RS55975B1 - Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora - Google Patents

Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora

Info

Publication number
RS55975B1
RS55975B1 RS20170501A RSP20170501A RS55975B1 RS 55975 B1 RS55975 B1 RS 55975B1 RS 20170501 A RS20170501 A RS 20170501A RS P20170501 A RSP20170501 A RS P20170501A RS 55975 B1 RS55975 B1 RS 55975B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
methyl
tetrahydropyridin
nonadeca
chloro
Prior art date
Application number
RS20170501A
Other languages
English (en)
Inventor
Wu Yang
James R Corte
Paul J Gilligan
Donald J P Pinto Pinto
William R Ewing
Andrew K Dilger
Yufeng Wang
Tianan Fang
Kumar B Pabbisetty
Ii Leon M Smith
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS55975B1 publication Critical patent/RS55975B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi uopšteno na nova makrociklična jedinjenja, i njihove analoge, koji su inhibitori faktora XIa i/ili kallikreina plazme, kompozicije koje ih sadrže, i ona jedinjenja za primenu kao primer, za lečenje ili profilaksu tromboembolijskih poremećaja, ili za lečenje vaskularne propustljivosti retine povezane sa dijabetičnom retinopatijom i dijabetičnim makularnim edemom.
STANJE TEHNIKE
Tromboembolijska oboljenja ostaju vodeći uzrok smrti u razvijenim zemljama uprkos raspoloživosti antikoagulanasa kao što je varfarin (COUMADIN®), heparin, heparini male molekulske mase (LMWH), i sintetski pentasaharidi i antitrombocitni agensi kao što je aspirin i klopidogrel (PLAVIX®). Oralni antikoagulans varfarin, inhibira post-translacionu maturaciju koagulacije faktora VII, IX, X i protrombina, i pokazano je da je efikasan kako u venskoj tako i u arterijalnoj trombozi. Međutim, njegova primena je ograničena zbog njegovog uskog terapijskog indeksa, sporog nastupa terapijskog efekta, brojnih interakcija sa hranom i lekovima, i potrebe za praćenjem i podešavanjem doze. Stoga otkrivanje i razvijanje sigurnih i efikasnih oralnih antikoaglulanasa za prevenciju i lečenje širokog spekta tromboembolijskih poremećaja ima sve veći značaj.
Jedan pristup je da se inhibira stvaranje trombina putem ciljanja inhibicija faktora koagulacije XIa (FXIa). Faktor XIa je serin proteaza plazme koja učestvuje u regulaciji koagulacije krvi, koja je inicirana in vivo vezivanjem tkivnog faktora (TF) za faktor VII (FVII) kako bi nastao faktor VIIa (FVIIa). Nastali TF:FVIIa kompleks aktivira faktor IX (FIX) i faktor X (FX) koji vodi do proizvodnje faktora Xa (FXa). Nastali FXa katalizuje transformaciju protrombina u male količine trombina pre nego je ovaj put zatvoren tkivnim inhibitornim faktorom puta (TFPI). Proces koagulacije se zatim dalje nastavlja putem povratne aktivacije faktorima V, VIII i XI katalitičkim količinama trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) Nastali trombin prevodi fibrinogen u fibrin koji polimerizuje kako bi se formirao strukturni ram krvnog ugruška, i aktivirao trombocite, koji su ključna ćelijska komponenta koagulacije (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Stoga, faktor XIa ima ključnu ulogu u propagiranju ove amplifikacione petlje i stoga je zanimljiva meta za anti-trombotsku terapiju.
Prekallikrein plazme je zimogen serin proteaza sličnih tripsinu i prisutan je u plazmi od 35 do 50 µg/mL. Genska struktura je slična kao kod faktora XI. Uopšte, amino kiselinska sekvenca plazma kallikreina ima 58% homologije u odnosu na faktor XI. Plazma kallikrein se smatra da učestvuje u brojnim inflamatornim poremećajima. Glavni inhibitor kallikreina plazme je serpin C1 esterazni inhibitor. Pacijenti sa genetskom deficijencijom C1 esteraznog inhibitora pate od naslednog angioedema (HAE) koji rezultira naizmeničnim oticanjem lica, ruku, grla, gastrointestinalnog trakta i genitalija. Blisteri formirani za vreme akutnih epizoda sadrže visok nivoe kallikreina plazme koji seče kininogen visoke molekulrane mase oslobađajaći bradikinin što dovodi do povećane vaskularne propustljivosti. Lečenje sa velikim inhibitorom proteina kallikreina plazme je pokazano da efikasno leči HAE sprečavajući oslobađanje bradikinina što uzrokuje povećanu vaskularnu propustljivost (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), plasma kallikrein inhibitor for the teratment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther.8, str.1187-99).
Sistem plazma kallikrein-kinin je abnormalno rasprostranjen kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetičnim makularnim edemom. Skoro je objavljeno da plazma kallikrein doprinosi retinalnim vaskularnim disfunkcijama kod dijabetičnih pacova (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic pacovi" Diabetes, 2011, 60, str.1590-98). Štaviše, administracija inhibitora ASP-440 kallikreina plazme je poboljšala abnormalnosti kako vaskularne propustljivosti retine tako i protoka retinalne krvi kod dijabetičnih pacova. Stoga, inhibitor plazma kallikreina treba da pokaže korist u lečenju kako bi se smanjila retinalna vaskularna propustljivost povezana sa dijabetičnom retinopatijom i dijabetičnim makularnim edemom. Druge komplikacije dijabetesa kao što je cerebralna hemoragija, nefropatija, kardiomiopatija i neuropatija, koje su sve povezane sa kallikreinom plazme mogu takođe biti razmatrane mete za inhibitor kallikreina plazme.
Do danas, ni jedan mali molekul sintetski inhibitor kallikreina plazme nije odobren za medicinsku primenu. Veliki proteinski inhibitori kallikreina plazme predstavljaju rizike za pojavu anafilaktičkih reakcija, kao što je to prijavljeno za Ecallantide. Stoga ostaje potreba za jedinjenjima koja inhibiraju kallikrein plazme, koji ne prouzrokuju anafilaksu koja se mogu primenjivati oralno. Štaviše, molekuli u stanju tehnike se karakterišu visoko polarnom i jonizujućom gvanidinskom ili amidinskom funkcionalnošću. Dobro je poznato da takve funkcionalnosti mogu biti ograničavajuće za propustljivost želuca i stoga za oralnu raspoloživost.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
Predmetni pronalazak obezbeđuje nova makrociklična jedinjenja, njihove analoge, uključujući stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, koji su korisni kao selektivni inhibitori enzima serin proteaza, posebno faktora XIa i/ili kallikrein plazme.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u lečenju i/ili profilaksi tromboembolijskih poremećaja.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u lečenju vaskularne propustljivosti retine povezane sa dijabetičnom retinopatijom i dijabetičnim makularnim edemom.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u terapiji.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena samostalno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, povoljno jednim do dva druga agensa.
Ove i druge karakteristike predmetnog pronalaska biće navedene u proširenom obliku kako se ovaj opis nastavlja.
DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA
I. JEDINJENJA PREDMETNOG PRONALASKA
U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenja sa Formulom (XI):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, gde: prsten A je nezavisno izabran od 6-članog aril i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu su pomenuti aril i heterociklus supstituisani sa 1-4 R<4>;
prsten B je nezavisno izabran od 6-članog aril i 5- do 10-članog heterociklusa, pri čemu su pomenuti aril i heterociklus supstituisani sa 1-4 R<3>;
G<1>je nezavisno izabran od C3-10 karbociklusa i 5- do 10-članog heterociklusa pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>;
X<1>je nezavisno izabran od CR<7>i N;
- - - je opciona veza;
Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, halogena, haloalkila, C1-4alkila (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-5 cikloalkil po izboru supstituisan sacR<6>;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogena, haloalkila, C1-4alkila (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkenila (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkinila (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>
, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>.
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogena, CN, C1-4 alkila, C1-4 haloalkila, C1-4 alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, i C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil, arila, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu su pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksilom, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), C3-10karbociklus i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu su pomenuti karbociklus i heterociklus po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>.
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklusa, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, hidroksila, alkoksi, halogena, metil, etil, i izopropil;
R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus; po izboru, dve susedne R<8>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<10>;
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, -O-4- do 10-članog heterociklusa (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>; R<11>, kod svakog pojavljivanja, je nezavisno izabran od H, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4 alkil;
R<12>je C1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
m je ceo broj nezavisno izabran od 0 i 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
sa tim da su sledeća jedinjenja isključena:
pri čemu je prsten A nezavisno izabran od
- - - je opciona veza;;
R<1>je nezavisno izabran od H, hidroksil, i C1-4alkil;
R<2>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H i hidroksil;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, OC1-4alkil, i CN;
R<8a>je nezavisno izabran od H, F, Cl, i Br;
R<8b>je nezavisno izabran od H i F; i
R<8c>je nezavisno izabran od H, F, i Cl.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XII):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od fenila i 5- do 6-članog heterociklusa;
G<1>je nezavisno izabran od aril, C3-6 cikloalkil i 5- do 6-članog heterociklusa pri čemu pomenuti aril, cikloalkil i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(O)NR<5>R<5>-(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>,-(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe karbociklusa i heterociklusa mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3a>je nezavisno izabran od H i halogena;
R<3b>je nezavisno izabran od H, halogena, i CN;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4-do 10-članog heterociklusa, i -O-(CH2)n-4- do 10- članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6-članog heterociklusa;
Po izboru, dve susedne R<8>grupe su uzete zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabranih od N, NH, N(C1-4alkil), O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa OH, NH2, halogen, i C1-6 alkil;
m je ceo broj nezavisno izabran od 0 i 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2; i
druge promenljive su kao što je definisano u Formuli (XI) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIII):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu: prsten A je nezavisno izabran od fenila i 5- do 6-članog heterociklusa;
G<1>je nezavisno izabran od aril, C3-6cikloalkil i 5- do 6-članog heterociklusa pri čemu pomenuti aril, cikloalkil i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, halogen, CF3, C1-6 alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(O)NR<5>R<5>-(CH2)n-NHC(O)NR<5>R<5>-, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>,- (CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<3b>je nezavisno izabran od H, F, Cl, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkila;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, dve susedne R<5>grupe su uzete zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus po izboru supstituisan sa R<6>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6 alkil, alkilkarbonil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6-članog heterociklusa;
Po izboru, dve susedne R<8>grupe su uzete zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NH, N(C1-4alkil), O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa OH, NH2, halogen, i C1-6 alkil;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2; i
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XII) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIV):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu: prsten A je izabran od fenil, imidazol, piridin, piridazin, pirimidin, piridon, i piridazinon; G<1>je nezavisno izabran od fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, i oksadiazolil, od kojih je svaki supstituisan sa 1-4 R<8>;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, C1-4 alkil, alkoksi, i hidroksil;
R<1a>i R<2a>su nezavisno izabrani od H, F, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>-, -C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe formiraju heterociklus po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4 alkil;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-6alkil, C1-6alkoksi, CF3, CN, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H i metil;
R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, alkilkarbonil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6cikloalkil, i 4-6-članog heterociklusa;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XII) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIV), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od
G<1>je nezavisno izabran od
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<1a>i R<2a>su nezavisno izabrani od H, F, i OH;
R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>-, -C(O)NR<5>R<5>,-(CH2)n-NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4 do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe formiraju heterociklus po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- to 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H i metil;
R<8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, alkilkarbonil, haloalkil, aril, C3-6cikloalkil, i 4-6-članog heterociklusa.
R<8a>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-3 alkil, C(O)C1-4 alkil, OC1-3alkil, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4alkil, aril, C3-6cikloalkil, i 4-6-članog heterociklusa;
R<8b>je nezavisno izabran od H i halogena; i
R<8c>je nezavisno izabran od H, halogena, CN, C1-4 alkil, alkoksi, NH2 i haloalkoksi; druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XIV) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIV), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4 alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>-NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4-6-članog heterociklusa koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabranih od N, O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-6-članog heterociklusa koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabrana od N, O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus and heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; i R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil, 4- do 10-članog heterociklusa, -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XIV) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIV), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4 alkenil (po izboru supstituisan C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>, -NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>-NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4 alkil, i -(CH2)n-4-6 -članog heterociklusa koji je izabran od triazolila i tetrazolila, od koji je svaki po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4-6 -članog heterociklusa izabranog od pirazinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, tienila, imidazolila, tiazolila, pirolila, oksazolila, izoksazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, oksanila, i oksadiazolila, od koji je svaki po izboru supstituisan sa R<6>; i
R<6>je nezavisno izabran od OH, -(CH2)n-OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XIV) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIV), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR<5>, NHR<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>, -NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>, -NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, i -(CH2)n-4-6 -članog heterociklusa izabranog od triazolila i tetrazolila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil,; -(CH2)1-3-OH, -(CH2)1-3-OC1-4 alkil, -(CH2)1-3-C(O)OH, -(CH2)1-3-C(O)OC1-4alkil, -(CH2)1-3-NH2, -(CH2)1-3-NHC1-4alkil, -(CH2)1-3-N(C1-4alkil)2, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4-6-članog heterociklusa izabranog od
R<6>je nezavisno izabran od H, -(CH2)n-OH, NH2, halogen, C1-6alkil,-(CH2)n-CN, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil, 4- do 10-članog heterociklusa, -O-4- do 10 pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XIV) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XV):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, C1-4 alkil, alkoksi, i hidroksil;
R<1a>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, F, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisan C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR<5>, NHR<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>, -NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, i -(CH2)n-4-6 -članog heterociklusa koji je izabran od triazolila i tetrazolila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, OC1-4 alkil, C1-4 alkil, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5-do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil, 4-do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8a>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4alkil, aril, C3-6cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa;
R<8b>je nezavisno izabran od H i F;
R<8c>je nezavisno izabran od H, F, Cl, i OCH3; i
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XIV) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XV), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
R<8a>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa izabranog od pirazola, triazola, tetrazola, piridina, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa R<10>;
R<8b>je nezavisno izabran od H i F;
R<8c>je nezavisno izabran od H, F, Cl, i OCH3;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XIV) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XI), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od
prsten B je 5- do 10-člani heterociklus supstituisan sa1-4 R<3>;
G<1>je nezavisno izabran od
R<1>and R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4alkenil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4alkinil po izboru supstituisan sa R<6>, CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>
, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, i C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), C3-10karbociklus i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>.
R<6>je nezavisno izabran od H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklus, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa (po izboru supstituisan sa R<11>), pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<8>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, alkilkarbonil, haloalkil, aril, C3-6cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa.
R<8a>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-3 alkil, C(O)C1-4 alkil, OC1-3alkil, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa;
R<8b>je nezavisno izabran od H i halogen; i
R<8c>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-4 alkil, alkoksi, NH2 i haloalkoksi;
R<9>je H ili C1-6 alkil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkil koji je po izboru supstituisan sa R<11>, C2-6alkenil, C2-
6 alkinil, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H -(CH2)n-OC1-5 alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4 alkil;
R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
m je ceo broj nezavisno izabran od 0 i 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XI) iznad.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XI), ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten B je izabran od
---- je po izboru veza;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, C1-4 alkilom koji je po izboru supstituisan sa R<6>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -C(O)OR<5>, -NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -S(O)pNR<5>R<5>, i C3-10karbociklusom; i
R<5>je nezavisno izabran od H i C1-4alkilom;
druge promenljive su kao što je definisano u formuli (XI) iznad.
U jednom prikazu, G<1>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od
pri čemu R<8>je, nezavisno pri svakom pojavljivanju, izabran od grupe koja se sastoji od H, halogena, CN, C1-6 alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, i 4-6 -članog heterociklusa.
U drugom prikazu, G<1>je
pri čemu R<8>je, nezavisno pri svakom pojavljivanju, izabran od grupe koja se sastoji od H, halogena, CN, metil, etil, CF3 CHF2, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa.
U drugom prikazu, G<1>je
i izabran od grupe koja se sastoji od
U drugom prikazu, G<1>je
pri čemu R<8a>, R<8b>, i R<8c>su nezavisno izabrani od grupe koja se sastoji od H, F, Cl, OCH3, CF3 i OCHF2.
U drugom prikazu, R<8a>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H, F, OCH3, OCHF2, i 4-6 -članog heterociklusa.
U drugom prikazu, R<8b>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H, F i Cl.
U drugom prikazu, R<8b>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H i F.
U drugom prikazu, R<8c>je Cl.
U drugom prikazu, G<1>je
i izabran od grupe koja se sastoji od
U drugom prikazu, G<1>je
U jednom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulama (XI), (XIa), (XIb), (XII), (XIII), (XIV), i (XV) ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu prsten A je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od imidazola, oksadiazola, piridina, piridinona, piridazina, piridazinona, i fenila.
U drugom prikazu,
je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od
U drugom prikazu,
je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od
U drugom prikazu,
je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od
U još jednom prikazu,
je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od
U drugom prikazu,
U drugom prikazu,
U drugom prikazu,
U drugom prikazu,
U drugom prikazu,
U drugom prikazu, R<1>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H, OH, i C1-4 alkil.
U drugom prikazu, R<1>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H i metil, etil, i izopropil. U jednom prikazu, R<2>je, nezavisno pri svakom pojavljivanju, izabran od grupe koja se sastoji od H i C1-4 alkil.
U drugom prikazu, R<2>je, nezavisno pri svakom pojavljivanju, izabran od grupe koja se sastoji od H i metil.
U drugom prikazu, jedan od R<1>i R<2>je H a drugi je metil;
U drugom prikazu, R<1>i R<2>zajedno su =O;
U jednom prikazu, R<3>je nezavisno izabran od H, NO, NO2, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4 alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>-, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4-10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10karbociklusa i -(CH2)n-4-10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>.
U drugom prikazu, R<3>je NHR<5>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>.
U drugom prikazu, R<3>je NHR<5>; R<5>je C1-4 alkil supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil.
U drugom prikazu R<3>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H, halogen, NHC(O)O-C1-
4 alkil, CN, OH, O-C1-4 alkil; CF3, CO2H, CO2-C1-4 alkil, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(C1-
4alkil), -(CH2)2CO2(C1-4alkil), NH2, -CH2NH2, -NHCO(C1-4alkil), -NHCO2(CH2)2O(C1-4alkil), -NHCO2(CH2)1-3O(C1-4alkil), NHCO2CH2CH(C1-4alkil)O(C1-4alkil), -NHCO2(CH2)1-2OH, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 alkil), -NHC(O)NH(C1-4 alkil), -NHC(O)N(C1-4 alkil)2, NHC(O)NH(C1-4 alkil)N[5- do 6-članog heterociklusa)], -NHSO2(C1-4 alkil), -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON(C1-4alkil)2, i -CH2CONH2.
U drugom prikazu, R<3>je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od H, halogen, NHC(O)O-C1-
4 alkil, CONH2, CO2-C1-4 alkil, COOH, CN, OH, i O-C1-4 alkil.
U drugom prikazu, R<3>je NHC(O)OR<5>, R<5>je C1-4alkil supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, aminom i supstituisanim aminom.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XI):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od
prsten B je nezavisno izabran od 6-članog arila i 5- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti aril i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<3>;
G<1>je
X<1>je nezavisno izabran od CR<7>i N;
Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4alkenil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4 alkinil po izboru supstituisan sa R<6>, CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), C3-10karbociklusa i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklusa, -(CH2)n-4-do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<8a>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-3alkil, C(O)C1-4alkil, OC1-3alkil, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa;
R<8b>je nezavisno izabran od H i halogena; i
R<8c>je nezavisno izabran od H, halogena, CN, C1-4alkil, alkoksi, NH2i haloalkoksi;
R<9>je H ili C1-6 alkil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkila po izboru supstituisanog sa R<11>, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5 alkila, C3-6 cikloalkila, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
m je ceo broj 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XI):
or stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od
prsten B je nezavisno izabran od 6-članog arila i 5- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti aril i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<3>;
G<1>je
X<1>je nezavisno izabran od CR<7>i N;
Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4 alkenil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4 alkinil po izboru supstituisan sa R<6>, CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>,-(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklusa i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), C3-10karbociklus i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogena, C1-6 alkila, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklusa, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<8a>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-3alkil, C(O)C1-4alkil, OC1-3alkil, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -članog heterociklusa;
R<8b>je nezavisno izabran od H i halogen; i
R<8c>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-4alkil, alkoksi, NH2i haloalkoksi;
R<9>je H ili C1-6 alkil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkila po izboru supstituisanog sa R<11>, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
m je ceo broj 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XI):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je nezavisno izabran od
prsten B je nezavisno izabran od 6-članog aril i 5- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti aril i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<3>;
G<1>je nezavisno izabran od
X<1>je nezavisno izabran od CR<7>i N;
Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4 alkenil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4 alkinil po izboru supstituisan sa R<6>, CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>,-(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklusa i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogenom, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), C3-10karbociklus i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklusa, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<9>je H ili C1-6 alkil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila po izboru supstituisanog sa R<11>, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -(CH2)n-C3-6 cikloalkila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5 alkila, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5alkila, C3-6cikloalkila, i fenila, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4 alkil;
R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
m je ceo broj 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XI):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je
prsten B je nezavisno izabran od
Ċ
X<1>je nezavisno izabran od CR<7>i N; Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alkil), -C(O)N(C1-4 alkil)2, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklusa, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6alkila po izboru supstituisanog sa R<11>, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten koji je po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
m je ceo broj 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIa):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je
prsten B je nezavisno izabran od
G<1>je nezavisno izabran od
Ċ
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklusa, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkila po izboru supstituisanog sa R<11>, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5 alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4 alkil;
m je ceo broj 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (XIb):
ili stereoizomere, tautomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate, pri čemu:
prsten A je
prsten B je izabran od
---- je po izboru veza;
G<1>je nezavisno izabran od
Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4 alkil po izboru supstituisanog sa R<6>, C2-4alkenil po izboru supstituisanog sa R<6>, C2-4alkinil po izboru supstituisanog sa R<6>, CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>,-(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10karbociklusa i -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>.
R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alkil), -C(O)N(C1-4 alkil)2, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisan amino), C3-10 karbociklusa i 4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklusa, -(CH2)n-4- do 10-članog heterociklusa, i -O-4- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil;
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkila po izboru supstituisanog sa R<11>, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkilom;
R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
m je ceo broj 1;
n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4;
p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo koje podliste jedinjenja koja je data kao primer u predmetnoj prijavi.
U drugom prikazu, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju faktor XIa ili Ki vrednosti plazma kallikreina ≤ 10 µM.
U drugom prikazu, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju faktor XIa ili Ki vrednosti plazma kallikreina ≤ 1 µM.
U drugom prikazu, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju faktor XIa ili Ki vrednosti plazma kallikreina ≤ 0.5 µM.
U drugom prikazu, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju faktor XIa ili Ki vrednosti plazma kallikreina ≤ 0.1 µM.
II. DRUGI PRIKAZI PREDMETNOG PRONALASKA
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(agense). U poželjnom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde dodatni terapijski agens(agensi) su antitrombocitni agensi ili njihova kombinacija. Povoljno, antitrombocitni agens(agensi) su klopidogrel i/ili aspirin, ili njihova kombinacija.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metodu za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja koja obuhvata administraciju pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem i/ili profilaksom terapijski efikasnom količinom najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, za primenu u terapiji.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, za primenu u terapiji za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, za izradu lekovitog preparata za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, njegove farmaceutski prihvatljive sali, ili solvata za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja, koja sadrži: admministraciju pacijentu kod koga postoji potreba terapijski efikasne količine prvog i drugog terapijskog agensa, pri čemu je prvi terapijski agens jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, a drugi terapijski agens je najmanje jedan agens izabran od inhibitora faktora Xa kao što je apiksaban, rivaroksaban, betriksaban, edoksaban, antikoagulantni agens, antitrombocitni agens, trombin inhibirajući agens kao što je dabigatran, trombolitički agens, i fibrinolitički agens. Povoljno, drugi terapijski agens je najmanje jedan agens izabran od varfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina male molekulske mase, sintetskog pentasaharida, hirudina, argatrobana, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, desulfatohirudina, aktivatora tkivnog plazminogena, modifikovanog aktivatora tkivnog plazminogena, anistreplaze, urokinaze, i streptokinaze. Povoljno, drugi terapijski agens je najmanje jedan antitrombocitni agens. Povoljno, antitrombocitni agens (agensi) su klopidogrel i/ili aspirin, ili njihova kombinacija.
Tromboembolijski poremećaj uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, arterijske cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, i venske cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje. Primeri tromboembolijskih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, nestabilnu anginu, akutni koronarni sindrom, atrijalnu fibrilaciju, prvi infarkt miokarda, rekurentan infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, prolazni ishemijski napad, infarkt, aterosklerozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, vensku trombozu, duboku vensku trombozu, tromboflebitis, emboliju arterija, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, emboliju bubrega, emboliju pluća, i trombozu koja nastaje usled medicinskih implanta, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat za lečenje i/ili profilaksu inflamatornog poremećaja, koja obuhvata: administraciju pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem i/ili profilaksom terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata. Primeri inflamatornog poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, sepsa, akutni respiratorni distres sindrom, i sindrom sistemskog inflamatornog odgovora.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, metodu za profilaksu oboljenja ili stanja u kome je aktivnost plazma kallikreina implicirana koja obuhvata administraciju pacijentu kod koga postoji potreba za takvim lečenjem i/ili profilaksom terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata..
Oboljenje ili stanje u kome postoji aktivnost plazma kallikreina uključuje, ali nije ograničeno na, smanjenu vizuelnu oštrinu, dijabetičnu retinopatiju, dijabetični makularni edem, nasledni angioedem, dijabetes, pankreatitis, nefropatiju, kardiomiopatiju, neuropatiju, inflamatorno oboljenje creva, artritis, inflamaciju, septični šok, hipotenziju, kancer, adultni respiratorni distres sindrom, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, i kardiopulmonarnu bajpas operaciju.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u terapiji.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u lečenju i/ili profilaksu tromboembolijskog poremećaja.
Predmetni pronalazak može biti sadržan u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od duha ili njegovih esencijalnih karakteristika. Predmetni pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata predmetnog pronalaska koji su ovde istaknuti. Razume se da bilo koji i svi prikazi predmetnog pronalaska mogu biti uzeti zajedno sa bilo kojim drugim prikazom ili prikazima kako bi se opisali dodatni prikazi. Takođe treba razumeti da je svaki individualni element prikaza nezavisni prikaz sam po sebi. Štaviše, bilo koji element prikaza je namenjen da bude kombinovan sa bilo kojim ili svim drugim elementima bilo kog prikaza kako bi se opisao dodatni prikaz. III. HEMIJA
[0087] Kroz specifikaciju i prateće zahteve, data hemijska formula ili ime obuhvata sve njene stereo i optičke izomere i racemate kada takvi izomeri postoje. Ukoliko drugačije nije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racematni oblici su u okvirima predmetnog pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri sa C=C dvostrukim vezama, C=N dvostrukim vezama, prstenastim sistemima, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su deo predmetnog pronalaska. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeše izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Prisutna jedinjenja mogu biti izolovana kao optički aktivni ili racematni oblici. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razdvajanjem racematnih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih materijala. Svi procesi korišćeni za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijeri tako nastali se smatraju delom predmetnog pronalaska. Kada su enantiomerni ili diastereomerni proizvodi pripremljeni, oni mogu biti razdvojeni konvencionalnim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. U zavisnosti od uslova procesa krajnji proizvodi predmetnog pronalaska su dobijeni ili u slobodnom (neutralnom) ili u obliku soli. Kako slobodni oblik tako i soli ovih krajnjih proizvoda su u okvirima predmetnog pronalaska. Ukoliko je poželjno, jedan oblik jedinjenja može se prevesti u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina mogu biti prevedene u so; so može biti prevedena u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može biti razdvojena na individualne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodni oblik ili njihove soli, mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima, u kojima su vodonikovi atomi premešteni u druge delove molekula a hemijske veze između atoma molekula su usled toga razmeštene. Treba razumeti da svi tautomerni oblici, koji postoje, su deo predmetnog pronalaska.
Termin "stereoizomer" upućuje na izomere identične konstitucije koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Enantiomeri i diastereomeri su primeri stereoizomera. Termin "enantiomer" upućuje na jedan par molekula koji su jedan drugom predmet i lik u ogledalu koji se ne mogu preklopiti. Termin "diastereomer" upućuje na stereoizomere koji nisu predmet i lik u ogledalu. Termin "racemat" ili "racematna smeša" upućuje na kompoziciju sačinjenu od jednakih količina enanatiomera, pri čemu kompozicija nema optičku aktivnost.
Simboli "R" i "S" predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko hiralnog ugljenikovog atoma. Oznake za izomere "R" i "S" se koriste kao što je ovde opisano za označavanje konfiguracije atoma u odnosu na jezgro molekula i treba da se koriste kao što je definisano u literaturi (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
Termin "hiralan" upućuje na strukturnu karakteristiku molekula koja ga onemogućava da se preklopi sa svojim likom u ogledalu. Termin "homohiralan" upućuje na stanje enantiomerne čistoće. Termin "optička ativnost" upućuje na stepen do koga homohiralan molekul ili neracematna smeša hiralnih molekula rotira ravan polarizovane svetlosti.
Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" ili "alkilen" treba da uključi kako razgranate tako i zasićene ugljovodonične grupe ravnog lanca koje imaju specifičan broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1do C10alkil" ili "C1-10alkil" (ili alkilen), treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10 alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1 do C6 alkil" ili "C1-C6 alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom koji je zamenjen drugom hemijskom grupom. Primeri alkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil). Kada je "C0 alkil" ili "C0 alkilen" korišćen, treba da označava direktnu vezu.
"Alkinil" ili "alkinilen" treba da uključi ugljovodonične lance ili ravne ili razgranate konfiguracije koji imaju jedan ili više, povoljno jedan do tri, ugljenik-ugljenik trostrukih veza koje mogu da se pojave u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), treba da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.
Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" upućuje na -O-alkil grupu. "C1do C6alkoksi" ili "C1-6alkoksi" (ili alkiloksi), treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Primer alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma koji su vezani preko sulfidnog mosta; na primer metil-S- i etil-S-. "Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" treba da uključi kako razgranate tako i zasićene ugljovodonične grupe ravnog lanca koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma, supstituisanih sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji treba da uključi kako razgranate tako i zasićene ugljovodonične grupe ravnog lanca koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma, supstituisanih sa 1 ili više atoma fluora. "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa označenim brojem ugljenikovih atoma koji su vezani preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1 do C6 haloalkoksi" ili "C1-6 haloalkoksi", treba da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6 haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa označenim brojem ugljenikovih atoma koji su vezani preko sulfidnog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.
Termin "alkoksialkil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na alkil grupu supstituisanu sa jednom, dve ili tri alkoksi grupe.
Termin "amino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na- NH2.
Termin "supstituisan amino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na definisane termine ispod kojih imaju sufiks "amino" kao što je "arilamino," "alkilamino," "arilamino," itd.
Termin "alkoksialkilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR gde R je alkoksialkil grupa.
Termin "alkoksikarbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na alkoksi grupu koja je vezana za osnovni molekul preko karbonil grupe.
Termin "alkoksikarbonilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je alkoksikarbonil grupa.
Termin "alkilamino," kao što je ovde korišćeno upućuje na -NHR, pri čemu R je alkil grupa. Termin "alkilkarbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na alkil grupu koja je vezana za osnovni molekul preko karbonil grupe.
Termin "alkilkarbonilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je alkilkarbonil grupa.
Termin "aminosulfonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -SO2NH2.
Termin "arilalkil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na alkil grupu supstituisanu sa jednom, dve ili tri aril grupe.
Termin "arilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je aril grupa.
Termin "arilkarbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na aril grupu koja je vezana za osnovni molekul preko karbonil grupe.
Termin "arilkarbonilamino," kao što je ovde korišćeno upućuje na -NHR pri čemu R je arilkarbonil grupa.
Termin "karbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -C(O)-.[0113] Termin "cijano," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -CN.
Termin "cikloalkilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je cikloalkil grupa.
Termin "cikloalkilkarbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na cikloalkil grupu koja je vezana za osnovni molekul preko karbonil grupe.
Termin "cikloalkilkarbonilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je cikloalkilkarbonil grupa.
Termin "cikloalkiloksi," kao što je ovde korišćeno, upućuje na cikloalkil grupu koja je vezana za osnovni molekul prekon atoma kiseonika.
Termin "dialkilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na NR2, pri čemu svako R je alkil grupa. Dve alkil grupe su iste ili različite.
Termin "haloalkoksi," kao što je ovde korišćeno, upućuje na haloalkil grupu koja je vezana za osnovni molekul preko atoma kiseonika.
Termin "haloalkil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na alkil grupu supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri atoma halogena.
Termin "haloalkilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je haloalkil grupa.
Termin "karbonil" upućuje na C(=O).
Termin "karboksi" upućuje na C(=O)OH.
Termin "haloalkilkarbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na haloalkil grupu koja je vezana za osnovni molekul preko karbonil grupe.
Termin "haloalkilkarbonilamino," kao što je ovde korišćeno, upućuje na -NHR pri čemu R je haloalkilkarbonil grupa.
Termini "alkilkarbonil" odnosi se na alkil ili supstituisan alkil vezan za karbonil.
Termin "alkoksikarbonil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na alkoksi grupu koja je vezana za osnovni molekul preko karbonil grupe.
Termin "hidroksi" ili "hidroksil" upućuje na OH.
Termin "cikloalkil" upućuje na ciklične alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične prstenaste sisteme. "C3 do C7 cikloalkil" ili "C3-7 cikloalkil" treba da uključi C3, C4, C5, C6, i C7 cikloalkil grupe. Primeri cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što je 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil su uključene u definiciju "cikloalkil".
Kao što je ovde korišćeno, "karbociklus" ili "karbociklični ostatak" treba da označava bilo koji 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-člani biciklični ili triciklični ugljovodonični prsten, od kojih svaki može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]bicikloktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]bicikloktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je prikazano iznad, prstenovi povezani mostom su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr., [2.2.2]bicikloktan). Poželjni karbociklusi, ukoliko drugačije nije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, i indanil. Kada je termin "karbociklus" korišćen, treba da uključi "aril". Prsten sa mostom se javlja kada jedan ili više ugljenikovih atoma povezuje dva nesusedna ugljenikova atoma. Poželjni mostovi su jedan ili dva ugljenikova atoma. Napomenuto je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten sa mostom, supstituenti za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
Kao što je ovde korišćeno, termin "biciklični karbociklus" ili "biciklična karbociklična grupa" treba da označava 9- ili 10-člani karbociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od ugljenikovih atoma. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan sa drugim prstenom; a drugi prsten je 5- ili 6-člani ugljenikov prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen. Biciklična karbocikična grupa može biti vezana za svoju vezanu grupu na bilo kom ugljenikovom atomu čime nastaje stabilna struktura. Biciklična karbociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ukoliko je nastalo jedinjenje stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali nije ograničeno na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.
"Aril" grupe upućuju na monociklične ili policiklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, naftil, i fenantranil. Aril grupe su dobro poznate i opisane, na primer, u Hawleyovom Condensed Chemical Dictionary (13th Ed.), Lewis, R.J., ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997). "C6 ili C10 aril" ili "C6-10 aril" upućuje na fenil i naftil. Ukoliko drugačije nije naznačeno, "aril", "C6ili C10aril" ili "C6-10aril" ili "aromatični ostatak" može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 grupa, povoljno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.
Termin "benzil," kao što je ovde korišćeno, upućuje na metil grupu na kojoj je jedan od vodonikovih atoma zamenjen sa fenil grupom, pri čemu pomenuta fenil grupa može po izboru biti supstituisana sa 1 do 5 grupa, povoljno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.
Kao što je ovde korišćeno, termin "heterociklus" ili "heterociklični prsten" treba da označi stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-člani policiklični heterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili potpuno nezasićen, i koji sadrži ugljenikove atome i 1, 2, 3 ili 4 hetero atoma nezavisno izabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S; i uključujući bilo koju polickličnu grupu u kojoj je bilo koji od iznad-definisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan sa benzenovim prstenom. Azot i sumpor heteroatomi mogu po izboru biti oksidisani (tj., N→O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ukoliko je definisano). Heterociklični prsten može biti vezan za svoju vezanu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu čime nastaje stabilna struktura. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu biti supstituisani na ugljeniku ili na azotovom atomu ukoliko je nastalo jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može po izboru biti kvaterneran. Poželjno je da kada je ukupan broj S i O atoma u heterociklusu preko 1, onda ovi heteroatomi nisu susedni jedan sa drugim. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije više od 1. Kada je termin "heterociklus" korišćen, treba da uključi heteroaril.
Primeri heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilenedioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil. Takođe su uključeni fuzionisani prstenovi i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, i gore pomenute heterocikluse.
Primeri 5- do 10-članih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzisotiazolil, izatinoil, izokvinolinil, oktahidroizokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izoksazolopiridinil, kvinazolinil, kvinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil.
Primeri 5- do 6-članih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. Takođe su uključeni fuzionisani prstenovi i spiro jedinjenja koja sadrže, na primer, gore pomenute heterocikluse.
Kao što je ovde korišćeno, termin "biciklični heterociklus" ili "biciklična heterociklična grupa" treba da označi stabilan 9- ili 10-člani heterociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od ugljenikovih atoma i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-člani heteroaril prsten, 6-člani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-člani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-člani heterociklus, 6-člani heterociklus ili karbociklus (tako da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbociklus).
Biciklična heterociklična grupa može biti vezana za svoju vezanu grupu na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu čime nastaje stabilna struktura. Biciklična heterociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na ugljenikovom ili azotovom atomu ukoliko je nastalo jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada je ukupan broj S i O atoma u heterociklusu prevazilazi 1, onda ovi heteroatomi nisu susedni jedan sa drugim. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije više od 1.
Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nije ograničeno na, kvinolinil, izokvinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kvinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-kvinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-kvinazolinil.
Kao što je ovde korišćeno, termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" treba da označi stabilan monociklični i policklični aromatični ugljovodonik koji uključuje najmanje jedan član prstena koji je heteroatom kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, kvinolil, izokvinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ukoliko je definisano). Azot i sumpor heteroatomi mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2).
Prstenovi povezani mostom su takođe uključeni u definiciju heterociklusa. Prstenovi povezani mostom nastaju kada je jedan ili više atoma (tj., C, O, N, ili S) povezuje dva nesusedna ugljenikova ili azotova atoma. Primeri prstenova koji su povezani mostom uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ugljenikov atom, dva ugljenikova atome, jedan azotov atom, dva azotova atoma, i ugljenikazot grupu. Napomenuto je da most uvek prevodi monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten sa mostom, supstituenti za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
Termin "suprotan jon" je korišćen da predstavi negativno naelektrisanu grupu kao što je hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat.
Kada je tačkasti prsten korišćen u okviru strukture prstena, ovo ukazuje da prstenasta struktura može biti zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.
Kao što je ovde napomenuto, termin "supstituisan" označava da je najmanje jedan vodonikov atom zamenjen sa nevodoničnom grupom, uz to da su normalne valence zadržane i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju. Kada je supstituent keto (tj., =O), onda su 2 vodonika na atomu zamenjena. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim grupama. Kad je prstenasti sistem (npr., karbociklični ili heterociklični) supstituisan sa karbonil grupom ili dvostrukom vezom, treba karbonil grupa ili dvostruka veza da bude deo (tj., u okviru) prstena. Dvostruke veze prstena, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).
U slučajevima gde su azotovi atomi (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, ona mogu biti prevedena u N-okside tretiranjem sa agensom za oksidovanje (npr., mCPBA i/ili hidrogen peroksid) kako bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Stoga, prikazani i zahtevani azotovi atomi smatra se da obuhvataju prikazan azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.
Kada se bilo koja promenljiva pojavljuje više od jednog puta u bilo kom konstituentu ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri bilo kom drugom pojavljivanju. Stoga, na primer, ako je grupa prikazana da bude supstituisana sa 0-3 R grupe, zatim pomenuta grupa može po izboru biti supstituisana sa do tri R grupe, i pri svakom pojavljivanju R je izabran nezavisno od definicije za R. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima.
Kada je veza za supstituent prikazana da ukršta vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, zatim takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez napomene da atom u kome je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja sa datom formulom, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima.
Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je korišćena ovde i odnosi se na jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okvirima ispravne medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez suvišne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, proporcionalno sa razumnim odnosom korist/rizik.
Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti pri čemu osnovno jedinjenje je modifikovano pravljenjem njegove kisele ili bazne soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli bazne grupe kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što je karboksillna kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternerne amonijum soli osnovnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netokisične soli uključuju one dobijene od neorganskih kiselina kao što je hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamična, fosforna, i azotna; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što je sirćetna, propionska, sukcinatna, glikolna, stearinska, mlečna, malična, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutamska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metanesulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska.
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane od osnovnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu konvencionalnim hemijskim metodama. Uopšteno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom slobodnog kiselog ili baznog oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; uopšteno, nevedeni medijumi kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Lista pogodnih soli se nalazi u Remington-ovim Farmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), objava koja je ovde inkorporirana kao referenca.
Pored toga, jedinjenja sa formulom I mogu imati oblike proleka. Bilo koje jedinjenje koje će biti prevdeno in vivo kako bi se dobili bioaktivni agensi (tj., jedinjenje sa formulom I) je prolek. Različiti oblici prolekova su dobro poznati u ovom polju. Na primer derivati prolekova, videti: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prolekovi, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prolekovi," A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); i
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu da formiraju estre koje je moguće fiziološki hidrolozovati koji služe kao prolekovi tako što su hidrolizovani u telu kako bi dali formulu I jedinjenja per se. Takvi prolekovi su povoljno administrirani oralno kako se hidroliza u mnogim slučajevima javlja pre svega pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može biti korišćena kada je estar sam po sebi aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza javlja u krvi. Primeri estara jedinjenja sa formulom I koje je moguće fiziološki hidrolozovati uključuju C1-
6 alkil, C1-6 alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6 alkanoiloksi-C1-6 alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-6 alkoksikarboniloksi-C1-6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i drugi dobro poznati estri koje je moguće fiziološki hidrolizovati koji su korišćeni, na primer, u oblasti penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama koje su poznate u ovoj oblasti.
Pripremanje prolekova je dobro poznato u ovoj oblasti i opisano u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cammost, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
Predmetni pronalazak treba da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao uopšteni primer i bez limitacije, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C u<14>C. Jedinjenja sa obeleženim izotopima predmetnog pronalaska mogu uopšteno biti pripremljena konvencionalnim tehnikama koje su poznate poznavaocima ove oblasti ili procesima koji su analogni onima koji su ovde opisani, korišćenjem odgovarajućih reagenasa sa obeleženim izotopima umesto neobeleženih reagenasa koji su inače korišćeni. Takva jedinjenja imaju raznolike potencijalne primene, npr., kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog jedinjenja da se veže za meta proteine ili receptore, ili za imidžing jedinjenja ovog pronalaska koja su vezana za biološke recptore in vivo ili in vitro.
"Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" treba da označava jedinjenje dovoljno robustno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do stepena čistoće koji je koristan, i formulaciju u efikasan terapijski agens. Poželjno je da jedinjenja predmetnog pronalaska ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.
Termin "solvat" označava fizičko povezivanje jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo da je organski ili neorganski. Ovo fizičko povezivanje uključuje vezivanje vodonika. U određenim slučajevima solvat će moći da se izoluje, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u uobičajenom rasporedu i/ili bez reda. Solvat može da sadrži ili stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i rastvor-fazu i solvate koje se mogu izolovati. Solvati kao primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvatacije su uopšteno poznate u ovoj oblasti.
Skraćenice kao što je ovde korišćeno, su definisane kao što sledi: "1 x" za jedanput, "2 x" za dvaput, "3 x" za triput, " °C" za stepene Celzijusove, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za milligram ili milligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za millilitar ili millilitre, "µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalan, "M" za molaran, "mmol" za millimol ili millimolove, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "rt" za sobnu temperaturu, "RT" za vreme retencije, "RBF" za erlenmajer sa okruglim dnom, "atm" za atmosferu, "psi" za funtu po kvadratnom inču, "konc." za koncentrat, "RCM" za metatezu sa zatvaranjem prstena, "zas" ili "zasićen" za zasićen, "SFC" za superkritičnu tečnu hromatografiju "MW" za molekularnu masu, "mp" za tačku topljenja, "ee" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mass Spek" za masenu spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizujuću masenu spektroskopiju, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" za masenu spektrometriju sa visokom rezolucijom, "LCMS" za tečnu hromatografsku masenu spektrometriju, "HPLC" za tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za HPLC reverznih faza, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju, "nOe" za spektroskopiju nuklearnog Overhauserovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "Hz" za Herc, i "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijska označavanja poznata poznavaocima ove oblasti.
Me metil
Et etil
Pr propil
i-Pr izopropil
Bu butil
i-Bu izobutil
t-Bu terc-butil
Ph fenil
Bn benzil
Boc terc-butiloksikarbonil
Boc2O di-terc-butil dikarbonat
AcOH or HOAc sirćetna kiselina
AlCl3aluminijum hlorid
AIBN Azobisizobutironitril
BBr3 boron tribromid
BCl3 boron trihlorid
BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin
BOP reagens benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum
heksafluorofosfat
Burges reagens 1-metoksi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidat
CBz karbobenziloksi
CH2Cl2dihlorometan
CH3CN or CAN acetonitril
CDCl3 deutero-hloroform
CHCl3hloroform
mCPBA ili m-CPBA meta-hloroperbenzoeva kiselina
Cs2CO3 cezijum karbonat
Cu(OAc)2bakar (II) acetat
Cy2Nme N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCE 1,2 dihloroetan
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoksol-3-(1H)-on DIC ili DIPCDI diizopropilkarbodiimid
DIEA, DIPEA ili Hunig-ova baza diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF dimetil formamid
DMSO dimetil sulfoksid
cDNK komplementarna DNK
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propan
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen
EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid
EDCI N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilcarbodiimid hidrohlorid EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen(1,5-ciklooktadien)rodium(I) trifluorometansulfonat
Et3N or TEA trietilamin
EtOAc etil acetat
Et2O dietil etar
EtOH etanol
GMF stakleni mikrofiber filter
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro (fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin)rutenijum
HCl hlorovodonična kiselina
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HEPES 4-(2-hidroksietil)piperaksin-1-etansulfonska kiselina Hex heksan
HOBt ili HOBT 1-hidroksibenzotriazol
IBX 2-jodoksibenzoeva kiselina
H2SO4 sumporna kiselina
Jones reagens CrO3u vodenoj H2SO4, 2 M
K2CO3 kalijum karbonat
K2HPO4 kalijum fosfat dibazni
KOAc kalijum acetat
K3PO4 kalijum fosfat
LAH litijum aluminijum hidrid
LG odlazeća grupa
LiOH litijum hidroksid
MeOH metanol
MgSO4 magnezijum sulfat
MsOH ili MSA metilsulfonska kiselina
NaCl natrijum hlorid
NaH natrijum hidrid
NaHCO3natrijum bikarbonat
Na2CO3 natrijum karbonat
NaOH natrijum hidroksid
Na2SO3natrijum sulfit
Na2SO4 natrijum sulfat
NBS N-bromosukcinimid
NCS N-hlorosukcinimid
NH3 amonijak
NH4Cl amonijum hlorid
NH4OH amonijum hidroksid
NH4COOH amonijum format
Otf triflat ili trifluorometansulfonat
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) Pd(OAc)2paladijum(II)acetat
Pd/C paladijum na ugljeniku
Pd(dppf)Cl2[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II) Ph3PCl2trifenilfosfin dihlorid
PG zaštitna grupa
POCl3 fosfor oksihlorid
i-PrOH ili IPA izopropanol
PS Polistiren
SEM-Cl 2-(trimetisilil)etoksimetil hlorid
SiO2silika oksid
SnCl2kalaj(II) hlorid
TBAI tetra-n-butilamonijum jodid
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TMSCHN2 trimetilsilildiazometan
T3P anhidrid propan fosfonske kiseline
TRIS tris (hidroksimetil) aminometan
pTsOH p-toluensulfonska kiselina
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na veliki broj načina koji su poznati poznavaocima organske sinteze.
IV. BIOLOGIJA
Dok je koagulacija krvi suštinski bitna za regulaciju homeostaze organizma, takođe je značajna za mnoga patološka stanja. U trombozi, krvni ugrušak, ili tromb, može da formira prepreku cirlulaciji lokalno, prouzrokujući ishemiju i oštećenje tkiva. Alternativno, u procesu koji je poznat kao embolizam, ugrušak može da se premesti i zatim zaglavi u udaljenom krvnom sudu, gde ponovo uzrokuje ishemiju i oštećenje organa. Oboljenja nastala od patološkog formiranja tromba su zajedničkim imenom nazvana tromboembolijski poremećaji i uključuju akutni koronarni sindrom, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, trombozu u srčanoj šupljini, ishemijski infarkt, duboku vensku trombozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, prolazni ishemijski infarkt, i plućni embolizam. Pored toga, tromboza se javlja na veštačkim površinama u kontaktu sa krvlju, uključujući katetere, stentove, veštačke srčane zaliske, i membrane za hemodijalizu.
Neka stanja doprinose riziku od razvijanja tromboze. Na primer, promene na zidu krvnog suda, promene u protoku krvi, i promene u sastavu vaskularnog prostora. Ovi faktori rizika su poznati pod zajedničkim imenom Virhovljeva trijada. (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Trombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, str. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
Antitrombotski agensi se često daju pacijentima sa rizikom od razvijanja tromboembolijske bolesti zbog prisustva jednog ili više predispozicionih faktora rizika iz Virhovljeve trijade kako bi se sprečilo formiranje okluzivnog tromba (primarna prevencija). Na primer, kod ortopedske hirurgije (npr., zamene kuka ili kolena), antitrombotski agens je često administriran pre hirurške procedure. Antitrombotski agens pravi ravnotežu trombotskoj stimulaciji nastaloj usled promena vaskularnog protoka (staza), potencijalne hirurške povrede krvnog suda, kao usled promena u kompoziciji krvi usled akutnog faznog odgovora u vezi sa operacijom. Drugi primer primene antitrombotskoh agensa za primarnu prevenciju je doziranje sa aspirinom, inhibitorom aktivacije trombocita, kod pacijenata sa rizikom od razvijanja trombotske kardiovaskularne bolesti. Dobro prepoznati faktori rizika u ovom slučaju uključuju starosnu dob, muški rod, hipertenziju, diabetes mellitus, poremećaj lipida, i gojaznost.
Antitrombotski agensi su takođe indikovani za sekundarnu prevenciju, nakon inicijalne trombotske epizode. Na primer, pacijenti sa mutacijama faktora V (takođe poznat kao faktor V Leiden) i dodatnim faktorima rizika (npr., trudnoća), su dozirani sa antikoagulansima kako bi se sprečila ponovna pojava venske tromboze. Drugi primer podrazumeva sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa istorijom akutnog infarkta miokarda ili akutnog koronarnog sindroma. Na klinici, kombinacija aspirina i klopidogrela (ili drugih tienopiridina) može biti korišćena kako bi se sprečio drugi trombotski događaj.
Antitrombotski agensi su takođe dati da tretiraju stanje oboljenja (tj., sprečavajući dalji razvoj) nakon što je ono već počelo. Na primer, pacijenti sa dubokom venskom trombozom su lečeni sa antikoagulansima (tj., heparin, varfarin, ili LMWH) kao bi se sprečio dalji rast venske okluzije. Tokom vremena, ovi agensi takođe uzrokuju regresiju stanja oboljenja zato što je balans između protrombotskih faktora i antikoagulans/profibrinolitičkih puteva izmenjen u korist poslednjeg. Primeri atrijalnog vaskularnog beda uključuju lečenje pacijenata sa akutnim infarktom miokarda ili akutnim koronarnim sindromom sa aspirinom i klopidogrelom kako bi se sprečio dalji rast vaskularnih okluzija i eventualni nastanak regresije trombotskih okluzija.
Stoga, antitrombotski agensi se široko primenjuju za primarnu i sekundarnu prevenciju (tj., profilaksu ili smanjenje rizika) tromboembolijskih poremećaja, kao i lečenje već postojećeg trombotskog procesa. Lekovi koji inhibiraju koagulaciju krvi, ili antikoagulansi, su "ključni agensi za prevenciju i lečenje tromboembolijskih poremećaja" (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)).
Alternativni način za pokretanje koagulacije je operativan kada je krv izložena veštačkim površinama (npr., za vreme hemodijalize, "on-pump" kardiovaskularnu operaciju, graftove krvnog suda, bakterijsku sepsu), ćelijske površine, ćelijske receptore, ćelijske ostatke, DNK, RNK, i vanćelijski matriks. Ovaj proces je takođe nazvan kontaktnom aktivacijom. Površinska apsorpcija faktora XII vodi do konformacione promene u molekulu faktora XII, vreme omogućavajući aktivaciju proteolitički aktivnog molekula faktora XII (faktor XIIa i faktor XIIf). Faktor XIIa (ili XIIf) ima veći broj meta proteina, uključujući plazma prekallikrein i faktor XI. Aktivni plazma kallikrein dalje aktivira faktor XII, dovodeći do aplifikacije kontaktne aktivacije. Alternativno, serin proteaza prolilkarboksilpeptidaze može da aktivira plazma kallikrein koji je u kompleksu sa kininogenom visoke molekularne mase u multiproteinskom kompleksu formiranom na površini ćelija i matriksa (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). Kontaktna aktivacija je proces koji se odvija na površini koji je delimično odgovoran za regulaciju tromboze i inflamaciju, i posredovan je, barem delimično, fibrinolitičkim-, komplement-, kininogen/kinin-, i drugim humoralnim i ćelijskim putevima (za rezime, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Trombosis, str. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., " Contact Activation", Trombosis and Hemorrhage, str.105-128 (1998)). Biološki značaj sistema kontaktne aktivacije za tromboembolijska oboljenja je podržan fenotipom miševa sa deficijencijom faktora XII. Još specifičnije, miševi sa deficijencijom faktora XII su zaštićeni od trombotske vaskularne okluzije kod nekoliko modela sa trombozom kao i modela sa infarktom i fenotip miša sa deficijencijom XII je bio identičan sa fenotipom miša sa deficijencijom XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). Činjenica da je faktor XI nizvodno od faktora XIIa, u kombinaciji sa identičnim fenotipom miševa sa deficijencijom XII i XI upućuje na to da sistem kontaktne aktivacije može da igra glavnu ulogu u aktivaciji faktora XI n vivo.
Faktor XI je zimogen serin proteaze slične tripsinu i prisutan je u plazmi u relativno niskoj koncentraciji. Proteolitička aktivacija unutrašnje R369-I370 veze stvara težak lanac (369 amino kiselina) i lak lanac (238 amino kiselina). Poslednji sadrži tipičnu tripsinu sličnu katalitičku trijadu (H413, D464, i S557). Aktivacija faktora XI trombinom veruje se da se javlja na negativno naelektrisanim površinama, najverovatnije na površini aktiviranih trombocita. Trombociti sadrže specifična mesta (130-500/trombocit) sa visokim afinitetom (0.8 nM) za aktivirani faktor XI. Nakon aktivacije, faktor XIa ostaje površinski vezan i prepoznaje faktor IX kao svoj normalni makromolekularni supstrat. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
Pored mehanizama povratne aktivacije koja je opisana iznad, trombin aktivira trombinom aktivirani fibrinolitički inhibitor (TAFI), plazma karboksipeptidazu koja prekida C-terminalne lizin i arginin ostatke na fibrinu, smanjujući sposobnost fibrina da pospeši aktivaciju plazminogena zavisnu od plazminogen aktivatora tipa tkiva (tPA). U prisustvu antitela za FXIa, liza ugruška se može javiti brže nezavisno od koncentracije plazma TAFI. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Stoga, očekuje se da inhibitori faktora XIa budu antikoagulansi i profibrinolitici.
Dalji dokaz za antitrombolitičke efekte ciljnog faktora XI je dobijen od miševa sa deficijencijom faktora XI. Pokazano je da je potpuna fXI deficijencija zaštitila miševe od tromboze karotidne arterije izazvane gvožđe hloridom (FeCl3) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Takođe, deficijencija faktora XI spašava perinatalni letalni fenotip potpune deficijencije proteina C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Štaviše, unakrsno reaktivna, antitela babuna na humani faktor XI koja blokiraju funkciju štite protiv tromboze arterijsko - venskog šanta babuna (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). Dokaz za antitrombotski efekat malih molekularnih inhibitora faktora XIa je takođe stavljen na uvid javnosti u objavljenoj američkom patentu sa brojem objave 2004/0180855 A1. Sve u svemu, ove studije ukazuju na to da ciljni faktor XI smanjuje mogućnost za trombotska i tromboembolijska oboljenja.
Genetski dokaz ukazuje na to da faktor XI nije neophodan za normalnu homeostazu, ukazujući na superiorni sigurnosni profil mehanizam faktora XI u poređenju sa uporednim antitrombotskim mehanizmima. Nasuprot hemofiliji A (deficijencija faktora VIII) ili hemofiliji B (deficijencija faktora IX), mutacije gena faktora XI koje prouzrokuju deficijenciju faktora XI (hemofilija C) rezultuju samo u blagoj do umerenoj dijatezi krvarenja koja se karakteriše pre svega postoperativnom ili posttraumatskom, ali retko spontanom hemoragijom. Postoperativno krvarenje se javlja pre svega u tkivu sa visokim koncentracijama endogene fibrinolitičke aktivnosti (npr., usna šupljina, i urogenitalni sistem). Većina ovih slučajeva je slučajno identifikovana preoperativnom prolonacijom aPTT (intrinzički sistem) bez bilo kakvog prethodnog krvarenja.
Povećana sigurnost inhibicije XIa kao antikoagulaciona terapija je dalje podržana činjenicom da faktor XI knock-out miševi, kod kojih nije moguće detektovati faktor XI protein, podležu normalnom razvoju, i imaju normalni životni tok. Dokaz o spontanom krvarenju nije zabeležen. aPTT (intrinzički sistem) je prolongiran u skladu sa genskom dozom. Zanimljivo, čak i nakon jake stimulacije koagulacionog sistema (presecanja repa), vreme krvarenja nije značajno produženo u poređenju sa divljim tipom i heterozigotnim oblicima. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997).) Sve u svemu, ova razmatranja ukazuju na to da visoki nivoi inhibicije faktora XIa treba da budu dobro tolerisani. Ovo je u suprotnosti sa gen ciljanim eksperimentima sa drugim faktorima koagulacije, isključujući faktor XII.
In vivo aktivacija faktora XI može biti određena formiranjem kompleksa ili sa C1 inhibitorom ili alfa 1 antitripsinom. U studiji sa 50 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda (AMI), približno 25% pacijenata ima vrednosti iznad normalnog gornjeg opsega kompleksa ELISA. Ova studija može predstavljati dokaz da bar u subpopulaciji pacijenata sa AMI, aktivacija faktora XI doprinosi formiranju trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Druga studija uspostavlja pozitivnu korelaciju između stepena koronarne arterioskleroze i faktora XIa u kompleksu sa alfa 1 antitripsinom (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). U drugoj studiji, faktor XI nivoi iznad 90-og procenta kod pacijenata su bili povezani sa 2.2-strukim povećanjem rizika od venske tromboze (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
Takođe, poželjno je da se nađu nova jedinjenja sa poboljšanom aktivnosti u in vitro koagulacionim esejima, u poređenju sa poznatim inhibitorima serin proteaza, kao što je esej za aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) ili protrombinsko vreme (PT). (za opis aPTT i PT eseja videti, Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Trombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, str. 41-51, McGraw-Hill, New York (2001)).
Takođe je poželjno i bolje pronaći jedinjenja sa povoljnim i poboljšanim karakteristikama u poređenju sa poznatim inhibitorima serin proteaza, u jednoj ili više od sledećih kategorija koje su date kao primeri, i ne treba da budu ograničavajuće: (a) farmakokinetičke osobine, uključujući oralnu bioraspoloživost, polu život, i klirens; (b) farmaceutske osobine; (c) neophodne doze; (d) faktori koji smanjuju koncentraciju u krvi karakteristike pik-do-minimalne koncentracije; (e) faktori koji smanjuju koncentraciju aktivnog leka na receptoru; (f) faktori koji smanjuju mogućnost za kliničke lek-lek interakcije; (g) faktori koji smanjuju potencijal za neželjene efekte, uključujući selektivnost u poređenju sa drugim biološkim metama; i (h) faktori koji poboljšavaju troškove proizvodnje ili izvodljivost.
Predkliničke studije su pokazale značajan antitrombotski efekat malih molekula inhibitora faktora XIa kod modela arterijske tromboze zeca ili pacova, u dozama koje održavaju homeostazu. (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No.6118, November 12-15, 2006; Schumacher, W. et al., Journal of Trombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., European Journal of Pharmacology, 167-174 (2007)). Štaviše, uočeno je da in vitro prolongacija aPTT specifičnim XIa inhibitorima je dobra za predviđanje efikasnosti naših modela tromboze. Stoga, in vitro aPTT test može biti korišćen kao surogat za efikasnost in vivo.
Kao što je ovde korišćeno, termin "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.
Kao što je ovde korišćeno, "tretiranje" ili "lečenje" obuhvata lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuje: (a) inhibiciju stanja bolesti, tj., zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (b) ublažavanje stanja bolesti, tj., prouzrokovanje regresije stanja bolesti.
Kao što je ovde korišćeno, "profilaksa" ili "prevencija" obuhvata preventivno lečenje subkliničkog stanja bolesti kod sisara, pre svega kod čoveka, koje ima za cilj smanjenje mogućnosti pojave kliničkog stanja bolesti. Pacijenti su izabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati kao oni koji povećavaju rizik od pojave kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. "Preventivne" terapije mogu biti podeljene na (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao lečenje kod osoba kod kojih još ne postoji kliničko stanje bolesti, dok je sekundarna prevencija definisana kao prevencija sekundarne pojave istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.
Kao što je ovde korišćeno, "smanjenje rizika" obuhvata terapije koje smanjuju pojavu razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takav, primarna i sekundarna terapija u cilju prevencije su primeri smanjenja rizika.
"Terapijski efikasna količina" treba da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada je administrirana samostalno ili u kombinaciji da inhibira faktor XIa i/ili plazma kallikrein i/ili da spreči ili leči poremećaje koji su ovde navedeni. Kada se primenjuje u kombinaciji, termin upućuje na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultuju prevencijom ili terapijskim efektom, bilo da su administrirane u kombinaciji, uzastopno, ili istovremeno.
Termin "tromboza", kao što je ovde korišćeno, upućuje na formiranje ili prisustvo tromba (množina trombovi); zgrušavanje unutar krvnog suda koje može da uzrokuje ishemiju ili infarkt tkiva koje se snabdeva ovim krvim sudom. Termin "embolija", kao što je ovde korišćeno, upućuje na iznenadnu blokadu arterije ugruškom ili stranim materijalom koji je doveden na svoje mesto pomoću strujanja krvi. Termin "tromboembolija", kao što je ovde korišćeno, upućuje na opstrukciju krvnog suda sa trombotičnim materijalom koji je vođen strujanjem krvi od početnog mesta kako bi se uključio u drugi krvni sud. Termin "tromboembolijski poremećaji" podrazumeva kako "trombotične" tako i "embolijske" poremećaje (definisane iznad).
Termin "tromboembolijski poremećaji" kao što je ovde korišćeno uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne ili cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, i tromboembolijske poremećaje u komorama srca ili perifernoj cirkulaciji. Termin "tromboembolijski poremećaji" kao što je ovde korišćeno takođe uključuje specifične poremećaje izabrane od, ali nije ograničeno na, nestabilnu anginu ili druge akutne koronarne sindrome, atrijalnu fibrilaciju, prvi ili rekurentni infarkt miokarda, iznenadnu ishemijsku smrt, prolazni ishemijski udar, moždani udar, aterosklerozu, periferno okluzivno arterijsko oboljenje, vensku trombozu, duboku vensku trombozu, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, emboliju bubrega, plućnu emboliju, i trombozu koja rezultuje od medicinskih implanata, uređaja, ili procedure u kojima je krv izložena veštačkim površinama koje pospešuju trombozu. Medicinski implanti ili uređaji uključuju, ali nisu ograničeni na: protetičke zaliske, veštačke zaliske, unutrašnje katetere, stentove, oksigenatore krvi, šantove, portove za vaskularni pristup, ventrikularne pomoćne uređaje i veštačka srca ili srčane komore, i graftove krvnog suda. Procedure uključuju, ali nisu ograničene na: kardiopulmonarni bajpas, perkutanu koronarnu intervenciju, i hemodijalizu. U drugom prikazu, termin "tromboembolijski poremećaji" uključuje akutni koronarni sindrom, moždani udar, duboku vensku trombozu, i plućnu emboliju.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metodu za lečenje tromboembolijskog poremećaja, pri čemu su tromboembolijski poremećaji izabrani od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog udara, moždanog udara, ateroskleroze, perifernog okluzivnog arterijskog oboljenja, venske tromboze, duboke venske tromboze, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, plućne embolije, i tromboze koje nastaje usled medicinskih implanata, uređaja, ili procedure u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metodu za lečenje tromboembolijskog oboljenja, pri čemu su tromboembolijski poremećaji izabrani od akutnog koronarnog sindroma, udara, venske tromboze, atrijalne fibrilacije, i tromboze koja nastaje usled medicinskih implanata i uređaja.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metod za primarnu profilaksu tromboembolijskog poremećaja, pri čemu su tromboembolijski poremećaji izabrani od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti, prolaznog ishemijskog udara, udara, ateroskleroze, perifernog okluzivnog arterijskog oboljenja, venske tromboze, duboke venske tromboze, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, plućne embolije, i tromboze koja nastaje od medicinskih implanata, urađaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metod za primarnu profilaksu tromboembolijskog poremećaja, pri čemu su tromboembolijski poremećaji izabrani od akutnog koronarnog sindroma, udara, venske tromboze, i tromboze koja nastaje od medicinskih implanata i uređaja.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metod za sekundarnu profilaksu tromboembolijskog poremećaja, pri čemu su tromboembolijski poremećaji izabrani od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, rekurentnog infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog udara, udara, ateroskleroze, perifernog okluzivnog arterijskog oboljenja, venske tromboze, duboke venske tromboze, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, plućne embolije, i tromboze koja nastaje od medicinskih implanata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. U drugom prikazu, predmetni pronalazak stavlja na uvid javnosti metod za sekundarnu profilaksu tromboembolijskog poremećaja, pri čemu su tromboembolijski poremećaji izabrani od akutnog koronarnog sindroma, udara, atrijalne fibrilacije i venske tromboze.
Termin "udar", kao što je ovde korišćeno, upućuje na embolijski udar ili aterotrombotski udar koji nastaje usled okluzivne tromboze karotidi communis, karotidi interni, ili intracerebralnim arterijama.
Napomenuto je da tromboza uključuje okluziju sudova (npr., nakon bajpasa) i reokluzije (npr., za vreme ili nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike). Tromboembolijski poremećaji mogu nastati usled stanja koja uključuju ali nisu ograničena na aterosklerozu, operativne ili hirurške komplikacije, prolongiranu imobiliziciju, arterijsku fibrilaciju, kongenitalnu trombofiliju, kancer, dijabetes, efekte lekova ili hormona, i komplikacije trudnoće. Tromboembolijski poremećaji su često povezani sa pacijentima sa aterosklerozom. Faktori rizika za aterosklerozu uključuje ali nisu ograničeni na rod, starosnu dob, hipertenziju, lipidne poremećaje, i diabetes mellitus. Faktori rizika za aterosklerozu su u isto vreme faktori rizika za komplikacije ateroskleroze, tj., tromboembolijske poremećaje.
Slično, arterijska fibrilacija je često povezana sa tromboembolijskim poremećajima. Fakori rizika za arterijsku fibrilaciju i naknadne tromboembolijske poremećaje uključuju kardiovaskularna oboljenja, reumatsko srčano oboljenje, nereumatsko mitralno oboljenje zaliska, hipertenzivno kardiovaskularno oboljenje, hronično oboljenje pluća, i različite druge srčane abnormalnosti kao i tirotoksikozu.
Diabetes mellitus je često povezan sa aterosklerozom i tromboembolijskim poremećajima. Faktori rizika za češći tip 2 uključuju ali nisu ograničeni na porodičnu istoriju, gojaznost, fizičku neaktivnost, rasu / etničku pripadnost, prethodno poremećenu glikemiju našte ili test tolerancije glukoze, istoriju gestacionog diabetes mellitus-a ili porađanje "velike bebe", hipertenziju, nizak HDL holesterol, i sindrom policističnog ovarijuma.
Faktori rizika za kongenitalnu trombofiliju uključuju dobijanje funkcionalnih mutacija u faktorima koagulacije ili gubitak funkcionalnih mutacija u antikoagulans- ili fibrinolitičkim putevima. Tromboza je povezana sa različitim tipovima tumora, npr., karcinom pankreasa, karcinom dojke, tumori na mozgu, karcinom pluća, karcinom jajnika, karcinom prostate, gastrointestinalni maligniteti, i Hodgkinov ili ne-Hodgkinov limfom. Skorašnje studije ukazuju da učestalost karcinoma kod pacijenata sa trombozom reflektuje učestalost određenog tipa karcinoma kod opšte populacije (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). Stoga, najučestaliji karcinomi povezani sa trombozom kod muškaraca su prostate, kolorektalni, mozga, i karcinom pluća, a kod žena su karcinom dojke, jajnika, i pluća. Primećen je značajan stepen venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata sa karcinomom. Različiti stepeni VTE između različitih tipova tumora su najverovatnije povezani sa izborom pacijenata. Pacijenti sa karcinomom sa rizikom od tromboze mogu imati bilo koji ili sve od sledećih faktora rizika: (i) stadijum karcinoma (tj., prisustvo metastaza), (ii) prisustvo centralnih venskih katetera, (iii) hirurške i antikarcinom terapije uključujući hemoterapiju, i (iv) hormone i antiangiogene lekove. Stoga, uobičajena klinička praksa da se doziraju pacijenti sa uznapredovalim tumorima sa heparinom ili niskomolekularnim heparinom kako bi se sprečili tromboembolijski poremećaji. Veći broj preparata sa niskomolekularnim heparinom je odobren od strane američke agencije za hranu i lekove za ove indikacije.
Postoje tri glavne kliničke situacije kada se razmatra prevencija VTE kod pacijenta sa karcinomom: (i) pacijent je ležeći tokom dužeg vremenskog perioda; (ii) ambulantni pacijent prima hemoterapiju ili zračenje; i (iii) pacijent je sa unutrašnjim centralnim venskim kateterom. Nefrakcionisani heparin (UFH) i heparin male molekulske mase (LMWH) su efikasni antitrombotski agensi kod pacijenata sa karcinomom koji su podvrgnuti operaciji. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).)
A. In Vitro eseji
Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao inhibitora faktora koagulacije XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, plazma kallikreina ili trombina, može biti određena korišćenjem relevantne prečišćene serin proteaze, redom, i odgovarajućeg sintetičkog supstrata. Stepen hidrolize hromogenog i fluorogenog supstrata pomoću odgovarajuće serin proteaze je izmeren u odsustvu i prisustvu jedinjenja predmetnog pronalaska. Hidroliza supstrata je rezultovala oslobađanjem pNA (para nitroanilin), koji je praćen spektrofotometrijski merenjem povećanja apsorbancije na 405 nm, ili oslobađanja AMC (amino metilkumarin), koji je praćen spektrofotometrijski merenjem povećanja emisije na 460 nm sa ekscitacijom na 380 nm. Smanjenje stepena promene apsorbancije ili fluorescencije u prisustvu inhibitora ukazuje na inhibiciju enzima. Takve metode su poznate ponavaocima ove oblasti. Rezultati ovog testa su izraženi kao konstanta inhibicije, Ki.
Određivanja faktora XIa su izvršena u 50 mM HEPES puferu pri pH 7.4 koji sadrži 145 mM NaCl, 5 mM KCl, i 0.1% PEG 8000 (polietilen glikol; JT Baker ili Fisher Scientific). Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog faktora XIa pri konačnoj koncentraciji 25-200 pM (Haematologic Technologies) i sintetičkog supstrata S-2366 (piroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® ili AnaSpec) u koncentraciji od0.0002-0.001 M.
Određivanja faktora VIIa su izvršena u 0.005 M kalcijum hloridu, 0.15 M natrijum hloridu, 0.05 M HEPES puferu koji sadrži 0.1% PEG 8000 pri pH od 7.5. Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog faktora VIIa (Haematologic Technologies) ili rekombinantnog humanog faktora VIIa (Novo Nordisk) pri konačnoj koncentraciji u eseju od 0.5-10 nM, rekombinantnom solubilnom tkivnom faktoru u koncentraciji od 10-40 nM i sintetičkom supstratu H-D-Ile-Pro-ArgpNA (S-2288; CHROMOGENIX® ili BMPM-2; AnaSpec) u koncentraciji od 0.001-0.0075 M. Određivanja faktora IXa su izvršena u 0.005 M kalcijum hloridu, 0.1 M natrijum hloridu, 0.0000001 M Refludan (Berlex), 0.05 M TRIS bazi i 0.5% PEG 8000 pri pH od 7.4. Refludan je dodat da inhibira male količine trombina u komercijalnim preparatima humanog faktora IXa. Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog faktora IXa (Haematologic Technologies) pri konačnoj koncentraciji u eseju od 20-100 nM i sintetičkom supstratu PCIXA2100-B (CenterChem) ili Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) u koncentraciji od 0.0004-0.0005 M.
Određivanja faktora Xa su izvršena u 0.1 M natrijum fosfatnom puferu pri pH od 7.5 koji sadrži 0.2 M natrijum hlorida i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog faktora Xa (Haematologic Technologies) pri konačnoj koncentraciji u eseju od 150-1000 pM i sintetičkog supstrata S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) u koncentraciji od 0.0002-0.00035 M.
Određivanja faktora XIIa su izvršena u 0.05 M HEPES puferu pri pH 7.4 koji sadrži 0.145 M NaCl, 0.05 M KCl, i 0.1% PEG 8000. Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog faktora XIIa pri konačnoj koncentraciji 4 nM (American Diagnostica) i sintetičkog supstrata SPECTROZYME® #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica) u koncentraciji od 0.00015 M.
Određivanja plazma kallikreina su izvršena u 0.1 M natrijum fosfatnom puferu pri pH od 7.5 koji sadrži 0.1-0.2 M natrijum hlorid i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog plazma kallikreina (Enzim Research Laboratories) pri konačnoj koncentraciji u eseju od 200 pM i sintetičkog supstrata S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) u koncentraciji od 0.00008-0.0004 M.
Određivanja trombina su izvršena u 0.1 M natrijum fosfatnom puferu pri pH od 7.5 koji sadrži 0.2 M natrijum hlorida i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena korišćenjem prečišćenog humanog alfa trombina (Haematologic Technologies ili Enzim Research Laboratories) pri konačnoj koncentraciji u eseju od 200-250 pM i sintetičkog supstrata S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® ili AnaSpec) u koncentraciji od 0.0002-0.0004 M.
Mihaelisova konstanta, Km, za hidrolizu supstrata svakom proteazaom, je određena na 25 °C ili 37 °C u odsustvu inhibitora. Vrednosti Ki su određene omogućavanjem reakcije između proteaze i supstrata u prisustvu inhibitora. Reakcije su se odvijale tokom perioda 20-180 minuta (u zavisnosti od proteaze) i brzine (stepen promene apsorbancije ili fluorescencije u odnosu na vreme) su merene. Sledeći odnosi su korišćeni za izračunavanje Ki vrednosti:
Za kompetitivni inhibitor sa jednim mestom vezivanja; ili
za kompetitivni inhibitor
gde:
voje brzina kontrole u odsustvu inhibitora;
vs je brzina u prisustvu inhibitora;
Vmax je maksimum brzine reakcije;
I je koncentracija inhibitora;
A je minimum preostale aktivnosti (obično zadržan na nuli);
B je maksimum preostale aktivnosti (obično zadržan na 1.0);
n je Hill koeficijent, mera broja i kooperativnosti potencijalnih mesta vezivanja inhibitora; IC50je koncentracija inhibitora koja proizvodi 50% inhibicije u uslovima izvođenja eseja; Ki je konstanta disocijacije kompleksa enzim: inhibitor;
S je koncentracija supstrata; i
Kmje Mihaelisova konstanta za supstrat.
Selektivnost jedinjenja može biti procenjena uzimanjem odnosa Ki vrednosti za datu proteazu sa Ki vrednosti za proteazu od interesa (tj., selektivnost za FXIa u odnosu na proteazu P = Ki za proteazu P/ Kiza FXIa). Jedinjenja sa odnosima selektivnosti >20 se smatraju selektivnim.
Efektivnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao inhibitora koagulacije može biti određena korišćenjem standardnog ili modifikovanog eseja zgrušavanja. Povećanje u vremenu zgrušavanja plazme u prisustvu inhibitora je indikativ za antikoagulaciju. Relativno vreme zgrušavanja je vreme zgrušavanja u prisustvu inhibitora podeljeno sa vremenom zgrušavanja u odsustvu inhibitora. Rezultati ovog eseja mogu biti izraženi kao IC1.5x ili IC2x, koncentracija inhibitora potrebna za povećanje vremena zgrušavanja za 50 ili 100 procenata, redom. IC1.5x ili IC2x je ustanovljen linearnom interpolacijom od relativnog vremena zgrušavanja u odnosu na grafike koncentracije inhibitora korišćenjem koncentracije inhibitora koja povećava IC1.5x ili IC2x. Vremena zgrušavanja su određena korišćenjem citrirane normalne humane plazme kao i plazme dobijene od određenog broja laboratorijskih životinjskih vrsta (npr., pacov, ili zec). Jedinjenje je razblaženo u plazmi počevši od 10 mM DMSO osnovnog rastvora. Konačna koncentracija DMSO je manja od 2%. Eseji zgrušavanja plazme su izvedeni u automatizovanom analizatoru za koagulaciju (Sysmex, Dade-Behprsten, Ilinois). Slično, vremena zgrušavanja mogu biti određena od laboratorijskih životinjskih vrsta ili humanih subjekata kod kojih su dozirana jedinjenja predmetnog pronalaska.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je određeno korišćenjem ALEXIN®-a (Trinity Biotech, Ireland) ili ACTIN®-a (Dade-Behprsten, Ilinois) sledeći uputstva koja su data u pakovanju. Plazma (0.05 mL) je zagrevana do 37 °C tokom 1 minuta. ALEXIN® ili ACTIN® (0.05 mL) je dodat plazmi i inkubiran tokom dodatna 2 do 5 minuta. Kalcijum hlorid (25 mM, 0.05 mL) je dodat reakciji kako bi se započela koagulacija. Vreme zgrušavanja je vreme u sekundama od momenta kada je kalcijum hlorid dodat do uočavanja ugruška.
Protrombin Vreme (PT) je određeno korišćenjem tromboplastina (Tromboplastin C Plus ili Innovin®, Dade-Behprsten, Ilinois) praćenjem uputstava unutar pakovanja. Plazma (0.05 mL) je zagrejana do 37 °C tokom 1 minuta. Tromboplastin (0.1 mL) je dodat plazmi kako bi se započela koagulacija. Vreme zgrušavanja je vreme u sekundama od momenta kada je tromboplastin dodat do uočavanja ugruška.
Primeri koji su stavljeni na uvid javnosti ispod su testirani u eseju faktora XIa koji je opisan iznad i za koje je ustanovljena inhibitorna aktivnost faktora XIa. Opseg inhibitorne aktivnosti faktora XIa (Ki vrednosti) od ≤ 10 µM (10000 nM) je primećen. Tabela 1 ispod navodi Ki vrednosti faktora XIa izmerene na 37 °C za sledeće primere.
Tabela 1
Navedeni primeri stavljeni na uvid javnosti ispod su testirani esejom za kallikrein plazme koji je opisan iznad i pronađeno je da poseduju inhibitornu aktivnost za kallikrein plazme. Ustanovljen je opseg inhibitorne aktivnosti za kallikrein plazme (Ki vrednosti) od ≤ 10 µM (10000 nM). Tabela 2 ispod navodi vrednosti Plazma Kallikrein Ki izmerene na 37 °C ili 25 °C za sledeće primere.
Tabela 2
B. In Vivo Eseji
Efektivnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao antitrombotskih agenasa može biti određena korišćenjem relevantnih in vivo modela tromboze, uključujući In Vivo električno-indukovane modele tromboze karotidne arterije i In Vivo modele tromboze arterijsko-venskog šanta zeca.
a. In Vivo električno-indukovani model tromboze karotidne arterije - In Vivo Electrically-induced Carotid Artery Tromboza (ECAT)
ECAT modela zeca, opisan od strane Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)), može biti korišćen u ovoj studiji. Mužjaci novozelandskih belih zečeva su izloženi anesteziji sa ketaminom (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) i ksilazinom (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Ovi anestetici su dopunjeni po potrebi. Proba elektromagnetnog protoka je postavljena na segment izolovane karotidne arterije kako bi se pratio protok krvi. Test agens ili nosač će biti dodati (i.v., i.p., s.c., ili oralno) pre ili nakon inicijacije tromboze. Tretiranje lekom pre inicijacije tromboze je korišćeno kao model sposobnosti test agenasa da spreče ili smanje rizik od formiranja tromba, gde je doziranje nakon inicijacije korišćeno kao model sposobnosti lečenja postojećeg trombotskog oboljenja. Formiranje tromba je indukovano električnom stimulacijom karotidne arterije tokom 3 min na 4 mA korišćenjem spoljašnje bipolarne elektrode od nerđajućeg čelika. Protok karotidne krvi je meren kontinuirano tokom 90-min perioda kako bi se pratila okluzija izazvana trombom. Totalni protok karotidne krvi tokom 90 min je izračunat trapezoidalnim pravilom. Prosečan karotidni protok tokom 90 min je zatim određen konverzijom totalnog protoka karotidne krvi tokom 90 min u procente totalnog kontrolnog protoka karotidne krvi, što bi dalo rezultat ukoliko bi kontrolni protok krvi bio održavan kontinuirano tokom 90 min. ED50 (doza koja povećana prosečan protok karotidne krvi tokom 90 min do 50% kontrole) jedinjenja je procenjena pomoću nelinearne regresije programa najmanjih kvadrata korišćenjem Hill sigmoidne Emax jednačine (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
b. In vivo zečji model tromboze Arterio-venskog (AV) šanta
Zečji model AV šanta, opisan od strane Wong et al. (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
292:351-357 (2000)), može biti korišćen u ovoj studiji. Mužjaci novozelandskih belih zečeva su izloženi anesteziji sa ketaminom (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) i ksilazinom (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Ovi anestetici su dopunjeni po potrebi. Femoralna arterija, jugularna vena i femoralna vena su izolovane i kateterizovane. AV šant uređaj ispunjenom slanim rastvorom je povezan između femoralne arterijske i femoralne venske kanile. AV šant uređaj sastoji se od spoljašnjeg dela koji je tigon cev (dužina = 8 cm; unutrašnji prečnik = 7.9 mm) i unutrašnjeg dela cevi (dužina = 2.5 cm; unutrašnji prečnik = 4.8 mm). AV šant takođe sadrži 8-cm-dug 2-0 svileni konac (Ethicon, Somerville, NJ). Krv protiče kroz femoralnu arteriju putem AV-šanta u femoralnu venu. Izlaganje protičuće krvi svilenom koncu indukuje formiranje značajnog tromba.
Četrdeset minuta kasnije, šant je odvojen i svileni konac prekriven trombom je izmeren. Test agens ili nosač će biti dati (i.v., i.p., s.c., ili oralno) pre otvaranja AV šanta. Procenat inhibicije formiranja tromba je određen za svaku lečenu grupu. ID50 vrednosti (doza koja proizvodi 50% inhibicije formiranja tromba) je procenjena pomoću nelinearne regresije programa najmanjih kvadrata korišćenjem Hill sigmoidne Emax jednačine (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Antiinflamatorni efekat ovih jedinjenja može biti pokazan ekstravazacionim testom sa Evans Blue bojom korišćenjem miševa sa deficijencijom C1-esteraznog inhibitora. U ovom modelu, miševi su dozirani sa jedinjenjem predmetnog pronalaska, Evans Blue boja je injekcionirana putem repne vene, i ekstravazacija je određena pomoću spektrofotometrije iz tkivnih ekstrakata. Sposobnost jedinjenja predmetnog pronalaska da smanje ili spreče sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, na primer, kao što je primećeno za vreme kardiovaskularnih “on pump” procedura, može biti testirana in vitro perfuzionim sistemima, ili hirurškim “on pump” procedurama kod većih sisara, uključujući pse i babune. Očitavanja koja ukazuju na korist od jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju na primer smanjeni gubitak trombocita, smanjenje kompleksa trombocit / bela krvna ćelija, smanjenje nivoa neutrofil elastaze u plazmi, smanjenu aktivnost faktora komplementa, i smanjenu aktivaciju i/ili konzumiranje proteina kontaktne aktivacije (plazma kallikrein, faktor XII, faktor XI, kininogen visoke molekularne mase, C1-esterazni inhibitori).
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korisna kao inhibitori dodatnih serin proteaza, pre svega humanog trombina, humanog plazma kallikreina i humanog plazmina. Zbog njihovog inhibitornog dejstva, ova jedinjenja su indikovana za primenu u prevenciji ili lečenju fizioloških reakcija, uključujući koagulaciju krvi, fibrinolizu, regulaciju krvnog pritiska i inflamaciju, i zarastanje rana koje je katalizovano ovom klasom enzima. Specifično, ova jedinjenja deluju kao lekovi za lečenje oboljenja koja nastaju usled povećane trombinske aktivnosti prethodno spemenutih serin proteaza, kao što je infarkt miokarda, i kao reagensi koji se koriste kao antikoagulansi u procesuiranju krvi do plazme za dijagnostičke i druge komercijalne svrhe.
V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana u takvim oralnim doznim oblicima kao tablete, kapsule (od kojih svaki uključuje odložene oslobađanje ili formulacije sa postepenim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi, i emulzije. Ona takođe mogu biti administrirana u intravenskom (bolus ili infuzija), intraperitonealnom, subkutanom, ili intramuskularnom obliku, svim doznim oblicima koji su dobro poznati prosečnom poznavaocu farmaceutske oblasti. Ona mogu biti administrirana samostalno, ali uopšteno će biti administrirana sa farmaceutskim nosačem izabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse.
Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" upućuje na medijum uopšteno prihvaćen u ovoj oblasti za primenu biološki aktivnih agenasa kod životinja, naročito, sisara, uključujući, tj., ađuvans, ekscipijens ili nosač, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, agensi za regulaciju protoka, agensi za dezintegraciju, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje, agensi za suspendovanje, zaslađivači, agensi za poboljšavanje ukusa, parfemi, antibakterijski agensi, antifungalni agensi, lubrikansi i agensi za povećanje rastvorljivosti, u zavisnosti od prirode puta administracije i doznih oblika. Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa većim brojem faktora koji su poznati prosečnim poznavaocima obe oblasti. Oni uključuju, bez limitacije: vrstu i prirodu aktivnog agensa koji je formulisan; subjekat kome se kompozicija koja sadrži agens administrira; nameravani put administracije kompozicije; i ciljnu terapijsku indikaciju. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodeni i nevodeni tečni medijum, kao i različite čvrste i polu-čvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu da uključuju veći broj različitih sastojaka i dodataka pored aktivnog agensa, takvi dodatni sastojci su uključeni u formulaciju zbog različitih razloga, npr., stabilizacije aktivnog agensa, sredstva za vezivanje, itd., koja su dobro poznata prosečnom poznavaocu ove oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora koji imaju ulogu u njihovoj selekciji, su pronađeni u različitim dostupnim izvorima kao što je, na primer, Remingtonove Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990).
Dozni režim za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamske karakteristike određenog agensa i njihov način i put administracije; vrsta, starost, pol, zdravstveno, medicinsko stanje, i telesna masa primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenog lečenja; frekventnost lečenja; put administracije, funkcija jetre i bubrega pacijenta i željeni efekat. Lekar ili veterinar mogu da utvrde i prepišu efikasnu količinu leka koja je potrebna za prevenciju, borbu ili zaustavljanje napretka tromboembolijskog poremećaja.
Uobičajeno, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se koristi za indikovane efekte, biće u opsegu između oko 0.001 do oko 1000 mg/kg telesne mase, povoljno između oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno, i najpovoljnije između oko 0.1 do oko 20 mg/kg/dan. Intravenski, najpoželjnije doze će biti u opsegu od oko 0.001 do oko 10 mg/kg/minut za vreme infuzije sa konstantnim protokom. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana u jediničnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama dva, tri, ili četiri puta dnevno.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti administrirana parenteralnom administracijom (npr., intra-venski, intra-arterijski, intramuskularno, ili subkutano. Kada su administrirana intra-venski ili intra-arterijski, doza može biti data kontinuirano ili naizmenično. Štaviše, formulacija može biti razvijena za intramuskularnu ili subkutanu primenu koja osigurava postepeno oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka. U jednom prikazu, farmaceutska kompozicija je čvrsta formulacija, npr., kompozicija u obliku suvog spreja, koja može biti korišćena tako, ili kojoj lekar ili pacijent dodaje rastvarače, i/ili razblaživače pre primene.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana u intranazalnom obliku topikalnom primenom pogodnih intranazalnih nosača, ili transdermalnim putem, korišćenjem transdermalnih kožnih flastera. Kada su administrirana u obliku transdermalnog sistema za primenu, administracija doze će, naravno, biti kontinuirana pre nego naizmenična tokom celog doznog režima.
Jedinjenja su tipično administrirana u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima, ili nosačima (ovde nazvani zajedničkim imenom kao farmaceutski nosači) koji su pogodno izabrani u odnosu na nameravani oblik administracije, npr., oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom.
Na primer, za oralnu administraciju u obliku tablete ili kapsule, aktivna lekovita komponenta može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je laktoza, skrob, sukroza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralnu administraciju u tečnom obliku, oralne lekovite komponente mogu biti kombinovane sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Štaviše, kada je poželjno ili neophodno, odgovarajuća sredstva za vezivanje, lubrikansi, agensi za raspadanje, i boje mogu takođe biti u sastavu smeše. Odgovarajuća sredstva za vezivanje uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-lactoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što je akacia, tragakant, ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi, i slično. Lubrikanti korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Sredstva za raspadanje uključuju, bez limitacije, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti administrirana u obliku lipozom sistema za primenu, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od različitih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin, ili fosfatidilholin.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti povezana za rastvorljivim polimerima kao ciljnim nosačima leka. Takvi polimeri mogu da uključuju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietilenoksidpolilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti povezana sa klasom bioraspadljivih polimera koji su korisni u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi butirna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policianoacilati, i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova. Čvrste disperzije su takođe nazvane kao disperzije u čvrstom stanju. U nekim prikazima, bilo koje jedinjenje ovde opisano je formulisano kao suva sprej disperzija - spray dried dispersion (SDD). SDD je amorfna molekularna disperzija leka u jednoj fazi u polimernom matriksu. To je čvrsti rastvor pripremljen rastvaranjem leka i polimera u rastvaraču (npr., aceton, metanol ili slično) i sprej sušenje rastvora. Rastvarač naglo isparava iz kapi koje brzo očvršćavanju polimer i lekovitu smešu zarobljavajući lek u amorfnom obliku kao amorfnu molekularnu disperziju.
Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodne za administraciju mogu da sadrže od oko 1 milligrama do oko 1000 milligrama aktivnog sastojka po jedinici doze. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivna supstanca će obično biti prisutna u količini od oko 0.1-95% mase na osnovu totalne mase kompozicije.
Želatinozne kapsule mogu da sadrže aktivnu supstancu i praškaste nosače, kao što je laktoza, skrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i slično. Slični razblaživači mogu biti korišćeni za pravljanje komprimovanih tableta. I tablete i kapsule mogu biti proizvedene kao proizvodi sa odloženim oslobađanjem kako bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje leka tokom višesatnog perioda. Komprimovane tablete mogu biti obložene šećerom ili obložene filmom kako bi se maskirao neprijatan ukus i tableta zaštititila od uticaja atmosfere, ili enterično obložene za selektivno raspadanje u gastrointestinalnom traktu.
Tečni dozni oblici za oralnu administraciju mogu da sadrže boje i ukuse kako bi se povećala prihvatljivost od strane pacijenata.
Uopšteno, voda, pogodno ulje, slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoza), i relevantni šećerni rastvori i glikoli kao što je propilen glikol ili polietilen glikoli su pogodni nosači za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu administraciju povoljno sadrže so aktivne supstance rastvorljivu u vodi, pogodne agense za stabilizaciju, i ukoliko je neophodno, pufere. Antioksidansi kao što je natrijum bisulfit, natrijum sulfit, ili askorbinska kiselina, ili samostalno ili u kombinaciji, su pogodni stabilizatori. Takođe korišćeni su limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Pored toga, parenteralni rastvori mogu da sadrže konzervanse, kao što je benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben, i hlorobutanol.
Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remintonovim Pharamceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardni referentni tekst u ovoj oblasti.
Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska kombinovana sa drugim antikoagulansima, na primer, dnevna doza može biti oko 0.1 do oko 100 milligrama jedinjenja predmetnog pronalaska i oko 0.1 do oko 100 milligrama po kilogramu telesne mase pacijenta. Za tablete kao dozni oblik, jedinjenja predmetnog pronalaska uopšteno mogu biti prisutna u količini od oko 5 do oko 300 milligrama po doznoj jedinici, a drugi antikoagulans u količini od oko 1 do oko 500 milligrama po doznoj jedinici.
Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska administrirana u kombinaciji sa anti-trombocitnim agensom, prema uopštenom pravilu, tipično dnevno doziranje može biti oko 0.01 do oko 300 milligrama jedinjenja predmetnog pronalaska i oko 50 do oko 150 milligrama antitrombocitnog agensa, povoljno oko 0.1 do oko 4 milligrama jedinjenja predmetnog pronalaska i oko 1 do oko 3 milligrama antitrombocitnih agenasa, po kilogramu telesne mase pacijenta.
Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska administrirana u kombinaciji sa trombolitičkim agensom, tipično dnevno doziranje može biti oko 0.1 do oko 100 milligrama jedinjenja predmetnog pronalaska, po kilogramu telesne mase pacijenta i, u slučaju trombolitičkog agensa, uobičajeno doziranje trombolitičkog agensa kada je administriran samostalno može biti smanjeno za oko 50-80% kada je administrirano sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.
Posebno kada su u obliku jedne dozne jedinice, postoji potencijal za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada su jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinovani u jednu doznu jedinicu oni su formulisani tako da iako je aktivna supstanca kombinovana u jednu doznu jedinicu, fizički kontakt između aktivnih supstanci je minimalan (što znači, smanjen). Na primer, jedna aktivna supstanca može biti enterički obložena. Enteričkim oblaganjem jedne od aktivnih supstanci, moguće je ne samo smanjiti kontakt između kombinovanih aktivnih supstanci, ali takođe, moguće je kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da jedna od ovih komponenti nije oslobođena u stomak ali je radije oslobođena u intestinum. Jedna od aktivnih supstanci može takođe biti obložena sa materijalom koji ima uticaj na odloženo oslobađanje u gastrointestinalnom traktu i takođe služi da svede na minimum fizički kontakt između kombinovanih aktivnih supstani. Štaviše, komponenta sa odloženim oslobađanjem može biti dodatno enterički obložena tako da se oslobađanje ove komponente javlja samo u intestinumu. Drugi pristup bi uključivao formulaciju kombinovanog proizvoda u kome je jedna komponenta obložena sa polimerom sa odloženim i/ili enteričkim oslobađanjem, a druga komponenta je takođe obložena sa polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog viskoziteta ili drugim odgovarajućim materijalima kao što je poznato u ovoj oblasti, kako bi se dalje razdvojile aktivne komponente. Polimerno oblaganje služi da formira dodatnu barijeru za interakciju sa drugim komponentama.
Ovi kao i drugi načini smanjenja kontakta između komponenata kombinovanog proizvoda predmetnog pronalaska, bilo da je administriran kao jedan dozni oblik ili administriran u odvojenim oblicima ali u isto vreme na isti način, će biti očigledni poznavaocima ove oblasti, kada se susretnu sa ovom objavom.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens (agense) izabran od otvarača kalijumovog kanala, blokatora kalijumovog kanala, blokatora kalcijumskog kanala, inhibitora izmenjivača natrijuma i vodonika, antiaritmika, antiaterosklerotika, antikoagulanasa, antitrombotičkih agenasa, protrombolitičkih agenasa, fibrinogen antagonista, diuretika, antihipertenziva, inhibitora ATPaze, antagonista mineralokortikoidnih receptora, fosfodiesteraznih inhibitora, antidijabetičkih agenasa, antiinflamatornih agenasa, antioksidanasa, modulatora angiogeneze, agenasa za antiosteoporozu, terapije hormonske zamene, modulatori receptora hormona, oralne kontraceptive, agenasa protiv gojaznosti, antidepresiva, modulatora anksiolitika, antipsihotici, antiproliferativnih agenasa, antitumorskih agenasa, antiulkusnih i agenasa za oboljenja gastroezofagealnog refluksa, hormona rasta i/ili aktivatora sekrecije hormona rasta, mimetika tiroidnih hormona, antiinfektivnih agenasa, antiviralnih agenasa, antibakterijskih agenasa, antifungalnih agenasa, agenasa za smanjenje nivoa holesterola/lipida i terapiju lipidnog profila, i agenasa koji su mimetici ishemijskog predstanja i/ili “okamenjenog” miokarda, ili njihove kombinacije.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(agense) izabrane od antiaritmika, antihipertenziva, antikoagulanasa, antitrombocitnih agenasa, agenasa koji inhibiraju trombin, trombolitičkih agenasa, fibrinolitičkih agenasa, blokatora kalcijumskih kanala, blokatora kalijumovih kanala, agenasa koji smanjuju nivo holesterola/lipida, ili njihovu kombinaciju.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(agense) izabrane od varfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina male molekulske mase, sintetičkog pentasaharida, hirudina, argatrobana, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, dipiridamola, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, ksimelagatrana, disulfatohirudina, aktivatora tkivnog plazminogena, modifikovanog aktivatora tkivnog plazminogena, anistreplaze, urokinaze, i streptokinaze, ili njihove kombinacije.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju pri čemu je dodatni terapijski agens antihipertenziv izabran od ACE inhibitora, antagonista AT-1 receptora, antagonista beta-adrenergičkih receptora, antagonista ETA receptora, dvostrukih antagonista ETA/AT-1 receptora, inhibitora renina (alliskerin) i inhibitora vazopepsidaze, antiaritmika izabranog od IKur inhibitora, antikoagulanasa izabranih od inhibitora trombina, aktivatora antitrombina-III, aktivatora heparin ko-faktora II, drugih inhibitora faktora XIa, drugih inhibitora kallikreina, antagonista plazminogen aktivator inhibitora (PAI-1), inhibitora fibrinolitičkih inhibitora koji se mogu aktivirati trombinom (TAFI), inhibitora faktora VIIa, inhibitora faktora IXa, i inhibitora faktora Xa, ili antitrombocitnog agensa izabranog od GPIIb/IIIa blokatora, GP Ib/IX blokatora, antagonista receptora 1 aktiviranih proteazom (PAR-1), antagonista receptora 4 aktiviranih proteazom (PAR-4), antagonista prostaglandin E2 receptora EP3, antagonista receptor kolagena, inhibitora fosfodiesteraze-III, antagonista P2Y1 receptora, P2Y12 antagonista, antagonista tromboksan receptora, inhibitora ciklooksigenaze-1, i aspirina, ili njihove kombinacije.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je dodatni terapijski agens(agensi) antitrombotski agens ili njihova kombinacija.
U drugom prikazu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je dodatni terapijski agens antitrombotski agens klopidogrel.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. "Administriran u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" označava da jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa su administrirani istovremeno sisaru koji je tretiran. Kada je administrirana u kombinaciji, svaka komponenta može biti administrirana u isto vreme ili uzastopno u bilo kom redosledu u različitim tačkama u vremenu. Stoga, svaka komponenta može biti administrirana odvojeno ali dovoljno vremenski blizu tako da se obezbedi željeni terapijski efekat.
Jedinjenja koja mogu biti administrirana u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, antikoagulanse, anti-trombin agense, anti-trombocitne agense, fibrinolitike, hipolipidemijske agense, antihipertenzive, i antiishemijske agense.
Drugi antikoagulansi (ili inhibitori koagulacije) koji mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju varfarin, heparin (ili nefrakcionisani heparin ili bilo koji komercijalno dostupan heparin male molekulske mase, na primer LOVENOX®), sintetički pentasaharid, direktno delujuće inhibitore trombina uključujući hirudin i argatroban, kao druge inhibitore faktora VIIa, inhibitore faktora IXa, inhibitore faktora Xa (npr., ARIXTRA®, apiksaban, rivaroksaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, i one koji su stavljeni na uvid javnosti u WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, i WO 00/076970), inhibitore faktora XIa, i inhibitore aktiviranog TAFI i PAI-1 koji su poznati u ovoj oblasti.
Termin anti-trombocitni agensi (ili agensi koji inhibiraju trombocite), kao što je ovde korišćeno, označava agense koji inhibiraju trombocitnu funkciju, na primer, inhibirajući agregaciju, adheziju ili sekreciju sadržaja granula trombocita. Takvi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, različite poznate nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID) kao što je acetaminofen, aspirin, kodein, diklofenak, droksikam, fentanil, ibuprofen, indometacin, ketorolak, mefenamat, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, sufentanil, sulfinpirazon, sulindak, i farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi prolekovi. Od NSAID, aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i piroksikam su poželjni. Drugi pogodni inhibitori trombocita uključuju antagoniste glikoproteina IIb/IIIa (npr., tirofiban, eptifibatid, abciksimab, i integrelin), antagoniste tromboksan-A2-receptora (npr., ifetroban), inhibitore tromboksan-A-sintetaze, inhibitore fosfodiesteraze-III (PDE-III) (npr., dipiridamol, cilostazol), i PDE-V inhibitore (kao što je sildenafil), antagoniste receptora 1 aktiviranih proteazom (PAR-1) (npr., E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 i SCH-205831), i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove.
Drugi primeri pogodnih anti-trombocitnih agenasa za primenu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, sa ili bez aspirina, su antagonisti ADP (adenozin difosfat) receptora, povoljno antagonisti purinergičkih receptora P2Y1 i P2Y12, sa P2Y12 koji su još poželjniji. Poželjni antagonisti P2Y12 receptora uključuju klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, i kangrelor, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Tiklopidin i klopidogrel su takođe poželjna jedinjenja pošto je poznato da su blaži od aspirina za gastro-intestinalni trakt. Klopidogrel je još poželjniji agens.
Poželjni primer je trostruka kombinacija jedinjenja predmetnog pronalaska, aspirina, i drugog anti-trombocitnog agensa. Povoljno, anti-trombocitni agens je klopidogrel ili prasugrel, još povoljnije klopidogrel.
Termin inhibitori trombina (ili anti-trombin agensi), kao što je ovde korišćeno, označava inhibitore serin proteaze trombina. Inhibirajući trombin, različiti procesi posredovani trombinom, kao što je trombin posredovana aktivacija trombocita (što je, na primer, agregacija trombocita, i/ili sekrecija sadržaja granula trombocita uključujući serotonin) i/ili formiranje fibrina su prekinuti. Poznat je veliki broj inhibitora trombina poznavaocima ove oblasti i ovi inhibitori treba da budu korišćeni u kombinaciji sa prisutnim jedinjenjima. Takvi inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, boroarginin derivate, boropeptide, heparine, hirudin, argatroban, dabigatran, AZD-0837, i one stavljene na uvid javnosti u WO 98/37075 i WO 02/044145, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove. Boroarginin derivati i boropeptidi uključuju N-acetil i derivate peptida borne kiseline, kao što su C-terminalni a-aminoborne kiseline derivati lizina, ornitin, arginin, homoarginin i njegovi odgovarajući izotiouronijum analozi. Termin hirudin, kao što je ovde korišćeno, uključuje pogodne derivate ili analoge hirudina, koji su ovde označeni kao hirulozi, kao što je disulfatohirudin.
Termin trombolitički (ili fibrinolitički) agensi (ili trombolitički ili fibrinolitički), kao što je ovde korišćeno, označava agense koji liziraju krvne ugruške (trombove). Takvi agensi uključuju aktivator tkivnog plazminogena (TPA, prirodni ili rekombinantni) i njihove modifikovane oblike, anistreplazu, urokinazu, streptokinazu, tenekteplazu (TNK), lanoteplazu (nPA), inhibitore faktora VIIa, inhibitore trombina, inhibitore faktora IXa, Xa, i XIa, inhibitore PAI-I (tj., inaktivatore inhibitora aktivatora tkivnog plazminogena), inhibitore aktiviranog TAFI, inhibitore alfa-2-antiplazmina i neizolovani kompleks aktivatora plazminogen streptokinaze, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Termin anistreplaza, kao što je ovde korišćeno, upućuje na neizolovani kompleks aktivatora plazminogen streptokinaze, kao što je opisano, na primer, u evropskoj patentnoj prijavi sa brojem 028,489, koja je inkorporirana u ovo prijavu putem reference. Termin urokinaza, kao što je ovde korišćeno, treba da označava dvostruki ili jednostruki lanac urokinaze, pri čemu se ovaj poslednji naziva prourokinaza.
Primeri pogodnih agenasa za snižavanje nivoa holesterola/lipida i terapije lipidnog profila za primenu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr., pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rozuvastatin, i druge statine), modulatore aktivnosti receptora lipoproteina niske gustine (LDL) (npr., HOE-402, PCSK9 inhibitori), inhibitore žučne kiseline npr., holestiramin i kolestipol), nikotinsku kiselinu ili njene derivate (npr., NIASPAN®), GPR109B (receptor nikotinske kiseline) modulatore, derivate fenofibrične kiseline (npr., gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat) i druge alfa modulatore proliferator-aktiviranog receptora peroksizoma (PPAR), PPARdelta modulatore npr., GW-501516), PPARgama modulatore (npr., rosiglitazon), jedinjenja koja imaju višestruke funkcionalne grupe za modulaciju aktivnosti različitih kombinacija PPARalfa, PPARgama i PPARdelta, probukola ili njegovih derivata (npr., AGI-1067), inhibitora apsorpcije holesterola i/ili inhibitora transportera sličnog Niemann-Pick C1 (npr., ezetimib), inhibitora proteina za transfer holesterol estra (npr., CP-529414), inhibitora skvalen sintaze i/ili inhibitora skvalen epoksidaze ili njihove smeše, acil koenzima A: inhibotori holesteril aciltransferaze (ACAT) 1, inhibitori ACAT2, dvostrukih inhibitoraACAT1/2, ilealnih inhibotora transporta žučne kiseline (ili inhibitora transporta žučne kiseline zavisnih od apikalnog natrijuma), inhibitora proteina za transfer mikrozomalnih triglicerida, alfa modulatora jetra-X-receptora (LXR), modulatora LXRbeta, dualnih alfa/beta modulatora LXR, modulatora FXR, omega 3 masne kiseline (npr., 3-PUFA), biljnih stanola i/ili estara masnih kiselina biljnih stanola (npr., sitostanol estar korišćen u BENECOL® margarinu), inhibitora lipaze endotelijuma, i HDL funkcionalnih mimetika koji aktiviraju reverzni transport holesterola (npr., apoAI derivati ili apoAI peptidni mimetici).
Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer kao standard za kontrolu kvaliteta ili kontrola, u testovima ili esejima koji uključuju inhibiciju trombina, faktor VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili plazma kallikrein. Takva jedinjenja mogu bio obezbeđena u komercijalnom kitu, na primer, za primenu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje trombin, faktor VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili plazma kallikrein. XIa. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti korišćeno kao referentno u eseju u kome se poredi njegova poznata aktivnost u odnosu na jedinjenje sa nepoznatom aktivnošću. Ovo bi osiguralo osobi koja izvodi eksperiment da je esej izveden ispravno i dalo bi osnovu za poređenje, posebno ukoliko je testirano jedinjenje derivat referentnog jedinjenja. U toku razvijanja novih eseja ili protokola, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu biti korišćena za testiranje njihove aktivnosti.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena u dijagnostičkim esejima koji uključuju trombin, faktor VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili plazma kallikrein. Na primer, prisustvo trombina, faktora VIIa, IXa, Xa XIa, i/ili plazma kallikreina u nepoznatim uzorcima može biti određeno dodatkom relevantnog hromogenog supstrata, na primer S2366 za faktor XIa, serijama rastvora koje sadrže test uzorke i po izboru jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska. Ukoliko je priozvodnja pNA primećena u rastvorima koji sadrži test uzorak, ali ne u prisustvu jedinjenja predmetnog pronalaska, onda bi se moglo zaključiti da je faktor XIa bio prisutan.
Izuzetno potentna i selektivna jedinjenja predmetnog pronalaska, ona koja imaju Ki vrednosti manje ili jednako 0.001 µM u odnosu na ciljnu proteazu i veće ili jednako 0.1 µM u odnosu na druge proteaze, mogu takođe biti korišćena u dijagnostičkim esejima koji uključuju kvantifikaciju trombina, faktora VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili plazma kallikreina u uzorcima seruma. Na primer, količina faktora XIa u uzorcima seruma može biti određena pažljivom titracijom aktivnosti proteaze u prisustvu relevantnog hromogenog supstrata, S2366, sa potentnim inhibitorom faktora XIa predmetnog pronalaska.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata proizvod izrade. Kao što je ovde korišćeno, proizvod izrade treba da uključi, ali nije ograničen na, kitove i pakovanja. Proizvod izrade predmetnog pronalaska, obuhvata: (a) prvu ambalažu; (b) farmaceutsku kompoziciju unutar prve ambalaže, pri čemu kompozicija, sadrži: prvi terapijski agens, koji sadrži: jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli; i, (c) uputstvo unutar pakovanja koje kaže da farmaceutska kompozicija može biti korišćena za lečenje tromboembolijskog i/ili inflamatornog poremećaja (kao što je definisano prethodno). U drugom prikazu, uputstvo unutar pakovanja kaže da farmaceutska kompozicija može biti korišćena u kombinaciji (kao što je definisano prethodno) sa drugim terapijskim agensom za lečenje tromboembolijskog i/ili inflamatornog poremećaja. Proizvod izrade može dalje da sadrži: (d) drugu ambalažu, pri čemu komponente (a) i (b) su unutar druge ambalaže i komponenta (c) je unutar ili izvan druge ambalaže. Prisutan unutar prve ili druge ambalaže označava da je odgovarajuća komponenta prisutna unutar prve ili druge ambalaže.
Prva ambalaža je posuda koja se koristi za čuvanje farmaceutske kompozicije. Ova ambalaža može biti za proizvodnju, čuvanje, transport, i/ili individualnu/na veliko prodaju. Prva ambalaža treba da obuhvati flašu, teglu, epruveticu, erlenmajer, špric, epruvetu (npr., za preparate u oblike kreme), ili bilo koju drugu ambalažu koja se koristi za proizvodnju, držanje, čuvanje, ili distribuciju farmaceutskog proizvoda.
Druga ambalaža je ona koja se koristi za držanje prve ambalaže i, po izboru, uputstva. Primeri druge ambalaže uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (npr., kartonske ili plastične), sanduke, kartone, torbe (npr., papirne ili plastične kese), kesice, i vrećice. Uputstvo može biti fizički spojeno na spoljšnosti prve ambalaže pomoću trake, lepka, spajalice, ili druge metode za spajanje, ili može samo da se nalazi unutar druge ambalaže bez ikakvih sredstava koja ga fizički spajaju sa prvom ambalažom. Alternativno, uputstvo se nalazi izvan druge ambalaže. Kada je izvan druge ambalaže, bolje je da je uputstvo fizički spojeno pomoću trake, lepka, spajalice, ili druge metode za spajanje. Alternativno, može biti susedno sa ili može dodirivati spoljašnost druge ambalaže bez fizičkog vezivanja.
Uputstvo je oznaka, obeleživač, marker, itd. koji sadrži informaciju koja se odnosi na farmaceutsku kompoziciju unutar prve ambalaže. Informacija koju ono sadrži će obično biti određena od strane regulatorne agencije koja je zadužena za oblast u kojoj porizvod izrade treba da bude prodat (npr., Američka agencija za hranu i lekove). Povoljno, uputstvo specifično sadrži indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Uputstvo može biti napravljeno od bilo kog materijala sa koga se mogu čitati informacije. Povoljno, uputstvo je štampani materijal (npr., papir, plastika, karton, folija, papir koji je lepljiv sa jedne strane ili plastičan, itd.) na kome je prisutna željena informacija (npr., štampana ili nanešena).
Druge karakteristike predmetnog pronalaska će postati jasne tokom opisa prikaza koji su navedeni kao primeri u opisu koji sledi koji su dati kao ilustracija predmetnog pronalaska i ne treba da budu limitirajući. Sledeći primeri su pripremljeni, izolovani i karakterizovani korišćenjem metoda koje su ovde stavljene na uvid javnosti.
VI. OPŠTA SINTEZA UKLJUČUJUĆI SHEME
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana mnogim metodama koje su poznate poznavaocima oblasti organske hemije (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Opšte sheme sinteze za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska su opisane ispod. Ove sheme su ilustrativne i ne treba da ograničavaju moguće tehnike koje poznavaoci ove oblasti mogu da koriste da pripremaju jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti. Različite metode za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska će biti očigledne poznavaocima ove oblasti. Dodatno, različiti koraci u sintezi mogu biti izvedeni u izmenjenom redosledu kako bi se dobilo željeno jedinjenje ili jedinjenja.
Primeri jedinjenja predmetnog pronalaska koja su pripremljena metodama koje su opisane u opštoj shemi su dati u sekciji intermedijara i primera. Pripremanje homohiralnih primera može biti izvedeno tehnikama koje su poznate poznavaocima obe oblasti. Na primer, homohiralna jedinjenja mogu biti pripremljena izdvajanjem racematnih proizvoda pomoću preparativne HPLC sa hiralnim fazama. Alternativno, jedinjenja navedena kao primeri mogu biti pripremljena metodama koje su poznate da daju enantiomerno obogaćene proizvode. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, inkorporiranje hiralnih pomoćnih funkcionalnih grupa u racematne intermedijere što služi da kontroliše diastereoselektivnost transformacija, obezbeđujući enantio-obogaćene proizvode nakon cepanja pomoćnih hiralnih funkcionalnih grupa.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na veći broj načina koji su poznati poznavaocima oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana korišćenjem metoda koje su opisane ispod, zajedno sa metodama za sintezu koje su poznate u oblasti sintetske organske hemije, ili njihovim varijacijama koje su poznate poznavaocima ove oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one opisane ispod. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastvarača u skladu sa reagensima i materijalima koji su korišćeni i pogodni za transformacije koje se vrše. Poznavaoci oblasti organske sinteze će razumeti da funkcionalna grupa prisutna na molekulu treba da bude konzistentna sa predloženom transformacijom. Ovo će povremeno zahtevati procenu kako bi se modifikovao redosled koraka sinteze ili kako bi se izabrala jedna shema specifičnog procesa u odnosu na drugu kako bi se dobilo željeno jedinjenje predmetnog pronalaska.
Takođe se podrazumeva da drugo važno razmatranje u planiranju bilo koje rute sinteze u ovoj oblasti je razuman izbor zaštitne grupe korišćene za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa koja su prisutne u jedinjenjima koja su opisana u ovom pronalasku. Značajan izvor brojnih alternativa opisanih izođaču eksperimenata je Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).
Reprezentativno jedinjenje predmetnog pronalaska u kome je prsten A šestočlani heterociklus (primer - piridin) može biti dobijeno od intermedijera 1l, čija je sinteza opisana u shemi 1. Kondenzacija aldehida 1a (X = N) koji je pripremljen u skladu sa modifikovanom procedurom koja je opisana od strane Negi (Synthesis, 991 (1996)), sa (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidom u prisustvu anhidrovanog bakar sulfata ili cezium karbonata u rastvaraču kao što je DCM daje sulfinimin 1b (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). Korišćenjem modifikovane procedure opisane od strane Kuduk-a (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004)), pogodno supstituisani Grinjarovi reagensi, na primer allilmagnezijum bromid, mogu biti dodati sulfiniminu 1b kako bi se dobio sulfinamid1c, kao smeša diastereomera koja može biri odvojena u različitim fazama sekvence. Diastereoselektivnost za dodavanje allimagnezijum bromida sulfiniminu 1b može biti poboljšana korišćenjem indijum(III) hlorida u skladu sa modifikovanom procedurom Xu-a (Xu, M-H, Organic Letters, 2008, 10 (6), 1259). Suzuki-Miyaura vezivanje između 4-hloropiridina 1c i pogodno supstituisanog arila ili heteroaril borne kiseline ili estra 1e u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat, u smeši rastvarača, kao što je DMSO i H2O, ili DMF, korišćenjem prekatalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 kompleks obezbeđuje 1g. Alternativno, Suzuki-Miyaura vezivanje između borne kiselina 1d i pogodno supstituisanog arila ili heteroaril halida 1f može biti korišćeno za dobijanje 1g. Intekonverzija zaštitne grupe može biti dobijena u dva koraka kako bi se dobilo 1h. Alternativno, zaštitna grupa intekonverzijom može inicijalno biti na 1c što je praćeno Suzuki-Miyaura vezivanjem. Anilin 1h može zatim biti vezan sa pogodno supstituisanom karboksilnom kiselinom 1i korišćenjem T3P i baze, kao što je piridin, kako bi se dobio amid 1j. Korišnjem modifikovane procedure koju je opisao Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)), 1j, koja je praćena predtretiranjem sa p-toluensulfonskom kiselinom kako bi se dobio piridinijum jon, može bti ciklizovan putem metateze sa zatvaranjem prstena korišćenjem katalizatora, kao što je Grubbs (II), u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, ili toluen na povišenoj temperaturi, kako bi se dobio piridin-koji sadrži makrociklus 1k. Alken može biti redukovan sa hidrogenom preko ili paladijuma na ugljeniku ili platina oksida, a potom uklanjanje zaštitne grupe sa TFA u DCM-u ili 4M HCl u dioksanu obezbeđuje amin 1l. Jedinjenja čija je formula 1l mogu biti prevedena u jedinjenja predmetnog pronalaska u skladu sa shemom 3-5. Shema 1
Dodatni makrociklusi koji sadrže piridin korisni za sintezu jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti pripremljeni u skladu sa shemom 1. U slučajevima gde je piridin jezgro 4-piridin (Z = N) pre nego 2-piridin (X= N), prevođenjem 1h u 1j može biti jednostavno postignuto korišćenjem hloridne kiseline 1i. Intermedijeri formule 1g gde je R<3>= NO2 mogu biti modifikovani dalje kako bi se dobili intermedijeri gde je R<3>= NH CO2-C1-4 alkil ili pre vezivanja sa kiselinom 1i ili posle vezivanja sa kiselinom. Redukcija nitro grupe do amino grupe može biti postignuta sa redukujućim agensom (npr., Zn-NH4Cl) u inertnom rastvaraču (npr., MeOH) kako bi se dobio intemedijer sa formulom 1h gde je R<3>= NH2. Ovi anilino derivati mogu biti vezani sa hloroalkanoatima formule ClCO2-C1-4 alkil u prisustvu baze (npr., DIEA) u inertnom rastvaraču (npr., DCM) kako bi se dobili intermedijeri gde je R<3>= NH CO2-C1-4 alkil.
Reprezentativna sinteza jedinjenja predmetnog pronalaska gde je prsten A metoksi-piridin i R<3>je -NHCOOMe je prikazana u shemi 2. Acetal zaštita metil 4-formil-3-nitrobenzoata 2a, praćena hidrolizom estra i formiranjem acil azida daje intermedijer 2c. Naknadno Curtius premeštanje u prisustvu MeOH. Nakon tretiranja sa vodenim TFA, acetal grupa je prevedena u benzaldehid 2e koji je korišćen u Horner-Wadsworth-Emmons reakciji sa (S)-terc-butil (1-(dimetoksifosforil)-2-oksoheks-5-en-3-il)karbamatom (sinteza prethodno opisana) kako bi se dobio 2f. Zatim, enon 2f je preveden u ključni intermedijer 2g tretiranjem sa NH4OAc i piridinijum estrom što je praćeno redukcijom nitro grupe. Hiralno razdvajanje je 2g neophodno zbog delimične racemizacije za vreme formiranja piridon prstena. Metilacija proizvoda hiralnog razdvajanja 2g2 je dala 2-metioksi piridin 2h. Zn posredovana redukcija nitro grupe dala je anilin 21. Vezivanje anilina 21 sa 2-metilbut-3-enoinskom kiselinom rezultiralo je formiranjem 2j. Naknadnom metatezom sa zatvaranjem prstena formirana su dva izomera 2k1 i 2k2. Hidrogenizacijom i uklanjanjem zaštitne frupe 2k1 i 2k2 dobijen je bitan intermedjer 211 i 212 koji može biti vezan sa različitim kiselinama kako bi se dobila jedinjenja predmetnog pronalaska kao što je prikazano u shemi 3. Shema 2
Metode za sintezu različitih supstituisanih piridin jedinjenja koja su korisna kao početni materijali za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska su dobro poznate u ovoj oblasti i o njima su napisani detaljni revijalni radovi. (Za primere metoda korisnih za pripremanje piridin početnih materijala videti: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "Pyridine and Its Derivatives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, Njujork (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, Njujork (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, Njujork (1996)).
U slučajevima kada pogodno supstituisane borne kiseline nisu komercijalno dostupne, modifikacija ovog pristupa može biti prilagođena pri čemu je aril halid izložen paladijum posredovanom vezivanju sa diboron vrstama kao što je bis(pinakolato) diboron ili bis(neopentil glikolato)diboron kako bi se dobio odgovarajući 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan ili 5,5-dimetil-[1,3,2]dioksaborolan intermedijer korišćenjem metode Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995)). Alternativno, isti intermedijer može biti pripremljen reakcijom intermedijernog halida sa odgovarajućim dialkoksihidroboranom kao što su opisali Murata et al.
(J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997)). Boron pinakolat intermedijeri mogu biti korišćeni umesto bornih kiselina za vezivanje za aril/heteroaril halida ili triflata ili boron pinakolat intermedjer može biti preveden u borne kiseline. Alternativno, odgovarajuće borne kiseline mogu biti pripremljene metal-halogen izmenom aril/heteroaril halida, kvenčovanjem sa trialkoksiborat reagensom, i vodenim “workup-om” kako bi se dobile borne kiseline (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
Takođe je ustanovljeno da načini sinteze intermedijera mogu dalje biti prošireni izvan primene metodologije Suzuki-Miyaura vezivanja pošto je prekursor aril halida ili triflata koji je opisan iznad takođe prekursor za metodologije Stille, Negishi, Hiyama, i Kumada-tip unakrsnog vezivanja (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Paladijum Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je prikazano na shemi 3. Počevši od aldehida 3a, vinil Grinjarova adicija praćena oksidacijom daje vinil keton 3c. Alternativno, vinil Grinjar može da reaguje sa Weinreb amidom 3g kako bi se dobio vinil keton 3c. Michael-ova adicija amina sa shemea 1, 2, i 6 praćena acilovanjem sa 3d daje jedinjenja 3e, što nakon ciklizacije sa bazom obezbeđuje dihidropiridon 3f.
Shema 3
Alternativno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti pripremljena kao što je prikazano na shemi 4. Dodavanje Ally Grignard-a jedinjenju 4a praćeno TBS zaštitom daje jedinjenje 4b. OsO4 oksidacija obezbeđuje aldehide 4c. Redukciona aminacija amina pripremljenih prema shemama 1,2, i 6 i aldehida 4c praćeno acilovanjem sa 3d daje jedinjenja 4e. Uklanjanje zaštitne grupe sa jedinjenja 4e praćeno oksidacijom i ciklizacijom obezbeđuje jedinjenja 4g.
Shema 4
Reprezentativna piridazinon jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Shemi 5. Korišćenjem modifikovane procedure opisane od strane Vidal (Chem. Eur. J., 1997, 3(10), 1691), amin 5a može da izreaguje sa oksaziridinom 5b da se dobije Boc-zaštićeni hidrazinski derivat. Uklanjanje zaštite sa ili TFA u dihlorometanu ili 4M HCl u dioksanu daje hidrazin 5c. Kondenzacija hidrazina 5c i pogodno supstituisanog hidroksi furanona 5d u metanolu pri povišenim temperaturama obezbeđuje piridazinon 5e. Pogodno supstituisan hidroksi furanonski derivati 5d mogu biti pripremljeni u dva koraka od stirena 5g prema modifikovanoj proceduri koja je opisana od strane van Niel (J. Med. Chem., 2005, 48, 6004). Stiren 5g može biti oksidovan sa olovo tetraacetatom u TFA da se dobije odgovarajući acetaldehidni derivat praćeno sa kondenzacijom sa glioksilnom kiselinom u prisustvu morfolina i hlorovodonične kiseline pri povišenim temperaturama što će dati 5d.
Intermedijeri za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska pri čemu prsten A je imidazolski prsten, mogu biti pripremljena od odgovarajuće N-zaštićenog alilglicina 6a prema generalnoj metodi navedenoj u Shemi 6 (Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)). Kondenzacija 6a sa pogodno supstituisanim bromoacetofenonom 6b u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum bikarbonat, K<2>CO<3>ili Cs<2>CO<3>u pogodnom rastvaraču kao što je DMF obezbeđuje keto estarski intermedijer koji može biti ciklizovan da se dobije imidazol 6c zagrevanjem u prisustvu viška amonijum acetata u rastvaraču kao što je toluen ili ksilen. Ova druga transformacija može biti uobičajeno izvedena na maloj skali na 160 °C u mikrotalasnom reaktoru ili na velikoj skali refluksovanjem smeše dok se uklanja voda putem aparata “Dean-Stark trap”. Dobijeni imidazolski intermedijer 6c je zatim zaštićen tretiranjem sa SEM-Cl u prisustvu baze kao kao što je natrijum hidrid ili dicikloheksilmetilamin u rastvaraču kao što je THF ili DCM. Nitro intermedijer 6d je zatim konvertovan u odgovarajući anilin 6e korišćenjem Zn posredovane redukcije. Acilacija 6e sa odgovarajućom alkenskom kiselinom i agensom za kuplovanje kao što je T3P ili BOP reagens, ili alternativno, tretiranjem sa hloridom alkenske kiseline u prisustvu baze kao što je TEA ili DIEA obezbeđuje dien 6f, koji podleže metatezi zatvaranja prstena zagrevanjem u razblaženom rastvoru u prisustvu p-toluen sulfonske kiseline i Grubbs II katalizatora u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili DCE da obezbedi odgovarajući makrocikl 6g (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003)). Alken 6g može biti redukovan sa vodonikom preko ili paladijuma na ugljeniku ili platina oksida i naknadnim uklanjanjem zaštite sa TFA u DCM obezbeđujći amin 6k (R = H). Kada R = alkil grupa, imidazol 6h može biti bromovan pomoću NBS da se dobije bromid 6i. Pd-katalizovano Suzuki kuplovanje sa boronskom kiselinom obezbeđuje imidazol 6j i naknadno uklanjanje zaštite sa TFA u DCM obezbeđuje amin 6k. Jedinjenja sa formulom 6k mogu biti konvertovana u jedinjenja u ovom pronalasku prema Shemi 3.
Shema 6
Intermedijeri za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska pri čemu prsten B je pirazolski prsten, mogu biti pripremljena od odgovarajućeg hlorida 1c u skladu sa opštom metodom koja je navedena u Shemi 7. Inertna konverzija zaštitne grupe može biti postignuta u dva koraka da se dobije 7a. Suzuki-Miyaura kuplovanje između 4-hloropiridina 7a i estra boronske kiseline u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat, u smeši rastvarača, kao što je DMSO i H2O, ili DMF, korišćenjem prekatalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 kompleks obezbeđuje 7b. Suzuki kuplovanje boronske kiseline 7b i bromida 7c dalo je pirazol 7d. Jedinjenja formule 7d mogu biti konvertovana u jedinjenja iz ovog pronalaska prema Shemi 1 Shemi 3.
Reprezentativni regioizomerni pirazol koji sadrži amidne makrociklične intermedijere korisne za sintezu jedinjenja ovog pronalaska su opisani u Shemi 8. Hidrazin 8a može biti dobijen zagrevanjem piridin hlorida 7a sa NH2NH2 hidratom. Naknadna kondenzacija hidrazina 8a sa cijano ketonom 8b obezbeđuje amino pirazol 8c. Jedinjenja formule 8c mogu biti konvertovana u jedinjenja iz ovog pronalaska prema Shemi 1 i Shemi 3.
Prečišćavanje intermedijera i finalnih proizvoda je izvedeno putem ili hromatografije na normalnoj ili na reverznoj fazi. Hromatografija na normalnoj fazi je izvedena korišćenjem prethodnoupakovanih SiO2 kertridža eluiranjem sa ili gradijentima heksana i etil acetatom ili DCM i MeOH ukoliko drugačije nije naznačeno. Preperativna HPLC na reverznoj fazi je izvedena korišćenjem C18 kolona eluiranjem sa gradijentima Rastvarača A (90% voda, 10% MeOH, 0.1% TFA) i Rastvarača B (10% voda, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220 nm) ili sa gradijentima Rastvarača A (90% voda, 10% ACN, 0.1% TFA) i Rastvarača B (10% voda, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220 nm) ili sa gradijentima Rastvarača A (98% voda, 2% ACN, 0.05% TFA) i Rastvarača B (98% ACN, 2% voda, 0.05% TFA, UV 220 nm) (ili) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm, 25 min gradijent od 0-100% B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H20/TFA 90:10:0.1 Ukoliko nije drugačije navedeno, analiza finalnih proizvoda je izvedena analitičkom HPLC na reverznoj fazi.
Metod A: Većina analitičkih HPLC izvođenja su bile: SunFire (4.6 × 150mm) (15 min gradijent- 95:5 H2O / ACN-do 95:5ACN / H2O-0.05% TFA).
Metod B: Manjina analitičkih HPLC izvođenja su bile: Zorbax (4.6 × 75 mm) (8 min gradijent -10:90 MeOH / H2O do 90:10 MeOH / H2O, 0.2% H3PO4).
Metod C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetata; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min.
Metod D:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, zatim 0.75-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min
Većina izvođenja masenih spektara: LCMS (ESI) m/z: [M+H]<+>Phenomenex Luna C18 (2 × 30 mm) (2 min gradijent 90% H2O /10% MeOH / 0.1%TFA do 90% MeOH / 10% H2O /0.1% TFA) (ili) BEH C18 2.1×50mm -- 2 min gradijent od 0-100% B. (A: 90/10/0.1H2O/ACN/TFA; B: 90/10/0.1 ACN/H2O/TFA).
Intermedijer 11-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-on
Intermedijer 1A.1-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ol
U suv sud sa okruglim dnom od 100 mL koji sadrži vinilmagnezijum bromid (1 M u THF) (24 mL, 24.00 mmol) pod Ar na 0 °C je dodat 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid (3.2 g, 18.13 mmol) u THF (10 mL) u kapima. Reakcija je mešana tokom 1 h i kvenčovana sa 1 N HCl do pH 2. Smeša je ekstrahovana sa Et2O (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije željeni proizvod (3.71 g, 100%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (ddd, J = 8.9, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (dddt, J = 17.2, 10.4, 5.8, 1.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 7.6, 6.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.28 (dt, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H).
Intermedijer 1. U rastvor 1-(3-hloro-2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-ol (3.7 g, 18.08 mmol) u acetonu (90 mL) na 0 °C je dodat Jones-ov reagens (8.77 ml, 23.51 mmol) u kapima. Nakon završetka dodavanja Jones-ovog reagensa, rekacija je kvenčovana sa izopropanolom. Smeša je koncentrovana. Ostatak je suspendovan u vodi i ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (3.45 g, 94%) koje je očvrsnulo u zamrzivaču.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (ddd, J = 9.0, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 6.70 (ddt, J = 17.5, 10.5, 1.1 Hz, 1H), 6.29 - 6.11 (m, 2H).
Intermedijer 21-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-on.
1-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-on je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 1 osim toga da 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid je zamenjen sa 6-bromo-3-hloro-2-fluorobenzaldehidom.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.41 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 17.6, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H).
Intermedijer 31-(3-Hloro-2-fluoro-6-metoksifenil)prop-2-en-1-on
1-(3-Hloro-2-fluoro-6-metoksifenil)prop-2-en-1-on je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 1 osim toga da 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid je zamenjen sa 3-hloro-2fluoro-6-metoksibenzaldehid.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 6.75 - 6.56 (m, 2H), 6.13 - 6.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
Intermedijer 41-Cikloheksilprop-2-en-1-on
Intermedijer 4A. 1-Cikloheksilprop-2-en-1-ol: ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Intermedijer 1A, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid sa cikloheksanekarbaldehidom.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 5.86 (ddd, J=17.1, 10.4, 6.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.04 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 1.92 - 0.79 (m, 11H)
Intermedijer 4 je sintetisan praćenjem modifikovane procedure od strane Zhong (Chemistry- A European Journal, 2012,18(32), 9802-9806). IBX (630 mg, 2.250 mmol) je dodat u delovima u rastvor 1-cikloheksilprop-2-en-1-ol (210 mg, 1.5 mmol) u DMSO (1.5 ml) na rt. Reakcija je mešana tokom 1h, zatim voda (0.9ml) i DCM (0.9ml) su dodati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je Intermedijer 4 (120 mg, 58 % prinos) kao čisto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.52 - 6.38 (m, 1H), 6.33 - 6.18 (m, 1H), 5.74 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 6H), 1.47 - 1.13 (m, 6H)
Intermedijer 51-(5-Hloropiridin-3-il)prop-2-en-1-on
Intermedijer 5 je pripremljen u dva koraka. Alilni alkohol je pripremljen prema proceduri opisanoj u Intermedijeru 1A, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 5-hloronikotinaldehida i izvođenjem reakcije na -78 °C. Alilni alkohol je oksidovan do enon prema proceduri koja je opisana u Intermedijeru 4. MS (ESI) m/z: 168.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.76 (br. s., 1H), 8.20 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=17.1, 10.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=17.2, 1.3 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=10.6, 1.1 Hz, 1H).
Intermedijer 61-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-1-on, TFA,
Intermedijer 6A. 1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-1-ol: Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Intermedijer 1A, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 1-metil-1H-imidazol-5-karbaldehidom.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.42 - 7.27 (m, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.42 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.17 (m, 2H), 3.68 (s, 3H).
Intermedijer 6. U ohlađeni rastvor (0 °C) Intermedijera 6A (32 mg, 0.232 mmol) u DCM (1.544 ml) je dodat Dess-Martin perjodinan (29.5 mg, 0.069 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1.5h. Dodatni Dess-Martin perjodinan (29.5 mg, 0.069 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 30 min. zatim je reakcija kvenčovana sa 10% NaHCO3 (15 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na reverznoj fazi da se dobije Intermedijer 6 (14 mg, 24%). MS (ESI) m/z: 137.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=17.1, 10.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J=0.4 Hz, 3H).
Intermedijer 71-(1-Benzil-1H-imidazol-5-il)prop-2-en-1-on
Intermedijer 7 je pripremljen prema proceduri opisanoj u Intermedijer 1A, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 1-benzil-1H-imidazole-5-karboksaldehidom, praćeno sa oksidacijom prema proceduri koja je opisana u Intermedijeru 4. MS (ESI) m/z: 213.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
Intermedijer 8 Dietil (2-hloro-2-oksoetil)fosfonat.
U rastvor 2-(dietoksifosforil)sirćetna kiselina (0.1 mL, 0.622 mmol) u CH2Cl2 (1 mL) je dodat oksalil dihlorid (2 M u DCM) (0.622 mL, 1.244 mmol), praćeno sa kapi DMF. Reakcija je mešana na rt tokom 2.5 h i koncentrovana in vacuo da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 4.24 (dq, J = 8.4, 7.1 Hz, 4H), 3.55 - 3.47 (d, J = 21.46 Hz, 2H), 1.42 - 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
Intermedijer 9 (R)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)propanal
Intermedijer 9A. (R)-1-(4-Hloro-3-fluoropiridin-2-il)but-3-en-1-ol: Rastvor 1 M alilbis((1S,2R,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)boran u pentanu u anhidrovanom THF (10 mL) je ohlađen do -78 °C. U rastvor je dodat 4-hloro-3-fluoropikolinaldehid (0.5 g, 3.13 mmol) u 10 mL THF u kapima tokom 20 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom dodatnog 1 h. U smešu je dodat MeOH (1 mL), praćeno dodavanjem litijum hidroksida (0.300 g, 12.54 mmol), hidrogen peroksida (0.384 mL, 12.54 mmol) i 10 mL 1 N NaOH. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom (2x20 mL), osušena preko Na2SO4, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu da se obezbedi intermedijer 9A (0.54 g, 85%). MS (ESI) mlz: 202.1 (M+H)<+>.
Intermedijer 9B. (R)-2-(1-((terc-Butildimetilsilil)oksi)but-3-en-1-il)-4-hloro-3-fluoropiridin: Rastvor Intermedijer 9A (0.52 g, 2.58 mmol), TBS-Cl (0.466 g, 3.09 mmol), imidazola (0.211 g, 3.09 mmol) i DMAP (0.378 g, 3.09 mmol) je mešan tokom 12 h na rt. Reakcija je razblažena u EtOAc (30 mL) isprana sa vodenim NaHCO3 i slanim ratsvorom. Organski rastvor je koncentrovan in vacuo, dajući uljani ostatak, koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da obezbedi intermedijer 9B (0.42 g, 52%).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 1H), 5.77 (ddt, J=17.2, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 3H), 2.83 - 2.45 (m, 2H), 0.94 - 0.78 (m, 9H), 0.10 - 0.03 (m, 3H), -0.02 - -0.15 (m, 3H).
Intermedijer 9. (R)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)propanal: U rastvor intermedijer 9B (1.0 g, 3.17 mmol) u MeOH (20 mL) i vodi (10 mL) u ledenom kupatilu je dodata osmijumska kiselina (4 wt%) u vodi (1.739 mL, 0.222 mmol) u kapima praćeno sa natrijum perjodatom (1.693 g, 7.91 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na rt tokom 2 h. Reakcionoj smeši je dodata voda i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i zatim koncentrovani da se dobije sirov proizvod koji je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu. Željene frakcije su objedinjene zajedno i kombinovane da se dobije intermedijer 9 (0.93 g, 92%). MS (ESI) mlz: 318.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.04 - 2.79 (m, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.14 (s, 3H).
Intermedijer 10 (R)-2-Metilbut-3-enoinska kiselina
Intermedijer 10A. (R)-4-Benzil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oksazolidin-2-on: U rastvor 2-metilbut-3-enoinska kiselina (5.59 g, 55.9 mmol) i N-metilmorfolin (6.14 ml, 55.9 mmol) u THF (62 mL) na 0 °C je dodat pivaloil hlorid (6.87 ml, 55.9 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C, i mešana tokom ~2 h. U odvojenom sudu: U rastvor (R)-4-benziloksazolidin-2-on (8.25 g, 46.6 mmol) u THF (126 mL) na -78 °C je dodat N-butillitijum (2.5 M u heksan) (20.49 mL, 51.2 mmol) u kapima. Nakon 35 min, ova reakcija je prebačena preko kanile u prvu reakciju. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h, zatim je hladno kupatilo uklonjeno, i reakcija je kvenčovana sa zas. NH<4>Cl. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije žuto ulje (15 g). Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je željeni proizvod (6.59 g, 55%) kao bezbojno ulje. MS (ESI) mlz: 282.1 (M+Na)<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. Drugi diastereomer (R)-4-benzil-3-((S)-2-metilbut-3-enoil)oksazolidin-2-on(4.6 g, 38%) takođe je dobijen kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 260.1 (M+H)<+>.
Intermedijer 10. (R)-2-Metilbut-3-enoinska kiselina: U bistar bezbojan rastvor Intermedijera 10A (6.05 g, 23.33 mmol) u THF (146 mL) na 0 °C je dodat u kapima hidrogen peroksid (9.53 mL, 93 mmol) (30% vodeni) praćeno sa 2 N litijum hidroksidom (23.33 mL, 46.7 mmol). Nakon 30 min, reakcija je kvenčovana sa 25 mL zas. Na2SO3 i 25 mL zasićenog NaHCO3. Reakcija je zatim koncentrovana da se ukloni THF. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa CHCl3 (3x). Vodeni sloj je zakiseljen sa konc. HCl do pH ~3 i zatim je ekstrahovan sa EtOAc (3x). EtOAc slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije željeni proizvod (2.15 g, 92%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.84 (br. s., 1H), 5.94 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermedijer 114-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-5-hidroksi-2,5-dihidrofuran-2-on
Intermedijer 11A. 1-Hloro-3-ezatimil-2,4-difluorobenzen: U ohlađenu (-20 °C) suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (6.68 g, 18.69 mmol) u dietil etru (48.6 ml) je dodat u kapima nBuLi (6.80 ml, 16.99 mmol). Dobijena žuta suspenzija je ostavljena da se zagreje do 0 °C i mešana je tokom 2 h. U odvojenom sudu, rastvor 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida (3.0 g, 16.99 mmol) u dietil etru (20 mL) je pripremljen i ohlađen do 0 °C. Zatim, rastvor ilidoma je dodat putem kanile da se dobije gusta suspenzija. Suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min i zatim reakcija je ostavljena da se zagreje do rt. Nakon 22 h, reakcija je ohlađena do 0 °C i zatim je dodata voda. Reakcija je zagrejana do rt i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije narandžasto-braon čvrsta supstanca koja teži 3.20 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je željeni proizvod (0.510 g,13%) kao bistru, bezbojnu tečnost.<1>H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 7.22 (td, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 6.84 (td, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=18.0, 12.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=12.1, 1.1 Hz, 1H).
Intermedijer 11. Modifikovana procedura opisana od strane van Niel (J. Med. Chem., 2005, 48, 6004) je korišćena. U ohlađeni (-5 °C) bistar, bezbojan rastvor olovo tetraacetata (1.270 g, 2.86 mmol) u TFA (2.86 ml) je dodat u kapima bistar, bezbojan rastvor Intermedijera 11A (0.500 g, 2.86 mmol) u DCM (2.8 mL). Za vreme dodavanja, temperatura reakcije nije išla iznad 2 °C. Nakon dodavanja, dobijeni bistar, bledo žuti rastvor je ostavljen da se zagreje do rt. Nakon 2h, voda (10 mL) je dodata u kapima da se dobije crveno-braon suspenzija. Suspenzija je filtrirana kroz Celit, eluirana sa DCM. Filtrat je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (1x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije 2-(3-hloro-2,6-difluorofenil)acetaldehid (0.639 g) kao bistro, bledo žuto ulje. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor morfolina (0.262 ml, 3.01 mmol) u dioksanu (1.8 mL) je dodat 6M HC1 (0.487 ml, 2.92 mmol) praćeno sa monohidratom glioksilne kiseline (0.250 g, 2.72 mmol). Zatim, rastvor 2-(3-hloro-2,6-difluorofenil)acetaldehid (0.546 g, 2.87 mmol) u dioksanu (2.0 mL) je dodat. Dobijena dvofazna reakciona smeša je zagrejana do refluksa. Nakon 2 h, reakcija je zaustavljena i ohlađena do rt. Voda je dodata i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije zeleno ulje koje je očvrsnulo pod visokim vakuumom da se dobije zelena čvrsta supstanca koja teži 0.657 g. Zatim, 1:1 heksan/dietil etar (2 mL) je dodat i sonikacija je dala suspenziju. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem ispiranjem sa 1:1 heksan/dietil etar, sušenjem na vazduhu, i sušenjem pod vakuumom da se dobije Intermedijer 11 (0.240 g, 34%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 246.9 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (br. s., 1H), 7.86 (td, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (br. s., 1H).
Intermedijer 12 (R)-2-Metilbut-3-enoil hlorid
Intermedijer 12. U ohlađeni (0 °C) rastvor (R)-2-metilbut-3-enoinske kiseline (0.450 g, 4.49 mmol) u DCM je dodat u kapima oksalil hlorid (0.393 ml, 4.49 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i zatim je ostavljena da se meša na rt tokom1.3 h. Dobijeni rastvor (R)-2-metilbut-3-enoil hlorida je korišćen direktno.
Intermedijer 132-Izopropilbut-3-enoinska kiselina
U rastvor diizopropilamina (3.64 ml, 25.6 mmol) u THF (58.1 ml) na - 78 °C je dodat n-butillitijum (15.97 ml, 25.6 mmol) u kapima. Rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min zatim but-3-enoinska kiselina (0.990 ml, 11.62 mmol) je dodata u kapima. Nakon 30 min, izopropil jodid (1.739 ml, 17.42 mmol) je dodat i reakcija je polako zagrejana do rt preko noći. Dobijena bela suspenzija je kvenčovana sa u kapima dodatim zas. NH4Cl rastvorom. Zatim 1N HCl je dodat dok smeša nije bila kisela. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i zatim koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi (vizuelizovano pomoću bojenja sa KMnO4) dalo je Intermedijer 13 (1.09g, 73 %) kao bistro ulje.
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 5.98 - 5.65 (m, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 2.73 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.09 - 0.74 (m, 6H).
Intermedijer 142-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-5-nitro-fenilamin
U sud osušen na plamenu, opremljen sa refluksnim kondenzatorom, koji sadrži 2-bromo-5-nitroanilin (10.0 g, 46.1 mmol), bis(neopentil glikolato)diboron (13.01 g, 57.6 mmol), kalijum acetat (13.57 g, 138 mmol), i PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (0.941 g, 1.152 mmol) je dodat DMSO (132 mL). Dobijena crveno-braon suspenzija je degasirana sa argonom tokom 30 min i zatim reakcija je zagrejana do 80 °C. Nakon 4 h, reakcija je zaustavljena i ohlađena do rt. Reakcija je sipana polako u energično mešanu ledeno-hladnu vodu (300 mL) da se dobije braon suspenzija. Nakon mešanja tokom 10 min, suspenzija je filtrirana da se sakupi čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana sa vodom (3x125 mL), osušena na vazduhu, i zatim osušena pod vakuumom da se dobije braon čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 4.36 g Intermedijera 14 kao narandžastu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 183.1 (M-C5H8+H)<+>.
Intermedijer 154-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-5-hidroksifuran-2(5H)-on
Intermedijer 15 je pripremljen prema procedurama opisanim u Intermedijeru 11, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 6-bromo-3-hloro-2-fluorobenzaldehidom. MS (ESI) m/z: 330.9 (M+2+Na)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 1H).
Intermedijer 162-(benziloksi)but-3-enoinska kiselina
Intermedijer 16A. Metil 2-(benziloksi)but-3-enoat: U bočicu, metil 2-hidroksibut-3-enoat (1 g, 8.61 mmol) i CHCl3 (10 ml) su kombinovani, zatim (bromometil)benzen (1.536 ml, 12.92 mmol) je dodat. Srebro(I) oksid (5.99 g, 25.8 mmol) je dodat u delovima u sud pod protokom Ar. Reakciona smeša je mešana na rt preko vikenda. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i isprana sa EtOAc, zatim koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu (vizuelizovana pomoću bojenja sa KMnO4) dalo je Intermedijer 16A(0.9 g, 50.7 % prinos) kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/z: 229.1 (M+Na)<+>.
Intermedijer 16: Rastvor intermedijera 16A (0.9 g, 4.36 mmol) u THF (10 ml) i vode (5.00 ml) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa litijum hidroksidom (2.400 ml, 4.80 mmol), zatim mešan na 0 °C tokom 1h. LCMS je pokazala da je sav početni materijal utrošen. Dok je reakcija još uvek na 0 °C, smeša je zakiseljena sa 1 N HCl (5 mL), zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije Intermedijer 16 (615 mg, 73.3 % prinos) kao bezbojno ulje. MS (ESI) mlz: 215.1 (M+Na)<+>.
Intermedijer 17 Metil 4-(2-bromoacetil)-3-nitrofenilkarbamat
Intermedijer 17A. Metil 4-jodo-3-nitrofenilkarbamat: U ohlađenu (0 °C), žutu suspenziju 4-jodo-3-nitroanilina (8.46 g, 32.0 mmol) u DCM (320 mL) i piridina (2.85 mL, 35.2 mmol) je dodat metil hloroformat (2.61 mL, 33.6 mmol) u kapima. Reakciona smeša se pretvorila u svetlo žuti rastvor i mešanje je nastavljeno tokom 1.5 h. Nakon 1.5 h, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3 rastvorom praćeno sa slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije ostatak. Ostatak je zatim rastvoren u DCM (-100 mL), zatim heksan (600mL) je dodat da se dobije žuta suspenzija. Gornja suspenzija je filtrirana i filtrirana čvrsta supstanca je isprana sa heksanom i osušena na vazduhu da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (10.3 g, 100%). MS (ESI) m/z: 321.3 (M-H)<+>.
Intermedijer 17B. Metil 4-(1-etoksivinil)-3-nitrofenilkarbamat: Rastvor Intermedijera 17A (1 g, 3.11 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (1.574 mL, 4.66 mmol), i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.109 g, 0.155 mmol) u toluenu (6.21 mL) je zagrejan na 110 °C tokom 2 h. Nakon 2 h, reakcija je ohlađena do rt, filtrirana kroz 0.45 µ GMF filter i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do suvoće i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 17B kao braon čvrsta supstanca (0.56 g, 68%). MS (ESI) mlz: 267.3 (M+H)<+>.
Intermedijer 17. Metil 4-(2-bromoacetil)-3-nitrofenilkarbamat: (Reference: J. Med. Chem., 45:2127-2130 (2002)) U rastvor alternativnog Intermedijer 17B (0.56 g, 2.103 mmol) u THF (3.12 mL) i vodi (1.091 mL) je dodat NBS (0.374 g, 2.103 mmol). Nakon mešanja na rt tokom 20 min, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i slanog rastvora. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (0.667 g, 100%). MS (ESI) mlz: 317.2 (M+H)<+>, 319.2 (M+2H)<+>.
Intermedijer 181-(3-Hlorofenil)prop-2-en-1-on
U rastvor 3-hloro-N-metoksi-N-metilbenzamida (100 mg, 0.501 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je dodat rastvor vinilmagnezum bromida 1M u THF (0.601 mL, 0.601 mmol) u kapima. Nakon 1 h, dodatni Grinjarov reagens (0.2 mL) je dodat. Bistar rastvor je kvenčovan sa zas. NH4Cl i zatim reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je Intermedijer 18 (23 mg, 27.6 % prinos) kao bistro ulje koje je korišćeno odmah usled nestabilnosti proizvoda.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.91 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.45 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H)
Intermedijer 19 Terc-butil (4-akriloilpiridin-2-il)karbamat
Intermedijer 19A: terc-butil (4-(metoksi(metil)karbamoil)piridin-2-il)karbamat:. U suspenziju 2-(terc-butoksikarbonilamino)izonikotinske kiseline (0.20 g, 0.839 mmol), HOBT (0.039 g, 0.252 mmol), EDC (0.193 g, 1.007 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.082 g, 0.839 mmol) u acetonitrilu (8 mL) je dodat Et3N (0.351 mL, 2.52 mmol). Nakon 14 h, dodatni EDC (0.130 g, 0.839 mmol) i Et3N (0.351 mL, 2.52 mmol) su dodati. Reakcija je mešana na rt preko noći zatim kvenčovana sa vodom i zas. NH4Cl. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je Intermedijer 19A (0.079 g, 33.5 % prinos) kao bele kristale. MS (ESI) mlz: 282.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.38 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
Intermedijer 19 je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 18, zamenjivanjem 3-hloro-N-metoksi-N-metilbenzamida sa Intermedijerom 19A. MS (ESI) mlz: 249.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.46 - 8.34 (m, 2H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.37 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=17.3, 10.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=10.6, 1.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 9H).
Intermedijer 20 terc-butil 4-akriloilpiperidin-1-karboksilat
Intermedijer 20 je pripremljen prema proceduri opisanoj u Intermedijer 4, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilatom. Sirov proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 211-(2-hloropiridin-4-il)prop-2-en-1-on
Intermedijer 21. 1-(2-hloropiridin-4-il)prop-2-en-1-on: Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Intermedijeru 4, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 2-hloroizonikotinaldehidom. MS (ESI) m/z: 167.9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.58 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.08 -6.95 (m, 1H), 6.55 - 6.40 (m, 1H), 6.10 (dd, J=10.6, 1.3 Hz, 1H)
Intermedijer 221-(6-hloropiridin-2-il)prop-2-en-1-on
Intermedijer 22. 1-(6-hloropiridin-2-il)prop-2-en-1-on: Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Intermedijeru 4, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 6-hloropiridin-2-karbaldehidom. MS (ESI) mlz: 168.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.06 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.52 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=17.4, 2.0 Hz, 1H), 5.96 (dd, J=10.6, 2.0 Hz, 1H)
Intermedijer 23 terc-butil 2-akriloilpiperidin-1-karboksilat
Intermedijer 23. terc-butil 2-akriloilpiperidin-1-karboksilat: Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Intermedijeru 4, zamenjivanjem 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehida sa 1-boc-2-piperidinekarbaldehidom. MS (ESI) m/z: 140.1 (M+H-boc)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 6.56 (dd, J=17.3, 10.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=10.6, 1.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.61 (m, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 2.91 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.20 (m, 10H)
Intermedijer 241-(3-metilcikloheksil)prop-2-en-1-on
Intermedijer 24A. 3-metilcikloheksanekarbonil hlorid: U rastvor 3-metilcikloheksanekarboksilne kiseline (1 g, 7.03 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) na 0°C je dodat oksalil hlorid (4.22 mL, 8.44 mmol) praćeno sa 1 kapi DMF-a. Nakon 30 min, smeša je zagrejana do rt i nastavljeno je mešanje na rt tokom 1.5h. Reakcija je koncentrovana do isušivanja da se dobije sirov metilcikloheksanekarbonil hlorid (1.13 g, 100 % prinos) kao žuta tečnost.
Intermedijer 24B. N-metoksi-N,3-dimetilcikloheksanekarboksamid: U rastvor 3-metilcikloheksanekarbonil hlorid (1.13 g, 7.03 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.755 g, 7.74 mmol) u CHCl3 (70 mL) na 0°C je dodat piridin (1.252 mL, 15.48 mmol) u kapima.
Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je zagrejana do rt. Nakon 1h, reakcija je uparena do isušivanja, razblažena sa 1:1 smešom etra i CH2Cl2 (40 ml) i zatim isprana sa slanim rastvorom. Vodeni sloj je ispran jednom sa 1:1 smešom etra i CH2Cl2. Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa MgSO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije sirov N-metoksi-N,3-dimetilcikloheksankarboksamid (1.1g, 84 % prinos) kao bistro žućkasto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 186.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 3H), 2.71 (m., 1H), 1.85 - 1.12 (m, 10H), 0.94 - 0.88 (m, 3H) Intermedijer 24 je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 18, zamenjivanjem 3-hloro-N-metoksi-N-metilbenzamida sa Intermedijerom 24B. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je Intermedijer 24 (363 mg, 73.6 % prinos) kao bistro ulje i kao smešu cis/trans izomera. MS (ESI) mlz: 153.1 (M+H)<+>.
Intermedijer 251-(5-hloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)prop-2-en-1-on
Intermedijer 25A. 5-hloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehid: 5-hloro-2-fluorobenzaldehid (1.29 g, 7.89 mmol), 4H-1,2,4-triazol (0.574 g, 7.89 mmol), Cs2CO3 (2.83 g, 8.68 mmol) u DMSO (15.78 ml) je poklopljen i zagrejan na 45°C tokom 4 h pre hlađenja do rt i mešan na rt preko vikenda. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je Intermedijer 25A (674 mg, 41 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 208.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Intermedijer 25. Intermedijer 25 je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 1 osim toga što je 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid zamenjen sa 5-hloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehid.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 -7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 5.97 - 5.82 (m, 2H).
Intermedijer 261-(5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)prop-2-en-1-on
Intermedijer 26A.5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzaldehid: 5-hloro-2-fluorobenzaldehid (503 mg, 3.08 mmol), 1H-1,2,3-triazol (213 mg, 3.08 mmol), Cs2CO3 (2005 mg, 6.15 mmol) u DMF je mešan na rt preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa EtOAc, filtrat je ispran sa vodom, i prva vodena faza je neutralizovana sa 1N HCl do pH 5, i ponovo ekstrahovana sa EtOAc, kombinovane EtOAc faze su isprane sa oblinom količinom vode, i slanim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane, koncentrovane. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je Intermedijer 26A (124 mg, 19 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) mlz: 208.1 (M+H)<+>.
Intermedijer 26. Intermedijer 26 je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 1 osim toga da 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid je zamenjen sa 5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzaldehid.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.79 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H).
Intermedijer 271-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)prop-2-en-1-on
Intermedijer 27 je pripremljen korišćenjem procedure analogne intermedijeru 1 osim toga da 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid je zamenjen sa 3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)benzaldehidom.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.88 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J=17.5, 10.5, 1.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=17.6, 0.8 Hz, 1H).
Primer 1
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
1A. (S,E)-N-((4-Hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid: Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999). U rastvor S-(-)-t-butil-sulfinamida (0.856 g, 7.06 mmol) u dihlorometanu (14.13 mL) je dodat redom bakar(II) sulfat (2.481 g, 15.54 mmol) i 4-hloropikolinaldehid [1.0 g, 7.06 mmol, pripremljen prema modifikovanom opisanom od strane Negi (Synthesis, 991 (1996))]. Bela suspenzija je mešana na rt. Nakon 3 h, braon suspenzija je filtrirana kroz Celit®, eluirana sa DCM, da se dobije bistar braon filtrat. Koncentrovanje je dalo braon ulje koje teži 1.85 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 1.31 g 1A kao bistro, žuto ulje. MS (ESI) mlz: 245.0 (M+H)<+>.
1B. (S)-N-((S)-1-(4-Hloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamid: U ohlađenu (0-5°C) smešu indijum(III) hlorida (13.56 g, 61.3 mmol) u tetrahidrofuranu (170 mL) je dodat u kapima preko 30 min. alilmagnezijum bromid (1M u dietiletru) (62 mL, 61.3 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt. Nakon 1 h na rt, rastvor 1A (10 g, 40.9 mmol) u etanolu (170 mL) je dodat. Nakon 2-3 h, reakcija je koncentrovana pod vakuumom na 50-55 °C. Sirov materijal je podeljen između etil acetata (200ml) i vode (1 x 50ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (1 x 100ml), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije 1B (13.5 g, 106%) kao žuto ulje. MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1C. (S)-terc-butil 1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enilkarbamat: 1B (75 g, 261 mmol) je rastvoren u metanolu (1500 mL). Hlorovodonična kiselina (6N) (750 ml, 4.5 mol) je dodata. Reakcija je mešana na rt tokom 2-3 h i zatim je koncentrovana. Ostatak je razblažen sa vodom (2L), ispran sa etil acetat (500ml). Vodeni sloj je bazifikovan sa zasićenim natrijum karbonatnim rastvorom, esktrahovan u etil acetat (3 x 1L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (1 x 1L) i slanim rastvorom (1 x 1L), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i konc. pod vakuumom na 50-55°C da se dobije sirov proizvod (43g, 90%). MS (ESI) mlz: 183.2 (M+H)+. Sirov proizvod (42g, 230 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (420 mL), Et3N (32.1 mL, 230 mmol) je dodat praćeno sa dodavanjem u kapima BOC2O (53.4 mL, 230 mmol). Reakcija je mešana na rt tokom 2-3 h. Reakcija je razblažena sa viškom DCM (1L), isprana sa vodom (1 x 500ml) i slanim rastvorom (1 x 500ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Sirov proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu da se dobije 1C (61 g, 86%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 283.2 (M+H)<+>.
1D. (S)-terc-Butil 1-(4-(2-amino-4-nitrofenil)piridin-2-il)but-3-enilkarbamat: U RBF je dodat 1C (3.33 g, 11.78 mmol), intermedijer 14 (5.89 g, 23.55 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 Adukt (0.962 g, 1.178 mmol), i kalijum fosfat, trobazni (5.00 g, 23.55 mmol). RBF je opremljen sa refluksnim kondenzatorom zatim aparat je pročišćen sa argonom tokom nekoliko minuta. Zatim, degasiran DMSO (Zapremina: 58.9 ml) je dodat praćeno sa degasiranom vodom (1.061 ml, 58.9 mmol). Svetlo narandžasta suspenzija je zagrejana do 90 °C tokom 6 h i zatim je ohlađena do rt i mešana preko noći. Reakcija je filtrirana kroz Buchner-ov levak, isprana sa EtOAc da se ukloni čvrsta supstanca. Filtrat je zatim podeljen između EtOAc i vode koji je dao emulziju. Slani rastvor je dodat da se razbije emulzija i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije gusto crno ulje koje teži 10.2 g. Prečišćavanje hromatografijom na koloni dalo je 1D kao narandžastu penu (2.90 g, 64%). MS (ESI) 385.1 (M+H)+.
1E. (S)-terc-Butil 1-(4-(2,4-diaminofenil)piridin-2-il)but-3-enilkarbamat: U bistar, narandžasti rastvor 1D (2.9 g, 7.54 mmol) u metanol (75 mL) je dodata redom cinkova prašina (4.93 g, 75 mmol) i amonijum hlorid (4.04 g, 75 mmol). Dobijena suspenzija je mešana energično tokom 4 h. Reakcija je žuti filtrat. Koncentracija filtrata dala je žuto-crni ostatak. Ostatak je podeljen između EtOAc i 0.25 M HCl (50 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ekstrahovan sa 0.25 M HCl (1 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su bazifikovani sa 1.5M K2HPO4 i zatim ekstrahovani sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije 1E (2.63 g, 98 %) kao braon pena. MS (ESI) mlz: 355.2 (M+H)+.
1F. {3-Amino-4-[2-((S)-1-terc-butoksikarbonilamino-but-3-enil)-piridin-4-il]-fenil}-metil estar karbaminske kiseline: U ohlađen (-78 °C) bistar, braon rastvor 1E (2.63 g, 7.42 mmol) i piridina (0.600 ml, 7.42 mmol) u dihlorometanu (74.2 ml) je dodat u kapima preko 30 min metil hloroformat (0.516 ml, 6.68 mmol). Reakcija je mešana na -78 °C. Nakon 1.5 h, reakcija je kvenčovana sa zas. NH4Cl i reakcija je ostavljena da se ugreje do rt. Reakcija je razblažena sa DCM i voda i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (1x).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak rastvoren u DCM (-10 mL) i zatim heksan (-300 mL) je dodat da se dobije braon suspenzija sa braon gumastom lepljivom supstancom na dnu. Smeša je sonikovana da se dobije uglavnom bistar rastvor sa braon supstancom na dnu. Rastvor je dekantovan i supstanca na dnu je isprana sa heksanom, osušena da se dobije 1F (2.7 g, 88 %) kao blago braon pena. MS (ESI) mlz: 413.2 (M+H)+.
1G. Metil N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]piridin-4-il}-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]fenil)karbamat: Intermedijer 10 (1.201 g, 12.00 mmol), 1F (3.3 g, 8.00 mmol), piridin (1.937 ml, 24.00 mmol) u EtOAc (40.0 ml) je ohlađen do -10 °C pod Ar, T3P (50 % mase u EtOAc) (9.52 ml, 16.00 mmol) je dodat u kapima i mešan na -10 °C, zatim postepeno zagrejan do rt preko noći. Reakciona smeša je isprana sa zas.vod. NaHCO3 dva puta, kombinovani vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane EtOAc faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane, koncentrovane. Sirov proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu da se dobije 1G (4.06 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 4H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 (M+H)<+>.
1H. Metil N-[(10R,11E,14S)-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]karbamat: U RBF je dodat 1G (0.5 g, 1.011 mmol), pTsOH monohidrat (0.212 g, 1.112 mmol), i dihlorometan (84 ml). Sud je opremljen sa refluksnim kondenzatorom i bistar žuti rastvor je degasiran sa argonom tokom 30 min. Reakcija je zatim zagrejana do refluksa tokom 1 h. Zatim rastvor Grubbs II (0.172 g, 0.202 mmol) u DCM (2 mL) je dodat u kapima reakcionoj smeši. Nakon 4 h na refluksu, reakcija je ohlađena do rt, isprana sa zas. Na2CO3, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana da se dobije braon čvrsta supstanca. Sirov proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu da se dobije 1H (0.336 g, 71.2 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (br. s., 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H)<+>.
1I. Metil N-[(10R,14S)-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat: 1H je rastvoren u 200 ml MeOH, vakuumiran i ponovo napunjen sa Ar, Pd/C (10%mase) (0.684 g, 0.643 mmol) je dodat, vakuumiran i ponovo napunjen sa Ar, zatim vakuumiran i ponovo napunjen sa H23 puta, mešan na rt pod 55 psi H2 tokom 16 h. Reakciona smeša je izfiltrirana od čvrste supstance kroz uložak od celita pod N2, isprana sa obiljem MeOH, dobijeni taman filtrat je dalje filtriran kroz 6x whatman autovials i 6x meta2 najlonske 0.2 µM filtere za špriceve pod N2 da se dobije bezbojan bistar rastvor, koji je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 1I (3 g, 6.4 mmol, 100 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 1.84 - 1.55 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 469.0 (M+H)<+>.
1J. Metil N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so: 1I (3 g, 6.40 mmol) u CH2Cl2 (100 mL) je dodat TFA (14.80 mL, 192 mmol). Nakon 4 h, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 1J kao žuta čvrsta supstanca (3.8 g, 6.4 mmol). MS (ESI) m/z: 369.0 (M+H)<+>.
1J. (Alternativno, 2HCl): Metil N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2HCl so: U sud koji sadrži 1I (0.880 g, 1.878 mmol) je dodat 4.0 M HCl u dioksanu (21.13 ml, 85 mmol). Dobijena suspenzija je sonikovana da se dobije bistar, žuti rastvor. Nakon 5 do 10 min, formiran je talog. Nakon 1h, reakcija je zaustavljena i talog je sakupljen filtriranjem. Čvrsta supstanca je isprana sa dioksanom i osušena na vazduhu da se dobije higroskopna, žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu, koncentrovana, i liofilizovana da se dobije 1J (Alternative, 2HCl) (0.7171 g, 87%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 369.3 (M+H)<+>.
1K. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: 1J (75 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2 (1.5 ml) je dodat DIEA (0.12 ml, 0.69 mmol), sonikovan temeljno. Reakcija je mešana na rt tokom daljih 30 minuta, intermedijer 3 (24 mg, 0.12 mmol) je dodat, mešano je na rt. Nakon 3 h, reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pod N2, Intermedijer 8 (62 mg, 0.29 mmol) je dodat. Nakon 15 min, konc. NH4Cl vod. je dodat da se kvenčuje reakcija. DCM faza je izdvojena i<isprana sa 100 ml x 10 vod. NaHCO3, praćeno sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4,>filtrirana, koncentrovana pod vakuumom da se dobije bledo žuti čvrst sirov proizvod. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 1K kao prljavo bela čvrsta supstanca (65 mg, 0.085 mmol, 74%). MS (ESI) m/z: 761.3 (M+H)<+>.
Primer 1. Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so: 1K (65 mg, 0.085 mmol) u MeOH (1.7 ml) je ohlađena do 0 °C pod N2. Natrijum metoksid (25 %mase u MeOH) (55 mg, 0.26 mmol) je dodat u kapima. Nakon 10 min, reakciona smeša je kvenčovana sa HCl (1N u vodi) (0.27 ml, 0.34 mmol) na 0 °C, zatim koncentrovana pod vakuumom da se ukloni MeOH da se dobije beli kašasti rastvor, koji je dodat DCM. Smeša je podeljena. DCM faza je dalje isprana sa zas. vod. NaHCO3, zatim sa slanim rastvorom; DCM faza je izdvojena. Koncentrovana pod vakuumom do male zapremine, filtrirana i bela čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC, dajući primer 1 (24 mg, 46%) kao bež čvrsti proizvod.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.68 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.67 - 3.75 (m, 2H), 2.73 - 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.73 (m, 2H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.87 -1.97 (m, 1H), 1.63 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 1.26 - 1.40 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 -1.02 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 607.2 (M+H)<+>.
Primer 2
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
2A: Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat: 2A je pripremljen korišćenjem procedure analogne<primeru 1 osim toga da intermedijer 1 je zamenjen sa intermedijerom 2. 1H>NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56 - 8.68 (m, 1H), 7.34 - 7.67 (m, 8H), 5.92 (br. s., 1H), 5.57 - 5.71 (m, 1H), 3.89 - 4.01 (m, 1H), 3.71 - 3.84 (m, 4H), 2.51 - 2.68 (m, 3H), 2.10 - 2.29 (m, 1H), 1.80 - 2.01 (m, 2H), 1.48 - 1.63 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 - 0.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 657.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.1 min.
Primer 2: U epruvetu za mikrotalasnu je dodat 2A (10 mg, 0.015 mmol), kalijum trifluorometilborat (1.859 mg, 0.015 mmol) i cezijum karbonat (14.90 mg, 0.046 mmol) u THF (290 µl) i vodi (14.52 µl). Reakciona smeša je u mehurićima ubačena kroz Ar tokom nekoliko minuta i PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adukt (1.245 mg, 1.525 µmol) je dodat. Zatvorena je i zagrejana na 90 °C tokom 5 h, zatim na rt preko vikenda. Da bi se reakcija dovela do kraja, više THF, kalijum trifluorometilborata i Pd katalizator su dodati, degasirani i zatvoreni i zagrejani na 90 °C preko noći. Razblažena sa DCM, isprana sa H2O, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Rastvorena u MeOH, kap TFA je dodata kao i DMF da se osigura da je sav proizvod rastvoren. Prečišćavanje pomoću HPLC na raverznoj fazi dalo je primer 2 kao prljavo belu čvrstu supstancu (7.4 mg, 68%).<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 -7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 12.5, 4.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.83 (m, 5H), 2.69 - 2.81 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 2H), 2.22 - 2.37 (m, 4H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.69 (m, 1H), 1.25 -1.40 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 - 1.02 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 591.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.6 min, čistoća = 99%.
Primer 3
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
U epruvetu za mikrotalasnu koja sadrži primer 2A (10 mg, 0.015 mmol) je dodat dicijanocink (3.58 mg, 0.030 mmol), cink (0.299 mg, 4.57 µmol), i DMF (1 mL). Smeša je ubačena u mehurićima kroz Ar tokom nekoliko minuta i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (0.779 mg, 1.525 µmol) je dodat. Reakcija je zatvorena i zagrejana na 80 °C u uljanom kupatilu preko noći. Reakcija je ohlađena do rt i razblažena sa EtOAc. Smeša je isprana sa zasićenim NaHCO3, H2O, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je primer 3 kao belu čvrstu supstancu (4 mg, 31%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 3H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.88 (m, 5H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.57 - 1.69 (m, 1H), 1.28 -1.37 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 - 1.02 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 602.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.9 min, čistoća = 88%.
Primer 4
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-cijano-6-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
Primer 4 je dobijen kao sporedni proizvod tokom konvertovanja primera 2A u primer 3.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.70 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 5.47 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.73 -3.90 (m, 5H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.54 - 1.68 (m, 1H), 1.28 - 1.38 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 - 1.03 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 568.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.3 min.
Primer 5
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
5A. Metil 4-(1,3-dioksolan-2-il)-3-nitrobenzoat: U rastvor metil 4-formil-3-nitrobenzoata (9.0 g, 43.0 mmol) u toluenu (150 mL) je dodat etilen glikol (7.20 mL, 129 mmol) praćeno sa p-TsOH (0.409 g, 2.152 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na temperaturi refluksa sa azeotropskim uklanjanjem H2O korišćenjem aparata “Dean-Stark trap” tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena i razblažena sa DCM. DCM sloj je zatim ispran sa zas. vod. NaHCO3. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije ostatak. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 5A (8.53 g, 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) ppm.
5B. 4-(1,3-Dioksolan-2-il)-3-nitrobenzoeva kiselina: Monohidrat litijum hidroksida (5.67 g, 135 mmol) je dodat u rastvor 5A (11.4 g, 45.0 mmol) u THF (120 mL), MeOH (120 mL) i H2O (40.0 mL). Gornja smeša je zatim zagrejana do 50 °C tokom 1 h. Nakon 1 h, grejanje je smanjeno do rt i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakcionoj smeši je zatim dodata H2O (50 mL) i organski slojevi su koncentrovani. Preostali vodeni sloj je načinjen kiselim sa 1.0 N HCl rastvorom da se istalože čvrste supstance. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom, isprane sa H2O i osušene pod vakuumom preko noći da se dobije 5B.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H) ppm.
5C. Metil (4-(1,3-dioksolan-2-il)-3-nitrofenil)karbamat: U rastvor 5B (6.77 g, 28.3 mmol) u THF (100 mL) na -5 °C je dodat TEA (7.89 mL, 56.6 mmol) u THF (25 mL) u kapima. Temperatura je održavana na -5 °C, i rastvor etil hloroformata (3.25 mL, 34.0 mmol) u THF (30 mL) je dodat u kapima tokom 10 minuta. Nakon mešanja tokom dodatnih 30 minuta, hladni rastvor natrijum azida (3.68 g, 56.6 mmol) u H2O (12.5 mL) je dodat u kapima. Nakon mešanja tokom dodatnog 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo (bez zagrevanja). Uljani ostatak je rastvoren u Et2O (100 mL), ispran sa H2O, slanim rastvorom, i osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan (bez zagrevanja) da se dobije acil azid. Ovaj materijal je rastvoren u toluenu (100 mL) i zagrejan do 110 °C. Nakon 1 h, temperatura je smanjena do 80 °C, MeOH (60 mL) je dodat, i zagrevanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 7C (5.01 g, 66%) kao žuto-braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.95 -3.90 (m, 4H), 3.69 (s, 3H).
5D. Metil (4-formil-3-nitrofenil)karbamat: 5C (5.00 g, 18.64 mmol) je dodat u rastvor TFA (27 mL) i H2O (3 mL) i mešan na rt tokom 3 h. Nakon 3 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između H2O i EtOAc. Organski sloj je zatim ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca kao 5D (3.83 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H) ppm.
5E. (S)-terc-Butil 1-(dimetoksifosforil)-2-oksoheks-5-en-3-ilkarbamat: U rastvor dimetil metilfosfonat (13.98 mL, 131 mmol) u THF (87 mL) na -78 °C je dodat n-BuLi (82 mL, 131 mmol) polako. Nakon završetka adicije, reakcija je mešana tokom 40 min i zatim rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksikarbonilamino)pent-4-enoata (6.0 g, 26.2 mmol) u THF (30 mL) je dodat polako. Mešanje je nastavljeno tokom drugih 40 min na -78 °C. Reakciona smeša je zatim kvenčovana dodavanjem H2O (2.357 mL, 131 mmol). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa 1M HCl, zasićenim NaHCO3 rastvorom praćeno sa slanim rastvorom. Organska faza je zatim osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije čisto ulje. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu da se dobije 5E (7.46 g, 89%) kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/z: 343.9 (M+Na)<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.63 - 5.76 (1 H, m), 5.08 -5.17 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.80 (3 H, d, J = 2.20 Hz), 3.77 (3 H, d, J = 2.20 Hz), 3.28 - 3.37 (1 H, m), 3.05 - 3.16 (1 H, m), 2.58 - 2.69 (1 H, m), 2.42 (1 H, dt, J = 14.58, 7.29 Hz), 1.43 (9 H, s).
5F. Metil (4-((1E,4S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-oksohepta-1,6-dien-1-il)-3-nitrofenil)karbamat: U energično mešan rastvor 5E (4.47 g, 13.92 mmol) i 5D (2.6 g, 11.60 mmol) u THF (anhidrovan) (115 mL) i EtOH (apsolutni) (1.148 mL) pod azotom je dodat u delovima K2CO3 (anhidrovan) (2.56 g, 18.56 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se podigne do rt i zatim smeša je zagrejana na 55 °C. Reakciona smeša je zatim filtrirana uz pomoć EtOAc i filtrat je uparen do ostatka koji je rastvoren u maloj količini metilen hlorida i prečišćen hromatografijom na normalnoj fazi da se dobije 5F (4.38 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 420.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.32 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm.
5G. Metil (4-(6-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-3-nitrofenil)karbamat: U rastvor 5F (3.0 g, 7.15 mmol) i 1-(2-etoksi-2-oksoetil)piridinijum bromida (1.189 g, 7.15 mmol) u EtOH (130 mL), je dodat amonijum acetat (11.03 g, 143 mmol) u delovima. Nakon 15 min, smeša je mešana na 75 °C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i rastvorena u EtOAc. Organski sloj je zatim ispran sa 1.0 N HCl, H2O, zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i konačno slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen hromatografijom na normalnoj fazi da se izoluje 5G (2.2 g, 67%) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 459.3 (M+H)<+>. Racemat je podvrgnut hiralnom razdvajanju korišćenjem hiralne AD-H 21 x 250 mm, eluiranjem sa smešom od 35% (50/50 EtOH, i-PrOH i 0.1%DEA) i 65% CO2 sa brzinom protoka od 70 mL/min i 150 bara na 40 °C da se dobije enantiomer 5G1 (pik 1) i enantiomer 5G2 (pik 2).
5H. Metil N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]-6-metoksipiridin-4-il}-3-nitrofenil)karbamat: U mešani ratsvor 5G2 (3.0 g, 6.54 mmol) u hloroformu (131 mL) u atmosferi argona je dodat srebro (I) karbonat (50% na Celite®) (3.61 g, 6.54 mmol) i jodometan (1.22 mL, 19.63 mmol), redom. Reakciona smeša je zagrejana na 65 °C. Nakon mešanja tokom 14 sati, reakcija je filtrirana, koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na normalnoj fazi da se dobije 5H (2.69 g, 87%) kao mrko-žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 473 (M+H)<+>.
5I. Metil N-(3-amino-4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]-6-metoksi-piridin-4-il}fenil)karbamat: 5H (2.69 g, 5.69 mmol) u MeOH (60 ml) je tretirana sa cinkovom prašinom (3.86 g, 59.0 mmol) i amonijum hloridom (0.632 g, 11.81 mmol) i zagrejana na 65 °C preko noći. Suspenzija je filtrirana vruća kroz čep od Celite® i koncentrovana. Ovaj ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (sa 10% MeOH), ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatnim rastvor, slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan da se dobije 5I. MS (ESI) mlz: 443 (M+H)<+>.
5J. Metil N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]-6-metoksipiridin-4-il}-3-(2-metilbut-3-enamido)fenil)karbamat: DIPEA (3.02 mL, 17.29 mmol) je dodat u rastvor 2-metilbut-3-enoinske kiseline (0.865 g, 8.64 mmol) i 7I (2.55 g, 5.76 mmol) u EtOAc (57.6 ml) na -10 °C pod argonom. Zatim, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (6.79 ml, 11.53 mmol; 50% rastvor u EtOAc) je dodat u kapima i reakcija mešana tokom 1 h pod postavljenim uslovima i zatim ostavljena da dodje do rt. Nakon 48 sati, reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa zas. vod. NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 5J (2.52 g, 83%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) mlz: 525.1 (M+H)<+>.
5K2. terc-butil N-[(10R,11Z,14S)-17-metoksi-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat i terc-butil N-[(10R,11E,14S)-17-metoksi-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat kao smeša: Rastvor 5J (0.500 g, 0.953 mmol) i Ts-OH (0.199 g, 1.048 mmol) u DCM (112 ml) je zagrejan 0.5h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i uveden je gasoviti argon tokom 0.5h. U rastvor je dodat tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benzilidin]rutenijum(IV)dihlorid (0.243 g, 0.286 mmol) i dobijeni rastvor je uveden gasoviti argon tokom dodatnih 0.5h pre zagrevanja na 45 °C tokom12 hours. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, isprana sa vodenim zasićenim NaHCO3 rastvorom, i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM (30 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije pik a diastereomerne smeše 1 (manji, brže eluirajući) i pik 2 (veći, kasnije eluirajući). Pik 2 je suspendovan u vodeno natrijum bikarbonatu i esktrahovan nekoliko puta sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da se dobije 5K2 (68 mg, 29%). MS (ESI) m/z: 497.1 (M+H)+.
5L. terc-Butil N-[(10R,14S)-17-metoksi-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo-[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]karbamat: Platinum(IV) oksid (3.11 mg, 0.014 mmol) je dodat u degasiran rastvor 5K2 (0.068 g, 0.137 mmol) u EtOH (10 mL) i podvrgnut atmosferi vodonika (55 psi). Nakon 16 sati, suspenzija je filtrirana kroz čep od Celita i koncentrovana. Ovaj intermedijer je prenesen dalje u reakciju bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 499.1 (M+H)<+>.
5M. 5M je pripremljen na sličan način kao primer 1J zamenjivanjem 1I sa 5L.
5N. Metil N-[(10R,14S)-14-{[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]amino}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U smešu intermedijera 9 (32.5 mg, 0.102 mmol) i 5M (52.4 mg, 0.102 mmol) u anhidrovanom DCE (4 mL) pod azotom je dodat NaBH(OAc)<3 (43.3 mg, 0.204 mmol) i smeša je mešana preko noći>na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NaHCO3 i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i evaporisan da se dobije 5N (68 mg, 95%) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 700.0 (M+H)<+>.
50. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U 5N (34.2 mg, 0.049 mmol) i DIPEA (0.017 mL, 0.098 mmol) u anhidrovanom DCM (2 mL) pod azotom na 0 °C je dodat rastvor dietil (2-hloro-2-oksoetil)fosfonata (15.72 mg, 0.073 mmol) u anhidrovanom DCM (0.5 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min zatim na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je kvenčovana sa MeOH (1 mL) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 50 (29 mg, 67%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 878.1 (M+H)<+>.
5P. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroksipropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U smešu 50 (29 mg, 0.033 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) pod azotom je dodat TBAF (1 M u THF) (0.042 mL, 0.042 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparen da se dobije 5P (16 mg, 62%). MS (ESI) m/z: 764.0 (M+H)<+>.
5Q. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U rastvor 5P (15.5 mg, 0.020 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (11.18 mg, 0.026 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovan sa DCM (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i evaporisan da se dobije 5Q (15 mg, 99%). MS (ESI) m/z: 762.0 (M+H)<+>.
Primer 5. Primer 5 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 osim toga da 1K je zamenjen 5Q.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.05 -1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 607.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.5 min, čistoća = 92%.
5M. 5M je pripremljen na sličan način kao primer 1J zamenjivanjem 1I sa 5L.
5N. Metil N-[(10R,14S)-14-{[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]amino}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U smešu intermedijera 9 (32.5 mg, 0.102 mmol) i 5M (52.4 mg, 0.102 mmol) u anhidrovanom DCE (4 mL) pod azotom je dodat NaBH(OAc)3 (43.3 mg, 0.204 mmol) i smeša je mešana preko noći na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NaHCO<3>i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i uparen da se dobije 5N (68 mg, 95%) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 700.0 (M+H)<+>.
50. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)propil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U 5N (34.2 mg, 0.049 mmol) i DIPEA (0.017 mL, 0.098 mmol) u anhidrovanom DCM (2 mL) pod azotom na 0 °C je dodat rastvor dietil (2-hloro-2-oksoetil)fosfonat (15.72 mg, 0.073 mmol) u anhidrovanom DCM (0.5 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min zatim na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakcija je kvenčovana sa MeOH (1 mL) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 50 (29 mg, 67%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 878.1 (M+H)<+>.
5P. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[(3R)-3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroksipropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U smešu 50 (29 mg, 0.033 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) pod azotom je dodat TBAF (1 M u THF) (0.042 mL, 0.042 mmol). Reakcija je mešana tokom 1 h na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i uparen da se dobije 5P (16 mg, 62%). MS (ESI) m/z: 764.0 (M+H)<+>.
5Q. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: U rastvor 5P (15.5 mg, 0.020 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (11.18 mg, 0.026 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i uparen da se dobije 5Q (15 mg, 99%). MS (ESI) m/z: 762.0 (M+H)<+>.
Primer 5. Primer 5 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 osim što je 1K zamenjen 5Q.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.05 -1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 607.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.5 min, čistoća = 92%.
Primer 6
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
Primer 6 je dobijen kao sporedni proizvod tokom konvertovanja 5Q u primer 5.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.25 (m, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 620.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.1 min, čistoća = 95%.
Primer 7
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3,6-dicijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
7A. Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat: 7A je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 osim što je u koraku 1K intermedijer 1 zamenjen sa intermedijerom 2 i 1J je zamenjen sa 5M. MS (ESI) m/z: 685.0 (M+H)<+>.
Primer 7 je izolovan kao sporedni proizvod korišćenjem procedure analogne primeru 3 osim što je 2A jedinjenje zamenjeno sa 7A.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.33 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.60 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.80 -2.51 (m, 3H), 2.08 (br. s., 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.39 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J=12.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.63 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 623.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.9 min, čistoća >95%.
Primer 8
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-amino-6-cijano-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
U bočicu za mikrotalasnu su stavljeni primer 7 (2.4 mg, 3.85 µmol), n-BuOH (1 mL), i na kraju hidrazin monohidrat (100 µL, 2.056 mmol). Bočica je zatvorena pregradom i zagrejana do 115 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije primer 8 (0.99 mg, 31.6 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.47 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 7.35 -7.33 (m, 1H), 7.14 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.77 (dd, J=12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.79 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 635.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.4 min, čistoća = 92%.
Primer 9
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-amino-6-cijano-1,2-benzoksazol-7-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
U rastvor N-hidroksiacetamida (4.85 mg, 0.065 mmol) u DMF (1 mL) je dodata voda (0.2 mL), K2CO3 (17.85 mg, 0.129 mmol) i reakcija je mešana tokom 15 min na rt. Ovaj rastvor je dodat čvrstom primeru 7 (13.4 mg, 0.022 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Reakciona smeša je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije primer 9 (1.97 mg, 12.21 % prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.16 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 5.73 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (dt, J=17.2, 5.8 Hz, 1H), 2.69 (br. s, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 636.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.8 min.
Primer 10
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
Primer 10 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 5 osim što je 5M zamenjen sa 1J.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.65 (td, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (qd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 577.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 4.0 min, čistoća = 99%.
Primer 11
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
11A. Metil N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat: Jedinjenje 1J (Alternative, 2HCl) (0.100 g, 0.227 mmol) je rastvoreno u metanolu (1 mL) da se dobije bistar, bledo zeleni rastvor. Rastvor je dodat u unapred isprani Agilent StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP Resin kertridž. Gravitacijska filtracija, eluiranje sa metanolom, dalo je čist, blago roze filtrat. Koncetrovanje je dalo 11A (0.080 g, 84 %) kao roze čvrstu supstancu.
11B. Metil N-[(10R,14S)-14-({[(terc-butoksi)karbonil]amino}amino)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat: Modifikovana procedura opisana od strane Vidal (Chem. Eur. J., 1997, 3(10), 1691) je korišćena. U ohlađenu (0 °C) roze suspenziju 11A (0.060 g, 0.163 mmol) u dihlorometanu (1.30 mL) je dodat u kapima bistar, bezbojan rastvor terc-butil 3-(4-cijanofenil)-1,2-oksaziridin-2-karboksilata (0.050 g, 0.204 mmol) u dihlorometanu (0.651 ml). Dobijena suspenzija je ostavljena da se ugreje do rt i mešana je preko noći. Nakon 24 h, većina čvrste supstance je ušla u rastvor i rastvor je postao žute boje. Reakcija je koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 11B (0.033 g, 42 %) kao bledo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) mlz: 484.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.65 (m, 1H).
11C. Metil N-[(10R,14S)-14-hidrazinil-10-metil-9-okso- 8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2HCl: Bistar, žuti rastvor 11B (0.033 g, 0.068 mmol) u 4 M HCl u dioksanu (2.0 mL, 8.00 mmol) je mešan na rt. Tokom vremena je formiran talog. Nakon 1h, reakcija je koncentrovana da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu i koncentrovana. Ovo je ponovljeno dva puta da se dobije 11C (0.031 g, 84 %) kao žuta čvrsta supstanca. Ovo je preneseno u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 384.2 (M+H)<+>.
Primer 11. Čist žuti rastvor 11C (0.031 g, 0.068 mmol) i Intermedijer 11 (0.017 g, 0.068 mmol) u MeOH (0.679 ml) je ubačen u mikrotalasnu na 150 °C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša je braon sa talogom. Reakciona smeša je razblažena sa DMF (0.7 mL) i dve kapi TFA su dodate da se dobije rastvor. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je primer 11 (0.0059 g, 12%) kao žutu, granuliranu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.63 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.79 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.22 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 594.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.6 min, čistoća = 98%.
Primer 12
(10R,14S)-5-Amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on
12A: Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so: 12A je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 osim što intermedijer 3 je zamenjen sa intermedijerom 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.50 -1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 595.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.3 min.
Primer 12: U rastvor 12A(270 mg, 0.454 mmol) u CH2Cl2 (15 mL) je dodat jodotrimetilsilan(908 mg, 4.54 mmol). Reakcija je zatvorena i zagrejana na 50 °C preko noći pre hlađenja do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa 30 ml DCM, isprana sa 10% natrijum tiosulfatnim vodenim rastvorom 3 puta, konc. NaHCO3 vod. DCM faza je dalje isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirov čvrst proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom da se dobije primer 12<(215 mg, 88%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.62 (d, J>= 5.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 3.69 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 537.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.9 min, čistoća = 99%.
Primer 13
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on
U primer 12 (17.6 mg, 0.033 mmol) u 2-dram vial (bočica od 2 drama) je dodat H3PO4 (85%) (460 µl). Zagrejan i sonifikovan da se rastvori. Reakcija je ohlađena do 0 °C, natrijum nitrit (13.57 mg, 0.197 mmol) u vodi (23.00 µl) je dodat u kapima. Ledeno hladni rastvor H3PO2 (50% vod.) (172 µl) je dodat i vial je prenet do ambijentalne temperature i mešan preko noći. Ledena voda je dodata i sipana u levak za odvajanje sa DCM, zas. NaHCO3 je dodat pažljivo da se bazifikuje smeša. Dobijeni rastvor je ekstrahovan 4x sa DCM i kombinovani DCM slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je primer 13 kao prljavo belu čvrstu supstancu (13 mg, 63%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.40 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.31 (tdd, J=12.8, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 522.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.2 min, čistoća = 99%.
Primer 14
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 12 (25 mg, 0.047 mmol) u 2-dram vial (bočicu od 2 drama) dodat je nitrozonijum tetrafluoroborat (5.98 mg, 0.051 mmol) u 1 ml DCM. Nakon 5 min, još nitrozonijum tetrafluoroborata (5.98 mg, 0.051 mmol) je dodato. Reakcija je prebačena u epruvetu za mikrotalasnu, zatvorena i stavljena u mikrotalasnu na 120 °C tokom 30 minuta pre hlađenja do rt. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi. Ranije eluirajuća frakcija dala je primer 14 kao bledo žutu čvrstu supstancu (4.32 mg, 14%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.34 -2.24 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 540.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.6 min, čistoća = 98%.
Primer 15
(10R,14S)-5-Hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Kasnije eluirajuća frakcija iz primera 14 dala je primer 15 kao bledo žutu čvrstu supstancu (14.8 mg, 46%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.3 min, čistoća = 96%.
Primer 16
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so.
Rastvor primer 12 (0.016 g, 0.030 mmol), 2-hloropirimidina (10.24 mg, 0.089 mmol), i TFA (4.59 µl, 0.060 mmol) u EtOH (1 mL) je stavljen u mikrotalasnu na 150 °C tokom 30 min. Dodatni 2-hloropirimidin (10.24 mg, 0.089 mmol) je dodat i reakcija je stavljena u mikrotalasnu na 150 °C tokom 1 h, i zatim ohlađena do rt. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 16 (0.013 g, 49.2 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.36 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 615.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.8 min, čistoća = 95%.
Primer 17
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-metoksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 17 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 osim toga da je intermedijer 14 zamenjen sa 5-metoksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.74 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (td, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.15 - 6.01 (m, 1H), 5.40 (dd, 7=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 3H), 2.65 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 552.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.0 min, čistoća > 95%.
Primer 18
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
U rastvor primera 17 (12 mg, 0.022 mmol) u DCM (1 mL) je dodat BBr3 (0.022 mL, 0.022 mmol) u porciji na 0 °C i dobijeni rastvor je mešan tokom 12h na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana dodavanjem MeOH (3 mL). Dobijeni rastvor je koncentrovan in vacuo, dajući ulje, koje je prečišćeno pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije primer 18 (7.8 mg, 0.011 mmol, 52.3 % prinos).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.72 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (dd, J=12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=14.2, 6.2 Hz, 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.03 (m, 1H).MS (ESI) mlz: 538.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.3 min, čistoća >95%.
Primer 19
(10R,14S)-4-Hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
19A. U rastvor primera 17 (6.5 mg, 8.33 µmol) u acetonitrilu (1 mL) je dodat sumporil hlorid (0.675 µl, 8.33 µmol) u porciji i dobijeni rastvor je mešan tokom 1h na rt. Reakcija je kvenčovana dodavanjem MeOH (1 mL). Dobijeni rastvor je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije 19A (3.9 mg, 5.57 µmol, 66.8 % prinos). MS (ESI) mlz: 586.2 (M+H)<+>.
Primer 19. U rastvor 19A (4 mg, 6.82 µmol) u DCM (1 mL) je dodat BBr3 (6.82 µl, 6.82 µmol) u porciji na 0 °C i dobijeni rastvor je mešan tokom 12h na ambijentalnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana dodavanjem MeOH (3 mL). Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući ulje, koje je prečišćeno pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije primer 19 (1.26 mg, 1.799 µmol, 26.4 % prinos).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.72 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.16 -7.04 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (dd, J=12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80 3.68 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=14.2, 6.2 Hz, 1H), 1.31 (br. s., 1H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.03 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 572.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.0 min, čistoća = 98%.
Primer 20
(10R,14S)-4,6-Dihloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
U rastvor primera 18 (8 mg, 0.012 mmol) u acetonitrilu (1 mL) je dodat sumporil hlorid (3.31 mg, 0.025 mmol) u porciji i dobijeni rastvor je mešan tokom 1h na rt. Reakcija je kvenčovana dodavanjem MeOH (1 mL). Dobijeni rastvor je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije primer 20 (2.22 mg, 3.02 µmol, 24.6 % prinos).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.08 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.53 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 2.76 - 2.52 (m, 4H), 2.22 (br. s., 1H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.60 (dd, J=14.9, 8.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 606.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.5 min, čistoća> 98%.
Primer 21
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
21A. (10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-izotiocijanato-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on: Rastvor primera 12 (14 mg, 0.026 mmol) u DCM (1 mL) je mešan na 0 °C. Zatim rastvor 1,1'-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-on) (1.644 mg, 7.08 µmol) u dihlorometanu (0.1 mL) je dodat u kapima. Reakciona smeša je polako ostavljena da se podigne do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Smeša sirovih proizvoda je apsorbovana na 0.5 g silika gela. Zatim rastvarač je uklonjen u vakuumu. Praškast silika gel je nanesen na kolonu opremljenu sa mikrofilterom. Etil acetat je prošao kroz čep od silika gela usled gravitacije. Sakupljen je filtrat za 10 mL. Zatim solvent je uklonjen u vakuumu iz filtrata da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca 21A (15 mg). MS (ESI) m/z: 579 (M+H)<+>.
21B. N-({[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]carbamotioil}amino)acetamid: Smeša 25A (7 mg, 0.012 mmol) i acetohidrazida (0.896 mg, 0.012 mmol) u tetrahidrofuranu (0.2 mL) je mešana na rt tokom 14 h pod atmosferom argona.
Rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije ulje (8 mg). MS (ESI) m/z: 653 (M+H)<+>.
Primer 21. Smeša 21B (8 mg, 0.012 mmol), EDC (9.39 mg, 0.049 mmol) i trietil amin (10.24 µl, 0.073 mmol) u DMF (0.2 mL) je mešana na rt tokom 5 h pod atmosferom argona. Reakcija je praćena sa LCMS do završetka. Sirova reakciona smeša je prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca (3.2 mg).<1>H NMR (500 MHz, ACETONTRIL-d3) δ 8.57 (d, J=5.50 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 6.97 (t, J=9.22 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.27-5.36 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.46-2.70 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.88 Hz, 3H), 0.47 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 619.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.3 min, čistoća = 99%.
Primer 22
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,12-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
U rastvor terc-butil N-[(10R,1E,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,11,15(19),16-heptaen-14-il]karbamata (634 mg, 1.36 mmol) 1H u THF (13.6 mL) na 0 °C je dodat bor tetrahidrofuranski kompleks (4.08 mL, 4.08 mmol) u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je tokom 2.5 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je natrijum acetat (9.06 ml, 27.2 mmol), praćeno sa vodonik peroksidom (4.16 mL, 40.8 mmol) u kapima. Reakcija je zagrejana do rt i mešana tokom 8 h. Smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-10% MeOH/DCM) da se dobije smeša dva proizvoda 22A i 22B (323 mg, 49%) kao svetlo siva čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 485.1 (M+H)<+>.
22C. terc-ButilN-[(10R,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9,11-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-14-il]karbamat i 22D terc-Butil N-[(10R,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9,12-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-14-il]karbamat
Smeši 22A i 22B (116 mg, 0.239 mmol) u DCM (2.4 mL) je dodat Martin-ov reagens (132 mg, 0.311 mmol) na rt. Reakcija je mešana na rt tokom 1.5 h. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa H2O, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc/heksanes) da se dobije 1:1 smeša od 22C i 22D (78 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 483.1 (M+H)<+>.
22E. Metil N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9,11-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat i 22F Metil N-[(10R,14S)-14-amino-10-metil-9,12-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-l(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (smeša)
Smeša 22C i 22D (78 mg, 0.162 mmol) je suspendovana u DCM (3 mL) i dodata je TFA (0.623 mL, 8.08 mmol). Reakcija je postala bistri svetlo braonkast rastvor i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana da se dobije smeša dva regioizomera 22E i 22F(105 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)<+>.
22G. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-10-metil-9,12-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat i 22H. Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-10-metil-9,11-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat.
22G i 22H su pripremljeni korišćenjem procedure analogne 1K osim toga da je 1J zamenjen sa 1:1 smešom 22E i 22F. 22G je izdvojen kao sporije pokretljiv regioizomer na preparativnoj HPLC.22H je izdvojen kao brže pokretljiv regioizomer na preparativnoj HPLC MS (ESI) m/z: 763.0 (M+H)<+>.
Primer 22: Primer 22 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 osim toga da 1K je zamenjen sa 22G.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 18.1, 12.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.99 - 3.29 (m, 3H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 609.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 8.6 min, čistoća = 98 %.
Primer 23
(14R)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karbonitril, TFA so
Primer 23 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.05 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.67 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 1.31 (br. s., 2H), 1.07 - 1.02 (m, 3H), 0.93 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 547.1 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 8.3 min, čistoća = 95%.
Primer 24
Metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8-okso-9,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
24A. (S)-(2-(1-((terc-Butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronska kiselina, TFA so: U rastvor 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinan) (1.198 g, 5.30 mmol) i (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.0 g, 3.54 mmol) u DMSO (10 mL) je dodat kalijum acetat (1.041 g, 10.61 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (0.289 g, 0.354 mmol). Reakcija je pročišćena sa argonom tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim zapečaćena i mešana tokom 12 h na 85 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je 24A (1.1 g, 77%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 293.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.8, 0.6 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.1, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.40 (br. s., 9H) ppm.
24B. (S)-Metil 2-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-nitrobenzoat: Rastvor 24A (0.2 g, 0.492 mmol), metil 2-bromo-5-nitrobenzoat (0.141 g, 0.542 mmol), Cs2CO3 (0.802 g, 2.462 mmol) u DME (8 mL) i vodi (1.600 mL) je pročišćen pod argonom tokom 5 min, zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.057 g, 0.049 mmol) je dodat, i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C. Nakon 4 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između voda/slani rastvor i EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 24B (0.176 g, 84 %) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) mlz: 428.2 (M+H)<+>.
24C. (S)-Metil 2-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-((metoksikarbonil)amino)benzoat: Rastvoru 24B (0.33 g, 0.772 mmol) u MeOH (7.72 ml) je dodat amonijum hlorid (0.413 g, 7.72 mmol) i cink (0.505 g, 7.72 mmol). Reakcija je mešana na 55 °C tokom 5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenim NaHCO3 i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije anilin (0.317 g, 103 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 398.2 (M+H)<+>. U ohlađeni (-78 °C) bistri rastvor anilina (0.317 g, 0.798 mmol) i piridina (0.097 ml, 1.196 mmol) u DCM (7.98 ml) je dodat u kapima metil hlorokarbonat (0.074 ml, 0.957 mmol). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 1 h, reakcija je kvenčovana sa zas. NH4Cl i reakcija je ostavljena da se zagreje do RT (sobne temperature). Reakcija je razblažena sa DCM i vodom i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ektsrahovan sa DCM (1x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije braon pena. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 24C (0.304 g, 84 %) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 456.2 (M+H)<+>.
24D. (S)-2-(2-(1-((terc-Butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-((metoksikarbonil)amino) benzoeva kiselina: Rastvoru 24C (0.304 g, 0.667 mmol) u MeOH (6.67 ml) je dodat 1N NaOH (2.67 ml, 2.67 mmol). Reakcija je mešana na rt. Nakon 48 h, reakcija je neutralizovana sa 1N HCl i zatim je koncentrovana da se ukloni MeOH. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije 24D (0.291 g, 99 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) mlz: 442.2 (M+H)<+>.
24E. Metil N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]piridin-4-il}-3-[(prop-2-en-1-il)karbamoil]fenil)karbamat: U rastvor 24D (0.06 g, 0.136 mmol), prop-2-en-1-amin (9.31 mg, 0.163 mmol), EDC (0.052 g, 0.272 mmol) i HOBT (0.042 g, 0.272 mmol) u DMF (1 mL) je dodat TEA (0.057 mL, 0.408 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dala je 24E (0.056 g, 86 %) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 481.3 (M+H)<+>.
24F. Metil N-[(11E,14S)-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-8-okso-9,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]karbamat, TFA so: U RBF je dodat 24E (0.056 g, 0.117 mmol), pTsOH monohidrat (0.024 g, 0.128 mmol), i dihlorometan (9.71 ml). Sud je opremljen sa refluksnim kondenzatorom i bistar žuti rastvor je degasiran sa argonom tokom 30 min. Reakcija je zatim zagrejana do refluksa tokom 1 h. Zatim rastvor Grubbs II (0.020 g, 0.023 mmol) u DCM (1 mL) je dodat u kapima u reakcionu smešu. Nakon 3 h na refluksu, reakcija je ohlađena do sobne temperature, isprana sa zasićenim Na2CO3, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da da braon čvrstu supstancu. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je 24F (0.026 g, 39.4 %) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 453.2 (M+H)<+>.
24G. Metil N-[(14S)-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-8-okso-9,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so: Gasoviti vodonik je uveden u smešu 24F (0.026 g, 0.046 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku (4.88 mg, 4.59 µmol) u MeOH (2 mL) tokom 2 minuta, i zatim reakcija je mešana pod atmosferom vodonika (balon). Nakon 48 h, reakcija je filtrirana kroz uložak od celita, ispiranjem sa MeOH. Filtrat je koncentrovan da se dobije 24G (0.027 g, 103 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 455.2 (M+H)<+>.
Primer 24. Primer 24 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem 1I u koraku 1J sa 24G i zamenjivanjem Intermedijera 3 u koraku 1K sa Intermedijerom 1. MS (ESI) m/z: 581.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.54 (td, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.44 (dd, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.92 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 5H), 2.97 - 2.71 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 1H) ppm. Analitička HPLC (metod A) RT = 6.7min, čistoća = 100%.
Primer 25
Metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 25 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.46 -7.58 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.96 (m, 1H), 3.69 - 3.81 (m, 4H), 2.51 - 2.69 (m, 3H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 645.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.2 min, čistoća = 97%.
Primer 26
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 26 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 3 zamenjivanjem 2A sa 7A.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 632.1 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 9.9 min , čistoća = 99%.
Primer 27
terc-Butil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 27 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, METANOL-d4) δ 9.89 - 9.17 (m, 1H), 8.73 - 8.60 (m, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 1H), 7.59 -7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.65 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 2.76 - 2.50 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.99 -1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 602.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.9 min, čistoća = 97%
Primer 28
(14S)-14-[4-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karboksilna kiselina, TFA so
Primer 28 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.54 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 3.98 - 4.12 (m, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 3H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 1.79 - 1.97 (m, 2H), 1.47 - 1.59 (m, 1H), 1.24 - 1.38 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.99 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 628.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.6 min, čistoća = 96%.
Primer 29
(14S)-14-[4-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so
Primer 29 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 12.4, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.75 (m, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 2.03 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 1H), 1.24 - 1.35 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 627.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.9 min, čistoća = 99%.
Primer 30
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,17-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 30 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.53 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 6.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (dt, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (ddd, J = 14.1, 9.7, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 618.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.4 min, čistoća = 95%.
Primer 31
Metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(difluorometoksi)-2-fluorofenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,18-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 31 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, CD3CN) δ 8.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 -7.54 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 2.58 - 2.77 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 1.97 - 2.12 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 1.00 - 1.11 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H).MS (ESI) m/z: 643.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.7 min, čistoća = 100%.
Primer 32
Metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(difluorometoksi)-2-fluorofenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 32 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, CD3CN) δ 8.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 -7.54 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 2.58 - 2.77 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 1H), 1.97 - 2.12 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 1.00 - 1.11 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H).MS (ESI) m/z: 643.0 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 7.2 min, čistoća = 100%.
Primer 33
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so
Primer 33 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 3 zamenjivanjem 2A sa Primerom 29.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 7.77 - 7.84 (m, 3H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.51 (dd, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (ddd, J = 12.4, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 1.87 -1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.64 (m, 1H), 1.27 - 1.38 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 - 1.02 (m, 1H).. MS (ESI) m/z: 572.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.0 min, čistoća = 94%.
Primer 34
(14S)-14-[4-(6-Acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so
Primer 34 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 48 zamenjivanjem 45 sa primerom 29.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 4H), 7.67 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.13 -2.01 (m, 1H), 1.94 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 589.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.9 min, čistoća = 95%.
Primer 35
(14S)-14-[4-(3-Hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so
Primer 35 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.74 (m, 3H), 7.54 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (td, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.75 (ddd, J=12.4, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.94 -2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.31 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.61 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1H), 1.35 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 547.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.4 min, čistoća = 95%.
Primer 36
Metil N-[(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 36 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 5H), 7.40 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.67 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J=18.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.19 (ddt, J=16.2, 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 627.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.33 min, čistoća = 95%.
Primer 37
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]-8,18-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 37 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 21.<1>H NMR (500 MHz, ACETONITRIL-d3) 8.63 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.20, 8.53 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 6.96 (dt, J = 1.51, 9.28 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 4.13, 12.38 Hz, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3.35 (td, J = 6.29, 12.45 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (d, J = 4.95 Hz, 3H), 2.34-2.38 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.60 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 619.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.1 min, čistoća = 99%
Primer 38
(14S)-14-[4-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 38 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.47 (dd, J=12.2, 4.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 -3.79 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (td, J=11.6, 5.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 -2.06 (m, 1H), 1.95 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.35 (br. s., 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 651.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.8 min, čistoća = 95%.
Primer 39
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-[(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 39 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 21.<1>H NMR (500 MHz, ACETONITRIL-d3) δ 8.56 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 6H), 6.93-7.00 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 4.40, 12.10 Hz, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.18 (t, J = 12.65 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 4.26, 8.73 Hz, 2H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.28 (td, J = 4.75, 9.77 Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 2.34, 8.39 Hz, 2H), 0.90 (dd, J = 1.93, 4.95 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 0.50 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 645.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.7 min, čistoća = 99%.
Primer 40
2-(5-{[(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetonitril, TFA so
Primer 40 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 21.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 4H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.94 -3.74 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.88 - 2.61 (m, 4H), 2.30 (br. s., 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.65 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (br. s., 1H).MS (ESI) m/z: 645.0 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 6.7 min , čistoća >95%.
Primer 41
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]amino}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 41 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 21.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (td, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 649.0 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 6.5 min , čistoća >95%.
Primer 42
Etil 2-(5-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetat, TFA so
Primer 42 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 21.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.31 (br. s., 1H), 2.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 691.0 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 7.0 min , čistoća >95%.
Primer 43
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 43 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.68 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.82 - 3.76 (m, 5H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 636.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.14 min , čistoća = 97%.
Primer 44
Metil N-[(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(difluorometoksi)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 44 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.71 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 5H), 3.32 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 625.0 (M+H)<+>Analitička HPLC (metod A): RT = 7.1 min , čistoća >95%.
Primer 45
(10R,14S)-14-[4-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so.
45A. (S,E)-N-((4-Hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid: Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999). U rastvor S-(-)-t-butil-sulfinamid (0.856 g, 7.06 mmol) u dihlorometanu (14.13 mL) je dodat redom bakar(II) sulfat (2.481 g, 15.54 mmol) i 4-hloropikolinaldehil [1.0 g, 7.06 mmol, pripremljen prema modifikovanom opisanom od strane Negi etc, Synthesis, 991 (1996)]. Bela suspenzija je mešana na rt. Nakon 3 h, braon suspenzija je filtrirana kroz CELITE<®>, eluirana sa DCM, da se dobije bistar braon filtrat. Koncentracija je dala braon ulje koje teži 1.85 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 1.31 g od 45A kao bistro, žuto ulje. MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)<+>.
45B. (S)-N-((S)-1-(4-Hloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamid: U ohlađenu (0-5°C) smešu indijum(III) hlorida (13.56 g, 61.3 mmol) u THF(170 mL) je dodat alilmagnezijum bromid (1M u dietiletar) (62 mL, 61.3 mmol) u kapima preko 30 min. Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt. Nakon 1 h na rt, rastvor 45A (10 g, 40.9 mmol) u etanolu (170 mL) je dodat. Nakon 2-3 h, reakcija je koncentrovana pod vakuumom na 50-55°C. Sirov materijal je podeljen između etil acetata (200ml) i vode (1 x 50ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (1 x 100ml), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije 45B (13.5 g, 106%) kao žuto ulje. MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
45C. (S)-terc-Butil 1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enilkarbamat: 45B(75 g, 261 mmol) je rastvoren u metanolu (1500 mL). Hlorovodonična kiselina (6N, 750 ml, 4.5 mol) je dodata. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 sata i zatim je koncentrovana. Ostatak je razblažen sa vodom (2L), ispran sa etil acetatom (500ml). Vodeni sloj je načinjen baznim sa zasićenim natrijum karbonatnim rastvorom, ekstrahovan u etil acetat (3 x 1L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (1 x 1L) i slanim rastvorom (1 x 1L), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom na 50-55°C da se dobije sirov proizvod (43g, 90%). MS (ESI) m/z: 183.2 (M+H)+. Sirov proizvod (42g, 230 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (420 mL), Et3N (32.1 mL, 230 mmol) je dodat praćeno sa dodavanjem u delovima Boc2O (53.4 mL, 230 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 sata. Reakcija je razblažena sa DCM (1L) u višku, isprana sa vodom (1 x 500ml) i slanim rastvorom (1 x 500ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtiran, i koncentrovan. Sirov proizvod je zatim prečišćen korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije 45C (61 g, 86%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)<+>.
45D. terc-Butil N-[(1S)-1-[4-(2-aminofenil)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat: 45C (2 g, 7.07 mmol) i (2-aminofenil)boronska kiselina (1.065 g, 7.78 mmol) u DMSO (35.4 ml) i H2O (0.637 ml, 35.4 mmol) je degasirana tokom 30 min. Zatim, fosforna kiselina, kalijumova so (3.00 g, 14.15 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloro paladijum(ii) dihlorometan kompleks (0.518 g, 0.707 mmol) su dodati. Tamno crvena reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc/Etar i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4. Filtriran i koncentrovan da se dobije sirov proizvod kao crno ulje. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije željeni proizvod (2.0 g, 83%) kao svetlo braonkasta pena.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 2H), 5.12 - 4.97 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.62 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 340.1 (M+H)<+>.
45E. terc-Butil N-[(1S)-1-(4-{2-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]fenil}piridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamat: U rastvor 45D (1.4 g, 4.12 mmol), (R)-2-metilbut-3-enoinska kiselina (0.58 g, 5.79 mmol) u EtOAc (41.2 ml) je dodat piridin (1.001 ml, 12.37 mmol). Reakcija je ohlađena do 0 °C pod Ar i anhidrid propan fosfonske kiseline (4.91 ml, 8.25 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je zatim postepeno zagrevana do sobne temperature preko noći.
Reakciona smeša je razblažena i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodeni sloj je povratno-ekstrahovan sa EtOAc, kombinovana EtOAc faza isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije željeni proizvod (1.47 g, 85%) kao prljavo bela pena.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.65 - 8.60 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.16 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 5.82 - 5.62 (m, 3H), 5.10 - 5.01 (m, 4H), 4.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.03 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.62 (tq, J=14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 9H), 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 422.1 (M+H)<+>.
45F. terc-Butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat: U sud sa okruglim dnom je dodat 45E (1.34 g, 3.18 mmol), pTsOH (0.665 g, 3.50 mmol), i dihlorometan (265 ml). Bistar žuti rastvor je degasiran sa argonom tokom 30 min. Reakcija je zatim zagrejana do 40 °C tokom 1 h. Zatim rastvor GrubbsII (0.486 g, 0.572 mmol) u DCM (4 mL) je dodat u kapima u reakcionu smešu. Nakon 4.5 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, isprana sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana da se dobije braon čvrsta supstanca. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije željeni proizvod (0.97 g, 78%) kao svetlo braonkasta pena.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.71 (ddd, J=15.3, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.4, 3.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=15.1, 9.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.72 (ddd, J=8.6, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 394.1 (M+H)<+>.
45G. terc-ButilN-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat: 45F (974 mg, 2.475 mmol) u EtOAc (49.500 mL) je dodat platinum(IV) oksid (56.2 mg, 0.248 mmol). Reakciona smeša je napunjena sa H2 balonom i vakuum/H2 nekoliko puta. Reakcija je mešana na rt pod H2 preko noći. Reakcija je filtrirana i koncentrovana da se dobije željeni proizvod (0.95 g, 97%) kao braonkasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 5.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.07 (br. s., 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J=9.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)<+>.
45H. (10R,14S)-14-Amino-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on: Suspenziji 45G (950 mg, 2.402 mmol) u DCM (20.300 ml) je dodat TFA (5.55 ml, 72.1 mmol) u kapima tokom 10 min. Tamno braonkast rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije 45H jedinjenje primera kao tamno braonkasta guma. Korišćena je u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 296.2 (M+H)<+>.
45I. Dietil ({[3-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-3-oksopropil][(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]karbamoil}metil)fosfonat: U rastvor 45H (0.52 g, 0.874 mmol) u DCM (17.48 ml) je dodat DIEA (0.916 ml, 5.25 mmol). Reakcija je mešana tokom 45 min da oslobodi so baze. Intermedijer 2 (0.230 g, 0.874 mmol) u DCM (1 ml) je dodat u kapima. Reakcija je nastavljena tokom 1 h pre nego što je ohlađena u slanom kupatilu. dietil (2-hloro-2-oksoetil)fosfonat (0.413 g, 1.923 mmol) u DCM (1.0 mL) je dodat u kapima. Nakon 5 min, reakcija je kvenčovana dodavanjem NH4Cl, ekstrahovana sa DCM. DCM je ispran dva puta sa zasićenim NH4Cl, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije željeni proizvod (0.55 g, 85%) kao bela pena.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) (3:2 smeša rotamera) δ 8.69 (d, J=5.0 Hz, 0.6H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 0.4H), 7.69 (s, 0.6H), 7.68 (s, 0.4H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 5H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 0.4H), 5.08 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 0.6H), 4.84 - 4.82 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 5H), 3.92 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (qd, J=15.0, 5.5 Hz, 1H), 1.38 -1.30 (m, 7H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 739.9 (M+H)<+>. Primer 45. (10R,14S)-14-[4-(6-Bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so: U bistar rastvor 45I (550 mg, 0.746 mmol) u MeOH (14.9 ml) je dodat NaOMe (25% u MeOH) (484 mg, 2.239 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min i dodat je NaOMe (25% u MeOH) (968 mg, 4.5 mmol). Zatim, 0.3 mL 1.25 N HCl u MeOH i 2 ml 1N HCl je dodato i MeOH je uklonjen u vakuumu da se dobije bela čvrsta suspenzija. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM, i kombinovani organski slojevi isprani su sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije željeni proizvod (0.396 g, 89%) kao bela pena.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.92 (t, J=1.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=12.6, 8.5, 6.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.18 (tdd, J=12.9, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 582.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.4 min, čistoća = 99%.
Primer 46
(10R,14S)-14-[4-(3,6-Dicijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 46 je pripremljen kao sporedni proizvod u primeru 49.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.58 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 520.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.1 min, čistoća = 96%.
Primer 47
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 47 je pripremljen kao sporedni proizvod u primeru 49.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.59 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.75 -1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.60 (br. s.,<1H). MS (ESI) m/z: 504.3 (M+H)+. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.7 min, čistoća =>100%.
Primer 48
(10R,14S)-14-[4-(6-Acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Smeša iz primera 45 (27 mg, 0.046 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanan (0.031 ml, 0.093 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2 (3.25 mg, 4.63 µmol) u toluenu (1.029 ml) je zagrejana i degasirana na 110 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni rastvarač, zatim razblažena sa 2 ml 1:1 smeše 1N HCl i THF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Rastvarači su uklonjeni. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije željeni proizvod (22.2 mg, 71%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.59 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.09 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.58 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 546.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.6 min, čistoća = 95%.
Primer 49
4-Hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitril, TFA so
Primer 49 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 3 zamenjivanjem 2A sa primerom 45.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 4H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.61 (dd, J=7.0, 5.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.35 -1.23 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 529.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.5 min, čistoća = 99%.
Primer 50
3-Fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitril, TFA so
Primer 50 je pripremljen kao sporedni proizvod u primeru 49.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.37 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.49 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.37 -2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.07 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 495.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.5 min, čistoća = 98%.
Primer 51
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2-fluoro-6-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 51 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 2 zamenjivanjem 2A sa primerom 45.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.63 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.25 (br. s., 1H), 0.94 - 0.82 (m, 4H), 0.57 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 546.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 95%.
Primer 52
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-6-ciklopropil-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 52 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 55.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.96 (t, J=1.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88 -3.74 (m, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 3H), 2.29 (tdd, J=12.8, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 3H), 1.01 -0.94 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 543.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.0 min, čistoća = 96%.
Primer 53
2-(terc-Butoksi)etil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
U bistar svetlo žuti rastvor iz primera 12 (60 mg, 0.112 mmol) u DCM (3 ml)/MeCN (3 ml) na 0 °C je dodat NaHCO3 (28.2 mg, 0.335 mmol) praćeno sa fosgen rastvorom (20% u toluenu) (0.176 ml, 0.335 mmol). Nakon 30 min, reakcija je koncentrovana u vacuo tokom 30 min da se ukloni rastvarač i fosgen u višku. Ostatak je rastvoren u MeCN (1 mL)/ DCM (1 mL) i u ovaj rastvor na 0°C pod argonom je dodat 2-hidroksisirćetna kiselina (6.18 mg, 0.081 mmol) i Et3N (7.55 µl, 0.054 mmol). Dobijena mutna smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim na rt tokom 3 dana. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (17.4 mg, 19%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d<4>) δ 9.74 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.12 (td, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.39 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.42 -1.31 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 681.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.7 min, čistoća = 99%.
Primer 54
2-Hidroksietil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
U rastvor primera 53 (15.8 mg, 0.020 mmol) u DCM (0.7 mL) je dodat TFA (0.153 mL, 1.987 mmol). Bistar rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (10 mg, 67%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.66 (s, 1H), 8.74 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.10 (td, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (dd, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 2.90 - 2.59 (m, 3H), 2.29 (ddt, J=16.0, 13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (br. s., 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 625.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.8 min, čistoća = 99%.
Primer 55
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}<-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.02,7]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17->heksaen-9-on, TFA so
U epruvetu iz mikrotalasne je dodat primer 45 (19 mg, 0.033 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat (10.55 mg, 0.036 mmol), kalijum fosfat (32.6 µl, 0.098 mmol) i THF (326 µl). Reakciona smeša je u mehurićima dodata kroz Ar tokom nekoliko minuta i (DtBPF)PdCl2 (1.062 mg, 1.630 µmol) je dodat. Reakcioni sud je zapečaćen i zagrejan na 65 °C preko noći. Zatim, reakciona smeša je ohlađena do rt. 0.05 ml MeOH i NaOH je dodato, mešano na rt preko noći. Nekoliko kapi MeOH i 1N NaOH su dodate, zagrejano je na 50°C tokom 1h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije željeni proizvod (10 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.72 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 -7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.37 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 570.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.3 min, čistoća = 99%.
Primer 56
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(piridin-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 56 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 55.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.43 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 2.68 -2.50 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 581.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.0 min, čistoća = 98%.
Primer 57
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2-fluoro-6-fenilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 57 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 55.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 6H), 7.21 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.29 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 2.60 (td, J=7.3, 2.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 580.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.6 min, čistoća = 99%.
Primer 58
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(piridin-3-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 58 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 55.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.8 Hz, 3H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.50 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.56 (br. s., 1H), 2.35 (br. s., 2H), 1.99 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.19 (br. s., 1H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.51 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 581.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 100%.
Primer 59
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 59 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 55.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (br. s., 1H), 8.66 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 2H), 7.58 (br. s., 4H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.84 (br. s., 3H), 3.62 (br. s., 2H), 2.56 (br. s., 1H), 2.35 (br. s., 2H), 2.09 -1.98 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.21 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 581.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.9 min, čistoća = 96%.
Primer 60
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 60 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 55.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 -7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.56 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.61 -2.52 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.67 -1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.27 - 1.11 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.48 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 598.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.7 min, čistoća = 96%.
Primer 61
(10R,14S)-5-Amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-jodo-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
U ohlađeni (0 °C) rastvor iz primera 12 (25 mg, 0.047 mmol) u MeOH (4 mL) je dodat u kapima rastvor jod monohlorid (11.34 mg, 0.070 mmol) u CH2Cl2 (0.2 mL). Nakon 5 min., reakciona smeša je koncentrovana da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je podeljena između EtOAc i zasićenog vod. NaHCO3 i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (19 mg, 58%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.14 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 663.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.9 min, čistoća = 94%.
Primer 62
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-jodo-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
U rastvor primera 61 (18 mg, 0.027 mmol) i piridin (4.30 mg, 0.054 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) je dodat metil karbonohloridat (3.08 mg, 0.033 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana na rt. Višak metil karbonohloridata (5.13 mg, 0.054 mmol) i piridina (4.39 µl, 0.054 mmol) je dodat u. Nakon 2.5 h, reakciona smeša je koncentrovana u vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije primer 62 kao bledo žuta čvrsta supstanca (16.54 mg, 71%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J=5.5, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.53 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 4.22 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J=12.3, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.05 -2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.65 - 0.50 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 721.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.2 min, čistoća = 97%.
Primer 63
3-Acetil-1-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]tiourea
Primeru 12 (8 mg, 0.015 mmol) u acetonu (0.5 mL) je dodat acetil izotiocijanat (2.260 mg, 0.022 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt i praćena pomoću LCMS. Reakciona smeša je koncentrovana u vacuo i prečišćena pomoću prep HPLC. Željena frakcija je neutralizovana prolaskom kroz NaHCO3 smolni kertridž, zatim koncentrovan da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca (0.88 mg, 9%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.81 (dq, J=4.5, 2.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.44 -7.35 (m, 1H), 7.08 (td, J=9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.67 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 638.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 6.2 min, čistoća = 92%.
Primer 64
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-5-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<{2,7}>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
64A Etil (1-hloro-1-oksopropan-2-il)fosfonate: U rastvor 2-(dietoksifosforil)propionska kiselina (242 mg, 1.151 mmol, pripremljen prema Luke, G. P .et al., J. Org. Chem., 73:6397 (2008)) u CH2Cl2 (0.8 mL) je dodat oksalil dihlorid (2M u DCM) (0.8 mL, 1.600 mmol) i praćeno je sa kapi DMF i mešano na rt. Reakciona smeša je koncentrovana u vacuo da se dobije 64A kao žuto ulje (263 mg, 100%).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.51 (dq, J=23.4, 7.2 Hz, 1H), 1.57 (dd, J=17.1, 7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 6H).<31>P NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ ppm: 18.82.
64B metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-5-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat je pripremljen prema proceduri 1K promenom intermedijera 8 u 64A.
Primer 64: U rastvor 64B(35 mg, 0.046 mmol) u THF (3 mL) je dodat DBU (57.5 mg, 0.229 mmol) i litijum hlorid (19.44 mg, 0.459 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt. Nakon 16 sati, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (1.22 mg, 3%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.73 (dd, J=5.5, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.73 - 7.53 (m, 4H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.54 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 5H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 5H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05 - 0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 609.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 4.1 min, čistoća = 90%.
Primer 65
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
U rastvor primera 45 (31 mg, 0.053 mmol), NH4OH (9.62 µl, 0.069 mmol), CuI (2.026 mg, 10.64 µmol), L-prolin (2.449 mg, 0.021 mmol), K2CO3 (22.05 mg, 0.160 mmol) u DMSO (500µl) je ispuštao mehuriće sa Ar. Reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana na 95°C tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (7.3 mg, 22%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.74 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.63 -7.45 (m, 4H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.82 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 502.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 8.5 min, čistoća = 99%.
Primer 66
(10R,14S)-14-[4-(6-Amino-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
U rastvor primera 45 (31 mg, 0.053 mmol), NH4OH (9.62 µl, 0.069 mmol), CuI (2.026 mg, 10.64 µmol), L-prolin (2.449 mg, 0.021 mmol), K2CO3 (22.05 mg, 0.160 mmol) u DMSO (500µl) je ispuštao mehuriće sa Ar. Reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana na 95°C tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (1.4 mg, 3.5%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 88.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.62 -7.48 (m, 3H), 7.33 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.98 (m, 1H), 5.60 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.43 - 1.23 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 519.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 6.6 min, čistoća = 99%.
Primer 67
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 67 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 45.<1>H NMR (500MHz, 1:1 MeOD:CDCl3) δ 8.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.67 (dd, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 571.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.0 min, čistoća = 100%.
Primer 68
(10R,14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 68 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 45.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) 8.95 (s, 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.71 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (dd, J=5.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.15 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J=12.4, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.98 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.62 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 571.8 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.4 min, čistoća >95%.
Primer 69
(10R,14S)-5-Bromo-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so
U rastvor terc-butil nitrita (0.029 mL, 0.218 mmol) u MeCN (0.5 mL) je dodat CuBr2 (48.7 mg, 0.218 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim, dodat je u rastvor Primera 12 (78 mg, 0.145 mmol) u 3ml MeCN. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Zatim, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa razblaženom 1N HCl u vodi i slanom rastvoru, osušena preko MgSO4, filtrirana je čvrsta supstanca, koncentrovana i prečišćena sa ISCO da se dobije željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (63 mg, 69%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.66 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.77 - 2.52 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.58 -1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.93 - 0.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 600.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.6 min, čistoća >95%.
Primer 70
(10R,14S)-5-Amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-16-ium-16-olat, TFA so
U rastvor primera 12 (20 mg, 0.033 mmol) u CH2Cl2 (1 mL) je dodat jodotrimetilsilan (65.5 mg, 0.327 mmol). Reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana na 50 °C tokom 3h. Zatim, reakciona smeša je kvenčovana sa 10% natrijum tiosulfatnim vodenim rastvorom. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod kao čvrsta supstanca (2.24 mg, 12%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.50 (br. s., 2H), 5.27 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 553.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.5 min, čistoća = 98%.
Primer 71
(10R,14S)-14-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
71A 5-Hloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehid : U reakcioni sud je dodat 5-hloro-2-fluorobenzaldehid (1.29 g, 7.89 mmol), 4H-1,2,4-triazol (0.574 g, 7.89 mmol), Cs2CO3 (2.83 g, 8.68 mmol) i DMSO (15.78 ml). Smeša je poklopljena i zagrejana na 45 °C tokom 4h pre hlađenja do rt i mešana na rt preko vikenda. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušean preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena sa fleš hromatografijom da se dobije 71A kao proizvod bela čvrsta supstanca (674 mg, 41%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 -7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Primer 71 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 45 korišćenjem 71A kao intermedijera.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 7.34 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.31 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.5 min, čistoća = 100%.
Primer 72
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil- 5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
72A. terc-Butil N-(4-{2-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]piridin-4-il}piridin-3-il)karbamat: U 1C (1.080 g, 3.82 mmol) i (3-((tercbutoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronsku kiselinu (1 g, 4.20 mmol) u zatvorenom sudu je dodat THF (19.09 ml), kalijum fosfat tribazni (5.09 ml, 15.28 mmol) i degasiran sa Ar. (DtBPF)PdCl2 (0.249 g, 0.382 mmol) je dodat, degasiran dalje. Reakciona smeša je zagrejana na 75 °C preko noći. Zatim, smeša je isprana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni sa ISCO da se dobije 72A kao braon čvrsta supstanca (670 mg, 40%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.65 (br. s., 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 18H).
72B 4-{2-[(1S)-1-Aminobut-3-en-1-il]piridin-4-il}piridin-3-amin, TFA so: U rastvor 72A (670 mg, 1.521 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) je dodat TFA (3.52 mL, 45.6 mmol) i mešano je na rt. Nakon 30 min, reakciona smeša je koncentrovana da se dobije 72B kao žuto braon polu-čvrsta supstanca (900 mg, 100%).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.87 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 5.92 - 5.73 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.66 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.94 - 2.64 (m, 2H).
72C. terc-Butil N-[(1S)-1-[4-(3-aminopiridin-4-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat: U rastvor 72B (360 mg, 1.5 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat trietilamin (1 ml, 7.17 mmol). Smeša je ohlađena do 0 °C i di-terc-butil dikarbonat (327 mg, 1.500 mmol) je dodat. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa DCM i isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena sa ISCO da se dobije 72C kao bledo žuta čvrsta supstanca (425 mg, 83%).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.38 (br. s., 9H).
72D. terc-Butil N-[(1S)-1-(4-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-4-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamat: U rastvor 72C (425 mg, 1.248 mmol) u CH2Cl2 (3 mL) je dodat piridin (1mL, 12.36 mmol), intermedijer 12 (356 mg, 3 mmol) u kapima i mešano je na rt. Nakon 5 min, reakciona smeša je isprana sa zasićenim NaHCO3 vodenim, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću fleš hromatografije da se dobije željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (325 mg, 62%).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 9.45 (s, 1H), 8.70 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 5.88 - 5.62 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H).
72E terc-Butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat: U rastvor 72D (220 mg, 0.521 mmol), pTsOH (194 mg, 1.020 mmol) u CH2Cl2 (100 mL) je degasiran uvođenjem Ar direktno tokom 10 minuta i zagrejan na 40 °C tokom 10 minuta. Zatim, Grubbs II (190 mg, 0.224 mmol) u 3 ml Ar degasiran DCM je dodat u kapima putem pumšpric pumpe pod Ar, zagrejan na 40 °C tokom ukupno 24 h. Reakciona smeša je neutralizovana sa zasićenim vod. NaHCO3 i organska faza je izdvojena i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC i željen efrakcije neutralizovane sa konc. NaHCO3, koncentrovana do male zapremine, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 7.3%).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.65 (dd, J=11.4, 5.1 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.76 (ddd, J=15.3, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=11.2, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=15.2, 9.5 Hz, 1H), 3.18 (dq, J=9.3, 6.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J=8.4, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.04 (q, J=11.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Primer 72 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1 korišćenjem 72E kao intermedijera.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.84 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.62 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, J=12.5, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 523.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.6 min, čistoća = 96%.
Primer 73
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so.
73A. 1-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-2-metilprop-2-en-1-ol: U rastvor prop-1-en-2-ilmagnezijum bromid (0.5M u THF) (2 mL, 1.000 mmol) je dodat 3-hloro-2,6-difluorobenzaldehid (136 mg, 0.769 mmol) u THF (1 mL) u kapima na 0 °C pod Ar i mešana na 0 °C tokom 15 min. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas. vod. NH4Cl i ekstrahovana sa etrom. Organska faza je isprana sa zasićenim vod. NH4Cl i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću fleš hromatografije da se dobije 73A kao bezbojno ulje (87 mg, 52%).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 2.56 (dt, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H).
73B 1-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-2-metilprop-2-en-1-on: #A (87 mg, 0.398 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) je dodat Dess-MartinPeriodinane (253 mg, 0.597 mmol), mešan na rt. beli mutni rastvor. Nakon 30 min, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa konc. NaHCO3 i 10% Na2S2O3 rastvorom, praćeno sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću fleš hromatografije da se dobije 73B kao bezbojno ulje (79 mg, 92%).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 7.50 - 7.38 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.75 (d, J=0.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 3H).
73C. metil N-[(10R,14S)-14-{[3-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-metil-3-oksopropil]amino}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat: U rastvor 73B (44 mg, 0.203 mmol) u CH2Cl2 (3 mL) i MeOH (1 ml) je dodat 1J (74.8 mg, 0.203 mmol) i DIEA (0.142 mL, 0.813 mmol) i mešan na rt tokom 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije 73C kao žuta čvrsta supstanca (54.7 mg, 33%). MS (ESI) m/z: 585.2 (M+H)<+>.
Primer 73: U rastvor 73C (24 mg, 0.031 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat natrijum metoksid (25 wt% u MeOH) (27.2 mg, 0.126 mmol) razblažen u MeOH (0.3 mL) u kapima na 0°C pod Ar i mešana na 0°C. Nakon 45 min, reakciona smeša je kvenčovana sa 0.1 ml 1N vod HCl i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta kristalna čvrsta supstanca (12.5 mg, 54%), TFA so, kao par diastereomera, sa odnosom oko 1: 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.66 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.14 (m, 1H), 1.12 - 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 609.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.1 min, čistoća = 99%.
Primer 74
(10R,14S)-14-{4-[5-Hloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
74A 5-Hloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzaldehid: U 25 ml RBF, smeša 5-hloro-2-fluorobenzaldehid (505 mg, 3.09 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazole (270 mg, 3.09 mmol), Cs2CO3 (1007 mg, 3.09 mmol) u DMSO (6179 µl) je zagrejana na 45 °C tokom 4 sata i mešana na rt preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Kombinovana organska faza isprana je sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću fleš hromatografije da se dobije 74A kao beli čvrsti proizvod (140 mg, 20%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
Primer 74 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 45 korišćenjem 74A kao intermedijera.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 -7.47 (m, 5H), 7.32 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.30 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.65 -3.47 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 567.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.7 min, čistoća = 100%.
Primer 75
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]acetamid, TFA so
U ohlađeni (0 °C), bistar, bledo žuti rastvor iz primera 12 (0.025 g, 0.047 mmol) i piridina (0.019 ml, 0.233 mmol) u dihlorometanu (0.466 ml) je dodat u kapima rastvor 1.0 M acetil hlorida u dihlorometanu (0.047 ml, 0.047 mmol). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na 0 °C. Nakon 30 minuta, dodatni 1.0 M acetil hlorid u dihlormetanu (0.030 ml, 0.030 mmol) je dodat. Tokom vremena formiran je beli talog. Nakon dodatnog 1 h, reakcija je zaustavljena, podeljena između EtOAc i zasićenog NaHCO3 i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfat, filtrirani i koncentrovani da se dobije bela čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je jedinjenje iz naslova (0.0203 g, 62 % prinos) kao žutu, granulisanu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.45 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01 - 0.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 579.1 (M+H)<+>i 581.1 (M+2+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.0 min, čistoća = 98%.
Primer 76
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]metansulfonamid, TFA so
U ohlađeni (0 °C), bistar, bledo žuti rastvor iz primera 12 (0.020 g, 0.037 mmol) i piridin (0.015 ml, 0.186 mmol) u dihlormetanu (0.74 ml) je dodat u kapima rastvor 1.0 M metansulfonil hlorida u dihlormetanu (0.037 ml, 0.037 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je mešan na 0 °C. Nakon 30 minuta, reakcija je ostavljena da se zagreje do rt. Nakon dodatna 2.5 h, reakcija je zaustavljena, podeljena između EtOAc i zasićenog NaHCO3 i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije narandžasta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je primer 76 (0.0171 g, 62 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.76 - 8.69 (m, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 615.1 (M+H)<+>i 617.1 (M+2+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.4 min, čistoća = 99%.
Primer 77
Metil N-[(10R,11E,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 77 (0.044g, žuta čvrsta supstanca) je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem 1I sa 1H u koraku 1J i zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 1 u koraku 1K.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.62 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.42 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=0.6 Hz, 1H), 5.78 (ddd, J=15.1, 10.6, 4.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=15.5, 9.8 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (dq, J=9.7, 6.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.80 (dt, J=17.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 593.2 (M+H)<+>i 595.1 (M+2+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.8 min, čistoća = 99%.
Primer 78
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 78 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 11, zamenjivanjem Intermedijera 11 sa Intermedijerom 15.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 5H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.57 -1.47 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.82 - 0.69 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 654.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.8 min, čistoća = 97%.
Primer 79
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Sud koji sadrži smešu slobodne baze iz primera 78 (0.018 g, 0.023 mmol), cink (0.459 mg, 7.02 µmol) i cink cijanid (5.50 mg, 0.047 mmol) u DMF (1.170 ml) je vakuumiran i povratno napunjen sa argonom tri puta. Zatim bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (1.196 mg, 2.341 µmol) je dodat i sud je zatvoren. Reakcija je zagrejana na 90 °C tokom 24 h i zatim je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 79 (0.004 g, 24 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) mlz: 601.1 (M+H)<+>.
<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.57 -1.47 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 - 0.73 (m, 1H). Analitička HPLC (metod A): RT = 6.2 min, čistoća = 100%.
Primer 80
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
80A. terc-Butil N-[(1S)-1-[4-(2-amino-6-fluorofenil)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat: Zatvorena epruveta je napunjena sa 24A (0.05 g, 0.171 mmol), 2-bromo-3-fluoroanilinom (0.036 g, 0.188 mmol), (DtBPF)PdCl2 (5.58 mg, 8.56 µmol), 3M kalijum fosfatom (0.171 ml, 0.513 mmol), i THF (1.712 ml). Reakcioni sud je vakuumiran i povratno napunjen sa argonom tri puta, zatim je epruveta zatvorena, i reakcija je zagrejana na 90 °C. Nakon 20 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 80A (0.032 g, 52.3 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)<+>.
Primer 80 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem 1F u koraku 1G sa 80A i zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 1 u koraku 1K. MS (ESI) m/z: 540.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.30 (ddd, J=9.8, 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.44 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.05 - 0.83 (m, 4H). Analitička HPLC (metod A): RT = 8.2 min, čistoća = 100%.
Primer 81
(14R,18S)-18-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-14-metil- 8,12,20- triazatetra<ciklo[17.3.1.02,11.04,9] trikoza-1(23),2,4(9),5,10,19,21-heptaen-7,13->dion, TFA so
81A Metil (2E)-3-[(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-il]prop-2-enoat, 2 TFA so: Rastvoru Primera 61 (0.038 g, 0.057 mmol) u DMF (0.573 ml) je dodat metil akrilat (9.87 mg, 0.115 mmol), Pd(OAc)2 (0.515 mg, 2.293 µmol), i tributilamin (0.014 ml, 0.057 mmol). Reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 150 °C tokom 10 minuta, i zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je 81A (0.034 g, 69.9 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 621.2 (M+H)<+>.
Primer 81 i 82: Rastvor 81A (0.034 g, 0.040 mmol) u 6N HCl (1 mL, 6.00 mmol) je ubačen u mikrotalasnu na 100 °C tokom 30 min, i zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Dobijena žuta suspenzija je koncentrovana i prečišćena sa HPLC na reverznoj fazi da se dobije Primer 81 (0.011 g, 38.3 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca i Primer 82 (0.002 g, 5.9 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Primer 81: MS (ESI) m/z: 589.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, J=5.5, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.53 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, J=5.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.08 - 0.78 (m, 4H). Analitička HPLC (metod A): RT = 6.1 min, čistoća = 99%. Primer 82:<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.79 (dd, J=9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 3H), 1.16 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 607.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.4 min, čistoća = 99%.
Primer 83
(13R,17S)-17-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-12-okso-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaen-5-karboksilna kiselina, TFA so.
83A. terc-Butil (13R,17S)-17-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-12-okso-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaen-5-karboksilat, TFA so: Ovo jedinjenje je pripremljena u skladu sa modifikovanom procedurom opisanom od strane Chen-a (Organic Letters, 2008,10(4), 625-628.) Zatvorena epruveta je napunjena sa Primerom 61 (0.034 g, 0.051 mmol), L-prolinom (1.181 mg, 10.26 µmol), bakar jodidom (0.977 mg, 5.13 µmol), DMSO (2 mL), terc-butil 3-oksobutanoatom (0.016 g, 0.103 mmol) i Cs2CO3 (0.067 g, 0.205 mmol). Reakcioni sud je vakuumiran i povratno napunjen sa argonom tri puta i zatim epruveta je zatvorena. Reakcija je zagrejana na 90 °C. Nakon 20 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je 83A (0.016 g, 34.5 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 675.2 (M+H)<+>.
Primer 83. Rastvor 83A (0.018 g, 0.020 mmol) u TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)/DCM (1 mL) je mešan na rt. Nakon 1h, reakcija je koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 83 (0.012 g, 81 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 619.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.45 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 2.85 -2.68 (m, 5H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3H). Analitička HPLC (metod A): RT = 5.9 min, čistoća = 99%.
Primer 84
(13R,17S)-17-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-13-metil-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),9,18,20-heksaen-6,12-dion, TFA so.
84A. Metil (13R,17S)-17-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-13-metil-6,12-diokso-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),9,18,20-heksaen-5-karboksilat, TFA so: Jedinjenje 84A je prema proceduri opisanoj u 73A, zamenjivanjem terc-butil 3-oksobutanoata sa dimetil malonatom. MS (ESI) m/z: 635.0 (M+H)<+>.
Primer 84. U rastvor 84A (0.014 g, 0.019 mmol) u MeOH (0.5 mL) je dodat 6N HCl (0.5 mL, 3.00 mmol). Reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 90 °C tokom 30 min. i zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 84 (0.007 g, 52.8 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CD<3>OD) δ 8.75 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.43 (dd, J=12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 2.88 - 2.55 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.36 - 0.99 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 577.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.9 min, čistoća = 98%.
Primer 85
(13R,17S)-17-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaen-12-on, TFA so.
Primer 85 je pripremljen praćenjem procedure opisane u Primeru 84, zamenjivanjem 84A sa primerom 83. MS (ESI) m/z: 575.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.84 - 2.53 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.38 - 1.10 (m, 5H). Analitička HPLC (metod A): RT = 6.7 min, čistoća = 95%..
Primer 86
(14R,18S)-18-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-14-metil-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2(11),3,9,19,21-heksaen-7,13-dion, TFA so
86A. terc-Butil N-[(10R,14S)-5-amino-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat: U suspenziju 1I (1 g, 2.134 mmol) u MeOH (32.8 ml) je dodat 1N NaOH (12.81 ml, 12.81 mmol). Reakcija je mešana u zatvorenom sudu na 75 °C. Nakon 18 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije 86A (0.9 g, 103 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 411.1 (M+H)<+>. Materijal je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
86B. terc-Butil N-[(10R,14S)-5-amino-4-jodo-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat: U ohlađeni (0°C) rastvor 86A (0.87 g, 2.119 mmol) u MeOH (21.19 ml) je dodat rastvor jod monohlorida (0.516 g, 3.18 mmol) u DCM (5.0 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim je koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc, ispran sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 86B (0.9 g, 79 % prinos) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 537.1 (M+H)<+>.
86C. Metil (2E)-3-[(10R,14S)-5-amino-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-il]prop-2-enoat: U rastvor 86B (0.15 g, 0.280 mmol) u DMF (2.80 ml) je dodat metil akrilat (0.048 g, 0.559 mmol), Pd(OAc)2 (2.51 mg, 0.011 mmol), i tributilamin (0.067 ml, 0.280 mmol). Reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 150 °C tokom 10 minuta i reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 86C (0.124 g, 90 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 495.2 (M+H)<+>.
86D. Metil 3-[(10R,14S)-5-amino-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-il]propanoat: U rastvor 86C (0.095 g, 0.192 mmol) u EtOH (5 mL) je dodat 10% paladijum na ugljeniku<(0.020 g, 0.019 mmol). Reakcija je mešana pod>H<2>-balonom. Nakon 18 h, reakcija je zaustavljena i filtrirana kroz uložak od celita, ispiranjem sa MeOH. Filtrat je koncentrovan da se dobije 86D (0.09 g, 94 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 497.2 (M+H)<+>. Materijal je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
86E. terc-Butil N-[(14R,18S)-14-metil-7,13-diokso-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2(11),3,9,19,21-heksaen-18-il]karbamat, TFA so: Rastvor 86D (0.09 g, 0.181 mmol) u MeOH (5 mL) je zagrejan na 80 °C. Nakon 30 h, zatim p-toluenesulfonska kiselina monohidrat (3.45 mg, 0.018 mmol) je dodata i reakcija je zagrejana do refluksa. Nakon 3h, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je 86E (0.068 g, 64.8 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 465.1 (M+H)<+>.
Primer 86 je pripremljen praćenjem procedura opisanih u Primeru 1, zamenjivanjem 1I u koraku 1J sa 86E i zamenjivanjem Intermedijera 3 u koraku 1K sa Intermedijerom 1.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.10 (td, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 591.1 (M+H)<+>. Analitički (metod A): RT = 6.1 min, čistoća = 99%.
Primer 87
terc-Butil 2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamoil}acetat, TFA so
U rastvor Primera 12 (0.04 g, 0.074 mmol) u DMF (1 mL) je dodat 3-(terc-butoksi)-3-oksopropionska kiselina (0.024 g, 0.149 mmol), EDC (0.029 g, 0.149 mmol), HOBT (0.023 g, 0.149 mmol), i DIPEA (0.065 mL, 0.372 mmol). Reakcija je mešana na rt. Nakon 18 h, dodatna 3-(terc-butoksi)-3-oksopropionska kiselina (0.024 g, 0.149 mmol) je dodata, i reakcija je zagrejana do 55 °C. Nakon 8 h, reakcija je zaustavljena i ohlađena je do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi (dva puta) dalo je Primer 87 (0.032 g, 53.2 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.36 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.95 - 2.60 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 679.4 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.6 min, čistoća = 98%.
Primer 88
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2TFA so
Zatvoreni sud za mikrotalasnu koji sadrži Primer 12 (0.020 g, 0.026 mmol), 2-fluoropiridin (0.011 ml, 0.131 mmol) u EtOH (0.523 ml) je ubačen u mikrotalasnu na 150 °C tokom 30 min. Zatim dodatni 2-fluoropiridin (0.011 ml, 0.131 mmol) je dodat i reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 175°C tokom 1.5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi (dva puta) dalo je Primer 88 (1.11 mg, 5.04 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=5.5, 1.3 Hz, 1H), 7.60 -7.48 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.51 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 3H), 2.23 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.10 - 0.93 (m, 4H).. MS (ESI) m/z: 614.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.5 min, čistoća = 100%..
Primer 89
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-4-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Primer 89 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 88, zamenjivanjem 2-fluoropiridina sa 4-bromopiridinom, 1HCl.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.09 (td, J=9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.62 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.07 - 0.85 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 614.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.2 min, čistoća = 97%.
Primer 90
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-4-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Primer 90 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 88, zamenjivanjem 2-fluoropiridina sa 4-bromopirimidinom, 1HCl.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 - 8.89 (m, 1H), 8.77 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86 7.74 (m, 4H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.47 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.08 -1.88 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.2 min, čistoća = 95%.
Primer 91
(10R,14S)-5-Amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Sud koji sadrži Primer 12 (0.02 g, 0.026 mmol), L-prolin (0.602 mg, 5.23 µmol), bakar jodid (0.498 mg, 2.61 µmol), DMSO (1 mL), 3-jodopiridin (10.72 mg, 0.052 mmol) i Cs2CO3 (0.034 g, 0.105 mmol) je vakumiran i povratno napunjen sa argonom tri puta i zatim sud je zatvoren. Reakcija je mešana na 80 °C tokom 20 h i zatim je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 91 (0.007 g, 33.6 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.15 (td, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 2H), 1.68 -1.46 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 535.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.2 min, čistoća = 96%.
Primer 92
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Rastvor Primera 91 (0.005 g, 6.55 µmol) i 2-hloropirimidin (2.252 mg, 0.020 mmol) u EtOH (1 mL) je ubačen u mikrotalasnu na 150 °C tokom 1 sata i zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Zatim, TFA (1.010 µl, 0.013 mmol) je dodat i reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 150 °C tokom1 h i zatim na 160°C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 92 (1.37 mg, 24.8 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.16 (td, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=12.2, 4.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.85 - 0.73 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 613.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.7min, čistoća = 100%.
Primer 93
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirazin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Primer 93 je pripremljen prema modifikovanoj proceduri opisanoj od strane Lach (Tetrahedron Lett., 2011, 52(16), 1882-1887.) Sud za mikrotalasnu koji sadrži Primer 12 (0.025 g, 0.047 mmol), cezijum karbonat (0.030 g, 0.093 mmol), paladijum(II) acetat (1.045 mg, 4.66 µmol), ksantfos (5.39 mg, 9.31 µmol), i 2-hloropirazin (8.00 mg, 0.070 mmol) u 1,4-dioksanu (0.931 ml) je degasiran sa argonom tokom 10 min. Sud je zatvoren i zatim je zagrejan na 85 °C. Nakon 4 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana.
Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 93 (0.009 g, 22.8 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 3H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.35 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 2.95 - 2.64 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.5 min, čistoća = 99%.
Primer 94
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
U smešu Intermedijera 15 (0.025 g, 0.081 mmol), i 1J (0.03 g, 0.081 mmol) u CHCl3 (2 ml) je dodat natrijum cijanoborohidrid (7.68 mg, 0.122 mmol) i sirćetna kiselina (9.32 µl, 0.163 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim je koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi (dva puta) dalo je Primer 94 (4.53 mg, 4.73 µmol, 5.8 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (dd, J=5.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 5H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 5.33 (dd, J=11.8, 5.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 0.96 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.58 - 0.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 641.2 (M+H)<+>, 643.1 (M+2+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.0 min, čistoća = 79%.
Primer 95
(10S,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so
95A. (S)-terc-Butil (1-(4-(2-aminofenil)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat: U 20 ml suda iz mikrotalasne je dodato 1C (1.0g, 3.54 mmol), (2-aminofenil)boronska kiselina (0.533 g, 3.89 mmol), DMSO (17.68 ml) i voda (0.319 ml, 17.68 mmol). Suspenzija je degasirana sa N2 tokom 10 minuta. Zatim, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (0.289 g, 0.354 mmol) i kalijum fosfat tribazni (3.00 g, 14.15 mmol) su dodati. Sud je zatvoren i tamno crvena suspenzija je zagrejana do 90 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do r.t, podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski slojevi su kombinovani isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije crna pena. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 101A (1.00 g, 83%) kao narandžastu gumu MS (ESI) mlz: 340.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.56 (m, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.62 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
95B. terc-Butil ((1S)-1-(4-(2-(2-izopropilbut-3-enamido)fenil)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat: Rastvor 95A (0.3 g, 0.88 mmol) i Intermedijer 13 (0.13 g, 0.97 mmol) u piridinu (4.42 ml) i acetonitrilu (4.42 ml) je ohlađen u ledenom kupatilu. Zatim, POCl3 (0.12 ml, 1.33 mmol) je dodat u kapima. Nakon 10 min reakcija je kvenčovana sa vod. NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc (3x), zatim CH2Cl2 (2x). Organski slojevi su kombinovani i zatim koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 95B (0.19 g, 49%) kao žuto staklo. MS (ESI) mlz: 450.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.01 (m, 5H), 5.85 - 5.51 (m, 3H), 5.24 - 4.94 (m, 4H), 4.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 3H), 2.17 (ddd, J=13.6, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 0.97 - 0.68 (m, 6H).
95C. terc-butil N-[(10S,11E,14S)-9-okso-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,11,15(19),16-heptaen-14-il]karbamat, diastereomer A i 95D. terc-butil N-[(10R,11E,14S)-9-okso-10-(propan-2-il)-8,16-<diazatriciklo[13.3.1.02,7]nonadeka-1(18), 2,4,6,11,15(19),16-heptaen-14-il]>karbamat, diastereomer B: U 20 mL sud za mikrotalasnu je dodat 95B (0.217 g, 0.483 mmol) i dihloroetan (12 ml). Rastvor je degasiran sa argonom tokom 30 min. Zatim Grubbs II (0.082 g, 0.097 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Sud je zatvoren i ubačen u mikrotalasnu na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Dodatni Grubbs II (0.082 g, 0.097 mmol) je dodat i sud za mikrotalasnu je zatvoren. Reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 120 °C tokom 60 min i zatim ohlađena do rt. Tamno braon rastvor je koncentrovan da se dobije tamno braon ostatak. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na normalnoj fazi da se dobije 95C, diastereomer A (0.0181 g, 8.9 % prinos) kao žuti ostatak i 95D, diastereomer B (0.0207 g, 10.2 % prinos) kao crvenkasto braon ostatak.
Diastereomer A: MS (ESI) m/z: 422.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.66 (ddd, J=15.3, 10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.37 (dd, J=15.3, 9.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (t, J=10.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.25 (m, 9H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Diastereomer B: MS (ESI) m/z: 422.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.49 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.78 -5.66 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.53 (dd, J=15.3, 9.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.38 -2.24 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 9H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3H).
95E. terc-butil N-[(10S,14S)-9-okso-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-14-il]karbamat: TFA so jedinjenja 95C, diastereomer A (39 mg, 0,073 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL). Pearlman katalizator (20%wt) (0.025 g, 0.036 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na rt pod 55 psi H2 tokom 2 dana. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa MeOH, i filtrat je koncentrovan da se dobije 95E (30 mg, 97 % prinos) kao prozirno staklo. MS (ESI) m/z: 424.2(M+H)<+>.
95F. (10S,14S)-14-amino-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so: Rastvor 95E (30 mg, 0.071 mmol) u 25% TFA u CH2Cl2 (0.5 mL) je mešan na rt. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 95F (30 mg, 75%), kao bež pena. MS (ESI) m/z: 324.3 (M+H)<+>. Primer 95. Primer 95 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem 1J sa 95F i zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 1 u koraku 1K.
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (t, J=3.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.67-1.55(m, 1H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.03 - 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.7 min, čistoća = 96%.
Primer 96
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so
Primer 96 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 95, zamenjivanjem 95C, diastereomera A sa 95D, diastereomerom B.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.78 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 4.01 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J=12.2, 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.352.26(m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 2H), 1.02 (dd, J=6.5, 4.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.4 min, čistoća = 99%.
Primer 97
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so
Primer 97 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 6 u koraku 1K.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.64 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.94 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 3.87 - 3.60 (m, 5H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.362.22 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (m,1H). MS (ESI) m/z: 529.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 2.8 min, čistoća = 99%.
Primer 98
Metil N-[(10R,14S)-14-(4-cikloheksil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 98 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 4 u koraku 1K.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.66 (s, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.051.94 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 5H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.13 (m, 6H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97-0.82 (m, 1H) MS (ESI) m/z: 531.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.5 min, čistoća = 97%.
Primer 99
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(5-hloropiridin-3-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, bis TFA so
Primer 99 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 5 u koraku 1K.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.66 (s, 1H), 8.83 - 8.67 (m, 2H), 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.19 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 5H), 2.95-2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.97 -1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 560.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.0 min, čistoća = 93%.
Primer 100
(10S,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so
Primer 100 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 45, zamenjivanjem Intermedijera 45H sa 95F i zamenjivanjem Intermedijera 2 sa Intermedijerom 27.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.53 (s, 1H), 8.83 - 8.62 (m, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 1H), 7.85 -7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.30 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.50 - 5.31 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 2H), 0.96 (t, J=6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 600.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.8 min, čistoća = 95%.
Primer 101
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, bis TFA so
Primer 101 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 7.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 -7.31 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.52(dd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.25 -1.11 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.57 - 0.40 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 605.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.1 min, čistoća =100%.
Primer 102
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,18-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 102 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, ACETONITRIL-d3) δ 8.59 (d, J=5.23 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J=4.13 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.45 (dd, J=3.85, 12.38 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.28 (td, J=6.50, 12.59 Hz, 1H), 2.53 (d, J=9.90 Hz, 3H), 1.98 (td, J=2.48, 4.95 Hz, 2H), 1.71 (td, J=2.48, 4.95 Hz, 2H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.03-1.12 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.88 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 602.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.1 min, čistoća = 100%
Primer 103
(10R,14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[5-(furan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]amino}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 103 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500 MHz, ACETONITRIL-d3) δ 8.65 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=5.23 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d, J=0.83 Hz, 2H), 7.40 (dt, J=5.50, 8.67 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.13 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 6.58 (dd, J=1.93, 3.58 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.38-5.47 (m, 1H), 3.87-4.00 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 1.98 (td, J=2.48, 4.95 Hz, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.29 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.88 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 671.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.1 min, čistoća = 100%
Primer 104
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-cijano-2-fluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
104 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.66 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.48 (dd, J=12.2, 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 2.94 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (d, J=1.9 Hz, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 582.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.3 min, čistoća = 97%.
Primer 105
(14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksilna kiselina, TFA so
Primer 105 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.63 (dd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.80 -2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.1 min, čistoća = 99%.
Primer 106
(14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksilna kiselina, TFA so
Primer 106 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 616.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.7 min, čistoća = 99%.
Primer 107
(14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksamid, TFA so
Primer 107 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.56 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.51 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (ddd, J=12.4, 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 1.70 -1.54 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.00 (b.r.s, 1H). MS (ESI) m/z: 565.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 4.2 min, čistoća = 97%.
Primer 108
(14S)-14-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksamid, TFA so
Primer 108 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.55 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 2H), 2.65 (br. s., 2H), 2.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.00 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 615.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 4.2 min, čistoća = 97%.
Primer 109
(14S)-14-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karbonitril, TFA so
Primer 109 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.80 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 3H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.03 -1.85 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.83 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 547.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.1 min, čistoća = 98%.
Primer 110
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(5-hloro-2-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 110 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 5.62 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.43 (dd, J=15.1, 7.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.50 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 573.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.6 min, čistoća = 91%.
Primer 111
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2,6-difluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 111 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.40 -7.26 (m, 3H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.60 (dd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 575.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 97%.
Primer 112
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 112 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 9.42 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.12 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.32 (d, J=2.2 Hz, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.44 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 557.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.4 min, čistoća = 98%.
Primer 113
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 113 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (dd, J=11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.61 (dd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 557.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.6 min, čistoća = 98%.
Primer 114
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2,3-dimetilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 114 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.61 (dd, J=13.0, 4.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 553.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.4 min, čistoća = 99%.
Primer 115
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 115 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.87 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.14 4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (d, J=18.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.54 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 573.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.8 min, čistoća = 97%.
Primer 116
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 116 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 3H), 7.42 -7.31 (m, 3H), 7.28 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.61 (dd, J=12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J=14.6 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.57 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 555.4 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.6 min, čistoća = 96%.
Primer 117
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 117 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, J=8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.62 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.53 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 555.4 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.7 min, čistoća = 97%.
Primer 118
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 118 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.75 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.63 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.78 - 3.67 (m, 7H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.60 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (br. s., 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.31 -1.18 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.52 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 589.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 94%.
Primer 119
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 119 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 -7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.54 (dd, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.57 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 555.4 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.6 min, čistoća = 93%.
Primer 120
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 120 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.57 (dd, J=11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 5H), 2.57 (br. s., 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 573.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.9 min, čistoća = 94%.
Primer 121
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 121 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.05 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.90 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.22 (d, J=10.5 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 589.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 92%.
Primer 122
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 122 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.72 -2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.04 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.52 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 589.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.7 min, čistoća = 99%.
Primer 123 (diastereomer 1)
Metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-hidroksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
i Primer 124 (diastereomer 2)
Metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-hidroksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
123A terc-butil N-[(11E,14S)-10-(benziloksi)-5-[(metoksikarbonil)amino]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat: 123A pripremljen praćenjem analognih procedura (1A do 1H) opisanih u Primeru 1 korišćenjem intermedijera 16 u koraku 1G umesto toga. MS (ESI) m/z: 559.2 (M+H)<+>.
123 B terc-butil N-[(11E,14S)-10-hidroksi-5-[(metoksikarbonil)amino]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2(7),3,5,11,15(19),16-heptaen-14-il]karbamat: U rastvor 123A (770 mg, 1.378 mmol) u MeOH (125.00 mL) pod Ar je dodat paladijum hidroksid na ugljeniku (77 mg, 0.551 mmol) i amonijum format (3477 mg, 55.1 mmol). Smeša je refluksovana na 65 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, isprana sa MeOH, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 123B (360 mg, 0.765 mmol, 55.5 % prinos). MS (ESI) m/z: 471.2 (M+H)<+>.
123C terc-butil N-[(14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-9,10-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]karbamat: Rastvor 123B (360 mg, 0.765 mmol) u DCM (7.5 mL) je dodat Dess-MartinPeriodinane (357 mg, 0.842 mmol) i mešan je na rt. Nakon 1 hr, reakciona smeša je razblažena sa malom količinom zasićenog NaHCO3 i nešto vode je dodato. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 487.2 (M+H2O+H)<+>.
123D metil N-[(14S)-14-amino-10-hidroksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat: Rastvor 123C (345 mg, 0.736 mmol) u THF (7 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa metilmagnezijum bromidom (0.245 mL, 0.736 mmol), zatim mešan na rt tokom 1h. Reakcija je ohlađena do 0 °C ponovo i tretirana sa metilmagnezijum bromidom (0.491 mL, 1.473 mmol), zatim mešana na rt tokom 1h. LCMS je ipak pokazao početni materijal. Reakcija je ohlađena do 0 °C, tretirana sa metilmagnezijum bromidom (0.491 mL, 1.473 mmol), zatim mešana na rt preko noći. Reakcija je kvenčovana sa zas. NH4Cl, zatim razblažena sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x), i organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC. Čist materijal je rastvoren u DCM i tretiran sa TFA, zatim mešan na rt tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i 123D (135 mg, 0.220 mmol, 29.9 % prinos) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca. Materijal je korišćen u budućim koracima bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 385.1 (M+H)<+>.
Primer 123 i Primer 124 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1 korišćenjem 123D u koraku 1K. Diastereomeri su razdvojeni, i podaci za svaki su dati. Primer 123:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (br. s., 1H), 9.48 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.93 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.39 (br. s., 4H), 0.53 (d, J=11.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 611.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 85%.
Primer 124:<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.57 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.66 (br. s., 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.63 -1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 4H), 0.53 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 612.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.8 min, čistoća = 97%.
Primer 125
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-{[(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on
Primer 125: Smeša iz primera 12 (5 mg, 9 µmol) i D-manoza (8.4 mg, 0.05 mmol) u EtOH (1 mL) je mešana na 70 °C pod Ar tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena putem preparativne HPLC.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.62 - 9.52 (m, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 6.04 (s, 1H), 5.57 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 3.17 (br. s., 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.04 (br. s., 1H), 1.92 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.87 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.58 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 699.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.5 min, čistoća = 88%.
Sledeći primeri u Tabeli 3 su pripremljeni na sličan način kao Primer 125.
Tabela 3
1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on 5.00 (br. s., 1H), 4.96 - 4.87
(10R,14S)-5-{[(3S,4R,5S,6R)-3-amino-4,5- Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.58 dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-14- (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), [4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6- 5.00 (br. s., 1H), 4.96 - 4.87 tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16- (m, 1H), 4.45 (t, J=8.3 Hz, diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.25 -3.09 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.66 (s, 1H 1.42 d J=7.4 Hz 1H
(2S,3S,4S,5R)-6-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6- 5.15 - 4.98 (m, 1H), 4.60 -difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]- 4.44 (m, 1H), 3.65 (d, J=12.2 10-metil-9-okso-8,16- Hz, 1H), 3.08 (br. s., 1H), diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.14 -1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-3,4,5- 1.85 (m, 1H), 1.66 (br. s., trihidroksioksan-2-karboksilna kiselina 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.24
(br. s., 1H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H)
7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.37 -(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso- 7.17 (m, 3H), 6.83 - 6.33 (m, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[(3R,4S,5R,6R)- 2H), 6.05 (s, 1H), 5.10 (br.
3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-metoksioksan-2- s., 1H), 4.62 - 4.43 (m, 1H),
il]amino}-10-metil-8,16- 3.65 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.60
diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- - 3.53 (m, 3H), 2.67 - 2.53
1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (m, 3H), 2.06 (d, J=17.7 Hz,
m, , . r. s., , N-[(3S,4R,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-5.00 - 4.75 (m, 2H), 4.47 -2,6- difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4.12 (m, 2H), 3.75 - 3.53 (m, 1-il]-10-metil-9-okso-8,16-4H), 1.99 (s, 3H), 1.66 (br. diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadekas., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.21 1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-4,5-(br. s., 1H), 0.88 (d, J=6.4 dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-3-il]acetamid
Hz, 3H)
6
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso- - 7.08 (m, 3H), 6.81 - 6.33 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[(3R,4R,5S,6R)-5- (m, 4H), 6.04 (br. s., 1H), {[(2R,3R,4R,5S,6R)-3,4-dihidroksi-6- 5.67 - 5.31 (m, 2H), 5.12 -(hidroksimetil)-5-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5- 4.89 (m, 2H), 4.54 (br. s., trihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]oksi}oksan- 2H), 1.43 (br. s., 1H), 1.26 -2-il]oksi}-3,4-dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2- 1.09 (m, 1H), 0.88 (br. s., il]amino}-10-metil-8,16- 3H) diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on MS (ESI) m/z: 1023.5
. , , . - . ,
metil (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(acetiloksi)-6-1H), 6.63 (br. s., 1H), 6.05 {[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-(s, 1H), 5.69 - 5.31 (m, 3H), okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-5.15 - 4.84 (m, 2H), 4.67 -8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-4.38 (m, 1H), 3.90 (br. s., 1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}oksan-2-1H), 3.72 - 3.59 (m, 6H), karboksilat
2.65 - 2.44 (m, 6H), 1.67 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.21 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 3H)
Primer 135
Metil N-[(10R,14S)-17-hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so
135A. (S)-2-(4-(Metoksikarbonilamino)-2-nitrofenil)-2-oksoetil 2-(tercbutoksikarbonilamino)pent-4-enoat: U bistar, bezbojni, rastvor (S)-2-(tercbutoksikarbonilamino)pent-4-enoinske kiseline (2.91 g, 13.50 mmol) u DMF (33.7 mL) je dodat kalijum hidrogen karbonat (1.622 g, 16.20 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 20 min na rt i zatim ohlađena do 0 °C. U gornju smešu je zatim dodat rastvor Intermedijera 17 (4.28 g, 13.50 mmol) u DMF (33.7 mL) u kapima i reakcija je ostavljena da se zagreje do rt i nastavljeno je mešanje na rt preko noći. Nakon 18 h, reakcija je zaustavljena i ohlađena do 0 °C. Reakciona smeša je zatim sipana u ledeno-hladnu vodu, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Žuta pena je dobijena kao 135A (6.09 g, 100%). MS (ESI) m/z: 450.5 (M-H)<+>.
135B. Metil (4-(2-((1S)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)-1H-imidazol-5-il)-3-nitrofenil)karbamat: U 1000 mL RBF koji sadrži 135A (6.09 g, 13.49 mmol) je dodat ksilen (135 mL). Gornja smeša je sonifikovana da se dobije bistar žuti rastvor. U bistar žuti rastvor je zatim dodat amonijum acetat (10.40 g, 135 mmol) i sud je opremljen sa “Deanstark trap” aparatom i refluksnim kondenzatorom. Reakcija je zagrejana do 110 °C tokom 2 h, i zatim 140 °C tokom 2 h. Nakon mešanja tokom 4 sata ukupno. Reakcija je ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je razblažena sa EtOAc i zatim isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (2x) što je praćeno slanim rastvorom. Organski slojevi su zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Braon guma koja teži 5 g je rastvorena u DCM i mala količina MeOH i zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu. Braon pena dobijena kao 135B (0.91 g, 15.6%). MS (ESI) m/z: 432.5 (M+H)<+>.
135C. Metil (4-(2-((1S)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-imidazol-4-il)-3-nitrofenil)karbamat: Sud sa okruglim dnom od 25 mL osušen na plamenu je napunjen sa NaH (0.092 g, 2.295 mmol) i zatim THF (4.17 mL) je dodat da se dobije siva suspenzija. Suspenzija je ohlađena do 0 °C i zatim bistar, žut rastvor 135B (0.9 g, 2.086 mmol) u THF (4.17 mL) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i zatim ostavljena da se zagreje do rt i mešanje je nastavljeno na rt tokom dodatnih 0.5h. Žuta suspenzija je opet ohlađena do 0 °C i zatim SEM-Cl (0.370 mL, 2.086 mmol) je dodat u kapima. Dobijena zamućena reakciona smeša je mešana na 0 °C. Nakon 1 h, reakcija je zaustavljena i kvenčovana sa zasićenim NH4Cl praćeno sa razblaživanjem sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Žuto ulje koje teži 1.6 g je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu. Željeni proizvod iz reakcije je dobijen kao žuta pena (0.424 g, 36%). MS (ESI) m/z: 562.0 (M+H)<+>. 1D NOE potvrfila je poziciju regioizomera SEM na prstenu imidazola.
135D. terc-Butil N-[(1S)-1-(4-{2-amino-4-[(metoksikarbonil)amino]fenil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazol-2-il)but-3-en-1-il]karbamat: Rastvoru 3C (0.424 g, 0.755 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat cink (0.494 g, 7.55 mmol) i amonijum hlorid (0.404 g, 7.55 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C u zatvorenoj epruveti. Nakon 4 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Žuta suspenzija je razblažena sa DCM i zatim isprana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 15% IPA/CHCl3. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem hormatografije na silika gelu da se dobije narandžasta čvrsta supstanca kao željeni proizvod (0.31 g, 77%). MS (ESI) m/z: 532.4 (M+H)<+>.
135E. terc-butil N-[(1S)-1-(4-{4-[(metoksikarbonil)amino]-2-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]fenil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-imidazol-2-il)but-3-en-1-il]karbamat: U ohlađeni (0 °C), bistar žuto narandžasti rastvor 135D (4.83 g, 9.08 mmol) u etil acetatu (91 ml) je dodat Intermedijer 10 (1.0 g, 9.99 mmol) i Hunig-ova baza(6.34 ml, 36.3 mmol). Zatim, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline (T3P) (50% u EtOAc) (13.38 ml, 22.70 mmol) je dodat u kapima preko 20 min. i reakcija je mešana na 0 °C. Nakon 3h, reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije narandžasta pena. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 135E (4.53 g, 81 % prinos) kao belu penu. Protonska NMR ukazala je na 3:1 smešu diastereomera. MS (ESI) m/z: 614.4 (M+H)<+>.
135F. terc-butil N-[(10R,11E,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,11,15(18)-heksaen-14-il]karbamat (Diastereomer A) i 135G. terc-butil N-[(10S,11E,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,11,15(18)-heksaen-14-il]karbamat (Diastereomer B): U rastvor 135E (4.40 g, 7.17 mmol) u dihlormetanu (717 ml) je dodat pTsOH monohidrat (1.523 g, 7.89 mmol) i smeša je degasirana sa argonom tokom 30 min. Zatim, sud je opremljen sa refluksnim kondenzatorom i reakcija je zagrejana do 40 °C tokom 1 sata. Zatim, bordo rastvor Grubbs II (2.440 g, 2.87 mmol) u 20 ml DCM (degasiran sa argonom) je dodat u kapima putem šprica 35 do 40 min. Nakon 21.5 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon pena. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 135F, Diastereomer A (1.71 g, 40.7 % prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu i smešu 135F (Diastereomer A) i 135G (Diastereomer B) (1.4 g). MS (ESI) m/z: 586.3 (M+H)<+>.
135H. terc-butil N-[(10R,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]karbamat: Tamno braon rastvor 135F (1.71 g, 2.92 mmol) u EtOAc (97 ml) je degasiran sa argonom tokom 30 minuta. Zatim, platinum(IV) oksid (0.066 g, 0.292 mmol) je dodat i gasoviti vodonik iz balona je u mehurićima ubačen kroz reakcionu smešu tokom nekoliko minuta. Reakcija je mešana pod atmosferom vodonika. Nakon 24 h, dodatna količina platinum(IV) oksida (0.192 g, 0.876 mmol) je dodata i reakcija je mešana pod atmosferom vodonika. Nakon 21 h, reakcija je zaustavljena. Sud je pročišćen sa vakuum/argonom tri puta, zatim je dodat Celit, i reakcija je filtrirana ispiranjem sa EtOAc. Dobijeni čist, žuto braon filtrat je koncentrovan da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca koja teži 1.66 g. Ponovna kristalizacija iz metanola (30 mL) dala je 135H (0.575 g, 33.5 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 588.4 (M+H)<+>.
135I. terc-butil N-[(10R,14S)-17-hloro-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]karbamat: U rastvor 135H (450 mg, 0.766 mmol) u CHCl3 (5.47 mL) i acetonitrilu (5.47 mL) u epruveti pod pritiskom je dodat NCS (123 mg, 0.919 mmol). Epruveta je zapečaćena i zagrejana na 55°C. Nakon 3 h, reakciona smeša je postepeno ohlađena do rt i mešana preko noći. Reakcija je napredovala do 40% željenog proizvoda pomoću LC/MS. Smeša je ponovo zagrejana do 55° tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa hromatografijom na koloni na normalnoj fazi da se dobije 135I (434 mg, 91%) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 588 (M+H)<+>.
135J. metil N-[(10R,14S)-14-amino-17-hloro-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat: 135I (0.476 g, 0.765 mmol) je tretiran sa TFA (2.95 mL, 38.2 mmol) u DCM (15 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana do isušivanja. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 1.5M kalijum fosfatom. Organski sloj je ispran dalje sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtiran, i koncentrovan. Materijal je kao takav prenesen dalje. MS (ESI) m/z: 522.3 (M+H)<+>.
135K. metil N-[(10R,14S)-17-hloro-14-{N-[3-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat: Suspenziji 135J (0.194 g, 0.372 mmol) u DCM (9.29 ml) je dodat DIEA (0.649 ml, 3.72 mmol). Smeša je sonifikovana i mešana na RT tokom 30 min. Zatim, Intermedijer 1 (0.075 g, 0.372 mmol) u DCM (1.0 mL) je dodat. Nakon 100 min., reakcija je ohlađena to 0 °C i zatim piridin (0.301 ml, 3.72 mmol) i 2-(dietoksifosforil)sirćetna kiselina (0.179 ml, 1.115 mmol) su dodati, praćeno sa POCl3 (0.104 ml, 1.115 mmol) u kapima. Reakcija je ostavljena da postepeno dođe do rt. Nakon 1h, reakcija je razblažena sa DCM, isprana sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa preparativnom HPLC na reverznoj fazi da se dobije 135K (0.054 g, 0.060 mmol, 16.10 % prinos) kao braon film. MS (ESI) m/z: 902.4 (M+H)<+>.
Primer 135. metil N-[(10R,14S)-17-hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so: 135K (0.054 g, 0.060 mmol) u MeOH (8 mL) je dodat NaOMe (25wt% u MeOH) (0.082 mL, 0.359 mmol). Nakon 30 min, pokazao je približno 1:1 odnos SEM-zaštićenog proizvoda i des-SEM proizvoda. Reakciona smeša je neutralizovana dodavanjem u kapima 1.25 M HCl u MeOH, da pretvori žuti rastvor u bezbojan. Dobijeni rastvor je filtriran, filtrat, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa preparativnom na reverznoj fazi da se dobije Primer 135 (0.008 g, 10.38 µmol, 17.35 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.77 (s, 1H), 7.63 (td, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.75 (dd, J=11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.37 - 1.15 (m, 2H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 618.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 7.12 min, čistoća = >95%.
Primer 136
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,11-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat
Primer 136 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 22.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.63 (s, 1H), 8.81 - 8.57 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.42 (m, 4H), 7.19 -7.04 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.30 (dd, J=12.1, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.43 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 609.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.7 min, čistoća = 99%.
Primer 137
(10R,14S)-4-bromo-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
137A. terc-butil N-[(10R,14S)-4-bromo-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat: Suspenziji 45G (616 mg, 1.558 mmol) u acetonitrilu (15.200 ml) u zatvorenom sudu je dodat NBS (277 mg, 1.558 mmol). Reakcija je zapečaćena i zagrejana na 75 °C preko noći. Dodatni NBS (300 mg, 1.686 mmol) je dodat i zagrejan na 75 °C preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena sa hromatografijom na silika gelu da se dobije 137A kao bela čvrsta supstanca (664 mg, 90%). MS (ESI) m/z: 476.0 (M+H)<+>.
Primer 137 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 korišćenjem 137A u koraku 1J.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (td, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.66 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.75 (m, 1H).MS (ESI) m/z: 602.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.7 min, čistoća = 97%.
Primer 138
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karbonitril
i Primer 139
(10R,14S)-14-[4-(3-cijano-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karbonitril
Primer 138 i Primer 139: Primer 137 (40 mg, 0.067 mmol) u epruvetu za mikrotalasnu je dodat dicijanocink (8.60 mg, 0.073 mmol), Zn (1.306 mg, 0.020 mmol) i DMF (1331 µl). Ubačeni u mehurićima kroz Ar tokom nekoliko minuta i bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (3.40 mg, 6.66 µmol) je dodat. Reakcija je zapečaćena i zagrejana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Primer 138 (32 mg, 72%) i Primer 139 (6 mg, 14%). Primer 138:<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.45 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.79 (ddd, J=12.5, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (tt, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.33 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 547.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.1 min, čistoća = 98%. Primer 139:<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.70 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (td, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dt, J=12.7, 6.2 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=12.5, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 2.25 (tt, J=12.7, 4.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 538.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.1 min, čistoća = 99%.
Primer 140
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-4-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksen-9-on
Primer 140: Smeši iz primera 138 (28 mg, 0.042 mmol), natrijum azida (13.77 mg, 0.212 mmol) i amonijum hlorida (13.60 mg, 0.254 mmol) u sudu je dodat DMF (424 µl). Smeša je zagrejana na 90 °C preko noći. Zatim, dodatnih 16 mg NaN3 i 18 mg of NH4Cl su dodati. Zagrejan na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Primer 140 (18 mg, 59%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.57 -7.49 (m, 2H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 4.00 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=12.5, 9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.62 (m, 3H), 2.27 (tt, J=12.6, 4.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.37 (td, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.83 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 590.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.9 min, čistoća = 98%.
Primer 141
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,10-dimetil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 141: U epruvetu iz mikrotalasne je dodat Primer 137 (14 mg, 0.023 mmol), metilboronska kiselina (1.534 mg, 0.026 mmol), kalijum fosfat (0.023 mL, 0.070 mmol) i THF (0.5 mL). Ubačeni u mehurićima kroz Ar tokom nekoliko minuta i (DtBPF)PdC12 (0.759 mg, 1.165 µmol) je dodat. Zatvoren i zagrejan na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Primer 141(6 mg, 40%).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.61 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.69 (br. s., 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 4H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 536.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.9 min, čistoća = 95%.
Primer 142
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksen-5-il]karbamat
142A: Primer 12A (106 mg, 0.178 mmol) u BuOH (10 mL) je dodat natrijum hidroksid (1N aq) (8 mL, 8.00 mmol), zatvoren i energično izmešan na 90 °C tokom 4 dana. Reakcija je ohlađena do rt, tBuOH i vodeni sloj je odvojen, t-BuOH sloj je izvađen i biotage uklonjen rastvarač da se dobije bledo žuta čvrsta supstanca. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, ispran sa slanim rastvorom i osušen preko MgSO4. Kombinovan je sa ostatkom od tBuOH slojeva i prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je 142A kao prljavo belu penu (83 mg, 87%). LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+H)<+>.
Primer 142A (83 mg, 0.155 mmol) i PIRIDIN (41.9 µl, 0.518 mmol) u DCM (1546 µl) je ohlađen do -78 °C. METIL HLOROFORMAT (11.97 µl, 0.155 mmol) u maloj količini DCM je dodat. Reakcija je odmah postala narandžasta, zatim svetlo žuta. Reakcija je kvenčovana zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa DCM, kombinovani DCM slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je belu čvrstu supstancu koja je dalje izdvojena pomoću hiralne HPLC da se dobije Primer 142 kao manji izomer (11 mg, 12%).<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 6.83 (td, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=18.6, 3.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.25 (d, J=3.9 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 595.1 (M+H)<+>.
Primer 143
(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksen-9-on
Primer 143: U rastvor Primera 12 (23 mg, 0.043 mmol) u MeCN (428 µl) na 0 °C je dodat Selectfluor (15.17 mg, 0.043 mmol), reakcija je brzo postala braonkasta. Nakon 30 min, reakcija je kvenčovana dodavanjem H<2>O MeOH, filtrirana. Prečišć<ena je pomoću prep HPLC>da se dobije Primer 143 (4 mg, 12%).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 1H), 7.18 -6.90 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.57 - 5.24 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 2.91 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.27 (br. s., 2H), 1.16 - 0.94 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 555.1 (M+H)<+>.
Primer 144
Metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 144 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 8.09 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.68 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (ddd, J=12.8, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.54 (m, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 1H), 1.05 - 0.92 (m, 3H), 0.78 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 580.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.7 min. čistoća = 98%.
Primer 145
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 145 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.81 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.43 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.27 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 540.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.7 min, čistoća = 97%.
Primer 146
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina
Primer 146: Primer 144 (25 mg, 0.043 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat litijum hidroksid (0.129 mL, 0.259 mmol). Reakcija je mešana na rt preko noći. Reakcija je koncentrovana. CH3CN/DMF je dodat i kap TFA je dodata. Prečišćena je pomoću prep HPLC da se dobije Primer 146.<1>H NMR (400MHz, ACETONITRIL-d3) δ 8.81 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.7, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (dd, J=12.3, 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (ddd, J=12.4, 9.1, 5.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.49 (d, J=9.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 566.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.6 min, čistoća = 90%.
Primer 147
(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 147 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.67 - 8.32 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.72 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.85 - 5.61 (m, 1H), 4.37 -4.16 (m, 1H), 3.78 (ddd, J=12.4, 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.40 (m, 3H), 2.06 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.58 (m, 3H), 1.49 - 1.08 (m, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 3H), 0.41 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 602.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.4 min, čistoća = 96%.
Primer 148
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-(hidroksimetil)-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 148: Suspenziji Primera 146 (9.15 mg, 0.013 mmol) i BOP (14.88 mg, 0.034 mmol) u THF (1 mL) je dodat DIPEA (0.012 mL, 0.067 mmol). Bistar bezbojan rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min, NaBH4 (6 mg, 0.159 mmol) je dodat. Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana i ponovo rastvorena u MeOH sa kapima TFA. Prečišćena je pomoću prep HPLC da se dobije Primer 148 (5.3 mg, 56%).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.53 -5.44 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.26 (ddt, J=16.0, 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 552.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.1 min, čistoća = 94%.
Primer 149
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-(hidroksimetil)-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 149 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 148 korišćenjem Primera 105 kao početnog materijala umesto toga.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.47 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 3H), 2.30 (ddd, J=16.2, 10.0, 3.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 551.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.2 min, čistoća = 85%.
Primer 150
4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-4-fluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitril
Primer 150: Primer 147 (24 mg, 0.040 mmol) u sud je dodat dicijanocink (4.69 mg, 0.040 mmol), Zn (0.783 mg, 0.012 mmol), DMF (1997 µl) u mehurićima dodat kroz Ar tokom nekoliko minuta. Bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (2.041 mg, 3.99 µmol) je dodat. Reakcija je zapečaćena i zagrejana na 80 °C tokom 18 h. Reakcija je ponovo poklopljena (nije degasirala) i zagrejana na 80 °C preko noći. Prečišćena je pomoću prep HPLC da se dobije Primer 150(5.3 mg, 56%).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.82 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 2H), 2.97 -2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (br. s., 1H). MS (ESI) m/z: 547.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.3 min, čistoća = 99% Primer 151
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat
151 A terc-Butil N-[(10R,14S)-17-bromo-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]karbamat: U sud sa okruglim dnom je dodat 135H (1320 mg, 2.246 mmol) i CHCl3 (100 mL). Reakcija je ohlađena do 0 °C pre NBS (400 mg, 2.246 mmol) je dodat u reakciju. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 20 min. LCMS je pokazala da je reakcija kompletna. Reakcija je koncentrovana i sirov proizvod je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Hex) da se dobije 151A prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 666.3 (M+H)<+>.
151B terc-Butil N-[(10R,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10,17-dimetil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-14-il]karbamat: U sud za mikrotalasnu je dodat 151A (300 mg, 0.450 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (73.5 mg, 0.090 mmol) metilboronska kiselina (404 mg, 6.75 mmol) i Dioksan (15 mL). Reakcija je pročišćena sa argonom i zatim zatvorena. Reakcija je zatim mešana na 150 °C u mikrotalasnoj rerni tokom 15 min. Reakcija je ohlađena i podeljena između EtOAc (15 mL) i vode (15 mL). Organski sloj je izdvojen, ispran sa zasićenim NaCl rastvorom (10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Hex) da se dobije 151B (175 mg, 0.291 mmol, 64.6 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 602.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J=0.9 Hz, 2H), 5.58 - 5.47 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 3.74 - 3.62 (m, 5H), 2.63 (br. s., 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 10H), 0.98 - 0.89 (m, 5H), 0.80 - 0.57 (m, 1H), 0.03 (m, 9H).
151C: Metil N-[(10R,14S)-14-amino-10,17-dimetil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, di-TFA so: U sud sa okruglim dnom je dodat 151B (140 mg, 0.233 mmol), CH2Cl2 (2 mL) i TFA (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovan da se dobije 151C (178 mg, 0.247 mmol, 100 % prinos) kao bež čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 502.3 (M+H)<+>.
151D: Metil N-[(10R,14S)-14-{N-[3-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-oksopropil]-2-(dietoksifosforil)acetamido}-10,17-dimetil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat: U sud sa okruglim dnom je dodat 151C (50 mg, 0.069 mmol), CH2Cl2 (2 mL) i TEA (0.067 mL, 0.480 mmol). Reakcija je mešana tokom 30 minuta pre intermedijera 1 (12.65 mg, 0.069 mmol) je dodat u reakciju. Reakcija je praćena dok sav SM nije izreagovao. Zatim 2-(dietoksifosforil)sirćetna kiselina (40.3 mg, 0.206 mmol) i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (131 mg, 0.206 mmol) je dodat u reakciju i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc (30 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je izdvojen, ispran sa zasićenim NaCl rastvorom (10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Hex) da se dobije 151D (35 mg, 0.040 mmol, 59.1 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 686.4 (M+H)<+>.
151E: Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat: U sud sa okruglim dnom je dodat 151D (35 mg, 0.040 mmol) i MeOH (2 mL). Reakcija je ohlađena do 0 °C i natrijum metoksid (26.2 mg, 0.121 mmol) je dodat u reakciju. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 minuta. Zatim reakcija je kvenčovana pomoću 1N HCl (0.081 mL, 0.081 mmol). Reakcija je zatim podeljena između EtOAc (25 mL) i NaHCO3 (10 mL). Organski sloj je izdvojen, ispran sa zasićenim NaCl rastvorom (10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije metil 151E (22 mg, 0.031 mmol, 76 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 710.3 (M+H)<+>.
Primer 151: U zatvorenu epruvetu je dodat 151E (20 mg, 0.028 mmol) i 4N HCl (0.704 mL, 2.82 mmol) u diksoanu. Reakcija je zatvorena i mešana na 60 °C tokom 3 h. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena korišćenjem prep-HPLC da se dobije bela čvrsta supstanca (10.6 mg, 0.015 mmol, 51.5 % prinos). MS (ESI) m/z: 580.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.62 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (td, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.54 (dd, J=11.7, 6.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10 -2.88 (m, 2H), 2.73 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 1H). Analitička HPLC (metod A): RT = 9.54 min, čistoća = 95%.
Primer 152
Metil N-[(15S)-15-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8-okso-9,17-diazatriciklo[14.3.1.0<2,7>]ikoza-1(20),2(7),3,5,16,18-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 152 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 24, zamenjivanjem prop-2-en-1-amina sa but-3-en-1-aminom u koraku 24E.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.8,1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.48 (dd, J=11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.84 -2.70 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 595.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.74 min, čistoća = 98.9%.
Primer 153 (izomer 3)
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 153: Primer 159 je izdvojen metodom preparativne hiralne hromatografije (Instrument: Burger Multigram II SFC. Kolona: Chiralpak IB, 30 x 250 mm, 5 mikrona. Mobilna faza: 30% MeOH / 70% CO2. Uslovi protoka: 85 mL/min, 150 Bar, 40°C. talasna dužina detektora: 220 nm. Detalji u vezi sa ubrizgavanjem: 0.75 mL of ~8 mg/mL u MeOH).
4 izomera su dobijena.
Primer 153 (izomer 3): MS (ESI) m/z: 545.35(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.01 min, čistoća = 79.6%.
Primer 154
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-aminopiridin-4-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so
154A. Terc-butil N-(4-{1-[(10R,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}piridin-2-il)karbamat: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno analogno procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 19 u koraku 1K. MS (ESI) m/z: 641.4 (M+H)<+>.
Primer 154: Rastvor Primera 154A (10 mg, 0.013 mmol) je mešan u 25% TFA u CH2Cl2 (1ml) tokom 1 sata na r.t. Reakcija je koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 154 (5.9 mg, 56 % prinos) kao film. MS(ESI) m/z: 541.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 3.06 min, čistoća = 97%.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.54 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 4H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.67(m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H) Primer 155
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-14-[6-okso-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so
Primer 155 je pripremljen pomoću analognih procedura opisanih u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 20 u koraku 1K, praćeno sa Boc-uklanjanjem zaštite sa TFA kao što je opisano u Primeru 154.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.55 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.73(s, 3H) 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.0-2.91 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.32-1.27 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88-0.77 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 532.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 2.84 min, čistoća = 97%.
Primer 156
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-hloropiridin-4-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so
Primer 156 je pripremljen pomoću analognih procedura opisanih u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 21 u koraku 1K.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.60 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.80 -2.69 (m, 2H), 2.622.56 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.65 - 0.45 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 560.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.42 min, čistoća = 95%.
Primer 157
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-hloropiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so
Primer 157 je pripremljen pomoću analognih procedura opisanih u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 22 u koraku 1K.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (br. s., 1H), 7.41 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.511.41 (m, 1H), 1.301.19 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67-0.52 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 560.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.65 min, čistoća = 99%.
Primer 158
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(1-metilpiperidin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so
158A. Terc-butil 2-{1-[(10R,14S)-5-[(metoksikarbonil)amino]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2>,<7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}piperidin-1-karboksilat: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću analognih procedura opisanih u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijer 3 sa Intermedijerom 23 u koraku 1K. MS (ESI) m/z: 632.3 (M+H)<+>.
158B. Metil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-14-[6-okso-4-(piperidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA: Rastvor 158A (12 mg, 0.016 mmol) je mešan u 50% TFA u CH2Cl2 (1ml). Nakon 1.5h reakcija je koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 158B (11.9 mg, 96 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 532.3 (M+H)<+>.
Primer 158: 158B (9 mg, 0.012 mmol) je rastvoren u metanolu (1.5 mL). Formaldehid (2 µl, 0.073 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 30 min. Natrijum cijanoborohidrid (3 mg, 0.048 mmol) je dodat i reakcija je mešana na rt preko noći. Reakcija je kvenčovana sa vodom zatim prečišćena sa HPLC na reverznoj fazi da se dobije Primer 158 (6.56 mg, 71% prinos) kao bela amorfna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.86 -8.54 (m, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 3.76 (m, 5H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), (2.80 (s, 1.5H), 2.78 (s,1.5H)), 2.64 - 2.31 (m, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.96 (m., 7H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 2H), 1.05 (m 4H) ( ~1:1 smeša diastereomera). MS (ESI) m/z: 546.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 3.30 min, čistoća = 99%.
Primer 159
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (diastereomerni izomeri)
Primer 159 je pripremljen pomoću analognih procedura koje su opisane u primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 24 u koraku 1K.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (br. s., 1H), 9.71 (br. s., 1H), 8.60 (br. s., 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.40 -7.27 (m, 2H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (br. s., 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 5H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 1H), 0.93 - 0.75 (m, 8H), 0.63 - 0.42 (m, 1H) kao smeša 4 diastereomera. MS (ESI) m/z: 545.35(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.06-2.08 min, čistoća = 98%.
Primer 160
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 160 je pripremljen analogno procedurama koje su opisane u Primeru 151, zamenjivanjem 1-(3-Hloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-on sa Intermedijerom 1 u koraku 151D. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 160 (2.4 mg, 70 % prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 559.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.27 min, čistoća = 98%.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.58 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.12 (td, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.51 (dd, J=11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 2H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.74 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, METANOL-d4) δ -113.89 (s, 1F), -114.36 (s, 1F)
Primer 161
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat
161A (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid: U smešu (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.4326 g, 20.07 mmol) i Cs2CO3 (9.81 g, 30.1 mmol) u DCM (50 mL) je dodat u kapima rastvor 3-bromobenzaldehida (4.08 g, 22.08 mmol) u DCM (50 mL) preko10 min i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filter uložak i isprana sa DCM zatim sa EtOAc. Filtrat je osušen preko MgSO4 i koncentrovan da se dobije ulje koje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije 161A (4.7626 g, 16.53 mmol, 82 % prinos) kao slabo žuto obojeno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 1.31 - 1.29 (m, 9H).
161B (R)-N-((S)-1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid: U sud sa okruglim dnom koji je opremljen sa refluksnim kondenzatorom je stavljen 161A (2.4673 g, 8.56 mmol), alil bromid (0.889 mL, 10.27 mmol) i THF (40 mL) u koji je dodat indijum (1.180 g, 10.27 mmol) i smeša je zagrejana do 60 °C pod azotom gde je mešano preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem vode (40 mL) i smeša je mešana tokom 15 min, razblažena sa EtOAc (30 mL), i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2X) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i evaporisani da se dobije bledo žuto obojeno ulje koje je postavljeno pod vakuum preko noći da se dobije 161B (3.18 g, 89%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 5.24 - 5.22 (m, 1H), 5.22 5.19 (m, 1H), 4.48 (ddd, J=8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.47 (dt, J=14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H).
Primer 161 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 1 zamenjivanjem 1B sa 161B u koraku 1C.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 9.58 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 6H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.52 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.43 -2.29 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 654/656 Br/Cl šablon (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.022 min., čistoća 100%.
Primer 162
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-10-metil-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on
Primer 162 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 161.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.64 (dd, J=13.0, 3.3 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J=12.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 1H). MS (ESI) mlz: 521.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 11.03 min., čistoća >95%.
Primer 163
Metil (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 163 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 161.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.57 -7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.04 (t, J=1.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J=12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (ddd, J=12.7, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.04 -1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=12.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 641.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 11.62 min., čistoća >95%.
Primer 164
Metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 164 je pripremljen praćenjem procedura koje su opisane u Primeru 161.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.58 -7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (ddd, J=9.0, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (td, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.71 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (ddd, J=12.7, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.03 -1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 11.02 min., čistoća >95%.
Primer 165
Metil (10R,14R)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 165 je izolovan kao sporedni proizvod u sintezi iz primera 164.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (td, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.61 (dd, J=11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (dt, J=13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.39 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.68 (td, J=7.0, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 579.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 10.64 min., čistoća >95%.
Primer 166
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina
Primer 166 je pripremljen iz Primera 165 praćenjem procedure analogne primeru 146.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br. s., 1H), 9.73 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.51 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=13.1, 5.1 Hz, 2H), 2.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.45 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 565.2(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.26 min., čistoća >95%.
Primer 167
(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina
Primer 167 je pripremljen iz Primera 163 praćenjem procedure analogne primeru 146.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.11 - 13.04 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.52 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=5.0 Hz, 4H), 2.09 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.47 (br. s., 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 627.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.79 min., čistoća >95%.
Primer 168
Metil (10R,14S)-14-[4-(3,6-dicijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat
Primer 168 je izolovan kao sporedni proizvod u pripremi iz primera 170.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.23 (t, J=1.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (ddd, J=12.9, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 577.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.39 min., čistoća >95%.
Primer 169
Metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat
Primer 169 je izolovan kao sporedni proizvod u pripremi iz primera 170.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.19 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 -7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (td, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.63 (dd, J=12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (ddd, J=12.8, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.44 -2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 561.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 11.00 min., čistoća 92.4%.
Primer 170
Metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat
Primer 170 je pripremljen iz Primera 163 praćenjem procedure slične onoj koja je opisana u Primeru 3.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.65 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J=12.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 586.1 (M+H)+. Analitička HPLC (metod A): RT = 10.31 min., čistoća >95%.
Primer 171
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 171 je pripremljen iz Primera 161 praćenjem procedure slične onoj koja je opisana u Primeru 48.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.50 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (ddd, J=12.5, 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.33 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI) mlz: 618.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.858 min., čistoća 96.6%.
Primer 172
Metil (10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat
Primer 172 je pripremljen iz Primera 163 praćenjem procedure slične onoj koja je opisana u Primeru 48.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 -7.95 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (ddd, J=12.5, 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 1H). MS (ESI) mlz: 603.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.992 min., čistoća 100%.
Primer 173
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat
Primer 173 je pripremljen iz Primera 161 praćenjem procedure slične onoj koja je opisana u Primeru 3.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.65 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.40 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 601.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.46 min., čistoća 92%.
Primer 174
Metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 174 je izolovan kao sporedni proizvod u pripremi iz primera 164.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 5.90 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.32 (q, J=4.9 Hz, 2H), 2.24 - 1.83 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J=12.8 Hz, 1H). MS (ESI) mlz: 579.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 10.86 min., čistoća >95%.
Primer 175
Metil (10R,14R)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 175 je pripremljen izolovan kao sporedni proizvod u pripremi iz primera 163.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.11 (t, J=1.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=11.7, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (dt, J=12.9, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.68 (td, J=7.0, 3.0 Hz, 1H), 2.55 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.74 -1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 641.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 11.21 min., čistoća >95%.
Primer 176
Metil (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 176 je izolovan kao sporedni proizvod u pripremi iz primera 163.<1>H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) δ 8.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.90 (dd, J=13.1, 3.2 Hz, 1H), 5.64 (dt, J=3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.25 (dd, J=3.3, 1.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J=12.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 641.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 11.45 min., čistoća >95%.
Primer 177
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (hiralno čist, izomer 1)
i Primer 178
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (hiralno čist, izomer 2)
Primer 73 (20 mg) je podvrgnut hiralnoj SFC separaciji korišćenjem Regis Whelk-O (R,R) 250 x 30 mm kolona, sa smešom od 35% CCh, 65% MeOH i 0.1% DEA sa brzinom protoka 85 mL/min i 100 bar na 40 °C, Pik 1 je dizajniran kao Primer 177 (izomer 1, 5.2 mg, 99%) i pik 2 je dizajniran kao Primer 178 (izomer 2, 6.88 mg, 99%). MS (ESI) m/z: 609.2 (M+H)<+>za oba enantiomera. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.98 min, čistoća = 100% za oba enantiomera.
Primer 177<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 -7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.67 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (dd, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 2.90 -2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.35 - 1.12 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3H)
Primer 178<1>H NMR (400MHz, METANOL-d<4>) δ 8.62 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 -7.45 (m, 4H), 7.38 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.08 (td, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.69 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.38 -1.09 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J=7.0 Hz, 3H)
Primer 179
N-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid
Primer 179 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.34 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.42 (dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.88 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.86 min, čistoća > 98%.
Primer 180
Metil N-[(10S,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-11-fluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat
180A Metil N-[(10S,14S)-14-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-11-fluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat: U 500 ml RBF, gvožđe(III) oksalat heksahidrata (818 mg, 1.691 mmol) u vodi (40 mL) je mešano na toplom vodenom kupatilu, da se učini potpuno rastvorljivim u bistar žuti rastvor u 3 h. U 100 ml RBF u obliku kruške, 1H u MeCN (40 mL) umešan je energično, delimično rastvoran. EtOH (8 mL) je dodat. Oba rastvora su vakuumirana i ponovo napunjena sa Ar tri puta. Selectfluor (599 mg, 1.691 mmol) je dodat u vodeni rastvor gvožđe(III) oksalat heksahidrata (818 mg, 1.691 mmol), praćeno sa prenošenjem rastvora 1H putem kanile pod Ar. Zatim natrijum borohidrid (171 mg, 4.51 mmol) je dodat u delovima. Nakon ukupno 1 h, reakciona smeša je kvenčovana sa 15 ml NH3H2O (28%-30% vod.) rastvor. ekstrahovana sa 200 ml 10% MeOH u DCM više puta, kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani da se dobije sirov proizvod, prečišćeni preparativnom HPLC i SFC da se dobije 180A (81 mg).<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 9H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.65 -0.41 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 487.2 (M+H)<+>
Primer 180 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1 korišćenjem 180A u koraku 1I. MS (ESI) mlz: 613.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.59 min, čistoća > 99%.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (dd, J=12.1, 5.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.52 (m, 1H).
Primer 181
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-etinil-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat
Primer 181 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1. MS (ESI) mlz: 601.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.08 min, čistoća > 98%.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.28 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.64 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.51 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 0.97 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 1H).
Primer 182
Metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat
Primer 182: u malu bočicu (dram vial), Primer 181 (17.6 mg, 0.025 mmol), bakar(I) jodid (1.172 mg, 6.15 µmol) je pročišćen blagim protokom Argona, DMF (0.5 mL) i MeOH (0.056 mL) je dodat, vakumiran i ponovo napunjen sa Ar tri puta, azidotrimetilsilan (8.9 mg, 0.077 mmol) je dodat, bledo žuti rastvor je postao jarko žuti. Reakciona smeša je zagrejana na 100°C tokom 8 h pre hlađenja do rt. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC da se dobije Primer 182 kao 3.42 mg bež čvrsta supstanca. TFA so, 15% prinos. MS (ESI) mlz: 644.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.99 min, čistoća 94%. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 5H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57 - 5.31 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 2.78 - 2.51 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 2H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 1H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H).
Primer 183
N-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}fenil)acetamid
Primer 183 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 45. MS (ESI) mlz: 561.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.67 min, čistoća 98%.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br. s., 1H), 9.58 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.50 -7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.60 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 2H), 2.53 - 2.41 (m, 3H), 2.07 (br. s., 1H), 2.02 - 1.81 (m, 4H), 1.66 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 0.87 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H)
Primer 184
(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 184 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 68. MS (ESI) mlz: 589.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.78 min, čistoća 100%.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.54 (s, 1H), 8.79 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.38 (dd, J=12.4,4.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 1H)
Primer 185
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-l-il]-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 185 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 200. MS (ESI) mlz: 521.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 1.699 min, čistoća 88%.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.36 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 2H), 7.63 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 6.53 (br. s., 1H), 6.42 (br. s., 1H), 6.09 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.56 - 1.31 (m, 2H), 0.86 (br. s., 3H), 0.35 (br. s., 1H)
Primer 186
Metil (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilat
Primer 186 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1. MS (ESI) mlz: 629.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.37 min, čistoća >99%.1H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 9.29 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.04 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.36 (dd, J=12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1H), 3.08 -2.39 (m, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.41 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.41 (br. s., 1H)
Primer 187
(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina
Primer 187 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1. MS (ESI) mlz: 616.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 10.88 min, čistoća >99%.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.56 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 2.89 - 2.55 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 1H)
Primer 188
(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 188 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1. MS (ESI) mlz: 571.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.34 min, čistoća >99%.1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.79 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.35 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.22 (br. s., 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.82 (br. s., 1H) Primer 189
(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 189 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 1. MS (ESI) mlz: 553.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.373 min, čistoća 98%.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.49 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.86 (br. s., 1H), 1.58 (dt, J=11.3, 5.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.50 (br. s., 1H)
Primer 190
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat
Primer 190 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.64 - 9.57 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 3.80 (bs, 6H), 2.85 - 2.56 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.07 -1.90 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 639.2(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod B): RT = 6.42 min, čistoća > 95%.
Primer 191
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-fluoro-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat
Primer 191 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 161.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.35 - 9.29 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 10H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.64 - 5.59 (m, 2H), 5.52 - 5.44 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.45 (s, 7H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.82 - 1.44 (m, 13H), 1.12 - 1.04 (m, 9H), 1.02 -0.91 (m, 3H)ppm. MS (ESI) mlz: 636.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 13.56 min., čistoća >95%.
Primer 192
1-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9- okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]guanidin, 2 TFA so
192A: terc-butil N-[(1Z)-{[(terc-butoksi)karbonil]imino}({[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino})metil]karbamat: Rastvor Primera 12 (0.02 g, 0.037 mmol) i (Z)-terc-butil (((terc-butoksikarbonil)imino)(1H-pirazol-1-il)metil)karbamata (0.013 g, 0.041 mmol) u DMF (1 mL) i DIEA (0.013 mL, 0.074 mmol) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim zagrejan do 50°C tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa MeOH, prečišćena sa HPLC na reverznoj fazi da se dobije 192A (0.014 g, 37.3 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Materijal je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Primer 192: 192A (0.014 g, 0.014 mmol) u DCM (1 mL) je dodat TFA (0.5 mL, 6.49 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 192 (1.94 mg, 17.2 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.59 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.07 - 0.86 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.18 min, čistoća = 99.7%.
Primer 193
(10R,14S)-5-amino-4-bromo-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Primer 193: Rastvor Primera 12 (0.015 g, 0.028 mmol), 2-hloropirazin (0.016 g, 0.140 mmol), i 2-bromopirazin (0.022 g, 0.140 mmol) u DMF (0.8 ml) je ubačen u mikrotalasnu na 150 °C tokom 60 min. i zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 193 (7.4 mg, 31.0 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.67 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.39 (dd, J=12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.90 -2.55 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 615.1 (M+H)<+>, 617.0 (M+2+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.80 min, čistoća = 99.2%.
Primer 194
Metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8-okso-9,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, diastereomer B, TFA so
Primer 194 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 24, zamenjivanjem prop-2-en-1-amina sa but-3-en-2-aminom u koraku 24E. Dodatno, u koraku 24F, diastereomeri su razdvojeni hromatografijom na normalnoj fazi. Diastereomer koji sporije eluira, označen diastereomerom B, je korišćen da se pripremi jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.54 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.50 (dd, J=10.6, 4.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (dt, J=17.7, 5.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 595.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.00 min, čistoća = 100%.
Primer 195
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-10-metil-5-[(piridin-3-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 3 TFA so
Primer 195 je prema proceduri opisanoj u Primeru 93, zamenjivanjem 2-hloropirazina sa 3-bromopiridinom. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J=8.8, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (dd, J=12.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J=12.4, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.26 (ddt, J=16.1, 13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 614.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.10 min, čistoća = 98.1%.
Primer 196
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-10-metil-5-[(piridazin-3-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so
Primer 196 je prema proceduri opisanoj u Primeru 93, zamenjivanjem 2-hloropirazina sa 3-hloropiridazinom. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.88 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 5H), 7.54 (td, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.43 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.11 - 0.93 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 615.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 5.33 min, čistoća = 99.9%.
Primer 197
Metil (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat, 2 TFA so
U sud sa okruglim dnom od 25 mL koji je opremljen štapićem za mešanje i kondenzatorom je dodat paladijum(II) acetat (6.77 mg, 0.030 mmol), DPPF (0.017 g, 0.030 mmol), K2CO3 (0.125 g, 0.905 mmol), TEA (0.042 mL, 0.302 mmol), Primer 61 (oslobođen od TFA) (0.2 g, 0.302 mmol) i acetonitril (4 mL)/MeOH (2 mL). Sud je vakuumiran i povratno napunjen sa argonom tri puta. Zatim, ugljenik monoksid (CO) je u mehurićima ubačen kroz iglu u rastvor tokom 3 minuta, i zatim je smeša zagrejana pod CO balonom na 70 °C. Nakon 3 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je žutu čvrstu supstancu (0.153 g). Deo ove čvrste supstance (32 mg) je prečišćen sa HPLC na reverznoj fazi da se dobije Primer 197 (0.029 g) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.70 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.10 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.32 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.70 -1.59 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 595.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.67 min, čistoća = 99.6%.
Primer 198
(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina, 2 TFA so
U rastvor Primera 197 (0.053 g, 0.089 mmol) u THF (1 mL)/voda(1 mL) je dodato nekoliko kapi MeOH, praćeno sa 1N NaOH (0.356 mL, 0.356 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim je koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 198 (0.036 g, 49.3 % prinos) kao žutu čvrstu supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.68 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.35 (dd, J=12.2, 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 2.93 - 2.59 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.08 - 0.86 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 581.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.03 min, čistoća = 98.7%.
Primer 199
(14R,18S)-18-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-14-metil-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2,4(9),5,10,19,21-heptaen-7,13-dion, TFA so
199A: (14R,18S)-18-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-metoksi-14-metil-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2,4(9),5,10,19,21-heptaen-7,13-dion, TFA so: Rastvor Primera 197 (0.02 g, 0.034 mmol) i (trifenilfosforaniliden)keten (0.020 g, 0.067 mmol) u THF (0.8 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Zatim, reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 180 °C tokom 30 min, ohlađena do rt i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je 199A (0.009 g, 36.5 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 619.2 (M+H)<+>. Primer 199: Smeša 199A (0.009 g, 0.012 mmol) u 6N HCl (1 mL, 6.00 mmol) je ubačena u mikrotalasnu na 100 °C tokom 30 min, ohlađena do rt, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi (dva puta) dalo je Primer 199 (1.5 mg, 16.9 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.97 -3.88 (m, 1H), 3.76 (ddd, J=12.4, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.61 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 -0.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 605.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.00 min, čistoća = 99.5%.
Primer 200
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-3-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 200: U zatvorenoj bočici koja sadrži Primer 80 (0.02 g, 0.031 mmol) i bakar(I) jodid (0.582 mg, 3.06 µmol) u DMSO (1 mL) je dodat 3-jodopiridin (0.013 g, 0.061 mmol) i Cs2CO3 (0.040 g, 0.122 mmol). Bočica je vakumirana i povratno napunjena sa argonom tri puta, zatim sud je zatvoren i zatim je zagrejana na 80 °C. Nakon 20 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena sa HPLC na reverznoj fazi da<se dobije Primer 200 (4.24 mg, 20.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400MHz,>METANOL-d4) δ 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (ddd, J=9.7, 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 -2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.34 (m, 2H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 - 0.70 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 538.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.35 min, čistoća = 99.5%.
Primer 201
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 201 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 2-hloro-3,5-difluoroanilinom.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.54 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J=10.5, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.47 (dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (ddd, J=12.5, 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.06 -1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 558.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.50 min, čistoća = 98.8%.
Primer 202
(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on
Primer 202 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 2-hloro-3,5-difluoroanilinom i zamenjivanjem Intermedijera 1 sa Intermedijerom 2.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.12 (ddd, J=10.2, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J=1.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.19 (m, 2H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 618.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.95 min, čistoća = 98.8%.
Primer 203
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,4-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 203 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 2-hloro-3,4-difluoroanilinom.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.54 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (ddd, J=12.4, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.51 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.83 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 558.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.64 min, čistoća = 99.9%.
Primer 204
(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,4-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 204 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 2-hloro-3,4-difluoroanilinom i zamenjivanjem Intermedijera 1 sa Intermedijerom 2.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (ddd, J=8.9, 4.5, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.56 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (ddd, J=12.4, 9.1, 5.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.48 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.51 - 1.16 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 618.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.27 min, čistoća = 100%.
Primer 205
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 205 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 2-bromo-4,5-difluoroanilinom.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.57 -7.49 (m, 1H), 7.31 (dd, J=11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.47 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J=12.4, 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 558.3 (M+H)+. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.15 min, čistoća = 99.8%.
Primer 206
(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 206 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 2-bromo-4,5-difluoroanilinom i zamenjivanjem Intermedijera 1 sa Intermedijerom 2.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J=10.9, 7.4 Hz, 1H), 5.94 - 5.91 (m, 1H), 5.49 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, 1H), 3.81 (ddd, J=12.4, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 -0.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 618.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.73 min, čistoća = 99.7%.
Primer 207
4-hloro-2-{1-[(10R,14S)-3,5-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzonitril, TFA so
Primer 207: Smeša Primera 202 (0.012 g, 0.019 mmol) i cink cijanida (2.277 mg, 0.019 mmol) u DMF (0.7 ml) je vakuumirana i povratno napunjena sa argonom tri puta, zatim je dodat bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (0.991 mg, 1.939 µmol) i cink (0.380 mg, 5.82 µmol) je dodat i sud je zatvoren. Reakcija je ubačena u mikrotalasnu na 150 °C tokom 0.5 h i zatim ohlađena do rt. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 207 (3.27 mg, 24.8 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d<4>) δ 8.76 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.19 (ddd, J=10.3, 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 - 0.71 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 565.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.90 min, čistoća = 99.9%.
Primer 208
4-hloro-2-1{1-[(10R,14S)-3,4-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzonitril, TFA so
Primer 208 je prema proceduri opisanoj u Primeru 207, zamenjivanjem Primera 202 sa primerom 204.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.15 (ddd, J=8.8, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.57 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.31 -1.18 (m, 1H), 1.05 - 0.81 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 565.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.17 min, čistoća = 99.1%.
Primer 209
2-{1-[(10R,14S)-3,4-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzen-1,4- dikarbonitril, TFA so
Primer 209 je dobijen kao sporedni proizvod u proceduri koja je opisana za Primer 208.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) d 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.16 (ddd, J=8.9, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.56 (dd, J=12.3, 4.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.87 -1.75 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H), 1.05 - 0.81 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 556.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.39 min, čistoća = 99.9%.
Primer 210
2-{1-[(10R,14S)-4,5-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzen-1,4- dikarbonitril, TFA so
Primer 210 je dobijen kao sporedni proizvod praćenjem procedure opisane u Primeru 207, zamenjivanjem Primera 202 sa primerom 206 i korišćenjem 1.5 ekv. cink cijanida.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.31 (dd, J=10.9, 7.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J=12.4, 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 -1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.06 min, čistoća = 99.7%.
Primer 211
4-hloro-2-{1-[(10R,14S)-4,5-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzonitril, TFA so
Primer 211 je prema proceduri opisanoj u Primeru 207, zamenjivanjem Primera 202 sa primerom 206 i korišćenjem manje cink cijanida (0.45 ekv).<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 4H), 7.30 (dd, J=11.0, 7.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=12.4, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 565.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.73 min, čistoća = 99.8%.
Primer 212
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-3,5-difluoro-10-metil- 8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Smeša iz primera 202 (0.02 g, 0.032 mmol), 28% vod. amonijum hidroksida (0.058 mL, 0.420 mmol), bakar(I) oksida (0.925 mg, 6.46 umol), i kalijum karbonata (0.013 g, 0.097 mmol) u DMF (0.5 mL) je ispuštao mehuriće sa Ar tokom par minuta i zatim je sud zatvoren. Reakcija je zagrejana na 95°C tokom 18 h i zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa MeOH, filtrirana, i prečišćena sa HPLC na reverznoj fazi da se dobije Primer 212 (5.84 mg, 26.7 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (td, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=10.2, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 6.10 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 538.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.82 min, čistoća = 96.9%.
Primer 213
Metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-3-karboksilat, TFA so
213A: metil 2-hloro-3-nitrobenzoat: Rastvoru 2-hloro-3-nitrobenzoeve kiselina (1 g, 4.96 mmol), DMF (0.02 ml, 0.258 mmol) u DCM (20 mL) na 0°C je dodat u kapima oksalil hlorid (0.478 ml, 5.46 mmol). Reakcija je zagrejana do rt nakon dodavanja. Nakon 3 h, metanol (10 mL) je dodat u kapima u reakcionu smešu i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim je reakcija koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i propušten kroz čep od silika gela eluiran sa smešom od 50% etil acetat/nheksani. Filtrat je koncetrovan u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1 g, 93 % prinos). MS (ESI) m/z: 216.0 (M+H)<+>.
213B: metil 3-amino-2-hlorobenzoat: Rastvoru 213A: (1 g, 4.64 mmol) u MeOH (23.19 ml) je dodat amonijum hlorid (2.481 g, 46.4 mmol) i cinkova prašina (1.516 g, 23.19 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim zagrejana do 60°C tokom 1 h. Reakcija je filtrirana kroz uložak od celita, ispiranjem sa MeOH. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu dalo je 213B (0.85 g, 99 % prinos) kao žuto ulje. MS (ESI) m/z: 186.0 (M+H)<+>.
Primer 213 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 213B.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) 90°C, δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.52 (dd, J=12.2, 4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.66 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.22 - 0.96 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 580.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.16 min, čistoća = 98.8%.
Primer 214
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9- okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-3-karboksilna kiselina, TFA so
Primer 214: Rastvoru iz Primera 213 (0.007 g, 10.09 µmol) u THF (1 mL) je dodato nekoliko kapi MeOH, praćeno sa 1N NaOH (0.050 mL, 0.050 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim je kvenčovana sa 1N HCl. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 214 (0.0055 g, 80 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6, sa dve kapi D2O, 120°C) δ 8.56 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (dd, J=12.2, 4.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.67 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.39 -2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.27 min, čistoća = 100%.
Primer 215
(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4,5-difluoro-10-metil- 8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so
Primer 215 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 68. Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 9.54 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 -7.77 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.9, 7.3 Hz, 1H), 5.71 (t, J=1.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.62 (ddd, J=12.5, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.59 -1.48 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 608.4 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 7.26 min, čistoća = 98.6%.
Primer 216
Metil N-[(12E,15S)-15-[4-(3-hloro-2,6- difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1- il]-8-okso-9,17-diazatriciklo[14.3.1.0<2,7>]ikoza-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 216 je pripremljen korišćenjem procedure analogne primeru 24, zamenjivanjem prop-2-en-1-amina sa but-3-en-1-amina u koraku 24E, i preskakanjem koraka 24G.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.68 - 8.64 (m, 1H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.65 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J=9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 5.55 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, 1H), 5.51 -5.43 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 593.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.49 min, čistoća = 99.2%.
Primer 217
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6- okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9- okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka- 1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-3-karbonitril, TFA so
Primer 217 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 80, zamenjivanjem 2-bromo-3-fluoroanilina u koraku 80A sa 3-amino-2-hlorobenzonitrilom.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 60°C, δ 8.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.06 (td, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.57 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.18 (tt, J=12.8, 5.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.36 - 0.97 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 547.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.48 min, čistoća = 100%.
Primer 218 (izomer 4)
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3- metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1- il]-9-okso-8,16- diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 128: Primer 159 je izdvojen metodom hiralne preparativne hromatografije (Instrument: Burger Multigram II SFC. Kolona: Chiralpak IB, 30 x 250 mm, 5 mikrona. Mobilna faza: 30% MeOH / 70% CO2. Uslovi protoka: 85 mL/min, 150 Bar, 40°C. Detektor Talasna dužina: 220 nm. Detalji ubrizgavanja: 0.75 mL of ~8 mg/mL u MeOH). 4 izomera su dobijena.
Primer 218 (izomer 4):<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 8.51 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 545.35(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.05min, čistoća = 97.4%.
Primer 219
Metil N-[(15S)-15-[4-(3-hloro-2,6- difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,17-diazatriciklo[14.3.1.0<2,7>]ikoza- 1(20),2(7),3,5,16,18-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 219 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem Intermedijera 10 sa pent-4-enoinskom kiselinom u koraku 1G i zamenjivanjem Intermedijera 3 sa Intermedijerom 1 u koraku 1K.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.61 (td, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 5.42 (dd, J=12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.16 (m, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 595.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 6.72 min, čistoća = 99.2%.
Primer 220
(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6- okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil- 8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-on, TFA so
220A: (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6- difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1- il]-10,17-dimetil-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9on: U suspenziju iz primera 160 (0.038 g, 0.064 mmol) u DCM (2.5 ml) je dodat jodotrimetilsilan (0.090 ml, 0.635 mmol), i reakcija je zapečaćena i zagrejana na 50 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim natrijum sulfitom. Zamućeni vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM dok nije razbistren (3x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa 10% KH2PO4, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 220A (0.015 g, 43.7 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 540.3 (M+H)<+>.
Primer 220: U rastvor 220A (15 mg, 0.028 mmol) u DMF (1 mL) je dodat izoamil nitrite (0.011 mL, 0.083 mmol). Reakcija je zagrejana na 65 °C u zatvorenoj epruveti tokom 1 h i zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Dodatni izoamil nitrit (0.011 mL, 0.083 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana u zatvorenoj epruveti na 65 °C tokom 1.5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću HPLC na reverznoj fazi dalo je Primer 220 (2.39 mg, 13 % prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) δ 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.51 (dd, J=11.6, 6.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.97 -0.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 525.3 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 9.41 min, čistoća = 97.1%.
Primer 221
13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on, 2TFA so
221A. 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-amin: U rastvor 4-bromo-1H-pirazol-5-amina (1 g, 6.17 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C je dodat NaH (0.494 g, 12.35 mmol) i mešana je na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovu smešu je zatim dodat SEM-Cl (1.095 mL, 6.17 mmol) i polako je ostavljena da se podigne do rt i mešana na rt tokom 1 h. Reakcijona smeša je zatim kvenčovana sa zas. NH4Cl i zatim ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 221A (1.45 g, 80 % prinos) kao bledo žuto ulje. MS (ESI) m/z: 292.0 (M+H)<+>.
221B. (S)-terc-butil (1-(4-(5-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat: Zatvorena epruveta je napunjena sa 24A (0.05 g, 0.171 mmol), 221A (0.500 g, 1.712 mmol), (DtBPF)PdC12 (0.056 g, 0.086 mmol), 3M Kalijum fosfata (1.712 mL, 5.13 mmol), i THF (15 mL). Reakcioni sud je vakuumiran i povratno napunjen sa argonom tri puta, zatim je epruveta zatvorena, i reakcija je zagrejana na 130 °C u mikrotalasnoj tokom 30 min. Nakon 30 min, reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 221B (0.238 g, 29 % prinos) kao žuto ulje. MS (ESI) m/z: 460.3 (M+H)<+>.
Primer 221 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem 1F u koraku 1G sa 221B. Dodatno makrociklizacioni protokol u koraku 1H je izveden kako je prikazano u koraku 95C. MS (ESI) m/z: 512.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.57 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.13 (td, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.57 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.58 -1.32 (m, 3H) 1.24 - 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H). Analitička HPLC (metod A): RT = 5.9 min, čistoća = >95%.
Primer 222
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-8-okso- 2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka- 1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilna kiselina
222A (S)-terc-butil (1-(4-hidrazinilpiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat: Bočica sa teflonskim čepom sa pregradom je napunjena sa rastvorom 1C (2 g, 7.0 mmol) i hidrazinom (35% u vodi) (10 mL, 111 mmol, 15.75 ekv) u etanolu (10 mL). Rastvor je zagrejan pomoću aluminijumskog blokirajućeg seta do 115 °C tokom 18 sati. Reakcija je koncentrovana da se dobije roze ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu na normalnoj fazi dalo je 222A (1.67 g, 85%) kao žutu, penušavu čvrstu supstancu<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H), 5.79 -5.54 (m, 3H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 2.59 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 279.2 (M+H)<+>.
222B: natrijum (Z)-1-cijano-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-2-olate (0.29 g, 1.8 mmol) je suspendovan u rastvoru 222A (0.50 g, 1.8 mmol) u etanolu (15 ml). TFA (0.4 ml, 5.39 mmol, 3 ekviv) je dodat u kapima i čvrsta supstanca je polako rastvorena nakon zagrevanja do 80 °C. Mešanje je nastavljeno na 80 °C tokom dva sata, zatim reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je zatim koncentrovana do ulja i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organski sloj je ispran sa fosfatnim puferom na pH = 7, izdvojen i koncentrovan da se dobije ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na silika gelu na normalnoj fazi dalo je 222B (0.7 g, 97 % prinos) kao bistro, bezbojno, gusto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.71 - 8.67 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.79 -5.66 (m, 1H), 5.56 - 5.42 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 3H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (br. s., 2H), 2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 402.2 (M+H)<+>.
Primer 222: Primer 222 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 1, zamenjivanjem 1F u koraku 1G sa 222B. Dodatna hidroliza etil estra do kiseline je urađena kako je prikazano u Primeru 146.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.50 (br. s., 2H), 7.32 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.52 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 2H), 2.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.49 (br. s., 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.34 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.68 (d, J=6.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 556.1 (M+H). Analitička HPLC (metod D): RT = 1.45 min, čistoća = 95%.
Primer 223
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-ciklopropil-9- metil-2,3,7,15- tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka- 1(18),3,5,14,16-pentaen-8-on
Primer 223: Primer 223 je pripremljen prema procedurama koje su opisane u Primeru 222.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.72 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod A): RT = 8.5 min, čistoća = 99%.
Primer 224
Metil N-[(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6- difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-8-okso-2,3,7,15- tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-il]karbamat
Primer 224: U dobro izmešani rastvor iz primera 222 (0.02 g, 0.036 mmol) u toluenu (0.7 ml) je dodat trietilamin (0.013 ml, 0.090 mmol) i difenilfosforil azid (0.025 g, 0.090 mmol). Reakcija je mešana na 100 °C tokom 1 sata, i u tom trenutku je metanol (0.01 mL, 0.180 mmol) dodat i mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. Reakcija je koncentrovana do bistrog, bezbojnog ulja i ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC na reverznoj fazi.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 - 10.33 (m, 1H), 10.10 - 10.00 (m, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.54 -6.46 (m, 1H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (br. s., 3H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.12 -1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 0.91 (d, J=5.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H). Analitička HPLC (metod D): RT = 1.50 min, čistoća = 90%.
Primer 225 (izomer 1) i Primer 226 (izomer 2)
Metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3- metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1- il]-9-okso-8,16- diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so
Primer 225 primeru 226: Primer 159 je izdvojen metodom preparativne hiralnehromatografije (Instrument: Burger Multigram II SFC. Kolona: Chiralpak IB, 30 x 250 mm, 5 mikrona. Mobilna faza: 30% MeOH / 70% CO2. Uslovi protoka: 85 mL/min, 150 Bar, 40°C. Talasna dužina Detektora: 220 nm. Detalji ubrizgavanja: 0.75 mL ~8 mg/mL u MeOH). 4 izomera je dobijeno.
Primer 225 (izomer 1):<1>H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.60 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 5H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 545.35(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.05min, čistoća = 97.0%.
Primer 226 (izomer 2): MS (ESI) m/z: 545.35(M+H)<+>. Analitička HPLC (metod C): RT = 2.01 min, čistoća = 54.0%.
Primer 227
Metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-17-(pirimidin-5-il)-8,16,18-triazatriciklo-[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat
227A. Metil N-[(10R,14S)-14-amino-17-bromo-10-metil-9- okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18- triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, 2TFA so: 151A (0.99 g, 1.49 mmol) je tretiran sa TFA (4.0 mL) i DCM (20 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana na rotovap aparatu praćeno sa azeotropskim uklanjanjem TFA sa toluenom. Ostatak je stavljen pod visokim vakuumom preko noći i prenešen dalje u sledeću reakciju takav kakav je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 566/568 (M+H)<+>, brominski izotop.
227B. Metil N-[(10R,14S)-17-bromo-14-{N-[3-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-oksopropil]-2- (dietoksifosforil)acetamido}-10-metil-9-okso-16-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-8,16,18- triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat: U sudu sa okruglim dnom je bio 227A (1.18 g, 1.49 mmol), DCM (47.9 mL) i TEA (1.45 mL, 10.40 mmol). Reakcija je mešana tokom 30 minuta pre dodavanja Intermedijera 1 (0.301 g, 1.49 mmol). Nakon 4 sata, 2-(dietoksifosforil)sirćetna kiselina (0.874 g, 4.46 mmol) i T3P (2.83 g, 4.46 mmol) su dodati. Nakon 1 sata, reakcija je zatim podeljena između EtOAc (150ml) i vode (100ml). Organski sloj je izdvojen, ispran sa slanim rastvorom (100ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na normalnoj fazi da se dobije 227B (1.34 g, 95%). MS (ESI) m/z: 946/948 (M+H)<+>, brominski izotop.
227C. Metil N-[(10R,14S)-17-bromo-14-[4-(3-hloro-2,6- difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1- il]-10-metil-9-okso-16-{[2- (trimetilsilil)etoksi]-metil}-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka- 1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat: Rastvoru 227B (1.35 g, 1.27 mmol) u MeOH (36.3 ml) na 0°C je dodat natrijum metoksid (25 %mase u MeOH) (1.454 ml, 6.36 mmol). Reakcija je zagrejana do RT. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran dva puta sa 1.5 dikalijum fosfatnim rastvorom (vod.), slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na normalnoj fazi da se dobije 227C (765 mg, 76%) kao žutomrka čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 792/794 (M+H)<+>, brominski izotop.
Primer 227: 227C (0.025 g, 0.032 mmol), pirimidin-5-boronska kiselina (0.016 g, 0.126 mmol), i Na2CO3 (2.0M vod. rastvor) (0.079 ml, 0.158 mmol) su dodati u dioksan (0.267 ml) i degasirani sa strujom argina tokom 15 minuta. Nakon toga, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O) (5.46 mg, 4.73 µmol) je dodat i smeša je ozračena na 120°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtirani, i koncentrovani. SEM grupa je uklonjena tretiranjem sa 50% TFA/DCM preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa preperativnom HPLC na reverznoj fazi da se dobije željeni proizvod (7.2 mg, 29%). 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 9.58 (s, 1H), 9.14 - 9.09 (m, 1H), 9.03 - 8.98 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 5.74 (dd, J=11.7, 5.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J=12.4, 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.30 -2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: (M+H)<+>. Analitička HPLC (metod D): RT = 1.43 min, čistoća = 95.7%.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa Formulom (XI):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je nezavisno izabran od 6-članog arila i 5- do 6-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti aril i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<4>; prsten B je nezavisno izabran od 6-članog arila i 5- do 10-članog heterociklusa, pri čemu pomenuti aril i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<3>; G<1>je nezavisno izabran od C3-10 karbociklusa i 5- do 10-članog heterociklusa pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>; X<1>je nezavisno izabran od CR<7>i N; - - - je opciona veza; Y je nezavisno izabran od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-; R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, halogen, haloalkil, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-5 cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>; R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH<2>)<n>-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH<2>)<n>-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH<2>)<n>-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH<2>)<n>-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>. R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alkil), -C(O)N(C1-4 alkil)2, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-člani heterociklus pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), C3-10 karbociklus i 4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklus, -(CH2)n-4-do 10-člani heterociklus, i -(CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno izabran od H, hidroksil, alkoksi, halogen, metil, etil, i izopropil; R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH<2>, C<1-6>alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus; po izboru, dve susedne R<8>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<10>; R<9>je H ili C1-6 alkil; R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, -O-4- do 10-člani heterociklus (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, CO<2>H, -(CH<2>)<n>-OC<1-5>alkil, -(CH<2>)<n>-OR<11>, i -(CH<2>)<n>-NR<11>R<11>; R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5 alkil, -(CH2)n-OH, C3-6 cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>; m je ceo broj nezavisno izabran od 0 i 1; n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4; p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2 pod uslovom da su sledeća jedinjenja isključena:
    gde prsten A je nezavisno izabran od
    ---- je opciona veza; R<1>je nezavisno izabran od H, hidroksil, i C1-4alkil; R<2>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H i hidroksil; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, OC1-4 alkil, i CN; R<8a>je nezavisno izabran od H, F, Cl, i Br; R<8b>je nezavisno izabran od H i F; i R<8c>je nezavisno izabran od H, F, i Cl.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima Formulu (XII):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je nezavisno izabran od fenila i 5- do 6-članog heterociklusa; G<1>je nezavisno izabran od aril, C3-6cikloalkil i 5- do 6-člani heterociklus pri čemu pomenuti aril, cikloalkil i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>; R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, halogen, CF3, C1-6 alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno izabran od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(S)NR<9>C(O)R<5>,-(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10- -člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<3a>je nezavisno izabran od H i halogen; R<3b>je nezavisno izabran od H, halogen, i CN; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno izabran od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, i -O-(CH2)n-4- do 10- -člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil; R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6 alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus; Po izboru, dve susedne R<8>grupe su uzete zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabranih od N, NH, N(C1-4 alkil), O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa OH, NH2, halogen, i C1-6 alkil; m je ceo broj nezavisno izabran od 0 i 1; n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2; i p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 koje ima Formulu (XIII):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je nezavisno izabran od fenila i 5- do 6-članog heterociklusa; G<1>je nezavisno izabran od aril, C3-6cikloalkil i 5- do 6-člani heterociklus pri čemu pomenuti aril, cikloalkil i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>; R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, halogen, CF3, C1-6 alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno izabran od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)nC(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(O)NR<5>R<5>-, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>,-(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<3b>je nezavisno izabran od H, F, Cl, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, dve susedne R<5>grupe su uzete zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus po izboru supstituisan sa R<6>; R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil; R<6>je nezavisno izabran od OH, NH<2>, halogen, C<1-6>alkil, -(CH<2>)<n>-C(=O)OH, -(CH<2>)<n>-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil i -(CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6 alkil, alkilkarbonil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus; Po izboru, dve susedne R<8>grupe su uzete zajedno da formiraju karbociklus ili heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabranih od N, NH, N(C1-4 alkil), O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa OH, NH2, halogen, i C1-6 alkil; n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2; i p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 koje ima Formulu (XIV):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je izabran od fenil, imidazol, piridin, piridazin, pirimidin, piridon, i piridazinon; G<1>je nezavisno izabran od fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, i oksadiazolil, svaki supstituisan sa 1-4 R<8>; R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, C1-4 alkil, alkoksi, i hidroksil; R<1a>i R<2a>su nezavisno izabrani od H, F, i hidroksil; R<3>je nezavisno izabran od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>-, -C(O)NR<5>R<5>,-(CH2)n-NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe formiraju heterociklus po izboru supstituisan sa R<6>; R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH C(O)OC1-4alkil; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil i 4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno izabran od H i metil; R<8>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, NH2, C1-6 alkil, alkilkarbonil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus.
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je nezavisno izabran od
    R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil; R<1a>i R<2a>su nezavisno izabrani od H, F, i OH; R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>, -NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>-, -C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil,-(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe formiraju heterociklus po izboru supstituisan sa R<6>; R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, CF3, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil i 4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno izabran od H i metil; R<8>je nezavisno izabran od H, C1-6 alkil, alkilkarbonil, haloalkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus. R<8a>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-3 alkil, C(O)C1-4 alkil, OC1-3alkil, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus; R<8b>je nezavisno izabran od H i halogen; i R<8c>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-4 alkil, alkoksi, NH2 i haloalkoksi.
  6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 5, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>, -NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil,-(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabranih od N, O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma izabranih od N, O, i S(O)p, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; i R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil, 4- do 10-člani heterociklus, -O-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>.
  7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisan C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR<5>, NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>, -NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus izabran od triazolil i tetrazolil, svaki po izboru supstituisan sa R<6>; R<3b>je nezavisno izabran od H, F, CN, C(O)OH, i C(O)OC1-4alkil; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus izabran od pirazinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, oksanil, i oksadiazolil, svaki po izboru supstituisan sa R<6>; i R<6>je nezavisno izabran od OH, -(CH2)n-OH, NH2, halogen, C1-6 alkil,-(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil i 4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>.
  8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 7, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisan C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR<5>, NHR<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>, -NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus izabran od triazolil i tetrazolil, svaki po izboru supstituisan sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil,; -(CH2)1-3-OH, -(CH2)1-3-OC1-4 alkil, -(CH2)1-3-C(O)OH, -(CH2)1-3-C(O)OC1-4 alkil, -(CH2)1-3-NH2, -(CH2)1-3-NHC1-4 alkil, -(CH2)1-3-N(C1-4 alkil)2, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus izabran od
    R<6>je nezavisno izabran od H, -(CH2)n-OH, NH2, halogen, C1-6 alkil,-(CH2)n-CN, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil, 4- do 10-člani heterociklus, -O-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8, koje ima Formulu (XV):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je nezavisno izabran od
    R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, C1-4 alkil, alkoksi, i hidroksil; R<1a>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, F, i hidroksil; R<3>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisan C(O)OH), CN, -(CH2)n-OR<5>, NHR<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -NHC(O)OR<5>,-NHC(O)R<5>, -NHC(O)NR<5>R<5>, -C(O)NR<5>R<5>, -NHC(S)NHC(O)R<5>, -NHS(O)2C1-4alkil, i -(CH2)n-4-6 -člani heterociklus izabran od triazolil i tetrazolil, svaki po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno izabran od H, OH, F, OC1-4 alkil, C1-4 alkil, CN, C3-6 cikloalkil, aril, i 5-do 6-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10 karbociklus i - (CH2)n-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno izabran od OH, NH2 ,halogen, C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil,-(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, =O, C3-6 cikloalkil, 4-do 10-člani heterociklus, i -O-4- do 10-člani heterociklus pri čemu pomenuti cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8a>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus; R<8b>je nezavisno izabran od H i F; R<8c>je nezavisno izabran od H, F, Cl, i OCH3; i n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 9, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: R<8a>je nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus izabran od pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridin, svaki po izboru supstituisan sa R<10>; R<8b>je nezavisno izabran od H i F; i R<8c>je nezavisno izabran od H, F, Cl, i OCH3.
  11. 11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten A je nezavisno izabran od
    prsten B je 5- do 10-člani heterociklus supstituisan sa 1-4 R<3>; G<1>je nezavisno izabran od
    R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od H, F, metil, etil, izopropil, i hidroksil; R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4alkenil po izboru supstituisan sa R<6>, C2-4alkinil po izboru supstituisan sa R<6>, CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu da formiraju prsten po izboru supstituisan sa R<6>. R<4>je nezavisno izabran od H, OH, halogen, CN, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 alkil), -C(O)N(C1-4 alkil)2, C3-6 cikloalkil, aril, i 5- do 6-člani heterociklus, pri čemu pomenuti cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno izabran od H, C1-4 alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), C3-10 karbociklus i 4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<6>je nezavisno izabran od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-10 karbociklus i -(CH2)n-4-do 10-člani heterociklus, -O-4- do 10-člani heterociklus, pri čemu pomenuti karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno izabran od H, F, metil, i etil; R<8>je nezavisno izabran od H, C1-6 alkil, alkilkarbonil, haloalkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus. R<8a>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-3 alkil, C(O)C1-4 alkil, OC1-3alkil, CF3, OCHF2, NHC(O)C1-4 alkil, aril, C3-6 cikloalkil, i 4-6 -člani heterociklus; R<8b>je nezavisno izabran od H i halogen; i R<8c>je nezavisno izabran od H, halogen, CN, C1-4 alkil, alkoksi, NH2 i haloalkoksi; R<10>je nezavisno izabran od C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, -(CH2)n-C3-6 cikloalkil, -O-4- do 10-člani heterociklus (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5 alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>; R<11>, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno izabran od H, C1-5 alkil, C3-6 cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; R<12>je C1-6 alkil po izboru supstituisan sa R<11>; m je ceo broj nezavisno izabran od 0 i 1; n, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, 2, 3, i 4; p, pri svakom pojavljivanju, je ceo broj nezavisno izabran od 0, 1, i 2.
  12. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 11, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde: prsten B je izabran od
    ---- je opciona veza; R<3>je nezavisno izabran od H, =O, halogen, C1-4alkil po izboru supstituisan sa R<6>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -C(O)OR<5>, -NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -S(O)pNR<5>R<5>, i C3- 10 karbociklus; i R<5>je nezavisno izabran od H i C1-4 alkil.
  13. 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so istog, gde jedinjenje je izabrano od grupe koja se sastoji od: metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (1); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (2); metil N-[(10R,14,S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (3); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-cijano-6-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (4); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (5); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-hloro-3-metoksipiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (6); metil N-[(R,14S)-14-[4-(3,6-dicijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (7); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-amino-6-cijano-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (8); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-amino-6-cijano-1,2-benzoksazol-7-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (9); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-hloro-3-fluoropiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (10); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (11); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (12); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (13); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (14); (10R,14S)-5-hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (15); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (16); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-metoksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (17); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (18); (10R,14S)-4-hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (19); (10R,14S)-4,6-dihloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (20); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (21); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,12-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (22); (14R)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karbonitril, TFA so (23); metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8-okso-9,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (24); metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (25); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-metoksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (26); terc-butil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (27); (14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karboksilna kiselina, TFA so (28); (14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so (29); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,17-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so (30); metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(difluorometoksi)-2-fluorofenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,18-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (31); metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(difluorometoksi)-2-fluorofenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (32); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so (33); (14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so (34); (14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-karboksamid, TFA so (35); metil N-[(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (36); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]-8,18-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (37); (14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (38); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-[(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (39); 2-(5-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetonitril, TFA so (40); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]amino}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (41); etil 2-(5-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-1,3,4-oksadiazol-2-il)acetat, TFA so (42); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (43); metil N-[(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(difluorometoksi)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (44); (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (45); (10R,14S)-14-[4-(3,6-dicijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (46); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (47); (10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (48); 4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitril, TFA so (49); 3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitril, TFA so (50); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (51); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-ciklopropil-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (52); 2-(terc-butoksi)etil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (53); 2-hidroksietil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (54); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (55); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(piridin-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (56); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-fenilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (57); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(piridin-3-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (58); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so; (59); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (60); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-jodo-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (61); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-jodo-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (62); 3-acetil-1-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]tiourea (63); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-5-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<{2,7}>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (64); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (65); (10R,14S)-14-[4-(6-amino-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (66); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (67); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (68); (10R,14S)-5-bromo-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, TFA so (69); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-16-ium-16-olate, TFA so (70); (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (71); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (72); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (73); (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (74); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]acetamid, TFA so (75); N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]metansulfonamid, TFA so (76); metil N-[(10R,11E,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-5-il]karbamat, TFA so (77); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (78); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (79); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (80); (14R,18S)-18-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-14-metil-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2,4(9),5,10,19,21-heptaen-7,13-dion, TFA so (81); (2Z)-3-[(10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-il]prop-2-enoinska kiselina, 2 TFA so: (82); (13R,17S)-17-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-12-okso-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaen-5-karboksilna kiselina, TFA so (83); (13R,17S)-17-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-13-metil-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),9,18,20-heksaen-6,12-dion, TFA so (84); (13R,17S)-17-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-6,13-dimetil-7,11,19-triazatetraciklo[16.3.1.0<2,10>.0<4,8>]dokoza-1(22),2,4(8),5,9,18,20-heptaen-12-on, TFA so (85); (14R,18S)-18-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-14-metil-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2(11),3,9,19,21-heksaen-7,13-dion, TFA so (86); terc-butil 2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamoil}acetat, TFA so (87); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2TFA so (88); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-4-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (89); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-4-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (90); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (91); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirimidin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (92); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(pirazin-2-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (93); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-2,5-dihidro-1H-pirol-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (94); (10S,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so (95); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so (96); metil N-[(1OR,14S)-10-metil-14-[4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so (97); metil N-[(10R,14S)-14-(4-cikloheksil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (98); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(5-hloropiridin-3-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, bis TFA so (99); (10S,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-(propan-2-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-9-on, TFA so (100); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(1-benzil-1H-imidazol-5-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, bis TFA so (101); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,18-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (102); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[5-(furan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il]amino}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (103); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-cijano-2-fluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (104); (14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksilna kiselina, TFA so (105); (14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksilna kiselina, TFA so (106); (14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksamid, TFA so (107); (14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karboksamid, TFA so (108); (14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-karbonitril, TFA so (109); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(5-hloro-2-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (110); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2,6-difluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (111); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (112); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (113); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2,3-dimetilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (114); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (115); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (116); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(4-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (117); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (118); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (119); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-metilfenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (120); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(5-hloro-2-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (121); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (122); metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-hidroksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (123); metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-hidroksi-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (124); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-{[(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (125); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-{[(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (126); (10R,14S)-5-{[(3S,4R,5S,6R)-3-amino-4,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (127); (2S,3S,4S,5R)-6-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-3,4,5-trihidroksioksan-2-karboksilna kiselina (128); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[(3R,4S,5R,6R)-3,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-4-metoksioksan-2-il]amino}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (129); N-[(3S,4R,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-4,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-3-il]acetamid (130); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-{[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-trihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (131); terc-butil N-[(3R,4S,5S,6R)-2-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}-4,5-dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-3-il]karbamat (132); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-{[(3R,4R,5S,6R)-5-{[(2R,3R,4R,5S,6R)-3,4-dihidroksi-6-(hidroksimetil)-5-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]oksi}oksan-2-il]oksi}-3,4-dihidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2-il]amino}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (133); metil (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(acetiloksi)-6-{[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]amino}oksan-2-karboksilat (134); metil N-[(10R,14S)-17-hloro-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so ( 135); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9,11-diokso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (136); (10R,14S)-4-bromo-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (137); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karbonitril (138); (10R,14S)-14-[4-(3-cijano-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karbonitril (139); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-4-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (140); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,10-dimetil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (141); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (142); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (143); metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilat (144); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (145); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina (146); (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (147); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-(hidroksimetil)-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (148); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-(hidroksimetil)-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (149); 4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-4-fluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}benzonitril (150); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat (151); metil N-[(15S)-15-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8-okso-9,17-diazatriciklo[14.3.1.0<2,7>]ikoza-1(20),2(7),3,5,16,18-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (152); metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (153); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-aminopiridin-4-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so (154); metil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-14-[6-okso-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so (155); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(2-hloropiridin-4-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so (156); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-hloropiridin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so (157); metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(1-metilpiperidin-2-il)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, 2 TFA so (158); metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (159); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-9-okso-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat, TFA so (160); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat (161); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on (162); metil (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat (163); metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat (164); metil (10R,14R)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat (165); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina (166); (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina (167); metil (10R,14S)-14-[4-(3,6-dicijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat (168); metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat (169); metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat (170); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (171); metil (10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-4-karboksilat (172); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-cijano-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(18),2,4,6,15(19),16-heksaen-5-il]karbamat (173); metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat (174); metil (10R,14R)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat (175); metil (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat (176); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (177); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-3-metil-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (178); N-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (179); metil N-[(10S,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-11-fluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (180); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-6-etinil-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (181); metil N-[(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (182); N-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}fenil)acetamid (183); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (184); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (185); metil (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilat (186); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina (187); (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (188); (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (189); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat (190); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(6-acetil-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-17-fluoro-10-metil-9-okso-8-azatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat (191); 1-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]guanidin, 2 TFA so (192); (10R,14S)-5-amino-4-bromo-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (193); metil N-[(14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-8-okso-9,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-il]karbamat (194); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridin-3-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, (195); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-5-[(piridazin-3-il)amino]-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, 2 TFA so (196); metil (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilat, 2 TFA so (197); (10R,14S)-5-amino-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-4-karboksilna kiselina, 2 TFA so (198); (14R,18S)-18-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-5-hidroksi-14-metil-8,12,20-triazatetraciklo[17.3.1.0<2,11>.0<4,9>]trikoza-1(23),2,4(9),5,10,19,21-heptaen-7,13-dion, TFA so (199); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-3-fluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (200); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (201); (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (202); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,4-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (203); (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-3,4-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (204); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (205); (10R,14S)-14-[4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (206); 4-hloro-2-{1-[(10R,14S)-3,5-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzonitril, TFA so (207); 4-hloro-2-{1-[(10R,14S)-3,4-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzonitril, TFA so (208); 2-{1-[(10R,14S)-3,4-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzen-1,4-dikarbonitril, TFA so (209); 2-{1-[(10R,14S)-4,5-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzen-1,4-dikarbonitril, TFA so (210); 4-hloro-2-{1-[(10R,14S)-4,5-difluoro-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-3-fluorobenzonitril, TFA so (211); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2-fluorofenil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-il]-3,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (212); metil (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-3-karboksilat, TFA so (213); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-3-karboksilna kiselina, TFA so (214); (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il}-4,5-difluoro-10-metil-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, TFA so (215); metil N-[(12E,15S)-15-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-8-okso-9,17-diazatriciklo[14.3.1.0<2,7>]ikoza-1(20),2(7),3,5,12,16,18-heptaen-5-il]karbamat, TFA so (216); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-3-karbonitril, TFA so (217); metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (218); metil N-[(15S)-15-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,17-diazatriciklo[14.3.1.0<2,7>]ikoza-1(20),2(7),3,5,16,18-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (219); (10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10,17-dimetil-8,16,18-triazatriciklo[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-9-on, TFA so (220); 13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on, 2TFA so (221); (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilna kiselina (222); (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-4-ciklopropil-9-metil-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-8-on (223); metil N-[(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-il]karbamat (224); metil N-[(10R,14S)-10-metil-14-[4-(3-metilcikloheksil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-5-il]karbamat, TFA so (225) i (226); metil N-[(10R,14S)-14-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-10-metil-9-okso-17-(pirimidin-5-il)-8,16,18-triazatriciklo-[13.2.1.0<2,7>]oktadeka-1(17),2,4,6,15(18)-pentaen-5-il]karbamat (227).
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-13 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent.
  15. 15. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-13, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu kao lek.
  16. 16. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-13, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju i/ili profilaksi tromboembolijskog poremećaja.
  17. 17. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-13, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju i/ili profilaksi tromboembolijskog poremećaja, gde tromboembolijski poremećaj je izabran od arterijskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, i tromboembolijskih poremećaja u komorama srca ili u perifernoj cirkulaciji.
  18. 18. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-13, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu u lečenju i/ili profilaksi tromboembolijskog poremećaja, gde tromboembolijski poremećaj je izabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, infarkta, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, bubrežne embolije, plućne embolije, i tromboze koja nastaje zbog medicinskih implanata, uređaja ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170501A 2012-08-03 2013-08-02 Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora RS55975B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261679197P 2012-08-03 2012-08-03
US201361787081P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/053416 WO2014022767A1 (en) 2012-08-03 2013-08-02 Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55975B1 true RS55975B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=48949290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170501A RS55975B1 (sr) 2012-08-03 2013-08-02 Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9409908B2 (sr)
EP (1) EP2880026B1 (sr)
JP (1) JP6082463B2 (sr)
KR (1) KR20150038372A (sr)
CN (2) CN108250199B (sr)
AR (1) AR091981A1 (sr)
AU (1) AU2013296259A1 (sr)
BR (1) BR112015002081A2 (sr)
CA (1) CA2880866A1 (sr)
CY (1) CY1119004T1 (sr)
DK (1) DK2880026T3 (sr)
EA (1) EA028581B1 (sr)
ES (1) ES2623175T3 (sr)
HR (1) HRP20170506T1 (sr)
HU (1) HUE032622T2 (sr)
IL (1) IL237011A0 (sr)
LT (1) LT2880026T (sr)
MX (1) MX361759B (sr)
PL (1) PL2880026T3 (sr)
PT (1) PT2880026T (sr)
RS (1) RS55975B1 (sr)
SG (1) SG11201500271UA (sr)
SI (1) SI2880026T1 (sr)
SM (1) SMT201700240T1 (sr)
TW (1) TW201410667A (sr)
UY (1) UY34960A (sr)
WO (1) WO2014022767A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
JP6033319B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
TR201807316T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Bristol Myers Squibb Co Bir faktör XIa inhibitörünün kristalli formları.
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
SG10201908467RA (en) * 2014-01-31 2019-10-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (sr) * 2014-01-31 2018-03-10
ES2714283T3 (es) 2014-09-04 2019-05-28 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida que son inhibidores de FXIa
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
NO2721243T3 (sr) * 2014-10-01 2018-10-20
ES2762987T3 (es) * 2015-06-19 2020-05-26 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA
JO3703B1 (ar) * 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
CN114874222B (zh) * 2015-07-29 2025-06-06 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
JP6629958B2 (ja) * 2015-07-29 2020-01-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アルキルまたはシクロアルキルＰ２’基を担持する大員環の第ＸＩａ因子阻害剤
KR102697816B1 (ko) * 2015-08-05 2024-08-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
EP3368036B1 (en) * 2015-10-29 2022-07-20 Merck Sharp & Dohme LLC Macrocyclic pyridine-n-oxide derivatives as factor xia inhibitors
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
WO2018039094A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine-1-oxide derivatives and their use as factor xia inhibitors
CN110062757B (zh) * 2017-01-18 2022-03-04 广东东阳光药业有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其用途
WO2019011166A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 大环酰胺化合物及其药物组合物和用途
WO2020211781A1 (zh) 2019-04-16 2020-10-22 南京明德新药研发有限公司 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物
CN114008047B (zh) 2019-07-23 2023-03-21 南京明德新药研发有限公司 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物
CN113004284B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的四环类化合物及其用途
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
JP2023534704A (ja) * 2020-07-22 2023-08-10 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 第ｘｉａ因子阻害剤として有用な化合物
CA3206548A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 John S. Debenham Factor xia inhibitors
KR20260032556A (ko) * 2023-06-30 2026-03-09 심천 사루브리스 퍼머수티칼스 컴퍼니 리미티드 다치환된 거대환식 화합물 및 이의 제조 방법과 용도

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
WO2000077027A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Tularik Limited Serine protease inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1841504B1 (en) 2005-01-13 2014-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
US20060183771A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Seiffert Dietmar A Novel combination of selective factor VIIa and/or factor XIa inhibitors and selective plasma kallikrein inhibitors
NZ568595A (en) 2005-12-14 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor Xla inhibitors
WO2007070816A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
EP1966141A1 (en) 2005-12-14 2008-09-10 Brystol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
CN101784516B (zh) 2007-06-13 2014-07-02 百时美施贵宝公司 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
NZ602266A (en) 2010-02-11 2014-05-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles as factor xia inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP6033319B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
US9732085B2 (en) 2011-12-21 2017-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor Xia
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LT2880026T (lt) 2017-04-25
MX2015000892A (es) 2015-04-17
US20160340360A1 (en) 2016-11-24
JP2015528022A (ja) 2015-09-24
AU2013296259A1 (en) 2015-03-19
PT2880026T (pt) 2017-05-03
BR112015002081A2 (pt) 2017-07-04
ES2623175T3 (es) 2017-07-10
US20150203492A1 (en) 2015-07-23
EA028581B1 (ru) 2017-12-29
JP6082463B2 (ja) 2017-02-15
TW201410667A (zh) 2014-03-16
DK2880026T3 (en) 2017-06-06
UY34960A (es) 2014-01-31
MX361759B (es) 2018-12-17
US9409908B2 (en) 2016-08-09
CY1119004T1 (el) 2018-01-10
PL2880026T3 (pl) 2017-08-31
EP2880026B1 (en) 2017-02-22
CN104507924A (zh) 2015-04-08
HRP20170506T1 (hr) 2017-06-02
HUE032622T2 (en) 2017-10-30
SG11201500271UA (en) 2015-03-30
CN104507924B (zh) 2018-01-23
WO2014022767A1 (en) 2014-02-06
EP2880026A1 (en) 2015-06-10
CN108250199A (zh) 2018-07-06
CN108250199B (zh) 2021-07-16
SMT201700240T1 (it) 2017-07-18
KR20150038372A (ko) 2015-04-08
IL237011A0 (en) 2015-03-31
US9951071B2 (en) 2018-04-24
SI2880026T1 (sl) 2017-04-26
CA2880866A1 (en) 2014-02-06
EA201590277A1 (ru) 2015-05-29
AR091981A1 (es) 2015-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2880026B1 (en) Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
JP6630004B2 (ja) 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
AU2015324530B2 (en) Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JP6158181B2 (ja) 第ｘｉａ因子阻害剤としての新規大環状分子
DK3099688T3 (en) MACROCYLIC FACTOR XIA INHIBITORS CONDENSED WITH HETEROCYCLES
HK40053570A (en) Pyrimidinones as factor xia inhibitors
HK40053570B (en) Pyrimidinones as factor xia inhibitors
HK1227032B (en) Pyrimidinones as factor xia inhibitors
HK1227032A1 (en) Pyrimidinones as factor xia inhibitors
BR112017006702B1 (pt) Pirimidinonas inibidoras de fator xia, composição farmacêutica e seu uso