RS55919B1

RS55919B1 - Stabilizacija solvata tiotropijuma

Info

Publication number: RS55919B1
Application number: RS20170356A
Authority: RS
Inventors: Igor Cerna; Josef Hajicek; Ondrej Dammer; Mokhtar Kebbati; Pascal Billot; Patrik Hosek
Original assignee: Zentiva As
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2012-11-05
Publication date: 2017-09-29
Also published as: EA025960B1; SMT201700226T1; PL2914593T3; EP2914593B1; SI2914593T1; ZA201503043B; JP6158939B2; CY1118828T1; KR20150079671A; ES2620758T3; DK2914593T3; HK1207625A1; ME02679B; MX2015005319A; HRP20170523T1; HUE032455T2; JP2016502518A; EP2914593A1; BR112015009654A2; PT2914593T

Description

Oblast tehnike

[0001] Pronalazak se odnosi na postupak za stabilizaciju solvata tiotropijum bromida i na ovako dobijene stabilne solvate.

Stanje tehnike

[0002] Tiotropijum bromid je aktivni sastojak koji pokazuje terapeutsku korist u lečenju astme ili hronične obstruktivne bolesti pluća (engl.COPD) i prvi put je opisan u osnovnom patentu EP418716.

[0003] Hemijski naziv za tiotropijum bromid je (1α,2β,4β,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02,4]nonan bromid i ima sledeću strukturu

[0004] Tiotropijum bromid je na tržište uveo Boehringer-Ingelheim u inhalacionom aparatu pod žigom Spiriva. U formulaciji je prisutan kao oblik monohidrata koji je opisan u EP1326862. Tiotropijum bromid je korišćen u veoma malim dozama; pa je prema tome neophodno mikronizovati aktivni sastojak pre ili tokom obrade u formulaciju.

[0005] Tiotropijum bromid je poznat u brojnim polimorfnim oblicima poput anhidrovanih oblika iz WO2003000265, WO2006117299 ili WO2005042527.

[0006] U literaturi su takođe opisani solvati sa različitim rastvaračima. Tokom prečišćavanja pripremljeni su solvati sa metanol/acetonom ili sa dihlormetan/acetonitrilom u primerima u osnovnom patentu. Brojni solvati navedeni su u WO2006117299 i WO2006117300. Takođe su pripremljeni i solvati sa etanolom, metanolom, 1,4-dioksanom i 1,2-propandiolom. Dokument WO2007075858 opisuje, npr., solvate sa n-propanolom.

[0007] Solvati sa dihlormetanom navedeni su u WO2011015883, a solvat sa nbutanediolom i solvati sa alilalkoholom u WO2010101538.

[0008] Prema prethodnim dokumentima solvati su pretženo korišćeni za izolovanje i kao polazni materijali za druge oblike farmaceutske formulacije.

[0009] Dokumenta WO2006117299 i WO2006117300 predlažu upotrebu solvata kao praška inhalata ili u obliku aerosola, ali u primerima je korišćen samo anhidrovani oblik i nema podataka o stabilnosti formulacije sa solvatima.

[0010] Formulacija sa solvatima i laktozom opisana je u WO2010101538, ali ne postoje naznake o stabilnosti ove formulacije.

[0011] Kao što je navedeno u WO2006117299 i WO2006117300 dokumentima, tačna proizvodnja kompozicija za udisanje koje su pogodne za upotrebu u administraciji farmaceutski aktivne supstance inhalacijom bazirana je na različitim parametrima koji su povezani sa sâmom prirodom aktivne supstance. U farmaceutskim kompozicijama koje su korišćene, poput tiotropijum bromida, u obliku praška inhalata ili aerosola za inhaliranje, kristalna aktivna supstanca je upotrebljena u mikronizovanom obliku za pripremu formulacije. Farmaceutski kvalitet farmaceutske formulacije zahteva da aktivna suptanca istu kristalnu modifikaciju tokom celog roka trajanja. Stabilnost i osobine kristalne aktivne supstance su predmet strožih zahteva sa ove tačke gledišta.

[0012] Posebno je poželjno da aktivna supstanca bude pripremljena u obliku uniformne i jasno definisane kristalne modifikacije. Posebno je poželjno da aktivna supstanca bude pripremljena u kristalnom obliku koji je okarakterisan visokim stepenom stabilnosti čak i tokom dužeg vremena skladištenja.

[0013] Postoji stalna potreba za stabilnim oblicima tiotropijum bromida koji je stabilan tokom mikronizacije i tokom roka trajanja pripremljene formulacije.

Opis pronalaska

[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za stabilizaciju solvata tiotropijum bromida.

[0015] Solvati tiotropijum bromida, odabrani od solvata sa metanolom, etanolom, 2-propanolom, 1,2-propandiolom, 1,3-propandiolom, n-butanolom, 1,4-butandiolom i terc-butanolom, koji su mikronizovani ili usitnjeni nataloženi u zasićenu atmosferu odgovarajućeg rastvarača tokom vremenskog perioda koji je dovoljan za regeneraciju (obnavljanje) rastvarača. Prema tome, u postupku stabilizacije prema pronalasku, ovaj vremenski period je dovoljan za obnavljanje originalne količine rastvarača u solvatu.

[0016] Ovi solvati tiotropijum bromida su solvati sa nižim C1 -C4 alkoholima, na primer, sa metanolom, etanolom, 2-propanolom, 1,2-propandiolom, 1,3-propandiolom, n-butanolom, 1,4-butandiom ili terc-butanolom.

[0017] Mikronizovani ili samleveni solvati imaju raspodelu čestica D50 u opsegu od 1-10 µm mereno optičkim mikroskopom ili skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM), poželjno 3-5 µm. D50 označava da je 50% čestica u uzorku veličine manje od naznačene vrednosti. Određivanje veličine čestica izvedeno je optičkom procenom nekoliko fotografija dobijenim snimanjem optičkim mikroskopom (Nikon Eclipse E600 premljen video kamerom i Archimed softver) ili SEM (Hitachi TM-1000, zlatom obloženi uzorci).

[0018] Plitak sud za odgovarajućim alkoholom postavljena je pored mikronizovanog uzorka u zatvorenoj posudi radi postizanja zasićene atmosfere. Može se primeniti i vakuum u opsegu od 5 mbara do 100 mbara tokom par minuta radi ubrzavanja procesa.

[0019] Odgovarajući alkohol je isti alkohol koji je inkorporiran u solvat. Na primer, za solvat sa etanolom korićen je etanol i za solvat sa 1,3-propandiolom korišćen je 1,3-propandiol.

[0020] Vreme potrebno za obavljanje obično iznosi 1 sat, do nekoliko dana, poželjno od 48 do 60 sati.

[0021] Stabilizacija je poželjno izvodi na temperaturi u opsegu od 10º do 60°C, a još bolje na sobnoj temperaturi. Sobna temperatura označava temperaturu u opsegu od 20-25°C.

[0022] Količine rastvarača su anlizirane gasnom hromatografijom (GC).

Upotrebljena je kolona RTX200 ili njen ekvivalent, injekciona temperatura je 130°C, injekcija od 0.5µl sa splitom 1/20°, detekcija sa FID, temperatura detektora 280°C. Gas je helijum pri protoku od 1.7 ml/sat. Temperaturni gradijent je kao što je dato u Tabeli 1:

Tabela 1. Temperaturni gradijent gasne hromatografije

[0023] Solvati pre stabilizacije su samleveni u teflonskom ili čeličnom mlinu za mlevenje u struji vazduha, ciljna veličina od 5µm postignut je podešavanjem, na primer, sledećih parametara, pribl. brzina dodavanja 66 g/h, pritisak mlevenja 4 bara, injekcioni pritisak 5 bara.

[0024] U sledećoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje nove stabilne solvate tiotropijum bromida sa 1,3-propandiolom.

[0025] Pronalazak se odnosi na kristalni solvat tiotropijum bromida sa 1,3-propandiolom koji ima rendgenski dijagram praha sa glavnim pikovima (+/-0,2° 2Teta) na 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0, merenim pomoću CuKα, i drugim karakterističnim pikovima na 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.

[0026] U sledećoj realizaciji, pronalazak se odnosi na proces za dobijanje solvata sa 1,3- propandiolom. Solvat se može pripremiti sa bilo kojim poznatim oblikom tiotropijum bromida kristalizacijom iz 1,3-propandiola.

[0027] Tiotropijum bromid je rastvoren u čistom 1,3-propandiolu ili u smeši 1,3-propandiola sa mešljivim rastvaračima na temperaturi u opsegu od 40°C do tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača, poželjno u opsegu od 80-85°C. Rastvor se može koncentrovati, npr., u vakuumu. Rastvor je zatim ohlađen na temperaturu u opsegu od 0 do 20°C. Zatim je solvat sa 1,3-propandiolom, profiltriran.

[0028] Za dalju obradu u farmaceutsku formulaciju aktivan sastojak treba da bude mikronizovan. U ispitivanjima preformulacije, testirali smo stabilnost mikronizovanog API u dugoročnom ispitivanju stabilnosti (25°C/60% relativne vlažnosti (RH)) i ubrzanom ispitivanju stabilnosti (40°C/75%RH). Solvat sa etanolom je stabilan tokom mikrozinacije kao što je prikazano U Tabeli 1. Međutim, oba režima ispitivanja stabilnosti pokazuju malu stabilnost; solvat pokazuje tendenciju da se konvertuje u oblik monohidrata M ili anhidrovani oblik B1. Povećanje temperature izazvalo je povećanje brzine polimorfnih izmena kao što je prikazano u Tabeli 2.

[0029] U ispitivanjim preformulacije, takođe je testirana stabilnost solvata u smeši sa lakotozom koja je upotrebljena u praškovima inhalata, npr., Lactohale LH 200.

Ispitivanje je potvrdilo tendenciju ka polimorfnim promenama- videti Tabele 5 i 6.

[0030] Neočekivano smo otkrili da stabilizacija mikronizovanih solvata u skladu sa pronalaskom, rešava problem polimorfne nestabilnosti solvata. Dugoročno i ubrzano ispitivanje stabilnosti mikronizovanih solvata i njihovih smeša sa laktozom pokazuju da stabilizivano solvati poseduju odličnu polimorfnu stabilnost i pogodni su za dalje procesiranje u farmaceutske formulacije za udisanje.

[0031] Kontrolni eksperimenti su izvedeni tako da se odredi stabilnost oblika solvata tiotropijum bromida (solvat sa etanolom) tokom mikronizacije (ili mlevenja).

Mikronizacija ovog oblika je izvedena u čeličnom mlinu za mlevenje u struji vazduha. Cilj od 5 µm može se postići nisko-energetskim mlevenjem. Veličina dobijenih čestica (određena pomoću SEM) iznosila je manje od 3µm ze većinu čestica i manje od 6 µm za gotovo sve čestice dobijene mikronizacijom (polazeći od 50 µm do 700 µm za nesamlevene uzorke).

[0032] Zapaženo je da mikronizacija oblika solvata tiotropijuma (solvat sa etanolom) dovodi do malog smanjenja sadržaja rezidualnog rastvarača (Tabela 2). Prema XRPD, samo manje razlike su prisutne na 20° i 28°.

Tabela 2. Poređenje uzoraka solvata sa etanolom posle mikronizacije i stabilizacije Uzorak žaj etanola [ gubitak na težini XRPD Raman Nesamleven 4.6 % t/t 4.9 % t/t Oblik solvata Oblik solvata Mikronizovan 4.2 % t/t 4.3 % t/t neizmenjen neizmenjen Stabilizovan 4.5 % t/t 5.1 % t/t neizmenjen neizmenjen

[0033] U Tabeli 2 pokazano je da je nakon mikronizacije smanjen sadržaj etanola u mikronizovanom uzorku (mereno sa GC). Smanjenje na oko 0.4% etanola. Posle stabilizacije, sadržaj etanola meren istom metodom je vraćen nazad na originalni sadržaj od 4.5%. Isto ponašanje zapaženo je za solvat sa 1,3-propandiolom.

[0034] Polimorfna stabilnost nestabilizovanih i stabilizovanih mikronizovanih solvata (solvata sa etanolom i sa 1,3-propandiolom) određena je pod uslovima skladištenja (standardni slučaj) u dva režima uključujući dugotrajna (25°C/60%RH) i ubrazna (40°C/75%RH) ispitivanja koja testiraju termalnu stabilnost i osetljivost na vlagu. Polimorfna stabilnost je kontrolisana pomoću XRPD. Rezultati su sumarno dati u Tabelama 2 i 3 i Slikama 1 i 2 za svaki solvat.

Tabela 3. Solvate sa etanolom

M – oblik monohidrata; F-B1 – anhidrovani oblik B1

[0035] Delimična transformacija faze nestabilizovanog mikronizovanog uzorka u smešu monohidratnog oblika i anhidrovanog oblika je jasno vidljiva. Stabilizovan mirkonizovan uzorak ostaje nepromenjen.

Tabela 4. Solvat sa 1,3-propandiolom

Uslovi skladištenja Vremenski peri Nestabilizovan Stabilizovan dugoriočno (25°C/60%RH) 1 nepromenjen nepromenjen dugoročno (25°C/60%RH) 3 nepromenjen nepromenjen ubrzano (40°C/75%RH) 1 nepromenjen nepromenjen ubrzano (40°C/75%RH) 3 mična konverzija u M nepromenjen M – oblik monohidrata; F-B1 – anhidrovani oblik B1

[0036] Delimična transformacija faze nestabilizovanog mikronizovanog uzorka u monohidratni oblik je jasno vidljiva. Stabilizovan mikronizovan uzorak ostaje nepromenjen.

[0037] Oba mikronizovana solvata (odnosno solvati sa etanolom i sa 1,3-propandiolom), stabilizovani i nestabilizovani, takođe su podvrgnuti ispitivanju polimorfne stabilnosti u prisustvu Lactohale LH 200 (kao najuticajniji ekscipijens u formulaciji za udisanje) pod dugoročnim (25°C/60%RH) i ubrzanim (40°C/75%RH) uslovima skladištenja. Ovim se određuje termička stabilnost i osetljivost vlagu u prisustvu laktoza monohidrata. Odnos između tiotropijum bromida i Lactohale LH 200 je odabran da bude 1:1 (tež.). Polimorfna stabilnost kontrolisana je pomoću XRPD. Rezultati su sumarno dati u Tabelama 4 i 5 za svaki solvat.

Tabela 5. Solvat sa etanolom, smeša sa Lactohale LH 200

Uslovi skladištenja Vremenski period (mesec) Nestabilizovan Stabilizovan dugoročno (25°C/60%RH) nepromenjen nepromenjen ubrzano (40°C/75%RH) conversion to M and F-B1 nepromenjen M – oblik monohidrata; F-B1 – anhidrovani oblik B1

[0038] Delimična transformacija faze nestabilizovanog mikronizovanog uzorka u smešu monohidratnog oblika i anhidrovanog oblika B2 prisutna je pod ubrzanim uslovima skladištenja. Stabilizovan mikronizovan uzorak ostaje nepromenjen i pri dugoročnim i ubrzanim uslovima skladištenja nakon perioda od mesec dana.

Tabela 6. Solvat sa 1,3-propandiolom, smeša sa Lactohale LH 200 Uslovi skladištenja Vremenski period (mesec) Nestabilizovan Stabilizovan dugoročno (25°C/60%RH) 1 nepromenjen nepromenjen dugoročno (25°C/60%RH) 3 nepromenjen nepromenjen ubrzano (40°C/75%RH) 1 nepromenjen nepromenjen ubrzano (40°C/75%RH) 3 mična konverzija u M nepromenjen

[0039] Nestabilizovani stabilizovani mikronizovani uzorci solvata tiotropijum bromida sa 1,3-propandiolom ostaju nepromenjeni tokom mesec dana pod dugoročnim i ubrzanim uslovima skladištenja.

[0040] Jasno se vidi da nataložen solvat tiotropijum bromida u zasićenoj atmosferi odgovarajućeg rastvarača posle mikronizacije ili mlevenja može da poveća stabilnost čak i u prisustvu laktoza monohidrata.

Kratak opis slika

[0041] Slika 1. Prikaz XRPD dijagrama solvata etanola i poređenje sa mnohidratnim oblikom i anhidrovanim oblikom B2. Slika prikazuje, odozdole na gore, XRPD dijagram solvata sa etanolom nestabilizovanog mikronizovanog uzorka posle mesec dana pod uslovima ubrzanog skladištenja (40°C/75%RH), stabiliovanog mikronizovanog uzorka posle mesec dana pod uslovima ubrzanog skladištenja i XRPD dijagram oblika monohidrata i anhidrovanog oblika B2 tiotropijum bromida.

Slika 2. Prikaz XRPD dijagrama solvata sa 1,3-propandiolom i njegovo poređenje sa oblikom monohidrata. Slika prikazuje, odozgore na dole, XRPD dijagram solvata sa 1,3-propandiolom nestabilizovanog mikronizovanog uzorka posle mesec dana pod uslovima ubrzanog skladištenja (40°C/75%RH), stabilizovane mikronizovene uzorke posme mesec dana pod uslovima ubrzanog skladištenja i XRPD dijagrame oblika monohidrata tiotropijum bromida.

Slika 3. Rendgenski dijagram praha solvata sa 1,3-propandiolom.

Primer

XRPD

[0042] Aparat i uslovi: Brucker D8 advance, Reflecting mode, nosač monokristala.

Mlevenje

[0043] Aparat i uslovi: mlin od čelika za mlevenje u struji vazduha, ciljn od 5 µm postignut je upotrebom na primer sledećeih parametara, pribl. brzina dodavanja 66g/h, pritisak mlevenja 4 bar, injekicioni pritisak 5 bar.

Određivanje veličine čestica optičkim mikroskopom ili sa SEM:

[0044] Aparat i uslovi: Skenirajući elektronski mikroskop (SEM) Hitachi TM-1000, sa zlatnom oblogom: ispitivanje veličine čestica izvedeno je optičkom evaluacijom nekoliko fotografija dobijenih pomoću mikroskopa (Nikon Eclipse E600 opremljen video kamerom i Archimed softverom) i SEM.

TGA

[0045] Aparat i uslovi: TA instr. Q500, start na 25°C i zagrevanje 10 K/min do 280°C.

Raman

[0046] Aparat i uslovi: Kaiser Optical System RXN1, Phat-Sonde

Primer 1

[0047] Sirov tiotropijum bromid 4.0 g rastvoren je u anhidrovanom etanolu (200 ml) pri refluksu. Mešani rastvor je ohlađen na 15°C tokom 2 sata. Dobijena suspenzija je profiltrirana i čvrsti ostatak je ispran anhidrovanim etanolom. Proizvod je sušen na 30°C pod sniženim pritiskom (100 mbar) tokom 24 sata. Dobijeno je 3.5 g tiotropijum bromid u obliku solvata sa etanolom (prinos 87 %). (XRPD) oblik solvata; (DSC) Tonset1=154,1°C, Tpeak1=159°C glavni endotermni Tonset2=228,8°C, Tpeak2=230,8°C; (TGA) 5,4%.

Primer 2

[0048] Tiotropijum bromid (solvat dihlormetan/acetonitril) u količini od 4.0 g rastvoren je u 96% etanolu (80 ml) na 95 °C. mešani rastvor je ohlađen na -10 °C tokom 45 min. Dobijena suspenzija je mešana još dva sata. Suspencija je profiltrirana i čvrsti ostatak je ispran minimanom količinom anhidrovanog etanola. Proizvod je osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom (25 mbar) tokom 24 sata. Dobijeno je 3.4 g tiotropijum bromid u obliku solvata sa etanolom (prinos 86 %). (XRPD) oblik solvata.

Primer 3

[0049] U zagrevanom sudu od 1 litra, rastvoreno je 100 g tiotropijum bromida na temp.eraturi od 80°C do 85°C u 600 ml 1,3-propandiola. Oko 100 ml je predestilovano pod slabim vakuumom; destilacija može da bude dovedena do kraja. Smeša je ohlađena na 5°C da se omogući kristalizacija i čvrsti ostatak je profiltriran. Kolač je ispran sa 100 ml 1.3-propandiola, 2 puta i osušen u vakuumu (oko 40 mbar) na 40°C.

Primer 4 – Stabilizacija solvata sa etanolom

[0050] Nakon mlevenja u struji vazduha, regenerisani proizvod je u tankom sloju nanet u plitak sud. Na dnu desikatora, ispod perforirane ploče, stavljen je plitak sud sa tečnim etanolom, obično sa 100 ml etanola. Uzorak, 0.2 g u tankom sloju je postavljen u desikator, na perforiranu ploču. Desikator je zatim čvrsto zatvoren i podvrgnut je vakuumu (40 mbar) tokom 10 minuta. Proizvod je ostavljen da se stabilizuje tokom 60 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod je zatim prenet u dobro zatvorenu bocu.

Primer 5 – Stabilizacija solvata sa 1,3-propandiolom

[0051] Nakon mlevenja u struji vazduha, regenerisani proizvod je u tankom sloju nanet u plitak sud. Na dnu desikatora, ispod perforirane ploče, postavljena je tacna sa tečnim 1,3-propandiolom, obično sa 100 ml 1,3-propandiola. Uzorak, 1 g u tankom sloju je postavljen u desikator, na perforiranu ploču. Desikator je zatim čvrsto zatvoren i podvrgnut je vakuumu (40 mbar) tokom 10 minuta. Proizvod je ostavljen da se stabilizuje tokom 60 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod je zatim prenet u dobro zatvorenu bocu.

Primer 6 – Stabilizacija solvata sa 1,3-propandiolom

[0052] Nakon mlevenja u struji vazduha, regenerisani proizvod je u tankom sloju nanet u plitak sud. Na dnu desikatora, ispod perforirane ploče, postavljena je plitak sud sa tečnim 1,3-propandiolom, obično sa 100 ml 1,3-propandiola. Uzorak, 1 g u tankom sloju je postavljen u desikator, na perforiranu ploču. Desikator je zatim čvrsto zatvoren i podvrgnut je vakuumu (40 mbar) tokom 10 minuta. Proizvod je ostavljen da se stabilizuje tokom 60 sati na 40°C. Proizvod je zatim prenet u dobro zatvorenu bocu. The product is then placed in a tight bottle.

Primer 7

[0053] Postupci ispitivanja stabilnosti solvata sa ili bez laktoze.

Priprema uzoraka solvata tiotropijum bromida za standardna i ubrzana ispitivanja stabilnosti

[0054] 50 mg oblika solvata tiotropijum bromida (solvat sa etanolom ili sa 1,3-propandiolom) prebačeno je u PE vrećicu za zatvaračem. Ova vrećica je ubačena u drugu takvu PE vrežicu sa zatvaračem i konačno, vrećica je upakovana u vrećicu od Al folije i zatvorena. Ove vrećice su ostavljene da stoje pod specifičnim uslovima za standardne (25°C/60%RH) ili ubrzane (40°C/75%RH) stabilnosti.

Priprema uzoraka solvata tiotropijum bromida za standardna i ubrzana ispitivanja stabilnosti sa laktozom

[0055] 100 mg tiotropijum bromida i 100 mg Lactohale LH 200 (farmaceutska samlevena alfa-laktoza monohhidrat) prebačeno je u u PE vrećicu sa zatvaračem i pomešano. Ova vrećica je ubačena u drugu takvu PE vrećicu sa zatvaračem i na kraju, vrećica je upakovana u vrećicu od Al folije i zatvorena. Ove vrećice su ostavljene da stoje pod specifičnim uslovima za standardne (25°C/60%RH) ili brzane (40°C/75%RH) stabilnosti.

Claims

Patentni zahtevi

1. Postupak za stabilizaciju mikronizovanih ili samlevenih solvata tiotropijum bromida, odabranih od solvata sa metanolom, etanolom, 2-propanolom, 1,2-propandiolom, 1,3-propandiolom, n-butanolom, 1,4-butandiolom i terc-butanolom, naznačen time, što su solvati deposited u zasićenoj atmosferi odgovarajućeg rastvarača tokom perioda dovoljnom za regeneraciju rastvarača.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što dati solvati imaju vrednosti za D50 u opsegu 1-10 µm.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su dati solvati nataloženi, u zatvorenom sudu gde je primenjen vakuum radi postizanja zasićene atmosfere adekvatnog rastvarača.

4. Solvat tiotropijum bromida sa 1,3-propandiolom.

5. Solvat tiotropijum bromida prema zahtevu 4, naznačen time, što ima rendgenski dijagram praha sa glavnim pikovima (+/-0,2° 2Teta) 11,0; 15,3; 18,0; 21,4; 25,0, određen pomoću CuKα.

6. Solvat tiotropijum bromid prema zahtevu 5, naznačen time, što ima rendgenski dijagram praha sa ostalim karakteristčnim pikovima (+/-0,2° 2Teta) 9,9; 13,4; 16,3; 19,8; 20,9; 23,5; 23,9; 24,6; 25,8; 26,0; 27,0; 27,8; 31,8.

7. Postupak za dobijanje solvata tiotropijum bromida prema zahtevima 4-6, naznačen time, što je tiotropijum bromid rastvoren u 1,3-propandiolu na temperaturi u opsegu od 40°C do tačke ključanja, rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu koja se kreće u opsegu od 0°C do 10°C i čvrsti solvat je profiltriran.