RS56114B1

RS56114B1 - Triciklična triazolinska jedinjenja kao ligandi sigma receptora

Info

Publication number: RS56114B1
Application number: RS20170637A
Authority: RS
Inventors: José-Luis Diaz-Fernández; Carmen Almansa-Rosales; Félix Cuevas-Cordobés
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2013-04-19
Filing date: 2014-04-21
Publication date: 2017-10-31
Also published as: CY1119712T1; EP2792679A1; SI2986616T1; KR20160025495A; HRP20170949T1; RU2015144720A; EP2986616A1; HUE034797T2; AU2014255679B2; EP2986616B1; JP2016516799A; TW201441232A; DK2986616T3; CN106029671A; WO2014170494A1; UA116015C2; AR095868A1; IL242096B; BR112015026514A2; US20160060275A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova triciklična triazolinska jedinjenja koja imaju veliki afinitet za sigma receptore, naročito sigma-1 receptore, kao i na postupak za njihovu pripremu, na kompozicije koje ih sadrže, i jedinjenja za upotrebu kao lekovi.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Traženje novih terapeutskih sredstava je veoma potpomognuto poslednjih godina boljim razumevanjem strukture proteina i drugih biomolekula povezanih sa ciljnim bolestima. Jedna važna klasa ovih proteina su sigma (σ) receptori, receptori centralnog nervnog sistema na ćelijskoj površini (CNS) koji mogu biti povezani sa disforičnim, halucinogenim i kardijačnim stimulirajućim efektima opioida. Iz studija biologije i funkcije sigma receptora, prikazan je dokaz da ligandi sigma receptora mogu biti korisni u lečenju psihoze i poremećaja kretanja kao što su distonija i tardivna diskinezija, i motorni poremećaji povezani sa Hantingtonovom horeom ili Turetovim sindrom i kod Parkinsonove bolesti (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Objavljeno je da poznati ligand sigma receptora rimcazol klinički pokazuje efekte u lečenju psihoze (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Sigma vezujuća mesta imaju preferencijalni afinitet za dekstrorotatorne izomere određenih opijatnih benzomorfana, kao što je (+)SKF 10047, (+)ciklazocin i (+)pentazocin i takođe za neke narkoleptike kao što je haloperidol.

[0003] "Sigma receptor/i" kao što su korišćeni u ovoj prijavi je/su dobro poznati i definisani upotrebom sledećeg citata: Ovo vezujuće mesto predstavlja tipičan protein različit od opioida, NMDA, dopaminergičnih, i drugih poznatih receptornih familija neurotransmitera ili hormona (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem.73, 1499-1509 (2001)).

[0004] Sigma receptor ima najmanje dva podtipa, koji mogu biti razlikovani preko stereoselektivnih izomera ovih farmakoaktivnih lekova. SKF 10047 ima nanomolarni afinitet za sigma 1 (σ-1) mesto, i ima mikromolarni afinitet za sigma 2 (σ-2) mesto. Haloperidol ima slične afinitete za oba podtipa.

[0005] Sigma-1 receptor je ne-opijumski tip receptora eksprimiran u brojnim adultnim sisarskim tkivima (npr. centralni nervni sistem, jajnik, testis, placenta, nadbubrežna žlezda, slezina, jetra, bubreg, gastrointestinalni trakt) kao i u razvoju embriona od njegovih najranijih stadijuma, i očigledno je uključen u veliki broj fizioloških funkcija. Opisan je njegov visoki afinitet za različite lekove, kao što je za SKF-10047, (+)-pentazocin, haloperidol i rimcazol, pored ostalih, poznati ligandi sa analgetičkom, anksiolitičkom, antidepresivnom, antiamnezičkom, antipsihotičnom i neuroprotektivnom aktivnošću. Sigma-1 receptor je od velikog interesa u farmakologiji u pogledu njegove moguće fiziološke uloge u procesima povezanim sa analgezijom, anksioznošću, adikcijom, amnezijom, depresijom, šizofrenijom, stresom, neuroprotekcijom i psihozom [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] i [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].

[0006] Sigma-2 receptor je takođe eksprimiran u brojnim adultnim sisraskim tkivima (npr. nervni sistem, imuni sistem, endokrini sistem, jetra, bubreg). Sigma-2 receptori mogu biti komponente u novom putu apoptoze koji može da ima važnu ulogu u regulaciji ćelijske proliferacije ili u ćelijskom razviću. Ovaj put izgleda da se sastoji od Sigma-2 receptora spojenih za intracelularne membrane, locirane u organelama koje čuvaju kalcijum, kao što je endoplazmatični retikulum i mitohondrija, koje takođe imaju sposobnost da oslobađaju kalcijum iz ovih organela. Kalcijumovi signali mogu biti korišćeni u putu prenosa signala za normalne ćelije i/ili u indukciji apopotoze.

[0007] Agonisti Sigma-2 receptora indukuju promene u ćelijskoj morfologiji, apoptozu u nekoliko ćelijskih linija i regulišu ekspresiju p-glikoproteina iRNK, tako da su potencijalno korisni kao antineoplasična sredstva za lečenje kancera. Ustvari, zabeleženo je da agonisti Sigma-2 receptora indukuju apoptozu u sisarskim tumorskim ćelijskim linijama otpornim na uobičajena antineoplastična sredstva koja oštećuju DNK. Pored toga, agonisti Sigma-2 receptora pojačavaju citotoksične efekte ovih antineoplastičnih sredstava u koncentracijama u kojima agonist nije citotoksičan.

[0008] Na taj način, agonisti Sigma-2 receptora mogu biti korišćeni kao antineoplastična sredstva u dozama koje indukuju apoptozu ili u sub-toksičnim dozama u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim sredstvima za vraćanje otpornosti na lek, na taj način omogućavajući upotrebu nižih doza antineoplastičnog sredstva i značajno redukujući njegove štetne efekte.

[0009] Antagonisti Sigma-2 receptora mogu da spreče ireverzibilne motorne sporedne efekte izazvane tipičnim neuroleptičkim sredstvima. Ustvari, nađeno je da antagonisti Sigma-2 receptora mogu biti korisni kao sredstva za poboljšanje efekata slabljenja odložene diskinezije koja se javlja kod pacijenata kao posledica hroničnog tretmana psihoze sa tipičnim antipsihotičnim lekovima, kao što je haloperidol. Sigma-2 receptori takođe izgleda da imaju ulogu u određenim degenerativnim poremećajima kod kojih bi blokiranje ovih receptora moglo biti korisno.

[0010] Endogeni sigma ligandi nisu poznati, iako je progesteron sugerisan kao jedan od njih. Mogući efekti leka posredovani preko sigma-mesta obuhvataju modulaciju funkcije receptora za glutamat, odgovora neurotransmitera, neuroprotekcije, ponašanja i kognicije (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Većina studija je implicirala da su sigma vezujuća mesta (receptori) plazmalemalni elementi kaskade presnosa signala. Lekovi za koje je objavljeno da su selektivni sigma ligandi procenjivani su kao antipsihotici (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Postojanje sigma receptora u CNS, imunom i endokrinom sistemu sugerisalo je verovatnoću da može da služi kao veza između tri sistema.

[0011] U pogledu potencijalne terapeutske primene agonista ili antagonista sigma receptora, veliki napor je usmeren ka pronalaženju selektivnih liganada. Na taj način, stanje tehnike opisuje različite ligande sigma receptora.

[0012] Na primer, međunarodna patentna prijava WO2007/098961 opisuje derivate 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[b]tiofena koji imaju farmakološku aktivnost prema sigma receptoru.

[0013] Derivati spiro[benzopirana] ili spiro[benzofurana] su takođe opisani u EP1847542 kao i derivati pirazola (EP1634873) sa farmakološkom aktivnošću na sigma receptorima.

[0014] WO2009/071657 opisuje jedinjenja strukturno povezana sa onima iz predmetnog pronalaska koja pored toga pokazuju aktivnost prema sigma receptorima. Jedinjenja u ovom dokumentu ne pokazuju, međutim, dovoljnu rastvorljivost u fiziološkom medijumu tako da se obezbedi odgovarajuća biodostupnost jedinjenja pošto su primenjena na pacijenta.

[0015] Iznenađujuće, autori predmetnog pronalaska su zabeležili da triciklična triazolinska jedinjenja sa opštom formulom (I) ne samo da pokazuju afinitet za Sigma receptor u opsegu od dobrog do odličnog, što ih čini naročito pogodnim kao farmakoloških aktivnih sredstava u lekovima za profilaksu i/ili lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa Sigma receptorima, već takođe ona iznenađujuće imaju prednost njihove visoke rastvorljivosti u fiziološkom medijumu. Rastvorljivost u vodenom medijumu je od najvećeg interesa s obzirom na to da ona potencijalno utiče na biodostupnost leka. Rastvorljivost, u nekim slučajevima, direktno utiče na stopu rastvaranja leka, koja može da ubrza unos leka i može prema tome da deluje brže.

REZIME PRONALASKA

[0016] Predmetni pronalazak opisuje nova jedinjenja sa velikim afinitetom za sigma receptore i koja imaju visoku rastvorljivost u fizološkom medijumu koja mogu biti korišćena za lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa sigma.

[0017] Specifično, cilj predmetnog pronalaska su nova triciklična triazolinska jedinjenja opšte formule (I):

gde

R1je izabran od:

- -(C(R3)2)m-aril grupe u kojoj aril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena;

- -(C(R3)2)m-heteroaril grupe u kojoj heteroaril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-

3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i u kojoj heteroaril grupa može biti izborno kondenzovana sa dodatnim sistemom prstena;

- -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupe, u kojoj heterocikloalkil grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-

3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i sadrži najmanje jedan atom kiseonika;

R2je izabran od:

- fenil grupe izborno supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe;

- heteroaril grupe izborno supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe;

- heterocikloalkil grupe koja je izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe;

R3je H ili C1-3alkil;

m je 1 do 3;

n je 0 do 3;

uz uslov da kada je R1jednako -(C(R3)2)m-aril grupa, R2nije fenil grupa;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0018] Cilj pronalaska su takođe različiti postupci za pripremu jedinjenja formule (I).

[0019] Sledeći cilj pronalaska se odnosi na jedinjenja opšte formule I za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti ili stanja posredovanih preko sigma receptora, naročito bolesti ili stanja posredovanih preko sigma-1. Unutar grupe bolesti ili stanja posredovanih preko sigma receptora za koja su jedinjenja prema pronalasku efikasna, mogu se navesti dijareja, poremećaji lipoproteina, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, gojaznost, migrena, artritis, hipertenzija, aritmija, čir, glaukom, deficiti učenja, pamćenja i pažnje, poremećaji kognicije, neurodegenerativne bolesti, demijelinizacione bolesti, zavisnost od lekova hemijskih supstanci uključujući kokain, amfetamin, etanol i nikotin; tardivna diskinezija, ishemični šlog, epilepsija, šlog, stres, kancer, psihotična stanja, naročito depresija, anksioznost ili šizofrenija; inflamacione ili autoimune bolesti. Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna u lečenju i profilaksi bola, naročito neuropatskog bola, inflamatornog bola ili drugih stanja bola koja uključuju alodiniju i/ili hiperalgeziju.

[0020] Cilj pronalaska su takođe farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja opšte formule (I) sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom mogu biti prilagođene u cilju njihove primene preko bilo kog puta primene, bilo oralno ili parenteralno, kao što je pulmonarno, nazalno, rektalno i/ili intravenski. Prema tome, formulacija u skladu sa pronalaskom može biti prilagođena za topikalnu ili sistemsku primenu, naročito za dermalnu, subkutanu, intramuskularnu, intra-artikularnu, intraperitonealnu, pulmonarnu, bukalnu, sublingvalnu, nazalnu, perkutanu, vaginalnu, oralnu ili parenteralnu primenu.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0021] Pronalazak se prvo odnosi na jedinjenja opšte formule (I)

u kojoj

R1je izabran od:

- -(C(R3)2)m-aril grupe u kojoj aril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim atomom halegena;

R2je izabran od:

R3je H ili C1-3alkil;

m je 1 do 3;

n je 0 do 3;

uz uslov kada je R1jednako -(C(R3)2)m-aril grupa, R2nije fenil grupa;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.

[0022] "Halogen" ili "halo" kao što je naveden u predmetnom pronalasku predstavlja fluor, hlor, brom ili jod.

[0023] Alkil radikali C1-3, kao što su navedeni u predmetnom pronalasku, su zasićeni alifatični radikali. Oni mogu biti linearni ili granati i izborno su supstituisani. C1-3-alkil kao što je izražen u predmetnom pronalasku označava alkil radikal od 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. Poželjni alkil radikali prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na metil, etil, propil, n-propil, izopropil.

[0024] "Cikloalkil" kao što je naveden u predmetnom pronalasku, razume se da označava zasićene i nezasićene (ali ne aromatične), ciklične ugljovodonike koji imaju od 3 do 9 atoma ugljenika koji izborno mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani. Primeri za cikloalkil radikal poželjno obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropil, 2-metilciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, noradamantil. Cikloalkil radikali, kao što su definisani u predmetnom pronalasku, izborno su mono- ili polisupstituisani sa supstituentima nezavisno izabranim od halogena, C1-

3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe.

[0025] "Heterocikloalkil" kao što je naveden u predmetnom pronalasku, razume se da označava zasićene i nezasićene (ali ne aromatične), ciklične ugljovodonike koji imaju od 3 do 9 atoma ugljenika koji izborno mogu biti nesupstituisani, mono- ili polisupstituisani i koji imaju najmanje jedan heteroatom u njihovoj strukturi izabran od N ili O. Primeri za heterocikloalkil radikal poželjno obuhvataju, ali bez ograničenja na pirolin, pirolidin, pirazolin, aziridin, azetidin, tetrahidropirol, oksiran, oksetan, dioksetan, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, dioksan, dioksolan, oksazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, azepan ili diazepan. Heterocikloalkil radikali, kao što su definisani u predmetnom pronalasku, izborno su mono- ili polisupstituisani pomoću supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe.

[0026] "Aril" kao što je naveden u predmetnom pronalasku, razume se da označava sisteme prstena sa najmanje jednim aromatičnim prstenom, ali bez heteroatoma čak i samo u jednom od prstenova. Ovi aril radikali mogu izborno biti mono- ili polisupstituisani supstituentima nezavisno izabranim od halogena, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe. Poželjni primeri aril radikala obuhvataju, ali bez ograničenja na fenil, naftil, fluorantenil, fluorenil, tetralinil, indanil ili antracenil radikale, koji mogu izborno biti monoili polisupstituisani, ako nisu definisani drugačije.

[0027] "Heteroaril" kao što je naveden u predmetnom pronalasku, razume se da označava heterociklične sisteme prstena koji imaju najmanje jedan aromatičan prsten i mogu izborno da sadrže jedan ili više heteroatoma iz grupe koja se sastoji od azota ili kiseonika i mogu izborno biti mono- ili polisupstituisani sa supstituentima nezavisno izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe. Poželjni primeri heteroarila obuhvataju, ali bez ograničenja na furan, benzofuran, pirol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, hinolin, izohinolin, ftalazin, triazol, pirazol, izoksazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, benzimidazol, karbazol i hinazolin.

[0028] Termin "kondenzovan" prema predmetnom pronalasku označava da je prsten ili sistem prstena vezan za drugi prsten ili sistem prstena, pri čemu su termini "anuliran" ili "aneliran" takođe korišćeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike da označavaju ovu vrstu vezivanja.

[0029] Termin "sistem prstena" prema predmetnom pronalasku označava sisteme prstena koji sadrže zasićene, nezasićene ili aromatične karbociklične sisteme prstena koji sadrže najmanje jedan heteroatom kao član prstena i koji su izborno najmanje mono-supstituisani. Navedeni sistemi prstena mogu biti kondenzovani za druge karbociklične sisteme prstena kao što su aril grupe, naftil grupe, heteroaril grupe, cikloalkil grupe, itd.

[0030] Termin "so" treba razumeti tako da označava bilo koji oblik aktivnog jedinjenja prema pronalasku u kome pretpostavlja jonski oblik ili je naeleketrisan i spojen sa protiv-jonom (katjonom ili anjonom) ili je u rastvoru. Ovo takođe podrazumeva komplekse aktivnog jedinjenja sa drugim molekulima i jonima, naročito komplekse koji su formirani u kompleks preko jonskih interakcija.

[0031] Termin "fiziološki prihvatljiva so" ili "farmaceutski prihvatljiva so" razume se naročito u kontekstu ovog pronalaska kao so (kao što je definisna u prethodnom tekstu) formirana ili sa fiziološki tolerisanom kiselinom, to jest soli određenog aktivnog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki tolerisane – naročito ako su korišćene na ljudima i/ili sisarima – ili sa najmanje jednim, poželjno neorganskim, katjonom koji su fiziološki tolerisani – naročito ako su korišćeni na ljudima i/ili sisarima. Primeri fiziološki tolerisanih soli određenih kiselina su soli: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, hidrobromida, monohidrobromida, monohidrohlorida ili hidrohlorida, metiljodida, metansulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, bademove kiseline, fumarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, glutaminske kiseline, hipurne kiseline, pikrinske kiseline i/ili asparaginske kiseline. Primeri fiziološki tolerisanih soli određenih baza su soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala i sa NH4.

[0032] Termin "solvat" treba razumeti tako da označava bilo koji oblik aktivnog jedinjenja prema pronalasku u kome je ovo jedinjenje vezano preko nekovalentnog vezivanja za drugi molekul (najverovatnije polarni rastvarač) naročito uključujući hidrate i alkoholate, npr. metanolat.

[0033] Termin "prolek" je korišćen u njegovom najširem značenju i obuhvata one derivate koji su prevedeni in vivo u jedinjenja prema pronalasku. Takve derivate mogu lako da dobiju stručnjaci iz date oblasti tehnike, i obuhvataju, u zavisnosti od funkcionalnih grupa prisutnih u molekulu i bez ograničenja, sledeće derivate jedinjenja prema pronalasku: estre, estre aminokiselina, fosfatne estre, sulfonatne estre soli metala, karbamate i amide. Primeri dobro poznatih postupaka za proizvodnju proleka datog aktivnog jedinjenja su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i mogu se naći npr. u Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002).

[0034] Naročito poželjni prolekovi su oni koji povećavaju biodostupnost jedinjenja prema ovom pronalasku kada su takva jedinjenja primenjena na pacijenta (npr., omogućavanjem oralno primenjenim jedinjenjima da se lakše aprobuju u krv) ili povećavaju isporuku ishodnog jedinjenja na biološki kompartment (npr., mozak ili limfni sistem) u odnosu na ishodne vrste.

[0035] U naročitom i poželjnom primeru izvođenja pronalaska R1je benzil izborno supstituisan sa najmanje jednim halogenom; -(C(R3)2)m-heteroaril grupa u kojoj heteroaril je 5 ili 6 –člani heteroaril radikal koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N ili O i izborno je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi ili C1-3-haloalkil; ili -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupe, u kojoj heterocikloalkil grupa je tetrahidropiranil ili kao tetrahidrofuranil grupa.

[0036] U posebnom i poželjnom primeru izvođenja R1je izabran od:

gde Rapredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3-alkoksi ili C1-3haloalkil, Rbpredstavlja vodonik ili halogen i m i n su kao što su definisani pre za formulu (I).

[0037] U sledećem posebnom primeru izvođenja prema pronalasku R2je fenil izborno susptituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena ili C1-3haloalkila; 5 ili 6 –člani heteroaril radikal koji sadrži od 1 do 3 N atoma i izborno supstitutisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil ili C1-3-alkoksi; ili tetrahidropiranil grupa.

[0038] U posebnom i poželjnom primeru izvođenja R2je izabran od:

gde Rcpredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil.

[0039] Poželjniji primer izvođenja prema pronalasku je taj za jedinjenja opšte formule I gde je R1izabran od:

je izabran od:

gde Rapredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3-alkoksi ili C1-3haloalkil, Rbpredstavlja vodonik ili halogen, Rcpredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil i m i n su kao što su definisani pre za formulu (I).

[0040] Među suvim jedinjenjima koja su opisana u opštoj formuli (I), naročito su poželjna bilo koja od jedinjenja izabranih od sledećih:

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aRS,8aRS)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-4-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aRS,8aRS)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-2-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-((6-etoksipiridin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-7-((6-etoksipiridin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aRS,8aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aRS,8aRS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(piridin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-3-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-3-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-(trifluorometil)fenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2-metilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2-metilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

• (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

[0041] Specifičan primer izvođenja prema pronalasku je onaj u kome triciklična triazolinska jedinjenja prema pronalasku predstavljaju jedinjenje sa opštom formulom (Ia):

gde je R1’izabran od:

- -(C(R3)2)m-heteroaril grupe u kojoj heteroaril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i u kojoj heteroaril grupa može izborno biti kondenzovana sa dodatnim sistemom prstena;

- -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupe, u kojoj heterocikloalkil grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i sadrži najmanje jedan atom kiseonika;

R2je izabran od:

- heteroaril grupe izborno supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe;

R3je H ili C1-3alkil;

m je 1 do 2; i

n je 0 do 2;

uz uslov da kada je R1jednako -(C(R3)2)m-aril grupa, R2nije fenil grupa;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0042] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja opšte formule (I). Nekoliko postupaka je razvijeno za dobijanje svih derivata jedinjenja prema pronalasku, ovde će postupci biti objašnjeni u daljem tekstu u postupcima A, B i C.

POSTUPAK A

[0043] Postupak A predstavlja postupak za sintezu jedinjenja prema opštoj formuli (Ia) koja su jedinjenja formule (I) gde m i n predstavljaju najmanje 1. U tom smislui, postupak je opisan za pripremu jedinjenja opšte formule (Ia):

koji sadrži reakciju između opšte formule (VI):

sa aldehidom opšte formule (VII):

gde je R2kao što je definisan za formulu (I) ili (Ia) i R1’je kao što je definisan za formulu (Ia).

[0044] Reakcija reduktivne aminacije jedinjenja formule (VI) i (VII) je poželjno izvedena u aprotonskom rastvaraču kao što je, na primer, dihloroetan i poželjno u prisustvu organske baze kao što je diizopropiletilamin i reduktivnog sredstva kao što je natrijum triacetoksiborohidrid. Tip aldehida koji će se koristiti zavisiće od značenja krajnjeg supstituenta R1’. Svi korišćeni aldehidi (VII) su komercijalno dostupni.

[0045] Zauzvrat jedinjenje opšte formule (VI) može biti pripremljeno hidrolizom jedinjenja opšte formule (V):

[0046] Hidrolizacija jedinjenja (V) ili njegovog enatiomera ili racemske smeše je izvedena u kiselom medijumu, poželjno HCl i u organskom rastvaraču kao što je, na primer, 1,4-dioksan.

[0047] Jedinjenje (V) je proizvedeno zagrevanjem jedinjenja opšte formule (IV):

ili njegovog enantiomera ili racemske smeše u ksilenu ili toluenu na temperaturnom opsegu od 90-130°C.

[0048] Konačno jedinjenje (IV) može biti sintetisano reakcijom jedinjenja formule (II):

sa jedinjenjem opšte formule (III):

gde je X pogodna odlazeća grupa kao što je halogen ili sulfonat i R2je uvek kao što je definisan za jedinjenja formule (I) ili (Ia).

[0049] Poslednja reakcija je poželjno izvedena u aprotonskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF) poželjno u prisustsvu neorganske baze kao što je NaH i tetrabutilamonium jodida kao katalizatora na temperaturom opsegu od 0°C do 30°C. Jedinjenje formule (II) može biti pripremljeno enantiomerno čisto ili kao racemska smeša praćenjem postupaka objavljenih u literaturi (J. Org. Chem. 1997, 62, 4197-4199; Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2989-2997). Jedinjenja formule (III) mogu biti pripremljena pomoću konvencionalnih postupaka (Org. Lett.2008, 10(8), 1617-1619).

[0050] Opšti sintetički put za pripremu jedinjenja prema postupku A je predstavljen u šemi 1: Šema 1

[0051] Alternativno, jedinjenje opšte formule (IV) takođe može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja opšte formule (IVa) ili njegovog enantiomera ili racemske smeše:

[0052] Sa jedinjenjem opšte formule (X):

gde je Y pogodna odlazeća grupa kao što je halogen. Ova reakcija kuplovanja je poželjno izvedena u prisustvu Pd(PPh3)4i CuI kao katalizatora i trietilamina ili smeše trietilamina i DMF kao rastvarača na temperaturnom opsegu od 60-110°C. Ova reakcija je predstavljena u šemi 2:

Šema 2

[0053] Intermedijeri formule (V) takođe mogu biti pripremljeni na alternativan način prikazan u daljem tekstu u šemi 3. Pored toga, šema 3 takođe predstavlja mogućnost pripreme jedinjenja formule (V) gde je R2tetrahidropiran kao poseban primer izvođenja (jedinjenje Va).

Šema 3

[0054] Kao što je prikazano gore jedinjenje formule (IVa) ili njegov enantiomer ili racemska smeša kao što je pripremljeno na način prikazan u šemi 2 je podvrgnuto jodiranju sa reagensom za jodiranje kao što je N-jodomorfolin hidrojodid poželjno u prisustvu CuI kao katalizatora i u rastvaraču kao što je THF, da bi se dobilo jedinjenje formule (XI). Jedinjenje (XI) je zatim zagrevano u ksilenu ili toluenu na temperaturnom opsegu od 90-130°C da bi se dobilo jedinjenje (XII).

[0055] Jedinjenje formule (XII) može da reaguje sa pinakol estrom borne kiseline formule (XIV) da bi se direktno dobilo jedinjenje opšte formule (V) ili ako je željeno jedinjenje opšte formule (Va) izveden je različiti put koji sadrži reakciju jedinjenja (XII) sa pinakol estrom borne kiseline formule (XV) da bi se dobilo jedinjenje (XIII). Ova reakcija je izvedena u prisustvu Pd(PPh3)4kao katalizatora i organske baze poželjno K2CO3ili Na2CO3u smeši organskih rastvarača i vode poželjno smeše dimetoksietana/etanola/vode ili toluena/etanola/vode na temperaturnom opsegu od 80-110°C. Alternativno, reakcija se može izvesti u mikrotalasnom reaktoru. Svi korišćeni borni estri su komercijalno dostupni. Kao krajnji korak za pripremu jedinjenja formule (Va), alkenil intermedijer (XIII) ili njegov enantiomer je redukovan sa amonijum formatom poželjno u prisustvui Pd/C kao katalizatora u organskom rastvaraču poželjno u smeši THF/metanola.

POSTUPAK B

[0056] Postupak B predstavlja alternativan način postupka A za pripremu jedinjenja opšte formule (Ia).

[0057] U tom smislu, opisan je posupak za pripremu jedinjenja opšte formule (Ia):

koji sadrži redukciju jedinjenja opšte formule (IX):

[0058] Redukcija jedinjenja opšte formule (IX) može se izvesti sa reduktivnim sredstvom kao što je, na primer, BH3u aprotonskom rastvaraču poželjno THF i poželjno na temperaturnom opsegu od 0°C do 78°C.

[0059] Zauzvrat, jedinjenja opšte formule (IX) mogu biti dobijena reakcijom jedinjenja opšte formule (VI) (kao što je opisano u postupku A) sa jedinjenjem opšte formule (VIII):

gde je X pogodna odlazeća grupa kao što je halogen. Poslednja reakcija je poželjno izvedena u prisustvu organske baze poželjno diizopropiletilamina u aprotonskom rastvaraču poželjno dihlorometanu na temperaturnom opsegu od 0°C do 30°C. Sva korišćena jedinjenja (VIII) su komercijalno dostupna.

[0060] Sintetički put postupka B je predstavljen u šemi 4 u daljem tekstu:

Šema 4

POSTUPAK C

[0061] Postupak C predstavlja postupak za sintezu jedinjenja prema opštoj formuli (I) gde n predstavlja 0.

[0062] Postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (VI) sa ketonom formule (VIIa):

O=R1(VIIa)

gde R1predstavlja -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupu gde je n=0

[0063] Na primer, ako je tetrahidro-2H-piran-4-il željen u položaju R1, trebalo bi da se koristi sledeći keton:

[0064] Dodatni aspekt pronalaska se odnosi na terapeutsku upotrebu jedinjenja opšte formule (I). Kao što su navedena u prethodnom tekstu, jedinjenja opšte formule (I) pokazuju snažan afinitet za sigma receptore i mogu da se ponašaju kao njihovi agonisti, antagonisti, inverzni agonisti, delimični antagonisti ili delimični agonisti. Prema tome, jedinjenja opšte formule (I) su korisna kao lekovi.

[0065] Ona su pogodna za lečenje i profilaksu poremećaja i bolesti posredovanih preko sigma receptora, naročito, sigma-1 receptora. U tom smislu, jedinjenja formule (I) su veoma dobri anksiolitici i imunosupresanti i veoma su korisna u lečenju i profilaksi dijareje, poremećaja lipoproteina, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, gojaznosti, migrene, artritisa, hipertenzije, aritmije, čira, glaukoma, deficita u učenju, pamćenju i pažnji, poremećaja kognicije, neurodegenerativnih bolesti, demijelinizacionih bolesti, adikcije na lekove i hemijske supstance uključujući kokain, amfetamin, etanol i nikotin; tardivne diskinezije, ishemičnog šloga, epilepsije, šloga, stresa, kancera, psihotičnih stanja, naročito depresije, anksioznosti ili šizofrenije; inflamacije ili autoimunih bolesti.

[0066] Jedinjenja formule (I) su naročito pogodna za lečenje bola, naročito neuropatskog bola, inflamatornog bola ili drugih stanja bola koji uključuju alodiniju i/ili hiperalgeziju. BOL je definisan od strane Međunarodne Asocijacije za ispitivanje bola (IASP) kao "neprijatan senzorni i emocionalni doživljaj povezan sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva, ili opisan prema takvom oštećenju (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Iako je bol uvek subjektivan, njegovi uzroci ili sindromi mogu biti klasifikovani.

[0067] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku su korisna za lečenje i profilaksu alodinije i specifičnije mehaničke ili termalne alodinije.

[0068] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku su korisna za lečenje i profilaksu hiperalgezije.

[0069] U sledećem poželjnom primeru izvođenja jedinjenja prema pronalasku su korisna za lečenje i profilaksu neuropatskog bola i naročito za lečenje i profilaksu hiperpatije.

[0070] Srodni aspekt pronalaska se odosi na upotrebu jedinjenja formule (I) za proizvodnju leka za lečenje poremećaja i bolesti posredovanih preko sigma receptora, kao što je pre objašnjeno.

[0071] Sledeći aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedinjenje opšte formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje farmaceutski prihvatljiv nosač, aditiv, adjuvans ili vehikulum.

[0072] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti formulisana kao lek u različitim farmaceutskim oblicima koji sadrže najmanje jedinjenje koje se vezuje za sigma receptor i izborno najmanje jednu dodatnu aktivnu supstancu i/ili izborno najmanje jednu pomoćnu supstancu.

[0073] Pomoćne supstance ili aditivi mogu biti izabrani među nosačima, ekscpijensima, potpornim materijalima, lubrikantima, puniocima, rastvaračima, razblaživačima, bojama, sredstvima za poboljšanje ukusa kao što su šećeri, antioksidantima i/ili aglutinantima. U slučaju supozitorija, ovo može da implicira voskove ili estre masnih kiselina ili konzervanse, emulgatore i/ili nosače za parenteralnu primenu. Izbor ovih pomoćnih materijala i/ili aditiva i količine koje će se koristiti zavisiće od oblika primene farmaceutske kompozicije.

[0074] Farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom biće prilagođena za bilo koji oblik primene, bilo oralni ili parenteralni, na primer pulmonarni, nazalni, rektalni i/ili intravenski.

[0075] Poželjno, kompozicija je pogodna za oralnu ili parenteralnu primenu, poželjnije za oralnu, intravensku, intraperitonealnu, intramuskularnu, subkutanu, intratekalnu, rektalnu, transdermalnu, transmukozalnu ili nazalnu primenu.

[0076] Kompozicija prema pronalasku može biti formulisana za oralnu primenu u bilo kom obliku poželjno izabranom iz grupe koja se sasstoji od tableta, dražeja, kapsula, pilula, guma za žvakanje, praškova, kapi, gelova, sokova, sirupa, rastvora i suspenzija.

[0077] Kompozicija prema predmetnom pronalasku za oralnu primenu takođe može biti biti u obliku multipartikulata, poželjno mikročestica, mikrotableta, peleta ili granula, izborno presovana u tabletu, punjena u kapsulu ili suspendovana u pogodnoj tečnosti. Pogodne tečnosti su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike.

[0078] Pogodni preparati za parenteralne primene su rastvori, suspenzije, suvi preparati za rekonstituciju ili sprejevi.

[0079] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao naslage u rastvorenom obliku ili u flasterima, za perkutanu primenu.

[0080] Primene na kožu obuhvataju masti, gelove, kreme, losione, suspenzije ili emulzije.

[0081] Poželjna oblik rektalne primene je pomoću supozitorija.

[0082] Odgovarajući lek može – u zavisnosti od puta primene – takođe da sadrži jednu ili više pomoćnih supstanci poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Lek prema predmetnom pronalasku može biti proizveden prema standardnim postupcima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike.

[0083] Dnevna doza za ljude i životinje može da varira u zavisnosti od faktora koji imaju osnovu u odgovarajućim vrstama ili drugim faktorima, kao što su starost, pol, telesna težina ili stepen bolesti i tako dalje. Dnevna doza za ljude može poželjno biti u opsegu od 1 do 2000, poželjno 1 do 1500, poželjnije 1 do 1000 miligrama aktivne supstance primenjeno u toku jednog ili nekoliko unošenja na dan.

[0084] Sledeći primeri su samo ilustrativni za određene primere izvođenja prema pronalasku i ne mogu se smatrati ograničavajućim za pronalazak ni na koji način.

PRIMERI

Primer pripreme i interdmedijer formule (IV)

Sinteza (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-(2-fluorofenil)prop-2-in-1-il)oksi)-pirolidin-1-karboksilata

[0085]

[0086] U suspenziju NaH (0.80 g, 60% disperzija u ulju, 20 mmol) u suvom THF (25 ml) ohlađenu na 0°C pod atmosferom azota, lagano je dodat rastvor (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (3.50 g, 15.3 mmol) u suvom THF (25 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 45 min. Zatim, lagano su dodavani tetrabutilamonijum jodid (TBAI) (0.57 g, 1.53 mmol) i rastvor 1-(3-bromoprop-1-inil)-2-fluorobenzena (3.92 g, 18.4 mmol) u THF (50 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana od 0°C do sobne temperature preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.68 g, 85% prinos) kao žuto ulje.

1H-NMR (400MHz, CDCl3): smeša dva rotamera, 5 ppm: 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

[0087] Ovaj postupak je korišćen za pripremu intermedijera formule (IV) u sintezi primera formule (I) 1-21.

Primer pripreme intermedijera formule (IV)

a) Sinteza (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-(prop-2-iniloksi)pirolidin-1-karboksilata (S,S-IVa)

[0088]

[0089] Rastvor azido alkohola (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (3.5 g, 15.3 mmol) u suvom THF (28 ml) dodat je u suspenziju NaH (1.23 g, 60% disperzija u ulju, 30.7mmol) u THF (25ml) pod azotom, ohlađenu na 0°C. Kada je barbotiranje završeno reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 45 min. Zatim, lagano su dodavani propargil bromid (3.42 mL, 80% rastvor u toluenu, 30.7 mmol) i suspenzija TBAI (0.57 g, 1.5 mmol) u THF (5 ml) na 0°C i reakcija je mešana preko noći od 0°C do sobne temperature. Dodat je zasićeni rastvor NH4Cl i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc, ispiranje vodom, sušenje preko Na2SO4, filtriranje i koncentrovanje. Prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije, silika gel, gradijent heksana do heksana:etil acetata (1:1) dalo je željeni proizvod (3.62 g, 89% prinos) kao žuto ulje.

1H-NMR (400MHz, CDCl3), smeša dva rotamera, 5 ppm: 4.20 (m, 2H), 4.80 (m, 1 H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 1 H), 1.43 (s, 9H).

b) Sinteza (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-((3-(3-fluoropiridin-4-il)prop-2-in-1-il)oksi)pirolidin-1-karboksilata

[0090]

[0091] Smeša CuI (20 mg, 0.10 mmol), Pd(PPh3)4(24 mg, 0.021 mmol) i 3-fluoro-4-jodopiridina (469 mg, 2.10 mmol) u Et3N (28 ml) pod azotom je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 min. Zatim, dodat je rastvor (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-(prop-2-iniloksi)pirolidin-1-karboksilata (560 mg, 2.10 mmol) u Et3N (17 ml) i smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije, silika gel, gradijent heksana do etil acetata, dalo je željeni proizvod (398 mg, 52%) i odgovarajući ciklični intermedijer opšte formule (V) (118 mg, 15% prinos).

1H-NMR (400MHz, CDCl3): smeša dva rotamera, 5 ppm: 8.50 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

[0092] Ovaj postupak je korišćen za pripremu intermedijera formule (IV) u sintezi primera formule (I) 24-63.

Primeri pripreme intermedijera formule (V)

Sinteza (5aR,8aR)-terc-butil-3-(2-fluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata

[0093]

[0094] Rastvor (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-(2-fluorofenil)prop-2-in-1-il)oksi)-pirolidin-1-karboksilata (4.68 g, 13.0 mmol) u ksilenu (560 ml) je zagrevan na 120°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena i rastvarač je isparavan. Prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije, silika gel, gradijent heksana do etil acetata, dalo je željeni proizvod (4.02 g, 86% prinos) kao žućkastu čvrstu supstancu.

1H-NMR (400MHz, CDCl3): smeša dva rotamera, 5 ppm: 7.97 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 16, 2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.6-4.2 (m, 2H), 4.1-3.8 (m, 2H), 3.59 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H).

Primeri pripreme intermedijera formule (V)

a) Sinteza (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-jodoprop-2-in-1-il)oksi)-pirolidin-1-karboksilata

[0095]

[0096] U rastvor (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-(prop-2-iniloksi)pirolidin-1-karboksilata (0.69 g, 2.6 mol) u THF (15 ml), dodati su CuI (25 mg, 0.13 mmol) i N-jodomorfolin hidrojodid (1.0 g, 2.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, nakon čega je formiran talog. Suspenzija je sipana na čep od neutralne alumine i filtrat je sakupljen pod vakuumom. Čvrsta faza je isprana sa DCM i kombinovani filtrat je koncentrovan isparavanjem. Proizvod je dobijen kao žuto ulje (0.99 g, 97% prinos).

1H-NMR (400MHz, CDCl3): smeša dva rotamera, 5 ppm: 4.38 (m, 2H), 4.07 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

b) Sinteza (5aR,8aR)-terc-butil-3-jodo-5a,6,8,8a-tetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata

[0097]

[0098] Rastvor (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-jodoprop-2-in-1-il)oksi)pirolidin-1-karboksilata (0.99 g, 2.5 mmol) u toluenu (65 ml) je zagrevan na 100°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena i rastvarač je isparavan. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do heksana:etil acetata (8:2) dalo je željeni proizvod (0.76 g, 77% prinos). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), smeša dva rotamera, 5 ppm: 5.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.51 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 1.49 (s, 9H).

c) Sinteza (5aR,8aR)-terc-butil-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5a,6,8,8atetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata (XIII)

[0099]

[0100] U smešu (5aR,8aR)-terc-butil-3-jodo-5a,6,8,8a-tetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]-triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata (250 mg, 0.64 mmol), pinakol estra 3,6-dihidro-2H-piran-4-borne kiseline (161 mg, 0.76 mol), K2CO3(352 mg, 2.55 mmol) i Pd(Ph3)4(37 mg, 0.032 mmol) pod azotom, dodata je smeša dimetoksietana/ EtOH/vode 4/1/0.2 (21 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena, razblažena sa DCM, isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do heksana:etil acetata (1:1) dalo je željeni proizvod (160 mg, 72% prinos).

1H-NMR (400MHz, CDCl3), smeša dva rotamera, 5 ppm: 5.85 (s, 1 H), 5.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.5-4.2 (m, 4H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 1 H), 2.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

d) Sinteza (5aR,8aR)-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5a,6,8,8atetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata (Va)

[0101]

[0102] Suspenzija (5aR,8aR)-terc-butil-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5a,6,8,8atetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata (325 mg, 0.93 mmol), amonijum formata (882 mg, 14.0 mmol) i Pd/C (20% tež./tež., 65 mg) u MeOH/THF (1:1) (30 ml) pod atmosferom azota je zagrevana na 75°C preko noći. Suspenzija je filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH. Filtrat je isparavan pod vakuumom i dobijeni ostatak je podeljen sa DCM i vodom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3, sušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Željeni proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (319 mg, 98% prinos).

1H-NMR (400MHz, CDCl3), smeša dva rotamera, 5 ppm: 5.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.36 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 1.85 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).

e) Sinteza (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazina

[0103]

[0104] Mikrotalasna vijalica od 25 mL je napunjena sa (5aR,8aR)-terc-butil 3-jodo-5a,6,8,8atetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilatom (60 mg, 0.15 mmol), pinakol estrom 1-Metil-1H-pirazol-5-borne kiseline (48 mg, 0.23 mmol), Na2CO3(49 mg, 0.46 mmol) i Pd(Ph3)4(16 mg, 0.015 mmol) i prečišćena argonom pre nego je dodata smeša toluena:etanola:vode (3:3:1) (4.2 ml). Dobijena suspenzija je zračena mikrotalasima na 100°C u trajanju od 18 min.

[0105] Reakciona smeša je hlađena, razblažena sa DCM i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do heksana:acetona (6:4) da bi se dobio željeni proizvod (19 mg, 36% prinos).

1H-NMR (400MHz, CDCl3), smeša dva rotamera, 5 ppm: 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H) 6.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.56 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H).

[0106] Ovaj postupak je korišćen za pripremu intermedijera formule (V) u sintezi primera formule (I) 64-66.

Primer pripreme intermedijera formule (VI)

Sinteza (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazina

[0107]

[0108] U rastvor (5aR,8aR)-terc-butil-3-(2-fluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-karboksilata (4.01 g, 11.1 mmol) u dioksanu (28 ml), dodat je rastvor 4M HCl u dioksanu (36.2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.52 g, 95% prinos) kao dihidrohlorid.

1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm: 7.85 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (td, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 12, 8, 1 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J = 16, 1 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.5-4.3 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 11, 6 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 11 Hz, 1H).

Primeri pripreme jedinjenja opšte formule (I), Postupak A

Primer 14: (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid [0109]

[0110] U suspenziju (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin dihidrohlorida (45 mg, 0.135 mmol) u DCE (2.2 ml), dodat je DIPEA (71 μl, 0.40 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Dodati su rastvor 6-(trifluorometil)nikotinaldehida (35 mg, 0.2 mmol) u DCE (0.5 ml) i NaBH(OAc)3(57 mg, 0.27 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Dodat je DCM i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do etil acetata dalo je željeni proizvod (53 mg, 94% prinos).

[0111] Prethodni proizvod (46 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u AcOEt (1 ml) i dodat je 1.25 M rastvor HCl u EtOH (88 μL, 0.11 mmol). Posle 30 min mešanja, smeša je koncentrovana da bi se dobio hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (49 mg). HPLC vreme zadržavanja: 6.15 min; HRMS: 420.1435 (M+H).

[0112] Primeri 15, 16, 17, 18, 56, 57, 58, 59 su dobijeni dijastereomerno i enantiomerno čisti pomoću polupreparativne HPLC (Chiralpak IA 250x10 mm, 5 μM, eluent: heptan/DCM/EtOH, 5 mL/min) odgovarajućih smeša diastereomera dobijenih pomoću reakcije enantiomerno čistog intermedijera (VI) i racemskog aldehida (VII).

Primer pripreme jedinjenja opšte formule (I), Postupak B

a) ((5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-il)(2,5-dimetilfuran-3-il)metanon

[0113]

[0114] U rastvor (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin dihidrohlorida (80 mg, 0.25 mmol) i DIPEA (115 μl 0.66 mmol) u DCM (12 ml), lagano je dodat 2,5-dimetilfuran-3-karbonil hlorid (43 μL, 0.33 mmol) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom preko noći. DCM je dodat i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filttriran i koncentrovan do sušenja. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do etil acetata dalo je željeni proizvod (100 mg, 99% prinos).<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.97 (m, 1 H) 7.03 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.16 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 2.47(s, 3H), 2.28 (s, 3H).

b) Primer 22: (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorid

[0115]

[0116] U 1 M rastvor borana u THF (1.1 mL; 1.09 mmol) ohlađen na 0°C pod atmosferom azota, dodat je rastvor ((5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin-7(4H)-il)(2,5-dimetilfuran-3-il)metanona (87 mg, 0.22 mmol) u suvom THF (2.6 ml). Dobijena smeša je mešana na refluksu preko noći. Dodat je metanol (2 ml) i 10% rastvor KOH (1 ml) na 0°C i refluksovan jedan čas. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je razblažen sa DCM i ispran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje „flash“ hromatografijom, silika gel, gradijent heksana do etil acetata dalo je željeni proizvod (27 mg, 32% prinos). Prethodni proizvod (27 mg, 0.07 mmol) je rastvoren u AcOEt (1 ml) i dodat je 1.25 M rastvor HCl u EtOH (56 μL, 0.07 mmol). Posle 30 min mešanja, smeša je koncentrovana da bi se dobio hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (28 mg). HPLC vreme zadržavanja: 5.85 min; HRMS: 387.1647 (M+H)

[0117] Ovaj postupak je korišćen za pripremu primera formule (I) 22-23.

[0118] Tabela I u daljem tekstu, navodi jedinjenja pripremljena prema gore navedenim postupcima:

Analitička HPLC je izvedena upotrebom ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4.6 x 150 mm, 5 μm) kolone; fluks: 1 ml/ min.; A: H2O (0.05% TFA). B: ACN; uslovi: prvi gradijent 5% do 95% B za 7 min., drugi izokratski 95% B 5 min.

STUDIJA RASTVORLJIVOSTI

Kinetička rastvorljivost

[0119] U puferisani vodeni rastvor na pH=7.4 (1 mL), dodat je 10mM DMSO rastvor test jedinjenja (10 μL) i smeša je mešana 4 časa. Posle centrifugiranja, koncentracija jedinjenja u supernatantu je određena tečnom hromatografijom aproksimacijom u kalibracionoj krivoj jedinjenja.

[0120] Rezultati vezani za rastvorljivost različitih jedinjenja su prikazani u tabeli I u prethodnom tekstu.

[0121] Pored toga, sledeća tabela II obezbeđuje izvesne komparativne primere gde su jedinjenja predmetnog pronalaska upoređivana po njihovoj kinetičkoj rastvorljivosti sa jedinjenjima opšte formule (I) iz dokumenta iz stanja tehnike WO2009/071657.

Tabela III predstavlja komaparativan primer između jedinjenja 47 iz WO2009/071657 sa nekim od strukturno srodnijih jedinjenja prema predmetnom pronalasku:

[0122] Kao što je zabeleženo u komparativnoj tabeli II i tabeli III, iako su jedinjenja iz WO2009/071657 strukturno srodna sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, poslednji imaju jasno poboljšanu rastvorljivost u poređenju sa onima iz stanja tehnike.

[0123] Pored toga, trebalo bi naglasiti da neka od jedinjenja iz WO2009/071657 sa heteroaril grupama vezanim za azot pirolidina triciklične strukture kao što su jedinjenja 48, 51 i 52 iz WO2009/071657, nisu bila rastvorljiva u DMSO što ih u praksi čini praktično beskorisnim sa farmakološke tačke gledišta. Nasuprot tome, sva jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dobru rastvorljivost u DMSO.

BIOLOŠKA AKTIVNOST

Farmakološka studija

Analiza radiaoktivnog liganda humanog sigma 1 receptora

[0124] Da bi se ispitale osobine vezivanja liganada sigma 1 receptora za humani sigma 1 receptor, korišćene su transficirane HEK-293 membrane i [<3>H](+)-pentazocin (Perkin Elmer, NET-1056), kao radioligand. Analiza je izvedena sa 7 μg suspenzije membrane, 5 nM [3H](+)-pentazocina bilo u odsustvu ili prisustvu pufera ili 10 μM Haloperidola za poptuno i ne-specifično vezivanje, respektivno. Vezujući pufer je sadržao Tris-HCl 50 mM na pH 8. Ploče su inkubirane na 37°C u trajanju od 120 minuta. Posle perioda inkubacije, reakciona mešavina je zatim prebačena u MultiScreen HTS, FC ploče (Millipore), filtrirana i ploče su isprane 3 puta sa ledeno hladnim 10 mM Tris-HCL (pH7.4). Filteri su sušeni i brojani na približno 40% efikasnosti u MicroBeta scintilacionom brojaču (Perkin-Elmer) upotrebom EcoScint tečnog scintilacionog koktela.

[0125] Neki od dobijenih rezultata su prikazani u tabeli IV.

Tabela IV

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I)

naznačeno time što R1je izabran od: - -(C(R3)2)m-aril grupe u kojoj aril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena; - -(C(R3)2)m-heteroaril grupe u kojoj heteroaril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1- 3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkil i u kojoj heteroaril grupa može biti izborno kondenzovana sa dodatnim sistemom prstena; - -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupe, u kojoj heterocikloalkil grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1- 3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkil i sadrži najmanje jedan atom kiseonika; R2je izabran od: - fenil grupe izborno supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe; - heteroaril grupe izborno supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe; - heterocikloalkil grupe koja je izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi, C1-3-haloalkil ili hidroksil grupe; R3je H ili C1-3alkil; m je 1 do 3; n je 0 do 3; uz uslov da kada je R1jednako -(C(R3)2)m-aril grupa, R2nije fenil grupa; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što R1je benzil izborno supstituisan sa najmanje jednim halogenom; -(C(R3)2)m-heteroaril grupa u kojoj heteroaril je 5 ili 6 –člani heteroaril radikal koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N ili O i izborno je supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi ili C1-3-haloalkila; ili -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupa, u kojoj heterocikloalkil grupa je tetrahidropiranil ili kao tetrahidrofuranil grupa.
3. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što je R1izabran od:

gde Rapredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3-alkoksi ili C1-3haloalkil, Rbpredstavlja vodonik ili halogen i m i n su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 nazunačeno time što, R2je fenil izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena ili C1-3haloalkila; 5 ili 6 –člani heteroaril radikal koji sadrži od 1 do 3 N atoma i izborno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila ili C1-3-alkoksi; ili tetrahidropiranil grupa.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 4 naznačeno time što je R2izabran od:

gde Rcpredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je R1izabran od:

R2je izabran od:

gde Rapredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3-alkoksi ili C1-3haloalkil, Rbpredstavlja vodonik ili halogen, Rcpredstavlja vodonik, halogen, C1-3alkil, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil i m i n su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od: • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aRS,8aRS)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-4-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aRS,8aRS)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-2-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(6-metoksipiridin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-((6-etoksipiridin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-7-((6-etoksipiridin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aRS,8aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aRS,8aRS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(piridin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-3-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-3-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-fluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2-hloro-4-(trifluorometil)fenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-dihlorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2-metilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2-metilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-heksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida • (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5a,6,7,8,8aheksahidropirolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oksazin hidrohlorida.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 za njegovu upotrebu kao lek.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 za njegovu upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti ili stanja posredovanog preko sigma receptora.
10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što, bolest je bol, naročito neuropatski bol, inflamatorni bol ili druga stanja bola uključujući alodiniju i/ili hiperalgeziju.
11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što bolest ili stanje je dijareja, poremećaji lipoproteina, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, gojaznost, migrena, artritis, hipertenzija, aritmija, čir, glaukom, deficiti u učenju, pamćenju i pažnji, poremećaji kognicije, neurodegenerativne bolesti, demijelinizacione bolesti, adikcija na lekove i hemijske supstance uključujući kokain, amfetamin, etanol i nikotin; tardivna diskinezija, ishemični šlog, epilepsija, šlog, stres, kancer, psihotična stanja, naročito depresija, anksioznost ili šizofrenija; inflamacija ili autoimune bolesti.
12. Postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (Ia):

koji sadrži reakciju između jedinjenja opšte formule (VI):

sa aldehidom opšte formule (VII):

gde je R2kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 i R1’je izabran od: - -(C(R3)2)m-aril grupe u kojoj aril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena; - -(C(R3)2)m-heteroaril grupe u kojoj heteroaril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i u kojoj heteroaril grupa može izborno biti kondenzovana sa dodatnim sistemom prstena; - -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupe, u kojoj heterocikloalkil grupa može izborno biti supstitusiana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i sadrži najmanje jedan atom kiseonika; pri čemu je R3jednako H ili C1-3alkil; m je 1 do 2; i n je 0 do 2; uz uslov da kada je R1jednako -(C(R3)2)m-aril grupa, R2nije fenil grupa.
13. Postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (Ia):

koji sadrži redukciju jedinjenja opšte formule (IX):

gde je R2kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 i R1’je izabran od: - -(C(R3)2)m-aril grupe u kojoj aril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim atomom halogena; - -(C(R3)2)m-heteroaril grupe u kojoj heteroaril grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i u kojoj heteroaril grupa može izborno biti kondenzovana sa dodatnim sistemom prstena; - -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupe, u kojoj heterocikloalkil grupa može izborno biti supstitusiana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i sadrži najmanje jedan atom kiseonika; pri čemu je R3jednako H ili C1-3alkil; m je 1 do 2; i n je 0 do 2; uz uslov da kada je R1jednako -(C(R3)2)m-aril grupa, R2nije fenil grupa.
14. Postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I):

koji sadrži reakciju između jedinjenja opšte formule (VI):

sa ketonom opšte formule (VIIa): O=R1(VIIa) gde R1predstavlja -(C(R3)2)n-heterocikloalkil grupu, u kojoj heterocikloalkil grupa može biti izborno supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halogena, C1-3-alkila, C1-3-alkoksi, C1-3-haloalkoksi ili C1-3-haloalkila i sadrži najmanje jedan atom kiseonika, i n=0.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje farmaceutski prihvatljiv nosač, aditiv, adjuvans ili vehikulum. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5