RS55902B1

RS55902B1 - Obujmica za crevo

Info

Publication number: RS55902B1
Application number: RS20170440A
Authority: RS
Inventors: Mathias Krauss; Stephan Mann; Gunter Röder; Ewald Krieger
Original assignee: Norma Germany Gmbh
Priority date: 2006-10-12
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2017-09-29
Also published as: ES2624802T3; EP1912008A2; PL1912008T3; EP1912008A3; US7761962B2; US20080098575A1; JP2008095960A; RU2358181C1; CN101266006A; CN101266006B; DE102006048336A1; HUE032233T2; EP1912008B1; DE102006048336B4

Description

3-AMINOHINAZOLIN-2,4-DIONI KAO ANTIBAKTERIJSKA

SREDSTVA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na 3-ammohinazolin-2,4-dione koji imaju jaku antibakterijsku aktivnost in vivo i in vitro. Dodatno, ovaj pronalazak se odnosi na postupak inhibicije i prirodnog tipa i hinolin rezistantnih mutanata DNA giraze. Ovaj pronazak se dalje odnosi na postupak lečenja pacijenata koji imaju otpornost na antibiotike i potrebno im je lečenje bakterijskih infekcija.

Stanje tehnike

Otpornost na antibiotike je problem široko rasprostranjen sa katastrofalnim potencijalom. The American Societv of Microbiologv Task Force skoro je izdala izveštaj koji defmiše problem otpornosti i potrebu za novim antibakterijskim sredstvima sa novim strukturama ili mehanizmima kao alternativom u odnosu na postojeće terapeutske izbore{ Southern Med. ,/.,1995; 88:797).

Hinoloni su klasa antibaktencida koja se široko koristi u ćelom svetu. Hmoloni su jaki inhibitori gram pozitivnih i gram negativnih bakterija, i mogu biti davani oralno i intravenski. Hinoloni se rutinski koriste čak i ako se misli da imaju sporedne efekte(./. Antimicrob. Chemother.,1994;

33:685 i značajna otpornost je često zabeležena (Gootz,Medicinal Research,1996; Rev. 16:433). Jedan od najčešće korišćemh hinolina je ciprofloksacin, koji ima sledeću hemijsku strukturu:

Hinoloni imaju očiglednu povezanost strukture i aktivnosti (structure activitv relationship-SAR) što je definisano na nekoliko hiljada analoga pripremljenih u toku poslednjih 30 godina (S. Mitsuhashi, ed.Progress in Drug Research,1992; 38:11-147). Kod SAR hinolona (što se odnosi na formulu niže koja predstavlja supstituisane hinolone), dobro je ustanovljeno da Nigrupa, u kombinaciji sa C^-karboksilom i C4-karbonilom, su suštinski za aktivnost i da bilo koji supstituent na C2smanjuje aktivnost{ J. Antimicroh. Chemother.,1994;33:685 i Gootz, supra, 1996). Takođeje dobro ustanovljeno daje R6idealno fluor i R7daje heterocikl koji sadrži azot. Rsje idealno mali alkil, cikloalikil, ili fenil grupa.

Hinoloni inhibiraju bakterijski rast inhibicijom DNA giraze i topoizomeraze IV (Gootz, supra., 1996). Interakcija sa girazom se zasniva na Ni/C4-karbonil/C3-karboksil odnosu.

Pokušaji da se dizajniraju novi hinolonski podraživači se zasniva na odnosu Ni/C4-karbonil/C3-karboksil. Izvesnim triciklični analozima izotiazola je pripisano da zadržavaju celokupan planarni odnos i imaju NH izotiazolnog prstena koji je kiseo kao hinolinska C3-karboksilna grupa (Chu,Drugs Exptl. Clm. Res.,1990; 16:215).

Dok se zadržava odlična antibakterijska aktivnost, ova jedinjanja takođe pokazuju antitumornu aktivnost i aktivnost na topoizomerazu sisara( Drugs of the Future,1992; 17:1101). Ove aktivnosti su nepoželjne kod antibaktericidnih sredstava.

Nekoliko publikacija (US Patent br. 5,283,248;./. Med. Chem.,1992;35:1358;Antimicrob. Agents Chemother.,1995; 39:163) pokazuju triciklična jedinjenja (kao što su donje strukture) koja imaju antibaktenjsku aktivnost i aktivnost inhibicije DNA giraze.

Za takva jedinjenja, odnos Niu odnosu na C4-karbonil je iskošen. Jedinjenja ovog tipa su neefikasna naspram bakterija koje su otporne na hinolon.

Drugi triciklični analozi koji imaju strukturu koja sledi su otkriveni kao podraživači hinolona (JP 4,091,090 3/92; Interscience Conference on Antnnicrobial Agents and Chemotherapv 1991, Abstract 1494).

Dok je idealni hinolonski Ni-C4-karbonil odnos zadržan, C2region, gde su supstituenti nepoželjni je deo spojenog sistema prstena. Ova jedinjenja nisu aktivna protiv bakterija otpornih na hinolin.

WO 96/04288 opisuje seriju benzoheterocikla formula

gde X, Y i Z su akceptori vodonične veze i donatorske grupe. Među jedinjenjima opisanim su N-hidroksi-hinazolin-2,4-dioni, gde R1-R4mogu da predstavljaju hidroksi, amino, nitro, različite alkile, estre1amide. U svim slučajevima, supstituent na Nije vodonik. Nijedan od susptituenata R1-R4su heterocikli sa azotom. Nije ustanovljena antibaktencidna aktivnost za ova jedinjenja. Američki patent br. 5,155,110 opisuje Nraril-N-hidroksi-hinazolin-2,4-dione formule

gde R supstituenti mogu biti halo, cijano, hidroksi, alkoksi i supstituisani amino. Amino heterocikli nisu uključeni u R i nije zabeležena antibakterijska aktivnost za ova jedinjenja.

Jedinjenja data u međunarodnoj objavi WO 95/19346 kao antagonisti AMPA, NMDA i kinaza koji imaju formulu

su određeni kao alkil ili fenil, i R\i R2su definisani kao H, alkil, alkoksi, alkenil, halogen, N02, (ne)supstituisani NH2, CN,ltd. Ponovo, nije otkrivena antibaktenjska aktivnost kod ovih jedinjenja. Kornet i saradnici (Kornet M.J. etal.,./. Heterocyl. Chem.,1984; 21:1533-1535) otkrivaju antikonvulzivna jedinjenja koja imaju formulu

gde R je defmisano kao H, Me ili Cl; Rii R2kao H ili Me; i R3kao Me ili t-butil. Alternativno, R2i R3, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu da grade heterociklični prsten kao što je piperidinil, morfolinil itd. Za ova jedinjenja nije zabeleženo da imaju antibakterijsku aktivnost.

Brojne publikacije daju jedinjenja koja imaju diuretično1sedativno dejstvo i sa sledećom generičkom strukturom (ES 80/489675, JP 80/33323, BE 80/199792, FR 78/33438, JP 70/97932; Baronnet R., Callendret R., Blanchard L., Foussard-Blanpin O., Bretaudeau J.,Eur. J. Med.- Chim. Ther.,1983; 18:241-247).

Ovo su jedinjenja u kojima NR^ mogu davati heterocikl, ili Rii R2nezavisno mogu predstavljati H ili mali alkil. R?iR4mogu predstavljati H, halogen, sulfonamid, alkil ili alkoksi. Nije zabeležena antibaktenjska aktivnost za ova jedinjenja.

Međunarodna objava br. WO 99/21840 opisuje 3-hidroksi-hinazolin-2,4-dione kao antibakterijska sredstva.

Jedinjenja ovog tipa su podraživači hinolona, gde je u položaju 3 egzociklična karboksilna kiselina hinolina zamenjena sa okso u položaju 2 i hidroksi u položaju N-3. Jedinjenja ovog tipa su označena da zadržavaju celokupan planarni odnos i da imaju N-OH koji ostaje kiseo kao kod hinolona C02H (Chu,Drugs Exptl. Clin. Res.,1990; 16:215). Ova jedinjenja inhibiraju DNA girazu i topoizomerazu IV i pokazju antibakterijsku aktivnost in vitro. Međutim ova jedinjenja nisu efikasna protiv hinolon otpornih bakterija.

Nastavlja se potreba za pronalaženjem novih antibakterijskih sredstava koji imaju jačinu hinolona, ali koji su aktivni naspram sojeva bakterija koje su otporne na hmolone. Prikazani pronalazak obezbeđuje takva jedinjenja, koja su karakterisana kao 3-aminohinazolin-2,4-dioni. Predmet ovog pronalaska je da obezbedi takva nova jedinjenja i postupke lečenje bakterijskih infekcija kod sisara davanjem ovih jedinjenja.

Kratak sadržaj pronalaska

Prikazani pronalazak obezbeđuje 3-aminohmolin-2,4-dione koji imaju antibakterijsku aktivnost. Jedinjenja inhibiraju DNA girazu, ali nisu unakrsno otporni na mutante hinolona koji nisu više osetljivi na sredstva kao što je ciprofloksacin.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule 1

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H,

C]-C]2alkil i supstituisan alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkmil i supstituisani alkinil, C3-C12cikloalkil1supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril,

heterocikl i supstituisani heterocikl

ili heteroaril1supstituisani heteroaril; R5, Rei Rrnezavisno su H,

(0)nCi-Ci2 alkil i supstituisani alkil;

(0)nC2-Ci2alkenil1supstituisani alkenil;

(0)nC2-Ci2alkinil1supstituisani alkinil;

halo,

N02

CN,

NR'R" gde nje 0 ili 1;

R' i R" nezavisno su H,

C1-C12alkil1supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkmil i supstituisani alkinil, CO-C1-C12alkil i supstituisani alkil, ili R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani čine 3- do 7-člani prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O i S, pomenuti prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 grupe

supstituenata;

Rii Rsuzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju ciklični prsten koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O1S1opciono supstituisansa R' 1 R";

R7 je vodonik,

Ci-C)2alkil1supstituisani alkil, C2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil i supstituisani alkinil, halo,

N02

CN,

NR'R"

COOR',

aril

spojeni aril,

heterocikl,

spojeni heterocikl,

biciklični heterocikl, ili

spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane;

J i K nezavisno su C ili N, uz ograničenje da kada J ili K je N, R6ili R8ne postoje na tom položaju.

R7se koristi ovde kao 'boem lanac' 3-aminohmazolin-2,4-dionsko<g>jezgara. R7kao bočni lanac može biti bilo koja grupa poznata u stanju tehnike hinolona kao pogodni supstituent u položaju 7 hmolonskog prstena.

Poželjna jedinjenja prema ovom pronalsku imaju formulu II

gde su Ru R3, R<5, R71R8kao što je gore defmisano.

Dalja poželjna jedinjenja imaju formulu III

gde R3, R6, R71R' su kao što je gore defmisano.

Druga poželjna grupa jedinjenja ima formulu IV

gde Ri, R3, Re i R7su kao stoje gore defmisano. Najpoželjnija jedinjenja prema ovom pronalasku imaju formulu V

gde Rj, R3, R6, Rs, R i R" su kao stoje gore definisano. Naročito poželjno izvođenje su jedinjenja formule V gde R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju prsten koji je opciono supstituisan sa grupama kao što su alkil i supstituisani alkil i amino, alkilamino, dialkilamino 1 aril amino.

Dalje poželjna grupa jedinjenja ima formulu VI

gde Ri, R3, Rf,, R' i R" su kao što je gore definisano.

Druga poželjna grupa jedinjenja prema pronalasku su još ona formule VII

gde Ri, R3, R7i R8su kao što je gore definisano.

Naročito poželjna jedinjenja obezbeđena pronalaskom su: 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l/7-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajiiino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-pipei'azm-l-il-l/7r-hinazolin-2,4-dion;

3-Arnino-[7-(3-ammometil)-3-metilirolidm-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l/f-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(6-ammo-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6- fluoro-1 //-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-((S)-3-N-metilaminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-1 //-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-(2,4-difluoroanilino)-6-fluoro-1//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[(S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropilamino-6,8-difluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[(S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropilamino-5,8-difluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluoro-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3 -aminopirolidin-1 -il)-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

7- ((S)-3-Aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-3,5-diamino-6,8-difluoro-l//- hinazolm-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-hidroksimetilpirolidin-l-il)-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-177-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminoetilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-l/Y-hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-[(R)-3-(l -amino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l/f-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-17i<r->hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(pirolidin-l-il)-8-hloro-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-6-flluoro-l-izopropil-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-(3 -aminopirolidin-1 -il)-1 -sec-butil-8-hloro-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[3-aminopirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[3-aminopirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklobutilamino-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminopirolidin-1 -il)-6-hloro-1 -ciklopropil-8-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropilmetil-8-fluoro-171/- hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-[(R)-3 -(1 -amino-1 -metiletil)pirolidin-1 -il]-1 -ciklopropilmetil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion,

3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-etil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-l-etil-6-fluoro-7-[(R)-3-(l-amino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-l/r/- hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-l/7-hinazolin-2,4-dion;

3-Airnno-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//- hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-fluoro-6-metoksi-l/7-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-

1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-etoksi-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohmazolin-8-karbonitril; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-[l,2,3-tnazol]-l-il-pirolidin-1 -il)-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fl metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 5-Amino-9-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-8-fluoro-3-rnetil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion; 5-Amino-9-[(R)-3-((S)-l-ammoetil)pirolidin-l-il]-8-fluoro-3-iTietil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion; 2-Ajnino-8-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pindo[3,2,1 -ij]hinazolin-l ,3-dion; 2-Amino-84(R)-3-((S)-l-aminoetil)-pirolidin-l-il]-9-lfuoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pindo[3:>2,l-ij]hinazolin-l,3-dion; 3- Ajriino-7-((S)-3aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-lfuoro-lH-pindo[2,3-d]pirimidm-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-AjTiino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(oktahidropirolo[3,4-c]piridin-2-il)-lH-pindo[2,3-d]pirimidm-2,4-dion; 3-Arnino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(oktahidropirolo[3,4-b]piridin-2-il)-lH-pindo[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-( 1 -amino-1 -metiletil)pirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; trans-3-Amino-7-(3-aminometil-4-tnfluorometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pinmidin-2,4-dion; 3 - Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-7- [(R)-3 -((R)-1 -metilamino-etil)pirolidm-1 -il]-l H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-iH-pirido[2,3-d]pinmiđin-2,4-dion,

3-Amino-7-[3-(l -aminopropil)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-lfuoro-8-metil-1 //-hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-[(R)-3-((S)-l - metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion,

3-Amino-7-[7-(l-aminoetil)-5-azaspiro[2.4]hept-5-il]-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion;

Amid l-(3-arnino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)piperidin-3-karboksilne kiseline; 3-Amino-[7-trans-3-aminometil-4-trifluorometilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Arnino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-{3-[(2,2,2-trifluoro-etilarnino)-metil]pirolidin-l-il}-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(5-metilheksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-1 //-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-8-hloro-l -ciklopropil-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometil-3-benzilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-AiTiino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-hidroksiimino-pirolidin-l-il)-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Arnio-7-[trans-3-amino-4-trifluorometilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-l-metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-1 //-hinazolin-2,4-dion;

3-Animo-7-[trans-3-amino-4-(4-hidroksifenil)pirolidm-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

A^-[l-(3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pu"olidin-3-ilmetil]metansulfonamid; 3-Aiiiino-7-(3-aminometilpiperidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hmazolm-2,4-dion;

3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(izopropilamino-metil)pirolidin-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l -il)-6,8-dihloro-l -ciklopropil-1H-hinazolin-2,4-dion;

jV-[l-(3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-dioksio-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-ilmetil]metansulfonamid; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(l-ammoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-3-metoksipirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[3-(l -aminoetil)-3-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Aimno-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-cM hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-[(R)-3-(S)-(l-ammoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-AjTiino-7-(3-ammometil-3-metoksimetilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Araino-7-(3-aminometil-3-fluorometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hmazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-trifluorometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-rrietoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -aminoetil)pipendin-l -il]-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajnino-7-[3-(aminoetil)piperidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-[4-(l -aminoetil)-3,3-dimetilpirolidin-l -il]-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[4-(l-aminoetil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajiiino-7-(3-amino-3-femlpirolidin-l-il)-l-ciJx:lopropil-6-fluoro8-m lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajiiino-7-[3-(l-aminoetil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hmazolin-2,4-dion;

3-Ajriino-7-(3-aminometi]-3-fenilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro metil-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(7-ammometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l H-hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-ammometil-3-hidroksipirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion,

3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-l -il)—1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-amino-4-metoksipirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-amino-4-metoksipirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion,

3-Ammo-7-(3-amino-4-fluoropirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-ammometil-3-metilpirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hmazolm-2,4-dion;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-1-il]-1-ciklopropil-8-etil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

Trifluoroacetat l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidohmazolm-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline; Trifluoroacetat 1 -(3-amino-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline; 3-Amino-7-(l -aminometil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(l -aminometil-3-azabiciklo[3.1 0.]heks-3-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajnino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-aminoetil)pirolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-AjTiino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-rnetil-7-(oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)-lH-hinazolm-2,4-dion;

3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidin-l -il)-8-hloro-l - ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Arnino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion,

3-Arnmo-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion,

3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion,

3-Amino-7-(3-aminometilmorfolin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-

1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(3-aminometilpiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[3-(l-aminoetil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(3-amino-3-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriinol-ciklopropil-6-iluoro-8-metil-7-pirolidin-l-il-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-pirolidin-1 -il-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-l-ciklopropil-6-fliioro-7-[3-(l-hidroksi-l-metiletil)-pirolidin-l-il]-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l -hidroksi-1 -metiletil)-pirolidin-1-iI]-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-1-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((S)-1 - metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l H-hinazolin-2,4-dion; (S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-ciklopropil-7-[3-(l-etilaminoetil)pirolidin-l-il)-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-7-[(R)-3-((S)-l-etilammoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(6-amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-aminometilpiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilazetidin-l-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; cis-3-Amino-7-(3-aminometil-4-fluoropirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; trans-3-Amino-7-(3-aminometil-4-fluoropirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(l-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-l-ammoetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[3-(l-amino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(izopropilaminometil)pirolidin-l-il]-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-[(4aS, 7aS)-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il-1//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-(3-amino-4-fluorometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 //-hinazolin-2,4-dion;3-Ajmno-7-(4-aminopiperidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fiuoro-8-metoksi-1 H-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminopiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-[(R)-3-((S)-l-metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminoazetidin-l -il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Armno-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-17/-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnmo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -ammoetil)-4-fluoropirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-l-aminoetil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-AiTiino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-aminoetil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(3R,4S)-3-(-l-amino-l-rnetiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnmo-7-[(3R,4S)-3-( 1 -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-l-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-l-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-arnino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-S-metil-l/Z-hinazolin^^-dion; 3-AjTiino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil- l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Airiino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajmno-7-[(R)-4-(R)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)-1 -amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(R)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-17/-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-1 -ciklopropil-8-metil-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/7-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpiroIidin-l^ ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -ammo-2-fenoksietil)-4-metilpirolidm-l -il]-l - ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTimo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-ammo-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil- l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il^ ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fe^ ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajiimo-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7 -[(R)-3 -((R)-1 -amino-2 -etoksietil)-pirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l -amino-2-etoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-ć-fluoro-S-metil-lH-hinazolin^^-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1 -amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Airiino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-17/-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnmo-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amm ciklopropil-6-fluoro-8-metil-17/-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-AiTiino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-arnmo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Airiino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTimo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-cik;lopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-ammo-3-metoksipropil)-4-lfuoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(R)-3-((R)-l-aimno-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-f]uoro-8-metil-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l - il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/7-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l -amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l -ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil} urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-lfuoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Ammo-2-[(3R,4S)-l-(3-ammo-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil} urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)-4-metilpirolidm-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil}urea; {2-Ammo-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil}urea; {2-Ammo-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-telrahidrohmazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidiri-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}urea; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l -ammoetil)-4-iluoropirolidin-l - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l -aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l - ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l-amino-l-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajmno-7-[(3R,4S)-3-(-l-amino-l-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-(-1 -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-1-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-1 -ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Armno-7-[(3R,4R)-3-((S)-^ 1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aiiimo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Airiino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-meto^ 1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ainino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il] ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-ammo-2-m ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-^ ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)-l-ammo-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)- l-araino-2-fenoksietil)-pirolidm-1 -il]-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(R)-l-amino-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-fenoksietil)-4-metilpirohdm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnmo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-1 -ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(R)-3-((S)-l-ammo-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3 - Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-1 -ammo-2-fenoksietil)-4-metilpirolidm-1 -il] -1 - ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-]-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amm^ l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l -amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimctilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-ammo-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3 - Amino-7 -[(R)-3 -((R)-1 -amino-2-etoksietil)pirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-etoksietil)-4-metilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hmazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metoksi-l H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-metoksipropil)pirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-metoksipropil)pirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-metoksipro il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Aiiiino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTimo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Ajiimo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-lfuoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; -Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-lfuoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-AiTiino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2- [(R)-1 -(3 -amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2- [(R)-1 -(3 -amino-1 -ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Ajnino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-1 -ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil} urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidm-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-1 -(3-amino-1 -ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil} urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolm-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-1-ciklopropil-6-fl uoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidm-3-il]etil}urea; 3-Araino-7-[3-(l-aminoetil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3 - Amino-7-[3-(1 -amino-1 -metiletil)-4-lfuoropirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-1 H-pirido[4,3-d]pinmidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[4-(l -amino-1 -metoksietil)-3,3-dimetilpirolidm- l-il]-l - ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l -ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-1-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pinmidin-2,4-dion; 3 - Amino-7 - [4-( 1 -ammo-2-fenoksietil)-3,3 -dimetilpirolidm-1 -il j -1 - ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l -ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4,4-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidm-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l -ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-piridor4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[4-(l-amino-2-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; {2-Amino-2-[ 1-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etilurea, {2-Ammo-2-[l -(3-amino- l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pinmidin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidm-7-il)-4-fluoropirolidm-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etilurea; 3-Amino-7-[3-(l -aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-ammoetil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-1-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l -ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-ammo-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l -il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[4-(l -amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[4-(l -ammo-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidm-l -il]-l - ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l -il]-l -ciklopropil-6-fliioro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(.l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pinmidin-2,4-dion, 3-Ajmno-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pinmidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[4-(l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Aimno-7-[3-(l -amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-1 -il]-l - ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pinmidm-2,4-dion, 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Aimno-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l H-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2 metil-1 H-pirido [3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-ammo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-etoksietil)-4,4-dimetilpirolidin-l -il]-l - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4,4-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3 - Amino-7-[3 -(1 -amino-2-metoksipropil)pirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-8-metil-1 H-pirido [3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3 - Amino-7 -[3 -(1 -amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7 -[3 -(1 -amino-2-metoksipropil)-4-fluoropirolidm-1 -i 1] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; {2-Ammo-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etilurea; {2-Ammo-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l;2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etilurea; {2-Ammo-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidm-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l -(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidm-7-il)-4,4-dimetilpirolidm-3-il]etilurea;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etilurea; 3-Amino-7-(3-aminometilfeml)-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-1H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-l H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH hinazolin-2,4-dion;

3-Ammo-7-(3-aminometilfenil)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,^ dion;

3-Ajnino-7-(3-aminometilfenil)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hin^ dion;

3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoksi-l-ciklopropil-lH4iinazoli dion;

3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-J H-hmazolin-2,4-dion;

3-AjTiino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-hIoro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajnmo-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hmazolm-2,4-dion;

3-Ammo-7-(2-ammometiltiazol-4-il)-8-metoksi-1 -ciklopropil-1H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[2-(l -aminoetil)tiazol-4-il)-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-l H-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajmno-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajriino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-

1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-AjTiino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metil-l -ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-[2-( 1 -aminometil)tiazol-4-il)-8-metoksi-1 -ciklopropil-1H-hinazolin-2,4-dion;

3-AjTiino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fliioro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-AjTimo-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-hloro-l -ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion,

3-Ainino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metil-1-ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Ainmo-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-lH^hinazolin-2,4-dion;

3-AjTimo-7-(4-ammometil-3,3-difluoro^ 6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l -il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Arnino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l -il)-8-hloro-l-ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Arnino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopro^ lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ainino-7-(4-aminometil-3,3-dilfuoropirolidin-l-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hmazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ainmo-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajnino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-iTietoksi-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-ammo-l-metiletil)-3,3-difluoropirolidm-l-il)-8-W ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Aiiiino-7-(4-(l-amino-l-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l -amino-l-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-1 -il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hmazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-amino-1-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(4-(l -amino-1 -metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l -il)-8-metoksi-1 -ciklopropil-1 H-hmazolm-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-5,8-dimetil-lH-hmazolm-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-5,8-dimetil-l H-hinazolin-2,4-dion;

3-Amino-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3-Ajiiino-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-metoksi-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion;

3,8-Diamino-7-[3-(l-aminoetil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion i

3,8-Diamino-7-[3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l -ciklopropil-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion.

Dalje izvođenje prema pronalasku je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedmjenje formule I zajedno sa ekscipijentom, nosačem ili razblaživačem. Poželjno komozicije će obuhvatati jedinjnje formula II, III, IV, V, VI ili VII pomešano sa ekscipijentom, nosačem ili razblaživačem.

Još jedno izvođenje pronalaska je postupak lečenja bakterijskih infekcija kod sisara koji obuhvata davanje antibakterijski efikasne količine jedinjnja formule I. Poželjni postupci obuhvataju davanje jedinjenja formula II, III, IV, V, VI ili VII.

Još jedno izvožđenje je postupak sprečavanja ili eliminacije bakterijskog rasta na površini koji obuhvata nanošenje na površinu antibakterijski efikasne količine jedinjenja prema formulama I-VII.

Detaljni opis pronalaska

Sve ove citirane reference, obuhvatajući i patente su uključene ovde kao reference.

Izrazi korišćeni u ovom opisu i dodatnim zahtevima imaju sledeća značenja. Izraz "halo" označava hloro, bromo, fluoro ljodo.

Izraz "alkil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 12 ugljemkovih atoma uključujući naprimer, metil, etil, n-propil, izopropil, sec-butil, izobutil, trec-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, 2-izopropilheptil, 3-n-butiloktil, n-nonil, n-decil, undecil i dodecil.

Poželjne alkil grupe su C|-C6alkil kao što su metil, izopropil, neopentil i 1-metilpentil.

Izraz "C2-Ci2alkenil" označava ravan ili razgranati ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 3 dvostruke veze. Primeri uključuju etenil, 2-propen-l-il, 1,3-butadien-l-il, 3-heksen-l-il, 5-okten-2-il, 2-izopropil-3,5-oktadien-l-il, cis-3-heksen-l-il i trans-2-hepten-l-il. Poželjne alkenil grupe uključuju C2-C(}alkenile kao što su etenil, 2-propen-l-il, 2-buten-l-il i 3-penten-l-il.

Izraz "C2-Ci2alkinil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 3 trostrukih veza. Primeri uključuju etinil, propinil, 3- butin-l-il, 4-heksin-l-il, 5-oktm-3-il, 4,6-oktadinil-l-il, 4-decin-l-il i 1,1-dimetil-5-decin-l-il. Poželjne alkil grupe su C2-C6alkinil kao što su etinil, propinil, 3-butin-l-il i 5-heksm-l-il.

Alkil, alkenil i alkmil grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 grupa izabranih od halo, hidroksi, cijano, C\- Ce alkoksi, nitro, amino, C]-C6alkilamino, di-Ci-C6alkilamino, karboksi, C]-C6alkoksikarbonil, aminokarbonil, halo-dihalo i trihalometil, tiol, alkilsulfanil, alkilsulfmil i ammosulfonil. Primeri supstituisanih alkil grupa uključuju fluorometil, tribromometil, hidroksimetil, 3-metoksipropil, 3-karboksipentil, 3,5-dibromo-6-aminokarbonildecil i 4-etilsulfmiloktil. Primeri supstituisanih alkenil grupa uključuju 2-bromoeteml, l-amino-2-propen-l-il, 3-hidroksipent-2-en-l-il, 4-metoksikarbonil-heks-2-en-l-il i 2-nitro-3-bromo-4-jodo-okt-5-en-l-il. Tipično supstituisane alkinil grupe uključuju 2-hidroksietinil, 3-dimetilamino-heks-5-in-l-il i 2-cijano-hept-3-in-l-il.

Izraz "cikloalkil" označava ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 12 ugljenikovih atoma, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, dekalinil, norpinanil i adamantil. Gde je moguće, cikloalkil grupa može sadržati dvostruku vezu, na primer, 3-cikloheksen-l-il. Cikloalkil prsten može biti nesupstituisan ili supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta izabranih od alkil, alkoksi, tioalkoksi, hidroksi, tiol, nitro, halogen, amino, alkil i dialkilamino, formil, karboksi, CN, -HN-CO-Ri, - CO-NHR-, -C02R'-, -COR, aril ili heteroanl, gde je alkil, aril i heteroaril su kao što je ovde defmisano. Primeri supstituisanih cikloalkil grupa uključuju fluorociklopropil, 2-jodociklobutil, 2,3-dimetilciklopentil, 2,2-dimetoksicikloheksil i 3-fenilciklopentil.

Izraz "heterociklični" označava ciklični ili spojeni biciklični ili policiklični sistem prstenova koji ima od 3 do 12 atoma u prstenu, od koji su od 1 do 5 heteroatomi izabrani od N, O i S. Heterociklične grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 supstituenata navedenih gore za cikloalkil grupe. Primeri heterocikhčnih grupa uključuju ciklične etre (oksirane) kao što su etilenoksid, tetrahidrofuran, dioksan i supstituisani ciklični etn, gde su supstituenti oni opisani gore za alkil i cikloalkil grupe. Tipični supstituisani ciklični etn uključuju propilenoksid, feniloksiran (stiren oksid), cis-2-buten-oksid (2,3-dimetiloksiran), 3-hlorotetrahidrofuran, 2,6-dimetil-l,4-dioksan i slično. Heterocikli koji sadrže azot su grupe kao što su pirolidin, pipendin, piperazin, tetrahidrotriazin, tetrahidropirazol i supstituisane grupe kao što su 3-aminopirolidin, 4-metilpiperazin-l-il i slično. Tipični heterociklkoji sadrže sumpor uključuju tetrahidrotiofen, dihidro-l,3-ditiol-2-il i heksahidrotiepin-4-il. Drugi obično korišćeni heterocikli uključjuju dihidro-oksatiol-4-il, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidro-dioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. Od heterocikla sa sumporom, takođe su obuhvaćeni heterocikli sa oksidovanim sumporom koji sadrže SO ili SO2grupe. Primeri uključuju oblike sulfoksida i sulfona tetrahidrotiofena.

Izraz "aril" označava ciklični ili policiklični aromatični prsten koji ima od 5 do 12 ugljenikovih atoma i ili je nesupstituisan ili supstituisan sa do 3 grupe susptituenata koje su citirane gore za alkil, alkenil i alkmil. Primeri aril grupa uključuju feml, 2,6-dihlorofenil, 3-metoksifeml, naftil, 4-tionaftil, tetralinil, antracinil, fenantrenil, benzonaftenil, fluorenil, 2-acetamidofluoren-9-il i 4'-bromobifenil.

Izraz "heteroaril" označava aromatični ciklični ili policiklični sistem prstenova koji ima od 1 do 4 heteroatoma izabranih od N, O1S. Tipične heteroaril grupe uključuju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furanil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-,4- ili 5-izotiazolil, 2-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, 2-,4- ili 5-oksazolil, 3-,4- ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-, 1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2,3-triazolil, tetrazolil, 2-,3- ili 4-pindinil, 3-, 4- ih 5-piridazinil, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- ili 8-izohmolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indohl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzokasazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil. Heteroaril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa 1 do 3 supstituenata izabranih od onih gore opisanih za alkil, alkenil i alkinil, na primer cijanotienil i formilpirolil.

Poželjni aromatični spojeni heterociklični prstenovi od 8 do 10 atoma uključuju ali nisu ograničeni na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izohinolmil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil.

Poželjna jedinjenja prema pronalasku imaju formulu I gde R7je heterociklična ili heteroaril grupa kao što su one gore opisane. Takva heterociklična i heteroaril grupa će se ovde obeležavati generički kao "

N".

Dalji primeri tipičnih heterocikla, spojenih heterocikla i heteroaril grupa koje su poželjne kao R7suspstituenti su dati ispod u Tabeli A. Gore navedene grupe su naročito poželjne kao R7pobočni lanci na hinazolinskom sistemu prstena. Heterociklične i heteroaril grupe kao ove gore prikazane su poznate u oblasti hinazolina1pripremaju se postupcima iz literature kao štosu./. Med. Chem.,1992;35:1764;J. Med. Chem.,1996; 39:3070;Synlett.,1996:1097; iJ. Med. Chem.,1986; 29:445. Bilo koji od primarnih ili sekundarnih amina prikazanih kao supstituenti na heteroaril ili heterocikličnim grupama mogu biti supstituisani sa alkil, kao što je metil, etil, izopropil i slično.

Neka od jedinjenja formule I su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione i/ili bazne soli. Svi ovi oblici su u okviru obima prikazanog pronalaska1pripremljeni su postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, kisela adiciona so je pripremljena dovođenjem u kontakt slobodnog baznog oblika jedinjenja prema pronalasku sa dovoljnom količnom željene kiseline da bi se stvorila so na konvencionalan način. Farmaceutski prihvatljive adicione kisele soli jedinjenja prema formuli I uključuju soli koje potiču od neorganskih kiselina kao što su hlorovodomčna kiselina, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična, fosforasta i slično, kao i soli koje potiču od organskih kiselina kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, alkandionske kiseline, aromatične kiseline, alifične i aromatične sulfonske kiseline, itd. Takve soli prema tome uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dishidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, tartarate, metansulfonate i slično. Takođe su razmatrane soli amino kiselina kao što su arginat i slično, kao i glukonat i galakturonat. Sve takve soli se lako pripremaju, na primer kao to je opisao Berge S.M. et al., "PharmaceuticalsSalts" Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19.

Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se dobijaju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini, gde jedinjenje formule I ima kiselu grupu kao što je karboksi. Bazne adicione soli kiselih jedinjenja prema pronalasku se pripremaju dovođenjem u kontakt slobodnog kiselinskog oblika sa dovoljnom količinom željene baze da bi se dobila so na konvencionalni način. Tipične baze uključuju natrij um hidroksid, kalcij um oksid, dietilamin i pindine. Primeri korišćenih metala kao katjona su natrij um, kalij um, magnezijum, kalcij um i slično. Primeri pogodnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokam, holin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain (videti, na primer Berge S.M., supra., 1977).

Izvesna jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nesolvatizovanom obliku kao i u solvatizovanom obliku, uključujući hidratisane oblike. U opšte, solvatizovani oblici, uključujući hidratisane oblike, su ekvivalentni nesolvatizovanim oblicima i namera je da budu obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska.

Izvesna jedinjenja prikazanog pronalaska poseduju jedan ili više hiralnih centara. Svaki cetar može postojati u R ili S konfiguraciji. Prikazani pronalazak uključuje sve diastereoizomerne, enentiomerne i epimerne oblike kao i odgovarajuće njihove smeše. Dodatno, jedinjenja prikazanog pronalaska mogu postojati kao geometrijski izomeri. Prikazani pronalazak uključuje sve cis, trans, sin, anti, 'entgegen' (E) i 'zusammen' (Z), kao i njihove smeše.

Strukture reprezentativnih jedinjenja prema pronalasku su prikazane dole u Tabeli 1.

Jedinjenja formule I mogu biti pripremljena korišćenjem standardnih sitetičkih metodologija dobro poznatih ljudima iz struke organske hernije. Mnoga od jedinjenja imaju reaktivne funkcionalne grupe koje generalno treba da budu derivatizovane sa zaštitnim grupama u cilju izbegavanja neželjenih sporednih reakcija. Na primer, funkcionalne grupe kao što su alkoholi, kiselinske grupe i amini su generalno zaštićene dok se izvodi reakcija na drugom mestu u molekulu i zatim zaštitna grupa se posle toga uklanja uz prateću hemijsku transformaciju. Upotreba takvih zaštitinih grupa u organskoj hemijskoj sintezi, je opisana na primer, u T.VV. Green i P.G: VVutz,Protective Groups in Organic Synthesis,2<nd>edition, New York City: John Wiley & Sons, 1991. Prema tome, na primer, zaštitne grupe kao one što slede mogu biti korišćene da zaštite poželjne amino, hidroksi i druge grupe slične reaktivnosti: karboksilne acil grupe, kao što su formil, acetil, trifluoroacetil; alkoksikarbonil grupe, kao što su etoksikarbonil,t-butoksikarboml (BOC), (3,p,p-trihloroetoksikarbonil (TCEC), (3-jodoetoksikarbonil; ariloksikarbonil grupe, kao što su benziloksikarbonil,/?-metoksibenziloksikarbonil, fenoksikarbonil; trialkil silil grupe, kao što su trimetilsilil i f-butildimetilsilil (TBDMS); i grupe kao što su tritil, tetrahidropiranil, vimloksikarbonil, o-nitrofenilsulfenil, difenilfosfinil,p-toluensulfonil i benzil mogu biti korišćene. Zaštitne grupe mogu biti uklonjenje, posle završene sintetičke reakcije koja je od interesa, pomoću postupaka poznatim ljudima iz struke. Na primer, BOC grupa se može ukloniti acidolizom, tritil grupa acidolizom ili hidrogenolizom, TBDMS, tretiranjem sajonima fluorida i TCEC tretiranjem sa cinkom.

Ilustracija tipičnih pripremanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja imaju formulu I, je prikazana na Semama 1-22. Tipični heterociklični i aromatični pobočni lanci definisani sa R7u formuli I su pripremljena kao što je opisano na Semama A1-A8. Svi 3-aminohmazolm-2,4-diom prema pronalasku mogu biti pripremljeni iz na odgovarajući način supstituisanih benzoevih kiselina kao polaznog materijala. Zaštitne grupe (na koje se poziva u semama kao "Pro") mogu se koristiti kada je potrebno kroz mnoge šeme. Mada je specifično naglašeno na izvesnim šemama, odgovarajuća upotreba i izbor zaštitnih grupa je dobro poznat ljudima iz struke i nije ograničen na dole prikazane specifične ilustracije. Takođe treba razumeti da takve zaštitne grupe ne samo da služe da štite hemijski reaktivna mesta, nego1da poboljšaju rastvori)ivost ili promene druge fizičke osobine osnovnog jedinjenja prema pronalasku. Broj generalnih reakcija kao stoje oksidacija i redukcija nisu prikazane u detaljima na šemama, ali mogu biti izvedene standardnim postupcima dobro poznatim ljudima iz štuke. Generalno, polazni materijali konšćeni u šemama koje slede su dobijeni iz komercijalnih izvora, ili su generalno pripremljeni standardnim postupcima. Svi citirani objavljeni članci, patenti, knjige i slično su obuhvaćeni ovde kao reference.

Kao stoje prikazano na Semi 1, difluoro supstituisana benzoeva kiselina reaguje sa oksalil hloridom ili ekvivalentnim acilacionim reagensom (kao što je kiselinski anhidrid)1kiseli halogenid ili anhidrid reaguje sa alkoholom (ZOH) da bi se dobio odgovarajući estar (Z je C]-C6alkil kao što je metil, etil, izopropil, itd.). Estar reaguje sa aminom, na primer, heterocikličnim aminom, da bi se dobio željeni 4-heterociklični fenil derivat. Alternativno, karbocikli1arili mogu takođe biti uvedeni u položaj 4 konšćenjem paladijum katalizovanog spajanja ili kalaj ili boronatmh karbocikla i arila, sa polaznim materijalom koji sadrži Br, I ili triffalat u položaju 4 kao što je opisano kod Suzuki A.,Pure Appl. Chem.,1994; 66(2):213-222 i StilleJ. K., Angew. Chem.1986; 98(6): 504-519.

Reakcija 2-fluoro benzenove kiseline analogna sa primarnim aminom R1NH2daje odgovarajući estar 2-amino benzoeve kiseline. Estarska grupa se lako hidrolizuje reakcijom sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina ili bazom kao što je natnjum hidroksid da bi se dobila odgovarajuća polisupstituisana 2-amino benzoeva kiselina. Kiselina je zatim spojena sa odgovarajuće zaštićenim hidrazinom da bi se obezbedio odgovarajući amid, koji se ciklizuje da bi se dobio hinazolin-2,4-dion tretiranjem sa, na primer, fozgenom. U ovoj tačci, zaštitna grupa može biti uklonjenja da bi se dobio slobodan amin A formule I, koja će predstavljati krajnji proizvod prema pronalasku,1koji može biti dalje denvatizovan, ukoliko je poželjno na primer alkilacijom sa R3CI.

Alternativno, hinazolin-2,4-dion može biti metalizovan na niskim temperaturama sa bazama kao što su, na primer, NaH, KH i litijum diizopropilamin i zatim alkilovan ili acilovan da bi se obezbedio odgovarajući N-zaštićen-mono-supstituisani (R3) amin. Zaštitna grupa (Pro) N-zaštićenog-mono-supstituisanog amina je uklonjena konvencionalnim postupcima kao što je hidrogenizacija, tretiranje sa kiselinom ili bazom, ili metalnom katalizom da bi se dobilo jedinjenje C prema pronalasku.

Ukoliko R5je odlazeća grupa kao št je F, ona se aktivira naspram zamene sa nukleofilom HY-Pro' gde Y je N ili O i Pro' je zaštitna grupa kao što je trimetilsilil. Druge R5grupe kao što su hlor, brom ili sulfonil su takođe dobre odlazeće grupe. Zamena se generalno izvodi u rastvaraču kao što je etanol, DMSO, DMF, THF i temperatura je oko 0°C do 120°C.

Zaština grupa (Pro) može biti selektivno uklonjena hidrogenizacijom, tretiranjem sa kiselinom ili bazom, katalizom metalima, ili nekim drugim standardnim postupkom. Kada je Pro benzil, benzil može biti uklonjen sa Pd/C1vodonikom. t-Butil karbamatna grupa može se ukloniti alkoholnom HC1, TFA ili TFA u dihlorometanu, etil acetatu ili dietiletru. Alilni karbamati mogu biti uklonjeni sa PhSiF^i Pd katalizatorom. Rastvarači kao alkohol, THF, alkohol/THF, alkohol/THF/DMF, dietiletar,ltd. se generalno koriste u reakcijama cepanja zaštitnih grupa. Na šemi 2, orto-ammobenzoeva kiselina je konšćena kao polazni materijal i alkilovna na amino grupi. Na primer, kada Rije ciklopropil, alkilacija se izvodi prema postupku Gillaspv( Tetrahedron Letters,1995:7399) da bi se obezbedio ciklopropil amin. KadaR\je fenil ili supstituisani fenil, odgovarajući amini su pripremljeni iz orto-fluorobenzoeve kiseline korišćenjem baze, kao što je litijum diizopropilamid ili Li-heksametil disilazid i odgovarajući aril amin (R1NH2). Kada Rije alkil grupa, kao što je t-butil ili izopropil, Rimože biti uveden reagovanjem amina i orto halo benzoeve kiseline sa Cu katalizatorom kao što je bakar, bronza ili kupri acetat u prisustvu baze kao što je kalij um acetat, trietilamm ili pindin. Rezultujući Ri-supstituent amino benzoeve kiseline je kuplovan sa odgovarajućim zaštićenim hidrazmom da bi se obezbedio odgovarajući benzamid pomoću postupaka opisanih u literauri. Odgovarajući amid može dalje da reaguje ukoliko R7odlazeća grupa kao što je fluoro, sa različitim heterocikličnim aminima (na pr., piperidinom ili pirolidinom) da bi se dobilo željeni heterociklični benzamidni derivat. Alternativno, karbocikli i arili (na pr., ciklobutil ili fenil) mogu takođe biti uvedeni u položaj 4 korišćenjem paladijum katalizovanog spajanja kalaj ili boronatnih karbociklia i arila, ukoliko polazni materijal sadrži Br, I, ili triftalat u položaju 4.

Supstitisani benzamidni derivati se zatim ciklizuju da bi se dobio hinazolin-2,4-dion, reakcijom sa karbonildiimidazolom (CDI), fozgenom, trifosgenom ili slično u etarskom rastvaraču kao što je dietiletar, hlorovani hidrokarbonati kao što je dihlorometan ili aromatični hidrokarbonati kao što je toluen, u prisustvu baza kao što je trietilamin ili NaHCOi.

Alternativno, odgovarajući amidje prvi ciklizovani1zatim R7halo grupa se zamenjuje u reakciji sa karbocikličnim aminom NH da bi se dobio isti proizvod. Skidanjem zaštite pomoću konvencionalnih postupaka obezbeđeno je jedinjenje A prema pronalasku. Šema 3 prikazuje alkilaciju u položaju 1, 3-aminohinazolin-2,4-diona da bi se obezbedilo jedinjenje prema pronalasku gde Rije alkil. 2-Aminobenzoeva kiselina reaguje sa N,N-dizaštićenim hidrazinom kao što je dibenzil hidrazin (H2N-NBn2) da bi se obezbedio odgovarajući Ne-zaštićeni amid. Ovaj intermedijer treba da onda reguje sa fozgenom ili fozgen/bazom u etarskom rastvaraču, ili sa ekvivalentom fozgena kao što je trifozgen u hlorovanom ugljovodoniku kao što je dihlorometan da bi se dobio hinazolin-2,4-dion. Alkilacijom hinazolin-2,4-diona da bi se obezbedio l-alkilovani-hinazolm-2,4-dion je spojena sa reakcijom sa alkil halogemdom kao što je opisao Bouzard, supra., 1990. Tipično, takva reakcija se izvodi u THF-u, etru, DMSO-u, alkoholu ili DMF-u i u prisustvu baze. Tipični alkil halogenidi (R[X gde X je halo) uključuju etil jodid, etil bromid, ciklopropil jodid, n-decil bromid i slično. Tipične baze uključuju natrijum hidrid, kalijum karbonat i slično. Pretvaranje 1-alkilovanog-hinazolin-2,4-diona u drugo jedinjenje prema pronalasku (uklanjanje zaštitne grupe kao što je Bn) može se izvesti prema Šemi 1, na primer, da bi se dobila odgovarajući 1-alkil (R]=alkil) 3-amino (NH2) jedinjenja kao stoje A. Zamena odlazeće grupe locirane u položaju 7 hinazolina (na pr., R7=halo) kao što je pokazano na Šemi 1 i 2 nije ograničeno na heterocikle azota. Drugi nukleofili (Nu) kao što su CH30-, N3-, RR"NH, R'-NH2i R'S (gde R' i R" su kao što je gore definisano) takođe zamenjuju odlazeću grupu kao što je F, Cl ili N02u položaju 7 kao što je prikazano na Šemi 4. Gde je odlazeća grupa triftalat ili viši halogenid, organo kalajni reagens ili organo boronati mogu biti konšćeni sa paladijumom kao katalizatorom da bi se dobio ugljenik nukleofil. Metodologija pokazana na Šemi 4 sledi Stille et al.,Angew. Chem. Int. Ed. Eng.,1986;25:508 što je pokazao Mitchell( synthesis,1992:803).

Sva hernija opisana i prikazana na Šemama 1 do 4 je primenjiva u pripremanju jedinjenja formule I gde J i K su oba ugljenik, ili gde jedan ili oba J i K su N. Kada je ili J ili K azot, gore opisane reakcije zamene su čak lakše nego kada J ili K su ugljenik.

Jedinjenja prema pronalasku gde J i/ili K formule 1 su azot mogu biti pripremljeni prema Šemama 1, 2, 3 i 4 ili putevima koji daju prednost aktivacijom odlazećih grupa uortoiparapoložaju u odnosu na J i/ili K azotov atom. Takvi putevi sistematski uvode R7i Rigrupe kao što je poželjno. Ova metodologija se takođe primenjuje u slučajevima formule I kada K-R8je C-H ili C-F i J-R6je C-F. Takve sistematske supstitucije su prikazane na Šemi 5. Na primer, piridin amid ima odlazeću grupu kao što je halo sa obe strane azota. Takve grupe su uglavnom hlor, ali fluor, alkiltiol i sulfoksidi kao što je metilsulfoksid su takođe dobre odlazeće grupe za takva jedinjenja. Ove odlazeće grupe mogu biti uzastopno zamenjene na osnovu reaktivnosti. Na šemi 5, gde J = N ili J-R.6=CF, 4-hloro (para u odnosu na aminokarbonil grupu) je zamenjen poželjno (relativno na 2-hloro grupu) korišćemem nukleofilnog amina kao dietilamina, pirolidina, metilpiperazina i slično da bi se dobio odgovarajući amino supstituisani analog. Ovaj analog zatim reaguje sa R1NH2da bi zamenio drugu odlazeću grupu (na pr., 2-hloro grupu). Rezultujući 2,6-disupstituisani-piridilamid zatim reaguje sa CDI, fozgenom ili drugim fozgen ekvivalentom da bi formirao ciklizovani hinazolin proizvod. Animacijom u položaju 3- NH je postignuta reakcijom sa bilo kojim aminacionim reagensom kao što je amonijak i N-alkilamin, na primer, kao što je opisano Kloetzer( Sci. Pharm.,1984;52:46-50) da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje prema pronalasku.

Triciklična jedinjenja (na pr., gde Rji R8u formuli I uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani daju prsten) mogu biti pripremljeni prema Šemama 6 i 7. Šeme 6 i 7 se razlikuju u uvođenju Risupstituenata u Strukturu B i C gde Ri=Ri' i Rije kao što je definisano gore za formulu I i Ri' je alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, hateroaril i slično. Na Šemi 6,orto-fluoronitro jedinjenje (druge odlazeće grupe kao što su hlor, brom i sulfonil mogu takođe biti korišćene umesto hloro) je zamenjen sa a-nukleofil supstituisanim estrom (gde Q je nukleofil Nu kao što je metil ili metoksi). Nitro grupa je zatim redukovana korišćenjem na primer, Reney-mkla, H2preko Pd/C ili aktivnog metala u kiselini kao što je gvožđe ili kalaj u HC1 ili sirćetnoj kiselini. Novonastali amin lako ciklizuje sa estrom (može biti konšćen drugi kiselinski analog kao što su tioestri, amidi i slično). Ciklizovani proizvod je zatim redukovan sa hidridnim redukcionim sredstvom kao što je LiAlI-L;i slično da bi se proizveo dihidrohinolisnki derivat, koji zatim reaguje sa hloral hidratom i zatim sa kiselinom da bi se dobio dionski prsten. Dionski prsten se zatim otvara, koristeći na primer, natrijum hidroksid i vodonik peroksid da bi se dobila benzoeva kiselina. 3-Aminohinazolindionski prsten je zatim pripremljen korišćenjem hernije opisane u Šemama 2, 3 ili 5 da bi se đonilo jedinjenje B prema pronalasku, gde R3' je alkil, alkenil, cikloalkil, aril i heteroaril.

U sličnim serijama reakcija prikazanim na Šemi 7,orto-fluoro nitro jedinjenje reaguje sa a-nukleofilom supstituisanim ketonom i rezultujući proizvod je isto tako redukovan. U ovoj sekvenci, rezultujući anilin formira ciklični imin, koji je dalje redukovan sa H2na Pd/C ili hemijskim hidridnim redukujućim sredstvom kao što je natrij um borohidnd ili natrij um cijanoborohidrid da bi se dobio dihidrohinolin. Takve reduktine aminacije su dobro poznate u stanju tehnike i tipično se izvode sa THF-om, alkoholom, vodenim alkoholnim smešama ili u vodenim DMF smešama. Preostali koraci proizvodnje C slede one iz Šeme 6. Kada C-7 supstituent je odlazeća grupa (na pr., R7= halo), jedinjnjea B i C mogu da dalje reaguju sa nukleofilima (kao što su pirolidm ili piperidin) da bi se dobila jedinjenja formule I kao na prethodnim šemama.

Na šemi 8, ciljana triciklična jedinjenja kao što je C su pripremljena na neznatno drugačiji način. U ovom slučaju, nukleofil q (kao što je lndroksimetil) je vezan za prsten fenila polaznog anilina, i odlazeća grupa L (kao što je halo) je vezana alfa u odnosu na reaktivni keton. Nukleofil može biti aktiviran sa bazama kao što je natrij um hidrid ili kalij um hidrid, trietilamin ili l,8-điazabiciklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), ili natrijum, kalijum ili cezijum karbonat da bi se zamenila odlazeća grupa L. U ovoj sekvenci, rezultujući anilin formira ciklični imin, koji je dalje redukovan sa H2na Pd/C ili sa hidridom hemijskim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borhidnd ili natrijum cijanoborhidrida bi se dobio dihidrolnnolin. Takve reduktine aminacije su dobro poznate u stanju tehnike i obično su pripremana u THF-u, alkoholu, vodenim alkoholnim smešama, ili u vodenim DMF smešama. Dihidrolnnolin intermedijeri su reagovali sa hloral hidratom a zatim kiselinom da bi se dobio dionski prsten. Dionski prsten se zatim otvara u reakciji sa bazom, na primer natrijum hidroksidom i vodonik peroksidom da bi se dobila benzoeva kiselina. 3-Aminohinazolindionski prsten je zatim pripremljen prvo formiranjem estra na benzoevoj kiselini na Šemi 2, pomoću reakcije benzoeve kiseline sa hlorosulfonilizocijnatom ili slično na temperaturama od 0°C i ispod, sledeći tretman sa bazom kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Aminacija zatim može biti izvedena na isti način kao što je opisano na Šemi 5 da bi se obezbedilo jedinjenja strukture C. Kada R7je odlazeća grupa kao što su Cl ili F, jedinjenja prema pronalasku strukture B (na šemi 6) i D (na Šemi 8) mogu biti pripremljeni kuplovanjem sa R7bočnim lancima, na primer heterocikličnih amina NH da bi se dobili željeni derivati. Alternativano, karbocikli i arili mogu takođe biti uvedeni kao R7bočni lanci korišćenjem paladijum katalizovanog spajanja sa kalaj ili boronatnim karbociklima i arilima, na primer kada R7 je Br, I ili triftalat.

D

Treba pnmetiti iz Šeme 6, 7 i 8 da R|' i R3' će formirati hiralni centar, dajućiRiSenatiomere i diastereoizomere. Takvi enantiomen ili diastereoizomeri ukoliko se želi mogu biti odvojeni, na bilo kom stupnju hiralnim HPLC-om ili drugim konvencionalnim tehnikama razdvajanja. Razdvajanje prekusora benzoeva kiseline može takođe biti udruženo sa frakcionom kristalizacijom, korišćenjem bademove kiseline, vinske kiseline ili drugog hiralne, optički aktivne kiseline koja kao sredstvo za razdvajanje. Hiralni amidi mogu isto biti pripremljeni iz benzoeve kiselinekorišćenjem hiralnih amina kao što su kamforsulfonamid, benzilamin ili slično. Izomeri mogu biti odvojeni i hiralni amidi hidrolizovani kao stoje poželjno.

Sema 9 prikazuje sinteze jedinjenja formule I gde jedan ili obaR(,i Rg su halo preko halogenovanja. Halogenovanje se izvodi na 2-aminobenzoevoj kiselini gde jedan ili oba R6i Rg su vodonik. Ukoliko su oba Rei Rg u benzoevoj kiselini H, halogovanje može biti ostvareno u oba položaja selektivno ili simultano. Prema tome, na primer hlorovanjem na R6i Rg takođe može biti izvršeno reakcijom benzoeve kiseline sa N-hlorosukcinamidom,/-butilhipohloritom, gasovitim Morom i slično. Takvo halogenovanje je dobro poznato u stanju tehnike. Halogenovanje obezbeđuje respektivna mono- ili dihalo jedinjenja. Halogenovana benzoeva kiselina može dalje da reaguje kao što je prikazano na Semama 1 i 2 da bi se obezbedili hinazolin-2,4-dioni formule I.

Na Šemi 10, jedinjenja gde R8je H su halogenovana kao što je opisano na Šemi 9 da bi se obezbedila odgovarajuća 3-halo-2-aminobenzoeva kiselina (Y =halo). Intermedijer može biti diazotovan reakciom sa 2-amino grupom sa natrijum nitritom ili t-butil nitritom, koji je zatim pretvoren u 2-halobenzoevu kiselinu u prisistvu odgovarajuće soli natrijuma, kalijuma ili bakra kao što je natrijum jodid, kalij um hlorid i slično. Rezultujuća 2,3-dihalobenzoeva kiselina (gde oba X i Y su halo) se zatim pretvori u 3-halo-2-ammobenzoevu kiselinu reakciom sa aminom RjNH.2 u prisustvu bakra kao katalizatora. 3-halo-2-aminobenzoeva kiselina je pretvorena u amid i ciklizovana u odgovarajući 8-halo-3-ammo-hinazolin-2,4-dion, kao što je prikazano na Šemi 2.

Jedinjenja formule I gde R6i/ili Rsje halo kao što su hloro ili bromo su lako dehalogenovani reakcijom sa metalnim katalizatorima pod pritiskom vodonika (Šema 11). Pogodni katalizaotori uključuju mnogo varijacija Pd na ugljeniku, Reney nikl ili drugi reagensa koji su dobro poznati da utiču na dehalogenovanje.

Jedinjenja formule I gde Rg i/ili R«su vodonik mogu biti halogenovana da bi se dobila mono- ili dihalo jedinjenje (na pr., R^ili R8=Cl ili Br). Jedinjenja prema pronalasku su poželjno pripremljena prvo halogenovanjem derivata benzoeve kiseline i zatim ciklizacijom halogenovanog benzoata (Sema 12). Ukoliko su oba Rći R§H, zatim halogenovanje može biti obavljeno u oba položaja selektivno ili simultano. Halogenovanje može biti izvedeno kao što je opisano gore za Semu 10. Rezultujuće jedinjenje je zatim pretvoreno u 2-supstituisanu-aminobenzoevu kiselinu kao što je dato na Šemi 1, koja se zatim ciklizuje i ammira.

Jedinjenja prema pronalasku formule I mogu takođe biti pripremljena kao što je pokazano na Šemi 13. Supstituisane benzoeve kiseline mogu biti pretvorene u estre (gde Z je grupa koja gradi estar kao što je alkil ili benzil) pomoćiu brojnih postupaka poznatih ljudima iz struke. Estar reaguje sa izocijantaom kao što je trimetilsililizocijanat, hlorosulfanil izocijanat i hlorokarbonil izocijanat, a zatim sledi tretman sa bazom kao što je trietilamin, natrijum t-butoksid ili slično, da bi se obezbedio hinazolin-2,4-dion. Hinazolin-2,4-dion može biti aminovan reakciom sa aminacionim sredstvom kao što je amonijak kao što je opisano na Šemi 5 da bi se dobilo odgovarajući 3-aminohinazolin-2,4-dion. Jedinjenje može dalje da reaguje, kada R7je odlazeća grupa kao što je fluoro, sa različitim heterocikličnim aminima. Ponovo, karbocikli i anli mogu takođe biti uvedeni u R7ako R7 je Br, I ili triftalat, korišćenjem paladijum katalizovanog spajanja kalaj ili boronatnih karbocikala i arila. Uklanjanje bilo koje zaštitne grupe (Pro) pomoću normalnih sredstava, odezbeđuje jedinjenja prema pronalasku kao što su A, kao što je opisano gore na Šemi 1.

Jedinjenja prema pronalasku formule I koja imaju cijano supstituent mogu biti pripremljnea kao što je prikazano na Šemi 14. Na primer, benzoeva kiselina, u kojoj je R§vodonik može biti metalizovan sa jakom bazom kao što je litijum heksametildisilazan ili litnum diizopropilamin. Rezultujući metalizovan intermedijer zatim može biti tretiran dimetilformamidom ili evivalentom da bi se obezbedilo aldehid. Aldehid može biti pretvoren u oksim reakcijom sa alkoksiaminom (drugi elektrofili kao što su alkil halogenidi, aktivirani amidi, estri i halogenidi drugih derivata benzoeve kiseline kao što je 1,2-dihloro-tetrafluoroetan mogu takođe biti korišćeni kao što je definisano na Šemama 1,2, 13 i 15). Oksim je pretvoren u cijano grupu pod uslovima za ciklizaciju potrebnim da bi se dobio hinazolin dionski sistem prstenova (na pr. reakcija sa fozgenom) kao što je opisano na Šemama 1, 12 i 13. Skidanje zaštite obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku gde R« je -CN.

Još jedna alternativa za pripremanje jedinjenja prema pronalasku je prikazana na Šemi 15. Na odgovarajući način supstituisane benzoeve kiseline mogu biti pretvorene u benzamide bilo kojim brojem postupaka kao što je gore opisano. Zatim benzamid može biti tretiran sa oksalil hloridom u hlorovanom rastvarču kao što je dihlor etan ili njegovom ekvivalentu da bi se obezbedio izocijanat. Izocijanat reaguje sa supstituisanim primarnim aminom da bi se dobila benzoil supstituisana urea. Ovaj intermedijer može biti ciklizovan da bi nastao hinazolindionski sistem prstenova reakcijom sa natrijum hidridom, kalijum heksametildisilazanom ili drugim ne-nukleofilnim bazama, generalno u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF)/dimetilformamid, THF sa 18-crown-6, THF/dioksan, THF/glim, THF/diglim, dimetoksietan/toluen ili ekvivalent. Hinazolindion zatim može biti aminovan reakcijom sa bilo kojim brojem aminacionih reagenasaa kao što je opisano kod Kloetzer( Sci. Pharm., 1984;52:46-50).Rezultujući 3-aminohinazolindionski sistem prstenova zatim može biti lako kupi ovan sa odgovarajuće supstituisanim heterocikličnim aminom (kao što su oni zabeleženi gore u Tabeli A) reakcijom u prisustvu baza kao što je trietil amin, diizopropiletil amin, tetrametil guanidin i slični u rastvaraču kao što je dimetil sulfoksid, dimetilformamid, dimetilacetamid, sulfolan ili ekvivalent. Bilo koja zaštitna grupa koja je vezana za heterociklični amin kao pobočni lanac se zatim ukloni pomoću postupaka poznatim ljudima iz struke da bi obezbedili jedinjenja prema pronalasku koja imaju strukturu A.

Triciklična jedinjenja (tj., gde Rii Rg, zajedno sa atomima za koje su vezani, grade karbociklični prsten jedinjenja prema pronalasku formule I) mogu biti pripremljena prema Šemi 16 umetanjem ugljen monoksida sa paladijumom kao medijatorom u hinolin (X=Br, I ili triftalat) pri dobro određenim uslovima dobija se estar. Hinolinski prsten zatim treba hidrogenizovan da bi se obezbedio tetrahidrohinolin pod standardnim uslovima hidrogenizacije. Ostatak Šeme 16 sledi Šemu 8 da bi se dobila jedinjenja pream pronalasku kao što su G, supstituisani sa supstituentom koji se može zameniti na R7(na pr. , halo). Ova jedinjenja mogu dalje da reaguju sa nukleofilima kao što su amini iz Table A da bi se dobila jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I gde K je N mogu biti pripremljena putevima prikazanim na Semama 1, 2, 3, 4 i 6 ili putevima kao što su oni prikazani na Šemi 17, koja sledi blisko herniju prikazanu na Šemi 15. Odlazeća grupa (na pr. halo)ortoiliparau odnosu na karboksilnu grupu pindil polaznog materijala je visoko aktivirana. Dve odlazeće grupe orto u odnosu na piridinski azot su generalno hlor, ali takođe fluor, alkiltiol i sulfoksidi kao što su metilsulfoksidi su takođe dobre odlazeće grupe za takva jedinjenja. Urea odmah lako ciklizira sa 7-halo-hmazolmdionom. Animacijom u položaju 3- dobija se jedinjenje prema pronalasku koje je važan intermedijer zahvaljujući dobroj odlazećoj grupi u položaju 7 (R7=halo), koji se lako zameni u reakciji sa ammnom Šema 18 prikazuje sintezu benzoeve kiseline kao polaznog materijala koji ima bromo za R7. Difluorosupstituisana benzoeva kiselina je pretvorena u estar prvom reakcijom sa oksalil hloridom ili sa ekvivalentnim reagensom (uključujući kiselinski anhidrid), i kiselinski halogenid ili anhidrid reaguju sa alkanolom da bi se dobio odgovarajući estar (Z=metil, etil, izopropil,ltd). Estar zatim reaguje sa 4-metoksibenzilaminom ili ekvivalentom da bi se dobio željeni 4-supstituisani derivat benzoeve kiseline.Ovaj intermedijer je reagovao sa trietilsilanom i trifluorosirćetnom kiselinom u hlorovanom rastvaraču kao što je dihlorometan ili ekvivalent da bi se dobio derivat anilina. Alternativno, čovek iz struke može takođe koristiti kao katalizatore prelazne metale. Rezultujući anilin se zatim podvrgne diazotovanju i pretvori u bromid tretmanom sa kupro bromidom. Estar se zatim hidrolizuje dobro poznatim postupcima do željene benzoeve kiseline, koja će biti korišćena kao polazni materijal kao što je prikazano dole na Šemi 20.

Na Šemi 19, derivati 4-bromo-2-fluorobenzoeve kiseline mogu biti selektivno hlorovani tretiranjem sa gasnim hlorom u hlorosulfonskoj kiselini pri temperaturi od 40°C-100°C.

Šema 20 prikazuje upotrebu 4-bromobenzoeve kiselina kao polaznog materija da bi se dobila jedinjenja prema pronalasku gde R7je aril. 4-Bromobenzoeve kiseline su pretvorene u benzamide bilo kojim od brojnih postupaka pozantih u stanju tehnike. Benzamid reaguje sa oksalil hloridom u hlorovanom rastvaraču kao što je dihloroetan ili ekvivalentu da bi se obezbedio izocijanat. Izocijanat reaguje sa supstituisanim primarnim aminom da bi se dobila benzoil supstituisana urea. Ovaj intermedijer može biti ciklizovan da se dobije hmazolindionski sistem prstenova reakcijom sa natrijum hidridom, kalijum heksametildisilazanom ili drugom ne nuklofilnom bazom u tetrahidrofuranu/dimetilformamidu, tetrahidrofuranu sa 18-crown-6 toluen/dioksan, tetrahidrofuran/glim, tetrahidrofuran/diglim,

glim/toluen ili ekvivalentu. Hmazolindion može zatim biti ammovan sa brojnim aminacionim sredstvima kao što je opisano na Šemi 15. Rezultujući 3-aminohinazolindionski sistem prstenova, će tada biti lako kuplovan sa derivatima kalaj hidrida i boronske kiseline supstituisanih arila kao što je fenil ili supstituisani aromatični heterocikl (Ar).

Alternativno, položaj 3-amina može biti zaštićen sa zaštitnom grupom kao što je terc-butil karbamat ili tnfluoroacetamid. Zaštitne grupe ovih tipova su dobro poznate u stanju tehnike. 3-derivatizovani aminohinazolindionski sistem prstenova može zatim biti spojen uz katalizu paladijumom sa aromatičnim kalaj hidridom ili boronskom kiselinom.

Svaki od naglašenih puteva, posle skidanja zaštite standardnim postupcima, obezbeđuju jedinjenja prema pronalasku Formula I gde R7 je aril kao što je fenil ili supstituisani fenil kao stoje piridil ili supstituisani piridil. Jedinjenja formule I gde R7je heteroaril grupa (kao što su one prikazane u Tabeli A) su alternativno pripremljene kao što je prikazano na Šemi 21, gde R7je supstituissani tiazol. 3-Zaštićena 3-amino-7-bromohinazolindion sa Šeme 20 reaguje sa 1-tributil-etoksivinilkalajem u prisustvu katalizatora paladijuma. Rezultujući 7-supstituisani adukt reaguje sa sredstvom za bromovanje kao što je n-bromosukcinimid i sličnu tetrahidrofuranu/H20 da bi se dobio a-bromoketon u položaju 7-hinazolmdiona. Reakcija ovog intermedijera sa tioamidom (ili tioureom) u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid, ili etanol i na povišenim temperaturama od oko 80°C do 120°C, utiče na ciklizaciju da bi se dobila tioazil grupa. Skidanje zaštite poznatim postupcima može se primeniti da bi se dobila jedinjenja prema pronalasku formule I, gde R7je heteroaril, opciono supstituisan sa T, koji je H, alkil,supstituisani alkil, NH2, NH-alkil1N-dialkil.

Alternativno, 7-aromatična ili heterociklična aromatična jedinjenja formule I su pripremljena kao što je prikazano na Šemi 22. 4-bromo-2-fluorobenzoeva kiselina (Šeme 18 ili 19) je prva esterifikovana (Z je alkil ili benzil) i estar reaguje sa supstituisanim primarnim aminom (R]NH2) u dimetilsulfoksidu (DMSO) na povišenoj temperaturi od oko 100°C da bi se obezbedio antramlni estar. Rezultujući anilin zatim reaguje sa odgovarajuće zaštićenim hidrazinom da bi se obezbedio odgovarajući amid, na primer opisano na Šemi 1. Rezultujući amido anilin je zatim ciklizovan reakcijom sa fozgenom, CDI ili slično da da bi se dobio hinazolin-2,4-dion. Tipično ciklizacija se izvodi u rastvaraču kao što je etarski rastvarač, hlorovani ugljovodomk kao što je hloroform, ili aromatični ugljovodonici kao što je toluen, i u prisustvu baze kao što je trietilamin ili NaHCCh. Hinazolin-2,4-dionski prsten se zatim modifikuje kao što je opisano u Šemi 20 da se obezbedi željeni 7-aril (Ar) jedinjenja formule I.

Kao što je gore zabeleženo, R7u formuli I se odnosi kao na "bočni lanac" osnove 3-aminohinazolin-2,4-diona. R7bočni lanci su bilo koji od onih koji se tipično nalaze na hinolonskim antibioticima. Većina R7pobočnih lanaca reaktanata koji su potrebni da se naprave jedinjenja formule I su lako dostupni iz komercijalnih izvora. Tipično R7bočni lanci su prikazani u Tabeli A gore.

Sinteza R7bočnih lanaca može se postići standardnim sintetičkim postupcima, na primer kao što je pokazano na sledećim šemama ili kao što je nađeno u literaturi. Ljudi iz struke će biti sposobni da pripreme bilo koji od polaznih materijala koji je potreban da se pripreme jedinjenja prema pronalasku, mada je većina dostupna iz komercijalnih izvora. Seme koje slede su obezbeđene da ilustruju sinteze tipičnih R7pobočnih lanaca reaktanata.

Sema Alllustuje sintezu tipičnih pirolidina, koji su poželjni bočni lanci (R7) za jedinjenja prema pronalasku formule I. U šemi Al, na odgovarajući način aktivirani enoni mogu podleći [3+2]cikloadiciji pod uslovima opisanim od strane Tsuge et al. (Skori napredak u herniji azometin ilida. U: Advances in Heterocvclic Chemistry [Katritskv A., ed] San Diego: Academic Press, 231-349). Ove reakcije se izvode u hlorovanim ugljovodoničnim rastvaračima kao što su dihlorometan, hloroform ili dihloroetan i slično, i prisustvo katalitičkih kiselina kao što je trifluorosirćetna da se obezbedi supstituisani pirolidini (gde Si, S2, S3i S4nezavisno su alkil, supstituisani alkil, aril, amino, alkil i dialkilamino). Ovi inetrmedijeri mogu zatim biti tretirani sa hidroksilaminom ili bilo kojim O-alkilovanim ih anlovanim hidroksilaminom pod različitim uslovima poznatim ljudima iz struke da bi se dobili oksimovani supstituisani pirolidini. Oksimi su redukovani do amina sa litijum aluminijumhidridom, didizobutilaluminijum hidridom, boranom ili selektivnom katalitičkom hidrogenizacijom. Rezultujući primarni amini mogu zatim biti zaštićeni korišćenjem brojnih postupaka kao što je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od Theodora Green (supra). Benzilski pirolidin može zatim biti oslobođen zaštite hidrogenovanjem i rezultujući pirolidin korišćen u dobijanju 7-cikličnog amino supstituisanog 3-aminohinazolindiona formule I kao što je prikazano gore na šemama.

Na šemi A2, enolati (ili vinilni nitnli) mogu takođe biti konšćeni u [3+2] cikloadiciji da se obezbede 3- i 4-supstitiusani pirolidini. Estarska (ili nitrilna) funkcionalna grupa može zatim biti direktno tretirana sa alkil litijum reagensima na niskoj temperaturi (0°C) u etru da se obezbedi SI supstituisani keton ili estar (Z je alkil ili benzil) može biti hidrolizovan pod uslovima koji se uglavnom koriste od strane ljudi iz struke da bi se obezbedile karbokciklične kiseline. Intermedijeri mogu zatim biti pretvoreni u kiselinski hlorid sa oksalil hloridom i katalitičkim dimetilformamidom u rastvaraču kao što je dihlorometan ili hloroform ili u aktiviram amid (Singh J., Satvamurthi N., Aidhen L, Singh J.,Prakt. Chem.

[Weinheim, Ger.], 2000;342(4):340-347). Kiselinski hlorid može biti pretvoren u keton korišćenjem organobakarnih reagenasa (Lipshutz B.H., sengupta S.,Org. React.[N.Y.], 1992;41:135-631), i Weinreb-ovi amidi mogu biti konvertovani u ketone prema postupcima opisanim kod Weinreba( Tetrahedron Lett.,1981; 22(39):3815-3818) korišćenjem organo Grinjarovog reagensa. Rezultujući ketoni mogu zatim biti pretvoreni u pirolidine (opciono supstituisane sa S2, S3i S4) kao što je opisano na Šemi Al. Kao što je napomenuto gore, pirolidini i supstituisani pirolidini su poželjne R7grupe u formuli I.

U šemi A3, N-benzil supstituisani pirolidini 3-karboksilne kiseline (Šema A2) mogu biti pretvoreni u amide brojnim postupcima dobro poznatim ljudima koji se bave organskom hernijom. Amidi mogu zatim biti tretirani sa litijum aluminijum hidridom u etarskom rastvaraču kao što je dietil etar ili tetrahidrofuran ili slično da bi se obezbedili amini koji mogu biti zaštićeni kao što je opisano na Šemi Al. Hidrogenacijom uz katalizu paladijumom, obezbeđeni su odgovarajuće supstituisani pirolidini (S2, S3, S4su nezavisno alkil, niži alkil, aril,ltd.)

Na Šemi A4, 34:arboksipirolidinon (Culbertson T.P., Domagala J.M., Nichols J.B., Pnebe S., Skeean R.W.,J. Med. Chem.,1987;30(10): 1711-1715) mogu biti pretvoreni u kiselinski hlorid ili Weinreb-ov amid na isti način kao što je definisano na Šemi A3. Kiselinski hloridi su reagovali sa organobakarnim reagensom ili organo Grinjarovim reagensom (za Weinreb-ov amid) da bi obezbedili keton sa kojim može biti manipulisano kao što je opisano na Šemi Al da bi se dobio na odgovarajući način supstituisan pirolidin sa raznovrsnim supstituicijama na Si(alkil, niži alkil, supstiuisani alkil, aril). Upotreba S-metilbenzil (ili R-metilbenzil) kao zaštitne grupe za azot pirolidina omogućava odvajanje enantiomera i diastereoizomera u bilo kom koraku u reakcionom nizu.

Na Šemi A5, 3-pirolidinon zaštićen karboksibenzilom reaguje sa Wittig-ovom soli u prisustvu natrijum hidrida ili ekvivalenta u dimetilsulfoksidu ili bilo kom polarnom aprotičnom rastvaraču da bi se dobio olefin. Rezultujući olefm se oksiduje sa 3-hloroperoksibenzoevom kiselinom u dihlorometanu ili drugom pogodnom hlorovanom ugljovodoniku da bi se obezbedio epoksid. Epoksid reaguje sa amonijum hidroksidom u metanolu, etanolu, dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili slično da bi se stvorio aminoalkohol. Metilacija tercijarne hidroksilne grupe može biti izvedena nastajanjem Schiff-ove baze, praćeno sa nastankom alkoksida sa natrijum hidndom i tretiranjem sa jodometanom. Hidrolizom Schiff-ove baze pod standardnim uslovima oslobađa amin. Reakcija amina sadi- terc-butildikarbonatom u metanolu, za kojom sledi hidrogenizacija katalizovana paladijumom, obezbeđuje R7bočni lanac (Sije alkil, niži alkil i aril) koji može biti konšćen u sintezi jedinjenja formule I.

U Šemi A6, aminoalkoholni intermedijer opisan na Šemi A5 je reagovao sa di-terc-butildikarbonatom u metanolu da bi se dobio N-zaštićeni intermedijer. Ostale strategije zaštite amina poznate ljudima iz struke mogu takođe biti korišćene. Hidrogenizacijom katalizovanom paladijumom dobijaja se supstituisani pirolidin sa R7bočnim lancima koji su korišćeni u sintezi jedinjenja formule I.

Na šemi A7, epoksidni intermedijer (Šema A5) je selektivno otvoren sa fluorovodomčnom kiselinom u piridinu, i rezultujući sekundarni alkohol reaguje sa metansulfonilhloridom, ili sa ekvivalentnim sredstvom za sulfonovanje u dihlorometanu ili drugom hlorovanom ugljovodoniku i trietilammu. Druge odgovarajuće baze uključuju diizopropiletilamin, piridin, kolidin,/7-metilmorfolin i slično. Mezilat je zatim zamenjen reakcijom sa narijum azidom, i azid je redukovan sa Renay nikim pod pritiskom vodonika u metanolu. Takve transformacije su dobro prikazana u stanju tehnike. Rezultujući amin se zatim tretira sa di-terc-butildikarbonatom u metanolu kao što je prikazano na Šemi A4-6 i proizvod je hidrogenizovan da bi se obezbedio R7bočni lanac kao što je gore pokazano.

Sinteza 3-supstituisanih piridina prikazana je na šemi A8. Esterifikacija1alkilacija 3-pipendin karboksilne kiseline je simultano obavljena tretiranjem sa benzilbromidom u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid ili dimetilsulfoksid i baza kao što je kalij um karbonat (K2CO;,) ili ekvivalent. Estar je zatim hidrolizo van i rezultujuća karboksilna kiselina je pretvorena u metil keton tretiranjem sa metillitij umom na niskoj temperaturi (0°C). Ovaj intermedijer je zatim pretvoren u oksim brojnim postupcima koji su poznati ljudima iz struke. Oksim je redukovan sa litijum aluminij um hidndom u tetrahidrofuranu da bi se dobio amin. Amin je reagovao sa di-terobutildikarbonatom u dihlorometanu i tnetilaminom kao bazom. Kao što je prikazano na Šemama A4-A6, proizvod se zatim hidrogenizuje da bi se dobio bočni lanac R7.

Treba shvatiti iz Šema A1-A8 da supstitucije na sistemu prstena kao što su pirolidin, piperazin ili priperidinski prsten će formirati hiralne centre sa R i S enantiomerima i diastereoizomerima. Takvi enantiomeri ili diastereoizomeri mogu biti odvojeni, ukoliko je poželjno, hiralnim HPLC-om u bilo kom stupnju. Razdvajanje bilo kog intermedijera može se pripremiti sa tehnikama frakcione kristalizacije korišćenjem bademove kiseline, vinske kiseline ili drugog hiralne optički čiste kiseline kao sredstva za razdvajanje. Hiralni benzilni amini mogu biti korišćeni u pripremanju polaznog materijala za gornje šeme i hiralni amidi mogu takođe biti pripremljeni korišćenjem hiralnih kiselina, kao što je bademova kiselina i slično. Izomeri mogu biti zatim odvojeni i hiralni amini mogu biti hidrogenizovani ili hiralni amidi mogu biti hidrolizo vani.

Sinteze jedinjenja prema pronalasku formule I su dalje ilustrovane sledećim detaljnim pnmenma. Primeri nisu konstruisani tako da ograničavaju obim pronalaska ili duh specifičnih opisanih postupaka. Polazni materijali i različiti korišćeni intermedijari u sledećim primerima mogu biti dobijem iz komercijalnih izvora, ili su lako pripremljeni iz komercijalno dostupnih organskih jedinjenja, korišćenjem dobro poznatih sintetičkih postupaka.

PRIMER 1

Sinteza benzoata

( a) Etil estar 2, 3, 4, 5- tetrafluorobenzoeve kiseline

Rastvor 2,3,4,5-tetrafluorobenzoeve kiseline (4.68 g, 24.1 mmol) u dihlorometanu (50 ml) na 0°C je tretiran sa oksalil hloridom (11.5 ml, 132 ml), a zatim sa A^A<f->dimetilformamidom (4 kapi). Smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta i zatim na sobnoj temperaturi u toku 1.5 sati. Smeša je koncentraovana do suvog i zatim ponovo uparena iz benzena. Rezultujući kiselinski hlorid je razblažen sa dihlorometanom (50 ml), ohlađen na 0°C i dodat je anhidrovani etanol (15.0 ml, 256 mmol) u kapima. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 4.5 sati, zatim je sipan u zasićeni NaHC03i ekstrahovan sa hloroformom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SC>4, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (5.37 g). 'HNMR(CDC13): 5 7.67-7.55 (m, IH), 4.42 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).

( b) Etil estar 2, 3, 4, 6- tetrafluorobenzoeve kiseline

2,3,4,6-Tetrafluorobenzoeva kiselina (4.8 g, 24.7 mmol) u dihlorometanu (80 ml) je ohlađena na 0°C u atmosferi azota i tretirana je sa oksahl hlondom (11.2 ml, 128 ml), a zatim sa anhidrovanimN, N-dimetilformamidom (2 kapi). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 2 sata. Rastvor je ponovo uparen sa benzenom da bi se dobilo ulje koje je pokupljeno sa dihlorometanom (80 ml), ohlađeno na 0°C u inertnoj atmosferi, i tretirano sa anhidrovanim etanolom (15 ml, 258 ml). Posle 5 sati na sobnoj temperaturi, rastvor je sipan u zasićeni NaHC03i ekstrahovan sa hloroformom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana u vakumu da bi se obezbedilo jedinjenje prema naslovu (3.3 g). Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<*>H NMR (CDCI3): 5 6.93-6.75 (m, IH), 4.42 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).

( c) Etil estar 3- hloro- 2, 4, 5- trifluorobenzoeve kiseline

U rastvor 3-hloro-2,4,5-tnfluorobenzoeve kiseline (Primer 20, 4.90 g, 23.3 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je oksalil hlorid (5.1 ml, 58.2 mmol) i MN-dimetilformamid (1 kap). Posle 45 minuta, reakciona smeša je koncentraovana u vakumu. Rezultujući osatatak je rastvoren u dihlorometanu (50 ml)1tretiranje sa etanolom (10 ml, 172 mmol). Posle 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen1filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (5.59 g).<l>H NMR (CDCI3): 8 7.76-7.68 (m, IH), 4.40 (q, 2H), 1.39 (t,3H).

( d) Benzil estar 2, 3, 4, 5, 6- pentafluorobenzoeve kiseline

Rastvor 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoeve kiseline (15.25 g, 71.9 mmol), 4-dimetilaminopindina (4.4 g, 36.0 mmol) i benzil alkohola (7.4 ml, 71.5 mmol) u dihlorometanu (150 ml) je ohlađen na 0°C u inertnoj atmosferi. Dodat je l-[3-(Dimetilamino)propil]-3-etil karbodiimid hidrohlorid (16.7 g, 87.1 mmol) i smeša je mešana na 0°C u toku 2 sata. Smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana u toku 24 sata, i zatim sipana u zasićeni rastvor soli. Smeša je ekstrahovana sa hlorofrmom i organska faza je isprana sa NaHC03, osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta supstanca (16.7 g). Ovaj materijal je konšćen bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (CDC13): 8 7.49-7.27 (m, 5H), 5.40 (s, 2H).

(e)Etil estar 2, 4, 5- trifluorobenzoeve kiseline

U rastvor 2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (10.85 g, 61.6 mmol) u dihlorometanu (100 ml), dodat je oksalil hlorid (13.5 ml, 154 mmol) iN, N-dimetilformamid (1 kap). Posle 45 minuta, reakciona smeša je koncentrovana pod vakumom. Rezultujući ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 ml) i ovom rastvoru je dodat etanol (18 ml, 310 mmol). Posle 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim NaHCO^, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen1filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao ulje (12.23 g). 'lT NMR (CDCI3): 8 7.85-7.73 (m, IH), 7.06-6.94 (m, IH), 4.38 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).

( f) Etil estar 2, 4, 5- Trifluoro- 3- metoksibenzoeve kiseline

Rastvor 2,4,5-trifluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (2.513 g, 12.19 mmol) u dihlorometanu (50 ml) na 0°C je tretiran sa oksalil hlondom (5.4 ml, 61.9 ml), a zatim sa/V-dimetilformamidom (4 kapi). Smeša je mešana na 0°C u toku 5 minuta, a zatim na sobnoj temeparaturi u toku 2.5 sata. Rastvor je koncentrovan skoro do suvog i zatim ponovo uparen sa benzenom. Rezultujući kiselinski horid je razblažen sa dihlorometanom (50 ml), ohlađen na 0°C u i zatim je dodat anhidrovani etanol (7.30 ml, 124 ml) u kapima. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 4.5 sati sipan u zasićeni rastvor NaHCC>31 ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđem i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao svetio žuta tečnost (2.82 g).<!>H NMR (CDC13): 5 7.47 (ddd, 1H), 4.39 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).

( g) Etil estar 2, 3, 4- trifluorobenzoeve kiseline

U rastvor 2,3,4-trifluorobenzoeve kiseline (10.85 g, 61.6 mmol) u dihlorometanu (100 ml) dodat je oksalil hlorid (13.5 ml, 154 ml) iN, N-dimetilformamid (3 kapi). Posle 45 minuta, reakciona smeša je koncentrovana pod vakumom. Rezultujući ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 ml) i ovom rastvoru je dodat etanol (18 ml, 310 ml). Posle 30 minuta reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao ulje (12.23 g). 'H NMR (CDCI3): 5 7.93-7.67 (m, IH), 7.09-6.96 (m, IH), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).

( h) Etil estar 2, 3, 4- triJluoro- 5- metoksibenzoeve kiseline

Rastvor 2,3,4-trifluoro-5-metoksibenzoeve kiseline (Havashi et al.,Buli Chem. Soc. Ja/?., 1972;45(9):2909-2914, 3.443 g, 16.7 mmol) u dihlorometanu (100 ml) na 0°C je tretiran sa oksalil hloridom (7 ml, 80 mmol), a zatim sa A^,jV-dimetilformamidom (4 kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3.5 sata, koncentrovana skoro do suvog i ponovo uparena sa benzenom. Kiselinski hlorid je razblažen sa dihlorometanom (80 ml), ohlađen na 0°C, i tretiran sa absolutnim etanolom (10 ml, 170 ml). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 20 sati, sipan u zasićeni rastvor NaHCG\3 i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđemm1koncentrovani u vakumu da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (3.785 g). 'H NMR (200 MHz, CDCI3): 8 7.36-7.29 (m, IH), 4.42 (q, 2H),3.93 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).

( i) Etil estar 2, 4, 5- trijluoro- 3- metilbenzoeve kiseline

Rastvor 3-metil-2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (Shimizu T., Asai T., Kumai S., Jpn. Kokai Tokkvo Koho (1997) Japanese Appl. JP 95-219069, 4.3 g, 22.6 mmol) u dihlorometanu (100 ml) na 0°C je tretiran sa oksalil hloridom (4.2 g, 33 mmol), a zatim sa A^N-dimetilformamidom (2 kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, koncentrovana i osušena u vakumu. Kiselinski hlorid je razblažen sa dihlorometanom, ohlađen na 0°C, i tretiran sa absolutnim etanolom (10 ml, 170 ml). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 20 sati, sipan u zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (3.8 g). 'H NMR (200 MHz, CDC13): 6 7.67-7.26 (m, IH), 4.44 (q, 2H), 2.27 (dd, 3H), 1.42 (t, 3H).

( I) Etil estar 3-( benziloksiiminometil)- 2, 4, 5- trifluorobenzoeve kiseline

2,4,5-Tnfluoro-3-formilbenzoeva kiselina (Honuchi N., Yonezawa T., Clnba K., Yoshida H., PCT Int. Appl. [1999] WO 97-JP2918), (5.70 g, 27.9 mmol), trietilamin (11 ml, 78.9 mmol), O-benzilhidroksilamin hidrohlorid (4.47 g, 28.0 mmol) i anhidrovani tetrahidrofuran (150 ml) su mešani na sobnoj temperaturi oko 50 sati. Smeša je sipana na zasićeni rastvor soli i podešen je pH na 5.5-6.0 korišćenjem 1.0 M hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana u vakumu da bi se dobio 3-(benzoiloksuminometil)-2,4,5-tnfluorobenzoeva kiselina (8.63 g), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 9.82-9.18 (bs, IH), 8.24 (s, IH), 7.94-7.68 (m, IH), 7.55-7.23 (m,5H), 5.23 (d, 2H). MS (EI, M-l)m/z 308.

3-(Benziloksiimmometil)-2,4,5-trifluorobenzoeva kiselina (0.117 g, 0.378 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0.023 g, 0.189 mmol), anhidrovani etanol (0.030 ml, 0.517 mmol) su pomešani u dihlorometanu (6 ml), ohlađeni na 0°C i tretirani sa l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (0.082 g, 0.427 mmol). Posle 2 sata na 0°C i sobnoj temperaturi za 21 sat, rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u hloroformu, ispran sa zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanjem hromatografijom (1:8 etil acetat/heksani) dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.068 g). 'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 8.27 (s, IH), 7.87-7.66 (m, IH), 7.49-7.28 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.48-4.29 (q, 2H), 1.46-1.31 (t, 3H).

PRIMER 2

Sinteza 4- heterocikličnih benzoata

Opšti postupak

Smeša estra 4-fluoro sustituisane benzoeve kiseline (1 ekv.), supstituisanog pirolidina (1.3-2.5 ekv.) i trietilamina (2-10 ekv.) u jV,7V-dimetilacetamidu ili acetomtnlu je zagrevana do 50°C-100°C u toku 15 do 60 sati. Zatim je rastvor koncentrovan skoro do suvog, sipan na zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) da bi dobili estar 4-pirolidinil supstituisane benzoeve kiseline.

( a) Etil estar 4-[( S)- 3- terc- biitoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 2, 3, 5-trifluorobenzoeve kseline

Rastvor etil estra 2,3,4,5-tetrafluorobenzoeve kiseline (Primer la, 4.03 g, 18.1 mmol),/erc-butil estar (S)-pirolidin-3-ilkarbammske kiseline (4.02 g, 21.6 mmol) (Sanchez J. P., Domagala J.M., Heifetz C.L., Pnebe S.R., Sesme J. A., Trehan A.K.,J. Med. Chem.,1992;35(10): 1764-1773) i tnetilamin (18.0 ml, 129 mmol) u acetomtnlu (50ml)je zagrevan na 50°C u atmosferi azota u toku 4.5 sati. Žuti rastvor je koncentrovan u vakumu i sipan na zasićen rastvor NaHCO^. Smeša je zatim ekstrahovana sa hloroformom i spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni sa Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Rezultujući ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:7 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (5.24 g). 'H NMR (CDC13): 5 7.35 (ddd, IH), 4.70-4.65 (bs, IH), 4.42-4.20 (m, 3H), 3.90-3.62 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, IH), 2.28-2.03 (m, IH), 1.99-1.80 (m,lH), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, 3H).

( b) Etil estar 4-[( S)- 3- terc- biitoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 2, 3, 6-trifluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 2,3,4,6-tetrafluorobenzoeve kiseline (Primer lb, 5.1 g, 22.9 mmol), trietilamin (22 ml, 157 mmol) i terc-butil estar (S)-pirolidin-3-llkarbaminske kiseline (5.2 g, 27.9 mmol) u acetomtnlu (60 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 64 sata. Smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je rastvoren u hloroformu, ispran sa NaHCC>3 i zatim zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (1:1:7 etilacetat/hloroform/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (6.21 g).<*>H NMR (CDCI3): 5 6.07 (ddd, IH), 4.78-4.63 (bd, IH), 4.49-4.22 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, IH), 3.66-3.28 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, IH), 2.04-1.83 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, 3H).

( c) Etil estar 4-[( S)- 3- terc- butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 3- liloro-2, 5- difliiorobenzoeve kiseline

U rastvor etil estra 3-hloro-2,4,5-tnfluorobenzoeve kiseline (Primer lc, 5.50 g, 23.05 mmol) u acetonitrilu (25 ml) dodat je trietilamin (6.43 ml, 46.1 mmol) iterc- but\\estar (S)-pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (4.72 g, 25.4 mmol). Posle 48 sati, smeša je razređena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHCC>3, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (9.34 g). MS CI:m/ z405 (MH<+>).

( d) Benzil estar 4-[( S)- 3~( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]-2, 3, 5, 6- tetrafluorobenzoeve kiseline

Rastvor benzil estra 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoeve kiseline (primer ld, 8.05 g, 26.6 mmol), trietilamin (26 ml, 186 mmol) i terc-butil estar (S)-pirolidin-3-il-karbaminske kiseline (5.6 g, 30 mmol) u acetonitrilu (150 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Rastvarao je uklonjen pod vakumom i ostatak je rastvoren u hloroformu, ispran sa NaHC03i zatim zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim prečišćena hromatografijom na koloni (1.1:6 etil acetat/hloroform/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsto jedinjenje. 'H NMR (CDC13): 5 7.48-7.30 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.77-4.50 (m, IH), 4.37-4.19 (m, IH), 4.01-3.63 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, IH), 2.29-2.09 (m, IH), 2.01-1.82 (m, IH), 1.45 (s, 9H).

( e) Etil estar 4-( pirolidin- l- il)- 2, 5- difluorobenzoeve kiseline

U rastvor etil estra 2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (Primer le, 4.32 g, 21.2 mmol) u acetomtnlu (25 ml) dodat je trietilamin (5.9 ml, 42.3 mmol) i pirolidin (2.2 ml, 25.4 mmol). Posle 24 sata, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim rastvorom NaIiCC>3, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao ulje (5.25 g). MS CI:m/ z256 (MH<+>).

( f) Etil estar 4-[ 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2, 5- difluoro-3- metoksibenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 2,4,5-trifluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (Primer lf, 2.821 g, 12.05 mmol),terc- b\\ i\\estra pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (3.310 g, 17.77 mmol) i trietilarmna (9.13 g, 12.6 ml, 90.23 mmol) u acetonitrilu (50 ml) je zagrevan na 40°C pod azotom u toku 2 dana. Žuti rastvor je koncentrovan skoro do suvog i sipan u zasićeni rastvor NaHCOii ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1:7 etil acetat/heksam) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuta čvrsta supstanca (3 743 g). MS EI:w/z 401 (MH<+>).

( g) Etil estar 4-[ 3- terc- butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 3- hloro- 2, 5-difluorobenzoeve kiseline

U rastvor etil estra 3-hloro-2,4,5-tnfluorobenzoeve kiseline (Primer lc, 5.50 g, 23.05 mmol) u acetonitrilu (25 ml) dodat je trietilamin (6.43 ml, 46.1 mmol) iterc- buti\estar pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (4.72 g, 25.4 mmol). Posle 48 sati, smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (9.2 g). MS CI:m/ z405 (MH<1>").

( h) Etil estar 4-[ 3-( terc- butoksikarbonilaminoJpirolidin- J- ilJ- 2, 3-difluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 2,3,4-tnfluoro benzoeve kiseline (Primer 1 g, 3.70 g, 18.1 mmol),terc- b\ xti\estar pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (4.02 g, 21.6 mmol) i trietilamina (18.0 ml, 129 mmol) u acetonitrilu (50 ml) je zagrevan na 50°C u atmosferi azota u toku 4.5 sati. Rastvor je koncentrovan u vakumu i sipan na zasićeni rastvor NaHCO?. Smeša je zatim ekstrahovana sa hloroformom i spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni sa Na2S04, proceđeni i smeša je koncentrovana u vakumu. Rezultujući ostatak je zatim pročišćen hromatografijom na koloni (1:7 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (4.70 g).

'H NMR (CDC13): 5 7.59-7.49 (m, IH), 6.35-6.26 (m, IH), 4.88-4.84 (bd, IH), 4.39-4.28 (m, 3H), 3.81-3.50 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, IH), 2.32-2.15 (m, IH), 2.02-1.76 (M, IH), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, 3H).

( i) Etil estar 4-( 3- terc- butoksikarbonilaminopirolidin- l- il)- 2, 5-difluorobenzoeve kiseline

U rastvor etil estra 2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (Primer le; 14.8 g, 72.4 mmol) u acetonitrilu (225 ml) je dodat trietilamin (65 ml, 466 mmol) i terc-butil estar pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (16.07 g, 86.2 mmol). Posle 45 sati, reakciona smeša je razređena sa etilacatatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i zasićeni rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo ulje. Rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (1:5 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. MS (ES, M+l)m/ z371, tt. 98-100°C.

Sledeća jedinjenja su dobijena sintezom prema gore opisanom opštem postupku u Primerima 2a-i.

(k) Etil estar 4-(3-/erc-butoksikarbonilammopirolidin-l-il)-2,5-difluoro-3-metilbenzoeve kiseline (MS ES, MH<+>) m/z 385) korišćenjem etil estra 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoeve kiseline (Primer li) i rerobutil estra pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline.

(1) Etil estar 4-[3-(ferc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2,5-difluoro-3-metilbenzoeve kiseline (MS ES, MH<+>),m/ z399) korišćenjem etil estra 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoeve kiseline (Primer li) i3-( terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidina (Rogers D.H., Saunders J., VVilliams J.P.,DE 19955794). (m) Etil estar 4-(3-rerc-butoksikarbonilammopirolidin-l-il)-2,3-difluoro-5-metoksibenzoeve kiseline (MS ES, MP<T>) m/z 401) korišćenjem etil estra 2,3,4-trifluoro-5-metoksibenzoeve kiseline (Primer lh) ite/r-butilestra pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline. (n) Etil estar 4-[3-(/erc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-2,5-difluoro-3-metilbenzoeve kiseline (MS ES, MET<1>"),m/ z415) korišćenjem etil estra 2,4,5-trifluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (Primer lf) i3- iterc-butoksikarbonilaminometil)pirolidina (Rogers D.H., Saunders J., VVilliams J.P., DE 19955794). (o) Etil estar 4-(3-ferc-butoksikarbomlaminopirolidin-l-il)-3-etoksi-2,5-difluorobenzoeve kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.31 (dd, IH), 4.71 (bs, IH), 4.34-3.4 (m, 9H), 2.23-1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (t, 3H), 1.33 (t, 3H); ((MS ES, MH<+>), m/z 415) korišćenjem etil estra 3-etoksi-2,5-difluorobenzoeve kiseline (Sanchez J.P., Gogliotti R.D., Domagala J.M., Gracheck S.J., Huband M.D., Sesnie J.A., Cohen M.A., Shapiro M.A.,./.Med. Chem.,1995;38(22):4478-4487) ilerc- butilestra pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline. (p) Etil estar 3-(benziloksiiminometil)-4-(3-ferc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2,5-dilfuorobenzoeve kiseline (MS ES, MH<+>), m/z 504) korišćenjem etil estra 3-(benziloksiiminometil)-2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (Primer lj) iterc- butilestra pirolidin-3-llkarbaminske kiseline. (q) Etil estar 3-hloro-2,5-difluoro-4-(3-[l,2,3]-triazol-l-ilpirolidin-1-il)benzoeve kiseline (<J>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.79 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.41-7.51 (m, IH), 5.40-5.30 (m, IH), 4.34-4.24 (q, 2H), 4.13-3.45 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, IH), 2.43-2.28 (m, IH), 1.34-1.27 (t, 3H)) korišćenjem etil estra 3-hloro-2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (Primer lc) i l-pirohdm-3-il-lH-[l,2,3]tnazola (Smgh R., Singh LP., Thomas G., Smgh M.P., Micetich R.G., Fahti-Afshar R., Doerksen T.R., PCT Int. Appl., 1992, VVO 9210492 Al).

PRIMER 3

Sinteze 2- supstituisanih - amino benzoata

Opšti postupak

Rastvor etil estara 4-(pirolidin-l-il)-2-fluorobenzoeve kiseline (Primer 2) i ciklopropilamina (10-15 ekv.) u dimetil sulfoksidu i trietilaminu (2-5 ekv.) je zagevano u zatvorenoj staklenoj epruveti u toku 3 dana na 140°C. Komprimovani vazduh je uduvavan u smešu da bi se uklonio višak ciklopropilamina. Rezultujući rastvor je koncentrovan pod vakumom1prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/hekasani) da bi se dobili etil estri 4-(supstituisane pirolidin-1 -il)-2-ciklopropilannnobenzoeve kiseline.

( a) Etil estar 4-[( S)- 3- terc- butoksikarbonilaminopiroUdin- l- il]- 2-

ciklopropilamino- 3, 5- difluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[(S)-3-(/erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2,3,5-trifluorobenzoeve kiseline (Primer 2a, 1.95 g, 5.01 mmol) i ciklopropilamin (14.0 ml, 201 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 ml) je zagrevan u zatvorenoj staklenoj epruveti u toku 44.5 sati na 100°C. Kompnmovan vazduhe uduvavan u crni rastvor da bi se uklonio višak ciklopropilamina. Rastvor je koncentrovan pod visokim vakumom i pročišćen fleš hromatografijom (1:9 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (1.77 g). *H NMR (CDC13): 8 7.32 (dd, IH), 4.81-4.67 (bs, IH), 4 35-4.16 (m, 3H), 3.95-3.40 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, IH), 2.25-2.08 (m, IH), 1.97-1.77 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H).

( b) Etil estar 4-[( S)- 3- terc- butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 2-

ciklopropilamino- 3, 6- difluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[(S)-3-(/erc-butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il]-2,3,6-trifluorobenzoeve kiseline (Primer 2ba, 5.4 g, 13.9 mmol), ciklopropilamina (40 ml, 577 mmol) i dimetil sulfoksida (28 ml) je zagrevan u zatvorenoj staklenoj epruveti na 100°C u toku 27 sati. Višak ciklopropilamina je uklonjen uduvavanjem komprimovanog vazduha pre nego što je rastvor koncentrovan pod visokim vakumom. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (1:1:8 etil acetat/hloroform/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (4.8 g).<*>H NMR (CDC13): 8 7.42 (bs, IH), 5.69 (ddd, IH), 4.76-4.61 (m, IH), 4.37-4.19 (m, 3H), 3.81-3.66 (m, IH), 3.65-3.43 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, IH), 2.98-2.82 (m, IH), 2.30-2.09 (m, IH), 1.98-1.82 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.67-0.44 (m,2H).

( c) Etil estar 4-[( S)- 3- terc- butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 3- hloro- 2-

- ciklopropilamino- 5- fluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[(S)-3-(ferc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 2c, 9.34 g, 23.1 mmol), ciklopropilamina (16 ml, 228 mmol) i dimetil sulfoksida (30 ml) je zagrevan u zatvorenoj staklenoj epruveti na 110°C u toku 3 dana. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobio braon ostatak. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:1 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (4.41 g). MS CI:m/ z442 (MH<+>).

( d) Benzil estar 4-[( S)- 3- terc- butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 2-

ciklopropilamino- 3, 5, 6- fluorobenzoeve kiseline

Rastvor benzil estra 4-[(S)-3-(/erc-butoksikarbomlamino)pirolidin-l-il]-2,3,5,6-tetrafluorobenzoeve kiseline (Primer 2d, 2.5 g, 5.3 mmol), ciklopropilamina (40 ml, 577 mmol) i dimetil sulfoksida (20 ml) je zagrevan u zatvorenoj staklenoj epruveti na 80°C u toku 24 sata. Višak amina je uklonjen uduvavanjem komprimovanog vazduha i rastvor je koncentrovan pod visokim vakumom. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (1:1:7 etil acetat/hloroform/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (2.31 g). 'H NMR (CDC1,): 5 7.47-7.27

(m, 5H), 7.12 (bs, IH), 5.30 (s, 2H), 4.78-4.62 (m, IH), 4.35-4.17 (m, IH), 3.96-3.56 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, IH), 2.91-2.73 (m, IH), 2.24-2.02 (m, IH), 1.96-1.77 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 0.96-0.56 (m, 2H), 0.53-0.40 (m, 2H).

( e) Etil estar 2- Ciklopropilamino- 5- fluoro- 4- pirolidin- l- ilbenzoeve

kiseline

Etil estar 4-(Pirolidin-l-il)-2,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 2e, 5.25 g, 20.6 mmol) i ciklopropilamina (30 ml, 428 mmol) je mešan u dimetil sulfoksidu (30 ml) na 110°C u toku 3 dana u zatvorenoj epruveti. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobio braon ostatak. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:9 heksan/dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca (5.39 g). MS CEm/ z293

(MH<+>).

( f) Etil estar 4-[ 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 5- jluoro- 2-

izopropilaminobenzoeve kiseline

Etil estar 4-[3-(ferc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 2j, 5.4 g, 13.9 mmol), izopropilamin (40 ml, 469 mmol) i dimetil sulfoksid (25 ml) su zagrevani na 100°C u toku 4 dana u zatvorenoj staklenoj epruveti. Višak amina je uklonjen uduvavanjem komprnnovanog. Ostatak je proceđen i koncentrovan u vakumu do lepljivog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (1:1:7 etil acetat/hloroform/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca (1.6 g).MS:w/z410 (MH<+>).

( g) Etil estar 4-[( S)- 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2- sek-

butilamino- 3- hloro- 5- fluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[(S)-3-(^rc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 2c, 1.95 g, 4.81 mmol),sec-butilamina (30 ml, 296 mmol) i dimetil sulfoksida (20 ml) je zagrevan u zatvorenoj staklenoj epruveti na 110°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je uparena i prečišćena hromatografijom na koloni (1:8 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuti sirup (3.69 g). MS EI:m/ z458 (MH<+>).

( h) Etil estar 4-[ 3- terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2-

ciklopropilamino- 5- fluoro- 3- metoksibenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[3-(ferc-butoksikarbonilammo)pirolidin-l-il]-2,5-difluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (Primer 2f, 3.087 g, 7.71 mmol) i ciklopropilamina (12.0 ml, 172 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 ml) je zagrevano u zatvorenoj staklenoj epruveti u toku 3 dana na 110°C. Uduvavanjem kompnmovanog vazduha u crni rastvor uklonjen je višak ciklopropilamina. Rastvor je koncentrovan pod u vakumu i prečišćen je hromatografijom na koloni (1:5 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuta čvrsta supstanca (0.875 g). 'H NMR (CDCh): 5 7.33 (d, IH), 7.15 (bs, IH), 4.78-4.65 (m, IH), 4.33-4.15 (m, 3H), 3.92-3.50 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, IH), 3.02-2.89 (m, IH), 2.28-2.09 (m, IH), 1.93-1.77 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.7-0.59 (m, 2H), 0.49-0.42 (m, 2H).

( i) Etil estar 4-[ 3- terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2-

ciklobutilamino- 5- fluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2,5-difluorobenzoeve kiseline (2j, 3.059 g, 8.26 mmol) i ciklobutilamina (15.0 ml, 175 mmol) u dimetil sulfoksidu (20 ml) je zagrevano u zatvorenoj staklenoj epruveti u toku 4 dana na 110°C. Uduvavanjem komprimovanog vazduha u crni rastvor uklonjen je višak ciklobutilamina. Rastvor je koncentrovan u vakumu i prečišćen je hromatografijom na koloni (1:5 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuta čvrsta supstanca (1.715 g).<!>H NMR (CDC13): 5 7.67 (bs, IH), 7.48 (d, IH), 5.54 (d, IH), 4.77-4.64 (bs, IH), 4.38-4.18 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, IH), 3.80-3.42 (m, 3H), 3.41-2.30 (m, IH), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.28-2-12 (m, IH), 2.05-1.70 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).

( j) Etil estar 4-[ 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2-

ciklopropilamino- 3- fluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[3-(/erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2,3-difluorobenzoeve kiseline (Primer 2h, 1.85 g, 5.01 mmol) i ciklopropilamina (14.0 ml, 201 mmol) u jV.N-dimetilacetamidu (5 ml) je zagrevan u zatvorenoj staklenoj epruveti u toku 48 sati na 100°C. Rastvor je zatim koncentrovan u visokom vakumu i prečišćen je hromatografijom na koloni (1:9 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (1.57 g). 'H NMR (CDCI3): 5 7.59 (bs, IH), 7.57 (dd, IH), 6.00 (dd, IH), 4.82-4.68 (bd, IH), 4.39-4.18 (m, 3H), 3.80-3.49 (m, 3H), 3.41-3.30 (m, IH), 3.00-2.88 (m, IH), 2.31-2.11 (m, IH), 2.00-1.85 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.37 (t, 3H), 0.73-0.50 (m, 4H).

( k) Etil estar 4-[ 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 5- hloro- 2-

ciklopropilamino- 3- fluorobenzoeve kiseline

Rastvor etil estra 4-[3-(^erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-5-hloro-2,3-difluorobenzoeve kiseline (Primer 21, 3.75 g, 9.3 mmol) i ciklopropilamina (14.0 ml, 201 mmol) u 7V,7V-dimetilacetamidu (5 ml) je zagrevano u zatvorenoj staklenoj epruveti u toku 48 sati na 100°C. Rastvor je zatim koncentrovan u visokom vakumu i prečišćen je hromatografijom na koloni (1:9 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (2.0 g). 'H NMR (CDCI3): 5 7.64 (d, IH), 7.56 (bs, IH), 4.98-4.90 (bd, IH), 4.40-4.20 (m, 3H), 3.78-3.63 (m, 4H), 2.97-2.83 (m, IH), 2.35-2.21 (m, IH), 1.93-1.81 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 0.75-0.61 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema gore opisanim opštim postupcima za Primere 3a-k. (1) Etil estar 4-(3-ferc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline ([MS ES, MH<+>mz 422] korišćenjem etil estra 4-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2,5-difluoro-3-metilbenzoeve kiseline (Primer 2k). (m) Etil estar 4-[3-(ferc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline ([MS ES, MH<+>] m/z 436) korišćenjem etil estra 4-[3-(ter6-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-2,5-difluoro-3-metilbenzoeve kiseline (Primer 21).

(n) Etil estar 4-(3-fcrc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-fluoro-5-metoksibenzoeve kiseline ([MS ES, M+l] m/z 439) korišćenjem etil estra 4-(3-/'erc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2,3-difluoro-5-metoksibenzoeve kiseline (Primer 2m).

(o) Etil estar 4-[3-(ferc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoeve kiseline ([MS ES, MEf] m/z 453) korišćenjem etil estra 4-[3-(?erc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-2,5-difluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (Primer 2n).

(p) Etil estar 4-(3-Zerc-butoksikarbonilaminopirolidm-l-il)-2-ciklopropilamino-3-etoksi-5-fluorobenzoeve kiseline ([MS ES, MH<+>] m/z 452) korišćenjem etil estra 4-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-3-etoksi-2,5-dilfuorobenzoeve kiseline (Primer 2o).

(q) Etil estar 3-(benziloksiiminometil)-4-(3-/erc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoeve kiseline ([MS ES, MET"] m/z 541) korišćenjem etil estra 3-(benziloksiiminometil)-4-(3-fcrc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2,5-difluorobenzoeve kiseline (primer 2p).

(r) Etil estar 3-hloropropilamino-5-fluoro-4-(3-[l,2,3]-triazol-l-il-pirolidm-l-il)benzoeve kiseline (<*>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 8.00 (s, IH), 7.73 (s, IH), 7.52 (d, IH), 7.19 (bs, IH), 5.53-5.39 (m, IH), 4.36-4.21 (q, 2H), 4.14-4.01 (m, IH), 3.98-3.83 (m, IH), 2.71-2.58 (m, IH), 2.43-2.29 (m, IH), 1.41-1.28 (t, 3H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.52-0.37 (m, 2H)) korišćenjem etil estra 3-hloro-2,5-difluoro-4-(3-[l,2,3]-triazol-l-il-pirolidin-l-il)benzoeve kiseline (Primer 2q).

PRIMER 4

Hidroliza estra

Opšti postupak

Rastvor estra 4-(supstituisanog-pirolidin-l -il)-2-ciklopropilaminobenzoeve kiseline (primer 3) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (10-20ekv., 1.0 M) u tetrahidrofuranu i metanolu je zagrevan u toku 16 do 24 sati na 70°C. Rastvor je ohlađen, razblažen sa vodom i delimično koncentrovan u vakumu. Rezultujući rastvor je zakišeljen do pH 6 sa vodenim rastvorom 1.0 M hlorovodomčne kiseline, a zatim je pH podešen na pH 7-8 sa 5% rastvorom NaHCC>3 i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu da bi se dobila 4-(supstituisana-pirolidin-l-il)-2-ciklopropilaminobenzoeva kiselina

( a) 4-[( S)- 3- terc- Butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 2- ciklopropilamino-3, 5- difluorobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[(S)-3-/erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilammo-3,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 3a, 1.40 g, 3.29 mmol) i vodenog rastvora natijum hidroksida (1.33 M, 15.0 ml, 20.0 mmol) u tetralndrofuranu (20 ml) i metanolu (50 ml) je zagrevano 3 sata na 50°C. Rastvor je ohlađen, razređen sa vodom i delimično koncentrovan u vakumu. Rezultujući rastvor je zakišeljen do pH 6 sa vodenim rastvorom 1 M hlorovodonične kiseline, a zatim je pH podešen na pH 7-8 sa 5% NaHCO} i ekstrahovan sa hloroformom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao bledo žuta čvrsta supstanca (1.31 g). 'H NMR (DMSO-d6) :5 12.65 (bs, IH), 7.48 (bs, IH), 7.27-7.14 (m, 2H), 4.08-3.92 (m, IH), 3.85-3.45 (m, 3H), 3.45-3.29 (m, IH), 2.86-2.74 (m, IH), 2.10-1.91 (m, IH), 1.89-1.72 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.47-0.38 (m, 2H).

( b) 4-[( S)- 3- terc- Butoksikarbonilaminopiridin- l- il]- 2- ciklopropilamino-3, 6- difluorobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[(S)-3-/erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,6-difluorobenzoeve kiseline (Primer 3b, 1.45 g, 3.40 mmol) i vodenog rastvora natijum hidroksida (1.33 M, 17.0 ml, 22.6 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) i metanolu (50 ml) je zagrevan u toku 21 sata na 50°C. Rastvor je ohlađen, razređen sa vodom i delimično koncentrovan u vakumu. Rezultujući rastvor je zakišeljen do pH 6 sa vodenim rastvorom 1 M hlorovodonične kiseline, a zatim je pH podešen na pH 7-8 sa 5% NaHCCh i ekstrahovan sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao bledo zelena čvrsta supstanca (1.33 g).

'H NMR (DMSO-ofe): 5 7.21 (bd, IH), 5.83 (dd, IH), 4.12-3.98 (m, IH), 3.75-3.20 (m, 5H), 2.88-2.78 (m, IH), 2.14-1.96 (m, IH), 1.90-1.73 (m, IH), 1.39 (m, 9H), 0.69-0.59 (m, 2H), 0.45-0.36 (m, 2H).

( c) 4-[( S)- 3- terc- Butoksikarbonilaminopirolidin- l- il]- 3- hloro- 2-

ciklopropilamino- 5- Jluorobenzoeva kiselina

U rastvor etil estra 4-[(S)-3-^erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 3c, 2.90 g, 6.56 mmol) u metanolu (30 ml) i tetrahidrofuranu (30 ml) dodat je IM rastvor natijum hidroksida (50 ml). Reakciona smeša je mešana na 80°C u toku 20 sati, ohlađena je na sobnu temperaturu i razređena sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa IM hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca (2.74 g). MS CI:m/ z414 (MH<+>).

( d) 4-[( S)- 3- terc- Butoksikarbonilaminopiridin- l- il]- 2- ciklopropilamino-3, 6- dijluorobenzoeva kiselina

Rastvor benzil 4-[(S)-3-/erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5,6-trifluorobenzoata (Primer 3d, 3.68 g, 7.31 mmol), IM NaOH (75 ml), metanola (50 ml) i tetrahidrofurana (50 ml) je zagrevan na 50°C u toku 24 sata. Rastvor je delimično koncentrovan u vakumu i zatim ekstrahovan sa dihlorometnom. Vodena faza je dovedena do pH 7.5 korišćenjem 1 M HC1 i ekstrahovana sa etil acetatom. Sakupljeni ekstrakti etilacetata, su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobio 4-[(S)-3-terc-butoksikarbonilaminopindin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,6-difluorobenzoeva kiselina kao čvrsta supstanca (2.9 g). Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<l>H NMR (DMSO-d6) :8 7.19 (bd, IH), 4.12-3.95 (m, IH), 3.83-3.52 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, IH), 2.83-2.69 (m, IH), 2.10-1.94 (m, IH), 1.89-1.72 (m, IH), 1.49 (s, 9H), 0.70-0.56 (m, 2H), 0.44-0.33 (m, 2H).

( e) 2- Cikolpropilamino- 5- fluoro- 4- pirolidin- l- ilbenzoeva kiselina

U rastvor etil estra 4-(pirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 3e, 3.10 g, 10.4 mmol) u metanolu (50 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml) dodat je IM rastvor natijum hidroksida (35 ml). Reakciona smeša je mešana na 80°C u toku 20 sati, ohlađena je na sobnu temperaturu i razređena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa IM hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca (2.47 g). MS CI:m/ z263 (MH<+>).

(/) 4-[ 3- terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 5- fluoro- 2-

izopropilaminobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[3-(Zerc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-5-fluoro-2-izopropilaminobenzoeve kiseline (Primer 3f, 1.5 g, 3.40 mmol), vodeni rastvor IM natrijum hidroksida (50 ml), tetrahidrofurana (40 ml) i metanola (40 ml) je zagrevan u toku 25 sati na 70°C. Rastvor je ohlađen, razblažen sa vodom i zatim delimično koncentrovan. Rezultujući rastvor je zakišeljen na pH 7-8 sa vodenim rastvorom 1.0 M hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta susptanca (1.25 g). MS EI:m/ z380 (M4").

( g) 4-[ 3- terc- Butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]— 2- sec- butilamino- 3-fluoro- 5- fluorobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[3-/e/-c-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-.vec-butilamino-3-hloro-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 3g, 3.57 g, 7.79 mmol), vodeni rastvor IM natrijum hidroksid (50 ml) i metanol (80 ml) je zagrevan na 80°C u toku 16.5 sati. Smeša je delimično uparena, razblažena sa vodom (150 ml) i pHje podešen na 7.0-8.0 sa vodenim rastvorom 1.0 M hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao ne sasvim bela čvrsta susptanca (3.26 g) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. MS EI:m/ z430 (M<+>).

( h) 4-[ 3- terc- Butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2- ciklopropilamino- 5-

jluoro- 3- metoksibenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[3-(fer<:'-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoeve kiseline (Primer 3f, 0.173 g, 0.395 mmol) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.33 M, 2.0 ml, 2.66 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i metanolu (30 ml) je zagrevan u toku 22 sata na 70°C. Rastvor je ohlađen, razblažen sa vodom i zatim delimično koncentrovan pod vakumom. Rezultujući rastvor je zakišeljen na pH 6 sa vodenim rastvorom 1 M hlorovodonične kiseline, a zatim je pH podešen na pH 7-8 sa 5% rastvorom NaHC03 i ekstrahovan je sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao čvrsta žuta susptanca (0.160 g). 'H NMR (CDC13): 5 7.46 (d, IH), 4.80-4.69 (bs, IH), 4.33-4.18 (m, IH), 3.90-3.45 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, IH), 2.91-2.80 (m, IH), 2.28-2.10 (m, IH), 1.96-1.78 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 0.63-0.52 (m, 4H).

( i) 4-[ 3- lerc- Butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2- ciklopropilamino- 5-fluorobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[3-terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklobutilamino-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 3i, 1.51 g, 3.58 mmol) i vodeni rastvor NaOH (1.33 M, 20.0 ml, 26.6 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) i metanolu (40 ml) je refluktovan u toku 19 sati. Rastvor je ohlađen, razblažen sa vodom i delimično koncentrovan u vakumu. Rezultujući rastvor je zakišeljen na pH 6 sa vodenim 1 M rastvorom HC1, a zatim pH je podešen na pH 7-8 sa 5% rastvorom NaHC03i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti, su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobio jedinjenje prema naslovu kao žuta čvrsta supstanca (1.353 g). MS EIm/ z394 (MET).

( f) 4-[ 3- terc- Butoksikarbonilamino) piridin- l- il]- 2- ciklopropilamino- 3-Jluorobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[3-ferc-butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il]-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoove kiseline (Primer 3j, 1.34 g, 3.29 mmol), vodeni rastvor natrijum hidroksida (2M, 20 ml), u tetrahidrofuranu (20 ml) i metanolu (20 ml) je refluktovan u toku 1 sata. Rastvor je delimično koncentrovan u vakumu, zatim zakišeljen do pH 6 i ekstrahovan sa hlorofomom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (1.40 g). 'H NMR (CDC13): 8 7.59 (dd, IH), 6.06 (dd, IH), 4.80-4.70 (bd, IH), 4.38-4.22 (m, IH), 3.79-3.50 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, IH), 2.98-2.87 (m, IH), 2.30-2.14 (m, IH), 1.97-1.84 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 0.69-0.54 (m, 4H).

( k) 4-[ 3-( terc- ButoksikarbonilaminoJpirolidin- l- il]- 5- hloro- 2-

ciklopropilamino- 3- fluorobenzoeva kiselina

Rastvor etil estra 4-[3-(fcrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-5-hloro-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoeve kiseline (Primer 3k, 2.00 g, 4.50 mmol) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (2.0 M, 20 ml) u tetrahidrofuranu (10 ml) i metanolu (20 ml) je zagrevan u toku 1 sata. Rastvor je delimično koncentrovan u vakumu, zakišeljen je na pH 6 i ekstrahovan je sa hloroformom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (1.70 g). 'H NMR (CDC13): 5 7.71 (d, IH), 4.91-4.82 (bd, IH), 4.40-4.25 (m, IH), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, IH), 2.24-2.15 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 0.72-0.54 (m, 4H).

Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštim postupcima Primer 4a-k.

(1) 4-(3-/erc-Butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoeva kiselina ([MS ES, MET"] m/z 394) korišćenjem etil estra 4-(3-terc-butoksikarbomlaminopiropildin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzove kiseline (Primer 31). (m) 4-(3-/lerc-Butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoeva kiselina ([MS ES, M+l] m/z 408) korišćenjem etil estra 4-[3-(rerc-butoksikarbonilaminometil)piropildin-l-il]-2-ciklopropilammo-5-fluoro-3-metilbenzove kiseline (Primer 3m).

(n)4-(3-Zerc-Butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-fluoro-5-metoksibenzoeva kiselina (<!>H NMR (200MHz, CDC13): 5 12.50 (bs, IH), 7.18-7.09 (m, IH), 7.07 (d, IH), 4.07-3.90 (m, IH), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, IH), 2.10-1.91 (m, IH), 1.86-1.67 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 0.70-0.57 (m, 2H), 0.46-0.32 (m, 2H))

korišćenjem etil estra 4-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-fluoro-5-metoksibenzove kiseline (Primer 3n).

(o) 4-[3-(fcrc-Butoksikarbonilaminometil)pirolidin-1 -il)-2-ciklopropil amino-5-fluoro-3-metoksibenzoeva kiselina ([MS ES, M+l] m/z 424) korišćenjem etil estra 4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)piropildin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzove kiseline (Primer 3o).

(p)4-(3-/erc-Butoksikarbonilaminopirolidin-l -il)-2-ciklopropilamino-3-etoksi-5-fluorobenzoeva kiselina ([MS ES, MH<+>] m/z 424) korišćenjem etil estra 4-(3-/lerc-butoksikarbonilammopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-etoksi-5-fluorobenzove kiseline (Primer 3p).

(q)3-(Benziloksiiminometil)-4-(3-ferc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoeva kiselina ([MS ES, m/z 513, MH+1] ) korišćenjem etil estra 3-(benziloksiiminometil)-4-(3-/erc-butoksikarbonilaminopiropildin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzove

kiseline (Primer 3q).

(r) 3-Hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro-4-(3-[l,2,3-triazol]-l-il-pirolidin-l-il)benzoeva kiselina (<*>H NMR (200MHz, CDC13): 5 8.50 (bs, IH), 8.03 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7, 5.54-5.39 (m, IH), 4.13-3.97 (m, IH), 3.92-3.85 (m, IH), 3.68-3.63 (m, IH), 3.54-3.42 (m, IH), 3.10-3.00 (m, IH), 2.78-2.60 (m, IH), 2.39-2.33 (m, IH), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.58-0.46 (m, 2H)) korišćenjem etil estra 3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro-4-(3-[l,2,3-triazol]-l-il-pirolidin-l-il)benzoeve kiseline (Primer 3r).

PRIMER 5

Sinteza N- supstituisanih antranilnih kiselina

( a) 2- Ciklopropilamino- 4, 5- difluorobenzoeva kiselina

U rastvor 4,>dmuoroantranilne kiseline (1.13 g,6.33 mmol) u anhidrovanom metanolu (40 ml) dodata su molekulska sita (3A), sirćetna kiselina (3.70 ml, 65.3 mmol) i [(l-etoksiciklopropil)oksi]tnmetilsilan (5.25 ml, 26.11 mmol). Posle 30 minuta, dodat je natrijum cijanoborhidrid (2.08 g, 32.64 mmol) i reakciona smeša je zagravana do refluksa. Posle 16 sati, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, isprana sa metanolom i sakupljeni filtrati koncentrovani u vakumu da bi se dobilo viskozno ulje. Rezultujuće ulje je rastvoreno u etil acetatu i isprano sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom, vodom i koncentrovanom rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobila čvrsta bež supstanca (1.32 g). MS CI:m/ z212

(M<+>).

( b) 5- Hloro- 2- ciklopropilamino- 4- fluorobenzoeva kiselina

U rastvor 4,5-difluoroantranilne kiseline (1.20 g, 6.37 mmol) u anhidrovanom metanolu (50 ml) dodata su molekulska sita (3 A), sirćetna kiselina (3.70 ml, 65.3 mmol) i [(l-etoksiciklopropil)oksi]trnnetilsilan (5.12 ml, 25.5 mmol). Posle 30 minuta, dodat je natrijum cijanoborhidrid (2.03 g, 31.9 mmol) i reakciona smeša je zagravana do refluksa. Posle 16 sati, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena, isprana sa metanolom i sakupljeni filtrati koncentrovani su u vakumu da bi se dobilo viskozno ulje. Rezultujuće ulje je rastvoreno u etil acetatu i isprano sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobila čvrsta bež supstanca (1.78 g). MS CI:m/ e228

(M<+>).

( c) 2-( 2, 4- Difluoroanilino)- 4, 5- difluorobenzoeva kiselina

Litijum diizopropilamid je dobijen na -5°C spajanjem diizopropilamina (7.2 ml, 51 mmol) i n-butillitijuma (33 ml, 53 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (150 ml) u inertnoj atmosferi. Posle 0.5 sati, rastvor je ohlađen do -78°C i dodat je 2,4-difluoroanilin (3.46 ml, 34 mmol) i mešan je u toku 2 sata. Dodata je 2,4,5-trifluorobenzoeva kiselina (3.0 g, 17 mmol) i smeša je zatim omogućeno da se zagreje do sobne temperature u toku 18 sati. Dodat je zasićeni rastor hlorovodonik/dioksan (10 ml) i posle 1 sata, smeša je koncentrovana u vakumu i prečišćena hromatografijom na koloni (3:1 etil acetat/heksani) i dobijen je 2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoeva kiselina kao čvrsta supstanca (2.18 g). 'H NMR (CDC1-?): 5 8.95 (bs, IH), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.50-6.85 (m, 3H), 6.62-6.40 (m, IH). MS EI:m/ z286 (Nf").

( d) 3- Hloro- 2- ciklopropilamino- 4, 5- diJluorobenzoeva kiselina

U zatvorenoj epruveti, smeša 2-bromo-3-hloro-4,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 20, 7.96 g, 29.3 mmol), ciklopropil amina (4.20 ml, 58.7 mmol), kalijum acetata (5.77 g, 58.6 mmol), kupri acetat monohidrata (0.50 g, 2.5 mmol) i trietilamina (4.9 ml, 35.19 mmol) u izopropilalkoholu je mešana na 80°C. Posle 16 sati, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i rezultujući ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa LOM hlorovdoničnom kiselinom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumomi pročišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (5% izopropil alkohol/l%mravlja kiselina/94%dihlorometan) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (4.62 g). MS CI:m/ z248 (MH<+>).

PRIMER 6

Sinteza t- butil estara hidrazinkarboksilne kiseline

( a) Butil estar ( 2- ciklopropilamino- 4, 5-difluorobenzoil) hidrazinkarboksilne kiseline

U rastvor 2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 5) (1.32 g, 6.19 mmol) i terc-butil karbazata (1.30 g, 9.75 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (1.87 g, 9.75 mmol). Posle 16 sati, reakciona smeša je razređena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumom pomoću fleš liromatografije na koloni (1:2 etil acetat/heksani) da bi se dobioZerc-butil estar N2-(2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazinkarboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (1.65 g). MS EI:m/ z328 (M<+>).( b) terc- Butil estar [ 2-( 2, 4- difluoroanilino)- 4, 5-difluorobenzoilJhidrazinkarboksilne kiseline U rastvor 2-(2,4-difluoroamlino)-4,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 5, 2.18 g, 7.6 mmol) iterc-bw\\\karbazata (1.57 g, 11.8 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodnmid (2.25 g, 11.77 mmol). Posle mešanja 16 sati na sobnoj temeperaturi, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i zatim isprana sa zasićenim NaHCO.-?, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, koncentrovan u vakumu i prečišćen pomoćiu fleš hromatografije na koloni (1:3 etil acetat/heksani) da bi se dobio rerobutil estar [2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoil]hidrazinkarboksilne kiseline kao čvrsta supstanca (2.20 g). MS EI:m/ z400 (M<+>)( c) terc- Butil estar ( 3- hloro- 2- ciklopropilamino- 4, 5- dijluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline

U rastvor 3-hloro-2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 5d, 2.09 g, 8.45 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat jeterc- b\ x\\\karbazat (1.67 g, 12.7 mmol) i l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid (2.43 g, 12.7 mmol). Posle 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (1:2 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (1.93 g). MS EI:m/ z360 (M<+>).

( d) terc- Butil estar ( 5- Hloro- 2- ciklopropilamino- 4- fluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline

U rastvor 5-hloro-2-ciklopropilamino-4-fluorobenzoeve kiseline (Primer 5, 1.48 g, 6.46 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat jeferc-butil karbazat (1.28 g, 9.69 mmol) i l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbo-diimid (1.86 g, 9.69 mmol). Posle 16 sati, reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (1:2 etil acetat/heksani) da bi se dobiliterc- bu\\\(3-hloro-2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazinkarboksine kiseline kao čvrste supstance (1.04 g).

MS CI: m/ e 344 (M++l).

PRIMER 7

Sinteza t- butil estra 4- heterociklo- benzoilhidrazinkarboksilne kiseline

Opšti postupak A

Rastvor supstituisanih benzoilhidrazinkarboksilne kiselinefcrobutil estra iz Primer 6 (gde R7= F), heterocikličnog amina (2 ekv.) i trietilamina (10 ekv.) je mešano u dimetilsulfoksidu ili Af/V-dimetilformamidu (6 ml) na 120°C u zapečaćenoj cevi u toku 16 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etila cetatom i isprana sa zasićenim NaHCO^, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgSO/i, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobio braon ostatak. Tnturisanjem sa dietil etrom ili prečišćavanjem pomoću fleš fotografije na koloni (etil acetat/heksani) dobija se proizvod.

Opšti postupak B

U suspenziju benzoeve kiseline iz primera 4 (3.30 ml) iterc-butilkarbazata (1.5 ekv.) u anhidrovanom dihlorometanu dodat je l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlond (1.5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 sati, sipana je na zasićeni NaHC03i ekstrahovana sa dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom soli fleš hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema gornjim opštim postupcima A ili B: (a) terc-Butil estar A</>'-{4-[3-(terc-Butoksikarbomlammometil)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z508 (MH<4>) korišćenjem terc-butil estra (2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) i3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidina (Opšti postupak A). (b)terc-Butilestar A<r>'-4-[4-(terc-Butoksikarbonilpiperazin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z494 (MH<+>)) korišćenjemterc-butilestra (2-ciklopropilamino-4,5-difIuorobenzoil)-lndrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) iA-( terc-butoksikarbonil)piperazin (Opšti postupak A). (c) terc-Butil estar A^'-{4-[3-(etrc-Butoksikarbonilannnometil)-3-metilpirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazin karboksilne kiseline (MS CI:m/ z522 (MH<4>)) korišćenjem terc-butil estra (2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) i 3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-3-metilpirolidina (Sanchez J.P., Bridges A.J., Bucsh R., Domagala J.M., Gogliotti R.D., Gogliotti R.D., Hagen S.E., Heifetz C.L., Joannides E.T., Sesnie J.C., et al.,/. MedChem.,1992; 35(2):361-367) (Opšti postupak A). (d)terc-ButilestarjV'-[4-(6-terc-Butoksikarbonilamino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}

hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z506 (MH<+>) korišćenjemterc- butilestra (2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) iterc-butilestra (3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)karbaminske kiseline (Bnghty K.E., 1991, EP 413455] (Opšti postupak A). (e) terc-Butil estar A<f>'-{4[(S)-3-(terc-Butoksikarboml-N-metilaminojpirolidin-1 -il]-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil} hidrazin karboksilne kiseline (MS CI:m/ z508 (MH<+>) korišćenjemterc-butilestra (2-ciklopropilammo-4,5-difluorobenzoil)-hidrazmkarboksilne kiseline (Primer 6a) i (S)-3-(terc-butoksikarbonil-<y>V-metilamino)pirolidina (Chu D.T., Li Q., Cooper C.S., Fung A.K.L., Lee CM., Plattner J.J., PCT Int.Appl., 1995:255. WO 9510519) (Opšti postupak A). (f)terc-Butilestar7Y'-{4-[(S)-3-(/erc-Butoksikarbonilmetilamino)pirolidin-l-il]-2-(2,4-difluoroanilino)-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z566 (MH<+>) korišćenjem/erc-butil estra [2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6b) i terc-butil estra (S)-pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (Opšti postupak A). (g) terc-Butil estar A/'-{4-[(S)-3-etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5-difluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z538 (MH4") korišćenjem4-[(S)-3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5-difluoro

benzoeve kiseline (Primer 4a) (Opšti postupak B).

(h)terc-Butilestar A^'-{4-[(S)-3-etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,6-difluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (<!>H NMR (CDC13): 5 8.08 (bs, 2H), 6.50 (bs, IH), 5.70 (dd, IH), 4.76-4.68 (m, IH), 4.37-4.23 (m, IH), 3.78-3.68 (m, IH), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, IH), 2.96-2.83 (m, IH), 2.28-2.14 (m, IH), 2.00-1.84 (m, IH), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.58-0.48 (m, 2H)) korišćenjem 4-[(S)-3-etrc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,6-difluorobenzoeve kiseline (Primer 4b) (Opšti postupak B).

(1) terc-Butil estar A^'-{4-[(S)-3-etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5,6-trifluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline ('H NMR (CDCb): 5 8.04 (bd, IH), 7.55 (bs, IH), 6.52 (bs, IH), 4.76-4.67 (m, IH), 4.37-4.19 (m, IH), 3.97-3.55 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, IH), 2.90-2.75 (m, IH), 2.29-2.06 (m, IH), 1.96-1.75 (m, IH), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.54-0.43 (m, 2H) korišćenjem4-[(S)-3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5,6-difluoro

benzoeve kiseline (Primer 4d) (Opšti postupak B).

(j)terc-Butilestar 7V'-{4-[(S)-3-etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z528 (MH<+>) korišćenjem4-[(S)-3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro

benzoeve kiseline (Primer 4c) (Opšti postupak B).

(k) terc-Butil estar jV'-[(S)-4-(7-terc-butoksikarbonilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}

hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z520 (MH<+>) korišćenjem terc-butil estra (2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) i terc-butil estra (5-azaspiro[2,4]hept-7-il)karbaminske kiseline (Opšti postupak B). (1) terc-Butil estar /V'-{4-[(R)-3-(l-terc-Butoksikarbonilamino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z570 (MH<+>)) korišćenjemterc-butilestra (3-hloro-2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6c) i[(R)-3-(l-terc-butoksikarbonilamino-l-metiletil)pirolidin (Fedij V., Lenoir E.A., III, Suto M.J., Zeller J.R., VVemple J.,Tetrahedron: Asymmetry,1994;5[7]:1131-1134)(Opšti postupak A). (m)terc-Butil estar A/'-[4-(pirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z379 (MIT)) korišćenjem 2-ciklopropilamino-5-fluoro-4-pirolidin-l-ilbenzoeve kiseline (Primer 4e) (Opšti postupak B).

(n)terc-Butilestar A^'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-5-fluoro-2-izopropilaminobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS EI:m/ z496 (MH<+>)) korišćenjem 4-[3-terc-butoksikarbonilammo)pirolidin-l-il]-5-fluoro-2-izopropilammobenzoeve kiseline (Primer 4f) (Opšti postupak B).

(o) terc-Butil estar A<r>'-{4-[3-(-terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-.sec-butilamino-3-hloro-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS EI:m/ z544 (MH<+>)) korišćenjem 4-[3-(/erc-butoksikarbonilamino) pirolidin-1-il]-2-vcc-butilamino-3-hloro-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 4g) (Opšti postupak B).

(p) terc-Butil estar V-{4-[3-terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline

(MS EI:m/ z524 (M<+>)) korišćenjem4-[ 3- terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklobutilamino-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 4h) (Opšti postupak B).

(q) Terc-Butil estarN'-{4-[3-(/crc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklobutilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS EI:m/ z394 (MH<+>) korišćenjem 4-[3-/erc-butoksikarbonilamino)-pirolidin-l-il]-2-ciklobutilamino-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 4i) (Opšti postupak B).

(r) terc-Butil estar V-{4-[3-(/crc-butoksikarbonilamio)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MSEl:m/ z494 (MH<+>)) korišćenjem 4-[3-(/crc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoeve kiseline (Primer 4 j) (Opšti postupak

B).

(s)terc- Butilestar V-{4-[3-(/crc-butoksikarbonilamio)pirolidin-l-il]-5-hloro-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline ('H NMR (CDC13): 5 8.77 (bs, IH), 7.35 (d, IH), 6.82 (bs, IH), 6.55 (bs, IH), 5.01-4.97 (m, IH), 4.29 (bs, IH), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, IH), 2.33-2.16 (m, IH), 1.92-1.72 (m, IH), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H) korišćenjem4-[3-(terc-butoksikarbonilammo)pirolidin-l-il]-5-hloro-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoeve kiseline (primer 4k) (Opšti postupak B).

(t) terc-Butil estar //'-[4-(3-Zerc-butoksikarbomlamiopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoil]hidrazin karboksilne kiseline ([MS ES, MH<+>]m/ z508) korišćenjem4-(3-rcrc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline (Primer 4 1) (Opšti postupak B).

(u)terc-Butil estar A<r>'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamiometil)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoil}hidrazin karboksilne kiseline [MS EI, METj"m/ z522) korišćenjem4-[3-(Zcrc-butoksikarbonilammometil)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline (Primer 4m) (Opšti postupak B). (v)terc-Butil estar vV'-[4-(3-/crc-butoksikarbonilamiopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-fluoro-5-metoksibenzoil]hidrazin karboksilne kiseline ([MS EI, MH<+>]m/ z525) korišćenjem 4-(3-/erc-butoksikarbonilamino-pirolidm-l-il)-2-ciklopropilamino-3-fluoro-5-metoksibenzoeve kiseline (Primer 4 n) (Opšti postupak B).

(w) terc-Butil estar //'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamiometil)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoil}hidrazin karboksilne kiseline ([MS EI, ME<T>]m/ z525) korišćenjem4-[3-(terc-butoksikarbonilammometil)-pirolidm-l-il]-2-ciklopropilammo-3-fluoro-5-metoksibenzoeve kiseline (Primer 4o) (Opšti postupak B).

(x) terc-Butil estar A</>'-[3-(benziloksiiminometil)-4-(3-/erc-butoksikarbonilamiopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoiljhidrazm karboksilne kiseline ([MS ES, MH<+>]w/z 627) korišćenjem 3-(benziloksiminometil)-4-(3-/l<?rc-butoksikarbomlamino pirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 4q)

(Opšti postupak B).

(y) terc-Butil estar7V'[3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro-4-(3-[l,2,3-triazol]-l-ilpirolidin-l-il)benzoil]hidrazm karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 9.90 (bs, IH), 7.97 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.52 (d, IH), 7.17 (bs, IH), 5.51-5.41 (m, IH), 4.59 (bs, IH), 4.06-3.95 (m, IH), 3.87-3.74 (m, IH), 3.61-3.55 (m, IH), 3.48-3.36 (m, IH), 2.97-2.90 (m, IH), 2.77-2.59 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 068-0.50 (m, 4H) korišćenjem 3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro-4-(3-[l,2,3-triazol]-l-ilpirolidin-l-il)benzoeve

kiseline (Primer 4 r) (Opšti postupak B).

(z) terc-Butilestar A^-(l-{4-[3-(etrc-Butoksikarbonilaminometil)-piperidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fIuorofenil}metanoil)hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ e522 (MH<+>)) odterc-butilestra piperidin-3-ilmetilkarbaminske kiseline (Hilpert K., Ackermann J., Banner D.W., Gast A., Gubernator K., Hadvary P., Labler L., Mueller K., Schmid G., et al.,J. Med. Chem.,1994; 37[23]:3889-3901)1terc-butil estar (2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) (Opšti postupak B).

(aa)terc-ButilestarV-[l-(4-{3-[(terc-butoksikarbonilizopropilamino)metil]pirolidin-l-il}-2-ciklopropilamino-5-fluorofenil)metanoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ e550 (MH<+>)) korišćenjem izopropilpirolidin-3-ilmetilamina (Mich T.F., Cubertson T.P., US 4550103) i terc-butil estra (2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6a) (Opšti postupak B).

(bb)terc-ButilestarA^-(l-{4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-5-hloro-2-ciklopropilaminofenil}metanoil)hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ e

524 [M<+>+l] korišćenjemterc-butilestra (3-hloro-2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6c) i3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin (Opšti postupak A).

(cc)terc-Butilestar A^'-[4-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-etoksi-5-fluorobenzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (MS ES:m/z 537 (MH<+>)) od (4-(3-terc-butoksikarbonilamino-pirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-3-etoksi-5-fluorobenzoeve kiseline (Primer 4p)

(Opšti postupak A).

PRIMER 8

Sinteza terc- butil estara ( 2, 4- diokso- l, 4- dihidro- 2H- hinazolin- 3-

il) karbaminske kiseline

Opšti postupak A

U rastvor terc-butil estra benzoilhidrazinkarboksilne kiseline iz primera 7 (0.435 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) dodat je kalijum karbonat (0.300 g, 2.18 mol) i trifozgen (0.167 g, 0.566 mmol). Reakciona smeša je refluktovana u toku 90 minuta, ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etilacetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, zatim osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (etil acetat/heksani) da bi se dobila jedinjenja prema naslovu.

Opšti postupak B

Rastvor terc-butil estra (2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (kao što je, na primer, Primer 14), pirolidin sa bočnim lanacem (2 ekv.) i trietilamin (10 ekv.) su mešani u dimetilsulfoksidu ili acetonitrilu (3 ml) na 80°C u toku 48 sati. Posle hlađena na sobnu temeraturu, reakciona smeša je razblažena sa etilacetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Rezultujući ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (etil acetat/heksani) da bi se dobila jedinjenja prema naslovu.

Opšti postupak C

U rastvor terc-butil estra C-6 i/ili C-8-halogenovane-(2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminska kiselina u etanolu i tetrahidrofuranu dodat je trietilamin i 20% paladijum na ugljeniku. Uvođen je vodonik u reakcionu smešu pri visokom pritisku u toku sedam dana, zatim je reakciona smeša proceđena kroz Celit, isprana sa etanolom i spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu i prečišćeni hromatografijom na koloni (etil acetat/heksani) da bi se dobila jedinjenja prema naslovu.

Opšti postupak D

Suspenzijaterc-butilestra benzoilhidrazinkarboksilne kiseline (iz primera 7) i trietilamina (10 ekv.) je mešana u anhidrovanom tetrahidrofuranu u toku 5 minuta. Fozgen (20% rastvor u toluenu, 2ekv.) je dodat u jednoj porciji u suspenziju. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u toku 4.5 sati, ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahovana sa hloroformom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i zatim osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Rezultujći ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:1 etilacetat/heksan) da bi se dobila jedinjenja prema naslovu.

Opšti postupak E

Na odgovarajući način supstituisani pirolidin (1.5-2 ekv.), 3-dibenzilamino-6,7-difluoro-l-supstituisan-lH-hinazolin-2,4-dion (primer 16) (1 ekv.) i trietilamin (10 ekv.) su spojeni u acetonitrilu i zagrevani do refluksa u toku 72 sata. Rastvor je ohlađen, koncentrovan i ponovo rastvoren u hloroformu. Organski rastvor je ispran sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim NaHC03, slanim rastvorom soli i osušena iznad magnezij um sulfata. Rastvor je koncentrovan da bi se dobila jedinjenja prema naslovu.

Opšti postupak F

Rastvorterc-butil(2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbammske kiseline (kao stoje, na primer, Primer 14), bočni lanac pirolidin (2 ekv.) i trietilamin (10 ekv.) su mešani u dimetilsulfoksidu ili acetonitrilu (3 ml) na 80°C u toku 20 do 40 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom slane vode. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan. Rezultujući ostatak je ponovo rastvoren u metilen hloridu i zatim je tretiran sa di-terc-butil dikarbonatom (2 ekv). Posle 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana i proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (etilacetat/heksani) da bi se dobila jedinjenja prema pronalasku.

Sledeća jedinjenja su sintetizovana prema opštim postupcima A-F primera 8: (a) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dihidro-2//-hinazolm-3-il}karbammske kiseline (MS CI:m/ z568 (MF<f>)) odterc-butilestraA^'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilammometil)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18

a) (Opšti postupak A).

(b)terc-Butilestar 7-[4-(terc-butoksikarbonilpiperazin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hmazolm-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z554 (MH<+>)) od terc-butil estraA^'-4-[4-(terc-butoksikarbonilpiperazin-l-il)-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobezoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18 b) (Opšti postupak A). (c)terc-Butilestar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-3-metilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z582 (MH<+>)) odterc-butil estraN'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-3-metilirolidin-1 -il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18 a) (Opšti postupak A). (d) terc-Butil estar [7-(6-terc-butoksikarbomlamino3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//f-hinazolin-3-il]karbamiiiske kiseline (MS CI:m/ z566 (MFF")) od terc-butil estra '-[4-(6-etrc-butoksikarbonilamino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobezoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18d) (Opšti postupak A). (e) terc-Butil estar {7-[(S)-3-(/crc-butoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l ,4-dihidro-2//-hinazolin-3-

il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z568 (MH<+>)) odterc- butil estra N'-{4-[(S)-3-(etrc-butoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilammo-5-fluorobezoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18 e)

(Opšti postupak A).

(f) terc-Butil estar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbomlamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-(2,4-dilfuoroanilino)-6-fluoro-l ,4-dihidro-2,4-diokso-2//-

hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (<*>H NMR (CDCh): 5 7.45-7.38 (m, IH), 6.97-6.81 (m, IH), 6.73-6.66 (m, IH), 6.54-6.42 (m, IH), 4.90-4.81 (bs, IH), 4.31-4.21 (bs, IH), 3.86-3.36 (m, 4H), 2.32-2.04 (m, IH), 1.96-1.84 (m, IH), 1.61 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)) odterc-butilestraA^'-{4-[(S)-3-(terc-butoksikarbonil-N-amino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-(2,4-difluoroanilino)-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18 f)

(Opšti postupak A).

(g)terc-Butilestar 7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropilamino-6,8-difluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2//-hmazolin-3-il}karbaminske kiseline ('H NMR (CDCI3): 5 7.54 (dd, IH), 6.67 (bs, IH), 4.79-4.68 (bs, IH), 4.39-4.23 (m, IH), 4.10-3.65 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, IH), 3.37-3.25 (m, IH), 2.30-2.11 (m, IH), 2.03-1.86 (m, IH), 1.50 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.83-0.74 (bs, 2H) od terc-butil estra/V'-

{4-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilammo)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5-difluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 5 g) (Opšti postupak A).

(h) terc-Butil estar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbomlamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropilamino-5,8-difluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z538 (M<4>)) od terc-butil estra7V'-{4-[(S)-3-(etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,6-difluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 5h) (Opšti postupak

A).

(i) terc-Butil estar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-l,4-dihidro-2,4-diokso-5,6,8-trifluoro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z556 (MH<4>)) od terc-butil estra 7<V>'-{4-[(S)-3-(etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3,5,6-trifluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 5 i) (Opšti postupak

A).

(j) /erc-Butil estar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS Cl:m/ z552 (MH<4>)) od terc-butil estraN'-{ 4-

[(S)-3-(etrc-butoksikarbonil)pirolidm^ fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 5j) (Opšti postupak A).

(k) terc-Butil estar [7-(3-(hidroksimetilpirolidin-l-il)]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z467 (MH<+>)) od terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14f) i 3-hidroksimetilpirolidina (Roussi G., Zhang J.,Tetrahedron Lett.1988;29(28):3481-3482) (Opšti postupak B). (1) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminoetil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z580 (MH4)) od terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbammske kiseline (Primer 14) i 3-(terc-butoksikarbonilaminoetil)pirolidina (Antonsson K.T., Bvlund R.E., Gustafsson N.D., Nilsson N.O.I. VVO 9429336 (Opšti postupak B).

(m)terc-Butil estar [7-(7-terc-butoksikarbonilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbammske kiseline (MS CI:m/ z580 (MH<4>)) odterc-butilestraN '-[(S)-4-(7-terc-butoksikarbonilamino)-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-3-hloro-2-ciklopropilammo-5-fluorobenzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18

g) (Opšti postupak A).

(n) terc-Butil estar {7-[(R)-3-(terc-butoksikarbonilamino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z596 (MH<4>)) odterc-butilestra A^,-{4-[(R)-3-(l-terc-butoksikarbonilamino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 71) (Opšti postupak B).

(o)terc-Butilestar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z534 (MH<4>)) od terc-butil estra{7-[3-(terc-butoksikarbomlaminometil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 8a)

(Opšti postupak C).

(p) terc-Butil estar [7-(pirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dihidro-2/7r-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (MS CI:m/ z

437 (MH<*>)) korišćenjemterc-butilestra A^'-[4-(pirolidin-l-il)-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro-benzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18h) (Opšti postupak A).

(q) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-izopropil-2,4-diokso-6-fluoro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS EI:m/ z530 (M4-)) pomoćuterc-butilestraA^'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)-piroIidin-l-il)-3-hloro-5-fluoro-2-izopropilaminobenzoil}-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 18i) (Opšti postupak A).

(r) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-^cc-butil-8-hloro-6-fluoro-2,4-diokso-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS EI:m/ z570 (MH<+>)) pomoću terc-butil estra<y>V'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1 -il]-2-i-cc-butilamino-3 -hloro-5 -

fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7o) (Opšti postupak A).

(s) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hmazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS EI:m/ z550 (MH<4>)) od terc-butil estra7V'-{4-[3-terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7p) (Opšti postupak

D).

(t) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklobutilamino-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2/f-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS EI:m/ z568 (MH<+>)) pomoćuterc-butilestra 7^,-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklobutilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7q) (Opšti postupak A).

(u) terc-Butil estar {7-[3-(/erc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-277-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS EI:m/ z520 (MH<+>)) od/erc-butil estraA^'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7r) (Opšti postupak D). (v) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-6-hloro-l-ciklopropil-8-hloro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline ('H NMR (CDC13): 5 7.36 (d, IH), 6.64 (bs, IH), 4.86-4.80 (bd, IH), 4.31-4.25 (m, IH), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.51-3.31 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 2.32-2.22 (m, IH), 1.95-1.85 (m, IH), 1.63 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.63-0.57 (bs, 2H)) odterc-butilestraA<T->

{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il]-5-hloro-2-ciklopropilamino-3-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7s)

(Opšti postupak D).

(w) terc-Butil estar [(S)-l-(l-ciklopropilmetil-3-dibenzilamino-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (MS CI,m/ z614 (MH<+>)) pomoću 3-dibenzilamino-6,7-difluoro-l-ciklopropilmetil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 17a) i terc-butil estra (S)-pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (Opšti postupak E).

(x) terc-Butil estar {l-[(R)-l-(ciklopropilmetil-3-dibenzilamino-6-fluoro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3 -il]-l -metiletil} - karbammske kiseline (MS CI:m/ z656 (ME<T>) pomoću 3-dibenzilammo-6,7-difIuoro-l-ciklopropilmetil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 17a) i (R)-3-(l-terc-butoksikarbomlamino-l-metiletil) pirolidina (Opšti postupak E).

(y) terc-Butil estar [(S)-l-(3-dibenzilamino-l-etil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (tt. 104-106°C, MS CI,m/ z588 (MH<+>)) pomoću 3-dibenzilammo-6,7-difluoro-l-etil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 17b) i terc-butil estra (S)-pirolidin-3-ilkarbaminske kiseline (Opšti postupak E).

(z) terc-Butil estar [(R)-l-(3-dibenzilamino-l-etil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-l-metil-l-pirolidin-3-iletil]karbammske kiseline (MS CI,m/ z630 (MH )) korišćenj em 3-dibenzilamino-6,7-difluoro-l-etil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 17b) i terc-butil estra (R)-(l-terc-butoksikarbonilamino-l-metiletil)pirolidin (Opšti postupak E).

(aa) terc-Butil estar [7-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hmazolin-3-il]karbaminske kiseline ([MS ES, MH<+>] m/z 534) pomoću terc-butil estra A/'-[4-(3-terc-butoksikarbonilammo-pirolidin-l-il)-2-ciklopropilammo-5-fluoro-3-metilbenzoil]hidrazmkarboksilne kiseline (Primer 7t) (Opšti postupak D).

(bb) terc-Butil estar {l-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l - il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il}-karbammske kiseline (MS ES, MH<+>:m/ z548) pomoću terc-butil estra A^'-{4-[3-(/crc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l -il]-2-

ciklopropilamino-5-fluoro-3-metilnbenzoil}hidrazinkarboksiln kiseline (Primer 7u) (Opšti postupak D).

(cc) terc-Butil estar [7-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-fluoro-6-metoksi-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-iljkarbaminske kiseline ([MS ES, MH2 ] m/z 551) pomoćuterc-butilestra

N'- [4-(3 -etrc-butoksikarbonilamino-pirolidin-1 -il)-2-ciklopropilamino-3 -

fluoro-5-metoksibenzoiI]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7v) (Opšti postupak D).

(dd) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hmazolin-3-il}-karbaminske kiseline ([MS ES, MS2<+2>]m/ z565) pomoću terc-butil estraN '- {4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-1 -il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-3-metoksibenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7w) (Opšti postupak D). (ee) terc-Butil estar [7-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-etoksi-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolm-3-iljkarbaminske kiseline ([MS ES, MH2<+>] m/z 565) pomoću terc-butil estra iV'-[4-(3-terc-butoksikarbonilamino-pirolidm-l-il)-2-ciklopropilamino-3-etoksi-5-fluorobenzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7cc) (Opšti postupak A). (ff) terc-Butil estar [7-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-8-cijano-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-iljkarbaminske kiseline ([MS ES, ME<T>] m/z 545) pomoću terc-butil estra //'-[3-(benziloksiiminometil)-4-(3-/erc-butoksikarbonilaminopirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluoro-benzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7x) (Opšti postupak A). (gg) terc-Butil estar [8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-7-(3-[ 1,2,3-tnazol]-1 -il-pirolidin-1 -il) 1,4-dihidro-2H-hinazolm-3-il]karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.96 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.29 (d, IH), 6.26 (bs, IH), 5.51-5.39 (m, IH), 4.17-4.07 (m, IH), 3.99-3.88 (m, IH), 3.71-3.66 (m, IH), 3.57-3.45 (m, IH), 3.15-3.05 (m, IH), 2.74-2.60 (m, IH), 2.44-2.32 (m, IH), 1.64 (s, 9H), 0.76-0.49 (m, 4H)) od terc-butil estra N'-[3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro-4-(3-[l,2,3-triazol]-l-il-pirolidin-1-il)benzoil]hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 7y) (Opšti postupak A). (hh)terc-Butilestar [7-(3-karbamoilpipendin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline ([MS CI:m/ z496 (MH<*>")) pomoćuterc-butilestra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hmazolin-3-il)karbammske kiseline (Primer 14) i 3-karbonil-piperidina (Opšti postupak B). (li) terc-Butil estar {7-[trans-3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-4-trifluorometil-pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}-karbaminske kiseline (MS CI:m/ z635 (M<+>)) izterc-butilestra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)-karbaminske kiseline (Primer 14) i trans-3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-4-trifluorometilpirolidina (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., etal.,./. Med. Chem. Lett.,1998;8[15]:1953-1958) (Opšti postupak B). (jj) terc-Butil estar 8-Hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-7-{3-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)metil]pirolidin-l-il}-l,4-2i7-hinazolin-3-il)karbammske kiseline (MS CI:m/ z548 (M<+>)) pomoću terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14) i terc-butil estra {3-[(2,2,2-trifluoroetilamino)metil]pirolidin-l-il}karbaminske kiseline (Domagala J.M., Mich T.F., Sanchez J.P. US 5097032) (Opšti postupak B). (kk) terc-Butil estar [8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(5-metilheksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2,4-diokso-l,4-dihidro-2/7-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (MS CI:m/ z494 (MH<4>) pomoćuterc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14) i 5-metiloktahidropirolo[3,4-c]pirola (Ohnmacht CJ. Jr., Draper C.W., Dedinas R.F., Loftus P., Wong J.J.,J. Heterocycl. Chem.,1983;20[2]:321-329) (Opšti postupak B). (11) terc-Butil estar [8-hloro-l-ciklopropil-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (MS CI:m/ z494 (MH<4>) pomoću terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14) i (2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-il)karbaminske kiseline (Culbertson T.P., Sanchez J.P., Gambino L., Sesnie J.A., ./.Med. Chem.,1990;33[8]:2270-2275) (Opšti postupak B). (mm) terc-Butil estar (7-[3-benzil-3-(/erc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (MS CI:m/ z658 (MH<+>)) pomoću terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) iterc-butilestra (3-benzilpirolidm-3-ilmetil)karbammske kiseline (Primer A7o) (Opšti postupak B).

(nn) terc-Butil estar{7-[(R)-3-((S)-l-terc-butoksikarbonilaminoetil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}-karbammske kiseline ((MS CI:m/ z582 (MH<+>)) od terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hmazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14) iterc-butilestra (R)-(S)-l-pirolidin-3-iletil)karbaminske kiseline (Johnson D,R., Szoteck D.L., Domagala JM., Stickney T.M., Michel A., Kampf J.VV.,./.Heterocycl. Chem.,1992;29[6]: 1481-1488) (Opšti postupak B).

(oo) terc-Butil estar [8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-hidroksiiminopirolidin-il)-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-iljkarbaminske kiseline (MS CI:m/ z469 (MH<+>)) od terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14) i pirolidin-3-on oksima (Primer A7)

(Opšti postupak B).

(pp)terc-butilestar [7-trans-(3-terc-butoksikarbonilamino-4-trifluorometilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]-karbaminske kiseline (MS CI:m/ z622 (MH<+>)) odterc-butilestra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14) iterc-butilestra trans-(4-trifluorometilpirolidin-3-il)karbaminske kiseline (Fukui H., Shibata T., Naito T., Nakano J., Maejima T., Senda H.;Iwatani W., et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett,1998;8[20]:2833-2838) (Opšti postupak B).

(qq) terc-Butil estar (7-{(R)-3-(S)-l-(/crc-butoksikarbonilmetilamino)etil]pirolidin-1 -il} -8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l ,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)karbammske kiseline (MS CI:m/ z596 (MH<+>)) od terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i (R)-3-((S)-l-metilaminoetil)pirolidina( J. Het. Chem., 1992;29:1481)(Opšti postupak F).

(rr) terc-Butil estar trans [7((3-terc-butoksikarbonilamino-4-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (MS CI:m/ z630 (MH4-)) pomoću terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i trans-4-femlpirolidm-3-ilamin karbaminske kiseline (Bucsh R.A., Domagala J.M., Laborde E., Sesnie J.C.,./.Med. Chem.,1993;36[26]:4139-1451) (Opšti postupak B).

(ss)terc-Butil estar trans-{7-[3-terc-butoksikarbonilamino-4-(4-hidroksifenil)-pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2;,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}-karbaminske kiseline (MS:m/ z646 (MH<+>)) pomoćuterc-butilestra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i terc-butil estra trans-4-(4-hidroksifenil)-pirolidin-3-ilamin karbaminske kiseline (Bucsh R.A., Domagala EM., Laborde E., Sesnie J.C,./. Med. C/7em.,1993;36[26]:4139-4151)(Opšti postupak B).

(tt) terc-Butil estar {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-piperidin-l-il]-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l ,4-dihidro-2//-hmazolin-3 -il} - karbaminske kiseline (MS CI:m/ z580 (M<+>) pomoću terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i terc-butil estra (piperidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Opšti postupak B).

(uu) terc-Butil estar (7-{3-[(terc-butoksikarbonilizopropilamino)metil]-pirolidin-1 -il} -8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dihidro-2//- hinazolin-3-il}-karbaminske kiseline (MS:m/ z608 (M<+>)) od terc-butil estra (8-hloro-l-cik;lopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i 3-(izopropilaminometil)pirolidina (Domagala et al.,./.Med. Chem.,1994;3889-3901) (Opšti postupak F).

( vv) terc-Butilestar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-6,8-dihloro-l-ciklopropil-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hmazolin-3-il}-karbammske kiseline (MS CI:m/ z584 (M<+>)) odterc-butilestra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i terc-butil estra (pirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Opšti postupak B).

(ww) terc-Butil estar [7-(3-terc-butoksikarbonilamino-3-femlpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.68 (d, IH), 7.50-7.29 (m, 5H), 6.72 (s, IH), 5.24 (s, IH), 4.18-3.85 (m, 3H), 3.78-3.52

(m, 2H), 2.70 (s, IH), 2.58-2.39 (m, IH), 1.62-0.62 (m, 22H)) od terc-butil estra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbammske kiseline (primer 14) i terc-butil estra (3-fenilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A30) pomoću opšteg postupka B.

(xx)terc-Butilestar {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-4-metilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2f/-hinazolin-3-il}-karbaminske kiseline (MS ES:m/ z582 (MH<+>)) pomoćuterc-butilestra (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 14) i terc-butil estra trans-(4-metilpirolidm-3-il)karbammske kiseline (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 208210) pomoću opšteg postupka F.

PRIMER 9

Skidanje zaštite sa hinazolin- 2, 4- diona

Opšti postupak A

Mehurići gasa hlorovodonika su uvođeni u dietil etar (ili dihlorometan ili dihloroetan) u toku 15 minuta. Rezultujući rastvor je zatim ohlađen na 0° C i dodat je rastvor terc-butil estra 2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 6). Reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature. Posle 30 sati, proceđen je talog, ispran je sa etrom (ili dihlorometanom ili dihloroetanom) i heksanom, i osušen pod vakumom da bi se dobila hidrohlondna so željenih amina sa kojih je skinuta zaštita kao čvrsta supstanca.

Opšti postupak B

Jedinjenje je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini i mešano je na 0°C u toku 3 do 8 sati. Kiselina je uklonjena uduvavanjem kompnmovanog vazduha u rastvor ili koncentrat u vakumu. Ostatak je dva puta uparen sa etanolom i osušen u vakumu da bi se dobila trifluoroacetatna so, naslovnog jedinjenja kao čvrsta supstanca.

Opšti postupak C

terc-Butil estar 3-dibenzilamino-6-fluoro-l-supstituisane-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il karbaminske kiseline i 20% Pd/C (kat.) su spojeni u metanolu i mućkani pod pritiskom vodonika od 50 psi u toku 22.5 sata. Suspenzija je proceđena kroz Celit i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (Si02, CHCli) da bi se dobila čvrsta supstanca. Zatim je čvrsta supstanca rastvorena u metilen hloridu, ohlađena na 0°C i gasoviti HC1 je propuštan kroz rastvor u toku 10 minuta. Suspenzija je mešana u toku 2 sata i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu.

Opšti postupak D

Mehurovi gasovitog hlorovodonika su propuštani kroz rastvor supstrata u dietil etru,1rastvor je mešan u toku 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pntiskomi dobijeno je željeno jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca.

Opšti postupak E

Rastvor supstrata u etanolu je tretiran sa rastvorom etanola zasićenog sa gasovitim hlorovodonikom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati, i rastvač je uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u vodi, proceđen kroz jastuče od staklene vune do bi se izbistrio i liofilizovan je. Čvrsti ostatak je triturisan sa etrom, proceđen, ispran sa etrom i osušen u vakumu.

Opšti postupak F

Rastvor 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pindo[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (primer 24b), 1.2 ekv. heterocikličnog amina u bočnom lancu i 1:3 A^N-diizopropiletilamiii/acetonitril je zagravan na 50°C u toku 18 saati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, ohlađena na 0°C, i čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem, isprana sa 50% vodenim rastvorom acetonitrila i osušena u vakumu da bi se dobila čvrsta supstanca koja je rastvorena u etanolu i tretirana sa rastvorom etanola zasićenog sa gasovitim hlorovodonikom. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je triturisan sa etrom. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem, isprana sa etrom i osušena u vakumu.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštim postupcima A-F pnmera 9: (a) 3-Ajnmo-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hmazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 1) (tt. 153-155°C, MS CFm/ z368 (MH4") iz terc-butil estra 7-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8a) pomoću opšteg postupka A. (b) 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-piperazin-l-il-lH-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 2) (tt. 156-159°C, MS CFm/ z354 (MF<F>)) iz terc-butil estra 7-[4-(terc-butoksikarbonilpiperazin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]}karbaminske kiseline (primer 8b) pomoću opšteg postupka A. (c) 3-Amino-7-[3-(aminometil)-3-metilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 3) (tt. 166-168°C, MS CI:m/ z382 (MF<f>) iz terc-butil estra{7-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-3-metilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dilndro-2//-hinazolm-3 -il} karbaminske kiseline (primer 8c) pomoću opšteg postupka A. (d) 3-Amino-7-(6-amino-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-8-hloro-l - ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolm-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 4) (tt. 111-114°C, MS CI:m/ z366 (MH*") iz terc-butil estra[7-(6-terc-butoksikarbonilamino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (primer 8d) pomoću opšteg postupka A. (e) 3-Amino-7-((S)-3-N-metilaminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hmazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 5) (tt. 118-120°C, MS CI:m/ z368 (MH<+>) izterc-butilestra {7-[(S)-3-(terc-butoksikarboml-N-metilamino)pirolidm-l -il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8e) pomoću opšteg postupka A. (f) 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-(2,4-difluoroanilino)-ć-fluoro-l/Z-hinazolin^^-dion hidrohlorid (Jedinjenje 6) (tt. 184-186°C,

MS CI:m/ z427 (MH<+>) iz terc-butil estra{7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1 -il]-8-hloro-1 -(2,4-difluoroanilino)-6-fluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8f) pomoću opšteg postupka A. (g) 3-Amino-7-[(S)-3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropilamino-6,8-difluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 7) (tt. 288°C (rasp.), MS EI:m/ z338 (M<+>) izterc-butilestra7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l -ciklopropilamino-6,8-di]uoro-l ,4-dihidro-2,4-diokso-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8g) pomoću opšteg postupka A. (h) 3-Amino-7-[(S)-3-aminometilpirolidin-l -il] -1 -ciklopropilamino-5,8-difluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 8) (tt. 338°C (rasp..), MS EI:m/ z338 (M<+>)) iz terc-butil estra{7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropilamino-5,8-diluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2/f-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8h) pomoću opšteg postupka A. (i) 3-Amino-7-[((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 9) (tt. 271°C (rasp.), MS CI:m/ z356 (MH<4>") izterc-butilestra{7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-1,4-dihidro-2,4-diokso-5,6,8-tnfluoro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8i) pomoću opšteg postupka A.

()) 3-Anrino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 10) (tt. 134-136°C, MS CI:m/ z354 (MH<+>) izterc-butilestra {7-[3-(/crc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8a) pomoću opšteg postupka A.

(k)7-((S)-3-Aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-3,5-diamino-6,8-difluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje11)(tt. 215-218°C (dec), MS EI: 352 (M<+>)) izterc-butilestra {5-amino-7-[(S)-3-(/crc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l -il]-1 -ciklopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-2,4-diokso-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiselne (Primer 12) pomoću Postupka A.

(1) 3-Amino-7-(3-hidroksimetilpirolidin-l-il)-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazohn-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 12) (tt. 78-80°C, MS

CI:m/ z369 (MH4-) iz terc-butil estra [7-(3-hidroksimetilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8k) pomoću opšteg postupka A. (m) 3 - Amino-7 -(3 -aminoetilpirolidin-1 -il)-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 13)(tt. 158-160°C, MS CI:m/ z382 (MH4") iz terc-butil estra{7-[3-(/crc-butoksikarbonilaminoetil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 81) pomoću opšteg postupka A. (n) 3-Ammo-7-((S)-7-ammo-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-hloro-l - ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 14)(tt. 177-179°C, MS CI:m/ z380 (MH4")) iz terc-butil estra[7-(7-terc-butoksikarbonilamin-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8m) pomoću opšteg postupka A. (o)3-Amino-7-((R)-3-(l-amino-l-metiletil)pnolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 15)(tt. 117-120°C, MS CI:m/ z396 (MH<+>) iz terc-butil estra{7-[(R)-3-(l-terc-butoksikarbonilamino-1 -metiletil)pirolidin-1 -il]-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dihidro-2//-hinazolin-3 -il} karbaminske kiseline (primer 8n) pomoću opšteg postupka A. (p)3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- hinazolm-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 16)(tt. 170-172°C, MS CI:m/ z334 (MH4") iz terc-butil estra {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)pirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dihidro-2/7-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8o) pomoću opšteg postupka A. (q)3-Amino-7-(pirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje17) (tt. 96-98°C, MS CI:m/ z339 (MH4") iz terc-butil estra [7-(pirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8p) pomoću opšteg postupka A. (r) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-6-fluoro-l-izopropil-\ H-hinazolin-2,4-dion trifluoroacetat(Jedinjenje 18)(tt. 151°C, MS CI:m/ z356 (MH<+>)) iz terc-butil estra {7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1 -il)-8-hloro-6-lfuoro-1 -izopropil-2,4-diokso-6-fluoro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8q) pomoću opšteg postupka B. (s) 3-Amino-7-(3-ammometilpirolidin-l-il)-l-^(2/c-butil-8-hloro-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion trifluoroacetat (Jedinjenje 19) (tt. 115°) izterc-butilestra {7-[3-(etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il)-l-.se/<-butil-8-hloro-6-fluoro-2,4-diokso-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8r) pomoću opšteg postupka B. (t) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 20) (tt. 216-218°C, MS EI:m/ z350 (MH<+>) iz terc-butil estra{7-[3-(/erc-butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8s) pomoću opšteg postupka A. (u) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklobutilamino-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 21) (tt. 205-208°C (rasp.), MS EI:m/ z368 (MH1")) iz terc-butil estra{7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklobutilamino-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8t) pomoću opšteg postupka A. (v)3- Amino-7-(3-aminopirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-8-fluoro-1 H-hmazolin-2,4-dion trifluoroacetat (Jedinjenje 22) (tt. 210-212°C, MS EI:m/ z320 (MEf) iz terc-butil estra{7-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8u) pomoću opšteg postupka A.

(w) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-1 -il)-6-hloro-1 -ciklopr opi 1-8-fluoro-1 H-hmazolm-2,4-dion trifluoroacetat (Jedinjenje 23) (tt. 135-137°C, MS EI:m/ z354 (MH<+>) izterc-butilestra{7-[3-(terc-butoksikarbonilammo)pirolidin-l-il]-6-hloro-l-ciklopropil-8-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2/f-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8v) pomoću opšteg postupka B.

(x) 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropilmetil-8-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 24) (tt. >250°C, MS CI:m/ z334 (MH<+>)) iz terc-butil estra [(S)-l-(l-ciklopropilmetil-3-dibenzilamino-

6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,44etrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (primer 8w) pomoću opšteg postupka C.

(y) 3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-1 -metiletil)pirolidin-l-il]-1-ciklopropilmetil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 25)(tt. 250°C, MS CI:m/ z376 (MH<4>)) iz terc-butil estra {1-[(R)-1-(ciklopropilmetil-3-dibenzilamino-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetralndrohinazolin-7-il)pirolidm-3-il]-l -metiletil} karbaminske kiseline (primer 8x) pomoću opšteg postupka C.

(z) 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-etil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 26)(tt. 248-251°C, MS CI:m/ z308 (MH<+>)) iz terc-butil estra [(S)-l-(3-dibenzilamino-l-etil-6-fluoro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il))pirolidin-3-il]-karbaminske kiseline (primer 8y) pomoću opšteg postupka C.

(aa) 3-Amino-l-etil-6-fluoro7-[(R)-3-(l-amino-1-metiletil)pirolidin-l -il]-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 27)(tt. >250°C, MS CI:m/ z350 (MH<+>)) izterc-butilestra [(R)-l-(3-dibenzilamino-l-etil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-l-metil-l-pirolidin-3-iletil]-karbaminske kiseline (primer 8z) pomoću opšteg postupka C.

(bb) 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 28)(tt. >250°C, MS CI:m/ z320 (MH<+>) iz terc-butil estra 3-amino-{7-((S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 25) pomoću opšteg postupka A.

(cc) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion trifluoroacetat(Jedinjenje 29)(tt. 110-112°C, MS ES, MH<4->)m/ z334) iz terc-butil estra [7-(3-terc-butoksikarbonilamino-pirolidin-1 -il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il]karbammske kiseline (primer 8aa) pomoću opšteg postupka

B

(dd) 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion trifluoroacetat(Jedinjenje 30)(tt. 82-84°C, MS ES,m/ z348 (MH<+>)) iz terc-butil estra {7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-pirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (primer 8bb) pomoću opšteg postupka B.

(ee) 3-Amino-7-(3-aminopiroH l//-hmazolm-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 31) (tt. 208-210°C, MS ES,

m/ z350 (MH<+>)) izterc-butilestra [7-(3-terc-butoksikarbonilamino-pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-fluoro-6-metoksi-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (primer 8cc) pomoću opšteg postupka

A.

(ff) 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 32) (tt. 180-182°C, MS ES,m/ z364 (MH4")) iz terc-butil estra{7-[3-(/crc-butoksikarbonilaminometil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8dd) pomoću opšteg postupka A.

(gg) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-etoksi-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 33) (tt. 220°C, MS ES,m/ z364 (MH<4>)) iz terc-butil estra [7-(3-terc-butoksikarbonilaminopirolidm-l-il)-l-ciklopropil-8-etoksi-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-iljkarbaminske kiseline (primer 8ee) pomoću opšteg postupka A.

(hh) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolm-8-karbonitnl hidrohlond (Jedinjenje 34) (tt. 277°C, MS ES,m/ z345 (MH<4>)) izterc-butilestra [7-(3-terc-butoksikarbonilamino-pirolidin-l-il)-8-cijano-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (primer 8ff) pomoću opšteg postupka A.

(ii) 3-Ammo-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-[l,2,3-triazol]-l-il-pirolidm-l-il)-lH-hmazolm-2,4-dion trifluoroacetat (Jedinjenje 35) (tt. 145-147°C, MS ES, m/z 406 (MH<4>)) izterc-butilestra [8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-7-(3-[l,2,3-triazol]-l-il-pirolidin-l-il)-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (primer 8gg) pomoću opšteg posupka B. (jj) 3-Ammo-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 36) (tt. 215-217°C) izterc-butilestra {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l ,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidm-3-il]-etil}-karbaminske kiseline (primer 28a) pomoću opšteg postupka E. (kk) 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 37) (tt. 221-223°C) izterc- butilestra {(S)-l-[(S)-l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidro^ etil}-karbaminske kiseline (primer 28b) pomoću opšteg postupka A. (11) 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje38) (tt. 197-199°C) izterc-butilestra {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]-etil}-karbaminske kiseline (primer 28c) pomoću opšteg postupka E. (mm) 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje39) (tt. 192-194°C) iz terc-butil estra {(S)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidm-3-il]-etil}-karbaminske kiseline (primer 28d) pomoću opšteg postupka E. (nn) 5-Amino-9-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-8-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion hidrohlorid(Jedinjenje 40)(tt. 202-204°C) iz terc-butil estra [(S)-l-(5-amino-8-fluoro-3-metil-4,6-diokso-2.3.5.6- tetrahidro-4H-l-oksa-3a,5-diazafenalen-9-il)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (primer 28e) pomoću opšteg postupka E. (oo) 5-Amino-9-[(R)-3-((S)-l-ammoetil)pirolidin-l-il]-8-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion hidrohlorid(Jedinjenje 41)(tt. 192-194°C) iz terc-butil estra {(S)-l-[(R)-l-(5-amino-8-fluoro-3-metil-436-diokso-2,3,5;6-tetrahidro-4H-l-oksa-3a,5-diazafenalen-9-il)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (primer 28f) pomoću opšteg postupka E. (pp) 2-Amino-8-((S)-3-aminopirolidin-1 -il)-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pindo[3,2,l-ij]hinazolm-l,3-dion hidrohlorid(Jedinjenje 42)(tt. 202-204°C) iz terc-butil estra [(S)-l-(2-amino-9-fluoro-5-metil-l,3-diokso-2.3.6.7- tetrahidro-lH,5H-pirido[3,2,l-ij]-hinazolin-8-il)pirolidin-3-iljkarbaminske kiseline (primer 28g) pomoću opšteg postupka E. (qq) 2-Amino-8-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,l-ij]hinazolin-l,3-dion hidrohlorid(Jedinjenje 43)(tt. 197-199°C) iz terc-butil estra {(R)-3-[(S)-l-(2-ammo-9-fluoro-5-metil-l,3-diokso-2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-pirido[3,2,l-ij]hinazolin-8-il)pirolidin-3-il}etil]karbaminske kiseline (primer 28h) pomoću opšteg postupka E. (rr)3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-E^ pindo[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 44)(tt. 213-215°C) izterc-butilestra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3 -d]pirimidin-7 -il)pirolidin-3 -il]karbaminske kiseline (primer 28i) pomoću opšteg postupka E. (ss)3-Amino-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 45)(tt. 268-270°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pinmidin-2,4-diona (primer 24b) iterc-butilestra 3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-ilkarbaminske kiseline pomoću opšteg postupka F. (tt) 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 46)(tt. 187-189°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pindo[2,3-d]pinmidin-2,4-dion(primer 24b) iterc-butilestra [l-metil-(3-metilpiroildin-3-il)]metilkarbaminske kiseline( J. Med. Chem.,1992;361-367) pomoću opšteg postupka F. (uu) 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(oktahidropirolo[3,4-c]piridin-2-il)-lH-pindo[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 47)(tt. 200-203°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (primer 24b) i terc-butil estra (3aS, 7aR)-oktahidropirolo[3,4-c]piridin-5-karboksilne kiseline (primer A27) pomoću opšteg postupka F. (vv) 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(oktahidropirolo[3,4-b]pirolidin-2-il)-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 48)(tt. 200-202°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion (primer 24b) i terc-butil estra oktahidropirolo[3,4-b]pindin-5-karboksilne kiseline pomoću opšteg postupka F.

(ww) 3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 49)

(tt. >260°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (primer 24b) i (R)-3-(l-amino-l-metiletil)-pirolidina pomoću opšteg postupka F.

(xx) 3-Amino-7-(3-aminoinetilpiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje50) (tt. 152-154°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-

diona (primer 24b) iterc-butilestar 3-(aminometilpipendm-l-il)-karbammske kiseline (Hilpert K. et al.,J. Med. Chem.,1994;37[23]:3889-3901) pomoću opšteg postupka F.

(yy) trans-3-Amino-7-(3-ammometil-4-trifluorometilpirolidin-1 -il)-1 - ciklopropil-6-fluoro-l//-pirido[2,3-d]pirimidm-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 51)(tt. 214-216°C) iz 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pinmidin-2,4-diona (primer 24b) i 3-aminometil-4-trifluorometilpirolidina (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al.,Bioorg. Med. Chem. Lete, 1998;8:1953-1958)pomoću opšteg postupka F.

(zz) 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-7-[(R)-3-((R)-1 -metilamino-1 - etil)pirohdin-l-il]-l//-pindo[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 52)(tt. 137-139°C) iz 3-ammo-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pinmidm-2,4-dion (primer 24b) i (R)-3-((R)l-metilaminoetil)-pirolidina pomoću opšteg postupka F.

(aaa) 3-Ammo-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 53)(tt.

>260°C) izterc-butilestra {(S)-1-[(R)-1-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etil}karbaminske kiseline (primer28j) pomoću opšteg postupka E.

(bbb) 3-Amino-7-[3-(l-aminopropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 54)(MS CI:m/ z376 (MH<+>)) izterc-butilestra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidm-3-il]propil}karbaminske kiseline (primer28ooo) pomoću opšteg postupka E.

(ccc) 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-[(R)-3-((S)-l-metilaminoetil)pirolidin-1 -il] -17/-hinazolin-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 55)(tt. 153-5°C) izterc-butilestra {(S)-l-[(R)-l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}metilkarbaminske kiseline (primer 28ppp) pomoću opšteg postupka E. (ddd) 3-Amino-7-[7-(l-aminoetil)-5-azaspiro[2.4]hept-5-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 56)(tt. 178-80°C, MS CI:m/ z388 (MH<+>)) iz terc-butil estra {l-[5-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrolnnazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-il]-etil}karbaminske kiseline (primer 28qqq) pomoću opšteg postupka E. (eee) Amid 1 -(3-Amino-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)piperidin-3-karboksilne kiseline(Jedinjenje 58)(tt. 141-144°C, MS CI:m/ z396 (MH<+>)) iz terc-butil estra [7-(3-karbamoilpiperidin-1 -il)-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline pomoću opšteg postupka A (primer 8hh). (ffi) 3-Amino-[7-trans-3-aminometil-4-trifluorometilpirolidm-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 59)(tt. 171-173°C, MS CEm/ z436 (MH<4>)) iz terc-butil estra {7-[trans-3-(terc-butoksikarboiiilammometil)-4-tnfluorometilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8ii) pomoću opšteg postupka E. (ggg) 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-{3-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)metil]pirolidin-l -il} -//f-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 60)(tt 163-164°C, MS CI:m/ z450 (MH)<+>) iz 8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-7-{3-[(2,2,2-trifluoroetilamino) metil]pirolidin-1 -il} 1,4-dihidro-2//-hinazolin-3 -il)karbaminske kiseline (Primer 8jj) pomoću opšteg postupka E. (hhh) 3-Amino-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-7-(5-metilheksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-7Lf-hinazolm-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 61)(tt 133-1355°C, MS CI:m/ z394 (MH)<+>) izterc-butilestra [8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(5-metilheksaludropirolo[3,4c]pirol-2-il}-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 8kk) pomoću opšteg postupka E. (iii) 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-7-(2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-il)-6-nuoro-///-hmazolm-2,4-dion(Jedinjenje 62)(tt 147-149°C, MS CI:m/ z394 (MH)<+>) iz terc-butil estar [8-hloro-l-ciklopropil-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 811) pomoću opšteg postupka E.

(jjj) 3-Amino-7-(3-aminometil-3-benzilpirolidin-l -il)-8-hloro-l - ciklopropil-6-fluoro-7/7<r->hinazolm-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 63)(tt 148-150°C, MS CI:m/ z458 (MH)<+>) iz terc-butil estra (7-[3-benzil-3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-1 -il]-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-

2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 8mm) pomoću opšteg postupka E.

(kkk) 3-Ammo-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidm-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 64) (tt. 164-166°C, MS CI:m/ z382 (MH<4>)) iz terc-butil estra {7-[(R)-3-((S)-l-terc-butoksikarbonilammoetil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il} karbaminske kiseline (primer 8nn) pomoću opšteg postupka E.

(111) 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-hidroksiimino-pirolidin-l-il)-/7/-hinazolin-2,4-dion (Jedinjenje 65) (tt 147-9°C, MS CI:m/ z368 (MH<4>)) izterc-butilestra [8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-hidroksiimino-pirolidin-il)-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 8oo) pomoću opšteg postupka E. (mmm) 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-tnfluorometilpirolidin-l-il]-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-1 //-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 66) (tt. 181-183°C, MS CI:m/ z422 (MH<4>")) izterc-butilestra [7-(trans-3-terc-butoksikarbonilamino-4-trifleorometilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (primer 8nn) pomoću opšteg postupka E.

(nnn) 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-l-metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 67) (tt. 122-124°C, MS CI.m/ z396 (MH<4>)) iz/crc-butilestra (7- { (R)-3-(S)-1 -terc-butoksikarbomlmetilamino)etil]pirolidin-1 -il} -8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (primer 8qq) pomoću opšteg postupka E.

(ooo) 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 68) (tt 174-175°C, MS CI:m/ z430 (MH)<+>) izterc-butilestra [7-(trans-3-/crc-butoksikarbonilamino-4-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (Primer 8rr) pomoću opšteg postupka E.

(ppp) 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-(4-hidroksifenil)pirolidin-l -il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-dion hidrohlorid (Jedinjenje 69) (tt

>200°C, MS CI:m/ z466 (MH)<+>) iz/crc-butilestra 7-[trans-3-terc-butoksikarbonilamino-4-(4-hidroksifenil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-

ciklopropil-6-lfuoro-2,4-diok kiseline (Primer 8ss) pomoću opšteg postupka E.

(qqq) jV-[l-(3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-ilmetil]metansulfonamid hidrohlorid (Primer 70) (tt 109-112°C, MS CI:m/ e446 (ME<E>)) iz terc-butil estra {8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-7- [3 -(metansulfonilaminometil)-pirolidin-1 - il]-2,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 36) pomoću opšteg postupka E.

(rrr) 3-Amino-7-(3-aminometilpipendin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7//-hmazolm-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 71) (tt 131-133°C, MS CI:m/ z382 (MH)<+>) iz terc-butil estra{7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)piperidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2/f-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 8tt) pomoću opšteg postupka E.

(sss) 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(izopropilamino-metil)pirolidin-l-il)-7//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 72) (tt 125-127°C, MS CI:m/ z410 (MH)<+>) iz terc-butil estra(7-{3-[(terc-butoksikarbonil-izopropilamino)metil]pirolidin-l-il}-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 8uu) pomoću opšteg postupka E.

(trt) 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-6,8-dihloro-l-ciklopropil-///-hmazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 73) (tt 147-149°C, MS CI:m/ z384 (MH)<+>) iz terc-butil estra{7-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-6,8-dihloro-l-ciklopropil-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline pomoću opšteg postupka E.

(uuu) A</->[l-(3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-ilmetil]metansulfonamid (Primer 74)

(tt 109-112°C, MS Cl:m/ e446 (MH<+>)) izterc-butilestra {8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(metansulfonilaminometil)-pirolidin-l-il]-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline (Primer 36) pomoću opšteg postupka E.

(vvv) 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 75) (tt. 194-196°C, 'H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8.25 (bs, 3H), 7.47 (d, IH), 4.68

(bs, 3H), 3.59-3.23 (m, 7H), 2.49 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, IH), 1.80-1.60 (m, IH), 1.30 (d, 3H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.62-0.50 (m,2H); MS ES:m/ z362 (MH<+>)) izterc- butilestra {l-[l-[(R)-3-(S)-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]-etil}karbaminske kiseline (primer 28k) pomoću opšteg postupka A. (www) 3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-1-metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-17/-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 76)(tt. 200-202°C, MS ES:m/ z376 (MH<+>)) iz terc-butil estra {l-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]-l-metiletil} karbaminske kiseline (primer 281) pomoću postupka A. (xxx) 3-Amino-7-[3-(l-ammoetil)-3-metoksipirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 77)(tt. 190-192°C,<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8.07 (bs, 3H), 7.49 (d, IH), 3.89-3.10 (m, 12H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.08 (m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 2H); MS ES:m/ z392 (MH<+>)) iz terc-butil estra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-metoksipirolidin-3-il]-etil}karbaminske kiseline (primer 28m) pomoću opšteg postupka A. (yyy) 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-3-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 78)(tt. 190-192°C, MS ES:m/ z396 (MH<+>)) izterc-butilestra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fluoropirolidm-3-il]-etil}karbammske kiseline (primer 28o) pomoću opšteg postupka A. (zzz) 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 79)(tt. 238-240°C, MS ES:m/ z334 (MH<+>)) iz terc-butil estra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirohdm-3-il]-karbaminske kiseline (primer 28p) pomoću opšteg postupka A. (aaaa) 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(l -aminoetil)pirohdin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluoro-5-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 80)(tt. 245-247°C, MS ES:m/ z362 (MH<+>)) iz terc-butil estra {l-(S)-[l-(R)-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}karbaminske kiseline (primer 28q) pomoću opšteg postupka A. (bbbb) 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metoksimetilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 81) (tt. 172-177°C, MS ES:m/ z392 (MH4")) iz terc-butil estra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-metoksimetilpirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28r) pomoću opšteg postupka A. (cccc)3-Amino-7-(3-aminometil-3-fluorometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 82) (tt. 160-163°C, MS ES:m/ z380 (MH*")) iz terc-butil estra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fluorometilpirolidm-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28s) pomoću opšteg postupka A. (dddd) 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-trifluorometilirolidin-1 -il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-liL-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 83) (tt. 205-207°C, MS ES:m/ z432 (MH<+>)) iz terc-butil estra [trans-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-trifluorometilpirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28t) pomoću opšteg postupka A.

(eeee) 3-Amino-7-[3-(l -aminoetil)piperidm-l -il]-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 84) (tt. 198°C, MS ES:m/ z392 (MH4-)) iz terc-butil estra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)piperidin-3-iljetil}-karbaminske kiseline (primer 28u) pomoću opšteg postupka A.

(flff) 3-Amino-7-[3-(aminoetil)piperidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 85) (tt. 200°C,<!>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 8.25 (bs, 3H), 7.52 (d, IH), 6.36 (bs, 3H), 3.54-2.80 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.15 (m, 8H), 1.02-0.50 (m, 4H); MS ES:m/ z376 (MH<4->)) iz terc-butil estra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolm-7-il)pirolidin-3-iljetil}-karbaminske kiseline (primer 28v) pomoću opšteg postupka A.

(gggg) 3-Amino-7-[4-(l-aminoetil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l/7<r->hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 86) (tt. 230°C, MS ES:m/ z406 (MH<4>)) iz terc-butil estra {1-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}-karbaminske kiseline (primer 28w) pomoću opšteg postupka A.

(hhhh) 3-Amino-7-[4-(l -aminoetil)-3,3-dimetilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolm-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 87) (tt. 246°C, MS ES:m/ z390(ME<E>))izterc-butilestra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}-karbaminske kiseline (primer 28x) pomoću opšteg postupka A.

(ini) 3-Amino-7-(3-ammo-3-fenilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 88) (tt. 236°C, MS

ES:m/ z410 (MH<+>)) iz terc-butil estra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fenilpirolidin-3-il]-karbaminske kiseline (primer 28z) pomoću opšteg postupka A.

(jjjj) 3-Amino-7-[3-(l -aminoetil)-4-metilpirolidin-1 -il]-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 89) (tt. 240°C, MS ES:m/ z376 (MH<+>)) iz terc-butil estra {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidm-3-il]etil}-karbaminske kiseline (primer 28y) pomoću opšteg postupka A.

(kkkk) 3-Amino-7-(3-ammometil-3-fenilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 90) (tt. 227-231°C, MS ES:m/ z424 (MH<+>)) iz terc-butil estra [l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fenilpirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28aa) pomoću opšteg postupka A.

(1111) 3-Amino-7-(7-ammometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 91) (tt. 167°C, MS ES:m/ z374 (MH<+>)) izterc-butilestra [5-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]karbaminske kiseline (primer 28bb) pomoću opšteg postupka A. (mmmm) 3-Amino-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 92) (tt. 178°C, MS ES:m/ z390 (MEI+)) iz terc-butil estra [5-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28cc) pomoću opšteg postupka A. (nnnn) 3-Ammo-7-(3-aminometil-3-hidroksipirolidin-l-^ ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l/f-hinazolin-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 93) (tt. 202°C, MS ES:m/ z380 (MH4)) izterc-butilestra [1-(3 -amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-hidroksipirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28dd) pomoću opšteg postupka A. (oooo) 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-l -il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hmazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 95) (tt. 219-221°C, MS ES:m/ z362 (MH<4>)) izterc-butilestra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pipendin-3-ilmetil]-karbammske kiseline (primer 28ee) pomoću opšteg postupka A. (pppp) 3-Ammo-7-(3-amino-4-metoksipirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 96) (tt. >250°C, MS ES:m/ z364 (MH<4>)) izterc-butilestra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metoksipirolidin-3-il]-karbaminske kiseline (primer 28ff) pomoću opšteg postupka A. (qqqq) 3-Amino-7-(3 -amino-4-metoksipirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 97) (tt. >250°C, MS ES:m/ z380 (MH<4>)) izterc-butilestra [l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metoksipirolidin-3-il]karbaminske kiseline (primer 28gg) pomoću opšteg postupka A. (rrrr) 3-Amino-7-(3-aminometil-4-fluoropirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 98) (tt. 250°C, MS ES:m/ z368 (MH<4>)) iz terc-butil estra [l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]-karbaminske kiseline (primer 28hh) pomoću opšteg postupka A. (ssss) 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilipirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 99) (tt. 210°C, MS ES:m/ z362 (MH<4>)) iz terc-butil estra [1 -(3-amino-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-metilpirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28ii) pomoću opšteg postupka A. (tttt) 3-Amino-7-[(R)-3-(((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-etil-6-lfuoro-l#-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 100)(tt. 155-157°C, MS ES:m/ z376 (MH4")) iz terc-butil estra {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropiE8-etil-6-fluoro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-pirolidin-3-il]etil}-karbaminske kiseline (primer 28jj) pomoću opšteg postupka A. (uuuu) Trifluoroacetat l-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrolnnazolm-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline(Jedinjenje 101)(tt. 252°C (raspad.), MS ES:m/ z379 (MH<+>)) izterc-butilestra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohmazolm-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline (primer 28kk) pomoću opšteg postupka A. (vwv) Trifluoroacetat l-(3-Ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline(Jedinjenje 102)(tt. 226°C (raspad), MS ES:m/ z363 (MH<+>)) iz terc-butil estra l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline (primer 2811) pomoću opšteg postupka A. (wwww) 3-Amino-7-(l-aminometil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 103)(tt. 183-185°C, MS ES:m/ z376 MH4")) iz terc-butil estra [3-(3-amino-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l -ilmetil]il]karbaminske kiseline (primer 28mm) pomoću opšteg postupka A. (xxxx) 3-Amino-7-(l-aminometil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin—2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 104)(tt. 189-194°C, MS ES:m/ z360 (MH<4>)) iz terc-butil estra [3-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetil]il]karbaminske kiseline (primer 28nn) pomoću opšteg postupka A. (yyyy) 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje105) (tt. 175-179°C, MS ES:m/ z378 (MH4")) iz terc-butil estra {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-pirolidin-3-il]etil} -karbaminske kiseline (primer 28oo) pomoću opšteg postupka A. (zzzz)3-Amino-7-[(S)0-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 106)(tt. 172-176°C, MS (ES:m/ z362 (MH<+>)) iz terc-butil estra {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-pirolidin-3-il]etil}-karbaminske kiseline (primer 28pp) pomoću opšteg postupka A. (aaaaa) 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-(oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il)-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje107) (tt. 220°C, MS ES:m/ z374 (MH<4>)) izterc-butilestra 6-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)oktahidropirolo[3,4-b]piridin-l-karboksilne kiseline (primer 28qq) pomoću opšteg postupka A. (bbbbb) 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje108) (tt. 215-217°C, MS ES:m/ z382 (MH<4>)) izterc-butilestra {7-[trans-3-(terc-butoksikarbonil-aminometil)-4-metilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline(jedinjenje109) (primer 8xx) pomoću opšteg postupka A. (ccccc) 3-Amino-7 -(trans-3 -aminometil-4-metilpirolidin-1 -il)-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l/7'-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 110)(tt. 189°C, MS ES:m/ z378 (MH<4>)) iz terc-butil estra [trans-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-lfuoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il}-4-metilpirolidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (primer 28rr) pomoću opšteg postupka A. (ddddd) 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidin-1 -il)-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 111)(tt. 220°C, MS ES:m/ z362 (MH<4>)) iz terc-butil estra [trans-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (primer 28ss) pomoću opšteg postupka A. (eeeee) 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 112)(tt. 209°C, MS ES:m/ z364 (MH<4>)) iz terc-butil estra [trans-1 -(3-aminometil-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]karbaminske kiseline (primer 28tt) pomoću opšteg postupka A. (fffff) 3-Amino-7-(3-aminometilmorfolin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 113)(tt. 195°C, MS ES:m/ z380 (MH<4>)) izterc-butilestra [4-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)morfolin-2-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28uu) pomoću opšteg postupka A. (ggggg) 3-Amino-7-(3-aminometilpipendin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 114)(tt. 201°C, MS ES:m/ z378 (MH4")) izterc-butilestra [l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-piperidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28w) pomoću opšteg postupka A. (hhlilih) 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil)-4-metilipirolidm-l -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 115)(tt. 204.5°C, MS ES:m/ z392 (MH4")) iz terc-butil estra {1 -[ 1 -(3-amino-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}karbaminske kiseline (primer 28ww) pomoću opšteg postupka A. (iiiii) 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hmazolm-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 116)(tt. 198-200°C, MS ES:m/ z430 (MH4")) izterc-butilestra[7-(3-terc-butoksikarbonilamino-3-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il]karbaminske kiseline (primer 28ww) pomoću opšteg postupka A.

(jjjjj) 3-Amino-7-(3-ammo-3-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hmazolm-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 117)(tt. 237-240°C, MS ES:m/ z348 (MH<4>)) iz terc-butil estra [l-(l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-metilpirolidin-3-il]-karbaminske kiseline (primer 28xx) pomoću opšteg postupka A.

(ldddck) 3 - Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-pirolidin-1 -il-1 H-hinazolm-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 118)(tt. 178-180°C, MS ES:m/ z319 (MH)) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-pirolidin-l-il-lH-hinazolm-2,4-diona (primer 28yy) pomoću opšteg postupka A.

(11111)3- Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-pirolidin-1 -il-1 H-hinazolm-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 119)(tt. 92-94°C, MS ES:m/ z335 (MH<4>)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-pirolidm-l-il-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 28zz) pomoću opšteg postupka A. (mmmmm) 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksi-1 - metiletil)pirolidm-l-il]-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 120)(tt. 116-120°C, MS ES:m/ z377 (MH<+>)) iz 3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksi-l-metiletil)pirolidin-l-il]-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 28aaa) pomoću opšteg postupka E.

(nnnnn) 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l -hidroksi-1-metiletil)pirolidin-l-il]-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 121)(tt. 134°C (raspad), MS ES:m/ z393 (MEI+)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksi-l-metiletil)pirolidin-l-il]-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 28bbb) pomoću opšteg postupka

E.

(ooooo) 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((S)-l-metilaminoetil)pirolidin-1 -il]-1 //-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 122)(tt. 182-185°C, MS ES:m/ z376 (MH<4>)) iz {(S)-l-[(R)-3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((S)-metilammoetil)pirolidin-l-il]-lH-hinazolin-2,4-dion (primer 28ccc) pomoću opšteg postupka E.

(ppppp) (S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-ciklopropil-7-[3-(l-etilaminoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlond(Jedinjenje 123)(tt. 185-190°C, MS ES:m/ z406 (MH<4>)) iz (S)-1 -[(R)-1 -(3-amino-1 -ciklopropil-7- [3 -(1 -etilaminoetil)pirolidin-1 -il)-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 28ddd) pomoću opšteg postupka E.

(qqqqq) 3-Amino-l-ciklopropil-7-[(R)-3-((S)-l-etilaminoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 124)

(tt. 210-215°C, MS ES:m/ z390 (MH<4>)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-7-[(R)-3-(S)-l-etilaminoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion (Primer 28eee) pomoću opšteg postupka E.

(rrrrr) 3-Amino-7-(6-amino-l-metil-3azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid(Jedinjenje 125)(tt. >190°C, MS.ES:m/ z390 (MH<4>)) iz 3-amino-7-(6-amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 28fff) pomoću opšteg postupka E.

(sssss) 3-Ainino-7-(4-aminometiliendin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l/f-hmazolm-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 126) (tt. 201°C, MS ES:m/ z378 (MH<4>)) iz 3-amino-7-(4-aminometilpipendin-l-il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-diona (primer 28hhh) pomoću opšteg postupka E.

(ttttt) 3-Amino-7-(3-aminometilazetidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l/i-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 127) (MS ES:m/ z350 (MH<4>)) iz 3-amino-7-(3-aminometilazatidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 28ggg) pomoću opšteg postupka E.

(uuuuu) cis-3 - Amino-7 -(3 -aminometil-4-fluoropirolidin-1 -il)-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-li7-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 128) (tt. 169-179°C, MS ES:m/ z382 (MH<4>)) iz terc- b\\ t\\ estra cis-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (primer 28in) pomoću opšteg postupka A.

(vww) trans-3-Amino-7-(3-aminometil-4-fluoropirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 129) (tt. 144-147°C, MS ES:m/ z382 (MH<4>)) iz te/r-butil estra trans-[l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (primer 28jjj) pomoću opšteg postupka A.

(wwwww) 3-Amino-7-(l-amino-5-azabiciklo[2.4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 130) (tt. >250°C, MS APCEm/ z376 (MH<4>)) iz Zerc-Butil estra [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-(l-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)]karbaminske kiseline (primer 28kkk) pomoću opšteg postupka A.

(xxxxx) 3-Amino-7-(3a-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 131) (tt. >250°C, MS APCI:m/ z418 (MH<4>)) izterc- but\\estra l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l ,2,3,4-tetrahidrohinazolm-7-il)-3-aminometiloktahidroizoindol-2-il]karbaminske kiseline (primer 28111) pomoću opšteg postupka A.

(yyyyy) 3-Amino-7-(3a-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje

132) (tt. >250°C, MS APCI:m/ z402 (MH<+>)) iz terc-butil estra l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohira il)-3 -aminometiloktahidroizomdol-2-il]karbaminske kiseline (primer 28mmm) pomoću opšteg postupka A.

(zzzzz) 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion hidrohlorid (Jedinjenje 133) (tt. 228-230°C, MS APCI:m/ z378 (MH<+>)) iz terc-butil estra {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}karbammske kiseline (primer 28nnn) pomoću opšteg postupka E.

(aaaaaa) 3-Amino-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-17/-hinazolm-2,4-dion hidrohlond (Jedinjenje 134) (tt. 180-182°C, MS ES:m/ z346 (ME<T>)) iz terc-butil estra [3-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]karbaminske kiseline (primer 28n) pomoću opšteg postupka A.

PRIMER 10

Sinteza terc- butil estra { 7-[( S)- 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l-il]- 5- benzilamino- l- ciklopropil- 6, 8- difluoro- l, 4- dihidro- 2, 4- diokso- 2H-hinazolin- 3- il/ karbaminske kiseline

Rastvorterc-butilestra {7-[(S)-3-(etrc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l - il]—1 -ciklopropil-1,4-dihidro-2,4-diokso-5,6,8-trifluoro-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline iz primera 8 (0.51 g, 0.914 mmol), trietilamina (1.3 ml, 9.3 mmol) i benzilamina (0.50 ml, 4.6 mmol) u dimetilsulfoksidu (7.5 ml) je zagrevan na 100°C u toku 16 sati u zatvorenoj staklenoj epruveti. Smeša je koncentrovana u visokom vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (1:2 etil acetat/heksani) da bi se dobio terc-butil estar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-5-benzilamino-l-ciklopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline kao čvrsta supstanca (0.51 g). 'H NMR (CDC13): 5 8.50 (bs, IH), 7.37-7.18 (m, 5H), 6.56 (bs, IH), 4.76-4.62 (bd, IH), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, IH), 3.93-3.49 (m, 3H), 3.48-3.20 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, IH), 1.96-1.74 (m, IH), 1.49 (s,9H), 1.46 (s, 9H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).

PRIMER 11

Sinteza terc- butil estra { 7-[( S)- 3-( terc- butoksikarbonil- N-metilamino) pirolidin- l- il]- 8- hloro- l- ciklopropil- 6- fluoro- 2, 4- diokso- l, 4-

dihidro- 2H- hinazolin- 3- il} metilkarbaminske kiseline

U rastvor terc-butil estra {7-[(S)-3-(/crc-butoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline iz primera 8 (0.238 g, 0.421 mmol) ujV,jV-dimetilformamidu (5 ml) na -78°C u atmosferi azota dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.025 g, 0.631 mmol). Posle 30 minuta, dodat je jodometan (0.052 ml, 0.842 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle 1 sata, reakciona smeša je zagrejana na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa etilacetatom i isprana sa zasićenim rastvorom amonijum hlonda, vode i koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj je osušen iznad MgSO/i, proceđen i filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen fleš liromatografijom na koloni (1:1 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (0.118 g).<*>H NMR (CDC13): 5 7.63 (dd, IH), 4.78 (bs, IH), 3.87-3.45 (m, 6H), 2.62-2.44 (m, 6H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 18H), 1.23-1.07 (m, 2H), 0.75-0.53 (m, 2H). MS CI:m/ z582

(MH<+>).

PRIMER 12

Sinteza terc- butil estra { 5- Amino- 7-[( S)~ 3-( terc-

butoksikarbonilaminojpirolidin- l- ilj- l- ciklopropil- 6, 8- difluoro- l, 4-

dihidro- 2, 4- diokso- 2H- hinazolin- 3- il} karbaminske kiseline

terc-Butilestar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l -il]-5-benzilammo-l-ciklopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2H-hinazolin-3-il}karbaminske kiseline iz primera 10 (0.435 g, 0.676 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) je hidrogenizovan na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku na 20%paladijum hidroksidu na ugljeniku (0.114 g) u toku 27 sati. Smeša je proceđena kroz Celit, čvrsta supstanca je isprana sa hloroformom, spojeni filtrati su koncentrovani pod vakumom. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni (2:3 etil acetat/heksai) dobijen je terc-butil estar {5-amino-7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-2,4-diokso-2H-hmazolin-3-il}karbaminske kiseline kao čvrsta supstanca (0.284 g).<!>H NMR (CDCI3): 5 6.61 (ds, IH), 5.94 (bs, 2H), 4.82-4.69 (bd, IH), 4.40-4.21 (m, IH), 4.00-3.59 (m, 3H), 3.55-3.41 (m, IH), 3.35-3.21 (m, IH), 2.32-2.08 (m, IH), 2.01-1.80 (m, IH), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.17-1.01 (m, 2H), 0.77-0.63 (m, 2H).

PRIMER 13

Sinteza 8- hloro- l- ciklopropil- 6- Jluoro- 3- metilamino- 7-[( S)- 3-

metilaminopirolidin- l- il]- lH- hinazolin- 2, 4- diona

Gas hlorovodonika je uvođen u mehurovima u dietil etar (30 ml) u toku 15 minuta. Rezultujući rastvor je zatim ohlađen na 0°C i dodat je u terc-butil estar {7-[(S)-3-(terc-butoksikarbonilmetilamino)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,4-dihidro-2//-hinazolin-3-il}metilkarbaminske kiseline iz primera 11 (0.118 g, 0.202 mmol). Reakciona smeša je polako zagrejana na sobnu temperaturu. Posle 30 sati, talog je proceđen, ispran sa etrom i heksanom i osušen u vakumu da bi se dobila hidrohlondna so prema naslovu kao čvrsta supstanca (0.0632 g, tt. 77-79°C). MS CI:m/ z382 (ME<T>).

PRIMER 14

Sinteza terc- butil estra ( 8- hloro- l- ciklopropil- 6, 7- difluro- 2, 4- diokso- l, 4-

dihidro- 2H- hinazolin- 3- il) karbaminske kiseline

U rastvor terc-butil estra (3-hloro-2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinkarboksilne kiseline (Primer 6c) (1.93 g, 5.34 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodat je kalij um karbonat (3.69 g, 26.7 mol) i tnfozgen (2.06 g, 6.95 mmol). Reakciona smeša je refluktovana u toku 90 minuta, ohlađena na sobnu temperaturu i razrađena sa etil acetatom. Organsjki sloj je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli, osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i pročišćen fleš hromatografijom na koloni (1.2 etil acetat/heksani) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (1.27 g). MS EI:m/ z386 (M<+>).

PRIMER 15

Sinteza 2, 2- dibenzilhidrazida 2- amino- 4, 5- difluorobenzoeve kiseline

4,5-Difluoroantranilna kiselina (4.73 g, 27.3 mmol) i N,N-dibenzilhidrazin (8.69 g, 42 mmol) su spojeni u 200 ml metilen hlorida. Ovom rastvoru je dodat l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodnmid hidrohlond (EDAC)

(7.85 g, 41 mmol) i smeša je mešana u toku 18 sati na 25°C. Rastvor je ispran sa zasićenim NaHC03, koncentrovanim rastvorom soli i osušen iznad magnezijum sulfata. Rastvor je koncentrovan i dobijeno je 15.8 g tamnog ulja koje je prečišćeno pomoću hromatografije (Si02, CHC13) i dobijeno je 3.4 g jedinjenja prema naslovi kao čvrste supstance. MS CI:m/ z368 (MH<+>).

PRIMER 16

Sinteza 3- dibenzilamino- 6, 7- difluoro- lH- hinazolin- 2, 4- diona

2,2-Dibenzilhidrazid 2-amino-4,5-difluorobenzoeve kiseline (Primer 15)

(0.81 g, 2.2 mmol) i trifozgen (0.33 g, 1.1 mmol) su spojeni u 100 ml metilen hlorida i mešani na 25°C u toku 20 sati. Rastvor je sipan u 200 ml zasićenog NaPIC03, slojevi su odvojeni i vodeni rastvori su isprani tri puta

sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijima sulfata i zatim koncentrovani da bi se dobilo 0.86 g jedinjenja prema pronalsku kao čvrste supstance. MSCl:m/ z394 (MH<+>).

PRIMER 17

Sinteza 3- Dibenzilamino- 6, 7- difluoro- l- supstituisanog- lH- hinazolin- 2, 4-

diona

( a) 3- Dibenzilamino- 6, 7- difluoro- l- ciklopropilmetil- lH- hinazolin-2, 4- dion

Rastvor 3-dibenzilamino-6,7-difluoro-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 16)

(0.43 g, 1.1 mol) u 10 ml A^-dimetilformamida je dodat u suspenziju natrijum hidnda (0.05 g, 1.3 mol) u 10 ml A/^-dimetilformamida i mešan je u toku 30 minuta. Dodat je bromometilciklopropan (0.16 ml, 1.6 mmol) i smeša je mešana na 25°C u toku 18 sati. Reakcija je zaustavljena sa 1 ml vode i koncentrovana u vakumu. Rastvor je rastvoren u hloroformu, ispran sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušen iznad magnezij um sulfata. Rastvor je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije (Si02, CHCI3) i dobijen je 0.33 g jedinjenja prema naslovu kao čvrste supstance. MS CI:m/ z448 (MH<4>).

( b) 3- Dibenzilamio- 6, 7- difluoro- l - etil- lH- hinazolin- 2, 4- dion

Rastvor 3-dibenzilamino-6,7-difluoro-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 16)

(0.43 g, 1.1 mmol) u 10 ml M/V-dimetilformamida je dodat u suspenziju

natrijum hidrida (0.05 g, 1.3 mmol) u 10 ml /V-dimetilformamida i mešani su u toku 30 minuta. Dodat je etil jodid (0.13 ml, 1.6 mmol) i smeša je mešana na 25°C u toku 18 sati. Reakcija je zaustavljena sa 1 ml vode i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u hloroforomu, ispran sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušen iznad magnezij um sulfata. Rastvor je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatograsfije (S1O2, CHCI3) i dobijeno je 0.34 g jedinjenja prema naslovu kao čvrste supstance, tt. 133-135°C, MS CI,m/ z422 (MH<4>).

PRIMER 18

Opšti postupak hlorovanja

U rastvor terc-benzoilhidrazinkarboksilne kiseline (primer 7) u sirćetnoj kiselini (5 ml) dodat je AMilorosukcinimid (1.2 ekv.). Posle 1 sata, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i prečišćen fleš hromatogfijom na koloni (etil acetat/heksani) da bi se dobio odgovarajući terc-butil estar hloro-benzoilhidrazinkarboksilne kiseline.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema gornjem opštem postupku hlorovanja: (a)terc-butilestar 7Y'-{4-[3-(terc-Butoksikarbonilaminometil)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z542 (MH<+>) iz terc-butil estraA^'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil} -hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7a). (b) terc-butil estar A^'-4-[4-(terc-Butoksikarbonilpiperazinil-l-il)-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z528 (MET) iz terc-butil estra A^'-4-[4-(etrc-butoksikarbonilpiperazin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7b). (c)terc-butilestar /Y'-{4-[3-(etrc-Butoksikarbonilaminometil)-3-metilpirolidm-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z556 (MH<+>) izterc-butil estrajV'-{4-[3-(/crc-butoksikarbonilaminometil)-3-metilpirolidin-l-

il]-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}-hidrazim\arboksilne kiseline (primer 7c).(d) terc-butilestar A^'-[4-(6-terc-Butoksikarbonilammo-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-3-hloro-2-ciklopropilammo-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z540 (MH<4>) iz terc-butil estra//'-[4-(6-terc-butoksikarbonilamino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7d).(e) terc-butilestar A^'-{4-[(S)-3-(terc-Butoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin-l-il]-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z542 (MH<4>) izterc-butil estra A^'-{4-[(S)-3-(etrc-butoksikarbonil-N-metilamino)pirolidin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil}-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7e). (f)terc-butilestar 7V'-{4-[(S)-3-(terc-Butoksikarbonil-N-amino)-pirolidm-l-il]-3-hloro-2-(2,4-difluoroanilino)-5-fluorobenzoil} hidrazinkarboksilne kiseline (CDC13): 5 9.70 (bs, IH), 7.76 (d, IH), 6.93-6.82 (m, IH), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.48-6.34 (m, 2H), 4.91-4.87 (bs, IH), 4.29-4.20 (m, IH), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, IH), 1.94-1.66 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). (MS CI:m/ z601 (MH<4>)) iz terc-butil estra A<r>'-{4-[(S)-3-(/crc-butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il]-2-(2,4-difluoroanilino)-5-fluorobenzoil}-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7f). (g) terc-butil estar A/'-[4-((S)-7-terc-Butoksikarbonilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z554 (MH<4>) iz terc-butil estraA/"'-[(S)-4-(7-terc-butoksikarbonilammo-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7k). (h) terc-butil estar //'-[4-(pirolidin-l-il)-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z413 (MH<4>) izterc-butil estra A^'-[4-(pirolidin-l-il)-2-ciklopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7m). (i) terc-butil estar A<r>'-{4-[3-(/crc-Butoksikarbonilamino)pirolidin-l-il)-3-hloro-2-izopropilaminobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS:m/ z530 (MH<4>) izterc-butilestraN '-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)-pirolidin-l-il]-5-nuoro-2-izopropilaminobenzoil]-hidrazmkarboksilne kiseline (primer 7n).

(j)terc-butilestar A</>'-{4-[3-(terc-Butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il)-2-ciklobutilamino-3-hloro-5-fluorobenzoil}hidrazinkarboksilne kiseline (MS EI:m/ z542 (MH<+>) izterc-butilestra A^'-{4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)-pirolidin-l-il]-2-ciklobutilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinkarboksilne

kiseline (primer 7q).

(k) terc-butil estar jV'-(l-{4-[3-(terc-Butoksikarbonilamino-metil)piperidm-l-il)-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluoro fenil }metanoil) hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z556 (MH<+>) iz terc-butil estraA^'-(l-{4-[3-(terc-butoksikarbonilaminometil)-pipendin-l-il]-2-ciklopropilamino-5-fluoro-fenil}metanoil)hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7z).

(1)terc-butilestarA^'-[l-(4-{3-[(terc-butoksikarbonilizopropilamino)metil]pirolidin-l-il}-3-hloro-2-ciklopropilamino-5-fluorofenil)metanoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z584 (MH<+>) iz terc-butil estra/Y'-[l-(4-{3-[(terc-butoksikrbonihzopropilamino)metil]pirolidin-l-il}-2-ciklopropilamino-5-fluorofenil)metanoil]-hidrazinkarboksilne kiseline (primer 7aa). (m) terc-butil estar A/'-(l-{4-[3-(terc-Butoksikarbonilamino-metil)piperidin-l-il)-3,5-dihloro-2-ciklopropilaminofenil}metanoil) hidrazinkarboksilne kiseline (MS CI:m/ z558 (MH<+>) iz terc-butil estraN'-(l-{4-[3-(/crc-butoksikarbonilaminometil)-pirolidin-l-il]-5-hloro-2-ciklopropilaminofenil}metanolil)hidrazin karboksilne kiseline (primer 7bb). PRIMER 19Hlorovanje supstituisanih benzoevih kiselina ( a) Sinteza 3- hloro- 4, 5- difluoroantaranilne kiseline

U rastvor 4,5-difluoroantranilne kiseline (2.45 g, 14.2 mmol) u dihlorometanu (25 ml) dodata je sirćetna kiselina (10 ml) i terc-butil estar hipohlorne kiseline (1.75 ml, 15.6 mmol). Posle 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa etilcetatom i isprana sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (5% izopropil alkohol/1% mravlja kiselina/94%dihlorometan) da bi se dobio 3-hloro-4,5-difluoroantranilna kiselina kao ulje (2.97 g) MS CI:m/ z206

(M<+>).

( b) 5- Hloro- 4- fluoroantranilna kiselina

U rastvor 4-fluoroantranilne kiseline (0.882 g, 5.69 mmol) u metilen hloridu (50 ml) i sirćetnoj kiselini (10 ml) dodat je rastvorterc- butilhipohlorit (0.71 ml, 6.25 mmol) u dihlorometanu (1 ml) u kapima u toku 1 minuta. Posle 90 minuta, reakciona smeša je isprana sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan da bi se dobila 5-hloro-4-fluoroantranilna kiselina (1.20 g). MS CI:z/ e188 (M<+>).

PRIMER 20

Sinteza 2- bromo- 3- hloro- 4, 5- difluorobenzoeve kiseline

Rastvor kuprobromida (10.96 g, 49.2 mmol) u acetonitrilu (100 ml) je ohlađen na 0°C i zatim su dodati terc-butil nitrit (7.31 ml, 61.5 mmol) i 3-hloro-4,5-difluoroantranilna kiselina (Primer 19) (8.51 g, 41.0 mmol). Smeša je polako zagrejana na sobnu temperaturu i posle 20 sati rastvarao je uklonjen u vakumu. Rezultujući ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04 i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (5% izopropil alkohol/l%mravlja kiselina/94%dihlorometan) da bi se dobio 2-bromo-3-hloro-4,5-difluorobenzoeva kiselina kao čvrsta supstanca (7.96 g). MS CI:m/ z271 (MH<+>).

PRIMER 21

Sinteza etil estra 4-[ 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- 2, 3-difluorobenzoeve kiseline

U rastvor etil estra 4-[3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidm-l-il]-2,3-difluorobenzoeve kiseline (Primer 2h) (3.50 g, 9.50 mmol) u dihlorometanu (80 ml) dodata je sirćetna kiselina (8 ml) iterc-butilhipohlorit (1.75 ml, 15.6 mmol). Posle 20 minuta, reakciona smeša je razređena sa etilacetatom i isprana sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je pročišćen hromatografijom na koloni (1:4 etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (3.75 g) kao ulje.

'H NMR (CDCI3): 8 7.69 (dd, IH), 4.85-4.76 (bd, IH), 4.50-4.20 (m, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.62-3.36 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, IH), 1.91-1.84 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).

PRIMER 22

Sinteza metil estra 2- ciklopropilamino- 4, 5- difluorobenzoeve kiseline

U rastvor 2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoeve kiseline (primer 5a)

(6.0 g, 28.1 mmol), dihlorometana (100 ml) i metanola (20 ml), dodat je u kapima (trimetilsilil)diazometan (2.9 M rastvor u heksanu) dok ne prestane razvijanje gasa. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 0.5 sati i dodata je 88% mravlja kiselina u kapima dok ponovo ne prestane razvijanje gasa. Dodata je voda, i rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom, osušen iznad MgS04, proceđen i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom pomoću heksan/EtOAc (9:1) kao eluentom da bi se dobilo 5.4 g jedinjenje prema naslovu kao bistrog ulja. MS CI:m/ z228 (ME<E>).

PRIMER 23

( a) Sinteza l- ciklopropil- 6, 7- dijluoro- lH- hinazolin- 2, 4- diona

U rastvor etil estra 2-ciklopropilamino-4,5-difluorobenzoeve kiseline (primer 22) (5.0 g, 22.0 mmol) u suvom dihlorometanu (120 ml) u atmosferi azota, dodat je hlorosulfanil izocijant (3.11 g, 22 mmol). Rastvor je reagovao na sobnoj temperaturi u toku 4 sata, rastvarao je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ohlađen na -20°C i dodat je hladan rastvor koncentrovanog rastvora soli (100 ml) puferisan sa NaHC03. Rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu u toku 1 sata. Zapremina je smanjena na pola u struju vazduha i čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Suva čvrsta supstanca je dodata u rastvor trietilamma (5 ml) u THF-u (250 ml) i refluktovana je u toku noći. Reakcija je ohlađena, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, rastvoren u vodi (100 ml) i zakišeljen do pH 1-2 sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući talog je sakupljen ceđenjem da bi se dobilo 2.0 g jedinjenja prema naslovu. MS CI:m/ z239 (MH<+>).

( b) l- Ciklopropil- 6, 7- difluoro- 8- metoksi~ lH- hinazolin- 2, 4- dion

Rastvor 1 -ciklopropil-3-(3-metoksi-2,4,5-trifluorobenzoil)uree (Primer 27b, 094 g, 3.26 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) i A^VV-dimetilformarnid (5 ml) su tretirani sa natrijum hidridom (0.275 g, 6.8 mmol, 60% disperziji u mineralnom ulju) i zagrevani pri refluksu u toku 16 sati. Smeša je ohlađena, tretirana sa zasićenim NH4CI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je zaim ispran sa koncentrovanim rastvorom soli, osušen iznad Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografijom na koloni (1:3 etil acetat/heksani) dobijeno je jedinjenje prema naslovu. MS (EI, M+l)m/ z269.

( c) Sinteza 8, 9- difluoro- 3- metil- 2, 3- dihidro- l- oksa- 3a, 5- diaza- fenalen-4, 6- dion

Rastvor 1.5 g (6.2 mmol) metil estra 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazm-5-karboksilne kiseline (primer 32a) u 25 ml dihlorometana je ohlađen na -20°C i tretiran je u kapima sa 0.92 g (6.5 mmol) hlorosulfonil izocijnata. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je tretiran sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrahovan je dihlorometanom. Organski sloj je osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u 50 ml tetrahidrofurana i rezultujući rastvor je tretiran sa 5.0 g (5.0 mmol) trietilamina. Posle zagrevanja uz refluks u toku 4 sata, rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je triturisan sa 50 ml dihlorometan/etil acetatom (80:20). Nerastvorni materijal je uklonjen ceđenjem, ispran sa gornjom smešom rastvarača (2 ml) i dobijeno je 0.25 g jedinjenja prema naslovu, tt. 259-261°C. Filtrat je hromatografisan na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometan/etil acetatom (80:20) da bi se dobilo 0.38 g polaznog materijala. Produženim eluiranjem dobijeno je dodatno još 0.2 g jedinjenja prema naslovu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 11.78 (s, IH), 7.50 (m, IH), 4.68 (m, IH), 4.52 (d, IH), 4.17 (d, IH), 1.23 (d,3H).

( d) Sinteza 8, 9- dijluoro- 5- metil- 6, 7- dihidro- 5H- pirido[ 3, 2, 1- ilJhinazolin-1, 3- diona

Rastvor 1.07 g (4.4 mmol) metil estra 5,6-difluoro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-hinolin-8-karboksilne kiseline (primer 32) u 25 ml dihlorometanaje ohlađen na -20°C i tretiran u kapima sa 0.85 g (6.0 mmol) hlorosulfonil izocijanata. Reakcija je mešana na -20°C u toku 1 sata, tretirana je sa 1.0 g (12 mmol) čvrstog natrijum acetata i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je ohlađen u ledenom kupatilu i triturisan sa zasićenim rastvorom natrijum acetata u koncentrovanom rastvoru soli. Talog je odvojen ceđenjem, ispran sa rastvorom natrijum acetata i osušen u vakumu. Suvi talog je ispran sa etrom da bi se uklonio polazni materijal i osušen u vakumu. Osušena čvrsta supstanca je suspendovana u 40 ml suvog tetrahidrofurana, ohlađena na 5°C i tretirana u porcijama sa 1.2 g (12 mmol) natrijum terc-butoksidom. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 5°C u toku 30 minuta, kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu; ostatak je rastvoren u vodi, ohlađen na 5°C i zakišeljen sa mravljom kiselinom. Rezultujući talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen u vakumu dajući 0.8 g jedinjenja prema naslovu, tt. 212-214°C.

( e) l- Ciklopropil- 6- fluoro- 7- metilsulfanil- lH- pirido [ 2, 3- d] pirimidin- 2, 4-

diona

Rastvor 4.1 g (15.2 mmol) etil 2-ciklopropilamino-5-fluoro-6-metilsulfanilnikotinata (Primer 34) u 125 ml dihlormetana je ohlađen na - 20°C i tretiran u kapima sa 5.24 g (37 mmol) hlorosulfonil izocijanata. Reakcija je mešana na -20°C u toku 3 sata i omogućeno je dođe do sobne temperature u toku noći. Smeša je ponovo ohlađena na -20°C i tretirana sa 6.8 g (80 mmol) čvrstog natrijum acetata. Posle mešanja u toku 1 sata bez hlađenja, uklonjen je rastvarač u vakumu bez zagrevanja. Ostatak je triturisan sa zasićenim rastvorom natrijum acetata u koncentrovanom rastvoru soli i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO^, proceđeni i upareni u vakumu. Ostatak je suspendovan u 100 ml tetrahidrofurana i tretriran sa 3.6 g (32 mmol) čvrstog natrijum terc-butoksida i mešan na sobnoj temperaturi u toku 36 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu, ostatak je triturisan sa 100 ml 0.1 M mravlje kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (MgS04), proceđeni i upareni u vakumu da bi se dobio ostatak koji je hromatografisan pomoću fleš hromatografije u gradijentu silika gela (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometanom da bi se dobilo 0.75 g jedinjenja prema naslovu, tt. 220-222°C.

Opšti postupak A

Natrijum hidrid (3 ekv. , 60% disperzija u mineralnom ulju) je dodat u porcijama u rastvor l-ciklopropil-3-benzoiluree (Primer 27) u 20:1 tetrahidrofuran/A^-dimetilformamidu na -25°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, a zatim je refluktovana u toku noći. Sipana je u ledenu vodu i rastvor je zakišeljn sa 10% hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan je sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silka gelom (etil acetat/heksani) da bi se dobio 8-supstituisam-6,7-difluoro-lH-hmazolm-2,4-dion.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku A primera 23:

(e) l-Ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolm-2,4-dion ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 8.61 (bs, IH), 7.83 (dd, IH), 3.37-3.35 (m, IH), 2.60 (dd, 3H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H) iz l-ciklopropil-3-(2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil)uree (Primer 27c). (f) l-Ciklopropil-6,7-difluoro-5-metil-lH-hmazolin-2,4-dion (<l>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 8.37 (bs, IH), 7.96 (dd, IH), 2.81-2.74 (m, IH), 2.61 (d, 3H), 1.26-1.14 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 2H) iz l-ciklopropil-3-(3,4,6-trifluoro-2-metilbenzoil)uree (Primer 27d). (g) l-Ciklopropil-6,7-difluoro-8-etil-lH-hinazolin-2,4-dion (<l>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 9.41 (bs, IH), 7.86-7.77 (m, IH), 3.40-3.20 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 5H), 0.75-0.67 (m, 2H)) l-ciklopropil-3-(3-etil-2,4,5-tnfluorolbenzoil)uree (Primer27 e). (i) 7-Hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-l H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion (tt. 214-216°C) iz l-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-5-fluoro-pindin-3-karbonil)uree (Primer27a).

PRIMER 24

( a) Sinteza 3- amino- l- ciklopropil- 6, 7- difluoro- lH- hinazolin- 2, 4- dion

U rastvor l-ciklopropil-6,7-difluoro-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 23a, 2.0 g, 8.92 mmol) u dioksanu (7.5 ml) i dimetilformamidu (7.5 ml) dodat je NaH (60% dispezija u ulju, 428 mg, 10.7 mmol). Rastvor je zagrevan na 60°C u toku 10 minuta i ohlađen je na sobnu temperaturu. U ohlađeni rastvor dodat je 0-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamm (1.77 g, 8.92 mmol)i rastvor je zagrevan na 80°C u toku 30 minuta. Rezultujući crveni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, sipan na smrvljen led i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSC>4, proceđeni i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca je triturisana sa Et^O i osušena na vazduhu da bi se dobilo 1.44 g jedinjenja prema naslovu. MS CI:m/ z254 (MH+).

( b) 3- Amino- 7- hlor o- l- ciklopropil- 6- fluoro- l H- pirido [ 2, 3- dJpirimidin-2, 4- dion

Rastvor 3.83 g (15 mmol) 7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pinmidin-2,4-diona (Primer 23i) u 50 ml dimetilformamid-dioksana (1:1) je ohlađen na 0° C i tretiran u porcijama sa 0.8 g (20 mmol) 60% natrijum hidnd/mineralno ulje. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, ponovo je ohlađena na 0°C i dodato je odjednom 3.2 g (16 mmol) 2,4-dinitorfenilhidroksilamina. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku noći, dioksan je uklonjen u vakumu i ostatak je razblažen do 300 ml sa ledom i vodom i mešan je na 5°C u toku 1 sata. Talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom, etrom i osušen u vakumu da bi se dobilo 2.65 g jedinjenja prema naslovu, tt. 192-194°C. Druga frakcija (0.6 g) može biti izolovana uparavanjem filtrata i triturisanjem ostatka sa petrol etrom.

( c) 3- Amino- l- ciklopropil- 6- fluoro- 2, 4- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahidropirido[ 2, 3- d] pirimidin- 7- tiosulfonske kiseline

Rastvor 0.47 g (1.57 mmol) l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-7-tiosulfonske kiseline (primer 35) u 20 ml dimetilformamid/dioksan (1:1) je tretiran u porcijama sa 0.08 g (2.0 mmol) 60% natrijum hidrida/mineralnog ulja. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata i dodato je odjednom 0.32 g (1.6 mmol) 2,4-dinitrofenilhidroksilamina. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku noći, dioksan je uklonjen u vakumu i ostatak je razblažen do 100 ml sa ledom i vodom i mešan je na 5°C u toku 1 sata. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 ml), spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni (MgS04), proceđeni i upareni u vakumu i dobijeno je 0.4 g jedinjenja prema naslovu, tt. 167-169°C.

Opšti postupak A (Primer 24)

U rastvor l-ciklopropil-6,7-difluoro-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 23) u 1:1 suvom tetrahidrofuranu ili dioksanu i suvom A^A^-dimetilformamidu dodat je u porcijama natrijum hidrid (1.1 ekv., 60% disperzija u minaralnom ulju) na sobnoj temperaturu. Posle mešanja na 50°C u toku 20 do 30 minuta, rezultujući rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodat je 2,4-dinitrofenilhidroksilamin (4 ekv.). Smeša je zagravana na 60°C do 80°C u toku 30 minuta, ohlađena i dioksan je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan na ledeno hladnu vodu i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani sa koncentrovanim rastvorom slane vode, osušeni sa Na2S04i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (etil acetat/heksani) i dobijen je 3-amino-1 -ciklopropil-6,7-dilfuoro-1 H-hinazolin-2,4-dion.

Jedinjenja su dobijena opštim postupkom A pnmera 24:

(d) 3-Amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion (MS EI:m/ z284 (MH<+>) iz l-ciklopropil-6,7-dilfuoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 23b). (e) 3-Amino-l -ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-l H-hmazolin-2,4-dion ('li NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.86 (dd, IH), 5.20 (bs, 2H), 3.48-3.38 (m, IH), 2.61 (dd, 3H), 1.29-1.17 (m, 2H), 0.73-0.62 (m, 2H) iz 1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 23e). (f) 3-Amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-5-metil-lH-hmazolin-2,4-dion ('"H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.45 (dd, IH), 5.28 (bs, 2H), 2.94-2.83 (m, IH), 2.77 (d, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H)) iz 1-ciklopropil-6,7-difluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 23f). (g) 3-Amino-1 -ciklopropil-6,7-difluoro-8-etil-1 H-hinazolin-2,4-dion (<]>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.84-7.75 (t, IH), 5.37 (bs, 2H), 3.50-3.40 (m, IH), 3.37-3.21 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 5H), 0.75-0.66 (m, 2H)) iz 1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-etil-lH-hinazolm-2,4-diona (primer 23g). (h) 5-Ammo-8,9-dilfuoro-3-metil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diaza-fenalen-4,6-dion (tt. 171-173°C) iz 8,9-difluoro-3-metil-2,3-dilndro-l-oksa-3a,5-diaza-fenalen-4,6-diona (primer 23c). (1) 2-Amino-8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,l-ij]hinazolin-1,3-dion, tt. 140-142°C,<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.90 (m, IH), 5.30 (bs, 2H), 5.07 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.85 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.31 (d, 3H) iz 8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pindo[3,2,l-ij]hinazolin-l,3-diona (primer 23d).

PRIMER 25

Sinteza ( 3- Amino- 7-[( S)- 3-( terc- butoksikarbonilamino) pirolidin- l- il]- l-ciklopropil- 6- Jluoro- lH- hinazolin- 2, 4- dion

U rastvor 3-amino-l-ciklopropiE6,7-difluro-l//-hinazolin-2,4-diona (Primer 24a) (50.0 mg, 0.20 mmol) i trietilamina (74 mg, 0.74 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodat je terc-butil estar (S)-pirolidm-3-il karbaminske kiseline (74 mg, 0.40 mmol). Rastvor je refluktovan u toku 18 sati, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena na vazduhu i dobijeno je 74 mg jedinjenja prema naslovu. MS CI:m/ z420 (ME<T>).

PRIMER 26

Sinteza benzamida

Opšti postupak A

Rastvor odgovarajuće supstituisane benzoeve kiseline, oksalil hlorida (1.5 ekv.) i dihlorometana je tretiran sa Ar,A/-dimetilformamid (2 kapi), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u suvom THF-u i polako dodat u rastvor amonijaka u dietil etru na -70°C. Zatim je omogućeno da se smeša zagreje na temperaturu okoline i meša u toku 30 minuta. Smeša je zatim proceđena i rezultujuća čvrsta susptanca je rastvorena u etil acetatu, isprana sa vodom i osušena iznad Na2S04. Rastvarač je zatim koncentrovan u vakumu da se obezbcdi željeni amid.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema gornjem Opštem postupku A: (a)3,4,6-Trifluoro-2-metilbenzamid ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 6.89-6.77 (m, IH), 6.41 (bs, IH), 5.95 (bs, IH), 2.39 (d, 3H)) iz 3,4,6-trifluorobenzoeve kiseline (Hagen S. et al.,Heterocycl. Chem., 1990;27[6]: 1609-1616).(b)3-Etil-2,4,5-tnfluorobenzamid (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.78-7.60 (m, IH), 6.61 (bs, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)) iz 3-etil-2,4,5-trifluorobenzoeve kiseline (Takemura, PCT Int. Appl., 1996, WO 9623782).

PRIMER 27

Sinteza l- ciklopropil- 3- benzoil supstituisanih urea

( a) l- Ciklopropil- 3-( 2, 6- dihloro- 5- fluoro- piridin- 3- karbonil) urea

Rastvor 5.8 g (27.8 mmol) 2,6-dihloro-5-fluoronikotinamida( Chem. Pharm. Buli,1987;35:2280) u 60 ml dihlorometana je tretiran u kapima sa 5.1 g (40 mmol) oksalil hlorida i reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu, ostatak je rastvoren u 50 ml dihlorometana, koji je takođe uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u 50 ml dihlorometana, koji je takođe uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u 50 ml dihlorometana, ohlađen na -20°C i tretiran u kapima sa 2.28 g (40 mmol) ciklopropilaminom. Reakciona smeša je mešana na -20°C do -10°C u tokuHsata, a zatim je omogućeno zagrevanje do sobne temperature u toku 2 saata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je triturisan sa 25 ml dihlorometana, koji je takođe uklonjen u vakumu i dobijeno je 8.0 g jedinjenja prema naslovu, tt 171-173°C.

Opšti postupak A

U rastvor supstituisanog benzamida (primer 26) u 1,2-dihloroetanu dodat je oksalil hlorid (1.5 ekv.) i smeša je refluktovana u toku 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi izocijanat. Izocijanat je pokupljen sa dioksanom, ohlađen do 0°C i tretiran sa ciklopropilaminom (1.5 ekv.) u dioksanu. Smeša je zatim zagrejana do temperature okoline i mešana u toku 3 sata. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u etil acetatu, isprana sa vodom, osušena iznad Na2SC>4 i uparena pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (etil acetat/heksani) i dobijen je l-ciklopropil-3-benzoil urea.

Sledeća jedinjenja su dobijena prema gornjem opštem postupku A: (b) l-Cikloroil-3-(2,4,5-tnfluoro-3-metoksi-benzoil)urea (MS ES (MH<+>):m/ z289) iz 2,4,5-trifluoro-3-metoksibenzamida (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 230295). (c) l-Ciklopropil-3-(2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil)urea ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 8.69 (d, IH), 8.48 (bs, IH), 7.75-7.62 (m, IH), 2.83-2.71 (m,lH), 2.30 (dd, 3H), 0.87-0.78 (m,2H), 0.67-0.59 (m,2H)) iz 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzamida (Masuzavva K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 237955). (d) l-Ciklopropil-3-(3,4,6-tnfluoro-2-metilbenzoil)urea (<!>H NMR (200 MHz, CDCE): 5 8.99 (bs, IH), 8.37 (bs, IH), 6.93-6.80 (m, IH), 2.74-2.65 (m,lH), 2.35 (d, 3H), 0.84-0.71 (m,2H), 0.66-0.58 (m,2H)) iz 3,4,6-trifluoro-2-metilbenzamida (Primer 26a). (e) l-Ciklopropil-3-(3-etil-2,4,5-trifluorobenzoil)urea (<*>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 8.76-8.69 (bd, IH), 8.50 (bs, IH), 7.76-7.63 (m, IH), 2.84-2.72 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.91-0.81 (m,2H), 0.71-0.61 (m,2H)) iz 3-etil-2,4,5-trifluorobenzamida (primer 26b).

PRIMER 28

( a) Sinteza terc- butil estra {( R)- l-[( S)- l-( 3- amino- l- ciklopropil- 6- fluoro-8- metoksi- 2, 4- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahidrohinazolin- 7- il) pirolidin- 3-

ilJetil} karbaminske kiseline

Rastvor 0.57 g (2.0 mmol) 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d), 0.64 g (3.0 mmol) terc-butil estra

((S)-(R)-l-pirolidin-3-iletil karbaminske kiseline( J. Het. Chem.,1992;29:1481), 0.81g (8.0 mmol) tnetilamina i 10 ml dimetilsulfoksida je zagrevan na 110°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na 150 ml leda i vode i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 125 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom osušeni (MgSO/i), proceđeni i upareni u vakumu i dobijeno je 1.1 g sirovog proizvoda. Hromatografijom na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometanom/etanol (9:1) obezbeđeno je 0.92 g jedinjenja prema naslovu, tt. 96-98°C.

( b) Sinteza {( S)- l-[( S)- l-( 3- aminol- ciklopropil- 6- fluoro- 8- metoksi- 2, 4-

diokso- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinazolin- 7- il- pirolidin- 3- ilJetil} - karbaminske

kiseline

Rastvor 0.57 g (2.0 mmol) 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d), 0.64 g (3.0 mmol)terc-butilestra ((S)-(S)-l-prrolidin-3-iletil)karbaminske kiseline( J. Het. Chem.,1992;29:1481), 0.81 g (8.0 mmol) tnetilamina i 10 ml dimetilsulfoksida je zagrevano na 110°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, prosuta u 150 ml leda i vode i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 125 ml). Spojem organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (MgS04), proceđeni i upareni u vakumu i dobijeno je 1.08 g sirovog proizvoda. Hromatografijom na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometan/etanol (9:1) dobijneo je 0.9 g jedinjenja prema naslovu, tt. 87-89°C.

( c) Sinteza {( R)- l-[( S)- l-( 3- Amino- l- ciklopropil- 6- fluoro- 8- metil- 2, 4-

diokso- l, 2, 3, 4- tetrahidro- hinazolin- 7- il)- pirolidin- 3- ilJ- etil / karbaminske

kiseline

Rastvor 0.5 g (1.9 mmol) 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (primer 24e), 0.64 g (3.0 mmol)Zerc-butil estara ((S)-(R)-l-pirolidin-3-iletil)karbaminske kiseline, 0.81 g (8.0 mmol) trietilamina i 10 ml dimetilsulfoksida je zagrevano na 110°C u toku 24 sata. Posle tankoslojne hromatografije koja je pokazala nekompletnu reakciju, dodato je još 0.43 g (2.0 mmol) pirolidinskog derivata i 0.81 g (8.0 mmol) trietilamina i reakcija je zagrevana na 120°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na 200 ml leda i vode i ekstrahovana sa etil acetatom ( 2 x 125 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (MgSC^), proceđeni i upareni u vakumu da bi se dobilo 1.1 g sirovog proizvoda. Hromatografijom na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa etil acetatom dobijeno je 0.4 g jedinjenja prema naslovu, tt. 86-88°C.

( d) Sinteza terc- butil estra {( S)- l-[( S)- l-( 3- amino- l- ciklopropil- 6- fluoro-8- metil- 2, 4- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahidrohinazolin- 7- il) pirolidin- 3- ilJetil}-

karbaminske kiseline

Rastvor 0.5 g (1.9 mmol) 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolm-2,4-diona (Primer 24e), 0.64g (3.0 mmol)terc- b\\ t\\estra ((S)-(S)-l-pirolidin-3-iletil)karbaminske kiseline, 0.81 g (8.0 ml) tnetilamina i 10 ml dimetilsulfoksida je zagrevano na 110°C u toku 24 sata. Posle tankoslojne hromatografije koja je pokazala nekompletnu reakciju, dodato je još 0.43 g (2.0 mmol) derivata pirolidina i 0.81 g (8.0 mmol) tnetilamina i reakcija je zagrevana na 120°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u 200 ml leda i vode i ekstrahovana sa etilacetatom (2 xl25 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (MgS04), proceđeni i upareni u vakumu i dobijeno je 1.3 g sirovog proizvoda. Hromatografijom na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa 400 ml dihlorometan/etil acetat (8:2), 600 ml (6:4) i 1 1 (4:6) dobijeno je 0.46 g jedinjenja prema naslovu, tt. 84-86°C.

( e) Sinteza terc butil estra [( S)- l-( 5- amino- 8- fluoro- 3- metil- 4, 6- diokso-2, 3, 5, 6- tetrahidro- 4H- l- oksa- 3a, 5- diazafenalen- 9- il) pirolidin- 3- il]

karbaminske kiseline

Rastvor 0.2 g (0.75 mmol) 5-amino-8,9-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion (Primer 24 h), 0.58 g (2.0 mmol) terc-butil estra (S)-3-pirolidinilkarbaminske kiseline( J. Med. Chem.,1992;35:1764), 0.5 g (0.5 mmol) trietilamina i 20 ml acetomtnla jc zagrevano do refluksa u toku 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između dihlormetana-vode. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (MgS04) i koncentrovan u vakumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometan/etanol (95:5) i dobijeno je 0.34 g jedinjenja prema naslovu, tt. 114-116°C.

( f) terc- Butil estar {( S)- l-[( R}- l-( 5- amino- 8- fluoro- 3- metil- 4, 6- diokso-2, 3, 5, 6- tetrahidro- 4H- l- oksa- 3a, 5- diazafenalen- 9- il) pirolidin- 3- il] etil}-

karbaminske kiseline

Rastvor 0.11 g (0.41 mmol) 5-amino-8,9-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-diona (Primer 24 h), 0.26 g (1.3 mmol)terc-butil estra ((R)-(S)-l-pirolidin-3-iletil)karbaminske kiseline(./. Het. Chem.,1929;29:1481), 0.25 g (2.5 mmol) trietilamina i 10 ml acetonitrila je zagrevano do refluksa u toku 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između ertilacetat/vode. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (MgS04) i koncentrovan u vakumu. Ostatak je hromatografisan iznad silika-gela za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlormetan/etanolom (95:5) i dobijeno je 0.14 g jedinjenja prema naslovu.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.43 (d, IH), 5.24 (bs, 2H), 4.82 (m, IH), 4.56 (m, IH), 4.33 (d, IH), 3.99 (m,lH), 3.86 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.59 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 3.01 (m, IH), 1.67 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 1.40 (m, 3H), 1.25 (m, IH), 1.20 (d, 3H)).

( g) terc- Butil estar [( S)- l-( 2- Amino- 9- jluoro- 5- metil- l, 3- diokso- 2, 3, 6, 7-tetrali idro- lH, 5H- pirido[ 3, 2, 1- ijJliinazolin- 8- il) pirolidin- 3-

ilJkarbaminske kiseline

Rastvor 0.12 g (0.45 mmol) 5-amino-8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,l-ij]hinazolin-l,3-diona (Primer 24i), 0.34 g (1.8 mmol)terc-butil estra (S)-3-pirolidinilkarbaminske kiseline( J. Med, Chem.,1992;35:1764), 0.2 g (2.0 mmol) trietilamina i 7 ml dimetilsulfoksida je zagrevano na 110°C u toku 18 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperatru, razblažena sa 80 ml leda i vode i mešana na 5°C u toku 1 sata. Rezultujući talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen u vakumu. Čvrsta supstanca je hromatografisana na silka gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlormetan/etanol (9:1) i dobijeno je 0.14 gjedinjenja prema naslovu , tt. 98-100°C.

( h) terc- Butil estar {( R)- 3-[( S)- l-( 2- amino- 9- fluoro- 5- metil- l, 3- diokso-2, 3, 6, 7- tetrahidro- lH, 5H- pirido[ 3, 2, l- ij] hinazolin- 8- il) pirolidin- 3-

iljetilkarbaminske kiseline

Rastvor 0.12 g (0.45 mmol) 5-amino-8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pindo[3,2,l-ij]hinazolin-l,3-diona (primer 24i), 0.39 g (1.8 mmol)terc-butil estra ((R)-(S)-l-pirolidin-3-iletil)karbaminske kiseline(./. Het. Chem., 1992,29:1481),u 5 ml dimetilsulfoksida je zagrevan na 110°C u toku 18 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu tempraturu, razblažena sa 80 ml leda i vode i mešana na 5°C u toku 1 sata. Rezultujući talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen u vakumu. Čvrsta supstanca je hromatografisana na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometan/etanol (9:1) i dobijeno je 0.13 g jedinjenja prema naslovu, tt. 93-95°C.

( i) terc- Butil estar [ l-( 3- amino- l- ciklopropil- 6- fluoro- 2, 4- diokso- l, 2, 3, 4-tetrahidro- pirido[ 2, 3- dJpirimidin- 7- ilJpirolidin- 3- ilJkarbaminske kiseline

U rastvor 0.11 g (0.4 mmol) 3-amino-7-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (primer 24 b), 0.105 g (0.56 mmol)terc-butil estra (S)-3-pirolidinilkarbaminske kiseline(./. Med. Chem.,1992;35:1764), 1.2 ml N,N-dimetilformamida i 3 ml acetonitrila je zagrevano na 50°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa 9 ml vode, ohlađena na 0°C i čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem, isprana sa 50% rastvorom acetonitrila u vodi i osušena je u vakumu da bi se dobilo 0.14 g jedinjenja prema naslovu, tt. 108-110°c.

( j) terc- Butil estar {( S)- l-[( R)- l-( 3- Amino- l- ciklopropil- 6- fluoro- 2, 4-

diokso- 1, 2, 3, 4- tetrah idropirido [ 2, 3- dJpirimidin- 7- il) pirolidin- 3-

ilJetil} karbaminske kiseline

Rastvor 0.12 g (0.38 mmol) 3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pinmidin-7-tiosulfonske kiseline (jedinjenje 24c) u 10 ml acetonitrila je tretirano sa 0.24 g (1.14 mmol)terc-butilestra ((R)-(S)-l-pirolidm-3-iletil)karbaminske kiseline(./. Het. Chem.,1992;29:1481), 0.25 g (2.5 mmol) trietilamina je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati, a zatim na 50°C u toku 1 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između etilacetata (50 ml) i vode (25 ml). Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (MgS04), proceđen i uparen u vakumu i dobijeno je 0.28 g. Hromatografijom na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) u koloni (2 x 12 cm) eluiranjem sa dihlorometan/etanol (95/5) dobijeno je 0.1 g jedinjenja prema naslovu, tt,175-177°C.

Opšti postupak A

Rastvor iz primera 24, 1-2.5 ekv. bočni lanac heterociklični amin i 3-3.5 ekv. l,8-diazabiciklo-5,4,0-undecen-7-ene (DBU) ili trietilamin su mešani u dimetil sulfoksidu (1 ml) na 130°C u toku 3 do 48 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (izopropanol/dihlorometan) da bi se dobio proizvod.

Opšti postupak B

Rastvor prema primeru 24 i bočni lanac heterociklični diamin (1.5-3.0 ekv) je mešan u dimetil sulfoksidu na 130°C u toku 3 sata. Posle halađenja na

sobnu temperaturu reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana . sa zasićenim NaHCOj, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanui dok je mešan dodat jedi-terc-butil dikarbonat (0.41 g, 1.87 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana i proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (1:1 EtOAc/hekasni) i dobijen je proizvod.

Opšti postupak C

Rastvor prema primeru 24, bočni lanac heterociklični diamin (1.5-3.0 ekv.) i tetrametil guanidina (l-5.0ekv) je mešan u dimetilsulfoksidu na (80°C-130°C) u toku 36 do 24 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je razblažena sa vodom i zasićenim NH4C1. Čvrsta supstanca je isprana sa vodom i osušena i dobijena sirova čvrsta supstanca. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatogfije na koloni (S1O2) pomoću (CHCl3/MeOH ili etil acetat/hekasni) i dobijen je proizvod.

Sledeća jedinjenja su dobijena pomoću opštih postupaka A, B i C primera 28: (k) terc-Butil estar {l-[(R)-l-((S)-3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil} karbaminske kiseline (MS ES: m/z 462 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (R)-((S)-1-pirolidin-3-il)etilkarbaminske kiseline (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawal., Chem. Pharm. Buli,1994;42:1442) pomoću opšteg postupka A. (1) terc-Butil estar {l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7 -il)pirolidin-3 -il] -1 - metiletil}karbaminske kiseline (MS ES: m/z 476 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolm-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra [(S)-(pirolidin-3-il)-l -metiletil]karbaminske kiseline pomoću opšteg postupka A. (m)terc-Butilestar {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-metoksipirolidin-3-il]-etil}karbaminske kiseline (MS ES: m/z 492 (MH )) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra [l-(3-metoksipirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (primer A5b) pomoću opšteg postupka A.

(n) terc-Butil estar [3-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]karbaminske kiseline (MS ES: m/z 446 (MH<4>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra 3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-ilkarbaminske kiseline (Brighty K.E., 1991, EP 413455) pomoću opšteg postupka A.

(o) terc-Butil estar {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fluoropirolidin-3-il]-etil}karbaminske kiseline (MS ES: m/z 496 (MET<4>)) iz 3-amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-l H-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d)1

terc-butil estra (4-fluoro-pirolidin-3-il)etilkarbaminske kiseline (primer A5c) pomoću opšteg postupka A.

(p) terc-Butil estar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (MS ES: m/z 434 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24f) iterc-butilestra (pirolidin-3-il)karbammske kiseline pomoću opšteg postupka A.

(q)terc-Butilestar {l-(R)-[l-(S)-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-2,4-diokso-l, 2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]-etil} karbaminske kiseline (MS ES: m/z 462 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24f) i ((R)-((S)-l-pirolidin-3-il-etil)amina pomoću opšteg postupka A.

(r) terc-Butil estar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-metoksimetilpirolidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (MS ES: m/z 493 (MH<+>)) iz 3-amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (3-metoksimetilpirolidin-3-ilmetil)karbammske kiseline (Primera A5d) pomoću opšteg postupka A.

(s)terc-Butilestar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fluorometilpirolidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.60 (d, IH), 5.18 (bs, IH), 4.97 (bs, 2H), 4.61-4.10 (m, 4H), 3.72-3.19 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.68-0.56 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hmazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra l-(3-fluorometilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,1998;8: 1953-1958) pomoću opšteg postupka A.

(t) terc-Butil estar [trans-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluorometilpirolidin-3-ilmetiljkarbaminske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.56 (d, IH), 5.17 (s, 2H), 4.75 (bs, IH), 3.97-3.68 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.13 (m, 4H), 2.98-2.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H), 0.71-0.55 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i terc-butil estra [trans-(4-fluorometilpirolidin-3-ilmetiljkarbaminske kiseline (Li Q., Wang VV., Berst K.B., Claiborne A.,

Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,1998;8: 1953-1958) pomoću opšteg postupka A.

(u)terc-Butilestar {1 -[ 1 -(3-amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]-etil} karbaminske kiseline (MS ES: m/z 492 (ME<f>)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-5-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra (1-piperidin-3-il-etil)karbaminske kiseline (primer A5e) pomoću opšteg postupka A. (v) terc-Butil estar {1 -[1 -(3-ammo-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)piperidin-3-il]-etil}karbaminske kiseline (MS ES: m/z 476 (MH<+>)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hmazolin-2,4-diona (Pnmer 24e) i terc-butil estra l-(piperidin-3-il)-etilkarbaminske kiseline (primer A5e) pomoću opšteg postupka A.

(w) terc-Butil estar {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]-etilJkarbaminske kiseline (MS ES: m/z 506 (MH4")) iz 3 -amino-1 - ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i terc-butil estra [l-(4,4-dimetilpirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (primer A5f) pomoću opšteg postupka A.

(x)terc-Butil estar {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]-etil}karbammske kiseline (MS ES: m/z 490 (MEf)) iz 3-amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra [l-(4,4-dimetilpirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (primerA5f) pomoću opšteg postupka A.

(y) terc-Butil estar {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]-etil}karbaminske kiseline (MS ES: m/z 476 (MH )) iz 3-amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra [l-(4-metilpirolidin-3-il)etil]karbammske kiseline (primerA5g) pomoću opšteg postupka A.

(z) terc-Butil estar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fenilpirolidin-3-il]karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.61 (d, IH), 7.50-7.12 (m, 5H), 5.19 (bs, 2H), 4.07-3.70 (m, 3H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, IH), 2.45 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.50-0.95 (m, 1 IH), 0.62 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-l H-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra

(3-fenilpirolidin-3-il)karbaminske kiseline (primer A30) (pomoću opšteg postupka A).

(aa)terc-Butilestar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-fenilpirolidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.68 (d, IH), 7.50-7.29 (m, 5H), 6.72 (s, IH), 5.24 (s, 2H), 4.18-3.85 (m, 3H), 3.78-3.52 (m, 2H), 2.70 (s, IH), 2.58-2.39 (m, 4H), 1.62-0.62 (m, 15H)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (3-fenilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (primer A5p) pomoću opšteg postupka A.

(bb) terc-Butil estar [5-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]karbammske kiseline (MS ES:m/ z474 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc- butilestra (5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)karbaminske kiseline (primer A5h) pomoću opšteg postupka A. (cc) terc-Butil estar [5-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]karbammske kiseline (MS ES:m/ z490 (ME<f>)) iz 3-amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-diona (Primer 24d)1terc- butilestra 5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)karbaminske kiseline (primer A5h) pomoću opšteg postupka A. (dd)terc-Butilestar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-hidroksipirolidin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (MS ES:m/ z480 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i terc-butil estra (3-hidroksipirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (primer A5i) pomoću opšteg postupka A.

(ee) terc-Butil estar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pipendin-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (REF) (MS ES:m/ z462 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (pipendin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Hilpert K., Ackermann J., Banner D.W., Gast A., Gubernator K., Hadvarv P., Labler L., et al.,./.Med. Chem.,1994:37[23]:3889-3901) pomoću opšteg postupka A.

(ff)terc-Butilestar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metoksipirolidin-3-il]-karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.60-7.54 (d, IH), 5.16 (s, 2H), 4.82 (s, IH), 4.20-3.85 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra 4-(metoksipirolidin-3-il)karbaminske kiseline (Li Q., Cooper C.S., Anthony K.L., Lee CM, Plattner J.L, Ma Z., VVang VV., 1996, WO 963407) pomoću opšteg postupka A.

(gg)terc-Butilestar [1-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metoksipirolidin-3-il]-karbaminske kiseline (<*>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.21 (d, IH), 5.23-5.14 (m, 3H), 4.33-3.22 (m, 13H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 0.60 (s, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d)1terc-butil estra 4-(metoksipirolidin-3-il)karbaminske kiseline (Li Q., Cooper C.S., Anthony K.L., Lee CM., Plattner J.J., Ma Z., VVang VV., 1996, VVO 9639407) pomoću opšteg postupka A.

(hh)terc-Butilestar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]-karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 7.40-7.34 (d, IH), 5.30-4.80 (m, 3H), 4.50-3.10 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.30-0.50 (m, 4H)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra 4-(fluoropirolidin-3-il)karbaminske kiseline (Li Q., VVang VV., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al.,Bioorg & Med. Chem. Lett.,1998;8:1953-1958) pomoću opšteg postupka

A.

(ii)terc-Butil estar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)-3-metilpirolidm-3-ilmetil]-karbaminske kiseline (MS ES:m/z 462 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (3-metilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline(,/. Med. Chem.,1992:361 - 367) pomoću opšteg postupka A. (jj) terc-Butil estar {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-etil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}-karbaminske kiseline (MS ES:w/z 476 (MH<+>)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-8-etil-6,7-difluoro-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24g)1terc-butil estra ((R)-[(S)-1-pirolidin-3-iletil)etil]karbaminske kiseline pomoću opšteg postupka A. (kk)terc-Butilestar l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.51 (d, IH), 5.15 (s, 2H), 3.88-3.58 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, IH), 3.14-3.02 (m, IH), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H)) iz 3-amino-1 -ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra pirolidin-3-karboksilne kiseline (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) pomoću opšteg postupka A. (11)terc-Butil estar 1 -(3-amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.61 (d, IH), 5.16 (s, 2H), 3.70-3.40 (m, 5H), 3.17-3.03 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22-1.12 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra pirolidin-3-karboksilne kiseline (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) pomoću opšteg postupka A. (mm) terc-Butil estar [3-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetil]il]karbaminske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 7.53 (d, IH), 5.31 (bs, 2H), 4.73 (bs, IH), 3.82-3.01 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.34 (m, IH), 1.14-1.10 (m, 3H), 0.71-0.63 (m, 2H)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hmazolm-2,4-diona (Primer 24d)1terc-butil estra (3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A5j) pomoću opšteg postupka A.

(nn)terc-Butilestar [3-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l - ilmetil]il]karbammske kiseline (MS ES: m/z 460 (MH<4>)) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A5j) pomoću opšteg postupka A.

(00)terc-Butilestar {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}karboksilne kiseline (MS ES:m/ z478 (MH<4>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra (R)-l-((S)-pirolidin-3-il)etil)karbaminske kiseline (Schroeder M.C., Kiely J.S., Johnson D.R., Szotek D.L., Domagala J.M., Stickney T.M.,Kampf J.W.,./. Heterocyclic Chem.,1992;29:1481) pomoću opšteg postupka A.

(pp)terc-Butilestar {(Tl)-l-[(S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.51-7.44 (d, IH), 5.17 (bs, 2H), 4.62 (bs, 0.5H), 4.58 (bs, 0.5H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, IH), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.87-1.67 (m,lH), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.19 (d, 3H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H). (MS ES:m/ z462) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra (R)-1-((S)-pirolidin-3-il)etil)karbaminske kiseline pomoću opšteg postupka A.

(qq) terc-Butil estar 6-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)oktahidropirolo[3,4-b]piridin-l-karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.61-7.55 (d, IH), 5.16 (bs, 2H), 4.52 (bs, 0.5H), 4.48 (bs, 0.5H), 4.95-3.38 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36-1.83 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.17 (m, 5H), 0.65-0.57 (m, 2H) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra oktahidropirolo[3,4-b]piridin-5-karboksilne kiseline pomoću opšteg postupka A.

(rr) terc-Butil estar [(trans)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-ilinetil]karbaminske kiseline (MS ES:m/ z478 (MH<4>")) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hmazolm-2,4-diona (Primer 24d)1terc-butilestra (trans-4-metilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Kumvoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. appl. EP 208210, 1987) pomoću opšteg postupka A.

(ss) terc-Butil estar [l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-ilmetiljkarbaminske kiseline (MS ES:m/ z462 (MH<4>")) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (4-metilpirolidin-3-ilmetil)karbammske kiseline (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) pomoću opšteg postupka A.

(tt) terc-Butil estar [(trans)-l-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-iljkarbaminske kiseline (MS ES:m/ z464 (MH<4>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i terc-butil estra (4-metilpirolidin-3-il)karbaminske kiseline (Di Cesare P., Bouzard D., Essiz M., Jacquet J.P., Ledoussai B., Kiechet J.R., Remuzon P. et al.,J. Med. Chem.,1992, 35:4205) pomoću opšteg postupka A.

(uu) terc-Butil estar [1 -(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-morfolin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (MS ES:m/ z480 (ME<f>)) iz 3-ammo-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra l-(morfolin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Araki K., Kuroda T., Uemori S., Moriguchi A., Ikeda Y., Hiravama F., Yokoyama Y. et al.,./. Med. Chem.,1993,36:1356) pomoću opšteg postupka A.

(w)terc-Butilestar [ 1-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il]piperidin-3-ilmetil]karbaminske kiseline (MS ES:m/ z478 (MH<4>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-diona (Primer 24d) i terc-butil estra 1-pirperidm-3-ilmetilkarbaminske kiseline (Hilpert K., et al.,./. Med. Chem., 1994;37(23):3889-3901)pomoću opšteg postupka A.

(ww)terc-Butilestar {l-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpnolidin-3-iljetil}karbaminske kiseline (MS ES:m/ z492 (MH )) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra [l-(4-metilpirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (A5g) pomoću opšteg postupka A.

(xx) terc-Butil estar [l-(l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-3-nietilpirolidin-3-il]karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.61 (d, IH), 5.15 (s, 2H), 4.74 (s, IH), 3.71-3.37 (m, 6H), 2.45-2.20 (m, 4H), 1.45 (s, 12H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.61 (d, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra 3-metilpirolidm-3-ilkarbammske kiseline (Yoshida T., Yamamoto Y., Orita H., Kakiuchi M., Takahashi Y., Itakura M., Kado N. et al,Chem. Pharm. Buli,1996;44[7]:1376-1386) pomoću opšteg postupka A.

(yy) 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-pirolidin-1 -il-1H-hinazolm-2,4-dion ('H NMR (200 MHz, CDC13): 6 7.61-7.54 (d, IH), 5.15 (bs, 2H), 3.51-3.40 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i pirolidina pomoću opšteg postupka A.

(zz) 3-Amino-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-pirolidin-l-il-lH-hinazolin-2,4-dion ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.49-7.42 (d, IH), 5.13 (bs, 2H), 3.66-3.54 (ni, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, IH), 2.02-1.92 (ni,

4H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i pirolidina pomoću opšteg postupka A.

(aaa) 3-Ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksietil-l-metil)-pirolidm-l-il]-8-metil-lH-hinazolm-2,4-dion ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.59 (d, IH), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.58 (s, IH), 1.28 (s, 6H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, IH), 0.66-0.60 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i 1-metil-1-pirolidin-3-il-etanola (primer A5n) pomoću opšteg postupka A.

(bbb) 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksi-l-metiletil)-pirolidm-l-il]-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.50 (d, IH), 5.14 (s, 2H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, IH), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.09-0.85 (m, 2H), 0.75-0.57 (m, 2H)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i l-metil-l-pirolidin-3-il-etanola (primer A5n) pomoću opšteg postupka A. (ccc) l-[(T<)-l-(3-(S)-Ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-7-[3-(l-metilaminoetil)pirolidm-l-il]-lH-hmazolin-2,4-dion (MS ES:m/ z376 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i metil-((R)-((S)-l-pirolidin-3-il)etil)amin pomoću opšteg postupka A. (ddd) 1 -[(R)-l -(3-(S)-Amino-1 -ciklopropil-7-[3-(l -etilaminoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion (MS ES:m/ z406 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d)1etil-((R)-((S)-l-pirolidin-3-il)etil)amina (Domagala J.M., Hagen S.E., Joannides T., Kiely J.S., Laborde E., Schroeder M.C., Sesnie J.A., etal., J. Med. Chem., 1993;36[7]:871-882)pomoću opšteg postupka A.

(eee) 3-Amino-l-ciklopropil-7-[(R)-3-((S)-l-etilaminoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metil-lH-hmazolin-2,4-dion (MS ES:m/ z390 (MH<1>")) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metiElH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i etil-((R)-((S)-l-pirolidin-3-il)etil)amina pomoću opšteg postupka A.

(fff) 3-Amino-7-(6-amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion (MS ES:m/ z390 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-diona (Primer 24d) i 1-metd-3-azabiciklo[3.2.0]hept-6-ilamina (Kim C.S.,

Kim J.W., Lee J.M., Youn Y.S., Shm Y.J., Lee K.H., Kim J.H. W0 94/15933) pomoću opšteg postupka A.

(ggg) 3-Amino-7-(3-aminometilazetidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion (MS ES:m/ z350 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i azetidin-3-ilmetilamina (Okada T., Ezumi K, Yamakawa M., Sato H., Tsuji T., Tsushima T., Motokavva K., Komatsu Y.,Chem. Pharm. Buli., 1993;41:126-131)pomoću opšteg postupka A.

(hlih) 3-Amino-7-(4-aminometilpiperidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion (MS ES:m/ z378 (MH )) iz 3-amino-l - ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i piperidin-4-ilmetilamina pomoću opšteg postupka A.

(ih)terc-Butilestar [(cis)-l-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-ilmetiljkarbammske kiseline (MS ES :m/ z482 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc- buh\estra (cis-4-fluoropirolidm-3-ilmetil)karbaminske kisline [A5k)J pomoću opšteg postupka A.

(jjj)terc- Butilestar [(trans)-l-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-ilmetil]karbammske kiseline (MS ES:m/ z482 (ME<f>)) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) iterc-butilestra (trans-4-metilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kisleine [A51)] pomoću opšteg postupka A.

(kkk)terc-Butilestar [l-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-(l-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)]karbaminske kiseline (MS APCI:m/ z476 (ME<f>)) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 14d) iterc-butilestra l-amino-5-aza-spiro[2.4]hept-5-il)]karbaminske kisleine (Li Q., Chu D.T.VV., Claiborne A., Cooper C.S., Lee C.M., Raye K., Berst K. B., etal.,./. Med Chem.,1996;39[16]:3070-3088) pomoću opšteg postupka

C.

(111) terc-Butil estar [l-(3-Amino-7-(3a-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il]karbaminske kiseline (MS APCI:m/ z518 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-l H-hinazolin-2,4-diona (Primer 24d) i terc-butil estra (3a-aminometiloktahidro-izoindol-2-il)karbaminske kiseline (Ma Z., Chu D.T.W., Cooper C. S., Li Q., Fung A.K.L., Wang S., Shen L.L., et al.,J. Med. Chem.,1999;42[20]:4202-4213) pomoću opšteg postupka C. (mmm) 3-Amino-7-(3a-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion (MS APCI:m/ z502 (MFT)) iz 3-amino-1 -ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-hmazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra 3a-ammometiloktahidroizomdol-2-ilkarbaminske kisleine (Ma Z., Chu D.T.VV., Cooper C. S., Li Q., Fung A.K.L., VVang S., Shen L.L., etal.,./. Med. Chem.,1999;42(20):4202-4213) pomoću opšteg postupka C.

(nnn) terc-Butil estar {(S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolm-7-il)pirolidin-3-il]karbaminske kiseline (MS APCI:m/ z476 (MF<T>)) iz 3 -amino-1 - ciklopropil-6,7-difluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 14d) iterc-butilestra ((R)-(S)-l-pirolidin-3-il)etilkarbaminske kisline( J. Het. Chem.,1992;29:1481) pomoću opšteg postupka C.

(ooo)terc-Butilestar {l-[l-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]-propil Jkarbaminske kiseline (MS:m/ e476 (MI<T>)) iz 3-amino-1 -ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i terc-butil estra (l-pirolidin-3-il-propil)karbaminske kisline (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa L,Chem. Pharm. Buli,1994;42:1442) pomoću opšteg postupka A.

(ppp)terc-Butilestar {(S)-l-[(R)-l-(3-Ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirohdin-3-il]-etil}-metilkarbaminske kiseline (MS:m/ e476 (MH<+>)) iz 3-amino-l-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) i metil-(R)-((S))-l-pirolidin-3-il)etilamina (Plummer J.S., Emery L.A., Stier M.A., Suro

M.J.,Tetrahedron Lett.,1993;34(47):7529-7532) pomoću opšteg postupka

A.

(qqq)terc-Butilestar {l-[5-(3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-5-aza-spiro[2.4]hept-7-il]etil}karbaminske kiseline (MS CI:m/ e488 (MH )) iz 3 -amino-1-ciklopropil-6,7-difluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-diona (Primer 24e) iterc-butilestra [l-(5-aza-spiro[2.4]hept-7-il)etil]karbaminske kiseline (Primer A5a) pomoću opšteg postupka A.

PRIMER 29

( 7, 8- Difluoro- 3- metil- 2, 3- dihidro- l, 4- benzoksazin- 4- il)- oksoacetaldehid

oksim

Rastvor 8.27 g (50 mmol) hloral hidrata u 125 ml vode je tretirano sa 112.8 g (0.35 mmol) natrijum sulfata dekahidrata. Smeša je mešana i tretirana sa rastvorom 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-benz[l ,4]oksazina( Chem. Pharm. Buli,1984;32:4907) hidrohlonda (pripremljenog rastvaranjem 8.26 g (44.6 mmol) slobodne baze u 50 mmol koncentrovane hlorovodonične kiseline u 70 ml 50% rastvora etanola u vodi). Reakcija je mešana i dodat je rastvor 9.8 g (140 mmol) hidroksilamin hidrohlorida u 50 ml vode. Posle zagrevanja na 75 do 80°C u toku 3 sata, rekcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rezultujući talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom i vlažni kolač posle ceđenja je rasvoren u dihlorometanu. Organski rastvor je ispran sa vodom, osušen (MgS04), obezbojen sa aktivnim ugljem, proceđen i koncentrovan u vakumu i dobijeno je 10.5 g jedinjenja prema naslovu, tt. 188-190°C.

PRIMER 30

Sinteza 6, 7- difluoro- 3- metil- 3, 4- dihidro- 5- oksa- 2a- aza- acenaftilen- l, 2-dion

Rastvor 45 ml 98% sumporne kiseline u 18 ml vode je zagrevano do 50°C do 60°C i tretirano sa 10.5 g (41 mmol) (7,8-dilfuoro-3-metil-2,3-dihidro-l,4-benzoksazin-4-il)oksoaceta!dehid oksimom (primer 29) u porcijama u toku 30 minuta.Pošto je dodavanje završeno, reakcija je zagrevana na 80°C u toku 15 minuta i sipana na 200 ml leda i vode. Smeša je mešana dok se led nije otopio i čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem, isprana sa vodom i vlažni kolač posle ceđenja je rastvoren u dihlorometanu. Organski rastvor je ispran sa vodom (2 x 200 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan u vakumu pri Čemu je dobijeno 7.1 g jedinjenja prema naslovu , tt. 169-171°C.

PRIMER 31

Sinteza 7, 8- difluoro- 3- metil- 3, 4- dihidro- 2H- l, 4- benzoksazin- 5-

karboksilne kiseline

Suspenzija 6.9 g (28.8 mmol) 6,7-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-5-oksa-2a-aza-acenaftalen-l,2-diona (primer 30) u 250 ml 4.5% suspenzije natrijum hidroksida je tretirano u kapima sa 16.4 ml 30% vodonik peroksida u toku 1 sata. Reakcija je proceđena da se ukloni trag nerastvornog materijala i filtrat je zakišeljen na pH 4.5 sa sirćetnom kiselinom. Posle hlađenja na 5°C, talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen u vakumu i dobijeno je 5.5 g jedinjenja prema naslovu, tt. 200-202°C.

PRIMER 32

Sinteza antranilnih estara

( a) Metil estar 7, 8- difluoro- 3- metil- 3, 4- dihidro- 2H- l, 4- benzoksazin- 5-

karboksilne kiseline

Rastvor 2.1 g (9.1 mmol) 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-5-karboksilne kiseline (primer 31) u 50 ml metanola je ohlađeno u 0°C i zasićeno sa gasom hlorovodonika. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati, ponovo je ohlađnena na 0°C i ponovo je zasićena sa gasom hlorovodonika. Posle mešanja dodatnih 24 sata na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između dihlormetana/5% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200:100 ml). Organski sloj je odvojen, ispran sa 5% natrijum bikarbonatom, vodom, osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan u vakumu pri Čemu je dobijeno 1.9 g jedinjenja prema naslovu. 'H NMR (4200 MHz, CDC13): 5 7.27 (bs, IH), 7.24 (m, IH), 4.26 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 3.62 (m, IH), 1.22 (d, 3H).

( b) Sinteza metil estra 5, 6- difluoro- 2- metil- l} 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin- 8-

karboksilne kiseline

Rastvor 8.0 g (33.7 mmol) metil estra 5,6-difluoro-2-metilhinohn-8-karboksilne kiseline (primer 33) u 100 ml glacijalne sirćetne kiseline je tretirano sa 2.15 g platine na ugljeniku (0.8 g aktivnog katalizatora + 62.8% vode) i zatim je mućkano u atmosferi vodonika na temperaturama od 24°C do 29°C i pritiscima od 23.9 do 46.6 psi u toku 3 sata. Katalizator je uklonjen ceđenjem i rastvarač je uklonjen u vakumu na 50°C. Ostatak je triturisan sa vodom (50 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 X 200 ml). Spojeni organski ekstrakti su mešam sa 5% rastvorom natrijum bikarbonata, isprani sa vodom, osušeni (MgS04), proceđeni i uperni u vakumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometanom i dobijeno je 5.6 g jedinjenja prema naslovu kao svetio žutog ulja. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.66 (bs, IH), 7.49 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.46 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.67 (m, IH), 1.97 (m, IH), 1.27 (d, 3H).

PRIMER 33

Sinteza metil estra 5, 6- difluoro- 2- metilhinolin- 8- karboksilne kiseline

U reaktoru od nerđajućeg čelika, rastvor 9.53 g (36.9 mmol) 8-bromo-5,6-difluoro-2-metilhmolina( Chem. Pharm. Buli,1996;44:642), 6.8 g (67.6 mmol) trietilamina, 0.67 g (3.0 mmol) paladijum(II)acetata, 1.28 g (3.1 mmol) l,3-bis(difenil-fosfmo)propana u 90 ml dimetilformamida165 ml metanola je ispran sa gasom azota i doveden do pritiska od 550 psi sa ugljen monoksidom. Reakcija je mućkana1zagrevana do 75°C u toku 24 sata, ohlađena na sobnu tempraturu i uparena u vakumu. Ostatak je triturisan sa vodom (50 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 200 ml). Spojem organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 50 ml), osušeni (MgS04), proceđeni i upareni u vakumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu za fleš lnomatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometanom (200 ml), zatim dihlorometan/etil acetatom (90:10) i dobijeno je 8.0 g jedinjenja prema naslovu, tt. 99-101°C.

PRIMER 34

Sinteza etil estra 2- ciklopropilamino- 5- fluoro- 6- metilsulfanilnikotinske

kiseline

Rastvor 8.7 g (34.8 mmol) etil estra 2-hloro-5-fluoro-6-metilsulfanilnikotinske kiseline( J. Med. Chem.,1993;36:2676) i 5.7 g (100 mmol) ciklopropilamina u 100 ml acetonitrila je zagrevano pri refluksu u toku 18 sati. Pošto je TLC pokazala prisustvo neizreagovanog polaznog materijala dodato je 4.12 g (72 mmol) ciklopropilamina i reakciona smeša je refluktovana u toku 48 sati. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između dihlorometana (250 ml) i vode (100 ml). Organski sloj je ispran sa vodom, osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan u vakumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu za fleš hromatografiju (230-400 mesh) eluiranjem sa dihlorometanom i dobijeno je 6.5 g jedinjenja prema naslovu, tt 67-69°C.

PRIMER 35

Sinteza l- ciklopropil- 6- fluoro- 2, 4- diokso- l, 2, 3, 4- tetrahidropirido[ 2, 3-

dJpirimidin- 7- tiosulfonske kiseline

Rastvor 0.65 g (2.4 mmol) l-ciklopropil-6-fluoro-7-metilsulfanil-lH-pirido[2,3-d]pirnnidin-2,4-diona (Primer 23e) u 20 ml mravlje kiseline je tretirano sa 1.83 g (19.5 mmol) urea-hidrogen peroksida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rezultujući talog je uklonjen ceđenjem, ispran sa vodom, etil acetatom i osušen u vakumu i dobijno je 0.63 g jedinjenja prema naslovu, tt. 300-302°C.

PRIMER 36

Sinteza terc- butil estra { 8- hloro- l- ciklopropil- 6- fluoro- 7-[ 3-( metansulfonilamino- metil) pirolidin- l- il]- 2, 4- diokso- l, 4- dihidro- 2H-hinazolin- 3- iljkarbaminske kiseline

Rastvorterc-butilestar (8-hloro-l-ciklopropil-6,7-difluoro-2,4-diokso-l,4-dilndro-2//-hinazolin-3-il)karbaminske kiseline (Primer 14, 0.37 g, 0.97 mmol) u acetonitrilu (20 ml) je dodat u pirolidin-3-il metilamin (0.115 g, 1.16 mmol) i trietilamin (2.7 ml, 19.3 mmol). Posle refluktovanja u toku 20 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je ponovo rastvoren u metilen hloridu (10 ml) na 0°C i dok je mešan, dodat je trietilamin (0.33 ml, 2.34 mmol) i metansulfoml hlorid (0.072 ml, 0.94 mmol). Posle 2 sata, reakciona smeš je razređena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04, proceđen, filtrat je koncentrovan i proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (1:1 EtOAc/heksani) i dobijen je terc-butil estar {8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(metansulfonilamino-metil)pirolidin-l-il]-2,4-diokso-l ,4-dihidro-2H-hinazolin-3-ilJkarbaminske kiseline (0.043 g). MS CI:m/ z446 ((MH<+>)-Boc).

Sinteze aminskog bočnog lanca

PRIMER Al

( a) Etil estar 5- benzil- 5- azaspiro[ 2, 4Jheptan- 1- karboksilne kiseline

Rastvor etil estra ciklopropiliden sirćetne kiseline (192 g, 1520 mmol [Salaun E, Bennani F., Compam J.C, Fadel A., Ollivier J.J.,Org. Chem.,1980;45(21):4129-3415] i N-(metoksimetil)-N-(tnmetilsililmetil)-benzilamma (572 g, 2410 mmol [Gerlach K., Hoffmann H.M.R., Wartchow R.J.,Chem. Soc,Perkin Trans. 11, 1998(22):3867-3872]) u dihlorometanu (5.5 1) je tretiran sa rastvorom 1.0 M tnfluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (80 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Rastvarač je zatim uparen na sniženom pritisku i proizvod je prečišćen Kugelrohr destilacijom (277 g). MS CI:m/ z260 (MH<4->).

PRIMER A2

( a) Sinteza l-( 5- benzil- 5- azaspiro[ 2. 4Jhept- 7- il) etanona

Rastvor (-78°C) etil estra 5-benzil-5-azaspiro[2.4]heptana-7-karboksilne kiseline (Primer Ala, 8.15 g, 31.4 mmol) u dietiletru (200 ml) u atmosferi azota je tretiran sa metil litijumom (1.4 M u dietil etru, 22.4 ml, 31.4 mmol) u periodu u toku 10 minuta. Posle 1 sata, reakciona smeše je zagrevana na - 10°C i zaustavljena je sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je sipana u levak za odvajanje i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, vode i koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj je zatim osušen sa MgS04, proceđen i filtrat je koncentrovan. Rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1% tnetilamin/7%izopropanol/92%CH2Cl2) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (3.93 g ). MS CI:m/ z230 (MH4").

PRIMER A3

( a) Sinteza l-( 5- benzil- 5- azaspiro[ 2. 4] hept- 7- il) etanon oksim

l-(5-benzil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etanon (primer A2a, 3.93 g, 17.1 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (1.78 g, 25.7 mmol) je mešan u piridinu (10 ml) na 90°C. Posle 20 sati, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen sa MgS04, proceđen i koncentrovanjem filtrata je dobijen l-(5-benzil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etanon oksim kao ulje (3.07 g). MSCEm/z 245

(MH<+>).

Opšti postupak A

Rastvor supstrata, hidroksilamin hidrohlorid (1.2 ekv.), natrijum acetat (0.9ekv.) u etanolu je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je razdeljen između etila acetata i zasićenog rastvora natrijum hlorida. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu.

Dole data jedinjenja su pripremljena prema opštem postupku A.

(b) l-(l-Benzilpipendin-3-il)etanon oksim ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.48-7.28 (m, 5H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.28-3.0 (m, 4H), 2.88-2.62 (m, 2H), 2.38-1.72 (m, 3H), 1.3-1.18 (m, 3H) iz l-(l-benzilpipendin-3-il)etanona (Primer A23). (c) l-(l-Benzil-4,4-dimetilpirolidm-3-il)etanon oksim (<l>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 7.68-7.30 (m, 5H), 6.60-5.80 (bs, IH), 3.80-2.38 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.38-0.96 (m, 7H) iz l-(l-benzil-4,4-dimetilpirolidm-3-il)etanona (Primer A18b). (d) l-(l-Benzil-4-metilpirolidin-3-il)etanon oksim (<*>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 7.41-7.15 (m, 5H), 3.78-3.44 (m, 3H), 2.98-2.80 (m, IH), 2.75-2.39 (m, 3H), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.18-0.95 (m, 3H) iz 1-(1-benzil-4-metilpirolidin-3-il)etanona (Primer A23b).

PRIMER A4

( a) Sinteza terc- butil estra l-( 5- benzil- 5- azaspiro[ 2. 4] hept- 7- il)-etilJkarbaminske kiseline

U rastvor l-(5-benzil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etanon oksima (primer A3a, 2.90 g, 11.9 mmol) u metanolu (100 ml) dodat je Raney-nikl (2 g). Vodonik je uvođen pod visokim pritiskom (48 psi) u reakcionu smešu u toku 20 sati1reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana sa metanolom1spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu. Rezultujući ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu (25 ml) i tretiranje sadi- terc-butil dikarbonatom (3.24 g, 14.9 mmol). Posle 1 sata, smeša je koncentrovana i proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (l%trietilamin/7%izopropanoE92%dihlorometan) i dobijen je terc-butil estar [l-(5-benzil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)-etil]karbaminske kiseline (1.47 g). MS CI:m/ z331 (MH<+>).

Opšti postupak A

Di-/erc-butil dikarbonat (0.69 g, 0.3 mmol) je dodat u rastvor amina u metanolu (4 ml) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen liromatografijom (S1O2, etil acetat/heksani)1dobijeni su prema naslovu karbammski estri.

Opšti postupak B

Ledeno-hladan rastvor supstrata u 2:1 metanol i vodi je tretiran sadi- terc-butil dikarbonatom (1.25 ekv). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati i ekstrahovan je sa dihlorometanom. Organski ekstrakti su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (etil acetat/heksani) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

Opšti postupak C

U rastvor supstrata u dihlorometanu dodat jedi-terc-butildikarbonat (2 ekv.) i trietilamin (2 ekv). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati i razređena je sa vodom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

Primeri A4b-A4m su pripremljeni prema opštim postupcima A, B i C. (b) Benzil estar 3-(l-terc-Butoksikarbonilaminoetil)-3-metoksipirolidin-l-karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.37-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (bs, IH), 3.91-3.22 (m, 8H), 2.03-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16-1.11 (m, 3H)) iz benzil estra 3-(l-aminoetil)-3-metoksipirolidm-1-karboksilne kiseline (primer A13a) pomoću opšteg postupka A. (c) Benzil estar 3-(l-Zerc-Butoksikarbonilaminoetil)-3-fluoropirolidin-l-karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.35 (s, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 (d, IH), 3.97-3.26 (m, 5H), 2.17-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (d, 3H)) iz benzil estra 3-(l-aminoetil)-3-fluoropirolidin-l-karboksilne kiseline (primer A13a) pomoću opšteg postupka A. (d)ferc-Butil estar (1 -Benzil-3-metoksimetilpirolidm-3-ilmetil)-karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.35-7.17 (m, 5H), 5.78 (bs, IH), 3.56 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, IH), 2.54-2.30 (m, 3H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)) iz (l-benzil-3-metoksimetilpirolidin-3-il)metilamina (primer A 13c) pomoću opšteg postupka B.(e) terc-Butilestar [l-(l-Benzilpiperidin-3-il)etil]-karbaminske kiseline (<*>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.3 (s, 5H), 4.46-4.30 (m, IH), 3.62-3.42 (m, 4H), 2.94-2.62 (m, 3H), 2.0-1.0 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)) iz (1-benzilpiperidin-3-il) etilamina (primer A13d) pomoću opšteg postupka C. (f) terc-Butil estar [l-(l-Benzil-4,4-dimetilpirolidin-3-il)etil]-karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13):Izomer-1:8 7.36-7.22 (m, 5H), 3.82-3.38 (m, 2H), 2.98-1.78 (m, 5H), 1.52-1.0 (m, 19H);Izomer-2:8 7.35-7.25 (m, 5H), 4.35-4.18 (m, IH), 3.70-3.45 (m, 2H), 2.90-1.54 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.18-0.92 (m, 9H)) iz l-(l-benzil-4-dimetilpirolidm-3-il) etilamina (primer A13e) pomoću opšteg postupka C. (g) terc-Butil estar [l-(l-Benzil-4-metilpirolidin-3-il)etil]-karbammske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.38-7.13 (m, 5H), 3.71-3.32 (m, 4H), 3.08-1.53 (m, 6H), 1.52-1.31 (m, 9H), 1.14-0.94 (m, 6H) MS ES:m/ z319 (MH<+>)) iz (l-benzil-pirolidm-3-il) etilamina (primer A13f) pomoću opšteg postupka C. (h) terc-Butil estar (5-benzil-5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)karbaminske kiseline (MS ES:m/ z317 (MH<+>)) iz l-(5-benzil-5-azaspiro[2,4]hept-7-il)metilamin (primer A13g) pomoću opšteg postupka C. (i) terc-Butil estar (l-Benzil-3-hidroksipirolidin-3-ilmetil)karbaminska kiselina (MS ES:m/ z307 (ME<f>)) iz 3-aminometil-l-benzilpirolidin-3-ola (Grohe K., Schrievver M., Haller I., Metzger K., Endermann R., Zeiler H., EP 032691) pomoću opšteg postupka C.

fj) terc-Butil estar [3-(l-feniletil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetilkarbammske kiseline (MS ES:m/ z317 (MH<+>)) iz 1-[3-(l-feniletil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-il]metilamina (primer A13h) pomoću opšteg postupka C.

(k) terc-butil estar (l,3-dibenzilpirolidin-3-ilmetil)karbaminska kiselina (MS EI<+>: m/z 381 (ME<f>)) pomoću l-(l,3-dibenzilpirolidin-3-il)metilamina (Primer A13i) pomoću opšteg postupka C.

(1) terc-Butil estar (l-benzil-4-fluoropirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 7.30 (s, 5H), 5.04 (m, IH), 5.04 (m, IH), 4.77 (m, IH), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.76 (d, IH), 2.20-2.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)) iz (1-benzil-4-fluoropirolidin-3-il)metilamina (Bouzard D., Di Cesare P., Essiz M., Jacquet EP., Kiechel

J.R., Remuzon P., VVeber A., etal., J. Med. Chem.,1990; 33:1344-1352) pomoću opšteg postupka C. (m) terc-Butil estar cis-(l-benzil-4-fluoropirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (<l>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.30 (s, 5H), 5.04 (m, IH), 4.77 (m, IH), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.76 (d, IH), 2.60-2.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)) iz cis-(l-benzil-4-lfuoro-pirolidin-3-il)metilamina (Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1987; 11 str., JP 62072660, A2 19870403) pomoću opšteg postupka C.

(n) terc-Butil estar trans-(l-benzil-4-fluoropirolidm-3-ilmetil)karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.30 (s, 5H), 5.25 (m, IH), 4.77 (m, IH), 3.85 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.40-2.40 (m, 5H), 1.47 (s, 9H) iz trans-(l-benzil-4-fluoropirolidin-3-il)metilamina (Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn. Kokai Tokkvo Koho, 1987; 11 str., JP 62072660, A2 19870403) pomoću opšteg postupka C.

(o)terc-Butil estar (l-benzil-3-fenilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (MS ES:m/ z367 (MH4")) iz estra (l-benzil-3-fenilpirolidin-3-il)metilamina (Hagen S., Domagala J.M., Heiftz C.L., Sanchez J.P., Solomon M.,J. Med. Chem.,1990; 33:849-854) pomoću opšteg postupka C.

PRIMER A5

( a) Sinteza terc- butil estra [ l-( 5- azaspiro[ 2. 4] hept- 7- il JetilJkarbaminske

kiseline

Rastvor terc-butil estra [l-(5-benzil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]karbaminske kiseline (Primer A4a, 1.47 g) u metanolu (30 ml) u Parr mućkalici je tretiran sa 10% paladijumom na ugljeniku (0.5 g) i uvođenje vodonik (50 psi) u toku 24 sata. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana sa metanolom i spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS CI:m/ z241 (MH<+>).

Opšti postupak A

U rastvor supstrata u metanolu dodat je amonijum formijat (5 ekv.) i 10% paladijum na uglju (0.75 wt. vol. ekv.). Posle 2 sata na refluksu, reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa dihlorometanom i proceđena. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

Primeri A5b-A5o su pripremljeni prema opštem postupku A.

(b) terc-Butil estar [l-(3-metoksipirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 5.30 (bs, IH), 5.03 (dd, IH), 3.92 (bs, IH), 3.28-2.82 (m, 7H), 1.97-1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1.14 (m, 3H)) iz benzil estra 3-(l-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-metoksipirolidin-l - karboksilne kiseline (Primer A 4b) pomoću opšteg postupka A. (c) terc-Butil estar [l-(3-fluoropirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 4.89 (d, IH), 3.95-3.61 (m, IH), 3.21-2.70 (m, 4H), 2.11-1.53 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)) iz benzil estra3-(l-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-fluoropirolidin-1 -karboksilne kiseline (Primer A 4c) pomoću opšteg postupka A. (d) terc-Butil estar (3-metoksimetilpirolidm-3-ilmetil)karbammske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 5.25 (bs, IH), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). (MS ES: m/z 245 (MH<+>)) izterc-butilestra (l-benzil-3-metoksimetilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A 4d) pomoću opšteg postupka A. (e) terc-Butil estar (l-pipendin-3-iletil)karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 4.52-4.32 (m, IH), 3.68-3.18 (m, 4H), 2.74-2.42 (m, IH), 2.02-1.2 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 3H)) izterc-butilestra [l-(l-benzilpiperidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (Primer A4e) pomoću opšteg postupka A. (f) terc-Butil estar [l-(4,4-dimetilpirolidm-3-il)etil]karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 6.28-5.85 (bs, IH), 4.75 (d, IH), 3.92-1.80 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.0 (9H) izterc-butilestra [l-(l-benzil-4,4-dimetilpirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (Primer A 4f) pomoću opšteg postupka A. (g) terc-Butil estar [l-(4-metilpirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 8 4.88-4.40 (m, IH), 4.02-3.38 (m, 4H), 3.25-

2.75 (m, 2H), 2.46-1.88 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.04 (m, 6Hj) izterc-butil estra [l-(l-benzil-4-metilpirolidin-3-il)etil]karbaminske kiseline (Primer A 4g).(h) terc-Butilestra (5-Azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)karbaminske kiseline (MS ES:m/ z227 (MH4")) iz terc-butil estra (5-benzil-5-azaspiro[2,4]-hept-7-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A 4h). (i) terc-Butil estar (3-hidroksipirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (MS ES:m/ z217 (MH<4>)) pomoću terc-butil estra (l-benzil-3-hidroksipirolidin-3- ilmetil)karbaminske kiseline(Primer A4i). (j) terc-Butil estar (3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetil)karbaminske kiseline (MS ES:m/ z213 (MH<4>)) pomoću terc-butil estra [3-(l-femletil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-ilmetil]karbaminske kiseline (primer A4j). (k)terc-Butil estar cis (4-fluoropirolidin-3-ilmetil)karbaminkse kiseline (<]>H NMR (200 MHz, CDCE): 5 5.60-5.00 (m, 4H), 3.60-3.10 (m, 4H), 3.00 (t, IH), 2.75-2.30 (m, IH), 1.44 (s, 9H)) iz terc-butil estra cis-(l-benzil-4-fluoropirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A41). (1)terc-Butilestar trans-(4-fluoropirolidin-3-ilmetil)karbammske kiseline (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 6.60-5.70 (m, 2H), 5.25 (bs, 0.5 H), 4.98 bs, 0.5 H), 3.70-2.90 (m, 5H), 2.90-2.50 (m, IH), 1.44 (s, 9H)) pomoću terc-butil estra trans-(l-benzil-4-fluoropirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A4m). (m) 3-Hidroksi-4-hidroksimetilpirolidin ('H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 5.50-4.30 (bs, 3H), 4.30-1.50 (m, 8H)) iz l-benzil-3-hidroksi-4- hidroksimetilirolidma (Jaeger E., Biel J.H.,J. Org. Chem.,1965; 30: 740-744).

(n) 1-Metil-l-pirolidin-3-il-etanol (MS ES:m/ z130 (MH4")) iz 2-(l-benzilpirolidin-3-il)propan-2-ol (Primer A25).

(o)terc- Butilestar (3-benzilpirolidin-3-ilmetil)karbaminska kiselina (tt 183-185°C) iz terc-butil estar (l,3-dibenzilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A4K).

(p) A5p terc-Butil estar (3-fenilpirolidin-3ilmetil)karbaminska kiselina (MS APCI:m/ z277 (MH<4>)) izterc- butilestra (l-benzil-3-fenilpirolidin-3-ilmetil)karbaminske kiseline (Primer A4o).

PRIMER A6

Sinteza l- benzilpirolidin- 3- on oksima

U rastvor l-benzilpiroliđin-3-ona (EO g, 5.71 mmol) u piridinu (5 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (0.59g, 8.57mmol). Posle mešanja na 90°C u toku 5 sati, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgSO.4, proceđen i filtrat je koncentrovan i dobijen je l-benzilpirolidin-3-on oksim (1.11 g) kao ulje. MS CI:m/ z 191(MH<+>).

PRIMER A7

Sinteza pirolidin- 3- on oksima

U Parr-ovoj mućkalici, l-benzilpirolidin-3-on oksim (1.5 g) u metanolu (20 ml) je mešan sa 20% paladijumom na ugljeniku (0.5 g) pod pritiskom vodonika (50 psi) u toku 24 sata. Smeša je zatim proceđena kroz celit, isprana sa metanolom1spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu i dobijeno je jedinjenje prema naslovu kao ulje (1.2 g). MS CI:m/ e101 (M<+>+l).

PRIMER A8

Sinteza benzil estra 3- etilidenpirolidin- l- karboksilne kiseline

U inertnoj atmosferi, natrijum hidrid (0.160 g, 7 mmol) i etiltrifenilfosfonijum bromid (2 g, 5.4 mmol) su pomešani u suvom dimetil sulfoksidu (10 ml) i mešani su 40 minuta. Benzil estar 3-okso-pirolidin-l-karboksilne kiseline (1.18 g, 5.4 mmol( J. Med Chem.,1992; 35:1392)) u suvom dimetil sulfoksidu (5 ml) je dodat u reakciju i smeša je mešana na 70°C u toku 3 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa hladnom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena iznad Na2S04i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (65:35 heksani/etil acetat) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.650 g) kao viskozno ulje. 'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.37-7.28 (m, 5H), 5.40-5.32 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 2.49 (bs, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H).

PRIMER A9

Sinteza benzil estra 2- metil- l- oksa- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- 5- karboksilne

kiseline

Rastvor benzil estra 3-etilidenpirolidin-l-karboksilne kiseline (Primer A8, 0.65 g, 2.8 mmol)13-hloroperoksibenzoeve kiseline (0.86 g, 5 mmol) u dihlorometanu (15 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Višak perkiseline je raspadnut adicijom 10% natrijum sulfita. Organski sloj je ispran sa 5% rastvora natrium bikarbonata, osušen iznad Na2S041 uparen. Ostatak je prečićen hromatografijom na koloni (1:1 heksani/etil acetatat) i dobijeno je jedinjenje prema pronalasku (0.310 g).<*>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.36-7.26 (m, 5H), 5.14 (s, 2 H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.34 (d, IH), 3.20-3.13 (m, IH), 2.26-2.11 (m, IH), 1.90-1.62 (m,lH), 1.33 (d, 3H).

PRIMER A10

Sinteza benzil estra 3-( l- aminoetil)- 3- hidroksipirolidin- l- karboksilne

kiseline

Rastvor benzil estra 2-metil-l-oksa-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilne kiseline (primer A9, 0.31 g, 1.25 mmol) u metanolu (10 ml) i amonijum hidroksidu (7 ml) je zagrevan u zatvorenoj epruveti na 100°C u toku 16 sati. Posle halđenja, reakciona smeša je rastvorena u etil acetatu, isprana sa vodom, osušena iznad Na2SC>4 i uparena i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.340 g). 'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.33-7.26 (m, 5H), 5.28 (bs, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.56-3.16 (m, 5H), 2.03-1.76 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).

PRIMER Ali

Sinteza benzil estra 3- hidroksi- 3-{ l-[( 2-

hidroksibenzilidenJaminoJetilJpirolidin- 1- karboksilne kiseline

Rastvor benzil estra 3-(l-aminoetil)-3-hidroksipirolidm-l-karboksilne kiseline (primer A10, 0.34 g, 0.93 mmol) i salicilaldehida (0.147 g, 1.2 mmol) u suvom etanolu (56 ml) je refluktovan u toku 3 sata. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (30:70:0.01 etil acetat/heksani/amonijum hidroksid) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.12 g).<*>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 8.39 (s, IH), 7.41-7.25 (m, 7H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.65-3.34 (m, 5H), 2.01-1.87 (m, 211), 1.37-1.32 (m, 3H).

PRIMER Al2

Sinteza benzil estra 3- metoksi- 3-{ l-[( 2-

metoksibenzilidenJaminoJetilJpirolidin- l- karboksilne kiseline

U rastvor benzil estra 3-hidroksi-3-{l-[(2-hidroksibenziliden)amino]-etil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline (primer Ali, 0.120 g, 0.33 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) koji se meša na 0°C je dodato 0.024 g (1 mmol) natrijum hidrida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata i dodat je metil jodid (3 ml) i mešanje je nastavljeno u toku noći. Posle uparavanja, etil acetat i voda su dodati ostatku. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (0.125 g). 'H NMR (200 MHz, CDC13): 8 8.70 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.01-6.88 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3.22 (m, 8H), 2.33-1.73 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H).

PRIMER A13

( a) Sinteza benzil estra 3-( l- aminoetil)- 3- metoksipirolidin- l- karboksilne

kiseline

Rastvor benzil estra 3-metoksi-3-{ l-[(2-metoksibenziliden)amino]etil-pirohdin-1 -karboksilne kiseline (Primer A12, 0.120 g, 0.3 mmol) u 3M hlorovodoniku u metanolu (1 ml) je zagrevana na 40°C u toku noći. Reakcija je zabažena, ekstrahovana sa etil acetatom i organski sloj je osušen iznad Na2S04. Posle koncentracije, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (20:80 metanol/dihlorometan) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.060 g). 'H NMR (200 MHz, CDCI3): 8 7.38-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.64-3.19 (m, 8H), 2.47 (bs, 2H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.16-1.10(m, 3H).( b) Benzil estar 3-( l- aminoetil)- 3- fluoropirolidin- l- karboksilne kiseline

Rastvor benzil estra 3-(l-azidoetil)-3-fluoropirolidin-l-karboksilne kiseline (Primer A16, 0.16 g, 0.5 mmol) u metanolu (10 ml) je tretiran sa Ranay niklom (100 mg, vlažnog) i mućkan je u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi i 55 psi u toku 17 sati. Katalizator je uklonjen ceđenjem kroz Celit i rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.12 g). 'H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.30 (s, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.84-3.22 (m, 5H), 2.23-1.79 (m, 4H), 1.20 (d, 3H).

( c) l-( l- Benzil- 3- metoksimetilpirolidin- 3- il) metilamin

Hidrazin hidrat (85% rastvor u vodi, 0.372 g, 6.32 mmol) je dodat u rastvor 2-(l-benzil-3-metoksimetilpirolidin-3-ilmetil)izoindol-l ,3-diona (Primer A20, 1.581g, 4.34 mmmol) u etanolu (50 ml). Rezultujuća smeša je refluktovana u toku 4.5 sati, ohlađena i zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Talog je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u etanol/voda (2:1) i nerastvorni materijal je uklonjen ceđenjem. Filtrat je zabažen na pH 10 sa IM rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (0.910 g). 'H NMR (200 MHz, CDCF,): 5 7.41-7.15 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 2H),3.30 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.38-1.10 (m, 2H).

Opšti postupak A

Polako je dodavan litijum aluminijum hidrid (2 ekv.) u rastvor oksima, nitnla ili amidnog derivata u suvom tetrahidrofuranu. Pošto je dodavanje završeno, smeša je polako refluktovana u toku 2 do 6 sati, ohlađena u ledenom kupatilu i zasustavljena sa zasićenim rastvorom natrijum sulfata. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem i filtrat je koncentrovan u vakumu i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

Primeri A13d-i su pripremljeni prema opštem postupku A. (d) l-(l-Benziliendin-3-il)etilamin (<J>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 7.38-7.18 (m, 5H), 3.52-3.22 (m, 2H), 2.82-2.58 (m, 3H), 1.92-0.75 (m, 10H) iz l-(l-benzilpiperidm-3-il)etanon oksima (primer A3b). (e) l-(l-Benzil-4,4-dimetilpirohdin-3-il)etilamin (<!>H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.36-7.22 (m, 5H), 3.66-3.42 (m, 2H), 2.94-2.10 (m, 5H), 1.32-0.88 (m, 10H) iz l-(l-benzil-4,4-dimetilpirolidin-3-il)etanon oksima (primer A3c). (f) l-(l-Benzil-4-metilpirolidin-3-il)etilamm (<1>H NMR (200 MHz, CDCI3): 5 7.38-7.11 (m, 5H), 3.63-3.12 (m, 2H), 2.78-2.27 (m, 5H), 2.23-1.18 (m, 4H), 1.10-0.78 (m, 6H) iz l-(l-benzil-4-metilpirolidin-3-il)etanon oksima (primer A3d). (g) l-(5-Benzil-5-azaspiro[2,4]hept-7-il)metilamin ('H NMR (CDC13): 5 7.36-7.21 (m, 5H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.1 (dd, IH), 2.61-2.38 (m, 5H), 2.1-1.92 (m, IH), 1.29 (bs, 2H), 0.72-0.32 (m, 4H)) iz amida 5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptan-7-karboksilne kiseline (primer A24). (h) l-[3-(l-feniletil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-l-il]metilamm (MS ES:m/ z217 (MH<+>)), iz 3-(l-feniletil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-l-karbonitnl (Takemura M., Kimura Y., Kawakami K., EP 0807630). (1) l,3-Dibenzil-3-pirohdinmetanamin (MS EI:m/ z281 (ME<f>)) iz 1,3-dibenzil-3-pirolidin karboksamida (primer A29).

PRIMER A14

Sinteza benzil estra 3- fluoro- 3-( l- hidroksietil) pirolidin- l- karboksilne

kiseline

Rastvor 0.247 g (1 mmol) benzil estra 2-metil-l-oksa-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilne kiseline (primer A9) u dihlorometanu (3 ml) je dodat u poliproplenski balon koji sadrži 0.5 ml fluorovodonik pindina na -40°C. Omogućeno je da reakcija dođe do sobne temperature i mešanje je nastavljeno u toku 3 sata. Reakciona smeša je sipana na vodeni rastvor ledeno hladnog amonijum hidroksida (30 ml) i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen, proceđen i koncentrovan i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.267 g).<1>NMR (200 MHz, CDQ3): 5 7.35 (s, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.96-3.34 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 3H).

PRIMER A15

Sinteza benzil estra 3- fluoro- 3-( l- metansulfoniloksietil) pirolidin- l-karboksilne kiseline

U rastvor- 10°C rastvora benzil estra 3-fluoro-3-(l-hidroksietil)pirolidin-l-karboksilne kiseline (Primer A14, 0.267 g, 1.00 mmol), trietilamina (0.4 g, 4 mmol) i dihlorometana (10 ml) je dodat metansulfonil hlorid (0.229 g, 2.00 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je razdeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.330 g). 'NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.36 (s, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.99-4.81 (m, IH), 3.76-3.37 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.25-1.96 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 3H).

PRIMER A16

Sinteza benzil estra 3-( l- aazidoetil)- 3- fluoropirolidin- l- karboksilne

kiseline

U rastvor benzil estra 3-fluoro-3-(l-metansulfoniloksietil)pirolidin-l-karboksilne kiseline (Primer A15, 0.25 g, 0.72 mmol) uN, N-dimetilformamidu (5 ml) dodat je natrijm azid (0.13 g, 2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u toku noći. Smeša je razređena sa vodom i ekstrahovanasa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i osušeni iznad Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (0.160 g).<]>NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.28 (s, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 5H), 2.13-1.75 (m, 2H), 1.40 (d, 3H).

PRIMER Al7

Sinteza etil estra 2- metoksimetilakrilne kiseline

Rastvor etil a-(bromometil)aknlata (0.99 g, 5.1 mmol [Villieras E, Rambaud M.,Synthesis,1982:924-926]) u metanolu (10 ml) dodat je u ledeno-hladni rastvor natrijum metoksida (0.33 g, 6.1 mmol) u metanolu (50 ml). Suspenzija je refluktovana u toku 21 sat, ohlađena, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom. Rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:5 etil acetat/heksani) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.211 g).<*>H NMR (200 MHz, CDC13): 8 6.33-6.26 (m,lH), 5.88-5.80 (m, IH), 4.23 (q, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H),3.41 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).

PRJMER A18

Opšti postupak A

Rastvor supstrata 7V-(metoksimetil)-A^-(trimetil-sililmetil)benzilamina (1.3 ekv.) u dihlorometanu na 0°C je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.07 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, razblažena sa dihlorometanom i isprana uzastopno sa zasićenim rastvorom NaHC03i koncentovanim rastvorom vode. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom i dobijena su jedinjenja prema pronalasku.

Primeri ispod (Primeri A18a-e) su pripremljeni prema opštem postupku A. (a) Etil estar l-benzil-3-metoksimetilpirolidin-3-karboksilne kiseline ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.45-7.16 (m, 5H), 4.19 (q, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11-2.92 (m, IH), 2.89-2.49 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, III), 1.26 (t, 3H)) iz etil estra 2-metoksimetakrilne kiseline (Primer A17). (b) l-(l-benzil-4,4-dimetilirolidm-3-il)etanon ('H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.36-7.22 (m, 5H), 3.60 (d, 2H), 3.05-2.20 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)) iz mezil oksida. (c) Etil estar l-benzil-4-metilmetilpirolidin-3-karboksilne kiseline ('HNMR (200 MHz, CDC13): 8 7.44-7.13 (m, 5H), 4.21-4.04 (q, IH), 3.71-3.49 (m, 3H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.28-2.04 (m, IH), 1.32-1.18 (t, 3H), 1.16-1.04 (d, 3H). MS ES:m/ z248 (MH<+>)) iz etil krotonata. (d) terc-Butil estar pirolidin-3-karboksilne kiseline (MS ES:m/ z172 (MH<+>)) iz terc-butil aknlata. (e) Etil l,3-dibenzil-3-pirolidinkarboksilna kiselina (MS E1+:m/ z324 (MH<+>)) iz etil-2-fenilmetilakrilne kiseline (Vassiliou S., Mucha A., Cumasse P., Georgiadis D., Lucet-Levannier K, Beau F., Kannan R et al,./Med Chem.,1999; 42(14):2610-2620).

PRIMER Al9

Sinteza ( 1 - benzil- 3- metoksimetilpirolidin- 3- il) metanolu

Rastvor etil estra l-benzil-3-metoksimetilpirolidin-3-karboksilne kiseline (Primer A18a, 2.30 g, 8.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je u kapima u ledeno-hladnu suspenziju litijum aluminijum hidnda (0.821 g, 22 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati, ohlađena i zaustavljena sa periodičnim dodavanjem u kapima IM natrijum hidroksida i vode. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem, ponovo je suspendovana u vrelom tetrahidrofuranu i proceđena. Spojeni filtrati su koncentrovani u vakumu i ostatak je raspoređen između dihlorometana i vode. Organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani pod vakumom i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (1.71 g). ('HNMR (200 MHz, CDC13): 8 7.41-7.17 (m, 5H), 3.84-3.43 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.54-2.14 (m, 3H), 1.98-1.50 (m, 2H).

PRIMER A20

2-( l- Benzil- 3- metoksimetilpirolidin- 3- ilmetil) izoindol- l, 3- dion

Rastvor (l-benzil-3-metoksimetilpirolidin-3-il)metanola (Primer A19, 1.71g, 7.27 mmol), tnfemlfosfina (2.16 g, 8.22 mmol), ttalimida (1.14 g, 7.73 mmol) i anhidrovanog tetrahidrofurana je ohlađeno na 0°C i tretirano sa dietil azodikarboksilatom (1.62 g, 9.31 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati i koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (1:5 etil acetat/heksani) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.58 g) kao čvrsta supstanca. 'HNMR (200 MHz, CDC13): 8 7.91-7.80 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.39-7.11 (m, 5H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72-2.34 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, IH), 1.76-1.56 (m, IH). MS ESm/ z365 (MH<*>).

PRIMER A21

Sinteza benzil estra l- benzilpiperidin- 3- karboksilne kiseline

U rastvor nipekotinske kiseline (8.0 g, 61.9 mmol) uN, N-dimetilformamidu (80 ml) dodat je benzil bromid (31.8 g, 186 mmol) i kalijum karbonat (42.8 g, 310 mmol). Smeša je zagrejana na 70°C u toku 18 sati i razređena sa etil acetom i vodom. Organski ekstrakt je ispran sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušenim iznad Na2S04, proceđenim i koncentrovanim u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (1:7 etil acetat/hekasni) i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (8.6 g). 'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 7.27-7.42 (m, 10H), 5.07 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.88-2.49 (m, 3H), 2.32-1.32 (m, 6H).

PRIMER A22

Sinteza l- benzilpiperidin- 3- karboksilne kiseline

U rastvor 3.0 g (9.7 mmol) benzil estra l-benzilpiperidin-3-karboksilne kiseline (primer A21) u metanolu (20 ml) dodat je IM natrijum hidroksid (20 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u roku 18 sati. Metanol je uklonjen u vakumu i bazni vodeni rastvor je zakišeljen do pH 4 sa 1.0 M hlorovodoničnom kiselinom. Posle ispiranja sa etil acetatom, vodeni kiseli sloj je hofiliziran. Čvrsta supstanca je suspendovana u metanolu (10 ml), promešana u toku 10 minuta i proceđena. Filtrat je uparen u vakumu i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (2.0 g). 'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 7.38-7.23 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.98-2.40 (m, 3H), 2.30-1.25 (m, 6H).

PRIMER A23

Opšti postupak A

Metil litijum (1.1 ekv.) je dodat u kapima u -70°C rastvor supstrata u tetrahidrofuranu (15 ml). Rezultujuća smeša je mešana na -70°C u toku 1 sata i zatim zagrejana do sobne temperature u toku 18 sati. Reakcija je razblažena sa ledenom vodom i etrom i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom i spojeni ekstrakti su osušeni sa Na2S04, koncentrovani u vakumu i dobijeno je jedinjenje prema naslovu.

Sledeće jedinjenja su pripremljena prema opštem postupku A. (a) l-(l-Benziliendin-3-il)etanon (<!>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 7.38-7.22 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 2.85-2.48 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.16-1.06 (m, 6H)) iz l-benzilpiperidin-3-karboksilne kiseline (Primer A22). (b) l-(l-Benzil-4-metilpirolidin-3-il)etanon (!H NMR (200 MHz, CDC13): 5 7.42-7.18 (m, 5H), 3.71-3.45 (m, 3H), 2.89-2.33 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (d, 3H)) iz etil estra l-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline.

PRIMER A24

Sinteza amida 5- benzil- 5- azaspiro [ 2, 4] heptan- 7- karboksilne kiseline

Amid 5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptan-7-karboksilne kiseline (3.32 g) je pripremljen iz 5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptan-7-karboksilne kiseline (primer A28b, 5.0 g, 21.64 mmol) u dihlorometanu pretvaranjem u kiselinski hlorid pomoću oksalil hlorida (5.0 ml, 65 mmol) iN, N-dimetilformamida (3 kapi). Omogućeno je da se smeša meša u toku 2 sata a zatim koncentruje u vakumu. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu i smeša je ponovo koncentrovana u vakumu. Ostatak je ponovo rastvoren u etru i tretiran sa rastvorom amonijaka u vodi. Posle 1 sata, smeša je koncentrovana u vakumu i obezbeđeno je jedinjenje prema naslovu. 'H NMR (CDCI3): 5 7.6 (bs, IH), 7.38-7.23 (m, 5H), 5.42 (bs, IH), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.19 (d, IH), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.4 (d, 2H), 0.96-0.58 (m, 4H).

PRIMER A25

Sinteza 2( l- benzilpirolidin- 3- il) propan- 2- ola

U rastvor na 5°C etil estra l-benzilpirohdin-3-karboksilne kiseline (0.467 g, 2.0 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) dodat je etarski rastvor metilamgnezijum bromida (3.3 ml, 10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, ohlađena na 0°C i dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 ml), a zatim voda (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml) i spojeni organski ekstrakti su isprani sa koncentrovani rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i koncentrovani u vakumu i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (0.43 g).

'HNMR (200 MHz, CDC13): 5 7.30-7.22 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.0 (bs, IH), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, IH), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).

PRIMER A26

Sinteza terc- butil estra 2- benziloktahidropirolo[ 3, 4- c]- piridin- 5-

karboksilne kiseline

2-Benziloktahidropirolo[3,4-c]piridm (21.6, 100 mmol [Himmler T., Peterson U., Bremm K-D., Endermann R., Stegemann M., Wetzstein H-G., 1995, US 5578604] je rastvoren u 1000 ml dihlorometana koji sadrži trietilamin (16.7 ml, 120 mmol). Zatim di-t-butilkarbonat (22.6 g, 120 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHC03, koncentrovanim rastvorom soli, osušen i koncentrovan da bi se obezbedilo 30 g jedinjenja prema naslovu kao ulja; MS EI+: 318 (MET).

PRIMER A27

Sinteza terc- butil estra oktahidropirolo[ 3, 4- c] piridin- 5- karboksilne

kiseline

terc-Butil estar 2-benziloktahidropirolo[3,4-c]piridin-5-karboksilne kiseline (primer A26, 24.98 g, 78.8 mmol) u 400 ml metanola je tretirano sa 2.5 g 20% Pd/C i mućkano u toku 20.5 sati pod vodonikom (50 psi). Rastvor je proceđen i koncentrovan i dobijeno je 17.8 g jedinjenja prema naslovu kao čvrste supstance. MS APCE m/z 228 (MH<+>).

PRIMER A28

( a) Sinteza l, 3- dibenzilpirolidin- 3- karboksilne kiseline

U rastvor etil estra 1,3-dibenzilpirolidin-3-karboksilne kiseline (primer A18e, 13.1 g, 41 mmol) u 250 ml metanola dodato jc 2 M NaOH (46 ml, 92 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa u toku 24 sata. Rastvor je ohlađen, koncentrovan, ponovo rastvoren u vodi i ekstrahovan sa etrom. pH vodenog sloja je podešen na 7, sakupljen je talog čvrste supstance i dobijeno je 9.3 g jedinjenja prema naslovu, MS EI+: m/z 296 (MH<+>), tt 209-210°C. (b)5-Benzil-5-azaspiro[2,4]heptan-7-karboksilna kiselina (MS ES: m/z 232) iz 5-benzil-7-etoksikarbonil-5-azaspiro[2,4]heptan (Al) pomoću postupka A28a.

PRIMER A29

Sinteza amida l, 3- dibenzilpirolidin- 3- karboksilne kiseline

Smeša l,3-dibenzilpirolidin-3-karboksilne kiseline (primer A28, 4.0 g, 13.5 mmol), l,l'-karbonildiimidazola (2.42 g, 14.9 mmol) i trietilamina (2.08 ml, 14.9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) je zagrevano do refluksa u toku 1.5 sati. Rastvor je ohlađen, sipan u NEEOH (300 ml) i mešan 18 sati. Smeša je ekstrahovana sa hloroformom, organski sloj je ispran sa vodom, osušen i koncentrovan i dobijeno je 4.13 g jedinjenja prema naslovu kao ulja; MS EI+:m/ z295 (MH<+>).

PRIMER A30

Sinteza terc- butil estra ( 3- fenilpirolidin- 3- il) karbaminske kiseline

terc-Butil estar (l-benzil-3-fenilpirolidin-3-il)karbaminske kiseline (Hagen S.E., Domagala J.M., Heifetz C.L., Sanchez J.P., Solomon M.,J. Med. Chem.,1990; 33(2):849-854) (2.79 g, 7.9 mmol) u 100 ml metanola je tretirano sa 1.0 g 20% Pd/C i mućakano u toku 17 sati pod pritiskom vodonika od 50 psi. Rastvor je proceđen i koncentrovan i dobijeno je 2.07 g jedinjenja prema naslovu kao pene; MS EI+: m/z 263 (MEf).

Jedinjenja prikazanog pronalaska su jaki inhibiton rasta bakterija kod životinja i na površinama, i takođe su inhibitori bakterijskih enzima. Jedinjenja prema pronalasku su procenjena u brojnim standardnim in vitro i in vivo testovima koji se rutinski koriste od strane stručnjaka za merenje antibakterijske aktivnosti testiranih jedinjenja.

Antibakterijaki test

Jedinjenja prikazanog pronalaska su testirana protiv izabranih Gram negativnih i Gram pozitivnih organizama pomoću standardnih tehnika mikrototitracije (Cohen et al.,Anlunicrob. Agents Chemother.,1985;28:766; Heifetz et al,Antimicrob. Agents Chemother.,1974;6:124). Rezultati procene reprezentativnih 3-aminohinazolin-2,4-diona formule I su prikazani u tabeli 2 i poređeni su sa dva 3-hidroksihinazolin-2,4-diona.

Test DNA graze

Uticaj jedinjenja prema pronalasku na aktivnost DNA giraze je određena u testu inhibicije supernamotavanja, sledeći reakcioni uslovi preporučeni su od strane snabdevača enzima (Lucent, Ltd., Leicester, UK). Reakcije su pripremljene u puferu G (35 mM Tns-HCl (pH 7.5), 24 mM KC1, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 1.8 mM spermidma, lmM ATP, 0.1 mg/ml goveđeg albumina iz seruma). Labavi plazmid pBR322 (0.25 p.g, Lucent. Ltd., Leicester, UK) je reagovao sa 1 UE. coligirazom (Lucent, Ltd., Leicester, UK) u odsustvu ili prisustvu testiranih jedinjenja, u toku 30 minuta na 37°C. Reakcije su zaustavljene dodavanjem SDS-a i proteinaze K do odgovarajućih krajnjih koncentracija od 1% i 0.5 mg/ml. Posle još 30 minuta na 37°C, dodata je jedna desetina zapremine 10X pufera za punjenje (0.3% bromofenol plavo, 16%) Ficoll, 10 mM Na2HP04), i reakcija je sipana na agarozni gel i podvrgnuta elektroforezi. Koncentracija reprezentativnih jedinjenja formule I prema pronaslasku koja inhibira 50% aktivnosti supernamotavanja DNA giraze je data kao IC5o i zabeležena je u tabeli 2.

In vivo aktivnost jedinjenja prema pronalsku je procenjena prema postupku Miller et al,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,1944;57:261. Srednja zaštitna doza (PD50) je određena kod miša sa letalnom sistemskom infekcijom. Dva 3-aminohinazolin-2,4-diona prema pronalasku su poređena sa 3-hidroksihinazolin-2,3-dionom i rezultati su prikazani u tabeli 3. Rezultati ukazuju na neočekivanu superiornost 3-amino jedinjenja prema pronalasku u poređenju sa sličnim 3-hidroksi analozima.

Test unakrsne antibakterijske otpornosti

Jedinjenja prikazanog pronalaska su testirana naspram asortmana dole opisanih organizamaE. colii 5".aureusotpornih na ciprofloksacin pomoću standardnih tehnika mikrotitracije (Cohen, et al.,Antimicrob. Agenls Chemother., 1985;28:766;Heifetz, et al.,Antimicrob. Agents Chemother.,1974;6:124). Rezultati procene su prikazani u tabeli 4 i poređeni sa dva 3-hidroksihinazolin-2,4-diona.

E. coliiS. aureusorganizmi:

E. coliJL4:E. coliW3110+Tol<C>(TolCpumpa deficijentni soj saE. coli

W3110 pozadinom)

E. coliLLM-1: Izogenski saE. coliJL4 sa D87G mutacijom (aspartanska kiselina u glicm u položaju 87) u QRDR (region koji određuje

otpornost na hinolin)

S. aureusUC-76. Tipičan osetljivi laboratorijski soj (prirodni tip)

S. aureus2552: Izogenski saS. aureusU-76m, sa gore regulisanom norA

pumpom

S. aureus2554: Izogenski saS. aureus2552, tačka mutacije u položaju 80

grlA.podjedinice

S. aureus2558: Izogenski saS. aureus2554, tačka mutacije u položaju 84

grlA.podjedinice

Podraživači hmolma obezbeđeni ovim pronalaskom pokazuju Gram-negativnu i Gram pozitivnu aktivnost. Jedinjenja takođe pokazuju inhibiciju aktivnosti bakterijske DNA giraze. Jedinjenja pokazuju in vivo jaku zaštitnu aktivnost kod miševa i nisu visoko citotoksična za ćelije sisara, tako pokazujući selektivnost za bakterije. Jedinjenja formule I su prema tome korisna za lečenje i sprečavanje bakterijskih bolesti i rasta kod životinja kao i na površini. Jedinjenja mogu biti pnmenjena na drvo i metalne površine, na primer, da bi se uklonio rast bakterija. Jedinjenja mogu biti davana životinjama kao što su ljudi, konji, psi, ovce i stoka da bi sprečile i lečile bakterijske infekcije.

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena i davana širokom spektru oralnih i parenteralnih doznih oblika za konvencijalno davanje životinjama. Prema tome, jedinjenja prikazanog pronalska mogu biti davana injekcijom, tj. intravenski, intramuskularno, intrakutanoszno, subkutanozno, intraduodenalno ili intraperitonealno. Takođe, jedinjenja prikazanog pronalask mogu biti davana inhalacijom, na primer intranazalno. Dodatno, jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti davana transdermalno. Biće jasno ljudima iz struke da sledeći dozni oblici mogu sadržati kao aktivnu komponentu, ili jedinjenja formule I ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule I. Formulacije tipično će sadržati od oko 1 do oko 95 procenata po težini aktivnog jedinjenja prema pronasku. Jedinjenja mogu biti rastvorena u tečnosti, kao što je etanol, i primenjena na drvo ili površinu da bi se sprečio i/ili uništio rast bakterija.

Za pripermanje farmaceutskih kompozicija od jedinjenja prikazanog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsta supstanca ili tečnost. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kačete, supsozitorije i disperzabilne granule. Čvrsti nosači mogu biti jedan ili višesupstanci koje takođe mogu biti razblaživači, koregensi ukusa, sredstva za vezivanje, sredstva za održavanje, sredstva za dezintegraciju tableta ili inkapsulirajući materijal.

U praškovima, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca koja je u smeši sa fino usitnjenom aktivnom materijom.

U tabletama, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima neophodne osobine za vezivanje u pogodnim odnosima i komprimovan je u željeni oblik i veličinu.

Praškovi i tablete poželjno sadrže od pet ili deset do oko sedamdeset procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezij um stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragantova guma, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, vosak sa niskom tačkom topljenja, kakao buter i slično. Izraz 'preparati' namerava da uključuje formulaciju aktivne komponente sa inkapsulirajućim materijalom kao nosačem koji obezbeđuje kapsulu u kojoj aktivna komponenta je sa ili bez drugog nosača je okružena sa nosačem i tako je vezana za njega. Slično, uključene su i kačete i lozenge. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kačete i lozenge mogu biti korišećne kao čvrsti dozni oblici pogodni za oralno davanje. Za pripremanje supsozitorija, vosak sa niskom tačkom topljenja, kao što je smeša glicerida i masnih kiseina ili kakao butera, prvo se rastopi a aktivna komponenta je homogeno u njemu dispergovana pomoći mešanja. Istopljena homogena smeša se zatim sipa u u modle konvencionalnog oblika, ohladi se i tako očvrsne.

Preparati tečnog oblika uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodeni ili vođene propilen glikole rastvore. Za parenteralnu injekciju tečni preparati mogu biti formulisani u rastvor vodenog propilen glikolnog rastvora.

Vodeni rastvori pogodni za oralnu primenu mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnih jedinjenja u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za bojenje, koregensa ukusa, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje ako je poželjno.

Vodene suspenzije pogodne za oralnu primenu mogu biti pripremljene dispergovanjem fino sprašene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su na primer prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetil celuloza i drugi dobro poznati sredstva za suspendovanje.

Takođe su uključeni preparati čvrstog oblika koji se mogu pretvoriti, neposredno pre upotrebe, u tečene preparate za oralno davanje. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu sadržati, dodatno aktivnim komponentama, sredstva za bojenje, kolorante, koregense ukusa, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za rastvaranje i slično.

Farmaceutski preparati su poželjno u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponetne. Jedinični dozni oblici mogu biti pakovani kao preparat, paket sadrži diskretne količine preparata, kao što je paket

tableta, kapsula i praška u fiolama ili ampulama. Takođe, jedinični dozni oblik može biti kapsula, tableta ili lozenga ili može biti odgovarajući broj bilo koje od njih u spakovanom obliku.

Količine jedinjenja prema pronalasku u jediničnom doznom preparatu mogu varirati ili biti prilagođeni od 0.1 do 100 mg, poželjno od 0.5 mg do 100 mg, prema odgovarajućoj primeni i aktivnosti aktivnog jedinjenja kao što je određeno od strane stručnog lekara. Kompozicija može ukoliko je potrebno takođe sadržati druga kompatibilna terapeutska sredstva.

U terapeutskoj upotrebi kao sredstava za lečenje infekcija izazvanih bakterijama, jedinjenja korišćena u farmaceutskom postupku ovog pronalaska su davana u inicijalnim dozama od oko 0.01 mg do oko 500 mg/kg dnevno.

Opseg dnevne doze je poželjno oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta, ozbiljnosti lečenog stanja i odgovarajućih jedinjenja koja se koriste. Određeivanje prave doze za odgovarajuću situaciju je u okviru umešnosti medicinske struke. Generalno, lečenje se počinje sa manjim dozma koje su manje od optimalnih soza jedinjenja. Zatim, doze se povećavaju u malim inkrimantima dok se ne postigne optimalnim efekat pod datim okolnostima. Radi pogodnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i davana u porcijama u toku dana, ukoloko je poželjno.

Sledeći dodatni primeri ilustruju tipične formulacije za upotrebu prema pronalasku:

PRIMER37

Jedinjenje 10 je mešano do jednoobraznosti sa meš. kukuruznim škrobom, laktozom i diakalcijum fosfatom. Pripremljena je pasta od kukuruznog škroba kao 10% vodena pasta i mešana je do jednoobraznosti sa drugom smešom. Vlažna granulacija je propuštena kroz standardno sito od 8-mesh-a. Vlažne granule su osušene i zatim mešane do jednoobraznosti sa kalcijum stearatom i presovane u teblete. Takve tablete su davane oralno pacijentima koji pate od bakterijskih infekcija sa dinamikom odjednom do četiri puta dnevno.

Sastojci su mešani do jednoobraznosti i pakovani u mekane želatinske kapsule. Kapsule se daju tempom jedne do dve dnevno pacijentu inficiranom sa bakterijom otpornom na komercijalno dostupne hinolinske antibiotike.

Jedinjenje je rastvoreno u vodi, i rastvor je raspršen na površinu drveta i u mlazu u štalama da bi se kontrolisao i eliminisao rast bakterija.

Način i postupak pripremanja i korišćenja pronalaska, su sada opisani potpuno jasano, koncizno i sa preciznim terminima da bi se omogućilo da bilo koja osoba iz struke koja ima nameru, može da priprema i koristi isti. Razume se da gore izneto opisuje poželjna izvođenja prikazanog pronalaska i da modifikacije mogu biti učinjene bez napuštanja smisla i obima prikazanog pronalaska kao što je izloženo u patentnim zahtevima. Do određene tačke i osobitosti zahteva predmeta koji se smatra pronalaskom, patentni zahtevi koji slede zaključuju ovaj opis.

Claims

1. Jedinjenje formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H, C1-C12alkil i supstituisan alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil i supstituisani alkinil, C3-C12cikloalkil i supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl i supstituisani heterocikl ili heteroaril i supstituisani heteroaril; R5, Pms i R8nezavisno su H, (0)nCi-Ci2 alkil1supstituisani alkil; (0)nC2-Ci2alkenil1supstituisani alkenil; (0)nC2-Ci2 alkinil i supstituisani alkinil; gde nje 0 ili 1, halo, N02 CN, NR'R"; R'1R" nezavisno su H, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil1supstituisani alkinil, CO-CrCi2 alkil1supstituisani alkil, ili R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani čine 3- do 7-člani prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O i S, pomenuti prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 grupe supstituenata; Rii Rg uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju ciklični prsten koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O i S i opciono supstituisan sa R i R"; R7 je vodonik, C1-C12alkil1supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil1supstituisani alkinil, halo, N02 CN, NR'R" COOR', aril spojeni aril, heterocikl, spojeni heterocikl, biciklični heterocikl, ili spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane; i J1K nezavisno su C ili N, uz ograničenje da kada J ili K je N, R6ili Rg ne postoje na tom položaju.

2. Jedinjenje formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H, C1-C12alk.il i supstituisan alkil, C2-C|2alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil i supstituisani alkinil, C3-C12cikloalkil i supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl i supstituisani heterocikl ili heteroaril i supstituisani heteroaril;

R.6 i R.8 nezavisno su H, (0)nCi-C12alkil i supstituisani alkil; (0)nC2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil; (0)nC2-Ci2alkinil i supstituisani alkmil; gde nje 0 ili 1, halo, N02 CN, NR'R"; R7 je vodonik, C[-Ci2alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil1supstituisani alkenil, C2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil, halo, N02 CN,' NR'R" COOR', aril spojeni aril, heterocikl, spojeni heterocikl, bicikličm heterocikl, ili spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane.;

3. Jedinjenje formule III gde: je H, C1-C12alkil 1 supstituisan alkil, C2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil i supstituisani alkinil, C3-C12cikloalkil1supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl i supstituisani heterocikl ili heteroaril i supstituisani heteroaril; Rej'eH, (0)nC|-Ci2alkil i supstituisani alkil; (0)nC2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil; (0)nC2-C]2alkinil i supstituisani alkinil; gde nje 0 ili 1; halo, N02 CN,' NR'R" R7 je vodonik, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil1supstituisani alkinil, halo, N02 CN,' NR'R" COOR', aril spojeni aril, heterocikl, spojeni heterocikl, biciklični heterocikl, ili spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane;1RjeH, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkmil1supstituisani alkmil, ili CO-C1-C12alkil i supstituisani alkil.

4. Jedinjenje formule IV ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H, C1-C12alkil i supstituisan alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkinil1supstituisani alkinil, C3-C[2cikloalkil i supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl 1 supstituisani heterocikl ili heteroaril i supstituisani heteroaril; RejeH, (0)nCi-Ci2 alkil i supstituisani alkil; (0)nC2-Ci2 alkenil i supstituisani alkenil; (0)nC2-Ct2alkinil i supstituisani alkinil; gde nje 0 ili 1, halo, N02 CN, NR'R"; R7 je vodonik, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkmil1supstituisani alkinil, halo, N02 CN,' NR'R" COOR', aril, spojeni aril, heterocikl, spojeni heterocikl, biciklični heterocikl, ili spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane; R' i R" nezavisno su H, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C]2alkinil i supstituisani alkinil, CO-C1-C12alkil i supstituisani alkil, ili R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani čine 3- do 7-člani prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O1S, pomenuti prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 grupe supstituenata.

5. Jedinjenje formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H, C1-C12alkil i supstituisan alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil, C3-C12cikloalkil i supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl i supstituisani heterocikl ili heteroaril i supstituisani heteroaril; Rći Rg nezavisno su H, (0)nCi-C 12 alkil i supstituisani alkil, (0)nC2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil; (0)„C2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil; gde nje 0 ili 1, halo, N02 CN, NR'R"; R' i R" nezavisno su H, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C12alkenil1supstituisani alkenil, C2-C12alkinil i supstituisani alkinil, CO-C1-C12alkil i supstituisani alkil, ili R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani čine 3- do 7-člani prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O i S, pomenuti prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 grupe supstituenata.

6. Jedinjenje prema formuli VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H, C1-C12alkil1supstituisan alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-C(2alkinil1supstituisani alkinil, C3-C12cikloalkil i supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl i supstituisani heterocikl, ih heteroaril i supstituisani heteroaril; R,jeH, (0)nCi-C 12 alkil1supstituisani alkil; (0)nC2-Ci2alkenil1supstituisani alkenil; (0)nC2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil; gde nje 0 ili 1, halo, N02 CN,' NR'R"; R' i R" nezavisno su H, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil, CO-C1-C12alkil i supstituisani alkil, ili R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani čine 3- do 7-člani prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O i S, pomenuti prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 grupe supstituenata.

7. Jedinjenje prema formuli VII ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde: Rii R3su nezavisno H, C1-C12alkil i supstituisan alkil, C2-C12alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil, C3-Ci2cikloalkil1supstituisani cikloalkil, aril i supstituisani aril, heterocikl i supstituisani heterocikl ili heteroaril i supstituisani heteroaril; R7 je vodonik, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil i supstituisani alkinil, halo, N02 CN, NR'R" COOR', aril spojeni aril, heterocikl, spojeni heterocikl, biciklični heterocikl, ili spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane; Rs je H, (0)nCi-Ci2 alkil i supstituisani alkil, (0)nC2-C 12 alkenil i supstituisani alkenil; (0)nC2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil; gde nje 0 ili 1, halo, N02 CN, NR'R"; gde R' i R" nezavisno su H, C1-C12alkil i supstituisani alkil, C2-C)2alkenil i supstituisani alkenil, C2-C12alkinil1supstituisani alkinil, CO-C1-C12alkil1supstituisani alkil, ili R' i R" uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani čine 3- do 7-člani prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O1S, pomenuti prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 grupe supstituenata; Ri1Rg uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani daju ciklični prsten koji ima od 1 do 3 heteroatoma izabranih od N, O i S i opciono supstituisan sa R' 1 R"; R7 je vodonik, Ci-Ci2alkil i supstituisani alkil, C2-Ci2alkenil i supstituisani alkenil, C2-Ci2alkinil i supstituisani alkinil, halo, N02 cn/ NR'R" COOR', aril spojeni aril, heterocikl, spojeni heterocikl, biciklični heterocikl, ili spiro heterocikl, gde sve grupe prstena mogu biti supstituisane; i J i K nezavisno su C ili N, uz ograničenje da kada J ili K je N, R6ili R<g>ne postoje na tom položaju.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je R7izabrano od

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, gde R7je pirolidmil, supstituisani pirolidinil, piperazinil, supstituisani piperazinil, piperidinil ili supstituisani piperidinil.

10. Jedinjenje izabrano od: 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-piperazin-l-il-l/i-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-[7-(3-aminometil)-3-metilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(6-amino-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6- fluoro-17/-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-((S)-3-N-metilaminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-17/-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-8-hloro-l-(2,4-difluoroanilino)-6-fluoro-l/f-hmazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropilamino-6,8-difluoro-lLf-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[(S)-3-aminopirolidin-l -il)-l-ciklopropilamino-5,8-difluoro-lA/-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-5,6,8-tnfIuoro-l/ir-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -(3 -aminopirolidin-1 -il)-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-\ H-hinazolin-2,4-dion;

7- ((S)-3-Ajninopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-3,5-diamino-6,8-difluoro-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-hidroksimetilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-1 //-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(3-aminoetilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-liL/- hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3 -(1 -amino-1 -metiletil)pirolidin-1 -il]-8-hloro-1 - ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoi ~ o-\ H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(pirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l -il)-8-hloro-6-flluoro-l -izopropil-\ H-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7-(3 -aminopirolidin-1 -il)-1 -sec-butil-8-hloro-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-AiTiino-7-[3-aminopirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-aminopirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklobutilamino-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-fluoro-l/1/-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-6-hloro-l-ciklopropil-8-fluoro-l/7-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropilmetil-8-fluoro-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-1-metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropilmetil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajiiino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-etil-8-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-etil-6-fluoro-7-[(R)-3-(l -amino-l-metiletil)pirolidin-l-il]-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-l//- hinazolin-2,4-dion,3-Amino-7-(3-aminopirolidm-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil- \ H-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7-(3 -aminopirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-8-fluoro-6-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-8-etoksi-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminopirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-karbonitnl; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-[L2,3-triazol]-l-il-pirolidin-1 -il)-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1 -aminoetil)pirolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-HI-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolm-2,4-dion; 5-Ainino-9-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-8-lfuoro-3-metiL oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion; 5-Amino-9-[(R)-3-((S)-1 -aminoetil)pirolidin-1 -il]-8-lfuoro-3-metil-2,3-dihidro-l-oksa-3a,5-diazafenalen-4,6-dion; 2-Ajriino-8-((S)-3-aminopirolidin-l-il)-9-fluoro-5-metil-6,7-dih^ pirido[3,2,l-ij]hinazolin-l,3-dion;

2- Amino-8-[(R)-3-((S)-l-ammoetil)-pirolidin-l-il]-9-fluoro-5-m dihidro-5H-pindo[3,2,l-ij]hinazolin-l,3-dion;

3- Amino-7-((S)-3-aminopirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2;3-d]piirmidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirolidin-l -il)-l -ciklopropil-6-fluoro-l H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(oktahidropirolo[3,4-c]piridin-2-il)-lH pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ajmno-l-ciMopropil-6-fluoro-7-(oktaM pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(l -amino-1 -metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-l -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-l H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; trans-3-Ammo-7-(3-aminometil-4-trifluorometilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[(R)-3-((R)-l-metilammo-etil)pirolidm-l-il]-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-aminopropil)pirolidin-l -il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-7-[(R)-3-((S)-l-metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[7-(l-aminoetil)-5-azaspiro[2.4]hept-5-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; Amid l-(3-amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)piperidin-3-karboksilne kiseline; 3-Amino-[7-trans-3-aminometil-4-trifluorometilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-{3-[(2,2;2-trifluoro-etilamino)-metil]pirolidin-l-il}-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(5-metilheksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-l/7-hinazolin-2,4-dion, 3-Ainino-8-hloro-l-ciklopropil-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fl 1 /f-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-(3-aminometil-3-benzilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7-[(R)-3 -((S)-1 -aminoetil)pirolidm-1 -i 1]-8 -hloro-1 -ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-(3-hidroksiimino-pirolidin-l-il)-1 //-hinazolm^^-dion; 3-Amio-7-[trans-3-amino-4-trifluorometilpirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-l-metilaminoetil)pirolidin-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-nuoro-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-(4-hidroksifenil)pirolidin-l-il]-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-l//-hinazolin-2,4-dion;jV-[l-(3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-ilmetil]metansulfonamid; 3-Amino-7-(3-aminometilpipendin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(izopropilamino-metil)pirolidm-l-il]-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 -Amino-7 -(3 -aminometilpirolidin-1 -il)-6,8-dihloro-1 -ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion; ^-[l^-Amino-S-hloro-l-ciklopropil^-fluoro^^-dioksio-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-ilmetil]metansulfonamid; 3-Amino-7-[(R)-3 -(S)-(l -aminoetil)pirolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(l -amino-1 -metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-3-metoksipirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-[3-(l-aminoetil)-3-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3 -aminopirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-5-metil-1H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l -ciklopropil-6-fluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-(3-aminometil-3-metoksimetilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-fluorometilpirolidin-l -il)-l-ciklopropil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(trans-3-amin^ ciklopropil-6-nuoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-[3-(l-aminoetil)piperidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[3-(aminoetil)piperidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8 hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[4-(l-aminoetil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[4-(l-aminoetil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropd fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-4-metilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-fenilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-hidroksipirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-l-il)-l -ciklopropil-6-fiuoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-amino-4-metoksipirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-amino-4-metoksipirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-amino-4-fluoropirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirolidin-l-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-etil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion; Trifluoroacetat 1-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline; Trifluoroacetat 1-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline; 3-Amino-7-(l-aminometil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(l-aminometil-3-azabiciklo[3.1,0.]heks-3-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-amm metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-flu^ metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-iluoro-8-metil-7-(oktahidropirolo[3,4-b]pindm-6-il)-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion, 3-Ammo-7-(trans-3-ammometil-4-metilpirolidin-l -il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metilpirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion, 3-Ajriino-7-(3-aminometilmorfolin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilpipendm-l -il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirolidin-l-il)-8-hloro-l -ciklopropil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -(3 -amino-3 -metilpirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-l-ciklopropil-6-lfuoro-8-metil-7-pirolidm-l-il-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-pirolidin-l-il-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksi-l-metiletil)-pirolidin-l-il]-8-metil-lH-hinazolin-2 4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(l-hidroksi-l-metiletil)-pirolidin-l-il]-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((S)-l-metilaminoetil)pirolidin-l-il]-lH-hinazolin-2,4-dion; (S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-ciklopropil-7-[3-(l-etilaminoetil)pirolidin-l-il)-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-7-[(R)-3-((S)-l-etilaminoetil)pirolidin-l-il]-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(6-amino-l-metil-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-aminometilpiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnmo-7-(3-aminometilazetidin-l -il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; cis-3-Aimno-7-(3-aminometil-4-fluoropirolidin-l-il)-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; trans-3-Ammo-7-(3-aminometil-4-fluoropirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-(l-amino-5-azaspiro[2.4]hept^ metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fl metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(3-aminometiloktahidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-1 -aminoetilpirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-hinazolin-2,4-dion, 3-Amino-7-[3-(l -amino-1 -metiletil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-7-[3-(izopropilaminometil)pirolidin-l-il]-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-[(4aS, 7aS)-oktahidropirolo[3,4-b]piridin-6-il-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(3-amino-4-fluorometilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(3-ammometil-3-metilpirolidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7-(4-aminopiperidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-li7-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminopiperidm-l-il)-l-ciklopropil-6-fliioro-8-metoksi-l//- hinazolin-2,4-dion; 7 3-Amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-7-[(R)-3-((S)-l-metilammoetil)pirolidin-l-il]-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminoazetidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-l//- hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-ammoetil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -aminoetil)-4-fliioropirolidin-l -il]-l - ciklopropil-8-metil-l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-l -aminoetil)-4-f!uoropirolidin-1 -il]-l - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l -aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-1 - cikIopropil-8-metil-1 /7-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(l-amino-l-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l///-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-l-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-1-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/7r-hinazolin-2,4-dion; 3-Ainino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fliioropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lLf-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpu-olidin-l-il]-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil- l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-ć-fluoro-S-metil-li^-hinazolin^^-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-(R)-l-ammo-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1 -ammo-2-metoksietil)-3,3 -dimetilpirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lLf-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-(R)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropU-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolid^ l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolm-2,4-dion; 3-Aniino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropi 6-fluoro-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l -amino-2-fenoksietil)pirolidin-l -il]-l -ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolid ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-am^ ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fen^ l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-nuoropirolidm-l^ l-ciklopropil-8-metil-177-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidi ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)- l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metil-17f-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajmno-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-nuoro-8-metil-l//-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l - ciklopropil-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-3-((S)-1-am 6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-eto^ 8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -[(R)-3 -((R)-1 -amino-2 -etoksietil)-pirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/7-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-etoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/f-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-17/-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1 -amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l - ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l/f-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolid ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajrnino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lf/-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-cMopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-li¥-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1 -amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l - il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l^il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-lfuoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -[(3R,4S)-3-((S)-1 -amino-3 -metoksipropil)-4-fluoropirolidin-1 - il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1 -amino-3 -metoksipropil)pirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -[(R)-3 -((R)-1 -amino-3 -metoksipropil)pirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-8-metil-1 //-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -[(3R,4R)-3 -((R)-1 -amino-3 -metoksipropil)-4-metilpirolidin-1 - il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7 - [(3R,4R)-3 -((R)-1 -amino-3 -metoksipropil)-4-fluoropirolidin-1 - il]-l-ciklopropil-8-metil-l//-hinazolin-2,4-dion; {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Ammo-2-[(R)-l-(3-ammo-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohmazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil} urea, {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolm-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-lfuoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-arnino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {2-Ajnino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-6-lfuoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,44etrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil}urea; {2-Ammo-2-[(l-(3-ammo-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil} urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l -ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}urea; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -ammoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetd)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-aminoetil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l -aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l - ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1 -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-1-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-1-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajmno-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-am 1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidm l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-diori; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-E ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-meto^ ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-4-((S)-l-ammo-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolM^ ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aiiiino-7-[(R)-4-(S)-l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l -il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7 -[(R)-3 -(R)-1 -amino-2-fenoksietil)-pirolidin-1 -il] -1 -ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-fenoksietil)-4-metilpirolidm-l-^ ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fliioropirolidiri-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-arnino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(R)-3-((S)-l-ammo-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciiVlopropd 6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l -il]-l - ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-AiTiino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aimno-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l -amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1 -amino-2 -fenoksietil)-3,3 -dimetilpirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2 4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3 -((R)-1 -amino-2-etoksietil)pirolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-8-metoksi-1 H-hmazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-ammo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-ammo-2-etoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7-[(R)-4-((R)-1 -amino-2 -etoksietil)-3,3 -dimetilpirolidin-1 -il]-1 - ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-ammo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-ammo-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-ammo-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7 -[(R)-3 -((R)-1 -ammo-3-metoksipropil)pirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(R)-3 -((R)-1 -amino-3 -metoksipropil)pirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion;

3 - Amino-7 -[(3R,4R)-3 -((R)-1 -amino-3 -metoksipropil)-4-fluoropirolidin-1 - il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; -Ajiiino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metoksi-lH-hinazolin-2,4-dion; {(R)-2-Amino-2-[(R)-l -(3-amino- l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidr ohmazolin-7-il)pirolidin-3 -il] etil} urea; {(R)-2-Amino-2-[(R)-1 -(3-amino-1 -ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)pirolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l -(3-amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidm-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidm-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-amino-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-amino-l-ciki opropil-8-metoksi-2,4-di okso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-1-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etil} urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7 -il)-4-fluoropirolidin-3 -il] etil} urea; {2-Amino-2-[(l-(3-aimno-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metoksi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidrohinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etil}urea; 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l -ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pinmidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-ammo-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-m 8-metil-lH-pmdo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ajmno-7-[4-(l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il] ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-meti lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ci^ 8-metil-lH-pindo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-1 -fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[4-(l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pihmidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pnimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4,4-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-1 H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[4-(l-amino-2-metoksipropil)-4-fluoropirolidm-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-dion; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pinmidin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etilurea; {2-Ammo-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etilurea, 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-aminoetil)-4-fluoropirolidin-l -il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-1-metiletil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-( 1 -amino-1 -metiletil)-4-fluoropirolidin-1 -ilj-1 -ciklopropil-8-metil-1 H-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7 -[3 -(1 -amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-1 -il] -1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pu:imidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[4-(l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[4-(l-amino-2-metoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-l H-pirido [3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidm-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidm-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -amino-2-fenoksietil)-4-metilpirolidin-l -ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidm-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[4-(l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoksietil)-3,3-dimetilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-prrido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-1 H-pirido [3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l -ammo-2-etoksietil)-4,4-dimetilpirolidin-l -il]-1 - ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ammo-7-[3-(l-amino-2-etoksietil)-4^ ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)pirolidin-l -il] -1 -ciklopropil-8-metil-1 H-pirido [3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ajiiino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)-4-metilpirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ainmo-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)-4-metilpLrolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-lH-pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-[3-(l-amino-2-metoksipropil)-4-fluoropirolidin-l-il]-l-ciklopropil-8-metil-lH-pindo[3,2-d]pirimidin-2,4-dion; {2-Amino-2-[l -(3-amino-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etilurea; {2-Ammo-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-l;2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)pirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-ammo-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropindo[3,2-d]pirimidin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pinmidin-7-il)-4-metilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l -ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pinmidin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4-fluoropirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-ciklopropil-8-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4,4-dimetilpirolidin-3-il]etilurea; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ainino-7-(3-aminometilfenil)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hmazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-hloro-l -ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Aniino-7-(3-aminometilfenil)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoksi-l-ciklopropil-l H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7 -(2 -aminometiltiazol-4-il)-8-hloro-1 -ciklopropil-6-fl uoro-1H-hinazolm-2,4-dion; 3-Airiino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-m hmazolin-2,4-dion; 3-Airnno-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-metoksi-l-ciklopr^ hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-hloro-l -ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-AjT»ino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hinazo 2,4-dion; 3-Ariiino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-AjTiino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Arnino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[2-(l-ammoetil)tiazol-4-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajriino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metil-l -ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-[2-(l-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-lH-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajiiino-7-(5-ammometiltiofen-3-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-nuoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajnino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metil-l -ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoksi-l -ciklopropil- 1H-hinazolin-2,4-dion; 3-Aiiiino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Airiino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-l H-hinazolm-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l -il)-8-metoksi-l - ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajiiino-7-(4-aminometil-3,3-difliioropirolidin-l-il)-8-hlor^ lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Aiiiino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-cik 1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Aimno-7-(4-aminometil-3,3-difluoro^ ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidm-l-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidm-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-aminoetil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metoksi-l-ciklopropil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajiiino-7-(4-(l-amino-l-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-6-fluoro-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-amino-1-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metoksi-1 -ciklopropil-6-fluoro-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(4-(l-amino-1-metiletil)-3,3-difluoropirolidm-l-il)-8-hloro-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l -amino-1 -metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l-il)-8-metil-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(4-(l-amino-1-metiletil)-3,3-difluoropirolidin-l -il)-8-metoksi-l-ciklopropil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-6-fluoro-5,8-dimetil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ajmno-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l-ciklopropil-5,8-dimetil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Amino-7-(3-(l -aminoetil)pirolidin-1 -il)-1 -ciklopropil-6-fluoro-8-metoksi-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion; 3-Ammo-7-(3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il)-l -ciklopropil-8-metoksi-5-metil-1 H-hinazolin-2,4-dion; 3,8-Diamino-7-[3-(l-aminoetil)-pirolidin-l-il]-l-ciklopropil-6-fluoro-5-metil-lH-hinazolin-2,4-dion i 3,8-Diamino-7-[3-(l-aminoetil)pirolidin-l-il]-l -ciklopropil-5-metil-l H-hinazolin-2,4-dion.

11. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 2, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 3, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 4, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

15. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 5, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

16. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 6, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

17. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 7, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

18. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema patenom zahtevu 10, pomešano sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom.

19. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisani antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1.

20. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisani antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 2.

21. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 3.

22. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 4.

23. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 5.

24. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 6.

25. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 7.

26. Postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru antibakterisjki efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 10.

27. Postupak inhibicije prirodnog mutanta DNA-giraze kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1.

28. Postupak inhibicije hinolin otpornih mutanta DNA-giraze kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1.