontrolisanog tretiranja. Ovo ispitivanje je takođe prijavljeno u posteru NR4-14 predstavljenom na 164. Godišnjem susretu Američke psihijatrijske asocijacije, Maj 14-18 2011, Honolulu, Havaji, SAD.

[0051] Donje tabele pokazuju srednju razliku u težini u odnosu na početak perioda otvorenog obeležja i u odnosu na vreme randomizacije, i frakciju pacijenata koji su osetili isto ili veće od1%dobijanje na težini tokom ispitivanja, tj. potencijalno klinički značajno povećanje.

[0052] Kada su ocenjivani podaci u tabeli 1 treba imati na umu da su pacijenti u placebo kraku primali aktivno tretiranje tokom prvih 12 nedelja. Pored toga, podaci prikazani u tabelama 1 i 2 jasno pokazuju da čak i nakon dugoročnog tretiranja ne postoji značajna razlika između placeba i l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina HBr dokle god se to odnosi na dobijanje na težini.

[0053] Primer 2 Dugoročni efekti na telesnu težinu kod GAD pacijenata

[0054] Efekti na težinu povezani sa tretiranjem sa l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazinom HBr ispitano je u ispitivanju za sprečavanje recidiva kod pacijenata sa uopštenim anksioznim poremećajem. 687 pacijenata uključeno je u ispitivanje otvorenog obeležja u kojem su primali 5 ili 10 mg Jedinjenja I HBr (izračunato kao slobodna baza). Nakon 20 nedelje, subjekti koji su imali odgovor na tretiranje (N=<459>) nasumično su raspoređeni na placebo ili 5/10 mg Jedinjenje I HBr tokom 24-56-nedeljog dvostruko-slepog placebo-kontrolisanog ispitivanja. Regrutacija pacijenata održana je tokom vremena, a kako je kraj ispitivanja definisan pacijentom koji je završio najmanje 24 nedelje, neki pacijenti su primili čak i do 56-nedeljog dvostruko-slepog placebo-kontrolisanog tretiranja.

[0055] Donje tabele pokazuju srednju razliku u težini u odnosu na početak perioda otvorenog obeležja i u odnosu na vreme randomizacije, i frakciju pacijenata koji su osetili isto ili veće od 1% dobijanje na težini tokom ispitivanja, tj. potencijalno klinički značajno povećanje.

[0056] Kada su ocenjivani podaci u tabeli 3 treba imati na umu da su pacijenti u placebo kraku primali aktivno tretiranje tokom prvih 20 nedelja. Kombinovani podaci prikazani u tabelama 1-4 pokazuju da čak i nakon dugoročnog tretiranja ne postoji značajna razlika između placeba i l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina HBr dokle god se to odnosi na dobijanja na težini.

Claims (4)

1. l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u tretiranju depresije ili anksioznosti kod pacijenta koji je prethodno primao lek za tretiranje pomenute bolesti, koji lek je ukinut zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom.

2. l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli prema zahtevu 1 koji je so bromovodonika.

3. Upotreba l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]piperazina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u pripremanju leka za tretiranje depresije ili anksioznosti kod pacijenta koji je prethodno primao lek za tretiranje pomenute bolesti, koji lek je ukinut zbog neželjenih efekata povezanih sa težinom.

4. Upotreba prema zahtevu 3, u kojoj pomenuta farmaceutski prihvatljiva soje so bromovodonika.