RS56076B1 - Inhibitori piridiloksiindola za vegf-r2 i njihova upotreba za tretman oboljenja - Google Patents

Inhibitori piridiloksiindola za vegf-r2 i njihova upotreba za tretman oboljenja

Info

Publication number
RS56076B1
RS56076B1 RS20170576A RSP20170576A RS56076B1 RS 56076 B1 RS56076 B1 RS 56076B1 RS 20170576 A RS20170576 A RS 20170576A RS P20170576 A RSP20170576 A RS P20170576A RS 56076 B1 RS56076 B1 RS 56076B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
yloxy
carboxylic acid
indole
pyrimidin
amide
Prior art date
Application number
RS20170576A
Other languages
English (en)
Inventor
Iii Gerald David Artman
Jason Matthew Elliott
Nan Ji
Donglei Liu
Fupeng Ma
Nello Mainolfi
Erik Meredith
Karl Miranda
James J Powers
Chang Rao
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42034535&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56076(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56076B1 publication Critical patent/RS56076B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Pronalazak se odnosi na biciklična heterociklil jedinjenja koja su supstituisana na oba prstena formule III i na njihovu upotrebu u lečenju životinjskog ili ljudskog tela, na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje formule III i na upotrebu jedinjenja formule III za pripremanje farmaceutskih kompozicija za upotrebu u tretmanu oboljenja zavisnih od protein kinaze, naročito proliferativnih oboljenja, kao što su naročito oboljenja tumora i oboljenja okularne neovaskularizacije.
[0002] Protein kinaze (PKs) su enzimi koji katalizuju fosforilaciju specifičnih serinskih, treoninskih ili tirozinskih ostataka u celularnim proteinima. Ove post-translacione modifikacije proteinskih supstrata deluju kao molekulani okidači koji regulišu ćelijsku proliferaciju, aktivaciju i/ili diferencijaciju.
Aberantna ili ekscesivna aktivnost tzv. “wild-type” ili mutirane PK posmatrana je kod mnogih stanja bolesti uključujući benigna i maligna proliferativna oboljenja. U mnogim slučajevima, moguće je lečenje oboljenja, kao što su proliferativna oboljenja, uz upotrebu PK inhibitora.
[0003] S obzirom na veliki broj protein kinaza i mnoštva proliferativnih i drugih oboljenja u vezi sa PK, uvek postoji potreba za jedinjenjima koja su korisna kao PK inhibitori i u lečenju ovih oboljenja u vezi sa PK. Objavljene prijave WO 2006/034833, WO 03/099771 i WO 2004/043379 odnose se na derivate dihidroindola kao inhibitora protein kinaza i na objavljeni patent WO 2006/059234 koji se odnosi na diciklične amide kao inhibitore kinaze.
[0004] Sada je nadjeno da jedinjenja formule III pokazuju inhibiciju velikog broja protein kinaza. Jedinjenja formule III, koja su detaljno opisana u delu teksta koji sledi, naročito pokazuju inhibiciju jednog ili više sledećih protein kinaza: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf kinaze kao što su posebno B-Raf, koje su preraspodeljene tokom transfekcije (RET) proto-onkogenima, receptori faktora rasta poreklom iz trombocita (PDGF-Rs), Lck, Hck i najpoželjnije receptori za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF-Rs) kao što je naročito VEGF-R2. Jedinjenja formule III dalje takodje inhibiraju mutante pomenutih kinaza. U pogledu tih aktivnosti, jedinjenja formule III mogu da se koriste za tretman obolenja koja su u vezi posebno sa aberantnom ili ekscesivnom aktivnošću tih vrsta kinaza, naročito onih koje su pomenute u tekstu.
[0005] Pronalazak se odnosi na jedinjenja
Formule III:
ili njihovu so
gde R1 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil;
R3 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil;
R5 predstavlja vodonik ili halogen;
R7 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil;
X predstavlja O ili S;
gde je R8 odabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil;
gde je R9 odabran iz grupe koju čine (CH2)nNHR13, (CR11R12)nheterocikl, (CR11R12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17 i (CH2)nS(O)mN(R18)2;
gde Ar2 predstavlja petočlani heteroaril sa 1 atomom azota u prstenu i 0 ili 1 dodatnim heteroatomima u prstenu odabranih od N i O i gde je pomenuta heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno odabrane iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogen, amino, aminoC1-C4alkil, mono- i di-C1-C4alkilaminoC1-C4alkil, mono- i di-C1-C4alkilamino, hidroksil, CO2C1-C4alkil, fenilC0-C4alkil, C3-C6cikloalkilC0-C2alkil, aminosulfonil, i mono- i di-C1-C4alkilaminosulfonil;
gde m može da ima vrednost 0, 1, ili 2;
gde n može da ima vrednost 0 ili 2;
<gde R>11<i R>12<mogu da budi isti ili različiti i nezavisno odabrani pri svakom pojavljivanju iz grupe koju>čine vodonik i C1-C4alkil;
gde R13 predstavlja vodonik, C1-C4alkil, hidroksiC1-C4alkil, ili C3-C6cikloalkil;
gde R15 predstavlja vodonik ili C1-C4alkil;
R17predstavlja C1-C4alkil; i
gde je R18nezavisno odabran pri svakom javljanju iz grupe koju čine vodonik, metil ili etil.
[0006] U ovom tekstu je opisan postupak lečenja bolesti i/ili proliferativnog oboljenja povezanih sa kinazom koja obuhvata davanje jedinjenja formule I toplokrvnim životinjama, naročito čoveku, i upotrebu jedinjenja formule III, naročito za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa kinazom. Dati pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske preparate koja obuhvataju jedinjenja formule III, naročito za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa kinazom, na postupak za proizvodnju jedinjenja formule III, i nove polazne materijale i intermedijere za njihovo dobijanje.
[0007] Opšti uslovi koji se koriste u ovom tekstu pre i kasnije po mogućstvu imaju, u okviru ovog pronalaska, sledeća značenja, ukoliko drugačije nije naznačeno (gde poželjna izvodjenja mogu da budu definisana zamenom jednog ili više svih opštih izraza ili simbola sa specifičnijom ili još poželjnijom definicijom(ama) datim u ovom tekstu):
U odredjenim izvodjenjima, jedinjenja formule III obuhvataju ona jedinjenja u kojima R1i R3predstavljaju vodonik. U nekim drugim jedinjenjima formule III, R1predstavlja vodonik ili C1-C4alkil (na primer, metil ili etil), i R3predstavlja vodonik. U odredjenim izvodjenjima R5je odabran od vodonika ili fluoro grupe. U odredjenjim izvodjenjima formule III, R1predstavlja metil ili etil i R5predstavlja fluoro.
[0008] U odredjenjim jedinjenjima sa Formulom III, R7predstavlja vodonik ili metil. U ostalim izvodjenjima, R7predstavlja vodonik.
[0009] U ostalim izvodjenjima, X predstavlja kiseonik.
[0010] Odredjena jedinjenja formule III obuhvataju ona u kojima R1predstavlja vodonik ili C1-C4alkil (na primer, metil ili etil), R3 predstavlja vodonik, R5 predstavlja vodonik ili fluoro, gde je R6 odsutan, i gde X predstavlja kiseonik.
[0011] U odredjenim izvodjenjima, R8 predstavlja vodonik. U odredjenim izvodjenjima obezbedjena su jedinjenja Formule III koja su prikazana Formulom V:
i njihove soli, gde je
R9 odabran iz grupe koju čine CH2NHR13, CH2OR15, i CH2S(O)2 N(R18)2;
R13 odabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4alkil, i hidroksiC1-C4alkil.
[0012] U odredjenim jedinjenjima Formule III, ili V, ili njihovim solima, Ar2 predstavlja grupu formule:
u kojoj je
R22 odabran od C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkilC1-C 2alkil, C1-C4haloalkil, fenil; i gde Z predstavlja O, NH ili N(C1-C4alkil). U odredjenim izvodjenjima R22 je odabran od C1-C 4alkil, C3-C6cikloalkil, 1-metil-C3-C6cikloalkil, i C1-2haloalkil; i gde Z predstavlja O ili NH. U drugim jedinjenjima R22 je odabran iz rupe koju čine izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, 1-metilciklopropil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 1-etil-ciklopropil, 1-metilciklobutil, 1-etilciklobutil, i trifluorometil; i Z predstavlja O. U odredjenom jedinjenju gde Z predstavlja N, jedinjenja mogu da se javljaju kao jedan ili oba 1H ili 2H tautomera pirazola, na primer,
2H 1H
Odredjena jedinjenja Formule III obuhvataju ovde dobijena jedinjenja iz primera. Odredjena jedinjenja Formule III obuhvataju jedinjenja odabrana iz grupe koju čine:
(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(3-terc-butil-izoksazol-5-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1- karboksilne kiseline;
(5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
terc-butil estar {6-[1-(5-terc-Butil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-metil-karbaminske kiseline;
(5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indole-1- karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-metil-indol-1- karboksilne kiseline;
(5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Dimetilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Ciklopropilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Etilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Propilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(Izopropilamino-metil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Ciklobutilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-{6-[(2-Metoksi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline;
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(1-izopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-ilolksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Aminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4 iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(1,5-diciklopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[1-metil-5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(2-Dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-oloksi]-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-{6-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline;
[5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-[6-(2-Metoksi-etoksimetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline;
terc-butil (4-(1-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil(metil)karbamat;
N-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline;
(5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0013] Za potrebe tumačenja opisa ovog patenta, sledeće definicije će se primenjivati osim ako nije drugačije naznačeno i kad god je pogodno, izrazi upotrebljeni u jednini će se odnositi i na one u množini i obrnuto.
[0014] U ovom tekstu, izraz “alkil” se odnosi na potpuno zasićen razgranati ili negranati (ili ravnolančani ili linearni) ugljovodonični ostatak. Poželjno je da alkil obuhvata od 1 do 20 atoma ugljenika, još poželjnije od 1 do 16 atoma ugljenika, od 1 do 10 atoma ugljenika, od 1 do 7 atoma ugljenika, ili od 1 do 4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za alkil uključuju ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2- dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i n-decil.
[0015] U ovom tekstu, izraz “haloalkil” se odnosi na ovde definisani alkil, koji je supstituisan sa jednom ili više halo grupa koje su definisane u ovom tekstu. Poželjno, haloalkil može da bude monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može da ima jedan jodo, bromo, hloro ili fluoro unutar alkil grupe. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu da imaju dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa unutar alkil grupe. Poželjno, polihaloalkil sadrži do 12, ili 10, ili 8, ili 6, ili 4, ili 3, ili 2 halo grupe. Neograničavajući primeri za haloalkil su fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. Perhaloalkil se odnosi na alkil koji ima sve atome vodonika zamenjene sa halo atomima.
[0016] Izraz "aril" se odnosi na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju od 6-20 atoma ugljenika u prstenu. Po mogućstvu, aril može da bude (C6-C10) aril. Neograničavajući primeri obuhvataju fenil, bifenil, naftil ili tetrahidronaftil, gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan sa 1-4 supstituenta, kao što su alkil, trifluorometil, cikloalkil, halogen, hidroksi, alkoksi, acil, alkil-C(O)-O--, aril-O--, heteroaril-O--, amino, tiol, alkil-S--, aril-S--, nitro, cijano, karboksi, alkil-O-C(O)--, karbamoil, alkil-S(O)--, sulfonil, sulfonamido i heterociklil.
[0017] Pored toga, izraz "aril” u ovom tekstu se odnosi na aromatični supstituent koji može da bude jedan aromatični prsten, ili višestruki aromatični prstenovi koji su spojeni zajedno, povezani kovalentno, ili vezani za zajedničku groupu kao što je metilenska ili etilenska grupa. Zajednička vezujuća grupa može da bude i karbonil kao u benzofenonu ili kiseonik kao u difeniletru ili azot kao u difenilaminu.
[0018] U ovom tekstu, izraz “alkoksi” odnosi se na alkil-O-, gde je alkil definisan u prethodnom delu teksta. Reprezentativni primeri za alkoksi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, ciklopropiloksi- i cikloheksiloksi-. Alkoksi grupe po mogućstvu imaju oko 1-7, još poželjnije oko 1-4 ugljenika.
[0019] U ovom tekstu, izraz “alkanoil” odnosi se na grupu R-C(O)- od oko 1 do 10 atoma ugljenika koji mogu biti nerazgranti, razgranati, ili ciklične konfiguracije ili njihove kombinacije, koji su vezani za matičnu strukturu preko karbonilne funkcionalne grupe. R u alkanoil ostatku može da bude vodonik, alkil, cikloalkil, ili cikloalkil-alkil.
[0020] U ovom tekstu, izraz “karbamoil” odnosi se na H2NC(O)-, alkil-NHC(O)-, (alkil)2NC(O)-, aril-NHC(O)-, alkil(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alkil(heteroaril)-NC(O)-, aril-alkil-NHC(O)-, i alkil(aril-alkil)-NC(O)-.
[0021] U ovom tekstu, izraz “sulfonil” odnosi se na R-SO2--, gde R predstavlja vodonik, alkil, aril, heteroaril, aril-alkil, heteroaril-alkil, alkoksi, ariloksi, cikloalkil, ili heterociklil.
[0022] U ovom tekstu, izraz “sulfonamido” odnosi se na alkil-S(O)2-NH-, aril-S(O)2-NH-, aril-alkil-S(O)2-NH-, heteroaril-S(O)2-NH-, heteroaril-alkil-S(O)2-NH-, alkil-S(O)2-N(alkil)-, aril-S(O)2-N(alkil)-, aril-alkil-S(O)2-N(alkil)-, heteroaril-S(O)2-N(alkil)-, i heteroaril-alkil-S(O)2-N(alkil)-.
[0023] U ovom tekstu, izraz “heterociklil” ili “heterociklo” odnosi se na, po slobodnom izboru supstituisani, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični prsen ili prstenasti sistem, na primer, koji je 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, ili 12-očlani biciklični ili 10-, 11-, 12-, 13-, 14- ili 15-očlani triciklični prstenasti sistem i koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od O, S i N, gde su N i S takodje po slobodnom izboru oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Heterociklična grupa može da bude vezana za heteroatom ili za atom ugljenika. Heterociklil obuhvata spojene ili premošćene prstenove kao i spirociklične prstenove. Primeri za heterocikle obuhvataju tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1, 4-dioksan, morfolin, 1,4-ditian, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirolin, pirolidin, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, i tiomorfolin.
[0024] U ovom tekstu, izraz “heterociklil” dalje se odnosi na heterociklične grupe koje su supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih iz grupa koje se sastoje od sledećih (grupa):
(a) alkil;
(b) hidroksi (ili zaštićena hidroksi);
(c) halo;
(d) okso, tj., =O;
(e) amino, alkilamino ili dialkilamino;
(f) alkoksi;
(g) cikloalkil;
(h) karboksil;
(i) heterociklooksi, gde heterociklooksi označava heterocikličnu grupu koja je vezna preko kiseoničnog mosta;
(j) alkil-O-C(O)--;
(k) merkapto;
(l) nitro;
(m) cijano;
(n) sulfamoil ili sulfonamido;
(o) aril;
(p) alkil-C(O)-O--;
(q) aril-C(O)-O--;
(r) aril-S--;
(s) ariloksi;
(t) alkil-S--;
formil, tj., HC(O)--;
karbamoil;
(w) aril-alkil--; i
(x) aril supstituisan sa alkil, cikloalkil, alkoksi, hidroksi, amino, alkil-C(O)-NH--, alkilamino, dialkilamino ili halogen.
[0025] U ovom tekstu, izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene monociklične, biciklične ili triciklične ugljovodonične grupe sa 3-12 atoma ugljenika, najbolje 3-9, ili 3-7 atoma ugljenika, gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstutuisan sa jednim, ili dva, ili tri, ili više supstituenata, kao što su alkil, halo, okso, hidroksi, alkoksi, alkil-C(O)--, acilamino, karbamoil, alkil-NH--, (alkil)2N--, tiol, alkil-S--, nitro, cijano, karboksi, alkil-O-C(O)--, sulfonil, sulfonamido, sulfamoil, i heterociklil. Primeri monocikličnih ugljovodoničnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil i cikloheksenil.
Primeri bicikličnih ugljovodoničnih grupa obuhvataju bornil, indil, heksahidroindil, tetrahidronaftil, dekahidronaftil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.1]heptenil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptil, i biciklo[2.2.2]oktil. Primeri tricikličnih ugljovodničnih groups uključuju adamantil.
[0026] U ovom tekstu, izraz “sulfamoil” odnosi se na H2NS(O)2-, alkil-NHS(O)2-, (alkil)2NS(O)2-, aril-NHS(O)2-, alkil(aril)-NS(O)2-, (aril)2NS(O)2-, heteroaril-NHS(O)2-, (aril-alkil)-NHS(O)2-, i (heteroaril-alkil)-NHS(O)2-.
[0027] U ovom tekstu, izraz “ariloksi” odnosi se i na --O-aril i na --O-heteroaril grupu, gde su aril i heteroaril definisani u ovom tekstu.
[0028] U ovom tekstu, izraz "heteroaril" odnosi se na 5-14-očlani monociklični- ili biciklični- ili policiklični-aromatični prstenasti sistem, sa 1 do 8 heteroatoma koji su odabrani od N, O ili S.
Poželjno je da heteroaril predstavlja 5-10 ili 5-7-očlani prstenasti sistem. Tipične heteroarilne grupe obuhvataju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5- pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2, 3-triazolil, tetrazolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4-, ili 5-pirazinil, 2-pirazinil, 2-, 4-, ili 5-pirimidinil.
[0029] Izraz “heteroaril” takodje se odnosi na grupu u kojoj je heteroaromatični prsten spojen za jedan ili više arilnih, cikloalifatičnih, ili heterociklilnih prstenova, gde se radikal ili tačka spajanja nalazi na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri obuhvataju ali nisu ograničeni na 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ili 8- indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8- purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-hinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinoliil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinoliil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-naftiridinil, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6-, ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-karbazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenantridinil, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ili 10-fenatrolinil, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10- benzizohinolinil, 2-, 3-, 4-, ili tieno[2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil,2-, 3-, 5-, 6-, ili 72H- furo[3,2-b]-piranil, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 2-, 4-, ili 54H-imidazo[4,5-d]tiazolil, 3-, 5-, ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5-, ili 6-imidazo[2,1-b]tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ili 9-furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ili 11-4H-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6-, ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ili 11-1H-pirolo[1,2-b][2]benzazapinil. Tipične spojene heteroarilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, or 7-benzotiazolil.
[0030] Heteroaril grupa može da bude mono-, bi-, tri-, ili poliklična, najbolje mono-, bi-, ili triciklična, najbolje mono- ili biciklična.
[0031] U ovom tekstu, izraz “halogen” ili “halo” odnosi se na fluoro, hloro, bromo, i jodo.
[0032] U ovom tekstu, izraz “izomeri” odnosi se na različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po rasporedu i konfiguraciji atoma. U ovom tekstu, izraz “optički izomer” ili “ stereoizomer” odnosi se na bilo koju od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu da postoje za dato jedinjenje iz pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Jasno je da supstituent može da bude vezan za hiralni centar atoma ugljenika. Stoga, pronalazak obuhvata enantiomere, diastereomere ili racemate jedinjenja. "Enantiomeri" predstavljaju par stereoizomera koji se jedno prema drugom odnose kao nepreklopivi odraz u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 predstavlja "racemsku" smešu. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose jedno prema drugom, kao slike u ogledalu. Apsolutna stereohemija se označava na osnovu Kan-Ingold-Prelogovog R-S sistema. Kada je jedinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde rotiraju polarizujuće svetlo iz ravni na talasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, diastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, ukljućujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše (smeše medjuproizvoda). Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona (osnovnih delova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiralnih reagenasa, ili mogu da se razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može da ima E ili Z konfiguraciju. Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici predstavljaju deo ovog pronalaska.
[0033] U ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatna, aspartatna, benzoatna, bezilatna, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, edisilat, ezilat, format, fumarat, guceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/ hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, isetionat, laktat, malatne, maleatne, malonatne, mezilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napzilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tartratne, tozilatne i trifluoroacetatne soli. Neogranske kiseline iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, i fosfornu kiselinu. Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, i salicilnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama. Neogranske baze iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer natrijum, kalijumov, litijum, amonijum, kalcijum, magenzijum, gvoždje, bakar, mangan, aluminijum i slično, naročito poželjni su amonijačne, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli. Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih odgovarajućih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0034] U ovom tekstu su opisana farmaceutski prihvatljiva izotopski-obeležena jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja formule III, u kojoj su (1) jedan ili više atoma zamenjeni atomima sa istim atomskim brojem, ali su atomska masa ili maseni broj različiti od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi, i/ili (2) izotopski odnos jednog ili više atoma je različit od odnosa onih koji se nalazi u prirodi.
[0035] Primeri izotopa koji su pogodni za inkluziju u jedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika poput<2>H i<3>H, ugljenika, kao što je<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, poput<123>I i<125>I, azota, kao što je<13>N i<15>N, kiseonika, kao što je<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P, i sumpor, kao što je<35>S.
[0036] Izvesna izotopski-obeležena jedinjenja formule III, na primer, ona koja inkorporiraju radiokativni izotop, korisna su u studijama o distribuciji leka i/ili substrata u tkivo. Radioaktivni izotopi kao što su tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisna za ovu svrhu u pogledu njihove lake inkorporacije i načina detekcije.
[0037] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da pruži odredjene terapijske prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, kao što su na primer, povećan in vivo poluživot ili smanjenje neophodne doze, i stoga može biti poželjna u odredjenim okolnostima. U odredjenim jedinjenjima Formule III, ostaci R9ili prsten koji se formira kombinacijom R8i R9obuhvata jedan ili više atoma deuterijuma da bi se poboljšala metabolička stabilnost jedinjenja in vivo.
[0038] Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna u studijama o Pozitronskoj Emisionoj Topografiji (PET) za ispitivanje interakcije izmedju receptora i supstrata.
[0039] Izotopski obeležena jedinjenja formule III se generalno mogu dobiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti ili procesima koji su analogni sa onim koji su opisani u pratećim Primerima i Preparativnim odeljcima uz korišćenje odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0040] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstiutisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0041] Jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja formule III koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale (tzv. „co-crystal formers“). Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja sa formulom III sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja formule III sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koj se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule III.
[0042] U ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koji kao i sve rastvarače, disperziona sredstva, agense za presvlačenje, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr., antibakterijske agense, antifungicidne agense), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijente, dezintegraciona sredstva, lubrikante, zasladjivače, arome, boje, slične materijale i njihove kombinacije, kao što je poznato onima koji su upućeni u stanje tehnike (videti, na primer, Remingtonovu farmaceutsku nauku, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0043] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolest, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ispitanika dovodi do
(1) najmanje delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane VEGF ili njegovim receptorom, ili (ii) povezane sa aktivnošću VEGF, ili aktivnošću VEGF receptora, ili (iii) karakterisane abnormalnom aktivnošću VEGF, ili njenog receptora, ili (2) redukovanja ili inhibisanja aktivnosti VEGF ili receptora; ili (3) smanjenjem ili inhibicijom ekspresije VEGF ili njenog receptora. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki material, ili medijum (podlogu) dovodi do najmanje delimične redukcije ili inhibicije aktivnosti VEGF ili receptora; ili barem delimične redukcije ili inhibicije ekspresije VEGF ili njenog receptora. Značenje izraza “terapijski efikasna količina” kako je ilustrovano u gore navedenom izvodjenju za VEGF ili receptor primenjuje se na isti način na bilo koji drugi relevantan protein/peptid/enzim, kao što je Ret, PDGFR alpha, and ckit.
[0044] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” označava životinju. Najčešće je životinja sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe i ptice. U poželjnom izvodjenju, ispitanik je čovek.
[0045] U ovom tekstu izraz “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” se koristi tako da označava smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje bazne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0046] U ovom tekstu izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje simptoma bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvođenju, “lečiti”, ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, izraz “lečiti”, ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0047] U ovom tekstu, izraz “a”, “an”, “the” (označavaju neodredjeni, odnosno odredjeni član u engleskom jeziku i u našem jeziku se ne prevode) i slični izrazi upotrebljeni u kontekstu ovog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije.
[0048] Svi postupci koji su opisani u ovom tekstu, mogu da budu izvedeni bilo kojim pogodnim redom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije. Upotreba ma kog i svih primera, ili uzornog jezika (npr., “kao što je “) kojim je pisan ovaj tekst namenjen je jedino tome da baci bolje svetlo na pronalazak i ne nameće nikakva ograničenja na oblast pronalaska na koju inače pronalazak polaže pravo.
[0049] Svaki asimetrični atom (npr., ugljenik) jedinjenja iz datog pronalaska može biti prikazan u racemskoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0050] U ovom tekstu, jedinjenje prikazanog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, diastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.
[0051] Bilo koja dobijena mešavina izomera može biti razdvojena na osnovu fizikohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili supstancijalno čiste geometrijske ili optičke izomere, diastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0052] Bilo koji nastali racemati finalnih proizvoda ili intermedijeri mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim metodama, npr., razdvajanjem njihovih diastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil tartarskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil tartarskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
[0053] Jedinjenja iz datog pronalaska se mogu dobiti ili u slobodnom obliku, u obliku soli, ili u obliku derivata proleka.
[0054] Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli, na primer cviterjonske molekule.
[0055] Ovde su opisani i prolekovi jedinjenja iz datog pronalaska koja se prevode in vivo u jedinjenja iz datog pronalaska. Prolek predstavlja aktivno ili neaktivno jedinjenje koje je izmenjeno hemijskim putem na osnovu in vivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, u jedinjenje iz pronalaska, na osnovu davanja proleka ispitaniku. Pogodnost i tehnike koje se koriste u pripremanju i korišćenju prolekova, dobro su poznata stručnjacima. U pogledu koncepta, prolekovi se mogu podeliti u dve kategorije koje ne isključuju jedna drugu, bioprekursore prolekova i nosače prolekova. Videti The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generalno, bioprekursori prolekova su neaktivna jedinjenja ili imaju slabu aktivnost u poredjenju sa aktivnim jedinjenjem iz leka, koje sadrži jednu ili dve zaštitne grupe i koje se prevode u aktivni oblik pomoću metabolizma ili solvolize. Kako aktivni oblik leka tako i ma koji njegov nastali metabolički produkt treba da imaju prihvatljivo malu toksičnost.
[0056] Prolekovi sa nosačem su jedinjenja leka koja sadrže deo/molekusku vrstu čija je uloga u transportu, tj. koja poboljšava preuzimanje i/ili lokalizovano dostavljanje na odredjeno mesto(a) delovanja. Poželjno je za takav prolek sa nosačem da veza između dela koji deluje kao lek i dela koji ima ulogu nosača, bude kovalentna, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja koje je lek, i svaki otpušteni deo molekula koji obezbedjuje transport je prihvatljivo netoksičan. Za prolekove gde je deo molekula zaduženog za transport predvidjeno da olakša preuzimanje, uobičajeno oslobadjanje dela za transport treba da bude brzo. U drugim slučajevima, poželjno je da se koristi molekulske vrste koje obezbedjuju sporo otpuštanje, npr., odredjeni polimeri ili druge vrste, kao što su ciklodekstrini. Prolekovi sa nosačem, mogu na primer da se koriste tako da poboljšaju jednu ili više od sledećih osobina: povećana lipofilnost, produženo trajanje farmakoloških efekata, povećana specifičnost delovanja, smanjena toksičnost i manje nus pojave, i/ili poboljšana formulacija leka (npr. stabilnost, rastvorljivost u vodi, supresija neželjenih organoleptičkih i fizikohemijskih osobina). Na primer, lipofilnost se može povećati esterifikacijom (a) hidroksil grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama (npr., karboksilne kiseline koje imaju najmanje jednu lipofilnu vrstu u molekulu), ili (b) karboksilnih kiselih grupa sa lipofilnim alkoholima (npr., alkohol koji ima najmanje jednu lipofilnu vrstu, na primer alifatični alkoholi).
[0057] Primeri prolekova su na primer, estri slobodnih karboksilnih kiselina i S-acil derivati tiola i O-acil derivati alkohola ili fenoli, gde acil ima značenje koje je definisano ranije u tekstu. Pogodni prolekovi su najčešće farmaceutski prihvatljivi derivati estara koji se prevode solvolizom u fiziološkim uslovima u polazne karboksilne kiseline, na primer niže alkil estre, cikloalkil estre, niže alkenil estre, benzil estre, mono- ili di-supstituisane niže alkil estre, kao što su -(amino, mono- ili di-niži alkilamino, karboksi, niži alkoksikarbonil)-niži alkil estri, α-(niži alkanoiloksi, niži alkoksikarbonil ili di-niži alkilaminokarbonil)-niži alkil estri, kao što su pivaloiloksimetil estar i slično koje se uobičajeno koriste u predhodnom stanju tehnike. Osim toga, amini se mogu maskirati kao arilkarboniloksimetil supstituisani derivati koji se cepaju pomoću esteraza in vivo pri čemu se oslobadja lek u slobodnom obliku i formaldehid (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Osim toga, lekovi koji sadrže kiselu NH grupu, kao što su imidazol, imid, indol i slično, maskiraju se sa N-aciloksimetil grupama (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hidroksi grupe se maskiraju kao estri i etri. Evropski patent br. EP 039,051 (Sloan and Little) opisuje prolekove hidroksamične kiseline po Manihu, njihovo dobijanje i upotrebu.
[0058] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili obuhvataju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju.
[0059] U narednom aspektu, u datom pronalasku obezbedjena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz datog pronalaska i nosač, na primer, farmaceutski prihvatljivi nosač. Farmaceutska kompozicija može da se formuliše za pojedinačne načine primene kao što je oralna primena, oftalmička primena (na primer, topikalna primena, intravitrealna injekcija, putem implanta (uključujući intravitrealno, transkleralno, sub-Tenon, putem implanta iz depoa), i parenteralna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku uključujući kapsule, tablete, pilule, granule, praškovi ili supozitorije, ili u tečnom obliku uključujući rastvore, suspenzije ili emulzije. Farmaceutske kompozicije mogu se podvrgnuti standardnim farmaceutskim procedurama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže standardne inertne diluente, sredstva za podmazivanje, ili sredstva za puferisanje, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za održavanje vlage, emulgatori i puferi, itd.
[0060] Tipično, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa
a) diluentima, kao npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) lubrikantima, kao npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujuća sredstva, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metal-celuloza, natrijum-karboksimetil-celuloza
i/ili polivinilpirilidon; ako je poželjno
d) dezintegranti, na primer, kukurizni skrob, agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, ili šumeće smeše, i/ ili
e) apsorbensi, boje, pojačivači ukusa i zasladjivači.
[0061] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterične obložene prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0062] Odgovarajće kompozicije za oralnu primenu podrazumevaju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema ma kom postupku poznatom u oblasti za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zaslađivače, poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekscipijense ubrajaju se, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijumfosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina, povezujuća sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su neobložene ili obložene poznatim tehnikama kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju kasno delovanje kao što je gliceril-monosterat ili gliceril-distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu da se predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao što je na primer, kalcijum-kabonat, kalcijum-fosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0063] Odredjene injekcione kompozicije su vodeni izotonični rastvori ilii suspenzije, i supozitorije se povoljno spremaju od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili da sadrže adjuvanse, kao što su sredstava za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, takodje mogu da sadrže druge terapijski dragocene supstance. Pomenute kompozicije su spremljene prema u skladu sa konvencionalnim metodama za mešanje, granulaciju, odnosno oblaganje, i sadrže oko 0,1 -75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0064] Odredjene injekcione kompozicije obuhvataju okularne implante i okularne depo formulacije koje su pogodne za intraokularnu, periokularnu, subkonjunktivalnu i/ili sub-tenon primenu. Tipične injektabilne kompozicije obuhvataju jedinjenje formule III u kombinaciji sa biokompatibilnim ili biodegradabilnim polimernim materijalom.
[0065] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer naprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0066] Kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, koje su dobro poznate u stanju tehnike. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0067] Odredjene topikalne formulacije u formi kapi za oči obuhvataju vodeni rastvor ili vodenu supsenziju jedinjenja formule III, koja opciono dalje obuhvata jedan ili više konzervanasa, agenasa za poboljšavanje toniciteta, i/ili lubrikante.
[0068] U ovom tekstu, topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu biti povoljno dostavljeni u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima) iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta.
[0069] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0070] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike iz pronalaska moguće je spremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane korišćenjem materijala za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da mogu biti uključeni u pogodno formulisane kitove. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćene folije, plastična pakovanja, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0071] Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji obuhvataju jedan ili više agenasa koji smanjuju brzinu kojom se jedinjenja iz datog pronalaska u formi aktivnog sastojka razgradjuju. Takvi agensi, koji koji su u ovom tekstu označeni kao "stabilizatori,” uključuju, ali nisu ograničeni na antioksidanse kao što su askorbinska kiselina, pH puferi, ili soni puferi, itd.
[0072] Jedinjenja sa formulom III, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, poseduju dragocena farmakološka svojstva, npr., modulatori funkcije receptora za VEGF, npr., kao što pokazuju in vivo i in vitro ispitivanja koja su opisana u poglavljima koja slede, i zbog toga su indikovani u terapiji.
[0073] Na osnovu svojstava jedinjenja formule III kao moćnih inhibitora VEGF receptora, jedinjenja formule III su naročito pogodna za tretman oboljenja u vezi sa deregulisanom angiogenezom, naročito oboljenja izazvanih okularnom neovaskularizacijom, naročito retinopatije kao što su dijabetska retinopatija ili makularna degeneracija povezana sa starenjem, psorijaza, Von Hippel Lindau oboljenje, hemangioblastom, angiom, proliferativni poremećaji mezangijalnih ćelija kao što su hronična ili akutna oboljenja bubrega, na primer, dijabetska nefropatija, malignantna nefroskleroza, trombotični mikroangiopatski sindromi ili odbacivanje transplanta, ili naročito inflamatorno oboljenje bubrega, kao što je glomerulonefritis, naročito mezangioproliferativni glomerulonefritis, hemolitičniuremični sindrom, dijabetska nefropatija, hipertenzivna nefroskleroza, ateroma, arterialna restenoza, autoimuna oboljenja, akutna inflamacija, uključujući reumatoidni artritis, fibrotična oboljenja (na primer, hepatična ciroza), dijabetes, endometrioza, hronična astma, arterijalna ili post-transplantaciona ateroskleroza, neurodegenerativno oboljenje, na primer, multipla skleroza, i naročito neoplastična oboljenja kao što je kancer (naročito solidni tumori ali i leukemije), kao što je naročito kancer dojke, adenokarcinom, kolorektalni kancer, kancer pluća (naročito nesitnoćelijski karcinom pluća), kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, rak jajnika ili kancer prostate kao što je mijelom, naročito multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom, AML (akutna mijeloidna leukemija), AMM (agnogena mijeloidna metaplazija), mezoteliom, gliom i glioblastom. Jedinjenje formule III je takodje naročito pogodno za prevenciju širenja metastatskog tumora i rasta mikrometastaza.
[0074] Kao dodatno izvodjenje, ovim pronalaskom obezbedjena je upotreba jedinjenja formule III, u terapiji. U daljem izvodjenju, terapija je izabrana na osnovu bolesti koja se poboljšava inhibicijom aktivnosti VEGF receptora. U drugom izvodjenju, bolest je izabrana iz gorepomenute liste, pogodno bolesti oka, pogodnije vlažna i suva degeneracija makule (žute mrlje) koja se povezuje sa starenjem, geografska atrofija, centralna serozna retinopatija, cistični edem makule, dijabetesna retinopatija, proliferativna dijabetesna retinopatija, dijabetesni edem makule, rubeoza irisa (dužice), retinopatija prevremeno-rođenih beba, okluzije centralne vene retine (mrežnjače) i njene grane, inflamacijski/infektivni neovaskularizacioni /edem retine (npr. posteriorni uveitis, sarkoidoza, toksoplazmoza, histoplazmoza, Vogt-Koyanagi-Harada bolest, hronični uveitis, tuberkuloza, sifilis, punktiformna i multifokalna unutrašnja horoidopatija), retinoblastom, melanom, tumori oka, odvajanje retine, neovaskularizacija kod miopije, angioidne pruge, Eales-ova bolest, ishemijska retinopatija (okluzija arterije retine, Takayasu-jeva, okluzija karotidne arterije), ruptura horoidee (sudovnjače), nošenje kontaktnih sočiva, suvo oko, blefaritis, distrofije kornee (rožnjače), trauma i prethodna operacija rožnjače (graftovi rožnjače, LASIK, LASEK), infekcije rožnjače (bakterijska, virusna, parazitarna, herpesna), povrede rožnjače (hemikalija, alkalije, kiselina), odbacivanje grafta rožnjače, imunska bolest rožnjače pemfigoid, Stevens-Johnsons-ov sindrom), i degenerativne bolesti rožnjače.
[0075] Farmaceutska kompozicija ili kombinacija iz prikazanog pronalaska može biti u obliku jedinične doze od oko 1-1000 mg aktivnog sastojka(aka) za ispitanika težine od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1-150 mg, ili oko 0.5-100 mg, ili oko 1-50 mg aktivnih sastojaka. Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutska kompozicija, ili njihova kombinacija, zavisi od toga kojoj vrsti pripada ispitanik, od telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili ozbiljnosti sa kojom se iste tretiraju. Lekar, kliničar ili veterinar uobičajene veštine može lako da odredi efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih da spreče, leče ili da inhibiraju napredovanje oboljenja ili bolesti.
[0076] Gore navedene dozne karakteristike se mogu pokazati u in vitro i in vivo testovima korišćenjem sisara, na primer, miševa, pacova, mačaka, pasa, majmuna ili izolovanih organa, tkiva i njihovog dobijanja. Jedinjenja iz prikazanog pronalaska se mogu primeniti in vitro u obliku rastvora, npr., poželjno vodenih rastvora, i in vivo ili enteralno, parenteralno, poželjno subkutano, na primer u obliku suspenzije ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može da se kreće u opsegu izmedju 10<-3>molarne i 10<-9>molarne koncentracije. Terapijski efikasna količina in vivo može da varira zavisno od načina primene, izmedju oko 0.1-500 mg/kg, ili izmedju oko 1-100 mg/kg.
[0077] U drugim izvodjenjima, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojoj od Formula III, ili V, ili njihovih podformula i najmanje jednog nosača.
[0078] U drugim izvodjenjima, prikazana je kombinacija, naročito farmaceutska kombinacija, koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12 i jedan ili više terapijski aktivnih agenasa koji su odabrani.
[0079] Jedinjenje formule III može takodje da se koristi u kombinaciji sa drugim antiproliferativnim jedinjenjima. Takva antiproliferativna jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na inhibitore aromataze; antiestrogene; inhibitore topoizomeraze I; inhibitore topoizomeraze II; jedinjenja aktivna prema mikrotubulama; alkilirajuća jedinjenja; jedinjenja koja indukuju proces ćelijske diferencijacije; inhibitore ciklooksigenaze; MMP inhibitore; mTOR inhibitore; antineoplastičke antimetabolite; jedinjenja platine; jedinjenja koja ispoljavaju efekat na/smanjuju aktivnost proteinske ili lipidne kinaze i druga anti-angiogena jedinjenja; jedinjenja koja ispoljavaju efekat na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze; agoniste gonadorelina; anti-androgene; inhibitore metionin aminopeptidaze; bisfosfonate; modifikatore biološkog odgovora; antiproliferativna antitela; inhibitore heparanaze; inhibitore Ras onkogenih izoformi; inhibitore telomeraze; inhibitore proteazoma; jedinjenja koja se koriste u lečenju hematoloških maligniteta; jedinjenja koja ispoljavaju efekat na, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Flt-3; Hsp90 inhibitore; temozolomid (TEMODAL�); i leukovorin.
[0080] Jedinjenje formule III može takodje biti korišćeno za poboljšanje u kombinaciji sa drugim oftalmološkim terapeuticima uključujući, ali ne ograničavajući se na, Macugen, VEGF trap, fotodinamsku terapiju, anekortav acetat, steroide, nesteroidne anti-inflamacijske (npr. Naproksen, ibuprofen, diklofenak) Cox-1 i Cox-2 inhibitore, ciklosporin, deksametazon, mtor (mete delovanja rapamicina u sisara) inhibitore kao što su rapamicin i everolimus, PKC (protein kinaza C) beta inhibitore, inhibitore faktora nekroze tumora alfa, inhibitore interleukina jedan beta, inhibitore za trombocitni faktor rasta beta i alfa i receptore, Lucentis, Avastin, VEGF antitela, PLGF antitela, siRNK prema VEGF familiji (A-E, PLGF, neuropilin)/VEGF receptorima, inhibitore komplementa čija su meta delovanja putevi komplementa klasični, alternativni i lektinski, inhibitore IL-10, inhibitore C5aR, inhibitore C3aR, i inhibitore sfingozin fosfata i receptora.
[0081] Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje ili istovremeno sa, ili pre ili posle, najmanje jednim drugim terapijskim sredstvom. Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0082] U jednom izvodjenju, drugi terpijski agens je odabran od:
Izraz “inhibitor aromataze” kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje inhibira proizvodnju estrogena, tj. konverziju supstrata androstendiona i testosterona u estron i estradiol, tim redom. Izraz uključuje, ali nije ograničen na steroide, naročito atamestan, egzemestan i formestan i, naročito, nesteroide, posebno aminoglutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol i letrozol. Egzemestan može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom AROMASIN. Formestan može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom LENTARON. Fadrozol može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom AFEMA. Anastrozol može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ARIMIDEX. Letrozol može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FEMARA ili FEMAR. Amino glutetimid može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom, ORIMETEN. Kombinacija pronalaska koja obuhvata hemioterapijski agens koji je inhibitor aromataze je naročito korisna za lečenje tumora pozitivnih na hormonske receptore, npr., tumore dojke.
[0083] U ovom tekstu, izraz “antiestrogen” se odnosi na jedinjenje koje antagonizuje efekat estrogena na nivo estrogenskog receptora. Izraz uključuje, ali nije ograničen na tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidrohlorid. Tamoksifen može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom NOLVADEX. Raloksifen hidrohlorid može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom EVISTA. Fulvestrant može biti formulisan kao što je opisano u patentnoj prijavi US 4,659,516 ili može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FASLODEX. Kombinacija pronalaska koja obuhvata hemioterapijski agens koji je antiestrogen je naročito korisna u lečenju tumora pozitivnih na estrogenske receptore, npr. tumora dojke.
[0084] Izraz“anti-androgen” kako se ovde koristi odnosi se na bilo koju supstancu koja je sposobna da inhibira biološke efekte androgenih hormona i koja obuhvata, ali nije ograničena na, bikalutamid (CASODEX), koji može da bude formulisan, npr. kao što je opisano u patentnoj prijavi US 4,636,505.
[0085] Termin " agonist gonadorelina ", onako kako se ovde koristi, uključuje ali se ne ograničava na, abareliks, goserelin i goserelin acetat. Goserelin je opisan u U.S. patentu br. 4,100,274 i može se primeniti npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ZOLADEX. Abareliks se može formulisati npr. onako kako je opisano u U.S. patent br.5,843,901.
[0086] U ovom tekstu, izraz“inhibitor topoizomeraze I” obuhvata, ali nije ograničen na topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotecin i njegove analoge, 9-nitrokamptotecin i makromolekularni kamptotecin konjugat PNU-166148 (jedinjenje A1 u patentnoj prijavi WO99/ 17804). Irinotekan može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom CAMPTOSAR. Topotekan može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom HYCAMTIN.
[0087] Izraz“inhibitor topoizomeraze II” kako se ovde koristi uključuje, ali nije ograničen na antracikline kao što su doksorubicin (uključujući lipozomalnu formulaciju, npr. CAELYX), daunorubicin, epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinoni mitoksantron i lozoksantron, i podofilotoksini etopozid i tenipozid. Etopozid može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ETOPOPHOS. Tenipozid može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom VM 26-BRISTOL. Doksorubicin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ADRIBLASTIN ili ADRIAMYCIN. Epirubicin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FARMORUBICIN. Idarubicin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ZAVEDOS. Mitoksantron može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom NOVANTRON.
[0088] Izraz “aktivno sredstvo koje deluje na mikrotubule” odnosi se na sredstva za stabilizaciju i za destabilizaciju mikrotubula, kao i na inhibitore polimerizacije mikrotubula uključujući, ali se ne ograničavajući na, taksane, npr. paklitaksel i docetaksel; vinka alkaloide, npr. vinblastin, posebno vinblastin sulfat; vinkristin, posebno vinkristin sulfat i vinorelbin; diskodermolide; cohicin; i epotilone i njihove derivate npr. epotilon B ili D ili njihove derivate. Paklitaksel se može primeniti npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom TAXOL. Docetaksel može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom TAXOTERE. Vinblastin sulfat može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom VINBLASTIN R.P. Vinkristin sulfat može da se primenjuje, npr., u obliku u kome je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FARMISTIN. Diskodermolid može nakon čega dobija se, npr., kao što je prikazano u patentnoj prijavi US 5,010,099. Takodje su uključeni derivati Epotilona koji su opisani u objavljenim patentnim prijavama WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 i WO 00/31247. Naročito poželjni su Epotilon A i/ili B.
[0089] Izraz “alkilatirajuće jedinjenje” kako se ovde koristi uključuje, ali nije ograničen na, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan ili nitrozoureu (BCNU ili Gliadel). Ciklofosfamid može da se primenjuje, npr., u obliku u kome se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom CYCLOSTIN. Ifosfamid može da se primenjuje, npr., u obliku u kome se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom HOLOXAN.
[0090] Termin "inhibitori histonske deacetilaze" ili "HDAC inhibitori" odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju histonsku deacetilazu i koja poseduju antiproliferativno dejstvo. Ovo uključuje jedinjenja opisana u WO 02/22577, posebno N-hidroksi-3-[4-[[(2-hidroksietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovo nadalje uključuje suberoilanilid-hidroksamsku kiselinu (SAHA).
[0091] Izraz “antineoplastični antimetabolit” uključuje, ali nije ograničen na, 5-Fluorouracil ili 5-FU, kapecitabin, gemcitabin, DNK demetilujuća sredstva, kao što je 5-azacitidin i decitabin, metotreksat i edatreksat, i antagoniste folne kiseline kao što je pemetreksed. Kapecitabin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom XELODA. Gemcitabin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom GEMZAR. Takodje je obuhvaćeno monoklonalno antitelo trastuzumab koje može da se primenjuje, na primer, u obliku u kojem je prisutan na tržištu, na primer, pod trgovačkim imenom HERCEPTIN.
[0092] Izraz “jedinjenje platine” kako se ovde koristi uključuje, ali nije ograničen na, karboplatin, cisplatinu, cisplatin i oksaliplatin. Karboplatin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom CARBOPLAT. Oksaliplatin može da se primenjuje, npr., u obliku u kome se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ELOXATIN.
[0093] Izraz "jedinjenja koja targetuju/snižavaju aktivnost proteinske ili lipidne kinaze; ili aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze; ili daljih jedinjenja koja imaju anti-angiogenetsko dejstvo”, onako kako se ovde koristi, uključuje ali se ne ograničava na, inhibitore protein tirozin kinaze i/ili inhibitore serinske i/ili treoninske kinase ili pak inhibitore lipidne kinaze, npr.
a) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora za faktor rasta fibroblasta (FGFR);
b) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora za faktor rasta sličnih insulinu I (IGF-IR), posebno jedinjenja koja inhibiraju IGF-IR receptor, kao što su jedinjenja opisana u objavljenoj prijavi WO 02/092599;
c) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozinskih kinaza -receptora za Trk;
d) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozin kinaznih receptora za Axl;
e) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met receptora;
f) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova familija proteinske kinaze C (PKC) i Raf familije serinskih/treoninskih kinaza, članovi MEK, SRC, JAK, FAK, PDK i Ras/MAPK familija, ili PI(3) familije kinaza, ili familije kinaza povezanih sa PI(3)-kinazom i/ili članova familije ciklin-zavisnih kinaza (CDK) i predstavljaju posebno one derivate staurosporina opisane u američkom patentu br. 5,093,330, npr. midostaurin; primeri daljih jedinjenja uključuju npr. UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatin 1; Perifozin; Ilmofozin; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; izohinolinska jedinjenja, kao što su ona opisana u objavljenoj prijavi WO 00/09495; više FTI; PD184352; ili QAN697 (inhibitor P13K);
g) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost inhibitora protein-tirozin kinaze, kao što su imatinib mezilat (GLEEVEC) ili tirfostin. Tirfostin je poželjno jedinjenje male molekulske težine (Mr < 1500), ili pak njegova farmaceutski prihvatljiva so, posebno jedinjenje izabrano iz klase benzilidenmalonitrila ili S-arilbenzenmalonitrila ili bisupstrata hinolinske klase jedinjenja, posebno bilo koje jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, Tirfostina B44 (+) enantiomera, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556, AG957 i adafostina adamantil estra (4-{[(2,5-dihidroksifenil)metil]amino}-benzoeve kiseline, NSC 680410, adafostina; i
h) jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozin kinaznih receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 kao homo- ili hetero-dimeri), kao što su jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije receptora za epidermalni faktor rasta a posebno jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju članove EGF receptorne familije tirozinskih kinaza, npr. EGF receptor, ErbB2, ErbB3 i ErbB4 ili se vezuju za EGF ili za ligie povezane sa EGF, a posebno ona jedinjenja, protein ili monoklonska antitela generički i konkretno opisana u WO 97/02266, npr. jedinjenje iz Primera 39, ili u EP 0564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0566226; EP 0787722; EP 0837063; U.S. patentu br.5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 i, posebno, WO 96/30347, npr. jedinjenje poznato kao CP 358774; WO 96/33980, npr. jedinjenje ZD 1839; i WO 95/03283, npr. jedinjenje ZM105180, npr. trastuzumab (HERCEPTIN), cetuksimab, Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ili E7.6.3; i derivati 7H-pirolo-[2,3-d]pirimidina opisani u WO 03/013541.
[0094] Dalja anti-angiogenetska jedinjenja uključuju jedinjenja sa drugim mehanizmom aktivnosti, npr. nepovezanih sa inhibicijom proteinske ili lipidne kinaze, npr. talidomid (THALOMID) i TNP-470.
[0095] Jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze su npr. inhibitori fosfataze 1, fosfataze 2A, PTEN ili CDC25, npr. okadaična kiselina ili njen derivat.
[0096] Jedinjenja koja indukuju procese ćelijske diferencijacije su npr. retinoična kiselina, α-�- ili δ-tokoferol ili α- γ- ili δ-tokotrienol.
[0097] Termin “inhibitor ciklooksigenaze”, onako kako se ovde koristi, uključuje, ali se ne ograničava na, npr. Cox-2 inhibitore, 5-alkil supstituisanu 2-arilaminofenilsirćetnu kiselinu i derivate, kao što su celekoksib (CELEBREX), rofekoksib (VIOXX), etorikoksib, valdekoksib ili 5-alkil-2-arilaminofenilsirćetna kiselina, npr. 5-metil-2-(2'-hloro-6'-fluoroanilino)fenil sirćetna kiselina ili lumirakoksib.
[0098] Termin "inhibitori mTOR " odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju sisarsku metu rapamicina (mTOR) i koja poseduju antiproliferativni efekat, kao što su sirolimus (Rapamune<�>), everolimus (Certican™), CCI-779 i ABT578.
[0099] U ovom tekstu, izraz "bisfosfonati", obuhvata, ali nije ograničen na, etridonsku, klodronsku, tiludronsku, pamidronsku, alendronsku, ibironsku, risedronsku i zoledronsku kiselinu. "Etridonska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom DIDRONEL. "Clodronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom BONEFOS. "Tiludronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom SKELID. "Pamidronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom AREDIA™. "Alendronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom FOSAMAX. "Ibadronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom BONDRANAT. "Risedronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ACTONEL. "Zoledronska kiselina" može se primeniti, npr. u obliku u kojem se nalazi na tržištu, npr. pod zaštićenim imenom ZOMETA.
[0100] U ovom tekstu,"inhibitor heparanaze", odnosi se na jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju degradaciju heparin sulfata. Termin uključuje, ali se ne ograničava na, PI-88.
[0101] Termin "modifikator biološkog odgovora ", onako kako se ovde koristi, odnosi se na limfokine ili interferone, npr. na interferon γ.
[0102] Termin "inhibitor Ras onkogenih izoformi", npr. H-Ras, K-Ras ili N-Ras, onako kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju onkogenu aktivnost Ras, npr. " inhibitor farnezil transferaze ", npr. L-744832, DK8G557 ili R115777 (Zarnestra).
[0103] U ovom tekstu, izraz " inhibitor telomeraze " odnosi se na jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze. Jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze su posebno jedinjenja koja inhibiraju receptor za telomerazu, npr. telomestatin.
[0104] U ovom tekstu, izraz "inhibitor metionin-aminopeptidaze", onako kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin-aminopeptidaze. Jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin-aminopeptidaze su npr. bengamid ili njegov derivat.
[0105] U ovom tekstu, izraz " inhibitor proteazoma", odnosi se na jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma. Jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma uključuju npr. PS-341 i MLN 341.
[0106] Termin " inhibitor matriks metaloproteinaze" ili " inhibitor MMP", onako kako se ovde koristi, uključuje, ali se ne ograničava na, kolagenske peptidomimetičke i nepeptidomimetičke inhibitore, derivate tetraciklina, npr. hidroksamatne peptidomimetičke inhibitore batimastat i njegove oralno biodostupne analoge marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ili AAJ996.
[0107] Izraz "sredstva koja se koriste u tretmanu hematoloških maligniteta ", onako kako se ovde koristi, uključuje, ali se ne ograničava na, FMS-u slične inhibitore tirozin kinaze, npr. jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Flt-3; interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitozin (ara-c) i bisulfan; kao i inhibitore ALK, npr. jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju kinazu anaplastičnog limfoma.
[0108] Izraz „Jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Flt-3“ posebno se odnosi na jedinjenja, proteine ili antitela koja inhibiraju članove familije Flt-3 kinaznih receptora, npr. PKC412, midostaurin, derivat staurosporina, SU11248 i MLN518.
[0109] Termin "inhibitori HSP90 ", onako kako se ovde koristi, uključuje, ali se ne ograničava na, jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju inherentnu ATPaznu aktivnost HSP90; razgradjujući, targetujući, smanjujući ili inhibirajući klijent-proteine HSP90 putem ubikvitinskog proteazomskog puta. Jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibiraju inherentnu ATPaznu aktivnost HSP90 su posebno jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju ATPaznu aktivnost HSP90, npr. 17-alilamino,17-demetoksigeldanamicin (17AAG), derivate geldanamicina, druga jedinjenja povezana sa geldanamicinom, radikikol i inhibitori HDAC.
[0110] Izraz "antiproliferativna antitela", onako kako se ovde koristi, uključuje, ali se ne ograničava na, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan<®>), PRO64553 (anti-CD40) i antitelo 2C4. Pod antitelima se podrazumevaju npr. intaktna monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela nastala iz barem dva intaktna antitela, kao i fragmenti antitela ukoliko ispoljavaju željenu biološku aktivnost.
[0111] Za tretman akutne mijeloidne leukemije (AML), jedinjenja formule III mogu se koriste u kombinaciji sa standardnim terapijama za leukemiju, posebno u kombinaciji sa terapijama koje se koriste u tretmanu AML. Konkretno, jedinjenja formule III mogu se primenjivati u kombinaciji sa npr. inhibitorima farnezil-transferaze i/ili drugim lekovima korisnim u tretmanu AML, kao što su Daunorubicin, Adriamicin, Ara-C, VP-16, Tenipozid, Mitoksantron, Idarubicin, Carboplatinum i PKC412.
[0112] Struktura aktivnih sastojaka identifikovana pomoću kodnih brojeva, generičkih ili trgovačkih marki može se pronaći u aktuelnom izdanju standardnog kompendijuma " Merck-ov Indeks" ili u bazama podataka npr.kod Patents International, (npr.u IMS World Publications).
[0113] Gore pomenuta jedinjenja, koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule III, mogu se pripremiti i primeniti na način opisan u stručnoj dokumentaciji iz stanja tehnike, npr. u dokumentima citiranim u prethodnom tekstu.
[0114] Jedinjenje formule III može se takodje koristiti u pozitivnom smeru u kombinaciji sa poznatim terapijskim metodama, npr. sa primenom hormona ili posebno zračenja.
[0115] Jedinjenje formule III može se konkretno koristiti kao za podizanje osetljivosti na terapiju zračenjem (“radiosenzitajzer”), posebno u tretmanu tumora koji pokazuju slabu osetljivost na radioterapiju.
[0116] U jednom izvodjenju, pronalazak donosi proizvod formule III, i barem jedno (drugo) terapijsko sredstvo kao kombinovani preparat za simultanu, odovjenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom izvodjenju, terapija predstavlja tretman oboljenja ili stanja posredovanih VEGF ili aktivnošću VEGF receptora. Proizvodi pripremljeni kao kombinovani preparat uključuju kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog(ih) terapijskog(ih) agensa(asa) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili jedinjenje formule III i drugog(ih) terapijskog(ih) agensa(asa) u odvojenoj formi, npr. u formi kita.
[0117] U jednom izvodjenju, pronalazak donosi farmaceutsku kompoziciju koji se sastoji od jedinjenja formule III, i drugog(ih) terapijskog(ih) agensa(asa). Po slobodnom izboru, farmaceutska kompozicija može da sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, kao što je opisano u prethodnom delu teksta.
[0118] U jednom izvodjenju, pronalazak opisuje kit koji se sastoji od dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule III. U jednom izvodjenju, kit sadrži sredstva koja održavaju pomenute kompozicije odvojenim, kao što je kontejner, podeljena bočica, ili podeljeno pakovanje u foliji. Primer takvog kita je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta i kapsula.
[0119] Kit iz pronalaska može da se koristi za primenu različitih doznih oblika, na primer, oralnog i parenteralnog, za primenu odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne u odnosu na drugu. Da bi se postigla usaglašenost, kit iz pronalaska obično sadrži uputstva za primenu.
[0120] U kombinacionim terapijama, jedinjenje iz pronalaska i drugo terapijsko sredstvo može da bude proizvedeno i/ili formulisano od strane istog ili različitih proizvodjača. Šta više, jedinjenje iz pronalaska i drugi terapeutik mogu da budu udruženi u kombinacionu terapiju: (i) pre nego što kombinacioni proizvod bude dostupan lekarima (npr. u slučaju kita koji se sastoji od jedinjenja iz pronalska i drugog terapijskog sredstva); (ii) od strane samih lekara (ili pod rukovodstvom lekara) kratko pre primene; (iii) u samom pacijentu, npr. u toku sekvencijalne primene jedinjenja iz pronalaska i drugog terpijskog sredstva.
[0121] Shodno tome, pronalaskom je predstavljena upotreba jedinjenja formule III u proizvodnji leka za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih VEGF ili posredovanih aktivnošću receptora za VEGF, pri čemu je lek pripremljen za davanje sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalazak takodje prikazuje upotrebu drugog terapijskog sredstva u proizvodnji leka za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih sa VEGF ili aktivnošću receptora za VEGF, gde se lek priprema za davanje sa jedinjenjem formule III.
[0122] Pronalaskom je takodje predstavljeno jedinjenje formule III za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih VEGF ili aktivnošću receptora za VEGF, gde je jedinjenje formule III pripremljeno za davanje sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalazak takodje obezbedjuje drugo terpaijsko sredstvo za lečenje oboljenja i stanja posredovanih VEGF ili aktivnošću receptora za VEGF, gde je drugo terapijsko sredstvo pripremljeno za davanje sa jedinjenjem formule III. Pronalaskom je takodje predstavljeno jedinjenje formule III za upotrebu u postupku za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih VEGF ili aktivnošću receptora za VEGF, gde je jedinjenje formule III davano sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalazak takodje predstavlja drugo terapijsko sredstvo za upotrebu u postupku za lečenje oboljenja ili poremećaja posredovanih VEGF ili aktivnošću receptora za VEGF, gde je drugo terapijsko sredstvo pripremljeno za davanje sa jedinjenjem formule III.
[0123] Pronalaskom je predstavljena upotreba jedinjenja formule III u proizvodnji leka za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih VEGF ili posredovanih aktivnošću receptora za VEGF, gde se pacijent prethodno (na primer, tokom 24 časa) tretira sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalaskom je takodje obezbedjena upotreba drugog terapijskog sredstva u proizvodnji leka za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih VEGF ili njenim receptorom, gde je pacijent prethodno (na primer, tokom 24 časa) bio tretiran jedinjenjem formule III.
[0124] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničenje istog. Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije naglašeno, sva isparavanja su izvodjena pod sniženim pritiskom, poželjno između oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih materijala je potvrdjena standardnim analitičkim metodama, npr., mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr., MS, IR, NMR. Skraćenice koje su ovde korišćene su uobičajene u stanju tehnike.
[0125] Svi polazni materijali, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, dehidratacioni agensi, rastvarači i katalizatori korišćeni za sintezu jedinjenja prikazanog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti metodama organske sinteze koji su poznati osobama upućenim sa stanjem tehnike (Houben-Weil 4<th>Ed. 1952, Metode organske sinteze, Thieme, Volumen 21). Dalje, jedinjenja prikazanog pronalaska se mogu dobiti postupcima organske sinteze koji su poznati onima koji su upućeni u stanje tehnike kao što je pokazano u sledećim primerima.
[0126] Na osnovu svojstava jedinjenja formule III kao moćnih inhibitora VEGF receptora, jedinjenja formule III su naročito pogodna za lečenje oboljenja u vezi sa deregulisanom angiogenezom, naročito oboljenja izazvanih okularnom neovaskularizacijom, naročito retinopatije kao što su dijabetska retinopatija ili makularna degeneracija povezana sa starenjem, psorijaza, Von Hippel Lindau oboljenje, hemangioblastom, angiom, proliferativni poremećaji mezangijalnih ćelija kao što su hronična ili akutna oboljenja bubrega, na primer, dijabetska nefropatija, malignantna nefroskleroza, trombotični mikroangiopatski sindromi ili odbacivanje transplanta, ili naročito inflamatorno oboljenje bubrega, kao što je glomerulonefritis, naročito mesangioproliferativni glomerulonefritis, hemolitičniuremični sindrom, dijabetska nefropatija, hipertenzivna nefroskleroza, ateroma, arterialna restenoza, autoimuna oboljenja, akutna inflamacija, uključujući reumatoidni artritis, fibrotična oboljenja (na primer, hepatična ciroza), dijabetes, endometrioza, hronična astma, arterijalna ili post-transplantaciona ateroskleroza, neurodegenerativno oboljenje, na primer, multipla skleroza, i naročito neoplastična oboljenja kao što je kancer (naročito solidni tumori ali i leukemije), kao što je naročito kancer dojke, adenokarcinom, kolorektalni kancer, kancer pluća (naročito nesitnoćelijski kancer pluća), kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, rak jajnika ili kancer prostate kao što je mijelom, naročito multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom, AML (akutna mijeloidna leukemija), AMM (agnogena mijeloidna metaplazija), mezoteliom, gliom i glioblastom. Jedinjenje formule III je takodje posebno pogodno za prevenciju širenja metastatskog tumora i rasta mikrometastaza. Jedinjenja formule III, usled njihove aktivnosti kao kinaza, takodje su korisna za lečenje u vezi sa transplantacijom.
[0127] Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak bez ograničenja njegovog opsega.
GENERALNI SINTETIČKI ASPEKTI
[0128] Jedinjenja formule III mogu da se dobiju na osnovu dole predstavljenih Shema.
Shema 1
129] Jedinjenja poput onog predstavljenog formulom 7 (u kojoj R1 predstavlja H ili alkil, gde R8 i R9 predstavljaju supstituisani alkil, H ili uzeti zajedno mogu da budu heterociklična grupa, gde Ar2 predstavlja supstituisani fenil, heteroaril, ili heterociklil, gde R5 i R6 predstavljaju H ili halo, gde Z2 predstavlja N ili CH) mogu biti pripremljena opštim postupkom koji je naveden u shemi 1. Reakcija kuplovanja hidroksil indola 1 do funkcionalizovanog pirimidina ili piridina 2 (gde LG predstavlja halo ili aktivirani alkohol) se postiže tretmanom sa odgovarajućom bazom (kao što je DBU) u rastvaraču (kao što je acetonitril) ili na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje po mogućstvu na temperaturi izmedju sobne temp. i temperature refluksa da bi se dobilo jedinjenje formule 3. Formiranje uree 7 može se postići na nekoliko načina kao što je, treatman jedinjenja 3 sa odgovarajućom bazom (kao što je NaH ili LiTMP) u rastvaraču (kao što je DMF ili THF) po mogućstvu na temperaturama u intervalu od 0<o>C do sobne temperature uz dodatak izocijanata 4 ili aktiviranog karbamata 5 (u kojoj Ar2predststavlja fenil ili supstituisani fenil). Alternativno, jedinjenje 7 može da se dobije prethodnom aktivacijom ili jedinjenja 3 ili jedinjenja 6 sa reagensom za kuplovanje (CR) kao što je CDI uz kuplovanje u drugu komponentu što je potomognuto odgovarajućom bazom (kao što je Et3N, NaH).
Shema2
[0130] Jedinjenja poput onog sa formulom 10 (u kojoj su R1, Ar2, i R5i R6opisani u prethodnom delu teksta, gde R11i R12predstavljaju H ili alkil, i gde R13i R14predstavljaju H, alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril, heterociklil ili uzeti zajedno mogu da budu heterociklil ili hetereoaril i gde M predstavlja N ili –S(O2)-) pripremaju se opštim postupkom koji je method prikazan u Shemi 2. Jedinjenje 8 se formira deprotekcijom jedinjenja 7a nakon tretmana sa kiselinom (TFA, MsOH) što je praćeno konverzijom rezultujućeg alkohola u odgovarajući LG (mezilat ili halo). Karbonil 8a može da se dobije oksidacijom (sa DMP) prethodnog alkohola da bi se dobio aldehid (R2= H) ili sekvencom oksidacije u aldehid što je praćeno dodatkom alkil organometalnog reagensa (kao što je alkil grinjar) što je praćeno drugom oksidacijom, što za rezultat ima dobijanje odgovarajućeg keto-jedinjenja 8a (R2= alkil). Tretman nukleofila formule 9 sa odgovarajućom bazom (Et3N, NaH) i jedinjenja 8 na temperaturi izmedju 0<o>C i temperature refluksa u odgovarajućem rastvaraču ima za rezultat dobijanje jedinjenja 10. Alternativno, jedinjenje 10 može da se dobije reakcijom sa nukleofilom 9 u uslovima reduktivne aminacije (Na(AcO)3BH) sa karbonilom 8a.
Shema 3
[0131] Jedinjenja poput onog prikazanog sa formulom 12 (u kojoj su R1, Ar2, i R5 i R6 opisani u prethodnom delu teksta, gde R19 i R21 predstavljaju H, ili alkil, gde R20 predstavlja alkil, acil, ili sulfonil i gde p može da bude 0 ili 1) dobijaju se opštim postupkom koji je prikazan na Shemi 3.
Jedinjenje 11 se formira deprotekcijom 7b (gde R3 predstavlja zaštitnu grupu za azot kao što je tercbutil karbamat) nakon tretmana sa kiselinom (TFA). Slobodni amin predstavljen formulom 11 se onda alkiluje, aciluje ili sulfoniluje da bi se dobilo jedinjenje 12.
Shema 4
[0132] Jedinjenja tipa 15 ( gde su R1, Ar2, i R5 i R6 definisane u prethodnom delu teksta i gde R10 predstavlja alkil, supstituisani alkil, karboksilni amid, estar ili kiselinu) se generalno dobijaju kako je opisano u Shemi 4. Kuplovanje hidroksil indola 1 u funkcionalizovani pirimidin ili piridin 13 (gde LG predstavlja halo ili aktivni alkohol i gde Y predstavlja halo, alkil ili karboksil) se postiže tretmanom sa odgovarajućom bazom (kao što je DBU, NaH, NaOH) u odgovarajućem rastvaraču, ili na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje po mogućstvu na temperaturi izmedju sobne temp. i temperature refluksa što je praćeno naknadnim formiranjem uree, koje je generalno opisano u Shemi 1, da bi se dobilo jedinjenje formule 14. Dalja modifikacija Y (kao što je redukcija, amidacija, hidroliza, i organometalno kuplovanje) u jedinjenju 14 dovodi do formiranja jedinjenja tipa 15.
[0133] Pronalazak dalje obuhvata bilo koju varijantu ovog postupka, u kojoj se intermedijerni proizvod koji se može dobiti u bilo kojoj fazi procesa, koristi kao polazni materijal i gde se izvode preostale faze postupka, ili u kojima se polazni material formira in situ prema uslovima reakcije, ili u kojem se reakcione komponente koriste u obliku njihovih soli ili optički čistih antipoda.
[0134] Jedinjenje iz pronalaska i intermedijeri mogu da se konvertuju jedni u druge prema postupcima koji su generalno sami po sebi poznati stručnjacima.
[0135] Sa grupama poželjnih jedinjenja formule III koja je pomenuta u daljem delu teksta, definicije supstituenata iz opštih definicija koje su pomenute u prethodnom delu teksta mogu rezonski da se koriste, na primer, za zamenu jedne ili više opštih definicija sa još odredjenijim definicijama ili naročito sa definicijama koje su okarakterisane kao poželjne (prvenstvene).
[0136] Jedinjenja formule III dobijaju se na analogan način sa postupcima koji su za druga jedinjenja, u principu poznati u stanju tehnike, ali predstavljaju novost kada se primene u proizvodnji jedinjenja iz datog pronalaska, i koja su naročito pripremljena prema postupcima koji su opisani u delu teksta koji sledi pod odeljkom koji se odnosi na ‘Primere’ ili analognim postupcima.
[0137] Derivati prolekova za jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike (za detalje videti, na primer, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p.1985). Na primer, odgovarajući lekovi mogu da se dobiju reakcijom ne-derivatizovanog jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim sredstvom za karbamilaciju (kao što je na primer, 1,1-aciloksialkilkarbanohloridat ili para-nitrofenil karbonat).
[0138] Zaštićeni derivati jedinjenja iz pronalska mogu da se dobiju korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike. Detaljan opis tehnika koje se mogu primeniti za dobijanje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje moguće je pronaći u T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3<rd>edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Odgovarajuće zaštitne grupe mogu se uvesti, koristiti i ukloniti u odgovarajućim fazama postupka u bilo kojoj fazi proizvodnje jedinjenja formule III.
[0139] Jedinjenja iz datog pronalaska mogu da se dobiju, ili formiraju tokom postupka iz samog pronalaska, u obliku solvata (na primer, hidrata). Hidrati jedinjenja iz datog pronalaska mogu se dobiti rekristalizacijom iz smeše vodenog/ organskog rastvarača, korišćenjem organskih rastvarača kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol.
[0140] Intermedijeri i finalni proizvodi mogu da se obradjuju i/ili prečišćavaju na osnovu standardnih postupaka, na primer, korišćenjem hromatografskih postupaka, postupaka distribucije ili (re-) kristalizacije.
Skraćenice
[0141]
ACN acetonitril
app vidljiv.
aq vodeni
atm atmosfera
ATP adenozin 5'-trifosfat
BOC tercijalni butil karboksi
BOP (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat
br široka traka od spektra
BSA albuminski serum govečeta
d dublet
DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCE 1,2-dihloroetan
dd dublet dubleta
DCM dihlorometan
DIEA diizopropiletilamin
DMAP 4,4-dimetilaminopiridin
DME 1,4-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMP Des-Martinov reagens; 1,1,1-Triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on DMSO dimetilsulfoksid
DTT ditiotreitol
EDTA etilendiamin tetrasirćetna kiselina
ESI jonizacija elektrosprejom
EtOAc etil acetat
FCC fleš hromatografija na koloni
g grami
h čas(ovi)
HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum
HBTU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolijumheksafluorofosfat(1-) 3-oksid HOBt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
IR infracrvena spektroskopija
LCMS tečna hromatografija i masena spektrometrija
LTMP litijum 2,2’,6,6’-tetrametilpiperidin
M molar
m multiplet
MeOH metanol
min minuta
mL millilitr(i)
mmol millimolovi
MS masena spektrometrija
MsOH metansulfonska kiselina
MW mikrotalasno (zračenje)
m/z odnos mase i naelektrisanja
N normalan
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Pd/C paladijum na ugljeniku
ppm delova po milionu
PyBOP benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat
rac racemski
rt sobna temperatura
Rt retenciono vreme
s singlet
sat zasićeni
SFC Superkritična Fluidna hromatografija
t triplet
TBSCl terc-butildimetilsilil hlorid
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Referentni primer 1: 2-Metil-1H-indol-5-ol.
[0143] U predhodno ohladjeni rastvor (0 °C) 5-metoksi-2-metil-1H-indola (5.0 g, 31.0 mmol) u 100 mL DCM-a, dodaje se BBr3(1 M rastvor, 46.5 mL) u atmosferi suvog azota. Rastvor se onda ostavlja da se lagano zagreva do sobne temperature tokom perioda od 2 h. Rastvor se zatim sipa u vodu, neutrališe do pH 7 sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakt se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, i koncentruje da bi se dobio 2-metil-1H-indol-5-ol. MS (ESI) m/z 148.2 (M+1).
Refernenti primer 2: 6-Fluoro-1H-indol-5-ol
Ref-2-A.1-Benziloksi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benzen.
[0144]
[0145] U suspenziju natrijum karbonata (19.2 g, 138 mmol) i benzil alkohola (22 mL) dodaje se 1,2-difluoro-3-metil-4-nitrobenzen (12 g, 69 mmol, ref. broj objavljene prijave WO2007121416) i smeša se zagreva tokom 2 h na temperaturi od 180 °C. Reakciona smeša se onda razblažuje sa EtOAc i ispire sa vodom. Organski sloj se koncentruje i ostatak se razdvaja sa FCC (EtOAc/heptan od 0 do 20%) čime se dobija 1-benziloksi-2-fluoro-3-metil-4-nitrobenzen.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.87 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.17 (t, J=8.72 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 2.49 (d, J=2.78 Hz, 3 H).
Ref-2-B.4-Fluoro-1H-indol-5-ol.
[0146]
[0147] 1-Benziloksi-2-fluoro-3-metil-4-nitrobenzen (5 g, 19 mmol) e rastvara u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (15 mL) i zagreva u mikrotalasnom reaktoru na temperaturi od 180 °C u fioli zatvorenoj parafilmom u vremenu od 1 h. Rastvor se onda koncentruje na sniženom pritisku. Dobijeni ostatak se rastvara u THF i dodaje se Pd/C (1.0 g, 10%, 0.95 mmol). Smeša se tokom 16 h meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika pre nego što se filtrira kroz sloj Celite® i tada se koncentruje. Ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (EtOAc/heptan od 0 do 40%) čime se dobija 4-fluoro-1H-indol-5-ol (1.5g, sa prinosom od 52 %). MS (ESI) m/z 152.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.26 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 6.75 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 6.34 (m, 1 H).
Ref-2-C. 6-Fluoro-1H-indol-5-ol.
[0148]
[0149] 6-Fluoro-1H-indol-5-ol se sintetizuje na osnovu postupka opisanog u ref. prijavi WO2003064413. MS (ESI) m/z 152.1 (M+1).
Referentni primer 3: 5-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilamin
3-A. metil estar 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-propionske kiseline.
[0150]
[0151] Metil estar 3-Hidroksi-2,2-dimetil-propionske kiseline 5 g, 37.8 mmol), imidazol (3.86 g, 56.8 mmol), i 4-pirolidinopiridin (193 mg, 1.32 mmol) su spojeni u DCM-u (400 mL) pre dodatka tercbutildimetilsilil hlorida (6.84 g, 45.4 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razdvajana izmedju DCM-a i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Organski sloj se odvaja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (fleš hromatografije na koloni) (uz korišćenje heptana do smeše rastvarača EtOAc/heptani 5:95) čime se dobija proizvod u obliku ulja (6.4 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
Ref-3-B. 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-3-okso-pentan nitril.
[0152]
S O
[0153] Rastvor n-butilitijuma (17.9 mL, 28.6 mmol, 1.6 M u heptanu) se dodaje u predhodno ohladjeni rastvor (–78 °C) diizopropilamina (4.26 mL, 29.9 mmol) i THF-a (45 mL). Nakon 30 min dodaje se kombinacija metil estra 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2,2-dimetil-propionske kiseline (3.2 g, 12.9 mmol) i acetonitrila (1.35 mL, 26 mmol). Sadržaj balona se ostavlja da se zagreva do sobne temperature i pH se zatim podešava do 8 dodatkom 4 N HCl. Smeša je zatim podeljena izmedju DCM-a i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Organski sloj se razdvaja i suši na anhidrovanom Na2SO4, filtriraju, i koncentruju da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 256.1 (M+1).
Ref-3-C. 5-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilamin.
[0154]
[0155] Rastvor 5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-4,4-dimetil-3-okso-pentannitrila (3.32 g, 12.9 mmol), hidrazina (0.62 g, 19.5 mmol), i MeOH (50 mL) se obradjuje tokom 6 h na temperaturi od 70<0>C.
Rastvor se tada koncentruje na vakuumu i ostatak se odvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (50-100 % EtOAc/heptani) čime se dobija jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 270.3 (M+1).
Referentni primer 4: metil estar 4-Metil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline.
[0156]
[0157] U rastvor diizopropilamina (10.2 ml, 72.8 mmol) u THF-u (400 ml) na temperaturi od –78 °C, dodaje se n-BuLi (25.2 ml, 1.6 M u heptanu). Reakciona smeša se uklanja sa kupatila i meša u vremenu od 10 min. Ona se onda ponovo hladi do –78 °C i dodaje se metil tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat (6.48 ml, 48.6 mmol). Nakon 30 min, dodaje se jodometan (6.07 ml, 97 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se postigne sobna temperatura. Reakciona smeša se tada kvenčuje sa 1 N HCl (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i uparava čime se dobija metil estar 4-metiltetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 159.3 (M+1).
Ref-primer 5: terc-butil estar 3-(1-Metil-ciklopropil)-5-fenoksikarbonilamino-pirazol-1-karboksilne kiseline
Ref-5-A. 3-(1-Metil-ciklopropil)-3-okso-propionitril.
[0158 ]
[0159] U prethodno hladjeni rastvor (–78 °C) diizopropilamina (4.31 mL, 30.2 mmol) i THF-a (60 mL) dodaje se rastvor n-butilitijuma (18.1 mL, 28.9 mmol, 1.6 M inheptan). Nakon 30 min dodaje se kombinacija metil estra 1-metil-ciklopropankarboksilne kiseline (1.5 g, 13.1 mmol) i acetonitrila (1.37 mL, 26.3 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreva do sobne temperature i pH iste se podešava do 8 dodatkom AcOH. Smeša se zatim koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 173.9 (M+1).
Ref-5-B. 5-(1-Metil-ciklopropil)-2H-pirazol-3-ilamin.
[0160]
[0161] Rastvor koji čine 3-(1-metil-ciklopropil)-3-okso-propionitril (1.0 g, 8.1 mmol), hidrazin (0.52 g, 16.2 mmol) i MeOH (40 mL) zagreva se tokom 6 h na temperaturi od 70 °C. Rastvor se zatim koncentruje na vakuumu i prečišćava putem semi-preparativne HPLC (X-Bridge C18; 10-100% ACN/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. Alternativno sirovi ostatak se može koristiti u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 137.9 (M+1).
Ref-5-C. terc-butil estar 5-Amino-3-(1-metil-ciklopropil)-pirazol-1-karboksilne kiseline.
[0162] BOC protekcija izvedena je kao što je opisano u referentnom tekstu objavljenom u Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491.
MS (ESI) m/z 238.0 (M+1).
Ref-5-D. terc-butil estar 3-(1-Metil-ciklopropil)-5-fenoksikarbonilamino-pirazol-1-karboksilne kiseline.
[0163]
[0164] U rastvor terc-butil estra 5-amino-3-(1-metil-ciklopropil)-pirazol-1-karboksilne kiseline (3.90 g, 16.4 mmol) i fenil hloroformata (3.11 mL, 24.6 mmol) u DCM-u (150 mL) dodaje se 2,6-lutidin (5.74 mL, 49.3 mmol). Nakon 18 h rastvor se razblažuje sa DCM-om (100 mL) i ispire sa 1 M HCl (250 mL). Organski sloj se tada suši (Na2SO4), filtrira, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 358.0 (M+1).
[0165] Sledeća Ref-jedinjenja se pripremaju prema sličnom postupku.
Referentni primer 6 :
Ref-6-A.3-Izopropil-izoksazol-5-ilamin.
[0166]
[0167] U rastvor 5-metil-3-okso-heksanenitrila (2.38 g, 19.0 mmol) i natrijum hidroksida (0.837 g, 20.9 mmol) u vodi (10 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se rastvor hidroksilamin sulfata (1.72 g, 20.9 mmol) u vodi (4 mL). Nakon što se pH smeše podesi na 8.20 sa 5%-tnim NaOH, ista se zagreva tokom 1.5 h na temperaturi od 100 °C. U tom trenutku, u reakcionu smešu se dodaje koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.73 mL, 17.1 mmol) što je praćeno zagrevanjem u vremenu od 15 min na temperaturi od 100 °C. Nakon hladjenja, pH smeše se podešava do 11 sa 30%-tnim NaOH i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Organski ekstrakti se suše na Na2SO4 i koncentruju dajući 5-izopropilizoksazol-3-ilamin. MS (ESI) m/z 127.2 (M+1).
[0168] Sledeća jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Referentni primer 7:
Ref-7-A.5-Izopropil-izoksazol-3-ilamin.
[0169]
[0170] U rastvor 4-metil-3-oksopentannitrila (11 g, 99 mmol) i vode (200 mL) dodaje se NaOH (4.95 g, 124 mmol). Kada se granule NaOH u potpunosti rastvore, dodaje se hidroksilamin sulfat (8.93 g, 109 mmol) i nakon 5 min izmeri se pH vrednost (pH 7-8). Reakciona smeša se zagreva na temperaturi od 40 °C i meša tokom 72 h. U tom trenutku se iz jedne porcije dodaje HCl (13.0 mL, 158 mmol, 37%) i reakciona smeša se zagreva tokom 2.5 h na temperaturi od 50 °C. Reakciona smeša se uklanja sa uljanog kupatila i ostavlja da se ohladi do sobne temperature. U tom trenutku se dodaje rastvor NaOH (30% u H2O) čime se dobija rastvor čija pH vrednost iznosi 11. Tada se dodaje EtOAc i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x) sve dok LCMS ne pokaže da nema više proizvoda u vodenom sloju. Kombinovani organski rastvori se suše (Na2SO4) i uparavaju dajući 5-izopropil-izoksazol-3-ilamin. MS (ESI) m/z 127.2 (M+1).
[0171] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 8:
Ref-8-A.5-Fenil-izoksazol-3-ilamin.
[0172]
[0173] U mešani rastvor 3-okso-3-fenilpropannitrila (4 g, 27.6 mmol) i NaOH (1.27 g, 31.7 mmol) u smeši rastvarača H2O (25 mL)/EtOH (25 mL) dodaje se hidroksilamin sulfat (2.5 g, 30.3 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi i tada se zagreva tokom 22 h na temperaturi od 80 °C. U tom trenutku, dodaje se konc. HCl (3.39 ml, 41.3 mmol) i smeša se zagreva dodatnih 2 h na temperaturi od 80 °C. Zatim se smeša učini baznom i pH vrednost podesi na 10 i ekstrahuje sa EtOAc dajući 5-fenilizoksazol-3-ilamin. MS (ESI) m/z 161.2 (M+1).
[0174] Dobija se sledeće jedinjenje primenom sličnog postupka.
Ref-8-B.5-(4-Fluoro-fenil)-izoksazol-3-ilamin
[0175]
MS (ESI) m/z 179.3 (M+1).
Referentni primer 9 : 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-trifluorometil-fenilamin.
[0176]
[0177] U rastvor 3-Amino-5-trifluorometil-benzoeve kiseline (2.0 g, 9.76 mmol) u THF-u (40 mL) na 0ºC dodaje se LiAlH4 u THF-u (1 M, 39 mL). Smeša se zagreva na refluksu i meša tokom 62 h. Smeša se nakon toga ohladi do temperature od 0 °C i dodaje se NaF (2.2 g) uz dodatak H2O (3.8 mL). Talog se meša tokom 10 minuta i onda je smeša ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i meša dodatnih 40 min. Smeša se filtrira i čvrsti proizvod se ispire sa EtOAc i MeOH. Filtrat se koncentruje i sirovi ostatak se meša sa imidazolom (2.66 g, 39 mmol) i DCM-om (30 mL) na temperaturi od 0ºC. Dodaje se TBSCl (3.5 g, 23.4 mmol) i smeša se meša 5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc, ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli, i suši na Na2SO4. Koncentrovanjem se dobija jedinjenje iz naslova koje se koristi u sledećoj fazireakcije bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 306.1 (M+1).
Referentni primer 10: 5-Trifluorometil-piridin-3-ilamin.
[0179] Smeša 2-hloro-5-nitro-3-trifluorometil-piridina (30 mg, 0.13 mmol), 10% Pd/C (3 mg, 10% w/w), i MeOH (5 mL) se meša u vremenu od 3 h na pritisku vodonika od 1 atm. Smeša se onda filtrira kroz sloj Celite® i koncentruje na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja. MS (ESI) m/z 162.9 (M+1).
Referentni primer 11: 3-Amino-N-izopropil-5-(trifluorometil)benzamid.
[0180]
[0181] U rastvor 3-amino-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (0.25 g, 1.22 mmol) u DMF-u ( 3 mL) dodaje se HOBt (0.494 g, 3.66 mmol) što je praćeno dodatkom HATU (0.695 g, 1.83 mmol), propan-2-amina (0.311 mL, 3.66 mmol) i DIEA (0.96 mL, 5.48 mmol). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u EtOAc, ispire sa zasićenim vod. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli, i suše na Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 247.1 (M+1).
Referentni primer 12: 3-Amino-5-trifluorometil-benzonitril.
[0182]
[0183] U rastvor 3-nitro-5-(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2.31 mmol) i sirćetne kiseline (6.62 mL, 116 mmol) u EtOH (10 mL) i vodi (10 mL) dodaje se kalaj (II) hlorid (2.61 g, 11.6 mmol) i reakciona smeša se zagreva 6 h na temperaturi od 80<°>C. Rastvarač se uklanja na vakuumu i onda se ostatak razdvaja izmedju DCM i 4 N rastvora HCl. Organski sloj se odvaja i zatim suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni -FCC (10-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje u obliku ulja žute boje (213 mg, 49%). MS (ESI) m/z 185.3 (M+1).
Referentni primer 13
Ref-13-A. fenil estar (5-Trifluorometil-piridin-3-il)-karbaminske kiseline.
[0184]
[0185] Referentni primer 7-A, 5-trifluorometil-piridin-3-ilamin, (385 mg, 2.37 mmol) se sipa u THF-u (25 mL) i dodaje se piridin (0.38 mL, 4.75 mmol) na temperaturi od 0 °C pre dodatka fenil hloroformata (558 mg, 3.56 mmol). Nakon 2 h, reakciona smeša se razblažuje dodatkom DCM-a (50 mL) i ispire sa vodom (50 mL). Organski sloj se odvaja, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (uz korišćenje smeše rastvarača EtOAc/heptan u odnosu 1:9 do EtOAc/heptan u odnosu 1:1) što za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova. MS (ESI) m/z 283.0 (M+1).
[0186] Sledeća referentna jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Referentni primer 14
Ref-14-A. 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-1H-indol.
[0187]
[0188] U rastvor 5-hidroksi indola (1.33 g, 10 mmol) i 4-benziloksimetil-6-hloro-pirimidina (2.35 g, 10 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodaje se DBU. Nakon 16 h na sobnoj temperaturi, rastvor se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (EtOAc/Heptan od 0% do 40%) dajući 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-1H-indol. MS (ESI) m/z 447.0 (M+1).
[0189] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način.
Ref-14-B. 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-1H-indol.
[0190]
MS (ESI) m/z 364.0 (M+1)
Ref-14-C. 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-fluoro-1H-indol.
[0191]
MS (ESI) m/z 350.2 (M+1)
Referentni primer 15
Ref-15-A. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0192]
[0193] U rastvor 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (1.07g, 7.6 mmol) u THF-u (40 mL) na temperaturi od -78 °C dodaje se n-butilitijum (2.5 M u heksanu, 2.9 mL) a nakon toga i 5-(6-benziloksimetilpirimidin-4-iloksi)-1H-indol (2.4 g, 7.3 mmol) uz održavanje temperature ispod -70 °C. Reakciona smeša se meša u vremenu od 10 min pre dodatka 1-fluoro-4-izocijanato-2-trifluorometil-benzena (1.56 g, 7.6 mmol), a zatim je rastvor ostavljen da se lagano zagreva do sobne temperature i meša dodatnih 16 h. Rastvarač se tada uklanja na sniženom pritisku i ostatak se raspodeljuje izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se razdvaja, suši i koncentruje. Ostatak se zatim odvaja putem fleš hromatografijen na koloni-FCC (EtOAc/heptan od 0% do 100%) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 537.0 (M+1).
[0194] Sledeća referentna jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Referentni primer 16
Ref-16-A. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0195]
[0196] Rastvor 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida (2.0 g, 3.7 mmol) u TFA (20 mL) zagreva se tokom 24 h na temperaturi od 60 °C, pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Rastvor se zatim sipa preko 100 g izdrobljenog leda. Uljasti proizvod se uklanja i nakon toga odvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (EtOAc/Heptan od 0% do 100%) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 447.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 – 8.12 (m, 2H), 8.99 -8.04 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.05 Hz, 2 H).
[0197] Sledeća referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Referentni primer 17
Ref-17-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(6-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metilindol-1-karboksilne kiseline.
[0198]
[0199] Rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline (2.0 g, 3.6 mmol) i MsOH (15 mL) se zagreva tokom 8 minuta na temperaturi od 100 °C pre nego što se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na2SO4, i prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (EtOAc/heptani 2:8 do EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova MS (ESI) m/z 461.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.61 – 8.65 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.12 – 7.22 (m, 2 H) 6.84 (br. S., 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.66 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H).
[0200] Sledeće jedinjenje se dobija na sličan način.
Ref-17-B. [6-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-metanol
[0201]
MS (ESI) m/z 274.2 (M+1).
Referentni primer 18
Ref-18-A. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0202]
[0203] U rastvor (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (260 mg, 0.6 mmol), anhidrida metansulfonske kiseline (240 mg, 1.4 mmol), i THF (15 mL) dodaje se piridin (0.2 mL). Smeša se meša u vremenu od 0.5 h na sobnoj temperaturi pre nego što je filtrirana. Filtrat se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 525.0 (M+1).
[0204] Sledeća referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Referentni primer 19 Ref-19-A. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0205]
[0206] U rastvor (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, jedinjenja iz referentnog primera 18A, (180 mg, 0.35 mmol) dodaje se metil amin (1 mL, 2.0 M u metanolu). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 16 h, zatim se koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se razblažuje u EtOAc i ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se uklanja, suši, i koncentruje. Ostatak se tada odvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (MeOH sa 1% NH4OH/DCM od 0% do 10%) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 460.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.90 – 7.94 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
[0207] Sledeće referentna jedinjenja dobijaju se sličnim postupkom polazeći od jedinjenja iz Referentnog primera 18 A-G.
Referentni primer 20
Ref-20-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metoksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0208]
[0209] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (230 mg, 0.46 mmol) dodato je 1 mL metanola a nakon toga se dodaje u porcijama i natrijum hidrid (100 mg, 60% u neorganskom ulju) u vremenu od 5 min. Smeša se meša 0.5 h na sobnoj temperaturi i nakon toga se sipa u vodu, pa ekstrahuje sa EtOAc. Ekstrakt se suši, filtrira, i koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (MeOH sa 1% NH4OH/DCM od 0% do 5%) što za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova.
[0210] MS (ESI) m/z 443.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H).
[0211] Sledeća referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Referentni primer 21: (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(Acetilamino-metil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0212]
[0213] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (50 mg, 0.12 mmol) i THF-a (5 mL) dodaju se acetil hlorid (50 mg) i trietilamin (50 mg). Rastvor se meša 10 min na sobnoj temperaturi pre nego što se razdvaja izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se dalje ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se onda suši (Na2SO4), filtrira, i koncentruje na sniženom pritisku dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 470.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.39 – 7.45 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H) 2.01 (s, 3 H).
Referentni primer 22: (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(3,3-Dimetil-ureidometil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0214]
[0215] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (50 mg, 0.12 mmol), THF (5 mL), i dimetilkarbamil hlorida (50 mg) dodaje se trietilamin (50 mg). Nakon 10 min rastvor se razdvaja izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se<razdvaja i dalje ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na>2<SO>4<, filtrira i koncentruje na>sniženom pritisku dajući jedinjenja iz naslova.
[0216] MS (ESI) m/z 499.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.86 – 7.95 (m, 2 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.38 – 7.46 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H).
Referentni primer 23: (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(Metansulfonilamino-metil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0217]
[0218] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0.23 mmol) i THF-a (5 mL) dodaju se anhidrid metansulfonske kiseline (87 mg, 0.5 mmol) i piridin (0.2 mL). Nakon 0.5 h rastvor se razdvaja izmedju EtOAc i vode. Organski sloj se dalje ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, i koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni- FCC (EtOAc/heptan od 10 do100%) dajući jedinjenje iz naslova.
[0219] MS (ESI) m/z 505.8 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.99 (s, 3 H).
Referentni primer 24:
Ref-24-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-hloro-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0220]
[0221] U prethodno ohladjeni (–78 °C) rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.79 mL, 4.71 mmol) u THF/u (10 mL) dodaje se n-butilitijum (1.76 mL, 2.5 M). Nakon 10 min, dodaje se rastvor 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-1H-indola (0.771 g, 3.32 mmol) u THF-u (10 mL), koji je dobijen kako je opisano i u tekstu objavljene prijave WO2006/034833. Nakon dodatnih 15 min, dodaje se 3-(trifluorometil)-fenil izocijanat (0.88 mL, 6.28 mmol). Rastvor se zatim ostavlja da se postepeno zagreje do sobne temperature. Nakon 1 h rastvor se koncentruje i ostatak se sipa u EtOAc i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Jedinjenje iz naslova je izolovano fleš hromatografijom (10-30% EtOAc/heptan). MS (ESI) m/z 433.0 & 434.9 (M+1).
Ref-24-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Metil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0222]
[0223] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(2-hloro-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (Referentni primer 24-A, 0.150 g, 0.347 mmol), Pd(tBu3P)2(0.009 g, 0.017 mmol) i THF-a (5 mL) dodaje se MeZnCl (0.35 mL, 2.0 M THF) u atmosferi argona.
[0224] Rastvor se onda zagreva tokom 2 h na refluksu. Nakon hladjenja na sobnoj temperaturi, THF se uklanja na vakuumu i ostatak se razdvaja fleš hromatografijom (30-75% EtOAc/heptan) što je praćeno dodatnim razdvajanjem putem semi-preparativne HPLC, i za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova. MS (ESI) m/z 413.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
[0225] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Referentni primer 25: (3-trifluorometilfenil)-amid 5-(2-Hidroksimetil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
Ref-25-A. terc-butil estar 4-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0226]
[0227] 4-hloro-piridin-2-karbonil hlorid•hidrohlorid (ref. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777) (17.0 g, 81.3 mmol) se sipa u THF (200 mL) i dodaje se natrijum terc-butoksid (23.4 g, 243.5 mmol) u porcijama. Nakon 1.5 h smeša se razblažuje sa vodom (500 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), filtriraju i onda koncentruju. Ostatak se tada razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (10-30% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 213.9 & 215.9 (M+1)
Ref-25-B. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0228]
[0229] 5-Hidroksiindol (100 mg, 0.72 mmol), terc-butil estar 4-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline (160 mg, 0.72 mmol) i cezijum karbonat (245 mg, 0.72 mmol) se kombinuju u DMSO (1.5 mL) i zagrevaju tokom 3 h na temperaturi od 105<°>C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i raspodeljuje izmedju EtOAc i koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj se uklanja, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (EtOAc/heptani 2:8 do EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 311.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br. S., 1 H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9 H).
Ref-25-C. terc-butil Estar 4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline
[0230]
[0231] U prethodno ohladjeni (–78 °C) rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.22 mL, 1.30 mmol) i THF (5 mL) dodaje se rastvor n-butilitijuma (0.75 mL, 1.20 mmol, 1.6M u heksanima). Nakon 15 min dodaje se rastvor terc-butil estra (2 mL) 4-(1H-indol-5-iloksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (310 mg, 1.00 mmol) u THF-u. Nakon dodatnih 0.5 h dodaje se 3-triflurometilfenil izocijanat (0.27 mL, 2.00 mmol). Reakciona smeša se onda ostavlja da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 3 h. U tom trenutku, reakciona smeša se raspodeljuje izmedju EtOAc i puferskog rastvora koji ima pH vrednost 7. Organski deo se uklanja i suši na anhidrovanom Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (EtOAc/heptani 1:9 do EtOAc/heptani 7:3) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 498.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.41 – 8.47 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 – 7.51 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H).
Ref-25-D. (3-trifluorometilfenil)-amid 5-(2-Hidroksimetil-piridin-4-iloksi)-indol-1- karboksilne kiseline
[0232]
[0233] Rastvara se terc-butil estar 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline (400 mg, 0.80 mmol) u THF-u (10 mL) na temperaturi od 0<0>C pre dodatka litijum aluminijum hidrida (2.4 mL, 2.40 mmol, 1.0M etarski rastvor). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreva do sobne temperature u vremenu od 3 h pre kvenčovanja i ekstrahovanja sa EtOAc i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Organski deo se suši na anhidrovanom Na2SO4i prečišćava putem fleš hromatografije na koloni FCC (EtOAc/heptani 3:7 do EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (182 mg, 53%). MS (ESI) m/z 428.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.29 – 8.37 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.77 – 6.85 (m, 2 H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2 H).
Referentni primer 26
Ref-26-A.4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]piridin-2-ilmetil estar Metansulfonske kiseline.
[0234]
[0235] U rastvor (3-trifluorometilfenil)-amida 5-(2-hidroksimetil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, Referentnog primera 25-D, (700 mg, 1.64 mmol) i trietilamina (0.7 mL, 4.92 mmol) u DCM-u (50 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se metansulfonil hlorid (0.2 mL, 2.46 mmol). Nakon 1 h, reakciona smeša se razdvaja izmedju DCM-a i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, koncentruje i onda razdvaja putem fleš hromatografije na koloni FCC (EtOAc/heptani 2:4 do EtOAc/heptani 9:1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 506.0 (M+1).
Ref-26-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[2-(Izopropilamino-metil)-piridin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[0236]
[0237] Rastvor 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi] piridin-2-ilmetil estra metanesulfonske kiseline (150 mg, 0.30 mmol) i izopropil amina (5 mL) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku i ostatak se razdvaja putem semipreparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[2-(izopropilamino-metil)-piridin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 469.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 – 8.37 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.09 – 3.18 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[0238] Sledeća Referentna jedinjenja se pripremaju na sličan način.
Referentni primer 27
Ref-27-A. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0239]
[0240] U rastvor 1H-tetrazola (48 mg, 0.68 mmol) u DMF-u (3 mL), dodaje se NaH (27 mg, 0.68 mmol) na temperaturi od 0 °C. Nakon 30 min, dodaje se 6-[1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenilkarbamoil)-1H-indol 5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil estar metanesulfonske kiseline (300 mg, 0.57 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da bi se postigla sobna temperatura i onda se meša tokom noći. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (2 mL) a nakon toga i EtOAc (4 mL). Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se dalje ekstrahuje EtOAc (3 x). Kombinovani organski ekstrakti se upare i suše dajući sirovi proizvod. Ostatak se prečišćava korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom/ FCC (gradijent elucije: 100% DCM do 98% DCM – 2% MeOH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 499.1 (M+1);
<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H).
[0241] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Referentni primer 28
Ref-28-A. 4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilna kiselina
[0242]
[0243] Rastvor terc-butil estra 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline (1 g, 2.01 mmol) i TFA (20 mL) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i koristi se bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi reakcije. MS (ESI) m/z 442.0 (M+1).
Ref-28-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Metilkarbamoil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0244]
[0245] Smeša 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline (150 mg, 0.27 mmol), DCM (3 mL), i trietilamina (0.11 mL, 0.81 mmol) se meša na temperaturi od 0 °C i dodaje se oksalil hlorid (0.27 mL, 0.54 mmol, 2.0 M DCM rastvor). Nakon 30 min, dodaje se višak metilamina (2.0M DCM rastvor). Nakon dodatnih 30 min, reakciona smeša se raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3.
[0246] Organski sloj se uklanja i suši preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se odvaja putem semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 455.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 – 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H).
[0247] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 29
(3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(2-hidroksimetil-piridin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0248]
[0249] Jedinjenje iz referentnog primera 28-K (960 mg, 1.86 mmol) se rastvara u MeOH (30 ml) i ohladi do temperature od 0 °C uz mešanje u struji azota. Tada se dodaje NaBH4(392 mg, 10.4 mmol) i reakciona smeša se meša na temper. od 0 °C. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša 1.5 h. Reakcija se zaustavlja i smeša se koncentruje na sniženom pritisku. Rezultujuća pena se sipa u EtOAc i dodaje se 0.5N NaOH. Dvofazni rastvor se snažno mućka i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Vodeni sloj se drugi put ispire sa EtOAc i kombinovani organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeno sirovo ulje se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC. MS (ESI) m/z 459.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8.39 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 – 7.53 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=5.94, 2.40 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H).
Referentni primer 30
5-(2-((Dimetilamino)metil)piridin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0250]
[0251] U balon sa okruglim dnom zapremine 100 mL dodaje se jedinjenje iz Referentnog primera 29 (865 mg, 1.88 mmol) u DCM-u (20 mL) što za rezultat ima stvaranje suspenzije. Reakcioni sud se ohladi do temperature od 0 ºC korišćenjem ledenog/vodenog kupatila. MsCl (300 µl, 3.85 mmol) i DIPEA (600 µl, 3.44 mmol) se dodaju pomoću šprica. Reakciona smeša brzo postaje homogena i zagreva se mešanjem do sobne temperature. Nakon 2h, reakcija je zaustavljena i smeša se koncentruje na vakuumu. Dobijeno ulje braon boje je je adsorbovano na komercijalno spakovano punjenje za kolonu od 12 g silika gela. Proizvod se eluira korišćenjem 0-100% gradijenta EtOAc/heptan dajući (4-(4-Fluoro-2-metil-1-(3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metil metansulfonat [MS (ESI) m/z 538.9 (M+1)] uz sporedni proizvod koji je identifikovan kao 5-(2-(hlorometil)piridin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid. MS (ESI) m/z 479.9 (M+1).
[0252] U vajlu (fiolu) od 1 drama, pomenuta smeša (140 mg, 0.260 mmol) se sipa u DCM (1.5 mL) dajući rastvor narandžaste boje. Dodaje se dimetilamin u MeOH (2.0 M, 0.4 mL, 0.800 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Nakon stajanja tokom noći, reakciona smeša se nanosi na 12 g prethodno napakovanog (napunjenog) silika gela. Zaostali rastvarač se uklanja pod visokim pritiskom produvavanjem vazduha kroz čep. Željeni proizvod se eluira korišćenjem gradijenta 0-10% MeOH/DCM sa kertridža napunjenim sa silika gelom dajući 5-(2-((dimetilamino)metil)piridin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid. MS (ESI) m/z 486.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.79 – 6.94 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H).
Referentni primer 31
Ref-31-A. terc-butil estar 4-Okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0253]
[0254] 7-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (ref. Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80) (36.9 g, 153 mmol) i BOC anhidrid (40.1 g, 184 mmol) se sipaju u MeOH (600 mL). Posuda se produva argonom i dodaje se paladijum na ugljeniku (10% w/w; wet) (5.0 g). Sadržaji se onda mešaju u atmosferi vodonika (1 atm) tokom 18 h. Tada se suspenzija filtrira kroz Celite® i rezultujući rastvor se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 252.0 (M+1).
Ref-31-B. terc-butil estar 4-hloro-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0255]
[0256] U rastvor terc-butil estra 4-Okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (8.30 g, 33.0 mmol), CCl4 (9.6 mL, 99 mmol), i 1,2-dihloroetana (250 mL) dodaje se trifenilfosfin (17.3 g, 66.1 mmol). Rastvor se zagreva tokom 2.5 h na temperaturi od 70 ºC. Rastvor se koncentruje na vakuumu do zapremine od 50 mL. Sadržaj balona se zatim profiltrira kroz sloj silika gela eluiranjem sa 60%-tnom smešom rastvarača EtOAc/heptan. Ostatak nakon koncentrovanja se onda dalje odvaja putem fleš hromatografije (10-30% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova.
MS (ESI) m/z 270.0 & 272.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
Ref-31-C. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0257]
[0258] U rastvor terc-butil estra 4-hloro-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (5.46 g, 20.2 mmol), 5-hidroksiindola (3.50 g, 26.3 mmol) i CH3CN (100 mL) dodaje se DBU (4.0 mL, 26.3 mmol). Smeša se onda zagreva tokom 4 h na temperaturi od 50 ºC. Tada se rastvarač uklanja na vakuumu i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (10-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 367.1 (M+1).
[0259] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način.
Ref-31-D. terc-butil estar 4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0260]
MS (ESI) m/z 399.0 (M+1)
Ref-31-E. terc-butil estar 4-(4-Fluoro-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0261]
N
N O F NH
MS (ESI) m/z 385.1 (M+1)
Ref-31-F. terc-butil estar 4-(6-Fluoro-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0262]
MS (ESI) m/z 385.0 (M+1)
Referentni primer 32
terc-butil estar 4-(2-Metil-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0263]
[0264] U mešani rastvor terc-butil estra 4-okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 31-A, (300 mg, 1.2 mmol) u I (5 mL) dodaje se PyBOP (800 mg, 1.55 mmol) i DBU (0.2 mL, 1.43 mmol). Nakon 20 min dodaje se 2-metil-1H-indol-5-ol (211 mg, 1.43 mmol). Smeša se tada meša16 h na sobnoj temperaturi. U tom trenutku, reakciona smeša se koncentruje na sniženom pritisku i ostatak se rastvara u EtOAc i ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši na natrijum sulfatu, koncentruje na sniženom pritisku. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (EtOAc/heptan iz 0% do 40%) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 381.0 (M+1).
Referentni primer 33
Ref-33-A. terc-butil estar 4-[1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0265]
[0266] U rastvor terc-butil estra 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 31-C, (0.150 g, 0.409 mmol) i THF-a (5 mL) na temperaturi od 0 ºC, dodaje se natrijum hidrid (0.025 g, 0.614 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon 20 min, dodaje se 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil izocijanat (0.168 g, 0.819 mmol). Nakon dodatnih 1h sadržaji iz balona se sipaju u zasićeni vodeni NaHCO3(25 mL) i ekstrahuju sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi se onda suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se onda razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (20-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 572.1 (M+1).
Ref-33-B. (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0267] U rastvor terc-butil estra 4-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (0.125 g, 0.219 mmol) i DCM-a (2.5 mL) dodaje se TFA (1 mL, 13.0 mmol). Nakon 1 h, rastvor se koncentruje na vakuumu. Ostatak se sipa u MeOH i neutralizuje do pH 7 dodatkom NH4OH i rastvor se razdvaja putem semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amid 5(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 472.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.03 – 8.07 (m, 1 H), 7.67 – 7.75 (m, 1 H), 7.56 – 7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
[0268] Sledeća Referentna jedinjenja se pripremaju na sličan način.
Referentni primer 34
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(7-Acetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0269]
[0270] U rastvor jedinjenja iz Referentnog primera 33-C (0.150 g, 0.331 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.792 mmol) i DCM-a (5 mL) dodaje se anhidrid sirćetne kiseline (0.05 mL, 0.496 mmol). Nakon 0.5 h rastvor se koncentruje i onda se razdvaja putem semi-preparativne HPLC (10-90% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 496.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.45 – 8.53 (m, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H).
Referentni primer 35
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(7-Metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0271]
[0272] U rastvor jedinjenja iz Referentnog primera 33-C (0.150 g, 0.331 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.792 mmol) i DCM-a (5 mL) dodaje se metansulfonil hlorid (0.04 mL, 0.496 mmol). Nakon 0.5 h rastvor se koncentruje i zatim odvaja semi-preparativnom HPLC (10-90% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 532.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.97 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Referentni primer 36
etil estar 4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0273]
[0274] U rastvor jedinjenja iz referentnog primera 33-C (0.200 g, 0.441 mmol), piridina (0.11 mL, 1.32 mmol) i DCM-a (5 mL) dodaje se etil hloroformat (0.06 mL, 0.661 mmol). Nakon 0.5 h rastvor se koncentruje i zatim se odvaja semi-preparativnom HPLC (10-90% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući<jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 526.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d>6<) δ ppm 10.38 (s, 1>H), 8.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.57 (br. S., 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Referentni primer 37
Ref-37-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(7-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0275]
[0276] U rastvor TFA soli jedinjenja iz Referentnog primera 33-C (0.720 g, 1.59 mmol), acetaldehida (0.18 mL, 3.18 mmol), Et3N (0.44 mL, 3.18 mmol) i DCE (10 mL) dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (0.673 g, 0.3.18 mmol). Nakon 1 h suspenzija se sipa u koncentrovani rastvor soli (50 mL) i ekstraktuje sa DCM-om (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se onda suše (Na2SO4) filtriraju i koncentruju. Ostatak se razdvaja semi-preparativnom HPLC (10-90% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 482.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 – 2.87 (m, 4 H), 2.59 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
[0277] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 38
Ref-38-A. -(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0276]
[0277] U rastvor 6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 18-B, (0.6 g, 1.19 mmol) u THF-u (8 mL) i DMF-a (8 mL) dodaje se terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (0.713 g, 3.56 mmol) a nakon toga i DIEA (0.62 mL, 3.56 mmol) i natrijum jodid (0.534 g, 3.56 mmol). Rastvor se meša 2.5 h na sobnoj temperature, pre nego što se raspodeli izmedju EtOAc i zasić vod. NaHCO3. Slojevi se razdvajaju i organski sloj se dalje ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i nakon toga suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (20-80% EtOAc/heptan). Proizvod se onda obradjuje sa 50%-tnim TFA u DCM-u tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava semi-preparativnom HPLC (20-55% CAN/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 511.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 – 7.54 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 – 2.90 (m, 3 H), 2.11 (t, J=10.8 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.31 – 1.51 (m, 2 H).
Ref-38-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(4-Acetilamino-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0280]
[0281] U rastvor -(3-trifluorometil-fenil)-amida 5-[6-(4-amino-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline (0.159 g, 0.312 mmol) u THF-u (2 mL) i DCM (2 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se DIEA (0.163 mL, 0.935 mmol) i acetil hlorid (29 uL, 0.405 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi od 0 °C u vremenu od 2.5 h pre nego što se raspodeli izmedju EtOAc i zasić. vod. NaHCO3. Slojevi se razdvajaju i organski sloj se dalje ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i onda suši na Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se sipa u THF (8 mL) i MeOH (8 mL) i obradjuje K2CO3 na sobnoj temperaturi tokom 0.5h. Smeša se tada filtrira i koncentruje. Ostatak se onda razdvaja semi-preparativnom HPLC (20-50% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova.
MS (ESI) m/z 553.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.49 – 8.61 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 – 7.83 (m, 2 H), 7.37 – 7.51 (m, 2 H), 7.14 – 7.26 (m, 1 H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.55 – 6.63 (m, 1 H), 3.44 – 3.59 (m, 3 H), 2.72 – 2.82 (m, 2 H), 2.06 – 2.18 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.63 – 1.73 (m, 2 H), 1.27 – 1.42 (m, 2 H), 1.24 (s, 1 H).
[0282] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-38-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-{6-[4-(Ciklopropankarbonil-amino)-piperidin-1-ilmetil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0284] MS (ESI) m/z 579.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 – 7.53 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.48 – 3.62 (m, 3 H), 2.80 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.14 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.47 – 1.57 (m, 1 H), 1.33 – 1.48 (m, 2 H), 0.55 – 0.68 (m, 4 H).
Referentni primer 39
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(4-Metansulfonilamino-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0285]
[0286] Dobija se na sličan način kako je opisano za jedinjenje iz Referentnog primera 35. MS (ESI) m/z 589.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.33 – 8.58 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.74 – 7.93 (m, 1 H), 7.36 – 7.60 (m, 2 H), 7.01 – 7.13 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.56 – 6.74 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.04 – 3.21 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.72 – 2.84 (m, 2 H), 2.06 – 2.20 (m, 2 H), 1.74 – 1.87 (m, 2 H), 1.36 – 1.54 (m, 2 H).
Referentni primer 40
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[7-(3-Dietilamino-propionil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0287]
[0288] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 31-C, (120 mg, 0.26 mmol), HATU (198 mg, 0.52 mmol), DIEA (0.2 mL, 1.30 mmol) i DMF (5 mL) dodaje se hidrohlorid 3-dietilaminopropionske kiseline (47 mg, 0.26 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 2 h sadržaj iz balona biva raspodeljen izmedju DCM-a i 10%-tnog vodenog LiCl. Organski sloj se uklanja, suši preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentruje na vakuumu. Ostatak se onda razdvaja pomoću semipreparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 581.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 – 8.48 (m, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 – 7.47 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.71 – 4.79 (m, 2 H), 3.85 – 4.05 (m, 2 H), 3.20 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.84 – 3.08 (m, 8 H), 1.23 (q, J=7.1 Hz, 6 H).
Referentni primer 41
Ref-41-A. terc-butil estar {4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4d]pirimidin-7-il}-sirćetne kiseline.
[0289]
[0290] Rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 33-C, (250 mg, 0.55 mmol), bromo terc-butilacetata (204 μL, 1.38 mmol), TEA (384 μL, 2.76 mmol) i ACN (5 mL) se mešaju na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, sadržaj iz balona je razdvajan izmedju DCM i koncentrovanog rastvora soli. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, koncentruje, i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni FCC (50-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 568.1 (M+1).
Ref-41-B. {4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-sirćetna kiselina.
[0291]
Rastvor terc-butil estra {4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-sirćetne kiseline (250 mg, 0.44 mmol), DCM (5 mL), i TFA (5 mL) se mešaju 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvor se s koncentruje na vakuumu i razdvaja pomoću semipreparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 512.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 – 7.47 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.07 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Ref-41-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(7-Metilkarbamoilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0294]
[0295] Kombinacija koju čine{4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-sirćetna kiselina (246 mg, 0.48 mmol), HATU (366 mg, 0.56 mmol), DIEA (0.4 mL, 2.41 mmol) metilamin (201 μL, 0.48 mmol, 2.0 M rastvor THF-a) i DMF (10 mL) meša se tokom 2 h u zatvorenoj epruveti na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razdvaja izmedju DCM-a i 10%-tnog vodenog LiCl. Organski sloj se tada suši preko anhidrovanog Na2SO4, koncentruje, i ostatak se razdvaja pomoću semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% TFA). Sakupljene frakcije se razblažuju sa zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahuju sa EtOAc.
Sušenjem organskog sloja preko Na2SO4, uz filtriranje i koncentrovanje dobija se jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 525.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.00 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.90 – 2.96 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H).
Referentni primer 42
Ref-42-A. terc-butil estar 4-Okso-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0296]
[0297] 6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-on (36.9 g, 153 mmol) i anhidrid BOC (40.1 g, 184 mmol) se sipaju u MeOH (600 mL). Posuda se produva sa argonom i dodaje se paladijum na ugljeniku (10% w/w; natopljen) (5.0 g). Sadržaji su zatim mešani tokom 18 h u atmosferi (1 atm) vodonika. Tada se suspenzija filtrira preko Celite® i rastvor se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 252.0 (M+1).
Ref-42-B. terc-butil estar 4-hloro-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0298]
[0299] U rastvor jedinjenja iz referentnog primera 42-A (6.08 g, 24.1 mmol), CCl4 (7.0 mL, 72.3 mmol), i 1,2-dihloroetana (250 mL) dodaje se Trifenilfosfin (12.8 g, 48.7 mmol). Rastvor je zatim zagrevan do temperature od 70 °C. Nakon 2.5 h rastvor se koncentruje na vakumu do zapremine od oko 50 mL. Ostatak se onda razdvaja fleš hromatografijom na kolini-FCC (10-30% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 270.0 & 271.9 (M+1).
Ref-42-C. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0300]
[0301] U rastvor jedinjenja iz referentnog primera 42-B (0.250 g, 0.926 mmol), 5-hidroksiindola (0.160 g, 1.20 mmol) i CH3CN (5 mL) dodaje se DBU (0.18 mL, 1.20 mmol). Smeša se tada zagreva vremenu od 3 h do temperature od 50 ºC. U tom trenutku se rastvarač uklanja na vakuumu i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (10-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 367.1 (M+1).
Ref-42-D. terc-butil estar 4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0302]
[0303] U rastvor koji čine jedinjenje iz Referentnog primera 42-C (0.183 g, 0.499 mmol) i THF (5 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se natrijum hidrid (0.030 g, 0.749 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon 15 min dodaje se 3-(trifluorometil)-fenil izocijanat (0.14 mL, 0.0.998 mmol). Nakon dodatnih 1.5 h , sadržaj iz balona se sipa u pufer čija je pH vrednost 7 (50 mL) i ekstrahuje sa DCM-om (2 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi se tada suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se onda razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (20-50% EtOAc/heptan). MS (ESI) m/z 554.0 (M+1).
Ref-42-E. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0304]
[0305] U rastvor koji čine jedinjenje iz Referentnog primera 42-D (0.136 g, 0.245 mmol) i DCM (5 mL) dodaje se TFA (1 mL). Nakon 1 h, rastvor se koncentruje na vakuumu. Ostatak se sipa u MeOH i neutrališe do pH 7 dodatkom NH4OH i nakon toga se razdvaja semi-preparativnom HPLC (10-90% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 454.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.92 – 4.09 (m, 2 H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Referentni prime 43
Ref-43-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0306]
[0307] (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (Referentni primer 42-E, 125 mg, 0.28 mmol), paraformaldehid (16.6 mg, 0.55 mmol), NaBH(Oac)3 (117 mg, 0.55 mmol) i sirćetna kiselina (32 uL, 0.55 mmol) se rastvaraju u 1,2-DCE (7.5 mL) i zagrevaju tokom 4 h na temperaturi od 60<°>C. Reakciona smeša se tada raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se onda suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (MeOH/EtOAc 1:9 do MeOH/EtOAc 2:8) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 468.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.96 – 3.04 (m, 2 H), 2.87 – 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
[0308] Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Ref-43-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0309]
[0310] Smeša koju čine (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (Referentni primer 42-E, 125 mg, 0.28 mmol), acetaldehid (31 μL, 0.55 mmol), NaBH(Oac)3(117 mg, 0.55 mmol) i TEA (77 uL, 0.55 mmol) meša se 4 h u 1,2-DCE na sobnoj temperaturi. Smeša se onda particioniše izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se nakon toga razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (MeOH/EtOAc 1:9 do MeOH/EtOAc 2:8) dajući jedinjenje iz naslova (74 mg, 55%). MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 – 7.48 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.43 – 3.54 (m, 3 H), 3.26 (br. S., 3 H), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
Referentni primer 44
Ref-44-A. terc-butil estar 4-Okso-3,4,5,7-tetrahidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0311]
[0312] U rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra 4-okso-pirolidin-1,3-dikarboksilne kiseline (2 g, 7.8 mmol) in EtOH (78 mL), dodaje se fomamidin hidrohlorid (1.87 g, 25.5 mmol), a zatim NaOEt (8.7 mL, 27.2 mmol). Reakciona smeša se zagreva tokom 2 h na temperaturi od 90 °C, pa se nakon toga upari i dodaje se zasićeni rastvor amonijum hlorida (20 mL) a zatim DCM (80 mL). Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa DCM-om (50 mL x 3). Organski ekstrakti se kombinuju, suše i uparavaju dajući sirovi proizvod. Jedinjenje iz naslova se prečišćava korišćenjem fleš hromatografije na koloni sa silika gelom-FCC (gradijent elucije 100% DCM do 94% DCM/ 6 % MeOH). MS (ESI) m/z 238.2 (M+1).
Ref-44-B. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0313]
[0314] U rastvor terc-butil estra 4-okso-3,4,5,7-tetrahidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (74 mg, 0.31 mmol) u acetonitrilu (3 mL), dodaje se BOP (179 mg, 0.405 mmol) a zatim DBU (0.094 mL, 0.624 mmol). Nakon 20 min dodaje se 5-hidroksiindol (83 mg, 0.624 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se smeša upari i sirovi proizvod se prečišćava korišćenjem fleš hromatografije na koloni sa silika gelom-FCC (gradijent elucije 100% heptan do 60% heptan/40% etil acetat) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 353.1 (M+1).
[0315] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-44-C. terc-butil estar 4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0316]
MS (ESI) m/z 385.9 (M+1).
Ref-44-D. terc-butil estar 4-(4-Fluoro-1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0317]
[0318] Postupak se sprovodi kako je opisano u prethodnom delu teksta (Referentni primer 44-B) korišćenjem PyBOP umesto BOP. MS (ESI) m/z 369.1 (M-1).
Ref-44-E. terc-butil estar 4-(2-Metil-1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0319]
[0320] Postupak se sprovodi kako je opisano u prethodnom delu teksta (Referentni primer 44-B) korišćenjem PyBOP umesto BOP. MS (ESI) m/z 365.1 (M-1).
Referentni primer 45
Ref-45-A. terc-butil estar 4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0321]
[0322] U rastvor terc-butil estra 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (3.59 g, 10.2 mmol) u THF (100 mL) na temperaturi od 0 °C, dodaje se NaH (0.611 g, 15.3 mmol). Nakon 10 min, dodaje se 1-izocijanato-3-trifluorometil-benzen (2.93 mL, 20.4 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se dostigne sobna temperatura. Nakon 2.5 h, dodaje se zasićeni rastvor NH4Cl u vodi (50 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (x 3), i kombinovani organski ekstrakti se suše i uparavaju dajući sirovi terc-butil estar 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 540.9 (M+1).
Ref-45-B. (3-trifluorometil fenil)-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0323]
[0324] U rastvor terc-butil estra 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline u DCM-u (20 mL), dodaje se TFA (20 mL, 260 mmol) na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da bi se postigla sobna temperatura i meša dodatnih 1h. Smeša se upari uz korišćenje smeše rastvarača TFA/DCM i proizvod se sipa u EtOAc (100 mL) i ispire sa razblaženim NH4OH u H2O (20 mL). Organski sloj se upari i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski ekstrakti se suše i uparavaju. Sirovi ostatak se odvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (eluiranjem sa DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0 to 93:6:1)) dajući (3-trifluorometil fenil)-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 440.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (br. S., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 – 7.46 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=12.13 Hz, 4 H).
[0325] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 46
Ref-46-A. (3-metoksi-5 trifluorometil-fenil)-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0326]
[0327] U rastvor terc-butil estra 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (158 mg, 0.44 mmol) u DMF-u (4 mL), dodaje se iz jedne porcije CDI (145 mg, 0.89 mmol), zatim TEA (0.37 mL, 2.7 mmol). Nakon 3 h stajanja na sobnoj temperaturi, dodaju se 3-metoksi-5-trifluorometil-fenilamin (514 mg, 2.7 mmol) i DMAP (5.5 mg, 0.04 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša u vremenu od 40 h. Dodaje se etil acetat (2 mL) pa sledi dodavanje 1 N rastvora HCl (3 mL). Organski ekstrakti se ekstrahuju sa EtOAc (x 3) i koncentruju. Sirova smeša se rastvara u CH2Cl2 (10 mL) i hladi do temperature od 0 °C i dodaje se TFA (10 mL, 130 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se tokom 2 h postigne sobna temperatura. Reakciona smeša se upari, ponovo rastvara u EtOAc i dodaje se nekoliko kapi NH4OH da bi se oslobodilo amin u obliku slobodne baze. Rastvarač se uklanja i ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (DCM /MeOH/NH4OH (100:0:0 to 93:6:1)) dajući (3-metoksi-5 trifluorometil-fenil)-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 471.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 – 8.56 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=19.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.19 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 3.76 (s, 3 H)
[0328] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-46-B. (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0329]
[0330] MS (ESI) m/z 431.9 (M+1)<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.43 (br. S., 1 H) 5.35 (s, 1 H) 4.12 (d, J=13.14 Hz, 4 H).
Ref-46-C. (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0331]
[0332] MS (ESI) m/z 418.1 (M+1)<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 4.17 (d, J=7.07 Hz, 4 H) 1.36 (s, 9 H).
Referentni primer 47
Ref-47-A. etil estar (±)-2-Benzilamino-propionske kiseline.
[0334] Etil alanin hidrohlorid (5.5 g, 36.8 mmol), benzaldehid (7.9 mL, 77.8 mmol), TEA (10.8 mL, 77.8 mmol) i NaBH(Oac)3 (16.5 g, 77.8 mmol) se sipaju u 1,2-DCE (200 mL) i mešaju 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tada raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 208.2 (M+1).
Ref-47-B. metil estar (±)-4-[Benzil-(1-etoksikarbonil-etil)-amino]-buterne kiseline
[0335]
[0336] etil estar 2-Benzilamino-propionske kiseline (1.4 g, 6.7 mmol), metil okso-butanoat (1.7 g, 13.5 mmol), TEA (1.9 mL, 13.5 mmol) i NaBH(Oac)3(2.9 g, 13.5 mmol) se sipaju u 1,2-DCE (35 mL) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se uklanja, suši preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 308.3 (M+1).
Ref-47-C. metil estar (±)-1-Benzil-2-metil-3-okso-piperidin-4-karboksilne kiseline.
[0337]
[0338] Smeša metil estra 4-[benzil-(1-etoksikarbonil-etil)-amino]-buterne kiseline (1.5 g, 4.9 mmol), kalijum terc-butoksida (906 mg, 8.9 mmol) i toluena (100 mL) se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim raspodeljena izmedju DCM i zasićenog vodenog NH4Cl. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje. Sirovi ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 262.2 (M+1).
Ref-47-D. (±)-7-Benzil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on.
[0339]
[0340] Smeša metil estra 1-benzil-2-metil-3-okso-piperidin-4-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.9 mmol), formamidin hidrohlorida (930 mg, 11.6 mmol), i EtOH (6 mL) se obradjuje sa rastvorom NaOEt (5.5 mL, 13.57 mmol, 21% w/w u EtOH) i reakciona smeša se meša 2 h na temperaturi od 90<0>C.
Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu nakon podešavanja pH vrednosti do 6. Ostatak se prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 256.0 (M+1).
Ref-47-E. terc-butil estar (±)-8-Metil-4-okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0341]
7-Benzil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
[0342] (359 mg, 1.41 mmol) i BOC-anhidrid (368 mg, 1.69 mmol) se sipaju u MeOH (20 mL) i THF (20 mL). U ovaj rastvor se dodaje 10% Pd/C (75 mg, 20% w/w) i smeša se meša u atmosferi vodonika (1 atm) u vremenu od 3 h. Smeša se filtrira kroz sloj Celite® i filtrat se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 266.1 (M+H).
Ref-47-F. terc-butil estar (±)-4-hloro-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0343]
[0344] Kombinacija terc-butil estra 8-metil-4-okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (374 mg, 1.41 mmol), trifenilfosfina (739 mg, 2.82 mmol) ugljen tetrahlorida (409 uL, 4.23 mmol) i 1,2-DCE (10 mL) se zagreva u vremenu od 6 h na temperaturi od 70<°>C.
Rastvor je zatim koncentrovan na vakuumu i ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-60% EtOAc/heptan). MS (ESI) m/z 284.2 (M+H).
Ref-47-G. terc-butil estar (±)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0345]
[0346] U rastvor terc-butil estra 4-hloro-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (228 mg, 0.80 mmol), 5-hidroksindola (139 mg, 1.05 mmol) i MeCN (5 mL) dodavan je DBU (0.15 mL, 1.05 mmol). Rezultujuća smeša se zagreva tokom 4 h na temperaturi od 80<°>C. Reakciona smeša se tada koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (5-60% EtOAc/heptan). MS (ESI) m/z 381.1 (M+H).
Ref-47-H. terc-butil estar (±)-8-Metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0347]
[0348] Rastvor terc-butil estra 4-(1H-indol-5-iloksi)-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (224 mg, 0.50 mmol) i THF-a (8 mL) se hladi do temperature od 0<°>C. U ovo se dodaje NaH (35 mg, 0.88 mmol, 60% u mineralnom ulju) zatim 3-trifluorometilizocijanat (164 uL, 1.18 mmol) i smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Po završetku reakcije što se vidi pomoću LCMS, smeša se raspodeljuje izmedju DCM-a i puferskog rastvora čiji je pH 7. Organski sloj se razdvaja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 568.1 (M+1).
Ref-47-I. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-(8-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0349]
[0350] Rastvor terc-butil estra 8-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (217 mg, 0.38 mmol), DCM (5 mL), i TFA (5 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Tada se rastvor koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 468.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 – 8.15 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 – 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.19 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.34 – 3.42 (m, 1 H), 3.08 – 3.20 (m, 1 H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H).
Referentni primer 48
Ref-48-A. terc-butil estar 4-[1-(3-Trifluorometoksi-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0351]
[0352] Rastvor terc-butil estra 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (Referentni primer 31-C, 300 mg, 0.82 mmol), CDI (265 mg, 1.64 mmol), TEA (342 uL, 2.46 mmol), i DCM-a (5 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi pre dodatka 3-trifluorometoksi anilina (435 mg, 2.46 mmol). Nakon dodatnih 24 h, reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 564.1 (M+1).
Ref-48-B. (3-trifluorometoksi-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0353]
[0354] Rastvor terc-butil estra 4-[1-(3-trifluorometoksi-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (212 mg, 0.37 mmol), DCM (5 mL), i TFA (5 mL) se meša tokom 2 h na sobnoj temp. Rastvor se tada koncentruje na vakuumu i prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 470.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 – 7.15 (m, 2 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.31 – 3.29 (obs. M, 2 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Referentni primer 49
Ref-49-A. terc-butil estar 4-(1-{5-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilkarbamoil}-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0355]
[0356] Rastvor terc-butil estra 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (Referentni primer 31-C, 200 mg, 0.55 mmol), CDI (177 mg, 1.10 mmol), TEA (0.23 mL, 1.64 mmol), i DMF-a (5 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi pre dodatka 5-[2-(tercbutil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilamina (441 mg, 1.64 mmol) i 4-pirolidinopiridina (4 mg, 27 umol). Nakon 24 h, rastvor se koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 662.3 (M+1).
Ref-49-B. [5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0357]
[0358] Rastvor terc-butil estra 4-(1-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilkarbamoil}-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (252 mg, 0.38 mmol), DCM (2 mL), i TFA (2 mL) se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. U tom trenutku rastvor se koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O with 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 448.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 2.92 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H).
Referentni primer 50
Ref-50-A. etil estar 4-(1-Fenil-etilamino)-pentanske kiseline.
[0359]
[0360] Racemski 1-feniletilamin (10 g, 83 mmol), etil levulinat (11.76 mL, 83 mmol), NaBH(Oac)3 (35 g, 165 mmol) i 1,2-DCE (200 mL) se mešaju 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša se onda raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 250.2 (M+1).
Ref-50-B. etil estar 4-[Etoksikarbonilmetil-(1-fenil-etil)-amino]-pentanske kiseline.
[0361]
[0362] Kombinacija etil estra 4-(1-fenil-etilamino)-pentanske kiseline (20.5 g, 82 mmol), etil glioksilata (33 mL, 165 mmol, 50%-tni rastvor toluena), NaBH(Oac)3(34.9 g, 165 mmol), i 1,2-DCE (200 mL) se mešaju 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša se tada raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 336.4 (M+1).
Ref-50-C. etil estar 2-Metil-5-okso-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-karboksilne kiseline.
[0363]
[0364] Smeša koju čine etil estar 4-[etoksikarbonilmetil-(1-fenil-etil)-amino]-pentanske kiseline (13 g, 39 mmol), KtOBu (10.9 g, 97 mmol), i toluen (300 mL) meša se tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim razdeljuje izmedju DCM i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (5-30% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 290.3 (M+1).
Ref-50-D. 6-Metil-7-(1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on.
[0365]
[0366] Kombinacija etil estra 2-metil-5-okso-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-karboksilne kiseline, (7.4 g, 25.6 mmol), formamidin acetata (7.98 g, 77 mmol), i EtOH (60 mL) se obradjuje sa rastvorom NaOEt (36.7 mL, 90 mmol, 21% w/w rastvor EtOH) i onda se zagreva 4 h na temperaturi od 90<°>C. Tada je pH smeše podešen do vrednosti 6 i smeša se koncentruje na vakuumu. Ostatak se zatim raspodeljuje izmedju DCM-a i zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Sirovi ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (1-10% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 270.1 (M+1).
Ref-50-E. terc-butil estar (±)-6-Metil-4-okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
[0367]
[0368] U smešu 6-metil-7-(1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on-a, (6.8 g, 25.2 mmol), amonijum formata (7.96 g, 126 mmol), BOC-anhidrida (8.27 g, 37.9 mmol), MeOH (250 mL), i THF-a (167 mL) dodaje se 10% Pd/C (1.36 g, 20% w/w) i reakciona smeša se zagreva 3 h na refluksu. Smeša se onda filtrira kroz sloj Celite® i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni- FCC (1-10% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 266.1 (M+H).
Ref-50-F. terc-butil estar (±)-4-hloro-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0369]
[0370] Rastvor terc-butil estra (±)-6-metil-4-okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline, (7.5 g, 28.3 mmol), trifenilfosfina (14.8 g, 56.5 mmol) i ugljen tetrahlorida (8.2 mL, 85 mmol) u 1,2-DCE (100 mL) zagreva se 6 h na temperaturi od 80<°>C. Tada se rastvor koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (5-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 284.1 (M+H).
Ref-50-G. terc-butil estar (±)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0371]
[0372] Rastvor koji čine terc-butil estar (±)-4-hloro-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (220 mg, 0.77 mmol), 5-hidroksi indol (155 mg, 1.16 mmol) i MeCN (10 mL) se obradjuje sa DBU (0.2 mL, 1.16 mmol) i zagreva tokom 4 h na temperaturi od 80<°>C. Zapremina je smanjena na vakuumu i ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 381.3 (M+H).
[0374] Sledeća jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Ref-50-H. terc-butil estar (±)-4-(4-Fluoro-1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0375]
N N O F N
MS (ESI) m/z 399.1 (M+H).
Referentni primer 51
Ref-51-A. terc-butil estar (±)-4-[1-(5-terc-Butil-2H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0375]
[0376] Rastvor koji čine terc-butil estar 4-(1H-indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (210 mg, 0.55 mmol), CDI (179 mg, 1.10 mmol), TEA (230 uL, 1.65 mmol), i DMF (5 mL) meša se tokom 1 h na sobnoj temperaturi pre dodatka 5-terc-butil-2Hpirazol-3-ilamina (77 mg, 0.55 mmol) i 4-pirolidinopiridina (16.4 mg, 0.11 mmol). Nakon 24 h, reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 546.3 (M+1).
Ref-51-B. (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid (±)-5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0377]
[0378] Rastvor terc-butil estra 4-[1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (300 mg, 0.55 mmol), DCM (5 mL), i TFA (5 mL) meša se tokom 2 h na sobnoj temperaturi. U tom trenutku rastvor je koncentrovan i ostatak se razdvaja putem semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 446.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.38 (br. S., 1 H), 6.06 (br. S., 1 H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.05 – 3.15 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
[0379] Sledeća Referentna jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Referentni primer 52
Ref-52-A. terc-butil estar (±)-6-Metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[380]
[381] Rastvor koji čine terc-butil estar 4-(1H-indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (150 mg, 0.39 mmol) i THF (5 mL) ohladjen je do temperature od 0<°>C. U to se dodaje NaH (23.6 mg, 0.59 mmol, 60% u mineralnom ulju) a zatim 3-trifluorometilizocijanat (0.11 mL, 0.79 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Po završetku reakcije što se vidi pomoću LCMS, smeša se raspodeljuje izmedju DCM-a i puferskog rastvora čiji je pH 7. Organski sloj se uklanja, suši na anhidrovanom Na2SO4, i koncentruje. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 568.3 (M+1).
Ref-52-B. Ref-52-B-1: (3-trifluorometil-fenil)-amid (–)-(S)-5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline i Ref-52-B-2: (3-trifluorometilfenil)-amid (+)-I- 5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[382]
[383] Rastvor terc-butil estra 6-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (74 mg, 0.13 mmol), DCM (5 mL), i TFA (5 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U tom trenutku rastvor je koncentrovan na vakuumu i ostatak se razdvaja putem semi-preparativne semi-prep HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući racemsko jedinjenje iz naslova. Racemat se tada razdvaja hiral tečnom hromatografijom (Chiralpak AD-kolona; smeša rastvarača heptan/EtOH u odnosu 1:1) dajući dva odgovarajuća enantiomera B-1 i B-2.
[384] Ref-52-B-1: Jedinjenje koje ima retenciono vreme Rt5.5 min predstavlja (+)-(S)-enantiomer; MS (ESI) m/z 468.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.92 – 4.08 (m, 2 H) 3.04 – 3.15 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=17.18, 3.28 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=16.93, 10.61 Hz, 1 H) 1.33 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
[0385] Ref-52-B-2: Jedinjenje sa retencionim vremom Rt6.7 min odnosi se na (–)-I enantiomer; MS (ESI) m/z 468.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 – 4.09 (m, 2 H) 3.05 – 3.16 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
[0386] Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Ref-52-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-4-Fluoro-5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0387]
[0388] MS (ESI) m/z 486.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 – 8.17 (m, 2 H), 7.76 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 3.29 (ddd, J=10.48, 6.32, 4.17 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.53 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Referentni primer 53
Ref-53-A. Ref-53-A-1: etil estar (S)-2-Metil-5-okso-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-karboksilne kiseline i Ref-53-A-2: etil estar (R)-2-Metil-5-okso-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-karboksilne kiseline.
[0389]
[0390] Pripremljeno prema sličnom postupku kao za jedinjenje iz Referentnog primera 50C gde dolazi do supstutitucije hiralnog (–)-(S)-1-feniletilamina za racemski 1-feniletilamin u Referentnom primeru 50A. Dijastereomeri A-1 i A-2 se razdvajaju putem fleš hromatografije na koloni-FCC (2.5% EtOAc/heptan).
Ref-53-A-1: MS (ESI) m/z 290.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.81 (s, 1 H), 7.18 – 7.37 (m, 5 H), 4.16 – 4.27 (m, 2 H), 3.70 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.27 – 3.38 (m, 1 H), 2.82 – 3.13 (m, 2 H), 2.53 (dd, J=15.5, 5.2 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=15.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
Ref-53-A-2: MS (ESI) m/z 290.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.19 – 7.36 (m, 5 H), 4.13 – 4.29 (m, 2 H), 3.63 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.09 – 3.52 (m, 2 H), 2.94 – 3.05 (m, 1 H), 2.34 – 2.47 (m, 1 H), 1.94 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Ref-53-B. Ref-53-B-1: terc-butil estar (S)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
i Ref-53-B-2: terc-butil estar (R)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
[0391]
[0392] Enantiomeri Ref-53-B-1 i Ref-53-B-2 se pripremaju redom iz Referentnih primera 53-A-1 i Referentnih primera 53-A-2 kako je opisano za Referentni primer 50-G. Ref-53-B-1: MS (ESI) m/z 381.1 (M+1). Ref-53-B-2: MS (ESI) m/z 381.1 (M+1).
[0393] Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Ref-53-C. Ref-53-C-1: terc-butil estar (S)- 4-(4-Fluoro-1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
i Ref-53-C-2: terc-butil estar I- 4-(4-Fluoro-1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
[0394]
[0395] Enantiomeri Ref-53-C-1 i Ref-53-C-2 se redom pripremaju iz Referentnog primera 53-A-1 i Referentnog primera 53-A-2 kako je opisano za Referentni primer 50-H. Ref-53-C-1: MS (ESI) m/z 399.1 (M+1).
Ref-53-C-2: MS (ESI) m/z 397.2 (M-1).
Referentni primer 54
Ref-54-A. terc-butil estar (S)-4-{1-[2-terc-Butoksikarbonil-5-(1-metil-ciklopropil)-2H-pirazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0396]
[0397] U rastvor koji čine terc-butil estar (S)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline, jedinjenje iz Referentnog primera 53-B-1, (0.126 g, 0.330 mmol) i DMF (7.5 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se natrijum hidrid (0.024 g, 0.990 mmol; 60% u ulju). Nakon 5 min se zatim dodaju se terc-butil estar 3-(1-Metil-ciklopropil)-5-fenoksikarbonilaminopirazol-1-karboksilne kiseline, jedinjenje iz Referentnog primera 5-D, (0.178 g, 0.495 mmol). Nakon 1 h smeša je kvenčovana dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i zatim je koncentrovana. Ostatak se direktno razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (20-70% EtOAc/heptan). MS (ESI) m/z 644.2 (M+1).
Ref-54-B. [5-(1-metil-ciklopropil)-2H-pirazol-3-il]-amid 5-((S)-6-Methyl-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0398]
[0399] Rastvor terc-butil estra (S)-4-{1-[2-terc-Butoksikarbonil-5-(1-metil-ciklopropil)-2H-pirazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (0.212 g, 0.330 mmol), DCM-a (5 mL), i TFA (2 mL) meša se 1 h na soboj temperaturi. Rastvor se koncentruje na vakuumu, zatim se sipa u MeOH i neutrališe dodatkom nekoliko kapi vodenog NH4OH. Ostatak se zatim odvaja putem semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 444.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 – 3.98 (m, 2 H), 2.92 – 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 – 2.40 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.89 – 0.97 (m, 2 H), 0.73 – 0.82 (m, 2 H).
[0400] Sledeća Referentna jedinjenja se pripremaju na sličan način.
Referentni primer 55
Ref-55-A. terc-butil estar 4-[1-(5-Trifluorometil-piridin-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0401]
[0402] Rastvor terc-butil estra 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (92 mg, 0.25 mmol) i THF-a (5 mL) obradjuje se sa NaH (20 mg, 0.50 mmol, 60% mineralmo ulje) i tada se dodaje jedinjenje iz Referentnog primera 13-A (304 mg, 0.75 mmol). Nakon 24 h, reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i raspodeljuje izmedju DCM-a i vode.
Organski sloj se uklanja, suši i koncentruje. Sirovi ostatak se odvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 555.1 (M+1).
Ref-55-B. (5-trifluorometil-piridin-3-il)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0403]
[0404] Rastvor koji čine terc-butil estar 4-[1-(5-trifluorometil-piridin-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (47 mg, 85 umol), DCM (2 mL), i TFA (2 mL) meša se 2h na sobnoj temperaturi. Rastvor se tada koncentruje i ostatak se razdvaja putem semi-preparativne HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 455.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 9.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
[0405] Sledeća jedinjenja se dobijaju primenom sličnog postupka.
Ref-55-C. (5-trifluorometil-piridin-3-il)-amid (±)-5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0406]
[0407] MS (ESI) m/z 469.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 – 8.42 (m, 2 H), 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=17.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J=17.4, 10.4 Hz, 1 H), 1.37 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Referentni primer 56
Ref-56-A. terc-butil estar 4-[1-(5-terc-Butil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0408]
[0409] U rastvor koji čine terc-butil estar 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline, jedinjenje iz Referentnog primera 31-C, (1.1 g, 3.00 mmol) u THF-u (50 ml), dodaje se NaH (0.360 g, 9.01 mmol) u struji azota na temperaturi od 0°C i dobijena smeša se meša 1 h. Tada se dodaje rastvor fenil estra (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline (1.56 g, 6.00 mmol) u THF-u. Dobijena smeša se meša 1 h na temperaturi od 0 °C. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom noći. Smeša se tada kvenčuje sa zasić. vod. rastvorom amonijum hlorida i zatim ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na anhidrovanom natrijum sulfatu, filtriraju, i kondenzuju. Ostatak se tada odvaja pomoću fleš hromatografije na koloni FCC (0-70% EtOAc/Heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 533.1 (M+1).
Ref-56-B. (5- terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0410]
[0411] U smeši DCM-a (200 ml ) i TFA (2 ml) meša se tokom noći terc-butil estar 4-[1-(5-Terc-Butilizoksazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (1.4 g). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa EtOAc (3 x). ). Kombinovani organski slojevi se ispiru sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suše na anhidrovanom natrijum sulfatu, filtriraju, i kondenzuju. Ostatak se tada odvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10%, 2 M NH3 u smeši rastvarača MeOH/ DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 432.9 (M+1);
<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.17 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H).
[0412] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 57
Ref-57-A. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0413]
[0414] Terc-butil 4-(1H-indol-5-iloksi)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-karboksilat (127 mg, 0.360 mmol) se rastvara u THF-u (8mL), ispire sa azotom i ohladi do temperature od 0 °C. Dodaje se natrijum hidrid (23 mg, 0.575 mmol, 60% u mineralnom ulju) i smeša se meša u vremenu od 10 minuta. Dodaje se čisti fenil 5-terc-butilizoksazol-3-ilkarbamat (140 mg, 0.538 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hladi na ledenom kupatilu i kvenčuje sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL). Smeša se tada razblažuje dodatkom etil acetata i proizvod se ekstrahuje (2x100 mL EtOAc). Organski slojevi se kombinuju, suše i koncentruju do pojave ulja braon boje koje se rastvara u 10 mL DCM-a i hladi na ledenom kupatilu i dodaje se 10 mL TFA. Po završetku reakcije DCM i TFA se uklanjaju i etil acetat se dodaje u ostatak zajedno sa amonijum hidroksidom da bi se kvenčovala preostala količina TFA. Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (2x50 mL). Organski slojevi se uklanjaju, suše, i koncentruju. Ostatak se apsorbuje na silika gelu i razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-6% Metanol/DCM) dajući N-(5-terc-butilizoksazol-3-il)-5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid. MS (ESI) m/z 419.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.07 – 4.14 (m, 4 H) 1.34 (s, 9 H).
[0415] Sledeća referentna jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Ref-58-A. 4-nitro-fenil estar 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0416]
[0417] U rastvor 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-1H-indola (943 mg, 2.85 mmol) u THF-u (20 mL), dodaje se natrijum hidrid (102 mg, 4.27 mmol, 60% u mineralnom ulju) u struji azota na temperaturi od 0°C, rezultujuća smeša se meša 1 h. Onda se ova reakciona smeša dodaje u rastvor pnitrofenil hloromata u THF na temperaturi od 0°C. Smeša se meša tokom 1 h na temperaturi od 0°C. Zatim se smeša kvenčuje sa vodom, proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organske faze se ispiraju sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i kondenzuju. Ostatak se razdvaja putem fleš hromatograifje na koloni-FCC (0-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 496.9 (M+1).
58-B. (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0418]
[0419 ] U rastvor 5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamina (876 mg, 5.80 mmol) u THF-u (20 mL), dodaje se NaH (348 mg, 8.70 mmol, 60 % u mineralnom ulju) na temperaturi od 0 °C u struji azota. Smeša se meša 1 h na temperaturi od 0 °C. Tada se dodaje 4-nitro-fenil estar 5-(6-benziloksimetilpirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (1440 mg, 2.90 mmol) u THF-u (10 mL). Dobijena smeša se meša tokom noći. Tada se smeša kvenčuje sa vodenim rastvorom amonijum hlorida.
Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi se ispiru sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i kondenzuju. Ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-70% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 509.0(M+1).
58-C. (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0420]
[0421] Rastvor (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (150 mg, 0.295 mmol) i TFA (1.5 mL) se meša 1.5 h na temperaturi od 110 °C. Nakon uklanjanja viška TFA, ostatak se kvenčuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi se ispiru sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i kondenzuju. Ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 418.9(M+1).
58-D. (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0422]
[0423] (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (50 mg, 0.120 mmol) se rastvara u THF-u (5 mL) i dodaje se TEA (0.033 ml, 0.239 mmol) na temperaturi od 0 °C, a zatim MsCl (0.014 ml, 0.179 mmol). Smeša se meša 0.5 h na temperaturi od 0 °C. Onda se smeša razblažuje sa EtOAc i ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtrira i kondenzuje. Ostatak se tada direktno koristi u sledećoj fazi reakcije.
[042 4 ] U rastvor 6-[1-(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-il metil estra metansulfonske kiseline (50 mg, 0.101 mmol), ) u THF-u (5 mL), dodaje se metilamin u MeOH (0.5 mL, 2.0 M). Smeša se meša tokom 3 dana na sobnoj temperaturi i onda se kondenzuje. Ostatak se tada razdvaja semi-preparativnom HPLC dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 431.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H).
[0425 ] Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način.
58-E. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0426]
MS (ESI) m/z 421.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.39 (s, 9 H).
58-F. (3-terc-butil-izoksazol-5-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0427]
[0428] MS (ESI) m/z 421.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
58-G. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0429]
[0430] MS (ESI) m/z 439.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
58-H. (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0431]
[0432] MS (ESI) m/z 439.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H).
Primer 59
59-A. (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0433]
[0434] U rastvor 4-nitro-fenil estra 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, jedinjenja iz primera 58A, (100 mg, 0.201 mmol) i 5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamina (56.1 mg, 0.403 mmol) u THF-u (5 mL), dodaje se diizopropiletilamin (0.11 mL, 0.604 mmol). Rezultujuća smeša se tokom noći meša na temperaturi od 65 °C. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša se kvenčuje sa vodom. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi se ispiru sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i kondenzuju. Ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 497.0(M+1)
59-B. (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0435]
[0436] Prevodjenje (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amida 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline u (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline vrši se na sličan način koji je gore opisan za Primer 58D. MS (ESI) m/z 420.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (br. S., 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.41 (br. S., 1 H), 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.99 (br. S., 1 H), 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.37 (br. S., 1 H), 3.78 (br. S., 2 H), 2.41 (br. S., 3 H), 1.36 (br. S., 9 H).
[0437] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličnim postupkom.
59-C. (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0438]
[0439] MS (ESI) m/z 450.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.02 – 4.14 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Referentni primer 60
Ref-60-A. terc-Butil 4-(1-((4-nitrofenoksi)karbonil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat.
[0440]
[0441] U rastvor terc-butil 4-(1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilata, jedienjenja iz Referentnog primera 31-C, (1 g, 2.73 mmol) u 20 mL THF-a, dodaje se natrijum hidrid (0.164 g, 4.09 mmol, 60% u mineralnom ulju) na temperaturi od 0 °C. Nakon 1.5 h, dodaje se rastvor 4-nitrofenil karbonohloridata (1.65 g, 8.19 mmol) u THF (10 mL). Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom noći pre nego što se kvenčuje sa ledenom vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli pre nego što se osuši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se tada razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (20-80% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.34 – 8.43 (m, 2 H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.57 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
Ref-60-B. terc-butil 4-(1-(3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat.
[0442]
[0443] U rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.067ml, 0.391mmol) u THF-u (1.5 mL), dodaje se n-BuLi (0.13 mL, 0.331 mmol) na temperaturi od –78 °C. Nakon 15 min, dodaje se 3-(terc-butil-dimetilsilaniloksimetil)-5-trifluorometil-fenilamin. Nakon dodatnih 15min, rastvor terc-butil 4-(1-((4-nitrofenoksi)karbonil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilata u THF (3mL) se dodaje u kapima na temperaturi od –78 °C. Nakon 1h reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc, kvenčuje sa ledenom vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (10-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 698.3 (M+1).
Ref-60-C. (3-hidroksimetil-5-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0444]
[0445] terc-Butil 4-(1-(3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat se obradjuje sa 50%TFA u DCM-u u vremenu od 1h. Rastvor se tada koncentruje i ostatak se sipa u EtOAc, ispire sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli pre nego što se suši (Na2SO4) i koncentruje. Ostatak se tada razdvaja HPLC (C18; 12-42% I/H2O sa 0.1%TFA) dajući jedinjenje. MS (ESI) m/z 484.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 7.38 – 7.49 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2 H).
[0446] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Ref-60-D. (3-hidroksimetil-5-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0447]
[0448] MS (ESI) m/z 498.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 7.40 – 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.48 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.79 – 3.96 (m, 2 H), 2.90 – 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=17.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.29 – 2.38 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Ref-60-E. (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0449]
[0450] MS (ESI) m/z 462.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (br. S., 1 H), 8.13 – 8.24 (m, 1 H), 7.83 – 7.96 (m, 1 H), 7.12 – 7.24 (m, 1 H), 6.81 – 6.87 (m, 1 H), 6.54 (br. S., 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.14 – 3.24 (m, 2 H), 2.92 (br. S., 2 H).
Ref-60-F. (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid (±)-4-Fluoro-5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0451]
[0452] MS (ESI) m/z 476.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 3.07 (ddd, J=10.11, 6.06, 4.04 Hz, 1 H), 2.90.2.94 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m 1H), 1.24 (d, J=4.04 Hz, 3H).
Referentni primer 61
Ref-61-A. terc-butil estar (±)-5-Metil-4-okso-3,4,5,7-tetrahidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0453]
[0454] U suspenziju NaH (9.72 g, 243 mmol, 60% u mineralnom ulju) u toluenu (100 mL), dodaje se etil estar etoksikarbonilamino-sirćetne kiseline (38 g, 187 mmol) na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 5 h na istoj temperaturi. U tom trenutku se dodaje etil estar but-2-enske kiseline (25.6 g, 224 mmol) i reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša naredna 2 h. Dodaje se Etanol (30 mL) i reakciona smeša se onda upari. Sirovi 1-terc-butil 3-etil 2-metil-4-oksopirolidin-1,3-dikarboksilat se rastvara u EtOH (1500 mL), tada se dodaje formamidin acetat (343 g, 1189 mmol) a zatim i natrijum etoksid (47.2 g, 694 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 8h na temperaturi od 90 °C. Rastvarač se zatim ukloni i u sirovi materijal se dodaje zasićeni rastvor NH4Cl (200 mL) a zatim i DCM (1 L). Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM-om.
Organski ekstrakti se suše i uparavaju. Sirovi proizvod se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (DCM/MeOH 100:0 do 90:10) dajući jedinjenje iz naslov a. MS (ESI) m/z 252.2 (M+1).
Ref-61-B. terc-butil estar (±)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-5-metil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0455]
[0456] U rastvor terc-butil estra 5-metil-4-okso-3,4,5,7-tetrahidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (1 g, 3.98 mmol) u acetonitrilu (40ml), dodaje se PyBOP (2.69 g, 5.17 mmol), a onda i DBU (1.200 ml, 7.96 mmol). Nakon 20 min, dodaje se 5-hidroksiindol (1.060 g, 7.96 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim upari, dodaje se sirovi proizvod na kolonu sa silika gelom i eluira sa smešom rastvarača heptan/etil acetat (100:0 do 60:40) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 367.05 (M+1).
Ref-61-C. terc butil estar (±)-5-Metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0457]
[0458] U rastvor terc-butil estra 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5-metil-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (400 mg, 1.092 mmol) u THF-u (10 mL) na temperaturi od 0 °C, dodaje se natrijum hidrid (74.2 mg, 1.856 mmol, 60% u mineralnom ulju). Nakon 10 min, dodaje se 1-izocijanato-3-trifluorometil-benzen (0.314 ml, 2.183 mmol) i reakciona smeša se ostavlja dok se ne postigne sobna temperatura. Nakon 2 h, dodaje se zasićeni rastvor NH4Cl u vodi (5 mL). Organski rastvori se ekstrahuju sa EtOAc (x 3), suše i uparavaju dajući sirovi terc-butil estar 5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 554.9 (M+1)
Ref-61-D. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-(5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0459]
[0460] U rastvor terc-butil estra 5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline u DCM-u (20 mL), dodaje se TFA (20ml, 134 mmol) na temperaturi od 0 °C. Nakon 30 min reakciona smeša se zagreva do sobne temperature. U tom trenutku se reakciona smeša upari i sirovi proizvod se rastvara u EtOAc. Dodato je nekoliko kapi NH4OH da bi se oslobodio amin u obliku slobodne baze i kompletna smeša se onda upari. Sirovi proizvod se dodaje na kolonu napunjenu sa silika gelom i eluira sa smešom rastvarača DCM /MeOH/NH4OH (100:0:0 to 93:6:1) dajući racemski (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 454.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (br. S., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.42 (br. S., 2 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.70 (br. S., 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.57 Hz, 3 H). Racemat se onda razdvaja korišćenjem hiralne HPLC (IA kolona; 40% heptan, 60%-tni Etanol) dajući odgovarajuće enantiomere D-1 i D-2.
Ref-61-D-1. (3-trifluorometil-fenil)-amid (+)-5-(5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0461] Retenciono vreme Rt = 6.09 min; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12-4.22 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Ref-61-D-2. (3-trifluorometil-fenil)-amid (–)-5-(5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0462] Retenciono vreme Rt = 7.71 min; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=3.66, 2.40 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.15 – 4.23 (m, 1 H) 4.05 – 4.12 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.57 Hz, 3 H)
[0463] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti primenom sličnog postupka.
Ref-61-E. (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0464]
[0465] MS (ESI) m/z 472.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.72, 1.39 Hz, 1 H) 7.29 – 7.45 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.06 – 4.15 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
Referentni primer 62
Ref-62-A. (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid (±)-5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0466]
[0467] U rastvor terc-butil 4-(1H-indol-5-iloksi)-5-metil-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-karboksilata (150 mg, 0.409 mmol) u DMF-u (4 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se di(1H-imidazol-1-il)metanon (86 mg, 0.532 mmol) a zatim i TEA (0.34 mL, 2.46 mmol). Nakon 3 h na sobnoj temperaturi dodaje se 5-terc-butil-1H-pirazol-3-amin (342 mg, 2.46 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 48 h na sobnoj temperaturi. Tada se dodaju 1N rastvor HCl u vodi (2 mL) i EtOAc (5 mL). Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje 3 puta sa EtOAc. Organski slojevi se suše i uparavaju. Dodaju se DCM (4mL) i TFA (10 mL, 130 mmol) na temperaturi od 0° C i reakciona smeša se ostavlja da se zagreva tokom 1h do sobne temperature. U tom trenutku je reakcija završena. Smeša rastvarača TFA/DCM se uparava i proizvod se sipa u EtOAc (100 mL). Dodaje se NH4OH (20 mL) i nakon toga voda. Organski delovi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 puta). Organski delovi se suše i uparavaju. Sirovi proizvod se dodaje na kolonu sa silika gelom (ISCO) i eluira sa smešom rastvarača DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0 do 93:6:1) da bi se izolovao (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 432.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 4.71 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H).
[0468] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti primenom sličnog postupka.
Ref-62-B. (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid (±)-5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0469]
MS (ESI) m/z 444.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 4.71 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
Referentni primer 63
Ref-63-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0470]
.
[0471] 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid (140 mg, 0.320 mmol) se suspenduju u 1,2-dihloroetanu (5mL), i dodaju se formaldehid (50 µl, 0.672 mmol) i sirćetna kiselina (36 µl, 0.629 mmol) i natrijum triacetksiborohidrid (139 mg, 0.656 mmol) i smeša se zagreva tokom noći na temperaturi od 60 °C. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli i DCM. Organska faza se uklanja, suši, i koncentruje do pojave ulja koje se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-10% NH3/MeOH:DCM) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 454.95 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 – 8.13 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.48 – 7.51 (m, 2 H,) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 2.52 (s, 3 H).
[0472] Sledeća Referentna jedinjenja se mogu dobiti na sličan način.
Referentni primer 64
Ref-64-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(2-Hidroksi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0473]
[0474] 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid (125.9 mg, 0.287 mmol) se rastvara u DMF-u (5 mL) i dodaje se TEA (80 µL, 0.577 mmol) a zatim i 2-bromoetanol (80 µL, 1.133 mmol). Rastvor se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša koncentrovana i apsorbovana na silika gelu i razdvaja se pomoći fleš hromatografije na koloni FCC (0-10%, 10% NH4u MeOH:DCM) dajući 5-(6-(2-hidroksietil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid. MS (ESI) m/z 484.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 – 8.14 (m, 2 H) 7.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 – 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 3.98 – 4.03 (m, 4 H) 3.58 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz, 2 H).
[0475] Sledeća Referentna jedinjenja se mogu dobiti primenom sličnog postupka.
Referentni primer 65
Ref-65-A. {4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-sirćetna kiselina.
[0476]
[0477] 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid (121.9 mg, 0.277 mmol) se rastvara u DMF-u (5 mL) i dodaje se TEA (200 µl, 1.435 mmol) a zatim i t-butil bromoacetat (101 µl, 0.693 mmol). Rastvor se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje i onda se razblažuje sa DCM-om (10 mL) i hladi do temperature od 0 °C. Tada se dodaje TFA (5 mL) i ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje, učini baznom sa amonijum hidroksidom, i razblažuje sa etil acetatom. Rastvor se onda obradjuje sa 1N rastvorom HCl. Etil acetat se uklanja, rastvor se suši, i koncentruje do pojave ostatka. Ostatak se rastvara u DMSO i prečišćava pomoću HPLC (C18; 20-100% I/H2O sa 0.1% TFA dajući {4-[1-(3-Trifluorometilfenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-sirćetnu kiselinu. MS<(ESI) m/z 498.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H)>8.06 (s, 1 H) 7.88 – 7.95 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.40 – 7.45 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2H).
Referentni primer 66
Ref-66-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Karbamoilmetil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0478]
[0479] 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid (217 mg, 0.494 mmol) se rastvara u DMF (5 mL) i dodaje se TEA (160 µl, 1.15 mmol) a zatim i 2-bromoacetamid (250 mg, 1.81 mmol). Rastvor se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak se apsorbuje na silika gelu i razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10%, 10% NH4 u MeOH:DCM) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-karbamoilmetil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 497.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 – 8.13 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 – 7.51 (m, 2 H) 7.38 (br. S., 1 H) 7.09 – 7.17 (m, 2 H) 6.80 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 4H) 3.38 (s, 2 H).
[0480] Sledeća Referentna jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom.
Referentni primer 67
Ref-67-A. metil estar 4-[4-Fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-2-metil-1H
-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline.
[0481]
[0482] 1 M rastvor LiHMDS u THF-u (4.33 mL, 4.33 mmol) dodaje se u rastvor metil 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)pikolinata (1 g, 3.33 mmol) u THF-u (50 mL) na temperaturi od –78 °C. Nakon 10 min, dodaje se 1-fluoro-4-izocijanato-2-(trifluorometil)benzen (0.569 mL, 4.00 mmol). Nakon 40 min dodajuse zasićeni NH4Cl i EtOAc. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (200 mL). Kombinovane organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (40 mL), suše preko Na2SO4, i koncentruju na vakuumu. Ostatak se prečišćava putem fleš hromatografije na koloni-FCC (35%-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 505.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.32, 2.53 Hz,1 H), 7.96 (br. S., 1 H), 7.60 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.20 – 7.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H).
Ref-67-B. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(2-hidroksimetil-piridin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0483]
[0484] metil estar 4-[4-Fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline (450 mg, 0.890 mmol) se dodaje u THF (10 mL) i hladi do temperature od 0 °C. Dodaje se 1 M rastvor DIBAL-H u heksanima (2.67 mL, 2.67 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 40 min na temperaturi od 0 °C, a onda se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Nakon dodatnih 45 minuta mešanja, LC još uvek pokazuje prisustvo intermedijera aldehida tako da se dodaje dodatna količina od 1 mL 1 M DIBAL-H u heksanima. Nakon 1 h, dodaju se 3 mL MeOH i NaBH4 (0.14 g, 3.70 mmol) da bi se iznudio završetak reakcije. Reakciona smeša se meša 10 min i onda se razblažuje sa EtOAc i H2O i meša sa 10 g natrijum kalijum tartrata u vremenu od 1 h.
Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (50%-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 477.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 8.36 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H), 7.94 – 7.98 (m, 1 H), 7.56 – 7.62 (m, 2 H), 7.14 – 7.19 (m, 1 H), 6.89 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.37 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
Ref-67-C.4-[4-fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-ilmetil estar metansulfonske kiseline.
[0485]
[0486] (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(2-hidroksimetil-piridin-4-iloksi)-2-metilindol-1-karboksilne kiseline (370 mg, 0.775 mmol) se stavlja u dihlorometan (10 mL) i dodaju se metanesulfonil hloridi (0.15 mL, 1.92 mmol) i TEA (0.4 ml, 2.87 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je razblažena sa dihlorometanom i zasićenim vodenim NH4Cl. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i suše preko Na2SO4, filtriraju, i koncentruju dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 555.8 (M+1)
Ref-67-D. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Ciklopropilaminometil-piridin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0487]
[0488] 4-[4-fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-ilmetil estar metansulfonske kiseline (80 mg, 0.144 mmol) se stavlja u THF (2 mL) i dodaje se ciklopropilamin (0.030 mL, 0.432 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 18 h na temperaturi od 40 °C. Tada se dodaje DMF (0.2 mL) i reakciona temperatura se povećava do 50 °C. Nakon dodatna 4 h vrši se procena da li je reakcija završena pomoću LCMS analize. Reakciona smeša se razblažuje sa sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj se ispire sa EtOAc (3x50 mL). Organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli i suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-7% MeOH with 5% NH3in DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 516.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H), 7.85 – 7.98 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.81, 2.27 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.11 (ddd, J=7.01, 3.35, 3.03 Hz, 1 H), 0.34 – 0.49 (m, 4 H).
Referentni primer 68
Ref-68-A. 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-1H-indol.
[0489]
[0490] Trietilsilan (4 mL, 24.7 mmol) i TFA (6 mL) se dodaju u 5-(6-benzuloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-1H-indol (0.22 g, 0.682 mmol) u 6 mL acetonitrila i mešaju se tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje do pojave ulja koje se rastvara u EtOAc i ispire sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj uklanja, suši, i koncentruje da bi se dobio sirovi 5- (6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-1H-indol. MS (ESI) m/z 334.2 (M+1).
Ref-68-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline.
[0491]
[0492] 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-1H-indol (0.17 g, 0.509 mmol) se rastvara u THF-u (3 mL) i hladi do temperature od 0 °C i dodaje se 1-izocijanato-3-trifluorometil-benzen (80 µL, 0.571 mmol) i reakciona smeša se zagreva tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje do pojave ulja i onda se apsorbuje na silika gelu i razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (0-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 521.1 (M+1).
Ref-68-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0493]
[0494] (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Benziloksiumetil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline (4.11 g, 7.90 mmol) se rastvara u TFA (100 mL) i zagreva tokom noći na temperaturi od 60 °C. Reakciona smše ase hladi do sobne temperature i raspodeljuje izmedju etil acetata i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj se uklanja, suši na Na2SO4, i i koncentruje i ostatak se apsorbuje na silika gelu i razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-100% etil acetat:heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 431.1 (M+1).
Ref-68-D.6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil estar metansulfonske kiseline.
[0495]
[0496] (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline (0.1001, 0.232 mmol) se rastvara u THF (6 mL) i dodaje se TEA (0.18 mL, 1.29 mmol) a odmah zatim i metansulfonil hlorid (0.028 mL, 0.361 mmol). Rastvor se meša 15 min pre nego što se raspodeljuje izmedju etil acetata i zasićenog vodenog natrijum hlorida. Slojevi se razdvajaju i organski sloj se dalje ispire sa vodom. Organski sloj se tada uklanja, suši, i koncentruje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 510.0 (m+1).
Ref-68-E. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidroindol-1-karboksilne kiseline.
[0497]
[0498] 6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil estar metansulfonske kiseline (0.1331g, 0.261 mmol) u 10 mL THF-a dodaje se u rastvor 40 %-tnog metilamina u vodi (0.4 mL, 4.58 mmol) i meša se tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i ispire sa vodom. Organski sloj se uklanja, suši, i koncentruje do pojave ulja koje se rastvara u etru, hladi do temperature od 0 °C i obradjuje sa 0.3 mL 1 N HCl u etru dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid HCl soli 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 444.1 (m+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (br. S., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.31 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.64 (br. S., 3 H).
[0499] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 69
Ref-69-A. 5-(2-Metil-piridin-4-iloksi)-1H-indol.
[0501] 5-Hidroksi indol (133 mg, 3.76 mmol), 4-bromo-2-metilpiridin (711 mg, 4.13 mmol) i cezijum karbonat (2.45 g, 7.52 mmol) se mešaju u DMSO (3 mL) tokom 12 h na temperaturi od 110<0>C. Smeša se onda raspodeljuje izmedju DCM i vode. Organski sloj se uklanja, suši preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (EtOAc/heptani 2:8 do EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 225.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 – 6.77 (m, 2 H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
Ref-69-B. (3-trifluorometilfenil)-amid 5-(2-Metil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0502]
[0503] U rastvor 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (0.27 mL, 1.08 mmol) u THF-u (5 mL) na –78<°>C dodaje se nBuLi (0.69 mL, 1.72 mmol, 2.5M u heksanima). Rastvor se ostavlja da se meša 15 min pre dodatka THF rastvora (2 mL) 5-(2-metil-piridin-4-iloksi)-1H-indola (242 mg, 1.08 mmol). Ovaj rastvor se tada meša 30 min pre dodatka 3-triflurometilfenil izocijanata (0.30 mL, 2.16 mmol).
Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi pre nego što je podeljena izmedju EtOAc i puferskog rastvora čiji je pH 7. Organski sloj se suš preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (10-70% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 412.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.72 – 6.78 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Referentni primer 70
Ref-70-A. 5-(benziloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0504]
[0505] U rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (8.38 mL, 49.3 mmol) u 200 mL THF-a na temperaturi od –78<°>C, dodaje se 2.5 M n-butil litijum (18 mL, 44.8 mmol). Nakon 15min, dodaje se 5-(benziloksi)-1H-indol. Nakon drugih 15min, dodaje se 1-izocijanato-3-(trifluorometil)benzen u kapima na temperaturi od –78<°>C i onda se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje i dobijeni čvrsti proizvod se trituriše sa heptanom i sakuplja filtracijom dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 411.1 (M+1).
Ref-70-B. Ref-70-B-15-hidroksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid i Ref-70-B-2 5-hidroksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)indolin-1-karboksamid.
[0506]
[0507] Smeša 5-(benziloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamida (6 g, 14.6 mmol) u 60 mL EtOH i 30 mL EtOAc sa Pd/C (0.6 g) meša se 3.5 h u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi. Dodaje se dodatna količina Pd/C (0.6g) i smeša se ostavlja da se meša tokom noći. Nakon filtrriranja i koncentravanja, čvrsti proizvod se trituriše DCM-om i heptanom dajući smešu 5-hidroksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamida i 5-hidroksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)indolin-1-karboksamida (6:4) koja se koristi u sledećoj fazi reakcije.
Ref-70-C.5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid [0508]
[0509] Smeša 5-hidroksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamida i 5-hidroksi-N-(3-(trifluorometil)fenil)indolin-1-karboksamida (6:4) (3 g) se meša sa natrijum hidroksidom (0.45 g, 11.2 mmol) i 2,4-dihloropirimidinom (1.68 g, 11.2 mmol) u 50 mL acetona i 50 mL vode na temperaturi od 0 °C i meša u vremenu od 1.5 h. Dodaje se dodatna količina natrijum hidroksida (0.075g, 1.88 mmol) (0.279 g, 1.88 mmol). Nakon dodatnih 30 minuta mešanja reakciona smeša se koncentruje, razblažuje sa EtOAc, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli pre nego što se organski sloj suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (5-50% EtOAc u heptanu) dajući 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 – 7.50 (m, 2 H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H).
Ref-70-D. 5-(2-cijanopirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0510]
[0511] U rastvor 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamida (1.76g, 4.074mmol) u 80 mL smeše koju čine DMSO i H2O (85:15), dodaje se DABCO (0.92g, 8.148mmol) pa sledi dodatak KCN (0.53g, 8.148mmol). Smeša se meša tokom 2.5 h na sobnoj temperaturi pre nego što se razblaži sa EtOAc, ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli.
Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 424.0 (M+1)
Ref-70-E.5-(2-(aminometil)pirimidin-4-loksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0512]
[0513] U rastvor 5-(2-cijanopirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamida (1.49 g, 3.52 mmol) u 70 mL THF-a na temperaturi od –78 °C, dodaje se u kapima DIBAL (1 M u DCM, 10.6 mL) i smeša se meša tokom 45 min na temperaturi od –78 °C. Reakciona smeša se kvenčuje sa Roechelle-ovim rastvorom soli i ekstrahuje sa DCM-om (x 3). Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava pomoću HPLC (5-90% I u H2O sa 0.1% TFA dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 428.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23 – 8.37 (m, 3 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 – 7.56 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.12 – 4.20 (m, 2 H)
Referentni primer 71
Ref-71-A. (3-trifluorometil-fenil) amid 5-(Piridin-4-ilmetoksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0514]
[0515] (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-Hidroksi-indol-1-karboksilne kiseline, Referentni primer 70-B-1, (150 mg, 0.47 mmol), piridin-4-il-metanol (51 mg, 0.47 mmol) i cijanometilentri-n-butilfosforan (0.17 mL, 0.70 mmol) se zagrevaju u zatvorenoj epruveti tokom 15 h na temperaturi od 100<°>C.
Reakciona smeša se tada koncentruje na vakuumu i razdvaja direktno putem fleš hromatografije na koloni-FCC (10-90 EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 412.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 8.58 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 – 7.51 (m, 3 H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
Referentni primer 72
Ref-72-A. (2-Izopropilamino-piridin-4-il)-metanol.
[0516]
[0517] Smeša (2-bromo-piridin-4-il)-metanola (500 mg, 2.66 mmol), izopropilamina (0.45 mL, 5.32 mmol), NatOBu (790 mg, 7.98 mmol) i Pd(tBu3P)2(136 mg, 0.26 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se zagreva u reaktoru za mikrotalasno zračenje u vremenu od 45 min na temperaturi od 110<°>C.
Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om (50 mL) i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Organski sloj se uklanja, suši preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 167.1 (M+1).
Ref-72-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Izopropilamino-piridin-4-ilmetoksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0518]
[0519] (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-Hidroksi-indol-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0.31 mmol), (2-izopropilamino-piridin-4-il)-metanol (63 mg, 0.37 mmol) i cijanometilentri-n-butilfosforan (112 mg, 0.46 mmol) se zagrevaju u zatvorenoj epruveti tokom 2 h na temperaturi od 90<°>C. Rastvor se onda koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 469.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 – 7.98 (m, 2 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.45 – 6.52 (m, 2 H), 6.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.90 – 4.03 (m, 1 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Referentni primer 73
Ref-73-A. 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-1H-indol.
[0520]
[0521] U rastvor 1H-indol-5-ol (5.0 g, 37.6 mmol) u 40 mL I, dodaje se 2,4-dihloropirimidin (5.6 g, 37.6 mmol) i rastvor se hladi do temperature od 0 °C i dodaje se DBU (5.71 mL, 37.6 mmol) u kapima. Reakciona smeša se ostavlja da se tokom 2 h zagreje na sobnoj temperaturi i meša pre nego što se koncentruje. Ostatak se sipa u EtOAc, ispire sa H2O (x 2), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, dobijeni čvrsti proizvod se trituriše sa DCM-om i heptanom i sakuplja se filtracijom dajući jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.29 – 8.50 (m, 2 H), 7.35 – 7.49 (m, 2 H), 7.29 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.53 – 6.60 (m, 1 H).
Ref-73-B.5-(2-vinilpirimidin-4-iloksi)-1H-indol.
[0522]
[0523] Smeša 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-1H-indola (1g, 4.082mmol), tri-butil(vinil)stanana (1.79 mL, 6.12 mmol) i Pd(PPh3)4(0.377 g, 0.327 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i toluenu (10 mL) se zagreva tokom 30 min u mikrotalasnom reaktoru na temperaturi od 140 °C. Reakciona smeša se onda razblažuje dodatkom EtOAc, ispire sa H2O (x 3), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 238.0 (M+1).
Ref-73-C.4-(2-(4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)etil)morfolin.
[0524]
[0525] Smeša koju čine 5-(2-vinilpirimidin-4-iloksi)-1H-indol (0.45 g, 1.90 mmol), morfolin (0.33 mL, 3.80 mmol) i sirćetna kiselina (0.20 mL, 3.42 mmol) u 15 mL EtOH se zagreva 30 min u mikrotalasnom reaktoru na temperaturi od 120 °C. Tada se rastvor koncentruje i ostatak se sipa u EtOAc, ispire sa H2O (x 2), zasić. vod. rastv. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja dobija se jedinjenje iz naslova i čuva se za sledeću fazu reakcije bez daljeg prećišćavanja. MS (ESI) m/z 325.1 (M+1).
Ref-73-D. 5-(2-(2-morfolinoetil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometilfenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0526]
[0527] U smešu 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP, 0.18 mL, 1.05 mmol) i THF-a (12 mL) na temperaturi od –78 °C, dodaje se n-BuLi (0.42 mL, 1 M u heksanu). Nakon 10 min, dodaje se u kapima rastvor (4-(2-(4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)etil)morfolina u 5 mL THF-a. Rastvor se meša 30 min na temperaturi od –78 °C i tada se dodaje u kapima 1-izocijanato-3-(trifluorometil)benzen i mešanje se nastavlja dodatnih 1 h na temperaturi od –78 °C. Reakciona smeša se kvenčuje sa MeOH i onda se koncentruje. Ostatak se sipa u EtOAc, ispire sa H2O (x 2), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava pomoću FCC (0-5% MeOH/DCM) i nakon toga semi-preparativnom HPLC (20-60% CH3CN u H2O sa 0.1% NH4OH dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 512.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 – 7.53 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 – 6.82 (m, 1 H), 3.46 – 3.52 (m, 4 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 – 2.37 (m, 4 H)
[0528] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti na sličan način.
Ref-73-E.5-(2-(2-(izopropilamino)etil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0529]
MS (ESI) m/z 484.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 – 7.53 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 2.55 – 2.68 (m, 1 H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 6 H)
Referentni primer 74
Ref-74-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[2-(5-Okso-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0530]
[0531] U rastvor 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-ilolksi]-piridin-2-karboksilne kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 28-A, (0.100 g, 0.226 mmol) u DCM-u (5 mL) dodaje se Et3N (0.09 mL), DMF (2 kapi) i oksalil hlorid (0.17 mL, 0.340 mmol, 2.0 M DCM). Nakon 0.5 h dodaje se terc-butil karbazat (0.045 g, 0.340 mmol). Nakon 1.5 h rastvor se razblažuje DCM-om (10 mL) i tada ispire sa puferom čiji je pH 7 (15 mL). Organski sloj se onda suši (Na2SO4), filtrira, i koncentruje. Ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (30-60% EtOAc/heptan) dajući terc-butil estar N’-{4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karbonil}-hidrazinkarboksilnu kiselinu. MS (ESI) m/z 484.3 (M+1).
[0532] terc-butil estar N’-{4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karbonil}-hidrazinkarboksilne kiseline (0.105 g, 0.189 mmol) se onda sipa u DCM (2 mL) i obradjuje sa TFA (0.5 mL). Nakon 2 h rastvor se koncentruje na vakuumu. Preostali ostatak se tada sipa u THF (3 mL) i Et3N (0.079 mL) i dodaje se karbonil diimidazol (0.046 g, 0.283 mmol). Nakon 0.5 h rastvor se koncentruje i ostatak se razdvaja putem semi-preparativne HPLC (20-100 % I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 484.3 (M+1).
Referentni primer 75
Ref-75-A. 1-{6-[1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-piperidin-3-karboksilne kiseline.
[0533]
[0534] U rastvor etil estra 1-{6-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-piperidin-3-karboksilne kiseline (pripremljen sličnim postupkom kao i jedinjenje iz Referentnog primera 19) (0.32 g, 0.55 mmol), u THF-u (5.5 mL), dodaje se LiOH (0.92 g, 22 mmol) u H2O (8.75 mL) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći. Reakciona smeša se zakiseli do pH 4 sa N HCl i tada ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Jedinjenje se onda prečišćava semi-preparativnom HPLC (12-48% CH3CN/H2O sa 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 558.9 (M+1).
Referentni primer 76
Ref-76-A. 5-(6-(benziloksimetil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0535]
[0536] U rastvor TMP-a (1.15ml, 6.757mmol) u 30 ml THF na temperaturi od –78 °C, dodaje se n-BuLi (1.15 mL, 2.88 mmol). Nakon 10 min, dodaje se u kapima rastvor 5-(6-(benziloksimetil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indola (0.868 g, 2.62 mmol) u 5 mL THF-a i meša na temperaturi od –78 °C. Reakcija 2: U rastvor 3-metoksi-5-(trifluorometil)anilina (0.6 g, 3.14mmol) u 20mL DCE na temperaturi od 0 °C, dodaje se trifozgen (0.931 g, 3.14 mmol) a zatim TEA (1.74 mL, 12.6 mmol). Rastvor se ostavlja da se zagreva do sobne temperature i meša tokom 45 min. Tada se dodaje reakciona smeša 2 u kapima u reakcionu smešu 1 na temperaturi od –78 °C i smeše se mešaju tokom 2 h. Reakciona smeša se tada kvenčuje sa MeOH i koncentruje. Ostatak se sipa u EtOAc, ispire<sa H>2<O (x 2), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na>2<SO>4<. Nakon>koncentrovanja, ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (5-65% EtOAc/haptan) dajući jedinjenje iz naslova koje se čuva takvo kako je u sledećoj fazi. MS (ESI) m/z 549.1 (M+1).
Ref-76-B.5-(6-(hidroksimetil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0537]
[0538] 5-(6-(Benziloksimetil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid (0.94 g, 1.72 mmol) se obradjuje sa TFA (9.5 mL) tokom 24 h na temperaturi od 60 °C. Nakon koncentrovanja, ostatak se sipa u EtOAc, ispire sa zasićenim NaHCO3 (x 2), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (20-90% EtOAc/heptan) ionda semi-preparativnom HPLC (20-60% CH3CN u H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 459.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm10.35 (br. S., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 – 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
Ref-76-C. 5-(6-formilpirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0539]
[0540] U rastvor 5-(6-(hidroksimetil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid (0.260 g, 0.568 mmol) u DCM-u (8 mL) dodaje se DMP (0.265 g, 0.624 mmol) na temperaturi od 0 °C. Smeša se zatim ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša 2 h pre nego što se razblaži sa EtOAc i ispire sa vodenim NaHCO3/Na2S2O4. Organski sloj se tada suši i koncentruje i ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni-FCC (10-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 457.0 (M+1).
Ref-76-D. N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-5-(6-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid.
[0541]
[0542] U rastvor 5-(6-formilpirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamida (0.219 g, 0.479 mmol) u 3 mL DCM-a, dodaje se 2 M metilamin u THF-u (0.72 mL, 1.43 mmol) i smeša se meša tokom 45 min na sobnoj temperaturi. Tada se dodaje Na(Oac)3BH (0.406g, 1.92 mmol) a odmah nakon toga i sirćetna kiselina (0.14 mL) i smeša se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi pre nego što je razblažena sa EtOAc, ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (x 2) i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava semi-preparativnom HPLC (C-fenil; 20-60% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 472.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 – 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H).
[0543] Sledeća jedinjenja mogu da se dobiju na sličan način.
Ref-76-E. N-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-5-(6-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid.
[0544]
[0545] MS (ESI) m/z 472.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H).
Ref-76-F.5-(6-(((1H-tetrazol-5-il)metilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0546]
MS (ESI) m/z 528.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 – 8.15 (m, 2 H), 7.95 – 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.56 – 4.67 (m, 2 H), 4.39 – 4.49 (m, 2 H).
Referentni primer 77
Ref-77-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-[6-(1-Hidroksi-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0547]
[0548] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-formil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (5.0 g 11.7 mmol) u THF-u (400 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se metilmagnezijum bromid (3 M u etru, 20 mL). Smeša meša 3 h na toj temperaturi pre neko što se reakciona smeša kvenčuje sa zasićenim vodenim NH4Cl. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 40 mL) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Ostatak se prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 30-100% I/H2O sa 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova u obliku racemata. MS (ESI) m/z 441.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
[0549] Racemat iz Referentnog primera 77-A se odvaja pomoću hiralne HPLC (Chiralpak OD-kolona; SFC sa 20%-tnim MeOH, protok: 3.2 mL/min) dajući dva odgovarajuća enantiomera 77-A-1 (Retenciono vreme Rt 3.33 min) i 77-A-2 (Retenciono vreme Rt 4.65 min).
[0550] Ref-77-A-1. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(1-Hidroksi-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 443.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.76 (q, J=6.65 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Ref-77-A-2. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(1-Hidroksi-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0551] MS (ESI) m/z 443.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Referentni primer 78
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Formil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0552]
[0553] U suspenziju (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (310 mg, 0.724 mmol) u DCM-u (10 mL), dodaje se DMP (337 mg, 0.795 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi do završetka reakcije što se vidi pomoću LCMS (oko 1h). Reakciona smeša se kvenčuje sa zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se tada ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-40% EtOAc/Heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 443.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.84 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.55 – 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H).
Referentni primer 79
Ref-79-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(1-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0554]
[0555] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-Formil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (200 mg, 0.45 mmol) u MeOH (10 mL), dodaje se sirćetna kiselina ( 0.1 mL), zatim metilamin u MeOH ( 0.25 mL). Smeša se meša tokom 10 min pre nego što se doda Na(CN)BH3 (86 mg, 1.35 mmol). Smeša se meša tokom noći i onda se uklanja MeOH. OStatak se raspodeljuje izmedju<zasićenog vodenog NaHCO>3<i EtOAc. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL) i>kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 456.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
[0556] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti na sličan način.
Ref-79-A B.
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(1-Ciklopropilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0557]
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H), 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 0.34 (tt, J=4.01, 1.93 Hz, 4 H).
[0558] Racemat se razdvaja pomoću hiralne HPLC (Chiralpak AD-kolona; smeša rastvarača heptan/EtOH u odnosu 1:1), protok: 14 mL/min) dajući dva odgovarajuća enantiomera 79-A B-1 (Rt 7.10 min) i 79-A B-2 (Rt 7.80 min).
Ref-79-A B-1.
[0559] (3-trifluorometil-fenil)-amid (–)-5-[6-(1-Ciklopropilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 – 0.43 (m, 4 H).
Ref-79-A B-2.
[0560] (3-trifluorometil-fenil)-amid (+)-5-[6-((S)-1-Ciklopropilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 – 0.43 (m, 4 H).
Referentni primer 80
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Cijano-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0561]
[0562] U rastvor terc-butil estra 4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline (0.250 g, 0.502 mmol) na temperaturi od 0 °C u DCM-u (5 mL) dodaje se DIBAL-H (0.75 mL, 1.0 M). Nakon 1 h rastvor se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Nakon dodatnih 1 h reakciona smeša se kvenčuje sa Rochell-ovim zasićenim vodenim rastvorom soli. Obradjivanje se vrši sa DCM-om i Rochell-ovim zasićenim vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja se sirovi aldehid koncentruje i takav uvodi u sledeću fazu.
[0563] Aldehid dobijen kako je opisano u prethodnom delu teksta se sipa u DCM (2 mL) i Et3N (0.08 mL) i dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (0.021 g, 0.300 mmol). Nakon 1.5 h, dodaje se Et3N (0.9 mL) a zatim i metansulfonil hlorid (0.025 mL, 0.300 mmol). Nakon mešanja tokom noći, reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Ostatak se razdvaja pomoću semi-preparativne HPLC (10-90 % I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 423.1 (M+1).
Referentni primer 81
(3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[2-(1-Hidroksi-1-metil-etil)-piridin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0564]
[0565] U rastvor terc-butil estra 4-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-piridin-2-karboksilne kiseline (0.150 g, 0.302 mmol) u THF-u (5 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se metil magnezijum jodid (0.30 mL, 3.0 M). Nakon mešanja tokom noći, reakciona smeša se razblažuje sa MeOH (5 mL) i tretman se vrši sa DCM-om i puferom čiji je pH 7. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (80-100 % EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 456.1 (M+1).
Referentni primer 82
Ref-82-A. 5-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-1H-indol
[0566]
[0567] U rastvor 1H-Indol-5-ol (3.0 g, 22.54 mmol) i 4,6-dihloro-pirimidina (3.7 g, 24.8 mmol) u acetonitrilu (40 ml), dodaje se DBU (3.52 ml, 24.8 mmol). Smeša se meša tokom noći. Nakon uklanjanja acetonitrila, ostatak se raspodeljuje izmedju EtOAc i vode. Vodena faza se tada dalje ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se tada prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-30% EtOAc/Heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 246.1 (M+1).
Ref-82-B. Ref-82-B-1 terc-butil estar 4-[6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline i Ref-82-B-2 terc-butil estar 4-[6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline.
[0568]
82-B-1 82-B-2
[0569] Smeša koju čine terc-butil estar 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (1.24 g, 4.0 mmol), 5-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-1H-indol (750 mg, 3.05 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (106 mg, 0.03 mmol) i kalijum karbonat (1.26 g, 9.15 mmol) u DMF-u (15 ml) se degazira i ponovo napuni sa azotom u fioli zatvorenoj parafilmom za mikrotalasno zračenje. Ova smeša se tada meša 40 min na temperaturi od 150 °C u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hladjenja smeše do sobne temperature, ona se razblažuje sa smešom rastvarača EtOAc/Heptan (8:2) i ispire sa vodom (3 X) i koncentrovanim rastvorom soli, i organski sloj se suši na anhidrovanom Na2SO4, filtrira i koncentruje. Ostatak se tada prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-50% EtOAc/Heptan) dajući oba jedinjenja iz naslova (B-1 i B-2). MS (ESI) m/z 393.1 (M+1).
Ref-82-C. terc-butil estar 4-[6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline
[0570]
N O
[0571] U rastvor terc-butil estra 4-[6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridine-1-karboksilne kiseline i terc-butil estra 4-[6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (200 mg) u EtOAc (5 mL) dodaje se 10% Pd/C (20 mg). Smeša se tokom noći meša u atmosferi vodonika (1 atm) pre nego što se filtrira kroz sloj Celite® i koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 395.0 (M+1).
Referentni primer 83
Ref-83-A. terc-butil estar 4-{6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline.
[0572]
[0573] U rastvor 2,2,6,6-Tetrametil-piperidina (46.8 mg, 0.33 mmol) u 10 mL THF-a na temperaturi od –78 °C dodaje se n-butilitijum (1.6 M u heksanu, 0.22 mL), zatim terc-butil estar 4-[6-(1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (130 mg, 0.33 mmol) dok se temperatura održava ispod –70 °C. Reakciona smeša se meša 10 min, tada se dodaje 1-izocijanato-3-trifluorometil-benzen (61.7 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature i meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom je praćeno razdvajanjem ostatka izmedju EtOAc i vode. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Ostatak se tada prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-50% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS(ESI) m/z 579.9 (M+1).
[0574] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Ref-83-B. terc-butil estar 4-{6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-il}-3,4-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline.
[0575]
MS(ESI) m/z 579.9 (M+1).
Ref-83-C. terc-butil estar 4-{6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-1-karboksilne kiseline.
[0576]
MS(ESI) m/z 581.9 (M+1).
Referentni primer 84
Ref-84-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(1,2,3,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[0577]
[0578] U rastvor terc-butil estra 4-{6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline (160 mg, 0.276 mmol) u DCM-u (5 mL) dodaje se TFA (0.5 ml). Rastvor se meša tokom noći i onda se rastvarač uklanja. Ostatak se rastvara u DCM-u i ispire sa zasićenom vodenom rastvorom NaHCO3. Proizvod se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x 25 mL) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4,filtriraju i koncentruju. Ostatak se tada prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-10% 2 M NH3 u MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 480.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (dt, J=3.35, 1.74 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.70 – 3.75 (m, 2 H), 3.07 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 1.87 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 2 H).
[0579] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Ref-84-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(1,2,3,4-Tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0580]
MS (ESI) m/z 480.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.54 – 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.09, 1.52 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.33 – 4.35 (m, 1 H), 3.03 – 3.21 (m, 2 H), 2.76 (dt, J=11.37, 2.15 Hz, 2 H).
Ref-84-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Piperidin-4-il-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0581]
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.13 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.70 (td, J=12.44, 2.40 Hz, 2 H), 2.66 – 2.83 (m, 1 H), 1.89 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2 H).
Referentni primer 85
(3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-{6-[Hidroksi-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0582]
[0583] U rastvor 1-metil-1H-imidazola (77 mg, 0.94 mmol) u 5 mL THF-a na temperaturi od –78 °C, dodaje se n-butilitijum (1.6 M u heksanu, 0.44 mL). Rastvor se meša tokom 1 h na temperaturi od –78 °C. Zatim se dodaje rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-formil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (200 mg, 0.47 mmol) u THF-u (5 mL). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom noći. Tada se reakciona smeša kvenčuje sa vodom i onda ekstrahuje EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Ostatak se zatim prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 30-100% I/H2O sa 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova. Frakcije su sakupljene i pH proizvoda se podešava do vrednosti 9 sa natrijum bikarbonatom. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtrira. Filtrat se koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H).
Referentni primer 86
Ref-86-A. N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-loksi)-1H-indol-1-karboksamid.
[0584]
[0585] U rastvor (6-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-4-il)metil metansulfonata (0.22 g, 0.42 mmol) u 5 mL THF-a i 3 mL DMF-a, dodaju se NaI (0.095 g, 0.63 mmol) a zatim i DIEA (0.11 mL, 0.63 mmol) i natrijum metansulfinat (0.129 g, 1.26 mmol). Smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi i onda razblažuje sa EtOAc, ispire sa zasićenim NaHCO3 (x 2), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (20-90% EtOAc/heptan) i nakon toga semipreparativnom HPLC (22-65% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 – 8.17 (m, 2 H), 7.97 – 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52 – 7.54 (m, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H).
[0586] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti na sličan način.
Ref-86-B. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0587]
MS (ESI) m/z 488.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H,) 8.21 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H).
Referentni primer 87
Ref-87-A. [6-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-metanol
[0588]
[0589] U fiolu za mikrotalasno zračenje od 20 mL stavlja se 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-1H-indol (2.59 g, 7.13 mmol) u metan sulfonskoj kiselini (15 ml) i rastvor se zagreje u mikrotalasnom reaktoru tokom 5 mi na temperaturi od 100 °C. Reakciona smeša se onda razblažuje sa 250 mL EtOAc i zasićenim vodenim NaHCO3. Vodeni sloj se ispire sa EtOAc (4 x 100 mL).
Organske faze se sakupljaju, ispiraju sa (2 x 150 mL) vodom, zatim sa (1 x 60 mL koncentrovanim rastvorom soli), suše preko Na2SO4, i koncentruju na vakuumu. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-20% MeOH/ DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 274.1 (M+1).
Ref-87-B.4-Fluoro-5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-1H-indol.
[0590]
[0591] [6-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-il]-metanol (1 g, 3.66 mmol) se dodaje u DCM (40 mL). Dodaju se metanesulfonil hlorid (0.34 mL, 4.39 mmol) i DIPEA (0.89 mL, 5.12 mmol) i nakon 15 min reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje DCM-om. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Dobijeni 6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil estar metansulfonske kiseline se rastvara u DMF-u (10 mL) i dodaje se natrijum metansulfinat (1.12 g, 11.0 mmol) i reakciona smeša se meša 18h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeljuje izmedju H2O i etil acetata. Organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni- FCC (0-10% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 336.0 (M+1)
Ref-87-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0591]
[0592] 4-Fluoro-5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-1H-indol (250 mg, 0.745 mmol) in THF (10 mL)se ohladi do temperature od –78 °C i dodaje se 1 M rastvor LiHMDS u THF-u (1.86 mL, 1.86 mmol). Nakon 12 min dodaje se 1-izocijanato-3-(trifluorometil)-benzen (0.12 mL, 0.895 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša na temperaturi od –78 °C. Nakon 1 h reakciona smeša se kvenčuje sa zasićenim vodenim NH4Cl i onda ekstrahue sa (3 x100 mL) EtOAc, Organske faze se sakupljaju i ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, i koncentruju na vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni- FCC (0-3% MeOH/DCM) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-fluoro-5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 523.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 8.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.53 (d, J=9.35 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H).
[0593] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Ref-87-D. (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0594]
[0595] MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 – 7.54 (m, 2 H), 7.16 – 7.21 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H).
Ref-87-E. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(6-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0596]
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.09 – 8.24 (m, 3 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.34Hz, 1 H), 6.94 (d,J=3.79 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H).
Referentni primer 88
(5-metil-piridin-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0597]
[0598] Urea se dobija po analogiji sa jedinjenjem iz Referentnog primera 51-A kuplovanjem (sprezanjem) jedinjenja iz Referentnog primera 14-A sa 3-amino-5-metilpiridinom što je praćeno uklanjanjem zaštitne grupe za benzil kako je opisano u Referentnom primeru 16-A. MS (ESI) m/z 376.0 (M+1).
Referentni primer 89
1-((6-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-4-il)metil)piperidin-4-karboksilna kiselina.
[0599]
[0600] U rastvor metil 1-((6-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-4-il)metil)piperidin-4-karboksilata (0.13 g, 0.228 mmol) u 40 mL smeše rastvarača THF/H2O (3:1), dodaje se 2 M vod. rastvor LiOH(0.23 mL). Smeša se meša tokom 3.5 h na sobnoj temperaturi nakon čega se koncentruje i prečišćava semi-preparativnom HPLC (12-48% CAN/H2O sa 0.1% TFA) dajuči jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 558.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.93 – 10.12 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 – 8.17 (m, 2 H), 7.96 – 8.06 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (br. S., 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.39 – 4.60 (m, 2 H), 3.45 – 3.57 (m, 2 H), 2.98 – 3.17 (m, 2 H), 1.95 – 2.14 (m, 3 H), 1.73 – 1.91 (m, 2 H)
Referentni primer 90
Ref-90-A. (±)-5-(6-(benziloksimetil)pirimidin-4-iloksi)-N-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0601]
[0602] U rastvor 5-(6-(benziloksimetil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indola (0.8 g, 2.41 mmol) u 35 mL DCE, dodaje se CDI (1.17 g, 7.24 mmol) a nakon toga i TEA (1 mL, 7.24mmol). Smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi i tada se dodaje 4-metoksi-3-(trifluorometil)anilin (1.38 g, 7.24 mmol), a zatim se meša 4 dana. Reakciona smeša se razblažuje DCM-om, ispire sa zasićenim vodenim rastovorm NaHCO3(x 2), koncentrovanim rastvorom soli, i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (5-60% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 549.1(M+1).
Ref-90-B. 5-(6-((2-Hidroksietilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-N-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0603]
[0604] Pripremanje se vrši na sličan način onome kao što je opisano u Referentnom primeru 19. MS (ESI) m/z 502.1(M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.45 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H).
Referentni primer 91
Ref-91-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(Cijano-trimetilsilaniloksi-metil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0605]
[0606] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-formil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (200 mg, 0.471 mmol) i metil-trifenil-fosfonijum jodida (19 mg, 0.05 mmol) u DCM-u (5 mL), dodaje se TMSCN (0.063 mL, 0.471 mmol) uz pomoć šprica. Smeša se meša 3 h, zatim se razblaži DCM-om (20 mL), ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, i organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira, i kondenzuje dajuči jedinjenje iz naslova koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 525.9 (M+1).
Ref-91-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-[6-(2-Amino-1-hidroksi-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0607]
[0608] Reni-Ni (20 mg) se ispire sa MeOH (3 x 5 mL) pre dodatka rastvora (3-trifluorometil-fenil)-amida (±)-5-[6-(cijano-trimetilsilaniloksi-metil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline (100mg, 0.19 mmol) u MeOH (5 mL) i dodaje se THF (3mL). Smeša se tokom noći meša u atmosferi H2(balon). Smeša se filtrira kroz sloj Celite® i filtrat se koncentruje. Ostatak se tada razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10% MeOH/EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 458.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 – 8.70 (m, 1 H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.06 (br. S., 1 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.37 – 7.47 (m, 3 H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (br. S., 1 H), 4.89 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=12.25, 7.71 Hz, 2 H).
Referentni primer 92
Ref-92-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-((S)-2-Karbamoil-pirolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[0609]
[0610] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 5-(6-formil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (60 mg, 0.141 mmol ) u MeOH ( 5 mL), dodaje se AcOH (0.1 mL) a onda i amid (S)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (19 mg, 0.169 mmol). Smeša se meša 10 min pre nego što se dodaje NaBH3(CN). Dobijena smeša se meša tokom noći. U tom trenutku smeša se kvenčuje sa zasić. vodenim natrijum bikarbonatom. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Sakupljeni organski slojevi se ispiraju sa vodom, i koncentrovanim rastvorom soli, i onda se suše preko Na2SO4, filtriraju, i kondenzuju. Ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni- FCC (0-10%, 2M amonijak u smeši rastvarača MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 524.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.07 – 7.14 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H), 2.46 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 2.23 (td, J=9.09, 4.29 Hz, 1 H), 1.79 – 1.91 (m, 3 H).
[0611] Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Ref-92-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(I-2-Karbamoil-pirolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0612]
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.06 – 7.13 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 2.44 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J=7.83, 2.78 Hz, 1 H), 2.15 – 2.36 (m, 1 H), 1.78 – 1.92 (m, 3 H).
Ref-92-C. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-((S)-2-Etilkarbamoil-pirolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0613]
MS (ESI) m/z 552.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.18 (qd, J=7.28, 1.14 Hz, 2 H), 3.09 – 3.27 (m, 2 H), 2.44 – 2.52 (m, 1 H), 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H), 1.74 – 1.87 (m, 3 H), 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H).
Referentni primer 93
[0614] Ref-93-A. terc-butil estar (±)-3-({6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline.
[0615] U rastvor (±)-6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline (80 mg, 0.158 mmol) u THF-u (5 mL), dodaju se terc-butil estar 3-aminopirolidin-1-karboksilne kiseline (88 mg, 0.474 mmol) i diizopropiletilamin (61 mg, 0.474 mmol). Dobijeni rastvor se meša tokom noći na temperaturi od 60 °C. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc i ispire sa vodom i zatim sa koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira, i kondenzuje. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-10% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 597.2 (M+1).
[0616] Sledeća referentna jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Referentni primer 94 Ref-94-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-[6-(Pirolidin-3-ilaminometil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0617]
[0618] terc-butil estar (±)-3-({6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (20 mg, 3.30 mmol) se meša tokom noći u rastvoru DCM-a (2 mL) i TFA (0.5 mL). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se kvenčuje sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Smeša se tada ekstrahuje sa EtOAc (3 X) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, suše sa Na2SO4, filtriraju, i kondenzuju. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10% 2 M NH3 u smeši rastvarača MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 496.8 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.03 – 7.13 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.80 – 3.85 (m, 2 H), 2.81 – 3.02 (m, 3 H), 2.52 – 2.75 (m, 2 H), 2.19 – 2.35 (m, 2 H).
[0619] Sledeća jedinjenja mogu da se dobiju na sličan način.
Ref-94-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-{6-[(1S,4S)-1-(2,5-Diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0620]
MS (ESI) m/z 509.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.40 – 7.45 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.75 – 3.87 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.09 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=9.85, 2.53 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=10.48, 2.40 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.58 (d, J=9.60 Hz, 1 H).
Referentni primer 95
(3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-[6-(Karbamoil-pirolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloxksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0621]
[0622] terc-butil estar 3-Karbamoil-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0.22 g, 1.03 mmol) se rastvara u DCM-u (5 mL). Dodaje se TFA (2 mL, 26.0 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i dodaje se THF (5.0 mL) a zatim 6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil estar metansulfonske kiseline (0.347 g, 0.685 mmol) i DIEA (0.60 mL, 3.42 mmol). Reakciona smeša se zagreva 19h na temperaturi od 60 °C. Rastvarač se uklanja na vakuumu i ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-15%, 10% NH3 MeOH/DCM) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-[6-(3-karbamoil-pirolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 524.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.63 (br. S., 1 H), 3.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.94 (br. S., 1 H), 1.99 (br. S., 1 H), 1.25 (d, J=6.06 Hz, 6 H).
Referentni primer 96
Ref-96-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[7-(2-Hidroksi-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0623]
[0624] Rastvor koji čine (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, jedinjenje iz Referentnog primera 33-C, (150 mg, 0.33 mmol), 2-bromoetanol (28 uL, 0.40 mmol) i TEA (0.1 mL, 0.66 mL) u I (3 mL) zagreva se tokom 24 h na temperaturi od 85 °C. Reakciona smeša se zatim koncentruje na vakuumu i ostatak se razdvaja semiprep HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 498.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.96 (s, 4 H), 2.79 (t, J=5.8 Hz, 2 H).
[0625] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti na sličan način.
Ref-96-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-[7-(3-metoksi-propil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0626]
[0627] (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (250 mg, 0.515 mmol) se rastvara u DMF (5 mL) i dodaju se 1bromo-3-metoksipropan (79 mg, 0.515 mmol) i DIEA (0.11 mL, 0.618 mmol). Reakciona smeša se meša 72 h na sobnoj temperaturi. U tom trenutku reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc i H2O. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli pre nego što se suši preko Na2SO4, filtrira, koncentruje. Ostatak je odvojen pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (20-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 557.9 (M+1).
Referentni primer 97
Ref-97-A. terc-butil estar (±)-3-(Metansulfonil-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline.
[0628]
[0629] U rastvor terc-butil estra (±)-3-({6-[1-(3-Trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (20 mg, 0.033 mmol) u THF-u (5 mL) dodaju se metanesulfonil hlorid (6.0 mg, 0.05 mmol) i TEA (7 mg, 0.066 mmol) na temperaturi od 0 °C. Nakon 30 min, smeša se razblažuje sa EtOAc, ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, i onda se organski sloj suši preko Na2SO4, filtrira, i, kondenzuje. Ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10%, 2 M NH3 u smeši rastvarača MeOH/DCM ) dajuči jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 674.1 (M+1).
[0630] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Ref-97-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-((1R,4S)-5-Metanesulfonil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0631]
MS (ESI) m/z 587.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.41 – 7.46 (m, 1 H), 7.04 – 7.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 3.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 – 2.91 (m, 3 H), 1.93 (d, J=10.61 Hz, 1 H).
Referentni primer 98
Ref-98-A. terc-butil estar (±)-3-(Acetil-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline.
[0632]
[0633] U rastvor terc-butil estra (±)-3-({6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (60 mg, 0.10mmol) u THF-u (5 mL) dodaju se acetil hlorid (12 mg, 0.15 mmol) i TEA (20 mg, 0.2 mmol) na temperaturi od 0 °C. Nakon 30 min, smeša se razblažuje sa EtOAc, ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, i organski sloj se suši na Na2SO4, filtrira, i kondenzuje. Ostatak se razdvaja putem fleš hromatografije na koloni -FCC (0-10%, 2 M NH3 u MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 638.1 (M+1).
[0634] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-98-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-((1R,4S)-5-Acetil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0635]
MS (ESI) m/z 551.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=3.79, 2.27 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.44 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=8.97, 3.79, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 6.76 (t, J=3.41 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.56 (dd, J=10.74, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=11.49, 1.89 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.89, 9.85 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 – 2.01 (m, 3 H).
Referentni primer 99
Ref-99-A. 5-(6-((1H-tetrazol-1-il)metil)pirimidin-4-iloksi)-N-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-karboksamid.
[0636]
[0637] U rastvor (6-(1-(3-metoksi-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-4-il)metil metansulfonata (1.05 mmol) u 4 mL THF-a, dodaje se rastvor 1H-tetrazola (0.221 g, 3.14 mmol) u 3 mL DMF-a, a zatim Cs2CO3 (1.02 g, 3.14 mmol) i NaI (0.472 g, 3.14 mmol). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i tada se rastvara sa EtOAc, ispire sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (x 2), koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja, ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (5-90 % EtOAc/heptan) dajući dva regioizomerna tetrazola iz Referentnog primera 99A i Ref-99B.
MS (ESI) m/z 511.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm10.35 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 6.99 – 7.04 (m, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)
Ref-99-B. (3-metoksi-5-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-((2H-Tetrazol-2-il)metil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0638]
MS (ESI) m/z 511.4 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.24 – 8.35 (m, 1 H), 8.08 – 8.17 (m, 1 H), 7.67 – 7.74 (m, 1 H), 7.57 – 7.63 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 – 7.19 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.01 – 7.05 (m, 1 H), 6.79 – 6.83 (m, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
Referentni primer 100
(3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-{6-[(Acetil-pirolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0639]
[0640] terc-butil estar (±)-3-(Acetil-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (30 mg, 0.056 mmol) se tokom noći meša u rastvoru DCM-a (2 mL) i TFA (0.5 mL). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se kvenčuje sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Smeša se ekstrahuje pomoću EtOAc (3 x). Sakupljeni organski slojevi se ispiraju sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši sa Na2SO4, filtrira, i kondenzuje. Ostatak se tada razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10%, 2 mol NH3 u smeši rastvarača MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 538.9 (M+1).
Referentni primer 101
Ref-101-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-{6-[(Metansulfonil-pirolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0641]
[0642] terc-butil estar (±)-3-(Metansulfonil-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (12 mg, 0.018 mmol) se tokom noći meša u rastvoru DCM-a (2 mL) i TFA (0.5 mL). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se kvenčuje sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 X).
Sakupljeni organski slojevi se ispiru sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši<sa Na>2<SO>4<, filtrira, i kondenzuje. Ostatak se tada razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (>0-10%, 2 M NH3 u MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 574.8 (M+1).
Referentni primer 102
Ref-102-A. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid (±)-5-(Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0643]
[0644] Priprema se sličnim postupkom kao i jedinjenje iz Referentnog primera 57. MS (ESI) m/z 433.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.70 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.10-4.16 (m, 2H) 1.59 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H).
[0645] hiralna HPLC (Kolona IA, 40%-tni acetonitril, 60 %-tni izopropanol) dobijaju se sva enantiomera 102-A-1 i 102-A-2:
Ref-102-A-1: (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid (–)- 5-(Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0646] Retenciono vreme Rt = 5.44 min; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H).
Ref-102-A-2: (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid (+)-5-Metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0647] Retenciono vreme Rt = 6.54 min; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H)
Referentni primer 103
Ref-103-A. N-(3-(izopropilkarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid
[0648 ]
[0649] U rastvor terc-butil estra 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (0.16 g, 0.437 mmol) u 4 mL THF-a na temperaturi od 0 °C, dodaje se NaH (0.105g, 2.62mmol). Nakon 45 min mešanja dodaju se u kapima rastvor fenil 3-(izopropilkarbamoil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamata, jedinjenja iz Referentnog primera 13-B, (0.224 g, 0.611 mmol) u 2 mL THF-a i 1 mL DMF-a. Dobijena smeša se meša 4 h pre nego što je podeljena izmedju EtOAc i hladne H2O. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc i sakupljeni organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim rastv. NaHCO3, koncentrovanim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (heptan/EtOAc). Dobijeni proizvod (0.23 g, 0.360 mmol) se tada obradjuje 1 h sa 70 mL 50 %-tnog TFA u DCM-u na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja semi-preparativnom HPLC (10-100% CAN/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 539.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.38 – 8.46 (m, 2 H), 8.25 – 8.32 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.07 – 4.21 (m, J=13.9, 6.9, 6.7, 6.7 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
[0650] Sledeća jedinjenja se dobijaju upotrebom sličnog postupka.
Ref-103-B. N-(3-(metilkarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid.
MS (ESI) m/z 511.1(M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.73 (q, J=4.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 – 8.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Ref-103-C. (3-izopropilkarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0652]
MS (ESI) m/z 533.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.39 – 8.44 (m, 2 H), 8.25 – 8.33 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.06 – 4.21 (m, 1 H), 3.81 – 3.97 (m, 2 H), 2.91 – 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.29 – 2.39 (m, 1 H), 1.17 – 1.24 (m, 9 H).
Ref-103-D. (3-metilkarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-(6-Metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0653]
MS (ESI) m/z 525.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.70 – 8.77 (m, 1 H), 8.42 – 8.47 (m, 1 H), 8.44 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.25 – 8.28 (m, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.93 (br. S., 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.80 – 3.95 (m, 2 H), 2.90 – 3.03 (m, 1 H), 2.80 – 2.89 (m, 4 H), 2.34 (dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Referentni primer 104
Ref-104-A.4-[4-fluoro-2-metil-1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-2-ilmetil estar sirćetne kiseline.
[0654]
[0655] U suspenziju 4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-ol-a (5.00 g, 30.3 mmol) i 2,4-dihloropirimidina (4.60 g, 30.9 mmol) u CH3CN (60 mL) na 0 °C, dodaje se u kapima DBU (5.48 mL, 36.3 mmol). Dobijena smeša se zagreva i meša 15 h na temperaturi od 23 °C. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak se raspodeljuje izmedju EtOAc-CH2Cl2 (300 mL) u odnosu 1:1 i vode (150 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje EtOAc (2 X 100 mL). Sakupljeni organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL), suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heptan) dajući 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-1H-indol.
[0656] U suspenziju cinkovog praha (2.83 g, 43.2 mmol) u suvom DMF-u (8 mL) dodaje se 1,2-Dibromoetan (425 µL, 5.0 mmol). Reakciona smeša se zagreva 10 minuta na temperaturi od 60 °C, zatim se hladi do sobne temp. Dodaje se TMSCl (500 µL, 4.0 mmol) (oprez: egzotermna reakcija!) i dobijena smeša se sonifikuje tokom 30 min. Cinkov prah se ostavlja da se slegne i supernatant se uklanja pomoću šprica. Dodaje se DMF (8 mL), zatim bromometil acetat (2.12 mL, 21. 61 mmol). Smeša se meša 2.5 h na temperaturi od 23 °C. Cink se ostavlja da se slegne i rastvor acetoksi metilcink bromida se zatim prenosi u 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-4-fluoro-2-metil-1H-indol (2.00 g, 7.20 mmol), paladijum acetat (0.081 g, 0.360 mmol), i S-fos (0.355 g, 0.864 mmol) u DMF (10 mL) na temperaturi od 23 °C. Dobijena smeša se meša 15 h na temperaturi od 23 °C. Dodaje se zasićeni vodeni NH4Cl (100 mL) i smeša se onda raspodeljuje izmedju EtOAc (150 mL) i vode (150 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 X 100 mL). Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (60 mL), suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heptan) dajući (4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil acetat.
[0657] LHMDS (1.0 M in THF, 7.68 mL, 7.68 mmol) se dodaje tokom 1 min u rastvor (4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil acetata (1.21 g, 3.84 mmol) i 1-izocijanato-3-(trifluorometil)benzena (0.70 mL, 5.08 mmol) u THF-u (40 mL) tokom 40 min na temperaturi od –78 °C. Dodaju se zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL) i voda (20 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 X 60 mL). Spojeni organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli (30 mL), suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heptan) dajući 4-[4-fluoro-2-metil-1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-2-ilmetil estar sirćetne kiseline. MS (ESI) m/z 503.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.51-7.55 (m, 2 H) 7.11-7.18 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.88 (s, 3H).
Ref-104-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(2-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metilindol-1-karboksilne kiseline.
[0658]
[0659] U rastvor 4-[4-fluoro-2-metil-1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-2-ilmetil estra sirćetne kiseline (1.05 g, 2.09 mmol) u MeOH (40 mL) na 23 °C, dodaje se kalijum karbonat (289 mg, 2.09 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na temperaturi od 23 °C. Dodaju se zasićeni vodeni NH4Cl (50 mL) i voda (20 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 X 50 mL). Organski slojevi se sakupljaju, ispiraju za zasićenim vodenim rastvorom soli (30 mL), suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (10-100% EtOAc/heptan) čime se dobija (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-fluoro-5-(2-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 461.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.14 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H).
Referentni primer 105
Ref-105-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-{2-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0660]
[0661] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 4-fluoro-5-(2-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline (180 mg, 0.391 mmol) i Et3N (0.109 mL, 0.782 mmol) u CH2Cl2(5 mL) na temperaturi od 0 °C, dodaje se metansulfonil hlorid (0.046 mL, 0.586 mmol). Nakon 10 min, dodaje se etanolamin (0.236 mL, 3.91 mmol) i rezultujuća smeša se zagreva i meša 4 h na temperaturi od 23 °C. Dodaje se MeOH (2 mL) i reakciona smeša se meša narednih 15 h. Reakciona smeša se raspodeljuje izmedju EtOAc (40 mL) i vode (40 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 X 40 mL). Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (30 mL), suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (0-10 % MeOH/CH2Cl2) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-fluoro-5-{2-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-2-metilindol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 504.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.57 – 7.62 (m, 1 H) 7.46 – 7.51 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.55 – 3.58 (m, 2 H) 2.65 – 2.71 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H).
[0662] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti na sličan način.
Ref-105-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(2-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0663]
MS (ESI) m/z 474.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 – 7.62 (m, 1 H) 7.47 – 7.53 (m, 2 H) 7.05 – 7.11 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H).
Referentni primer 106
Ref-106-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-Fluoro-5-(2-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0664]
[0665] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amida 4-fluoro-5-(2-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline (180 mg, 0.391 mmol) i Et3N (0.109 mL, 0.782 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) na temperaturi od 0 °C, dodaje se metansulfonil hlorid (0.046 mL, 0.586 mmol). Nakon 10 min, dodaje se metanol, zatim natrijum metansulfinat (798 mg, 7.82 mmol). Dobijena smeša se zagreva i meša 14 h na temperaturi od 23 °C. Smeša se koncentruje iostatak se sipa u DMF (5 mL). Dobijena smeša se meša 24 h na temperaturi od 23 °C, zatim se raspodeljuje izmedju EtOAc (40 mL) i vode (40 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 X 40 mL). Sakupljeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), suše (Na2SO4), i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (0-100 % EtOAc/heptan) dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 4-fluoro-5-(2-metansulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-2-metil-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 474.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 – 7.69 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.18 – 7.25 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H)
Referentni primer 107
Ref-107-A. Terc-butil 4-(1-(3-(hidroksimetil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat.
[0666]
[0667] U rastvor terc-butil 4-(1-(3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilata (0.252 g, 0.361 mmol) u 6 mL THF-a i 14 mL vode, dodaje se 26 mL sirćetne kiseline. Smeša se zagreva 5 h na temperaturi od 32 °C kada se reakciona smeša razblažuje sa EtOAc, ispire sa vodom/piridinom, zasićenim natrijum bikarbonatom, koncentrovanim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata, koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 584.2 (M+1).
Ref-107-B. terc-Butil 4-(1-(3-((metilsulfoniloksi)metil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat.
[0668]
[0669] U rastvor terc-butil 4-(1-(3-(hidroksimetil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilata (0.211 g, 0.361 mmol) u 6 mL DCM-a sa DIEA (0.19 mL, 1.08 mmol) na temperaturi od 0 °C, dodaje se metansulfonil hlorid (0.037 mL, 0.469 mmol) i reakciona smeša se meša 3 h. U tom trenutku se reakciona smeša razblaćuje sa EtOAc, ispire sa zasićenim natrijum bikarbonatom, koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija smeša koju čine jedinjenje iz naslova i terc-butil 4-(1-(3-(hlorometil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat (3:7), koji se čuva za sledeću fazu rekacije.
Ref-107-C. N-(3-((izopropilamino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid.
[0670]
[0671] U rastvor gore navedene smeše (0.15g, 0.227mmol) u 3 mL DCM-a, dodaje se izopropil amin (0.06 mL, 0.680 mmol) zatim natrijum jodid (0.1 g, 0.68 mmol). Nakon 45 min, LC-MS pokazuje da se terc-butil 4-(1-(3-((metilsulfoniloksi)metil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat prevodi u željeni proizvod i da preostaje terc-butil 4-(1-(3-(hlorometil)-5-(trifluorometil)fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-karboksilat. U reakcionu smešu se dodaje 3 mL (0.227 mmol) izopropil amina a zatim NaI (0.1 g, 0.68 mmol) i smeša se zagreva 2 h na temperaturi od 45 °C. Rastvarač se tada uklanja i ostatak se razblažuje sa EtOAc, ispire sa H2O, koncentrovanim rastvorom soli i organski sloj se suši na Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se odvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (25-100% EtOAc/heptan). Ovaj proizvod se onda obradjuje sa 60 mL 50 %-tnog TFA/DCM tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja semi-preparativnom HPLC (C-18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 525.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H), 7.38 – 7.52 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 – 2.79 (m, 3 H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6 H).
Referentni primer 108
Ref-108-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Azidometil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0672]
[0673] Smeša metansulfonske kiseline 4-[1-(3-trifluoromethyl-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]pi ridin-2-ilmetil estra (505 mg, 1.03 mmol) i natrijum azida (201 mg, 3.12 mmol) u DMSO (5 mL) se zagreva 2 h na temperaturi od 80 °C. Smeša se razblažuje sa DCM-om (100 mL) i vodom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i zatim se suši preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (20-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 453.1 (M+1).
Ref-108-B. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Aminometil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline
[0674]
[0675] (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(2-Azidometil-piridin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (165 mg, 0.36 mmol) se rastvara u THF-u (5 mL) na temperaturi od 0 °C i dodaje se litijum aluminijum hidrid (0.55 mL, 0.55 mmol, 1.0M THF rastvor). Nakon 2 h, smeša se kvenčuje sa vodom pre ekstrakcije sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i onda se suši preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 427.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 – 8.39 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H).
Referentni primer 109
Ref-109-A. terc-butil estar 4-[1-(3-Cijano-5-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline
[0676]
[0677] Terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline, jedinjenje iz Referentnog primera 31-F (140 mg, 0.38 mmol) se rastvara u THF-u (5 mL) i dodaje se NaH (31 mg, 0.76 mmol, 60% u mineralnom ulju) a zatim fenil estar (3-cijano-5-trifluorometil-fenil)-karbaminske kiseline (428 mg, 1.15 mmol). Nakon 24 h, reakciona smeša se koncentruje i zatim raspodeljuje izmedju DCM-a i vode. Sirovi ostatak se prečišćava putem fleš hromatografije na koloni FCC (5-90% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 579.2 (M+1).
Ref-109-D. (3-cijano-5-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0678]
[0679] Rastvor terc-butil estra 4-[1-(3-cijano-5-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline (132 mg, 0.28 mmol) u DCM-u (2 mL) i TFA (2 mL) meša se tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 10-100% I/H2O sa 0.1% NH4OH) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 479.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 – 8.42 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 – 8.12 (m, 2 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
[0680] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-109-E. (3-metoksi-5-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0681]
MS (ESI) m/z 484.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.67 – 2.76 (m, 2 H).
Referentni primer 110
Ref-110-A. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-{6-[(4-Bromo-butirilamino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0682]
[0683] (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-Aminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (52.5 mg, 0.117 mmol) se rastvara u DCM-u (5 mL) na temperaturi od 0 °C. Dodaje se DIEA (0.025 mL, 0.143 mmol) a zatim i 4-bromo-butiril hlorid (0.020 mL, 0.172 mmol). Reakciona smeša se meša 30 min pre nego što je razblažena sa etil acetatom i ispire sa vodom. Organski sloj se uklanja, suši, i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 595.6 (M+1).
Ref-110-B. (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[6-(2-Okso-pirolidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0684]
[0685] (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-{6-[(4-Bromo-butirilamino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline (0.353 g, 0.595 mmol) se rastvara u 10 mL THF-a i hladi do temperature od 0 °C. Dodaje se natrijum hidrid (63 mg, 1.5 mmol, 60% u mineralnom ulju) i reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se kvenčuje sa vodom i razblažuje sa etil acetatom. Organski sloj se uklanja, suši, i koncentruje i ostatak se razdvaja preko semipreparatvine HPLC (C18; 20-100% I/H2O sa 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 514.9 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 – 8.12 (m, 2 H), 7.99 – 8.03 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.85 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.42 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.29 – 2.34 (m, 3 H), 2.00 (t, J=7.58 Hz, 2 H).
Referentni primer 111
Ref-111-A. (2-metil-benzofuran-5-il)-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0686]
[0687] terc-Butil 4-(1H-indol-5-iloksi)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-karboksilat (152.2 mg, 0.432 mmol) je suspendovan u THF-u (5mL), ispire se sa azotom i ohladi do temperature od 0 °C. Dodaje se NaH (33 mg, 0.825 mmol, 60 % u mineralnom ulju) i smeša se meša tokom 10 minuta. Dodaje se čist fenil 2-metilbenzofuran-5-ilkarbamat (280 mg, 1.048 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noči na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na ledenom kupatilu i kvenčuje sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL). Rastvor se tada razblažuje sa etil acetatom i proizvod se ekstrahuje (2 x 100 mL etil acetat). Organski slojevi se sakupljaju, suše i koncentruju dajući ulje braon bolje koje se rastvara u 10 mL DCM-a i hladi na ledenom kupatilu nakon čega se dodaje 10 mL TFA. TFA se ukloni i dodaje se etil acetat u ostatak i amonijum hidroksid da bi se kvenčovao preostali TFA. Rastvor se koncentruje i rastvara u DMSO i prečišćava semi-preparativnom HPLC (C18; 20-100% I/H2O sa 0.1% TFA) dajući (2-metil-benzofuran-5-il)-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 426.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 – 8.20 (m, 1 H) 7.88 – 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 – 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H).
[0688] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
Ref-111-B. (1-metil-1H-indol-4-il)-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0689]
MS (ESI) m/z 425.0 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.19 – 7.33 (m, 4 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 3.84 (s, 3 H).
Ref-112-A. [6-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-amin.
[0690]
[0691] 6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil estar metansulfonske kiseline (2.5 g, 8.78 mmol) se meša u DCM-u (40.0 mL) sa 1 M metilaminom u THF-u (4.39 mL, 8.78 mmol) tokom 24 h n sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa H2O i EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko Na2SO4, filtrira, i prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC eluiranjem sa prve 10-100% EtOAc u heptanima, zatim ispiranjem sa 0-25% MeOH sa NH3 u EtOAc dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 287.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.59, 7.33 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 2.41(s, 3 H) 2.44 (s, 3 H).
Ref-112-B. terc-butil estar [6-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil]-metilkarbaminske kiseline.
[0692]
[0693] U rastvor [6-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-amina (0.68 g, 2.37 mmol) u THF (20 mL) dodaje se BOC2O (0.551 ml, 2.37 mmol) i TEA (0.33 mL, 2.37 mmol). Smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi pre dodatka zasićenog vodenog NaHCO3, vode, i 150 mL EtOAc. Vodena faza se dalje ekstrahuje sa 50 mL EtOAc. Organski slojevi se sakupljaju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, i suše preko Na2SO4. Nakon koncentrovanja ostatak se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-5% MeOH u DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 385.1 (M+1).
112-C. terc-butil estar {6-[1-(5-terc-Butil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-metil-karbaminske kiseline.
[0694]
[0695] U rastvor terc-butil estra [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil]-metilkarbaminske kiseline (275 mg, 0.712 mmol) u THF-u (7 mL), dodaje se NaH (85 mg, 2.13 mmol) u atmosferi azota na temperaturi od 0 °C. Dobijena smeša se meša 2 h. Tada se u ovu smešu dodaje fenil estar (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline (370 mg, 1.42 mmol). Dobijena smeša se ostavlja da se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša se tada kvenčuje sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Sakupljeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečišćavaju fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-70% EtOAc/heptan)dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 553.1 (M+1).
112-D. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0696]
[0697] U rastvor terc-butil estra {6-[1-(5-terc-Butil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-metil-karbaminske kiseline (.25 g, 0.452 mmol) u DCM-u (10 mL) dodaje se TFA (1.5 mL). Nakon 3 h rastvarač se uklanja na rotacionom uparivaču i ostatak se razblažuje sa DCM-om i vodom. Koncentrovani NH4OH se dodaje da bi se neutralizovao ostatak i vodena faza se dva puta ekstrahuje DCM-om. Organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, i koncentruju dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 453.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.72, 7.71 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H).
Referentni primer 113
[5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(7-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0698]
[0699] Dobija se iz Referentnog primera 54-Q sličnim postupkom koji je opisan u Referentnom primeru 63-A. MS (ESI) m/z 444.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.66 – 2.76 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 – 0.97 (m, 2 H), 0.74 – 0.83 (m, 2 H).
Referentni primer 114
[5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(7-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0700]
[0701] Dobijen je iz Referentnog primera 54-Q sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 37-A. MS (ESI) m/z 458.4 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.80 – 2.88 (m, 2 H), 2.73 – 2.80 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.89 – 0.96 (m, 2 H), 0.75 – 0.81 (m, 2 H).
Referentni primer 115
Ref-115-A. (3-trifluorometil-fenil)-amid (±)-5-[7-(2-Hidroksi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0702]
[0703] U rastvor (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline, jedinjenja iz Referentnog primera 52-B, (0.370 g, 0.792 mmol) i TEA (0.44 mL, 3.17 mmol) u ACN-u (10 mL) dodaje se metil bromoacetat (0.15 mL, 1.58 mmol). Rastvor se ostavlja da se meša tokom noći. Rastvor se zatim koncentruje i ostatak se direktno odvaja fleš hromatografijom na koloni- FCC (30-100% EtOAc/heptan) dajući metil estar {6-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-sirćetne kiseline.
[0704] U rastvor metil estra {6-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-sirćetne kiseline (0.125 g, 0.232 mmol) u THF-u (5 mL) dodaje se LiAlH4 (0.46 mL, 1.0 M THF). Nakon 0.5 h višak LiAlH4 se kvenčuje dodatkom zasićenog vodenog NH4Cl. Obrada se vrši sa zasićenim vodenim NH4Cl i DCM (svaka po 25 mL). Ostatak se onda razdvaja semi-preparativnom HPLC dajući (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-[7-(2-hidroksi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 512.3 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 – 7.65 (m, 1 H), 7.41 – 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 – 6.78 (m, 1 H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 – 3.22 (m, 1 H), 2.88 – 3.00 (m, 1 H), 2.54 – 2.76 (m, 3 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
[0705] Sledeća jedinjenja se dobijaju primenom sličnog postupka.
Ref-115-B. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-[(S)-7-(2-Hidroksi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-loksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0706]
MS (ESI) m/z 475.1 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.47 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 3.57 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 – 3.19 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=16.67, 5.05 Hz, 1 H) 2.60 – 2.73 (m, 2 H) 2.56 (dd, J=17.31, 5.68 Hz, 1 H) 2.17 (tt, J=8.49, 5.02 Hz, 1 H) 1.05 – 1.11 (m, 5 H) 0.92 – 0.97 (m, 2 H).
Referentni primer 116
Ref-116-A.1H-indol-5-il estar dietil-karbaminske kiseline
[0707]
[0708] 5-Hidroksi indol (4.4 g, 33.0 mmol) se stavlja u piridin (31 mL) i dodaje se TEA (5.8 mL, 41.6 mmol). Dodaje se čist dietilkarbamoil hlorid (7 mL, 55.2 mmol) i dobijeni rastvor se meša tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda kvenčuje sa ledenom vodom i razblažuje sa etil acetatom. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x 250 mL) i organski slojevi se sakupljaju, suše (natrijum sulfat) i koncentruju do pojave ulja narandžaste boje koje se apsorbuje na silika gelu i razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-50% etil acetat: heptani) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 233.28 (M+1).
Ref-116-B.1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-5-il estar dietil-karbaminske kiseline.
[0709]
[0710] 1H-indol-5-il estar dietil-karbaminske kiseline (5.72 g, 24.6 mmol) se rastvara u THF-u (200 mL) i hladi do temperature od 0 °C. Balon se produva azotom i onda se dodaje 60% NaH (1.1 g, 27.5 mmol) i smeša se meša 30 minuta na ledenom kupatilu. U tom trenutku se dodaje TBDMSCl (0.210 g, 1.39 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći (14 h). Reakciona smeša se kvenčuje sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i smeša se razblažuje sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se uklanja, suši (natrijum sulfat) i koncentruje dajuči jedinjenje iz naslova u obliku ulja koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 347.21 (M+1).
Ref-116-C.1-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-hloro-1H-indol-5-il estar Dietil-karbaminske kiseline.
[0711]
[0712] 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-5-il estar dietil-karbaminske kiseline (9.26 g, 26.7 mmol) se rastvara u THF-u (250 mL), ispire sa azotom i hladi do temperature od -78 °C. Tada se dodaje TMEDA (5 mL, 33.1 mmol) a zatim i sek-butilitijum (24.8 mL, 34.7 mmol) i reakciona smeša se meša 30 minuta. Heksahloroetan (12.73 g, 53.8 mmol) u 50 mL THF-a se dodaje tokom 10 minuta u reakcionu smešu. Reakciona smeša se ostavlja da se tokom noći zagreva do sobne temperature (15 hours). Reakciona smeša se hladi korišćenjem ledenog kupatila i dodaje se rastvor zasićenog amonijum hlorida (aq) (150 mL). Smeša se onda ekstrahuje sa etil acetatom, suši (natrijum sulfat) i koncentruje dajući jedinjenje iz naslova u obliku ulja koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 381.1 (M+1).
Ref-116-D. 4-hloro-1H-indol-5-ol.
[0713]
[0714] Dietil-karbamske kiseline 1-(tercbutil-dimetil-silanil)-4-hloro-1H-indol-5-il estar (12.2 g, 31.9 mmol) se rastvara u dietil etru (250 mL) i dodaje se LAH (1.21 g, 31.9 mmol) i zagreva 5 h na 40 °C. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, stavlja na ledeno kupatilo i kvenčuje sa 0.5 N NaOH (vod.). Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i organski sloj se uklanja, suši (natrijum sulfat) i koncentruje i sirovi proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 282.19 (M+1).
[0715] 1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-4-hloro-1H-indol-5-ol (5.35 g, 18.98 mmol) se rastvara u THF-u (90 mL) i hladi do temperature od 0 °C. TBAF (4.96 g, 18.98 mmol) se dodaje tokom 5 minuta u rastvor braon boje.
[0716] Nakon 1 h reakciona smeša se kvenčuje sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i ispire sa vodom i zatim sa koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se uklanja, suši (natrijum sulfat) i koncentruje. Smeša se apsorbuje na silika gelu i razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-40% etil acetat:heptani) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda MS (ESI) m/z 168.15 (M+1).
Ref-116-E. terc-butil estar 4-(4-hloro-1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0717]
[0718] Priprema se na sličan način sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 44-B. MS (ESI) m/z 388.96 (M+2).
Referentni primer 117
Ref-117-A.4-Metil-1H-indol-5-ol.
[0719]
[0720] 5-Metoksi-4-methil-1H-indol (10 g, 62.0 mmol) se rastvara u DCM-u (400 mL) i hladi do temperature od 0 °C. BBr3 (155 mL, 155 mmol) se dodaje tokom 1 h u kapima i crna smeša se ostavlja da se zagreva tokom noći do sobne temperature (17 časova). Reakciona smeša se sipa na smešu leda i rastvora natrijum bikarbonata (vod.) i ekstrahuje sa etil acetatom (1.5 L) i koncentruje do pojave ulja crne boje. Ulje se apsorbuje na silika gelu i odvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-50 % etil acetat : heptani) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda. MS (ESI) m/z 148.23 (M+1).
Ref-117-B. terc-butil estar 4-(4-Metil-1H-indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0721]
[0722] Priprema se na sličan način sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 44B. MS (ESI) m/z 367.01 (M+1).
Ref-117-C. terc-butil estar (S)-6-Metil-4-(4-metil-1H-indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0723]
[0724] Priprema se na sličan način sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 31-C. MS (ESI) m/z 395.2 (M+1).
Referentni primer 118
Ref-118-A. terc-butil estar 4-hloro-5,6,7,9-tetrahidro-pirimido[4,5-c]azepin-8-karboksilne kiseline & Ref-118-B. terc-butil estar 4-hloro-5,7,8,9-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-karboksilne kiseline.
[0725]
[0726] Smeša 1-terc-butil estra, 4-etil estra 3-okso-azepan-1,4-dikarboksilne kiseline i & 1-terc-butil estra 3-etil estra 4-okso-azepan-1,3-dikarboksilne kiseline se dobija kako je opisano u J Med Chem 1986, 29, 224 i zatim se prevodi postupkom koji je sličan sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 47D, u smešu terc-butil estra 4-okso-3,4,5,7,8,9-heksahidro-1,3,6-triaza-benzociklohepten-6-karboksilne kiseline i terc-butil estra 4-okso-3,4,5,6,7,9-heksahidro-pirimido[4,5-c]azepin-8-karboksilne kiseline koja se prevodi u jedinjenja iz naslova sličnim postupkom sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 47F, i daljim razdvajanjem izomera 118-A & 118-B fleš hromatografijom na koloni-FCC (15-45% EtOAc/heptan. MS (ESI) m/z 284.0 (M+1) za svaki.
[0727] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-118-C. terc-butil estar 4-hloro-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-karboksilne kiseline.
[0728]
MS (ESI) m/z 284.0 (M+1)
Referentni primer 119
[0729] Sledeća jedinjenja se pripremaju sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 47-G.
Ref-119-A. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,6,7,9-tetrahidro-pirido[2,3-c]azepin-8-karboksilne kiseline.
MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)
Ref-119-B. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,7,8,9-tetrahidro-1,3,6-triazabenzociklohepten-6-karboksilne kiseline.
[0731]
MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)
Ref-119-C. terc-butil estar 4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido[4,5-d]azepin-7-karboksilne kiseline.
[0732]
MS (ESI) m/z 381.0 (M+1)
Referentni primer 120
Ref-120-A.5,7-Dihidro-3H-tieno[3,4-d]pirimidin-4-on.
[0733]
Komercijalno dostupan 4-karbometoksitetrahidro-3-tiofenon
[0734] (5 g, 31.2 mmol) se rastvara u EtOH (284 mL). Zatim se dodaje formamidin acetat (22 g, 211 mmol) a nakon toga i natrijum etoksid (45 mL, 121 mmol, 21% w/w) i smeša se zagreva 14 h na temperaturi od 90 °C. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje do pojave ostatka koji se apsorbuje na silika gelu i razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-10% Metanol:CH2Cl2) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda. MS (ESI) m/z 155.14 (M+1).
Ref-120-B.4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin.
[0735]
[0736] Priprema se na sličan način sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 31-C. MS (ESI) m/z 270.07 (M+1).
Ref-120-C. (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0737]
[0738] Priprema se na sličan način sa onim koji je opisan u Referentnom primeru 45-A. MS (ESI) m/z 475.4 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.91 – 7.95 (m, 1 H) 7.68 – 7.72 (m, 1 H) 7.47 – 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H).
[0739] Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Ref-120-D. [5-(1 trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0740]
MS (ESI) m/z 488.9 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 1.57 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=9.60 Hz, 2 H).
Ref-120-E. [5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0741]
MS (ESI) m/z 433.0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 4.33 (d, J=2.02 Hz, 4 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 0.78 (d, J=2.02 Hz, 2 H).
Ref-120-F. (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0742]
MS (ESI) m/z 422.12 ppm 11.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 3.11 (kvin, J=6.82 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
Ref-120-G. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0743]
[0744] MS (ESI) m/z 420.11 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.14 – 2.21 (m, 1 H) 1.06 – 1.11 (m, 2 H) 0.92 – 0.97 (m, 2 H).
Ref-120-H. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0745]
[0746] (ESI) m/z 436.14 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 1.34 (s, 9 H).
Ref-120-I. (3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0747]
[0748] MS (ESI) m/z 457.09 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.08 – 8.15 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 – 7.69 (m, 1 H) 7.47 – 7.54 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.53 Hz, 4 H).
Ref-120-J. [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(5,7-Dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
MS (ESI) m/z 434.12 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.26 Hz, 4 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 – 1.17 (m, 2 H) 0.91 – 0.96 (m, 2 H). .
Referentni primer 121
Ref-121-A. [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6,6-Diokso-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0750]
[0751] Rastvor amonijum molibdat tetrahidrata (240 mg, 0.19 mmol) u 50% w/v vodenog peroksida (0.6 mL) se dobija na temperaturi od 0 °C i 0.13 mL rastvora se dodaje u rastvor [5-(1 trifluorometilciklopropil)-izoksazol-3-il]-amida 5-(5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline (55 mg, 0.113 mmol) u EtOH (8 mL) na temperaturi od 0 °C. Nakon mešanja tokom noći reakciona smeša se kvenčuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Jedinjenje iz naslova se razdvaja korišćenjem fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa DCM:MeOH 100:0 do 95:5.
[0748] MS (ESI) m/z 520.8 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=12.88 Hz, 4 H) 1.52 – 1.64 (m, 4 H).
[0752] Sledeća jedinjenja se dobijaju primenom sličnog postupka.
Ref-121-B. (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amid 5-(6,6-Diokso-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0753]
MS (ESI) m/z 507.8 (M+1).
Ref-121-C. [5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6,6-Diokso-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0754]
MS (ESI) m/z 465.9 (M+1).
Primer 122
[0754] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način kao i ona koja su opisana u Referentnom primeru 16-A.
122-A. [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0755]
MS (ESI) m/z 406.1 (M+1)
122-B. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0756]
MS (ESI) m/z 392.1 (M+1)
122-C. (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0757]
MS (ESI) m/z 393.1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.18 (br. S., 1 H) 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 – 7.13 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 5.58-5.61 (m, 1 H) 4.51 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
122-D. (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-metil-indol-1-karboksilne kiseline.
[0758]
MS (ESI) m/z 407.1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.15 – 8.17 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.50 – 4.53 (m, 2 H) 2.94 – 2.97 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
122-E. (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0759]
MS (ESI) m/z 394.05 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.08 – 3.15 (m, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
122-F. [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0760]
MS (ESI) m/z 460.12 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.59 – 5.63 (m, 1 H) 4.51 – 4.54 (m, 2 H) 1.54 – 1.60 (m, 4 H).
Primer 123
[0761] Sledeća jedinjenja se pripremaju na sličan način kao i ona koja su opisana u Referentnom primeru 27-A.
123-A. [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
MS (ESI) m/z 458.0 (M+1).
123-B. [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0762]
MS (ESI) m/z 458.9 (M+1)
123-C. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0763]
MS (ESI) m/z 444.01 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 2.14 – 2.21 (m, 1 H) 1.06 – 1.11 (m, 2 H) 0.93 – 0.97 (m, 2 H).
123-D. (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0764]
MS (ESI) m/z 446.99 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 1.29 (d, 6 H).
123-E. (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0765]
<MS (ESI) m/z 446.98 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d>6<) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68>(d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 – 7.19 (m, 2 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
123-F. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0766]
MS (ESI) m/z 444.99 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 – 7.18 (m, 2 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 2.14 – 2.21 (m, 1 H) 1.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 2 H) 0.95 (dd, J=4.93, 2.40 Hz, 2 H).
Referentni primer 124
Ref-124-A.1-Metil-3-(1-Metil-ciklopropil)-1H-pirazol-5-ilamin.
[0767]
[0768 ] Rastvor 3-(1-metil-ciklopropil)-3-okso-propionitrila (1.0 g, 8.1 mmol), metilhidrazina (0.56 g, 12.2 mmol) i MeOH (40 mL) zagreva se 16 h na temperaturi od 80<°>C. Rastvor je onda koncentrovan na vakuumu i ostatak se suspenduje u 5 mL DCM-a i 20 mL heptana, filtrira dajući proizvod. MS (ESI) m/z 152.3 (M+1).
Ref-124-B. fenil estar [2-Metil-5-(1-metil-ciklopropil)-2H-pirazol-3-il]-karbaminske kiseline.
[0769]
[0770] Dobija se na sličan način kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 5-D. MS (ESI) m/z 272.2 (M+1).
Referentni primer 125
1-Metil-5-(1-Metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-ilamin.
[0771]
[0772] U rastvor 3-(1-metil-ciklopropil)-3-okso-propionitrila (1.0 g, 8.1 mmol) u EtOH (10 mL) dodaje se 4N HCl u Dioksanu (10 mL). Smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Koncentruje se na sniženom pritisku, ostatak se rastvara u MeOH (40 mL) i obradjuje sa metilhidrazinom (0.56 g, 12.2 mmol). Smeša se zagreva tokom 16 h na temperaturi od 80 °C. Rastvor se tada koncentrujena vakuumu i ostatak se prečišćava pomoću HPLC, što za rezulata ima dobijanje proizvoda. MS (ESI) m/z 152.3 (M+1).
Referentni primer 126
fenil ester [1-Metil-5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-karbaminske kiseline.
[0773]
[0774] Dobijen je na osnovu postupka iz Referentnog primera 125 koji je sličan onome koji je opisan u Referentnom primeru 5-D. MS (ESI) m/z 272.2 (M+1).
Referentni primer 127
Ref-127-A.3-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-1-metil-1H-pirazol.
[0775]
[0776] U rastvor 1-metil-1H-pirazol-3-amina (9.5 g, 98 mmol) i acetonilacetona (11.2 g, 98 mmol) u toluenu (150 mL), dodaje se AcOH (1.5 mL), zagreva na refluksu sa vodenim separatorom dok ne prestane formiranje vode. Smeša se koncentruje do suva. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni dajući proizvod. MS (ESI) m/z 176.3 (M+1).
Ref-127-B. Dimetilamid 5-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline.
[0777]
[0778] U rastvor 3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1-metil-1H-pirazola (2.0 g, 11.4 mmol) u THF-u (100 mL) na temperaturi od -78 °C, dodaje se 2.5M nBuLi u Heksanu (5.5 mL, 13.7 mmol). Nakon 1.5 h mešanja, dodaje se dimetilkarbamil hlorid (1.26 mL, 13.7mmol). Nakon 10 min uklanja se ledeno kupatilo i reakciona smeša se ostavlja da se postigne sobna temperatura i meša 2 h na sobnoj temperaturi pre nego što se sipa u vodu, zatim se razdvaja, i vodeni sloj se ekstrahuje DCM-om.
Organski slojevi se sakupljaju i koncentruju. Ostatak se prećišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 247.2 (M+1).
Ref-127-C. dimetilamid 5-Amino-2-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline.
[0780] Rastvor kalijum hidroksida (1.1 g, 19.5 mmol) u vodi (30 mL) i etanolu (30 mL) dodaje se u talog hidroksilamin hidrohlorida (2.7 g, 39 mmol) u etanolu (50 mL). Dodaje se dimetilamid 5-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1.6 g, 6.5 mmol) i smeša se refluktuje u vremenu od 48 h. Sadržaji iz balona se tada koncentruju na sniženom pritisku i ostatak se suspenduje u DCM-u. Suspenzija se zagreva na refluksu i onda ohladi do sobne temperature, filtrira i filtrat se koncentruje dajući sirovi proizvod. MS (ESI) m/z 169.3 (M+1).
Ref-127-D. Fenil estar (5-Dimetilkarbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline.
[0781]
[0782] Dobija se na sličan način kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 5-D. MS (ESI) m/z 289.1 (M+1).
Ref-127-E. fenil estar (1-terc-Butil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline
[0783]
[0784] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnim primerima od127-A do 127-D, polazeći od 1-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamina. U fazi alkilacije, koristi se jodometan umesto dimetilkarbamil hlorida. MS (ESI) m/z 274.3 (M+1).
Referentni primer 128
Ref-128-A.3-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-5-izopropil-1H-pirazol
[0785]
[0786] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 127-A polazeći od 5-Izopropil-1H-pirazol-3-ilamina. MS (ESI) m/z 204.3 (M+1).
Ref-128-B.3-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-5-izopropil-1-metil-1H-pirazol
[0787]
[0788] U rastvor 3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-5-izopropil-1H-pirazola (7.7 g, 37.9 mmol) u THF-u (400 mL) koji se ispire sa azotom, dodaje se NaH (2.272 g, 56.8 mmol) na temperaturi od 0 °C. Smeša se meša 10 min na ledenom kupatilu, pa zatim 10 min na sobnoj temperaturi. Dodaje se MeI (4.74 mL, 76 mmol) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U tom trenutku, reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i obradjuje sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL). Smeša se koncentruje do suva i ostatak se raspodeljuje u vodi i DCM-u. Organski sloj se sakuplja, suši preko natrijum sulfata, koncentruje i apsorbuje na silika gelu da bi se prečistio fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-30% EtOAC/Heptan) dajući 5-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-3-izopropil-1-metil-1H-pirazol (2.4 g, 29%) kao prvi pik i 3-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-5-izopropil-1-metil-1H-pirazol (5.24 g, 63%) kao drugi pik. MS (ESI) m/z 218.3 (m+1).
Ref-128-C.5-Izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-ilamin
[0789]
[0790] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 127-C polazeći od 3-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-5-izopropil-1-metil-1H-pirazola. MS (ESI) m/z 140.3 (M+1).
Ref-128-D. fenil estar (5-Izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline
[0791]
[0792] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 5-D polazeći od 5-Izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-ilamina. MS (ESI) m/z 260.2 (M+1).
[0793] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 129
Ref-129-A.5-Ciklopropil-3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1H-pirazol
[0794]
[0795] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 127-A polazeći od 5-ciklopropil-1H-pirazol-3-ilamina. MS (ESI) m/z 202.4 (M+1).
Ref-129-B.1,5-Diciklopropil-3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1H-pirazol
[0796]
[0797] Suspenzija bakar (II) acetata (0.902 g, 4.97 mmol) i 2,2'-bipiridina (0.776 g, 4.97 mmol) u DCE (20 mL) se meša 15 min na temperaturi od 70 ºC, zatim se prenosi u suspenziju kalijumove soli ciklopropil trifluoroborata (1.47 g, 9.94 mmol) i 5-Ciklopropil-3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1H-pirazola (1 g, 4.97 mmol), i natrijum karbonata (1.053 g, 9.94 mmol) u DCE (40 mL). Dobijena smeša tamnozelene boje se meša 24 h na temperaturi od 70 ºC. Reakciona smeša se raspodeljuje izmedju EtOAc i 1N HCl. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (Na2SO4) i koncentruju. Ostatak se (1.64 g) prečišćava pomoću ISCO (EtOAcheptan 0-30%) dajući željeni proizvod (1.25 g) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z 242.3 (M+1).
Ref-129-C.1,5-Diciklopropil-1H-pirazol-3-ilamin
[0798]
[0799] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 127-C polazeći od 1,5-Diciklopropil-3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1H-pirazola. MS (ESI) m/z 164.4 (M+1).
Ref-129-D. fenil estar (1,5-Diciklopropil-1H-pirazol-3-il)-karbaminske kiseline
[0800]
[0801] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 5-D polazeći od 1,5-Diciklopropil-1H-pirazol-3-ilamina. MS (ESI) m/z 284.2 (M+1).
Referentni primer 130
Ref-130-A.2-[5-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol.
[0802]
[0803] U rastvor 3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1-metil-1H-pirazola (1.5 g, 8.6 mmol) u THF-u (100 mL) na temperaturi od -78 °C, dodaje se 2.5M nBuLi u Heksanu (4.1 mL, 10.3 mmol) i smeša se meša 1.5 h što je praćeno dodatkom etil estra trifluoro-sirćetne kiseline (1.5 g, 10.3 mmol). Nakon 10 min ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se ostavlja da bi se postigla sobna temperatura. Zatim se reakciona smeša ponovo hladi do temperture od -78 °C i dodaje se metilmagnezijum bromid ( 1.0 M rastvor u heksanu, 8.6 mL). Nakon 5 min uklanja se ledeno kupatilo i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi, sipa u vodu, odvaja, i vodeni sloj se ekstrahuje DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 288.1 (M+1).
Ref-130-B.3-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-1-metil-etil)-1H-pirazol.
[0804]
[0805] U rastvor 2-[5-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol-a (0.5 g, 1.7 mmol) u THF-u (10 mL) na temperaturi 0 °C, dodaje se natrijum hidrid (0.21 g, 60%, 5.2 mmol), i smeša se meša 10 min uz dodatak metil jodida (0.22 mL, 3.5 mmol). Ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša 5 h na sobnoj temperaturi, sipa u vodu, razdvaja, i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Organski slojevi se sakupljaju i koncentruju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 302.0 (M+1).
Ref-130-C.1-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-1-metil-etil)-1H-pirazol-3-ilamin.
[0806]
[0807] Rastvor kalijum hidroksida (280 mg, 5 mmol) u vodi (6 mL) i etanol (6 mL) se dodaju u talog hidroksilamin hidrohlorida (700 mg, 10 mmol) u etanolu (9 mL). Onda se dodaje 3-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-1-metil-etil)-1H-pirazol (500 mg, 1.7 mmol) i smeša se refluktuje 24 časa. Tada se sadržaji iz balona koncentruju na sniženom pritisku i ostatak se
raspodeljuje u vodi i DCM i razdvaja se. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM-om i organski slojevi se sakupljaju i koncentruju dajući neprečišćeno jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 224.2 (M+1).
Ref-130-D. fenil estar [1-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoksi-1-metil-etil)-1H-pirazol-3-il]-karbaminske kiseline.
[0808]
[0809] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 5-D. MS (ESI) m/z
344.0 (M+1).
Referentni primer 131
Ref-131-A. 3-(5-Amino-2H-pirazol-3-il)-3-metil-butan-1-ol.
[0810]
H N
2
[0811] Dobija se na sličan način poput onog opisanog u Referentnom primeru 5-B polazeći od α, α- , dimetil-�-butirolaktona. MS (ESI) m/z 170.1 (M+1).
Ref-131-B. 4,4-Dimetil-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilamin.
[0812]
[0813] U rastvor gore navedenog pirazola (3.35 g, 19.8 mmol) u THF-u (100 mL) na soboj temperaturi dodaje se tionil hlorid (7.22 mL, 99 mmol). Mešanje se nastavlja tokom 2h pre nego što se smeša lagano dodaje u 200 mL 28%-tnog NH4OH i 100 g leda. Vodeni talog se tada ekstrahuje sa DCM-om (2 x 200 mL) i spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) filtriraju i koncentruju. Ostatak se tada razdvaja pomoću fleš hromatografijen na koloni-FCC (1-10% MeOH/ DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 152.1 (M+1).
Ref-131-C. fenil estar (4,4-Dimetil-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)-karbaminske kiseline.
[0814]
[0815] U rastvor jedinejnja iz Referentnog primera 131–B (1.43 g, 9.46 mmol) i DCM-a (50 mL) na temperaturi od 0 °C dodaje se lutidin (3.30 mL, 28.4 mmol) a zatim fenil hloroformat (1.31 mL, 10.4 mmol). Rastvor se ostavlja 4 h da se meša na sobnoj temperaturi. U tom trenutku rastvor se ispire sa 2 M HCl i onda se organski sloj suši (Na2SO4), filtrira, i koncentruje. OStatak se tada razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (30-100% EtOAc/heptane) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 272.1 (M+1).
[0816] Sledeća jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Ref-131-D. fenil estar (3-hloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)-karbaminske kiseline.
[0817]
[0818] Dobija se iz 3-hloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilamina koji se izoluje kao sporedni proizvod u dobijanju gore navedenog jedinjenja iz Referentnog primera 131-B. MS (ESI) m/z 306.0, 308.0 (M+1).
Ref-131-E. fenil estar (5,6-Dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)-karbaminske kiseline.
[0819]
O
MS (ESI) m/z 244.086.1 (M+1).
Ref-131-F. fenil estar (4,4-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-karbaminske kiseline.
[0820]
MS (ESI) m/z 286.1 (M+1).
Referentni primer 132
Ref-132-A. fenil estar (4-hloro-5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline
[0821]
[0822] Fenil estar (5-Ciklopropil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline (0.25 g, 1.024 mmol) se rastvara u AcOH (7.31 mL) i dodaje se NCS (0.205 g, 1.53 mmol) i reakcija se zagreva 2 h na temperaturi od 79 °C. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i razblažuje sa vodom i etil acetatom. Organski sloj se ispire sa 500 mL vode, čime se uklanja kiselina. Organski sloj se suši (natrijum sulfat) i koncentruje do ulja (352 mg) dajući jedinjenje iz naslova koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z 279.00 (M+1).
[0823] Sledeće jedinjenje se dobija na sličan način.
Ref-132-B. fenil estar (5-terc-Butil-4-hloro-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline.
[0824]
MS (ESI) m/z 295.02 (M+1).
Ref-132-C. fenil estar [4-hloro-5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-karbaminske kiseline.
[0825]
MS (ESI) m/z 293.01 (M+1).
Referentni primer 133
Ref-133-A. fenil estar (5-Ciklopropil-4-metil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline
[0826]
[0827] fenil estar (5-Ciklopropil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline (0.368 g, 1.51 mmol) se rastvara u THF-u (10 mL) i hladi do temperature od -78 °C i ispere sa azotom. Zatim se dodaje N-butilitijum (2.17 mL, 3.47 mmol). Smeša se meša 30 minuta u kupatilu koje čine suvi led/aceton. Dodaje se čist metil jodid (0.10 mL, 1.66 mmol) i reakciona smeša se meša 2 h na temperaturi od -78 °C. Reakciona smeša se kvenčuje (0 °C) sa 20 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida, razblažuje sa etil acetatom i organski sloj se uklanja, suši (natrijum sulfat) i koncentruje do pojave ulja koje se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (0-40% etil acetat:heptani) dajuči jedinjenje iz naslova u obliku ulja. MS (ESI) m/z 259.20 (M+1).
[0828] Sledeće jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom.
Ref-133-B. fenil estar (5-terc-Butil-4-metil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline.
[0829]
MS (ESI) m/z 275.24 (M+1)
Ref-133-C. fenil estar [4-Metil-5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-karbaminske kiseline.
[0830]
MS (ESI) m/z 273.17 (M+1).
Ref-133-D. fenil estar (5-tert-Butil-4-metoksimetil-izoksazol-3-il)-karbaminske kiseline.
[0831]
MS (ESI) m/z 305.00 (M+1).
Referentni primer 134
[0832] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupcima sa onim koji su opisani u Referentnim primerima 54 i 56.
Referentni primer 135
Ref-135-A. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid (–)-5-((S)-7-Acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1- karboksilne kiseline.
[0833]
[0834] U rastvor jedinjenja iz Referentnog primera 56-S (0.350 g, 0.813 mmol), Et3N (0.57 mL, 4.07 mmol) i DCM (5 mL) dodaje se anhidrid sirćetne kiseline (0.084 mL, 0.894 mmol). Nakon 0.5 h rastvor se koncentruje i ostatak se raspodeli izmedju DCM i zasićenog NaHCO3. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Nakon sušenja organski sloj se koncentruje i ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC (1-10% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 473.2 (M+1); Na 27 °C u DMSO-d6 rastvor jedinjenja iz Referentnog primera 135-A postoji kao mešavina amidnih rotamera. Bez želje da se vezujemo za teoriju, otežana rotacija oko azota iz karbonil veze rezultuje u dve magnetski različite sredine za neke protone.<1>H NMR se dobija na temperaturi od 80°C što je iznad temperature na kojoj se odvojeni pikovi rotamera<1>H sjedinjuju. (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 4.61 – 5.43 (m, 2 H) 4.22 (br. S., 1 H) 2.99 (br. S., 1 H) 2.79 – 2.89 (m, 1 H) 2.11 – 2.19 (m, 4 H) 1.17 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.06 – 1.13 (m, 2 H) 0.91 – 0.96 (m, 2 H).
[0835] Sledeća Referentna jedinjenja se pripremaju n sličan način. Ta jedinjenja se dobijaju iz odgovarajuće karboksilne kiseline i amina korišćenjem reagensa za sprezanje (kuplovanje) petida (na primer, HATU videti referentni primer 40) ili korišćenjem odgovarajućeg hlorida karboksilne kiseline. Referentni primer 135-BN se dobija na sličan način korišćenjem etil hloroformata. Za jedinjenja iz Referentnih primera 135-I, J, L, P, AC, AD, AE, AF, AG, AH uklanjanje BOC grupe iz azota nakon formiranja amida ostvaruje se tretmanom matičnog jedinjenja sa TFA u DCM-u kao što je prethodno opisano u Referentnim primerima ili primerima.
<a 1>H NMR spektri se sakupljaju na temperaturi od 27 °C u rastvoru DMSO-d6. Na toj temperaturi, identifikovana jedinjenja postoje kao smeša amidnih rotamera (verovatno zbog prigušene rotacije oko azota iz karbonil grupe). To ne dozvoljava da dolazi do prenosa svakog protonskog NMR signala. Za signale koji obuhvataju oba rotamera, evidentirani su raspored hemijskog pomeranja, kuplovanje, i protonski broj. Ostali pikovi koji odgovaraju pojedinačnim rotamerima su primećeni kao pomeranje i kuplovanje.
<b 1>H NMR spekti koji se sakupljaju na temperaturi koja je navedena u Tabeli za uzorke u rastvoru DMSO-d6. Na odredjenoj temperaturi, brzina (stopa) rotacije oko amidne veze je dovoljno brza tako da su<1>H NMR signali za odvojene rotamere spojeni za jedinični signal dozvoljavajući na taj način dodelu svakog signala protonskom NMR spektru.
Referentni primer 136
Ref-136-A. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-((S)-7-Etil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0836]
[0837] Dobijen je sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 37. MS (ESI) m/z 459.2 (M+1);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.59 – 3.75 (m, 2 H), 3.05 – 3.17 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.67 – 2.77 (m, 1 H), 2.53 – 2.64 (m, 2 H), 2.11 – 2.23 (m, 1 H), 1.04 – 1.12 (m, 8 H), 0.91 – 0.98 (m, 2 H).
[0838] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju sličnim postupkom.
Referentni primer 137
Ref-137-A. 1-[5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-il]-etanon.
[0839]
[0840] U rastvor 5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-1H-indol (12 g, 36.2 mmol) u THF-u (300 mL), dodaju se NaH (1.74 g, 43.5 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (5.13 mL, 54.3 mmol). Nakon 1 h reakciona smeša se kvenčuje sa vodenim amonijum hloridom i ekstrahuje se sa EtOAc. Većina nečistoća se uklanja propuštanjem kroz kolonu sa silika gelom eluiranjem sa 50:50 heptan:EtOAc da bi se dobio sirovi 1-[5-(6-benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-il]-etanon. Ovaj se zatim rastvara u TFA (300 mL) i zagreva tokom 6 sati na temperaturi od 100 °C. Tada se uklanja rastvarač i 1-[5-(6hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-il]-etanon se izoluje pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa EtOAc. MS (ESI) m/z 284.0 (M+1).
Ref-137-B. terc-butil estar [6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline [0841]
[0842] U rastvor 1-[5-(6-hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-il]-etanona (7.92 g, 28.0 mmol) u DCM-u (300 mL), dodaju se MsCl (3.27 mL, 41.9 mmol) i trietilamin (7.79 mL, 55.9 mmol) a nakon toga i DMAP (0.342 g, 2.80 mmol). U tom trenutku reakciona smeša se meša 1 h na temperaturi od 0 °C. Zatim se dodaje voda i reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. U rastvor koncentrovanog proizvoda (11.2 g, 31.0 mmol) u THF-u (1000 mL), dodaje se metilamin (2 M u THF-u) (465 mL, 930 mmol) i reakciona smeša se meša 24 h. U tom trenutku se rastvarač uklanja i ostatak se tada ponovo rastvara u DCM-u (300 mL) i dodaje se Boc-anhidrid (8.64 mL, 37.2 mmol). Nakon 10 h rastvarač se upari i ostatak se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa Heptan:EtOAc 100:0 do 50:50 dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 355.1 (M+1).
137-C. (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0843]
[0844] terc-butil estar [6-(1H-Indol-5-iloksi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-karbaminske kiseline (300 mg, 0.846 mmol) se rastvara u DMF-u (8.46 mL), hladi do temperature od 0 °C i produvava sa azotom. Dodaje se NaH (102 mg, 2.54 mmol). Reakciona smeša se meša 30 minuta na ledenom kupatilu pre nego što se dodaje jedinjenje iz Referentnog primera 5-F (439 mg, 1.270 mmol) u 6 mL DMF-a. Nakon 2h reakciona smeša se hladi na ledenom kupatilu i razblažuje sa 15 mL etil acetata i kvenčuje sa 2 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida. Smeša se razblažuje sa etil acetatom i stavlja u levak za razdvajanje. Organski sloj se uklanja i vodeni sloj se ekstrahuje sa narednih 50 mL etil acetata.
Sakupljeni organski ekstrakti se suše, i koncentruju. Čvrsti proizvod se rastvara u 10 mL DCM-a, hladi do temperature od 0 °C, i obradjuje sa 2 mL TFA. Nakon 30 minuta se uklanja ledeno kupatilo i nakon dodatnih 1h reakciona smeša se koncentruje i onda razblažuje sa 10 mL etil acetata. Rastvor se obradjuje sa 3 mL amonijum hidroksida. Rastvor se ponovo koncentruje do pojave čvrstog proizvoda bele boje. Čvrsti proizvod se apsorbuje na silika gelu i razdvaja pomoću fleš hromatografije (0-10% NH3/MeOH:DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 406.0 (M+1).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.96 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
[0845] Sledeća jedinjenja i Referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način ili sličnim postupkom kao što je onaj opisan za Referentni primer 19, Primer 112-D, i/ili Referentni primer 76-D.
Referentni primer 138
Ref-138-A. (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)-amid 5-(6-Metansulfonilmetilpirimidin-4-iloksi)-indol-1- karboksilne kiseline.
[0846]
[0847] Dobijen je sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 86A. MS (ESI) m/z 481.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H).
[0848] Sledeća jedinjenja su dobijena sličnim postupkom.
Ref-138-B. (5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-il)-amid 5-(6-Metanesulfonilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0849]
[0850] MS (ESI) m/z 453.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2 H).
Referentni primer 139
Ref-139-A. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(7-Metansulfonyl-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0851]
[0852] Dobijen je sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 35. MS (ESI) m/z 495.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H).
[0853] Sledeća jedinjenja mogu se pripremiti sličnim postupkom.
Ref-139-B. (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(7-Metansulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0854]
MS (ESI) m/z 511.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, 2 H), 1.34 (s, 9 H).
Ref-139-C. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-((S)-7-Metansulfonil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0855]
[0856] MS (ESI) m/z 509.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.29 - 4.63 (m, 3 H), 3.06 (s, 4 H), 2.80 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.10 - 2.27 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H).
Ref-139-D. [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metansulfonil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0857]
[0858] MS (ESI) m/z 549.15 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 4 H) 3.10 (s, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H).
Referentni primer 140
Ref-140-A. (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-((S)-6-Metil-7-metilkarbamoilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0860] Dobijen je sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 41-C. MS (ESI) m/z 502.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.74 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 3 H) 3.00 (dd, J=17.05, 4.67 Hz, 1 H) 2.59 - 2.66 (m, 4 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.15 (m, 5 H) 0.89 - 1.00 (m, 2 H).
[0861] Sledeća jedinjenja se mogu pripremiti sličnim postupkom.
Ref-140-B. [5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-((S)-6-Metil-7-metilkarbamoilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0862]
MS (ESI) m/z 501.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 2.87 (dd, J=15.8, 4.7 Hz, 4 H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H).
Referentni primer 141
etilamid (S)-4-[1-(5-Ciklopropil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-karboksilne kiseline.
[0863]
[0864] Dobija se sličnim postupkom kao što je onaj koji jeopisan u Referentnom primeru 36 korišćenjem etil izocijanata. MS (ESI) m/z 502.1 (M+1); rotameri postoje na temperaturi od 27 °C u DMSO-d6, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 2 H) 4.14 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 3.11 (ddd, J=7.26, 5.12, 2.53 Hz, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 1.02 - 1.13 (m, 8 H) 0.89 - 0.99 (m, 2 H).
Referentni primer 142
Ref-142-A. metil estar 1-Hidroksimetil-ciklopropan
reakciona smeša
e filtrira kroz sinterovani le Oi
s
v Oka
e meš Okarboksilne kiseline.
[0865]
[0866] Rastvor metil estra ciklopropan-1,1-d rboksi e kiseline (9 g, 62.4 mmol) u THF-u (180 mL), se ohladi do temperature od 0 °C i dodaju se trietilamin (9.7 mL, 69.6 mmol) i 3-metil-butiril hlorid (9.1 mL, 9.6 mmol) i a
ak da biHln
1 h. U levku za odvajanje, natrijum borohidrid (7.1 g, 188 mmol) se rastvara u THF-u (100 mL)/H2O (25 mL) i ohladi do temperature od 0 °C. Mešani anhidrid s se uklonile soli iz prethodne reakcije i dodaje se u balon sa natrijum borohidridom i reakciona smeša se meša 1 h na temperaturi od 0 °C. Dodaje se<1 N HCl i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc i zatim sa CCl>3<H/iPrOH, pa se zatim prečišćava pomoću>fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa smešom rastvarača Heptan/EtOAc (100:0 to 20:80) dajući metil estar 1-hidroksimetil-ciklopropankarboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 0.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.85 - 0.88 (m, 1 H).
Ref-142-B. 3-(1-Hidroksimetil-ciklopropil)-3-okso-propionitril.
[0867]
[0868]
U rastvor LDA (115 mmol) u THF (300 mL), na temperaturi od –78 °C, dodaje se rastvor metil estra 1-hidroksimetil-ciklopropankarboksilne kiseline (5 g, 28.4 mmol) u CH3CN (5.91 mL, 115 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da bi se postigla sobna temperatura. U tom trenutku vrši se kvenčovanje sa 1N HCl (200 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (200 mL x 3). Zatim se smeša suši i upari dajući 3-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-3-okso-propionitril.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.26 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 1.15 – 1.16 (m, 2 H) 0.92 – 0.95 (m, 2 H).
Ref-142-C. [1-(3-Amino-izoksazol-5-il)-ciklopropil]-metanol.
[0869]
[0870] Dobija se sličnim postupkom kao što je onaj koji je opisan u Referentnom primeru 7-A. MS (ESI) m/z 155.2 (M+1).
Ref-142-D. {5-[1-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklopropil]-izoksazol-3-il}-karbaminske kiseline fenil estar.
[0871]
[0872] U rastvor [1-(3-amino-izoksazol-5-il)-ciklopropil]-metanola (3.6 g, 23.35 mmol) u DCM-u (200 mL) na temperaturi od 0 °C,dodaju se imidazol (2.385 g, 35.0 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (4.22 g, 28.0 mmol). Nakon 1 h reakcija je završena. Nakon ispiranja organskih proizvoda sa 1N HCl oni se koncentruju i nakon toga rastvaraju u THF-u (200 mL) na temperaturi od 0 °C, i dodaju se piridin (3.62 ml, 44.7 mmol) i fenil hloroformat (5.63 mL, 44.7 mmol). Nakon 1 h reakcija je završena i zaustavlja se dodatkom vode. Organski rastvori se onda ekstrahuju sa EtOAc, suše i uparavaju. Jedinjenje iz naslova se onda izoluje korišćenjem fleš hromatografije na koloni-FCC i eluianjem sa smešom rastvarača heptan:EtOAc 100:0 to 90:10. MS (ESI) m/z 389.0 (M+1).
Ref-142-E. 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline [5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid.
[0873]
[0874] U rastvor terc-butil 4-(1H-indol-5-iloksi)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-karboksilata (2 g, 5.68 mmol) u DMF-u (50 mL), na temperaturi od 0 °C, dodaju se NaH (0.681 g, 17.0 mmol) i fenil estar {5-[1-(terc-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-ciklopropil]-izoksazol-3-il}-karbaminske kiseline (3.09 g, 7.95 mmol). Nakon 1 h reakcija je završena. Nakon kvenčovanja sa vodom, organski rastvori se ekstrahuju sa EtOAc, i frakcije se sakupljaju, suše i upare. Sirovi proizvod se rastvara u THF-u (10 mL) na temperaturi od 0 °C i dodaje se TBAF (17.0 ml, 17.03 mmol). Nakon 2 h na sobnoj temperaturi, reakcija je završena i kvenčuje se NH4Cl i ekstrahuje EtOAc. Proizvod se razdvaja fleš hromatografijom na koloni-FCC eluiranjem sa 50:50 heptan:EtOAc dajući terc-butil estar 4-{1-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-izoksazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline koji se onda rastvara u DCM-u (10 mL) i dodaje se TFA (10 mL). Reakciona smeša se meša 20 minuta. Organski rastvori se onda upare i sirovi proizvod se sipa u EtOAc i dodaje se NH4OH (37% u vodi) da bi se oslobodio amin iz baze. Zatim se tikvica ponovo stavlja na vakuum da bi se uklonio višak EtOAc. Sirovi proizvod se onda nanosi na kolonu sa silika<gelom i eluira sa DCM:MeOH:NH>4<OH 100:0:0 do 90:9.5:0.5 dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI)>m/z 433.9 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 – 6.82 (m, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 4 H) 3.66 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 1.10 – 1.11 (m, 2 H) 1.03 – 1.04 (m, 2 H).
Referentni primer 143
Ref-143-A. [5-(1-aminometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0875]
[0876] U rastvor terc-butil estra 4-{1-[5-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-izoksazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (500 mg, 0.939 mmol) u THF-u (10 mL), na temperaturi od 0 °C, dodaju se trietilamin (0.262 mL, 1.88 mmol) metansulfonil hlorid (0.110 mL, 1.41 mmol) i DMAP (11.5 mg, 0.094 mmol). Nakon 2 h reakcija je završena i kvenčuje se sa vodom i organski delovi se ekstrahuju sa EtOAc. Sirovi proizvod se posle koncentrovanja se zatim rastvara u THF-u (30 mL), i dodaje se NH3 u MeOH (1.82 mL, 12.8 mmol). Reakciona smeša se meša 36 h. U tom trenutku se isparljive komponente uklanjanju i sirovi proizvod se rastvara u DCM-u (10 mL) i tada se dodaje TFA (10 mL, 130 mmol). Nakon 10 minuta isparljive komponente se uklanjaju na vakuumu. Proizvod se rastvara u EtOAc i tada se dodaje NH4OH. Organski delovi se uklanjaju i sirovi proizvod se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa DCM:MeOH:NH4OH (100:0:0 do 92:7:1) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 432.0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.70 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 2.94 (s, 2 H) 1.05 (d, J=3.03 Hz, 4 H).
Referentni primer 144
Ref-144-A. terc-butil estar 4-{1-[5-(1-Formil-ciklopropil)-izoksazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
[0877]
[0878] U rastvor SO3.piridina (0.992 g, 6.23 mmol), trietilamina (1.086 mL, 7.79 mmol) i DMSO (1.11 mL, 15.6 mmol) na temperaturi od 0 °C, dodaje se terc-butil estar 4-{1-[5-(1-hidroksimetilciklopropil)-izoksazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (0.83 g, 1.559 mmol) u DCM-u (5 mL) i dodaje se DMSO (1 mL). Reakciona smeša se meša 2 h na temperaturi od 0 °C. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša se kvenčuje dodatkom NH4CL, ekstrahuje, i upari. Tada se dobija terc-butil estar 4-{1-[5-(1-Formilciklopropil)-izoksazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline uz korišćenje fleš hromatografije na koloni-FCC i eluiranje sa 100:0 heptan:EtOAc to 0:100 Heptan:EtOAc. MS (ESI) m/z 531.0 (M+1).
Ref-144-B. [5-(1-dimetilaminometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0879]
[0880] U rastvor terc-butil estra 4-{1-[5-(1-formil-ciklopropil)-izoksazol-3-ilkarbamoil]-1H-indol-5-iloksi}-5,7-dihidro-pirolo[3,4-d]pirimidine-6-karboksilne kiseline (120 mg, 0.226 mmol) u DCE (2 ml), dodaju se dimetilamin (0.34 mL, 0.679 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (192 mg, 0.905 mmol). Nakon 2 h reakcija je završena, dodaje se koncentrovani rastvor soli i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakti se suše i upare dajući sirovi proizvod. Smeša se razblažuje dodatkom DCM-a (10 mL) i onda se dodaje TFA (10 ml, 130 mmol). Nakon 10 minuta isparljive komponente se uklanjaju na vakuumu. Proizvod se rastvara u EtOAc i tada se dodaje NH4OH. Organski ekstrakti se uklanjaju i sirovi proizvod se razdvaja pomoću fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa DCM:MeOH:NH4OH (100:0:0 to 92:7:1) dajući [5-(1-dimetilaminometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) m/z 460.9 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.06 -4.15 (m, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 1.17 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.27 Hz, 2 H).
[0881] Sledeća jedinjenja se dobijaju primenom sličnog postupka.
Ref-144-C. [5-(1-metilaminometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0882]
MS (ESI) m/z 446.1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 -7.14 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.08 - 4.10 (m, 4 H) 2.84 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.00 – 1.01 (m, 2 H). Ref-144-D. (5-{1-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-ciklopropil}-izoksazol-3-il)-amid 5-(6,7-Dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
[0883]
[0884] MS (ESI) m/z 490.0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 – 7.16 (m, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 4.10 (d, J=15.16 Hz, 4 H) 3.37 – 3.39 (m, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.70 – 2.72 (m, 2 H) 1.07 – 1.10 (m, 2 H) 0.98 – 1.00 (m, 2 H).
Primer 145
145-A. [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0885]
Dobija se sličnim postupkom kao što je onaj koji je opisan u Referentnom primeru 73-D MS (ESI) m/z 432.2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 – 7.11 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.84 – 2.89 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.13 – 1.15 (m, 2 H) 0.90 – 0.92 (m, 2 H).
[0886] Sledeća jedinjenja se mogu dobiti sličnim postupkom.
145-B. (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(2-Dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline.
[0887]
[0888] MS (ESI) m/z 434.2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 2.84 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.19 (s, 6 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
145-C. (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[0889]
MS (ESI) m/z 420.1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,4 H) 2.28 (s, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
Primer 146
146-A. [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0890]
[0891] Dobijen je sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 21 MS (ESI) m/z 515.2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1 H) 8.59 - 8.74 (m, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 4 H).
146-B. (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline.
[0892]
<[0893] MS (ESI) m/z 449.19 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d>6<) δ ppm 11.27 (s, 1 H) 8.60 ->8.78 (m, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.77 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.61 (m, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.10 -3.15 (m, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.26 - 1.33 (m, 6 H).
146-C. (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-{6-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline
[0894]
MS (ESI) m/z 462.1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (s, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=14.91, 1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz,1 H) 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 2.93 -3.01 (m, 2 H) 2.93(s, 2 H-rotamer) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.78 (s, 1 H-rotamer) 1.93 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
Primer 147
[5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-[6-(2-Metoksi-etoksimetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline
[0895]
[0896] Dobijen je sličnim postupkom kao što je onaj opisan u Referentnom primeru 20-A MS (ESI) m/z 464.0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 -3.52 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H).
Referentni primer 148
Ref-148-A.1-terc-butil estar 2-metil Estar 4-Okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline [0897]
[0898] U rastvor 1-terc-butil estra 2-metil estra 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (5 g, 20.4 mmol) u DCM-u (100 mL), dodaje se Dess-Martin-ov perjodinan (12.97 g, 30.6 mmol). Nakon što je reakcija završena, a što se procenjuje pomoću TLC, vrši se kvenčovanje sa zasić. NaHCO3, ispiranje sa zasić. natrijum tiosulfatom i ekstrahuje sa DCM-om. Organski ekstrakti se suše i upare i koriste se neprešišćeni u sledećoj fazi.
Ref-148-B. Ref-B-1.1-terc-butil estar 4-etil estar 2-metil estar 5-Okso-piperidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline i 1-terc-butil estar 5-etil estar 2-metil estar
Ref-B-24-Okso-piperidin-1,2,5-tricarboksilne kiseline
[0899]
<B-1 B-2>
[0900] U rastvor 1-terc-butil estra 2-metil estra 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (3.73 g, 15.3 mmol) u dietul etru (50 mL), na temperaturi od 0 °C, dodaju se bor trifluorid eterat (2.14 ml, 16.9 mmol) a zatim i etil diazoacetat (2.39 mL, 23.0 mmol). Nakon mešanja tokom noći, reakciona smeša se kvenčuje dodatkom vode i ekstrahuje EtOAc. Izoluju se dva proizvoda (kao nerazdvojene smeše) korišćenjem fleš hromatografijen na koloni-FCC eluiranjem sa smešom rastvarača heptan:EtOAc u odnosu 1:1. MS (ESI) m/z 328.1 (M-1).
Ref-148-C. Ref- (±)-C-1.7-terc-butil estar 6-etil estar 4-Okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline i Ref- (±)-C-2.6-terc-butil estar 7-etil estar 4-Okso-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline
[0901]
[0902] U rastvor 1-terc-butil estra 4-etil estra 2-metil estra 5-okso-piperidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline i 1-terc-butil estra 5-etil estra 2-metil estra 4-okso-piperidin-1,2,5-trikarboksilne kiseline (2.84 g, 8.62 mmol) u EtOH (20 mL), dodaju se formamidin acetat (1.347 g, 12.93 mmol) i natrijum etoksid (6.99 g, 21.6 mmol) i reakciona smeša se zagreje do temperature od 90 °C. Nakon 3 h, dodaje se 0.75 ekv. formamidin acetata. Nakon završetka reakcije što se procenjuje pomoću LCMS reakciona smeša se upari, kvenčuje sa NH4Cl i ekstrahuje DCM-om. Proizvodi se prečišćavaju korišćenjem fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa smešom rastvarača heptan:EtOAc 1:2 i izoluju kao neodvojive smeše. MS (ESI) m/z 324.1 (M+1)
Ref-148-D. Ref- (±)-D-1. 7-terc-butil estar 6-etil estar 4-hloro-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline i Ref- (±)-D-2. 6-terc-butil estar 7-etil estar 4-hloro-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline
[0903]
[0904] U smešu 7-terc-butil estra 6-etil estra 4-Okso-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline i 6-terc-butil estra 7-etil estra 4-Okso-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline (1.5 g, 4.64 mmol) u DCE (25 mL), dodaju se ugljen tetrahlorid (1.34 mL, 13.9 mmol) i trifenilfosfin (2.43 g, 9.28 mmol). Reakciona smeša se zagreje na refluksu i nakon završetka reakcije što se procenjuje pomoću LCMS. Rastvarači se uklanjaju i proizvodi se izoluju korišćenjem fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa smešom rastvarača heptan:EtOAc u odnosu 80:20. U tom trenutku dolazi do razdvajanja dva proizvoda. Izoluju se 7-tercbutil estar 6-etil estar 4-hloro-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline MS (ESI) m/z 342.1 (M+1) i 6-terc-butil estar 7-etil estar 4-hloro-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline MS (ESI) m/z 342.1 (M+1) are isolated u odnosu koji skoro iznosi 4:1. Ref-148-E.7-terc-butil estar 6-etil estar (±)-4-(1H-Indol-5-iloksi)-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pyrimidine-6,7-dikarboksilne kiseline
[0905]
[0906] U rastvor 7-terc-butil estra 6-etil estra 4-hloro-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline (1 g, 2.93 mmol) u CH3CN (30 mL), dodaju se 5-hidroksi-indol (0.779 g, 5.85 mmol) i DBU (0.88 mL, 5.85 mmol). Nakon 5 h zagrevanja na temperaturi od 60 °C reakciona smeša se upari i proizvod se izoluje korišćenjem fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa sm ešom rastvarača heptan:EtOAc u odnosu 1:1. MS (ESI) m/z 439.1 (M+1).
Ref-148-F.7-terc-butil estar 6-etil estar (±)-4-[1-(5-Ciklopropil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline
[0907]
Dobijen je prema postupku koji je opisan u Referenrnom primeru 56-A. MS (ESI) m/z 589.1 (M+1) Ref-148-G. metilamid (±)-4-[1-(5-Ciklopropil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline
[0908]
[0909] U rastvor 7-terc-butil estra 6-etil estra 4-[1-(5-ciklopropil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi]-5,8-dihidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-6,7-dikarboksilne kiseline (110 mg, 0.196 mmol) u smeši rastvarača THF/EtOH/H2O (3:1:1mL) dodaje se LiOH (0.016 g, 0.392 mmol) i reakciona smeša se meša sve dok se polazni materijal ne potroši. U tom trenutku reakciona smeša se kvenčuje sa 1N HCl (2 mL) i ekstrahuje sa EtOAc. Nakon sušenja i uparavanja, sirovi proizvod se rastvara u DCM-u (3 mL) na temperaturi od 0 °C, dodaju se oksalil hlorid (0.026 mL, 0.294 mmol) i DMF (2 kapi). Tada se dodaje metilamin (2 M u THF) (0.49 mL, 0.981 mmol) i reakciona smeša se meša 1h na sobnoj temperaturi. Nakon obradjivanja sa vodom i ekstrakcijom sa EtOAc sirovi proizvod se rastvara u DCM-u (2 mL) i dodaje se TFA (1 mL). Nakon uklanjanja rastvarača na vakuumu, i pretvaranja u bazu tretmanom sa NH4OH, proizvod se razdvaja korišenjem fleš hromatografije na koloni-FCC eluiranjem sa smešom rastvarača DCM:MeOH:NH4OH 100:0:0 do 90:8:2. MS (ESI) m/z 474.1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.21 - 8.33 (m, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.91 - 4.15 (m, 2 H) 3.61 (br. s, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 2.66 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.17 (m, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H).
Referentni primer 149
Ref-149-A. (4-(1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metanol
[0910]
[0911] U rastvor (4-hloropiridin-2-il)metanola (384 mg, 2.67 mmol) u DMF-u (12 mL) dodaju se 1H-indol-5-ol (534 mg, 4.01 mmol), i cezijum karbonat (1307 mg, 4.01 mmol). Reakciona smeša se stavlja u fiolu zatvorenu parafilmom za mikrotalasno zračenje i zagreva 30 min na temperaturi od 160 °C. Reakciona smeša se tada hladi do sobne temperature i razblažuje sa koncentrovanim rastvorom soli i DCM. Dobijeni slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 241.2 (M+1).
Ref-149-B. terc-butil (4-(1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metil(metil)karbamat
[0912]
[0913] U rastvor (4-(1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metanola (2 g, 8.32 mmol) u THF-u (40 mL) dodaje se trietilamin (3.48 ml, 24.97 mmol). Reakciona smeša se hladi do temperature od 0 °C, i dodaje se u kapima metansulfonil hlorid (0.973 mL, 12.49 mmol). Reakciona smeša se meša 45 minuta na temperaturi od 0 °C za koje vreme se reakciona smeša ostavlja na sobnoj temperaturi i dodaje se 40 %-tni rastvor metilamina u vodi (7.21 mL, 83 mmol). Reakciona smeša se meša 30 min i zatim se razblažuje sa koncentrovanim rastvorom soli. Dobijena smeša se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se onda rastvara u DCM-u (50 mL) i dodaje se di-terc-butil dikarbonat (2.0 g, 9.15 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša približno 30 minuta na sobnoj temperaturi za koje vreme se razblažuje sa zasićenim vodenim NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju i onda suše na anhidrovanom Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (0-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 354.3 (M+1).
Ref-149-C. terc-butil (4-(1-(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metil(metil)karbamat
[0914]
[0915] U rastvor terc-butil (4-(1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metil(metil)karbamata (115 mg, 0.325 mmol), u DMF-u (5 ml) dodaje se fenil 5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-ilkarbamat (126 mg, 0.488 mmol), koji je dobijen na način opisan u Referentnom primeru 5-N. Dobijena smeša se ostavlja da stoji na temperaturi od 0 °C i dodaje se natrijum hidrid (60 %-tna disperzija u ulju; 39.0 mg, 0.98 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša 30 min na temperaturi od 0 °C za koje vreme se smeša kvenčuje sa zasićenim vodenim NH4Cl. Dobijena smeša se razblažuje sa koncentrovanim rastvorom soli i DCM-om. Dobijeni slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava putem fleš hromatografije na koloni-FCC (0-100% EtOAc/heptan) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 517.6 (M+1).
Ref-149-D. N-(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)piridin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid
[0916]
[0917] U rastvor terc-butil (4-(1-(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)piridin-2-il)metil(metil)karbamata (0.124 g, 0.240 mmol) u DCM-u (5 ml) dodaje se TFA (2 ml, 0.240 mmol). Reakciona smeša se meša približno 30 minuta i onda se koncentruje na vakuumu skoro do suva. Ostatak se razblažuje u DCM-u, razblažuje sa vodom i neutrališe dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Dobijeni slojevi se onda razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM. Organski slojevi se sakupljaju, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava putem fleš hromatografije na koloni-FCC (0-15% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 417.2 (M+1).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 0.96 - 1.02 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.16 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=3.79, 0.51 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.81 Hz, 1 H).
[0918] Sledeća Referentna jedinjenja se dobijaju na sličan način.
Primer 150
Ref-150-A. (4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil acetat
[0919]
[0920] U suspenziju nano cink metalnog praha (Strem Chemicals; prosečna veličina čestice od 75-125 nm) (1.34 g, 20.52 mmol) u DMF (8 ml) dodaje se 1,2-dibromoetan (0.19 mL, 2.2 mmol). Heterogena smeša se zagreva do temperature od 60<o>C i onda se meša u vremenu od 10 min. Smeša se ohladi do sobne temperature i puni se sa hlorotrimetilsilanom (0.24 mL, 1.8 mmol). Reakcioni sud se onda sonifikuje na sobnoj temperaturi i obradjuje 30 min na vodenom kupatilu. Suspenzija se ostavlja da stoji oko 30 minuta da bi se čvrsti sadržaj nakupio u vidu taloga i supernatant se onda uklanja pomoću šprica. Tada se dodaje DMF (8ml), a zatim i bromometil acetat (1.00 mL, 10.3 mmol). Reakciona smeša se tada meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija se zatim ostavlja da stoji tokom 1 h da bi se čvrsta suptanca istaložila. Zatim se sledeći balon napuni sa 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-1H-indolom (450 mg, 1.83 mmol), dobijenog kao što je opisano u Referentnom primeru 73-A, tada se dodaje DMF (3 mL) u 5-(2-hloropirimidin-4-iloksi)-1H-indol, a zatim Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (230 mg, 0.28 mmol). U ovaj rastvor se dodaje porcija supernatanta (6 mL), iz balona koji sadrži organocinkat, uz pomoć šprica. Reakciona smeša se zagreva 16 h na temperaturi od 50<o>C i zatim se hladi do sobne temperature i razblažuje sa DCM-om i zasićenim vodenim NH4Cl. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje 2 dodatna puta DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju i suše preko anhidrovanog<Na>2<SO>4<, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC>(0-60% EtOAc/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 284.0 (M+1).
Ref-150-B. (4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metanol
[0921]
[0922] U rastvor (4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil acetata (0.51 g, 1.8 mmol) u MeOH (18 mL) na temperaturi od 0<o>C dodaje se čvrsti K2CO3 (0.6 g, 4.5 mmol). Reakciona smeša se 30 minuta na temperaturi od 0<o>C i zatim se zagreva do sobne temperature i meša dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa DCM i voda i slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje 2 dodatna puta sa DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju i suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 242.1 (M+1).
Ref-150-C. terc-butil (4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil(metil)karbamat
[0923]
[0924] U rastvor (4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metanola (0.47 g, 1.95 mmol) i trietilamina (0.815 ml, 5.84 mmol) u THF-u na temperaturi od 0 °C dodaje se metansulfonil hlorid (0.228 mL, 2.92 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša 45 min na temperaturi od 0 °C za koje vreme se dodaje 40 %-tni rastvor metilamina u vodi (3.37 ml, 39.0 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi uz mešanje u vremenu 30 min. Smeša se tada razblažuje sa koncentrovanim rastvorom soli i etil acetatom. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ekstracted dodatna dva puta sa etil acetatom. Organski slojevi se sakupljaju, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se tada razblažuje sa DCM-om (15 mL), u rezultujući rastvor se dodaje di-terc-butil dikarbonat (0.42 g, 1.9 mmol). Reakciona smeša se meša približno 30 minuta na sobnoj temperaturi, za koje vreme se ista razblažuje sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša se<ekstrahuje dva puta sa DCM. Organski slojevi se sakupljaju i suše preko anhidrovanog Na>2<SO>4<,>filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (30-80% EtOAc(2.5%EtOH)/heptan) dajuči jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 355.2 (M+1).
150-D. terc-butil (4-(1-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil(metil)karbamat
[0925]
[0926] U rastvor terc-butil (4-(1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil(metil)karbamata (35 mg, 0.099 mmol) u THF-u (2 ml) dodaje se fenil 5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilkarbamat (29.5 mg, 0.109 mmol), koji se priprema kako je opisano u Referentnom primeru 5-S. Smeša je stavljena da stoji na 0 ºC i onda se dodaje NaH (60 %-tna disperzija u ulju; 11.85 mg, 0.296 mmol) i reakciona smeša se onda meša tokom 30 minuta. Reakciona smeša se tada kvenčuje sa 10% AcOH/MeOH (0.3 mL) i dalje razblažuje sa DCM i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni slojevi se tada razdvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dodatna dva puta sa DCM. Organski slojevi se sakupe, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni-FCC (10-100% EtOAc(2.5%EtOH)/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 532.3 (M+1).
150-E. N-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid.
[0927]
[0928] U rastvor terc-butil (4-(1-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil(metil)karbamata (33 mg, 0.062 mmol) u DCM-u (2 mL) na temperaturi od 0<o>C dodaje se TFA (0.7mL, 9.1 mmol). Reakciona smeša se meša 30 minuta na temperaturi od 0<o>C i nakon toga se ostavlja da stoji dodatnih 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda koncentruje na vakuumu skoro do suva i onda se razblažuje sa DCM i vodom. Smeša se neutrališe dodatkom zasićenog vodenog NaHCO3 i dobijeni slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se ekstrahuje dodatna dva puta sa DCM-om. Organski slojevi se sakupljaju, suše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Dobijeni ostatak se prečišćava preko fleš hromatografije na koloni-FCC (0-20% MeOH)/DCM) dajući jedinjenje iz naslova. MS (ESI) m/z 432.2 (M+1). (DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.64 (s, 1 H).
Primer 151: Ba/F3-Tel-KDR test ispitivanja inhibicije vijabilnosti ćelija
[0929] U ovom testu je ispitivano delovanje jedinjenja, merenjem supresije proliferacije i vijabilnosti Ba/F3 ćelija pomoću bioluminescentnog testa sa luciferazom, poznatijeg kao CellTiter-Glo<TM>. U ovom slučaju, korišćena je specifično modifikovana ćelijska linija Ba/F3-Tel-KDR. Ove ćelije su dizajnirane tako da je signalni put preko tirozin-kanznog domena KDR kritičan za njihovo preživljavanje. Inhibicija signala preko KDR dovodi do ćelijske smrti, koja je kvantifikovana testom ćelijske vijabilnosti. Ovo je homogeni bioluminescentni test koji omogućava brzo, jednostavno određivanje broja vijabilnih ćelija u kulturi sa velikom osetljivošću, generisanjem luminescentnog signala koji je proporcionalan količini ATP prisutnog u ćelijama. Ćelijska linija Ba/F3-Tel-KDR je inkubirana 48 sati sa različitim razblaženjima jedinjenja, koja su inhibitori KDR, i po isteku inkubacije merena je vijabilnost ovih ćelija pomoću osetljivog luminometra.
[0930] Ovo ispitivanje je uradjeno na ćelijskoj liniji Ba/F3-Tel-KDR. Ćelije su kultivisane na 37<o>C (5% CO2) u medijumu koji sadrži RPMI-1640, 10% fetalni goveđi serum, 2 mM Glutamax, 100 jedinica/ml Pen/Strep, i 0,8 mg/ml G418. Medijum je zamenjen dan pre eksperimenta. Prvog dana ćelije su postavljene u bele ploče sa 384 mesta sa čvrstim dnom, pri gustini od 5000 ćelija /bunaru u 25 µl medijuma za kultivaciju. Konstruisana je dozno zavisna kriva sa deset tačaka. Napravljena su trostruka serijska razblaženja jedinjenja u DMSO, počevši od 10 mM. Zatim su jedinjenja dalje razblažena 166,67 puta u medijumu za kultivaciju. U ploče je dodato 5 µl razblaženog jedinjenja sa 25 µl medijuma za kultivaciju. Finalne koncentracije jedinjenja su: 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, and 0.0005 µM. Finalna koncentracija za DMSO iznosi 0.1%. Bunari bez ili sa ćelijama plus 0.1% DMSO služe kao kontrolni. Trećeg dana, Liofilizovani CellTiter-Glo pufer i supstrat i ćelijske ploče se prvo ekvilibrišu na sobnoj temperaturi. Supstrat se rekonstituiše u puferu i 30 µl rekonstituisanog supstrata se dodaje u svaki bunar. Nakon inkubacije u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi, ploče se očitavaju u luminometru. Koncentraciona zavisnost jedinjenja je ispitivana u deset koncentracija i svaka koncentracija je postavljena u triplikatu u navedenu ploču. Analiza dobijenih rezultata i izračunavanje IC50 je urađeno uz pomoć softvera Excel i Prism.

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje prema Formuli III:
    ili njegova so u kojoj R1 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil; R3 predstavlja vodonik ili C1-C6alkil; R5 predstavlja vodonik ili halogen; R7predstavlja vodonik ili C1-C6alkil; X predstavlja O ili S; gde je R8odabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde je R9 odabran iz grupe koju čine (CH2)nNHR13, (CR11R12)nheterocikl, (CR11R12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17i (CH2)nS(O)mN(R18)2; gde Ar2predstavlja petočlani heteroaril sa 1 atomom azota u prstenu i 0 ili 1 dodatnim heteroatomima u prstenu koji su odabrani od N i O i gde je pomenuta heteroarilna grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno odabrane iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, halogen, amino, aminoC1-C4alkil, mono- i di-C1-C4alkilaminoC1-C4alkil, mono- i di-C1-C4alkilamino, hidroksil, CO2C1-C4alkil, fenilC0-C4alkil, C3-C6cikloalkilC0-C2alkil, aminosulfonil, i mono- i di-C1-C4alkilaminosulfonil; gde m može da ima vrednost 0, 1, ili 2; gde n može da ima vrednost 0 ili 2; <gde R>11<i R>12<mogu da budi isti ili različiti i mogu da budu nezavisno odabrani pri svakom>pojavljivanju iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde R13 predstavlja vodonik, C1-C4alkil, hidroksiC1-C4alkil, ili C3-C6cikloalkil; gde R15 predstavlja vodonik ili C1-C4alkil; R17predstavlja C1-C4alkil; i gde je R18nezavisno odabran pri svakom javljanju iz grupe koju čine vodonik, metil ili etil.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, prema Formuli V:
    i njegove soli, gde je R9odabran iz grupe koju čine CH2NHR13, CH2OR15, i CH2S(O)2N(R18)2; R13odabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C4alkil, i hidroksiC1-C4alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R8predstavlja vodonik.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova so, naznačen time, što R1predstavlja vodonik, metil ili etil; R3predstavlja vodonik; R5predstavlja vodonik, fluoro ili hloro; gde je R9odabran iz grupe koju čine CH2NHR13, CH2heterocikl, CH2OR15, i CH2S(O)2R17; i Ar2predstavlja petočlani heteroaril sa 1 jednim atomom azota u prstenu i 0 ili 1 dodatnih heteroatoma u prstenu koji su odabrani od N i O i gde pomenuta heteroarilna grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno odabrane od grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, halogen, hidroksil, fenil, i C3-C6cikloalkil;
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4 ili njena so, naznačen time, što Ar2predstavlja grupu formule:
    u kojoj je R22odabran od C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, C1-C4haloalkil, fenil; i gde Z predstavlja O, NH ili N(C1-C4alkil). <
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, naznačen time, što je R>22<odabran od C>1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, 1-metil-C3-C6cikloalkil, i C1-C2haloalkil; i gde Z predstavlja O ili NH.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-6, naznačen time, što je R22 odabran od iz grupe koju čine izopropil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, 1-metil-ciklopropil, 1-trifluorometilciklopropil, 1-etil-ciklopropil, 1-metilciklobutil, 1-etilciklobutil, i trifluorometil; i Z gde predstavlja O.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih zahteva u kojem R7predstavlja vodonik.
  9. 9. Jedinjenje prema patentom zahtevu 1 ili njegova so koja je odabrana uz grupe jedinjenja koju čine (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (3-terc-butil-izoksazol-5-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1- karboksilne kiseline; (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Benziloksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; terc-butil estar {6-[1-(5-terc-Butil-izoksazol-3-ilkarbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloksi]-pirimidin-4-ilmetil}-metil-karbaminske kiseline; (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indole-1- karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-4-metil-indol-1- karboksilne kiseline; (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Dimetilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (1-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Ciklopropilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Etilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Propilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(Izopropilamino-metil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Ciklobutilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-{6-[(2-Metoksi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline; (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (1-izopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-ilolksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Aminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4 iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (1,5-diciklopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [1-metil-5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-1H-pirazol-3-il]-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(2-Dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-oloksi]-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-izoksazol-3-il)-amid 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-{6-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloksi}-indol-1-karboksilne kiseline; [5-(1-metil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-[6-(2-Metoksi-etoksimetil)-pirimidin-4-iloksi]-indol-1-karboksilne kiseline; terc-butil (4-(1-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilkarbamoil)-1H-indol-5-iloksi)pirimidin-2-il)metil(metil)karbamat; N-(5-ciklopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloksi)-1H-indol-1-karboksamid; (5-izopropil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline; ili (5-terc-butil-izoksazol-3-il)-amid 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje predstavlja [5-(1-trifluorometil-ciklopropil)-izoksazol-3-il]-amid 5-(6-Hidroksimetil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline ili njena so.
  11. 11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje predstavlja (5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline ili njena so.
  12. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje predstavlja (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amid 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloksi)-indol-1-karboksilne kiseline ili njena so.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-12 i najmanje jedan nosač.
  14. 14. Kombinacija, naročito farmaceutska kombinacija, koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-12 i jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih agenasa.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-12, ili njegova so za upotrebu kao leka.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-12, ili njegova so, za upotrebu u treatmanu oboljenja koja su zavisna od VEGF-R receptora i koja su odabrana iz grupe oboljenja koju čine vlažna i suva degeneracija makule (žute mrlje) koja se povezuje sa starenjem, geografska atrofija, centralna serozna retinopatija, cistični edem makule, dijabetesna retinopatija, proliferativna dijabetesna retinopatija, dijabetesni edem makule, rubeoza irisa (dužice), retinopatija prevremenorodjenih beba, okluzije centralne vene retine (mrežnjače) i njene grane, inflamacijski/infektivni neovaskularizacioni/edem retine, retinoblastom, melanom, tumori oka, odvajanje retine, neovaskularizacija kod miopije, angioidne pruge, Eales-ova bolest, ishemijska retinopatija, ruptura horoidee (sudovnjače), nošenje kontaktnih sočiva, suvo oko, blefaritis, distrofije kornee (rožnjače), trauma i prethodna operacija rožnjače, infekcije rožnjače, povrede rožnjače, odbacivanje grafta rožnjače, imunska bolest rožnjače, i degenerativne bolesti rožnjače. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170576A 2008-12-09 2009-12-07 Inhibitori piridiloksiindola za vegf-r2 i njihova upotreba za tretman oboljenja RS56076B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20124308P 2008-12-09 2008-12-09
US23334109P 2009-08-12 2009-08-12
EP09774876.8A EP2376478B1 (en) 2008-12-09 2009-12-07 Pyridyloxyindoles inhibitors of vegf-r2 and use thereof for treatment of disease
PCT/EP2009/066540 WO2010066684A2 (en) 2008-12-09 2009-12-07 Pyridyloxyindoles Inhibitors of VEGF-R2 and Use Thereof for Treatment of Disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56076B1 true RS56076B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=42034535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170576A RS56076B1 (sr) 2008-12-09 2009-12-07 Inhibitori piridiloksiindola za vegf-r2 i njihova upotreba za tretman oboljenja

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8242125B2 (sr)
EP (1) EP2376478B1 (sr)
JP (1) JP5580330B2 (sr)
KR (1) KR101345956B1 (sr)
CN (2) CN102307870B (sr)
AR (1) AR074499A1 (sr)
AU (1) AU2009326110B9 (sr)
BR (1) BRPI0922552A2 (sr)
CA (1) CA2745922C (sr)
CL (1) CL2011001378A1 (sr)
CO (1) CO6382119A2 (sr)
CR (1) CR20110270A (sr)
CU (1) CU24097B1 (sr)
CY (1) CY1119091T1 (sr)
DK (1) DK2376478T3 (sr)
EA (1) EA019681B1 (sr)
EC (1) ECSP11011113A (sr)
ES (1) ES2633959T3 (sr)
HN (1) HN2011001593A (sr)
HR (1) HRP20171075T1 (sr)
HU (1) HUE035292T2 (sr)
IL (1) IL213068A (sr)
JO (1) JO3265B1 (sr)
LT (1) LT2376478T (sr)
MX (1) MX2011006093A (sr)
MY (1) MY155649A (sr)
NZ (2) NZ593030A (sr)
PE (1) PE20110835A1 (sr)
PL (1) PL2376478T3 (sr)
PT (1) PT2376478T (sr)
RS (1) RS56076B1 (sr)
SG (1) SG171784A1 (sr)
SI (1) SI2376478T1 (sr)
SV (1) SV2011003939A (sr)
TN (1) TN2011000263A1 (sr)
TW (1) TWI429640B (sr)
UY (1) UY32302A (sr)
WO (1) WO2010066684A2 (sr)
ZA (1) ZA201103759B (sr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
BR112013009701A2 (pt) * 2010-10-27 2016-07-19 Novartis Ag regimes de dosagem para o tratamento de doença vascular ocular
CN102786469B (zh) * 2011-05-18 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
EA027113B1 (ru) * 2012-05-04 2017-06-30 Новартис Аг Регуляторы пути комплемента и их применение
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
KR101315227B1 (ko) * 2012-05-30 2013-10-07 엘지디스플레이 주식회사 터치스크린 일체형 표시장치 및 그 구동 방법
ES2644700T3 (es) * 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
CN104379579B (zh) * 2012-06-28 2017-03-08 诺华股份有限公司 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
US9815819B2 (en) * 2012-06-28 2017-11-14 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
WO2014002058A2 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EP2867225B1 (en) * 2012-06-28 2017-08-09 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
MX2014015738A (es) * 2012-06-28 2015-08-06 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la senda del complemento.
CA2882724A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN103570616B (zh) * 2012-07-18 2017-10-20 中国医学科学院药物研究所 N′‑直链烷酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
US9475806B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Novartis Ag Complement factor B inhibitors and uses there of
CN106188001A (zh) * 2013-03-28 2016-12-07 宁波市方昌医药有限公司 一种抗血管新生化合物
US20150018376A1 (en) * 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
US10174006B2 (en) * 2013-06-06 2019-01-08 Novartis Ag Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
WO2015016195A1 (ja) 2013-07-29 2015-02-05 協和発酵キリン株式会社 Ｗｎｔシグナル阻害剤
CN105849090A (zh) * 2013-10-30 2016-08-10 诺华股份有限公司 2-苄基-苯并咪唑补体因子b抑制剂及其用途
WO2015118598A1 (ja) * 2014-02-06 2015-08-13 株式会社Ｊｏｌｅｄ 表示装置
JP2017206437A (ja) * 2014-08-18 2017-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−アミノピリジン誘導体
EP3261637B1 (en) * 2015-02-27 2021-05-26 NantBioScience, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors and their therapeutical applications
WO2017003862A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP3371170B1 (en) 2015-11-06 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
PH12018500978B1 (en) 2015-11-06 2023-05-05 Hoffmann La Roche Indolin-2-one derivatives
WO2017076931A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
RU2019114205A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Новартис Аг Способы лечения глазного заболевания с применением ингибиторов csf-1r
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN108586454B (zh) * 2018-02-13 2021-02-26 沈阳药科大学 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途
CN110386892B (zh) * 2018-04-16 2020-08-18 新发药业有限公司 一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1h-吲哚的制备方法
CN110483482A (zh) * 2018-05-15 2019-11-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US20220213064A1 (en) * 2019-04-12 2022-07-07 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
IL294214B2 (en) 2019-12-27 2026-04-01 Schrodinger Inc Cyclic compounds and methods for using them
EP4186894B1 (en) * 2020-08-11 2024-12-04 Henan Medinno Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Fgfr inhibitor compound and use thereof
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CA3247772A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Novartis Ag Spirocyclic piperidinyl derivatives as complement factor B inhibitors and their uses
UY40204A (es) 2022-04-01 2023-10-31 Novartis Ag Inhibidores del Factor B del Complemento y Usos de los mismos
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1254138E (pt) 2000-02-09 2005-09-30 Novartis Ag Derivados de piridina que inibem a angiogenese e/ou o receptor de tirosina cinase do vegf
AU9598601A (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US20060004029A1 (en) * 2002-08-30 2006-01-05 Akihiko Tsuruoka Nitrogen-containing aromatic derivatives
TW200418466A (en) * 2002-11-06 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
SE0302324D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0420520D0 (en) * 2004-09-15 2004-10-20 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
US20090286803A1 (en) 2006-04-07 2009-11-19 Manley Paul W Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315lle kinase inhibitor
CA2695989A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI440638B (zh) 2007-10-30 2014-06-11 Otsuka Pharma Co Ltd 雜環化合物及其藥學組成物

Also Published As

Publication number Publication date
SG171784A1 (en) 2011-07-28
US8501756B2 (en) 2013-08-06
CU24097B1 (es) 2015-06-30
PE20110835A1 (es) 2011-11-25
SI2376478T1 (sl) 2017-07-31
JO3265B1 (ar) 2018-09-16
HUE035292T2 (en) 2018-05-02
HN2011001593A (es) 2014-01-20
ECSP11011113A (es) 2011-07-29
CN102307870B (zh) 2014-06-18
IL213068A0 (en) 2011-07-31
AU2009326110B2 (en) 2013-09-12
CN103193773A (zh) 2013-07-10
US20130005751A1 (en) 2013-01-03
US8242125B2 (en) 2012-08-14
US8492393B2 (en) 2013-07-23
AU2009326110A1 (en) 2011-06-23
CO6382119A2 (es) 2012-02-15
CY1119091T1 (el) 2018-01-10
EP2376478A2 (en) 2011-10-19
MY155649A (en) 2015-11-13
CN102307870A (zh) 2012-01-04
CN103193773B (zh) 2014-12-10
NZ593030A (en) 2013-11-29
JP5580330B2 (ja) 2014-08-27
AR074499A1 (es) 2011-01-19
EP2376478B1 (en) 2017-04-19
DK2376478T3 (en) 2017-07-31
CA2745922C (en) 2017-06-27
WO2010066684A2 (en) 2010-06-17
LT2376478T (lt) 2017-07-10
TW201026686A (en) 2010-07-16
PL2376478T3 (pl) 2017-10-31
US20130005753A1 (en) 2013-01-03
KR20110098799A (ko) 2011-09-01
US8541432B2 (en) 2013-09-24
JP2012511535A (ja) 2012-05-24
CL2011001378A1 (es) 2011-11-25
EA019681B1 (ru) 2014-05-30
HRP20171075T1 (hr) 2017-10-06
AU2009326110B9 (en) 2013-10-31
CR20110270A (es) 2011-06-28
MX2011006093A (es) 2011-06-21
UY32302A (es) 2010-07-30
US20120245187A1 (en) 2012-09-27
US20100168082A1 (en) 2010-07-01
US8431584B2 (en) 2013-04-30
PT2376478T (pt) 2017-06-30
BRPI0922552A2 (pt) 2021-11-03
ES2633959T3 (es) 2017-09-26
NZ601656A (en) 2013-11-29
WO2010066684A3 (en) 2010-10-14
US8486954B2 (en) 2013-07-16
CA2745922A1 (en) 2010-06-17
ZA201103759B (en) 2012-01-25
KR101345956B1 (ko) 2014-02-06
US20130012529A1 (en) 2013-01-10
CU20110129A7 (es) 2012-01-31
TWI429640B (zh) 2014-03-11
IL213068A (en) 2017-02-28
SV2011003939A (es) 2011-07-28
US20130005750A1 (en) 2013-01-03
EA201100873A1 (ru) 2011-12-30
TN2011000263A1 (en) 2012-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5580330B2 (ja) Ｖｅｇｆ−ｒ２のピリジルオキシインドール類阻害剤および疾患の処置のためのその使用
CN102971317B (zh) 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物
CN110914265B (zh) 作为lsd-1抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶和相关类似物
KR20140074912A (ko) 피롤로피라진 키나아제 억제제
WO2014089913A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
JP2016537384A (ja) ピロロピロロン誘導体およびｂｅｔ阻害剤としてのその使用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
KR20090007391A (ko) 키나제 억제제로서의 ３-비치환된 Ｎ-(아릴- 또는 헤테로아릴)-피라졸로[１,５-ａ]피리미딘
WO2021233236A1 (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
HK1159629A (en) Pyridyloxyindoles inhibitors of vegf-r2 and use thereof for treatment of disease
HK1159629B (en) Pyridyloxyindoles inhibitors of vegf-r2 and use thereof for treatment of disease
HK40022861A (en) Pyrrolo[2,3-c]pyridines and related analogs as lsd-1 inhibitors