RS55876B1 - Ciklične n,n`-diariltiouree i n,n`-diariluree kao antagonisti receptora androgena, antikancerogeno sredstvo, postupak za njegovu proizvodnju i primenu - Google Patents
Ciklične n,n`-diariltiouree i n,n`-diariluree kao antagonisti receptora androgena, antikancerogeno sredstvo, postupak za njegovu proizvodnju i primenuInfo
- Publication number
- RS55876B1 RS55876B1 RS20170292A RSP20170292A RS55876B1 RS 55876 B1 RS55876 B1 RS 55876B1 RS 20170292 A RS20170292 A RS 20170292A RS P20170292 A RSP20170292 A RS P20170292A RS 55876 B1 RS55876 B1 RS 55876B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- compounds
- methyl
- mmol
- isomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nove ciklične N^-điariltiouree i M,N'~đianluree - antagoniste receptom androgena, antikancerogeno sredstvo, farmaceutsku kompoziciju i iek m lečenje kancera uključujući kancer prostate.
Poznato stanjetehnike
Poznati su antagonisti receptora anđrogena koji su - ip^iaril~5>5-dimetil~2-tioksoimidazoliđm-4-oni I, 5J~điarII~64iokso-^ K i 1,3-diariI-24iok^IIIkoji pokazuju antikancerogenu aktivnost [WG2006!241 18, WD2007127010].
Među ovim jeđinjenjima je najnapredniji 4-[344-eyano~3^trirluorn^ đimetII-4-Gkso~24ioksoimiđ^^^MDV3180(antagonist receptora androgena sa ICso- 36 oM), koji je sada u fazi III kliničkih ispitivanja kao iek za lečenje kancera prostate [Drug Data Rep., 2009,31 (6), 609].
Traganje za visoko efikasnim antikaneerogenim tekovima koji pokazuju povećanu aktivnost i smanjenu toksičnost još uvek predstavlja jedan od glavnih pravaca u razvoju novih farmakoloških lekova za lečenje kancera, uključujući kancer prostate. U tom kontekstu, od suštinskog značaja je razvoj novih antikancerogenih aktivnih sredstava, farmaceutskih kompozicija i lekova, a takođe i postupaka za njihovu proizvodnju i primenu.
Otkriće ovog pronalaska
U kontekstu ovog pronalaska termini su generalno definisani na sleđeei način: "Azaheterocikl" označava aromatični ili nearomatičm mono« ili poli-cikKČni sistem koji sadrži najmanje jedan atom azota u ciklusu. Azaheterođkl može imati jedan ili više "cikličnih sistemskih" supstituenata.
"Aktivna komponenta" (lekovlta supstanca) označava fiziološki aktivno jedinjenje sintetičkog ili drugog porekla (biotehnološkog, iz povrća, životinjskog, mikrobnog porekla, i tako dalje), koje pokazuje farmakološku aktivnost i predstavlja aktivnu komponentu farmaceutske kompozicije koja se priraenjuje u proizvodnji i dobivanju lekova.
"AUui" označava aiifatični u^ljovodoničm linearni ili račvasti niz sa 1-12 atoma ugljenika. Račvasti aikil označava alkil niz sa jednim ili više supstituenata "niži alkij". Alkil grupa može imati jedan ili više supstituenata iste ili različite strukture ("alkil supstituent") uključujući halogen, alkeniloksi, cikloalkil, arij, heteroaril, heterociklil, aroil, cijano, hidroksi, alkoksi, karboksi, alkiniloksi, aralkoksi, ariloksi, ariioksikarbonil, alkiltio, heteroariltio, aralkiltio, arilsulfonil,
alkilsulfonilheteroaralkiloksi I tako dalje.
"Antagonisti" označavaju ligande koji su vezani za deftnisane receptore koji ne prouzrokuju aktivne ćelijske odgovore. Antagonisti sprečavaju vezivanje između agonista i receptora i time blokiraju transmisiju signala specifičnog receptora.
"AHl" označava aromatični mono- ili poli-ciklični sistem sa 6-14 atoma ugljenika, prvenstveno 6-10 atoma ugijenika. Ari! može imati jedan ili više "cikličnih
sistemskih supstituenata" iste ili različite strukture. Fenil, supstituisani feml,. naftil, ili supstituisani naftil su predstavnici aril grupa. Aril može biti aneliran sa nearomatičmm cikličnim sistemom ili heterocikiom.
"HeterocikhT'označava aromatični ili zasićeni mono- ili polidklični sistem sa 3-10 atoma ugljenika, prvenstveno od 5 do 6, pri čemu su jedan ili više atoma ugljenika supstituisani sa jednim ili više heteroatoma, kao što su N, S ili O. Prefiks "aza", "oksa" ili "tia" pre "heteroeiki^^,' označava da su N odnosno O odnosno S atomi uvedeni u ciklus. HeterocikHI može imati jedan ili više "cikličnih sistemskih supstituenata" iste ili različite strukture. N- i S-atomi heterociklil-ciklusa mogu se oksidovati do N-oksida, S-oksida ili S-dioksida. Piperiđinil, pirolidinil, piperazmil, mortbliml, ttomorfoiinil, tiazoliđinil i,4-đioksan«2«ii, tetrahidrofuranii,
tetrahidrotiofenil i drugi su primeri heteroeiklila.
"Hiđrat"označava stehiometrijske ili nestetaometrijske kompozicije jeđinjenja ili njihovih soli sa vodom.
"Supstituent" označava hemijski radikal vezan za skelet (fragment), na primer "alkil supstituent", "amino grupni supstituent", "karbamoil supstituent" i "ciklični sistemski supstituent" čija su značenja defmisana u ovom odeljku.
"Lek"~je jedinjenje (ili mešavina jeđinjenja u obliku farmaceutske kompozicije) u obliku tableta, kapsula, injekcija, masti i drugih gotovih oblika namenjenih za oporavak, poboljšanje ili modifikaciju fizioloških funkcija kod ljudi i životinja i takođe za leeenje 1 profilaksu bolesti, dijagnostiku, anesteziju, kontracepciju, fcozmetologiju i drugo.
"Niži alkil" označava linearni ili račvasti alkil sa 1-4 atoma ugljenika.
"Farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule 1 i najmanje jednu komponenta izabranu iz grupe koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih i farmakološki kompatibilnih punila, rastvarača, razblaživača, pomoćnih sredstava, sredstava za distribuciju i senzitizacyu, sredstava za isporučivanje, davanje, kao što su sredstva za čuvanje, prezervadju} stabilizatori, đezintegratori, ovlaživači, emulzifikatori, sredstva za suspenđovanje, ugušćivači.
zaslađivaei, sredstva za miris, ukus, aromu, aniibakterijski agensi, ftmgiđđi iubrikanti, maziva i kontrolori za produženo davanje i isporučivanje, čiji izbor i pogodni odnosi i proporcye zavise od prirode i načina davanja i doziranja. Primeri pogodnih sredstava za suspenđovanje su etoksilovan izostearil-alkohol, polioksieten, sorbitoi i sorbitolski etar, mikrokristalna celuloza, aluminijum-metahidroksiđ, bentonit, agar-agar i tragant kao i njihove mešavme. Zaštita protiv dejstva mikroorganizama se može vršiti' pomoću različitih antibakterijskih i antitungalnih sredstava, kao što su, na primer, paraheni, hlorbutanol, sorbinska kiselina i slična jeđinjenja. Kompozicija takođe može sadržati izotonične agense kao Što su, na primer. Šećer, natryum»hloriđ i slična jeđinjenja. Produženi efekat kompozicije se može postići pomoću sredstava koja usporavaju apsorpciju aktivnog sastojka, na primer, aluminijum-monostearata i želatina. Primeri pogodnih nosača, rastvarača, razblaživača i sredstava za isporučivanje i davanje, uključuju vodu, eianol, poliaikohole i njihove mešavine, prirodna ulja (kao Što je maslinovo ulje) i organske estre (kao što je etiioleat) za injekcije. Primeri punila su laktoza, mlečni Šećer, natrijum^citrat, kalcijum-karbonat, kaldjum-fbs&t i slično, Primeri dezintegratora i distributera su škrob, alginska kiselina i njene soli i silikati. Primeri pogodnih sredstava za podmazivanje su magnezijum-stearat, natrijum-lauril-sulfat, talk i poiietilenglikol velike molekulske težine. Farmaceutska kompozicija za peroraino,Podjezično, transdermalno, intramuskuiarno, intravenozno, potkožno, lokalno ili rektalno davanje aktivnog sastojka, samog ili u kombinaciji sa drugim aktivnim jeđmjenjera može se davati ljudima i životinjama u standardnim oblicima davanja ili u mešavini sa tradicionalnim fermaceutskim nosačima. Pogodni standardni oblici davanja uključuju peroralne oblike kao sto su tablete, želatinske kapsule, pilule, praškovi, granule, žvakaće gume i peroralnt rastvori ili suspenzije, podjezične i oblike davanja kroz usta; aerosole; i mplantate; lokalne, toisđermalne, potkožne, intramuskularne, intravenozne, intranazalne, oblike davanja kroz oči i rektalne oblike davanja. Farmaceutske kompozicije se obično proizvode uz primenu standardnih postupaka mešanj em aktivnog jeđinjen ja sa tečnim ili nadzemnim čvrstim nosačem.
"Farmaceutski prihvatljivaso" označava relativno netoksične organske i neorganske soli kiselina i baza otkrivenih u ovom pronalasku. Soli se mogu proizvoditi/« situu postupcima sinteze, izolovanjailiprečišćavanja jeđinjenja ili se mogu specijalno proizvesti. Naročito se soli baza mogu proizvoditi polazeći od prečišćene baze otkrivenog jeđinjenja i pogodne organske ili mineralne kiseline. Primeri soli dobivenih na ovaj način uključuju hiđrohloriđe, hiđrobromide, sulfate, bisulfate, fosfate, nitrate, aeetate, oksalate, valerijate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, laktate, p-toluen-sulfonate, citrate, maleate, fumaraie, sukcinate, tartarate, metan-sultbnate, malonate, salicilate, propionate, etansuifonate, benzen-suiibnate, suifamate i slično (detaljan opis osobina takvih soli je dat u: Berge S. M, et al, "Pharmaceutical Saks"LPharm. Sci., 1977, 66: 1-19). Soli otkrivenih kiselina se takođe mogu dobiti reakcijom prečišćenih kiselina specifično sa pogodnom bazom; štavi še metalne soli i aminske soli se takođe mogu sintetizovati. Metalne soli su soli natrijuma, kalijuma, kakijuma, barijuma, magnezijuma, cinka, litrjuma i aluminijuma, pri čemu su u prednosti natrijumove i kalijumove soli. Pogodne neorganske baze iz kojih se mogu napraviti metalne soli su natrijum-hidroksid, karbonat, bikarbonat i hiđriđ; kalij um-hiđroksiđ, karbonat i bikarbonat, iitijum-hidroksiđ, kalcijum-hidroksid, magnezijum-hiđroksid, cink-hiđroksid. Organske baze pogodne za dobivanje otkrivenih kiselmskih soli su amim i aminokiseline dovoljne baznosti da proizveđu stabilnu so pogodnu za upotrebu u medicinske svrhe (one naročito moraju imati malu toksičnost). Takvi amini uključuju amonijak, metilamm, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, benzilamtn, dibenzilamin, dicikloheksilami.n, piperazin, etilpiperiđin, tris(hiđroksimetil)-amiHometanislično. Pored toga, soli se mogu dobiti uz primenu nekih tetraalkilamonijum-hidroksida, kao što su holin, tetrametilamonijum-, tetraetilamonijum-hiđroksid i slično. Aminokiseline se mogu odabrati između glavnih aminokiselma - iizina, ornitina i arginina.
Ovi autori su otkrili nove ciklične N,N'-điairltiouree i NjN'-điariluree opšte formule 1,2, njihove optičke (R)- i (S)-izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su antagonisti receptora androgena:
pri čemu:
RS i R4 zajedno sa C-atomom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani heterociki koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota koji je opeiono supstituisan metilom. Pogodna jeđinjenja su jeđinjenja formula 1,2.3(1), 1,2.3(2) i 1,2.3(3), njihovi optički (R)-izomeri - (R)~l .2.3(1) i (S)-izomeri - (S)-1.2.3(1) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
Predmet ovog pronalaska je takođe i postupak za proizvodnju jeđinjenja opšte formule 1.2 i njihovih optičkih( R)~and (S)-izomera.
l,3~Diarimiđantoini opšte formule 1,2 se proizvode međusobnom reakcijom izotiocijanata 3.2 sa odgovarajućim 4-(cyanometiI)'aminobenzamiđima 4.1 ili {4-karbamoUfenilamirio) sirćetnim kiselinama 4.2 prema shemi I.
pri čemu:
Rlf R4 i R5 imaju gore đata značenja.
Shema i
Optički aktivne ciklične N.N'-diariltiouree, (R)-1.2 i (S)-1.2 izomeri, se proizvode ili od odgovarajućih optički aktivnih (R)~4.1t(R)~4.2, (S)-4.1 i (S)~4„2 polaznih materija, ili razdvajanjem racemskih mešavina cikličnih KjN^điariitiourea 1.2naenantiomere.
pri čemu
RlfR4 i R5 imaju gore đata značenja.
Novi antagonisti receptora androgena so takođe pogodni za ispitivanje molekularnog mehanizma inhibkije i aktivacije receptora androgena.
Nove ciklične N?N'-điariltiouree i N-.N'-diariiuree opšte formule 1.2 su antagonisti receptora androgena, jer njihova aktivnost prelazi aktivnost poznatih antagonista receptora androgena, što je objavljeno u patentnoj prijavi WO2O06124m, WO20071270I05 i u Drug Data Rep,, 2009,31 (6), 609.
Predmet ovog pronalaska je novi antikancerogeni agens koji predstavlja najmanje jednu od cikličnih N,N'-điari1tiourea ili N,!^- diarvlurea opšte formule 1.2.
Predmet ovog pronalaska je takođe i nova farmaceutska kompozicija koja kao jednu aktivnu komponentu sadrži najmanje jednu cikličnu NjN'-điariltioureu ili N?N<!>~điarilureu opšte formule 1.2, njen optički aktivan izomer ili farmaceutski prihvatljivu so koji pokazuju antikaneerogenu aktivnost u efektivnoj količini.
Pogodnija kompozicija je farmaceutska kompozicija koja pokazuje aktivnost prema kanceru prostate koja kao akti vnu komponentu sadrži najmanje jednu cikličnu N,N'-diariltioureu ili N,N'~điarilureu opšte formule1,njen optički izomer ili farmaceutski prihvatljivu so.
Farmaceutske kompozicije mogu uključivati farmaceutski prihvatljive inertne supsianee. Farmaceutski prihvatljive inertne supstance označavaju razblaživaee, pomoćna sredstva i/ili nosače koji se upotrebljavaju u oblasti farmacije. Prema ovom pronalasku farmaceutska kompozicija pored ciklične RN'-diariltiouree ili N,N~ điariiuree opšte formule 1.2, njenog optički aktivnog izomera ili farmaceutski prihvatljive soli može uključivati i druge aktivne komponente, između ostalih stvari i druge materije koje pokazuju antikancerogenu aktivnost, pod uslovom da ne povećavaju neželjene sporedne efekte.
Prema ovom pronalasku, ako je potrebno da se upotrebljava farmaceutska kompozicija u kliničkoj praksi ona može biti pomešana sa različitim tradicionalnim farmaceutskim nosačima.
Prema ovom pronalasku nosači koji se upotrebljavaju u farmaceutskim kompozicijama predstavljaju nosače koji se primenjuju u oblasti farmacije za proizvodnju uobičajeno upotrebljavani oblika koji uključuju: vezivna sredstva, sredstva za podmazivanje, đezmtegratore, rastvarače, razblaživaee, stabilizatore, suspenđujuea sredstva, bezbojna sredstva, materije za ukus i miris se upotrebljavaju za perorame oblike; antiseptička sredstva, rastvarači, stabilizatori se upotrebljavaju u oblicima za injekcije; bazne materije, razblaživači, sredstva za podmazivanje, antiseptička sredstva se upotrebljavaju u lokalnim oblicima.
Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu se proizvesti mešanjem novog antikancerogenog agensa sa inertnim ekscipijensom i/ili rastvaračem, čija se izrazita karakteristika sastoji u koriscenju kao antikancerogenog agensa, najmanje jedne ciklične N?M'-diariitiouree ili N,N?-điariluree opšte formule 1, njenog optički aktivnog izomern ili larmaceutski prihvatljive soli,
Predmet ovog pronalaska je takođe lek u obliku tableta, obloga ili injekcija koje uključuju novi antikancerogeni agens ili novu farmaceutsku kompoziciju namenjenu za lečenje kancera.
Pogodan iek koji uključuje novi antikancerogeni agens ili novu farmaceutsku kompoziciju je lek namenjen za primenu u lečenju kancera prostate.
Na taj način, jeđinjenja ovog pronalaska su pogodna za primenu kao lek, za upotrebu u lečenju kancera, prvenstveno kancera prostate,
Terapeutski kokteli za lečenje kancerogenih bolesti, među njima i kancera prostate, mogu uključivati kao jednu od komponenata ovaj novi lek ili ovu novu farmaceutsku kompoziciju, koja kao aktivnu komponentu sadrži najmanje jednu cikličnu NjN'-diairltioureu ili RN'-diarilureu opšte formule 1.2, njen optički aktivan izomer ili farmaceutski prihvatljivu so,
Terapeutski kokteli za lečenje kancera prostate, zajedno sa ovim lekom otkrivenim u ovom pronalasku, mogu uključivati druge poznate lekovite supstance namenjene za lečenje kancerogenih bolesti,
Lečenje onkoloških bolesti, među njima, kancera prostate, kod ljudi i toplokrvnih životinja sastoji se u unošenju u čoveka ili toplokrvnu Životinju ovog novog ieka, ove nove farmaceutske kompozicije ili ovog novog terapeuiskog koktela.
Lekovi se mogu davati peroralno ili parenteralno, na primer, intravenozno, potkožno, intraperitonalno ili lokalno. Kliničko doziranje ove aktivne komponente opšte formule1.2može biti korigovano u zavisnosti od: terapeutske efikasnosti i biološke raspoloživosti aktivnih sastojaka u organizmu, brzine njihove izmene izvođenja iz organizma, i takođe u zavisnosti ođ starosti, pola i ozbiljnosti pacijentovih simptoma; dnevno doziranje za odrasle pada u opseg od oko 10 do oko 500 mg aktivnog sastojka, pogodno ođ oko 50 do oko 300 mg. Zbog toga, prema ovom pronalasku u postupku proizvodnje leka iz farmaceutske kompozicije kao jedinice doziranja neophodno je da se ima na umu gore đato efektivno doziranje, tako da bi svaka jedinica doziranja trebala da sadrži od oko 10 do oko 500 mg jeđinjenja opšte formule 1.2, pogodno 50 - 300 mg. U saglasnosti sa preporukom lekara ili farmaceuta gornja doza se može uzimati nekoliko puta u toku određenih vremenskih intervala (pogodno - ođ jedan do šest puta).
Najbolji primerizvođenja ovog pronalaska
Ovaj pronalazak je ilustrovan pomoću sledećih crteža.
SI. 1. Promena težine mužjaka miševa pri peroralnom davanju jeđinjenja1.2.2(1)(ne prema ovom pronalasku).
SI. 2 Promena težine mužjaka miševa pri peroralnom davanju jeđinjenjaMDV310O.Dole dati primeri opisuju sintezu N}]si'-diairltiourea i NjN<*->diarilurea i rezultate njihovog biološkog ispitivanja, koji ilustruju ali ne ograničavaju opseg ovog pronalaska.
Primer 1
SintezaiV-metil-4- {2-tio-3-[3-(trilfuormetil)-4-cijanofenil]-hiđantoin-1 -yl}- 2-fluorbenzamida .1.2.3 (opšti postupak). Rastvor odgovarajućeg A<f->metii-2-fluor-4-[(l-cijanometii)amino3benzamiđa 4.1 (0,75 mmol) i 4-izotiocijanato~2~(trifluormetil) benzonitrila3.2(342 mg, 1,5 mmol) u DMF (3 ml) je mešan pri 110°C u toku 12 sati u mikrotalasnoj peći. Reakciona mešavinaje rastvorena u MeOH (30 ml), dodata je 1N HCI (7,5 ral) i rezultujuća mešavinaje zagrevana uz ključanje u toku 1,5 sati. Rastvor je isparen u vakuumu, tretiran vođom, čvrsta materija je odflltrirana, ispirana vodom r osušena u vakuumu. Produkt je izolovan pomoću HPLC postupka. To je dalo: iV-metil-4- {4-okso-2-tiokso-3 - [3-(trilfuormetil)-4-cijanofenii ]-7~oksa~ 1,3 - diazaspiro[4.4]non-l-il}-2-tluorben2:amiđ 1.2.3(1),K?2m= 33,9 nM. LCMS ( M+ Hf 493.<!>H NMR (CDC13,400 MHz): 8,30 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (đ, J- 8,4 Hz, 1 H), 7,98 (đ, J - 1,6 Hz, 1 H), 7,85 (dđ, Jt- 8,4 Hz,J2 ~1,6 Hz, 1 H), 7,34(dd, /, =8,4Hz, Jt -1,6 Hz, 1 H), 7,25(đd, J, -11,8 Hz,J2 -l ,6 Hz, 1 H), 6,78 (q, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,43 (d, /== 10,0 Hz, IH), 4,16 (d,J==10,0 Hz, IH), 3,96 (m, IH), 3,75 (m, 1 H), 3,09 (d, Y== 4,4 Hz, 3H), 2,4 (m, .1 H), 2,48 (m, 1 H);
iV-metil-4- (4-okso-2-tiokso-3-[3-(trifluormetil)-4-cijanofenil3-8--oksa-1,3-điazaspiro[4.53đec-l-il}-2-fluorbenzamid 1,2.3(2). LCMS (M+H)<+>507.<*>H NMR (CDC!3,400 MHz): 8,32 (t, 7- 8,4 Hz, 1 H), 8,01 (d,J'=8,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J- 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (d,«/=8,0 Hz, 1 H), 6,73 (Šir. m, 1 H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,09 (d,7-4,4 Hz, 3H), 2,07 (m, 4H);
;V-metil-4~ {8-metiI-4-okso-24iokso-3^
triazaspiro[4.53đec-i-iI}-2-£luorbenzamid 1.2.3(3). K;1'23^ - 39,2 nM, IC50-170 nM. LCMS (M+H)<+>520.<l>H NMR (DMSO-4, 400 MHz); 10,09 (šir. s, 1 H), 8,48 (q, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,43(d, J ~8,4 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,1 1 (đ, 7- 8,4 Hz, 1 H), 7.84 (t, J- 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (đ,J-10,4 Hz, l H), 7,30 (đ, 7- 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (m, 4H), 2,80 (đ, ?- 4,4 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,72 (d,J~14,0 Hz, 1 H), 2,16 (m, 2H).
Primer 2
Određivanje antagonističke aktivnosti cikličnih N,N'-diariltiourea i N,N'-điarilurea opšte formule 1 i njihovog analoga MDV310O prema androgenim receptorima. Sposobnost novih cikličnih NjN'-điariltiourea i N,N'-diarilurea opšte formule1.2iMĐV3100agensa da blokiraju androgene receptore je određena preko njihove efikasnosti da inhibiraju đihiđrotestosteronom stimulisanu ekspresiju prostatinog specifičnog antigena (PSA) u kancerogenim ćelijama humanog prostatinog LNCap, dobivenog iz Kolekcije američke kulture tkiva (American Tissue Culture Collection, ATCC, USA). Ove ćelije su osetljive prema 5-a-đihiđrotestosteronu (DHT)iu njegovom prisustvu proizvode kancerogene markere (PSA). Ove ćelije su kuMvisane u RPMI 1640 međijumu (Invitrogen, USA) koji sadrži 10% teleći serum (Hvclone, USA), 1% antibakterijsku/antigljivičnu mešavinu (Sigma, USA) i 4,5% glukozu. Pre eksperimenta ove ćelije su ispirane i suspendovane u istoj sredini u kojoj je, međutim, umesto telećeg, upotrebljen serum koji je tretiran aktivnim ugljem da se uklone tragovi hormona. Ćelije su uložene u udubljen ja ploća sa 96 udubljenja sa 100 ul po ćeliji (10.000 ćelija) i ostavljene da stoje u toku 4 dana u inkubatoru pri 37°C (100% vlažnost) u atmosferi 95% vazđuha/5% COa. Posle inkubacije, ciklične N,N'-diairltiouree ili N,K~diariluree opšte formule 1.2 su dodate ovim ćelijama u različitim koncentracijama i zatim - 20 nM DHT (u koncentraciji koja odgovara 80-90% maksimalne stimulacije). Ove ćelije su ostavljene u toku 5 dana radi dodatne inkubacije pod istim uslovima. Posle toga su uzorci supračelijskog medij uma uzeti za analizu na sadržaj PSA. Proba je izvršena prema protokolu, koji je preporučio proizvođač opreme za određivanje PSA (Alpha Diagnostic International, USA). Posle kvašenja udubljenja, koja sadrže PSAantitela vezana za njihovo dno, sukcesivno je u svako uđubljenje đođato po 25 ul ispitivanih jeđinjenja i 100 ul PSA antitela prethodno konjugovanih sa peroksiđazom rena.
Posle inkubacije na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, uklonjeni su sadržaji udubljenja, udubljenja su ispirana nekoliko puta i zatim je u svako uđubljenje đođato po 100 ul hromogenskog supstrata peroksidaze. Ploče su držane u toku 15 min. na sobnoj temperaturi, posle čega je u svako uđubljenje đođato po 50 ul rastvora za zaustavljanje; tada je formirana boja intenziteta apsorpcije koja je merena na 450 nM; dobivena vrednost je proporcionalna PSA koncentraciji u uzorku. Na osnovu zavisnosti smanjenja PSA sinteze, prouzrokovanog pomoću dihidrotestostemna (DHT), u zavisnosti od koncentracije testiranih jeđinjenja nacrtane su krive doza-odgovor iz kojih su određene vrednosti IC50. One su upotrebljene za iz^unavanje vrednosti prividnih inhibicionih konstanti (Kj) za jeđinjenja opšte formulelprema jeđnačini Cheng-Prusoff-a. [Cheng, Y.f Prusoff, W. H. "Relationship between the inhibitibn constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per eent inhibition (1C50) of an enzyrnatic reaction". Biochem Pharmacol. (1973) 22, 3099-3108]:
K( ™ I<C>5<q>/(1 +L/K.J)),
pri čemu je L - koncentracija agonista (DHT), Kp - konstanta aktivacije receptora koja je numerički jednaka vrednosti EC50koja je određena u svakom eksperimentu prema zavisnosti stimulacije PSA sinteze od DHT koncentracije.
Dobiveni rezultati dati u odgovarajućim primerima potvrđuju đa su novi antagonisti receptora androgena, u nekim slučajevima, aktivniji od MDV3J00, testirani pod istim uslovima kao jedinjenje za poređenje, za koje je K/^'5100 -79,5 nM.
Primer 3
Određivanje maksimalne tolerantne doze novih antagonista 1,2.2(1) (nije prema ovom pronalasku) i 1.2.3(3) i njihovog analoga MDV3100. Maksimalne tolerantne doze (MTD) novih antagonista 1.2.2(1) (nije prema ovom pronalasku) i 1,23(3) i njihovog analoga MDV31O0 su određivane u eksperimentima na mužjacima miševa CD 1 linije pri peroralnom davanju jedanput dnevno u toku 5 dana u dozama ođ 10, 30 i 100 mg/kg. Jedinjenje je rastvoreno u sterilnoi vođi uz dodatak Twin-80. Sterilna voda sa Twinom-80 je uneta kontrolnim životinjama (grupa placebo). Ocenjena je telesna težina, a takođe stepen smrtnosti ovih životinja. Statističko poređenje grupa je izvršeno prema ne-parameterijskom testu ANOVA uz primenu programa Statistica.
Pri unošenju jeđinjenja 1.2.2(1) (nije prema ovom pronalasku) i 1,2.3(3) u dozi do 100 mg/kg nije primećena smrt miševa. Trećeg i Četvrtog dana posmatranja telesne težine miševa u ovoj grupi, miševi koji su dobili testirano jedinjenje u dozi ođ
100 mg/kg bili su lakši u poređenju sa telesnom težinom kontrolnih životinja, međutim, nije primećen statistički značaj ove činjenice (SI. i.). Dobiveni rezultati pokazuju đa su jeđinjenja 1.2,2(1) (nije prema ovom pronalasku) i 1.2.3(3) imala MTD > 100 mg/kg.
Pri unošenju MDV3100 u dozama od 10 i 30 mg/kg nije primećena smrt miševa. U grupi miševa u kojoj je testirano jedinjenje uneto u dozi od 100 mg/kg, telesna težina je počela da se smanjuje trećeg dana. Petog dana se telesna težina ove grupe životinja statistički razlikovala ođ telesne težine životinja iz Placebo grupe (p - 0,002, SI. 2). Jedila životinja je uginula. Ovi podaci pokazuju đa jedinjenjeMDV3100ima MTD ~30 mg/kg.).
Primer 4 (nije prema ovom pronalasku)
Proizvodnja leka u obliku tableta. Škrob (1600 mg), zrnasta laktoza (1600 mg), talk (400 mg) i A-metil-4~[5-metil~5-(meto^
(trifiuorm^ (R>1.2.2(1) (1000 mg) su zajedno mešani i presovani u blok. Proizvedeni blok je zdrobljen u granule i ove su prosejane kroz sita, sakupljajući granule veličine od 14-16 meša. Dobivene granule su peletirane u tablete pogodnog oblika uz težinu svake tablete od 560 mg.
Primer5 (nije prema ovom pronalasku)
Proizvodnja leka u obliku kapsula. N~Metil-4-[5~met:il-5-(m okso-2-tiokso~3~[3«(trifrl^
(R)-l .2.2(1) je pažljivo mešan sa praskastom laktozom u odnosu 2:1. Proizvedena farmaceutska kompozicija je pakovana po 300 mg u žeiatinozne kapsule pogodne veličine.
Primer 6 (nije prema ovom pronalasku)
Proizvodnja leka u obliku kompozicija za intramuskularne, intraperitonalne ili potkožne injekcije. N~Metil-445~metil~5^me^ *
(trilluormetil)»4-cijanofeml]-imidazolidin> 1 41]-2-fluorbenzamiđ (R)~ 1 .2.2(1) (500 mg) je rastvoren u mešavini hlorbutanola (300 mg), propilen-glikola (2 ml) i vode za injekcije (100 ml). Proizveden rastvor je protiItriran i sipan u ampule od 1 ml koje su zatopljene i sterilisane u autoklavu,
Primenljivost u industriji
Ovaj pronalazak se može primeniti u medicini, veterini, biohemijL
Primer 1
Sinteza A^met^ imidazolidin-l-il}-2-fiuorbenzamida 1.2(1). Glicin (80 mg, 1,07 mmol) i K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) su dodati u rastvor 4-jod-N-metii-2-iluorberizamida (279 mg, 1 mmol) u DMF (3 ml). Reakciona mešavina je mešana na 140°C u toku 18 min u mikrotalasnoj peći, ohlađena, razblažena sa AcOEt (10 ml) i vodom (10 ml), neutralisana sa HC1 do pH 2-3, organski sloj je odvojen, vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (5 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su ispirani slanom vodom, osušeni iznad Na2S04i ispareni u vakuumu. Produkt je izolovan hromatogralljorn na koloni Si02. To je dalo iVr.(4-metilkarbamoil-2-fluorfenil)glicin 4.2(1) (R1-CH3, R4=R5-H). Rastvor iV-(4-metilkarbamoii-2-0uorfenii)giicina 4.2(1) (113 mg, 0,5 mmol) i 4-izotiocijaiiato-2-(trifluormetil)-benzonirila 3.2 (174 mg, 1,0 mmol) u DMF (2 mi) je mešan na 90°C u toku 12 sati, Reakciona mešavina je isparena u vakuumu i iV-metil-4-{4-ok£0~2~tiokso-3-[3-(trifl UOrmetil)*-4-cij ano-tenil]imiđazoliđin'-l~il}~2-fluorbenzamiđ 1.2(1) je izolovan pomoću HPLC postupka, LCMS (M+H)<+>437.
Primer 2
Opšti postupak za sintezu jV-metiM-{5-metiM^
(trifluormetilM-cijanofem 1.2(2), jV~metil~4-{(S)-5-metii-4~okso-2-tiokso~3^ fluorbenzamiđa (S)-1.2(2) i iVHnaetil-4-{(R)-5-metM (ttifluormetil)~4~ey^ ?R?-1.????.
(Đ,L>, (D)- ili (L)-Alanin (347 mg, 7,8. mmol) i Cs2C03(2,54 g, 7,8 mmol) su dodati u rastvor iV-metii-2,4-đijfluorbenzamida (667 mg, 3,9 mmol) u ĐMSO (3 ml), Reakciona mešavina je mešana u zatvorenoj fioli na 90°C u toku 18 .sati. Ohlađena mešavina je razblažena izopropanoiom, neutralisana sa HCI (1,36 ml, 15,6 mmol), filtrirana, isparena u vakuumu i pomoću HPLC postupka su izolovaniN-( 4~metilkarbamoil-3-lfuorfenii)alanin 4.2(2) (Rl -CH3, R4-H, R5=CH3), (S)-iV-(4-metii-karbamoii-3*tluorfeml)alanin (S)~4.2(2) ili (R)-A<?>-(4-metilkarbamoii-3-fluorfenil)alanm (R)-4.2(2), LCMS (M+H)+ 241.<*>H NMR (DMSO-4, 400 MHz): 12,66 (šir. s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,45 (t,J-8,8 Hz, i H), 6,67 (šir. d, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,42 (dđ,Ji-8,4 Hz, J2= 2,0 Hz, 1 H), 6,29(đd, Jx= 14,8 Hz, J2 - 2,0 Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 2,73 (d,J = 4,4Hz, 3H), 1,37 (đ,J- 7,2 Hz, 3H). Rastvor amina 4.2(2), (S)-4.2(2) ili (R)-4.2(2) (110 mg, 0,46 mmol) i 4-izotiocijanato-2-(trirluormetil)-benzonitrila 3.2 (144 mg, 0,55 mmol) u DMF (2 ml) je mešan na 90°C u toku 12 sati u mikrotalasnoj peći, zatim je dođata dodatna porcija 4-izotiocijanato-2-(trifluormetil)benzonitrila 3.2 (50 mg, 0,19 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku daljih 12 sati. Reakciona mešavina je isparena u vakuumu i pomoću HPLC postupka su izolovani ^metil-4-(5-metii-4^okso-24iokso-343-(tirtIuomietiiH< imidazolidin~I -il}-2-iluorbenzamiđ 1.2(2) odnosno iV-metii-4- ((S)- 5-metil-4-okso-2-tiokso-3 -[3 -(tritluQrmetil)-4'Cij anofemlj-imidazolidin-1 -U}-2-tluorbenzamiđ (S)-1.2(2) odnosno A-metil-4-{(R)~5-metil~4-okso-2^ cijanoteml3imidazolidm-14i}^^ (R)-L2(2). Prividne inliibicione konstante anđrogenih receptora (K{) za ova jeđinjenja su:K. tm= 140,2 nM, Kj(<S>)"im= 106,7 nM odnosno kP>U{2)-73,6 nM. LCMS (M+H)<+>451.<*>H NMR (CDCi3,
400 MHz): 8,28(t, J- 8,6Hz, l H), 8,01 (đ,J~8,0 Hz, i H), 7,94 (đ, J - 1,2 Hz, l H), 7,81 (đd, Ji- 8,0 Hz,Jz =1*2 Hz, 1 H), 7,48 (đd, ? « 12,4 Hz,J2 =1,6 Hz, 1 H), 7,36 (đd, J{ 352 8,4 Hz,J2 *1,6 Hz, 1 H), 6,72 (šir. m, 1 H), 4,83 (q, J - 7,2 Hz, 1 H), 3,08 (d, J- 4,8 Hz, 3H), 1,60 (d, J- 7,2 Hz, 3H).
Primer 3
Sinteza iV«metil-4- {2-tio-3-[3-(trifluomietil)-4-eijanofenil]-htdantoi iluorbenzamiđa 1.2.2 i 1*2.3 (opšti postupak). Rastvor odgovarajućeg Af-metil-2-fluor-4-[(l-Cijanometil)-am^ 4.1 (0,75 mmol) i 4-izotiocijanato-2-(trifluormetil)benzonitrila 3.2 (342 mg, 1,5 mmol) u DMF (3 ml) je mešan pri U0°C u toku 12 sati u mikrotalasnoj peći, Reakciona mešavina je rastvorena u MeOH (30 ml), dođata je IN HCI (7,5 ml) i rezultujuća mešavina je zagrevana uz ključanje u toku 1,5 sati. Rastvor je isparen u vakuumu, tretiran vodom, čvrsta materija je odfiltrirana, ispirana vodom i osušena u vakuumu. Produkt je izolovan pomoću HPLC postupka. To je dalo: iV~metil-4-{5-metiL5-(metoM [3~(trifluormetil>4~e^ 1.2.2(1), K;<12>'<2>(<l>) - 115,9 nM, koji je razdvojen na enantiomere pomoću tečne hromatogralije pod visokim pritiskom na koloni Chiralpak HD-H 25x1 cm (Chiral Technologies Inc., USA), Mešavina od 80% n-heksana, 20% 2-propanoIa i 0,02% trietilamina je upotrebljena kao eluens. Brzina protoka je bila 4 ml/min. To je dalo optički čiste izomere (R)-U^(l) i (8)4.2,2(1), Ki<im2m>- 53,3 nM, K?mxm - 721,5 nM. LCMS (M+Hf 495.<r>HNMR (CDCi3, 400 MHz): 8,28 (t, J- 8,4 Hz, IH), 7,99 (d,J- 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (s, I H)»7,80 (đ,V-8,0 Hz, FH), 7,29 (dđ, Jr= 8,8 Hz,J2= 1,2 Hz, 1 H), 7,21 (dđ,Ji- 11,6 Hz,J2 -1,2 Hz, 1 H), 6,72 (q,</- 4,4 Hz, 1 H), 3,71 (đ,J~10,0 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3H), 3,35 (d, J== 10,0 Hz, 1 H), 3,09 (d, J- 4,4 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H); A~metil-4~{5-[(benziloksi)m^
(trifIuormeitl)~4~cijano 1*2.2(2). LCMS (M-fHf 571. 'H NMR (CĐCI3,400 MHz): 8,22 (t, J- 8,4 Hz, i H), 7,96 (đ, J== 8.0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,70 (đd,Jx- 8,0 Hz,J2- 1,2 Hz, 1 H), 7,39 (m, 3H), 7,29
2H), 7,25 (dđ, Jj - 8,4Hz, J2 -1,6 Hz, 1 H), 7,18 (đd,7,«8,4 Hz, ?- 1,6 Hz, 1 H), 6,71 (q, J- 4,8 Hz, 1 H), 4,59 (m, 2H), 3,79 (d,J~ 10,2Hz, 3 H), 3,45 (d,J~10,2 Hz, 1 H), 3,08 (d, 4,8 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H); etiH4-met» fluorfenu)-5^k^^
iijacetat 1.2.2(4) (RKH3, R4-CH3, R5=CH2COOC2H5). LCMS (M+Hf 536,<l>H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,26 (t, J= 8,4 Hz, i H), 8,01 (d, J- 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (dđ, J{ - 8,0 Hz, ^ - 1,6 Hz, 1 H), 7,18 (dđ,Jx- 8,0 Hz,J2= 1,6 Hz, 1 H), 7,10(dd,-8,0 Hz,J2= 1,6 Hz, 1 H), 6,78 (q, J- 4,8 Hz, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,13 (d, J - 18,0 Hz, 1 H), 3,09 (d, J~ 4,8 Hz, 3H), 2,64 (d,J -18,0 Hz, 1 H), 1,67 (s, 3H), 1,31 (t, J== 7,0 Hz, 3H); #-metil-4-{4H>ksQ~24iokso^ cyaJiofefnil3~7^^ 1.2.3(1), K,ma> - 33,9 nM. LCMS (M-Hff 493.<l>H NMR (CDCi3,400 MHz): 8,30 (t,J~8,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J? 8,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,85 (dđ,Jj= 8,4 Hz,J2.°* 1,6 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J, - 8,4 Hz, J2 - 1,6 Hz, 1 H), 7,25 (dđ, ^ = 11,8 Hz,</3- 1,6 Hz, 1 H), 6,78 (q,«/ =4,4 Hz, 1 H), 4,43 (đ7J -10,0 Hz, 1H), 4,16 (đ,J -10,0 Hz, 1H), 3,96 (m, IH), 3,75 (m, 1 H), 3,09(d, J~4,4 Hz, 3H), 2,4 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H);N-metil-4- {4-okso~24iokso-343~(trifl^ 1,3«
diaza^iro[4.53đec4.4i}-2-fluotr)en2»miđ 1,2,3(2). LCMS (M+Hf 507. }H NMR (CĐC13>400 MHz); 8,32 (t,J-8,4 Hz, 1 H), 8,01 (đ,J- 8,0 Hz, l H), 7,95 (s, i H), 7.83 (d,J-8,0 Hz, 1 H), 7,20 (đ, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J- 8,0 Hz, 1 H), 6,73 (šir. m, 1 H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,09 (d, 4,4 Hz, 3H), 2,07 (m, 4H); JV-metil-4- {8~metiI-4-okso-24iQkso-3-[34^ 1,3,8-triazaspko[4.5]đec4-iI}-2-iluorb^nzajiiiđ 1.2.3(3). Ki12-3(3) = 39,2 nM, IC50=170 nM. LCMS (M+H)<+>520.<l>H NMR (DMSO-^, 400 MHz); 10,09 (sir. s, 1 H), 8,48 (q,J - 4,4Hz, 1 H), 8,43 (đ,J-8,4 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,1 i (d, J? 8,4 Hz, 1 H), 7.84 (t, J- 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J== 10,4 Hz, 1 H), 7,30 (đ, J- 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (m, 4H), 2,80 (đ, J- 4,4 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,72 (đ,J =14,0 Hz, I H), 2,16 (m, 2H).
Primer 4
Sinteza jV-metil-4- {5-(Waroksimetil)-5>metti-4-okso-24iokso-3 -[3-(triffuormetil) >4-cijaiiofeniI]imidazoiidm-l-ii}-2-fluorbenzamiđa 1,2.2(3). BBr3(53 mkl, 0,55 mmol) je ukapavanjem dodat u rastvor iV~metil-4-{5~metil-5-(metoksimetil)-4-okso-24ioksC"3~[3-(txirluormetii)
2-rluorbenzamida (55 mg, 0,11 mmol) u CH2CI2(1»5 ml) u atmosferi argona pri -78° C Reakciona mešavina je mešana na -78°C u toku 3 sata a zatim u toku sleđeea 3 sata pri sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena višak BBr$je neutralisan dodavanjem 5% rastvora Na2CO$(10 ml), produkt je ekstrahovan sa AcOEt, osušen iznad Na^SO^ uparen u vakuumu i pomoću HPLC postupka je izolovan AafnstU-4~
{54hi&oksimetil)-5-.m
imidazoiidm4~il}-2.tluor-benzaniid 1.2.2(3), K;12'2(3)- 46,3 nM, lH NMR (DMSO-4, 400 MHz): 8,43 (šir. m, 1 H), 8,39 (đ,J=8,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,98 (d,J-8,4 Hz,IH), 7,78 (t, J- 8,0 Hz,1 H), 7,42 (d,J-10,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J- 8,0 Hz, 1H), 5,93 (t, J - 4,4 Hz, I H), 3,81 (dd,Jx= 11,6 Hz,Jz- 4,4 Hz, 1 H), 3,45 (dd,Jf=. 11,6Hz-, J2 ~5,0 Hz, 1 H), 2,79 (đ,J~4,0 Hz, 3.H), 1,38 (s, 3H).
Primer 5
Sinteza {4~metii~3~(4~meulkarbamoil~3~lfuora 1 -[3-(trifluormetiiH-cijanofenil]imidazolidin^-ii}sirćetne kiseline 1*2,2(5) (RI-CH3, R4=CH3, R5K^H2COOH), Rastvor NaOH (7 mg, 0,172 mmol) u vodi (0,5 ml) je dodat u rastvor estra (46 mg, 0,086 mmol) 1.2.2(4) u alkoholu (2 ml) i reakciona mešavina je mešana u toku 12 sati (LCMS kontrola). Rastvarač je isparen, dodati su izopropanol (2 ml) i HCi (15 mkl, 0,172 mmol), filtriran je i ponovo isparen u vakuumu. (4-Metil-3 -<4-metilkarbamoil-3 -fluorfenil)-5-okso-2-tiokso-1 -[ 3 -
(tritluormetii)~4~cy kiselina 1.2.2(5) je izolovana pomoću HPLC postupka. LCMS (M+H)<*>469.<5>H NMR (DMSO-4,, 400 MHz): 13,31 (Sir. s, 1 H), 8,44 (m, 2H), 8,10 (s, I H), 7,95 (d,J==7,6 Hz, 1 H), 7,81 (t,V?8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J== 10,8 Hz, 1 H), 7,19 (d,J = 8,0Hz, 1 H), 3,16 (d, J- 17,6 Hz, i H), 2,79 (đ, J- 3,6 Hz, 3H), 2,70 (đ, J- 17,6 Hz, I H), 1,59 (s, 3H).
Primer 6
Sinteza 4^-[3-(trifluo^^ ?:?-iiJ-A^metil-2-fluorbeiizamiđa 1,3.1, K2C03(109 mg, 0,79 mmol) i 1,3-dibrompropan (32 mkl, 0,32 mmol) su dodati u rastvor 4-[4-cijano-3-(trifluormetii) feiulkarbamoilaminoj-N-m (100 mg, 0,26 mmol) 2 u ĐMF (2 ml). Mešavina je mešana na 90°C. Posle 18 sati dodati su druga porcija K2C03(109 mg) i 1,3-dibrompropana (32 mkl) i mešanje je nastavljeno na istoj temperaturi. Dodavanje je ponovljeno još dva puta. Pošto Je reakctja završena mežavinaje upm?na u vakuumu, ostatak je rastvoren u hloroformu, rastvor je ispiran vodom, osušen iznad NaiSO*i rastvaran je isparen. Proizvod je izolovan pomoću hromatografije na koloni Si02(eluens AcOEt). LCMS(M+H)' 421. lBNMR (DMSO-4>,400 MHz): 8,17 (sir. m, 1 H), 8,13 (đ,J-8,4 Hz, 1 H), 8,07 (đ, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,83 (dd, Jv^8,4 Hz, J2- 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (t, J- 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (đd, Jt- 12,4 Hz,J2= 2,0 Hz, 1 H), 7,29 (dđ,Jx- 8,4 Hz,J2 -2,0 Hz, 1 H), 3,90 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,81 (t,J**5,8 Hz, 2H), 2,77 (d, J? 4,8 Hz, 3H), 2,21 (m, 2H).
Primer 7
SintezaA'-meti!-4- {[3-(trtSuormet?)-4-cijanofeni.l]-2,4-diokso-tetrahtdro-pmmidin4(2>7}-i0}benzamida 1,3.2(1), (X=0, Rl = CH3), Etiiakrilat (8 g, 80 mmol) i DBU (0,81 g, 5,4 mmol) su dodati u rastvor 4-amino-i<y->metil-2-rluQrbenzamida (9 g, 53,6 mmol) u DMSO (90 ml) i mešanje je nastavljeno u toku 24 sata na 70° C (LCMS kontrola). Reakciona mešavina je podvrgnuta liofiiizaciji, ostatak je prekristalisan iz vođenog alkohola. To je dalo etii-A-[4-(metii-karbanioil)-3-fluorfenil]-B-alaninat 5. LCMS (M4-Hf 269.<l>HNMR (DMSO-4, 400 MHz) 6 7,57 (šir. s, 1 H), 7,48 (t, J- 8,8 Hz, IH), 6,47 (šir. s, 1 H), 6,42 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,33 (d, J- 14,8 Hz, 1 H), 4,07 (q, J- 7,2 Hz, 2H), 3,32 (šir, m, 2H), 2,73 (d, J= 4,4 Hz, 3H), 2,55 (t, ? == 6,4 Hz, 2H), 1,18 (t,J =7,2 Hz, 3H). Rastvor 44socijanato-2-(triiluormetil)benzonitrila (425 mg, .1,87 mmol) 3.1 i etik¥-[4-(metilkarbamoil)-3-fiuorfemi}~8-aiamnata (500 mg, 1,87 mmol) 5 (Rl -CH3) u CH2Ci2 (10 ml) je mešan u toku 5 sati. Reakciona mešavina je isparena u vakuumu i produkt je izolovan hromatografijom na koloni SiOj(eluens - n-heksan : AcOEt: Et3N ~ 1:1:0,03). To je dalo etil-iV-[4-{metilkarbamoil)-3 -fluorfenilj-Af- {[3 -(trifluonnetil)-4-cijanofenil3 - karbamoil}-0-aianinat 6(1) (Rl - CH3, X-0). LCMS (M+H)<+>481. HCI (2,5 ml) je dodata u rastvor eiil~A44-(metilkarbamoil)~3~^ cijanofenil]-karbamoii}-0'alaninata (500 mg, 1,04 mmol) 6(1) u AcOH (5 ml) i rezuitujuća mešavina je mešana u toku 15 sati, Ova reakciona mešavina je sipana u vođu, proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad Na2S04) isparen u vakuumu i pomoću hromatograiije na koloni Si02(eluens - n-heksan : AcOEt ~ 1: 1) je izolovan ALmetiM-{[3~(trifluormetity tetrahidrx)-pirimidin4(2i^iij)benzaniia 1.3.2(1), (X=0, Rl - CH3); K;U-20) = 85,6 nM, LCMS (M+H)<*>435. { H NMR (DMSO^, 400 MHz): S 8,29 (d,J- 7,6 Hz, 1 H), 8,23 (šir. m, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,89 (d, J« 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (t, J- 8,4 Hz, i H), 7,39 (d, y- 12,4 Hz, 1 H),7,33 (đ,V=8,4 Hz, 1 H), 4,02 (t,J~6,4Hz, 2H), 3,03 (t, J- 6,4 Hz, 2H), 2,77 (đ, J- 4,4 Hz, 3H).
Prtm«r 8
SintezaA^metil-4- {[3~(Mtluormetil)-4-cijano tetraliidropirimiđin-l(2//)-il}beiizainiđa 1.3.2(2) (X-S, Rl ™ CH3). Rastvor 4-izotiocijanato-2-(tiirluomietii)benzonitrila (320 mg, 1,51 mmol) 3.2 i etil-iV-[4-(metilkarbamoil)-3-tluorfenil]-6~alaninata (404 mg, 1,51 mmol) 5 (Rl - CHj) u ĐMF (8 ml) je zagrevan na 60°C u mikrotalasnoj peći u toku 8 sati. Ova reakciona mešavina je isparena u vakuumu i pomoću bromatografije na koloni Si02(eluens - n-heksan : AcOEt = 1:2) je izolovan etiWV-[4~(metiikarbamon^
(triftuormetilM-cij^ 6(2) (RJ « CH3, X=S). LCMS (M-fHf 497. Rastvor NaOH (32 mg, 0,8 mmol) u vodi (0,25 mi) je dodat u rastvor estra (200 mg, 0,4 mmol) 6(2) u alkoholu (1 ml) i rezuitujuća mešavina je mešana na 80°C u toku 2 sata (LCMS kontrola), ohlađena i neutralisana sa HCI (69 mkl, 0,8 mmol), zatim isparena u vakuumu, ostatak je ekstrahovan sa vrućim izopropanolom i
ponovo isparen u vakuumu. To je dalo jV44^metilkarbainoii)~3-$^^
(trifluormetil)-4<ijanofeniI3tio 6(3) (Rl = CH3. X~S), LCMS (M+H)<r>469, TBTU (86 mg, 0,36 mmol) i diizopropiletil-amin (110 mg, 0,84 mmol) su dodati u rastvor proizvedene kiseline (114 mg, 0,24 mmol) 6(3) u DMF (1,5 ml). Reakciona mešavina je mešana na 45°C u toku 15 sati. Kada je reakcija završena (LCMS kontrola) rastvor je sipan u vodu i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, isparen u vakuumu i pomoću postupka HPLC izolovan jeN-metil-4- {[3-(tri3uuormetilM<y^0f^ 1 ( 2H)~
il}-2-fluorbenzamid 13.2(2) (R1=CH3, X-S); K;<U2>(<2>) = 95,2 nM. LCMS (M+Hf 451.<!>H NMR(DMSO-<4,400 MHz): 8,35 (q,J~4,4 Hz, 1 H), 8,27 (đ,J?8,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J- 1,6 Hz, 1 H), 7,83 (đd, J, - 8,0 Hz,J2 «1,6 Hz, 1 H), 7,71 (t, 8,2 Hz, 1 H), 7,42 (dđ,Ji- 11,0Hz,J2 =1,8 Hz, 1 H), 7,33 (dđ, J«- 8,2Hz, J2= 1,8 Hz, 1 H), 4,13 (t, J- 6,8 Hz, 2H), 3,17 (t, J- 6,8 Hz, 2H), 2,78 (đ, J- 4,4 HZ, 3H).
Primer 9
Sinteza A4ttetil-241uor-4-[443-(trifluom triazoliđin-l-iljbenzamiđa 1.4 (R1=CH3). 2,5M Rastvor NaNOi(2,38 mi) ukapavanjem je dodavati u rastvor 4«ammo-N-metiI-2-nuorbenzarniđa (1 g, 5,95 mmol) u B 5N HCI (3,1 ml), tako đa temperatura reakcione mešavine nije prelazila 5aC Mešavina je mešana u toku dodatnih 30 minuta na istoj temperaturi, posle čega je dobiveni rastvor ukapavanjem pri 0°C dođavan u suspenziju SnCl^H^O (4,03 g, 17,9 mmol) u HCI (4,2 mi) i mešanje je nastavljeno u toku 2 sata na istoj temperaturi. IstaloŽena Čvrsta materija je odfiitrirana, talog je rastvoren u vođi (40 ml) i dodat je NaOH do jako bazne reakcije. Mešavina je ekstrahovana etrom (3 x 100 ml), osušena iznad MgS04 i isparena u vakuumu. To je dalo 4-hidrazino-iV-metiL2-fIuorbenzamiđ 7 (R1=€H3). LCMS (M+Hf 184.<*>H NMR (CDC13,400 MHz): 7,96 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (šir. m, 1 H), 6,60 (t,J-1,6 Hz, 1 H), 6,57 (dd, Jfj=* 7,2 Hz, J2- 2,0 Hz, 1 H), 5,60 (šir. s, I H), 3,66 (šir. s, 2H), 3,00 (đd, J5- 4,8 Hz,J2- 1,2 Hz, 1 H), Rastvor 4-izoeijanato-2-(trifiuorme^ (59 mg, 0,27 mmol) 3.1 u dioksanu (2 ml) je dodat u rastvor 44iiđrazino4V-metii~2~fi^^ (54 mg, 0,29 mmol) 7 u dioksanu (3 ml), i rezuitujuća mešavina je mešana u toku 2 sata. Zatim je đioksan odestilovan u vakuumu, ostatak je zdrobljen sa etrom, ođftltriran i osušen u vakuumu. To je dalo 24(4-metii-karbamoil)-3-ftuorfenU]-iV-[3-(trifluormetil)- 4-cijano-feml]hidrazin-karboksamid 8(1) (RHCH3). LCMS (M+H)<+>405. 5H NMR (DMSO-4, 400 MHz): 9,65 (šir. s, 1 H), 8,72 (šir. s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,25 (šir. s, 1 H), 8,03 (šir. m, i H), 7,88 (d, J? 8,8 Hz, 1 H), 7,58 (m, 2H), 6,63 (d,J- 8,4Hz, 1 H), 6,48 (d, J== 14,0 Hz, 1 H), 2,77(d,4,4 Hz, 3H). Trietilamm (56 mkl, 0,4 mmol) i difozgen (27 mkl, 0,22 mmol) su dodati jedan za drugim u 2-[(4-metil-karbamoiI>3 - ftuorfenilJ-N- [3~(trifl uormetil)-4-cijariofenil]-hidrazm> karboksamiđ (80 mg, 0,2 mmol) 8(1) u dihloretanu (2 ml). Reakciona mešavina je mešana u zatvorenoj fioii na 80*0 u toku 15 sati. RastvaraČ je isparen u vakuumu i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni SiO, (eluens ~ CH3C12: MeOH, sa gradijentom od 100:1 do 20:1). To je dalo A^aetil-2-ftuoro~4-[4~f3«(trito cijmiofeml]-3,5-diok50-l,2,4-triazolidin-l-il]~benzamid 1.4 (Rl^CHj). K;<1>'<4>» 55,2 nM, LCMS (M+H)+ 422.<*>H NMR (DMSO-4, 400 MHz): 11,53 (s, 1 H), 8,22 (šir. m, 1 H), 8,16 (đ, J- 8,8 Hz, i H), 7,99 (dđ, Ji - 8,8 Hz, J2- 1,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,81 (t, J* 8,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd,Jt- 8,8 Hz, J2- 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (dd, ^ = 12,0 Hz,J2 =2,0 Hz, 1 H), 2,79 (đ, 4,4 Hz, 3H).
Primer 10
Određivanje antagonističke aktivnosti cikličnih N,N-diariltiourea i N,N-điarilurea opšte formule 1 i njihovog analoga M0V31OO prema anđrogenim receptorima. Sposobnost novih cikličnih N,N'-điarii-tiourea i N,N-diarilurea opšte formule 1 i MDV3100 agensa da blokiraju anđrogene receptore je određena preko njihove efikasnosti da inhibiraju dihidrotestosteronom stimulisanu ekspresiju prostatinog specifičnog antigena (PSA) u kancerogenim ćelijama humanog prostratnog LNCap, dobivenog iz Kolekcije američke kulture tkiva (American Tissue Culture Collection, ATCC, USA). Ove ćelije su osetljive prema 5-a-đmiđrotestosteronu (DHT) i u njegovom prisustvu proizvode kancerogene matere (PSA). Ove ćelije su kultivisane u RPM! 1640 medijumu (Invitrogen, USA) koji sadrži 10%-ni teleći serum (H<y>clone>USA), 1% antibakterijsku/antigljivičnu mešavinu (Sigma, USA) i 4,5% glukozu. Pre eksperimenta ove ćelije su ispirane i suspendovane u istoj sredini u kojoj je, međutim, umesto telećeg, upotrebljen serum koji je tretiran aktivnim ugljem da se uklone tragovi hormona. Ćelije su uložene u udubljenja ploča sa 96 udubljenja sa 100 ul po ćeliji (10.000 ćelija) i ostavljene da stoje u toku 4 dana u inkubatoru pri 37<D>C (100% vlažnost) u atmosferi 95% vazduha/5% COj. Posle inkubacije ciklične N,N'-diair!tiouree ili N,N-điariluree opšte formule 1 su dodate ovim ćelijama u različitim koncentracijama i zatim - 20 nM DHT (u koncentraciji koja odgovara 80-90% maksimalne stimulacije). Ove ćelije su ostavljene u toku 5 dana radi dodatne inkubacije pod istim uslovima. Posle toga su uzorci supračelijskog međijuma uzeti za analizu na sadržaj PSA. Proba je izvršena prema protokolu, koji je preporučio proizvođač opreme za određivanje PSA (Alpha Diagnostic International, USA). Posle kvašenja udubljenja, koja sadrže PSA antitela vezana za njihovo dno, sukcesivno je u svako uđubljenje đođato po 25 ul ispitivanih jeđinjenja i 100 jil PSA antitela prethodno konjugovanih sa peroksiđazom rena.
Posle inkubacije na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, uklonjeni su sadržaji udubljenja, udubljenja su ispirana nekoliko puta 1 zatim je u svako uđubljenje dodato 100 ul hromogenskog supstrata peroksiđaze. Ploče su držane u toku 15 min. na sobnoj temperaturi, posle čega je u svako uđubljenje dodato po 50 al rastvora za zaustavljanje; tada je formirana boja intenziteta apsorpcije koja je merena na 450 nM; dobivena vređnost je proporcionalna PSA koncentraciji u uzorku. Na osnovu zavisnosti smanjenja PSA sinteze, prouzrokovanog pomoću đihiđrotestosterona (DHT), u zavisnosti od koncentracije testiranih jeđinjenja nacrtane su krive doza-odgovor, iz kojih su određene vrednosti IC». One su upotrebljene za izračunavanje vrednosti prividnih inhibicionih konstanti (Kj) za jeđinjenja opšte formule I prema jeđnačini Cheng-Prusoff-a. [Cheng, Y., PrusorT, W. H. "Relationship between the inhibition constant (Kt) and the concentration of inhibitor vvhich causes 50 per cent inhibilion (IC50) of an enzymatic reaction". Biochem PharmacoL (1973) 22, 3099-3108]:
K, - ItV(l +L/KD),
pri čemu je L - koticentraeija agomsta (DHT), KD- konstanta aktivacije receptora, koja je numerički jednaka vrednosti EC50, koja je određena u svakom eksperimentu prema zavisnosti stimulacije PSA sinteze ođ DHT koncentracije.
Dobiveni rezultati dati u odgovarajućim primerima pot\Tđuju đa su novi antagonisti androgenih receptora, u nekim slučajevima, aktivniji od MDV3100, testirani pod istim uslovima kao jedinjenje za poređenje, za koje je |q*4*>v*!W« 7<0>^5 nM.
Primer 11
Određivanje maksimalne tolerantne doze novih antagonista 1.2,2(1) i 1.2.3(3) i njihovog analoga MDV3100. Maksimalne tolerantne doze (MTD) novih antagonista 1.2.2(1) i 1.2.3(3) i njihovog analoga MDV3100 su određivane u eksperimentima na mužjacima miševa CDi linije pri peroralnom davanju jedanput dnevno u toku 5 dana u dozama od 10, 30 i 100 mg/kg. Jedinjenje je rastvoreno u sterilnoj vodi uz dodatak Tvvin-80. Sterilna vođa sa Twinom-80 je uneta kontrolnim životinjama (grupa placebo), Ocenjena je telesna težina, a takođe stepen smrtnosti ovih životinja. Statističko poređenje grupa je izvršeno prema ne-parameterijskom testu ANOVA uz primenu programa Statistica.
Pri unošenju jeđinjenja u dozi do 100 mg/kg nije primećena smrt miševa. Trećeg t četvrtog dana posmatranja telesne težine miševa u ovoj grupi, miševi koji su dobili testirano jedinjenje u dozi ođ 100 mg/kg bili su lakši u poređenju sa telesnom težinom kontrolnih životinja, međutim, nije primećen statistički značaj ove Činjenice (SI. 1). Dobiveni rezultati pokazuju daje ovo jedinjenje imalo MTD > 100 mg/kg.
Pri unošenju MĐV3100 u dozama ođ 10 i 30 mg/kg nije primećena smrt miševa. U grupi miševa u kojoj je testirano jedinjenje uneto u dozi od 100 mg/kg, telesna težina je počela da se smanjuje trećeg dana. Petog dana se telesna težina ove grupe životinja statistički razlikovala od telesne težine životinja iz Placebo grupe (p » 0,002, SI. 2). Jedna životinja je uginula. Ovi podaci pokazuju da jedinjenje MDV3100 ima MTD -30 mg/kg.).
Primer 12
Proizvodnja leka u obliku tableta. Škrob (1600 mg), zrnasta laktoza (1600 mg), talk (400 mg) i N~metiM-[5-metil~5-(meto^
(trifluormetil)-4-eijanofenil]4^ (R)-i,2.2(l) (1000 mg) su zajedno mešani i presovani u blok. Proizveden blok je zdrobljen u granule i ove prosejane kroz sita, sakupljajući granule veličine od 14-16 mesa. Dobivene granule su peletirane u tablete pogodnog oblika uz težinu svake tablete od 560 mg.
Primer 13
Proizvodnja leka u obliku kapsula. N-MetiI-4-[5-metil-5-(metoksimetil)-4-okso~24iokso~3~[3~(triiIuor^
(R)-1.2.2(1) je pažljivo mešan sa praškastom laktozom u odnosu 2:1, Proizvedena fermaceutska kompozicija je pakovana po 300 mg u Želatinozne kapsule pogodne veličine.
Primer 16
Proizvodnja leka u obliku smeša za mtramuskulame, intraperitonalne ili potkožne injekcije. N4vletil~4-[5-metil-5-(metoksk^
(trijfluormeiii)-4-cijanofenil]-imiđazoHdin-l-il3-2-fluorbenzamid (R)~1.2,2(1) (500 mg) je rastvoren u mešavini hlorbutanola (300 mg), propilen-giikola (2 ml) i vođe za injekcije (100 ml). Proizveden rastvor je profiltriran t sipan u ampule od 1 ml koje su zatopljene i sterilisane u autoklavu.
Primenljivost u industriji
Ovaj pronalazak se može primeniti u medicini, veterini, biohemiji.
Claims (12)
1. Jeđinjenja koja su cikličneN, N -điairltioureei iV^V'-diariluree opšte formule
1,2, njihovi optički (R)- i (S)-izomeri, i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu: Rl - označava Cj-Cralkil; RS i R4 zajedno sa C-atomom za koji su vezani formiraju 5- ili 6- elani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota koji su opciono supstitutisani metilom.
2. Jeđinjenja prema zahtevu .1, koja su jeđinjenja formula 1.2,3(1), 1.2.3(2) i 1.2.3(3) i optički (R)~izomeri - (R>1.2.3(1) i (S)-izomeri - (S)-1X3(1).
3. Jeđinjenja prema jednom od zahteva 1-2 za primenu kao lek.
4. Jeđinjenja prema jednom od zahteva 1 -3 za primenu pri lečenju kancera,
5. Jeđinjenja za primenu prema zahtevu 4, pri čemu je kancer ustvari kancer prostate,
6. Postupak za proizvodnju jeđinjenja opšte formule 1.2 i njihovih optičkih (R)~i (S)4zomera prema jednom ođ zahteva 1-5 interakcijom odgovarajućih 4-(cijanometil)amino"'benzamida 4.1 ili (4-karbamoilfenilainino)-sirćetnih kiselina 4.2 ili njihovih optičkih (R)~i (S)-izomera sa izotiocijanatom 3.2
pri Čemu: Rl-označava CrCraIkil; R5 i R4 zajedno sa C-atomom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota koji su opciono supstitutisani metilom.
7. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivnu komponentu sadrži jedno jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva 1 do 5.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 za primenu kao antagonist receptora androgena.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu7ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8 koja dodatno sadrži Inertno punilo I/IH rastvarač.
10. Farmaceutska'kompozicija prema zahtevu 7 Ili farmaceutska kompozicija prema^ahtmtaa 8 đo 9 koja dodatno sadrži agens za lečenje kancerogenih bolesti, pri čemu je pomenuti agens različit od jeđinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1 đo 5.
11. Lek u obliku tableta, kapsula III injekcija za lečenje kancerogenih bolesti koji sadrži jedinjenje prema, bilo kojem ođ zahteva 1 do 5 ih fermaceutsku kompoziciju prema bilo kojem ođ zahteva 7 do 9.
12. Lek prema zahtevu 11 za primenu u lečenju kancera prostate.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130618/04A RU2434851C1 (ru) | 2010-07-22 | 2010-07-22 | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения |
| EP14001526.4A EP2767531B1 (en) | 2010-07-22 | 2011-07-01 | Cyclic n,n'-diarylthioureas and n,n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55876B1 true RS55876B1 (sr) | 2017-08-31 |
Family
ID=45318163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20170292A RS55876B1 (sr) | 2010-07-22 | 2011-07-01 | Ciklične n,n`-diariltiouree i n,n`-diariluree kao antagonisti receptora androgena, antikancerogeno sredstvo, postupak za njegovu proizvodnju i primenu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9073874B2 (sr) |
| EP (2) | EP2767531B1 (sr) |
| JP (1) | JP5897566B2 (sr) |
| KR (1) | KR101738866B1 (sr) |
| AU (1) | AU2011280297B2 (sr) |
| CA (1) | CA2806051C (sr) |
| CY (1) | CY1119184T1 (sr) |
| DK (1) | DK2767531T3 (sr) |
| EA (1) | EA020681B1 (sr) |
| ES (1) | ES2618891T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20166450B (sr) |
| HR (1) | HRP20170450T1 (sr) |
| HU (1) | HUE031999T2 (sr) |
| LT (1) | LT2767531T (sr) |
| PL (1) | PL2767531T3 (sr) |
| PT (1) | PT2767531T (sr) |
| RS (1) | RS55876B1 (sr) |
| RU (1) | RU2434851C1 (sr) |
| SI (1) | SI2767531T1 (sr) |
| SM (1) | SMT201700170T1 (sr) |
| UA (1) | UA112161C2 (sr) |
| WO (1) | WO2012011840A1 (sr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012119559A1 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals,Inc. | Androgen receptor antagonists and uses thereof |
| JP6262733B2 (ja) | 2012-09-04 | 2018-01-17 | シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | イミダゾリン誘導体、その製造法、およびそれらの医薬への適用 |
| AU2013334102B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-08-16 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulators of resistant androgen receptor |
| RU2520134C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") | Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения |
| CN104844521B (zh) * | 2014-02-13 | 2017-08-15 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成方法 |
| CN104844520B (zh) * | 2014-02-13 | 2017-09-05 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种合成恩杂鲁胺的方法 |
| RU2557235C1 (ru) * | 2014-07-08 | 2015-07-20 | Александр Васильевич Иващенко | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты |
| TWI613194B (zh) * | 2015-06-10 | 2018-02-01 | 台灣神隆股份有限公司 | 用於製備恩雜魯胺的新穎方法 |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| EP3897636B1 (en) * | 2018-12-19 | 2024-12-11 | Celgene Corporation | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| TW202039434A (zh) | 2018-12-19 | 2020-11-01 | 美商西建公司 | 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 |
| JP2023537595A (ja) | 2020-08-13 | 2023-09-04 | ファイザー・インク | 併用治療 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2715402B1 (fr) * | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW521073B (en) * | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2725206B1 (fr) * | 1994-09-29 | 1996-12-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| CN1263733C (zh) * | 1998-10-22 | 2006-07-12 | 神经研究公司 | 取代苯基衍生物,它们的制备和用途 |
| WO2006031715A2 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
| EP3106162A1 (en) * | 2005-05-13 | 2016-12-21 | The Regents of the University of California | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer |
| WO2007127010A2 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Diarylthiohydantoin compounds |
-
2010
- 2010-07-22 RU RU2010130618/04A patent/RU2434851C1/ru active
-
2011
- 2011-01-07 UA UAA201301869A patent/UA112161C2/uk unknown
- 2011-07-01 PT PT140015264T patent/PT2767531T/pt unknown
- 2011-07-01 LT LTEP14001526.4T patent/LT2767531T/lt unknown
- 2011-07-01 DK DK14001526.4T patent/DK2767531T3/en active
- 2011-07-01 HU HUE14001526A patent/HUE031999T2/en unknown
- 2011-07-01 WO PCT/RU2011/000476 patent/WO2012011840A1/ru not_active Ceased
- 2011-07-01 US US13/811,282 patent/US9073874B2/en active Active
- 2011-07-01 SI SI201131127A patent/SI2767531T1/sl unknown
- 2011-07-01 KR KR1020137004605A patent/KR101738866B1/ko active Active
- 2011-07-01 CA CA2806051A patent/CA2806051C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-01 RS RS20170292A patent/RS55876B1/sr unknown
- 2011-07-01 ES ES14001526.4T patent/ES2618891T3/es active Active
- 2011-07-01 EA EA201300122A patent/EA020681B1/ru unknown
- 2011-07-01 GE GEAP201113219A patent/GEP20166450B/en unknown
- 2011-07-01 JP JP2013520687A patent/JP5897566B2/ja active Active
- 2011-07-01 EP EP14001526.4A patent/EP2767531B1/en active Active
- 2011-07-01 EP EP11809933.2A patent/EP2597086A4/en not_active Withdrawn
- 2011-07-01 SM SM20170170T patent/SMT201700170T1/it unknown
- 2011-07-01 PL PL14001526T patent/PL2767531T3/pl unknown
- 2011-07-01 AU AU2011280297A patent/AU2011280297B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-10 CY CY20171100307T patent/CY1119184T1/el unknown
- 2017-03-20 HR HRP20170450TT patent/HRP20170450T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2767531T3 (en) | 2017-03-13 |
| ES2618891T3 (es) | 2017-06-22 |
| CY1119184T1 (el) | 2018-02-14 |
| PT2767531T (pt) | 2017-03-23 |
| PL2767531T3 (pl) | 2017-08-31 |
| EA020681B1 (ru) | 2014-12-30 |
| JP2013532657A (ja) | 2013-08-19 |
| AU2011280297B2 (en) | 2013-11-21 |
| HRP20170450T1 (hr) | 2017-05-19 |
| EA201300122A1 (ru) | 2013-06-28 |
| US20130116269A1 (en) | 2013-05-09 |
| EP2767531A1 (en) | 2014-08-20 |
| EP2767531B1 (en) | 2016-12-21 |
| US9073874B2 (en) | 2015-07-07 |
| KR101738866B1 (ko) | 2017-05-23 |
| SI2767531T1 (sl) | 2017-04-26 |
| WO2012011840A1 (ru) | 2012-01-26 |
| EP2597086A4 (en) | 2013-11-06 |
| JP5897566B2 (ja) | 2016-03-30 |
| KR20130046436A (ko) | 2013-05-07 |
| EP2597086A1 (en) | 2013-05-29 |
| CA2806051A1 (en) | 2012-01-26 |
| LT2767531T (lt) | 2017-04-10 |
| HUE031999T2 (en) | 2017-09-28 |
| CA2806051C (en) | 2017-02-14 |
| GEP20166450B (en) | 2016-03-25 |
| UA112161C2 (uk) | 2016-08-10 |
| RU2434851C1 (ru) | 2011-11-27 |
| SMT201700170T1 (it) | 2017-05-08 |
| AU2011280297A1 (en) | 2013-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS55876B1 (sr) | Ciklične n,n`-diariltiouree i n,n`-diariluree kao antagonisti receptora androgena, antikancerogeno sredstvo, postupak za njegovu proizvodnju i primenu | |
| JP7383652B2 (ja) | Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| TWI738753B (zh) | 雜環化合物 | |
| CN105899505B (zh) | 用于治疗自身免疫病症的吡唑 | |
| JP6951406B2 (ja) | フラバグリン誘導体 | |
| JP2021500330A (ja) | Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物 | |
| CN102639536B (zh) | 吡啶衍生物的无水晶型 | |
| JP6972024B2 (ja) | ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのイミダゾール | |
| KR20220047810A (ko) | 알키닐 퀴나졸린 화합물 | |
| CN108026088A (zh) | 用作hdac抑制剂的噁二唑衍生物 | |
| AU2013326850B2 (en) | Novel compounds, their preparation and their uses | |
| WO2013016720A2 (en) | Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases | |
| CA2993312A1 (en) | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists | |
| RS58274B1 (sr) | Benzoksazinon amidi kao modulatori mineralokortikoidnog receptora | |
| CN106459040A (zh) | 杂环化合物 | |
| KR20090082486A (ko) | 항암성 약물로서 ｃ12-ｃ13 위치에서 개질된 에포틸론 유사체 | |
| AU2014336258A1 (en) | Piperazine derivatives and the use thereof as medicament | |
| CN107835800B (zh) | 环状化合物 | |
| CA2813063A1 (en) | Antagonist for mutated androgen receptor | |
| RU2603770C2 (ru) | Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
| US9085539B2 (en) | Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof | |
| KR20160042107A (ko) | 시스테인 프로테아제 억제제로서 유용한 n-[1-6-(에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸-피페라지닐)티아졸-4-일]-벤즈아미드의 염의 2형 결정질 다형체 | |
| OA16304A (en) | Cyclic N, N'-diarylthioureas and N, N'diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same. |