RS56248B1 - Antitumorske kombinacije koje sadrže citarabin i antitela koja specifično prepoznaju cd38 - Google Patents

Antitumorske kombinacije koje sadrže citarabin i antitela koja specifično prepoznaju cd38

Info

Publication number
RS56248B1
RS56248B1 RS20170860A RSP20170860A RS56248B1 RS 56248 B1 RS56248 B1 RS 56248B1 RS 20170860 A RS20170860 A RS 20170860A RS P20170860 A RSP20170860 A RS P20170860A RS 56248 B1 RS56248 B1 RS 56248B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
seq
amino acid
nos
combination
Prior art date
Application number
RS20170860A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascale Lejeune
Patricia Vrignaud
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40627502&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56248(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of RS56248B1 publication Critical patent/RS56248B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

[0001] Predmetni pronalazak je predstavljen u zahtevima 1-19 i odnosi se na kombinacije monoklonalnih antitela usmerenih protiv CD38 i citarabina koje su terapeutski korisne u lečenju neoplastičnih bolesti.
[0002] CD38 je transmembranski glikoprotein od 45 kD tipa II sa dugim C-terminalnim vanćelijskim domenom i kratkim N-terminalnim citoplazmatičnim domenom. CD38 protein je bifunkcionalni ektoenzim koji može da katalizuje konverziju NAD<+>u cikličnu ADP-ribozu (cADPR) i takođe hidrolizuje cADPR u ADP-ribozu. CD38 je ushodno regulisan i uključen je u mnoge hematopoetske malignitete.
[0003] Monoklonalna antitela 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39, koja specifično prepoznaju CD38, opisana su u PCT prijavi W02008/047242. Navedena anti-CD38 antitela su sposobna da ubijaju CD38<+>ćelije preko tri različita citotoksična mehanizma, indukcije apoptoze, ćelijski-posredovane citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC) i citotoksičnosti zavisne od komplementa (CDC). Pored toga, ova antitela su sposobna da direktno indukuju apoptozu CD38<+>ćelija, čak bez prisustva ćelija strome ili citokina izvedenih iz strome. Citarabin je anti-metaboličko sredstvo koje se koristi u hemoterapiji. Još uvek postoji potreba za novim i efikasnim lekovima za lečenje kancera.
[0004] Sada je nađeno, i za ovaj pronalazak, da efikasnost humanizovanih anti-CD38 antitela može biti značajno poboljšana kada se ona primenjuju u kombinaciji sa najmanje jednom supstancom koja je terapeutski korisna u tretmanima protiv kancera i koja ima mehanizam identičan ili različit od jednog od humanizovanih anti-CD38 antitela i koja je ograničena u predstavljenom pronalasku na citarabin.
[0005] Termin "antitelo" se ovde koristi u najširem smislu i specifično pokriva monoklonalna antitela (uključujući cela monoklonalna antitela) bilo kog izotipa kao što su IgG, IgM, IgA, IgD i IgE, poliklonalna antitela, multispecifična antitela, himerna antitela i fragmente antitela. Tipično IgG antitelo se sastoji od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca koji su spojeni disulfidnim vezama. Svaki težak i lak lanac sadrži konstantni region i varijabilni region. Svaki varijabilni region sadrži tri segmenta pod nazivom "regije koje određuju komplementarnost" ("CDRs") ili "hipervarijabilni regioni", koji su primarno odgovorni za vezivanje epitopa antigena. Oni su obično označeni kao CDR1, CDR2 i CDR3, numerisani redom od N-terminusa. Konstantniji delovi varijabilnih regiona van CDRova označeni su kao "okvirni regioni".
[0006] Kao što je ovde korišćen, "VH" ili "VH" označava varijabilni region imunoglobulinskog teškog lanca antitela, uključujući težak lanac Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ili F(ab')2 fragmenta. Pozivanje na "VL" ili "VL" označava varijabilni region imunoglobulinskog lakog lanca antitela, uključujući laki lanac Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ili F(ab')2fragmenta.
[0007] 38SB13 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 50 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 38, pri čemu težak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 1, 2 i 3, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 4, 5 i 6.
[0008] 38SB18 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 52 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 40, pri čemu težak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 7, 8 i 9, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 10, 11 i 12.
[0009] 38SB19 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 54 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 42, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
[0010] 38SB30 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 56 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 44, pri čemu težak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 19, 20 i 21, i navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 22, 23 i 24.
[0011] 38SB31 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 58 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 46, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 28, 29 i 30.
[0012] 38SB39 antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 60 i najmanje jedan lak lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu koja se sastoji od SEQ ID NO: 48, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 31, 32 i 33, i navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna CDRa koji imaju aminokiselinske sekvence koje se sastoje od SEQ ID NOS: 34, 35 i 36.
[0013] Ćelijske linije hibridoma koje proizvode 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 mišja anti-CD38 antitela deponovane su u American Type Culture Collection (10801 University Bid, Manassas, VA, 20110-2209, USA), 21.06.2006. godine, pod brojevima za deponovanje PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 i PTA-7671, redom (kao što je opisano u W02008/047242).
[0014] Termin "humanizovano antitelo", kao što je ovde upotrebljen, označava himerno antitelo koje sadrži minimalnu sekvencu izvedenu od ne-humanog imunoglobulina. Cilj humanizacije je smanjenje imunogenosti ksenogenog antitela, kao što je mišje antitelo, za uvođenje u čoveka, uz održavanje celokupnog afiniteta za vezivanje za antigen i specifičnosti antitela. Humanizovana antitela, ili antitela prilagođena za ne-odbacivanje od strane drugih sisara, mogu biti proizvedena primenom nekoliko tehnologija kao što su izmena površine antitela i CDR graftovanje. Kao što je ovde korišćena, tehnologija izmene površine antitela koristi kombinaciju molekularnog modeliranja, statističke analize i mutageneze za promenu ne-CDR površina varijabilnih regiona antitela kako bi bile slične površinama poznatih antitela ciljnog domaćina. Tehnologija CDR graftinga obuhvata supstituciju regiona koji određuju komplementarnost, na primer, mišjeg antitela, u humani okvirni domen, npr., videti WO 92/22653. Humanizovana himerna antitela poželjno imaju konstantne regione i varijabilne regione osim regiona koji određuju komplementarnost (CDRa) izvedenih značajno ili isključivo od odgovarajućih regiona humanog antitela i CDRa izvedenih značajno ili isključivo od sisara osim čoveka.
[0015] Strategije i postupci za izmenu površine antitela, i drugi postupci za smanjenje imunogenosti antitela unutar različitog domaćina, navedene su u US Patentu 5,639,641, koji je ovde obuhvaćen u celini kao referenca. Antitela mogu biti humanizovana primenom različitih drugih tehnika uključujući CDR-graftovanje (EP 0 239400; WO 91/09967; U.S. Pat. br.
5,530,101; i 5,585,089), oblaganje površine antitela ili promenu površine antitela (EP 0 592106; EP 0519596; Padlan E. A, 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A et al., 1994, PNAS, 91: 969-973), mešanje lanaca (U.S. Pat. br. 5,565,332) i identifikacija fleksibilnih ostataka (PCT/US2008/074381). Humana antitela mogu biti napravljena različitim postupcima poznatim u tehnici uključujući postupke fagnog prikaza. Videti takođe U.S. Pat. br.4,444,887, 4,716,111, 5,545,806, i 5,814,318; i međunarodne patentne prijave sa brojevima objave WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 i WO 91/10741 (navedene reference su ovde obuhvaćene u celini).
[0016] Anti-CD38 antitela farmaceutske kombinacije prema predmetnom pronalasku su humanizovana antitela koja prepoznaju CD38 i ubijaju CD38<+>ćelije apoptozom, ADCC i CDC. Prema daljem rešenju, humanizovana antitela prema pronalasku su sposobna da ubijaju navedene CD38<+>ćelije apoptozom čak i u odsustvu ćelija strome ili citokina izvedenih iz strome.
[0017] Poželjno rešenje takvog humanizovanog antitela je humanizovano 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 ili 38SB39 antitelo, ili njegov fragment koji se vezuje za epitop.
[0018] CDRovi od 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 antitela su identifikovani modelovanjem i njihove molekularne strukture su predviđene. Na taj način, prema jednom rešenju, ovaj pronalazak daje humanizovana antitela ili njihov fragment koji se vezuje za epitop koji sadrži jedan ili više CDRa koji imaju aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36. Prema poželjnom rešenju, data je humanizovana verzija 38SB13, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 1, 2 i 3, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 4, 5 i 6. Prema daljem poželjnom rešenju, data je humanizovana verzija 38SB18, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 7, 8 i 9, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 10, 11 i 12. Prema daljem poželjnom rešenju, data je humanizovana verzija 38SB19, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18. Prema daljem poželjnom rešenju, data je humanizovana verzija 38SB30, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 19, 20 i 21, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 22, 23 i 24. Prema daljem poželjnom rešenju, data je humanizovana verzija 38SB31, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i pri čemu navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 28, 29 i 30. Prema daljem poželjnom rešenju, data je humanizovana verzija 38SB39, koja sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 31, 32 i 33, i pri čemu navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 34, 35 i 36.
[0019] Prema jednom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje humanizovana antitela ili njihove fragmente koji sadrže VHkoji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 66 i 72. Prema poželjnom rešenju, dato je humanizovano 38SB19 antitelo koje sadrži VH koji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 66. Prema sledećem poželjnom rešenju, dato je humanizovano 38SB31 antitelo koje sadrži VHkoji ima aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 72.
[0020] Prema daljem rešenju, ovaj pronalazak daje humanizovana antitela ili njihove fragmente koji sadrže VL koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 62, 64, 68 i 70. Prema poželjnom rešenju, dato je humanizovano 38SB19 antitelo koje sadrži VLkoji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 62 i 64. Prema daljem poželjnom rešenju, dato je humanizovano 38SB31 antitelo koje sadrži VL koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 68 i 70.
[0021] Pokazano je da je svaka od humanizovanih verzija 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 i 38SB39 antitela naročito korisna kao sredstvo protiv kancera. Njihova priprema, fizičke osobine i korisne farmakološke osobine opisani su u WO 2008/047242. Uopšteno, doze korišćene za lečenje ljudi, koje zavise od faktora karakterističnih za subjekta koji se leči, su između 1 i 150 mg/kg primenjene oralno ili između 1 i 150 mg/kg primenjene intravenozno. Citozin arabinozid ili citarabin ili araC (zaštićeni naziv: Aracytin<TM>) je anti-metaboličko sredstvo (1β-arabinofuranozilcitozin). Citarabin se brzo prevodi u citozin arabinozid trifosfat koji oštećuje DNK kada je ćelijski ciklus u S fazi (sinteza DNK). Ćelije koje se brzo dele, što zahteva replikaciju DNK za mitozu, su prema tome najviše pogođene. Citarabin takođe inhibira i DNK i RNK polimeraze i nukleotid reduktazu, enzime potrebne za sintezu DNK. Citarabin se brzo deaminuje u telu u neaktivni derivat uracila i prema tome, često se daje kontinuiranom intravenoznom infuzijom.
.
[0022] Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži anti-CD38 antitelo u kombinaciji sa najmanje citarabinom. S obzirom da aktivnost proizvoda zavisi od korišćenih doza, na taj način je moguće koristiti niže doze i povećati aktivnost uz istovremeno smanjenje fenomena toksičnosti. Poboljšana efikasnost kombinacije prema pronalasku može biti pokazana određivanjem terapeutske sinergije. Kombinacija ispoljava terapeutsku sinergiju ukoliko je terapeutski bolja u odnosu na najbolje sredstvo iz ispitivanja koje se koristi pojedinačno na njegovoj maksimalnoj podnošljivoj dozi ili na njegovoj najvišoj dozi testiranoj kada se toksičnost ne može dostići u životinjskim vrstama.
[0023] Ova efikasnost se može kvantitativno odrediti, na primer, preko log10ubijenih ćelija, što je određeno prema sledećoj formuli:
log10ubijenih ćelija = T-C (dani)/3.32 x T
gde T-C predstavlja odlaganje rasta tumora, koje je srednje vreme u danima koje je potrebno da tumori tretirane grupe (T) i tumori kontrolne grupe (C) dostignu unapred određenu vrednost (1 g na primer), i Td predstavlja vreme u danima potrebno da bi se zapremina tumora udvostručila kod kontrolnih životinja [T.H. Corbett et al., Cancer, 40: 2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17: 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]. Proizvod se smatra aktivnim ako je log10 ubijenih ćelija veći od ili jednak 0.7. Proizvod se smatra veoma aktivnim ako je log10ubijenih ćelija veći od 2.8.
[0024] Kombinacija, u kojoj će svaki od sastojaka biti prisutan u dozi koja generalno ne prelazi njegovu maksimalno podnošljivu dozu, ispoljavaće terapeutsku sinergiju kada je log10ubijenih ćelija veći od vrednosti log10 ubijenih ćelija najboljeg sastavnog dela primenjenog pojedinačno u njegovoj maksimalnoj tolerisanoj dozi ili u njegovoj najvišoj testiranoj dozi.
[0025] Efikasnost kombinacija na solidnim tumorima može biti određena eksperimentalno na sledeći način:
Životinje podvrgnute eksperimentu, generalno miševi, su subkutano graftovane bilateralno sa 30 do 60 mg tumorskog fragmenta na dan 0. Životinje sa tumorima su randomizovane na osnovu veličine njihovog tumora pre njihovog podvrgavanja različitim tretmanima i kontrolama. Hemoterapija počinje kada su tumori dostigli unapred određenu veličinu posle graftovanja, u zavisnosti od tipa tumora, i životinje su posmatrane svaki dan. Različite grupe životinja su jednom dnevno merene u toku tretmana sve dok se nije dostigao maksimalni gubitak telesne težine i zatim se javio potpuni oporavak telesne težine. Grupe su zatim merene jednom ili dva puta nedeljno do kraja ispitivanja. Tumori su mereni 1 do 5 puta nedeljno, u zavisnosti od vremena udvostručenja tumora, sve dok tumor ne dostigne približno 2 g, ili sve dok životinja ne ugine (ako se ovo javi pre nego što tumor dostigne 2 g). Izvršena je autopsija životinja neposredno posle eutanazije ili smrti.
[0026] Antitumorsko delovanje je određivano u skladu sa različitim beleženim parametrima.
[0027] Rezultati dobijeni sa kombinacijama hu38SB19 i citarabina korišćenim u njihovim optimalnim dozama su naznačeni u daljem tekstu kao primeri.
[0028] Predmetni pronalazak se takođe odnosi, prema tome, na farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije prema pronalasku.
[0029] Sastavni delovi od kojih je sastavljena kombinacija mogu se primenjivati istovremeno, polu-istovremeno, odvojeno ili u vremenskom razmaku tako da se dobije maksimalna efikasnost kombinacije; pri čemu je moguće da svaka primena varira u njenom trajanju od brze primene do kontinuirane perfuzije.
[0030] Kao rezultat, za svrhe predstavljenog pronalaska, kombinacije nisu isključivo ograničene na one koje se dobijaju fizičkim spajanjem sastavnih delova, već se takođe odnose i na one koje dozvoljavaju odvojenu primenu, koja može biti istovremena ili sa vremenskim razmakom.
[0031] Kompozicije prema pronalasku su poželjno kompozicije koje se mogu primenjivati parenteralno. Međutim, ove komozicije se mogu primenjivati oralno, subkutano ili intraperitonealno u slučaju lokalizovanih regionalnih terapija.
[0032] Kompozicije za parenteralnu primenu su generalno farmaceutski prihvatljivi, sterilni rastvori ili suspenzije koji mogu izborno biti pripremljeni prema potrebi u vreme primene. Za pripremu ne-vodenih rastvora ili suspenzija, mogu se koristiti prirodna biljna ulja kao što su maslinovo ulje, susamovo ulje, tečni petrolej ili injektabilni organski esteri kao što je etil oleat.
Sterilni vodeni rastvori mogu se sastojati od rastvora proizvoda u vodi. Vodeni rastvori su pogodni za intravenoznu primenu uz uslov da je pH vrednost odgovarajuće podešena i da je rastvor napravljen izotoničnim, na primer sa dovoljnom količinom natrijum hlorida ili glukoze. Sterilizacija se može izvesti zagrevanjem ili na bilo koji drugi način koji ne utiče štetno na kompoziciju. Kombinacije takođe mogu imati oblik lipozoma ili oblik spoja sa nosačima kao što su ciklodekstrini ili polietilen glikoli.
[0033] Kompozicije za oralnu, subkutanu ili intraperitonealnu primenu su poželjno vodene suspenzije ili rastvori.
[0034] U kombinacijama prema pronalasku, primena sastavnih delova koja može biti istovremena, odvojena ili vremenski razmaknuta, naročito je korisno da količina humanizovanog anti-CD38 antitela predstavlja od 10 do 90 % težine kombinacije, pri čemu je moguće da ovaj sadržaj varira u skladu sa prirodom supstance sa kojom je spojen, sa traženom efikasnosti i prirodom kancera koji se leči.
[0035] Kombinacije prema pronalasku su naročito korisne u lečenju nekoliko tipova kancera uključujući (ali bez ograničenja na) sledeće: karcinome i adenokarcinome, uključujući kancer bešike, dojke, debelog creva, glave i vrata, prostate, bubrega, jetre, pluća, jajnika, pankreasa, želudca, grlića materice, tireoidee i kože, i uključujući karcinom skvamoznih ćelija; hematopoetske tumore limfoidne linije, uključujući multipli mijelom, leukemiju, akutnu i hroničnu limfocitnu (ili limfoidnu) leukemiju, akutnu i hroničnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, ne-Hočkinov limfom (npr. Burkitov limfom); hematopoetski tumori mijeloidne linije, uključujući akutnu i hroničnu mijelogenu (mijeloidnu ili mijelocitnu) leukemiju, i promijelocitnu leukemiju; tumore mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom, osteosarkom i rabdomiosarkom; tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; i druge tumore, uključujući melanom, teratokarcinom, kseroderma pigmentozum, keratoakantom i seminom, i druge kancere koji će se tek odrediti u kojima je izražen CD38. One su uglavnom korisne za lečenje leukemije, limfoma i kancera otpornih na obično korišćena sredstva protiv kancera, jer anti-CD38 antitela prema pronalasku imaju jedinstven mehanizam delovanja.
[0036] Na taj način, pronalazak takođe obuhvata primenu prethodnih kombinacija za proizvodnju leka za lečenje kancera.
Primer:
[0037] U ovom primeru, efikasnost kombinacije anti-CD38 antitela/citarabina prema pronalasku za inhibiciju rasta tumora prikazana je in vivo.
[0038] Izabrani model tumora je bio humana ćelijska linija T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije (T-ALL), DND-41 koja se može transplantirati, implantirana u SCID miševe.
[0039] Hu38SB19 je formulisan u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru, bez Ca<2+>i Mg<2+>, pH 7.4. Hu38SB19 je primenjivan intravenozno na dane 18, 21, 24, 27 posle implantacije tumora.
[0040] Palmo Ara-C, derivat citarabina koji je pogodan za primenu sa sporim oslobađanjem kod miševa, formulisan je u 3% etanola, 1% polisorbata 80, 96% vode, i primenjivan je subkutano na dane 18, 21, 24, 27 posle implantacije tumora.
[0041] Rezultati eksperimenta su prikazani u Tabeli 1.
[0042] Vreme udvostručenja tumora = 3.4 dana.
[0043] Korišćene su sledeće krajnje tačke:
• Toksičnost je potvrđena pri dozama koje izazivaju gubitak od ≥ 20% telesne težine ili ≥ 10% smrti usled primene leka,
• Antitumorska efikasnost je određivana izračunavanjem log10 ukupnih ubijenih ćelija = (T-C) / [3.32 x (vreme udvostručenja tumora u danima)]
• (T označava srednje vreme potrebno da tretirani miševi dostignu 750 mg i C srednje vreme (26.9 dana) da kontrolni miševi dostignu istu veličinu; preživeli miševi bez tumora su isključeni iz ovih izračunavanja i posebno su prikazani u tabeli). Antitumorska aktivnost nije potvrđena za log ukupnih ubijenih ćelija < 0.7, i tretman je potvrđen kao visoko aktivan za log ubijenih ćelija ≥ 2.8
o Preživeli miševi bez tumora (TFS): odgovaraju potpunoj regresiji ispod granice palpacije (63 mg) za celokupno trajanje ispitivanja (> 100 dana posle poslednjeg tretmana).
o Terapeutski sinergizam: kombinacija ima terapeutski sinergizam ako je aktivnija od najboljeg pojedinačnog sredstva ispitivanja (za najmanje 1 log ubijenih ćelija).
[0044] Toksičnost za samo Palmo Ara-C je zabeležena u dozi od 96.3 mg/kg/injekciji, sa 6 smrtnih slučajeva od ukupno 6 tretiranih miševa. Najviša netoksična doza (HNTD) za Palmo Ara-C je bila 58.0 mg/kg/inj (ukupna injektirana doza = 232.0 mg/kg). Nađeno je da je doza od 58.0 mg/kg/inj visoko delotvorna sa log10ubijenih ćelija od 5.4. i 3/6 TFS na dan 160. Takođe je nađeno da je doza ispod 36.0 mg/kg/inj (ukupna injektirana doza = 144.0 mg/kg) visoko delotvorna sa log10 ubijenih ćelija od 4.3. Najniža doza od 22.3 mg/kg/inj bila je delotvorna sa 2.0 log10ubijenih ćelija.
[0045] U vezi sa hu38SB19, proizvod je dobro tolerisan u dozi od 40 mg/kg/inj. Nije zabeležena toksičnost, što može biti objašnjeno nedostatkom unakrsne reaktivnosti antitela sa mišjim CD38. Log ubijenih ćelija je bio 0.5, što ukazuje na to da hu38DB19 nije bilo aktivno pod ovim uslovima.
[0046] Kombinacija Palmo Ara-C od 96.3 mg/kg/inj i hu38SB19 od 40 mg/kg/inj bila je toksična, sa 5 smrtnih slučajeva povezanih sa lekom od ukupno 6 tretiranih životinja, tj., što je veoma slično onome što je zabeleženo sa samo Palmo Ara-C u istoj dozi. Doza od 58.0 mg/kg/inj Palmo Ara-C sa 40 mg/kg/inj hu38SB19 smatra se da je najviša netoksična doza (HNTD). Naročito, na ovoj dozi, 5 od ukupno 6 miševa je ostalo TFS do kraja ispitivanja (dan 160). Niža doza od 36.0 mg/kg/inj Palmo Ara-C sa 40 mg/kg/inj hu38SB19 pokazala je log10 ubijenih ćelija od 8.1 i 3/6 TFS u poređenju sa 4.3 log10ubijenih ćelija i nije bilo TFS za podjednako toksičnu dozu samog Palmo Ara-C i na taj način on se smatra visoko delotvornim. Anti-tumorsko delovanje od 2.7 log10 ubijenih ćelija zabeleženo je za najnižu dozu kombinacije (u poređenju sa 2.0 log10ubijenih ćelija za jednako toksičnu dozu samog Palmo Ara-C. Zaključujemo da kombinacija pokazuje terapeutski sinergizam u poređenju sa najboljim pojedinačnim sredstvom ispitivanja, Palmo Ara-C.
Tabela I: Kombinacija hu38SB19 i Palmo Ara-C protiv uznapredovale humane T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije DND-41 implantirane u SCID ženke miševa
LISTA SEKVENCI
[0047]
<110> SANOFI-AVENTIS
<120> ANTITUMORSKE KOMBINACIJE KOJE SADRŽE CITARABIN I ANTITELA KOJA
SPECIFIČNO PREPOZNAJU CD38
<130> FR2008-113
<160> 80
<170> PatentIn verzija 3.3
<210> 1
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 1
<210> 2
< 211> 17
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 2
<210> 3
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 3
<210> 4
< 211> 15
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 4
<210> 5
< 211> 7
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 5
<210> 6
< 211> 9
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 6
<210> 7
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 7
<210> 8
< 211> 17
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 8
<210> 9
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 9
<210> 10
< 211> 15
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 10
<210> 11
< 211> 7
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 11
<210> 12
< 211> 9
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 12
<210> 13
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 13
<210> 14
< 211> 17
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 14
<210> 15
< 211> 11
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 15
<210> 16
< 211> 11
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 16
<210> 17
< 211> 7
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 17
<210> 18
< 211> 9
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 18
<210> 19
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 19
<210> 20
< 211> 17
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 20
<210> 21
< 211> 10
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 21
<210> 22
< 211> 11
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 22
<210> 23
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 23
<210> 24
< 211> 9
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 24
<210> 25
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 25
<210> 26
< 211> 17
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 26
<210> 27
< 211> 8
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 27
<210> 28
< 211> 11
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 28
<210> 29
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 29
<210> 30
< 211> 9
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 30
<210> 31
< 211> 5
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 31
<210> 32
< 211> 17
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 32
<210> 33
< 211> 11
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 33
<210> 34
< 211> 11
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 34
<210> 35
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 35
<210> 36
< 211> 9
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 36
<210> 37
< 211> 336
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(336) <400> 37
<210> 38
< 211> 112
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 38
<210> 39
< 211> 336
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(336) <400> 39
<210> 40
< 211> 112
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 40
<210> 41
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 41
<210> 42
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 42
<210> 43
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 43
<210> 44
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 44
<210> 45
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 45
<210> 46
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 46
<210> 47
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 47
<210> 48
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 48
<210> 49
< 211> 342
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(342) <400> 49
<210> 50
< 211> 114
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 50
<210> 51
< 211> 342
< 212> DNA
< 213> Mus sp. <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(342) <400> 51
<210> 52
< 211> 114
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 52
<210> 53
< 211> 360
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(360) <400> 53
<210> 54
< 211> 120
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 54
<210> 55
< 211> 357
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(357)
<210> 56
< 211> 119
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 56
<210> 57
< 211> 351
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(351) <400> 57
<210> 58
< 211> 117
< 212> PRT
< 213> Mus sp. <400> 58
<210> 59
< 211> 360
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(360) <400> 59
<210> 60
< 211> 120
< 212> PRT
< 213> Mus sp.
<400> 60
<210> 61
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Homo sapiens <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 61
<210> 62
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens <400> 62
<210> 63
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Homo sapiens <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 63
<210> 64
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens <400> 64
<210> 65
< 211> 360
< 212> DNA
< 213> Homo sapiens <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(360) <400> 65
<210> 66
< 211> 120
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens <400> 66
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Homo sapiens <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324) <400> 67
<210> 68
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens <400> 68
<210> 69
< 211> 324
< 212> DNA
< 213> Homo sapiens <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(324)
<210> 70
< 211> 108
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens <400> 70
<210> 71
< 211> 351
< 212> DNA
< 213> Homo sapiens <220>
< 221> CDS
< 222> (1)..(351) <400> 71
<210> 72
< 211> 117
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens <400> 72
<210> 73
< 211> 36
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<400> 73
<210> 74
< 211> 32
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<400> 74
<210> 75
< 211> 32
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
< 221> misc_feature
< 222> (1)..(32)
< 223> mešovite baze su definisane na sledeći način: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K= G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T
<400> 75
<210> 76
< 211> 35
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> misc_feature
< 222> (1)..(35)
< 223> mešovite baze su definisane na sledeći način: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K= G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T
<400> 76
<210> 77
< 211> 31
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<220>
< 221> misc_feature
< 222> (1)..(31)
< 223> mešovite baze su definisane na sledeći način: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K= G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T
<400> 77
<210> 78
< 211> 46
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<400> 78
<210> 79
< 211> 21
< 212> DNA
< 213> Mus sp.
<400> 79
< 211> 32
< 212> DNA
< 213> Mus sp. <400> 80

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži antitelo koje specifično prepoznaje CD38 i najmanje citarabin, naznačena time da je navedeno antitelo sposobno da ubija CD38<+>ćeliju apoptozom, ćelijski posredovanom citotoksičnošću koja je zavisna od antitela (ADCC) i citotoksičnošću koja je zavisna od komplementa (CDC).
2. Kombinacija prema zahtevu 1, naznačena time da je navedeno antitelo humanizovano antitelo.
3. Kombinacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačena time da je navedeno antitelo humanizovano antitelo dobijeno izmenom površine.
4. Kombinacija prema zahtevu 2 ili zahtevu 3, naznačena time da navedeno antitelo sadrži jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36.
5. Kombinacija prema zahtevu 2 ili zahtevu 3, naznačena time da je navedeno antitelo humanizovana verzija mišjeg 38SB19 antitela, naznačena time da težak lanac navedenog mišjeg 38SB19 antitela sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost i koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i naznačena time da lak lanac navedenog 38SB19 antitela sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
6. Kombinacija prema zahtevu 5, naznačena time da navedeno 38SB19 antitelo je antitelo dobijeno iz hibridoma deponovanog u American Type Culture Collection pod pristupnim brojem PTA-7670.
7. Kombinacija prema bilo kom od zahteva od 1 do 4, naznačena time da navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, pri čemu navedeni težak lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 66 i/ili navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i naznačena time navedeni laki lanac sadrži aminokiselinske sekvence izabrane iz grupe SEQ ID NOS: 62 i 64, i/ili navedeni laki lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
8. Kombinacija zahteva bilo kojih zahteva od 1 do 4 naznačena time da navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time da navedeni težak lanac ima aminokiselinsku sekvencu predstvljenu sa SEQ ID NO: 72 i/ili navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koja određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 25, 26, i 27, i naznačena time da navedeni lak lanac ima aminokiselinsku sekvencu odabranu iz grupe SEQ ID NOS: 68 i 70 i/ili navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 28, 29, i 30.
9. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od zahteva od 1 do 8, naznačena time da je navedena farmaceutska kombinacija farmaceutska kompozicija koja obuhvata navedeno anti-CD38 antitelo u kombinaciji sa citarabinom.
10. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju kancera.
11. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10, naznačena time da je navedeno antitelo humanizovano antitelo.
12. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10 ili zahtevu 11, naznačena time da je navedeno antitelo je humanizovano antitelo dobijeno izmenom površine.
13. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 11 ili zahtevu 12, naznačena time da je navedeno antitelo humanizovana verzija mišjeg 38SB19 antitela, naznačena time da je težak lanac navedenog mišjeg 38SB19 antitela sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 13, 14, i 15, i naznačena time da je lak lanac navedenog 38SB19 antitela sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17, i 18.
14. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 13, naznačena time da navedeno 38SB19 antitelo je antitelo dobijeno iz hibridoma deponovanog u American Type Culture Collection pod pristupnim brojem PTA-7670.
15. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 10 naznačena time da navedeno antitelo sadrži jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinsku sekvencu odabranu iz grupe koja sadrži SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 i 36.
16. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 13 naznačena time da navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time da navedeni težak lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 66 i/ili navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NOS: 13, 14 i 15, i naznačena time da navedeni lak lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe SEQ ID NOS: 62 i 64 i/ili navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 16, 17 i 18.
17. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 13 naznačena time da navedeno antitelo sadrži najmanje jedan težak lanac i najmanje jedan lak lanac, naznačena time da navedeni težak lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu predstavljenu sa SEQ ID NO: 72 i/ili navedeni težak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 25, 26 i 27, i naznačena time da navedeni lak lanac sadrži aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe SEQ ID NOS: 68 i 70 i/ili navedeni lak lanac sadrži tri uzastopna regiona koji određuju komplementarnost koji imaju aminokiselinske sekvence predstavljene sa SEQ ID NOS: 28, 29 i 30.
18. Kombinacija prema zahtevu 9 ili za upotrebu prema zahtevima 10-15, naznačena time da su sastavni delovi navedene kombinacije za odvojenu primenu.
19. Kombinacija prema zahtevu 9 ili za upotrebu prema zahtevima 10-15, naznačena time da su sastavni delovi navedene kombinacije za istovremenu primenu.
RS20170860A 2008-11-28 2009-11-27 Antitumorske kombinacije koje sadrže citarabin i antitela koja specifično prepoznaju cd38 RS56248B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08291118A EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2008-11-28 Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
PCT/IB2009/055391 WO2010061359A1 (en) 2008-11-28 2009-11-27 Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine
EP09775304.0A EP2370096B1 (en) 2008-11-28 2009-11-27 Antitumor combinations containing cytarabine and antibodies recognizing specifically cd38

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56248B1 true RS56248B1 (sr) 2017-11-30

Family

ID=40627502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170860A RS56248B1 (sr) 2008-11-28 2009-11-27 Antitumorske kombinacije koje sadrže citarabin i antitela koja specifično prepoznaju cd38

Country Status (40)

Country Link
US (1) US20120093806A1 (sr)
EP (2) EP2191842A1 (sr)
JP (2) JP2012510463A (sr)
KR (1) KR101715958B1 (sr)
CN (2) CN102264386A (sr)
AR (1) AR073425A1 (sr)
AU (1) AU2009321251B2 (sr)
BR (1) BRPI0921858B1 (sr)
CA (1) CA2745005C (sr)
CL (1) CL2011001232A1 (sr)
CO (1) CO6440556A2 (sr)
CR (1) CR20110282A (sr)
DK (1) DK2370096T5 (sr)
EA (1) EA027070B1 (sr)
EC (1) ECSP11011071A (sr)
ES (1) ES2638926T3 (sr)
HN (1) HN2011001423A (sr)
HR (1) HRP20171301T1 (sr)
HU (1) HUE035910T2 (sr)
IL (2) IL213118A (sr)
LT (1) LT2370096T (sr)
MA (1) MA32899B1 (sr)
MX (1) MX344973B (sr)
NI (1) NI201100107A (sr)
NZ (1) NZ593085A (sr)
PA (1) PA8849901A1 (sr)
PE (1) PE20120205A1 (sr)
PL (1) PL2370096T3 (sr)
PT (1) PT2370096T (sr)
PY (1) PY09043372A (sr)
RS (1) RS56248B1 (sr)
SG (1) SG171821A1 (sr)
SI (1) SI2370096T1 (sr)
SM (1) SMT201700403T1 (sr)
TN (1) TN2011000242A1 (sr)
TW (1) TWI436770B (sr)
UA (1) UA104160C2 (sr)
UY (1) UY32266A (sr)
WO (1) WO2010061359A1 (sr)
ZA (1) ZA201104064B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2191842A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
US8877899B2 (en) 2010-09-27 2014-11-04 Morphosys Ag Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multipe myeloma and NHL
UA112170C2 (uk) * 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
HRP20171964T1 (hr) 2012-09-25 2018-02-23 Morphosys Ag Kombinacije i njihova upotreba
SG10201913777XA (en) * 2013-03-13 2020-03-30 Sanofi Sa Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib
MX373301B (es) 2013-10-31 2020-04-24 Sanofi Sa Anticuerpos anti-cd38 específicos para usarse para tratar cánceres humanos.
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
WO2016040294A2 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
PE20171094A1 (es) 2014-12-04 2017-08-07 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda
CR20170526A (es) 2015-05-20 2018-04-03 Janssen Biotech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD38 PARA EL TRATAMIENTO DE AMILOIDOSIS DE CADENA LIGERA y OTRAS ENFERMEDADES MALIGNAS HEMATOLÓGICAS POSITIVAS PARA CD38
CN107708734B (zh) 2015-06-22 2022-01-11 詹森生物科技公司 用抗cd38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10746739B2 (en) * 2015-09-14 2020-08-18 Leukemia Therapeutics, LLC Identification of novel diagnostics and therapeutics by modulating RhoH
JP7027321B2 (ja) 2015-11-03 2022-03-01 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体の皮下製剤及びその使用
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
WO2018002181A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Umc Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
MA45674A (fr) 2016-07-15 2019-05-22 Takeda Pharmaceuticals Co Méthodes et matériaux permettant d'évaluer une réponse à des traitements de déplétion de plasmoblastes et de plasmocytes
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
MX2020007429A (es) 2018-01-12 2020-10-15 Takeda Pharmaceuticals Co Dosificacion subcutanea de anticuerpos anti grupo de diferenciacion 38 (cd38).
TWI924633B (zh) 2019-03-15 2026-05-11 德商莫菲西斯公司 用於治療自體抗體介導的自體免疫疾病的抗-cd38 抗體及其醫藥組成物
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
CN112876563B (zh) * 2019-11-29 2022-08-16 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 药物组合物及其制备方法和应用
AU2020397170A1 (en) 2019-12-05 2022-07-21 Sanofi-Aventis U.S. Llc Formulations of anti-CD38 antibodies for subcutaneous administration
EP4277930A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 MorphoSys AG Anti-cd38 antibodies and their uses
TW202302642A (zh) 2021-03-01 2023-01-16 德商莫菲西斯公司 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體
CN113278075B (zh) * 2021-06-18 2021-12-14 芜湖森爱驰生物科技有限公司 一种炎症检测试剂盒
TW202321303A (zh) 2021-07-19 2023-06-01 德商莫菲西斯公司 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1996034096A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
EP1972194A1 (en) 1996-12-03 2008-09-24 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human ig loci including plural vh and vk regions and antibodies produced therefrom
JP3876002B2 (ja) 1997-04-14 2007-01-31 ミクロメート・アクチエンゲゼルシャフト 抗ヒト抗原受容体を産生するための斬新な方法およびそれらの使用
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
AU770718B2 (en) * 1998-06-05 2004-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma
US20080057070A1 (en) * 2004-11-04 2008-03-06 Chiron Corporation Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use
EP2551282A3 (en) * 2005-03-23 2013-02-13 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
PL2081595T3 (pl) * 2006-09-26 2019-11-29 Genmab As Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
AU2009206506B2 (en) * 2008-01-23 2013-01-10 Xencor, Inc. Optimized CD40 antibodies and methods of using the same
EP2191842A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009321251A1 (en) 2010-06-03
US20120093806A1 (en) 2012-04-19
PL2370096T3 (pl) 2017-10-31
CN107096022A (zh) 2017-08-29
CR20110282A (es) 2011-09-20
PA8849901A1 (es) 2010-07-27
IL213118A (en) 2017-08-31
BRPI0921858A2 (en) 2018-10-09
EA027070B1 (ru) 2017-06-30
UY32266A (es) 2010-06-30
JP2012510463A (ja) 2012-05-10
EP2370096B1 (en) 2017-05-31
ECSP11011071A (es) 2011-07-29
WO2010061359A1 (en) 2010-06-03
CA2745005A1 (en) 2010-06-03
DK2370096T3 (en) 2017-07-17
NZ593085A (en) 2012-12-21
PE20120205A1 (es) 2012-03-03
MX2011005666A (es) 2011-09-30
CA2745005C (en) 2020-08-11
HRP20171301T1 (hr) 2017-10-20
PY09043372A (es) 2013-11-01
NI201100107A (es) 2011-09-26
EA201100868A1 (ru) 2011-10-31
TW201023863A (en) 2010-07-01
BRPI0921858B1 (pt) 2022-11-16
MX344973B (es) 2017-01-12
IL213118A0 (en) 2011-07-31
TWI436770B (zh) 2014-05-11
ES2638926T3 (es) 2017-10-24
AR073425A1 (es) 2010-11-03
EP2191842A1 (en) 2010-06-02
TN2011000242A1 (en) 2012-12-17
CN102264386A (zh) 2011-11-30
KR20110096551A (ko) 2011-08-30
ZA201104064B (en) 2012-09-26
EP2370096A1 (en) 2011-10-05
LT2370096T (lt) 2017-09-25
SI2370096T1 (sl) 2017-10-30
JP6072854B2 (ja) 2017-02-01
SMT201700403T1 (it) 2017-11-15
PT2370096T (pt) 2017-09-08
CL2011001232A1 (es) 2012-02-10
CO6440556A2 (es) 2012-05-15
UA104160C2 (uk) 2014-01-10
SG171821A1 (en) 2011-07-28
IL213115A0 (en) 2011-07-31
AU2009321251B2 (en) 2016-06-09
MA32899B1 (fr) 2011-12-01
IL213115A (en) 2017-08-31
KR101715958B1 (ko) 2017-03-14
JP2015205893A (ja) 2015-11-19
HUE035910T2 (en) 2018-05-28
HN2011001423A (es) 2014-01-13
DK2370096T5 (en) 2017-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009321251B2 (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
TWI454260B (zh) 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及黴法蘭（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）之抗腫瘤組合
CN102264387B (zh) 含有特异性识别cd38的抗体和环磷酰胺的抗肿瘤组合
WO2010061358A1 (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and vincristine
HK1164154B (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide
HK1164152A (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine
HK1164165B (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan