RS55978B1 - Gvožđe (iii) kazeinsukcinilat i postupak za njegovu pripremu - Google Patents

Gvožđe (iii) kazeinsukcinilat i postupak za njegovu pripremu

Info

Publication number
RS55978B1
RS55978B1 RS20170339A RSP20170339A RS55978B1 RS 55978 B1 RS55978 B1 RS 55978B1 RS 20170339 A RS20170339 A RS 20170339A RS P20170339 A RSP20170339 A RS P20170339A RS 55978 B1 RS55978 B1 RS 55978B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
casein
iron
weight
iii
succinylate
Prior art date
Application number
RS20170339A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Stevenazzi
Ferra Lorenzo De
Barbara Pinto
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of RS55978B1 publication Critical patent/RS55978B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4732—Casein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na gvožđe (III) kazeinsukcinilat naznačen sadržajem gvožđa koji je sadržan između 4.5 težinskih % i 7 težinskih % i rastvorljivošću u vodi koja je veća od oko 92% i time što ima odnos fosfora/azota veći od 5 težinskih %.
[0002] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
STANJE TEHNIKE
[0003] Derivati za gvožđe su široko korišćeni u medicini za prevenciju i lečenje anemije i deficijencija gvožđa u trudnoći, u slučajevima sindroma malapsorpcije, u toku dojenja i rasta. Među ovim, gvožđe protein sukcinilat koji je uobičajeno označen akronimom IPS pozitivno se ističe prema njegovim karakteristikama biodostupnosti i tolerabilnosti.
[0004] Hemijske, fizičke i biološke osobine kao i priprema IPS, označen kao Ironlat, dobijenog počevši od proteina mleka opisane su u italijanskom patentu IT1150213. Pored toga, rastvorljivost Ironlata je naznačena na pH>5 koja je parcijalna za kompleks koji sadrži 6.7% gvožđa i potpuna za onaj koji sadrži 4.6%.
[0005] Cremonesi et al. u International Journal of Clinical Pharmacology Therapy and Toxicology vol.31 (1993) pages 40-51 navode hemijske i farmakološke osobine gvožđe (III) kazeinsukcinilata, kompleksa gvožđa (III) dobijenog počevši od sukcinisanog kazeina. U in vivo eksperimentima, ovaj proizvod, koji ima sadržaj gvožđa ekvivalentan 5%, otkriva bolju gastrointestinalnu tolerabilnost u odnosu na druge derivate gvožđa.
[0006] Evropski patent EP939083B1 opisuje postupak za proizvodnju gvožđe (III) kazeinsukcinilata koji obezbeđuje upotrebu specifičnih postupaka cepanja i sušenja radi prevazilaženja problema prisustva nerastvorljivih komponenti u proizvodu. Pored toga, opisana je upotreba kazeina kvaliteta za ishranu kao sirovog materijala za upotrebu u postupku proizvodnje gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
[0007] U cilju da se doprinese održavanju proizvoda unutar naznačenih granica u vezi sa mikrobiološkom kontaminacijom, paraben metil i paraben propil konzervansi su dodati u toku postupka; prisustvo na nivoima od 3% i 1.05% se respektivno određuje kada se analizira završeni proizvod. Takva upotreba konzervanasa je takođe opisana u patentu EP1776382B1 koji uvodi upotrebu vlažne granulacije u kombinaciji sa sušenjem putem raspršivanja ili liofilizacijom proizvoda da bi se olakšali, u toku postupka, postupci rastvaranja.
[0008] Patentna prijava EP319664 predlaže postupak na bazi enzimskog razlaganja gvožđe (III) kazeinsukcinilata da bi se prevazišli problemi rastvorljivosti i viskoznosti zabeleženi u ovom kompleksu, naročito kada specifična vrednost gvožđa prelazi 10%.
[0009] Međunarodna patentna prijava WO2007/065812 opisuje pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata izvođenjem reakcije sukcinacije i kasnijeg formiranja kompleksa upotrebom gvožđe (III) jona koji operiše u suspenziji, dok aspekti koji se tiču teškoća rastvaranja gvožđe (III) kazeinsukcinilata nisu rešeni. Zapravo, ova patentna prijava ne obezbeđuje informacije u vezi sa rastvaranjem dobijenog kompleksa, i viskozitet eventualno dobijenog rastvora nije meren.
[0010] Takvi problemi rastvaranja su naročito očigledni kada specifičan sadržaj gvožđa prelazi granicu od 5%.
[0011] Fenomen povećanja viskoznosti, koji se beleži kako se povećava koncentracija proizvoda u vodenom rastvoru, otežava ili čak ometa upotrebu gvožđe (III) kazeinsukcinilata preko određenih koncentracija.
[0012] Kombinacija ovih efekata ograničava dozu proizvoda do vrednosti koja ne prelazi 800 mg što odgovara oko 40 mg kao gvožđe (III) po dozi osim ukoliko se koriste formulacije koje prelaze 15 ml rastvora.
[0013] Pored toga, viskozitet vodenog rastvora gvožđe (III) kazeinsukcinilata komplikuje operacije redukcije sadržaja mikroba proizvoda preko filtracije ili mikrofiltracije, i zahteva upotrebu visokih količina konzervanasa.
[0014] Na taj način očigledno je kako stanje tehnike ne nudi jednostavna rešenja za prevazilaženje problema rastvaranja gvožđe (III) kazeinsukcinilata, leka koji u visokoj meri leči različite oblike deficijencije gvožđa.
OPIS PRONALASKA
[0015] Sada je nađeno da se mogu dobiti iznenađujuće prednosti u proizvodnji gvožđe (III) kazeinsukcinilata ako je dijetetski kazein – koji je podvrgnut postupku prečišćavanja usmerenom ka uklanjanju proteinskih nečistoća, neorganskih nečistoća i/ili povećanju odnosa fosfora/azota (P/N odnosa) – korišćen kao sirovi materijal. Zapravo, na taj način je moguće dobiti gvožđe (III) kazeinsukcinilat koji nije samo okarakterisan proteinskim profilom koji sadrži niže nečistoće, već neočekivano takođe poboljšanom rastvorljivošću u vodi. Takva poboljšana rastvorljivost podrazumeva mogućnost dobijanja vodenih rastvora i/ili suspenzija koji otkrivaju niži viskozitet u odnosu na onaj dobijen počevši od komercijalnog kazeina kvaliteta za hranu.
[0016] U vezi sa kazeinom, izraz "proteinske nečistoće" prema pronalasku je korišćen za označavanje proteina različitih od kazeina u njegovim različitim varijantama, mereno pomoću jedno-dimenzionalne elektroforeze sa Coomassie plavom bojom i denzitometrijskom analizom. Poželjno, navedene proteinske nečistoće prema pronalasku su proteini različiti od alfa-S1 kazeina, alfa-S2 kazeina, beta kazeina, kapa kazeina i/ili pseudo-kapa kazeina.
[0017] Analogno, u vezi sa gvožđe (III) kazeinsukcinilatom, izraz "proteinske nečistoće" prema pronalasku je korišćen za označavanje supstanci koje se razlikuju od sukcinisanog kazeina u njegovim različitim varijantama, mereno pomoću jednodimenzionalne elektroforeze bojenjem Coomassie plavom i denzitometrijskom analizom. Poželjno navedene proteinske nečistoće prema pronalasku su sukcinisani proteini različiti od proizvoda sukcinacije alfa-S1 kazeina, alfa-S2 kazeina, beta kazeina, kapa kazeina i/ili pseudo-kapa kazeina.
[0018] Izraz "neorganske nečistoće" prema pronalasku se koristi za označavanje sulfonovanih pepela.
[0019] Termin "P/N odnos" se koristi za označavanje odnosa između količine prema težini fosfora prisutnog u uzorku, merene pomoću ICP tehnike, i količine prema težini azota, merene preko elementarne analize.
[0020] Prema predmetnom pronalasku vrednosti izražene u težinskim procentima (težinskim %) biće korišćene u odnosu na ukupnu težinu gvožđe (III) kazeinsukcinilata ili kazeina.
[0021] Na taj način, predmetni pronalazak ima predmet gvožđe (III) kazeinsukcinilat okarakterisan sadržajem gvožđa sadržan između 4.5 i 7 težinskih % i rastvorljivošću u vodi koja je veća od oko 92% i time što ima odnos fosfora/azota veći od 5%. Poželjno, takva rastvorljivost u vodi se smatra rastvorljivošću u oko 11.5 delova vode.
[0022] Navedeni gvožđe (III) kazeinsukcinilat dalje sadrži količinu proteinskih nečistoća nižu od oko 15%, poželjno nižu od oko 10% i/ili P/N odnos veći od 5%, poželjno veći od oko 5.5%.
[0023] Sledeći predmet predmetnog pronalaska je postupak za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata opisan u prethodnom tekstu, koji sadrži sledeće korake:
a) reagovanja kazeina i anhidrida ćilibarne kiseline u vodi da bi se dobio sukcinisani kazein,
b) reagovanja sukcinisanog kazeina sa gvožđe (III) hloridom da bi se dobio gvožđe (III) kazeinsukcinilat,
okarakterisan time što navedeni kazein prema koraku a) je prečišćeni kazein, koji ima nizak sadržaj proteinskih nečistoća i/ili neorganskih nečistoća i/ili visok P/N odnos.
[0024] Poželjno, sadržaj navedenih proteinskih nečistoća je niži od 15 težinskih %, sadržaj navedenih neorganskih nečistoća je niži od 1 težinskog % i odnos između sadržaja prema težini fosfora i sadržaja prema težini azota je veći od 5 težinskih %.
[0025] Poželjnije, sadržaj navedenih proteinskih nečistoća je niži od oko 10 težinskih % i/ili sadržaj navedenih neorganskih nečistoća je niži od oko 0.4 težinskih % i/ili odnos između sadržaja fosfora i sadržaja prema težini azota je veći od oko 5.5%.
[0026] Navedene proteinske nečistoće prema pronalasku su proteini različiti od alfa-S1 kazeina, alfa-S2 kazeina, beta kazeina, kapa kazeina i/ili pseudo-kapa kazeina.
[0027] Dijetetski kazeini su generalno identifikovani prema tehnici taloženja korišćenoj u njihovoj pripremi: taloženje kiselih kazeina je izvedeno pomoću zakišeljavanja, dok su oni dobijeni upotrebom sirišta usireni („presamic“), takođe uobičajeno označeni kao sireni kazeini.
[0028] Prema predmetnom pronalasku, dijetetski kazein korišćen kao sirovi materijal može biti kiseli kazein ili usireni kazein.
[0029] Ovi komercijalni proizvodi, bez obzira na tip (kiseli ili usireni) su obično praćeni oskudnom analitičkom dokumentacijom; parametri koji su tipično naznačeni su sadržaj vode, sadržaj proteina (određen primenom faktora množenja na ukupnu vrednost azota), nivo kontaminacije mikrobima i granulometrija. Ovaj nivo karakterizacije je potpuno pogodan za upotrebu kazeina u industriji hrane, ali smo sada otkrili da priprema gvožđe (III) kazeinsukcinilata zahteva dubinsku analitičku procenu ovog sirovog materijala.
[0030] Komercijalni dijetetski kazeini i prečišćeni kazeini korišćeni kao sirovi materijali prema predmetnom pronalasku za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata analizirani su pomoću reverzno fazne HPLC prema postupku naznačenom u Bonizzi et al. Journal of Chromatography A vol.1261(2009) pages 165-168.
[0031] Na taj način moguće je identifikovati tri tipa kazeina: alfa-S1, alfa-S2, beta, kapa i pseudokapa.
[0032] Preko elektroforetičke analize, kako mono-dimenzionalne tako i bi-dimenzionalne, upotrebom Coomassie plave kao indikatorskog reagensa, zajedno sa odvajanjem različitih tipova kazeina i različitih njihovih podvrsta koje su rezultat njihovih post-transkripcionih modifikacija (kao što su glikozilacija i fosforilacija), takođe je moguće proceniti prisustvo proteinskih nečistoća.
[0033] Naročito, SDS-PAGE elektroforeza sa 14% poliakrilamidnim gelom, bojenje sa Coomassie plavom i denzitometrijska analiza na bazi kalibracione linije konstruisana sa različitim količinama BSA, korišćena je za kvantitativno određivanje proteinskih nečistoća.
[0034] Navedeni kazeini i prečišćeni kazeini su takođe analizirani upotrebom postupka sulfatiranog pepela prema Evropskoj Farmakopeji (postupak Eu.Pharm. 2.4.14). Njihov sadržaj fosfora (P) je zatim određivan preko ICP tehnike i sadržaj azota (N) je određivan preko elementarne analize i na taj način P/N % odnos je izračunavan deljenjem količine prema težini koja je zabeležena u vezi sa fosforom količinom prema težini koja je zabeležena u vezi sa azotom i množenjem rezultata sa 100. Tabela 1 u daljem tekstu prikazuje rezultate dobijene za različite tipove kazeina, tj. komercijalne dijetetske kazeine (kisele i usirene) i prečišćene kazeine prema postupku prema predmetnom pronalasku.
Tabela 1
[0035] Na taj način zabeleženo je da analizirani komercijalni dijetetski kazeini otkrivaju sadržaj proteinskih nečistoća koji je ekvivalentan 15-20% ukupnog proteina uzorka, dok je sadržaj neorganskih nečistoća, definisan vrednošću određenih sulfatiranih pepela, sadržan između 1% i 2.5 težinskih % u komercijalnim kiselim kazeinima i između 7% i 10 težinskih % u usirenim kazeinima, kao što je ilustrovano u tabeli 1 u prethodnom tekstu.
[0036] Na taj način, sledeći predmet predmetnog pronalaska je takođe postupak za prečišćavanje navedenih dijetetskih kazeina, koji dovodi do delimičnog ili totalnog uklanjanja proteinskih nečistoća, neorganskih nečistoća i/ili do povećanja odnosa P/N.
[0037] Prema predmetnom pronalasku, navedeni dijetetski kazein je tretiran vodom, polarnim organskim rastvaračem ili njegovom smešom; poželjno sa vodom.
[0038] Poželjno navedeni polarni organski rastvarač je C1-C4alkohol, poželjnije metanol, etanol, izopropanol ili njihova smeša.
[0039] Prema prvom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, izabrani rastvarač je korišćen za prečišćavanje kazeina, na takav način da se rastvore proteinske nečistoće i neorganske nečistoće da bi se one odvojile od nerastvorenog kazeina pomoću centrifugiranja ili filtracije. Karakteristike rastvorljivosti kazeina u izabranom rastvaraču kao funkcija temperature, pH i/ili dodavanja aditiva kao što su, na primer, natrijum hlorid, kalcijum hlorid i/ili amonijum acetat, koriste se za implementaciju ovog postupka prečišćavanja.
[0040] Dijetetski kazein korišćen u postupku prečišćavanja može biti direktno postavljen u kontakt sa izabranim rastvaračem u uslovima rastvaranja proteinskih i neorganskih nečistoća i, posle pogodnog vremena kontakta uz mešanje, odvojen od rastvora koji sadrži nečistoće putem filtracije ili centrifugiranja.
[0041] Prema drugom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, prečišćavanje će biti izvedeno prvo rastvaranjem kazeina u izabranom rastvaraču i zatim njegovim taloženjem putem pogodnog variranja pH, temperature i/ili dodavanja aditiva kao što su, na primer, natrijum hlorid, kalcijum hlorid i/ili amonijum acetat. Čak u ovom slučaju, odvajanje kazeina od proteinskih i neorganskih nečistoća biće izvedeno preko filtracije ili centrifugiranja, takve nečistoće završavaju rastvorene u rastvaraču korišćenom za prečišćavanje.
[0042] Prema gorenavedenom prvom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, dijetetski kazein je postavljen u kontakt sa izabranim rastvaračem, pH smeše je izborno dovedena do pH sadržane između 3 i 5, ili do pH sadržane između 5 i 10. Navedene korekcije pH mogu biti izvedene na primer upotrebom vodenih rastvora hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksida. Navedena smeša je dovedena do temperature sadržane između 0°C i 40°C, poželjno između 0°C i 10°C. Aditiv, kao što je na primer natrijum hlorid, kalcijum hlorid i/ili amonijum acetat mogu se izborno dodati. Dobijena smeša je ostavljena pod mešanjem tokom vremenskog perioda sadržanog između 1 i 24 časa, poželjno između 2 i 10 časova.
[0043] Navedeni izabrani rastvarač je na taj način korišćen za rastvaranje proteinskih nečistoća i neorganskih nečistoća i njihovo odvajanje od nerastvorenog kazeina, poželjno je kazein zatim odvojen od nečistoća preko centrifugiranja ili filtracije. Filtracija može biti konvencionalnog tipa ili može biti izvedena pomoću membrana pogodne poroznosti prema postupku filtracije sa tangencijalnim protokom ili tipa ćorsokaka. Prema gore navedenom drugom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, dijetetski kazein je rastvoren u izabranom rastvaraču, zatim je podvrgnut taloženju dovođenjem do pH sadržane između 4 i 6, poželjno između 4.5 i 5. Bilo koji postupak poznat stručnjaku iz date oblasti tehnike se može koristiti za odvajanje kazeina od rastvora koji sadrži proteinske i neorganske nečistoće, poželjno navedeni kazein je odvojen pomoću filtracije ili centrifugiranja.
[0044] Sa ciljem dobijanja željenog stepena prečišćavanja, ovi koraci prečišćavanja mogu biti ponovljeni jednom ili nekoliko puta. Na taj način, isti postupak prečišćavanja može biti ponovljen, ili je moguće izabrati postupke prečišćavanja međusobno različite po redosledu.
[0045] U predmetnom prijavi je opisan prečišćeni dijetarni kazein, koji se može dobiti preko jednog od prethodno opisanih postupaka prema predmetnom pronalasku, koji ima sadržaj proteinskih nečistoća poželjno niži od 15 težinskih %, poželjnije niži od 10 težinskih %; sadržaj neorganskih nečistoća poželjno niži od 1 težinskog %, poželjnije niži od 0.4 težinskih % i/ili odnos između sadržaja prema težini fosfora i sadržaja prema težini azota veći od 5 težinskih %, poželjnije veći od 5.5 težinskih %.
[0046] U predmetnoj prijavi je takođe opisana upotreba navedenog prečišćenog kazeina, za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
[0047] Priprema gvožđe (III) kazeinsukcinilata može biti izvedena prema postupcima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike kao što su, na primer, oni opisani u patentima IT1150213 i EP939083B1. U primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, postupak za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata opisan u prethodnom tekstu, sadrži korake:
a) reagovanja kazeina i anhidrida ćilibarne kiseline u vodi da bi se dobio sukcinisani kazein,
b) reagovanja sukcinisanog kazeina sa gvožđe (III) hloridom da bi se dobio gvožđe (III) kazeinsukcinilat,
pri čemu je kazein u tački a) prečišćen kazein koji ima nizak sadržaj proteinskih nečistoća i/ili neorganskih nečistoća i/ili visok odnos P/N kao što je opisano u prethodnom tekstu, izveden je na sledeći način:
prečišćeni kazein je sukcinisan u vodi upotrebom anhidrida sirćetne kiseline održavajući pH u toku reakcije sadržane poželjno između 7.5 i 8.5 dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida.
[0048] Reakciona temperatura je oko 20-25°C. Na kraju reakcije, proizvod je istaložen dodavanjem – uz mešanje – vodenog rastvora hlorovodonične kiseline do pH od oko 3.
[0049] Tako dobijeni sukcinisani kazein je filtriran i rastvoren u vodi dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida. Rastvor je filtriran do mogućih nerastvorenih čvrstih supstanci; zatim je vodeni rastvor gvožđe (III) hlorida dodat u određenoj količini u funkciji sadržaja gvožđa željenog u gotovom proizvodu.
[0050] U toku dodavanja, javlja se smanjenje pH i taloženje gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
[0051] U toku dodavanja rastvora gvožđe (III) hlorida, pH može biti korigovana, upotrebom vodenog rastvora natrijum hidroksida da bi se izbegli uslovi prekomerne kiselosti. U ovom slučaju, na kraju dodavanja gvožđe (III) hlorida, taloženje kompleksa je završeno dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline.
[0052] Formirana čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i suspendovna u vodi. U ovom koraku, moguće je dodati konzervanse (metil i propil paraben). Vodeni rastvor natrijum hidroksida je dodat do pH od oko 8.5, nerastvorena supstanca je uklonjena centrifugiranjem i gvožđe (III) kazeinsukcinilat je istaložen zakišeljavanjem upotrebom hlorovodonične kiseline u vodenom rastvoru. Proizvod je sušen na niskom pritisku.
[0053] Alternativno sušenju na niskom pritisku, gvožđe (III) kazeinsukcinilat može biti dobijen od njegovog vodenog rastvora pomoću sušenja raspršivanjem.
[0054] Navedeni postupak takođe može da sadrži dodatni korak mikrofiltracije vodenog rastvora gvožđe (III) kazeinsukcinilata. Navedeni korak mikrofiltracije prema pronalasku je namenjen za redukciju kontaminacije mikrobima.
[0055] Takav gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema pronalasku je poboljšao karakteristike rastvorljivosti u vodi, u odnosu na onu u stanju tehnike; poželjno takav gvožđe (III) kazeinsukcinilat ima rastvorljivost u vodi veću od oko 92%. Takva vrednost rastvorljivosti je poželjno postignuta kada je u 11.5 delova vode.
[0056] Izračunavanje rastvorljivosti u vodi je izvedeno rastvaranjem uzorka na pH od oko 8.0 upotrebom natrijum hidroksida sa krajnjim odnosom između vode i gvožđa (III) kazeinsukcinilata ekvivalentnim 11.5 prema težini i filtriranjem preparata na filteru sa porozitetom ekvivalentnim 6 μm i određivanjem putem merenja filtrom, posle sušenja, nerastvorene količine. Procenat rastvorljivosti uzorka je izračunavan oduzimanjem od težine samog uzorka težine komponente ostavljene na filteru i upoređivanjem rezultata sa početnom težinom uzorka. Viskozitet različitih vodenih preparata je merena na pH od oko 8.0 proizvoda sa koncentracijama ekvivalentnim 5 težinskih %, 6 težinskih % i 8 težinskih %.
[0057] Pored toga, brzine filtriranja su merene na membranama sa porozitetom ekvivalentnim 0.45 μm da bi se ustanovila, za različite pripremljene uzorke, mogućnost redukcije kontaminacije mikrobima preko mikrofiltracije. Ovo izračunavanje je izvedeno merenjem vremena potrebnog za sipanje – pomoću sistema pod vakuumom – 5 mL rastvora uzorka u vodi na pH od oko 8.0 koncentracije od 5 težinskih % kroz membranu sa porozitetom od 0.45 μm od 3 cm<2>.
[0058] Tabela 2 u daljem tekstu prikazuje dobijene rezultate.
Tabela 2
[0059] Sledeći predmet pronalaska je kompozicija koja sadrži gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema predmetnom pronalasku i najmanje jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens.
[0060] Navedena kompozicija može biti poželjno formulisana u čvrstom ili tečnom obliku, poželjnije u tečnom obliku. Navedeni tečni oblik je poželjno rastvor ili suspenzija, poželjnije vodeni rastvor. Navedeni vodeni rastvor može biti primenjivan oralno ili parentaralno. Navedena kompozicija sadrži količinu gvožđe (III) kazeinsukcinilata prema pronalasku poželjno sadržanu između 10 i 200 mg gvožđa, poželjnije između 20 i 100 mg gvožđa, čak poželjnije oko 40 mg, 60 mg ili 80 mg gvožđa.
[0061] Prema poželjnom primeru izvođenja navedena kompozicija je vodeni rastvor koji sadrži oko 40 mg, 60 mg ili 80 mg gvožđa rastvorenog u 15 mL rastvora.
[0062] Pored toga, iznenađujuće je nađeno da tečne kompozicije na bazi gvožđe (III) kazeinsukcinilata prema predmetnom pronalasku otkrivaju značajnu redukciju viskoziteta u odnosu na kompozicije iz stanja tehnike.
[0063] Viskozitet tečnih kompozicija koje sadrže gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema pronalasku je značajno nizak u odnosu na viskozitet kompozicije iz stanja tehnike sa ekvivalentnom vrednošću gvožđa. Takva redukcija viskoziteta u preparatima koji sadrže gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema pronalasku, može se zabeležiti u preparatima, dobijenim počevši od gvožđe (III) kazeinsukcinilata sa sadržajem gvožđa ekvivalentnim 5% i, čak jasnije, posle poređenja između proizvoda sa višim sadržajem gvožđa, naročito između proizvoda sa sadržajem gvožđa od 6% i preko toga, kao što se može videti u tabeli 2. Poželjno, viskozitet tečne kompozicije koja sadrži – u rastvorenom obliku – oko 8 težinskih % gvožđe (III) kazeinsukcinilata prema pronalasku je niži od 400 mPa · sek, poželjnije niži od 300 mPa · sek.
[0064] Ove iznenađujuće karakteristike veće rastvorljivosti gvožđe (III) kazeinsukcinilata prema pronalasku, i niži viskozitet tečnih kompozicija koje ih sadrže, su naročito korisne za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata u visokoj koncentraciji gvožđa (kao što je, na primer jednako ili više od 40 mg za 15 ml rastvora). Poželjan rastvor prema predmetnom pronalasku sadrži količinu gvožđe (III) kazeinsukcinilata sadržanu između 4 i 15 težinskih %, poželjno 4.5 i 12 težinskih %, poželjnije između 5 i 8 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu.
[0065] Takva karakteristika niskog viskoziteta takođe omogućava mikrofiltraciju tečnih kompozicija koje sadrže gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema pronalasku.
[0066] Ova operacija je ekstremno korisna za obezbeđenje osobina proizvoda, kasniju njegovu formulaciju i konzervaciju. Izvođenjem operacije mikrofiltracije i smanjenjem kontaminacije mikrobima takođe je moguće smanjiti, ili čak izbeći upotrebu konzervanasa kao što su, na primer, parabeni konvencionalno kroišćeni za prevenciju proliferacije mikroba.
[0067] Zapravo, ovo omogućava značajno smanjenje sadržaja mikroba formulacija, poželjno tečnih formulacija, koje sadrže gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema pronalasku.
[0068] Do danas, visok viskozitet tečnih formulacija (na primer, vodenih rastvora) na bazi gvožđe (III) kazeinsukcinilata, dobijenih počevši od dijetarnog kazeina koji nije podvrgnut pogodnom postupku prečišćavanja, otežao je umesto da izvrši takvu operaciju mirkofiltracije.
[0069] Mikrofiltracija prema pronalasku može da se javi na membranama sa kontrolisanim porozitetom ili tangencijalnom mikrofiltracijom na membranama sa kontrolisanim porozitetom sa ciljem redukcije kontaminacije mikrobima.
[0070] Navedena operacija mikrofiltracije, koja se takođe može povezati sa nižim viskozitetom tečnih kompozicija (poželjno vodenih rastvora) gvožđe (III) kazeinsukcinilata, je naročito korisna za pripremu oralnih tečnih kompozicija sa dugim rokom trajanja bez potrebe za upotrebom osporljivih visokih količina konzervanasa.
[0071] Sledeći primeri imaju jedinu svrhu ilustraciju nekih primera izvođenja prema pronalasku i oni se neće smatrati ograničavajućim ni na bilo koji način.
PRIMERI
PRIMER 1
Komparativan primer za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata sa sadržajem gvožđa ekvivalentnim oko 5% počevši od komercijalnog kiselog kazeina.
[0072] 600 mL demineralizovane vode je dodato u 50 g dijetarnog kiselog kazeina, smeša je mešana 30 minuta i pH je doveden do stabilne pH=8.4 sa 9.5% vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
[0073] 15 g anhidrida ćilibarne kiseline je dodato u malim porcijama uz održavanje pod mešanjem. U toku dodavanja, pH je održavana na oko 8.4 dodavanjem 9.5% rastvora natrijum hidrohlorida u vremenu. Vodeni rastvor 17% hlorovodonične kiseline je dodavan do stabilne pH =2.8. Izolacija je izvedena filtriranjem istaloženog sukcinil kazeina koji je resuspendovan u 600 Ml demineralizovane vode. pH je dovedena do pH=8.5 upotrebom 9.5% vodenog rastvora natrijum hidroksida, održavana je pod mešanjem, mala nerastvorena frakcija je filtrirana na papirnom filteru i rastvor konstituisan od 14.1 g gvožđe (III) hlorid heksahidrata i 119 mL vode je dodat uz mešanje. U toku dodavanja javila se redukcija pH i taloženje gvožđe (III) kazeinsukcinilata. Posle održavanja pod mešanjem u trajanju od 30 minuta pH je bio =2.9 i proizvod je filtriran. Proizvod je suspendovan u 600mL vode i 5% vodeni rastvor natrijum hidroksida je postepeno dodavan i uz mešanje do stabilne pH=8.5. Centrifugiranje je izvedeno da bi se uklonila nerastvorljiva komponenta ekvivalentna oko 20 g vlage; pH je korigovana upotrebom hlorovodonične kiseline u vodenom rastvoru na 17% do stabilne pH=2.8. Talog je filtriran i sušen čime se dobija 54.1 g gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
PRIMER 2
Komparativan primer za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata sa sadržajem gvožđa ekvivalentnim oko 6% počevši od komercijalnog kiselog kazeina.
[0074] 600 mL demineralizovane vode je dodato u 50 g dijetarnog kiselog kazeina, smeša je mešana 30 minuta i pH je dovedena do stabilne pH=8.4 sa 9.5% vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
[0075] 15 g anhidrida ćilibarne kiseline dodato je u malim porcijama održavajući pod mešanjem. U toku dodavanja pH je održavana na oko 8.4 dodavanjem 9.5% rastvora natrijum hidrohlorida u vremenu. Vodeni rastvor od 17% hlorovodonične kiseline je dodavan do stabilne pH =2.8. Izolacija je izvedena filtriranjem istaloženog sukcinil kazeina koji je resuspendovan u 600 mL demineralizovane vode. pH je dovedena do pH=8.5 upotrebom 9.5% vodenog rastvora natrijum hidroksida, održavana uz mešanje, mala nerastvorena frakcija je filtrirana na papirnom filteru i, rastvor konstituisan od 17 g gvožđe (III) hlorid heksahidrata u 150 mL vode je dodavan uz mešanje. U toku dodavanja rastvora gvožđe hlorida, pH je održavana u opsegu sadržanom između pH=6.0 i pH=6.5 istovremeno dodavajući natrijum hidroksid u 5% vodenog rastvora. Pošto je završeno dodavanje rastvora gvožđe hlorida pH je korigovana do pH=2.8 upotrebom 17% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana uz mešanje 30 minuta i proizvod je filtriran. Proizvod je suspendovan u 600 mL vode i 5% vodenog rastvora natrijum hidroksida je postepeno dodavano i uz mešanje do stabilne pH=8.5. Centrifugiranje je izvedeno da bi se uklonila nerastvorljiva komponenta ekvivalentna oko 25 g vlage; pH je korigovana upotrebom hlorovodonične kiseline u vodenom rastvoru u 17% do stabilne pH=2.8. Talog je filtriran i sušen dobijanjem 53.5 g gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
PRIMER 3
Komparativan primer za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata sa sadržajem gvožđa ekvivalentnim oko 5% počevši od komercijalnog usirenog kazeina.
[0076] Praćenjem postupka opisanog u primeru 1 gvožđe (III) kazeinsukcinilat je pripremljen počevši od 50 g dijetetskog usirenog kazeina. Posle sušenja, dobijeno je 54.2 g gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
PRIMER 4
Prečišćavanje komercijalnog kiselog kazeina.
[0077] 6 L demineralizovane vode dodato je u 180 g dijetetskog kiselog kazeina, pH je korigovana do pH=7.0 sa 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je hlađena do 4°C, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem u trajanju od 16 časova i čvrsta supstanca je filtrirana na Buchner-ovom levku.
[0078] Vlažan proizvod je suspendovan u 6 L demineralizovane vode, pH je korigovana do pH=7.0 sa 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je hlađena do 4°C, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem 3 časa i čvrsta supstanca je filtrirana na Buchner-ovom levku.
[0079] Vlažan proizvod je resuspendovan u 3 L demineralizovane vode, pH je korigovana do pH=7.0 sa 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je hlađena do 4°C, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem 3 časa i 390 g vlažne čvrste supstance je filtrirano na Buchner-ovom levku, proizvod je sušen u rotacionoj sušilici u trajanju od 20 časova na 25°C i 30 mmHg čime je dobijeno 146 g prečišćenog kazeina.
PRIMER 5
Prečišćavanje komercijalnog kiselog kazeina
[0080] 6 L demineralizovane vode je dodato u 18 g dijetetskog kiselog kazeina, pH je korigovana do pH=7.0 sa 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je hlađena do 4°C, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem u trajanju od 16 časova i čvrsta supstanca je filtrirana na Buchner-ovom levku.
[0081] Dobijeno je 408 vlažnih grama, koji su sušeni na rotacionoj sušilici u trajanju od 20 časova na 25°C i 30 mmHg čime se dobija 162 g prečišćenog kazeina.
PRIMER 6
Prečišćavanje komercijalnog kiselog kazeina
[0082] 42 L demineralizovane vode dodato je u 144 g dijetetskog kiselog kazeina. pH je korigovana do stabilne pH=7.0 sa 8% rastvorom natrijum hidroksida u vodi. pH je dovedena do pH=3.0 sa 0.5 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša je hlađena do 2°C i pH je dovedena do pH=4.0 sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida 0.01 M. Suspenzija je održavana pod mešanjem jedan čas i 318 g vlažne čvrste supstance je filtrirano na Buchnerovom levku, proizvod je sušen na rotacionoj sušilici u trajanju od 20 časova na 25°C i 30 mmHg čime se dobija 126 g prečišćenog kazeina.
PRIMER 7
Prečišćavanje komercijalnog usirenog kazeina
[0083] 6 L demineralizovane vode je dodato u 180 g dijetetskog usirenog kazeina, smeša je mešana 30 minuta, hlađena do 4°C, smeša je održavana pod mešanjem 16 časova, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem jedan čas i čvrsta supstanca je filtrirana na Buchner-ovom levku.
[0084] Vlažan proizvod je suspendovan u 6 L demineralizovane vode, pH je korigovana do pH=7.0 sa 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je hlađena do 4°C, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem u trajanju od 3 časa i čvrsta supstanca je filtrirana na Buchner-ovom levku.
[0085] Vlažan proizvod je resuspendovan u 6 L demineralizovane vode, pH je korigovana do pH=7.0 sa 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Smeša je hlađena do 4°C, pH je dovedena do pH=4.5 sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Suspenzija je održavana pod mešanjem u trajanju od 16 časova i čvrsta supstanca je filtrirana na Buchnerovom levku.
[0086] Dobijeno je 290 vlažnih grama, koji su sušeni u rotacionoj sušilici u trajanju od 20 časova na 25°C i 30 mmHg čime se dobija 126 g prečišćenog kazeina.
PRIMER 8
Priprema gvožđe (III) kazeinsukcinilata sa sadržajem gvožđa ekvivalentnim oko 5% počevši od prečišćenih kazeina kao što su definisani u primerima 4, 5, 6 i 7.
[0087] Praćenjem postupka opisanog u primeru 1, gvožđe (III) kazeinsukcinilat je pripremljen počevši od prečišćenih kazeina dobijenih kao što je opisano u primerima 4, 5, 6 i 7.
[0088] Tabela u daljem tekstu prikazuje količine u vezi sa svakom od priprema.
Tabela 3
PRIMER 9
Priprema gvožđe (III) kazeinsukcinilata sa sadržajem gvožđa ekvivalentnom oko 6% počevši od prečišćenih kazeina kao što su definisani u primerima 4 i 7
[0089] Praćenjem postupka opisanog u primeru 2 gvožđe (III) kazeinsukcinilat je pripremljen počevši od prečišćenih kazeina dobijenih kao što je opisano u primerima 4 i 7.
[0090] Tabela u daljem tekstu prikazuje količine u vezi sa svakom od priprema.
Tabela 4

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Gvožđe (III) kazeinsukcinilat naznačen sadržajem gvožđa koji je sadržan između 4.5 i 7 težinskih %, rastvorljivošću većom od oko 92% i time što ima odnos fosfora/azota veći od 5 težinskih %, poželjno veći od oko 5.5 težinskih %.
2. Gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što on sadrži količinu proteinskih nečistoća nižu od oko 15 težinskih %, poželjno nižu od oko 10 težinskih %.
3. Postupak za pripremu gvožđe (III) kazeinsukcinilata prema patentnim zatevima 1 do 2, koji sadrži sledeće korake:
a. reagovanja kazeina i anhidrida ćilibarne kiseline u vodi da bi se dobio sukcinisani kazein,
b. reagovanja sukcinisanog kazeina sa gvožđe (III) hloridom da bi se dobio gvožđe (III) kazeinsukcinilat,
c. naznačen time što navedeni kazein prema koraku a) je prečišćeni kazein, koji ima sadržaj proteinskih nečistoća niži od 15 težinskih % i/ili sadržaj neorganskih nečistoća niži od 1 težinski % i/ili odnos fosfora/azota veći od 5%.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što navedeni sadržaj proteinskih nečistoća je niži od oko 10 težinskih % i/ili navedeni sadržaj neorganskih nečistoća je niži od oko 0.4 težinskih %.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što navedene proteinske nečistoće su proteini različiti od alfa-S1 kazeina, alfa-S2 kazeina, beta kazeina, kapa kazeina, pseudo-kapa kazeina.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što navedeni prečišćeni kazein ima odnos fosfora/azota veći od oko 5 težinskih %.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što je navedeni prečišćeni kazein dobijen od kiselog kazeina ili usirenog (engl. „presamic“) kazeina.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 3, koji sadrži dodatni korak mikrofiltracije vodenog rastvora gvožđe (III) kazeinsukcinilata.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži gvožđe (III) kazeinsukcinilat prema patentnim zahtevima 1 do 2 i najmanje jedan fiziološki prihvatljivi ekscipijens.
10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je ona u tečnom ili čvrstom obliku, poželjno u tečnom obliku.
11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što navedeni tečni oblik je rastvor ili suspenzija, poželjno vodeni rastvor.
12. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9 naznačena time što navedena kompozicija je rastvor koji sadrži oko 8 težinskih % gvožđe (III) kazeinsukcinilata koji ima viskozitet niži od oko 400 mPa·sec, poželjno niži od oko 300 mPa·sec.
13. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 12 naznačena time što je gvožđe (III) kazeinsukcinilat sadržan u količini sadržanoj između 5 i 15 težinskih %, poželjno između 6 i 12 težinskih %, poželjnije između 7 i 9 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
14. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 13 za oralnu ili parenteralnu upotrebu, poželjno za oralnu upotrebu.
15. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 14, za upotrebu u lečenju deficijencija gvožđa.
16. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, u lečenju anemije, deficijencije gvožđa u trudnoći, sindroma malapsorpcije, deficijencije gvožđa u toku dojenja i deficijencije gvožđa u toku rasta.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170339A 2010-06-30 2010-06-30 Gvožđe (iii) kazeinsukcinilat i postupak za njegovu pripremu RS55978B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10747311.8A EP2588488B1 (en) 2010-06-30 2010-06-30 Iron (iii) caseinsuccinylate and method for the preparation thereof
PCT/IT2010/000287 WO2012001712A1 (en) 2010-06-30 2010-06-30 Iron (iii) caseinsuccinylate and method for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55978B1 true RS55978B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=43302532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170339A RS55978B1 (sr) 2010-06-30 2010-06-30 Gvožđe (iii) kazeinsukcinilat i postupak za njegovu pripremu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20130102529A1 (sr)
EP (1) EP2588488B1 (sr)
KR (1) KR101701830B1 (sr)
CN (2) CN107090011A (sr)
AR (1) AR122394A2 (sr)
BR (1) BR112012032364B1 (sr)
CY (1) CY1119054T1 (sr)
DK (1) DK2588488T3 (sr)
ES (1) ES2628306T3 (sr)
HR (1) HRP20170541T1 (sr)
HU (1) HUE032746T2 (sr)
LT (1) LT2588488T (sr)
MA (1) MA34319B1 (sr)
MX (1) MX346317B (sr)
PL (1) PL2588488T3 (sr)
PT (1) PT2588488T (sr)
RS (1) RS55978B1 (sr)
RU (1) RU2533826C2 (sr)
SI (1) SI2588488T1 (sr)
WO (1) WO2012001712A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102836419B (zh) * 2012-09-25 2014-06-25 济川药业集团有限公司 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法
CN108498454B (zh) * 2018-04-03 2020-11-06 济川药业集团有限公司 一种蛋白琥珀酸铁口服液及其制备方法
CN111000977A (zh) * 2019-03-22 2020-04-14 江苏中天药业有限公司 一种蛋白琥珀酸铁固体新剂型及其制备方法
CN112063676B (zh) * 2020-09-02 2021-11-12 杭州汉库医药科技有限公司 酪蛋白纯化方法和蛋白琥珀酸铁的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1150213B (it) * 1982-03-02 1986-12-10 Italfarmaco Spa Derivati di ferro biodisponibile esenti da gastrolesivita',procentimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche
IT1222912B (it) 1987-10-14 1990-09-12 Italfarmaco Spa Derivati polipeptidici a elevato tenore di ferro e altamente solubili atti alla terapia marziale procedimenti di preparazione e loro forme farmaceutiche
IT1297022B1 (it) * 1997-12-24 1999-08-03 Chemi Spa Complesso di ferro-succinilcaseina, processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
ITMO20040200A1 (it) 2004-07-29 2004-10-29 Biofer Spa Processo per la produzione di complessi ferro succinilcaseina e ferro casein acetil aspartilato e loro utilizzato nelle relative composizioni farmaceutiche.
PT1968996E (pt) * 2005-12-06 2009-11-17 Vifor Int Ag Processo para a preparação de ferro-succinilcaseína
WO2007143088A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Abbott Laboratories Protein ingredient with improved sensory quality and nutritionals with improved flavor containing same
TWI346666B (en) * 2007-12-31 2011-08-11 Animal Technology Inst Taiwan Method for seperating casein from casein-contained solution

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130136422A (ko) 2013-12-12
PT2588488T (pt) 2017-06-26
US20130102529A1 (en) 2013-04-25
MX2012014199A (es) 2013-05-06
HUE032746T2 (en) 2017-10-30
EP2588488A1 (en) 2013-05-08
CN103025751B (zh) 2016-12-21
AR122394A2 (es) 2022-09-07
DK2588488T3 (en) 2017-04-03
PL2588488T3 (pl) 2017-09-29
ES2628306T3 (es) 2017-08-02
RU2013103799A (ru) 2014-08-10
WO2012001712A1 (en) 2012-01-05
LT2588488T (lt) 2017-05-10
MA34319B1 (fr) 2013-06-01
RU2533826C2 (ru) 2014-11-20
BR112012032364A2 (pt) 2016-10-04
BR112012032364B1 (pt) 2021-08-31
KR101701830B1 (ko) 2017-02-13
SI2588488T1 (sl) 2017-07-31
MX346317B (es) 2017-03-15
CY1119054T1 (el) 2018-01-10
HRP20170541T1 (hr) 2017-06-16
EP2588488B1 (en) 2017-03-15
CN107090011A (zh) 2017-08-25
CN103025751A (zh) 2013-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55978B1 (sr) Gvožđe (iii) kazeinsukcinilat i postupak za njegovu pripremu
BR112020005651A2 (pt) produto de proteína de milho, produto de proteína de milho derivado de farinha de glúten de milho desengomada, e, método para obter o produto de proteína de milho.
KR101830803B1 (ko) 형질전환 쌀 알곡으로부터 인간 혈청 알부민을 추출하는 방법
TWI698183B (zh) 大豆蛋白質產品(&#34;s810&#34;)之製備
JPH11512425A (ja) グルテン生地のグリアジンおよびグルテニンへの無アルコール湿式抽出
US4518525A (en) Method for dividing blood hemoglobin into heme and globin
CN104880350B (zh) 一种亮氨酸氨基肽酶质控品的制备方法
RU2523414C1 (ru) Способ получения меланина из чаги
HK1180346A (en) Iron (iii) caseinsuccinylate and method for the preparation thereof
HK1180346B (en) Iron (iii) caseinsuccinylate and method for the preparation thereof
JPS6061558A (ja) 天然タウリンの製造方法
JP2006213606A (ja) ホタテガイ貝殻又はその抽出物からなる脂肪分解促進剤
CN108849851A (zh) 一种聚乙烯吡咯烷酮溶液及其制备方法
CN106831979A (zh) 鱼鳞胶原蛋白水凝胶及其制备方法与应用
EP3571935A1 (en) Dried egg-white production method and dried egg-white
CN106474056A (zh) 一种提高叶黄素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物
EP3471756B1 (en) Process for preparing a pumpable broth composition
WO2016073843A2 (en) Enhanced expression of mtor and inhibited expression of myostatin in skeletal muscle cells
JP2018193346A (ja) Ｔｉｅ２活性化組成物及びその製造方法
RU2528978C1 (ru) Способ получения хлоркальциевого казеина
WO2020122100A1 (ja) ポリメトキシフラボノイドの溶解性向上方法
EP3806648A1 (en) Non-vital wheat protein and its production process
JP2018058790A (ja) 逆流性食道炎予防剤
CN106176590A (zh) 提高硫酸奎尼丁注射制剂稳定性组合物的制备方法
CN106389314A (zh) 一种益智仁注射制剂药物组合物的制备方法