RS55859B1 - Oftamološke kompozicije zasnovane na polinezasićenim omega-3 i omega-6 masnim kiselinama - Google Patents

Oftamološke kompozicije zasnovane na polinezasićenim omega-3 i omega-6 masnim kiselinama

Info

Publication number
RS55859B1
RS55859B1 RS20170253A RSP20170253A RS55859B1 RS 55859 B1 RS55859 B1 RS 55859B1 RS 20170253 A RS20170253 A RS 20170253A RS P20170253 A RSP20170253 A RS P20170253A RS 55859 B1 RS55859 B1 RS 55859B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
omega
fatty acids
oil
composition according
ophthalmic composition
Prior art date
Application number
RS20170253A
Other languages
English (en)
Inventor
Danilo Aleo
Stefano Barabino
Sergio Mangiafico
Maurizio Rolando
Maria Grazia Antonietta Saita
Original Assignee
Trb Chemedica Int S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trb Chemedica Int S A filed Critical Trb Chemedica Int S A
Publication of RS55859B1 publication Critical patent/RS55859B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na oftalmološke kompozicije zasnovane na pollnezasićenim omega-3 i omega-6
masnim kiselinama prema patentnim zahtevlma predmetnog pronalaska. Konkretno, predmetni pronalazak razmatra
tematske (aktuelne) preparate za prevenciju i lečenje okularnih patologija, posebno zapaljenskih keratitisa1
konjunktivitlsa i sindroma suvog oka, sadržavajući kao aktivne sastojke polinezasićene masne kiseline tipa omega-3 i
omega-6, formullsane (oblikovane) u stabilne kompozicije u hidrogelu. Predložene kompozicije su indukovane
(označene) za upotrebu kao veštačke suze.
[0002] Kao što Je poznato, preokularni suzni film je tečna kompleksna struktura koja oblaže Izložene površine očne
jabučice, jednako kao i bulbarnaiparpebralna konjunktlva. Ovakva struktura proizilazi iz saradnje čvrstog sloja,
formiranog od kompleksa (složenog jedinjenja) epitela rožnjače i gllkokaliksa (odnosno, od glikoproteinskog premaza
epitelnlh ćelija, koji se sastoji od njihovih sekreta), sa tečnim slojem, koji je Još tačnije, lakrimalni film. Čvrsti sloj
služi tome da dozvoli prijanjanje tečnog dela lakrimalnog filma na okularnu površinu, dok Je tečni sloj zauzvrat
formiran od tri preklapajuća sloja, sluzavog sloja, vodenog sloja 1 Kpldnog sloja.
[0003] Unutrašnji sluzavi sloj suznog filma se sastoji od smeše viskoelastlčnlh hldriranlh gllkoproteina (mucina), koji se
pridružuje pomenutom čvrstom sloju 1 obrazuje hidrofilnu površinu. Vodeni sloj je srednji deo suznog filma, koji se širi
preko pomenute hidrofllne površine 1 u suštini je napravljen od vode, organske i neorganske soli, šećera, proteina,
enzimaidrugih bfopolimera kompleksne strukture (kao što su i sami mucini). Supstance u rastvoru u ovom sloju Imaju
strukturne, osmotske, puferovane 1 hranljive funkcije, 1 ishod toga je odbrana lakrimalnog filma za tkiva okulame
površine. Tanki spoljni Upidni sloj je formiran od voskova, masnih kiselina i holesterol estaraisluži za stabilisanje
suznog filma, kontrolisanjem gubitka vode zbog isparavanja.
[0004] Struktura tri opisana sloja čini kompleksni fiziološki sistem, čije su glavne funkcije zaštita površine oka,
održavanje hidrataclje, podmazivanjaičistoće kornealne površineisaradnja u izradi odgovarajuće vizije. Savršeni
balans 1 kontinuirani promet lakrimalnog filma su neophodni uslovl za sprovodjenje njihove funkcije. Naročito se,
konstantno ali ne prekomerno, mora odvijati isparavanje vode Iz suzne tečnosti, kako bi se očuvala njihova
osmolarnost na fiziološkom nivou, i kako bi se suzni film neoprekidno ponovo distribulsao na korealnoj površini kao
rezultat treptanja.
[0005] Kao posledica abnormalnosti ili disbalansa jednog ili više slojeva opisanih gore u dokumentu, može se pojaviti
stanje poznato kao sindrom suvog oka ili suve oči (keratokonjunktivitis sika), a ishod toga je hroničnl poremećaj 1
uglavnom utiče na starije žene. Suvo oko je multifaktorijalna patologija koja se odlikuje promenama u kvalitativnom 1
kvantitativnim kompozicijama (sastavu) suznog filma, a Ishod toga je osećaj stranog tela, simptomi iritacije
(neugodnosti), vizijske smetnje i nestabilnost lakrimalnog filma, sa potencijalnim oštećenjem očne površine, praćeno
hlperosmolarnošću suznog filma. Odnosno, u pacijentima koji pate od ove patologije povećanog isparavanja 1 pojave
smanjenja suzne tečnosti, ishod je povećanje osmolarnosti filma, koji dostiže nivo čak od 330-340 mOsm/l, a vrednost
normalne osnovne linije je oko 300 mOsm/l.Takodje je poznato da sindrom suvog oka ima tendenciju da bude praćen
zapaljenskim fenomenom, koji se širi iz očne površine lakrimalne i meibomijan (tarzalne) žlezde.
[0006] Sindrom suvog oka generalno će ozbiljno uticati na kvalitet života pacijenata koji pate od njega Jer stvaraju
ozbiljne socijalne probleme. Činjenice su da su simptomi hroničnl,ida umanjuju mogućnost vizuelnog i na poslu 1 u
običnim aktivnostima (čitanje, gledanje tv-a, vožnja), 1 da je zbog toga ovakvim pacijentima potrebno da imaju česte
preglede kod oftalmologaiučestale medicinske terapije. S obzirom na progresivno povećanje prosečne starosti ljudske
populacije, ovakve bolesti će imati sve veći značaj u budućnosti.
[0007] Terapije za sindrom suvog oka su uglavnom fokustrane na obnavljanje suznog filma, na primer upošljavanjem uspešnog puštanja okularnih umetaka u konjunktivni sac (kesicu) i, a Iznad svega, na oftalmološke tečne preparate, poznate kao "veštačke suze", koje se uvode u kapljlcama kako bi zamenfle ili integrisale proizvodnju prirodnih suza. U najjednostavnijem slučaju takve pripreme Imaju samo ulogu vlaženja 1 sastoje se od fiziloškog rastvora jedinjenja, neutralnog i izotoničnog suznog fluida, baziranog na natrijum hloridu ili na izbalansiranoj smeši raznih elektrolita. U drugim slučajevima, u cilju prevazilaženja mana smanjenog zadržavanja u konjinktivnoj keslci i podmazivanja tkiva i efikasnijem sprečavanju formiranja suvog područja u kornealnom epitelijumu, formulacije substituisane (zamenjene) suze su obogaćene komponentama sa visokom molekularnom težinom koje imaju funkcije viskozifikujućih agenasa. Takve komponente su obično vodeno-rastvorljivi polimeri, sintetičkog, semisintetičkog ili prirodnog porekla. Mnogi od njih, kao što su hijaluronska kiselina i derivati celuloze, dostigli su rasprostranjenu difuziju za odgovarajuću (dotičnu) upotrebu.
[0008]Važno je napomenuti da u slučaju izmena ili u nedostatku lipidnih spoljnih slojeva lakrimalnog filma, neprekidna izloženost filma spoljnoj sredini može rezultirati isparavanjem vodene komponente,izlaganjemočne površine Infektivnim agensima i posledicom zapaljenja iste očne površine.Ovimehanizmi sačinjavaju kliničke simptome i znake sindroma suvog oka ali se mogu pojaviti i kod zdravih osoba Izloženih niskoj vlažnosti 1 okruženju sa niskim protokom vazduha.
[0009]Zbog zapaljinske komponente koja se generalno javlja kod sindroma suvog oka, jedinjenjakaopolinezasićene masne kiseline, posebno tipa omega-3 i omega-6, su vrlo zanimljive za moguće pripreme substitulsane suze. Kao što je poznato, polinezasićene masne kiseline ili PUFA su karboksilna jedinjenja sa alifatičnlm lancem koja imajudveili više duplih veza u lancu, koje se odlikuju položajem prve duple veze počevši od terminala ugljenlkovog atoma na lancu (u pozicija). Medju polinezaslćenim masnim kiselinama, omega-3 (ili PUFA n-3) i omega-6 (ili PUFA n-6), predstavljaju grupu suštinskih masnih kiselina neophodnih za pravilno funkcionisanje tela. Primeri omega-3 masnih kiselina uključuju a-linoleinsku kiselinu (C 18:3, n-3; ALA), eikozapentaenoinsku kiselinu (C 20:5, n-3; EPA) i dokozaheksaenoinsku kiselinu (C 22:6, n-3; DHA); primeri omega-6 masnih kiselina uključuju linolelnsku kiselinu (C 18:2,n-6;LA) i y linoleinsku kiselinu (C 18:3, n-6; GLA).
[0010] Navedeno je u literaturi (N.L J. Verbev, NJ. van Haeringen, P.T.V. M.de Jong. Current Eve Research, 1988, 7(6)
549-556) da je aktuelna terapija okularne površine sa nezasićenim masnim kiselinama tipa omega 3 i omega 6, efikasna
u inhlblciji (sprečavanju) različitih procesa poput infiltracije leukocita, neovaskularizaclje i kornealnog edema, svega što je početni pokazatelj zapaljenskog fenomena. Masne kiseline koje su pokazale da su najaktivnije su eikozapentaenoinska kiselina (EPA, omega 3) 1 v-linoleinska kiselina (GLA, omega-6). Mehanizam delovanja ovih kiselina je povezan sa mehanizmom delovanja arahidonske kiseline u zapaljenskim kaskadama: u stvari, oni su u konkurenciji sa arahidonskom kiselinom u inhibiciji (sprečavanju) formiranja prostaglandina E1 (PGE1) I proinflamatornfh leukotriena.
[0011] Nutriceutski suplementi (dodaci) zasnovani na pollnezasićenim masnim kiselinama, koji obiluju omega-3
masnim kiselinama, uzetim iz ribljeg ulja (posebno ulja lososa I haringe) i omega-6 masnim kiselinama, uglavnom biljnog porekla (ribizle, lisičine), široko su u upotrebi s obzirom na njihovo korisno delovanje na kardiovaskularni, imunološki i nervni sistem i takodje, naročito kao dodaci u tretmanima suvog oka. Zapravo, nedavni radovi su pokazali
da oba i EPA i GLA vrše značajne terapeutske aktivnosti u sindromu suvog oka (Aragona, P.,1 drugi, Svstemic omega-6
essential fatty acidtreatment and PGE1tear content in Sjogren' s svndrome patients. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005. 46(12): 4474-9; Barabino, S., i drugi, Svstemic linoleic and gamma-linoleic acid therapv In dry eye svndrome with an Inflammatorv component. Cornea, 2003, 22(2): 97-101; Creuzot-Gracher, C, 1 drugi, Improvement of dry eye
svmptoms vvith polyunsatured fatty acids. J. Fr. Ophthalmol, 2006 29(8): 868-73). Takodje, treba naglasiti da se ovi
proizvodi, u slučajevima oftalmoloških indikacija, proizvode za oralnu administraciju.
[0012] lako je prošlo oko dve decenije od demonstracije aktuelne upotrebe omega-3 i omega-6 masnih kiselina u
blagotvornom učinku na osetljivost okularne površine, 1 danas na tržištu nema kapi za oči koje ne sadrže pomenute masne kiseline. Postaje sve jasnije da takva dostupnost dovodi do izvanredne prednosti u tretmanu sindroma suvog oka, pre svega zbog bolje tolerantnosti aktuelnog oftalmološkog proizvoda, u poredjenju sa proizvodom za oralnu administraciju, čija upotreba utiče na probavni trakt. Ovakav nedostatak pripisuje se teškoćama u formulisanju masnih kiselina kao što su EPA 1 GLA, pre svega u pogledu slabe rastvorljivosti u vodi i slaboj hemijskoj stabilnosti ovih aktivnih sastojaka.
[0013] Polinezasićene masne kiseline su visoko lipofilne i molekule su slabo rastvorljive u vodi, 1 zbog toga trenutno predstavljaju izazov za istraživače da potraže nove vodene oftalmološke preparate za aktuelnu administaciju.
[0014] Lipfdne emulzije, koje se upotrebljavaju već duže vremena za parenteralne apliikacije, proučavane su kako bi se formulisalo nekoliko lipofilnih aktivnih sastojaka I poboljšala njihova okularna bioraspoloživost( f. Vandamme,
Microemulslons as ocular drug delivery systems: recent developments and future challenges, Prog. Retln, Eye Res. 21
( 2002)15-34; S.Tamilvanan, R. N. i drugi, Emulsion- based delivery systems for enhanced drug absorptlon, Pharm. Tech. 131 ( 2002) 156- 161).Kao što je poznato, emulzije su disperzioni sistemi formirani od dve nepomešane tečne faze, pripremljene kroz mehaničko mešanje. S obzirom na razliku interakcije privlačenja lzmedju različitih molekula dve tečne faze u Interfacialnoj napetosti generiše se svaka tačka gde su dve tečnosti u kontaktu. Zbog pomenute tenzije u ove dve tečne faze one teže da se razdvoje jedna od druge da bi se umanjio kontakt površine. Interfacijalna tenzija može biti znatno smanjena dodavanjem amflfilnlh molekula ili površinski aktivnh agensa rastvortjlvih bar u jednoj od dve faze Ispostavljanja emulzije. Stoga, dodavanjem odgovarajućeg površinski aktivnog agensa moguće je fzbeći odvajanje vodene faze od uljane faze, Ili barem se može usporiti u evoluciji.
[0015] Lipidne emulzije za upotrebu kod medicinskih preparata, naročito farmaceutske kompozicije koja se sastoje od emulzija tipa ulje-u-vodu, za upotrebu kao nosioca lipofilnih aktivnih sastojaka otkrivene su u dokumentu EP 0391369
( Y} ssum Resarch Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, inventors B. Simon I L. Menashe).
Takve kompozicije obuhvataju i nauljene nosače koja se sastoje od srednjeg lanca trlgllcertda (MCT), opclonalno u kombinaciji sa biljnim uljem, kao što su na primer, ulje soje, zajedno sa fosfollpidima (na primer, lecltlnl ili fosfolipidi soje) i površinski aktivnim agensima, naročito nejonskih surfaktanata (kao što su na primer pollsorbat 80 ili Tvin 80) I jonskih surfaktanata (naročito, holne i dezoksiholne kiseline).
[0016] Prijavljeno je da kompozicije opisane u navedenom dokumentu daju emulzije sa visokom stabilnošću, i predložene su za oralnu, parenteralnu 1 takodje navedenu oftalmološku administraciju lipofilnh aktivnih sastojaka. Medju tim primerima su opisani Amfoterlcin B1 mikonazol baza.
[0017] U okviru sprovedenih istraživanja od strane podnosioca zahteva, u cilju pružanja oftalmološkog proizvoda u obliku kapi za oči na osnovu polinezasićenih masnih kiselina, Istražena je mogućnost da se pripremi kompozicija koja sadrži eikoezapentaenoinske (EPA) i vlinoleinske (GLA) kiseline kao aktivne sastojke. To Je Istraženo upotrebom modela lipldnih emulzija patenta EP 0391369. Rezultati takvih eksperimenata, sintetički kako je saopšteno dalje (videti komparativni primer 1) pokazali su da su emulzije na osnovu omega-3 1 omega-6 masnih kiselina dobljene na ovaj način, sasvim nestabilne sa fizičkog stanovišta. S obzirom da imaju tendenciju da evouliraju ka fazi razdvajanja, a iznad svega su nestabilne i sa hemijskog stanovišta, pa je aktivnost ova dva naslovna sastojka izuzetno smanjena već nakon prvog meseca u prostoru za skadištenje u rashladnim uslovima (na temperaturi od 4<*>C), a što je vrlo verovatno zbog oksidacije.
[0018] Kako su glavni proizvodi degradacije (razgradnje) odgovorni za smanjenje koncentracije EPA i GLA u eksperimentima doprineli proizvodu oksidacije, pokušana je takodje priprema takve emulzije pod azotom, prskanjem azotom u jednom koraku emulzije, i u prisustvu antioksidanata (kao što su vitamin E i Troloks, vodorastvorljivi derivat ovog drugog). Takodje se, medjutfm, i na ovaj način, ispostavilo da je emulzija hemijskl nestabilna i posle mesec dana u prostoru za skladištenje na sobnoj temperaturi koncentracije EPA i GLA imala je neprihvatljivo smanjenje vrednostl (videti komparativni primer 2). Eksperimentalni rezultati dokaz su nemogućnosti skladištenja proizvoda kao što su kapi za oči, s obzirom na vremenske periode potrebne za farmaceutske proizvode, kako na sobnoj temperaturi, tako i u rashladnim uslovima.
[0019] U skorije vreme, medjunarodna patentna prijava, objava Br. WO 2006/007510( R. Dana i drugi, assigned to Schepens Eye Research and Johnson&Johnson Vision Care, Ine)otkriva aktuelne oftalmlčke kompozicije zasnovane na omega-6 i omega-3 masnim kiselinama kao aktivnim sastojcima. Razlozi za to su počevši od priznatih antf-zapaljenskfh aktivnosti koje imaju ovi agensi 1 Iz obzira na oralnu administraciju Istih, do toga da su ovi isti agensi u upotrebi već dugo vremena, i da mogu biti jedva tolerisanl 111 nepoželjni.
[0020] U preparatima uzetim za primer u ovom dokumentu su vste omega-3 I omega-6 koje su direktno emulgovane sa pogodnim surfaktantom, kao što je na primer polietoksilovani sorbitan estar masnih kiselina (naime, polisorbati kao što je "Tvin") i polietoksi lati rani metil glikosidi (kao što je "Glukam"). Konkretno, u procesu priprema pronalaska dodaje se prvi surfaktant u puferovani slani rastvor i mešanjem uz stalno nadgledanje na sobnoj temperaturi, u vremenu dovoljnom za dobijanje čistog rastvora; drugi surfaktant se dodaje naknadno, tokom daljeg mešanja dodaje se jako sporo masna kiselina (ili masne kiseline, i u tom slučaju, su više nego jedna). Na kraju se dodaju kapi vitamina E (u funkciji antioksidanta) a emulzija se i dalje meša još nekoliko časova.
[0021] Ista istraživačka grupa nedavno je objavila{ S. Rashid i drugi, Topical Omega- 3 i Omega- 6 Fatty Acids for Treatment of Dry Eye, Arch Ophthalmol. 126( 2) ( 2008. God.), 219- 225)rezultate kliničkog ispitivanja na efektnost aktuelne administracije preparata a-linoleinske kiseline (ALA) 1 Unoleinske kiseline (LA) u lečenju suvog oka, gde su testirani preparati dobfjeni emulgovanjem aktivnih sastojaka sa Tvdn-80 (2,6a) i Glukam E-20 ( 2, 6%) u vodenom rastvoru, kako je zabeleženo u datom patentnom dokumentu.
[0022] Nije medjutim zabeleženo ni u objavi patenta WO 2006/007510 ni u srodnim naučnim člancima, ništa što se tiče nedostataka fizičke stabilnosti polinezasićenih masnih kiselina u takvim oftalmološkim preparatima, a niti o njihovoj hemijskoj stabilnosti. Medjutim je u eksperimentima bilo potvrdjeno da su prisutni podnosioci, dalje zabeležilli u tom dokumentu (videti komparativni primer 3) da su preparati na osnovu EPA, DHA I GLA dobijenim emulzijama, patili od problema oksidacije koji su slični onima koji su posmatranl u preparatima u fosfollpldinskim emulzijama, prethodno opisanim u dokumentu.
[0023] Teška fizička stabilnost emulzije dobija se samo pomoću izvanrednih količina površinski aktivnih agensa (za
koje se pretpostavlja da su otrovni za kornealne površine) i, iznad svega, uticaj hemljske nestabilnosti polinezasićenih
kiselina pozivajući se na nove alternativne farmaceutske sisteme opisane iznad u dokumentu sa osvrtom na prethodne
stručne tehnike.
[0024] U okviru proučavanja sprovedenih u kontaktu sa prisutnim pronalaskom razmatrano je da su vodeni hldrogelovi
oblikovani hidrofilnim pollmerima u stanju da uhvateizadrže snažne hidrofobične sastojke u suspenziji pri čemu nije
potrebno praviti izbore za tehnologiju emulzije. Zbog toga, prema prisutnom pronalasku, imamo mogućnost da
ugradimo neke polinezasićene masne kiseline, tipa omega-31tipa omega-6ilipogodne derivate Istih, u smešl sa
antioksidantom iz porodice vitamina E (odnosno tokoferola i farmaceutski prihvatljive estere istog), u strukturu
trodimenzionalnih mreža u hidrogelu. Na taj način dobijamo preparate koji su stabilni za skladištenje, 1 u rashladnim
uslovima1u uslovima na sobnoj temperaturi, sa mogućnostima lake admlnistacije u obliku kapi za oči I koji su velike
tolerantnosti u oku.
[0025] Nekoliko medikamenata (lekova) su trenutno na tržištu koji su formulisani (oblikovani) kao gelovi za aktuelnu
oftalmološku administraciju, kao što su na primer Tlmoptol XE (Merck Sharp 6 Dohme), zasnovanog na timolol
maleatu,iimaju gelatlrani sistem koji sadrži gelatiranu gumu, i Nvogel (Novartis), koji takođe sadrži timolol maleat
kao aktivni sastojak, koji je u polivinil alkohol (PVA) geluiKarbomer 974 (koji pripada porodici karboksivinil pollmera
poznatih kao "Karbopoli"). Međutim, do danas ovi sistemi su služili jedino u svrhu amelloratirane bioraspoložlvostl
hidrofilnih aktivnih sastojka kao što su, u stvari, timolol maleatl, tako da bi se dobili održivi sistemi Isporuke kroz
upotrebu umanjenog broja dnevnih administracija leka, a ne u svrhu unapređivanja stabilnosti lipofilnih aktivnih
sastojaka.
[0026] Tema (predmet) kojanijeobuhvaćena obimom patentnih zahteva ne predstavlja deo trenutno zahtevanog
predmetnog pronalaska.
[0027] Oftalmološki preparat predložen predmetnim pronalaskom sastoji se, u sintezi, od mikrometričke disperzije
ulja koja je izvor omega-31omega-6 masnih kiselina sa vitaminom E, najradije u obliku acetata, u jednom vodenom
sredstvu i u pomenutoj disperziji koja je dobijena upošljavanjem pogodnih geliranlh pollmera. Više je nego očigledno,
u referenci za eksperimentalni deo koji je dalje predstavljen ovde, i kao što je ispostavljeno, da je aktivni sastojak
stabilniji uskladišten na hidrogelovima koji sadrže to koferi l acetat zajedno sa pollnezasićenim masnim kiselinama, kao
1da održava sadržaj aktivnih sastojaka praktično neizmenjenim dugi vremenski period.
[0028] Napomenuto je da su oftalmološki proizvodi u gelu prema predmetnom pronalasku, osim uloge nosioca protlv-
zapaljenskih proizvoda, takodje korisni u zaštiti1integrisanju Upidnlh tankih slojeva suznog filma, kao aktivnih
sastojaka u proizvodima dobijenim od lipidnih molekula. Integracija llpidnih komponenata omogućava smanjenje
prekomernog isparenja lakrimalnog fluida, prilikom vraćanja zaštitne funkcije spoljnog lipidnog filma. Kasnije, kao što
je poznato, u slučajevima zapaljenskih dogadjaja , i naročito kod zapaljenja u Meibomiusovoj žlezdi izgledi se menjaju
i postaju nepodesni da se suprostave povećanom isparavanju vodenih slojeva (ovo se često dogadja u pacijentima koji
pate od keratokonjunktivitis sike).
[0029] Stoga, predmetni pronalazak posebno brine o aktuelnoj oftalmološkoj kompoziciji koja sadrži, kao aktivne
sastojke, jednu ili više omega-3 polinezasićenih masnih kiselina 1 jednu Ili više omega-6 polinezasićenih masnih
kiselina. Pomenute masne kiseline imaju jedan alifatični lanac od 16 do 24 atoma ugljenika, ili farmaceutski
prihvatljive derivate istih izabrane iz njihove grupe estera sa alkilnim grupama C1-C6, njihove trilgliceride i njihove
fosfolipide, u rastvoru sa vitaminom E ili farmaceutski prihvatljivim esterima istih, pomenutog rastvora u
dlsperzovanom (rasutom) obliku u hidrogelu zasnovanog na vodenom nosaču (med. prenosloc leka) koje sadrži jedan Ili
više geliranih pollmera.
[0030] U preparatima prema predmetnom pronalasku, vitamin E može biti predstavljen bilo kojom od osam
komponenti porodice, a-, B-,y-, 6-tokoferola i a -,B-,y-, S-tokotrienola. Prioritetan je a-tokoferol s obzirom na
njegovu veću difuziju. Medju odgovarajućim esterima, pored siklnata ili dugog lanca kiselina estera, vrlo pogodan i
rasprostranjen proizvod je acetat. Prioritetan antioksidant za preparate predmetnog pronalaska je a-tokoferll acetat
koji je, u poredjenju sa odgovarajućim a-tokaferolom, mnogo tolerantniji u aktuelnoj oftalmološkoj administraciji.
[0031] Važno je napomenuti da u formulaciji predloženoj ovde u dokumentu, a-tokoferil acetat može biti uposlen u
velikim količinama. To je sasvim drugačije od onog što se dešava u klasičnoj formulaciji emulzije, gde su emulzione
količine jako niske. Na okularnoj površini a-tokoferil acetat hidrolizom daje a-tokoferol (vitamin E) koji, pored toga
što ima jak antioksidacioni efekat, on je i COX-2 inhibitor, odgovoran za sintezu prostaglandlna E2 (PGE2). Dalje, kao
što je poznato, igra veoma značajnu ulogu u zapaljenjima. Vitamin E je, pored toga, sposoban da inhiblra (spreči)
formiranje interleuklna-1, koji je odgovoran za redukciju (smanjenje) suzne sekrecije.
[0032] Konkretno, poželjna kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži, kao omega-3 aktivne sastojke u
rastvoru a-tokoferil acetata u obrnutoj disperziji u hldrogel nosaču (med. prenosiocu leka), eikozapentaenoinsku
kiselinu (EPA), dokozaheksaenolnsku kiselinu (DHA) ili smeše Istih, 111 jedan 111 oba odgovarajuća alkil C1-C6 estera, ili
jedan ili oba odgovarajuća triglicerida ili jedan ili više odgovarajućih fosfolipida.
[0033] Slično tome, prema drugoj poželjnoj instanci predmetnog pronalaska, predložena kompozicija sadrži kao
omega-6 aktivni sastojak u rastvoru a-tokoferil acetata u obrnutoj disperziji u hidrogel nosaču (med. prenosilac leka),
Y-Unole1nsku kiselinu (GLA) ili alkil C1-C6 estere istih ili odgovarajuće trigliceride ili fosfolipide istih.
[0034] Po mogućstvu, oftalmološka kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži kao aktivne sastojke EPA, DHA i GLA, 111 njihove etil estre, njihove triglicerlde 111 njihove fosfolipide.
[0035] Izvori polinezasićenih masnih kiselina koji su obogaćeni kiselinama Iz porodice omega-6 (kao što je GLA) mogu biti izabrani iz grupe biljnih ulja, uključujući: ■ laneno ulje, ulje borača (lisičine), ulje pšenice, ulje konoplje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, ulje od riblzla i ulje soje
[0036] Izvori polinezasićenih masnih kiselina koji su obogaćeni kiselinama iz porodice omega-3 (kao što su EPA I DHA)
mogu se lako pronaći u visokim koncentracijama u ribljem ulju, i mogu biti izabrani Iz:
• ulja lososa, ulja skuše, ulja masne ribe (na primer, sardele i sardine), kril ulja (ulje rakčlća) I mešavfne Istih.
[0037] Kril ulje je ulje koje je izdvojeno iz malih rakova (planktona) koje su deo zooplanktona, a posebno jedne Kril
vrste koja živi u izuzetnim koncentracijama u polarnoj i hladnoj vodi. Takvo ulje je posebno bogato omega 3 masnim kiselinama sličnim onim u ribljem ulju, i konjugovanl (sjedinjeni) fosfolipidom sa omega 3 masnim kiselinama, uglavnom fosfatidil holinom (koja se često naziva u polju ishrane, iz ovog razloga, morskim lecitinom).
[0038]Masne kiseline omega-3 porodice se obično nalaze u takvim uljlma u procentima promenljive od 40 do 50%, a takodje su prisutni u biljnom ulju, pomenutom gore u dokumentu kao izvor omega-6 masnih kiselina.
[0039] Naročito, farmaceutska upotreba EPA, GLA i DHA može biti preneta u praksu uz pomoć početnih materijala sa
visokim stepenom čistoće. Ovo odgovara odvajanju pomenutih masnih kiselina iz masnih kiselina smeše ribljih ulja 1/ili
biljnih ulja, za postizanje čistoće od 90% I, odnosno, 70% za EPA I GLA. Postupci koji su trenutno poznati za tu svrhu
uključuju: ekstrahovanje, molekularnu destilacijuinisku temperaturu kristalizacije.
[0040] Stoga, prema nekim poželjnim instancama predmetnog pronalaska, polinezasićene omega-3 1 omega-6 masne
kiseline koje se nalaze kao aktivni sastojci u preparatima, nalaze se u jednom Ili više biljnih ulja 1/111 u Jednom 111 više
ribljih ulja. Povratno su pomešani sa tokoferol antloksidantom, u kojem su rastvorljivi, I smeša je disperzovana u mikrometrične kapljice u vodenom gelu. Po mogućstvu, biljna ulja su izabrana iz lanenog ulja, ulja lisičine, ulja pšenice, ulja konoplje, maslinovog ulja, kikiriki ulja, ulja od riblzla i ulja soje, a riblja ulja su izabrana iz ulja lososa, ulja skuše, ulja masne ribe, Kril ulja i smeše iste.
[0041] U kompoziciji prema predmetnom pronalasku odnos (razmera) između omega-3 i omega-6 može da varira od
20:1 do 1:20, po mogućstvu od 1:10 do 10:1. U naročito predvidjenm kompozicijama odnos (razmera) težina (EPA +
DHA) prema GLA obuhvata Izmedju 4:1 11:4.
[0042] Sa referencom na sledećim primerima, biće više nego očigledno da je količina vitamina E u uljanim smešama omega-3 1 omega-6 je po mogućstvu ne manja od 50% težine, a u nekim predvidjenim formulacijama obuhvata između 50% i 75% težine. Preparat zasnovan na opcionalno esterifikovanom vitaminu E koji obuhvata polinezasićene masne kiseline može biti lako distribulsan u neki hidrogel. Tu se stabilno dlsperzuje bez separaclje (odvajanja) u bilo kojoj fazi i, iznad svega, on nastavlja da održava taj integritet kao rastvor, a samim tim 1 svoju stabilnost, a takođe i hemijsku. Disperzija rastvora vitamin E acetata koja obuhvata polinezasićene omega 3 1 6 masne kiseline može da zauzima iznenadjujuće, do procenta od 25% težine pomenutog uljanog rastvora u odnosu na ukupni preparat. Prema
predloženom prisutnom pronalasku a-tokoferil acetat prethodno je pomešan sa Izvorom omega-3iomega-6 u odnosu
(razmeri) s njima koji može da varira u opsegu od 4:1 do 1:4, po mogućstvu od 3:1 do 1:3, a više po mogućstvu od 3:1 do 1:1, a gde u konačnoj koncentraciji u preparatu može varirati od 0,1% do 20%.
[0043] Gellrani polimeri predloženi za hidrogel preparat prema predmetnom pronalasku su, po mogućstvu, proizvodi
već uposleni u uobičajenoj kliničkoj praksi, posebno kao komponente za substituciju (zamenu) suza. Takve komponente su Izabrane iz proizvoda koji ne menjaju kvalitativnu kompoziciju (sastav) suznog filma, 1, u nastavku,
mogu imati sporedne aktivnosti pored protiv-zapaljenske aktivnosti polinezasićenih masnih kiselina.
[0044] Medju geliranim polimerima koji mogu biti uposleni, takođe u kombinaciji jedni sa drugima, u oftalmološkoj
kompoziciji predmetnog pronalaska treba uzeti u obzir, prema izboru, karboksivinll polimere (poznate kao Karbopol ili Karbomer), hijaluronsku kiselinu i soli Istih sa alkalnim 1 zemljoalkalnim metalima, celulozne estere i etere (kao što su
hldroksipropllceluloza, hidrokslpropilmetllceluloza, itd.), ksantan gumu, alginsku kiselinu 1 alginate 1 gelane. Ostali
gellrani polimeri uposleni u formulaciji veštačkih suza pogodni su za izbegavanje preteranog isparavanja iz vodenog
suznog sloja, 1 mogu se upotrebitl, kakogod, u svrhu predmetnog pronalaska.
[0045] U poželjnim instancama oftalmološke kompozicije predmetnog pronalaska rečeno Je da gellrani pollmer pripada porodici od raznoliko unakrsno povezanih karboksivinil pollmera poznatih kao karbopol (Ili karbomer). Posebno u kompozicijama zasnovanim na EPA i GLA ili EPA, DHA i GLA kao glavnim aktivnim sastojcima. Neki primeri, koji su predstavljeni u ovom dokumentu, kao upotreba Karbopol-a 980, ili Karbopol-a 974 su naročito korisni, u koncentracijama u opsegu od 0,01% do 5% težine od ukupne težine kompozicije, a po mogućstvu oko 0,2% težine.
[0046] Kompozicija prema predmetnom pronalasku može takodje obuhvatati jedan ili više polimemih emulgatora Izabranih, na primer, iz pollmera akrilne kiseline (kao što je proizvod poznat pod komercijalnim imenom "Pemulen", kopoUmer akrilne kiseline visoke molekularne težine i dugog lanca alkil metakrilata unakrsno povezanog sa alil estrima pentaeritritola) i poloksameri (blok kopolimera polioksietilen-polioksipropilen, kao što su proizvodi, poznati kao"Pluronik").Upoželjnim kompozicijama prema predmetnom pronalasku, zasnovanim na EPAiGLAiliEPA, DHAiGLA,Pemulen se, po mogućstvu koristi u koncentraciji koja obuhvata Izmedju 0,001% do 2% od ukupne koncentracije preparata, gde će poželjna koncentracija biti 0.007% težine.
[0047] Predložene kompozicije mogu takođe obuhvatati, kao i obično, pH regulatore, pufere 1 maskirne agense kao što
su EDTA, i osmotizirane agense, Izabrane iz onih koji se trenutno upotrebljavaju u farmaceutskoj tehnologiji. U
poželjnim kompozicijama prema predmetnom pronalasku upotrebljava se osmotizlrani agens kao što je glicerol, u
odgovarajućoj količini za dobijanje blagog hlpoosmotizovanog preparata, što će dalje biti od koristi za suprotstavljanje
funkcionalne i anatomske nelagodnosti okularnog površinskog epltela. Zapravo, u slučajevima hlper-lsparavanja ili
smanjenja proizvodnje suza, u slučajevima povećanja koncentracije soli što je rezultiralo povećanjem osmolariteta suznog filma, što samim tim utiče na okulamu površinu.
[0048]Konačno, prema nekim odredjenim instancama predmetnog pronalaska, oftalmološki preparati pollnezaćenlh masnih kiselina prema predmetnom pronalasku mogu dalje, takodje, da sadrže jedan ili više antioksidacionlh agensa dodavanjem u tokoferil acetat.
[0049]Sto se tiče postupaka pripreme preparata, poznato je da sekvenca raznih dodavanja ekscfpienata i aktivnih sastojaka tokom priprema preparata za hidrogel može da utiče na mnoge fizičke 1 hemijske karakteristike same
kompozicije, kao što su viskoznost, veličina čestica, stepen disperzije aktivnih sastojaka kao i na sistem homogenosti.
Medju raznim mogućim formulacionim procedurama neke od sledećlh ispostavile su se da su najbolje:
• raspad gellranog pollmera (na primer Karbopol-a); • dodavanje osmotiziranog agensa; • mogući raspad polimernog emulgatora ( na primer, Pemulen-a); •dodavanje smeše polinezasićenim masnim kiselinama sa vitaminom E, poželjno u obliku acetat estera;•dodavanje pufera (na primer fosfat pufera);
•geliranje dodavanjem NaOH.
[0050]Sva ova dodavanja se trebaju sprovoditi uz mehaničko mešanje, po mogućstvu na 200 rpm (obrtaja u minuti).
[0051] Kao što je istaknuto ranije, oftalmološke kompozicije polinezasićenih masnih kiselina u rastvoru u vitaminu E disperzovanom u hidrogelu prema predmetnom pronalasku, ispostavile su se izuzetno stabilne za skladištenje
kompozicija u emulziji prema stručnim tehnikama. Referenca za preparat prema poželjnim instancama predmetnog
pronalaska, koja obuhvata etil ester EPA i etil ester GLA kao aktivne sastojke1a-tokoferil acetat kao antloksldant,
Karbopol kao gelirani polimer i Glicerol kao osmotizirani agens, pokazala je u eksperimentlsanju Iznenadjujućustabilnostpri skladištenju proizvoda.
[0052] U istim eksperimentalnim uslovima preparat EPA i GLA u emulziji pokazuje brzu degradaciju kinetika, što
dovodi do koncentracije aktivnih sastojaka u prošeku od 95% već nakon mesec dana, uprkos činjenici da je preparat bio realizovan pod azotom i u prisustvu antioksidanata. Takođe je iznenadjujuće je da su emulzije iz stručnih tehnika, u uslovima za skladištenje na niskim temperaturama (4'C), manje stabilnije od hidrogela prema predmetnom
pronalasku uskladištenom na 25 ' C.
[0053] Veruje se da je bolja stabilnost masnih kiselina omega-3 i omega-6 u rastvoru u vitaminu E 1 disperzovanom u hidrogelu u odnosu na stabilnost emulzija iz stanja tehnike. To je upravo zbog činjenice da je površina disperzovane uljane faze izložena oksidaciji hiljadu puta više, za kapi sa emulzijom (nanometričke veličine) u poredjenju sa površinom izloženom oksidaciji u proizvodu prisutnog pronalaska. Mešanje neophodno za formiranje proizvoda, zapravo, se može prilagoditi za dobijanje kapi sa otprilike 3 pm prosečne veličine, a po mogućstvu ne manje od 1 um. Pod ovakvim oblikom degradacije fenomena postaje relevantno (bitno) zbog visoke površine koja se u rastvoru polinezasićenih masnih kiselina u vitaminu E izlaže pristupom na hidrogel. Zbog toga, prosečna veličina kapljice
disperzovane faze u pollmemom hidrogelu mora biti iznad 1 pm i po mogućstvu u opsegu od 2 do 5 um.
[0054]Kompozicije predložene prisutnim pronalaskom se mogu upotrebiti i kao takve, u obliku hidrogela, Hl mogu biti
uključene u nosač (med. prenosilac leka) ili nosilac koji se sastoji od gela, masti, krema 111 lipozoma, ili bilo koje
prikladne matrice za pripremu aktuelnog oftalmološkog preparata ili oftalmološke administracije. Naime sve to uz
uslov da jedan takav sistem čuva i ne remeti homogenost rastvora omega 3 1 omega 6 masnih kiselina u vitamin E
acetatu.
[0055] Odredjene karakteristike predmetnog pronalaska, kaoiprednosti istog, će se pojaviti više nego očigledno sa
referencom za detaljan opis predstavljenom dalje preko primera, zajedno sa rezultatima eksperimenata koji se
sprovode u predmetnom pronalasku 1 poredjenjem sa uobičajenim stručnim tehnikama. Neki eksperimentalni rezultati se takodje prikazuju 1 u priloženim crtežima, pri čemu:Slika 1 prikazuje u obliku hlstograma rezultate proučavanja hemijske stabilnosti izvršene na preparatu EPA1
GLA u fosfollpidnoj emulziji, održavanom u rashladnim uslovima (4"C);
Slika 2 prikazuje test posrnulog (povratnog) vrema (BUT) na dan 01 na dan 7 kod pacijenata tretiranih
preparatom hidrogela prema predmetnom pronalasku, u poređenju sa komercijalnom zamenom suze u
fosfolipidnoj emulziji, odnosno Llpimiks (Tubilux, ltaly);
Slika 3 prikazuje lakrimalnu sekreclju izmerenu Schirmer I testom na dan nulti, kao i na sedmi dan 7 kod pacijenata tretiranim sa preparatom u hidrogelu prema predmetnom pronalasku u poređenju sa istim komercijalnim proizvodom iz Slike 2 (zamena suze u fosfollpidnoj emulziji).
[0056]Primeri gde su omega-3 1 omega-6 masne kiseline, u obliku odgovarajućih etil estara (EE), formulisani u sistemu hidrogela prema prisutnom pronalasku prijavljeni su ispod u ovom dokumentu.
PRIMER1
Hidrogel sa EPA IGLA
[0057] U formulaciji prema prisutnom pronalasku EPA sa 90% čistoće i GLA sa 70% čistoće su upotrebljenl, oba u obliku etllata. Sastojci su upotrebljeni na sledeći način:
[0058]Preparat je izveden prema proceduri opisanoj Iznad.
PRIMER2
Hidrogel saEPA1GLA uz dodavanje Pemulen-a
[0059]Za preparat su praćene iste procedure iz prethodnog primera.
PRIMERI 3-7
Hidrogel sa EPA, DHA i GLA uz dodavanje Pemulen-a
[0060] U preparatima sledećih primera omega-3 polinezasićene masne kiseline EPA i DHA, i omega-6 polinezasićene masne kiseline GLA upotrebljene su u obliku odgovarajućih etil estara. Ispostavilo se da se sve mešaju u svim proporcijama sa vitamin E acetatom, i da su oblikovane u različitim razmerama (odnosima) u uljanoj fazi.
[0061] Zatim, masne kiseline rastvora u vitamin E acetatu u raznim proporcijama su distribuirane unutar hidrogela Karbopol 980/Pemulena prema prethodno opisanoj proceduri, 1 ustanovljeno Je da uljani rastvor postaje disperzovan u gelu bez faze separacije 1 nastavljajući da održava Integritet rastvora, disperzovan u kapljice mikrometričke veličine u gelu.
[0062] Razne opšte kompozicije, sve na 1% težine uljane faze u hidrogelu, imale su pH - 7, osmolarnost - 155 mOsm/kg, a prosečnu veličinu uljane kapljice od 3 um.
FIZIČKE KARAKTERISTIKE I STABILNOST PROUČAVANJA
[0063] Vodena faza može biti disperzovana u gel i ostaje stabilna u takvom stanju kada je srednja viskoznost dovoljno visoka da blokira kapljice ulja u okviru istog. Proučavanja sprovedena u okviru prisutnog pronalaska pokazala su da je gel u stanju da "uhvati" korisne količine uljane faze koje se sastoje od polinezasićenih omega-3/omega-6 masnih kiselina u rastvoru u a-tokoferil acetatu 1 da očuva svoju stabilnost, i fizičku 1 hemijsku.
[0064] Formulisanl gelovi, opisani u primerima 1-7, pod centrifugi ran jem od 15 minuta na centrifugalnoj sili od 11200 g nisu dokazali nikakvu faza separacija (razdvajanja) izmedju disperzovanog ulja 1 disperzione hidrogel faze. Takodje mera optičke vrste, usmerena na dokaz moguće faze separacija, potvrdila je iznenađujuće fizičke stabilnosti ovog sistema.
HemUska stabilnost
[0065] Posle mesec dana u prostoru za skladištenje na temperaturi od 25"C EPA i GLA sadržane u proizvodu iz Primera 1 pokazale su koncentraciju, odnosno, od 100% 1 101%. Iznenadjujuće je, takodje, i da su nakon tri meseca skladištenja u gorepomenutim eksperimentalnim uslovima, opstale u znatno nepromenjenlm koncentracijama, kako je prikazano u sledećoj tabeli.
KOMPARATIVNI (UPOREDNI) PRIMER 1
[0066] Da bi utvrdili karakteristike preparata prema predmetnom pronalasku u poredenju sa preparatima u emulziji po uzoru na tip onih opisanih u vezi sa stnjem tehnike, sa određenom referencom dokumenta EP 0391369, emulzija koja sadrži omega-3 i omega-6 masne kiseline je proizvedena upotrebom MCT-a (srednjeg lanca triglicerlda) kao uljanog 1 polioksietilen sorbitan monooleata (Tvin 80) kao površinski aktivnog agensa, kao što je prikazano ispod.
[0067] Preparat je realizovan praćenjem uputstava navedenih u datlm patentnim spisima.
[0068] Dobijena emulzija je proučavana da bi se procenila njena hemijsko-fizička stabilnost.
[0069] Fizička stabilnost emulzije je praćena pomoću eksperimenata svetlosnog rasipanja, upotrebom He-Ne (helijum-neonski) laserskog Izvora (633 nm) pri potencijalu od 10 mW. Rezultati pokazuju da čestice u emulziji imaju prosečan hldrodinamički radijus, (r), od 110 nm i polidisperziju od 0,07%. Iz elektroforetičkih merenja mobilnosti (pokretljivosti) procenjen je Z potencijal, čiji je rezultat 39 ± 3 mV. To znači da su čestice obdarene prilično negativnom površinom, odbacujući jedni druge, čime se izbegavaju bilo koji od fenomena koalescencije (sjedinjavanja) 1 agregaclje (sakupljanja).
[0070] Posle mesec dana preparat takvih vrednosti ostaje znatno nepromenjen, te tako pokazuje da emulzionl sistem ima dobru fizičku stabilnost, ali eksperimenti sprovedeni u drugom mesecu pokazuju da Z potencijal postaje mnogo manje negativan 1 da veličina čestica značajno narasta (tabela 2).
[0071] Sve gore navedeno u dokumentu pokazuje evoluciju emulzije ka fazi separaclje.
[0072] Za proučavanje stabilnosti emulzije iz hemijskog ugla koncentracije EPA i GLA merene su gasnom hromatografijom. To je prikazano u sledećoj Tabeli 3, a i što je takođe šematski prikazano u Figuri 1 priloženog crteža, mereno u koncentracijama. Posle skladištenja formulacije na temperaturi od 4<*>C prvog meseca značajno smanjenje EPA i GLA koncentracija, koji su, odnosno, 97.5% i 97.4% koncentracije u nula vreme. Tendenciju da degradira, potvrdjuju merenja u narednim meseclma, kako prikazuje Tabela 3, i u odgovarajućem dijagramu.
[0073]U zaključku, proučavana kompozicija postaje nestabilna sa fizičke tačke gledišta 1 još dramatičnije iz hemijske.
KOMPARATIVNI (UPOREDNI) PRIMER2
[0074]Kako je glavna degradacija proizvoda, zapravo oksidacija proizvoda, odgovorna za smanjenje koncentracije EPA i GLA u Komparativnom Primeru 1, isti preparat je proizveden na način kojim se ograničava oksidacija proizvoda, produvavanjem azotom tokom koraka emulzifikaclje i u prisustvu antioksidanata.
[0075]Fosfollipidna emulzija tako dobijenog preparata analizirana je po svojoj hemijskoj stabilnostipremaistim procedurama kao u prethodnom primeru. Kao što je prikazano u sledećoj tabeli, nakon mesec dana skladištenja na temperaturi od 25<*>C EPA i GLA pokazali su koncentraciju od 96%, odnosno i 95.2% u odnosu na nulto vreme.
[0076] Uprkos preparatima pod azotom i dalje u prisustvu antloksldanata, podaci hemijske stabilnosti za ovu
formulaciju bili su razočaravajući. Iz takvih podataka, rezultat je nemogućnost skladištenja kapi za oči za moguću
komercijalnu upotrebu, kako u uslovima na sobnoj temperaturi, tako 1 u rashladnim uslovima.
KOMPARATIVNI (UPOREDNI) PRIMER 3
[0077] Direktna emulzija polinezasićenih omega-3 i omega-6 masnih kiselina uz pomoć surfaktanata prema patentu iz
dokumenta W0 2006/007510 je testirana u laboratorijama podnosica zahteva.
[0078] Naročito je utvrdjena minimalna koncentracija surfaktanta korisnog za formullsanje (oblikovanje) aktivnih
sastojaka i ustanovljeno je da vrednosti ispod 1% nisu dovoljne za dobijanje stabilne emulzije sa fizičke tačke gledišta.
Formulacije sa više surfaktantog sadržaja bi se, u svakom slučaju, pokazale kao nepovoljne, jer su surfaktantl, kao što
je poznato, vrlo često odgovorni za toksične probleme u okularnim tkivima 1 naročito su nepodesni u slučajevima
hroničnih terapija.
[0079] Sa hemijske tačke gledišta preparati su pokazali oksidacione probleme slične onima koji su već posmatranl za
preparat opisan u Komparativnim Primerima 11 2. Zapravo, nakon mesec dana skladištenja kompozicije na temperaturi
od 25'C, EPA i GLA pokazali su koncentraciju od, 96.5%, odnosno 1 97.0%. Ovo pokazuje ubrzanu degradaciju u vremenu
za oba "aktivna sastojka", takođe i u ovoj vrsti formulacije, kao to je prikazano u sledećoj tabeli.
[0080]Za bolju sigurnost, primeri kompozicija opisanih u Tabeli 1 za WO2006/007510, reprodukovani (umnoženi) u tabeli 6 Ispod, ponavljeni su, upotrebljavajući EPA i DHA za omega-3, kao etil estere i kao odgovarajuće trigliceride (EPA EE, DHA EE, EPATG, DHATG), a GLA za omega-6, kao etil estere i kao odgovarajuće trigliceride (GLA EE, GLATG).
[0081] Stabilnost podataka dobljenlh Iz svake od četiri formulacije 11z svake od tri testirane masne kiseline, 1 u oblikuetil estera 1 u obliku trlglfceiida, 1 na temperaturama za oba na 4'C ili na 25'C, prikazana je u sledećim tabelama od7 do 10.
[0082]Gornji podaci su dalje potvrdili da polinezasićene masne kiseline omega-3 i omega-6, formulisane (oblikovane) u emulzije za aktuelnu upotrebu, rapidno degradiraju. Obe su uključene u formulaciju, kao etil estr) i kao odgovarajući trigliceridi. Takva nestabilnost je uobičajena za druge emulzivne sisteme tehnika u struci, i potvrdjuje u suštini ono što je prijavljeno u literaturi vezano za hemijsku stabilnost polinezasićenih masnih kiselina.
Proučavanje stabilnosti na kom<p>ozicijama Primera 3- 7
[0083]U svrhu preciznog poredjenja stabilnosti tehnički stručnih kompozicija i stabilnosti oftalmološkog preparata prema predmetnom pronalasku, prvo je procenjena hemijska stabilnost uljane faze kompozicija opisanih Prlmerima 3-7. Odgovarajući podaci su prikazani u sledećoj tabeli.
[0084]Prethodno je prikazano da kompozicije koje imaju potpunu koncentraciju polinezasićenih masnih kiselina do 50% u-tokoferil acetatu ispoljavaju iznenadjujuću stabilnost. Samo kod masnih kiselina koncentracijama Iznad 50%, kada je vitamin E acetat smanjen Ispod 50%, očigledno je da počinje blaga degradacija. Osim toga, omega-3 i omega-6 masne kiseline kao trigliceridi i kao fosfolipldi (konkretno, Kril ulje) pokazale su još bolje stabilnosti. Stoga, prethodna tabela prikazuje najgori oblik stabilnosti, u slučaju etil estera omega-3 i 6.
[0085]Formulacije polinezasićenih masnih kiselina u vitamin E acetatu, iako Izuzetno stabilne, mogu biti slabo korisne za oftalmološke formulacije zahvaljujući svojoj niskoj tolerantnosti, ali one kao takve mogu biti skladištene za duge vremenske periode, 1 takođe sa Istom stabilnošću čistih PUFA-a.
[0086]Počevši od opisanih uljanih smeša dovoljno je dodati Karbopol 980 i Pemulen, a u skladu sa tim proizvodi se pollmemi hidrogel za dobijanje savršene tolerantnosti i uspostavljanje stabilnosti kompozicije. Rezultati testa stabilnosti u kompletnoj (potpunoj) formulaciji Primjera 3-6 (tabela, Primeri 3-7) prikazani su ispod.
TOLERANTNOST I AKTIVNOST TESTOVA
Okularna akutna tolerantnost kapi za oči<p>rema predmetnom pronalasku
[0087] Okularna tolerantnost kapi za oči u hidrogelu za Primer 1 (MDV0705 IDROGEL) je procenjena posle tri ullvanja u2 časa, jedan čas za drugim u očima zeca. Dve kapi proizvoda su ullvene u desno oko svake životinje, ukupno 3 puta na dan u vremenskim intervalima od 2 časa. Grupa zečeva se sastoji od8životinja (4 mužjaka,4ženke).
[0088]Stanja okularnih tkiva zabeležena su u skladu sa Drajzerovim testom.
[0089] Ispitivanje je izvršeno nakon trećeg ulivanja na dan tretmana, i ponovo 24, 48 1 72 časa nakon prvog ulivanja, dodeljlvanjem proizvoljnih rezultata za različite aspekte konjuktive, irisa (dužice oka) i rožnjače.
[0090] Primećeno je da nema značajnog crvenila u konjunktivi za sve vreme testa, 1 u očima tretiranim sa MDV0705
IDROGEL-om I u očima tretiranim sa placebom.
[0091] Primećeno je da nema edema ili neprozirnosti na nivou rožnjače. Osim toga, nema zabeleženih Implikacija na irisu (dužici oka).
[0092]Prisustvo drenažnog materijala je ostalo na normalnom nivou.
[0093] Dobfjenf rezultati pokazuju da je oftalmološki preparat u hidrogelu prema prisutnom pronalasku bio dobro tolerisan nakon ponovljenog ulivanja (tri u 6 časova), i dokazano nema nikakve razlike u odnosu na placebo.
Klinička tolerantnost testova
[0094]Umetanje MDV0705 IDROGEL kapi za oči na grupu od 20 normalnih subjekata, bez ikakvog znaka trpljenja na okularnoj površini i sa normalnom suznom sekrecijom, nije proizveo ikakve značajne neželjene efekte.
[0095]Naročito, subjekti koji su dobili kapi za oči pod testom su dobili i upitnik od 2 pitanja, na koje su subjekti trebali da odgovore nakon 1, 5, 10 1 60 minuta. Na pitanje 1 ("Da U osećate bilo kakvu bol nakon ulivanja kapi za oči?), 100% subjekata odgovorio "ne" na svakoj kontroli; Na pitanje 2 ("Da li osećate bilo kakvu neprijatnost nakon ulivanja kapi za oči?"), 100% subjekata odgovorio "ne" na svakoj kontroli.
Procena aktivnostipre<p>arata u hidro<g>elu<p>rema pre dmetnompronalaskuulečeniu sindroma suvog oka.
[0096]S obzirom da preparat MDV0705 IDROGEL sadrži omega-3 i omega-6 masne kiseline koje pružaju obdarene karakteristike zaštite okularne površine i redukcije zapaljenja, i utvrdjene njihove tolerantnosti, potvdjene su njihove aktivnosti u lečenju pacijenata koji pate od sindroma suvog oka. Proizvod je poredjen sa komercijalnom zamenom suza koja se sastoji od lipidne emulzije, odnosno Lipimix kapi za oči (Tubilux, Italija), koja je jedina zamena suza koji sadrže lipide (masti) trenutno na tržištu.
[0097]Procenjena je aktivnost MDV0705 IDROGEL-a u grupi pacijenata (n=5) sa sindrom suvog oka. Upotrebljena Je kontrola (n=5) pacijenata sa sindromom suvog oka tretiranih sa Lipimix-om. Pacijenti ullvenih MDV0705 IDROGEL-a 1 Ltpim1x-a 3 puta dnevno u oba oka i kontrole su Izvršena nakon 7 dana od tretmana. Desno okojeupotrebljeno za statističku analizu rezultata.
[0098]Pacijenti sa sindromom suvog oka Izabrani su dalje uključivanjem medjunarodno prepoznatih kriterljuma (The definition and classification of dry eye disease. Subcommittee of the International Dry Eye Workshop, Ocul. Surf. 2007; 5:75-92) 1 još preciznije: • Simptomi okularne suvoće, otkriveni pomoću odgovarajućih upitnika, sa kodiranim sistemom za dodeljeni rezultat (Shiffman RM, Dale Christtanson M, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Rel1ability and valfd1ty of the Ocular Surface Disease lndex (OSDI), Arch. Ophthalmol, 2000;118:615-21); • Fluoresceln bojenje rožnjače, mereno prema NEI/industrijskoj radionici skale<*>3 (Lemp. Mam, Report of the National Eye Institute/ lndustry vvorkshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J. 1995; 21:221 -232; • Test povratnog vremena (BUT) < 10 sekundi;
• Schirmer I test < 8 mm u 5 minuta.
[0099] Kriterijum isključenja: infektivni keratokonjunktivitisi, pozitivne anamneze za okularne alergije, oftalmološke ili operacije očnih kapaka u 3 meseca procedure proučavanja, nos- lakrimalne patologije, upotreba na bazi steroida kapi za oči 4 sedmice procedure proučavanja, dijabetesi, antl-glaukom kapi za oči.
[0100]Parametri upotrebljeni za procenu aktivnosti MDV 0705 IDROGEL-a u poredenju sa kontrolom su bili na sledeći način:
- Simptomi okularne suvoće (otkriven sa pravom upitnika)
- povratno vreme suznog filma (BUT)
- Schirmer I test
Procedure zaprocenu povratnog vremena (BUT)
[0101]BUT se smatra pokazateljom stabilnosti suznog filma. Test se sastoji od posmatranja slit (prorez )lampom sa filterom od plavog kobalta na površini filma nakon ulivanja fluoresceina. Tokom testa pacijentu (on/ona) su oči stalno otvorene bez treptanja i gleda pravo ispred sebe, i izmereno je posrnulo (povratno) vreme iz prošlog treptanja i formiranje male suve oblasti (koje se pojavljuju tamnije) na površini rožnjače, zatim se izračunava prošek za tri naknadne detekcije.
Schirmer Itest
[0102]Schirmer I test obezbedjuje informacije o lakrimalnoj sekrecljl. Test se obavlja u slabo osvetljenoj sobi, postavljanjem papirne trake u donji konjuktivalni fornik, sa spoljne strane i merf se natapanjem istog nakon 5 minuta. Test se vrši standardnim procedurama, kao 1 postojanjem mnogih varijabli (promenljivlh) koje učestvuju u određivanju vrednosti. Najvažnija varijabla (promenljiva) proizlazi iz činjenice od apsorpcije strip apsorbent (upijajućeg) papira 1 dužine vlažne porcije i pod uticajem sila kapilarnosti i vlažnosti vlakna celuloze. Ovi rezultati dovode do značaja izvođenja testa sa potvrdjenlm papirnim trakama.
[0103]Rezultati posmatranog proučavanja što se tiču BUT-a ali i Schirmer testa, su prikazani u Slikama 2 i 3, odnosno, priloženim crtežima. Rezultati na dan 7 (sedmi) beleže značajno poboljšanje u simptoma 1 znakovima okularne površine kod pacijenata sa sindromom suvog oka tretiranim sa MDV0705 IDROGEL-om, u odnosu na osnovnu liniju vrednostl (dan O/nulti). Pored toga na sedmi dan pacijenti tretirani sa MDV0705 IDROGEL-om pokazali su značajno poboljšanje simptoma (p<0.05) u odnosu na simptome u kontrolnoj grupi.
[0104]Povratno vreme suznog filma (BUT) (Figura 2) na dan 7 je pokazalo značajno povećanje u odnosu na uslove osnovne linije (dan 0) samo u grupi pacijenata tretiranim MDV 0705 IDROGEL-om.
[0105]Lakiimalna sekrecija (Slika 3) merena Schirmer I testom je pokazala značajno povećanje u odnosu na početne uslovi samo u grupi pacijenata tretiranim MDV0705 IDROGEL-om. Dok grupa pacijenata tretirana L1pim1x-om 7 dana nije pokazala značajno povećanje proizvodnje lakrimalne sekrecije. Poređenje na dan 7 Između pacijenata tretiranih sa MDV0705 IDROGEL-om i Llpimix-om pokazalo je značajno povećanje prve grupe u odnosu na drugu.
[0106]U zaključku, potvrdjeno je da mogućnosti upotrebe omega-3 i omega-6 masnih kiselina u kapima za oči predstavljaju važnu Inovaciju za lečenje pacijenata koji pate od sindroma suvog oka. Za obe je prijavljeno od strane pacijenata smanjenje simptoma I napredak u stabilnosti suznog filma, i samim tim u uslovima okularne površine. Tako povoljan terapeutski instrument sa farmaceutske tačke je lako dostupan zahvaljujući poboljšanom roku trajanja kompozicija u hidrogelu prema predmetnom pronalasku.

Claims (17)

1. Topikalna oftalmološka kompozicija koja sadrži, kao aktivne sastojke, jednu ili više omega-3 polinezasićenih masnihkiselina 1 jednu ili više omega-6 polinezasićenih masnih kiselina, ili farmaceutski prihvatljive derivate istih izabrane iznjihovih estera sa CrC6alkllnim grupama, njihove trigliceride i njihove fosfolipide, u rastvoru sa vitaminom E Ili farmaceutski prihvatljivim esterom istih, pomenutog rastvora u disperzovanom obliku u hidrogelu zasnovanom na vodenom nosaču koji sadrži jedan ili više geliranih polimera, pri čemu su omega-3 polinezasićene masne kiseline izabrane iz grupe koja se sastoji od eikozapentaenoinske kiseline (EPA), dokozaheksaenoinske kiseline (DHA) 1 a-linolelnske kiseline (ALA) 1 omega-6 polinezasićenih masnih kiselina Izabranih iz grupe koja se sastoji od vlinoleinske kiseline (GLA) i llnoleinske kiseline (LA), pomenutog jednog ili više geliranih pollmera koji su karboksivinil polimeri.
2. Oftalmološka kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pomenuti vitamin E ili ester istog je a-tokoferil acetat.
3. Oftalološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2, koja sadrži, kao omega-3 polinezasićene masne kiseline, eikozapentaenoinsku kiselinu (EPA) ili dokozaheksaenoinsku kiselinu (DHA), njihove odgovarajuće C1-C6 alkil estre, njihove odgovarajuće trigliceride ili njihove odgovarajuće fosfolipide, ili smeše Istih.
4. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, koja sadrži, kao omega-6 polinezasićene masne kiseline, v-llnolenisku kiselinu (GLA) njoj odgovarajućih C1-C6 alkil estre, njoj odgovarajuće trigliceride Ili njoj odgovarajuće fosfolipida.
5. Oftalmološka kompozicija prema patentnom zahtevu 3 ili zahtevu 4, koja sadrži kao aktivne sastojke, EPA, DHA i GLA ili njihove etil estre, ili njihove trigliceride ili njihove fosfolipide.
6. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, koja sadrži, kao omega-3 polinezasićene masne kiseline smešu eikozapentaenoinske kiseline (EPA) i dokozaheksaenoinske kiseline (DHA) 1 kao omega-6 polinezasićene masne kiseline, vHnoleninsku kiselinu (GLA) i gde se razmera (odnos) težina od omega-3 (EPA + DHA) do omega-6 (GLA) kreće u opsegu od 4:1 do 1:4.
7. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu je pomenuti gellrani polimer Karbopol ili Karbomer.
8. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patenthih zahteva od 1 do 7, koja takodje sadrži jedan 111 više agenasa osmolamosti za podešavanje.
9. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, koja takodje sadrži jedan Ili više polimeričnih emulzionih agenasa.
10. Oftalmološka kompozicija prema patentnom zahtevu 9, pri čemu su pomenuti poltmerfčni emulzlonl agensi Izabrani Iz poloksamera 1 pollmera akrilne kiseline.
11. Oftalmološka kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu ju pomenuti polimerični emulzioni agens Pemulen.
12. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 6 do 8, koja obuhvata EPA etil ester, DHA etil ester 1 GLA etil ester kao aktivne sastojke u rastvoru u a-tokoferil acetatu, Karbopol kao gellrani polimer 1 Pemulen kao polimerični emulzivni agens.
13. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, pri čemu su pomenute omega-3 1 omega-6 polinezasićene masne kiseline sadržane u jednom ili više biljnih i/ili ribljih ulja, pomešane sa pomenutim vitaminom E ili esterima istih rezultirajući smešom u disperzovanom obliku pomenutog hidrogela.
14. Oftalmološka kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu su pomenuta biljna ulja izabrana od lanenog ulja, ulja borača, ulja klica pšenice, ulja semena konoplje, maslinovog ulja, ulja od kikirikija, ulja ribizle 1 ulja soje1smeše istih, I pomenuta riblja ulja su izabrana iz lososovog ulja, ulja skuše, ulja masne ribe, Kril ulja i smeše Istih.
15. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 14, koja obuhvata jedan ili više antioksidacionih agenasa u dodatku za a-tokoferil acetat.
16. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, koja se sastoji od sledećih sastojaka težina/težina % (Formulacija 1): - 0.40% EPA etil ester; - 0.10% GLA etil ester; - 0.50 % a-tokoferil acetat; - 0.20% Karbopol 980; - 1.15% glicerol; - 0.07 % NaOH; - 0.10% disodični natrijum fosfat; i OSP100 voda za injekciju.
17. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, za upotrebu u prevenciji ili lečenju okularne patologije izabrane iz zapaljenskih keratitisa i konjunktivitisa i sindroma suvog oka.
RS20170253A 2009-03-19 2010-03-18 Oftamološke kompozicije zasnovane na polinezasićenim omega-3 i omega-6 masnim kiselinama RS55859B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITRM2009A000119A IT1393419B1 (it) 2009-03-19 2009-03-19 Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
EP10717302.3A EP2408426B1 (en) 2009-03-19 2010-03-18 Ophthalmic compositions based on polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids
PCT/IT2010/000119 WO2010106571A2 (en) 2009-03-19 2010-03-18 Ophthalmic compositions based on polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55859B1 true RS55859B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=41213320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170253A RS55859B1 (sr) 2009-03-19 2010-03-18 Oftamološke kompozicije zasnovane na polinezasićenim omega-3 i omega-6 masnim kiselinama

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8957110B2 (sr)
EP (1) EP2408426B1 (sr)
KR (1) KR101677308B1 (sr)
CN (1) CN102355889B (sr)
BR (1) BRPI1009281A2 (sr)
CA (1) CA2754568C (sr)
DK (1) DK2408426T3 (sr)
ES (1) ES2617683T3 (sr)
HU (1) HUE031869T2 (sr)
IT (1) IT1393419B1 (sr)
MX (1) MX2011009740A (sr)
PL (1) PL2408426T3 (sr)
PT (1) PT2408426T (sr)
RS (1) RS55859B1 (sr)
RU (1) RU2545675C2 (sr)
SI (1) SI2408426T1 (sr)
WO (1) WO2010106571A2 (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2437762T3 (pl) 2009-06-05 2018-01-31 Allergan Inc Sztuczne łzy i ich zastosowania terapeutyczne
US20130295171A1 (en) 2009-07-23 2013-11-07 U.S NUTRACEUTICALS, LLC d/b/a Valensa International Krill oil and reacted astaxanthin composition and associated method
US20110237548A1 (en) * 2009-07-23 2011-09-29 U.S. Nutraceuticals, Llc D/B/A Valensa International Synergistic composition and method of retarding and ameliorating photo induced retinal damage and cataracts while ameliorating dry eye syndrome using omega choline
US20130011469A1 (en) 2009-07-23 2013-01-10 U.S. Nutraceuticals, Llc D/B/A Valensa International Krill oil and carotenoid composition, associated method and delivery system
AP3082A (en) 2009-10-30 2015-01-31 Tharos Ltd Solvent-free process for obtaining phospholipids and neutral enriched krill oils
ES2564502T3 (es) 2010-03-17 2016-03-23 Novaliq Gmbh Composición farmacéutica para el tratamiento de la presión intraocular aumentada
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
JP6023181B2 (ja) 2011-05-25 2016-11-09 ノバリック ゲーエムベーハー 爪に投与するための医薬組成物
JP6039145B2 (ja) 2011-05-25 2016-12-07 ノバリック ゲーエムベーハー 半フッ化アルカンを基礎にした局所薬学的組成物
US10383839B2 (en) * 2011-06-30 2019-08-20 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Esters for treatment of ocular inflammatory conditions
US9381183B2 (en) * 2012-07-18 2016-07-05 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Methods for improving the quality of the meibum composition of meibomian glands
KR101629670B1 (ko) * 2011-09-12 2016-06-13 타소스 지오지우 질환을 치료하기 위한 오메가 지방산의 용도
EP4494707A3 (en) 2011-12-23 2025-04-23 University of Western Sydney Ophthalmic formulation
CN104066442B (zh) 2012-01-23 2018-05-18 诺瓦利克有限责任公司 基于半氟化烷烃的稳定蛋白质组合物
EP2890363A1 (en) * 2012-08-31 2015-07-08 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions with omega-3 fatty acids
MX360469B (es) 2012-09-12 2018-11-05 Novaliq Gmbh Composiciones que comprenden mezclas de alcanos semifluorados.
DE202013012753U1 (de) * 2012-09-12 2019-03-04 Novaliq Gmbh Zusammensetzungen semifluorierter Alkane zur Verwendung in der Behandlung von Keratoconjunctivitis Sicca
WO2015011199A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
JP2017515884A (ja) * 2014-03-13 2017-06-15 バリー ディー． シアーズ， 低レベルの慢性炎症を低減するための組成物および方法
CA2967413C (en) * 2014-11-25 2023-08-15 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions containing omega-3 oils stabilized by antioxidants
ES2731151T3 (es) * 2015-04-08 2019-11-14 For Health Pharma S R L Composiciones oftálmicas basadas en ácidos poliinsaturados y triacilgliceroles
US10966937B2 (en) * 2015-05-04 2021-04-06 Cytometix, Inc. Compositions and methods for delivery of polyunsaturated fatty acid derivatives and analogs
ES2953837T3 (es) 2015-09-30 2023-11-16 Novaliq Gmbh 2-perfluorobutil pentano para administración oftálmica
CN120884568A (zh) 2015-09-30 2025-11-04 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
CN119367342A (zh) 2016-04-01 2025-01-28 奥迈科斯治疗公司 用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的cyp-类二十烷酸类似物
CA3021764C (en) 2016-04-27 2021-01-19 Anika Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating tendon degeneration via intra-osteotendinous injection
EP3442480B1 (en) 2016-06-23 2019-10-02 Novaliq GmbH Topical administration method
ES2650981B2 (es) * 2016-07-20 2018-05-04 Ocupharm Diagnostics, Sl Preparación y uso de un extracto de Artemia salina para tratar la superficie ocular
US11351127B2 (en) 2016-09-21 2022-06-07 Avexxin As Pharmaceutical composition
US11684589B2 (en) 2016-09-22 2023-06-27 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
JP6869336B2 (ja) 2016-09-23 2021-05-12 ノバリック ゲーエムベーハー シクロスポリンを含む眼科用組成物
US10786441B2 (en) 2016-11-21 2020-09-29 Skinintegra, Inc. Skin barrier repair and maintenance composition
DK3399962T3 (da) 2016-12-23 2020-09-07 Novaliq Gmbh Oftalmisk sammensætning til behandling af tør øjensygdom
MX388460B (es) 2017-04-21 2025-03-20 Dermaliq Therapeutics Inc Composiciones de yodo.
CN110650734B (zh) 2017-05-12 2024-11-15 诺瓦利克有限责任公司 治疗与隐形眼镜有关病症的包含半氟化烷烃的药物组合物
IL273531B2 (en) 2017-09-27 2024-05-01 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases
US11896559B2 (en) 2017-10-04 2024-02-13 Novaliq Gmbh Opthalmic compositions comprising F6H8
EP3758676A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
JP2021522219A (ja) 2018-04-27 2021-08-30 ノバリック ゲーエムベーハー 緑内障の治療のためのタフルプロストを含む眼科用組成物
CA3097926A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Chibi, Inc. Eye drop formulation and method for sustained delivery of medicament to the retina
EP3787611A4 (en) 2018-05-01 2022-03-09 Chibi, Inc. LIQUID DEPOT FOR NONINVASIVE DELAYED DELIVERY OF DRUGS TO THE EYE
NO345574B1 (en) * 2018-06-19 2021-04-26 Epax Norway As Composition for treatment of dry eye disease and meibomianitis
WO2020074697A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
BR112021007396A2 (pt) * 2018-10-22 2021-08-03 Dsm Ip Assets B.V. composição que exibe estabilidade oxidativa melhorada
KR102275250B1 (ko) * 2018-12-21 2021-07-08 윤영선 셀레늄과 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 안구 건조증 예방 및 치료용 조성물
WO2020165132A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Novaliq Gmbh Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
WO2021044045A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for the treatment of uveitis
NZ793006A (en) * 2020-03-27 2024-05-31 Pharmazen Ltd Extraction method for bio-active fractions
CN114073670B (zh) * 2020-08-11 2023-02-24 武汉科福新药有限责任公司 马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液及其制备方法
MX2021003369A (es) * 2021-03-22 2022-09-23 Laboratorios Grin S A De C V Lágrima ocular triple.
US11951123B2 (en) 2022-01-12 2024-04-09 Platform Ophthalmic Innovations, LLC Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease
US12397017B2 (en) 2022-01-12 2025-08-26 Platform Ophthalmic Innovations, LLC Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease
CN115844633A (zh) * 2022-11-24 2023-03-28 安徽尚亿药业有限公司 一种有边型巴布剂及其制造工艺

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2013755C (en) 1989-04-05 1993-11-30 Simon Benita Medicinal emulsions
JP2873530B2 (ja) * 1991-12-13 1999-03-24 参天製薬株式会社 ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー含有点眼液基剤
US6201022B1 (en) * 1997-03-27 2001-03-13 Myorx, Inc. Methods for treating neurotransmitter-mediated pain syndromes by topically administering an omega fatty acid
IT1304406B1 (it) * 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
PT102509A (pt) * 2000-08-16 2002-02-28 Fundacao Essprit Icarus Composicoes farmaceuticas, cosmeticas e dermo-cosmeticas, de higiene, alimentares e para-alimentares a base de oleo de foca, e sua utilizacao
US20040076695A1 (en) * 2002-07-08 2004-04-22 Advanced Vision Research EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye, meibomianitis and xerostomia
US20040208939A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-21 Barry Sears Novel dietary compositions to reduce inflammation
US7390507B2 (en) * 2004-04-13 2008-06-24 Ruwart Mary J Compositions and methods for the treatment of radiation burns and other traumatic skin conditions
CA2572344A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Schepens Eye Research Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
WO2007066232A2 (en) * 2005-10-07 2007-06-14 Ocean Nutrition Canada Ltd. Salts of fatty acids and methods of making and using thereof
US20070207116A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Brown David C Antioxidant compositions for the eye
US8466174B2 (en) * 2006-03-17 2013-06-18 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for stabilizing oxidatively unstable compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IT1393419B1 (it) 2012-04-20
HK1166714A1 (en) 2012-11-09
US20120010280A1 (en) 2012-01-12
EP2408426A2 (en) 2012-01-25
HUE031869T2 (en) 2017-08-28
KR20110130431A (ko) 2011-12-05
WO2010106571A3 (en) 2010-11-18
CN102355889B (zh) 2015-01-28
US8957110B2 (en) 2015-02-17
PT2408426T (pt) 2017-03-06
KR101677308B1 (ko) 2016-11-17
MX2011009740A (es) 2011-09-29
RU2545675C2 (ru) 2015-04-10
CA2754568C (en) 2017-07-18
CN102355889A (zh) 2012-02-15
BRPI1009281A2 (pt) 2016-03-08
WO2010106571A2 (en) 2010-09-23
PL2408426T3 (pl) 2017-07-31
RU2011142146A (ru) 2013-04-27
ES2617683T3 (es) 2017-06-19
CA2754568A1 (en) 2010-09-23
ITRM20090119A1 (it) 2010-09-19
DK2408426T3 (en) 2017-03-27
SI2408426T1 (sl) 2017-04-26
EP2408426B1 (en) 2016-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55859B1 (sr) Oftamološke kompozicije zasnovane na polinezasićenim omega-3 i omega-6 masnim kiselinama
EP1781278B2 (en) Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
CN104619314B (zh) 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
KR102115111B1 (ko) 부분불소화 알칸 조성물
AU2017204838A1 (en) Esters for treatment of ocular inflammatory conditions
US20160067204A1 (en) Therapeutic or prophylactic agent for corneal epithelium disorders and/or conjunctival epithelium disorders
EP3280395B1 (en) Ophthalmic compositions based on polyunsaturated fatty acids and triacylglycerols
US12397017B2 (en) Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease
HK1166714B (en) Ophthalmic compositions based on polyunsaturated omega-3 and omega-6 fatty acids
WO2023055321A1 (en) Anti-inflammatory microemulsion eye formulations derived from nigella sativa oil