RS55875B1 - Modulatori orfan receptora gama povezanog sa retinoidom (ror-gama) za upotrebu u lečenju autoimunih i inflamatornih bolesti - Google Patents

Modulatori orfan receptora gama povezanog sa retinoidom (ror-gama) za upotrebu u lečenju autoimunih i inflamatornih bolesti

Info

Publication number
RS55875B1
RS55875B1 RS20170372A RSP20170372A RS55875B1 RS 55875 B1 RS55875 B1 RS 55875B1 RS 20170372 A RS20170372 A RS 20170372A RS P20170372 A RSP20170372 A RS P20170372A RS 55875 B1 RS55875 B1 RS 55875B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
mmol
methylpiperazin
fluoro
methylphenyl
Prior art date
Application number
RS20170372A
Other languages
English (en)
Inventor
Fangbin Han
Hui Lei
Xichen Lin
Qinghua Meng
Yonghui Wang
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49709687&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55875(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS55875B1 publication Critical patent/RS55875B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nove modulatore orfan receptora gama povezanog sa retinoidom (RORy) i njihovu upotrebu u lečenju bolesti posredovanih preko RORy.
Osnova pronalaska
[0002]Orfan receptori povezani sa retinoidom (RORs) su transkripcioni faktori koji pripadaju superfamiliji jedarnog receptora steroidnog hormona (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). ROR familija se sastoji od tri člana, ROR alfa (RORa), ROR beta (ROR0) i ROR gama (RORy), svaki kodiran od strane posebnog gena (RORA, RORB i RORC, respektivno). RORs sadrže četiri glavna domena koja poseduje većina jedarnih receptora: N-terminalni A/B domcn, DNK-vczujući domcn, zglobni domcn, i ligand-vczujući domcn. Svaki ROR gen generiše nekoliko izoformi koje se razlikuju samo po svom N-terminalnom A/B domenu. Identifikovane su dve izoforme RORy: RORyl i RORyt (takođe poznata kao RORy2). RORy je termin korišćen za opisivanje oba RORyl i/ili RORyt.
[0003]Dok je RORyl eksprimiran u različitim tkivima uključujući timus, mišić, bubreg i jetru, RORyt je isključivo eksprimiran u ćelijama imunog sistema. RORyt je identifikovan kao ključni regulator Thl7 ćelijske diferencijacije. Thl7 ćelije su podgrupa T pomoćnih ćelija koje proizvode IL-17 i druge proinfiamatorne citokine. Pokazano je da Thl7 ćelije imaju ključne funkcije u nekoliko mišjih modela autoimune bolesti uključujući eksperimentalni autoimuni eneefalomijelitis (EAE) i kolagenom-indukovani artritis (CIA). Pored toga, pokazano je da su Thl7 ćelije ili njihovi proizvodi povezani sa patologijom različitih humanih inflamatornih i autoimunih poremećaja uključujući multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, psorijazu, Kronovu bolest i astmu (Jetten (2009) Nucl. Recept. Signal. 7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol. 9:641-649). Patogeneza hroničnih autoimunih bolesti uključujući multiplu sklerozu i reumatoidni artritis nastaje usled prekida tolerancije prema auto-antigenima i razvoju autoagresivnih efektornih T ćelija koje infiltriraju ciljna tkiva. Studije su pokazale da su Thl7 ćelije jedan od značajnih pokretača inflamatornog procesa u tkivno-specifičnom autoimunitetu (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Tmmunol. 7:182-189). Postoji dokaz da su Thl7 ćelije aktivirane u toku procesa bolesti i da su odgovorne za regrutaciju drugih inflamatornih ćelijskih tipova, naročito neutrofila, da bi posredovale u patologiji u ciljnim tkivima (Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517).
[0004]RORyt ima kritičnu ulogu u patogenim odgovorima Thl7 ćelija (Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133). Miševi sa deficijencijomRORyt pokazuju veoma malo Thl7 ćelija. Pored toga, deficijencija u RORyt rezultirala je u poboljšanju EAE. Dalja podrška uloge RORyt u patogenezi autoimunih ili inflamatornih bolesti može biti zabeležena u sledećim referencama: Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol. 16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrcll (2006) Nat. Rcv. Immunol. 6:205-217; Jagcr ct al. (2009) J. Immunol. 183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.l4:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Bames (2008) Nat.Rev.Immunol. 8:183-192.
[0005]Modulatori RORy su opisani u WO2012/158784 i u WO2012/139775.
[0006]U svetlu uloge koju RORy ima u patogenezi bolesti, poželjno je pripremiti jedinjenja koja moduliraju aktivnost RORy, koja se mogu koristiti u lečenju bolesti posredovane preko RORy.
Rezime pronalaska
[0007]Pronalazak je usmeren na nove modulatore RORy i njihovu upotrebu u lečenju bolesti posredovanih preko RORy. Naročito, pronalazak je usmeren na jedinjenja prema formuli I.
gde Ri, R2, R3, R4, R5, Rć, R7, k i p su definisani u daljem tekstu, i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0008]U sledećem aspektu, ovaj pronalazak je obezbeđen za upotrebu jedinjenja formule (I) za lečenje bolesti posredovanih preko RORy. Primeri takvih bolesti obuhvataju autoimune ili inflamatorne bolesti kao što su multipla skleroza, reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest i astma. U sledećem aspektu, pronalazak je usmeren na postupke za lečenje takvih bolesti.
Detaljan opis pronalaska
Termini i definicije
[0009] "Alkil"označava monovalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji ima naznačeni broj atoma članova. Na primer, C1-C6 alkil označava alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma članova. Alkil grupe mogu biti izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde definisani. Alkil grupe mogu biti linerani ili granate. Reprezentativne granate alkil grupe imaju jednu, dve ili tri grane. Alkil obuhvata metil, etil, propil (n-propil i izopropil), butil (n-butil, izobutil i t-butil), pentil (n-pentil, izopentil i neopentil) i heksil.
[0010] "Alkoksi"označava grupu -O-R gde R je alkil koji ima naznačeni broj atoma ugljenika. Alkoksi obuhvata metoksi, etoksi i propoksi.
[0011] "Cikloalkil"označava zasićeni ugljovodonični prsten koji ima naznačeni broj atoma članova. Cikloalkil grupe su monociklični sistemi prstena ili su fuzionisani ili premošćeni biciklični sistemi prstena. Na primer, C3-C7 cikloalkil označava cikloalkil grupu koja ima 3 do 7 atoma članova. Cikloalkil grupe mogu biti izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde definisani. Cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0012] "Enantiomerni višak"ili"ee"je višak jednog enantiomera u odnosu na drugi izražen u procentima. Kao rezultat, s obzirom da su oba enantiomera prisutna u istim količinama u racemskoj smeši, enantiomerni višak je nula (0% ee). Međutim, ako je jedan enantiomer obogaćen tako da on čini 95% proizvoda, tada bi enantiomerni višak bio 90% ee (količina obogaćenog enantiomera, 95%, minus količina drugog enantiomera, 5%).
[0013] "Enantiomerno čist"označava proizvode čiji je enantiomerni višak 99% ee ili više.
[0014] "Polu-život"označava vreme potrebno da se polovina količine supstance prevede u drugu hemijski posebnu vrstuin vitroiliin vivo.
[0015] "Halo"označava halogene radikale fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0016] "Heteroaril"označava aromatičan prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma kao atome članove u prstenu. Heteroaril grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu da sadrže različite heteroatome. Heteroaril grupe mogu biti izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde definisani. Heteroaril grupe su monociklični sistemi prstena ili su fuzionisani ili premošćeni biciklični sistemi prstena. Monociklični heteroaril prstenovi imaju od 5 do 7 atoma članova. Biciklični heteroaril prstenovi imaju od 7 do 11 atoma članova. Biciklični heteroaril prstenovi obuhvataju one prstenove u kojima su fenil i monocikličan heterocikloalkil prsten vezani formirajući fuzionisani, spiro ili premošćeni biciklični sistem prstena, i one prstenove u kojima su monocikličan heteroaril prsten i monocikličan cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heteroaril prsten vezani formiraju fuzionisani, spiro ili premošćeni sistem prstena. Heteroaril obuhvata pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, furanil, furazanil, tienil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil, tetrazolil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, pteridinil, cinolinil, bcnzimidazolil, bcnzopiranil, bcnzoksazolil, bcnzizoksazolil, bcnzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotienil, furopiridinil i naftiridinil.
[0017] "Heteroatom"označava atom azota, sumpora ili kiseonika.
[0018] "Heterocikloalkil"označava zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma kao atome članove u prstenu. Međutim, heterocikloalkil prstenovi nisu aromatični. Heterocikloalkil grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu da sadrže različite heteroatome. Heterocikloalkil grupe mogu biti izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde definisani. Heterocikloalkil grupe su monociklični sistemi prstena ili su fuzionisani, spiro ili premošćeni biciklični sistemi prstena. Monociklični heterocikloalkil prstenovi imaju od 5 do 7 atoma članova. Biciklični heterocikloalkil prstenovi imaju od 7 do 11 atoma članova. U određenim primerima izvođenja, heterocikloalkil je zasićen. U drugim primerima izvođenja, heterocikloalkil je nezasićen, ali nije aromatičan. Heterocikloalkil obuhvata pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tiamorfolinil, azepinil, 1,3-dioksolanil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatiolanil, 1,3-oksatianil, 1,3-ditianil, azetidinil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.3.1]nonil, azabiciklo[4.3.0]nonil i oksabiciklo[2.2.1]heptil.
[0019] "Atomi članovi"označava atom ili atome koji formiraju lanac ili prsten. Tamo gde je više od jednog atoma člana prisutno u lancu i unutar prstena, svaki atom član je kovalentno vezan za susedni atom član u lancu ili prstenu. Atomi koji čine grupu supstituenta na lancu ili prstenu nisu atomi članovi u lancu ili prstenu.
[0020] "Izborno supstituisan"označava da grupa, kao što je alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heteroaril, može biti nesupstituisana, ili da grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su definisani.
[0021] "RORy"označava sve izoforme kodirane od strane RORC gena koje obuhvataju RORyl i RORyt.
[0022] "Modulator RORy"označava hemijsko jedinjenje koje inhibira, bilo direktno ili indirektno, aktivnost RORy. Modulatori RORy obuhvataju antagoniste i inverzne agoniste RORy.
[0023] "Farmaceutski prihvatljiv"označava ona jedinjenja, materijale, kompozicije i oblike doze koji su, unutar obima ispravne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili drugih problema ili komplikacija, u skladu sa razumnim odnosom koristi/rizika.
[0024] "Supstituisan"u vezi sa grupom koja označava da su jedan ili više atoma vodonika vezani za atom član unutar grupe zamenjeni supstituentom izabranim iz grupe definisanih supstituenata. Podravumeva se da termin "supstituisan" obuhvata implicitno da je takva supstitucija u skladu sa dozovljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultira u stabilnom jedinjenju (tj. onom koje ne podleže spontanoj transformaciji kao što je rearanžman, ciklizacija ili eliminacija i koje je dovoljno snažno da preživi izolaciju iz reakcione smeše). Kada je navedeno da grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata, jedan ili više (kako je odgovarajuće) atoma članova unutar grupe mogu biti supstituisani. Pored toga, jedan atom član unutar grupe može biti supstituisan sa više od jednog supstituenta sve dok je supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom atoma.
Jedinjenja
[0025]Predmetni pronalazak daje, u prvom aspektu, jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
u kome:
Rije:
-C1-C6 alkil; - metil supstituisan sa i) C3-C5 cikloalkilom; ii) fenoksi; ili iii) fenilom i drugim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji do metila, halo i metoksi; - etil supstituisan sa i) fenilom, pri čemu je navedeni fenil izborno supstituisan sa halo ili metoksi, ili ii) heteroarilom; - benzil, pri čemu je fenil grupa navedenog benzila izborno supstituisana sa halo, metoksi ili SO2CH2CH3; - C2 alkenil izborno supstituisan sa jednim F i jednim fenilom; - C3-C7 cikloalkil, pri čemu je navedeni cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fenila, metila i F; ili navedeni cikloalkil jc izborno fuzionisan sa fenil prstenom; - heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili dva C1-C3 alkila; - heteroaril izborno supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi i CF3; i
- fenil supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od:
i) halo;
ii) CN;
iii) C1-C3 alkila izborno supstituisanog sa jednim do tri F;
iv) Cl-C3 alkoksi;
v) (CH2)nNRaRb;
vi) C(0)CH3; i
vii) CH2OCH3;
R2 je halo ili C1-C3 alkil;
R3 je halo ili metil;
R4 je H ili metil;
R5jeCl-C3 alkil;
R6jeCl-C3 alkil;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
- C1-C7 alkila izborao supstituisanog sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C3-C5 cikloalkila i CF3; - C3-C7 cikloalkila izborno supstituisanog sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CH2F, CHF2, metila i metoksi,
svako k je 0 ili 1; svako p je 0 ili 1; svako nje 0, 1 ili 2;
svako Raje H ili C1-C3 alkil; svako Rb je H ili C1-C3 alkil;
[0026]U jednom primeru izvođenja drugog aspekta, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde Rl je heteroaril supstituisan sa C1-C3 alkilom. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde Rl je piridinil supstitusan sa metilom. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde Rl je pirimidinil supstituisan sa metilom.
[0027]U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, gde Rl je fenil supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, CN i C1-C3 alkila. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde Rl je fenil supstituisan sa CN, F ili Cl. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde Rl je fenil supstituisan sa CN.
[0028]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R2 je halo ili C1-C3 alkil. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R2 je metil.
[0029]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R3 je halo. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R3 je F. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R3 je Cl.
[0030]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde k je 1.
[0031]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R4 je H.
[0032]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R5 je metil.
[0033]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde p je 0.
[0034]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je C3-C6 cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili dva F. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je ciklobutil supstituisan sa dva F. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je C3-C6 cikloalkil izborno susptituisan sa jednim ili dva metila. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je ciklobutil supstituisan sa metilom. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je ciklopentil.
[0035]U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je C1-C2 alkil supstituisan sa C3-C5 cikloalkilom. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja bilo kog od gore navedenih primera izvođenja, gde R7 je metil supstituisan sa ciklopropilom.
[0036]U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde Rl je piridinil supstituisan sa metilom, R2 je metil, R3 je Cl, k je 1, R4 je H, R5 je metil, p je 0, R7 je i) metil supstituisan sa ciklopropilom, ii) ciklopentil, ili iii) ciklobutil supstituisan sa metilom.
[0037]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde Rl je fenil supstituisan sa CN, R2 je metil, R3 je F, k je 1, R4 je H, R5 je metil, p je 0, R7 je ciklopentil ili difluorociklobutil.
[0038]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde Rl je pirimidinil supstituisan sa metilom, R2 je metil, R3 je Cl ili F, k je 1, R4 je H, R5 je metil, p je 0, R7 je i) ciklopentil ili ii) ciklobutil supstituisan sa metilom.
[0039]U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I je izabrano od: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida (E20); (S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamida (E62); (5)-3-cijano-N-(3-((4-(3,3-difluorociklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenii)benzamida, soli trifluorosirćetne kiseline (E175);
(S)-N-(5-hloro-3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamida (E184);
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (El85);
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (El86);
N-(5-hloro-2-melil-3-(((S)-3-melil-4-((trans)-3-metilcMobulankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (El88);
N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (El89);
N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida, soli trifluorosirćetne kiseline (E190); N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)mctil)fcnil)-2-mctilpirimidin-5-karboksamida, soli trifluorosirćetne kiseline (E191); (S)-N-(5-hloro-3-((4-(cMopentankarbornl)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida (E192); i
(S)-N-(5 -hloro-3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2 -metilfenil)-3 - cijanobenzamida, soli trifluorosirćetne kiseline (E193).
[0040]U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I je (S)-N-(5-hloro-3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid (El84).
[0041]U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I je (S)-3-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamid (E66).
[0042]Jedinjenja prema formuli I mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara (takođe označen kao hiralni centar) i mogu, prema tome, da postoje kao pojedinačni enantiomeri, dijastereomeri ili drugi stereoizomerni oblici, ili kao njihove smeše. Hiralni centri, kao što su hiralni atomi ugljenika, mogu takođe biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Tamo gde stereohemija hiralnog centra prisutnog u formuli I, ili u bilo kojoj strukturi koja je ovde ilustrovana, nije naznačena, struktura je određena tako da obuhvata sve pojedinačne stereoizomere i sve njihove smeše. Na taj način, jedinjenja prema formuli I koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu biti korišćena kao racemske smeše, enantimerno obogaćene smeše, ili kao enantiomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0043]Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema formuli I koji sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu biti razloženi pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, takvo razlaganje može biti izvedeno (1) formiranjem dijastereoisomemih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) pomoću selektivne reakcije sa stereoizomer-specifičnim reagensom, na primer pomoću enzimatske oksidacije ili redukcije; ili (3) pomoću gasovite-tečne ili tečne hromatografije u hiralnoj sredini, na primer, na hiralnoj podlozi kao što je silicijum dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da tamo gde je željeni stereoizomer preveden u drugi hemijski entitet pomoću jednog od postupaka razdvajanja opisanih u prethodnom tekstu, dodatni korak je potreban za oslobađanje željenog oblika. Alternativno, specifični stereoizomeri mogu biti sintetisani pomoću asimetrične sinteze upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi pomoću asimetrične transformacije.
[0044] Jedinjenja prema formuli I mogu takođe da sadrže dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije. Tamo gde stereohemija centra geometrijske asimetrije prisutnog u formuli I, ili u bilo kojoj hcmijskoj strukturi koja je ovde ilustrovana, nije naznačena, određeno je da struktura obuhvata trans (E) geometrijski izomer, cis (Z) geometrijski izomer i sve njihove smeše. Slično, svi tautomemi oblici su takođe uključeni u formulu I bilo da takvi tautomeri postoje u ravnoteži ili pretežno u jednom obliku.
[0045] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema formuli I mogu da sadrže kiselu funkcionalnu grupu. U određenim drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema formuli I mogu da sadrže baznu funkcionalnu grupu. Na taj način, stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da je moguće pripremiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli I. Zaista, u određenim primerima izvođenja pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli I mogu biti poželjne u odnosu na odgovarajuću slobodnu bazu ili slobodnu kiselinu zbog toga što takve soli mogu da pruže veću stabilnost ili rastvorljivost molekulu na taj način olakšavajući formulaciju u oblik doze. Prema tome, pronalazak je dalje usmeren na upotrebu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja prema formuli I.
[0046] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i ispoljavaju minimalne neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljenein situu toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili putem posebnog reagovanja prečišćenog jedinjenja u njegovom obliku slobodne kiseline ili slobodne baze sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno.
[0047] Kao što je ovde korišćen, termin "jedinjenja prema pronalasku" označava oba, jedinjenja prema formuli I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Termin "jedinjenje prema pronalasku" takođe se javlja ovde i označava oba, jedinjenje prema formuli I i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0048]Pronalazak takođe obuhvata različite deuterisane oblike jedinjenja formule (I). Svaki dostupan atom vodonika vezan za atom ugljenika može biti nezavisno zamenjen atomom deuterijuma. Stručnjak iz date oblasti tehnike će znati kako da sintetiše deuterisane oblike jedinjenja formule (I). Komercijalno dostupni deuterisani početni materijali mogu biti korišćeni u pripremi deuterisanih oblika jedinjenja formule (I), ili mogu biti sintetisani upotrebom konvencionalnih tehnika upotrebom deuterisanih reagenasa (npr. litijum aluminijum deuterida).
[0049]Jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom stanju, jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u kristalnom ili nekristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Za jedinjenja prema pronalasku koja su u kristalnom obliku, stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da mogu biti formirani farmaceutski prihvatljivi solvati u kojima su molekuli rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku u toku kristalizacije. Solvati mogu da obuhvataju nevodene rastvarače kao što su etanol, izopropanol, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin, i etil acetat, ili mogu da uključuju vodu kao rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku. Solvati u kojima je voda rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku su tipično ozačeni kao "hidrati." Hidrati obuhvataju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže različite količine vode. Pronalazak obuhvata sve takve solvate.
[0050]Stručnjak iz date oblasti tehnike će dalje razumeti da određena jedinjenja prema pronalasku koja postoje u kristalnom obliku, uključujući različite njihove solvate, mogu da ispoljavaju polimorfizam (tj. kapacitet da se jave u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su tipično poznati kao "polimorfi." Pronalazak obuhvata sve takve polimorfe. Polimorfi imaju isti hemijski sastav, ali se razlikuju u pakovanju, geometrijskom uređenju i drugim deskriptivnim osobinama kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, prema tome, mogu imati različite fizičke osobine kao što su oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i osobine rastvaranja. Polimorfi tipično ispoljavaju različite tačke topljenja, IR spektre i obrasce rendgenske difrakcije praha, koji se mogu koristiti za identifikaciju. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da mogu biti proizvedeni različiti polimorfi, na primer, promenom ili prilagođavanjem reakcionih uslova ili reagenasa, korišćenih u pripremi jedinjenja. Na primer, promene u temperaturi, pritisku ili rastvaraču mogu da rezultiraju u polimorfima. Pored toga, jedan polimorf može spontano da se prevede u drugi polimorf pod određenim uslovima.
Priprema jedinjenja
[0051]Jedinjenja prema formuli I mogu biti pripremljena upotrebom konvencionalnih organskih sinteza. Pogodni sintetički putevi su prikazani u daljem tekstu u sledećoj opštoj reakcionoj šemi.
[0052]Stručnjaku iz date oblasti tehnike će biti jasno da ako supstituent koji je ovde opisan nije kompatibilan sa sintetičkim postupcima koji su ovde opisani, supstituent može biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom koja je stabilna na reakcione uslove. Zaštitna grupa može biti uklonjena na pogodnoj tački u reakcionoj sekvenci da bi se dobio željeni intermedijer ili ciljno jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i deprotekciju različitih supstituenata upotrebom takvih pogodnih zaštitnih grupa su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike; čiji primcri se mogu naći u T. Grccnc and P. Wuts, Protccting Groups in Chemical Svnthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). U nekim slučajevima, supstituent može biti specifično izabran tako da bude reaktivan pod korišćenim reakcionim uslovima. Pod ovim okolnostima, reakcioni uslovi prevode izabrani supstituent u drugi supstituent koji je ili koristan kao intermedijerno jedinjenje ili je željeni supstituent u ciljnom jedinjenju. [Primeri uslova: a) BH3THF, THF, 0°C-r.t.; b) PCC, CH2Cb; c) NaBH(OAc)3, CH2CI2, 3; d) Fe, HOAc, 60°C; e) R1CO2H, HOBt, EDCI, CH2CI2].
[0053]Sema 1 predstavlja opštu reakcionu šemu za pripremu jedinjenja formule I gde R4 je H, i Ri, R2, R3, R5, R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu. Opisani početni materijal ili reagensi su ili komercijalno dostupni su ili su pripremljeni od komercijalno dostupnih početnih materijala upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0054]Benzojeve kiseline 1 mogu biti redukovane pomoću BH3THF da bi se dobio benzil alkohol 2. Benzil alkohol 2 takođe može biti dobijen redukcijom odgovarajućeg estra benzojeve kiseline pomoću NaBFLi. Alkohol 2 može biti oksidovan pomoću PCC u odgovarajući aldehid nakon čega sledi reduktivna aminacija sa 3 da bi se dobilo nitro jedinjenje4.Nitro jedinjenje 4 može biti redukovano do amina 5 koji je zatim reagovao sa različitim kiselinama da bi se dobila krajnja jedinjenja Formule I. [Primer uslova: a) BH3THF, THF, 0°C-sobne temperature; b) PCC, CH2CI2; c) NaBH(OAc)3, CH2CI2,3; d) Pd/C, MeOH, H2; e) R1CO2H, HOBt, EDCI, CH2CI2; f) TFA, DCM; g) R7CO2H, HOBt, EDCI, CH2CI2].
[0055]Sema 2 predstavlja još jednu reakcionu šemu za pripremu jedinjenja formule I gde R4 je H, i Ri, R2, R3, R5, R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu. Opisani početni materijal ili reagensi su ili komercijalno dostupni ili su pripremljeni od komercijalno dostupnih početnih materijala upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0056]Benzojeve kiseline 1 mogu biti redukovane pomoću BFLrTHF da bi se dobio benzil alkohol 2. Benzil alkohol 2 takođe može biti dobijen redukcijom odgovarajućeg estra benzojeve kiseline pomoću NaBFLi. Alkohol 2 može biti oksidovan pomoću PCC u odgovarajući aldehid, nakon čega sledi reduktivna aminacija sa 3 da bi se dobilo nitro jedinjenje4.Redukcija nitro jedinjenja 4 sa Pd/C u prisustvu H2dala je amin koji može da rcagujc sa različitim kiselinama da bi se dobio amid 5. Boe zaštita 5 može biti uklonjena tretmanom sa TFA i rezultirajući amin reaguje sa različitim kiselinama da bi se dobila krajnja jedinjenja formule I.
Primeri
Skraćenice
[0057]
konc. koncentrovan
DCE 1,2-Dihloroetan
DCM dihlorometan
DIB Jodobenzen diacetat
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF 7V,7V-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EDC N-(3-Dimetilamino<p>ro<p>il)-^-etilkarbodiimid hidrohlorid
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Af,Af,Af;Af'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBt Hidroksibenzotriazol
LCMS tečna hromatografija, masena spektrometrija
MDAP masena usmerena automatska preparativna tečna hromatografija
MS masena spektrometrija
NBS n-bromosukcinamid NIS N-jodosukcinimid NMP N-metil-2-pirolidon
PE petrol etar
PCC piridinijum hlorohromal
PG zaštitna grupa
RT sobna temperatura
sat. zasićen
SM početni materijal
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tctrahidrofuran
Hromatografija
[0058]Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, sva hromatografija je izvedena upotrebom kolona silicijum dioksida.
Uslovi LCMS:
[0059]
1) Kiseli uslovi:
Pokretna faza: voda koja sadrži 0.05 % TFA / acetonitril Kolona: Agilent SB-C18 4.6 x 30 mm 1.8m
Detekcija: MS i fotodiodni detektor ("photodiode array detector", engl.) (PDA)
2) Bazni uslovi:
Pokretna faza: 10 mM NH4HCO3vodeni / acetonitril Kolona: VVaters XBridge Cl8 4.6 x 50 mm 3.5m; Detekcija: MS i fotodiodni detektor ("photodiode array detector", engl.) (PDA)
MDAP uslovi:
[0060]
1) Kiseli uslovi:
Instrument: Waters Mass Directed Auto-puri ficati on Svstem
Kolona: Waters Sunfire Prep Cl8 kolona (5 um, 19 x 50 mm)
Pokretna faza: voda koja sadrži 0.05% TFA / acetonitril.
2) Bazni uslovi:
Instrument: Mass Directed Auto-purification Svstem
Kolona: Xbridge Prep C18 kolona (5 um, 19 x 50 mm)
Pokretna faza: voda koja sadrži 0.05% amonijak/acetonitril.
[0061]U postupcima koji slede, posle svakog početnog materijala, obično je data referenca na intermedijer. Ovo je obezbeđeno samo kao pomoć iskusnom hemičaru. Početni materijal ne mora neophodno da se priprema od serije na koju se poziva.
Opis 1
(2-hloro-3-nitrofenil)metanol (Dl)
[0062]
[0063]U rastvor metil 2-hloro-3-nitrobenzoata (1.509 g, 7 mmol) u THF (15 mL) dodat je NaBH4(1.589 g, 42.0 mmol) u jednoj porciji. Smeša je refluksovana u trajanju od 30 min. Metanol (6 mL) je dodavan lagano u smešu ukapavanjem, i nastavljen mešanjem preko noći. Voda je dodata u smešu, i ekstrahovana sa AcOEt, organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g). MS (ES): C7H6CINO3zahteva 187, zabeleženo 188 (M+H<+>).
Opis 2
2-hloro-3-nitrobenzaldehid (D2)
[0064]
[0065]U smešu (2-hloro-3-nitrofenil)metanola (Dl) (8.7 g) u DCM (300 mL) dodat je PCC (12.35 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.9 g) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES): C7H4CINO3zahteva 185, zabeleženo 186 (M+H<+>).
Opis 3
6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzojeva kiselina(D3)
[0066]
[0067]U rastvor azotne kiseline (4.35 ml) u konc. sumpornoj kiselini (10 ml) dodat je rastvor 2-fluoro-6-metilbenzojeve kiseline (10 g, 65 mmol) u konc. sumpornoj kiselini (40 ml) na - 15°C, i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (100 ml x2). Spojene organske materije su sušene preko anhidrovanog Na2S04, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.44 g) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (ES): C8H6FNO4zahteva 199; zabeleženo bez mase.
Opis 4
(6-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D4)
[0068]
[0069]U rastvor 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline (D3) (12.936 g, 65 mmol) u THF (200 mL) dodat je BH3.THF (IM, 97 Ml, 97 mmol) ukapavanjem na 0°C za 10 min. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, i ugašena sa NH4CI (200 ml). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (100 ml x2). Spojena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (10.951 g) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES): CgHgFN03zahteva 185; zabeleženo 186 (M+H<+>).
Opis 5
6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldehid(D5)
[0070]
[0071]U rastvor (6-fluoro-2-metil-3-nitrofenil) metanola (D4) (13.293 g, 71.8 mmol) u DCM (200 mL) dodat je piridinijum hlorohromat (18.57 g, 86 mmol) u porcijama. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodata voda (100 ml), organska faza je odvojena i vodena je ekstrahovana ponovo sa DCM (100 ml). Spojene organske materije su sušene i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranjem sa petrol etrom: EtOAc =10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 5H (CDCI3,400 MHz):10.54 (IH, s), 8.01 (IH, q), 7.20 (IH, t), 2.73 (3H, s).
Opis 6
5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzojeva kiselina (D6)
[0072]
[0073]5-Fluoro-2-metilbenzojeva kiselina (20 g) je dodavana u porcijama u ledom ohlađenu konc. sumpornu kiselinu (98%, 80 mL), smeša je mešana na 0°C sve dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila, i zatim je u porcijama dodata smeša azotne kiseline (65%, 6 mL) i H2SO4(98%, 12 mL), smeša je zagrevana postepeno do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Smeša je sipana u led (500 mL), dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana vodom (100 mL), ponovo rastvorena u etil acetatu (200 mL) i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 g) kao braon čvrsta supstanca. MS (ES): CsHćFNCm zahteva 199; zabeleženo 197.9 (M-H<+>).
Opis 7
5-hloro-2-metil-3-nitrobenzojeva kiselina (D7)
[0074]
[0075]5-Hloro-2-metilbenzojeva kiselina (8.5 g) je dodata u porcijama u ledom ohlađenu konc. sumpornu kiselinu (98%, 150 mL) i smeša je mešana na 0°C sve dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila. Azotna kiselina (65%, 17.1 mL) je dodata u porcijama i smeša je zagrevana postepeno do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Smeša je sipana u led (500 mL), dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana vodom (100 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.7 g). 5H (CDCb, 400 MHz): 2.47 (3H, s), 8.01 (IH, s), 8.17 (IH, s).
Opis 8
(5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D8)
[0076]
[0077]Smeša 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline (D6) (11 g) i BH3.THF (IN, 72 mL) je zagrevana do 80°C u trajanju od 2 časa. MeOH (20 ml) je dodavan lagano u smešu da bi se reakcija ugasila, zatim je koncentrovana in vacuo da bi se uklonili rastvarači. Ostatak je rastvoren u DCM (5 Omi) i ispran zasićenim rastvorom NaHC03(50 ml x2) i fiziološkim rastvorom (50 ml x2). Organska faza je sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 g) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES): C<g>H<g>FN03zahteva 185; zabeleženo bez mase.
Opis 9
(5-hlorol-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D9)
[0078]
[0079]U smešu 5-hlorol-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline (D7) (10.7g) u THF (60 ml) dodat je BH3.THF (IN, 99 mL) u porcijama na 0°C. Smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. MeOH (50 ml) je lagano dodat u smešu da bi se reakcija ugasila, zatim je koncentrovana in vacuo da bi se uklonili rastvarači i da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 g). 5H (CDCI3, 400 MHz): 2.33 (3H, s), 4.73 (2H, d), 7.65 (IH, s), 7.67 (IH, s).
Opis10
5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldehid (DIO)
[0080]
[0081]U smešu (5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanola (D8) (9 g) u DCM (100 ml) dodat je PCC (14 g) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (ES): CsH6FN03zahteva 185; zabeleženo bez mase.
Opis 11
5-hlorol-2-metil-3-nitrobenzaldehid (D11)
[0082]
[0083]U smešu (5-hlorol-2-metil-3-nitrofenil)metanola (D9) (8.5 g) u DCM (150 ml) dodat je PCC (10.9 g) u porcijama na 0°C, smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, etil acetat/petrol etar=l:20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.8 g). 5H (CDCh, 400 MHz): 2.74 (3H, s), 7.96 (IH, d), 8.01 (lH,d), 10.34 (IH, s).
[0084] Opisi 12 i 13su pripremljeni upotrebom sličnog postupka onome opisanom zaDIO.
Opis 14
(3R, 5S)-l-(2-hloro-3-nitrobenzil)-3,5-dimetilpiperazin (D14)
[0085]
[0086]U smešu (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (4 g, 35 mmol) i 2-hloro-3-nitrobenzaldehida (D2) (6.50 g, 35 mmol) u DCM (150 mL) na 0°C dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (14.85 g, 70.1 mmol) u porcijama, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isprana vodom (50 ml x 2) i zatim zasićenim rastvorom NaCl (50 ml). Organska faza je sušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi ostao sirovi proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje sa pctrol ctrom:EtOAc:DCM=l:l:l) da bi sc dobilo jedinjenje iz naslova (8.6 g). MS (ES): C13H18CIN3O2zahteva 283, zabeleženo 284 (M+f<f>).
Opis 15
((2R,6S)-4-(2-hloro-3-nitrobenzil)-2,6-dimetilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (D15)
[0087]
[0088]U smešu (3R,SS)-l-(2-hloro-3-nitrobenzil)-3,5-dimetilpiperazina (D14) (8.6 g) i Et3N (12.67 mL) u DCM (150 mL) dodat je ciklopentankarbonil hlorid (4.82 g), zatim je mešana na 5°C preko noći. Smeša je isprana vodom (50 ml x 3) i zatim zasićenim rastvorom NaCl (50 ml). Organska faza je sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.5 g) kao svetio žuto ulje, MS (ES): C19H26CIN3O3zahteva 379; zabeleženo 380 (M+H<+>).
Opis 16
((2R,6S)-4-(3-amino-2-hlorobenzil)-2,6-dimetilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (Dl6)
[0089]
[0090]Smeša ((2R,6S)-4-(2-hloro-3-nitrobenzil)-2,6-dimetilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (D15) (9 g), amonijum formata (8.60 g) i cinka (4.46 g) u metanolu (75 mL) i vodi (75 mL) zagrevana je do 80°C u trajanju od 2 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je ekstrahovan sa DCM (100 ml x 3). Spojene organske materije su isprane zasićenim rastvorom NaCl (50 ml, x 2), sušene preko Na2S04i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.3 g) kao bela čvrsta supstanca. 5H (CDCh, 400 MHz): 1.33 (d, 6H), 1.40 (s, 2H), 1.75 (m, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, IH), 3.56 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.64 (s, IH), 6.73 (d, IH), 6.92 (d, 1 H), 7.06 (m, IH). MS (ES): C19H28CIN3O zahteva 349; zabeleženo 350 (M+H<+>).
Opis 17
(R)-terc-butil 3-metilpiperazin-l-karboksilat (D17)
[0091]
[0092]U rastvor (S)-2-metilpiperazina (500 mg, 4.99 mmol) u DCM (5ml) ukapavanjem je dodat Et3N (1010 mg, 9.98 mmol) i (Boc)20 (1198 mg, 5.49 mmol) u DCM (3 ml). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu su dodati DCM (10 mL), H2O (5 mL) i 30% NaHS04(10 mL). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 10 min, i u vodeni sloj je dodavan zasićeni rastvor Na2C03sve dok se nije dobila pH od 8, nakon čega je smeša ekstrahovana sa izopropil alkoholom:hloroformom=l :3 (20 ml x 5). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim NaCl (5 mLxl), sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (562 mg) kao svetio žuto ulje. MS (ES): C10H20N2O2zahteva 200, zabeleženo 201 (M+H<+>).
Opis 18
(S)-terc-butil 4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-karboksilat (Dl8)
[0093]
[0094]U rastvor (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-l-karboksilata (Dl7) (15 g, 74.9 mmol) i trietilamina (31.3 mL, 225 mmol) u DCM (300 mL) mešan na sobnoj temperaturi pod azotom ukapavanjem je dodat ciklopentankarbonil hlorid (12.91 g, 97 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 g) kao žuto ulje. MS (ES): C16H28N2O3zahteva 296, zabeleženo 297 (M+H<+>).
Opis 19
(S)-ciklopentil(2-metilpiperazin-l-il)metanon (Dl9)
[0095]
[0096]U rastvor (S)-terc-butil 4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-karboksilata (Dl8)
(24 g, 81 mmol) u DCM (300 mL) mešan na sobnoj temperaturi lagano je dodata TFA (31.2 mL, 405 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparavana. Dodat je zasićeni rastvor KHCO3(100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 3). Organski sloj je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 g) kao žuto ulje. MS (ES): C11H2ON2O zahteva 196, zabeleženo 197 (M+H<+>).
Opis 20
(S)-(4-(2-hloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (D20)
[0097]
[0098]U mešani rastvor 2-hloro-3-nitrobenzaldehida (D2) (10 g, 53.9 mmol) i (S)-ciklopentil(2-metilpiperazin-l-il)metanona (D19) (12.69 g, 64.7 mmol) u DCM (200 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (14.85 g, 70.1 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje sa etil acetatom:petrol etrom=l:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5
g) kao žuto ulje. MS (ES): C18H24CIN3O3zahteva 365, zabeleženo 366 (M+H<+>).
Opis 21
(S)-(4-(3-amino-2-hlorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (D21)
[0099]
[0100]U rastvor (S)-(4-(2-hloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (D20) (5.0 g, 13.67 mmol) i amonijum formata (6.89 g, 109 mmol) u metanolu (50 mL) i vodi (50 mL) pod atmosferom azota na sobnoj temperatru dodat je cink (3.57 g, 54.7 mmol) u jednoj porciji. Rastvor je mešan na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i otfiltrirana. Organski sloj je isparavan i ostatak rastvoren u etil acctatu (100 ml) i ispran zasićenim NaCl (100 ml) da bi se uklonio amonijum format. Organski sloj je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.0 g) kao braon ulje. MS (ES): C18H26CIN3O zahteva 335, zabeleženo 336 (M+F<T>).
Opis 22
(S)-ciklopentil(4-(6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanon (D22)
[0101]
[0102]Smeša 6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldehida (D5) (2 g) i (S)-ciklopentil (2-metilpiperazin-l-il)metanona (D19) (2.358 g) u DCM (30 mL) sa nekoliko kapi sirćetne kiseline mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (6.94 g) i dobijena smeša je mešana preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zatim ekstrahovana sa DCM. Organska faza je sakupljena, sušena preko Na2S04, filtrirana i zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.6 g). MS (ES): C19H26FN3O3zahteva 363; zabeleženo 364(M+H<+>).
[0103] Opisi 23-25 (D23-D25)su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan zaD22.
Opis 26
(S)-(4-(3-amino-6-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (D26)
[0104]
[0105]Smeša (S)-ciklopentil(4-(6-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanona (D22) (2.1 g) i Pd/C (0.061 g) uetanolu (30 mL) je mešana preko noći pod balonom vodonika. Pd/C je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES): C19H28FN3O zahteva 333; zabeleženo 334 (M+H<+>).
Opis 27
(S)-(4-(3-amino-5-hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (D27)
[0106]
[0107]U rastvor (S)-(4-(5-hloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (D25) (2.4 g, 6.32 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 mL) dodato je gvožđe (3.53 g, 63.2 mmol) u porcijama uz snažno mešanje. Posle dodavanja, dobijena smeša je mešana još 4 časa. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i kolač je ispran tri puta sa EA. Filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u EA i ispran vodenim rastvorom Na2C03i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2S04, filtriran i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g). MS (ES): C19H28CIN3O zahteva 349; zabeleženo 350 (M+H<+>).
[0108] Opisi 28 i 29su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome opisanom zaD27.
Opis 30
(S)-ciklopentil(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanon (D30)
[0109]
[0110]Smeša 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldehida (DIO) (4.4 g) i (S)-ciklopentil(2-metilpiperazin-l-il)metanona (D19) (4.6 g) u anhidrovanom DCM (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. NaBH(OAc)3(4.9 g) je dodavan u porcijama i reakciona smeša je mešana na 20°C preko noći. Pošto je reakcija završena, ukapavanjem je dodavan MeOH da bi se reakcija ugasila. Kada je prestalo oslobađanje gasa, rastvarači su uklonjeni in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, etil acetat/petrol etar=l:100) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7g) kao žuto ulje. MS (ES): C19H26FN3O3zahteva 363; zabeleženo 364 (M+H<+>).
Opis 31
(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon(D31)
[0111]
[0112]Smeša (S)-ciklopentil(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)metanona (D30) (7 g), HCOONH4(1.8 g) i cinka (1.439 g, 22.01 mmol) u metanolu (60 mL) i vodi (60mL) je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Pošto je reakcija završena, rastvarač je uklonjen in vacuo, ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (50 ml x 4). Spojeni organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (100 ml), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.1 g) kao svetio žuto ulje. MS (ES): C19H28FN3O zahteva 333; zabeleženo 334 (M+H<+>).
Opis 32
(S)-terc-butil 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (D29)
[0113]
[0114]U rastvor 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldehida (DIO) (10 g, 54.6 mmol) i (S)-terc-butil 2-metilpiperazin-l-karboksilata (12.03 g, 60.1 mmol) u DCM (120 mL) dodate su kapi sirćetne kiseline (3.28 g, 54.6mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Natrijum triacetoksihidroborat (23.15 g, 109 mmol) je dodat u smešu u ledenom kupatilu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ugašena zasićenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen sa anhidrovanim Na2S04, filtriran i filtrat je isparavan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.17 g) kao sirup. MS (ES): C18H26FN3O4zahteva 367; zabeleženo 368
(M+H<+>).
Opis 33
(S)-terc-butil 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (D33)
[0115]
[0116]U rastvor (S)-terc-butil 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D32) (5 g, 13.61 mmol) u etanolu (65 mL) dodat je paladijum (0.145 g, 1.361 mmol) pod H2i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Smeša je filtrirana i filtrat je isparavan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.5 g). MS (ES): C18H28FN3O2zahteva 337; zabeleženo 338 (M+H<+>).
Opis 34
(S)-l-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-metilpiperazin (D34)
[0117]
[0118]U rastvor (S)-terc-butil 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D32) (4 g, 10.89 mmol) u DCM (15 mL) dodat je hlorovodonik/MeOH (27.2 mL, 109 mmol). Smeša je degazirana i reagovala pod azotom na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Smeša je konc. da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g). MS (ES): C13H18FN3O2zahteva 267; zabeleženo 268 (M+H<+>).
Opis 35
(S)-(4-(5-lfuoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)metanon (D35)
[0119]
[0120]U rastvor (S)-l-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-metilpiperazina (D34) (1.7g, 6.36 mmol) i trietilamina (0.886 mL, 6.36 mmol) u DCM (50 mL) mešan pod azotom na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodat 3-fluorobenzoil hlorid (1.109 g, 7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zasićenog fiziološkog rastvora i organska faza je sušena preko natrijum sulfata, isparavana in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.4
g). MS (ES): C20H21F2N3O3zahteva 389, zabeleženo 390 (M+H<1>).
Opis 36
(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)metanon
(D36)
[0121]
[0122]Smeša (S)-(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)metanona (D35) (2.4 g, 6.16 mmol) i Pd-C (0.066 g, 0.616 mmol) u metanolu (40 mL) mešana pod vodonikom mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isparavana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g). MS (ES): C20H23F2N3O zahteva 359, zabeleženo 360 (M+F<T>).
Opis 37
4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-on (D37)
[0123]
[0124]U rastvor 2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (3.96 g, 30 mmol) u konc. sumpornoj kiselini (25 ml, 469 mmol) mešanom na vazduhu na 0°C dodata je kalijumova so nitroperoksi kiseline (3.06 g, 30.3 mmol) u nekoliko porcija tokom 15 min i reakciona smeša je mešana 1 čas na ovoj temperaturi. Pošto je reakcija završena, smeša je sipana u ledenu vodu, i ekstrahovana sa AcOEt. Organska faza je isprana vodom i zasićenim NaHC03, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: AcOEt/Pet 0~25%, zapr./zapr.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ES): C9H7NO3zahteva 177, zabeleženo 178 (M+H<+>).
Opis 38
6-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-on (D38)
[0125]
[0126]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom za D37 MS (ES): C9H7NO3 zahteva 177, zabeleženo 178 (M+H<+>).
Opis 39
4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol (D39)
[0127]
[0128]U rastvor 4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (D37) (0.4 g, 2.258 mmol) u etanolu (10 mL), dodat je natrijum borhidrid (0.171 g, 4.52 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana sa etil acetatom (50 ml x 2) i organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g). MS (ES): C9H9NO3179.2 zabeleženo 162 (M-OH).
Opis 40
6-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ol (D40)
[0129]
[0130]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome opisanom za D36 MS (ES): C9H9NO3 zahteva 179 zabeleženo 162 (M-OH).
Opis 41
l-hloro-4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden (D41)
[0131]
[0132]U ledeno hladan rastvor 4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ola (D39) (0.4 g, 2.232 mmol) u toluenu (10 mL), ukapavanjem je dodat SOCb (0.244 mL, 3.35 mmol) i smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 30 min, nakon čega je usledilo zagrevanje na 55°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL), ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2), isprana i sušena. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g). MS (ES): C9H8C1N02 zahteva 197, zabeleženo 198 (M+H<+>).
Opis 42
l-hloro-6-nitro-2,3-dihidro-lH-inden (D42)
[0133]
[0134]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za D41. MS (ES): C9H8CINO2zahteva 197 zabeleženo 198 (M+H<+>).
Opis 43
Ciklopentil((2S)-2-metil-4-(4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)piperazin-l-il)metanon
(D43)
[0135]
[0136]Smeša l-hloro-4-nitro-2,3-dihidro-lH-indena (D41) (0.45 g, 1.822 mmol), (S)-ciklopentil(2-metilpiperazin-l-il)metanona (Dl9) (0.715 g, 3.64 mmol) i DIPEA (0.795 mL, 4.55 mmol) u acetonitrilu (10 mL) zagrevana je na 80°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (kiseli uslovi) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g). MS (ES): C20H27N3O3zahteva 357, zabeleženo 358 (M+F<T>).
Opis 44
Ciklopentil((2S)-2-metil-4-(6-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)piperazin-l-il)metanon
(D44)
[0137]
[0138]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za D43. MS (ES): C20H27N3O3zahteva 357, zabeleženo 358 (M+H<+>).
Opis 45
((2S)-4-(4-amino-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon
(D45)
[0139]
[0140]Smeša ciklopentil((2S)-2-metil-4-(4-nitro-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)piperazin-l-il)metanona (D43) (0.4 g, 1.119 mmol) i nikla (0.066 g, 1.119 mmol) u etanolu (20 mL), je mešana pod balonom vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g). MS (ESI) C20H29N3O zahteva: 327, zabeleženo 328 (M+H<+>).
Opis 46
((2S)-4-(6-amino-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon
(D46)
[0141]
[0142]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan zaD45.MS (ESI) C20H29N3O zahteva: 327, zabeleženo 328 (M+H<+>).
Opis 47
(5)-terc-butil 4-(2-hloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (D47)
[0143]
[0144]Natrijum triacetoksiborohidrid (6.85 g, 32.3 mmol) je dodat u smešu 2-hloro-3-nitrobenzaldehida (D2) (3 g, 16.17 mmol), (,S)-terc-butil 2-metilpiperazin-l-karboksilata (3.40 g, 16.98 mmol) i AcOH (0.463 mL, 8.08 mmol) u DCM (300 mL) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 časa. LCMS je potvrdila daje reakcija završena i zasićeni vodeni rastvor NaHC03 je dodat u reakcionu smešu pažljivo uz mešanje sve dok pH nije dostigla približno 8 (napomena: oslobađanje gasa). Organska faza je odvojena, sušena preko Na2S04, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (10% EA u PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g) kao braon ulje. MS (ESI) C17H24CIN3O4zahteva: 369, zabeleženo 370 (M+H<+>).
Opis 48
(5)-terc-butil 4-(3-amino-2-hlorobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (D48)
[0145]
[0146]Pd/C (0.144g, 1.352mmol) je dodat u smešu OS>terc-butil 4-(2-hloro-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D47) (5 g, 13.52 mmol) u etanolu (50 mL) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana pod vodonikom preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.5 g) kao braon ulje. MS (ESI) C17H26CIN3O2zahteva: 339, zabeleženo 340 (M+H<+>).
Opis 49
(S)-terc-butil 4-(5-fluoro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (1)49)
[0147]
[0148]Oksalil dihlorid (1.505 mL, 17.78 mmol) je dodat u rastvor 6-metilnikotinske kiseline (1.301 g, 9.48 mmol) i zasićenog DMF (0.043 g, 0.593 mmol) u DCM (15 mL) na 0°C i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Smeša je koncentrovana da bi se dobio kiseli hlorid koji je dodat u rastvor (S)-terc-butil 4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D33) (2 g, 5.93 mmol) i piridina (2 mL) u DCM (10 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.18 g) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES): C25H33FN4O3zahteva 456; zabeleženo 457 (M+H<+>).
Opis 50
(S)-N-(5-lfuoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (D50)
[0149]
[0150]U rastvor (S)-terc-butil 4-(5-fluoro-2-metil-3-(6-metilnikotinamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D49) (3.18 g, 6.97 mmol) u metanolu (4 mL) i DCM (30 mL), dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (20 mL, 269 mmol) i reakcija je mešana na 40°C preko noći. Reakcija je neutralizovana čvrstim NaHC03. Posle filtracije, ostatak je ispran sa EA, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (MeOH:DCM=l :20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g). MS (ES): C20H25FN4O zahteva 356; zabeleženo 357(M+H<+>).
Opis 51
(5)-3-cijano-N-(5-lfuoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)benzamid (D51)
[0151]
[0152]U rastvor (5)-terc-butil 4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata D33 (3.2 g, 9.48 mmol) u DCM (20 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 3-cijanobenzoil hlorida (1.727 g, 10.43 mmol) u DCM (20 mL) na sobnoj temperaturi uz mešanje, nakon čega je sledilo dodavanje putem ukapavanja DIPEA (4.97 mL, 28.5 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana još 2 časa. Reakciona smeša je isprana vodom i fiziološkim rastvorom, organska faza je razdvojena i zatim je rastvarač isparavan in vacuo da bi se dobio (5)-terc-butil 4-(3-(3-cijanobenzamido)-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (4.2 g). MS (ESI) C26H31FN4O3, zahteva: 466, zabeleženo 467 (M+H<+>). U rastvor (,S)-terc-butil 4-(3-(3-cijanobenzamido)-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (4.2 g, 9 mmol) u DCM (60 mL) dodata je TFA (20.81 mL, 270 mmol) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Dobijena reakciona smeša je zagrevana preko noći pod refluksom na 50°C. Reakcija je hlađena do sobne temperature i pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, podešavanjem pH do oko 10. Vodena faza je razdvojena i ekstrahovana pet puta sa THF/etil acetatom. Sve organske faze su spojene i koncentrovane in vacuo do zapremine od približno 100 mL pomoću rotavapa, smeša je sušena preko Na2S04, filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g). MS (ESI) C21H23FN4O zahteva: 366, zabeleženo 367 (M+F<T>).
Opis 52
(S)-terc-butil 4-(2-hloro-3-(3-cijanobenzamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat
(D52)
[0153]
[0154]3-cijanobenzoil hlorid (1.267g, 7.65 mmol) je dodat u smešu (S)-terc-butil 4-(3-amino-2-hlorobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D48) (2g, 5.88 mmol) i piridina (0.952 mL, 11.77 mmol) u DCM (20 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni (17% EA u PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g) kao braon ulje. MS (ESI) C25H29CIN4O3zahteva: 468, zabeleženo 469
(M+H<+>).
Opis 53
(5)-N-(2-hloro-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-cijanobenzamid (D53)
[0155]
[0156]TFA (3.94 mL, 51.2 mmol) je dodata u smešu (5)-terc-butil 4-(2-hloro-3-(3-cijanobenzamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D52) (2.4 g, 5.12 mmol) u DCM (8 mL) na sobnoj temperaturi i mešana preko noći. Smeša je fltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (40% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) C20H21CIN4O zahteva: 368, zabeleženo 369 (M+H<+>).
Opis 54
Benzil ciklopent-3-enkarboksilat (D54)
[0157]
[0158]U ledeno hladan rastvor ciklopent-3-enkarboksilne kiseline (2 g, 17.84 mmol) u THF (50 mL) dodat je natrijum hidrid (0.642 g, 26.8 mmol) i mešanje 30 min, ukapavanjem je dodat bromometil benzen (4.58 g, 26.8 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešanje je nastavljeno u trajanju od 14 časova. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, sušena i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g) kao bezbojno ulje. MS (ES): C13H14O2 zahteva 202; zabeleženo 203 (M+H<+>).
Opis 55
Benzil 3-hidroksiciklopentankarboksilat (D55)
[0159]
[0160]U rastvor benzil ciklopent-3-enkarboksilata (D54) (1200 mg, 5.93 mmol) u THF (60 mL) dodat je BH3.THF (6.53 mL, 6.53 mmol) na 0°C i rastvor je mešan 30 min. Dodat je natrijum l,2,3-dioksaboriran-3-olat tetrahidrat (3652 mg, 23.73 mmol) u vodi i mešanje 1 čas. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, sušena i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1000 mg) kao bezbojno ulje. MS (ES): C13H16O3zahteva 220; zabeleženo 221 (M+H<+>).
Opis 56
benzil 3-fluorociklopentankarboksilat (D56)
[0161]
[0162]U rastvor benzil 3-hidroksiciklopentankarboksilata (D55) (1 g, 4.54 mmol) u DCM (20 mL) dodat je DAST (1.464 g, 9.08 mmol) na -78°C, posle 6 časova, smeša je razblažena ledenom vodom, ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), sušena, koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova D56 (800 mg) kao bezbojno ulje. MS (ES): C13H15FO3zahteva 222; zabeleženo 223 (M+H<+>).
Opis 57
3-fluorociklopentankarboksilna kiselina (D57)
[0163]
[0164]U rastvor benzil 3-fluorociklopentankarboksilata (D56) (500 mg, 2.250 mmol) u metanolu (15 mL) dodat je Pd/C (120 mg, 0.112 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 5 časova pod vodonikom (30 psi) na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (187 mg) kao žuto ulje. 5H (CDCh, 400 MHz): 1.62-1.75 (m, IH), 1.98-2.31 (m, 5H), 2.869 (s, IH), 5.06-5.21 (m, IH), 6.30-6.31 (s, IH). 5F (MeOD-^, 376MHz): -170.039. MS (ES): C6H9F02zahteva 132.1; zabeleženo 113.1 (M-F).
Opis 58
Metil 3-hidroksi-3-metilciklobutankarboksilat (D58)
[0165]
[0166]U mešani rastvor metil 3-oksociklobutankarboksilata (1.28 g, 9.99 mmol) u THF (20 mL) mešan pod azotom na -78°C lagano je dodavan metilmagnezijum bromid (1.430 g, 11.99 mmol). Pošto je dodavanje završeno, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom 1 časa. Vodeni zasićeni natrijum sulfat je dodat i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Spojene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g).
Opis 59
Metil 3-fluoro-3-metilciklobutankarboksilat (D59)
[0167]
[0168]U rastvor metil 3-hidroksi-3-metilciklobutankarboksilata (D58) (1 g, 6.94 mmol) u DCM (20 mL) mešan pod azotom na -70°C ukapavanjem je dodavan DAST (1.833 mL, 13.87 mmol) tokom 5 min. i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg).
Opis 60
Metil 3-fluoro-3-metilciklobutankarboksilat (D60)
[0169]
[0170]U rastvor metil 3-fluoro-3-metilciklobutankarboksilata (D59) (700 mg, 4.79 mmol) u THF (4 mL), metanolu (1 mL) i vodi (4 mL) mešan pod azotom na sobnoj temperaturi dodat je LiOH (172 mg, 7.18 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen, ostatak je tretiran sa konc. HC1 do pH 1, ekstrahovan sa DCM (5 ml x 3), i spojena organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom 10 mL, sušena preko natrijum sulfata i isparavana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg).
Opis 61
Metil 2-ciklopropil-2-hidroksiacetat (D61)
[0171]
[0172]U rastvor metil 2-oksoacetata (2 g, 11.36 mmol) u THF (20 mL) mešan pod azotom na
-70°C ukapavanjem je dodavan rastvor ciklopropilmagnezijum bromida (24.98 ml, 12.49 mmol) tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana na -20°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1
g)<->
Opis 62
Metil 2-ciklopropil-2-fluoroacetat (D62)
[0173]
[0174]U rastvor metil 2-ciklopropil-2-hidroksiacetata (D62) (1 g, 7.68 mmol) u DCM (20 mL) mešan pod azotom na -70°C ukapavanjem je dodavan DAST (2.030 mL, 15.37 mmol) tokom 5 min i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Zatim je dodata voda i smeša je ekstrahovana. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g).
Opis 63
2-ciklopropil-2-fluorosirćetna kiselina (D63)
[0175]
[0176]U rastvor metil 2-ciklopropil-2-fluoroacetata (D62) (1 g, 7.57 mmol) u THF (9 mL), metanolu (3 mL) i vodi (9 mL) mešan pod azotom na sobnoj temperaturi dodat je LiOH (0.725 g, 30.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen, ostatak je tretiran sa konc. HC1 do pH 1 i ekstrahovan sa DCM (5 mL x 3). Spojene organske faze su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom 10 mL, sušene preko natrijum sulfata i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg).
Opis 64
2-ciklopropilacetil hlorid (D64)
[0177]
[0178]U rastvor 2-ciklopropilsirćetne kiseline (2.14 g, 21.38 mmol) u DCM (20 mL) mešan na 20°C dodat je SOCb (2.340 mL, 32.1 mmol) i kap DMF kao katalizator i reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač i višak SOCb su uklonjeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 g).
Opis 65
Metil 2-ciklopropilacetat (D65)
[0179]
[0180]2-ciklopropilacetil hlorid (D64) (2 g, 16.87 mmol) u metanolu (15 mL) je mešan na 25°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g).
Opis 66
Metil 2-ciklopropilpropanoat (D66)
[0181]
[0182]U rastvor metil 2-ciklopropilacetata (D62) (400 mg, 3.50 mmol) u THF (5 mL) mešan pod azotom na -70°C dodavanje LDA (1.752 mL, 3.50 mmol) tokom 5 min. Dodat je Mel (0.437 mL, 7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa DCM, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg).
Opis 67
2-ciklopropilpropionska kiselina (D67)
[0183]
[0184]U rastvor metil 2-ciklopropilpropanoata (D66) (540 mg, 4.21 mmol) u THF (4 mL) i vodi (1 mL) mešan na sobnoj temperaturi dodat je LiOH (404 mg, 16.85 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen, ostatak je tretiran sa konc. HC1 do pH 1 i ekstrahovan sa DCM (5 ml x3). Spojene organske faze su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom 10 mL, sušene preko natrijum sulfata i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg).
Opis 68
2-ciklobutilacetil hlorid (D68)
[0185]
[0186]U rastvor 2-ciklobutilsirćetne kiseline (1 g, 8.76 mmol) u DCM (20 mL) mešan na 20°C dodat je SOCb (0.959 mL, 13.14 mmol) i kap DMF kao katalizatora. Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač i višak SOCb su uklonjeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg).
Opis 69
Metil 2-ciklobutilacetat (D69)
[0187]
[0188]2-ciklobutilacetil hlorid (D68) (300 mg, 2.263 mmol) u metanolu (3 mL) je mešan na 25°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg).
Opis 70
Metil 2-ciklobutilpropanoat (D70)
[0189]
[0190]U rastvor metil 2-ciklobutilacetata (D35) (200 mg, 1.560 mmol) u THF (5 mL) mešan pod azotom na -70°C dodat je LDA (0.780 mL, 1.560 mmol). Zatim je dodavan Mel (0.195 mL, 3.120 mmol) tokom 5 min i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa DCM, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg).
Opis 71
2-ciklobutilpropionska kiselina (D71)
[0191]
[0192]U rastvor metil 2-ciklobutilpropanoata (D67) (80 mg, 0.563 mmol) u THF (3 mL) i vodi (1 mL) mešan na vazduhu na sobnoj temperaturi dodat je čvrsti litijum hidroksid (53.9 mg, 2.250 mmol). Reakciona smeša je mešana na 26°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EA, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg).
Opis 72
Etil 2-hidroksiciklopentankarboksilat (D72)
[0193]
[0194]U rastvor etil 2-oksociklopentankarboksilata (3 g, 19.21 mmol) u metanolu (30 mL) mešan na vazduhu na 0°C dodat je natrijum borohidrid (2.180 g, 57.6 mmol) u porcijama i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. U ovu smešu je dodata voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (10 ml x 3). Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.9 g) kao bezbojno ulje. 5H(CDCD-ć/;,400MHz): 1.26 (m, 3H), 1.65 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.65 (m, IH), 3.08 (m, IH), 4.18 (m, 2H), 4.42 (m, IH).
Opis 73
Etil 2-fluorociklopentankarboksilat (D73)
[0195]
[0196]U rastvor etil 2-hidroksiciklopentankarboksilata (D70) (2.9 g, 18.33 mmol) u DCM (30 mL) mešan pod azotom na 0°C ukapavanjem je dodavan DAST (5.91 g, 36.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Ova smeša je ugašena zasićenim NaHC03, ekstrahovana sa DCM (10 ml x 3), sušena preko natrijum sulfata i isparavana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EA=100:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg). 5H(CDC13-c/7,400 MHz): 1.21 (m, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.06 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.95 (m, IH), 4.10 (m, 2H), 5.29 (m, IH).
Opis 74
2-fluorociklopentankarboksilna kiselina (D74)
[0197]
[0198]U rastvor etil 2-fluorociklopentankarboksilata (D73) (400 mg, 2.497 mmol) i litijum hidroksida (524 mg, 12.49 mmol) u metanolu (5 mL) mešanom na vazduhu na sobnoj temperaturi dodata je voda (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Ova smeša je podešena do pH=5 sa 2 N HC1 i ekstrahovana sa DCM (20 ml x 3). Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5H (CDC13-*#, 400MHz): 1.76 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 2.50 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 5.25 (m, IH).
Opis 75
3-metilenciklobutan karboksilna kiselina (D75)
[0199]
[0200]U rastvor 3-metilenciklobutankarbonitrila (5 g, 53.7 mmol) u etanolu (25 mL) i vodi (25 mL) dodat je KOH (15.06 g, 268 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rastvarač je uklonjen, ostatak je tretiran sa konc. HC1 do pH 1, ekstrahovan sa DCM (20 mL X 3), i spojene organske faze su isprane zasićenim fiziološkim rastvorom 25 mL, sušene preko natrijum sulfata i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 g) kao bezbojno ulje. 5H (CDC13-*, 400MHz): 3.03 (m, 4H), 3.16 (m, IH), 4.82 (s, 2H), 11.00 (brs, IH).
Opis 76
3-metilciklobutankarboksilna kiselina (D76)
[0201]
[0202]U rastvor 3-metilenciklobutankarboksilne kiseline (D75) (2 g, 17.84 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je Pd/C (1 g, 9.40 mmol), Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g). 5H( CDCU- di,400 MHz): 1.10 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 3.00 (m, IH), 9.50 (brs, IH).
Opis 77
Biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina (D77)
[0203]
[0204]U rastvor biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksilne kiseline (300 mg, 2.171 mmol) u MeOH (40 mL) dodat je Pd/C (23.11 mg, 0.022 mmol) i smeša je reagovala u trajanju od 16 časova pod vodonikom (20 psi) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg) kao belo ulje. LCMS C8H12O2zahteva: 140.18, zabeleženo 141.0 (M+H<+>).
Opis 78
Benzil3-formilciklobutankarboksilat (D78)
[0205]
[0206]U rastvor benzil 3-(hidroksimetil)ciklobutankarboksilata (2 g, 9.08 mmol) u DCM (20 mL) dodat je PCC (2.94 g, 13.62 mmol) i mešanje na 26°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je razblažen smešom PE:EA=15:1 i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.22 g). LCMS (ES): C13H14O3zahteva 218; zabeleženo 219 (M+H<+>).
Opis 79
Benzil 3-(difluorometil)ciklobutankarboksilat (D79)
[0207]
[0208]U rastvor benzil 3-formilciklobutankarboksilata D78 (1 g, 4.58 mmol) u DCM (20 mL) mešan pod azotom na -70°C ukapavanjem je dodavan DAST (1.211 mL, 9.16 mmol) tokom 5 min i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Zatim je dodata voda i reakciona smeša je ekstrahovana. Organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom (PE:EA=20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ES): C13H14F2O2zahteva 240; zabeleženo 257(M+17<+>).
Opis 80
3-(difluorometil)ciklobutankarboksilna kiselina (D80)
[0209]
[0210]U rastvor benzil 3-(difluorometil)ciklobutankarboksilata (D79) (210 mg, 0.874 mmol) u metanolu (10 mL) mešanom na sobnoj temperaturi dodat je nikl (II) hlorid, 6H2O (623 mg, 2.62 mmol) i NaBBU(298 mg, 7.87 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Zatim je dodata voda i pH je podešena do pH=2 sa HC1. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
Opis 81
Benzil 3-metilenciklobutankarboksilat (D81)
[0211]
[0212]U rastvor 3-metilenciklobutankarboksilne kiseline (D75) (2 g, 17.84 mmol) u etil acetatu (10 mL) mešanom na sobnoj temperaturi dodavana je suspenzija CDI (3.18 g, 19.62 mmol) u etil acetatu (10 mL) u porcijama tokom 5 min i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 1.5 čas. Dodat je fenilmetanol (2.315 g, 21.40 mmol) i mešanje je nastavljeno preko noći. Rastvor je razblažen sa PE (20 mL), ispran vodom (20 mL), sušen preko Na2S04i isparavan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (PE:EA=20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 g). MS (ES): C13H14O2zahteva 202; zabeleženo 203 (M+H<+>).
Opis 82
Benzil 3-(hidroksimetil)ciklobutankarboksilat (D82)
[0213]
[0214]U rastvor benzil 3-metilenciklobutankarboksilata (D81) (3.2 g, 15.82 mmol) u THF (20 mL) mešan pod azotom na sobnoj temperaturi dodat je BH3.DMS (0.751 mL, 7.91 mmol). Posle 1 časa, dodat je natrijum perborat tetrahidrat (2.92 g, 18.99 mmol) u vodi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je reakciona smeša zagrevana do 60°C još 1 čas. Reakciona smeša je isprana zasićenim NH4CI 5 mL, ekstrahovana sa DCM (5 ml x3), zatim isprana zasićenim fiziološkim rastvorom 10 mL, sušena preko natrijum sulfata i isparavana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 g). (ES): C13H16O3zahteva 220; zabeleženo 221
(M+H<+>).
Opis 83
Benzil 3-(fluorometil)ciklobutankarboksilat (D83)
[0215]
[0216]U rastvor benzil 3-(hidroksimetil)ciklobutankarboksilata (D82) (1 g, 4.54 mmol) u DCM (20 mL) mešan pod azotom na -70°C ukapavanjem je dodavan DAST (1.2 mL, 9.08 mmol) tokom 5 min. i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana. Organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom (PE:EA=20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg). MS (ES): C13H15FO2zahteva 222; zabeleženo 203 (M-19<+>).
Opis 84
3-(fluorometil)ciklobutankarboksilna kiselina (D84)
[0217]
[0218]U rastvor benzil 3-(fluorometil)ciklobutankarboksilata (D80) (200 mg, 0.900 mmol) u metanolu (10 mL) mešan na sobnoj temperaturi dodat je nikl(II) hlorid, 6H2O (642 mg, 2.70 mmol) i NaBH4(306 mg, 8.10 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Dodata je voda i pH je podešena do pH=2 sa HC1. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko Na2SCM, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
Opis 85
Metil 3-oksociklobutankarboksilat (D85)
[0219]
[0220]U rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (16 g, 140 mmol), metanola (4.94 g, 154 mmol) i Nl-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-l,3-diamin hidrohlorida (40.3 g, 210 mmol) u DCM (200 mL) mešan pod azotom na 0°C lagano je dodavan N,N-dimetilpiridin-4-amin (1.713 g, 14.02 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Organska faza je isprana vodom 50 mL, ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Organska faza je isprana sa 0.5 M HC1, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i isparavana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. 5H(CDCL3-^7,400MHz): 3.28 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
Opis 86
Metil 3-hidroksiciklobutankarboksilat (D86)
[0221]
[0222]U rastvor metil 3-oksociklobutankarboksilata D85 (7 g, 54.6 mmol) u metanolu (100 mL) mešan pod azotom na 0°C lagano je dodavan natrijum tetrahidroborat (2.480 g, 65.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 4 časa. Organska faza je isprana zasićenim NH4CI (100 mL), ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3), i spojena organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i isparavana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. 5H (CDCL3-Ć/;, 400MHz): 2.13 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (m, IH).
Opis 87
Metil3-metoksiciklobutankarboksilat (D87)
[0223]
[0224]U rastvor metil 3-hidroksiciklobutankarboksilata (1.2 g, 9.22 mmol) i N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftalen-l,8-diamina (7.90 g, 36.9 mmol) u DCM (20 mL) mešan pod azotom na 0°C dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat (2.73 g, 18.44 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (5 ml x 3). Spojene organske faze su isprane sa IN HC1 (10 ml x 3), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata 10 mL i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL), sušene preko natrijum sulfata i isparavane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. 5H(CDCL3-ć/;,400 MHz): 2.18 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (m, IH), 3.23 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (m, IH).
Opis 88
3-metoksiciklobutankarboksilna kiselina (D88)
[0225]
[0226]U rastvor metil 3-metoksiciklobutankarboksilata (860 mg, 5.97 mmol) u THF (6 mL), metanolu (2 mL) i vodi (6 mL) mešanom pod azotom na sobnoj temperaturi dodat je LiOH (214 mg, 8.95 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa konc. HC1 do pH 1, ekstrahovan sa DCM (5 ml x 3), i spojena organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom 10 mL, sušena preko natrijum sulfata i isparavana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg). 5H (CDCL3-J;, 400 MHz): 2.23 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.68 (m, IH), 3.23 (s , 3H), 3.81 (m, IH).
Opis 89
Etil estar biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline (D89)
[0227]
[0228]U suspenziju ciklopentena (3.4 g, 49.9 mmol) i rodijum (II) acetatnog dimera (0.044 g, 0.100 mmol) mešanu pod azotom na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodavan etil 2-diazoacetat (5.70 g, 49.9 mmol) tokom 2 časa i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smešaje razblažena sa DCM (100 ml), filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Opis 90
Biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (D90)
[0229]
[0230]U suspenziju sirovog etil biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (D89) (5 g, 32.4 mmol) u metanolu (30 mL) mešanu na vazduhu na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (3.89 g, 97 mmol) u vodi u jednoj porciji i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Dobijena smeša je koncentrovana i tretirana vodom (30 ml). Vodena faza je isprana sa DCM (50 ml) i zatim dovedena do pH=3 sa HC1 rastvorom. Proizvod je zatim ekstrahovan sa DCM (50 ml x 2) i spojeni organski slojevi su sušeni, koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g). 1HNMR(400 MHz, DMSO) 5: 1.85 (m, 6H), 1.62 (m, IH), 1.39( t, J=3.2 Hz, IH), 1.10 (m, IH).
Opis 91
Ciklobutan-1,1 -diildimetanol (D91)
[0231]
[0232]U suspenziju aluminijum (III) litijum hidrida (5.7 g, 150 mmol) u suvom THF (300 ml) na oko -5° ukapavanjem je dodavan rastvor dietil ciklobutan-l,l-dikarboksilata (10 g, 49.9 mmol) u suvom THF (100 ml) i smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim Na2S04, filtrirana kroz celit i isparavana, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EtOAc=l: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 g) kao ulje.
Opis 92
Ciklobutan-l,l-diilbis (metilen) bis (4-metilbenzensulfonat) (D92)
[0233]
[0234]Ciklobutan-l,l-diildimetanol (D91) (2 g, 17.22 mmol) u piridinu (10 ml) je dodat u ohlađeni (-5°) rastvor 4-metilbenzen-1 -sulfonil hlorida (10 g, 52.5 mmol) u piridinu (10 ml). Smešaje mešana u trajanju od 3 časa (<0°) i zatim sipana u led-vodu i filtrirana. Filter kolač je ispran vodom (50 ml), 5% H2S04(50 ml), 5% Na2C03(100 ml), ponovo vodom (50 ml) i konačno vodenim rastvorom acetona (50 ml x 2). Dobijena bleda čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (100 ml) i sušena preko anhidrovanog Na2S04, filtrirana i isparavana da bi se dobio ostatak koji je sušen pod vakuumom na 50-6°C u trajanju od 5 časova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 g) kao bela čvrsta supstanca.
Opis 93
Dietil spiro[3.3] heptan-2,2-dikarboksilat (D93)
[0235]
[0236]U rastvor ciklobutan-l,l-diilbis (metilen) bis(4-metilbenzensulfonata) (D90) (6 g, 14.13 mmol) i dietil malonata (9 g, 56.2 mmol) u osušenomp-ksilenu (35 mL) dodat je natrijum (0.75 g, 32.6 mmol) i smeša je zagrevana do 140° i mešana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smešaje ugašena zasićenim NH4CI (100 ml). Dodat je etar (50 ml) i filtriran da bi se uklonila natrijum /?-metilbenzen-sulfonatna so i filter kolač je ispran etrom (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etrom (50 ml x2). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom
(100 ml), sušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani i isparavam da bi ostao sirovi proizvod, koji je destilovan pod sniženim pritiskom (1 mmHg, 85°C- 95°C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Opis94
Spiro[3.3] heptan-2,2-dikarboksilna kiselina (D94)
[0237]
[0238]U rastvor dietil spiro[3.3]heptan-2,2-dikarboksilata (D93) (1.134 g, 4.72 mmol) u anhidrovanom etanolu (20 mL) dodat je kalijum hidroksid (1.18 g, 21.03 mmol) i smešaje zagrevana do refluksa u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i kolač je ispran sa EtOH (20 ml). Kolač je rastvoren u vodi (2 ml) i hlađen do oko - 5°C i ukapavanjem je dodavan 50% vodeni rastvor H2SO4(3 ml). Dobijeni beli talog je filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Opis 95
Spiro[3.3] heptan-2-karboksilna kiselina (D95)
[0239]
[0240]Spiro[3.3]heptan-2,2-dikarboksilna kiselina (D94) (590 mg, 3.20 mmol) je rastvorena u piridinu (25 mL) i dobijeni rastvor je refluksovan u trajanju od 5 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smešaje koncentrovana do sušenja i u ostatak je dodat 6N rastvor HC1 uz hlađenje ledom i mešanje. Smešaje koncentrovana da bi se uklonio HC1 gas na sobnoj temperaturi. Ostatak je ekstrahovan etrom (20 ml) i organski sloj je ispran vodom (30 ml) i sušen preko anhidrovanog MgS04. Smešaje filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EtOAc = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (480 mg) kao žuto ulje.<*>H NMR spektar (DMSO-d6) 5 (ppm): 1.74 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.87 (IH, m), 11.94 (IH, br).
Opis 96
Etil estar ciklopentankarboksilne kiseline (D96)
[0241]
[0242]Rastvor ciklopentankarboksilne kiseline (50 g, 438 mmol), etanola (1614 g, 35087 mmol) i sumporne kiseline (859 g, 8761 mmol) je mešan na 120°C u trajanju od 10 časova. Smešaje sipana u vodu (2L). Gornji sloj je sakupljen, zatim destilovan na 125°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (34.0 g). 'H-NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1.22-1.25(t, 3H), 1.25-1.87 (m, 8H), 2.67-1.71(m,lH), 4.08-4.14 (q, 2H).
Opis 97
Etil estar 1-fluoro-ciklopentankarboksilne kiseline (D97)
[02431
[0244]U rastvor diizopropilamina (17.08 g, 169 mmol) u THF (300 ml) dodat je n-BuLi (62 mL, 155 mmol) na -60°C. Reakciona smeša je mešana 1 čas i dodat je etil ciklopentankarboksilat (D93) (20 g, 141 mmol). Reakcija je mešana 2 časa, zatim je dodata u rastvor N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzensulfonamida (53.2 g, 169 mmol) u THF (300 mL). Reakciona smešaje mešana na -60°C preko noći. Rastvarač je koncentrovan i ekstrahovan sa DCM (3x80 mL). Organski ekstrakti su koncentrovani i destilovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.0 g).<*>H-NMR (400 MHz, CDCh) S ppm 1.29-1.33 (t, 3H), 1.72-2.22 (m, 8H), 4.24-4.26 (q,2H).
Opis 98
1-Fluoro-ciklopentankarboksilna kiselina (D98)
[0245]
[0246]Suspenzija etil 1-fluorociklopentankarboksilata (D97) (4 g, 24.97 mmol) i litijum hidroksida (0.598 g, 24.97 mmol) u THF (50 mL) i vodi (50 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Rastvarač je koncentrovan, i zakišeljen do pH=6, zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 40 mL). Organski sloj je sušen preko Na2S04, i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g). 'H-NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1.82-1.93 (m, 4H), 2.11-2.23 (m,4H).
Opis 99
Metil 3-(metoksimetil)benzoat (D99)
[0247]
[0248]U rastvor natrijum metoksida (0.731 g, 13.53 mmol) u anhidrovanom MeOH (10 ml), ukapavanjem je dodavan anhidrovani MeOH rastvor (10 ml) metil 3-(bromometii)benzoata (2 g, 8.73 mmol) pod N2. Posle dodavanja, reakciona smešaje zagrevana na 60°C u trajanju od 2 časa. Kada je LCMS pokazala daje reakcija završena, reakciona smešaje hlađena do sobne temperature i rastvarač je isparavan. Ostatak je resuspendovan u DCM (20 ml), sipan u 1 M HC1 (20 ml) i snažno mešan. Organski sloj je odvojen i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (24 g kolona, petrol etar/EtOAc, 5%-40% EtOAc, 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto ulje.<*>H NMR je pokazala izvesnu količinu rastvarača. C10H12O3180.2 zabeleženo 181.1.
Opis 100
3-(metoksimetil)benzojeva kiselina (D100)
[0249]
[0250]U rastvor metil 3-(metoksimetil)benzoata (D99) (1.2 g, 6.66 mmol) u THF (10 mL), dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.666 g, 16.65 mmol) (10 mL) i reakciona smeša je zagrevana 3 časa na 50°C. LCMS je pokazala daje reakcija završena. Smešaje hlađena do sobne temperature, većina rastvarača je isparena i dodata je voda (15 ml). Smešaje isprana sa DCM (5 ml) i vodeni sloj je zakišeljen sa 3M HC1 do pH=l. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x2), sušen preko Na2S04i rastvarač je isparavan. Ostatak je sušen pod vakuumom u trajanju od 1 časa, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (965 mg) kao bela čvrsta supstanca. C9H10O3166.2 zabeleženo 167.1.
Opis 101
(S)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)pirolidin-3-karboksamid (Dl01)
[0251]
[0252]Smeša (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (D31) (200 mg, 0.6 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol), (S)-l-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (142 mg, 0.66 mmol) i DIPEA (233 mg, 1.799 mmol) u DCM (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 80 časova. Dodata je TFA (0.924 mL, 12 mmol) i smešaje zagrevana na 40°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smešaje koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u EA, ispran vodenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom. Organska faza je razdvojena, sušena preko Na2S04, filtrirana i rastvarač je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg). C24H35FN4O2C2HF3O2430 zabeleženo 431.
Opis 102
(R)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)pirolidin-2-karboksamid (Dl02)
[0253]
[0254]U rastvor (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (D31) (200 mg, 0.510 mmol), (R)-l-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (110 mg, 0.510 mmol) i HATU (194 mg, 0.510 mmol) u DCM (3 mL) dodat je DIEA (0.134 mL, 0.765 mmol) i smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LCMS je pokazala daje reakcija završena. Smešaje isparavana i ostatak je rastvoren u metanolu (6 mL) i prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg) kao bela čvrsta supstanca. C24H35FN4O2C2HF3O2 430 zabeleženo 431.
Opis 103
(S)-terc-butil 4-(5-hloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (D103)
[0255]
[0256]Natrijum triacetoksiborohidrid (5.73 g, 27.1 mmol) je dodat u smešu 5-hloro-2-metil-3-nitrobenzaldehida (Dll) (2.7 g, 13.53 mmol), (S)-terc-butil 2-metilpiperazin-l-karboksilata (2.84 g, 14.20 mmol), AcOH (0.387 mL, 6.76 mmol) u DCM (300 mL). Pošto je reakcija završena, zasićeni vodeni rastvor NaHC03je dodat u reakcionu smešu pažljivo uz mešanje sve dok pH nije dostigla oko pH 8 (nije bilo oslobađanja gasa). Organska faza je razdvojena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (10% EA u PE) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon ulje. MS (ES): C18H26CIN3O4zahteva 383, zabeleženo 384
(M+H<+>).
Opis 104
(S)-terc-butil 4-(3-amino-5-hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (D104)
[0257]
[0258]Gvožđe (7.54 g, 135 mmol) je dodato u rastvor (S)-terc-butil 4-(5-hloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (3.7 g, 9.64 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) na 0°C i mešano na ovoj temperaturi 5 min i zatim na sobnoj temperaturi 3 časa. Pošto je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina rastvarača. Ostatak je apsorbovan u DCM (100 ml) i smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i pH je podešena do oko 8 pomoću zasićenogNaHCCb. Smešaje ekstrahovana sa DCM (30 ml x3), organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon ulje. MS (ES): C18H28CIN3O2zahteva 353, zabeleženo 354 (M+H<+>).
Opis 105
(S)-terc-butil-4-(5-hloro-2-metil-3-(6-metilinikotinamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilat (1)105)
[0259]
[0260]6-Metilnikotinoil hlorid (0.933 g, 4.20 mmol) je dodat u rastvor (S)-terc-butil 4-(3-amino-5-hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D104) (1.35 g, 3.81 mmol) u piridinu (6 mL) na sobnoj temperaturi. Pošto je reakcija završena, smešaje koncentrovana da bi se uklonila većina rastvarača i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (15% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.86 g) kao braon ulje. MS (ES): C25H33CIN4O3zahteva 473, zabeleženo 473 (M+H<+>).
Opis 106
(S)-N-(5-hloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (D106)
[0261]
[0262]TFA (3.03 mL, 39.3 mmol) je dodata u rastvor (S)-terc-butil 4-(5-hloro-2-metil -3-(6-metilnikotinamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (Dl05) (1.86 g, 3.93 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 40°C i mešana sve dok reakcija nije bila završena. Smešaje koncentrovana da bi se uklonila većina rastvarača i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (15% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g) kao braon ulje. MS (ES): C20H25CIN4O zahteva 372, zabeleženo 373 (M+H<+>).
Opis 107
(S)-terc-butil 4-(5-hloro-2-metil-3-(2-metilpirimidin-5-karboksamido)benzil)-2-
metilpiperazin-1 -karboksilat (D107)
[0263]
[0264]POCh (0.743 mL, 7.97 mmol) je dodat u rastvor (S)-terc-butil 4-(3-amino-5- hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (Dl04) (1.41 g, 3.98 mmol) i 2-metilpirimidin-5-karboksilne kiseline (0.550 g, 3.98 mmol) u piridinu (30 mL) na 0°C i mešan na ovoj temperaturi u trajanju od 5 min. Zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Pošto je reakcija završena, dodata je voda (2 ml) u serijama uz mešanje u trajanju od 2 min. Smešaje koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (50% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g) kao braon ulje. MS (ES): C24H32CIN5O3zahteva 473, zabeleženo 474 (M+H<+>).
Opis 108
(S)-N-(5-hloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-
karboksamid (1)108)
[0265]
[0266]TFA (2.113 mL, 27.4 mmol) je dodata u rastvor (S)-terc-butil 4-(5-hloro-2-metil-3-(2-metilpirimidin-5-karboksamido)benzil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata (D107) (1.3 g, 2.74 mmol) u DCM (50 mL) i reakcija je zagrevana do 45°C u trajanju od 4 časa. Kada je reakcija završena, smešaje koncentrovana, podešena je pH 8 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (50% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (860 mg) kao braon ulje. MS (ES): C19H24CIN50zahteva 373, zabeleženo 374 (M+H<+>).
Primer 1
3-hloro-N-(2-hloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)benzamid, sotrifluorosirćetnekiseline (El)
[0267]
[0268]2-hloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}anilin (60 mg, 0.171 mmol) ipiridin (0.028 mL, 0.343 mmol) su rastvoreni u DCM (15 mL), u ovaj rastvor postepeno je dodavan 3-hlorobenzoil hlorid (36.0 mg, 0.206 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. DCM je uklonjen. Dobijena smešaje ponovo rastvorena u DMF, čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69 mg) kao bela čvrsta supstanca.<!>H-NMR (MeOD-<sk 400MHz): 7.90 (s, IH), 7.82 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, IH), 4.51 (brs, IH), 4.21 (brs, IH), 3.81 (brs, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.41 (brs, 2H), 1.74-1.52 (m, 8H), 1.28 (m, 6H). 5F (McOD-A, 376MHz): -77.1. MS (ES): C26H31CI2N3O2zahteva 487; zabeleženo 488(M+H<+>).
Primeri 2-9
[0269]Primeri 2 do 9 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome opisanom za Primer 1.
E2 N-(2-hloro-3- {[(3R,5 S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil} fenil)-2-(4-hlorofenil)acetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E3 N-(2-hloro-3- {[(3R,5 S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil} fenil)-2-etilbutanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E4 N-(2-hloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-8-hinolinsulfonamid, so trifluorosirćetne kiseline
E5(S)-N-(3-((4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)ciklopropankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E6 (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-lfuoro-2-metilfenil)-2-fenilacetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E7A<r->(2-hloro-3-(((3S,5R)-4-(ciklopentankarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)izobutiramid
E8 Ar-(2-hloro-3-(((3S,5R)-4-(cildopentankarbonil)-3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-metilbutanamid
E9 (S)-3-cijano-N-(2,4-dihloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)benzamid
Primeri 10
(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)ciklopentankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
[0270]
[0271]Ciklopentankarbonil hlorid (38.2 mg, 0.288 mmol) je dodat u rastvor (5)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (80 mg, 0.240 mmol) i piridina (38.0 mg, 0.480 mmol) u DCM na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle provere pomoću LCMS, reakcija je završena. Smeša je koncentrovana i prečišćena preko MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, 31.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-^) 5 1.16-1.42 (m, 4H), 1.55-2.09 (m, 18H), 2.12-2.20 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.72 (t, IH), 2.78-3.08 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, IH), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.83 (d, 0.5H), 4.19-4.39 (m, IH), 4.66 (brs, 0.5H), 6.97 (d, IH), 7.05 (d, IH). 19F NMR (376 MHz,MeOD-^)5 -78.6, -119.0. MS (ESI): C25H36FN3O2zahteva: 429, zabeleženo 430 (M+H<+>).
Primeri 11-14
[0272]Primeri 11 do 14 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 10.
E11:(5)-N-(3 -((4-(ciklopcntankarbonil)-3 -mctilpipcrazin-1 -il)mctil)-5 -fluoro-2-metilfenil)cikloheksankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E12:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-(trifluorometil)nikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E13:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-difluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E14:(1S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
Primer 15
(S)-N-(2-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-
cijanobenzamid (£15)
[0273]
[0274]U rastvor (S)-(4-(3-amino-2-hlorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (100 mg, 0.298 mmol) u acetonitrilu (5 mL) dodat je rastvor 3-cijanobenzoil hlorida (54.2 mg, 0.328 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, dodat je Na2C03 (63.1 mg, 0.595 mmol). Dobijena reakciona smešaje mešana preko noći. Zatim je čvrsta supstanca otfiltrirana i filtrat je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg). ^-NMR (DCM-ćfc, 400MHz): 1.69 (d, 2 H), 1.82 (d, 1 H), 2.04 (br. s., 2 H), 2.13 (br. s., 3 H), 2.24 (m, 2 H), 2.34 (br. s., 1 H), 2.56 (br. s., 1 H), 2.66 (d, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.33 (d, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 3.74 (br. s., 3 H), 3.84 (br. s., 1 H), 4.10 (m, 2 H), 4.29 (d, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H). MS (ES): C26H29CIN4O2zahteva 464; zabeleženo 465(M+H<+>).
Primer 16
(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-6-
metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline (E16)
[0275]
[0276] U rastvor 6-metilnikotinske kiseline (99 mg, 0.720 mmol) ijedne kapi DMF u DCM (5 mL) ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (0.105 mL, 1.2 mmol). Posle dodavanja, dobijena smešaje mešana u trajanju od dodatnog 1 časa i zatim je rastvarač uklonjen in vacuo. Zatim je (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (200 mg, 0.6 mmol) i acil hlorid rastvoren u DCM (3 mL). U gornji rastvor je dodata DIPEA (0.105 mL, 0.6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je zatim uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg).
<*>H-NMR(MeOD-ćk,400 MHz): 1.29 (br. s., 2 H), 1.43 (br. s., 1 H), 1.64 (m, 5 H), 1.84 (br. s., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 3.05 (m, 3 H), 3.42 (m, 3 H), 4.18 (br. s., 0.5 H), 4.41 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 0.5 H), 7.35 (d, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9.11 (s, 1 H). 5F (MeOD-d4,376 MHz): -77.3, -116.9. MS (ES): C26H33FN4O2zahteva 452; zabeleženo 453 (M+H<+>).
Primeri 17
(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)pikolinamid, so triflurosirćetne kiseline (E17)
[0277]
[0278]U suspenziju pikolinske kiseline (35.4 mg, 0.288 mmol) u suvom DCM (10 mL) pod azotom, dodati su 1 kap suvog DMF i zatim oksalil hlorid (0.084 mL, 0.96mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nakon toga, rastvarači su pažljivo isparavam da bi se dobio kiseli hlorid. Kiseli hlorid je dodat u rastvor (5)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (80 mg, 0.24 mmol) i Et3N (0.067 mL, 0.48 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi i mešan na ovoj temperaturi preko noći. Posle provere sa LCMS, reakcija je završena. Smešaje koncentrovana i prečišćena sa MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 11.47 % prinos) kao braon čvrsta supstanca.<J>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) 6 1.07-1.40 (m, 3H), 1.42-1.92 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.07 -3.45 (m, 3H), 3.89-4.16 (m, IH), 4.23-4.93 (m, 3H), 7.25 (brs, IH), 7.68-7.77 (m, IH), 7.84 (brs, IH), 8.11 (t, IH), 8.18 (d, IH), 8.76 (d, IH), 10.47 (s, IH). 19F NMR (376 MHz, DMSO-t/đ) 5 -73.4, -117.1. MS (ESI) C25H31FN4O2zahteva: 438, zabeleženo 439
(M+H<+>).
Primeri 18 & 19
[0279]Primeri 18 i 19 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 17.
E18:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)nikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E19: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)izonikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
Primer 20
(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamid (E20)
[0280]
[0281]Oksalil hlorid (0.084 mL, 0.960 mmol) je dodat u smešu 2-metilpirimidin-5-karboksilne kiseline (43.1 mg, 0.312 mmol) i DMF (1.858 uL, 0.024 mmol) u DCM (10 mL) i reakcija je mešana 1 čas (vodeno kupatilo). Zatim je smeša koncentrovana da bi se dobio kiseli hlorid. Kiseli hlorid je dodat u rastvor (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (D31) (80 mg, 0.240 mmol) u piridinu (10 mL). Zatim je reakcija zagrevana do 80°C pod mikrotalasima u trajanju od 1 časa. Smešaje koncentrovana da bi se uklonila većina rastvarača i ostatak je prečišćen preko MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.7 mg) kao čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz,MeOD-A)5 1.15-1.41 (m, 3H), 1.54-2.18 (m, 11H), 2.22 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.75-3.10 (m, 4H), 3.35-3.55 (m, 3H), 3.84 (d, 0.5H), 4.32 (d, IH), 4.66 (brs, 0.5H), 6.75 (d, 2H), 9.19 (s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-dU)5 -121.3. MS (ESI) C25H32FN5O2zahteva: 453, zabeleženo 454 (M+H<+>).
Primeri 21-58
[0282]Primeri 21 do 58 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 17.
E21:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilnikotinamid
E22:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilpikolinamid
E23:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)piridazin-3-karboksamid
E24: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E25: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-2 - metilizonikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E26:(5)-N-(3-((4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metil^ metoksibenzamid
E27:(,S)-4-cijano-N-(3-((4-(ciHopentankarbonil)-3-m metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E28: (5}-2-cij ano-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)benzamid
E29: ( S}- 3 -hloro-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2 - metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E30:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,4-difluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E31:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,6-dimetilizonikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E32:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metoksinikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E33:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metil-2-okso-l,2-dihidropiridin-4-karboksamid
E34:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-4-metilbenzamid
E35:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilpiridazin-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E36: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-5 - metilpirazin-2 -karboksamid
E37:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-metilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E38:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,5 -dimetilbenzamid
E39:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2.3- difluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E40:(/S)-N-(3-((4-(ciklopcntankarbonil)-3-mctilpipcrazin-l-il)mctil)-5-fluoro-2-mctilfcnil)-2.4- difluorobenzamid
E41:(1S}-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,5 -difluorobenzamid
E42: (5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,5-difluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E43:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-2-metilbenzamide, so trifluorosirćetne kiseline
E44:(5}-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-fluoro-5-metilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E45:(/S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-metilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E46:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-fluoro-2-metilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E47:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-4-metilbenzamid
E48:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-5-metilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E49:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E50:(5)-4-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-lfuorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E51: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3 -
(dimetilamino)benzamid
E52:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2,3 -dimetilbenzamid
E53:(5)-4-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-lfuorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E54:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirimidin-5-karboksamid
E55:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)imidazo[l,2-a]piridin-2-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline E56:(/S)-3-cijano-N-(3-((4-(ciklopcntankarbonil)-3-mctilpipcrazin-l-il)mctil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilbenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E57:(»S}-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-etilnikotinamid
E58 :(5)-3-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin- l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)-4-lfuorobenzamid
Primer 59
(S)-N-(2,4-dihloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (£59)
[0283] Oksalil dihlorid (34.3 mg, 0.270 mmol) je dodat u suspenziju 6-metilnikotinske kiseline (37.0 mg, 0.270 mmol) i kat. DMF (0.1 mL) u DCM (2 mL) na 0°C i reakcija je mešana 1 čas. Zatim je smeša koncentrovana da bi se dobio acil hlorid. Zatim je acil hlorid dodat u rastvor (S)-(4-(3-amino-2,6-dihlorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (100 mg, 0.270 mmol) u piridinu (3 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg). 'H-NMR (MeOD-of^, 400 MHz): 1.34 (br. s., 3 H), 1.67 (m, 6 H), 1.84 (m, 3 H), 2.77 (br. s., 3 H), 3.04 (dt, 2 H), 3.19 (br. s., 1 H), 3.40 (br. s., 2 H), 4.48 (d, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 8.62 (m, 1 H), 9.14 (br. s., 1 H). 5F (MeOD-^, 376 MHz): -77.0, -114.0. MS (ES): C25H30CI2N4O2 zahteva 488; zabeleženo 489(M+H<+>).
Primer 60
(S)-N-(2-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-
metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline (£60)
[0284]
[0285]U rastvor 6-metilnikotinske kiseline (1.5 g, 10.94 mmol) u DCM (40 mL) sa nekoliko kapi DMF ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (1.596 mL, 18.23 mmol). Dobijena smešaje mešana na sobnoj temperaturi još 2 časa. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio 6-metilnikotinoil hlorid, HC1 (1.8 g), koji je korišćen direktno za sledeće reakcije. Smeša (S)-(4-(3-amino-2-hlorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (150 mg, 0.447 mmol), 6-metilnikotinoil hlorida, hidrohlorida (94 mg, 0.491 mmol) i DIPEA (0.156 mL, 0.893 mmol) u DCM (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smešaje prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg).<*>H-NMR (MeOD-<sk, 400 MHz): 1.31 (br. s., 3 H), 1.66 (m, 6 H), 1.85 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 3.49 (d, 1 H), 3.57 (d, 2 H), 4.22
(br. s., 0.5 H), 4.61 (m, 2.5 H), 7.55 (t, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 5F( MeOD- d4,376MHz): -77.2. MS (ES): C25H31CIN4O2zahteva 454; zabeleženo 455(M+H<+>).
Primer 61
(S)-N-(2-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluorofenil)-6-
metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline (E61)
[0286]
[0287]U rastvor 6-metilnikotinske kiseline (2 g, 14.58 mmol) u DCM (50 mL) sa nekoliko kapi DMF ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (2.55 mL, 29.2 mmol) na 0°C upotrebom kupatila sa ledenom vodom uz mešanje. Posle dodavanja, dobijena reakciona smešaje mešana još 3 časa. Zatim je rastvarač uklonjen pomoću rotavapora da bi se dobio 6-metilnikotinoil hlorid, hidrohlorid (3.1 g), koji je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja. U smešu (S)-(4-(3-amino-2-hloro-5-fluorobenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (200 mg, 0.565 mmol) i K2CO3(156 mg, 1.130 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je 6-metilnikotinoil hlorid, hidrohlorid (119 mg, 0.622 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smešaje mešana preko noći. Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99 mg).<i>H-NMR (MeOD-^, 400 MHz): 1.36 (br. s., 3 H), 1.69 (m, 5 H), 1.84 (m, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.04 (dt, 2 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 8.65 (dd, 1 H), 9.14 (m, 1 H). 8F (MeOD-A, 376 MHz): - 77.3, -113.9. MS (ES): C25H30CIFN4O2zahteva 472; zabeleženo 473(M+H<+>).
Primer 62
(S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-
metilnikotinamid (£62)
[0288]
[0289]U rastvor 6-metilnikotinske kiseline (2 g, 14.58 mmol) u DCM (50 mL) sa nekoliko kapi DMF ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (2.55 mL, 29.2 mmol) na 0°C upotrebom kupatila sa ledenom vodom uz mešanje. Posle dodavanja, dobijena reakciona smešaje mešana još 3 časa. Zatim je rastvarač uklonjen pomoću rotavapora da bi se dobio 6-metilnikotinoil hlorid, hidrohlorid (3.1 g), koji je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja. U smešu (S)-(4-(3-amino-5-hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (200 mg, 0.572 mmol) i K2CO3(158 mg, 1.143 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je 6-metilnikotinoil hlorid, hidrohlorid (121 mg, 0.629 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smešaje mešana preko noći. Čvrsta supstanca je otfdtrirana i filtrat je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg).<*>H-NMR (MeOD-A, 400MHz): 1.23 (d, 2 H), 1.35 (d, 1 H), 1.62 (d, 2 H), 1.70 (br. s., 3 H), 1.80 (br. s., 3 H), 2.07 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.31 (m, 3 H), 2.62 (m, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 3.02 (d, 1 H), 3.50 (d, 3 H), 3.84 (m, 0.5 H), 4.30 (br. s., 1 H), 4.74 (m, 0.5 H), 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 9.00 (m, 1 H). MS (ES): C26H33CIN4O2zahteva 468; zabeleženo 469 (M+H<+>).
Primer 63
(S)-N-(5-lfuoro-3-((4-(3-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-
metilnikotinamid (£63) (Referentni primer)
[0290]
[0291]U rastvor 6-metilnikotinske kiseline (76 mg, 0.556 mmol), HOBT (102 mg, 0.668 mmol) i EDC (128 mg, 0.668 mmol) u THF (8 mL) u jednom punjenju je dodat (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(3-fluorofenil)metanon (200 mg, 0.556 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP. Rastvarač je sušen zamrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg).<1>H-NMR(McOD-^,400 MHz): 1.30 (m, 4 H), 2.24 (br. s., 4 H), 2.58 (s, 5 H), 3.26 (br. s., 3 H), 4.51 (br. s., 2 H), 4.93 (br. s., 3 H), 7.24 (br. s, 4 H), 7.31 (br. s., 3 H), 7.51 (m, 3 H), 8.26 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H). 5F (MeOD-ek, 376 MHz): -110.9, -178.3. MS (ES): C27H28F2N4O2zahteva 478; zabeleženo 479 (M+H<+>).
Primer 64 (Referentni primer)
N-(l-((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-6-
metilnikotinamid (£64)
[0292]
[0293]U rastvor ((2S)-4-(4-amino-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-2-metilpiperazin-l-ii)(ciklopentii)metanona (100 mg, 0.305 mmol) i 6-metilnikotinske kiseline (41.9 mg, 0.305 mmol) u DMF (10 mL) dodat je DIEA (0.107 mL, 0.611 mmol), HOBt (56.1 mg, 0.366 mmol) i zatim EDC (70.2 mg, 0.366 mmol). Dobijena smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena metanolom (10 mL), i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg). 'H-NMR(MeOD-^,400MHz): 1.35 (m, 4 H), 1.62 (br. s., 3 H), 1.70 (br. s, 3 H), 1.82 (m, 4 H), 2.60 (m, 2 H), 2.76 (m, 3 H), 2.98 (m, 4 H), 3.17 (m, 3 H), 3.40 (m, 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.67 (m, 1 H), 4.21 (br. s., 0.5 H), 4.67 (br. s., 0.5 H), 5.10 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H). 5F (MeOD-ck, 376 MHz): -77.2. MS (ES): C27H34N4O2zahteva 446; zabeleženo 447
(M+H<+>).
Primer 65 (Referentni primer)
N-(3-((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-6-
metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline (£65)
[0294]
[0295]U rastvor ((2S)-4-(6-amino-23-dihidro-lH-inden-l-il)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (150 mg, 0.458 mmol) i 6-metilnikotinske kiseline (126 mg, 0.916 mmol) u DMF (10 mL) dodat je DJPEA (0.160 mL, 0.916 mmol), 1 H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-l-ol hidrat (140 mg, 0.916 mmol) i zatim Nl-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-l,3-diamin hidrohlorid (176 mg, 0.916 mmol). Dobijena smešaje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smešaje ugašena metanolom (10 mL), i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg). ^-NMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.20 (dd, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.51 (br. s., 6 H), 1.71 (m, 3 H), 2.57 (m, 4 H), 2.94 (m, 6 H), 3.43 (br. s., 2 H), 4.10 (br. s., 0.5 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.79 (br. s., 0.5H), 5.06 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 8.28 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.54 (br. s., 1 H). 5F (MeOD^, 376 MHz): -74.3. MS (ES): C27H34N4O2zahteva 446; zabeleženo 447 (M+H<+>).
Primer 66
(S)-3-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)benzamid (£66)
[0296]
[0297]Smeša (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil) metanona (100 mg, 0.3 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), 3-cijanobenzojeve kiseline (48.5 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (116 mg, 0.9 mmol) u DCM (2mL) i DMF (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je većina rastvarača uklonjena, ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg). 'H-NMR (MeOD-<sk, 400 MHz): 1.25 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.65 (m, 6 H), 1.81 (m, 3 H), 1.91 (br. s., 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.20
(m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.75 (m, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 3.00 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.85 (d, 0.5 H), 4.33 (m, 1 H), 4.67 (br. s., 0.5 H), 7.10 (m, 2 H), 7.73 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H). 5F (MeOD-A, 376 MHz): -119.4. MS (ES): C27H31FN4O2zahteva 462; zabeleženo 463 (M+H<+>).
Primer 67
N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-
metilfenil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline (£67)
[0298]
[0299]Smeša (S)-(4-(3 -amino-6-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1 - il)(ciklopentil)metanona (200 mg, 0.6 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol), biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline (76 mg, 0.6 mmol) i DIPEA (233 mg, 1.799 mmol) u DCM (3 mL) i DMF (3mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smešaje prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137 mg). 'H-NMR (MeOD-^, 400 MHz):1.24 (m, 3 H), 1.41 (m., 1 H), 1.67 (m, 7 H), 1.87 (m, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.04 (m, 3 H), 3.45 (t, 3 H), 4.14 (br. s., 0.5 H), 4.42 (m., 2 H), 4.62 (br. s., 0.5 H), 7.12 (t, 1 H), 7.40 (dd, 1 H). 8F (MeOD-<#, 376 MHz): -77.6, -116.5. MS (ES): C26H36FN3O2zahteva 441; zabeleženo 442 (M+H<+>).
Primeri 68-108
[0300]Primeri 68-108 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 67.
E68:N-(2-hloro-3-{[(3R,5S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-[4-(etilsulfonil)fenil]acetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E69: N-(2-hloro-3 - {[(3R,5 S)-4-(ciklopentilkarbonil)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil} fenil)-2,6-difluorobenzamid
E70:N-(3-(((S)-4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperaz 2.2- dimetilciklopropankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E71:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-l-fluorociklopentankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E72:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-3-fenilpropanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E73:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-l-fenilciklopropankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E74:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-rnetilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E75:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-metoksifenil)acetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E76:(S)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-metoksi-2-fenilacetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E77: (S)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilpropanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E78:N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-rnetilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-2-fenilacetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E79:^ra«5-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilciklopropankarboksamid, so trifluorosirćetne kiselineE80:(R)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-metoksi-2-fenilacetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E81:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E82:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2.3- dihidro-lH-inden-2-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E83:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metil-1 H-pirazol-4-karboksamid
E84:(S)-N-(3-((4-(ciklopcntankarbonil)-3-mctilpipcrazin-l-il)mctil)-5-fluoro-2-mctilfcnil)-lH-indol-2-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E85:(R)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilpropanamid
E86: N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazm^ oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline E87: (S,Z)-N-(3-((4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2-fluoro-3-fenilakrilamid, so trifluorosirćetne kiseline
E88: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-3-fenilpropanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E89: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)acetamid, so trifluorosirćetne kiseline
E90: (lS,2S)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-fenilciklopropankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline E91: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-2-ciklopropilacetamid
E92: (lS,2S)-N-(2-hloro-3-(((S)-4-(cildopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-fenilciklopropankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E93: (S)-N-(2-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-fenilpropanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E94: N-(2-hloro-3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksamid
E95: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-3-(3-metoksifenil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E96: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-3-(4-metoksifenil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E97: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-3-(2-metoksifenil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E98: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E99:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3,3-difluorociklobutankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E100: (S)-N-(3 -((4-(ciklopcntankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)mctil)-5 -fluoro-2-metilfenil)ciklopentankarboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E101: N-(3 -(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksamid
E102:(S)-N-(3-((4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperazm^ 2- fenoksiacetamide, so trifluorosirćetne kiseline
E103: (S)-N-(3-((4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilbenzamid
E104: (S)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E105: (S)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3- (2-fluorofenil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E106: (S)-3 -acetil-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)benzamid
E107: (S)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3 -(metoksimetil)b enzamid
E108: N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3-fluorociklopentankarboksamid, so mravlje kiseline
Primeri 109
(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-2-fluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline (E109)
[0301]
[0302](5)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciUopentil)metan^ (80 mg, 0.24 mmol) je dodat u smešu 2-fluorobenzojeve kiseline (33.6 mg, 0.24 mmol), HATU (109 mg, 0.288 mmol) i DJPEA (93 mg, 0.720 mmol) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je proverena pomoću LCMS, trakcijaje završena. Smešaje podvrgnuta MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 23.64 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<l>R NMR (400 MHz, MeOD-A) 5 1.18 -1.54 (m, 4H), 1.54 - 2.01 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.92 - 3.28 (m, 3H), 3.36 - 3.67 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 0.5H), 4.43 (s, 2H), 4.65 (brs, IH), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.51 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.87 (t, IH).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-^) 8 -77.2, -115.5, -116.8. MS (ESI) C26H31F2N3O2zahteva: 455, zabeleženo 456 (M+H<+>).
Primeri 110-124
[0303] Primeri 110-124 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 109.
E110: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-4-fluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E111: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -ii)metii)-5—fluoro-2-metilfenii)-3-fluorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E112: (5)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3-metoksibenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E113:N-(3-(((5)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tetrahidrofuran-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline E114: (»S)-4-hloro-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3-lfuorobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E115 :N-(3 -(((/S)-4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E116:(i?)-N-(3 -(((5)-4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)tetrahidrofuran-3-karboksamid
E117:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fiuoro-2-metilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
E118: (,S)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-2-metilbenzamid
E119: (5)-4-hloro-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metii)-5 -fluoro-2-metilfenil)benzamid
E120: (5)-2-hloro-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)benzamid
E121: (»S)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-4-metoksibenzamid
E122:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-fluoro-3-metilbenzamid
E123:(5)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2- metiltiazol-5-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E124:(1S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3- (difluorometil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline
Primeri 125
(R)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)-l-metilpirolidin-2-karboksamid (E125)
[0304]
[0305]U rastvor (R)-N-(3-(((S)-4-(ciMopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)pirolidin-2-karboksamida (129 mg, 0.3 mmol) i formaldehida (48.6 mg, 0.599 mmol) u DCM (30 mL) dodat je AcOH (8.58 uL, 0.15 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi pola časa, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (95 mg, 0.449 mmol) i smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena vodom, isprana zasićenim rastvorom NaHCCv?, organski sloj je sušen i isparavan, ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (MeOD-ck, 400 MHz): 1.22 (d, 2 H), 1.35 (d, 1 H), 1.88 (m, 13 H), 2.16 (dd, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.33 (m, 1 H), 2.49 (m, 4 H), 2.73 (m, 1 H), 2.82 (d, 1 H), 3.03 (m, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 3.81 (br. s., 0.5 H), 4.29 (br. s., 1 H), 4.66 (br. s., 0.5 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H). 5F (MeOD-dt376 MHz): -118.9. MS (ES): C25H37FN4O2zahteva 444; zabeleženo 445 (M+H<+>).
Primeri 126
(S)-N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-l-metilpirolidin-3-karboksamid (E126)
[0306]
[0307]Primer 126 je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za E125.
<*>H-NMR (MeOD-d*. 400 MHz): 1.22 (d, 2 H), 1.31 (m, 1 H), 1.61 (m, 2 H), 1.70 (br. s., 3 H), 2.04 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.25 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.73 (m, 5 H), 2.94 (t, 1 H), 3.00 (br. s., 1 H), 3.19 (quin, 1 H), 3.47 (d, 2 H), 3.83 (d, 0.5 H), 4.29 (br. s., 1 H), 4.66 (br. s., 0.5 H), 6.96 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H). 5F (MeOD-ak, 376MHz): -119.5. MS (ES): C25H37FN4O2zahteva 444; zabeleženo 445 (M+H<+>).
Primer 127
(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-lfuoro-2-metilfenil)-l-metil-lH-pirazol-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline (E127)
[0308]
[0309]Smeša 1-metil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline (30.3 mg, 0.24 mmol), (S)-(4-(3-amino-6-lfuoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (80 mg, 0.24 mmol), EDC (55.2 mg, 0.288 mmol), HOBT (44.1 mg, 0.288 mmol), u DMF (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg). 'H-NMR (MeOD-sk, 400 MHz): 1.20 (d, 1 H), 1.33 (d, 2 H), 1.63 (m, 9 H), 1.75 (m, 2H), 2.30 (d, 3 H), 2.97(m, 2H), 3.15 (s. 1 H), 3.37 (m, 3 H), 3.91 (s, 1 H), 4.08 (s., 1 H), 4.33 (br. s., 2 H), 4.52 (br.s. 1 H), 4.90 (br. s., 0.5 H),6.71 (d, 2 H), 7.09 (d, 3 H), 7.49 (d, 4 H), 7.60 (d, 2 H). 5F(MeOD-ak,376 MHz): -77.1, -114.6. MS (ES): C24H32FN5O2zahteva 441; zabeleženo 442 (M+H^).
Primeri 128-137
[0310]Primeri 128-137 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 127.
E128:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E129:(S)-N-(3-((4-(cMopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-4-fluoro-2-metilfenil)-2- okso-l,2-dihidropiridin-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiselineE130:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1 -metil-lH-pirazol-3-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E131:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)tiazol-5-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E132:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-metiloksazol-4-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E133:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenii)tiazol-4-karboksamid
E134:(S)-N-(3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)oksazol-4-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E135:(S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3- (lH-pirazol-l-il)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline
E136:(S)-N-(2-hloro-3-((4-(ciklopcntankarbonil)-3-mctilpipcrazin-l-il)mctil)fcnil)-lH-pirazol-5-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline
E137:(S)-N-(2-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-(3-hlorofenil)acetamid
(S)-N-(3-((4-(2,2-dimetilbutanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid (E138)
[0311]
[0312]U rastvor (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (100 mg, 0.281 mmol) i 2,2-dimetilbutanoil hlorida (0.038 mL, 0.281 mmol) u DCM (5 mL) dodat je DIPEA (0.049 mL, 0.281 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smešaje isprana zasićenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom, organski sloj je sušen, isparavan i prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg). 'H-NMR (McOD-^, 400 MHz): 0.89 (t, 3 H), 1.26 (d, 6 H), 1.34 (d, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.97 (br. s., 1 H), 3.10 (br. s., 1 H), 3.42 (d, 2 H), 4.33 (br. s., 2 H), 4.44 (d, 1 H), 4.90 (br. s., 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 9.09 (d, 1 H). 5F (MeOD-^, 376 MHz): -77.4, -117.2. MS (ES): C26H35FN4O2zahteva 454; zabeleženo 455 (M+H<+>).
Primer 139
(S)-N-(3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-6-
metilnikotinamid (E139)
[0313]
[0314]Smeša (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (100 mg, 0.281 mmol), 2-ciklopropilsirćetne kiseline (30.9 mg, 0.309 mmol), HA TU (117 mg, 0.309 mmol) i DIPEA (0.098 mL, 0.561 mmol) u DCM (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg). 1 H-NMR (MeOD-^, 400 MHz): 0.19 (br. s., 2 H), 0.53 (d, 2 H), 1.00 (d, 1 H), 1.27 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.75 (d, 1 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.40 (t, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.72 (d, 0.5 H), 4.15 (br. s., 0.5 H), 4.33 (br. s., 0.5 H), 4.69 (br. s., 0.5 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H).5F (MeOD-^, 376 MHz): -119.4. MS (ES): C25H31FN4O2zahteva 438; zabeleženo 439 (M+H<+>).
Primer 140
(S)-N-(3-((4-(3,3-dilfuorociklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)-6-metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline (£140)
[0315]
[0316]Smeša (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (100 mg, 0.281 mmol), 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (42.0 mg, 0.309 mmol), HATU (117 mg, 0.309 mmol) i DIPEA (0.098 mL, 0.561 mmol) u DCM (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smešaje prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (73 mg). 'H-NMR (MeOD-^, 400 MHz): 1.32 (br. s., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.87 (m, 7 H), 3.19 (br. s., 2 H), 3.27 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.47 (d, 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.91 (br. s., 0.5 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s., 0.5 H), 7.35 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 9.15 (s, 1 H). 5F (MeOD-Gk, 376 MHz): -77.2,-84.2, -84.7, -97.5, -98.1, -116.9. MS (ES): C25H29F3N4O2zahteva 474; zabeleženo 475 (M+H<+>).
Primeri 141-162
[0317]Primeri 141-162 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome opisanom za Primer 140.
E141:(S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E142:(S)-N-(3-((4-(cikloheksankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E143:(S)-N-(3-((4-(3,3-dimetilbutanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E144: (S)-N-(5-lfuoro-2-metil-3-((3 -metil-4-(3,3,3 -trifluoropropanoil)piperazin-1 - il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline
E145: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3 -((3 -metil-4-(spiro [3.3 ]heptan-2-karbonil)piperazin-1 - il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E146: (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
E147:N-(5-lfuoro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(2-metilbutanoil)piperazm-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E148: (S)-N-(3-((4-(2-etilbutanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
E149: (S)-N-(3-((4-(cMobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
E150: (S)-N-(5 -fluoro-2-metil-3 -((3 -metil-4-pivaloilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E151 :N-(3 -(((3 S)-4-(( 1S ,4R)-biciklo [2.2.1 ]heptan-2-karbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
E152: (S)-N-(5 -fluoro-3 -((4-(3 -fluorociklobutankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid format
E153: (S)-N-(3 -((4-benzoil-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
(Referentni primer)
[0318]
E154: (S)-N-(5 -fluoro-3 -((4-(3 -metoksiciklobutankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
E155: (S)-N-(5 -fluoro-3 -((4-(3 -(fluorometil)ciklobutankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid
E156:N-(5-fluoro-3-(((3S)-4-(2-metoksipropanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-mctilnikotinamid
E157: (S)-N-(5 -fluoro-2-metil-3 -((3 -metil-4-( 1 -metil-1 H-pirol-2-karbonil)piperazin-1 - il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E158: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tiazol-2-karbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E159:(S)-N-(5 -fluoro-2-metil-3 -((3 -metil-4-(tiazol-5 -karbonil)piperazin-1 -il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
E160: (S)-N-(5-lfuoro-3-((4-(mran-2-karbonil)-3-metilpiperazin4-il)metil)-2-metilfem metilnikotinamid
E161: (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(oksazol-5-karbonil)piperazin-1 -il)metii)fenii)-6-metilnikotinamid
E162: (S)-N-(5 -lfuoro-2-metil-3 -((3 -metil-4-( 1 -metil-1 H-pirol-3 -karbonil)piperazin-1 - il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid
Primer 163
(S)-N-(3-((4-(2-ciklobutilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-6-
metilnikotinamid (E163)
[0319]
[0320]U rastvor 2-ciklobutilsirćetne kiseline (25.6 mg, 0.224 mmol) u CH2CI2(2 mL) dodat je HATU (85 mg, 0.224 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (87 mg, 0.673 mmol), posle 30 min, dodat je (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (80 mg, 0.224 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 15 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda, i rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mLx2). Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgSCMi kondenzovani. Dobijena smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24.5 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5H (MeOD-^, 400 MHz): 1.20-1.33 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 0.5H), 2.05-2.16 (m, 3H), 2.19-2.21 (m, 0.5H), 2.272 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 3H), 2.62-2.65 (m, IH), 2.68-2.74 (m, IH), 2.82-2.84 (m, IH), 2.89-2.92 (m, 0.5H), 3.38-3.41 (m, 0.5H), 3.48-3.49 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 0.5H), 4.12-4.35 (m, IH), 4.58-4.69 (m, 0.5H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 8.24-8.26 (m, IH), 8.98 (d, IH). 5F (MeOD-d4,376 MHz):-l 19.885, MS (ES): C26H33FN4O2zahteva 452; zabeleženo 453 (M+H<+>).
Primer 164
(S)-N-(3-((4-(3,3-dimetilciklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)-6-metilnikotinamid (E164)
[0321]
[0322]U rastvor 3,3-dimetilcMobutankarboksilne kiseline (21.58 mg, 0.168 mmol) u CH2CI2(2 mL) dodat je HATU (64.0 mg, 0.168 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (65.3 mg, 0.505 mmol), posle 30 min, dodat je (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (60 mg, 0.168 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 15 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda, i rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mL x 2). Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgSChi kondenzovani. Dobijena smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.2 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5H (MeOD-<&, 400 MHz): 1.05-1.07 (m, 3H), 1.14-1.22 (m, 5H), 1.27-1.36 (m, IH), 1.18-1.97 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.144 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, IH), 2.272 (s, 3H), 2.621 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, IH), 2.79-2.84 (m, IH), 2.95-2.98 (m, 0.5H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.993 (s, 0.5H), 4.25-4.28 (m, 0.5H), 4.615 (s, 0.5H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.46 (d, IH), 8.25-8.27 (m, IH), 8.987 (s, IH). 5F (MeOD-A, 376 MHz): -119.415, MS (ES): C27H35FN4O2zahteva 466; zabeleženo 467 (M+H<+>).
Primer 165
(S)-N-(3-((4-(3-(difluorometil)ciklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid (£165)
[0323]
[0324]U rastvor 3-(difluorometil)ciklobutankarboksilne kiseline (21.06 mg, 0.140 mmol) u CH2CI2(2 mL) dodat je HATU (53.3 mg, 0.140 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (54.4 mg, 0.421 mmol), posle 30 min, dodat je (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (50 mg, 0.140 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda, i rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mL x2). Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04i kondenzovani. Dobijena smeša je prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.4 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5H (MeOD-ok, 400 MHz): 1.22-1.25 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, IH), 1.99-2.02 (m, IH), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 3H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, IH), 2.617 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, IH), 2.81-2.89 (m, IH), 2.95-2.98 (m, 0.5H), 3.45-3.48 (m, 0.5H), 3.48-3.49 (m, IH), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 0.5H), 4.26-4.30 (m, 0.5H), 4.62-4.75 (m, 2H), 5.78-6.16 (m, IH), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.45(d, J=8 Hz, IH), 8.24-8.26 (m, IH), 8.979 (s, IH). 8F (MeOD-Gk, 376 MHz): -119.396, 125.983, 126.066. MS (ES): C26H31F3N4O2 zahteva 488; zabeleženo 489 (M+H<+>).
Primer 166
N-(5-fluoro-3-(((3S)-4-(3-fluorociklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-
metilfenil)-6-metilnikotinamid (£166)
[0325]
[0326]U rastvor 3-fluorociklopentankarboksilne kiseline (29.7 mg, 0.224 mmol) u CH2CI2(2 mL) dodat je HATU (85 mg, 0.224 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (87 mg, 0.673 mmol), posle 30 min, dodat je (S)-N-(5 -fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (80 mg, 0.224 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana 15 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda, i rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mL x2). Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgSCMi kondenzovani. Dobijena smešaje prečišćena pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.2 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5H (MeOD-fik, 400 MHz): 1.22-1.36 (m, 3H), 1.68-1.70 (m, IH), 1.82-1.85 (m, IH), 1.86-2.08 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.621 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, IH), 2.83-2.86 (m, IH), 2.96-3.04 (m, 0.5H), 3.06-3.08 (m, IH), 3.36-3.39 (m, 0.5H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 0.5H), 4.21-4.38 (m, IH), 4.66-4.67 (m, 0.5H), 5.02-5.16 (m, IH), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.46 (d,J=8 Hz, IH), 8.24-8.27 (m, IH), 8.98 (d,J=2 Hz, IH). 5F (MeOD^, 376 MHz): - 119.398, - 169.974. MS (ES): C26H32F2N4O2zahteva 470; zabeleženo 471 (M+H<+>).
Primer 167
(S)-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluoro-3-metilciklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid (E167)
[0327]
[0328]Smeša 3-fluoro-3-metilciklobutankarboksilne kiseline (20.39 mg, 0.154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (55 mg, 0.154 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.309 mmol) i HATU (58.7 mg, 0.154 mmol) je mešana na 20°C u trajanju od 16 časova. U reakcionu smešu je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg). 5H (MeOD-A, 400 MHz): 9.02 (d, J=1.8 Hz, IH), 8.29 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, IH), 7.49 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, IH), 4.37 - 3.94 (m, IH), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.06 - 2.70 (m, 3H), 2.68 - 2.35 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, IH), 2.10 - 1.98 (m, IH), 1.48 - 1.38 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 3H).
Primer 168
N-(3-(((3S)-4-(2-ciklopropil-2-fluoroacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)-6-metilnikotinamid (£168)
[0329]
[0330]Smeša (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (70 mg, 0.196 mmol), 2-ciklopropil-2-fluorosirćetne kiseline (23.19 mg, 0.196 mmol), HATU (74.7 mg, 0.196 mmol) i N-etil-N- izopropilpropan-2-amina (0.069 mL, 0.393 mmol) mešana je na 20°C u trajanju od 16 časova. U reakcionu smešu je dodata voda i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg). 5H (MeOD-ć&, 400 MHz): 9.02 (s, IH), 8.29 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, IH), 7.49 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.13 (ddd, J=2.8, 9.5, 12.1 Hz, 2H), 4.71-4.36 (m, 2H), 4.34-4.01 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.12-2.70 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39-1.96 (m, 6H), 1.72 (br. s., IH), 1.48-1.14 (m, 4H), 0.90 (br. s., IH).
Primer 169
N-(3-(((3S)-4-(2-ciklopropilpropanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid (£169)
[0331]
[0332]Smeša 2-ciklopropilpropionske kiseline (D33) (17.61 mg, 0.154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (55 mg, 0.154 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.309 mmol) i HATU (58.7 mg, 0.154 mmol) mešana je na 20°C u trajanju od 16 časova. U reakcionu smešu je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg). 5H (MeOD-<&, 400 MHz): 9.02 (s, IH), 8.29 (dd, J=2.1, 7.9 Hz, IH), 7.49 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.64 - 3.69 (m, IH), 3.53 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.71 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 1.91 (m, 7H), 1.46-1.12 (m, 6H), 1.00 (d, J=14.6 Hz, IH), 0.61 - 0.36 (m, 2H), 0.17 (d, J=12.0 Hz, 2H).
Primer 170
N-(3-(((3S)-4-(2-ciklobutilpropanoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-meti Ini koti namid (£170)
[0333]
[0334]Smeša 2-ciklobutilpropionske kiseline (19.78 mg, 0.154 mmol), (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (55 mg, 0.154 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.309 mmol) i HATU (58.7 mg, 0.154 mmol) je mešana na 20°C u trajanju od 16 časova. U reakcionu smešu je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg). 5H (MeOD-A, 400 MHz): 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.31-5.24 (m, 5H), 4.24 (td, J=4.1, 13.9 Hz, 2H), 3.71-3.57 (m, 4H), 3.03 (s, 6H), 2.19-1.91 (m, 5H), 1.31 (d, J=6.5 Hz, 7H).
Primer 171
N-(3-(((S)-4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-lfuoro-2-metilfenil)-2-fluorociklopentankarboksamid hidrohlorid (E171)
[0335]
[0336]U rastvor 2-fluorociklopentankarboksilne kiseline (39.6 mg, 0.3 mmol) u DCM (2 mL) dodat je HATU (114 mg, 0.3 mmol) i Et3N (3 ekv.). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U ovu smešu je dodat (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanon (1 ekv.) na sobnoj temperaturi. Ova smešaje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Ovaj sirovi materijal je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg) kao bela čvrsta supstanca. 5H(CDC13-Ć&,400 MHz): 1.26 (m, 2H), 1.42 (m, IH), 1.75 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.25 (m, IH), 4.47 (m, 2H), 4.65 (m, IH), 5.00 (m, IH), 6.78 (m, IH), 7.27 (m, 2H). 5F (MeOD-^, 376MHz): -70.5, -111.3. MS (ES): C25H35F2N3O2zahteva 447; zabeleženo 428 (M-F<+>).
Primer 172
(S)-N-(5-lfuoro-2-metil-3-((3-metil-4-(3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (E172)
[0337]
[0338]U rastvor (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (100 mg, 0.281 mmol), 3-metilciklobutankarboksilne kiseline (32.0 mg, 0.281 mmol) i HATU (107 mg, 0.281 mmol) u DCM (1 mL) mešan pod azotom na 0°C dodat je DIEA (0.098 mL, 0.561 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg) kao belo ulje. 5H (CDC13-A, 400 MHz): 1.18 (m, 7H), 1.89 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.61 (m, IH), 2.64 (s, 3H), 2.75 (m, IH), 3.00 (m, IH), 3.20 (m, IH), 3.50 (m, 3H), 4.50 (m, IH), 6.88 (d, IH), 7.29 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.76 (s, IH), 8.10 (dd, 2 Hz, IH), 8.98 (d, IH). 5F (MeOD-^, 376 MHz): -118 MS (ES): C25H35F2N3O2zahteva 452; zabeleženo 453 (M+l<+>).
Primer 173 (Referentni primer)
(5)-3-cijano-N-(5-fluoro-3-((4-(3-fluorobenzoil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-
metilfenil)benzamid (E173)
[0339]
[0340](5)-3-cijano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)benzamid (200 mg, 0.546 mmol) je dodat u rastvor 3-fluorobenzojeve kiseline (76 mg, 0.546 mmol). HATU (311 mg, 0.819 mmol) i DIPEA (0.286 mL, 1.637 mmol) u DMF (8 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle provere pomoću LCMS, reakcija je završena. Smešaje koncentrovana i ostatak je podvrgnut MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg, 0.091 mmol, 16.75 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-<sk) 5 1.37 (d, 3H), 2.07 - 2.21 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 0.5H), 2.66 - 2.93 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.49 (s, 0.5H), 7.05 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.44 - 7.53 (m, IH), 7.72
(t, IH), 7.96 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.32 (s, IH).<19>F NMR (376 MHz,MeOD- d4)5 -113.7, - 119.3. MS (ESI) C28H26F2N4O2zahteva: 488, zabeleženo 489 (M+H<+>).
Primeri 174
(5)-3-cijano-N-(3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline (£174)
[0341]
[0342]Primer 174 je pripremljen upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 173.<*>H NMR (400 MHz,MeOĐ- d4)5 0.13-0.25 (m, 2H), 0.50-0.63 (m, 2H), 1.01 (tq, IH), 1.35 (brs, 3H), 2.26-2.50 (m, 5H), 2.89-3.27 (m, 3H), 3.35-3.69 (m, 3H), 4.04 (brs, 0.5H), 4.38 (s, 2H), 4.44-4.70 (m, IH), 4.89-5.07 (m, 0.5H), 7.33 (d, 2H), 7.75 (t, IH), 7.98 (d, IH), 8.27 (d, IH), 8.33 (s, IH).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-ak) 5 -73.5, -75.4, -77.3, -117.0. MS (ESI) C26H29FN4O2 zahteva: 448, zabeleženo 449 (M+H<+>).
Primer 175
(5^-3-cijano-N-(3-((4-(3,3-difluorociklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline (£175)
[0343]
[0344]HATU (311 mg, 0.819 mmol) je dodat u smešu 3,3-difluorociklobutankarboksilnc kiseline (74.3 mg, 0.546 mmol), (S)-3-cijano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)benzamida (200 mg, 0.546 mmol) i DIPEA (212 mg, 1.637 mmol) u N,N-dimetilformamida (DMF) (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smešaje podvrgnuta MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-A) 5 1.24-1.45 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.67-3.18 (m, 7H), 3.37 (s, IH), 3.20-3.41 (m, IH), 3.86 (brs, IH), 4.13-4.42 (m, 3H), 4.55 (brs, IH), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.74 (t, IH), 7.98 (d, IH), 8.27 (d, IH), 8.33 (s, IH).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-A) 5 -73.8, -75.7, -77.0, -84.24 (dd), -98.34 (dd), -121.1. MS (ESI) C26H27F3N4O2zahteva: 484, zabeleženo 485 (M+H<+>).
Primeri 176-178
[0345]Primeri 176-178 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 175.
E176:3-cijano-N-(5-fluoro-3-(((35)-4-(3-fluorociklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline
E177:(S>N-(3 -((4-benzoil-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)-3 - cijanobenzamid(Referentni primer)
E178:(5)-3-cijano-N-(3-((4-(2-ciklobutilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamid, so trifluorosirćetne kiseline
Primer 179
(5)-3-cijano-N-(3-((4-(cikloheksankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-
metilfenil)benzamid (E179)
[0346]
[0347]Cikloheksankarbonil hlorid (84 mg, 0.573 mmol) je dodat u smešu (5)-3-cijano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)benzamida (150 mg, 0.409 mmol) u piridinu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle provere pomoću LCMS, reakcija je završena. Smešaje podvrgnuta MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 0.028 mmol, 6.82 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<J>H NMR (400 MHz,MeOD-fik)5 1.13-1.60 (m, 8H), 1.60-1.86 (m, 5H), 1.92-2.26 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.53-3.02 (m, 3.5H), 3.34-3.45 (m, 0.5H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.79 (d, 0.5H), 4.16-4.37 (m, IH), 4.67 (brs, 0.5H), 7.10 (ddd, 2H), 7.72 (t, IH), 7.95 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.32 (s, IH). 19F NMR (376 MHz, MeOD-ok) 5 -119.2. MS (ESI) C28H33FN4O2zahteva: 476, zabeleženo 477 (M+H+).
Primer 180
(5}-N-(2-hloro-3-((4-(cikloheksankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-
cijanobenzamid (E180)
[0348]
[0349]Cikloheksankarboksilna kiselina (31.3 mg, 0.244 mmol) je dodata u smešu( S)- N-( 2-hloro-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-3-cijanobenzamida (90 mg, 0.244 mmol), HATU (139 mg, 0.366 mmol) i DIPEA (0.128 mL, 0.732 mmol) u DMF (6 mL) na sobnoj temperaturi i mešana preko noći. Posle provere pomoću LCMS, reakcija je završena. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 0.058 mmol, 23.57% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-ck) 5 1.16-1.61 (m, 9H), 1.61-1.86 (m, 5H), 1.99-2.39 (m, 2H), 2.53-3.05 (m, 3.5H), 3.36-3.48 (m, 0.5H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.81 (d, 0.5H), 4.23 (brs, 0.5H), 4.32 (d, 0.5H), 4.67 (brs, 0.5H), 7.37 (t, IH), 7.50 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.74 (t, IH), 7.97 (d, IH), 8.27 (d, IH), 8.33 (s, IH). MS (ESI) C27H31CIN4O2 zahteva: 478, zabeleženo 479 (M+H<+>).
Primeri 181-183
[0350]Primeri 181-183 su pripremljeni upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 180.
E181:(5)-N-(3-((4-benzoil-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-2-hlorofenil)-3-cijanobenzamid
( Referentni primer)
[0351]
E182: (5)-N-(2-hloro-3 -((4-(3 -fluorobenzoil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-3 -
cij anobenzamid(referentni primer)
E183: (5)-N-(2 -hloro-3 -((4-(3,3 -difluorociklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-1 -
il)metil)fenil)-3-cij anobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline
Primer 184
(S)-N-(5-hloro-3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-
metilnikotinamid, so trifluorosirćetne kiseline (E184)
[0352]
[0353]DIPEA (0.211 mL, 1.207 mmol) je dodat u smešu 2-ciklopropilsirćetne kiseline (40.3 mg, 0.402 mmol), (S)-N-(5-hloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (150 mg, 0.402 mmol) i HATU (214 mg, 0.563 mmol) u DMF (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je reakcija završena, smeša je podvrgnuta MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-cU) 5 0.0 (m, 2 H), 0.4 (m, 2 H), 0.8 (m, IH), 1.2 (m, 3 H), 2.2 (m, 5 H), 2.6 (s, 3 H), 2.7 (m, IH), 2.8 (m, 1 H), 2.9 (m, 1.5 H), 3.3 (m, 2.5 H), 3.9 (m, 0.5 H), 4.3 (s, 2 H), 4.5 (m, 0.5 H), 7.4 (dd, 2 H), 7.7 (d, 1 H), 8.6 (dd, IH), 9.0 (d, IH). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d0 5 -77.2. MS (ESI) C25H31CIN4O2zahteva: 454, zabeleženo 455
(M+H<+>).
Primer 185
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (E185)
[0354]0.337mmol) i HATU (128mg, 0.337mmol) u DCM (2 mL) mešan pod azotom na 0°C dodat je DIEA (0.118 mL, 0.673 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću SFC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg). 'HNMR (400 MHz, MeOD-d0 5 ppm 1.03 (d, 3 H), 1.19 -1.40 (m, 4 H), 1.69 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.18 (d, 1 H), 2.22 - 2.41 (m, 6 H), 2.63 (s, 3 H), 2.72 (d, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.96 (t, 0.5 H), 3.07 - 3.24 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.59 (d, 0.5 H), 4.05 (brs, 0.5 H), 4.27 (d, 0.5 H), 4.62 (brs, 0.5 H), 7.09 (dd, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-d4) 5 ppm -119.5. MS (ESI): C26H33FN4O2zahteva: 452, zabeleženo 453 (M+H<+>).
Primer 186
N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (E186)
[0355]
[0356]U rastvor (S)-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (D50) (120 mg, 0.337mmoi), 3-metilciklobutankarboksilne kiseline (38.4 mg, 0.337 mmol) i HATU (128 mg, 0.337mmol) u DCM (2 mL) mešan pod azotom na 0°C dodat je DIEA (0.118 mL, 0.673 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću SFC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (89 mg).<*>H NMR (400 MHz, MeOD-cU) 5 ppm 1.11-1.20 (m, 3 H), 1.24 (d, 2 H), 1.32 (d, 2 H), 1.73-1.94 (m, 2 H), 1.96-2.09 (m, 1 H), 2.19 (dd, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.31-2.52 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.72 (d, 1 H), 2.77-2.89 (m, 1 H), 2.97 (t, 0.5 H), 3.33 - 3.43 (m, 0.5 H), 3.44-3.57 (m, 2.5 H), 3.94 (brs, 0.5 H), 4.30 (d, 0.5 H), 4.65 (brs, 0.5 H), 7.09 (dd, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-cU) 5 ppm -119.5. MS (ESI): C26H33FN4O2zahteva: 452, zabeleženo 453 (M+H<+>).
Primer 187
(S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-
metilizonikotinamid (E187)
[0357]
[0358]Oksalil hlorid (0.080 mL, 0.915 mmol) je dodat u rastvor 2-metilizonikotinske kiseline (86 mg, 0.629 mmol) i kat. DMF u DCM (15 mL) na 0°C. Pošto je reakcija mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 1 časa, smeša je koncentrovana (vodeno kupatilo na sobnoj temperaturi) da bi se dobio acil hlorid. Zatim je acil hlorid dodat u rastvor (S)-(4-(3-amino-5-hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (200 mg, 0.572 mmol) (D27) u piridinu (6 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je reakcija završena, smešaje koncentrovana i ostatak je podvrgnut MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-dt) 5 1.2 (m, 3 H), 1.4-1.8 (m, 8 H), 1.8-2.0 (m, 1 H), 2.0-2.2 (m, 1 H), 2.2 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (m, 1 H), 2.9 (m, 1.5 H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 0.5 H), 3.4 (m, 2 H), 3.7 (m, 0.5 H), 4.2 (m, 1 H), 4.6 (m, 0.5 H), 7.2 (dd, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.5 (d, 1 H). MS (ESI) C26H33CIN4O2zahteva: 468, zabeleženo 469 (M+H<+>).
Primer 188
N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (E188)
[0359]
[0360]U rastvor (lR,3R)-3-metilciklobutankarboksilne kiseline (40.3 mg, 0.353 mmol) u DCM (5 mL), dodat je rastvor oksalil dihlorida (52.1 mg, 0.41 mmol) u DCM (1 mL), reakciona smešaje mešana 1.5 čas pod N2. Rastvarač je uklonjen i zatim ponovo rastvoren sa DCM (5 mL), dodat u rastvor (S)-N-(5-hloro-2-metil -3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (Dl06) (85 mg, 0.228 mmol) i Et3N (0.127 mL, 0.912 mmol) u DCM (5 mL), reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen sa MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.3 mg) kao bela čvrsta supstanca.<J>H NMR (400 MHz, MeOD-ćk) 5 ppm 1.16 (t, 3 H), 1.23 (d, 2 H), 1.27-1.39 (m, 3 H), 1.73-1.93 (m, 2 H), 1.95-2.09 (m, 1 H), 2.18 (dd, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33- 2.53 (m, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.68-2.75 (m, 1 H), 2.76-2.88 (m, 1 H), 2.97 (t, 0.5 H), 3.44-3.56 (m, 2 H), 3.94 (brs, 0.5 H), 4.31 (d, 0.5 H), 4.65 (brs, 0.5 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 9.00 (s, 1 H). MS (ESI): C26H33CIN4O2 zahteva: 468, zabeleženo 469 (M+H<+>).
Primer 189
N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid (E189)
[0361]
[0362]U rastvor (ls,3s)-3-metilciklobutankarboksilne kiseline (40.3 mg, 0.353 mmol) u DCM (5 mL), dodat je rastvor oksalil hlorida (0.036 mL, 0.41 mmol) u DCM (1 mL), reakciona smeša je mešana 1.5 čas pod N2. Rastvarač je uklonjen i zatim ponovo rastvoren sa DCM (5 mL), dodat u rastvor (S)-N-(5-hloro-2-metil -3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida (D106) (85 mg, 0.228 mmol) i Et3N (0.127 mL, 0.912 mmol) u DCM (5 mL), reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen sa MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.1 mg) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, MeOD-<fc) 5 ppm 1.03 (d, 3 H), 1.22 (d, 2 H), 1.31 (d, 2 H), 1.66-1.91 (m, 2 H), 1.93-2.08 (m, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.21-2.42 (m, 6 H), 2.63 (s, 3 H), 2.71 (d, 1 H), 2.82 (t, 1 H), 2.89-3.03 (m, 0.5 H), 3.08-3.25 (m, 1 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.59 (d, 0.5 H), 4.05 (brs, 0.5 H), 4.27 (d, 0.5 H), 4.62 (brs, 0.5 H), 7.30 (s, IH), 7.35 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 9.00 (s, 1 H). MS (ESI): C26H33CIN4O2zahteva: 468, zabeleženo 469 (M+H<+>).
Primer 190
N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline (E190)
[0363]
[0364]DIPEA (0.187 mL, 1.070 mmol) je dodat u rastvor (S)-N-(5-hloro-2-metil-3- ((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida (D108) (200 mg, 0.535 mmol), (ls,3s)-3-metilciklobutankarboksilne kiseline (0.043 mL, 0.562 mmol) i HATU (285 mg, 0.749 mmol) u DMF (6 mL) na sobnoj temperaturi i zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je reakcija završena, smešaje podvrgnuta MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112 mg) kao bela čvrsta supstanca.<!>H NMR (400 MHz, MeOD-aV) 5 1.8 (m, 3 H), 2.0 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.9-3.2 (m, 6 H), 3.5 (s, 3 H), 3.6-4.2 (m, 5.5 H), 4.5 (m, 0.5 H), 4.8-5.5 (m, 4 H), 8.4 (s, 2 H), 10.0 (s, 2 H), 11.1 (s, 1 H).<19>F NMR (376 MHz, MeOD-d0 5 -73. MS (ESI) C25H32CIN5O2zahteva: 469, zabeleženo 470 (M+H<+>).
Primer 191
N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamid, so trifluorosirćetne kiseline (E191)
[0365]
[0366]DIPEA (0.280 mL, 1.605 mmol) je dodat u rastvor (S)-N-(5-hloro-2-metil -3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida (D108) (300 mg, 0.802 mmol), (lr,3r)-3-metilciklobutankarboksilne kiseline (96 mg, 0.843 mmol) i HATU (427 mg, 1.123 mmol) u DMF(6 mL) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je reakcija završena, smešaje podvrgnuta MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107 mg) kao bela čvrsta supstanca.<l>K NMR (400 MHz, MeOD-d*) 5 1.9 (m, 3 H), 2.1 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.9-3.2 (m, 6 H), 3.5 (s, 3 H), 3.6-4.3 (m, 5.5 H), 4.5 (m, 0.5 H), 4.8-5.4 (m, 3 H), 5.6 (m, 1 H), 8.4 (s, 2 H), 10.0 (s, 2 H), 11.1 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d0 5 -74. MS (ESI) C25H32CIN5O2zahteva: 469, zabeleženo 470 (M+H<+>).
Primer 192
(S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-
metilpirimidin-5-karboksamid (E192)
[0367]
[0368]U rastvor (S)-N-(5-hloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida (D108) (5 g, 13.37 mmol) i Et3N (7.46 mL, 53.5 mmol) u DCM (100 mL) ukapavanjem je dodavan ciklopentankarbonil hlorid (2.128 g, 16.05 mmol). Posle dodavanja reakciona smešaje mešana na 0°C u trajanju od 10 min sve dok LCMS nije pokazala daje reakcija završena. Dodato je 150 mL vode, organska faza je razdvojena, sušena preko Na2S04i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 200-300 mreža, PE:EA=1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.5g) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: [M+H<+>] = 470.0 HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.26 (IH, s); 9.17 (2H, s); 7.41 (IH, d); 7.27 (IH, d); 4.55 (0.5H, br); 4.19-4.22 (IH, m); 3.74-3.77 (0.5H, m); 3.41-3.49 (2H, m); 3.14-3.18 (0.5H, m), 2.89-2.93 (IH, m); 2.52-2.80 (5H, m), 2.23 (3H, s); 1.45-2.14 (10H, m); 1.10-1.35 (3H, m).
Primer 193
(S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-3-
cijanobenzamid, so trifluorosirćetne kiseline (E193)
[0369]
[0370]Oksalil hlorid (0.068 mL, 0.772 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor 3-cijanobenzojeve kiseline (101 mg, 0.686 mmol) u DCM (10 mL) i reakciona smešaje mešana na 40°C u trajanju od 2 časa. Smešaje koncentrovana da bi se dobio acil hlorid koji je dodat u rastvor (S)-(4-(3-amino-5-hloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-l-il)(ciklopentil)metanona (150 mg, 0.429 mmol) (D27) u piridinu (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću MDAP da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg) kao bela čvrsta supstanca.<J>H NMR (400 MHz, MeOD-cU) S 1.27-1.53 (m, 3 H) 1.56-2.00 (m, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 2.97-3.30 (m, 3 H) 3.42-3.72 (m, 3 H) 4.24 (d, .7=12.35 Hz, 0.5 H) 4.45-4.57 (m, 2 H) 4.69 (br. s., 0.5 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 7.64 (d, .7=2.08 Hz, 1 H) 7.77 (t, .7=7.83 Hz, 1 H) 8.01 (d, .7=7.70 Hz, 1 H) 8.30 (d, .7=7.95 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H). MS (ESI) C27H31CIN4O2zahteva: 478, zabeleženo 479 (M+H<+>).
Biološki podaci
[0371]Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, jedinjenja prema Formuli I su modulatori RORy, i korisna su u lečenju bolesti posredovanih preko RORy. Biološke aktivnosti jedinjenja prema Formuli I mogu biti određene upotrebom bilo kog pogodnog testa za određivanje aktivnosti jedinjenja kandidata kao modulatora RORy, kao i tkivnih i in vivo modela.
Analiza prenosa energije dvojne fluorescencije ( FRET)
[0372]Ova analiza je zasnovana na saznanju da jedarni receptori interaguju sa kofaktorima (traskripcionim faktorima) na način zavistan od liganda. RORy je tipičan jedarni receptor po tome što ima AF2 domen u domenu koji se vezuje za ligand (LBD) koji interaguje sa koaktivatorima. Mesta interakcije su mapirana sa LXXLL motivima u koaktivatorskim SRC1(2) sekvencama. Kratke peptidne sekvence koje sadrže LXXLL motiv imitiraju ponašanje koaktivatora cele dužine.
[0373]Ova analiza meri Ugandom posredovanu interakciju koaktivatorskog peptida sa prečišćenim bakterijski eksprimiranim domenom koji se vezuje za RORy Ugandom (RORy-LBD) da bi se indirektno procenilo vezivanje liganda. RORy ima osnovni nivo interakcije sa koaktivatorom SRC1(2) u odsustvu liganda, na taj načinje moguće naći ligande koji inhibiraju ili pojačavaju interakciju RORy/SRCl(2).
Materijali
Generisanje R0Ry-Z5D bakterijskog ekspresionogplazmida
[0374]Humani domen koji vezuje RORy ligand (RORy-LBD) je eksprimiran uE. colisoju BL21(DE3) kao aminoterminalni polihistidinom tagovani fuzioni protein. DNK koja kodira ovaj rekombinantni protein je subklonirana u modifikovani pET21a ekspresioni vektor (Novagen). Modifikovani polihistidinski tag (MKKHHHHHHLVPRGS) je fuzionisan u okviru za ostatke 263-518 humane RORy sekvence.
Prečišćavanje proteina
[0375]Približno 50 gE. colićelijskog taloga je resuspendovano u 300 mL pufera za lizu (30 mM imidazol pH 7.0 i 150 mM NaCl). Ćelije su lizirane ultrazvukom i ćelijski ostaci su ukolonjeni centrifugiranjem u trajanju od 30 minuta na 20,000g na 4°C. Razbistreni supernatant je filtriran kroz 0.45 uM filter od celulozno acetatne membrane. Razbistreni lizat je sipan na kolonu (XK-26) pakovanu sa ProBond Nickel Chelating resin (Invitrogen), prethodno ekvilibrisanu sa 30 mM imidazola pH 7.0 i 150 mM NaCl. Posle ispiranja do osnovne apsorbance sa ekvilibracionim puferom, kolona je razvijena sa gradijentom od 30 do 500 mM imidazola pH 7.0. Frakcije kolone koje sadrže RORy-LBD protein su sakupljene i koncentrovane do zapremine od 5 ml. Koncentrovani protein je sipan u Superdex 200 kolonu pre-ekvilibrisanu sa 20 mM Tris-Cl pH 7.2 i 200 mM NaCl. Frakcije koje sadrže željeni RORy-LBD protein su sakupljene.
Biotinilacija proteina
[0376]Prečišćenom RORy-LBD je promenjen pufer pomoću iscrpne dijalize [3 promene najmanje 20 zapremina (>8000x)] protiv PBS [lOOmM Nafosfat, pH 8 i 150mM NaCl]. Koncentracija RORy-LBD je približno 30 uM u PBS. Petostruki molarni višak NHS-LC-Biotina (Pierce) je dodat u minimalnu zapreminu PBS. Ovaj rastvor je inkubiran povremenim pažljivim mešanjem u trajanju od 60 minuta na temperaturi sredine. Modifikovani RORy-LBD je dijaliziran protiv 2 puferske promene - TBS pH 8.0 koji sadrži 5mM DTT, 2mM EDTA i 2% saharoze - svaki najmanje 20 puta po zapremini. Modifikovani protein je podeljen u alikvote, zamrznut na suvom ledu i čuvani na -80°C. Biotinilovani RORy-LBD je podvrgnut masenoj spektrometrijskoj analizi da bi se otkrio stepen modifikacije pomoću biotinilacinog reagensa. Uopšteno, približno 95% proteina imalo je najmanje jedno mesto biotinilacije i ukupan stepen biotinilacije pratio je normalnu raspodelu višestrukih mesta u opsegu od jedan do pet. Biotilovani peptid koji odgovara aminokiselini 676 do 700 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) koaktivatora stereoidnog receptora, koaktivatora SRC1(2) je generisan upotrebom sličnog postupka.
Analiza
[0377]Priprema SRC1(2) peptida obeleženog europijumom: biotinilovani SRC1(2) rastvor je pripremljen dodavanjem odgovarajuće količine biotilovanog SRC 1 (2) iz 100 uM stok rastvora u pufer koji sadrži 10 mM sveže dodatog DTT iz čvrste supstance da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 nM. Odgovarajuća količina streptavidina obeleženog europijumom je zatim dodata u biotinilovani SRC 1(2) rastvor u epruveti da bi se dobila krajnja koncentracija od 10 nM. Epruveta je pažljivo obrnuta i inkubirana u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je dvadesetostruki višak biotina iz 10 mM stok rastvora i epruveta je pažljivo obrnuta i inkubirana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi.
[0378]Priprema APC-obeleženog RORy-LBD: biotinilovani RORy-LBD rastvor je pripremljen dodavanjem odgovarajuće količine biotinilovanog RORy-LBD iz stok rastvora u pufer koji sadrži 10 mM sveže dodatog DTT iz čvrste supstance da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 nM. Odgovarajuća količina APC-obeleženog streptavidina je zatim dodata u biotinilovani RORy-LBD rastvor u epruvetu da bi se dobila krajnja koncentracija od 20 nM. Epruveta je pažljivo obrnuta i inkubirana u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat dvadesetostruki višak biotina iz 10 mM i epruveta je pažljivo obrnuta i inkubirana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi.
[0379]Iste zapremine gore opisanog SRC 1(2) peptida obeleženog europijom i APC-obeleženog RORy-LBD su pažljivo mešane zajedno da bi se dobilo 20nM RORy-LBD, lOnM APC-Strepavidina, 20nM SRC 1(2) i 5nM europeijum-streptavidina. Reakcione smeše su inkubirane u trajanju od 5 minuta. Upotrebom Thermo Combi Multidrop 384 jedinice, 25 ul reakcionih smeša po komorici je dodato u 384-komorne test ploče koje sadrže 1 ul test jedinjenja po komorici u 100% DMSO. Ploče su inkubirane u trajanju od 1 časa i zatim očitavane na ViewLux u Lance režimu za EU/APC.
Analiza luciferaze u Jurkat ćelijama
[0380]Poznato je da se RORy vezuje za CNS (konzervativne nekodirajuće sekvence) pojačivačkog elementa u IL17 promotoru. U ovoj analizi, aktivnost RORy je indirektno procenjena upotrebom konstrukta reporter luciferaze koji sadrži humani IL17 promotor koji ima RORy-specifični CNS pojačivački element. Inhibicija aktivnosti RORy pomoću jedinjenja će imati za rezultat smanjenje aktivnosti luciferaze Jurkat ćelija transficiranih sa reporter konstruktom.
Materijali
Jurkat ćelijska linija
[0381]Za reporter plazmid luciferaze, 3 Kb humani ILI7 promotor koji sadrži RORy-specifični CNS pojačivački element bio je PCR amplifikovan iz humane genomske DNK i kloniran u pGL4-Luc2/hygro reporter plazmidu sekvencijalno kao XhoI-HindIII (1.1 Kb) i KpnI-XhoI (1.9 Kb) fragmenti. Za 1.1 Kb fragment, PCR je korišćen za amplifikaciju humanog IL17 proksimalnog promotor regiona iz genomske DNK od 293T ćelija upotrebom prajmera kao što sledi: "fonvard" prajmer, 5'- CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA- 3' (XhoI mesto je podvučeno) i "reverse" prajmer, 5 '- AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT- 3' (Hindlll mesto je podvučeno). DNK trake od 1.1 kb su isečene, prečišćene i inserirane u pMD19-T Simple Vector (Takara). Posle potvrde DNK sekvenciranja, 1.1 kb DNK je digestirana sa XhoI i Hindlll i inserirana u XhoI/HindIII mesta pGL4.31 [luc2P/GAL4UAS/Hygro] (Promega) da bi se generisao pIL17-lkb-luc reporter konstrukt. Za 1.9 Kb fragment, PCR je korišćena za amplifikaciju humanog ILI7 promotor regiona iz genomske DNK upotrebom prajmera kao što sledi: "fonvard" prajmer, 5 '- GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT- 3' (KpnI mesto je podvučeno) i "reverse" prajmer, 5 '- CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG- 3' (XhoI mesto je podvučeno). Rezultirajuće 1.9 kb DNK trake su isečene, prečišćene gelom, i klonirane u pMD19-T Simple Vector (Takara). Analiza DNK sekvenciranja je otkrila da su bile prisutne tri tačkaste mutacije, ali nijedna od njih nije uticala na vezivanje RORy. 1.9 kb DNK fragment je oslobođen dvostrukom digestijom sa KpnI i XhoI i inseriran u pIL17-lkb-luc da bi se generisao reporter plazmid luciferaze "pIL17-3kb-CNS-luc." Da bi se prekomerno eksprimirao RORyt, cDNK cele dužine humanog RORyt identična objavljenoj sekvenci NMOO1001523 je klonirana u pcDNA3.1 na KpnI-NotI klonirajućim mestima da bi se generisao prekomerno eksprimirajući RORyt plazmid "CDNA3.1DhRORy49-8".
[0382]Reporter plazmid luciferaze i prekomerna ekspresija RORyt plazmida su transficirani u Jurkat ćelijsku liniju i identifikovan je stabilni klon. Stabilni klon je gajen u 10% dijaliziranom FBS u RPMI (1640) sa 800 ug/ml geneticina i 400 ug/ml higromecina.
Analiza
[0383]Jedinjenja su rastvorena u DMSO u tri koncentracije, 10 mM, 400 uM i 16 uM, i sipana su u 384-komorne test ploče u 40 ni, 12.5 ni, 5 ni respektivno. Zapremina je podešena sa čistim DMSO da bi se dobila krajnja ujednačena zapremina od 40 ni Jurkat ćelija opisanih u prethodnom tekstu koje su brojane i centrifugirane. Medijum za rast je odbačen i ćelije su resuspendovane sa test medijumom (fenol crvena bez RPMI) u lE-6/ml. Ćelije su dodate u svako od jedinjenja u test pločama. Ćelije su netretirane ili tretirane sa CD3 mikrokuglicama (Miltenvi Biotec) u 1 ul kuglica na 500,000 ćelija. Ćelije su kultivisane preko noći i izveden je test luciferaze (Promega). Podaci su sakupljeni pomoću ViewLux (upotrebom postavke luciferaze greiner 384).
Analiza diferencijacije I h 17 ćelija
ELISA
[0384]Mišje CD4+ ćelije su prečišćene upotrebom CD4+ T ćelijskog kompleta za izolaciju II prema uputstvima proizvođača (Miltenvi Biotec). 96-komorne ploče su prethodno obložene sa anti-mCD3 antitclom. Ncobložcnc komoricc su korišćcnc kao kontrole. CD4+ ćelije su resuspendovane u RPMI 1640 kompletnom medijumu i dodate su u 96-komorne ploče. Citokinski koktel i jedinjenje su zatim dodati u komorice. Antitela i citokini (svi iz R&D Svstems) korišćeni u analizi su izabrani od sledećih: anti-mCD3; anti-mCD28; anti-mIFNy; anti-mIL4; mIL-6; mIL-23; mIL-ip; hTGF-pi. Kultura je inkubirana na 37°C u trajanju od 3 dana i supernatanti su sakupljeni za ELISA. IL-17 ELISA testovi su izvedeni prema uputstvima proizvođača (R&D Svstems). Rezultati su analizirani upotrebom Prism softvera sa nelinearnom regresijom za određivanje pIC50.
Intracelularno bojenje
[0385]Diferencijacija Thl7 kulture opisana u prethodnom tekstu je održavana 5 dana i ćelije su analizirane pomoću IL-17 i IFN-y intracelularnog bojenja prema uputstvima proizvođača (BD Biosciences).
Analiza podataka
[0386]Podaci opisani u daljem tekstu predstavljaju srednju vrednost pIC50 višestrukih rezultata testa ako je test izveden više odjednom. Razume se da podaci ilustrovani u daljem tekstu mogu imati razumnu varijaciju u zavisnosti od specifičnih uslova i postupaka korišćenih od strane osobe koja izvodi testiranje.
[0387]Svi primeri jedinjenja osim Primera 9, 16, 26, 30, 37, 59, 83-85, 93, 94, 102, 118, 129, 130, 142, 154, 156, 158, 160, 161, 165, i 167-169 su testirani u dvostrukoj FRET analizi opisanoj u prethodnom tekstu. Za sva testirana jedinjenja je zabeleženo da imaju pIC50 između 5 i 8. Na primer, jedinjenja Primera 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 i 193 imala supIC50 od približno 7, 7.4, 6.7, 7.1, 7.1, 6.9, 7.2, 7.3, 6.8, 6.6, 6.7 i 7.2, respektivno.
[0388]Svi primeri jedinjenja osim Primera 9, 12, 14, 20-26, 28, 38-62, 64, 68, 69, 82, 83, 106, 107, 111, 115-120, 122-124, 126, 138, 141-145, 152, 157-162, 164, 166-170 i 172-192 su testirani u analizi luciferaze Jurkat ćelija opisanom u prethodnom tekstu. Za sva testirana jedinjenja osim Primera 36 je zabeleženo da imaju pIC50 između 5 i 9. Na primer, Primer 66 i Primer 193 imao je srednju vrednost pIC50 od približno 8.3 i 8.6. Primer 36 je testiran jednom i zabeleženo je da ima pIC50 ispod 5, što je granica detekcije analize.
[0389]Svi primeri jedinjenja osim Primera 2-4, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 26, 28, 48-50, 52-54, 64, 65, 68, 69, 75, 81, 86, 87, 94, 95, 105, 114-117, 122, 126, 132, 134-136, 143, 144, 146, 154, 156,158-162,177 i 179 su testirani u analizi diferencijacije ćelija Thl7 opisanom u prethodnom tekstu. Za sva testirana jedinjenja osim Primera 129 je zabeleženo da imaju pIC50 veću od 5. Na primer, jedinjenja Primera 20, 66, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192 i 193 imala su srednju pIC50 od približno 7.5, 9.1, 7.08, 7.68, 7.43, 8.5, 8.06, 8.29, 7.89, 7.58, 8.1 i 8.3, respektivno. Primer 129 je testiran jednom i zabeleženo je da imaju pIC50 ispod 5, granica detekcije analize.
StudijeEAE
[0390]Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) je životinjski model multiple skleroze. Sposobnost test jedinjenja da poboljšaju EAE je merena u studijama EAE. Miševi divljeg tipa C57BL/6 (B6) soja su dobijeni iz Shanghai Laboratorv Animal Resource Center i održavani su pod uslovima bez patogena. EAE je indukovan preko intravenskih injekcija od 100 ng toksina velikog kašlja (List Biological Laboratories) i subkutane imunizacije sa emulzijom sastavljenom od MOG35-55peptida (300 mg/mišu) u PBS i iste zapremine kompletnog Freundovog ađuvansa koji sadrži 5 mg/ml toplotom ubijene Mvcobacterium tuberculosis H37Ra (Difco Laboratories) na dan 0, nakon čega su usledile sledeće intravenske injekcije od 100 ng toksina velikog kašlja na dan 2 kao što je prethodno opisano (Wang et al.
(2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441). Za lečenje EAE, svako jedinjenje ili vehikulum PBS je davan oralno od dana 0 u različitim dozama izabranim od 3, 10, 30 i 100 mg/kg dva puta na dan. Miševi su ocenjivani za težinu bolesti jednom dnevno upotrebom sistema ocenjivanja EAE (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441): 0, bez očiglednih znakova bolesti; 1, mlitav rep ili slabost u zadnjem udu, ali ne oba; 2, mlitav rep i parapareza (slabost, nepotpuna paraliza jednog ili dva zadnja uda); 3, paraplegija (potpuna paraliza dva zadnja uda); 4, paraplegija sa slabošću ili paralizom ili slabošću prednjih udova; i 5, stanje na samrti ili smrt. Podaci kliničkih ocena mogu biti izraženi kao srednja vrednost ± S.E.M.
Rezultati
[0391] Primeri 20, 62, 175, 184 i 190-192 su testirani u EAE studiji na jednoj ili više sledećih doza: 3, 10, 30 ili 100 mg/kg. Pokazano je da primeri 20, 175, 184 i 192 odlažu početak EAE i nižu kliničku ocenu počevši na 3, 10 ili 30 mg/kg. Pokazano je da primeri 62, 190 i 191 odlažu početak EAE sa 30 mg/kg.
In Vitro perkutane studije
[0392] In vitro perkutana studija je usmerena na predviđanje nivoa perkutane penetracije dobijene za jedinjenje u topikalnoj formulaciji za psorijazu. Ova analiza zajedno sa unutrašnjom potencijom jedinjenja korišćeni su za predviđanje verovatnoće uspeha jedinjenja da zauzme ciljno mesto. Što je viši odnos perkutanog prodiranja prema unutrašnjoj potenciji, to je viši odnos lokalne koncentracije kože prema unutrašnjoj potenciji i prema tome veća je šansa da jedinjenje zauzme ciljno mesto u topikalnoj formulaciji.
[0393] Jedinjenja su proizvedena u modifikovanoj vodenoj kremi na pH=6.
Kompozicija vodene kreme
[0394]
[0395] Studija je izvedena sa dermatomom abdominalne humane kože dobijene od tri davaoca kože upotrebom 2cm<2>Franz difuzionih ćelija. Tečnosti koje su primane sastojale su se od goveđeg serum albumina (4% tež./zapr.) u 0.1% tež./zapr. natrijum azida u fosfatno pufcrisanom fiziološkom rastvoru i zagrcvanc na 37°C u cilju dobijanja 32°C na površini kože. Formulacija kreme je primenjena na donorsku stranu u dozi od 10 mg, tj. 5 mg/cm<2>. Uzorci su uzeti u sledećim vremesnkim tačkama: t=0, 3, 6, 9 i 24 časa. Primajući uzorci su zatim analizirani upotrebom postupka na bazi taloženja proteina sa acetonitrilom, nakon čega sledi analiza LC/MS/MS. Perkutani fluks (u ng/cm2/čas) je određen upotrebom pojedinačnog API (u višestrukoj kompoziciji) koji je ulazio u primajući deo tokom 24 časa na cm<2>.
Rezultati
[0396]Kao što je prikazano u Tabeli u daljem tekstu, Primeri 66, 163 i 164 su testirani u in vitro perkutanoj studiji i pokazali su prosečno perkutano prodiranje tokom 24 časa bolje od 1 ng/cm<2>/čas. Od tri testirana jedinjenja, Primer 66 je imalo najviši odnos perkutanog prodiranja (Fluks) prema unutrašnjoj potenciji (analiza diferencijacije ćelija Thl7 IC50) i na taj način najbolju šansu za zauzimanje ciljnog mesta u topikalnoj formulaciji.
Studije CI A
[0397]Kolagcnom-indukovani artritis (CIA) je životinjski model rcumatoidnog artritisa. CIA može biti indukovan kod mužjaka DBA/1 miševa starosti 8 nedelja preko početne intradermalne (i.d.) injekcije emulzije koja se sastoji odgoveđegkolagena tipa II u CFA. Miševima je intraperitonealno (i.p.) injektirangoveđikolagen tipa II21 dan kasnije kako bi se pojačao imuni sistem, rezultirajući u kroničnoj inflamaciji u prednjim i zadnjim šapama. Svako jedinjenje je dato miševima u 100 mg/kg dva puta na dan počevši od dana 20 posle prve imunizacije. Miševi su pregledani u odnosu na početak i težinu bolesti na slepi način. Simptomi artritisa mogu biti ocenjeni sledećim sistemom ocenjivanja: ocena 0, normalan izgled; ocena 1, slab eritem / edem (1-3 prsta); ocena 2, eritem/ edem kod više od 3 prsta ili blagi otok u nožnom /ručnom zglobu; ocena 3, eritem/ edem u celoj šapi; ocena 4, masivni eritem / edem cele šape koji se širi u proksimalne zglobove, ankiloza, gubitak funkcije. Svaki ud je ocenjen, dajući maksimalnu moguću ocenu od 16 po mišu. Podaci kliničkih ocena mogu biti izraženi kao srednja vrednost ± s.e.m. Zapremina stopala miševa može biti određena upotrebom YLS-7B instrumenta za merenje zapremine stopala (Shandong Academv of Medical Science).
Postupci za upotrebu
[0398]Jedinjenja formule (I) su modulatori RORy i mogu biti korisna u lečenju bolesti posredovanih preko RORy, naročito autoimunih ili inflamatornih bolesti. Primeri inflamatornih i autoimunih bolesti prema pronalasku obuhvataju multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, psorijazu, Kronovu bolest, inflamatornu bolest creva, Sjorgenov sindrom, optički neuritis, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, dijabetes tipa I, neuromvelitis optica, mijasteniju gravis, uveitis, Guillain-Barre-ov sindrom, psorijatički artritis, Gaves-ovu bolest i alergiju. Prema tome, u sledećem aspektu pronalazak je usmeren na postupke za lečenje autoimunih i inflamatornih bolesti posredovanih preko RORy.
[0399]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u terapiji.
[0400]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju inflamatornih i autoimunih bolesti posredovanih preko RORy.
[0401]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju multiple skleroze.
[0402]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje (S)-N-(5-hloro-3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid (E184), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju multiple skleroze.
[0403]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju psorijaze.
[0404]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje (S)-3-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamid (E66), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju psorijaze.
[0405]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju inflamatorne ili autoimune bolesti posredovane preko RORy.
[0406]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju multiple skleroze.
[0407]U sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju psorijaze.
[0408]Kao što se ovde koristi, "lečiti" u vezi sa stanjem označava: (1) poboljšati ili sprečiti stanje ili jedne ili više od bioloških manifestacija stanja, (2) ometanje (a) jedne ili više tačaka u biološkoj kaskadi koje dovodi do ili je odgovorno za stanje ili (b) jedne ili više od bioloških manifestacija stanja, (3) ublažavanje jednog ili više simptoma ili efekata povezanih sa stanjem, ili (4) usporavanje napredovanja stanja ili jedne ili više od bioloških manifestacija stanja.
[0409] Kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, "lečenje/tretman" stanja obuhvata prevenciju stanja. Stručnjaku iz date oblasti tehnike će biti jasno da "prevencija" nije apsolutni termin. U medicini, "prevencija" se razume da se odnosi na profilaktičku primenu leka za značajno smanjenje verovatnoće ili težine stanja ili njegove biološke manifestacije, ili za odlaganje početka takvog stanja ili njegove biološke manifestacije.
[0410] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana preko bilo kog pogodnog puta primene, uključujući sistemsku primenu i topikalnu primenu. Sistemska primena obuhvata oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu, rektalnu primenu i primenu putem inhalacije. Parenteralna primena označava puteve primene osim enteralnog, transdermalnog ili putem inhalacije, i tipično je preko injekcije ili infuzije. Parenteralna primena obuhvata intravensku, intramuskularnu i subkutanu injekciju ili infuziju. Inhalacija označava primenu u ljudska pluća bilo inhalirano preko usta ili preko nazalnih puteva. Topikalna primena obuhvata primenu na kožu kao i intraokularnu, otičku, intravaginalnu i intranazalnu primenu.
[0411] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana jednom ili prema režimu doziranja gde se određeni broj doza primenjuje u različitim vremenskim intervalima tokom datog vremenskog perioda. Na primer, doze mogu biti primenjivane jednom, dva, tri ili četiri puta na dan. Doze mogu biti primenjivane sve dok se ne postigne željeni terapeutski efekat ili neograničeno da se održava željeni terapeutski efekat. Pogodni režimi doziranja za jedinjenje prema pronalasku zavise od farmakokinetičkih osobina tog jedinjenja, kao što su apsorpcija, distribucija i polu-život, koji mogu biti određeni od strane stručnjaka. Pored toga, pogodni režimi doziranja, uključujući trajanje primene takvih režima, za jedinjenje prema pronalsku zavisi od stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti i fizičkog stanja individue koja se leči, medicinske istorije individue koja se leči, prirode istovremene terapije, željenog terapeutskog efekta i sličnih faktora unutar znanja i ekspertize stručnjaka iz date oblasti. Dalje će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike da pogodni režimi doziranja mogu da zahtevaju podešavanje imajući u vidu odgovor individue na režim doziranja ili tokom vremena kako se potrebe individue menjaju.
[0412] Tipične dnevne doze mogu da variraju u zavisnosti od određenog puta primene koji je izabran. Tipične dnevne doze za oralnu primenu su u opsegu od 0.1 mg do 1000 mg. Tipične dnevne doze za topikalnu primenu su u opsegu od oko 0.001% do oko 10% tež./tež. (težiskih procenata) i poželjno od oko 0.01% do oko 1% tež./tež.
[0413]Dodatno, jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjena kao prolekovi. Kao što je ovde korišćen, "prolek" jedinjenja prema pronalasku je funkcionalni derivat jedinjenja koji, posle primene na individuu, konačno oslobađa jedinjenje prema pronalasku in vivo. Primena jedinjenja prema pronalasku kao proleka može da omogući stručnjaka iz date oblasti da uradi jedno ili više od sledećih: (a) modifikuje početak delovanja jedinjenja in vivo; (b) modifikuje trajanje delovanja jedinjenja in vivo; (c) modifikuje transport ili distribuciju jedinjenja invivo; (d) modifikuje rastvorljivost jedinjenja in vivo; i (e) prevaziđe sporedni efekat ili druge teškoće na koje se nailazi sa jedinjenjem. Tipični funkcionalni derivati korišćeni za pripremu prolekova obuhvataju modifikacije jedinjenja koja su hemijski ili enzimatski rascepljena in vivo. Takve modifikacije, koje obuhvataju pripremu fosfata, amida, estara, tioestara, karbonata i karbamata, dobro su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Kompozicije
[0414]Jedinjenja prema pronalasku će normalno, ali ne neophodno, biti formulisana u farmaceutskim kompozicijama pre primene na individuu. Prema tome, u sledećem aspektu pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0415]Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti pripremljene i pakovane u obimnom obliku gde bezbedna i efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može biti ekstrahovana i zatim data individui kao što je sa praškovima ili sirupima. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti pripremljene i pakovane u jediničnom obliku doze gde svaka fizički posebna jedinica sadrži bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku. Kada su pripremljene u jediničnom obliku doze, farmaceutske kompozicije prema pronalasku tipično sadrže od 0.1 mg do 1000 mg.
[0416]Farmaceutske kompozicije prema pronalasku tipično sadrže jedno jedinjenje prema pronalasku. Međutim, u određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže više od jednog jedinjenja prema pronalasku. Na primer, u određenim primerima izvođenja farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže dva jedinjenja prema pronalasku. Pored toga, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu izborno dalje da sadrže jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0417] Kao što je ovde korišćen, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijens mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada je pomešan tako da su izbegnute interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja prema pronalasku kada je primenjeno na individuu i interakcije koje bi rezultirale u farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceustki prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijens mora naravno biti dovoljno visoke čistoće da ga učini farmaceutski prihvatljivim.
[0418]Jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili ekscipijensi tipično će biti formulisani u oblik doze prilagođen za primenu na individuu preko željenog puta primene. Na primer, oblici doze obuhvataju one prilagođene za (1) oralnu primenu kao što su
tablete, kapsule, kaplete, pilule, pastile, praškove, sirupe, eliksire, suspenzije, rastvore, emulzije, kesice, i škrobne kapsule; (2) parenteralnu primenu kao što su sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalnu primenu kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalnu primenu kao što su supozitorije; (5) inhalaciju kao što su suvi praškovi, aerosoli, suspenzije i rastvori; i (6) topikalnu primenu kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi.
[0419]Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekcipijensi će varirati u zavisnosti od izabranog određenog oblika doze. Pored toga, pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani za određenu funkciju kojoj mogu da služe u kompoziciji. Na primer, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani u odnosu na njihovu sposobnost da olakšaju proizvodnju ujednačenih oblika doze. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani u odnosu na njihovu sposobnost da olakšaju proizvodnju stabilnih oblika doze. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani u odnosu na njihovu sposobnost da olakšaju nošenje ili transport jednog ili više jedinjenja prema pronalasku pošto su primenjena na individuu iz jednog organa, ili dela tela, na drugi organ, ili deo tela. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani u odnosu na njihovu sposobnost da poveća komplajans.
[0420]Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju sledeće tipove ekscipijenasa: razblaživače, punioce, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikante, klizajuća sredstva, granulaciona sredstva, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, suspendujuća sredstva, emulgatore, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva protiv lepljenja, humektante, helatirajuća sredstva, plastifikatore, sredstva za povećanje viskoznosti, antioksidante, konzervanse, stabilizatore, surfaktante i puferujuća sredstva. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da služe za više od jedne funkcije i mogu da služe alternativnim funkcijama u zavisnosti od toga koliko ekscipijensa je prisutno u formulaciji i koji drugi sastojci su prisutni u formulaciji.
[0421]Iskusni stručnjaci poseduju znanje i veštine u tehnici koje im omogućavaju da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Pored toga, postoji određeni broj izvora koji su dostupni stručnjaku iz date oblasti tehnike koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijense i mogu biti korisni u izboru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Primeri obuhvataju Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Companv), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0422]Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su pripremljene upotrebom tehnika i postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Neki od postupaka koji se uobičajeno koriste u tehnici su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Companv).
[0423]U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na čvrsti oralni oblik doze kao što je tableta ili kapsula koja sadrži bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i razblaživač ili punilac. Pogodni razblaživači i punioci obuhvataju laktozu, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, škrob (npr. kukuruzni škrob, škrob krompira, i preželatinizirani škrob), celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu), kalcijum sulfat i dvobazni kalcijum fosfat. Oralni čvrsti oblik doze može dalje da sadrži vezujuće sredstvo. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju škrob (npr. kukuruzni škrob, škrob od krompira i preželatinizirani škrob), želatin, akaciju, natrijum alginat, alginsku kiselinu, tragant, guar gumu, povidon i celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu). Oralni čvrsti oblik doze može dalje da sadrži sredstvo za raspadanje. Pogodna sredstva za raspadanje obuhvataju krospovidon, natrijum škrob glikolat, kroskarmelozu, alginsku kiselinu i natrijum karboksimetil celulozu. Oralni čvrsti oblik doze može dalje da sadrži lubrikant. Pogodni lubrikanti obuhvataju stcarinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.

Claims (21)

1. Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kome: Rl je: - C1-C6 alkil; - metil supstituisan sa i) C3-C5 cikloalkilom; ii) fenoksi; ili iii) fenilom i drugim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od: metila, halo i metoksi; - etil supstituisan sa i) fenilom, pri čemu je navedeni fenil izborno supstituisan sa halo ili metoksi, ili ii) heteroarilom; - benzil, pri čemu je fenil grupa navedenog benzila izborno supstituisana sa halo, metoksi ili SO2CH2CH3; - C2 alkenil izborno supstituisan sa jednim F i jednim fenilom; - C3-C7 cikloalkil, pri čemu je navedeni cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fenila, metila i F; ili navedeni cikloalkil je izborno fuzionisan sa fenil prstenom; - heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili dva C1-C3alkila; - heteroaril izborno supstituisan sa jednim do dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi i CF3; i - fenil supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od: i) halo; ii) CN; iii) C1-C3 alkila izborno supstituisanog sa jednim do tri F; iv) Ci-C3 alkoksi; v) (CH2)nNRaRb; vi) C(0)CH3; i vii) CH2OCH3; R2 je halo ili C1-C3 alkil; R3 je halo ili metil; R4 je H ili metil; R5jeCl-C3 alkil; R6jeCl-C3 alkil; R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - C1-C7 alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, C3-C5 cikloalkila i CF3; - C3-C7 cikloalkila izborno supstituisanog sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od F, CH2F, CHF2, metila i metoksi, svako kje 0 ili 1; svako p je 0 ili 1; svako nje 0, 1 ili 2; svako Raje H ili C1-C3 alkil; svako Rb je H ili C1-C3 alkil;
2. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Rl je heteroaril supstituisan saCl-C3 alkilom.
3. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što Rl je piridinil supstituisan sa metilom.
4. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R2 je metil.
5. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što kje 1 i R3 je Cl ili F.
6. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što R4 je H.
7. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što R5 je metil.
8. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što p je 0.
9. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što R7 je C3-C6 cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili dva F ili metila.
10.Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što R7 je ciklobutil supstituisan sa metil ili dva F.
11. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što R7 je ciklopentil.
12.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je jedinjenje izabrano od: (S)-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5 -karboksamida;
(S)-N-(5 -hloro-3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2 -metilfenil)-6-metilnikotinamida;
(5)-3-cijano-N-(3-((4-(3,3-difluorociklobutankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2- metilfenil)benzamida; (S)-N-(5-hloro-3-((4-(2-ciklopropilacetil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamida; N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida; N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida; N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilcildobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida; N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-6-metilnikotinamida; N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida; N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((trans)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l-il)metil)fenil)-2-metilpirimidin-5-karboksamida; i
(S)-N-(5 -hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2 -metilfenil)-2 - metilpirimidin-5 -karboksamida.
13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (S)-3-cijano-N-(3-((4-(ciklopentankarbonil)-3- metilpiperazin-l-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je (S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. (S)-N-(5 -Hloro-3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid Formule:
16.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je N-(5-hloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((cis)-3-metilciklobutankarbonil)piperazin-l -il)metil)fenil)-6-metilnikotinamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
18.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju psorijaze.
19. (S)-N-(5 -Hloro-3 -((4-(ciklopentankarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid za upotrebu u lečenju psorijaze.
20.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (S)-N-(5-hloro-3-((4-(ciklopentankarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnikotinamid i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
RS20170372A 2012-12-06 2013-12-05 Modulatori orfan receptora gama povezanog sa retinoidom (ror-gama) za upotrebu u lečenju autoimunih i inflamatornih bolesti RS55875B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012001636 2012-12-06
CN2013000182 2013-02-25
CN2013000803 2013-07-01
EP13799318.4A EP2928885B1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
PCT/EP2013/075594 WO2014086894A1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55875B1 true RS55875B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=49709687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170372A RS55875B1 (sr) 2012-12-06 2013-12-05 Modulatori orfan receptora gama povezanog sa retinoidom (ror-gama) za upotrebu u lečenju autoimunih i inflamatornih bolesti

Country Status (33)

Country Link
US (1) US10005731B2 (sr)
EP (2) EP2928885B1 (sr)
JP (1) JP6279605B2 (sr)
KR (1) KR20150092244A (sr)
CN (1) CN105121430B (sr)
AR (1) AR093818A1 (sr)
AU (1) AU2013354109B2 (sr)
BR (1) BR112015013137B1 (sr)
CA (1) CA2894016C (sr)
CL (1) CL2015001557A1 (sr)
CR (1) CR20150302A (sr)
CY (1) CY1118932T1 (sr)
DK (1) DK2928885T3 (sr)
EA (1) EA026437B1 (sr)
ES (1) ES2626390T3 (sr)
HR (1) HRP20170638T1 (sr)
HU (1) HUE033212T2 (sr)
IL (1) IL239082A0 (sr)
LT (1) LT2928885T (sr)
ME (1) ME02696B (sr)
MX (1) MX2015007180A (sr)
PE (1) PE20151144A1 (sr)
PH (1) PH12015501244A1 (sr)
PL (1) PL2928885T3 (sr)
PT (1) PT2928885T (sr)
RS (1) RS55875B1 (sr)
SG (1) SG11201504200TA (sr)
SI (1) SI2928885T1 (sr)
SM (1) SMT201700281T1 (sr)
TW (1) TW201427959A (sr)
UY (1) UY35174A (sr)
WO (1) WO2014086894A1 (sr)
ZA (1) ZA201503666B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3027616B1 (en) 2013-07-30 2018-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindole compounds as modulators of rorc
DK3102576T3 (da) 2014-02-03 2019-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihydropyrrolopyridininhibitorer af ror-gamma
WO2015180613A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
ES2716966T3 (es) * 2014-05-28 2019-06-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de piperazina como moduladores de ROR-gamma
WO2015180612A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
CN104292208A (zh) * 2014-09-09 2015-01-21 上海师范大学 7-苯基-6,8-二氧杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸及其制备方法
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
SI3207043T1 (sl) 2014-10-14 2019-04-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
TW201625588A (zh) * 2014-11-05 2016-07-16 第一三共股份有限公司 環狀胺衍生物
JP2018505878A (ja) * 2015-01-30 2018-03-01 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２のメトキシ置換ピロロピリジンモジュレーターならびにその使用方法
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3868750A1 (en) * 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
RU2771280C2 (ru) * 2016-07-13 2022-04-29 Лео Фарма А/С Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма
CN109134476B (zh) * 2017-06-15 2021-03-19 复旦大学 桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途
US11001552B2 (en) 2017-07-18 2021-05-11 Lonza Ltd Method for preparation of 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid and its methyl ester
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN115716826A (zh) 2017-07-24 2023-02-28 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
CN108752185A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 成都道合尔医药技术有限公司 一种1-氟-环戊甲酸的合成方法
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
CN110862319A (zh) * 2019-12-04 2020-03-06 深圳振强生物技术有限公司 奥扎格雷杂质的制备方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078839A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012145254A2 (en) * 2011-04-16 2012-10-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of using inhibitors of rorϒt to treat disease
WO2012147916A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途
WO2012158784A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
SG11201400456RA (en) 2011-09-09 2014-04-28 Univ New York Amido compounds as ror?tmodulators and uses thereof
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20142400A1 (es) 2012-04-27 2015-02-04 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2015061686A2 (en) 2013-10-25 2015-04-30 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Retinoid x receptor-gamma agonists and retinoid x receptor-alpha antagonists for treatment of cancer
KR20160068799A (ko) 2013-10-25 2016-06-15 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
ES2716966T3 (es) 2014-05-28 2019-06-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de piperazina como moduladores de ROR-gamma
WO2015180612A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
WO2015180613A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK2928885T3 (en) 2017-05-15
ZA201503666B (en) 2016-02-24
CY1118932T1 (el) 2018-01-10
LT2928885T (lt) 2017-05-25
MX2015007180A (es) 2015-10-14
BR112015013137A2 (pt) 2017-07-11
JP2016501250A (ja) 2016-01-18
EP2928885B1 (en) 2017-03-22
CN105121430B (zh) 2017-06-16
EP3219711A1 (en) 2017-09-20
WO2014086894A1 (en) 2014-06-12
IL239082A0 (en) 2015-07-30
CA2894016C (en) 2020-12-22
EA026437B1 (ru) 2017-04-28
HRP20170638T1 (hr) 2017-06-30
EP2928885A1 (en) 2015-10-14
SMT201700281T1 (it) 2017-07-18
PH12015501244A1 (en) 2015-08-10
CL2015001557A1 (es) 2015-10-02
KR20150092244A (ko) 2015-08-12
US10005731B2 (en) 2018-06-26
HK1214814A1 (en) 2016-08-05
SG11201504200TA (en) 2015-06-29
CR20150302A (es) 2015-08-10
US20150299121A1 (en) 2015-10-22
CA2894016A1 (en) 2014-06-12
BR112015013137B1 (pt) 2022-05-10
CN105121430A (zh) 2015-12-02
JP6279605B2 (ja) 2018-02-14
AU2013354109A1 (en) 2015-06-11
UY35174A (es) 2014-06-30
SI2928885T1 (sl) 2017-06-30
PT2928885T (pt) 2017-06-30
TW201427959A (zh) 2014-07-16
PE20151144A1 (es) 2015-08-02
ME02696B (me) 2017-10-20
EA201591059A1 (ru) 2015-09-30
AR093818A1 (es) 2015-06-24
HUE033212T2 (hu) 2017-11-28
AU2013354109B2 (en) 2016-06-16
ES2626390T3 (es) 2017-07-24
PL2928885T3 (pl) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6279605B2 (ja) 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に使用するためのレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のモジュレーター
CN106536489B (zh) 类视黄醇相关孤儿受体γ调节剂及其用途
WO2016140878A9 (en) Prodrugs riluzole and their method of use
JP2020532547A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CA2712948A1 (en) Phenylacetamide derivative
WO2018217805A1 (en) Pyrazole magl inhibitors
WO2019191327A1 (en) Ox2r compounds
AU2005262330A1 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
CN107001342B (zh) 新化合物
JP2017516800A (ja) 新規な化合物
TW202502756A (zh) 作為ｉｌ１７的調節劑的新穎化合物
CN118541366A (zh) 二氢噁唑衍生物化合物
HK1214814B (en) Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
CN108368094A (zh) 用于局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂
WO2024130173A1 (en) Benzimidazole derivatives
AU2015202475A1 (en) Piperidine derivatives as nk1 antagonists