RS56148B1 - Novi derivati pirazola - Google Patents

Novi derivati pirazola

Info

Publication number
RS56148B1
RS56148B1 RS20170653A RSP20170653A RS56148B1 RS 56148 B1 RS56148 B1 RS 56148B1 RS 20170653 A RS20170653 A RS 20170653A RS P20170653 A RSP20170653 A RS P20170653A RS 56148 B1 RS56148 B1 RS 56148B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazolo
tert
butyl
pyrrolidin
methyl
Prior art date
Application number
RS20170653A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Matthias Nettekoven
Fabienne Ricklin
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS56148B1 publication Critical patent/RS56148B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

OPIS
Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a posebno na jedinjenja koja su preferencijalni agonisti kanabionidnog receptora 2.
Pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (I)
u čemu
A<1>je ugljenik ili azot;
A<2>je ugljenik ili azot;
A<3>je -(CH2)n- ili -CH2C(O)-;
R<1>je alkil, cikloalkil, alkoksi ili halogen;
R<2>je alkoksi, supstituisani pirolidinil ili supstituisani dihidropirolil, gde supstituisani pirolidinil i supstituisani dihidropirolil su pirolidinil i dihidropirolil supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz halogena, hidroksila, hidroksialkila, alkoksialkila i alkilfurazanilalkoksi;
R<3>je fenil, supstituisani fenil, supstituisani furazanil, piridinil, supstituisani piridinil, diokothietanil, tetrahidrofuranil, supstituisani tetrazolil ili supstituisani triazolil, pri čemu supstituisani fenil, supstituisani furazanil, supstituisani piridinil i supstituisan triazolil su fenil, piridinil i triazolil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju od alkila, alkoksila, halogena, haloalkila, alkilsulfonila i cikloalkila i gde supstituisani tetrazolil i supstituisani furazanil su tetrazolil i furazanil supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od alkila, alkoksija, halogena, haloalkila, alkilsulfonila i cikloalkila;
n je 1 ili 2;
pod uslovom da A<1>i A<2>nisu oba ugljenik u isto vreme;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
Jedinjenje sa formulom (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi npr. bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, retinalne venske okluzije, retinopatije prevremeno rođene dece, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatornog oboljenja creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanje alografta, hronične alograftne nefropatije, dijabetske nefropatije, glomerulonephropathije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, oštećenja toplotom, paljenja, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, amiotrofne lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šloga, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa.
Jedinjenje sa formulom (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi dijabetesne retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori su klasa receptora ćelijske membrane koji pripadaju superfamiliji G protein spregnutih receptora. Trenutno postoje dva poznata podtipa, nazvana Kanabionid receptor 1 (CB1) i Kanabionid receptor 2 (CB2). CB1 receptor je uglavnom izražen u centralnom nervnom (tj. amigdala cerebeluma, hipokampus) sistemu i u manjoj količini na periferiji. CB2, koji je kodiran od strane CNR2 gena, je uglavnom izražen periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. i drugi. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. i drugi. Br J 30 Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D. i drugi. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je takođe široko distribuiran u mozgu, gde se uglavnom nalazi na mikrogliama a ne neuronima (Cabral, G. A. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Interesovanje za agoniste receptora CB2 je u stalnomporastu tokom poslednje decenije (trenutno postoji oko 30-40 patentnih prijava / godišnje) zbog činjenice da su nekoliko ranih jedinjenja pokazale da imaju blagotvorne efekte u pre-kliničkim modelima za brojne ljudske bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9 (1), 11-25), ateroskleroza (Mach, F. i drugi. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulacija koštane mase (Bab, I. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamacija (Cabral, G. A. i drugi. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemija/reperfuzione povrede (Pacher, P. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemska fibroza (Akhmetshina, A. i drugi. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. i drugi. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 10506), fibroze jetre (Julien, B. i drugi. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Muñoz-Luque, J. i drugi. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemija/reperfuzija (I/R) je povreda koja je glavni uzrok oštećenja tkiva a javljaja se u stanjima kao što su moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonalnog bajpasa i drugim vaskularnim operacijama, i transplantacijama organa, kao glavni mehanizam oštećenja krajnjeg organa komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Svi ovi uslovi odlikuju narušavanje normalnog dotoka krvi koji rezultira nedovoljnom oksigenacijom tkiva. Reoksigenacija npr. reperfuzija, je krajnji tretman ponovnog uspostavljanja normalne oksigenacije tkiva. Međutim, nedostatak kiseonika i hranljivih sastojaka iz krvi stvara stanja u kojem i obnova cirkulacije dovodi do daljeg oštećenja tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delimično posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca nose u područje novu povratnu krv, i oslobađaju niz inflamatornih faktora kao što su interleukini i slobodni radikali kao odgovor na oštećenje tkiva. Obnovljen protok krvi ponovo uvodi kiseonik u ćelijama koji oštećuje ćelijske proteine, DNK i plazmu membrane.
Daljinska ishemična priprema (RIPC) predstavlja strategiju za obuzdavanje endogene zaštitne sposobnosti organizma protiv povreda nastalih usled ishemije i reperfuzije. Ona opisuje zanimljiv fenomen u kome prolazna, ne smrtonosna ishemija, i reperfuzije jednog organa ili tkiva daju otpornost na naknadnoj epizodi „smrtonosne“ ishemijske reperfuzione povrede u udaljenom organu ili tkivu. Stvarni mehanizam putem kojeg prolazna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva daje zaštitu je trenutno nepoznat, iako je predloženo nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza predlaže da endogene supstance (kao što su adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, Angiotenzin I ili neki drugi još neidentifikovani humoralni faktor) generisan u udaljenom organu ili tkivu, ulazi u krvotok i aktivira odgovarajući receptor u ciljanom tkivu i time regrutuje različite intracelularne putanje kardioprotekcije upletene u ishemične pripreme.
Najnoviji podaci ukazuju da endokanabinoidi i njihovi receptori, naročito CB2, mogu biti uključeni u pred-uslovljavanja i da doprinose prevenciji reperfuzije povrede od nishodne regulacije inflamatornog odgovora (Pacher, P. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Konkretno, novije studije koriste CB2 alatke agonista i demonstriraju efikasnost ovog koncepta za smanjenje I/R povreda u srcu (Defer, N. i drugi. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozak (Zhang, M. i drugi. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetra (Batkai, S. i drugi.
Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubreg (Feizi, A. i drugi. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Osim toga, u poslednjih nekoliko godina, sve veći korpus literature ukazuje da CB2 receptor može biti od interesa u sub-hroničnim i hroničnim okruženjima. Specifična ushodna regulacija CB1 i CB2 je pokazala da može da bude povezana u životinjskim modelima hroničnih bolesti povezanih sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. i drugi. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. i drugi. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) sa odgovarajućom ekspresijom o CB2 u miofibroblastima, ćelijama koje su odgovorne za progresije fibroze.
Aktivacija CB2 receptora prema selektivnom CB2 agonisti, u stvari pokazuju da se vrši antifibrotični efekat u difuzno sistemskoj sklerozi (Garcia-Gonzalez, E. i drugi. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) i CB2 receptor je nastao kao kritički cilj u eksperimentalnoj dermalnoj fibrozi (Akhmetshina, A. i drugi. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i na patofiziologiji jetre, sadržeći fibrogeneze povezane sa hroničnim bolestima jetre (Lotersztajn, S. i drugi. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. i drugi. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju za i moduliraju receptor CB2 i imaju nižu aktivnost CB1 receptora.
U ovom opisu pojam "alkil", sam ili u kombinaciji, označava prav lanac ili razgranat lanac alkil grupe sa 1 do 8 atoma ugljenika, naročito pravolančani ili razgranati lanac alkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika i više, naročito ravnolančani ili razgranati lanac alkil grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri ravnog lanca i račvastog lanca C1-C8 alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, naročito metil, etil, propil, butil i pentil. Posebni primeri alkila su metil i terc-butil.
Termin "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a naročito cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poseban primer "cikloalkila" je ciklopropil.
Termin "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O- gde je terminu "alkil" prethodno dato značenje, kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi i neopentiloksi. Posebno "alkoksi" su metoksi, etoksi i neopentiloksi.
Termin "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Izrazi "halogen" ili "halo", sam ili u kombinaciji, označava fluor, hlor, brom ili jod, a naročito fluor, hlor ili brom, određenije fluor i hlor. Termin "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe sa najmanje jednim halogenom, naročito supstituisan sa jednim do pet halogena, naročito jednim do tri halogena, tj. jedan, dva ili tri halogena.
Termin "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednim halogenom, naročito supstituisan sa jednim do pet halogena, posebno jednim do tri halogena. Poseban "haloalkil" je trifluorometil.
Termin "hidroksil" i "hidroksi", sam ili u kombinaciji, označava -OH grupu.
Termin "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava -C (O) - grupu.
Termin “sulfonil”, sam ili u kombinaciji, označava -S(O)2- grupu.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina , malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljen oblik dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganskih baza obuhvataju, ali nisu ograničeni na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum soli. Soli izvedene iz organskih baza sadrže, ali nisu ograničeni na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine sadržeći prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenje sa formulom (I) može takođe biti prisutno u obliku cviterjona. Naročito poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenje opšte formule (I) može da se izdvoji na funkcionalnim grupama da obezbedi derivate koji su sposobni za konverziju nazad na polazna jedinjenja in vivo. Primeri takvih jedinjenja su fiziološki prihvatljivi i metabolički labilni derivati estar, kao što metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Dodatno, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), kao metabolički prilagodljivi estri, koji su sposobni za proizvodnju matičnog jedinjenja opšte formule (I) in vivo, su unutar obima ovog pronalaska.
Ako jedan od polaznih materijala ili jedinjenja formule (I) sadrže jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilni ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuća zaštitna grupa (kao što je opisano, na primer u “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3<rd>Ed., 1999, Wiley, New York) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u ovoj oblasti. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka opisanih u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i pmetoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenja formule (I) mogu sadržati nekoliko asimetričnih centara i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomemih racemata ili smeša diastereoizomernih racemata.
Termin "asimetrični ugljenik atom" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelog konvenciji asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".
Pronalazak se odnosi naročito na:
Jedinjenje formule (I) gde je A<1>azot;
Jedinjenje formule (I) gde je A<2>azot;
Jedinjenje formule (I) gde je A<3>-(CH2)n-;
Jedinjenje formule (I) gde je A<3>-CH2-;
Jedinjenje formule (I) gde je R<1>alkil ili cikloalkil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<1>is alkil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<1>terc-butil ili ciklopropil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<1>terc-butil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<2>halopirolidinil, hidrokipirolidinil, alkoksi, halodihidropirolil, alkilfurazanilalkoksi, hidroksialkilpirolidinil ili alkoksialkilpirolidinil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<2>difluoropirolidinil, hidroksipirolidinil, etoksi, fluorodihidropirolil, metilfurazanilmetoksi, hidroksimetilpirolidinil ili metoksimetilpirolidinil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<2>supstituisani pirolidinil, gde supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji su nezavisno izabrani iz halogena i hidroksila;
Jedinjenje formule (I) gde je R<2>difluoropirolidinil ili hidroksipirolidin;
Jedinjenje formule (I) gde je R<3>fenil, alkoksifenil, halofenil, haloalkilfenil, alkilfurazanil, alkilsulfonilfenil, piridinil, halopiridinil, diokothietanil, tetrahidrofuranil, alkiltetrazolil, cicloalkiltetrazolil, dialkiltriazolil ili alkiltriazolil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<3>fenil, metoksifenil, hlorofenil, hlorofluorofenil, trifluorometilfenil, metilfurazanil, metilsulfonilfenil, piridinil, hloropiridinil, diokotietanil, tetrahidrofuranil, metiltetrazolil, ciclopropiltetrazolil, dimetiltriazolil ili metiltriazolil;
Jedinjenje formule (I) gde je R<3>supstituisani fenil, supstituisani furazanil, supstituisani piridinil, supstituisani tetrazolil ili supstituisani triazolil, pri čemu supstituisani fenil, supstituisani piridinil i supstituisan triazolil su fenil, piridinil i triazolil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između alkila, halogena i haloalkila, gde supstituisani tetrazolil je tetrazolil supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od alkila i cikloalkila, i gde supstituisani furazanil je furazanil supstituisan sa alkilom;
Jedinjenje formule (I) gde je R<3>trifluorometilfenil, metilfurazanil, hloropiridin, metiltetrazolil, ciclopropiltetrazolil, dimetil triazolil ili metiltriazolil; i
Jedinjenje formule (I) gde je n 1.
Pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (I) izabranim iz
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
1-Benzil-6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; 6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-4-etoksi-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-fenetil-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(2-metansulfonil-benzil)-1H- pirazol [3,4-d] pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(2-piridin-3-il-etil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-(2-hloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(tetrahidro-furan-3-il)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1-metil-1H -tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-yl)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-4-(3-fluoro-2,5-dihidro-pirol-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3-fluoro-2,5-dihidro-pirol-1-il)-1-(3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
2-[6-terc-Butil-4- (3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-4-iletanon;
2-[6-terc-Butil-4- (3,3-difluoro-pirolidin-1-il)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-2-iletanon;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol;
6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1 H-pirazol[3,4-b]piridina;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il] -pirolidin-3-ol;
6-terc-Butil-4-[(S)-3-(4-metil-furazan-3-ilmetoksi)-pirolidin-1-il]-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina;
6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[4,3-c]piridin;
6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(2-metansulfonil-benzil)-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(3-hloro-piridin-2-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d] pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol;
{(R)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il] -pirolidin-2-il} metanol;
6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1- [(2-trifluorometilfenilmetil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; i
6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1- (4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) izabranim iz
6-Hloro-4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-1-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]pirazol[3,4-d]pirimidin; i
4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-6-(2,2-dimetilpropoksi)-1-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol[3,4-d]pirimidin.
Pronalazak se takođe odnosi naročito na jedinjenja formule (I) izabranim iz
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-(2-hloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1(1-metil-1H -tetrazol-5-ilmetil)-1//-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-yl)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin;
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; i
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol.
Sinteze jedinjenja formule (I) mogu, na primer, da se izvedu prema sledećim šemama. Ukoliko nije drugačije naznačeno, A<1>do A<3>, R<1>do R<3>i n imaju u sledećim šemama značenje kao što je definisano gore.
Prateći proceduru prema šemi 1, hidrazini opšte formule AA mogu se koristiti kao polazni materijal. Jedinjenja AA su komercijalno dostupna, mogu biti sintetizovana od strane stručnjaka u tehnici kao što je opisano u literaturi, ili dobijena kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Jedinjenje AB se može pripremiti od AA reakcijom AA sa 2-(etokimetilen) propanedinitrilom (CAN 123-06-8) u prisustvu baze, posebno DIEA, u inertnom rastvaraču, naročito etanol na temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačka ključanja smeše, poželjno na 80-100 °C.
Konverzija jedinjenja AB na AC se može postići uz pomoć hidrolize u pogodnom rastvaraču, naročito baznom hidrolizom upotrebom smeše kalijum hidroksida i hidrogen peroksida u smeši dioksan-voda pri niskoj temperaturi, naročito na 0 °C do 30 °C sobne temperature, ili primenom drugih uslova koji su poznati u literaturi.
Acilovanje aromatičnog amina opšte formule AC da bi se dobilo jedinjenje formule AE moguće je uticati reakcijom sa acilovanjem AD. Acilujuća sredstva će pretpostavljeno biti acil hloridi AD, naročito onih koji nemaju atoma vodonika alfa pored prema acil grupi da se olakša sledeći korak kondenzacije jedinjenjima tipa AF. Samo acilovanje se može postići postupcima dobro poznatim prosečnom stručnjaku-upotrebom npr. acil hlorida AD u inertnom rastvaraču, kao što je DMA, THF ili njihove smeše u prisustvu baze poput piridina na temperaturama između 0 °C i temperature refluksa rastvarača – poželjno na 0 °C do sobne temperature.
Acil hloridi AD su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, i mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Šema 1
Dehidracija i ciklizacija jedinjenja AE daje jedinjenja opšte formule AF. Ovaj tip reakcije je dobro poznat u struci i može se obaviti zagrevanjem jedinjenja tipa AE u prisustvu baze, na primer rastvorom natrijum hidroksida, bilo u odsustvu ili u prisustvu inertnog rastvarača, poželjno zagrevanjem do povećane temperature poput 80 °C u odsustvu dodatnih rastvarača.
Jedinjenja AF mogu se dalje koristiti za jedinjenja AG reakcijom sa neorganskim hloridom kiseline, na primer fosfor oksihlorid u inertnom, poželjno visokim ključanjem rastvarača, na primer N, N-dietilanilin na povišenim temperaturama, na primer 120 °C.
Spajanjem jedinjenja formule AG sa nukleofilom formule AH da se dobiju jedinjenja sa opštom strukturom I-a je pogodno izvedeno u prisustvu baze, kao DIEA u inertnom rastvaraču, kao DMF. Reakcija, na primer, može biti pod uticajem zagrevanjem reakcione smeše na povećanim temperaturama, na primer zagrevanjem do 120 °C, poželjno u reakciji u mikrotalasnoj na 120 °C.
Nukleofili AH su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, i mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Ako jedan od početnih materijala, jedinjenje formule AA, AD ili AH, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilni ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano, npr. u T.W. Greene i drugi, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule AA, AD ili AH sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I-a mogu da se dobiju kao mešavine dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti odvojeni pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci, npr (hiralnog) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti odvojena u njihove antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda prema specifičnim hromatografskim postupcima korišćenjem ili hiralnog adsorbenta ili hiralnog eluenta.
Prateći proceduru prema Šemi 2, jedinjenja I-b (gde R<3a>-CH2 predstavlja pogodnu zaštitnu grupu) mogu se koristiti kao polazni materijal za sintezu jedinjenja I sa drugim R<1>grupama.
Jedinjenja I-b (gde R<3a>-CH2 predstavlja pogodnu zaštitnu grupu) se mogu transformisati u jedinjenja BA uklanjanjem zaštitne grupe postupcima dobro poznatih u struci, na primer hidrogenacijom ili kiselim reakcijama razlaganja. Pogodna sekvenca započinje na primer sa 4-metoksibenzil ostatkom kao R<3a>-CH2, koje se mogu ukloniti kiselim postupcima, na primer tretmanom sa TFA i metansulfonske kiseline u inertnom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturama od 0 °C do sobne temperature.
Šema 2
Jedinjenja opšte formule I mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule BA nukleofilnim reakcijama supstitucije na jedinjenjima opšte formule BB (gde X predstavlja neku izlaznu grupu na sp3-ugljeniku, kao na primer halogen ili pseudo-halogen). Ova reakcija se može izvršiti postupcima dobro poznatim u struci, na primer, reakcijom sa učesnicima u prisustvu baze, kao što je kalijum terc-butoksid, cezijum karbonat ili kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je aceton, DMF ili DMA, na primer, u mikrotalasnoj pećnici na povišenim temperaturama kao što je 120 °C.
Jedinjenja formule BB su ili komercijalno dostupna, opisana su u literaturi, i mogu biti sintetizovana od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Ako jedan od početnih materijala, jedinjenje formule I-a ili BB, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano na primer u T.W. Greene i drugi, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule I-a ili BB sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I-a mogu da se dobiju kao mešavine dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti odvojeni pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci, npr. (hiralnog) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti odvojena u njihove antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda prema specifičnim hromatografskim postupcima korišćenjem ili hiralnog adsorbenta ili hiralnog eluenta.
Prateći proceduru prema šemi 3, supstituisani aminopirazoli opšte formule CA mogu se koristiti kao polazni materijal. Jedinjenja CA su ili komercijalno dostupna, mogu biti sintetizovana od strane stručnjaka u struci kao što je opisano u literaturi, ili dobijena kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Jedinjenje CB može biti pripremljeno od CA reakcijom CA sa dietil malonatom (CAN 105-53-3) sa ili bez inertnog rastvarača, preporučljivo u čistom dietil malonatu na povišenoj temperaturi, po mogućnosti u mikrotalasnoj na 130 °C.
Jedinjenja CB mogu se dalje koristiti za jedinjenja CC reakcijom sa visokim ključanjem neorganskog kiselinskog hlorida, npr. fenilfosfoniskog dihlorida na povišenim temperaturama, na primer 170 °C.
Spajanjem jedinjenja formule CC sa nukleofilom formule AH da se dobiju jedinjenja sa opštom strukturom CD je pogodno izvedeno u prisustvu baze, kao DIEA u inertnom rastvaraču, kao DMF. Reakcija, na primer, može biti pod uticajem zagrevanjem reakcione smeše na povećanim temperaturama, na primer zagrevanjem do 130 °C, poželjno u reakciji u mikrotalasnoj pećnici na 130 °C.
Nukleofili AH su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, i mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Šema 3
Jedinjenja I-c mogu biti pripremljena sa CD spajanjem jedinjenja formule CD sa prikladno supstituisanim alkil, alkenil ili arilmetal CE vrstama, naročito ciklopropilboronska kiselina ili ciklopropiltrifluoro-borata soli u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora kao paladijum(II)acetata u prisustvu n-butil-di-adamantilfosfin u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa rastvarača u prisustvu pogodne baze, kao cezijum karbonata.
Alkil, alkenil ili arilmetal vrste CE su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, i mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Ako jedan od početnih materijala, jedinjenja formule CA, AH ili CE, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano na primer u T.W. Greene i drugi, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule CA, AH ili CE sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I-c mogu da se dobiju kao mešavine dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti odvojeni pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci, npr (hiralnog) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti odvojena u njihove antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda prema specifičnim hromatografskim postupcima korišćenjem ili hiralnog adsorbenta ili hiralnog eluenta.
Prateći proceduru prema šemi 4, jedinjenje DA (2,4,6-trihloro-3-piridinkarboksaldehida, CAN 1261269-66-2) može biti kondenzovan sa hidrazinima opšte formule AA u prisustvu baze, kao što je DIEA i u inertnom rastvaraču, kao THF na povišenim temperaturama, naročito na 50 °C da se dobije jedinjenja opšte formule DB zajedno sa nekim regioizomerima DB.
Šema 4
Spajanjem jedinjenja formule DB sa nukleofilom formule AH da se dobiju jedinjenja sa opštom strukturom DC je pogodno izvedeno u prisustvu baze, kao DIEA u inertnom rastvaraču, kao DMF. Reakcija, na primer, može biti pod uticajem zagrevanjem reakcione smeše na povećanim temperaturama, na primer zagrevanjem do 120 °C, poželjno u reakciji u mikrotalasnoj peći na 120 °C.
Nukleofili AH su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, i mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Jedinjenja I-d mogu biti pripremljena od DC spajanjem jedinjenja formule DC sa prikladno supstituisanim alkil, alkenil ili arilmetal CE vrstama, naročito ciklopropilboronske kiseline ili ciklopropiltrifluoro-borata soli u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora kao paladijum ( II) acetata u prisustvu n-butil-di-adamantilfosfin u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa rastvarača u prisustvu pogodne baze, kao cezijum karbonata.
Alkil, alkenil ili arilmetal vrste CE su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, i mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u struci ili dobijeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Ako jedan od početnih materijala, jedinjenja formule AA, AH ili CE, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kako je opisano na primer u T.W. Greene i drugi, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule AA, AH ili CE sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I-d mogu da se dobiju kao mešavine dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti odvojeni pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci, npr (hiralnog) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti odvojena u njihove antipode putem dijastereomernih soli kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda prema specifičnim hromatografskim postupcima korišćenjem ili hiralnog adsorbenta ili hiralnog eluenta.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje formule (I), koji sadrži jedan od sledećih koraka:
(a) reakcija jedinjenja formule (A)
u prisustvu R<2>H i baze;
(b) reakcija jedinjenja formule (B)
u prisustvu R<3>-A<3>-X i baze;
(c) reakcija jedinjenja formule (C)
u prisustvu MR<1>, paladijumskog katalizatora i baze;
(d) reakcija jedinjenja formule (D)
u prisustvu MR<1>, paladijumskog katalizatora i baze;
gde su A<1>do A<3>i R<1>do R<3>definisani kao gore, X je odlazeća grupa i M je pogodno supstituisana vrsta metala, poput boron-, boril-, trifluoro-borate- ili samo stanil vrste.
U koraku (a), baza je na primer DIEA.
Korak (a) se posebno pogodno izvodi u inertnom rastvaraču, kao DMF. Korak (a) se konvencionalno provodi na 120 °C.
U koraku (b), baza je na primer tec-butoksid, cezijum karbonat ili kalijum karbonat.
Korak (b) se posebno pogodno izvodi u inertnom rastvaraču, kao što je DMF ili DMA. Korak (b) se konvencionalno provodi na 120 °C.
U koraku (c), paladijum katalizator je na primer paladijum(II) acetat. Korak (c) je poželjno vršiti u prisustvu fosfina, posebno n-butil-di-adamantilfosfina.
Korak (c) se naročito obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je toluen. Korak (c) može konvencionalno biti izveden na sobnoj temperaturi do refluksa.
U koraku (c), baza je na primer cezijum karbonat.
MR<1>je pogodna ciklopropil borna kiselina ili ciklopropil trifluoroboratna so.
Slični uslovi kao u koraku (c) mogu povoljno da se koriste za korak (d).
Ako se želi, jedinjenje formule (I) može se konvertovati u farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak se takođe odnosi naročito na:
Upotreba jedinjenja formule (I) za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, retinalne venske okluzije, retinopatije prevremeno rođene dece, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatornog oboljenja creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanje alografta, hronične alograftne nefropatije, dijabetske nefropatije, glomerulonephropathije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, oštećenja toplotom, paljenja, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, amiotrofne lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šloga, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa;
Upotreba jedinjenja prema formuli (I) za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, retinalne venske okluzije, retinopatije prevremeno rođene dece, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatornog oboljenja creva, ishemijskoreperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanje alografta, hronične alograftne nefropatije, dijabetske nefropatije, glomerulonephropathije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, oštećenja toplotom, paljenja, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, amiotrofne lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šloga, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa;
Jedinjenja formule (I) za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, retinalne venske okluzije, retinopatije prevremeno rođene dece, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatornog oboljenja creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanje alografta, hronične alograftne nefropatije, dijabetske nefropatije, glomerulonephropathije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, oštećenja toplotom, paljenja, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, amiotrofne lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šloga, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa; i
Postupak za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, retinalne venske okluzije, retinopatije prevremeno rođene dece, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatornog oboljenja creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanje alografta, hronične alograftne nefropatije, dijabetske nefropatije, glomerulonephropathije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, oštećenja toplotom, paljenja, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, amiotrofne lateralne skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, šloga, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa, gde postupak podrazumeva davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kome je to potrebno.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, naročito ishemije ili reperfuzione povrede.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu infarkta miokarda.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu starosne makularne degeneracije, dijabetične retinopatije, glaukome, retinalne venske okluzije, retinopatiju prevremeno rođene dece, okularni ishemijski sindrom, geografsku atrofiju ili uveitis.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu amiotrofične lateralne skleroze ili multiple skleroze.
Pronalazak je dalje usmeren na jedinjenje formule (I), kada je proizveden u skladu sa postupkom prema pronalasku.
Sledeća varijanta pronalaska daje farmaceutski preparat ili lek koji sadrži jedinjenje pronalaska i terapeutski inertan nosilac, razblaživač ili ekscipijent, kao i postupak korišćenja jedinjenja prema pronalasku za pripremanje takvog preparata i medikamenta. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) može da se formuliše mešanjem na sobnoj temperaturi u odgovarajućoj pH, i željenog stepena čistoće sa fiziološki prihvatljivim nosiocima, odnosno, nosiocima koji nisu toksični za primaoce u dozama i koncentracijama u galenskom obliku davanja. PH preparata zavisi umnogome od specifične upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali je poželjna u opsegu raspona od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je formulisano u acetatnom puferu pri pH 5. U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrstom ili amorfni preparat, kao liofilizovan preparat ili kao vodeni rastvor.
Sastav je formulisan, doziran i primenjen na način usklađen sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu sadrže naročit poremećaj koji se leči, naročitog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke sredstva, postupak primene, raspored primene, i druge faktore poznate lekarima.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim pogodnim načinom, uključujući oralno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), rektalno, vaginalno, transdermalno, parenteralno, subkutano, intraperitonealno, intrapulmonalno, intradermalno, intratekalno i epiduralno i intranazalno, i, ako je poželjno za lokalni tretman, putem intralezione administracije. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u bilo kom pogodnom upravnom obliku, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelove, emulzije, flasteri, itd. Takvi preparati mogu da sadrže komponente konvencionalne u farmaceutskim preparatima, npr, razblaživače, nosioce, pH modifikatore, zaslađivače, sredstva za zgušnjavanje, i druga aktivna sredstva.
Tipičan preparat se dobija mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i nekog nosioca ili ekscipijenta. Pogodni nosioci i ekscipijenti su dobro poznati stručnjacima u struci i opisani su detaljno u npr. Ansel, Howard C, i drugi, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfija: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., i drugi. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfija: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Preparati mogu takođe da sadrže jedan ili više pufera, agenasa za stabilizaciju, surfaktanata, sredstva za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, sredstva za suspendovanje, konzervanse, antioksidanse, neprozirne agense, glidanse, pomoćna sredstva za bojenje, zaslađivače, mirisne supstance, arome, razblaživače i druge poznate aditive kako bi se dobila elegantna predstava leka (tj. jedinjenje ovog pronalaska ili farmaceutski preparati) ili pomoćno sredstvo u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj medikamenta).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nemaju limitirajući karakter.
Primeri
Skraćenice
MS = masena spektrometrija; El = elektron jonizacija; ESI = elektrosprej; NMR podaci su u delovima na milion ( δ) u odnosu na unutrašnji tetrametilsilan i odnosi se na signal deuterijuma iz rastvarača uzorka (d6-DMSO ukoliko nije drugačije naznačeno); konstante kuplovanja (J) su u hercima, mp = tačka topljenja; bp = tačka ključanja; DIEA = N-etill-N-isopropilpropan-2-amin; DBU = 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en; DCM = dihlorometan; DMA = dimetilacetamid; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen; HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronium heksaflorofosfat(V); HBTU = O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum-heksafluoro-fosfat; HPLC = LC = tečna hromatografija visokih performansi; m-CPBA = meta-hlorperoksibenzoeva kiselina; Rt = retenciono vreme; TBAF = tetra-n-butilamonijum fluorid; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat; TEMPO = 2,2,6,6-15 tetra-metilpiperidin 1-oksi radikal; TBME = metil terc-butiletra, THF = tetrahidrofuran; TFA = trifluorosirćetna kiselina; tic = tankoslojna hromatografija; CAN = CAS registarski broj.
Primer 1
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
5-Amino-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol-4-karbonitril
[(4-metoksifenil)metil]hidrazin dihidrohlorid (CAN 412327-07-2, 1,0 g, 4,44 mmol), 2-(etoksimetilen)-propanedinitril (CAN 123-06-8, 0,542 g, 4.44 mmol) i DIEA (1,55 mL, 8,88 mmol) se kombinuju u etanolu (7 mL) i reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 časa.
Posle hlađenja u ledenoj vodi produkt precipitira. Filtracija i sušenje daju jedinjenje iz naslova (0,597 g, 59%) kao žutu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 87%, 229.4 [MH<+>].
b) 5-Amino-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid
U rastvor kalijum hidroksida (1,51 g, 27 mmol) u vodi (15 mL) su dodati na 0-5 °C vodonik peroksid (3,64 mL, 119 mmol) i rastvor 5-amino-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol-4-carbonitrila (0,55 g, 2,4 mmol) u dioksanu (30 mL). Hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je podeljena između vode (2x50 mL) i etil acetata; organska faza je odvojena, osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen kristalizacijom iz etil acetata / heptana dajući željeni proizvod (0,51 g, 85%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 86%, 247,5 [MH<+>].
c) 5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid
U rastvor 5-amino-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksamida (400 mg, 1,62 mmol) u DMA (4 mL) i THF (6 mL) je na 0 °C dodan pivaloil hlorid (200 (μL, 1.62 mmol) i piridin (158 (μL, 1,95 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 1,5 sata, a zatim uz pomoć mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je podeljena između vode (2x30 mL) i DCM; organska faza je odvojena, osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (1,07 g) kao svetlo žuto ulje koje i dalje sadrži malo DMA. Materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja; LC-MS (UV površina pika, ESI) 77 %, 331,5 [MH<+>].
d) 6-terc-Butil-1,5-dihidro-1-[(4-metoksifenil)metil]-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-one
Rastvor 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid (0,54 g, 1,63 mmol) u rastvoru natrijum hidroksida (1 N, 10 mL) je mešana na 80 °C tokom 2,5 sata. Posle hlađenja, voda (30 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organske faze su sakupljene, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (154 mg, 60% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 313,5 [MH<+>].
e) 6-terc-Butil-4-hloro-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Smeša 6-terc-butil-1,5-dihidro-1-[(4-metoksifenil) metil]-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-one (0,154 g, 0,49 mmol), fosfora oksihlorid (1,57 mL, 16,9 mmol) i N,N-dietilanilin (157 μL, 0,99 mmol) je mešana na 120 °C tokom 4,5 sata. Fosfor oksihlorid je uklonjen u vakuumu i ostatak je podeljen između vode i etil acetata; organske faze su sakupljene, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da se dobije željeni produkt (144 mg) kao tamno zeleno ulje. Materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
f) 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Smeša 6-terc-butil-4-hloro-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (0,144 g, 0,44 mmol), 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (62,5 mg, 0,44 mmol) i DIEA (380 μL, 2,18 mmol) u DMF (3 mL) je podvrgnuta mikrotalasima 1 sat na 120 °C. Posle hlađenja, smeša se raspodeli između vode i etilacetata. Organske faze su sakupljene, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (174 mg, 87% u dva koraka) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 90%, 402.6 [MH<+>].
Primer 2
1-Benzil-6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje analogno primerima 1c do If, koristeći 5-amino-1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-karboksamid (CAN 56156-22-0), pivaloil hlorid i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovan (96 mg) kao žuta čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 93%, 372.6 [MH<+>].
Primer 3
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil) metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje analogno primerima 1c do If, koristeći 5-amino-1-[(2-hlorofenil) metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (CAN 106898-48-0), pivaloil hlorid i (S)-3-hidroksipirolidina (CAN 100243-39-8) kao polaznih materijal, i izolovan (2,5 mg) kao bezbojno ulje; LC-MS (ESI) 386.5 [MH<+>].
Primer 4
6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil) metil]-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje analogno primerima 1c do If, koristeći 5-amino-1-[(2-hlorofenil) metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (CAN 106898-48-0), pivaloil hlorid i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid kao početne materijale, i izolovan (16 mg) kao bezbojno ulje; LCMS (UV površina pika, ESI) 74%, 406,5 [MH<+>].
Primer 5
6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-4-etoksi-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova se sintetizuje analogno primerima 1c do If, koristeći 5-amino-1-[(2-hlorofenil) metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (CAN 106898-48-0), pivaloil hlorid i etanol kao početne materijale, i izolovan (15 mg) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 83%, 345.5 [MH<+>].
Primer 6
6-terc-Butil-1-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
a) 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
U smešu 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (0,174 g, 0,43 mmol) i TFA (870 μL, 11,3 mmol) u DCM (3 mL) je dodata metansulfonska kiselina (141 μL, 2,17 mmol). Smeša je mešana 1 sat na 0 °C i tokom 1,5 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga je smeša učinjena baznom rastvorom natrijum hidroksida (2,5 mL, 25%, hlađenje) i particionisana između vode i DCM. Organske faze su sakupljene, osušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak, 135 mg jedinjenja iz naslova kao svetlo-žuta čvrsta supstanca, je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja; LC-MS (UV površina pika, ESI) 80%, 282.5 [MH<+>].
b) 6-terc-Butil-1-(2-hlor-4-fluor-benzil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol [3,4-d]pirimidin
U rastvor 6-terc-butil-4-(33-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirirnidin (30 mg, 107 μmol) u acetonu (1 mL) i DMF (2 mL) je dodat 2-hloro-1-(hlorometil)-4-fluor-benzen (23 mg, 128 μmol) i kalijum karbonat (44 mg, 318 μmol). Smeša se tretira mikrotalasima 45 minuta na 120 °C, ohladi i raspodeli između vode i etilacetata. Organske faze su sakupljene, osušene filtracijom preko ChemElut®, i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Gemini NX, voda / acetonitril gradijent), dajući naslovljeno jedinjenje (13 mg, 29%) kao svetlo žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 78%, 424,5 [MH<+>].
Primer 7
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 6 b, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 1-(hlorometil)-2-(trifluorometil)-benzen (CAN 21742-00-7) kao polazni materijal, i izolovan (7 mg, 14%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) 440,6 [MH<+>].
Primer 8
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-fenetil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 6 b, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i (2-bromoetil) benzen (CAN 103-63-9) kao polazni materijal, i izolovan (10 mg, 24%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) 386,6 [MH<+>].
Primer 9
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
U rastvor 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a, 30 mg, 107 µmol) u THF (0,3 mL) i DMA (0,5 mL) je dodat 3-(hlorometil)-4-metil-1,2,5-oksadiazol (28 mg, 213 µmol) i kalijum terc-butoksid (24 mg, 213 µmol). Smeša se tretira mikrotalasima 20 minuta na 110 °C, ohladi i raspodeli između vode i etilacetata. Organske faze su sakupljene, osušene filtracijom preko ChemElut®, i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Gemini NX, voda / acetonitril gradijent), dajući naslovljeno jedinjenje (6 mg, 14%) kao svetlo žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 94,9%, 378,1855 [MH<+>].
Primer 10
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(2-metansulfonil-benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 1-(hlorometil)-2-(metilsulfonil)-benzen (CAN 168551-51-7) kao polazni materijal, i izolovan (6 mg, 12%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 89,3%, 450,1776 [MH<+>].
Primer 11
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(2-piridin-3-il-etil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 2-(2-bromoetil)-piridin (CAN 39232-04-7) kao polazni materijal, i izolovan (6 mg, 12%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) 387,6 [MH<+>].
Primer 12
6-terc-Butil-1-(2-hloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 2-hloro-3-(hlorometil)-piridina (CAN 89581-84-0) kao polazni materijal, i izolovan (24 mg, 55%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) 407,5 [MH<+>].
Primer 13
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1,1-diokso-1λ<6>-tietan-3-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
U rastvor 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a, 30 mg, 107 µmol) u THF (0,3 mL) i DMF (0,3 mL) je dodat 3-hlorotietan 1,1-dioksid (CAN 15953-83-0, 30 mg, 213 µmol), DIEA (33.5 µL, 192 µmol) i kalijum terc-butoksid (24 mg, 213 µmol). Smeša je mešana 1 sat na 0 °C i tokom 1 h na sobnoj temperaturi i particionisana između vode i etilacetata. Organske faze su sakupljene, osušene filtracijom preko ChemElut®, i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Gemini NX, voda / acetonitril gradijent), dajući naslovljeno jedinjenje (25 mg, 60%) kao svetlo žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97,7%, 386,1462 [MH<+>].
Primer 14
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 3-hlorotetrahidrofuran (CAN 19311-38-7) kao polazni materijal, i izolovan (1,4 mg, 4,5%) kao žuto ulje; MS (ESI) 352,4 [MH<+>].
Primer 15
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 5-(hlorometil)-1-metil-1H-tetrazol (CAN 57235-84-4) kao polazni materijal, i izolovan (52 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 378,1961 [MH<+>].
Primer 16
6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 5-(hlormetil)-1-ciklopropil-1H-tetrazol (CAN 949980-56-7) kao polaznih materijala i cezijum karbonat kao baza i izolovan (2 mg, 3,7%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 91,8%, 404,2114 [MH<+>].
Primer 17
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 3-(hlormetil)-4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol (CAN 881845-16-5) kao polaznih materijala i cezijum karbonat kao baza i izolovan (2 mg, 4,8%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 76,6%, 391,2168 [MH<+>].
Primer 18
6-terc-Butil-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-4-(3-fluoro-2,5-dihidropirol-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod prilikom pripreme Primera 17, i izolovano (4,9 mg, 12,4%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 91,7%, 371,2107 [MH<+>].
Primer 19
6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 5-(hlorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol hidrohlorid (1:1) (CAN 327985-59-1) kao polaznih materijala i cezijum karbonat kao baza i izolovan (3 mg, 7,9%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 89,5%, 377,2007 [MH<+>].
Primer 20
6-terc-Butil-4-(3-fluoro-2,5-dihidro-pirol-1-il)-1-(3-metil-3H-[l,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod prilikom pripreme Primera 17, i izolovano (6 mg, 14,9%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 84,5%, 357,1948 [MH<+>].
Primer 21
2-[6-terc-Butil-4- (3,3-difluoro-pirolidin-1-il)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-4-il-etanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 2-bromo-1-(4-piridinil)-etanon hidrobromid (1:1) (CAN 5349-17-7) kao polazni materijal, i izolovan (3,3 mg, 4,6%) kao žuto ulje; MS (ESI) 100%, 401,0 [MH<+>].
Primer 22
2-[6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-2-il-etanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 6 a) i 2-bromo-1-(2-piridinil)-etanon hidrobromid (1:1) (CAN 17570-98-8) kao polazni materijal, i izolovan (2,0 mg, 2,8%) kao braon ulje; MS (ESI) 100%, 401,0 [MH<+>].
Primer 23
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru lf, koristeć 6-terc-butil-4-hloro l-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer l e, 847 mg, 2,56 mmol) i (3S)-3-pirolidinol (CAN 100243-39-8; 639 µL, 7,68 mmol) kao polazni materijal i izolovan (količina 1,08 g) kao bela pena; LC-MS (UV površina pika, ESI) 96%, 382,7 [MH<+>].
Primer 24
6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina
a) 1-[(4-Metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridine-4,6-diol
1-[(4-metoksifenil) metil]-l H-pirazol-5-amina (CAN 3528-45-8, 2,0 g, 9,84 mmol), i dietil malonat (25 mL, 164 mmol) se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi a zatim zagreva u mikrotalasnoj pećnici tokom 3 sata na 130 °C. Posle hlađenja čvrsti proizvod je isfiltriran i osušen da se dobije naslovljeno jedinjenje (1,25 g, 47%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) 272,5 [MH<+>].
b) 4,6-Dihloro-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridine
Smeša 1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridine-4,6-diola (0,9 g, 3,32 mmol) i fenilfosfonskog dihlorida (7 mL, 49,9 mmol) je mešan na 170 °C tokom 20 sati. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa DCM (100 mL), sa 25% natrijum hidroksidom u ledenoj vodi i podeljena između DCM (3x100 mL); organska faza je odvojena, osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / DCM gradijent) da se dobije željeni produkt (0,365 g, 36%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) 308,4, 310,4 [MH<+>].
c) 6-Hloro-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil) fenil]-1Hpirazol[3,4-b]piridin
U rastvor 4,6-dihloro-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridine (365 mg, 1,18 mmol) u DMA (3 mL) dodat je 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (340 mg, 2,37 mmol) i DIEA (2,07 mL, 11,8 mmol) i smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 130 °C 1 sat. Smeša je podeljena između vode i TBME; organske faze su sakupljene, osušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal se rekristališe iz smeše etilacetata / heptana dajući željeni proizvod (279 mg, 62%) kao beličastu čvrstu supstancu; MS (ESI) 379.5 [MH<+>].
d) 6-Ciklopropil-4- (3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina
U rastvor 6-hloro-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil) fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina (100 mg, 26 4 µmol), kalijum ciklopropil trifluoroborata (78,1 mg, 528 µmol) i cezijum karbonata (258 mg, 792 µmol) u toluenu (1,55 mL) i vodi (0,21 mL) dodat je Pd(OAc)2(5.9 mg, 26,4 µmol) i butil-bis (triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-il)-fosfin (9,5 mg, 26,4 µmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 6 sati i posle hlađenja, prošla kroz Chemelut® kertridž i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (36 mg, 31%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) 385,6 [MH<+>].
Primer 25
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il] -pirolidin-3-ol
a) (S)-1-(6-terc-Butil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)-pirolidin-3-ol
U rastvor (S)-l -[6-terc-butil-1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol (Primer 23, 890 mg, 2,33 mmol) u DCM (50 mL) je dodat na O °C TFA (3 mL, 38,9 mmol) i metansulfonska kiselina (0,6 mL, 9,24 mmol). Smeša je držana u frižideru za 3 dana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je podeljen između etil acetata i ledeno hladnog rastvora natrijum hidroksida (25%, 10 mL). Organske faze su sakupljene, osušene sa Na2S04, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (količina 0,67 g) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98,2%, 262,1670 [MH<+>].
b) 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
U rastvor (S)-1-(6-terc-butyill-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)-pirolidin-3-ol (576 mg, 2.2 mmol) i imidazola (300 mg, 4.41 mmol) u DMF (10 mL) dodat je rastvor terc-butil dimetil hlorsilan (664 mg, 4,41 mmol) u DMF (10 mL) tokom 30 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode (25 mL) i DCM (2x50 mL); organske faze su prikupljene, osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (0,445 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 376,6 [MH<+>].
c) 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
U rastvor 6-terc-butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1H pirazol[3,4-d]pirimidin (70 mg, 186 µmol) u DMA (2 mL) dodat je 3-(hlorometil)-4-metil-1,2,5-oksadiazol (39,5 mg, 238 µmol) i kalijum terc-butoksid (41,8 mg, 373 µmol). Smeša se tretira mikrotalasima 30 minuta na 150 °C, ohladi i raspodeli između vode i etilacetata. Organske faze su sakupljene, osušene filtracijom preko ChemElut®, i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Gemini NX, voda / acetonitril gradijent), dajući naslovljeno jedinjenje (20 mg, 23%) kao svetlo žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99,6%, 472,2873 [MH<+>].
d) (S)-1-[6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
U rastvor 6-terc-butil-4-[(S)-3-(tect-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1 (4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (20 mg, 42,4 µmol u THF (1 mL) dodat je TBAF (170 µL mg, 170 µmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i potom prošla kroz Chemelut® kertridž i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat) da se dobije željeni produkt (13 mg, 86%) kao žućkasta pena; MS (ESI) 358,7 [MH<+>].
Primer 26
6-terc-Butil-4-[(S)-3-(4-metil-furazan-3-ilmetoksi)-pirolidin-1-il]-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod u Primeru 26 c (4,4 mg, 5,2%) kao bezbojni vosak; LC-MS (UV površina pika, ESI) 93,2%, 454,2312 [MH<+>].
Primer 27
6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[4,3-c]piridin
a) 4,6-Dihloro-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[4,3-c]piridin
U rastvor 2,4,6-trihloro-3-piridinkarboksaldehida (CAN 1261269-66-2, 375 mg, 178 mmol) i DIEA (1,56 mL, 8,91 mmol) u THF (4,0 mL) na 50 °C uz mešanje rastvora [(4-metoksifenil) metil]-hidrazin hidrohlorida (1:1) (370 mg, 1,96 mmol) u THF (4,0 mL). Smeša je mešana tokom 20 minuta na 50 °C, ohlađena i podeljena između etil acetata i vode. Organske faze su sakupljene, osušene sa Na2S04, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (0,21g, 38%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 86,4%, 308,0358, 310,0328 [MH<+>].
b) 6-Hloro-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[4,3-c]piridin
U rastvor 4,6-dihloro-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[4,3-c]piridin (185 mg, 0,6 mmol) i DIEA (839 µL, 4,8 mmol) u DMF (2 mL) dodat je 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (129 mg, 0,9 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 1 sat na 120 °C, hlađena i raspodeljena između vode i etilacetata. Organske faze su sakupljene, osušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (186 mg, 82%) kao žuta čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97,4%, 379,1133 [MH<+>].
c) 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H pirazol[4,3-c]piridin
U rastvor 6-hloro-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil) metil]1H-pirazol[4,3-c]piridina (120 mg, 317 µmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborata (141 mg, 950 µmol) i cezijum karbonata 310 mg, 950 µmol) u toluenu (0,8 mL) i vodi (0,1 mL) dodat je Pd(OAch (7,1 mg, 31,7 µmol) i butil-bis(triciklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-il)-fosfin (11,4 mg, 31,7 µmol). Smeša je mešana na 110 °C tokom 5 sati i posle hlađenja, prošla kroz Chemelut® kertridž i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (116 mg, 85%) kao žuti vosak; MS (ESI) 385,6 [MH<+>]. d) 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[4,3-c]piridin
U rastvor 6-ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[4,3-c]piridin (116 mg, 302 µmol) u DCM (1,5 mL) dodat je na 0 °C TFA (395 µL, 5,1 mmol) i metansulfonska kiselina (78,4 µL, 1,21 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata, na sobnoj temperaturi preko noći i 3 sata na 40 °C. Posle hlađenja dodat je 25% natrijum hidroksid u ledenu vodu, smeša je osušena ekstrakcijom preko Chemelut® i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (količina 81 mg) kao braon čvrsta supstanca; MS (ESI) 265,6 [MH<+>].
e) 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[4,3-c]piridin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[4,3-c]piridin (Primer 27 d, 81 mg, 307 µmol) i 3-(hlorometil)-4-metil-1,2,5-oksadiazol (81,3 mg, 613 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (23 mg, 21%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99,2%, 361,1591 [MH<+>].
Primer 28
6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1Hpirazol[3,4-b]piridin
a) 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 27 d, koristeći 6-ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil) metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin (Primer 24 d, 90 mg, 234 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (količina 63 mg) kao žuto ulje; i korišćen je bez dalje karakterizacije u sledećem koraku.
b) 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin (Primer 28 a, 79 mg, 299 µmol) i 3-(hlorometil)-4-metil-1,2,5-oksadiazol (79,2 mg, 598 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (5,6 mg, 4,2%) kao braon ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95,1%, 361,1585 [MH<+>].
Primer 29
(S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
a) 5-Amino-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karbonitril
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 a, koristeći [[2-(trifluorometil)fenil]metil]-hidrazin hidrohlorid (1:1) (CAN 1263378-37-5, 1,0 g, 4,28 mmol) i 2-(etoksimetilen)-propandinitril (CAN 123-06-8, 533 mg, 4,28 mmol) kao polazni materijal, i izolovan (855 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) 267.5 [MH<+>].
b) 5-Amino-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 b, korišćenjem 5-amino-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karbonitril (Primer 29 a, 850 mg, 3,19 mmol) kao polazni materijal, i izolovan (725 mg, 80%) obliku svetložute čvrste materije; MS (ESI) 285,5 [MH<+>]. c) 5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 c, korišćenjem 5-amino-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer 29 b, 720 mg, 2,53 mmol) i pivaloil hlorid (312 µL, 2,53 mmol) kao polazni materijal, i izolovan (količina 0,95 g) kao svetlo žuto ulje; MS (ESI) 396,6 [MH<+>].
d) 6-terc-Butil-1,5-dihidro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4jedan
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 d, korišćenjem 5-(2,2-dimetilpropionilamino)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline amid (Primer 29 c, 933 mg, 3,19 mmol) kao polazni materijal, i izolovan (408 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) 351,6 [MH<+>].
e) 6-terc-Butil-4-hloro-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 e, korišćenjem 6-terc-butil-1,5-dihidro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-jedan (Primer 29 d, 200 mg, 571 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (količina 458 mg) kao crno ulje koje se koristi u sledećem koraku bez podrobnije karakterizacije.
f) (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 f, korišćenjem 6-terc-butil-4-hloro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 29 d, 211 mg, 572 µmol) i (3S)-3-pirolidinol (CAN 100243-39-8, 143 µL, 1,72 mmol) kao polazni materijal, i izolovan (124 mg, 42%) kao bela pena; LC-MS (UV površina pika; ESI) 100%, 420,2022 [MH<+>].
Primer 30
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(2-metansulfonil-benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 25 b, 30 mg, 80 µmol) i 1 -(hlorometil)-2-(metansulfonil)-benzen (CAN 168551-51-7; 33 mg, 160 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (2 mg, 5,8%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 87,4%, 430,1911 [MH<+>].
Primer 31
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-[(S)-3(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 25 b, 80 mg, 213 µmol) i 5-(hlorometil)-1-metil-1H-tetrazol (CAN 57235-84-4; 38 mg, 287 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (12 mg, 16%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 93%, 358,7 [MH<+>].
Primer 32
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(3-hloro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 25 b, 60 mg, 160 µmol) i 3-hloro-2-(hlorometil)-piridin (CAN 185315-53-1; 51,8 mg, 320 µmol) kao polazni materijal i izolovan sa TBAF nakon dodatne faze deprotekcije (13 mg, 21%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 387,1703 [MH<+>].
Primer 33
(S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 9, koristeći 6-terc-butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 25 b, 120 mg, 320 µmol) i 5-(hlorometil)-1-ciklopropil-1H-tetrazol (CAN 949980-56-7; 76 mg, 479 µmol) kao polazni materijal i izolovan sa TBAF nakon dodatne faze deprotekcije (30 mg, 26%) kao bela pena; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97%, 384,7 [MH<+>].
Primer 34
{(R)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il] -pirolidin-2-il} metanol
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 f, korišćenjem 6-terc-butil-4-hloro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 29 d, 100 mg, 271 µmol) i (2R)-2-pirolidinmetanol (CAN 68832-13-3, 82.3 mg, 813 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (110 mg, 94%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika; ESI) 98%, 434,7 [MH<+>].
Primer 35
6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 f, korišćenjem 6-terc-butil-4hloro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 29 d, 100 mg, 271 µmol) i (2R)-2- (metoksimetil)-pirolidin (CAN 84025-81-0, 93.7 mg, 813 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (106 mg, 87%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika; ESI) 95%, 448,7 [MH<+>].
Primer 36
6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1- (4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
a) (1,3-Diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-(4-metil-furazan-3-ilmetil) -karbaminske kiseline terc-butil estar
U smešu N-(1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-il)-karbaminske kiseline 1,1-dimetiletil estra (CAN 34387-89-8, 5.0 g, 19.1 mmol), kalijum karbonata (10,5 g, 76, 3 mmol) i benzil trietilamonijum hlorida (0,65 g, 2,86 mmol) u acetonitrilu (150 mL) dodat je 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oksadiazol (CAN 90507-32-7, 4,05 g, 22,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a preko noći na 60 °C i potom filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakumu i sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heptan gradijent) da se dobije željeni produkt (5,52 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 257,4 [M-C4H9CO2-].
b) N-(4-metil-furan-3-ilmetil)-hidrazinkarboksilna kiselina terc-butil estar
U rastvor (1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il) - (4-metil-furazan-3-ilmetil) -karbaminske kiseline terc-butil estar (4,5 g, 12,6 mmol) u etanolu (50 mL) i THF (30 mL) je dodat hidrazin (2,0 ml, 63,7 mmol). Smeša je mešana preko noći na 70 °C i potom filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakumu i sirovi materijal iz naslova (količina 3,0 g) je korišćen u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja; GC MS (TIC površina pika; EI) 95%, 228 [M]. c) (4-Metil-furazan-3-ilmetil)-hidrazin hidrohlorid (1:1)
U rastvor N-(4-metil-furazan-3-il metil)-hidrazinkarboksilna kiselina terc-butil estar (3,0 g,13,1 mmol) u metanolu (200 mL) je dodata hlorovodonična kiselina u dioksanu (4 N,4 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen rekristalizacijom iz etil acetata dajući željeni proizvod ~85% čistoće (2,1 g,84%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (ESI) 129.0767 [MH<+>].
d) 5-Amino-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol-4-karbonitril
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 a, koristeći (4-metil-furazan-3-il metil)-hidrazin hidrohlorid (1:1) (Primer 26 c,0,49 g, 2,97 mmol) i 2-(etoksimetilen)-propandinitril (CAN 123-06-8,533 mg, 3,27 mmol) kao polazni materijal i izolovan (298 mg,49%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) 205,5 [MH<+>].
e) 5-Amino-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 b, korišćenjem 5-amino-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol-4-karbonitril (Primer 36, 2,298 mg, 1,47 mmol) kao polazni materijal, i izolovan (310 mg, 85%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI) 223.2 [MH<+>].
f) 5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 c, korišćenjem 5-amino-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid (Primer 36 e, 360 mg, 1,62 mmol) i pivaloil hlorid (199 µL, 1,62 mmol) kao polazni materijali, i izolovan (količina 0,49 g) kao žuto ulje; MS (ESI) 307,4 [MH<+>].
g) 6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1,5-dihidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-jedan
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 d, korišćenjem 5-(2,2-dimetilpropionilamino)-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina amid (Primer 36 f, 107 mg, 0,35 mmol) kao polazni materijali, i izolovan (88 mg, 87%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) 289,5 [MH<+>].
h) 6-terc-Butil-4-hloro-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 e, korišćenjem 6-terc-butil-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1,5-dihidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-jedan (Primer 36 g, 135 mg, 468 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (količina 144 mg) kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez podrobnije karakterizacije.
i) 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Jedinjenje iz naslova je sintetisano analogno Primeru 1 f, korišćenjem 6-terc-butil-4-hloro-1-(4-metil-furazan-3-il metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (Primer 36 h, 144 mg, 468 µmol) i (2R)-2-(metoksimetil) pirolidin (CAN 84025-81-0, 93,3 mg, 810 µmol) kao polazni materijal, i izolovan (125 mg, 69%) kao braon ulje; LC-MS (UV površina pika; ESI) 98,5%, 386,2311 [MH<+>].
Primer 37
6-Hloro-4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-1-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol[3,4-d]pirimidin
a) 4,6-Dihloro-1-(2-(trifluormetil) benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Suspenzija 5-amino-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazol-4-karboksamida (2500 mg, 8,8 mmol, Primer 29 b), dietil karbonat (1,25 g, 1,28 mL, 10,6 mmol) i natrijum tercbutoksid (1,69 g, 17,6 mmol) u etanolu (70 mL) i DMSO (10 mL) je mešana tokom 8 dana na 100 °C. Žuta suspenzija je ohlađena do 0 °C i filtrirana. Ostatak je ispran sa tBuOMe i kombinovani filtrati su koncentrisani u vakumu. Heptan je dodat da se istaloži jedinjenje iz naslova (2,4 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; MS (ESI) 311,5 [MH<+>].
b) 4,6-Dihloro-1-(2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin
Smeša 1-(2-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diola (500 mg, 1,61 mmol) i POCl3 (12,4 g, 7,51 mL, 80,6 mmol) i N,N-dietilanilina (433 mg, 464 µL, 2,9 mmol) je zagrevana uz mešanje tokom 2 h na 110 °C. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, sipana u 25 mL dihlorometana i isprana ledenom vodom (2 x 25 mL). Spojeni vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa dihlorometanom (1 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (silika gel, 20 g, AcOEt/heptan 1/ 3) dajući naslovljeno jedinjenje (50 mg, 9%) kao belu čvrstu supstancu; MS (ESI) 347,4 [MH<+>].
c) 6-Hloro-4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-1-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]pirazol[3,4-d]pirimidin
Smeša 4,6-dihloro-1-(2-(trifluorometil) benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (50 mg, 144 µmol), 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (32 mg, 223 µmol) i DIPEA (74 mg, 100 µL, 573 µmol) u dioksanu (2 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120 °C tokom 30 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (silika gel, 20 g, AcOEt/heptan 1 / 3). Rekristalizacijom iz EtOAc i heptana dobijeno je jedinjenje iz naslova (35 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika; ESI) 99%, 418,0865 [MH<+>].
Primer 38
4-(3,3-Difluoropirolidin-1-il)-6-(2,2-dimetilpropoksi)-1-[[2-(trifluorometil) fenyl]metil]pirazol[3,4-d]pirimidin
Natrijum hidrid (6,61 mg, 165 µmol) i 2,2-dimetil-1-propanol (48,5 mg, 59,3 µL, 551 µmol) dodati su u rastvor 6-hloro-4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-1-(2-(trifluorometil) benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin (46 mg, 110 µmol; Primer 37 c) u THF (1 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na 80 °C, sipana u 25 mL EtOAc i isprana vodom (2 x 20 mL). Spojeni vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc (1 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 50% EtOAc u heptanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje (35 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI) 470,7 [MH<+>].
Primer 39
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni u cilju određivanja aktivnosti jedinjenja formule (1):
Test vezivanja radioaktivnog liganda
Afinitet jedinjenja prema pronalasku za kanabinoid CB1 receptor je određena korišćenjem preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ljudskih embriona bubrega (HEK) ćelija koje eksprimuju ljudske CNR1 ili CNR2 receptore u kombinaciji sa 1,5 ili 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda, respektivno. Vezivanja su izvedena u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA, i 0,5% (wt/vol) bez masnih kiselina BSA, pH 7,4 za CB1 receptor i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA, i 0,1% (wt/vol) bez masnih kiselina BSA, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0,2 ml za 1h na 30 °C mućkanjem. Reakcija je prekinuta brzom filtracijom kroz mikrofiltraciju pločama obloženim sa 0,5 % polietileniminom (UniFilter GF/B filter ploče; Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki korišćenjem nelinearnih regresionih analiza (Aktivnosti baze, ID trgovinski rastvor, limitiran), sa Kd vrednosti za [3H]CP55,940 određene iz zasićenja eksperimenta. Jedinjenja formule (1) pokazuju odličan afinitet za CB2 receptor sa afinitetima ispod 10 µM, tačnije od 1 nM do 3 µM a najpoželjnije od 1 nM do 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje eksprimiraju ljudski CB1 ili CB2 receptori su zasejane 17-24 sati pre eksperimenta 50.000 ćelija po komorici u crnoj 96 komornoj ploči sa ravnim providnim dnom (Corning Costar br. 3904) u DMEM (lnvitrogen br. 31331), 1x HT dopunjen sa 10 % fetalnim goveđim serumom i inkubirane na 5% CO2i 37 °C u vlažnom inkubatoru. Podloga za rast je zamenjena Krebs Ringerovim bikarbonat puferom sa 1 mM IBMX i inkubirana na 30 °C tokom 30 min. Jedinjenja su dodata u finalnoj probnoj zapremini od 100 µl i inkubirane tokom 30 min. na 30 °C. Korišćenje kompleta za detekciju cAMP-Nano-TRF test (Roche Diagnostics) je zaustavljen dodavanjem 50 µl lizis reagensom (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 µl rastvora za detekciju (20 µM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 µM Ruthenium-2AHA-cAMP) i mućkan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Prenos energije rešen vremenom je izmeren uz pomoć TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog sa ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta sa ekscitacijom na 355 nm i na emisije sa kašnjenjem od 100 ns i izlaz od 100 ns, ukupno vreme izloženosti 10s na 730 (propusnost 30 nm) ili 645 nm (propusnost 75 nm), respektivno. Signal FRET se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, gde je T730 test dobro izmerena na 730 nM, T645 test dobro izmerena na 645 nm, B730 i B645 su kontrole puferu na 730 nm i 645 nm, respektivno. cAMP sadržaj se određuje iz funkcije standardne krive koja obuhvata od 10 µM do 0,13 nM cAMP.
EC50vrednosti su određene korišćenjem Analize zasnovane na aktivnosti („ID Business Solutions, Limited“). EC50 vrednosti za širok spektar kanabinoid agonista ostvarenih ovim testom su u saglasnosti sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja iz pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50ispod 1 µM i selektivnosti u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 10 puta. Posebno jedinjenje pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50 ispod 0,01 µM i selektivnosti u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu najmanje 2000 puta.
Na primer, sledeća jedinjenja pokazala su sledeće vrednosti ljudske EC50u funkcionalnom cAMP testu opisanom gore:
Primer A
Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom i smeša je granulirana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se zatim pomeša sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom i kompresovane daju kemele od 120 ili 350 mg, respektivno. Kemeli su lakirani sa vodenim rastvorom / suspenzijom pomenutog sloja film obloge.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Komponente se prosejavaju i mešaju i pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak se rastvori u smeši polietilen glikol 400 i vode za injekcije (deo). pH se podesi na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina se podesi na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor se filtrira, puni u ampule primenom odgovarajuće pokrivenosti i steriliše.

Claims (17)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu A<1>je -CH- ili azot; A<2>is –CH- or azot; A<3>je -(CH2)n- ili -CH2C(O)-; R<1>je alkil, cikloalkil, alkoksi ili halogen; R<2>je alkoksi, supstituisani pirolidinil ili supstituisani dihidropirolil, gde supstituisani pirolidinil i supstituisani dihidropirolil su pirolidinil i dihidropirolil supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrani iz halogena, hidroksila, hidroksialkila, alkoksialkila i alkilfurazanilalkoksi; R<3>je fenil, supstituisani fenil, supstituisani furazanil, piridinil, supstituisani piridinil, diokothietanil, tetrahidrofuranil, supstituisani tetrazolil ili supstituisani triazolil, pri čemu supstituisani fenil, supstituisani piridinil i supstituisan triazolil su fenil, piridinil i triazolil supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabranim od alkila, alkoksila, halogena, haloalkila, alkilsulfonila i cikloalkila i gde supstituisani tetrazolil i supstituisani furazanil su tetrazolil i furazanil supstituisani sa jednim supstituentom odabranim od alkila, alkoksila, halogena, haloalkila, alkilsulfonila i cikloalkila; n je 1 ili 2; pod uslovom da A<1>i A<2>nisu oba ugljenik u isto vreme; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar; pri čemu "alkil", sam ili u kombinaciji, je pravolančani ili razgranati lanac alkil grupe sa 1 do 8 atoma ugljenika; "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, je cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika; i "alkoksi", sam ili u kombinaciji, je grupa formule alkil-O-.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je A<1>azot.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde je A<2>azot.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je A<3>-(CH2)n-.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde je R<1>alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je R<1>terc-butil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde je R<2>supstituisani pirolidinil, gde supstituisani pirolidinil je pirolidinil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno odabrani iz halogena i hidroksila.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva o1 do 7, gde je R<2>difluoro pirolidinil ili hidroksipirolidinil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde je R<3>supstituisani fenil, supstituisani furazanil, supstituisani piridinil, supstituisani tetrazolil ili supstituisani triazolil, pri čemu supstituisani fenil, supstituisani piridinil i supstituisan triazolil su fenil, piridinil i triazolil supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana između alkila, halogena i haloalkila, gde supstituisani tetrazolil je tetrazolil supstituisan sa jednim supstituentom odabranim od alkila i cikloalkila, i gde je supstituisani furazanil je zapravo furazanil supstituisan sa alkilom.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu je R<3>trifluorometilfenil, metilfurazanil, hloropiridin, metiltetrazol, ciklopropiltetrazol, dimetiltriazolil ili metiltriazolil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde je n 1.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 koje se bira iz 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 1-Benzil-6-terc-butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; 6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-[(2-hlorofenil)metil]-4-etoksi-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-[(2-hloro-4-fluorofenil])metil]-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-fenetil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(2-metansulfonil-benzil)-1H- pirazol [3,4-d] pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(2-piridin-3-il-etil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-(2-hloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1,1-diokso-1λ6-tietan-3-il)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(tetrahidro-furan-3-il)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1-metil-1H -tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-yl)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-4-(3-fluoro-2,5-dihidro-pirol-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3-fluoro-2,5-dihidro-pirol-1-il)-1-(3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 2-[6-terc-Butil-4- (3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-4-iletanon; 2-[6-terc-Butil-4- (3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-2-iletanon; (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(4-metoksifenil)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin; (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il] -pirolidin-3-ol; 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(4-metil-furazan-3-ilmetoksi)-pirolidin-1-il]-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[4,3-c]piridin; 6-Ciklopropil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin; (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-Butil-1-(2-metansulfonil-benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pyrazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-Butil-1-(3-hloro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H -pirazol[3,4-d] pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; {(R)-1-[6-terc-Butil-1-(2-trifluorometilfenil) metil]-1H -pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il] -pirolidin-2-il} metanol; 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-Hloro-4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-1-[[2-trifluorometil)fenil)metil]pirazol[3,4-d]pirimidin; i 4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-6-(2,2-dimetilpropoksi)-1-[[2 (trifluorometil)fenil]metil]pirazol[3,4-d]pirimidin.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 12 koji se bira iz 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-(2-hloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-1-(1-ciklopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-yl)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; 6-terc-Butil-4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin; (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol; i (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-ol.
  14. 14. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 13, koji sadrži jedan od sledećih koraka: (a) reakcija jedinjenja formule (A)
    u prisustvu R<2>H i baze; (b) reakcija jedinjenja formule (B)
    u prisustvu R<3>-A<3>-X i baze; (c) reakcija jedinjenja formule (C)
    u prisustvu MR<1>, paladijumskog katalizatora i baze; ili (d) reakcija jedinjenja formule (D)
    u prisustvu MR<1>, paladijumskog katalizatora i baze; pri čemu A<1>do A<3>i R<1>do R<3>su definisani u bilo kom od zahteva 1 do 13, X je izlazna grupa i M je pogodno supstituisana vrsta metala.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za primenu kao terapeutski aktivne supstance.
  16. 16. Farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 13 i terapeutski inertan nosač.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za primenu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, retinalne venske okluzije, retinopatije prevremeno rođene dece, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatornog oboljenja creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanje alografta, hronične alograftne nefropatije, dijabetske nefropatije, glomerulonephropathije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, oštećenja toplotom, paljenja, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracija, amiotrofne lateralne skleroze, multiple skleroze, šloga, prolaznih ishemijskih napada ili uveitisa.
RS20170653A 2013-03-07 2014-03-04 Novi derivati pirazola RS56148B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13158233 2013-03-07
PCT/EP2014/054107 WO2014135507A1 (en) 2013-03-07 2014-03-04 Novel pyrazol derivatives
EP14709590.5A EP2964646B1 (en) 2013-03-07 2014-03-04 Novel pyrazol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56148B1 true RS56148B1 (sr) 2017-11-30

Family

ID=47827068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170653A RS56148B1 (sr) 2013-03-07 2014-03-04 Novi derivati pirazola

Country Status (34)

Country Link
US (2) US9512132B2 (sr)
EP (1) EP2964646B1 (sr)
JP (2) JP6514119B2 (sr)
KR (2) KR102369407B1 (sr)
CN (1) CN105143220B (sr)
AR (1) AR094978A1 (sr)
AU (1) AU2014224784B2 (sr)
BR (1) BR112015020795B1 (sr)
CA (1) CA2897513C (sr)
CL (1) CL2015002387A1 (sr)
CR (1) CR20150447A (sr)
CY (1) CY1118950T1 (sr)
DK (1) DK2964646T3 (sr)
EA (1) EA027935B1 (sr)
ES (1) ES2629751T3 (sr)
HR (1) HRP20170919T1 (sr)
HU (1) HUE034831T2 (sr)
IL (1) IL240327B (sr)
LT (1) LT2964646T (sr)
MA (1) MA38403A1 (sr)
MX (1) MX363727B (sr)
MY (1) MY176797A (sr)
NZ (1) NZ710052A (sr)
PE (1) PE20151539A1 (sr)
PH (1) PH12015501843B1 (sr)
PL (1) PL2964646T3 (sr)
PT (1) PT2964646T (sr)
RS (1) RS56148B1 (sr)
SG (1) SG11201507168XA (sr)
SI (1) SI2964646T1 (sr)
TW (1) TWI609866B (sr)
UA (1) UA118666C2 (sr)
WO (1) WO2014135507A1 (sr)
ZA (1) ZA201505073B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA027935B1 (ru) * 2013-03-07 2017-09-29 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные пиразола
PE20151559A1 (es) 2013-03-26 2015-11-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina
CN105209466B (zh) 2013-05-02 2018-05-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物
HUE035333T2 (en) 2013-05-02 2018-05-02 Hoffmann La Roche Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
PL3041843T3 (pl) 2013-09-06 2019-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne triazolo[4,5-d]pirymidyny jako antagoniści receptora cb2
JP2018507900A (ja) * 2015-03-13 2018-03-22 アッヴィ・インコーポレイテッド （インダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロピロロン及び使用方法
WO2016191935A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2017220544A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2017220516A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
MA45442A (fr) 2016-06-23 2019-05-01 Hoffmann La Roche Dérivés de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine ayant une affinité pour le récepteur cannabinoïde de type 2
CN109311886B (zh) 2016-06-23 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2020196635A1 (ja) 2019-03-25 2020-10-01 株式会社ニコン 細胞操作デバイス及び細胞操作方法
JP2023541601A (ja) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Ｆａｐに対する抗体フラグメント
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting
CN115246832B (zh) * 2022-06-15 2024-05-24 深圳湾实验室 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2980677A (en) * 1961-04-18 Certificate of correction
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
DE10219435A1 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
WO2010118367A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
BR112014032996A2 (pt) 2012-07-04 2018-05-15 Hoffmann La Roche derivados de adamantil como agonistas do receptor de canabinoide 2
SI2928882T1 (sl) 2012-12-07 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazinski derivati kot agonisti receptorja CB2
JP6426619B2 (ja) 2012-12-07 2018-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
HRP20180672T1 (hr) 2012-12-07 2018-06-01 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi derivati piridina
HRP20171459T1 (hr) 2012-12-07 2017-11-03 F. Hoffmann - La Roche Ag Piridin-2-amidi korisni kao agonisti cb2
EA027935B1 (ru) * 2013-03-07 2017-09-29 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные пиразола

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015011534A (es) 2016-02-05
CN105143220A (zh) 2015-12-09
PE20151539A1 (es) 2015-10-28
CA2897513A1 (en) 2014-09-12
LT2964646T (lt) 2017-07-10
PH12015501843A1 (en) 2015-12-07
KR102369407B1 (ko) 2022-03-02
UA118666C2 (uk) 2019-02-25
MY176797A (en) 2020-08-21
CA2897513C (en) 2021-03-16
PT2964646T (pt) 2017-06-29
MA38403A1 (fr) 2017-11-30
ES2629751T3 (es) 2017-08-14
KR20210019578A (ko) 2021-02-22
CN105143220B (zh) 2018-06-22
US9694012B2 (en) 2017-07-04
EP2964646B1 (en) 2017-04-19
IL240327B (en) 2019-01-31
MX363727B (es) 2019-04-01
AR094978A1 (es) 2015-09-09
TW201506023A (zh) 2015-02-16
WO2014135507A1 (en) 2014-09-12
BR112015020795A2 (pt) 2017-07-18
BR112015020795B1 (pt) 2022-08-16
JP6514119B2 (ja) 2019-05-15
US20170035769A1 (en) 2017-02-09
US20150376192A1 (en) 2015-12-31
JP2016510054A (ja) 2016-04-04
CY1118950T1 (el) 2018-01-10
US9512132B2 (en) 2016-12-06
DK2964646T3 (en) 2017-07-10
SG11201507168XA (en) 2015-10-29
JP2019055986A (ja) 2019-04-11
EP2964646A1 (en) 2016-01-13
PH12015501843B1 (en) 2015-12-07
AU2014224784B2 (en) 2018-03-08
KR102217297B1 (ko) 2021-02-22
HRP20170919T1 (hr) 2017-09-22
NZ710052A (en) 2020-09-25
HUE034831T2 (en) 2018-03-28
PL2964646T3 (pl) 2017-09-29
IL240327A0 (en) 2015-09-24
CR20150447A (es) 2015-10-08
TWI609866B (zh) 2018-01-01
HK1213258A1 (zh) 2016-06-30
EA027935B1 (ru) 2017-09-29
AU2014224784A1 (en) 2015-07-23
ZA201505073B (en) 2016-07-27
EA201591624A1 (ru) 2016-01-29
KR20150126355A (ko) 2015-11-11
CL2015002387A1 (es) 2016-03-04
SI2964646T1 (sl) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9512132B2 (en) Pyrazole compounds as CB2 agonists
KR102454344B1 (ko) 신규의 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체
TWI680129B (zh) 新穎吡咯并［２,３-ｄ］嘧啶衍生物
RS55951B1 (sr) Derivati pirazina kao agonisti cb2 receptora
HUE028020T2 (en) [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine derivatives as agonists of cannabinoid receptor 2 agonists
CN105209466A (zh) 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物
JP7090037B2 (ja) 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
HK1213258B (zh) 吡唑衍生物