RS55918B1 - Mešani kristal agomelatina (oblik-viii), postupak dobijanja i njegova upotreba i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže - Google Patents
Mešani kristal agomelatina (oblik-viii), postupak dobijanja i njegova upotreba i farmaceutske kompozicije koje ga sadržeInfo
- Publication number
- RS55918B1 RS55918B1 RS20170307A RSP20170307A RS55918B1 RS 55918 B1 RS55918 B1 RS 55918B1 RS 20170307 A RS20170307 A RS 20170307A RS P20170307 A RSP20170307 A RS P20170307A RS 55918 B1 RS55918 B1 RS 55918B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- agomelatine
- mixed
- crystalline form
- water
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis
Oblast tehnike
Predmetni pronalazak se odnosi na mešani kristalni oblik agomelatina, N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid, postupak njegovog dobijanja, primene i farmaceutske kompozicije.
Stanje tehnike
Agomelatin, sa hemijskim nazivom N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid i zaštićenim nazivom Valdoxan, ima sledeću hemijsku strukturu:
Ima dvostruki efekat, u svojstvu ne samo kao agonist melatoninergičnog sistema receptora, već i kao antagonist 5HT2Creceptora. Njegove osobine znače da je aktivan u centralnom nervnom sistemu, naročito u lečenju teške depresije, sezonskih afektivnih poremećaja, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih oboljenja, oboljenja digestivnog sistema, nesanice i umora izazvanog promenom vremenskih zona (engl., jet leg), poremećaja u ishrani i gojaznosti. Agomelatin je prvi melatoninergični antidepresiv i efikasan je u lečenju depresije i poboljšanja parametara spavanja, dok ne utiče na seksualnu funkciju.
Dobijanje i terapeutska upotreba agomelatina objavljeni su u evropskom patentu EP0447285.
U pogledu farmaceutske vrednosti navedenog jedinjenja, važno je da se dobije visoka čistoća, stabilan kristalni oblik sa dobrom reproduktivnošću kako bi bio koristan u farmaceutskom preparatu i dovoljno stabilan za dugoročno skaldištenje, bez posebnih uslova u pogledu temperature, svetlosti, vlažnosti i nivoa kiseonika.
Kineski patenti CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 i CN101723844 otkrivaju razne kristalne oblike, kao i postupke dobijanja agomelatina.
Među njima, u CN200910047329.2 otkriveni kristalni oblik VI, dobijen kroz proces rekristalizacije sirćetne kiseline i vode, ima superiornu rastvorljivost u odnosu na većinu postojećih objavljenih kristalnih oblika, čime poseduje jedinstvenu vrednost u pogledu svojih osobina u farmaceutskoj formulaciji. Međutim, prilikom postavljanja kristalnog oblika VI pod ekstremne uslove (visoka temperatura od 60°C) u trajanju od 10 dana, mogu se javiti male količine kristalne tranzicije.
Istraživači su se fokusirali na potragu za kristalnim ili mešanim kristalnim oblikom koji poseduje veću stabilnost, bez ugrožavanja u smislu rastvorljivosti.
Korisno, kroz istraživanje različitih postupaka dobijanja i poređenja stabilnosti, pronalazač je pronašao mešani kristalni oblik koji, kada se postavi pod ekstremne uslove, nudi superiornu stabilnost u odnosu na kristalni oblik VI. Navedeni mešani kristal postiže veću stabilnost bez ugrožavanja odlične rastvorljivosti kristalnog oblika VI. Nudi veliku reproduktivnost i pod ekstremnim uslovima, stabilnost u postupku dobijanja, što u velikoj meri povećava izvodljivost farmaceutske formulacije.
Obim pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi mešani kristalni oblik agomelatina, oblik VIII, istovremeno obezbeđujući postupak dobijanja. U poređenju sa kristalnim oblikom VI, navedeni oblik VIII nudi veću stabilnost pri visokim temperaturama. Pored toga, pokazuje dragocena svojstva farmaceutske formulacije.
Mešani kristalni oblik VIII agomelatina u predmetnom pronalasku može biti korišćen u lečenju bolesti melatoninergičnog sistema, poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, sezonskih afektivnih poremećaja, teške depresije, kardiovaskularnih oboljenja, oboljenja digestivnog sistema, nesanice i umora izazvanog promenom vremenskih zona, šizofrenije, fobija i depresije.
Predmetni pronalazak takođe ima za cilj da obezbedi postupak dobijanja oblika VIII agomelatina koji je jednostavan u svom izvođenju i nudi dobru reproduktivnost.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju, koja uključuje mešani kristalni oblik VIII agomelatina ovog pronalaska kao i farmaceutski prihvatljive adjuvanse ili ekscipijense.
Pomenuta farmaceutska kompozicija može biti konfigurisana da se koristi u različitim načinima primene, naročito kada se ordiniraju ili oralno ili putem injekcija. Prema prirodi i ozbiljnosti bolesti, lečenje može biti ordinirano preko regulisanog doziranja na osnovu starosti i težine pacijenta. Doza može da varira između 0,1 mg i 1 gr dnevno, ordinira se samo jednom ili nekoliko puta.
Sledeći primeri dijagrama difrakcije X-zraka oblika VIII agomelatina predmetnog pronalaska koriste međupovršinski kristalni razmak d, Bragg-ovog ugla 2θ i relativni intenzitet (I%) da prikažu:
Pri korišćenju difrakcije X-zraka za merenje kristalizacije predmetnog pronalaska, ponekad zahvaljujući mernoj opremi ili uslovima testiranja, izmereni pikovi pokazuju mala odstupanja u merenju; konkretno, na primer može postojati odstupanje u merenju 2θ vrednosti za približno ±0,2; čak i ako se koristi ekstremno precizna oprema, može se videti odstupanje od približno ±0,1. Kao rezultat, ovo odstupanje se mora uzeti u obzir prilikom određivanja svake kristalne strukture.
XRD uslovi testiranja za pomenuti oblik VIII agomelatina predmetnog pronalaska: Model instrumenta: Bruker D8 ADVANCE X-ray diffractometer
Eksperimentalni parametri:
Detektor: LynxEye detector
Izvor svetlosti: CuKα 40 kV 40 mA
Monohromator: Ni filter disc
Divergencija proreza: 1 °
DivH.L.Proreza: 1,0 mm
Sonda: LynxEye probe
Metod skeniranja: θ-θ kontinuirano skeniranje
Opseg skeniranja: 3°∼45°
Dužina koraka: 0,02°
Brzina skeniranja: 8,0°/min
Vreme skeniranja: 5 min
Temperatura skeniranja: sobna temperatura
Uslovi testiranja za DSC promena-u-apsorpciji dijagram pomenutog oblika VIII agomelatina predmetnog pronalaska:
Model instrumenta: NETZSCH DSC 204F1
Eksperimentalni uslovi:
Tip retorte: standardni aluminijumski sud za topljenje (perforiran)
Zaštitni gas: azot visoke čistoće 20 ml/min
Čišćenje gasa: azot visoke čistoće 60 ml/min
Brzina zagrevanja: 10°C/min
Temperaturni opseg: sobna temperatura∼140°C
Početak vrednosti endotermnog pika DSC promena-u-apsorpciji dijagrama predmetnog pronalaska karakteriše: početak opsega vrednosti od 97-98°C, površina endotermnog pika koja nije ispod 90%, sa poželjnim odnosom od 95-99%.
Pri korišćenju DSC za merenje kristala predmetnog pronalaska, ponekad zavisno od merne opreme ili uslova ispitivanja, izmereni pikovi pokazuju neznatno odstupanje u merenju; konkretno, na primer može postojati odstupanje u merenju početne vrednosti za približno ±1°C, čak i ako se koristi ekstremno precizna oprema, može se videti odstupanje od približno ±0,5°C. Kao rezultat, ovo odstupanje se mora uzeti u obzir prilikom određivanja svake kristalne strukture.
TGA uslovi ispitivanja predmetnog pronalaska:
Model instrumenta: NETZSCH TG 209F1
Eksperimentalni uslovi:
Tip retorte: Al2O3
Čišćenje gasa: N220 ml/min; zaštitni gas: N210 ml/min
Temperaturni opseg: sobna temperatura∼300°C
Brzina zagrevanja: 10°C/min
Postupak dobijanja oblika VIII predmetnog pronalaska obuhvata rastvaranje jedinjenja agomelatina formule II (Agomelatin-HCl-H2O) u sirćetnoj kiselini, čemu se zatim dodaje natrijum acetat, zatim se ovoj reakcionoj smeši dodaje voda u kapima i meša na temperaturi od 7-13°C, da bi došlo do kristalizacije, sa kristalima koji se potom odvajaju iz rastvora.
Kako je opisano u predmetnom pronalasku, nema posebnih zahteva u pogledu količine sirćetne kiseline koja se dodaje sve dok se koristi dovoljna količina za rastvaranje sirovina, dok se zagrevanje takođe može pogodno primeniti da olakša rastvaranje.
Molarni odnos jedinjenja agomelatina formule (II) i natrijum aetata je poželjno reda od 1:1-1,5, najoptimalnije 1:1-1,1.
Kao što je opisano u postupku dobijanja predmetnog pronalaska, odnos zapremine sirćetne kiseline prema vodi je 1:15-30.
U poželjnoj realizaciji postupka dobijanja agomelatina oblika VIII u predmetnom pronalasku, kada temperatura dobijene reakcione smeše dostigne 12-18°C, a naročito kada je oko 15°C, dodaje se voda u kapima da bi došlo do kristalizacije.
U daljoj poželjnoj realizaciji, kada se dodaje voda u kapima u reakcionu smešu, mešanje je zatim izvršeno na temperaturi od oko 10°C. Ovo se može izvesti u periodu od oko 1,5 sati da bi došlo do kristalizacije.
U sledećoj poželjnoj realizaciji, nakon dodavanja natrijum acetata, reakciona smeša se zagreva do 40-80°C, zatim se dodaje odgovarajuća, količina koja nije fiksna, aktivnog ugljenika, praćena agitacijom i filtracijom; navedeni rastvor se zatim ostavi da se sam ohladi i voda se dodaje u kapima da bi došlo do kristalizacije.
Agomelatn oblika VIII obezbeđen predmetnim pronalaskom, može da se koristi u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansima ili ekscipijensima za farmaceutske formulacije.
Predmetni pronalazak ima za rezultat novi oblik VIII agomelatina, sa većom stabilnošću u odnosu na kristalni oblik VI, čime poseduje prednosti u proizvodnji u smislu stabilnosti.
Prema kineskoj patentnoj prijavi CN 201010126254.X, jedinjenje agomelatina formule (II) kao što je prethodno opisano, može se proizvesti pomoću sledećeg postupka dobijanja, gde pomenuti postupak dobijanja obuhvata reakciju agomelatina sa raznim oblicima HCl da bi se formirao hidrat. Dva postupka su: agomelatin se prvo rastvara u organskom rastvaraču koji sadrži vodu, nakon čega se dodaje gas HCl, čvrsti kristali su isprani i zatim osušeni; inače agomelatin se dodaje rastvaraču koji sadrži HCl, a čvrsti kristali su potom isprani i osušeni. Ako se koristi prvi postupak, višak HCl može dovesti do smanjenja prinosa, dok je u drugom postupku količina HCl prisutna u rastvaraču lako kontrolisana. Stoga je poželjan drugi postupak.
Konkretno, agomelatin se može dodati u organski rastvarač koji sadrži vodu, a zatim se u kapima dodaje rastvarač koji sadrži HCl. Čvrsti kristali su zatim isprani i potom osušeni.
Takođe, moguće je dodati agomelatin u organski rastvarač, zatim u kapima dodati vodeni rastvor koji sadrži HCl. Čvrsti kristali su zatim isprani i potom osušeni. Potpun sadržaj referentnih dokumenata ili citiranih ili pomenutih u ovoj prijavi su reference.
Opis slika
Slika 1 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka oblika VIII u izvođenju 1 predmetnog pronalaska;
Slika 2 prikazuje DSC promena-u-apsorpciji dijagram oblika VIII u izvođenju 1 predmetnog pronalaska;
Slika 3 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka oblika VIII u izvođenju 2 predmetnog pronalaska;
Slika 4 prikazuje DSC promena-u-apsorpciji dijagram oblika VIII u izvođenju 2 predmetnog pronalaska;
Slika 5 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka oblika VIII u izvođenju 3 predmetnog pronalaska;
Slika 6 prikazuje DSC promena-u-apsorpciji dijagram oblika VIII u izvođenju 3 predmetnog pronalaska;
Slika 7 prikazuje termogravimetrijske analize, TGA krivu proizvoda u izvođenju 5 predmetnog pronalaska.
Detalji izvođenja
Sledeći primeri izvođenja dalje opisuju predmetni pronalazak, ali ne ograničavaju njegov obim.
Izvođenje 1:
14 gr jedinjenja agomelatina formule (II) se rastvori u 55 ml sirćetne kiseline, čemu se zatim dodaje 4,5 gr natrijum acetata; smeša se zatim zagreje do 60°C, nakon čega se dodaje 0,5 gr aktivnog ugljenika. Sa mešanjem se nastavi još 2 časa, nakon čega se smeša filtrira; na temperaturi od 15°C, 1l H2O se zatim dodaje, u kapima. Rastvor postepeno postaje mutan i, na temperaturi od ∼10°C, mešanje se nastavlja tokom 1,5 časa, praćeno filtracijom, zatim ispiranjem i sušenjem filter kolača na 45°C pod vakuumom, dok se ne postigne konstantna težina, rezultirajući sa 9,6 gr bele čvrste supstance;
(Videti Sliku 1 za dijagram difrakcije X-zraka; videti Sliku 2 za DSC promena-u-apsorpciji dijagram)
Izvođenje 2:
140 gr jedinjenja agomelatina formule (II) se rastvori u 490 ml sirćetne kiseline, čemu se zatim dodaje 60 gr natrijum acetata; smeša se zatim zagreje do 60°C, nakon čega se dodaje 1,4 gr aktivnog ugljenika. Sa mešanjem se nastavi još 1 čas, nakon čega se smeša filtrira; na temperaturi od 15°C, 8,8 l H2O se zatim dodaje, u kapima. Rastvor postepeno postaje mutan i, na temperaturi od ∼10°C, mešanje se nastavlja tokom 1,5 časa, praćeno filtracijom, zatim ispiranjem i sušenjem filter kolača na 45°C pod vakuumom, dok se ne postigne konstantna težina, rezultirajući sa 94 gr bele čvrste supstance;
(Videti Sliku 3 za dijagram difrakcije X-zraka; videti Sliku 4 za DSC promena-u-apsorpciji dijagram)
Izvođenje 3:
66 gr jedinjenja agomelatina formule (II) se rastvori u 230 ml sirćetne kiseline, čemu se zatim dodaje 21 gr natrijum acetata; smeša se zatim zagreje do 60°C, nakon čega se dodaje 1,3 gr aktivnog ugljenika. Sa mešanjem se nastavi još 1 čas, nakon čega se smeša filtrira; na temperaturi od 15°C, 6,9 l H2O se zatim dodaje, u kapima. Rastvor postepeno postaje mutan i, na temperaturi od ∼10°C, mešanje se nastavlja tokom 1,5 časa, praćeno filtracijom, zatim ispiranjem i sušenjem filter kolača na 50°C pod vakuumom, dok se ne postigne konstantna težina, rezultirajući sa 49 gr bele čvrste supstance;
(Videti Sliku 5 za dijagram difrakcije X-zraka; videti Sliku 6 za DSC promena-u-apsorpciji dijagram)
Izvođenje 4:
Kristalni oblici VI i VIII agomelatina (dobijeni izvođenjem 2), oba su smešteni u termostatički kontejner na temperaturu od 40°C i skladišteni 20 dana, stabilnost ovih uzoraka se ispituje postupkom tečne hromatografije visoke performanse.
1. Merenje čistoće uzorka
Hromatografski uslovi: Oktadecil silan hemijski vezan silicijum se koristi kao pakovanje; mešani rastvor 10 mmol/l fosfatnog pufera (podešen na pH 7,0 sa natrijum hidroksidom) i acetonitrila u zapreminskom odnosu 2:7 deluju kao mobilna faza; temperatura kolone 40°C; i detekcija talasne dužine 220 nm. Čistoća se meri korišćenjem internog standardnog postupka.
U mobilnoj fazi, kristalni oblici VI i VIII se distribuiraju u 1 mg/ml rastvora, od kojih se 10 µl od svakog zatim propušta u tečni hromatograf, uz snimanje njihovih hromatograma.
2. Ispitivanje uzorka
Referentni uzorak postupka merenja čistoće je korišćen, sa merenjima realizovanim korišćenjem eksternog standardnog postupka. Rezultati se mogu videti u Tabeli I.
3. Merenje rastvorljivosti u vodi
HPLC postupak je korišćen u određivanju rastvorljivosti u vodi, sa merenjima realizovanim korišćenjem eksternog standardnog postupka. Rezultati se mogu videti u Tabeli II.
4. Određivanje kristalne stabilnosti
Izmereno postupkom farmakopejske procene stabilnosti.
1) Ispitivanje faktora uticaja (izložen 10 dana): visoka temperatura (60°C), osvetljenje (45001x), visoka vlažnost (92,5%RH, 25°C)
2) Ubrzano ispitivanje (hermetički zatvoren 6 meseci): temperatura 30°C, vlažnost 65%RH
3) Dugoročno ispitivanje (hermetički zatvoren 12 meseci): temperatura 25°C, vlažnost 60%RH
Tabela III
Kao što se može videti iz rezultata ispitivanja, oblik VIII agomelatina predmetnog pronalaska jasno nudi veću stabilnost pod visokim temperaturama i uporedivu rastvorljivost u poređenju sa kristalnim oblikom VI. Postupak dobijanja nudi dobru ponovljivost. Pored toga, pokazuje dragocena svojstva farmaceutske formulacije.
5. Ispitivanje dobijanja i stabilnosti farmaceutskih kompozicija (kristalni oblik, čistoća i sadržaj)
1000 kaspula propisanih (doza: 25 mgr)
Oblik VIII 25 mgr
Laktoza 71,2 mgr Magnezijum staerat 1,3 mgr Stearinska kiselina 1,3 mgr
Skrob (Skrob 1500) 19,5 mgr Natrijum karboksimetil skrob (CMS-Na) 6,5 mgr
Podvgnut postupku farmakopejske procene stabilnosti i prolazi kroz ispitivanje faktora uticaja (10 dana izlaganja): visoka temperatura (60°C), osvetljenje (4500 1x), visoka vlažnost (92,5%RH, 25°C); ubrzano ispitivanje (hermetički zatvoren 6 meseci): temperatura 30°C, vlažnost 65%RH; dugoročno ispitivanje (hermetički zatvoren 12 meseci): temperatura 25°C, vlažnost 60%RH. Rezultati ispitivanja pokazuju da pod gore navedenim uslovima ni kristalni oblik, ni čistoća niti sadržaj proizvoda nisu pretrpeli bilo kakve izmene.
Shodno tome, rezultati ispitivanja farmaceutskih sastojaka i kapsula ovog proizvoda pokazuju da oblik VIII ima veliki potencijal u farmaceutskoj proizvodnji.
Izvođenje 5: Jedinjenje agomelatina formule (II)
10 gr agomelatina se dodaje u 100 ml rastvora etil acetata. Na temperaturi od 10°C, 4,6 gr vodenog rastvora HCl (36%) se polako dodaje u kapima. Zatim se izvodi mešanje 1 sat, nakon čega sledi filtriranje i dobijeni čvrsti ostatak se ispira dva puta u 10 ml etil acetata, zatim se osuši na temperaturi od 40°C da bi se dobilo 10,2 gr bele čvrtse supstance oblika II; čistoća: 99,8%, prinos: 88,7%.
Cl elementarna anliza:
Teoretski izračunata vrednost: sadržaj Cl 11,91 mas%
Izmerena vrednost: sadržaj Cl 11,86 mas%
Određivanje sadržaja kristalne vode jedinjenja agomelatina formule (II):
Izračunati teorijski sadržaj kristalne vode C15H17NO2 HCl H2O je 6,06 mas%.
5.1. Fischer-ov postupak (Chinese Pharmacopoeia 2010 izdanje, dodatak VIII M)
Proizvod dobijen izvođenjem 5 je meren prema Fischer-ovom postupku kao što je gore pomenuto, a zabeleženi sadržaj kristalne vode je: 6,15 mas%.
5.2 Termogravimetrijska analiza (Chinese Pharmacopoeia 2010 izdanje, dodatak VIII Q)
Proizvod dobijen izvođenjem 5 je meren prema termogravimetrijskoj analizi kao što je gore pomenuto, a zabeležen gubitak kristalne vode je: 6,67 mas%, tj. sadržaj kristalne vode originalnog proizvoda je 6,67 mas%. Za TGA krivu, molimo obratite pažnju na Sliku 7.
Claims (14)
- Patentni zahtevi 1. Mešani kristalni oblik agomelatina, njegov dijagram difrakcije X-zraka sa sledećim vrednostima za Bragg-ov ugao 2θ:uključujući kristale č iji pik uglova difrakcije je u okviru 2θ±0,2° od gore navedenog.
- 2. Mešani kristalni oblik agomelatina, njegov dijagram difrakcije X-zraka sa sledećim vrednostima za međupovršinski kristalni razmak d, Bragg-ov ugao 2θ i relativni intenzitet:uključujući kristale č iji pik uglova difrakcije je u okviru 2θ±0,2° od gore navedenog.
- 3. Mešani kristalni oblik agomelatina prema zahtevu 1 ili 2, naznačen: njegovim DSC promena-u-apsorpciji dijagramom, opsegom početne vrednosti od 9798°C, površinom endotermnog pika koja nije ispod 90%, sa poželjnim opsegom od 95-99%.
- 4. Postupak dobijanja mešanog kristalnog oblika agomelatina prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačen time što su jedinjenja agomelatina formule (II) rastvorena u sirćetnoj kiselini, čemu se zatim dodaje natrijum acetat, zatim se ovoj reakcionoj smeši dodaje voda u kapima, koja se zatim meša na temperaturi od 7-13°C da bi došlo do kristalizacije, sa kristalima koji se potom odvajaju iz rastvora.
- 5. Postupak dobijanja prema zahtevu 4, naznačen time što je molarni odnos jedinjenja agomelatina formule (II) i natrijum acetata reda 1:1-1,5, najoptimalnije 1:1-1,1.
- 6. Postupak dobijanja prema zahtevu 4 ili 5, naznačen time što je odnos zapremine sirćetne kiseline prema vodi 1:15-30.
- 7. Postupak dobijanja prema bilo kom od zahteva 4-6, naznačen time što se, kada temperatura dobijene reakcione smeše dostigne 12-18°C, a naročito kada je 15°C, dodaje voda u kapima da bi došlo do kristalizacije.
- 8. Postupak dobijanja prema bilo kom od zahteva 4-7, naznačen time što se voda dodaje u kapima u dobijenu reakcionu smešu koja se zatim meša na temeraturi od 10°C da bi došlo do kristalizacije.
- 9. Postupak dobijanja prema bilo kom od zahteva 4-8, naznačen time što nakon dodavanja natrijum acetata, reakciona smeša se zagreva na 40-80°C; pomenuti rastvor se zatim ostavi da se sam ohladi, a voda se dodaje u kapima da bi došlo do kristalizacije.
- 10. Farmaceutska kompozicija, uključujući mešani kristalni oblik agomelatina prema bilo kom od zahteva 1-3 i farmaceutski prihvatljivi adjuvansi ili ekscipijensi.
- 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, koja se koristi za dobijanje leka, koji se koristi za lečenje bolesti melatoninergičnog sistema.
- 12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 10, koja se koristi za dobijanje leka koji se koristi za lečenje poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, sezonskih afektivnih poremećaja, teške depresije, kardiovaskularnih oboljenja, oboljenja digestivnog sistema, nesanice i umora izazvanog promenom vremenskih zona, šizofrenije, fobija ili depresije.
- 13. Farmaceutska primena mešanog oblika agomelatina prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačena time što se pomenuta farmaceutska primena odnosi na lečenje bolesti melatoninergičnog sistema.
- 14. Farmaceutska primena mešanog oblika agomelatina prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačena time što se pomenuta farmaceutska primena odnosi na lečenje poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, sezonskih afektivnih poremećaja, teške depresije, kardiovaskularnih oboljenja, oboljenja digestivnog sistema, nesanice i umora izazvanog promenom vremenskih zona, šizofrenije, fobija ili depresije.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100706340A CN102690209A (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| PCT/CN2012/072818 WO2012126386A1 (zh) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物 |
| EP12761142.4A EP2690088B1 (en) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55918B1 true RS55918B1 (sr) | 2017-09-29 |
Family
ID=46855965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20170307A RS55918B1 (sr) | 2011-03-23 | 2012-03-22 | Mešani kristal agomelatina (oblik-viii), postupak dobijanja i njegova upotreba i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140088197A1 (sr) |
| EP (1) | EP2690088B1 (sr) |
| JP (1) | JP6203171B2 (sr) |
| KR (1) | KR20130136546A (sr) |
| CN (2) | CN102690209A (sr) |
| AR (1) | AR085915A1 (sr) |
| AU (1) | AU2012231548B2 (sr) |
| BR (1) | BR112013024022A2 (sr) |
| CA (1) | CA2829690C (sr) |
| CY (1) | CY1118751T1 (sr) |
| DK (1) | DK2690088T3 (sr) |
| EA (1) | EA023278B1 (sr) |
| ES (1) | ES2626030T3 (sr) |
| GE (1) | GEP201606567B (sr) |
| HR (1) | HRP20170575T1 (sr) |
| HU (1) | HUE034329T2 (sr) |
| LT (1) | LT2690088T (sr) |
| MA (1) | MA34959B1 (sr) |
| MD (1) | MD4484C1 (sr) |
| ME (1) | ME02731B (sr) |
| MX (1) | MX355551B (sr) |
| MY (1) | MY166444A (sr) |
| PL (1) | PL2690088T3 (sr) |
| PT (1) | PT2690088T (sr) |
| RS (1) | RS55918B1 (sr) |
| SG (1) | SG193305A1 (sr) |
| SI (1) | SI2690088T1 (sr) |
| WO (1) | WO2012126386A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201306761B (sr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12012000132A1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-10-20 | Servier Lab | New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| LT3027588T (lt) * | 2013-07-29 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Agomelatino ir sulfonrūgščių kompleksai, jų gamybos būdas ir juos turinčios farmacinės kompozicijos |
| CN104529804A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 连云港金康医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀的新晶型 |
| ES2959460T3 (es) | 2015-03-31 | 2024-02-26 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Forma sólida de agomelatina |
| EP3466923A1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-10 | KRKA, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of agomelatine in crystalline form |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US7498466B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-03-03 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| CN101723844A (zh) * | 2009-11-21 | 2010-06-09 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀晶形b、它的制备方法和包含它的药物组合物 |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| CN101955440B (zh) * | 2009-07-17 | 2014-04-09 | 江苏万特制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法 |
| EP2319827A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| CN101781226B (zh) * | 2009-12-23 | 2012-03-28 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀及其药物组合物 |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| WO2011154140A2 (en) * | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide and new crystalline form |
| WO2012046253A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms |
| CN102452952A (zh) * | 2010-11-03 | 2012-05-16 | 天津药物研究院 | 一种高纯度的i型阿戈美拉汀晶体制备方法 |
-
2011
- 2011-03-23 CN CN2011100706340A patent/CN102690209A/zh active Pending
-
2012
- 2012-03-22 US US14/006,484 patent/US20140088197A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-22 KR KR1020137027641A patent/KR20130136546A/ko not_active Ceased
- 2012-03-22 EA EA201301065A patent/EA023278B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 MD MDA20130074A patent/MD4484C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 PL PL12761142T patent/PL2690088T3/pl unknown
- 2012-03-22 HR HRP20170575TT patent/HRP20170575T1/hr unknown
- 2012-03-22 MA MA36226A patent/MA34959B1/fr unknown
- 2012-03-22 BR BR112013024022A patent/BR112013024022A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-22 SI SI201230949A patent/SI2690088T1/sl unknown
- 2012-03-22 CA CA2829690A patent/CA2829690C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 CN CN201280013429.3A patent/CN103476743B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 WO PCT/CN2012/072818 patent/WO2012126386A1/zh not_active Ceased
- 2012-03-22 ES ES12761142.4T patent/ES2626030T3/es active Active
- 2012-03-22 HU HUE12761142A patent/HUE034329T2/en unknown
- 2012-03-22 AU AU2012231548A patent/AU2012231548B2/en not_active Ceased
- 2012-03-22 MY MYPI2013701574A patent/MY166444A/en unknown
- 2012-03-22 PT PT127611424T patent/PT2690088T/pt unknown
- 2012-03-22 JP JP2014500244A patent/JP6203171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 SG SG2013066600A patent/SG193305A1/en unknown
- 2012-03-22 MX MX2013010634A patent/MX355551B/es active IP Right Grant
- 2012-03-22 DK DK12761142.4T patent/DK2690088T3/en active
- 2012-03-22 EP EP12761142.4A patent/EP2690088B1/en active Active
- 2012-03-22 RS RS20170307A patent/RS55918B1/sr unknown
- 2012-03-22 LT LTEP12761142.4T patent/LT2690088T/lt unknown
- 2012-03-22 GE GEAP201213264A patent/GEP201606567B/en unknown
- 2012-03-23 AR ARP120100969A patent/AR085915A1/es unknown
-
2013
- 2013-09-09 ZA ZA2013/06761A patent/ZA201306761B/en unknown
-
2017
- 2017-03-20 CY CY20171100351T patent/CY1118751T1/el unknown
- 2017-06-12 ME MEP-2017-109A patent/ME02731B/me unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2547649T3 (en) | Agomelatine Hydrochloride Hydrate and its Preparation | |
| RS55918B1 (sr) | Mešani kristal agomelatina (oblik-viii), postupak dobijanja i njegova upotreba i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže | |
| JP6203170B2 (ja) | アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| SG183869A1 (en) | Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof | |
| NZ615714B2 (en) | Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use | |
| HK1194357A (en) | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1174020A (en) | Mixed crystal (form-viii) of agomelatine, preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing it | |
| NZ615707B2 (en) | New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same |