RS56315B2 - P2x7 modulatori - Google Patents

P2x7 modulatori

Info

Publication number
RS56315B2
RS56315B2 RS20170758A RSP20170758A RS56315B2 RS 56315 B2 RS56315 B2 RS 56315B2 RS 20170758 A RS20170758 A RS 20170758A RS P20170758 A RSP20170758 A RS P20170758A RS 56315 B2 RS56315 B2 RS 56315B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
pyridin
methyl
trifluoromethyl
methanone
Prior art date
Application number
RS20170758A
Other languages
English (en)
Inventor
Vaca Manuel Jesus Alcazar
Brett D Allison
Gil Jose Ignacio Andres
Christa C Chrovian
Heather R Coate
Angelis Meri De
Xiaohu Deng
Curt A Dvorak
Christine F Gelin
Michael A Letavic
Jimmy T Liang
Neelakandha S Mani
Jason C Rech
Brad M Savall
Akinola Soyode-Johnson
Brice M Stenne
Devin M Swanson
Jessica L Wall
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS56315B1 publication Critical patent/RS56315B1/sr
Publication of RS56315B2 publication Critical patent/RS56315B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju osobine moduliranja P2X7, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, hemijske postupke za pripremanje ovih jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju bolesti u vezi sa aktivnošću receptora P2X7 kod životinja, naročito ljudi.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] P2X7 receptor je ligandom kontrolisani jonski kanal i prisutan je na različitim tipovima ćelija, uglavnom na onim za koje je poznato da su uključene u inflamatorne i/ili imune procese, naročito, makrofage ili monocite na periferiji i pretežno u glijalnim ćelijama (mikroglije i astrocite) CNS. (Duan and Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359). Aktivacija P2X7 receptora sa ekstracelularnim nukleotidima, naročito sa adenozin trifosfatom, vodi do oslobađanja proinflamatornih citokina IL-1β i IL-18 (Muller, et. Al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44, 456-464), obrazovanja gigantskih ćelija (makrofagi/ mikroglijalne ćelije), degranulacije (mast ćelija) i rasipanje L-selektina (limfocite) (Ferrari et al., J. Immunol.2006, 176, 3877-3883; Surprenant and North, Annu. Rev. Physiol.2009, 71, 333-359). P2X7 receptori su takođe smešteni na ćelije koje prezentuju antigen (keratinocite, pljuvačne acinusne ćelije (parotidne ćelije)), hepatocite, eritrocite, eritroleukemijske ćelije, monocite, fibroblasti, ćelije koštane srži, neuroni, i renalne mesangijalne ćelije.
[0003] Važnost P2X7 u nervnom sistemu primarno potiče od eksperimenata sa P2X7 ’knock out’ mišem. Ovi miševi su pokazali ulogu P2X7 u razvoju i održavanju bola jer su ovi miševi bili zaštićeni od razvoja bola i inflamatornog bola izazvanog pomoćnim sredstvom i neuropatskog bola izazvanog parcijalnom ligacijom nerva (Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Pored toga P2X7 ’knock out’ miševi takođe pokazuju anti-depresivni fenotip zasnovan na smanjenoj nepokretljivosti na prinudnim testovima plivanja i supresije repa (Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90.). Pored toga, P2X7 put je u vezi sa oslobađanjem proinflamatornih citokina, IL-1β, koji su vezani za pojavu poremećaja raspoloženja kod ljudi (Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264; Capuron and Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238). Pored toga, na mišijim modelima Alchajmerove boelsti, P2X7 su ushodno regulisani oko amiloidnih plakova ukazujući na uloge ove mete takođe u toj patologiji (Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317). WO2009/023623 opisuje analoge heteroaril amida u lečenju stanja koja reaguju na modulaciju P2X7 receptora.
[0004] U pogledu kliničke važnosti P2X7, identifikacija jedinjenja koja moduliraju funkciju P2X7 receptora predstavljaju aktraktivan put u razvoju novih terapeutskih sredstava. Ovde su opisana takva jedinjenja.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Pronalazak se odnosi na opšta i poželjna izvođenja definisana, u odgovarajućim nezavisnim i zavisnim zahtevima koji su ove priloženi, i ovde obuhvaćeni kao reference. Jedan aspekt prema ovom pronalasku se tiče jedinjenja formule (I):
gde,
R<1>je
(a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, perhaloalkil i alkoksi;
R<j>je nezavisno izabran između H ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim do tri halo supstituenta, jednim OH supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom, i n je celi broj od 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstitusian sa nula do četiri R<m>supstituentata gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
[0006] Još jedan aspekt pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (Ia):
gde:
R<1>je
(a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe izabrane između: halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
(b) heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je izabran između: H, halo, C1-C3alkil ili alkoksi;
R<j>je izabran između H, C1-C3alkil opciono supstituisan sa halo, OH ili alkoksi; i n je celi broj od 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi , CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe izabrane iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; Ri je OH, OC1-C3alkil, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, NC3H6;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
R<8>je izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (Ia).
[0007] Još jedan aspetkt prema pronalasku se odnosi na jedinjenja formule (IIa i IIb):
R3, R4 i R6 su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R8 je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do tri R<m>supstituenata
gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil;
R<7>je
(a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil;ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je halo ili C1-C3alkil;
R<j>je H ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim halo supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i n je celi broj od 0-3; i
farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (IIa i IIb).
[0008] Dalja izvođenja obezbeđuju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I, Ia, IIa i IIb).
[0009] U izvesnim izvođenjima, jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb) su jedinjenja izabrana od onih vrsta opisanih ili datih kao primer dole u detaljnom opisu.
[0010] U drugim aspektima, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti, poremećaja ili medicinskih stanja posredovanih aktivnošću receptora P2X7, koje obuhvataju efikasnu količnu bar jednog jedinjenja izabranog između jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb), farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb).
[0011] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu dalje sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0012] U još jednom aspektu, hemijska izvođenja prikazanog pronalaska su korisna kao modulatori receptora P2X7. Ovde je takođe opisan postupak modulacije aktivnosti receptora P2X7, uključujući kada je taj receptor u subjektu, koji obuhvata izlaganje receptora P2X7 efikasnoj količini bar jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formule (I, Ia, IIa i IIb), farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb). Takođe je opisan postupak za lečenjenje subjekta koji boluje od ili kod koga je dijagnosticirana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću receptora P2X7, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno lečenje efikasne količine bar jednog jedinjenja izabranog od jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb), farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb).
[0013] U još jednom aspektu, postupak ispitivanja izotopski obeleženih jedinjenja u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), ispitivanjima reakcione kinetike (sa na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili slikanja [kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kopjuterizovana tomografija (SPECT)] uključuju lek ili testove raspoređenosti u tkivu supstrata, ili u radioaktivnom tretmanu pacijenta. Na primer,<18>F ili<11>C obeležena jedinjenje mogu biti naročito poželjna za PET ili SPECT ispitivanja.
[0014] Cilj prikazanog pronalaska je da se prevaziđe ili ublaži bar jedan od nedostataka konvencionalnih metodologija i/ili prethonog stanja tehnike, ili da se obezbedi njihova korisna alternativa.
[0015] Dodatna izvođenja, karakteristike, i prednosti pronalaska će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i kroz praktično izvođenje pronalaska.
[0016] Dodatna izvođenja pronalaska obuhvataju postupke dobijanja jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb), farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb).
KRATAK OPIS SLIKA
[0017]
Slika 1. Uzorak difrakcije X-zraka na prahu (R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (primeri 158 i 344)
Slika 2. Uzorak difrakcije X-zraka na prahu (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Primer 228)
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0018] Jedinjenje formule (I):
gde R<1>je
(a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, perhaloalkil i alkoksi;
R<j>je nezavisno izabran između H ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim do tri halo supstituenata, jednim OH supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i
n je celi broj od 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenata gde R<m>je izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
[0019] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (Ia):
gde:
R<1>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe izabrane iz grupe koju čine: halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; i
(b) heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je izabran između: H, halo, C1-C3alkil ili alkoksi; R<j>je izabran između H, C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa halo, OH ili alkoksi; i n je celi broj id 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil; gde fenil je opciono supstituisan sa nula do dve grupe izabrane iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, OC1-C3alkil, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, NC3H6;R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil; i
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
R<8>je izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (Ia).
[0020] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe izabrane između: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil ili perhaloalkoksi.
[0021] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednom do tri grupe izabrane između: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil ili perhaloalkoksi.
[0022] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je fenil, opciono supstituisan sa jednom do dve grupe izabrane između: halo ili perhaloalkil.
[0023] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
[0024] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
[0025] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
[0026] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je:
[0027] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je
[0028] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je
[0029] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je:
[0030] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je:
[0031] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je:
[0032] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je:
[0033] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je:
[0034] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N.
[0035] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>.
[0036] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>i R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil.
[0037] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>i R<2>je H ili C1-C3niži alkil.
[0038] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>i R<2>je H.
1
[0039] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je fenil, opciono supstituisan sa halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil ili perhaloalkoksi.
[0040] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je fenil, opciono supstituisan sa halo, C1-C3alkil, alkoksi ili perhaloalkil.
[0041] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je fenil, opciono supstituisan sa halo.
[0042] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je H, perhaloalkil ili C1-C4alkil.
[0043] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je H ili C1-C4alkil.
[0044] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je H.
[0045] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je C1-C4alkil.
[0046] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je C1-C3alkil.
[0047] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je C1-C2alkil.
[0048] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je CH3.
[0049] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>i R<5>su H.
[0050] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde R<4>i R<5>su C1-C3alkil.
[0051] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>je H i R<5>je C1-C3alkil.
[0052] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>je C1-C3alkil i R5 je H.
[0053] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>i R<5>su CH3.
[0054] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>je H i R<5>je CH3.
[0055] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>je CH3i R<5>je H.
[0056] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenata gde R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
[0057] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa dva do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
[0058] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil i R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil.
[0059] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil i R<m>je halo u orto položaju i R<m>je perhaloalkil u meta položaju.
[0060] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil i R<m>je Cl u orto položaju i R<m>je CF3u meta položaju.
[0061] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0062] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0063] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0064] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0065] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>, R<3>je CH3, R<2>, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0066] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>i R<4>su H, R<5>je CH3, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0067] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>i R<4>su H, R<5>je CH3, R<8>je 4-piridil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0068] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
[0069] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
[0070] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
[0071] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je
[0072] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<1>je
[0073] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil.
[0074] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, i R<m>je CF3u meta položaju.
1
[0075] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
[0076] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil opciono supstituisan sa jednim do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
[0077] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<8>je 4-piridil opciono supstituisan sa jednim do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
[0078] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N.
[0079] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>i R<2>je H.
[0080] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<3>je CH3.
[0081] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>i R<5>su CH3.
[0082] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>je H i R<5>je CH3.
[0083] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, R<4>je CH3i R<5>je H.
[0084] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0085] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0086] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0087] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0088] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je CR<2>, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0089] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>i R<5>su H, R<4>je CH3, R<8>je fenil, R<m>je F u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0090] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje formule (I) ili formule (Ia) gde, X je N, R<3>i R<5>su H, R<4>je CH3, R<8>je 4-piridil, R<m>je F u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
[0091] Još jedan aspekt pronalaska su jedinjenja formula IIa ili IIb:
gde:
R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil;
R<7>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je halo ili C1-C3alkil;
R<j>je H ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim halo supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i n je celi broj od 0-3; i
1
farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (IIa i IIb).
[0092] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formule IIa i IIb gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa dva do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
[0093] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formule IIa i IIb gde, R<8>je fenil i R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil.
[0094] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formule IIa i IIb gde, R<8>je fenil, R<m>je halo u orto položaju i R<m>je perhaloalkil u meta položaju.
[0095] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju i R<m>je CF3u meta položaju.
[0096] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<3>je H i R<4>je CH3.
[0097] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<3>je CH3i R<4>je H.
[0098] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<7>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe izabrane između: halo ili C1-C3alkil,
[0099] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<7>je heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
[0100] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde:
R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do tri R<m>supsttiuenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil;
R<7>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
1
gde R<k>je halo ili C1-C3alkil;
R<j>je H ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim halo substituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i n je ceo broj od 0-3; i
farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (IIa i IIb).
[0101] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa dva do tri R<m>supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil i perhaloalkil.
[0102] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa dva do tri R<m>supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo i perhaloalkil.
[0103] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<8>je fenil, supstituisan sa dve R<m>grupe, gde R<m>je halo u orto položaju i R<m>je perhaloalkil u meta položaju.
[0104] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<8>je fenil, supstituisan sa R<m>grupama, gde R<m>je Cl u orto položaju i R<m>je CF3u meta položaju.
[0105] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<3>je H i R<4>je CH3.
[0106] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<3>je CH3i R<4>je H.
[0107] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<7>je fenil, opciono supstituisan sa nula i dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil.
[0108] Dodatno izvođenje pronalaska su jedinjenja formula IIa i IIb gde, R<7>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
[0109] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine ona prikazana u tabeli 1:
Tabela 1. Jedinjenja formula (I, Ia, IIa ili IIb)
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanone;
(2,3-Dihlorofenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(1H-Pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
1
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-etil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-izopropil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol;
1
1-(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin4-il)-N,N-dimetilmetanamin;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4karboksilna kiselina;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-N,N-dimetil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksamid;
4-(Azetidin-1-ilkarbonil)-5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin;
(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoat;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-ilkarbonil)-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
1
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-etil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
2
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-TFA so;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin i 6-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin (1:1);
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihloropiridin-4-il)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(2-Hloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(S*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(R*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-Hloro-2-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(S*)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
2
(S)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon;
(R*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(S*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
2
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
2
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(4R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6-metil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
2
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(oksazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-(terc-butil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-propoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon;
(2-hloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,6-dihlorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-etil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; i (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
(R*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(S*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
1
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon;
(R*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon;
(S*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2,3-dihlorofenil)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-metilfenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon;
(S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; i
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon.
[0110] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe prikazane u tabeli 1A.
Tabela 1A. Jedinjenja formule (I, Ia, IIa ili IIb)
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(1H-Pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-etil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-izopropil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
Etil 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin4-karboksilat;
Etil 5-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat;
(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol;
1-(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4il)-N,N-dimetilmetanamin;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilna kiselina;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-N,N-dimetil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-karboksamid;
4-(Azetidin-1-ilkarbonil)-5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil 2-hloro-3-(trifluorometil)beonzat;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-ilkarbonil)-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-etil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(1 H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-TFA so;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin i 6-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin (1:1);
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihloropiridin-4-il)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(2-Hloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(S*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(R*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-Hloro-2-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(S*)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon;
(R*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
4
(6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(S*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6-metil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(oksazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-(terc-butil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-propoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon;
(2-hloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,6-dihlorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-etil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
4
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; i
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0111] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe prikazane u tabeli 1 B.
Tabela 1 B. Izabrana jedinjenja formule (I, Ia, IIa ili IIb)
(R*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(S*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon;
(R*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon;
(S*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
1
(1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2,3-dihlorofenil)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-metilfenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
2
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon;
(S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; i
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon.
[0112] Dodatno izvođenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koja je prikazana u tabeli 1C.
Tabela 1C. Izabrana jedinjenja formula (IIa ili IIb)
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-TFA so;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin : 6-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin (1:1);
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihloropiridin-4-il)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin;
4
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin;
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,4-dihlorofenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,6-dihlorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon;
(2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon;
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; i
(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon.
[0113] Dodatno izvođenje prema pronalasku je farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule I:
gde
R<1>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, perhaloalkil i alkoksi;
R<j>je nezavisno izabran iz grupe između H ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim do tri halo supstituenta, jednim OH supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i
n je ceo broj od 0-3;
X je N ili CR2;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstiutisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6;
R<8>je R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil; fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri Rm supstituenata gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil,
hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I);i
(b) bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0114] Dodatno izvođena prema pronalasku je farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) efikasnu količinu bar jednog jedinjenja izabranog između jedinjenja formule la: i
gde
R<1>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe izabrane iz grupe koju čine: halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; i
(b) heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je uzabran iz grupe koju čine: H, halo, C1-C3alkil i alkoksi;
R<j>je izabran iz grupe koju čine: H, C1-C3alkil opciono supstituisan sa halo, OH i alkoksi; i n je ceo broj od 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi , CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, opciono supstituisan sa nula do grupe izabrane između: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, OC1-C3alkil, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, NC3H6;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil; i
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>izabranih iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
R<8>je izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (Ia); i
(b) bar jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.
[0115] Dodatno izvođenje pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) efikasnu količinu bar jednog jedinjenja izabranog između jedinjenja formula (IIa i IIb):
gde
R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno ozabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil;
R<7>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je halo ili C1-C3alkil;
R<j>je H ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim halo supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i
n je ceo broj od 0-3; and
farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (IIa and IIb); i
(b) bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0116] Dodatno izvođenje prema pronalasku je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količnu bar jednog jedinjenja u tabelama 1, 1 A i 1 B i bar jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Takođe je opisan postupak lečenja subjekta koji ima od ili kod koga je dijagnosticirana ova bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću receptora P2X7, koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno lečeje efikasne količine bar jednog jedinejnja izabranog između jedinjenja formule (I):
gde
R<1>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabrana iz gupe koju čine:
gde R<k>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, perhaloalkil i alkoksi;
R<j>je nezavisno izabran između H ili C1-C3alkil gdeC1-C3alkil je opciono supstituisan sa od jedan do tri halo supstituenta, jednim OH supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i
n je ceo broj od 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I). Takođe je opisan postupak lečenja subjekta koji pati od ili kod koga je dijagnostifikovana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću P2X7 receptora, koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno ovo lečenje efikasne količine bar jednog jedinjenja izabranog između jedinjenja formule (Ia):
gde:
R<1>je
(a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe izabrane iz grupe koju čine: halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; i
(b) heteroaril, izabran iz grupe koju čine:
gde R<k>je izabran iz grupe koju čine: H, halo, C1-C3alkil i alkoksi;
R<j>is izabran iz grupe koju čine: H, C1-C3alkil opciono supstituisan sa halo, OH i alkoksi; i n je 0-3;
X je N ili CR<2>;
R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil;
R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi , CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe izabrane iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
R<i>je OH, OC1-C3alkil, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo;
R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil; i
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi;
ili R<8>je izabran iz grupe koju čine
i
farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (Ia)
[0117] Takođe je opisan postupak lečenje subjekta koji ima ili kod koga je dijagnosticirana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću receptora P2X7, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno takvo lečenje, efikasne količine bar jednog jedinjenja izabranog između jedinjenja formule (IIa i IIb):
gde:
R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno H ili C1-C3alkil;
R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa jedan do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil;
R<7>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno ozabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil; ili
(b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
1
gde R<k>je halo ili C1-C3alkil;
R<j>je H ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim halo supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i
n je ceo broj od 0-3; i
farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (IIa i IIb).
[0118] U poželjnim izvođenjima bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je izabrano između: sistemskih autoimunih i inflamatornih bolesti kao što su: reumatoidni artritis, osteoratritis, psorijaza, septički šok, alergijski dermatitis, astma, alergijska astma, blaga do ozbiljna astma, astma rezistentna na stereoide, idiopatska plućna fibroza, alergijski rinitis, hronična opstruktivna bolest pluća i povećana osetljivost disajnih puteva; bolesti nervnog i neuroimunog sistema kao što su stanja akutnog i hroničnog neuropatskog bola, zapaljenski bol, spontani bol (bol izazvan opijatima, dijabetička neuropatija, postherpesna neuralgija, bol u donjem delu leđa, neuropatski bol izazvan hemoterapijom, fibromijalgija) (Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661), i bolesti sa ili bez neuroinflamacije CNS kao što su poremećaji raspoloženja (depresija major, poremećaj depresije major, terapijski rezistentna depresija, bipolarni poremećaj, anksiozna depresija, anksioznost) (Friedle, SA, et. al., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2010, 5, 35-45, Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661), spoznaja, poremećaji spavanja, multiple skleroza (Sharp AJ, et.al., J Neuroinflammation. 2008 Aug 8;5:33, Oyanguren-Desez O, et. al., Cell Calcium. 2011 Nov;50(5):468-72, Grygorowicz T, et. al., Neurochem Int. 2010 Dec;57(7):823-9), epileptički napadi (Engel T, et. al., FASEB J. 2012 Apr;26(4):1616-28, Kim JE, et. al. Neurol Res. 2009 Nov;31 (9):982-8, Avignone E, et.al., J Neurosci. 2008 Sep 10;28(37):9133-44), Parkinsonova bolest (Marcellino D, et. al., J Neural Transm.2010 Jun;117(6):681-7), šizofrenija, Alchajmerova bolest (Diaz-Hernandez JI, et. al., Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1816-28, Delarasse C, J Biol Chem. 2011 Jan 28;286(4):2596-606, Sanz JM, et. al., J Immunol. 2009 Apr 1;182(7):4378-85), Hatingtonova bolest (Díaz-Hernández M, et. Al., FASEB J. 2009 Jun;23(6):1893-906), autizam, povreda kičmene moždine i cerebralna ishemija /traumatske povrede mozga (Chu K, et. al., J Neuroinflammation. 2012 Apr 18;9:69, Arbeloa J, et. al, Neurobiol Dis.2012 Mar;45(3):954-61).
[0119] P2X7 antagonizam može biti od koristi u nekoliko poremećaja u vezi sa stresom. Pored toga, P2X7 intervencije mogu biti od koristi kod kardiovaskularnih bolesti, metaboličkih, gastrointestinalnih bolesti i bolesti urogenitalnog sistema kao što je dijabetes (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Jul;24(7):1240-5, J Cell Physiol. 2013 Jan;228(1):120-9), tromboze (Furlan-Freguia C, et. al., J Clin Invest. 2011 Jul;121(7):2932-44), sindroma nervoznih creva, Kronove bolesti, ishemijske bolesti srca, hipertenzije (Ji X, et. al., Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Oct;303(8):F1207-15), infarkat mikarda, i disfukcije donjeg urinarnog trakta kao što je inkotinenca. P2X7 antagonism može takođe pokazati novu terapeutsku strategiju za poremećaje skeleta, naime osteoporoze/osteopetroze i može takođe modulisati sekretornu funkciju egzokrinih žlezda. Takođe je hipoteza da bolkiranje P2X7 može takođe biti korisno kod glaukoma, interstitialnog cistitisa (Martins JP, et. al., Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(1):183-96) i sindroma donjeg urinarnog trakta (Br J Pharmacol. 2012 Jan;165(1):183-96), IBD/IBS (J Immunol. 2011 Aug 1;187(3):1467-74. Epub 2011 Jun 22), spavanja, RA/OA, kašlja/COPD/astma, kardiovaskularne bolesti, GN, ureterične opstrukcije, diabetes melitusa, hipertenzije, sepse, ishemije, amiotrofne lateralne skleroze, Šagasove bolesti, klamidije, neuroblastoma, tuberkuloze, bolesti policističnih bubrega, i migrene. Takođe je opisan postupak lečenja subjekta koji ima ili kod koga je dijagnostifikovana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje
2
posredovano aktivnošću P2X7 receptora, gde bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je izabrano iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijaza, septički šok, alergijski dermatitis, astma, alergijska astma, blaga do ozbiljna astma, astma rezistentna na stereoide, idiopatska plućna fibroza, alergijski rinitis, hronična obstruktivna bolest pluća i povećana osetljivost disajnih puteva; bolesti nervnog i neuroimunog sistema kao što su akutna i hronična stanja neuropastkog bola, zapaljenski bol, spontani bol (bol izazvan opijatima, dijabetična neuropatija, postherpesna neuralgija, neuropatski bol izazvan hemoterapijom, fibromijalgija); bolesti sa ili bez neuroinflamacije centralnog nervnog sistema kao što su poremećaji raspoloženja (depresija major, poremećaj depresije major, terapijski rezistentna depresija, bipolarni poremećaj, anksiozna depresija, anksioznost) spoznaja, poremećaji spavanja, multiple skleroza, epileptični napadi, Parkisonova bolest, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Hantignotonova bolest, autizam, povreda kičmene moždine i cerebralna ishemija/traumatske povrede mozga, poremećaji u vezi sa stresom; kardiovaskularne bolesti, metaboličke, gastrointestinalne bolesti i bolesti urogenitalnog sistema kao što su dijabetes, dijabetes melitus, tromboza, sindrom nervoznih creva, sindrom nervoznih creva, Kronova bolest, ishemijska bolest srca, ishemija, hipertenzija, kardiovaskularna bolest, infarkt miokarda i disfunkcija donjeg urinarnog trakta kao što je inkotinenca, sindrom donjeg urinarnog trakta, bolest policističnih bubrega, glomerulonefritis, poremećaji skeleta, naime osteoporoza/osteopetroza: i glaukom, intersticijalni cistitis, kašalj, ureterična obstrukcija, sepsa, amiotrofna lateralna skleroza, Šagasova bolest, klamidija, neuroblastoma, tuberkuloza, i migrena. Takođe je opisan postupak za lečenje subjekta koji ima ili kod koga je dijagnozirana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje posredovano aktivnošću P2X7 receptora pri čemu bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je terapijski rezistentna depresija.
[0120] Dodatna izvođenja, karakteristike i prednosti pronalaska će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i kroz primere izvođenja pronalaska.
[0121] Pronalazak može bit u celini sagledan pozivanjem na opis koji sledi, koji uključuje definicije izraza i završne primere. U svrhu sažetosti, opis publikacija, uključujući patente, citirane u ovoj specifikaciji su obuhvaćeni ovde kao referenca.
[0122] Ovde korišćen, izrazi "obuhvata", "sadrži" i "sastoji se" su ovde korišćeni u otvoreni su, neograničavajući u bilo kom smislu.
[0123] Izraz "alkil" odnosi se na ravan ili razgranati lanac alkil grupe koji ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. Primeri alkil grupa obuhvataju metil (Me, koji takođe može biti strukturno prikazan simbolom, "/"), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, i grupe koje se podrazumevaju na osnovu znanja iz opšteg stanja tehnike će se smatrati ekvivalentima bilo kom od gore navedenih primera. Izraz C1-C3alkil koji je ovde korišćen se odnosi na ravan ili razgranati lanac alkl grupe koji ima od 1 do 3 ugljenikovih atoma u lancu. Izraz C1-C4alkil koji je ovde korišćen se odnosi na ravan ili razgranati lanac alkil grupe koji ima od 1 do 4 ugljenikovih atoma u lancu.
[0124] Izraz "alkoksi" obuhvata ravne ili razgranate alkil grupe sa krajnjim kiseonikom koji vezuje alkil grupu sa ostatkom molekula. Alkoksi obuhvata metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, tbutoksi, pentoksi itd.
[0125] Izraz "alkalkoksi" se odnosi na grupu alkil-O-alkil, gde je alkil kako je gore definisano. Takve grupe obuhvataju metilenmetoksi (-CH2OCH3) i etilenmetoksi (-CH2CH2OCH3).
[0126] Izrazi "hidroksil" i "hidroksi" se odnose na -OH grupe.
[0127] Izraz "cikloalkil" se odnosi na zasićeni karbociklični prsen koji ima prsten od 3 do 6 atoma po karbociklu. Ilustrativni primeri karbocikličnih grupa obuhvataju sledeće entitete u obliku jasno vezanih ostataka:
Izraz "C3-C4cikloalkil" kako se ovde koristi se odnosi na zasićeni karbocikl koji ima od 3 do 4 atoma u prstenu.
[0128] "Heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu prstenastu strukturu koja je zasićena i ima od 4 do 6 ugljenikovih atoma po prstenaskoj strukturi izabranih od ugljenikovih atoma i jednog atoma azota. Ilustrativni primeri, u obliku ispravno vezanih ostataka, obuhvataju:
[0129] Izraz "aril" se odnosi na monociklični, aromatični karbocikl (prstenastu strukturu koja ima sve atome ugljenika u prstenu) koji ima 6 ugljenikovih atoma po prstenu. (Ugljenikovi atomi u aril gupi su sp<2>hibridizovani)
[0130] Izraz "fenil" predstavlja sledeći ostatak:
[0131] Izraz "heteroaril" se odnosi na monocikl ili spojene biciklične heterocikle (prstenaste strukture koji imaju atome u prstenu izabrane od ugljenikovih atoma i do četiri heteroatoma izabrana između azota, kiseonika i sumpora) koji imaju 3 do 9 atoma u prstenu po heterociklu. Ilustrativni primeri heteroaril grupa obuhvataju sledeće entitete, u obliku jasno vezanih ostataka:
[0132] Osoba iz struke zna da vrste heteroaril, cikloalkil, aril i heterocikloalkil grupa date ili prikazane gore nisu konačne, i da dodatne vrste mogu biti odabrane u okviru opsega definisanih izraza.
4
[0133] Izraz "cijano" se odnosi na grupu -CN.
[0134] Izraz "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.
[0135] Izraz "perhaloalkil" se odnosi na ravnolančane ili razgranate lance alkil grupa koji imaju od 1 do 4 ugljenikovih atoma u lancu opciono supstituisanih vodonikovih atoma sa halogenima. Primeri perhaloalkil grupa obuhvataju trifluorometil (CF3), difluorometil (CF2H), monofluorometil (CH2F), pentafluoroetil (CF2CF3), tetrafluoroetil (CHFCF3), monofluoroetil (CH2CH2F), trifluoroetil (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletil (-CF(CF3)2), i grupa koje će se na osnovu znanja iz opšteg stanja tehnike smatrati ekvivalenima bilo kom od gore navedenih primera.
[0136] Izraz "perhaloalkoksi" se odnosi na ravan ili razgranat lanac alkoksi grupe koji ima od 1 do 4 ugljenikovih atoma u lancu opciono supstituisanih vodonika sa halogenima. Primeri perhaloalkoksi grupa obuhvataju trifluorometoksi (OCF3), difluorometoksi (OCF2H), monofluorometoksi (OCH2F), monofluoroetoksi (OCH2CH2F), pentafluoroetoksi (OCF2CF3), tetrafluoroetoksi (OCHFCF3), trifluoroetoksi (OCH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletoksi (-OCF(CF3)2), i grupe koje na osnovu opštih znanja iz ove oblasti će se smatrati ekvivalentim sa bilo kojim od gore navedenih primera.
[0137] Izraz "supstituisan" označava da navedena grupa ili ostatak ima jedan ili više supstituenata. Izraz "nesupstituisan" označava da navedena grupa nema supstituenata. Izraz "opciono supstituisan" označava da navedena grupa je nesupstitusiana ili supstitusiana sa jednim ili više supstituenata. Kada je korišćen izraz "supstituisan" u vezi sa strukturnim sistemima, misli se da se supstitucija javlja u bilo kom položaju u kom valenca to dozvoljava u sistemu. U slučajevima gde specifičan ostatak ili grupa nije eksplicitno naveden kao opciono supstituisan ili supstituisan sa bilo kojim navedenim supstituentom, smatra se da je takav ostatak ili grupa nesupstituisan.
[0138] Izrazi "para", "meta", i "orto" imaju značenja koja se podrazumevaju u ovoj oblasti. Prema tome, na primer, potpuno supstituisana fenil grupa ima supstituente u oba "orto"(o) položaja susedna tački vezivanja fenilnog prstena, oba "meta" (m) položaja, i jednom "para" (p) položaju preko puta tačke vezivanja. Da bi se dalje pojasnili položaji supstituenata na fenil prstenu, 2 različita orto položaja će biti označena kao orto i ortho’ i 2 različita meta položaja ćeni meta i meta’ kao što je dole prikazano.
[0139] Kada se poziva na supstituente na piridil grupi, izrazi "para", "meta", i "orto" odnose se na smeštanje supstituenta relativno u odnosu na tačku vezivanja piridil prstena. Na primer donja struktura je opisana kao 4-piridil sa X supstituentom u orto položaju i Y supstituentom u meta položaju:
[0140] Da bi se obezbedio što sažetiji opis, neki od kvantitativnih izraza koji su ovde dati nisu kvalifikovani sa izrazom "oko". Pretpostavlja se da, bez obzira da li je izraz "oko" korišćen eksplicitno ili ne, bilo koja količina koja je ovde data se smatra da se odnosi na stvarnu datu vrednost, i takođe se misli da se odnosi na aproksimaciju takve date vrednosti na koju racionalno može uticati osoba iz stuke, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled uslova eksperimenta i/ili merenja za takvu datu vrednost. Gde god je prinos dat u procentima, i pri čemu se taj prinos odnosi na masu entiteta za koju je prinos dat u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koji se može dobiti pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su date kao procenti se odnose na masene odnose, osim ukoliko nije navedeno drugačije.
[0141] Izrazi "puferovan" rastvor ili rastvor "pufera" su ovde korišćeni zamenjivo prema njihovom standardnom značenju. Puferovani rastvori su korišćeni za kontrolu pH medijuma, i njihov izbror, upotreba, i funkcija su poznati osobama iz struke. Videti, na primer, G.D. Considine, ed., Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005), koji opisuje, inter alia, rastovore za puferovanje i kako se koncentracije sastojaka pufera odnose na pH pufera. Na primer, puferovani rastvor se dobija dodavanjem MgSO4i NaHCO3u rastvor u odnosu 10:1 mas./mas. da bi se održao pH rastvora od oko 7,5.
[0142] Bilo koja ovde data formula ima nameru da predstavlja jedinjenja koja imaju strukture prikazane strukturnim formulama kao i izvesne varijacije ili oblike. Naročito, jedinjenja bilo koje od ovde datih formula mogu imati asimetrične centre i prema tome postojati u različitim izomernim oblicima. Svi optički izomeri jedinjenja opšte formule i njihove smeše, se smatraju da su obuhvaćeni tom formulom. Prema tome, bilo koja ovde data formula ima nameru da predstavlja racemat, jedan ili više entantiomernih oblika, jedan ili više atropizomerni oblik i njihove smeše. Prema tome, izvesne strukture mogu postojati kao geometrijski izomeri (tj., cis i trans izomeri), kao tautomeri, ili atropizomeri.
[0143] Takođe se podrazumeva da jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali su različita po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rasporeda njihovih atoma u prostoru se nazivaju "izomeri." Izomeri koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri."
[0144] Stereoizomeri koji nisu slike u ogledalu jedan drugog se nazivaju "diastereomeri" i oni koji su slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti jedna sa drugom i nazivaju se "enantiomeri." Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezan je sa četiri različite grupe, i moguć je par enantiomera. Enantiomer može biti karakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je sa R-i S-sekvencionim pravilom Kan i Preloga, ili na način u kome se molekuli rotiraju u ravni polarizovane svetlosti i označeni kao desnogiri ili levogiri (i.e., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati kao ili pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži enantiomere u jednakim odnosima je takozvana "racemska smeša."
[0145] "Tautomeri" se odnose na jedinjenja koja imaju oblike koji se izmenjuju odgovarajuće strukture i koji variraju od razmene vodonikovih atoma i elektrona. Prema tome, dve struke mogu biti u ravnoteži sa kretanjem π elektrona i atoma (uglavnom H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri koji se brzo međusobno pretvaraju tretmanom sa ili kiselinom ili bazom. Još jedan oblik tautomerizma je aci- i nitro-oblike fenil nitrometana, koji se slično obrazuju tretmanom sa kiselinom ili bazom.
[0146] Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0147] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe postojati kao "rotameri," tj., konformacioni izomeri koji se javljaju kada je otežena rotacija koja dovedi do različitih konformacija, što dovodi do rotacione energetske barijere koju treba prevazići da bi se iz jednog konfomracionog izomera došlo do drugog.
[0148] Jedinjenja prema pronalasku mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja prema atomu mogu biti dobijena kao individualni (R)-ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše.
[0149] Ukoliko nije drugačije navedeno, opis ili izmenovanje određenog jedinjenja u opisu i patentim zahtevima ima nameru da obuhvati sve pojedinačne enantiomere i smeše, racemske ili ostale. Postupci za određivanje sterohemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznati u ovoj oblasti.
[0150] Izvesni primeri sadrže hemijske strukture koje su prikazane kao apsolutni enantiomer ali čija je namera da ukažu na enantomerno čist materijal koji je nepoznate konfiguracije. U ovim slučajevima (R*) ili (S*) je korišćen da ukaže da je apsolutna steriohemija odgovarajućeg stereocentra nepoznata. Prema tome, jedinjenje koje je označeno kao (R*) odnosi se na na enantiomerno čisto jedinjenje sa apsolutnom konfiguracijom ili (R) ili (S). U slučajevima gde je apsolutna stereohemija potvrđena, strukture su imenovane pomoću (R) i (S). Simboli i su korišćeni u značenju istog prostornog rasporeda u hemijskim strukturama koje su ovde prikazane. Analogno, simboli i su korišćeni u značenju istog prostornog rasporeda u hemijskim strukturama koje su ovde prikazane.
[0151] Dodatno, bilo koja ovde data formula se odnosi takođe i na hidrate, solvate i polimorfe tih jedinjenja i i njihovih smeša, čak ako takvi oblici nisu eksplicitno navedeni. Izvesna jedinjanja formula (I, la, IIa i IIb) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb) mogu biti dobijena kao solvati. Solvati obuhvataju one obrazovane iz interakcije ili kompleksiranja jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više rastvarača, ili u rastvoru ili kao čvrsti ili kristalni obici. U nekim izvođenjima, rastvarač je voda i tada su solvati hidrati. Pored toga, izvesni kristalni oblici (I, la, IIa i IIb) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb) mogu biti dobijeni kao ko-kristali. U izvesnim izvođenja, jedinjenja formula (I, la, IIa i IIb) su dobijena u kristalnom obliku. U ostalim izvođenjima, kristalni oblici jedinjenja formula (I, la, IIa i IIb) su bili kubične prirode. U drugim izvođenjima, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb) su dobijene u kristalnom obliku. U istim izvođenjima, jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb) su dobijena u nekoliko polimorfnih oblika, kao smeše kristalnih oblika, kao polimorfnog oblika, ili kao amorfnog oblika. U drugim izvođenjima, jedinjenja formula (I, la, IIa i IIb) pretvaraju se u rastvoru između jednog ili više kristalnih oblika i/ili polimorfnih oblika.
[0152] Pozivanje na jedinjenje označava referencu sa bilo kojim od: (a) stvarno navedenih oblika jedinjenja, i (b) bilo kog od oblika takvog jedinjenja u medijumu u kome je jedinjenje uzeto u obzir pri imenovanju. Na primer, pozivanje ovde na jedinjenja kao što su R-COOH, obuhvata pozivanje na bilo koji, od na primer, R-COOH(s), R-COOH(sol), i R-COO-(sol). U ovom primeru, R-COOH(s)se odnosi na čvrsto jedinjenje, kao što bi bilo na primer u obliku tablete ili neke druge čvrste farmaceutske kompozicije ili preparata; R-COOH(sol)se odnosi na nedisosovan oblik jedinjenja u rastvaraču; i R-COO-(sol)se odnosi na disosovan oblik jedinjenja u rastvaraču, kao što je disosovani oblik jedinjenja u vodenoj sredini, bez obzira da li taj disosovan oblik potiče od R-COOH, iz njegove soli, ili iz bilo kog entiteta koji daje R-COO- posle disosovanja u medijum koji se razmatra. U još jednom primeru, izraz kao što je "izlaganje entita jedinjenju formule R-COOH" odnosi se na izlaganje takvog entiteta obliku, ili oblicima, jedinjenja R-COOH koji postoje, ili postoji, u medijum u kome takvo izlaganje se odvija. U još jednom primeru izraz kao što je "reagovanje entiteta sa jedinjenjem formule R-COOH" odnosi se na reagovanje (a) takvog entiteta u hemijski odgovarajućem obliku, ili oblicima, tog entiteta koji postoje, ili postoji u medijumu u kome se takva reakcija odvija, sa (b) hemijski relevantim obikom, ili oblicima, jedinjenja R-COOH koji postoje, ili postoji u medijumu u kome se reagovaje odvija. U ovom pogledu, ukoliki takav entitet je na primer u vodenoj sredini, razume se da je jedinjenje R-COOH u takvom istom medijumu, i prema tome entitet je izložen vrstama kao što su R-COOH(aq)i/ili R-COO-(aq), gde "(aq)" označava "vodeni" prema svom konvencionalnom značenju u hemiji i biohemiji. Funkcionalna grupa karboksilne kiseline je izabrana u ovim primerima nomeklature; ovaj izbor međutim ne treba smatrati ograničenjem nego samo ilustracijom. Razume se da analogni primeri mogu biti obezbeđeni u smislu drugih funkcionalnih grupa, uključujući ali bez ograničenja na hidroksil, bazne članove azota, kao što su oni u aminima, i u bilo kojim drugim grupama koje međusobno reaguju ili se transformišu na poznati način u medijum koji sadrži jedinjenje. Takve interakcije i transformacije uključuju, ali bez ograničenja, disocijaciju, asosovanje, tautomerizaciju, solovolizu, uključujući hidrolizu, solvataciju, uključujući hidrataciju, protonaciju i deprotonaciju. Drugui primeri ovde nisu dati zbog interakcija i transformacija i datim medijumima koji su poznati ljudima iz struke.
[0153] U još jednom primeru, cviterjonsko jedinjenje je obuhvaćeno ovde pozivanjem na jedinjenje koje je poznato da obrazuje cviterjon, čak i kad nije eksplicitno navedeno u svom cviterjonskom obliku. Izrazi kao što je civiterjon, cviterjoni i njihovi sinonimi cviterjonsko(a) jedinjenje(a) je (su) standardna IUPAC-ova odbrena imena koja su dobro poznata i deo standardnog seta definisanih naučnih imena. U ovom pogledju, cviterjonu se pripisuje identifikaciono ime CHEBI:27369 u the Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) dictionary of molecular entities. Kao što je generalno dobro poznato, cviterjon ili cviterjonsko jedinjenje je neutralno jedinjenje koje ima fomalna jedinična naelektrisanja suprotnog znaka. Ponekad ova jedinejnja se navivaju još i izrazom "unutrašnje soli". Drugi izvori se pozivaju na ova jedinjenja kao na "dipolarne jone", mada poslednji izraz se smatra od strane drugih izvora kao pogrešan naziv. Kao specifični primer, aminoetanska kiselina (aminokiselina glicin) ima formulu H2NCH2COOH, i ona postoji u nekim medijumima (u ovom slučaju u neutralnom medijumu) u obliku cviterjona<+>H3NCH2COO-. Cviterjoni, cviterjosnka jedinjenja, unutrašnje soli ili dipolarni joni u poznatom i dobro ustanovljenom zančenju ovih izraza su u okviru obima ovog pronalaska, kao što bi u bilo kom slučaju ocenili stručnjaci iz ove oblasti. Zato što ne postoji potreba da se navode u svakom izvođenju gde ih prepozna osoba iz stuke, ovde nisu date eksplicitno strukture cviterjonskih jedinjenja koje su u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku. Ovde nije dato još primera u ovom pogledu jer interakcije i transformacije u datom medijumu koje vode u različite oblike datog jedinejnja su poznate osobama iz stuke.
[0154] Bilo koje ovde data formula predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane ovde datim formulama osim što jedan ili više atoma je zamenjeno sa atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, kiseonika, fosfora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<125>I, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim ispitivanjima (poželjno sa<14>C), ispitivanjima kinetike reakcija (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili slikanja [kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kopjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući testove raspoređenosti leka ili tkiva supstrata, ili kod radioaktivno tretiranih pacijenata. Naročito, jedinjenja obeležena sa<18>F ili<11>C mogu biti naročito poželjna za PET ili SPECT ispitivanja. Dalje, zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može davati izvesne terapeutske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjennih doznih zahteva. Izotopski obeležena jedinjenja prema ovom pronalasku i njihovi prolekovi mogu generalno biti pripremljeni izvođenem dole opisanim postupaka prikazanih na šemama ili u primerima i preparatima zamenom lako dostupnih izotopski obeleženih regenasa sa neizotopski obeleženim reagensom.
[0155] Kada se ovde poziva na bilo koju datu formulu, odabir određenog ostataka iz liste mogućih vrsta za navedenu promenjivu nema nameru da definiše isti izbor vrste promenjive koja se javlja na drugom mestu. Drugim rečima, kada se promenjive javljaju više nego jednom, izbor vrste iz navedene liste je nezavisan od izbora vrste za istu promenjivu na drugom mestu osim ukoliko nije drugačije navedeno.
[0156] Prema gore navedenim tumačenjima obeležavanja i nomenklature, razume se da ovde eksplicitno pozivanje na set se odnosi, kada je hemijski značajno i ukoliko nije drugačije navedeno, na nezavisno pozivanje na izvođenja takvog seta i pozivanje na svaku i svako ponaosob moguće izvođenje podseta seta na koji se eksplicitno poziva.
[0157] Pronalazak obuhvata takođe farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja (I, la, IIa i IIb), poželjno onih gore opisanih i specifičnih jedinjenja koja su data kao primer. Takođe su opisani postupci za lečenje u kojima sa koriste takve soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive" označava dozvoljene ili dozvoljene od strane Agencije za lekove federalne ili državne ili odgovarajuće agencije u zemljama koje nisu Sjedinjene Države, ili koje su navedene u U. S. Pharmcopoeia ili drugim generalno priznatim farmakopejama za upotrebu kod životinja, i određenije na ljudima.
[0158] "Farmaceutski prihvatljiva so" je so slobodne kiseline ili baze jedinjenja prikazanih formulom (I, la, IIa i IIb) koja nisu toksična, biološki prihvatljiva, ili na drugi način biološki pogodna za davanje subjektu. Treba da poseduju željenu farmakološku aktivnost osnovnog jedinjenja. Videti, generalno, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su oni koji su farmakološki efikasni i pogodni za kontakt sa tkivima pacijenata bez neželjene toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Jedinjenje formule (I, IIa ili IIb) može posedovati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu, ili oba tipa funkcionalnih grupa, i prema tome reagovati sa brojnim neorganskim ili organskim bazama, i neorganskim i organskim kiselinama, da bi se obrazovale farmaceutski prihvatljive soli.
[0159] Primeri farmaceutski prihvatljviih soli obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formijate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, i mandelate.
[0160] Kada jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb) sadrže bazni azot, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim postupkom dostupnim u stanju tehnike, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfamska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa ogranskim kiselinom kao što je sirćena kiselina, fenilsirćetna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorinska kiselna, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, ćilibarna kiselina, valerijanska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, grožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galaktouronska kiselina, alfahidroksi kiselina, kao što je bademova kiselina, sirćetna kiselina, ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je aspartanska kiselina, glutarna kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična, kao što je benzoeva kiselina, 2acetoksibenzoeva kiselina, naftonska kiselina, ili cimetova kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, i kompatiblna smeša kiselina kao što su one date ovde kao primeri, i bilo koja kiselina i smeša kiselina kao što su one koje se smatraju ekvivalentima ili prihvatljivom zamenom od strane osoba iz stuke u ovoj oblasti tehnologijije.
[0161] Pronalazak se može bolje razumeti pozivanjem na opis koji sledi i ukljućujući sledeće definicije izraza i završne primere.
[0162] Ovde korišćeni izrazi "obuhvata", "sadrži" i "sastoji se " su ovde korišćeni u njihovom otvorenom, neograničvajućem smislu.
je kiselina, kao što je karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretiranjem slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala, hidroksid zemnoalkalnog metala, bilo koje kompatibilne smeše baza kao što su one date ovde u primerima i bilo koje druge baze i njihove smeše koje se smatraju ekvivalentima ili prihvatljivim zamenama od strane stručnjaka iz ove tehnološke oblasti. Ilustrativni primeri pogodnih soli obuhvataju organske soli koji potiču od amino kiselina, kao što su N-metil-D-glukamin, lizin, holin, glicin i arginin, amonijak, karbonati, bikarbonati, primarni, sekundarni i tercijarni amini i ciklični amini, kao što su trometamin, benzilamini, pirolidini, piperidin, morfolin, i piperazin, i neorganske soli koje potiču od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma. Takođe su opisani farmaceutki prihvatljivi prolekovi jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb), i postupci lečenja koji obuhvataju takve farmaceutski prihvatljive prolekove. Izraz "prolek" označava prekursor označenog jedinjenja koje, posle davanja subjektu, daje jedinjenje in vivo preko hemijskog ili fiziološkog postupka kao što je solvoliza ili enzimsko cepanje, ili pod fiziološkim uslovima (npr., proleka koji se dovde na fiziološki pH se pretvara u jedinjenje formule (I, IIa ili IIb)). "Farmaceutski prihvatljiv prolek " je prolek koji nije toksičan, biološki podnošljiv, i na druge načine biološki pogodan za davanje subjektu. Ilustrativni postupci za odabiranje i pripremanje derivata proleka su opisani, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0163] Primeri prolekova obuhvataju jedinjenja koja imaju aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac dva ili više (npr., dve, tri ili četiri) aminokiselinska ostatka, kovalentno vezana preko amidne ili estrske veze za slobodnu amino, hidroksilnu, ili karboksilnu kiselinsku grupu jedinjenja formule (I, IIa ili IIb). Primeri aminokiselinskih ostataka obuhvataju dvadeset aminokiselina koje se javljaju u prirodi, koje se uobičajeno označavaju simbolima od tri slova, kao i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuterna kiselina, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon.
[0164] Dodatni tipovi prolekova mogu biti dobijeni,na primer, derivatizacijom slobodnih karboksilnih grupa struktura formule (I, la, IIa i IIb) kao amida ili alkil estara. Primeri amida obuhvataju one koji potiču iz amonijaka, primarnihC1-6alkil amina i sekundarnih di(C1-6alkil) amina. Sekundarni amini obuhvataju 5-ili 6-člane heterocikloalkil ili heteroaril prstenaste ostatke. Primeri amida obuhvataju one koji potiču iz amonijaka, C1-3alkil primarni amini, i di(C1-2alkil)amini. Primeri estara prema pronalasku obuhvataju C1-7alkil, C5-7cikloalkil, fenil, i fenil(C1-6alkil) estere. Poželjno estere koji obuhvataju metil estre. Prolekovi mogu takođe biti pripremljeni derivatizacijom slobodnih hidroksi groupa pomoću grupa koje uključuju hemisukcinate, fosfatne estre, dimetilaminoacetate, i fosforiloksimetiloksikarbonile, pomoću postupaka kao što su oni istaknuti kod Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115-130. Derivati karbamata hidroksi i amino grupa mogu takođe davati prolekove. Karbonatni derivati, sulfonatni estri, i sulfatni estri hidroksi grupa mogu takođe obezbeđivati prolekove. Derivatizacija hiroksilnih grupa kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etri, gde acil grupa može biti alkil estar, opciono supstituisan sa jednim ili više etara, amina, ili karboksilnih kiselinskih funkcionalnih grupa, ili gde je acil grupa aminokiselinski estar kao što je gore opisano, je takođe korisna za dobijanje prolekova. Prolekovi ovog tipa mogu biti pripremljeni kao što je opisano kod Robinson et al., J Med Chem.1996, 39 (1), 10-18. Slobodni amini mogu takođe biti derivatizovani kao amidi, sulfonamidi ili fosfonamidi. Svi od ovih ostataka prolekova mogu uključivati grupe koje obuhvataju etarske, aminske, i karboksilne kiselinske funkcionalne grupe. Takođe su opisani farmaceutski aktivni metaboliti jedinjenja formule (I, la, IIa i IIb), koji mogu takođe biti korišćeni u postupcima prema pronalasku. "Farmaceutski aktivni metabolit" označava farmakološki aktivan proizvod metabolizma u telu jedinjenja formule (I, IIa ili IIb) ili njegove soli. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu biti određeni pomoću rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u stanju tehnike. Videti, npr., Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci.
1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0165] Jedinjenja formula (I, Ia, IIa i IIb) i njihove farmaceutski prihvatljvie soli prikazanog pronalska su korisne kao modulatori P2X7 receptora u postupcima pronalaska. Kao takvi modulatori, jedinjenja mogu delovati kao antagonisti, agonisti, ili inverzni agonisti. Izraz "modulatori" obuhvata i inhibitore i aktivatore, gde "inhibitori" se odnose na jedinjenja koja smanjuju, sprečavaju, inaktiviraju, desenzitiviraju ili nishodno regulišu ekspresiju ili aktivnost P2X7 receptora, i "aktivatori" su jedinjenja koja povećavaju, aktiviraju, olakšavaju, senzitiviraju ili ushodno regulišu ekspresiju ili aktivnost P2X7 receptora.
[0166] Izraz "lečiti", "lečenje" ili "tretiranje" koji se ovde koriste treba da se odnose na davanje aktivnog sredstva ili kompozicije prema pronalasku subjektu u cilju postizanja terapeutske ili profilaktičke koristi preko modulacije aktivnosti receptora P2X7. Lečenje obuhvata preokretanje, ublažavanje, olakšavanje, inhibiranje napredovanja, ublažavanje jačine ili sprečavanje bolesti,
1
poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja posredovanih modulacijom aktivnosti receptora P2X7. Izraz "subjekt" se odnosi na pacijenta sistara kome je potrebno lečenje, kao što je čovek.
[0167] Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su ovde opsiana za upotrebu u lečenju subjekata kod kojih je dijagnozirana ili koji imaju bolest, poremećaj ili stanje koje je posredovano aktivnošću receptora P2X7, kao što je: reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijaza, septički šok, alergijski dermatitis, astma, alergijska astma, blaga do ozbiljna astma, astma rezistentna na stereoide, idiopatska plućna fibroza, alergijski rinitis, hronična obstruktivna bolest pluća (COPD) i povećana osetljivost disajnih puteva; bolesti nervnog i neuroimunog sistema kao što su akutna i hronična stanja neuropastkog bola, zapaljenski bol, spontani bol (bol izazvan opijatima, dijabetična neuropatija, postherpesna neuralgija, neuropatski bol izazvan hemoterapijom, fibromijalgija); bolesti sa ili bez neuroinflamacije centralnog nervnog sistema kao što su poremećaji raspoloženja (depresija major, poremećaj depresije major, terapijski rezistentna depresija, bipolarni poremećaj, anksiozna depresija, anksioznost), spoznaja, poremećaji spavanja, multiple skleroza, epileptični napadi, Parkisonova bolest, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Hantignotonova bolest, autizam povreda kičmene moždine i cerebralna ishemija/traumatske povrede mozga, poremećaji u vezi sa stresom; kardiovaskularne bolesti, metaboličke, gastrointestinalne bolesti i bolesti urogenitalnog sistema kao što su dijabetes, diabetes mellitus, tromboza, sindrom nervoznih creva, IBD, Kronova bolest, ishemijska bolest srca, ishemija, hipertenzija, kardiovaskularna bolest, infarkt miokarda, i disfuncija donjeg urinarnog trakta kao što je inkontinenca, sindrom donjeg urinarnog trakta, bolest policističnih bubrega, glomerulonefritis, (GN); poremećaji skeleta, naime osteoporoza/osteopetroza: i glaukoma, interstitcijalni cistitis, kašalj, ureterična obstrukcija, sepsa, amiotrofna lateralna skleroza, Šagasova bolest, klamidija, neuroblastoma, tuberkuloza, i migrena. Prema pronalasku, efikasna količina farmaceutstkog sredstva prema pronalasku je davana subjektu koji ima ili kod koga je dijagnozirana bolest, poremećaj ili stanje. "Efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da dovede do željnog terapeutskog ili profilaktičkog poboljšanja kod pacijenata kojima je to lečenje potrebno za naznačenu bolest, poremećaj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinejnje prema prikazanom pronalasku mogu biti utvrđene rutinskim postupcima kao što su modeliranje, ispitivanja povećanja doze ili klinička ispitivanja, u uzimanjem u obzir rutinskih faktora npr., načina ili puta davanja ili dostavljanja leka, farmakokinetike jedinjenja, ozbiljnosti i toka bolesti, poremećaja ili stanja, subjektovih prethodnih ili tekućih terapija, zdravstvenog statusa subjekta i reagovanja na lekove, i odluke lekara koji daje lek. Primer doze je u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg jedinjanja po kg telesne mase subjekta dnveno, poželjno oko 0,05 do 100 mg/kg/danu, ili oko 1 do 35 mg/kg/danu, u jednoj ili izdeljenim doznim jedinicama (npr., BID, TID, QID). Za čoveka od 70-kg, primer opsega pogodne količine doziranjan je od oko 0,05 do oko 7 g/danu, ili oko 0,2 do oko 2,5 g/danu.
[0168] Jednom kada dođe do poboljšanja bolesti, poremećaja ili stanja kod pacijenta, doza može biti prilagođena za prevenciju ili održavanje lečenja. Na primer, doza ili učestalost davanja, ili oba, mogu biti smanjeni u skladu sa simptomima, na nivo u kome će biti održavan željeni terapeutski ili profilaktički efekat. Naravno, ukoliko simptomi su ublaženi do odgovarajućeg nivoa, lečenje može da se prekine. Međutim, pacijenti mogu zahtevati dugoročni povremeno lečenje na dugoročnoj bazi posle ponovnog javljanja simptoma.
[0169] Pored toga, aktivna sredstva prema pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima u lečenju gore navedenih stanja. Dodatna aktivna sredstva mogu biti zajedno
2
davana odvojeno od aktivnog sredstva jedinjenja iz tabela 1, 1A ili 1 B ili može biti uključen sa tim sredstvom u farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku. U primeru izvođenja, dodatna aktivna sredstva su ona koja su poznata ili otkrivena kao efikasna u lečenju stanja, poremećaja ili bolesti koje su posredovane aktivnošću receptora P2X7, kao što je drugi modulator P2X7 ili jedinjanje koje cilja drugu metu u vezi sa nekim određenim stanjem, poremećajem ili bolešću. Kombinacija može služiti da poveća efikasnost (npr., uključivanjem u kombinaciju jedinjenja koje poboljšava jačinu ili efikasnost aktvnog sredstva prema pronalasku), smanji jedan ili više neželjenih dejstava, ili smanji željenu dozu aktivnog sredstva prema pronalasku.
[0170] Aktivna sredstva prema pronalasku su korišćena, sama ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka, da bi se formulisale farmaceutske kompozicije prema pronalasku. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku obuhvata: (a) efikasnu količinu bar jednog sredstva prema pronalasku; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0171] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" odnosi se na supstancu koja je netoksična, biološki podnošljiva i na drugi način biološki pogodna za davanje subjektu, kao što je inertna supstanca, dodata u farmakološku kompoziciju ili na drugi način korišćena kao sredstvo, nosač ili razblaživač da bi se olakšalo davanje sredstva i koje je sa njim kompatibilno. Primeri ekscipijenata obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove skroba, derivata celuloze, želatina, biljnih ulja i poletilen glikola.
[0172] Oblici davanja farmaceutskih kompozicija sadrže jednu ili više doznih jedinica aktivnih sredstava mogu biti pripremljeni pomoću pogodnih farmaceutskih ekscipijenata i tehnikama formulisanja poznatim i dostupnim osobama iz ove oblasti. Kompozicije mogu biti davane u inventivnim postupcima pogodnim načinima davanja, npr. oralnim, parenteralnim, rektalnim, lokalnim ili okularnim putem ili inhalacijom.
[0173] Preparat može biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražea, prahova, granula, prahova za rekonstrukciju, tečnih preparata, ili supozitorija. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensku infuziju ili oralno davanje.
[0174] Za oralno davanje, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u obliku tableta ili kapsula, ili rastvora, ili emulzija ili suspenzija. Da bi se pripremili oralne kompozicije jedinjenja mogu biti formulisane da daju doze od, npr. od oko 0,05 do oko 100 mg/kg dnevno, ili od oko 0,05 do oko 35 mg/kg dnevno, ili od oko 0,1 do oko 10 mg/kg dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza je od oko 5 mg do 5 g dnevno može biti postignuta doziranjem jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno.
[0175] Oralne tablete mogu obuhvatati jedinjenje prema pronalasku pomešano sa farmacuetski prihvatljivim ekscipijentom kao što su inertni razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, lubrikansi, zaslađivači, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za bojenje i sredstva za održavanje. Pogodna sredstva za punjenje obuhvataju natrijum ili kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fostat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenata obuhvataju etanol, glicerol, vodu i slično. Skrob, polivinilpirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegraciju. Sredstva za vezivanje mogu obuhvatati skrob i želatin. Lubikans, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko je pogodno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene sa entero prevlakom.
[0176] Kapsule za oralno davanje obuhvataju tvrde i meke želatinske kaspule. Da bi se pripremile čvrste želatinske kaspule, jedinjanja prema pronalasku mogu biti mešana sa čvrstim, polučvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kaspule mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja prema pronalasku sa vodom, uljem kao što je kikirikijevo ulje ili maslinovim uljem, tečnim parafinom, smešeom mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikol 400, ili propilen glikol.
[0177] Tečnosti za oralno davanje mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti liofilizovane ili prisutne kao suvi proizvodi za rekonstrukciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačima pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, gel aluminijum stearata i slično); nevodena sredstva, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; sredstva za održavanje (na primer, metil ili propil p-hidroksibeonzat ili sorbinska kiselina); sredstva za kvašenje kao što je lecitin; i, ukoliko je potrebno, sredstva za davanje ukusa ili za bojenje.
[0178] Aktivna sredstva prema pronalasku mogu takođe biti davana neoralnim putem. Na primer, kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje kao supozitorije. Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenski, intramuskularni, intraperitonealni ili subkutanozni put, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena kao sterilni vodeni rastvori ili suspenzije, puferovani na odgovarajući pH i izotonični ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Takvi oblici će biti prikazani u jediničnom doznom obliku kao što su amuple ili jednokratni injekcioni uređaji, u višedoznim oblicima kao što su fiole iz kojih odgovarajuće doze mogu biti izvučene, ili u čvrstom obliku ili prekoncentratu koji mogu biti korišćeni za pripremanje injekcione formulacije. Primeri infuzinih doza mogu biti u opsegu od oko 1 do 1000 μg/kg/minutu jedinjenja, pomešanim da farmaceutskim nosačem u toku perioda koji je u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0179] Za lokalno davanje, jedinjanja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0,1% do kok 10% leka u odnosu na sredstvo. Još jedan način davanja jedinjenja prema pronalasku može biti korišćen u formulaciji flastera da bi se postiglo trasdermalno davanje.
[0180] Jedinjenja prema pronalasku mogu alternativno biti davana u postucima prema pronalasku inhalcijom, nazalnim ili oralnim putevima, npr. u obliku formulacije u obliku spreja koja takođe sadrži pogodni nosač.
PRIMERI
[0181] Primeri jedinjenja korisnih u postupcima prema pronalasku će biti opisani pozivanjem dole na primere sintetskih šema za njihovo generalno dobijanje i specifične primere koji slede. Stručnjaci će znati da da bi se ovde dobila različita jedinjenja, moraju biti odarbani pogodni polazni materijali tako da će konačni željeni supstituenti biti vođeni kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kako je pogodno za dobijanje željenog proizvoda. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno koristiti, umesto krajnjih željenih supstituenata, pogodne grupe koje mogu biti vođene kroz reakcionu šemu i zamenjene kada
4
je to pogodno sa željenim supstituentima. Ukoliko nije drugačije navedeno, promenjive su kao što je gore definisano u pozivanju na formule (I, IIa i IIb). Reakcije mogu biti izvedene između tačke topljenja i temperature refluksa rastvarača, i poželjno između 0 °C i temperature refluksa rastvarača. Reakcije mogu biti zagrevane na konvencionalni način ili mikrotalasima. Reakcije mogu takođe biti izvedene u zatopljenim sudovima pod pritiskom iznad normalne temperature refluksa rastvarača.
[0182] Grupa PG predstavlja zaštitnu grupu. Stručnjak iz ove oblasti će odabrati odgovarajuću zaštitnu grupu koja je kompatibilna sa željenim reakcijama. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnom naknadnom stupnju pomoću postupaka poznatih u ovoj oblasti. Alternativno, može biti neophodno korišćenje, umesto krajnjih poželjnih supstituenata, pogodnih grupa koje mogu biti vođene kroz reakcionu šemu i zamenjene sa odgovarajućim poželjnim supstituentom. Takva jedinjenja, prekursori ili prolekovi su takođe u okviru obima pronalaska. Primeri poželjnih zaštitnih grupa obuhvataju karbamate, benzil i supstituisane benzil grupe. Naročito poželjne zaštitne grupe su; tercbutiloksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, alfa-hloroetoksikarbonil, benzil, 4-nitrobenzil i difenilmetil.
[0183] Heterocikl IA je konvertovan u jedinjenje IIIA pomoću kuplovanja sa aril halogenidom IIA pomoću barkar oskida, 8hidroksihiniolona ili 4,7dimethoksi[1,10]-fenanthrolina, CsCO3u rastvaraču kao što je DMSO ili butrionitril. Ova reakcija je zagrevana u toku noći na 110 °C ili u mikrotalasnom reaktoru u toku 1 sat na 140 °C.
[0184] Jedinjenje IIIA je pretvoreno u amin IVA gde PG = H početnim tretmanom sa alkilacionim sredstvom kao što je benzil bromid u rastvaraču kao što je DCM ili DMF, a zatim redukcijom sa redukujućim sredstvom kao što je NaBH4u rastvarču kao što je MeOH, EtOH ili izopropanol. Krajnji tretman sa hloroetilhloroformijatom obezbeđuje amin IVA gde PG = H.
[0185] Jedinjenje IIIA je takođe konvertovano u jedinjenja VA početnim tretmanom sa kiselinskim hloridom VIA, gde Q = Cl u rastavaraču kao što je DCM ili DMF. Naknadni tretman sa Grinjarovim reagensom kao što je R<3>MgBr ili R<4>MgBr a zatim redukcijom sa gasovitim vodonikom i metalnim katalizatorom kao što je Pd/C ili Pt/C obezbeđuje VA. Ukoliko međutim nije izvršena krajnja redukcija, dobijeno je delimično redukovano jedinjenje 4,5-dihidro-[4,5,c]piridin (jedinjenje nije prikazano).
[0186] Jedinjenje IIIA je takođe pretvoreno u jedinjenje IVA propuštanjem rastvora IIIA kroz kartridž sa katalizatoru PtO2na H-Cube uređaju za hidrogenizaciju pri 70 bar i pri 1 mL/min.
[0187] Jedinjenje IVA, gde PG = H je pretvoreno u jedinjenje VA tretiranjem sa jedinjenjem VIA, gde Q = OH pri uslovima amidnog kuplovanja kao što su HATU, DIPEA u rastvaraču kao što je DCM ili DMF.
[0188] Stručnjak iz ove oblasti će znati da kada je R<1>3-pirazolo ili 5-pirazolo grupa, N1 azot može biti nesusptituisan, supstituisan ili može biti zaštićen sa zaštitnom grupom. Ovaj azot može biti podvrgnut standardnim uslovima za pretvaranje iz jednog od gore pomenutih stanja u drugo.
Šema 2
Alternativno IIIA, na primer IIIA-1 kao što je prikazano na šemi 2, je dobijeno preko serije koraka koji počinju dodavanjem Pd(OAc)2na BINAP u toluenu, a zatim dodavanjem sledećih reagenasa: hloronitropiridina (VIIA), amino jedinjenja kao što je aminopiridin (R<1>-NH2) i baze kao što je K2CO3, NaH ili NaOtBu u rastvaraču kao što je toluen, THF ili DMSO. Zagrevanjem u toku približno 2 sata na 110° C u zatopljenom sudu dobijeno je jedinjenje VIIIA.
[0189] Redukcijom VIIIA u uslovima katalitičke hidrogenizacije sa gasovotim vodonikom i metalnim katalizatorom kao što je 10% Pd/C u rastvaraču kao što je MeOH ili EtOH dobijeno je diaminsko jedinjenje IXA. Alternativno ova reakcija je izvedena pomoću Zn u HOAC ili pomoću kombinacije Pd/C u rastvaraču kao što je NH3u MeOH. Triazol IIIA-1 je zatim obrazovan tretiranjem diamina IXA u THF i HOAc sa t-butilnitritom ili izoamil nitritom na 100° C u toku 90 minuta.
Šema 3
[0190] Pomoću serije koraka analognih onima prikazanim na šemi I, jedinejnje XA je pretvoreno u analog XIA.
Šema 4
Jedinjenje XIIIA je pripremljeno tretiranjem sa smešom jedinjenja XIIA, histamina, i benzaldehida u rastvaraču kao što je MeOH ili EtOH, sa sredstvom za redukciju kao što je NaBH4da bi se dobio N-benzil-2-(1H-imidazol-5-il)etanamin (jedinjenje nije prikazano). U ovo jedinjenje u vodi na 0 °C, dodat je KOH, a zatim acetaldehid. Posle približno šest sati na 80 °C, a zatim tretmanom sa kiselinom, izolovano je jedinjenje XIIIA , PG = Bn. Trifluorometil derivat XIVA je takođe pripremljen iz jedinjenja XIIA. U rastvor jedinejnja XIIA u rastvaraču kao što je voda na temperaturi od oko 0 °C, dodata je baza kao što je KOH zajedno sa trifluoroacetaldehidom. Posle zagrevanja na temperaturu od približno 80 °C u toku približno 6 sati i zakišeljavanja, izolovano je jedinjenje XIVA.
Šema 5
Jedinjenje XVA je dobijeno iz 1-terc-butil 4-etil 3-oksopiperidin-1,4-dikarboksilata posle dodavanja metil hidrazina u EtOH. Zagrevanjem na približno 80 °C u toku noći, a zatim tretiranjem sa i diizopropiletilaminom i N-feniltrifluorometansulfonatom u DCM dobijeno je jedinjenje XVA gde PG = BOC. Ovo jedinjenje je zatim pretvoreno u jedinjenje XVIA dodavanjem odgovarajućeg pinakol estra boronske kiseline, cezijium karbonata, bakar hlorida, paladijum acetata i 1,1’ bis(difenilfosfino)ferocena u DMF. Jedinjenje XVIA je zatim pretvoreno u pirazolno jedinjenje XVIIA preko standardnog uklanjanja zaštitne grupe azota (PG) i kuplovanja sa jedinjenjem VIA kako je opisano u šemi 1.
Šema 6
Jedinjenje XVIIIA je prirpemljeno iz komercijalno dostupnog 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina i jedinjenja VIA kako je opisano u šemi 1. Ovo jedinjenje je zatim pretvoreno u jodo jedinjenje XIXA posle tretmana sa N-jodosukcinimidom u DMF. Ovaj pirazol je zatim zaštićen kao THP etar posle tretmana sa 3,4-dihidropiranom i paratoluensulfonskom kiselinom. THP etri, su ovde prikazani kao jedinjenje XXA, smeša regioizomera i transformisani su u jedinjenje XXIA pomoću istih uslova opisanih u šemi 5 za pretvaranje XVA u XVIA, a zatim sa skidanjem zaštite THP pomoću TFA u DCM.
Šema 7
Jedinjenje XXIIA, gde T = Br je pripremljeno pomoću reakcije 2-bromofenola i baze kao što je NaH u rastvaraču kao što je THF, a zatim sledi tretman sa 1-bromo-2-fluoroetanom. Ovo jedinjen je zatim pretvoreno u 2-(2-fluoroetoksi)anilin, jedinjenje XXIIA, gde T = NH2, tretiranjem bromo jedinjenja, XXIIA, T = Br, sa benzofenon iminom, NaOtBu, BINAP, Pd2(dba)3, u rastvaraču kao što je toluen na 120
Šema 8
C u toku približno 3 sata. Ovo jedinjenje je zatim pretvoreno u jedinjenje XXIIIA, gde U = NO2, u uslovima analognim onim opisanim u šemi 2 za konverziju VIIA do VIIIA. Zatim XXIIIA, gde je U = NO2pretvoren u XXIIIA, gde U = NH2kako je opisano u šemi 2 za pretvaranje VIIIA u IXA.
[0191] Jedinjenje XXIVA je napravljeno reakcijom but-2-in-2-amina i jedinjenja VIA gde Q je Cl u prisustvu baze kao što je TEA i u rastvaraču kao što je THF. Alternativno jedinjenje VIA, gde Q je OH je korišćen u uslovima opisanim u šemi I za pretvaranje jedinjenja IVA, gde PG je H, u jedinjenje VA.
[0192] Jedinjenje XXVA je dobijeno reakcijom jedinjenja XXIVA, izvora azida kao što je 2-azido-5-fluoropirimidin, tetrazolo[1,5-a]pirimidin, fenilazid, alkil azid, aromatični azid, heteroaromatični azid, alkilaciono sredstvo (XXIVaa, gde P predstavlja zamenu olefina) sa specifičnim primerima kao što su alil bromid, alil jodid, (E)-1-bromobut-2-en, 3-bromo-2-metilprop-1-en, 1-bromo-3-metilbut-2-en, (E)-(3-bromoprop-1-en-1il)benzen, etil 2-(bromometil)akrilat, ili 3-bromocikloheks-1-en, baza kao što je Cs2CO3, TEA ili Hunigova baza, so bakra (I), kao što je (CuOTf)2, CuI ili CuBr, korišćeni ili u stehiometrijskim količinama ili sub-stehiometrijskim količinama, na temperaturi između -78 °C i st, u rastvaraču kao što je THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc ili DMF.
[0193] Jedinjenje XXVIA je pripremljeno pomoću ozonolize jedinjenja XXVA u rastvaraču kao što je MeOH, CH2Cl2, ili THF na temperaturi od oko -78 °C, a zatim redukcijom sa redukujućim sredstvom kao što je NaBH4, Pd/C i H2, Zn/H2O, boran-THF i boran-piridin.
[0194] Jedinjenje XXVIIA je pripremljeno pretvaranjem hidroksilne grupe jedinjenja XXVIA u odlazeću grupu (obeležena kao LG), tretiranjem sa sredstvom kao što je sulfonil hlorid kao što je tozil hlorid ili mezil hlorid, u organskom rastvaraču, kao što je THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc ili DMF, u prisustvu baze kao što je TEA, Hunigove baze ili piridina, sa acilacionim katalizatorom kao što je diemetilaminopiridin.
[0195] Jedinjenje XXVIIA je zatim pretvoreno u jedinjenje VA posle tretmana sa bazom kao što je NaH u rastvaraču kao što je THF, uz zagrevanje na temperaturu od oko 60 °C u toku približno 3 sata.
[0196] Pri dobijanju jedinjenja u dole opisanim primerima i odgovarajućih analitičkih podataka, sledeći eksperimentalni ili analitički protokoli su praćeni ukoliko nije drugačije navedeno.
[0197] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcione smeše su magnetno mešane na sobnoj temperaturi (st) u atmosferi azota. Gde su rastvarači bili "suvi," oni su osušeni sa sredstvom za sušnje kao što je Na2SO4ili MgSO4. Gde su smeše, rastvori i ekstrakti bili "koncentrovani", oni su bili tipično koncentrovanai na rotacionom uparivaču pod sniženim pritiskom. Reakcije u uslovima ozračivanja mikro talasima su izvedene u Biotage inicijatoru ili CEM Discover instrumentu. Hidrogenizacija u ’H-cube’ je izvedena propuštanjem rastvarača koji sadrži reaktant kroz kartridž sa katalizatorom na H-Cube uređaju za hidrogenizaciju pri pritisku od 15 do 100 bar i protoku od 1 do 30 ml/min.
[0198] Hromatografija na koloni od silika gela sa normalnom fazom (sgc) je izvedena na silika gelu (SiO2) pomoću prethodno pakovanih kartrdža, eluiranjem sa 2 M NH3/MeOH u CH2Cl2ukoliko nije drugačije navedeno.
[0199] Visokoefikasna tečna preparativna hromatografija sa reverznom fazom (HPLC) je izvedena na Agilent HPLC sa Xterra Prep RP18(5 mm, 30 x 100 mm, ili 50 X 150 mm) kolonom, i gradijentom 10 do 99% acetonitril/voda (20 mM NH4OH) u toku 12 do 18 min, i protokom od 30 ili 80 mL/min, ukolikonije drugačije navedeno.
[0200] Visokoefikasna tečna preparativna hromatografija sa superkritčnim fluidom (SFC) je izvedena ili na JASCO preparativnom SFC sistem, APS 1010 istemu od Berger instruments, ili SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, France). Odvajanje je izvedeno između na 100-150 bar sa protokom od 40-60 mL/min. Kolone koje su korišćene su zagrevane na 35-40 °C.
[0201] Maseni spektri (MS) su dobijeni na Agilent series 1100 MSD pomoću jonizacije u obliku elektro spreha (ESI) u pozitivnom modu ukoliko nije na drugačije navedeno. Izračunata (izrač.) masa odgovara stvarnoj masi.
[0202] Spektri nuklearne magnetne rezonance(NMR) su dobijeni na Brukerovom modelu DRX spektrometra. Dole format<1>H NMR podatka je: hemijski pomak ppm niz polje od referentog tetrametilsilana (multipletnost, konstanta kuplovanja J u Hz, integracija).
[0203] Hemijska imena su dobijana pomoću ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ili ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada).
[0204] Skraćenice i akronimi koji su ovde korišćeni obuhvataju:
1 Intermedijer 1: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0205]
[0206] Rastvor 5-azabenzimidazola (1.00 g, 8,40 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (1,48 g, 8,40 mmol), bakar (I) oksida (0,13 g, 0,84 mmol), 8-hidroksihinolina (0,24 g, 1,68 mmol), i Cs2CO3(5,47 g, 16,8 mmol) u DMSO-u (4 mL) je ozračen u mikrotalasnom uređaju u toku 1 sata na 140 °C. Reakcija je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (75 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0.45 g, 25%). MS (ESI): masa izračunata za C11H7FN4, 214,07; m/z nađeno 215,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 2: 1-Fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0207]
[0208] Intermedijer 2 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromobenzenom kao zamenom za 2bromo-5-fluoropiridin. MS (ESI): masa izračunata za C12H9N3, 197,07; m/z nađeno 198,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 3: 1-(Piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0209]
[0210] Intermedijer 3 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromopiridinom kao zamenom za 2bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa izračunata za C11H8N4, 196,07; m/z nađeno 197,1 [M+H]<+>.
2
Intermedijer 4: 1-(Pirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0211]
[0212] Intermedijer 4 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromopirazinom kao zamenom za 2bromo-5-fluoropiridin. MS (ESI): masa izračunata za C10H7N5, 198,07; m/z nađeno 199,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 5: 1-(Pirimidin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0213]
[0214] Intermedijer 5 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromopirimidinom kao zamenom za 2bromo-5-fluoropiridin. MS (ESI): masa izračunata za C10H7N5, 198,07; m/z nađeno 199,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 6: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0215]
[0216] Intermedijer 6 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromo-5-fluoropirimidinom kao zamenom za 2-bromo-5-fluoropiridin. MS (ESI): masa izračunata za C10H6FN5, 215,06; m/z nađeno 216,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 7: 1-(4-Fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0217]
[0218] Intermedijer 7 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa zamenom 1-bromo-4-fluorobenzenom umesto 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa izračunata za C12H8FN3, 213,07; m/z nađeno 214,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 8: 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0219]
[0220] Intermedijer 8 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromo-3-fluoropiridinom kao zamenom za 2-bromo-5-fluoropiridinom. MS (ESI): masa izračunata za C11H7FN4, 214,07; m/z nađeno 215,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 9: 1-(3.5-Difluoronhenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0221]
[0222] Intermedijer 9 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa bromo-3,5-difluorobenzenom kao zamenom za 2-bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa izračunata za C11H7FN3, 231,06; m/z nađeno 232,1 [M+H]<+>.
4
Intermedijer 10: 3-(Piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0223]
[0224] Intermedijer 10 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa zamenom 2-bromopiridinom za2bromo-5-fluoropiridina. MS (ESI): masa izračunata za C11H8N4, 196,07; m/z nađeno 197,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 11: 5-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0225]
[0226] Korak A. N-Benzil-2-(1H-imidazol-5-il)etanamin. Rastvor histamina (slobodna baza) (1,00 g, 9,0 mmol) i benzaldehida (0,91 mL, 9,0 mmol) u MeOH (25 mL) je mešan na st u toku 30 min. U ovaj rastvor polako je dodat NaBH4(0,21 g, 5,4 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 3 h, zaustavljena sa minimalnom količinom H2O i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOH iproceđen kroz Celite©. Rastvarač je koncentrovan i dobijeno je proizvod prema naslovu (1,50 g, 83%). MS (ESI): masa izračunata za C12H15N3, 201,1; m/z nađeno 202.2 [M+H]<+>.
[0227] Korak B. 5-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin. Suspenzija N-benzil-2-(1H-imidazol5-il)etanamina (0,20 g, 1.0 mmol) u H2O (5 mL) je ohlađena u ledenom kupatilu. U ovu suspenziju je dodata čvrsta supstanca KOH (85%) (0,112 g, 2,0 mmol), a zatim acetaldehid (0,11 mL, 2,0 mmol). Omogućeno je da se reakcija zagreje na st i zagreje do 80 °C. Posle 6 h, reakcija je ohlađena na st, zakišćena sa 6N HCl, i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u vrelom EtOH i proceđen kroz Celite©. Rastvarač je uparen i dobijen je proizvod prema naslovu kao HCl so. So je zatim tretirana sa 3N NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,09 g, 40%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 -3.68 (m, 1H), 3.59 (t, J = 19.1 Hz, 1H), 3.12 -2.99 (m, 1H), 2.74 -2.47 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C14H17N3, 227,1; m/z nađeno 228,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 12: 2-Hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid.
[0228]
[0229] U suspenziju 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoeve kiseline (15 g, 67 mmol) i katalitičkog DMF (0,06 mL, 0,67 mmol) u DCM (150 mL) dodat je u kapima oksalil hlorid (6,8 mL, 80 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša (energičnim uvođenjem mehurića) u toku 4 h i koncentrovanjem do uljane čvrste supstance koja je očvrsla u toku noći posle sušenja na visokom vakumu.
Intermedijer 13: 2-Fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid.
[0230]
[0231] Intermedijer 13 je pripremljen na sličan način kao intermedijer 12 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
Intermedijer 14: 2,3-Dihlorobenzoil hlorid.
[0232]
[0233] Intermedijer 14 je pripremljen na sličan način kao intermedijer 12 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
Primer 1. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0234]
Korak A.5-Benzil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0235] U rastvor intermedijera 3 (0,20 g, 1,02 mmol) u DCM (25 mL) je dodat benzil bromid (0,12 g, 1,02 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 4 h a zatim koncentruje. Dobijena čvrsta suptsanca je rastvorena u MeOH (10 mL) i polako je dodat NaBH4(0,05 g, 1,4 mmol). Posle 5 h, reakcija je zaustavljena sa malom količinom i koncentrovana. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,20 mg, 68%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 -8.66 (m, 1H), 8.55 -8.39 (m, 2H), 8.14 -8.03 (m, 1H), 7.32 (ddt, J = 22.0, 11.6, 7.5 Hz, 6H), 3.89 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 26.6, 5.6 Hz, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C18H18N4, 290.2; m/z nađeno 291,2 [M+H]<+>.
Korak B.1-(Piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0236] U rastvor 5-benzil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,13 g, 0,45 mmol) u DCE (5 mL) dodat je 1-hloroetil hloroformijat (0,10 mL , 0.90 mmoL). Omogućenoje da se reakcija meša u toku 15 min i zatim je zagrejana do refluksa u toku 4 h. Omogućenoje da se reakcija ohladi, koncentruje, rastvori u MeOH i zagreje ponovo na 60 °C u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana i proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (0,075 g, 83%). MS (ESI): masa izračunata za C11H12N4, 200.1; m/z nađeno 201,2 [M+H]<+>.
Korak C. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0237] Rastvor 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,050 g, 0,25 mmol), 2-hloro-3trifluorometil benzoeve kiseline (0,056 g, 0,25 mmol), HATU (0,10 g, 0,26 mmol, i DIPEA (0,09 mL, 0,50 mmol) u DMF-u (2 mL) je mešan u toku 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa H2O (3 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (22 mg, 22%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 7.92 -7.71 (m, 2H), 7.58 -7.40 (m, 2H), 7.37 -7.28 (m, 2H), 5.12 -4.78 (m, 1H), 4.51 -4.19 (m, 2H), 3.97 (ddd, J = 13.4, 12.7, 9.9 Hz, 1H), 3.61 -3.45 (m, 1H), 3.27 -2.82 (m, 2H). MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z nađeno 407,1 [M+H]<+>.
Primer 2. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0238]
[0239] Primer 2 je izveden na način analogan primeru 1 sa intermedijerom 2 kao zamenom za intermedijer 3 u koraku A. MS (ESI): masa izrač. za C20H15ClF3N3O, 405,1; m/z nađeno, 406,3 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 -7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 0.4H), 7.60 (s, 0.6H), 7.56 -7.39 (m, 5H), 7.34 -7.28 (m, 2H), 4.99 -4.90 (m, 1H), 4.45 -4.27 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 12.8, 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.60 -3.45 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 1H).
Primer 3. (2.3-Dihlorofenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0240]
[0241] Primer 3 je izveden na način analogan primeru 1 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro3-trifluorometil benzoeve kiseline u koraku C i sa zamenom intermedijera 2 umesto intermedijera 3 u koraku A. MS (ESI): masa izrač. za C19H15Cl2N3O, 371,1; m/z nađeno, 372,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 0.4H), 7.60 (s, 0.6H), 7.56 -7.39 (m, 4H), 7.33 -7.20 (m, 4H), 4.96 -4.90 (m, 1H), 4.46 -4.20 (m, 2H), 4.03 -3.92 (m, 1H), 3.60 -3.43 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 20.9, 15.5, 6.8 Hz, 1H).
Primer 4. (2,3-Dihlorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0242]
[0243] Primer 4 je izveden na način analogan primeru 1 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro3-trifluorometil benzoevu kiselinu u koraku C. MS (ESI): masa izračunata za C18H14Cl2N4O, 406,1; m/z nađeno 407,1 [M+H]+.
Primer 5. (1-(1H-Pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon.
[0244]
[0245] Primer 5 je izveden na način analogan primeru 1 sa 1-(1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridinom kao zamenom za intermedijer 3 u primeru 1 koraka A.
MS (ESI): masa izrač. za C17H13ClF3N5O, 395,0; m/z nađeno, 396,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.98 -11.66 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.8, 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62 -7.55 (m, 1H), 7.55 -7.41 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 5.09 -4.78 (m, 1H), 4.46 -4.24 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 12.7, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 3.62 -3.50 (m, 1H), 3.17 -3.02 (m, 2H), 2.98 -2.76 (m, 1H).
Primer 6. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0246]
[0247] Primer 6 je izveden na način analogan primeru 1 sa intermedijerom 4 kao zamenom za intermedijer 3 u koraku A. MS (ESI): masa izrač. za C18H13ClF3N5O, 407,1; m/z nađeno, 408,2 [M+H]<+>.
Primer 7. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0248]
[0249] Primer 7 je izveden na način analogan primeru 1 sa intermedijerom 9 kao zamenom za intermedijer 3 u koraku A.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 -7.75 (m, 1H), 7.52 -7.46 (m, 4H), 6.96 -6.90 (m, 2H), 4.885.07 -4.71 (m, 3H), 3.58 3.59 -3.57(m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H13ClF5N3O, 441,07; m/z nađeno 442,2 [M+H]+.
Primer 8. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0250]
[0251] Primer 8 je izveden na način analogan primeru 1 sa intermedijerom 10 kao zamenom za intermedijer 3 u koraku A.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.04 -7.74 (m, 3H), 7.53 -7.26 (m, 4H), 5.53 -5.01 (m, 2H), 3.67 -3.48 (m, 2H), 3.00 -2.61 (m, 2H). MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF3N4O, 406,08; m/z nađeno 407,1 [M+H]+.
Primer 9. (2,3-Dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0252]
[0253] Primer 9 je izveden na način analogan primeru 1 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro3-trifluorometil benzoevu kiselinu u koraku C.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 -8.49 (m, 1H), 8.05 -7.84 (m, 2H), 7.577.18 (m, 5H), 5.41 -5.05 (m, 2H), 3.67 -3.53 (m, 2H), 2.99 -2.64 (m, 2H). MS (ESI): masa izračunata za C18H14Cl2N4O, 372.05; m/z nađeno 373.1 [M+H]+.
Primer 10. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0254]
[0255] Primer 10 je izveden na način analogan primeru 1 sa intermedijerom 10 kao zamenom za intermedijer 3 u koraku A. MS (ESI): masa izrač. za C18H13ClF3N5O, 407,1; m/z nađeno, 408,2 [M+H]<+>.
Primer 11. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanon.
[0256]
Korak A. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0257] U rastvor intermedijera 1 (0,70 g, 3,27 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat u kapima intermedijer 12 (0,87 g, 3,60 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 1 h zatim ohladi na -78 °C. U rastvor koji se haldi je dodat 3M MeMgBr u Et2O (1,31 mL, 3,92 mmoL) i omogućeno je da reakcija dođe do sobne temperature. Smeša je zatim zasutavljena sa 1N NaOH (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (770 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 -8.34 (m, 1H), 7.92 -7.73 (m, 2H), 7.70 -7.33 (m, 4H), 6.08 (dtd, J = 19.7, 11.7, 8.0 Hz, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H13ClF4N4O, 436,07; m/z nađeno 437,1 [M+H]<+>.
Korak B. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5 -c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0258] U rastvor (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanona (0,80 g, 1,83 mmol) u degasiranom EtOH (25 mL) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (0,20 g, 0,19 mmol). Reakcija je smeštena u atmosferu vodonika i omogućenoje da se meša u toku 48 h. Reakcija je razblažena sa DCM i proceđena kro sloj Celite ©. Rastvarač je koncentrovan i hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (500 mg, 62%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 -8.30 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 18.2, 10.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 -7.43 (m, 3H), 7.43 -7.30 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.61 -3.31 (m, 1H), 3.08 -2.69 (m, 1H), 1.63 -145 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H15ClF4N4O, 438,08; m/z nađeno 439,1 [M+H]<+>.
Primer 12. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-67-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0259]
[0260] Primer 12 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa intermedijerom 2 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.59 -7.39 (m, 5H), 7.35 -7.28 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.3, 10.6 Hz, 1H), 4.19 -3.99 (m, 1H), 3.61 -2.93 (m, 1H), 2.75 -2.35 (m, 1H), 1.99 -1.90 (m , 3H). MS (ESI): masa izračunata za C21H17ClF3N3O, 419,08; m/z nađeno 420,1 [M+H]<+>.
Primer 13. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0261]
[0262] Primer 13 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa intermedijerom 4 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.
1
MS (ESI): masa izrač. za C49H15ClF3N5O, 421,1; m/z nađeno, 422,1 [M+H]<+>.
Primer 14. (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0263]
[0264] Primer 14 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa intermedijerom 13 kao zamenom za intermedijer 12 u koraku A. MS (ESI): masa izračunata za C19H15F4N5O, 405,12; m/z nađeno 406,1 [M+H]<+>.
Primer 15. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-etil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0265]
[0266] Primer 15 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa EtMgBr kao zamenom za MeMgBr i sa intermedijerom 4 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A. MS (ESI): masa izračunata za C20H17ClF3N5O, 435,11; m/z nađeno 436,1 [M+H]<+>.
Primer 16. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-izopropil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0267]
[0268] Primer 16 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa iPrMgBr kao zamenom za MeMgBr i sa intermedijerom 14 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A. MS (ESI): masa izračunata za C21H19CIF3N5O, 449,11; m/z nađeno 450,1 [M+H]<+>.
2
Primer 17. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0269]
[0270] Primer 17 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa intermedijerom 3 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 -8.44 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H), 7.93 -7.80 (m, 1H), 7.807.72 (m, 1H), 7.59 -7.43 (m, 2H), 7.41 -7.24 (m, 2H), 5.91 -5.72 (m, 1H), 5.20 -4.58 (m, 1H), 3.63 -3.29 (m, 1H), 3.29 -2.76 (m, 2H), 1.74 -1.60 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C2oH16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno 421,1 [M+H]<+>.
Primer 18. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0271]
[0272] Primer 18 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa intermedijerom 7 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 -7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 -7.35 (m, 2H), 7.33 -7.25 (m, 2H), 7.25 -7.15 (m, 2H), 5.94 -5.47 (m, 1H), 5.07 -4.59 (m, 1H), 4.10 -3.73 (m, 1H), 3.59 -2.81 (m, 1H), 2.742.23 (m, 1H), 1.69 -1.50 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C21H16ClF4N3O, 437,1; m/z nađeno 438,1 [M+H]<+>.
Primer 19. (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0273]
[0274] Primer 19 je dobijen analognim putem kao primer 11 sa intermedijerom 3 kao zamenom za intermedijer 1 i sa intermedijerom 13 kao zamenom za intermedijer 12 u koraku A.<1>H NMR (500 MH, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 12.7,11.7 Hz, 1H), 8.037.99 (m, 1H), 7.92 -7.80 (m, 1H), 7.70 -7.60 (m, 2H), 7.40 -7.27 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.10 -4.56 (m, 1H), 3.75 -3.31 (m, 1H), 3.31 -2.76 (m, 2H), 1.83 -1.38 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H16F4N4O, 404,13; m/z nađeno 405,2 [M+H]<+>.
Primer 20. (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0275]
[0276] Primer 20 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 11 sa intermedijerom 7 kao zamenom za intermedijer 1 i sa intermedijerom 13 kao zamenom za intermedijer 12 u koraku A.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 -7.66 (m, 1H), 7.60 -7.55 (m, 2H), 7.39 -7.25 (m, 3H), 7.25 -7.14 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 5.16 -4.53 (m, 1H), 3.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.99 -2.89 (m, 1H), 2.67 -2.09 (m, 1H), 1.65 -1.50 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C21H16F5N3O, 421,12; m/z nađeno 422,2 [M+H]<+>.
Primer 21. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0277]
[0278] Primer 21 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 11 sa intermedijer 8 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 -8.28 (m, 1H), 7.96 -7.92 (m, 1H), 7.81 -7.61 (m, 2H), 7.59 -7.29 (m, 3H), 5.82 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.76 -4.37 (m, 1H), 3.63 -2.62 (m, 2H), 1.86 -1.55 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H15ClF4N4O, 438,09; m/z nađeno 439,2 [M+H]<+>.
4
Primer 22. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0279]
[0280] Primer 22 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 11 sa intermedijerom 6 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 -8.38 (m, 3H), 7.82 -7.70 (m, 1H), 7.58 -7.32 (m, 2H), 5.90 -5.60 (m, 1H), 5.19 -4.54 (m, 1H), 3.66 -2.82 (m, 3H), 1.81 -1.29 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF4N5O, 439,12; m/z nađeno 440,2 [M+H]<+>.
Primer 23. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0281]
[0282] Primer 23 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 11 sa intermedijerom 5 kao zamenom za intermedijer 1 u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 -8.49 (m, 3H), 7.76 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 7.59 -7.42 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 17.7, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.91 -5.67 (m, 1H), 5.16 -4.55 (m, 1H), 3.60 -2.87 (m, 3H), 1.72 -1.56 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z nađeno 422,2 [M+H]<+>.
Primer 24. Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin4-karboksilat.
[0283]
[0284] Korak A. 5-terc-butil 4-etil 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilat. U rastvor etil 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat dihidrohlorida (1,00 g, 3,73 mmol) i Et3N (1,04 mL, 7,46 mmol) u DCM (100 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (0,90 g, 4,11 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 4 h i koncentruje. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0.80 mg, 72%). MS (ESI): masa izračunata za C14H21N3O4, 295.2; m/z nađeno 296,2 [M+H]<+>.
[0285] Korak B. 5-terc-butil 4-etil 1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilat. Rastvor 5-terc-butil 4-etil 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilata (0,50 g, 1,69 mmol), 2-bromopiridina (0,27 g, 1,69 mmol), bakar (I) oksida (0,03 g, 0,17 mmol), 8-hidroksihinolin (0,05 g, 0,34 mmol), i Cs2CO3(1,10 g, 3,39 mmol) u DMSO (2 mL) je ozračen u mikrotalasnom uređaju u toku 1 sata na 140 °C. Reakcija je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (75 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0.25 g, 40%). MS (ESI): masa izračunata za C19H24N4O4, 372,2; m/z nađeno 273,2 [M+H-BOC]<+>. Korak C. Etil 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat. U rastvor 5-terc-butil 4-etil 1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilata (0,20 g, 0,54 mmol) u DCM-u (25 mL) je dodat 1N HCl u etru (1,08 mL, 1,08 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 14 h i koncentruje da bi se dobio željeni proizvod kao i HCl so (0,12 g, 72%). MS (ESI): masa izračunata za C14H16N4O2, 272.1; m/z nađeno 273,2 [M+H]<+>.
[0286] Korak D. Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin4-karboksilat. Smeša etil 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat hidrohlorida (0,050 g, 0,18 mmol), 2-hloro-3-trifluorometil benzoeve kiseline (0,045 g, 0,20 mmol), HATU (0.077 g, 0,20 mmol), i DIPEA (0,035 mL, 0,20 mmol) u DMF-u (2 mL) je mešana u toku 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa H2O (3 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (26 mg, 30%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 -8.45 (m, 1H), 8.10 -7.98 (m, 1H), 7.94 -7.82 (m, 1H), 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.55 -7.28 (m, 3H), 6.23 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 5.25 -5.00 (m, 1H), 4.484.06 (m, 2H), 4.01 -3.60 (m, 3H), 3.50 -2.85 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C22H18ClF3N4O3, 478,1; m/z nađeno 479,2 [M+H]<+>.
Primer 25. Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat.
[0287]
[0288] Primer 25 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 24 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-trifluorometil benzoevu kiselinu u koraku D.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 -8.46 (m, 1H), 8.03 -7.82 (m, 3H), 7.61 -7.43 (m, 1H), 7.43 -7.18 (m, 3H), 6.24 -6.12 (m, 1H), 5.23 -4.99 (m, 1H), 4.44 -4.03 (m, 1H), 4.003.67 (m, 2H), 3.51 -3.00 (m, 2H) 1.35 -1.25 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C21H18Cl2N4O, 444,1; m/z nađeno 445,2 [M+H]<+>.
Primer 26. Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat.
[0289]
[0290] Primer 26 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 24 sa bromobenzenom kao zamenom za 2-bromo-piridin u koraku B.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 7.57 -7.38 (m, 4H), 7.37 -7.27 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.26 -4.97 (m, 1H), 4.50 -3.38 (m, 2H), 3.10 -2.90 (m, 1H), 2.77 -2.42 (m, 2H), 1.38 (ddd, J = 18.6, 13.6, 6.4 Hz, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C23H19ClF3N3O3, 477,1; m/z nađeno 478,2 [M+H]<+>.
Primer 27. Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat.
[0291]
[0292] Primer 27 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 24 sa bromobenzenom kao zamenom za 2-bromo-piridin u koraku B i sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-trifluorometilbenzoevu kiselinu u koraku D.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 -7.63 (m, 1H), 7.56 -7.38 (m, 4H), 7.38 -7.24 (m, 4H), 5.37 -4.99 (m, 1H), 4.47 -3.60 (m, 3H), 3.07 -2.41 (m, 2H), 2.11 -1.13 (m, 4H).MS (ESI): masa izračunata za C22H19Cl2N3O3, 443,1; m/z nađeno 444,1 [M+H]<+>.
Primer 28: Etil 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-karboksilat.
[0293]
[0294] Primer 28 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 24 sa 2-bromopirazinom kao zamenom za 2-bromo-piridin u koraku B.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 -8.42 (m, 2H), 8.24 -8.00 (m, 1H), 7.84 -7.36 (m, 3H), 6.49 -6.17 (m, 1H), 4.48 -3.47 (m, 4H), 3.52 -2.66 (m, 2H), 1.86 -1.13 (m, 4H). MS (ESI): masa izračunata za C21H17ClF3N5O3, 479,1; m/z nađeno 480,1 [M+H]<+>.
Primer 29. Etil 5-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat.
[0295]
[0296] Primer 29 je pripremljen na analogan način onom opisanom u primeru 24 sa 2-bromopirazinom kao zamenom za 2-bromo-piridin u koraku B i sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-trifluorometilbenzoevu kiselinu u koraku D.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 -8.42 (m, 2H), 8.18 -8.02 (m, 1H), 7.84 -7.39 (m, 3H), 6.44 -6.16 (m, 1H), 4.51 -3.60 (m, 4H), 3.55 -2.69 (m, 2H), 1.89 -1.18 (m, 4H). MS (ESI): masa izračunata za C20H17Cl2N5O3, 445,1; m/z nađeno 446,1 [M+H]<+>.
Primer 30. (5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4il)metanol.
[0297]
[0298] U rastvor primera 26 (0,10 g, 0,21 mmol) u THF-u (10 mL) na -78 °C dodat je litijum borohidrid (0,02 g, 1,08 mmol). Posle 14 h reakciaj je zaustavljena sa 1 N NaOH i ekstrahovana sa DCM (3 x 25 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0.07 g, 76%). MS (ESI): masa izračunata za C21H17ClF3N3O2, 435,1; m/z nađeno
436.1 [M+H]<+>.
Primer 31. 1-(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamin.
[0299]
[0300] Korak A. (5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4il)metil sulfohloridat. Rastvor (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(hidroksimetil)-1-(piridin-2-il)-6,7dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona-0,10 g, 0,23 mmol), metan sulfonil hlorida (0,27 mg, 0,23 mmol), i Et3N (0.32 mL, 0.23 mmol) u DCM (10 mL) je mešan u toku 1 h. Reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,04 g, 30%). MS (ESI): masa izračunata za C21H18ClF3N4O4S, 514.1; m/z nađeno 515,1 [M+H]<+>.
[0301] Korak B. 1-(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamin. Rastvor (5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil sulfohloridata (0,05 g, 0,097 mmol), dimetilamin hidrohlorida (0,016 g, 0,19 mmol), i Na2CO3(0,021 g, 0,19 mmol) u CH3CN je ozračen mikrotalasima na 100 °C u toku 1 h. Omogućeno je da se reakcija ohladi i koncentruje. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,02 g, 44%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 -8.51 (m, 1H), 8.10 -7.62 (m, 4H), 7.58 -7.28 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.00 -3.42 (m, 2H), 3.35 -2.77 (m, 2H), 2.77 -2.40 (m, 2H), 2.09 -2.03 (m, 6 H). MS (ESI): masa izračunata za C22H21ClF3N5O, 463,1; m/z nađeno, m/z nađeno 464,2 [M+H]<+>.
Primer 32. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0302]
[0303] MS (ESI): masa izračunata za C20H15ClF4N4O, 438,09; m/z nađeno 439,1 [M+H]<+>.
Primer 33. 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilna kiselina.
[0304]
[0305] Rastvor primera 24 (0,10 g, 0,21 mmol) i KOH (0,012 g, 0,21 mmol) u EtOH (5 mL) je zagrevan na 80 °C. Posle 4 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobio proizvod prema naslovu kao kalijumova so (0,07g, 70%). MS (ESI): masa izračunata za C20H14ClF3N4O3, 450.07; m/z nađeno, 451,1 [M+H]<+>.
Primer 34. 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-N,N-dimetil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksamid.
[0306]
[0307] Rastvor 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-4-karboksilne kiseline (0.05 g, 0.10 mmol), dimetilamin hidrohlorida (0,01 g, 0,10 mmol), HATU (0,04 g, 0,11 mmol), i DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol) u DMF (2 mL) je mešan u toku 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa H2O (3 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni,
1
osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (26 mg, 53%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 -8.35 (m, 1H), 8.09 -7.69 (m, 3H), 7.65 -7.27 (m, 4H), 6.64 -6.46 (m, 1H), 4.17 (tt, J = 19.0, 5.6 Hz, 1H), 3.72 -3.53 (m, 3H), 3.33 -2.85 (m, 6H). MS (ESI): masa izračunata za C22H19ClF3N5O2, 477,12; m/z nađeno, 478,1 [M+H]<+>.
Primer 35. 4-(Azetidin-1-ilkarbonil)-5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0308]
[0309] Primer 35 je pripremljen na način analogan primeru 34 sa azetidin hidrohloridom kao zamenom za dimetilamin hidrohlorid. MS (ESI): masa izračunata za C23H19ClF3N5O2, 489,118; m/z nađeno, 490, 2 [M+H]<+>.
Intermedijer 233. (1-fenil-4,5,6,7-tetrahvdro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol.
[0310]
[0311] Korak A. 5-terc-butil 4-etil 1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilat. Rastvor 5terc-butil 4-etil 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilata (0,65 g, 2,20 mmol), jodobenzena (0,45 g, 2,20 mmol), bakar (I) oksida (0,03 g, 0,22 mmol), 8-hidroksihinolina (0,06 g, 0,44 mmol), i Cs2CO3(1,40 g, 4,40 mmol) u DMSO (2 mL) je ozračen u mikrotalasnom uređaju u toku 1 sat na 140 °C. Reakcija je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (75 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,41 g, 50%). MS (ESI): masa izračunata za C20H25N3O4, 371.2; m/z nađeno 272,2 [M+H-BOC]<+>.
[0312] Korak B. etil 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat. U rastvor 5-tercbutil 4etil 1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilata (0,40 g, 1,07 mmol) u DCM (25 mL) dodat je 1N HCl u etru (1,2 mL, 1,20 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 14 h i koncentruje da bi se dobio željeni proizvod kao HCl so (0.320 g, 96%). MS (ESI): masa izračunata za C15H17N3O2, 271,13; m/z nađeno 272,2 [M+H]<+>.
[0313] Korak C. (1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol. U rastvor etil 1-fenil-4,5,6,7tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilata (0,10 g, 0,37 mmol) u THF-u (10 mL) na -78
1 1
°C dodat je LiAlH4(1M u THF-u) (1,1 mL, 1,10 mmol). Posle 14 h reakcija je zaustavljena sa 1 N NaOH, Rochelleovom soli, i ekstrahovana sa DCM (3 x 25 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0.06 g, 71%). MS (ESI): masa izračunata za C13H15N3O, 229.12; m/z nađeno 230,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 504. 5-terc-butil 4-etil 1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilat.
[0314]
[0315] Intermedijer 504 je pripremljen na sličan način kao intermedijer 233 sa 2-bromopiridinom kao zamenom u koraku A. MS (ESI): masa izračunata za C19H24N4O4, 372,18; m/z nađeno 373,2 [M+H]<+>.
Primer 36. (5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4il)metil 2-hloro-3-(trifluorometil)beonzat.
[0316]
[0317] Rastvor intermedijera 233. (0,050 g, 0,22 mmol), 2-hloro-3-trifluorometil benzoeve kiseline (0,054 g, 0,24 mmol), HATU (0,091 g, 0,24 mmol), i DIPEA (0,04 mL, 0,24 mmol) u DMF-u (2 mL) je mešan u toku 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa H2O (3 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (30 mg, 21%). MS (ESI): masa izračunata za C29H19Cl2F6N3O3, 641.07; m/z nađeno, 642,1 [M+H]<+>.
1 2
Primer 37. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0318]
Korak 1: 2-metil-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0319]
[0320] U rastvor of N4-fenilpiridin-3,4-diamina (8,08 g, 43,7 mmol) i p-toluensulfonske kiseline (0,379 g, 2,2 mmol) dodat je trimetil ortoformijat (83 mL, 655 mmol). Rastvor je zagrejan na 80 °C u toku 4h posle čega je ohlađen na st i koncentrovan. Fleš hromatografijom (1:1 petroleum etar: etil acetat) dobijen je proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (4,7 g, 75%).
Korak 2: 2-metil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0321]
[0322] U rastvor 2-metil-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridinaa (1,05 g, 5 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je benzil bromid (3,0 mL, 25 mmol). Rastvor je mešan na st u toku 4h posle čega je koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH (10 mL) i u njega je dodat 20% Pd(OH)2/C (0,24 g). Reakcija je mešana u atmosferi vodonika u toku 3h na st. Ostatak je proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom do bele čvrste supstance (0,60 g, 56% u toku 2 koraka).
1
Korak 3: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0323]
[0324] U rastvor 2-metil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (114 mg, 0,51 mmol), 2-hloro3-trifluorometilkarboksilne kiseline (90 mg, 0,42 mmol) i HATU (319 mg, 0,84 mmol) u DCM (15 mL) dodat je NEt3(0,16 mL, 1,26 mmol). Smeša je mešana na st u toku noći pri čemu je reakcija koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena osnovnim HPLC-om da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-7.89 (m, 1H), 7.80-7.54 (m, 7H), 5.06-4.27 (m, 2H), 4.14-3.38 (m, 2H), 2.63-2.32 (m, 5H). MS (ESI): masa izračunata za C21H17ClF3N3O, 419,10; m/z nađeno, 420,0 [M+H]<+>.
Primer 38. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0325]
[0326] Korak A: 1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin 1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin. Jedinjenje prema naslovu je napravljeno na način analogan primeru 61 korak 2 sa 1-fenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-fenil1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0327] Korak B: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin5(4H)-il)metanon je napravljen na način analogan primeru 65 sa 1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridinom. MS (ESI): masa izrač. za C21H14ClF6N3O, 473,1; m/z nađeno, 474,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 -7.40 (ddd, J = 3.8, 2.6, 1.1 Hz, 3H), 7.32 -7.27 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 4.023.90 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.18 -3.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 -2.30 (ddt, J = 7.0, 5.6, 1.3 Hz, 2H).
1 4
Primer 39. 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin.
[0328]
[0329] Korak A. 4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin hidrohlorid. Suspenzija histamin dihidrohlorida (1,0 g, 5,3 mmol) u H2O (20 mL) je ohlađena u ledenom kupatilu. U suspenziju je dodat čvrst KOH (85%) (0,9 g, 16 mmol) a zatim trifluoroacetaldehid hidrat (0,5 g, 5,3 mmol). Omogućenoje da se reakcija zagreje na st i zagrejana je na 80 °C. Posle 6 h, reakcija je ohlađena na st, zakišeljena 6N HCl, i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u toplom EtOH i proceđen preko Celite©. Rastvarač je uparen i dobijen je proizvod kao HCl so. Prečišćena je rastvaranjem u minimalnoj količini vode naneta na silicijum dioksid (SiO2; MeOH (NH3):DCM) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (0,6 g, 45%).
[0330] Korak B. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon. Rastvor 4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin hidrohlorida (0,10 g, 0.44 mmol), 2-hloro-3-trifluorometil benzoeve kiseline (0,10 g, 0,44 mmol), HATU (0,18 g, 0,48 mmol, i DIPEA (0,19 mL, 1,1 mmol) u DMF-u (2 mL) je mešana u toku 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa H2O (3 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,06 g, 34%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 -7.94 (m, 1H), 7.80 -7.58 (m, 1H), 7.51 -7.39 (m, 1H), 6.60 -6.50 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 4H). MS (ESI): masa izračunata za C15H10ClF6N3O, 397,042; m/z nađeno 398,1 [M+H]<+>.
Primer 40. (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0331]
[0332] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, je dobijeno kao jedan enantiomer prečišćavanjem hiralnom SFC primera 11 koje je izvedeno pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze od 70% CO2, 30% EtOH. Enantiomerna čistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilnom fazom od 70% CO2, 30% EtOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,29 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z nađeno, 439,3 [M+H]<+>.
1
Primer 41. (4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0333]
[0334] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, je dobijeno kao jedan enantiomer prečišćavanjem na hiralnoj SFC primera 11 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) i mobilnom fazom 70% CO2, 30% EtOH. Enantiomerna čistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) i mobilnom fazom 70% CO2, 30% EtOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,81 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z nađeno, 439,3 [M+H]<+>.
Primer 42. (4R*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0335]
[0336] Primer 42 je pripremljen na način analogan primeru 40 sa primerom 19 kao polaznim materijalom. Prečišćavanje sa LC Gilson prep sistemom-stacionarna faza Lux 5um Amylose-2, 30mm x 250mm; mobilna faza 20% EtOH 0.2% TEA, 80% heksani.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 -8.45 (m, 1H), 7.99 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 7.91 -7.79 (m, 1H), 7.75 -7.46 (m, 2H), 7.42 -7.28 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 5.09 -4.59 (m, 1H), 3.73 -3.37 (m, 1H), 3.37 -2.84 (m, 2H), 1.85 -1.44 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H16F4N4O, 404,1; m/z nađeno, 405,2 [M+H]<+>.
Primer 43. (4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0337]
1
[0338] Primer 43 je dobijen na način analogan primeru 40 sa primerom 19 kao polaznim materijalom. Prečišćavanje sa LC Gilson prep sistemom-stacionarna faza Lux 5um Amylose-2, 30mm x 250mm; mobilna faza 20% EtOH 0.2% TEA, 80% heksani.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 -8.46 (m, 1H), 8.03 -7.99 (m, 1H), 7.93 -7.81 (m, 1H), 7.74 -7.48 (m, 2H), 7.42 -7.28 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.14 -4.53 (m, 1H), 3.76 -3.34 (m, 1H), 3.31 -2.82 (m, 2H), 1.68 -1.33 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C20H16F4N4O, 404,126; m/z nađeno, 405,2 [M+H]<+>.
Primer 44. (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0339]
[0340] Primer 44 je dobijen na način analogan primeru 40 sa primerom 17 kao polaznim materijalom. Prečišćavanje sa SFC JASCO prep sistemom-stacionarna faza Chiralpak OD 5um, 21mm x 250mm; mobilna faza 10% IPA 0,2% IPamine, 90% CO2.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 -8.45 (m, 1H), 8.04 -7.98 (m, 1H), 7.88 -7.84 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 1H), 7.58 -7.28 (m, 4H), 5.86 -5.79 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.12 -3.92 (m, 1H), 3.34 -2.80 (m, 2H), 1.69 -1.44 (m, 3H). (ESI): masa izračunata za C20H16ClF3N4O, 420,10; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
Primer 45. (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0341]
[0342] Primer 45 je dobijen na način analogan primeru 40 sa primerom 17 kao polaznim materijalom. Prečišćavanje sa SFC JASCO prep sistemom-stacionarna faza Chiralpak OD 5um, 21mm x 250mm; mobilna faza 10% IPA 0,2% IPamine, 90% CO2.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 -8.45 (m, 1H), 8.03 -7.98 (m 1H), 7.91 -7.81 (m, 1H), 7.81 -7.72 (m, 1H), 7.59 -7.28 (m, 4H), 5.90 -5.74 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 4.78 -4.45 (m, 1H), 4.03 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.62 -2.79 (m, 4H).MS (ESI): masa izračunata za C20H16ClF3N4O, 420,10; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
1
Primer 46. (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin.
[0343]
[0344] Primer 46 je dobijen na način analogan primeru 40 sa primerom 18 kao polaznim materijalom. Prečišćavanje sa LC Gilson prep sistemom-stacionarna faza Chiralpak AD-H 5um, 21mm x 250mm; mobilna faza 10% EtOH 0,2% TEA, 90% heksani.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 -7.36 (m, 2H), 7.33 -7.24 (m, 2H), 7.24 -7.14 (m, 2H), 5.89 -5.78 (m, 1H), 5.07 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 4.77 -4.39 (m, 1H), 3.62 -2.86 (m, 1H), 2.77 -2.28 (m, 1H), 1.80 -1.10 (m, 3H). MS (PSI): masa izračunata za C21H16ClF4N3O, 437,10; m/z nađeno, 438,1 [M+H]<+>.
Primer 47. (4S)-5-{[2-Hloro-3-(trifuorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin.
[0345]
[0346] Primer 47 je dobijen na način analogan primeru 40 sa primerom 18 kao polaznim materijalom. Prečišćavanje sa LC Gilson prep sistemom-stacionarna faza Chiralpak AD-H 5um, 21mm x 250mm; mobilna faza 10% EtOH 0,2% TEA, 90% heksani. MS (ESI): masa izračunata za C21H16ClF4N3O, 437,10; m/z nađeno, 438.1 [M+H]<+>.
Primer 48: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]ugljenik}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0347]
[0348] Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogan primeru 1, korak C sa 4,5,6,7-tetrahidro3H-imidazo[4,5-c]pirdinom kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C14H11ClF3N3O, 329,0; m/z nađeno, 330.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 1H), 7.57 (s, 0.5H), 7.53 -7.39 (m, 2.5H), 5.02 -4.71 (m, 1H),
1
4.39 -4.19 (m, 1.5H), 3.99 (dt, J = 12.6, 6.0 Hz, 0.5H), 3.60 -3.47 (m, 1H), 2.84 (td, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 2.77 -2.58 (m, 1H).
Primer 49: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
Korak A: 1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0349]
[0350] Rastvor intermedijera 2 (196 mg, 1,00 mmol) u AcOH (25 ml) je propušten kroz kartridž sa katalizatorom Pt2O na H-Cube uređaju za hidrogenizaciju pri pritisku od 80 bar i protokom od 1 ml/min na 100 °C. Reakcija je kružila kroz aparat u toku 5 h. Sirova rekciona smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni od 16 g SiO2sa 0-10% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje (35 mg, 17%). MS (ESI): masa izrač. za C12H11N3, 197,1; m/z nađeno, 198,2 [M+H]<+>.
Korak B: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0351]
[0352] U rastvor proizvoda iz primera 49, korak A (5,5 mg, 0,028 mmol) u DCM (3 mL) dodat je TEA (11 mL, 0,084 mmol), 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (7 mg, 0,031 mmol) i HATU (13 mg, 0,033 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Sirova reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni od 4 g SiO2sa 0-3% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje (9,9 mg, 87%). MS (ESI): masa izrač. za C20H13ClF3N3O, 403,1; m/z nađeno, 404,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.09 (m 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.76 -7.53 (m, 2H), 7.53 -7.39 (m, 2H), 7.39 -7.22 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1
Primer 50: 5-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
Korak: 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0353]
[0354] Rastvor intermedijera 2 (111 mg, 0,569 mmol) u AcOH (15 ml) je propušten kroz kartridž katalizatora Rh/C na H-Cube uređaju za hidrogenizaciju pri pritisku od 80 bar i sa protokom od 1 ml/min na 100 °C. Reakcija je kružila kroz uređaj u toku 2 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni od 12 g SiO2sa 0-10% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje (90 mg, 80%). MS (ESI): masa izrač. za C12H13N3, 199,3; m/z nađeno, 200,2 [M+H]<+>.
Korak B: 5-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0355]
[0356] U rastvor proizvoda iz primera 50, korak A (28 mg, 0,141 mmol) i TEA (23 mL, 0,169 mmol) u CHCl3(1 mL) ohlađen na 0 °C dodat je 2,2-difluoro-1,3-benzodioksole-4-karbonil hlorid (34 mg, 0,155 mmol). Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku noći. Sirova reakciona smeša je prečišćena na koloni od 12 g SiO2sa 0-4% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje (43 mg, 80%). MS (ESI): masa izrač. za C20H15F2N3O3, 383,1; m/z nađeno, 384,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 -7.39 (m, 4H), 7.36 -7.09 (m, 5H), 4.88 (s, 1H), 4.58 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86 -2.74 (m, 3H).
11
Primer 51: 5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-ilkarbonil)-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0357]
[0358] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 50 sa 2,3-dihidro-1-benzofuran7-karbonil hloridom kao zamenom za 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-karbonil hlorid. MS (ESI): masa izrač. za C21H19N3O2, 345,1; m/z nađeno, 346,3 [M+H]<+>.
Primer 52: 5-[(2.2-Dimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-7-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin.
[0359]
[0360] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 50 sa 2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-karbonil hloridom kao zamenom za 2,2-difluoro-1,3-benzodioksole-4-karbonil hlorid. MS (ESI): masa izrač. za C23H23N3O2, 373.2; m/z nađeno, 374.3 [M+H]<+>.
Primeri 53: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
Korak A: 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0361]
[0362] Rastvor histamina (500 mg, 4,5 mmol) i acetona (3,3 mL, 45 mmol) u AcOH (3 mL) je zagrevan na 100 °C u toku noći. Sirova reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni od 16 g SiO2sa 0-80% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje (543 mg, 80%). MS (ESI): masa izrač. za C8H13N3, 151,1; m/z nađeno, 152,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 3.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H).
Korak B: 4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0363]
[0364] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 15, korak 1 sa proizvodom primera 53, korak A kao zamenom za 1H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-C]-piridin. MS (ESI): masa izrač. za C H17N3, 227,1; m/z nađeno, 228,1 [M+H]<+>.
Korak C: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbon}-4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0365]
[0366] U rastvor proizvoda primera 53, korak B (59 mg, 0,26 mmol) u DCM (2 mL) dodat je intermedijer 12 (63 mg, 0,26 mmol) i K2CO3(89 mg, 0.65 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturom u toku 2 h. Sirova reakciona smeša je proceđena i koncentrovana i zatim pročišćena na koloni od 12 g SiO2sa 0-4% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje (55 mg, 48%). MS (ESI): masa izrač. za C22H19ClF3N3O, 433,1; m/z nađeno, 434,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 -7.37 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.72 -2.54 (m, 2H), 2.01 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Primer 54: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0367]
[0368] Jedinjenje prema pronalasku je dobijeno na analogan način primeru 11 sa intermedijerom 4 kao zamenom za 1pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C18H11ClF3N5O, 405,1; m/z nađeno, 406,1 [M+H]<+>.
Primer 55: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-etil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0369]
[0370] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na način analogan primeru 11 sa intermedijerom 4 kao zamenom za 1pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i EtMgBr za MeMgBr. MS (ESI): masa izrač. za C20H15ClF3N5O, 433,1; m/z nađeno, 434,2 [M+H]<+>.
Primeri 56: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5c]piridin.
[0371]
[0372] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na način analogan primeru 11 sa intermedijerom 4 kao zamenom za 1pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C19H13ClF3N5O, 419,1; m/z nađeno, 420,0 [M+H]<+>.
Primer 57: 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0373]
[0374] MS (ESI): masa izrač. za C21H14F7N3O, 457,1; m/z nađeno, 458,1 [M+H]<+>.
11
Primer 58: 5-[(2,3-Dihlorofenl)karbonil-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0375]
[0376] MS (ESI): masa izrač. za C20H14Cl2F3N3O, 439,0; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 -7.44 (m, 3H), 7.37 -7.17 (m, 3H), 5.04 -4.83 (m, 1H), 4.49 -4.26 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 3.61 -3.44 (m, 1H), 2.59 (td, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.54 -2.42 (m, 1H), 2.42 -2.29 (m, 1H)
Primer 59: 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin.
[0377]
[0378] Primer 59 je dobijen analogno primeru 5. MS (ESI): masa izrač. za C17H13F4N5O, 379,1; m/z nađeno, 380,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 -7.56 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 10.9, 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
Primer 60: 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0379]
[0380] Primer 60 je dobijen analogno primeru 5. MS (ESI): masa izrač. za C16H13Cl2N5O, 361,0; m/z nađeno, 362,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 -11.79 (m, 1H), 7.98 -7.85 (s, 0.4H), 7.88 -7.76 (s, 0.6H), 7.62 -7.53 (m, 1H), 7.54 -7.47 (ddd, J = 7.9, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.33 -7.17 (m, 3H), 6.32 -6.23 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 5.05 -4.78 (ddt, J = 68.4, 16.2, 1.7 Hz, 1H), 4.47 -4.28 (m, 1H), 4.28 4.20 (m, 1H), 4.13 -4.02 (dt, J = 12.5, 5.9 Hz, 1H), 3.60 -3.49 (td, J = 6.2, 5.6, 3.8 Hz, 1H), 3.15 -2.99 (dt, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 2.972.73 (m, 1H).
Primeri 61: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
Korak 1 Intermedijer 15 : 1-Fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0381]
[0382] Rastvor 1H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-C]-piridina (200 mg, 1,7 mmol), jodobenzena (407 mg, 2,0 mmol), Cs2CO3, (1,08 g, 3,3 mmol), bakar (I) oksida (17 mg, 0,12 mmol), 4,7-dimetoksi-[1,10]-fenantrolina (84 mg, 0,35 mmol), PEG 400 (0.3 ml) spojeni u butironitrilu (3 ml) i zagrejani do 110 °C u toku noći. Reakcija je razblažena sa CHCl3, proceđena kroz Celite© i zatim koncentrovana i prečišćena na 16 g SiO2sa 0-3,5% NH3/MeOH u CH2Cl2da bi se dobilo 52 mg (16%) 1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa izrač. za C11H8N4, 196,1; m/z nađeno, 197,1 [M+H]<+>.<1>H NMR δ (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 -7.75 (m, 2H), 7.72 -7.62 (m, 3H), 7.62 -7.52 (m, 1H).
Korak 2 Intermedijer 16: 1-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0383]
[0384] Rastvor 1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (61 mg, 0,31 mmol) u MeOH (15 ml) je propušten kroz kartridž sa katalizatorom PtO2na H-Cube hidrogenacionom uređaju na pritisku od 70 bar i pri protoku od 1 ml/min. Reackija je koncentrovana i sirova reakciona smeša je pročišćena na koloni od 12 g SiO2sa 0-8% NH3/MeOH CH2Cl2da bi se dobilo 35 mg (56%) 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa izrač. za C11H12N4, 200,2; m/z nađeno, 201,2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 7.61 -7.50 (m, 2H), 7.48 -7.41 (m, 2H), 7.33 -7.27 (m, 1H), 4.14 -4.07 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
11
Korak 3 Primer 61: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin.
[0385]
[0386] Rastvor 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (17 mg, 0,085 mmol) i 2-hloro3-(triflourometil) benzoeve kiseline (21 mg, 0,093 mmol) u DCM (8 mL) je tretiran sa Et3N (35 mL, 0,25 mmol) a zatim sa HATU (38 mg, 0,1 mmol). Reakcija je mešana u toku noći, zatim koncentrovana na minimalnu zapreminu i prečišćena na 16 g SiO2sa 0-3,5% NH3u MeOH / CH2Cl2da bi se dobilo 32 mg (91%) 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa izrač. za C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 -7.75 (m, 1H), 7.62 -7.43 (m, 7H), 5.11 (q, J = 16.5 Hz, 1H), 4.64 -4.45 (m, 1H), 4.32 (dt, J = 13.2, 5.4 Hz, 0.5H), 4.05 -3.95 (m, 0.5H), 3.65 -3.48 (m, 1H), 3.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.01 -2.76 (m, 1H).
Primer 62: 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0387]
[0388] Rastvor 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (17 mg, 0,085 mmol) i 2,3-dihlorobenzoeve kiseline (18 mg, 0,093 mmol) u DCM (8 ml) je tretiran sa Et3N (35 mL, 0,25 mmol) a zatim sa HATU (38 mg, 0,1 mmol). Reakcija je mešana u toku noći, zatim koncentrovana na minimalnu zapreminu i prečišćena na 16 g SiO2sa 0-3.5% NH3u MeOH / CH2Cl2da bi se dobilo 24 mg (75%) 5-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa izrač. za C18H14Cl2N4O, 372,0; m/z nađeno, 373,2 [M+H]<+>. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 -7.42 (m, 5H), 7.38 -7.17 (m, 2H), 5.23 -4.88 (m, 1H), 4.54 (q, J = 15.7 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 13.2, 5.5 Hz, 1.0H), 4.10 -4.00 (m, 1.0H), 3.65 -3.48 (m, 1H), 3.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.00-2.74 (m, 1H).
11
Primer 63: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin.
Korak 1 Intermedijer 17: N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amin.
[0389]
[0390] Pd(OAc)2(9,5 mg, 0,042 mmol) i BINAP (26 mg, 0,042 mmol) su spojeni u toluenu (1 ml) i mešani na st u toku 10 minuta. Ova smeša je zatim dodata u zatopljeni sud koji je sadržao 4-hloro-3-nitropiridin (172 mg 1,0 mmol), 2-aminopiridin (100 mg, 1,0 mmol), i K2CO3(160 mg, 1,2 mmol) u toluenu (2 ml). Reakcija je zagrejana na 110 °C u toku 2 h. Reakcija je proceđena dok je bila vruća i filter kolač je ispran sa EtOAc. Spojeni filtrati su koncenrovani i prečišćeni na 16 g SiO2sa 0-40% EtOAc / heksani. MS (ESI): masa izrač. za C10H8N4O2, 216,0; m/z nađeno, 217,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.4, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Korak 2 Intermedijer 18: N-4-Piridin-2-ilpiridin-3,4-diamin.
[0391]
[0392] Rastvor N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amina (195 mg, 0,9 mmol) u EtOH (15 ml) je tretiran sa 10% Pd/C (10 mg) i zatim stavljen u atmosferu H2i mešan u toku 4 h. Reakcija je proceđena kroz Celite© i koncentrovana do bledo žute čvrste supstance. MS (ESI): masa izrač. za C10H10N4, 186,1; m/z nađeno, 187,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 -6.81 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.52 (s, 2H).
Korak 3 Intermedijer 19: 1-Piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin.
[0393]
11
[0394] N-4-Piridin-2-ilpiridin-3,4-diamin (100 mg, 0,54 mmol) u THF-u (5 ml) i HOAc (0,034 ml, 0,59 mmol) je tretiran sa t-butil nitritom (0,11 ml, 0,81 mmol) i zagrejan na 100 °C u toku 90 min. Reakcija je ohlađena na 23 °C i čvrsta supstanca je staložena. Reakciona smeša je zagrejana da bi se rastvorila čvrsta supstanca, proceđena i filtrat je delimično koncentrovan. Izolovana je čvrsta supstanca (55 mg, 52%) zatim je filtrat koncentrovan da bi se dobilla dodatna supstanca proizvoda (57 mg, 54%). MS (ESI): masa izrač. za C10H7N5, 197,1; m/z nađeno, 198,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.0 Hz, 1H).
Korak 4 Intermedijer 20: 1-(Piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0395]
[0396] 1-Piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin (23 mg, 0,12 mmol) u HOAc (14 mL) je hidrogenizovan na 50 bar sa katalizatorom Rh/C u H-cube uređaju sa protokom od 1 ml/min i kruženjem proizvoda koji recikluje u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana i zatim parcijalno prečišćena na 12 g SiO2sa 0-10% NH3MeOH/ CH2Cl2. Korišćena je zatim bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji. MS (ESI): masa izrač. za C10H11N5, 201,2; m/z nađeno, 202,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (ddd, J = 4.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.18 -8.10 (m, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.36 -7.27 (m, 1H), 4.12 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 3.31 -3.12 (m, 4H).
Korak 5 Primer 63: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0397]
[0398] Rastvor 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (13 mg, 0,065 mmol) u THF-u (1 mL) je tretiran sa 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom (19 mg, 0,078 mmol) a zatim sa Et3N (0,013 mL, 0,097 mmol). Posle 5 min reakcija je razblažena sa CH2Cl2i organski deo je ispran sa NaHCO3. Organski deo je osušen iznad Na2SO4, koncentrovan i prečišćen na 4 g SiO2da bi se dobilo 20 mg (75%): 5-{[2-Hloro3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): masa izrač. za C18H13ClF3N5O, 407.1; m/z nađeno, 408.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dddd, J = 32.1, 4.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (ddt, J = 17.3, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (ddt, J = 8.4, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 6.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.57 -7.42 (m, 2H),
11
7.35 (dddd, J = 12.3, 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 5.25 -4.96 (m, 1H), 4.35 (dt, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H), 4.11 -3.95 (m, 1H), 3.61 -3.53 (m, 1H), 3.51 -3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 1H).
[0399] Intermedijeri 21-30 su dobijeni na način analogan intermedijeru 17 sa odgovarajućim aril ili heteroaril aminom kao zamenom za N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amin i odgovarajući halo-nitro piridin za 4-hloro-3-nitropiridin u sintezi intermedijera 17.
Intermedijer 21: N-(3-Nitropiridin-4-il)pirazin-2-amin.
[0400]
[0401] MS (ESI): masa izrač. za C9H7N5O2, 217,1; m/z nađeno, 218,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 -8.30 (m, 2H).
Intermedijer 22: N-(4-Fluorofenil)-3-nitropiridin-4-amin.
[0402]
[0403] MS (ESI): masa izrač. za C11H8FN3O2, 233,0; m/z nađeno, M/Z = 234,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): 9.79 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50-7.23 (m, 4H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
Intermedijer 23: 3-Nitro-N-fenilpiridin-4-amin.
[0404]
11
[0405] MS (ESI): masa izrač. za C11H9N3O2, 215,1; m/z nađeno, M/Z = 216,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H).
Intermedijer 24: N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-3-amin.
[0406]
[0407] MS (ESI): masa izrač. za C10H8N4O2, 216,1; m/z nađeno, M/Z = 217,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
Intermedijer 25: 3-Fluoro-N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amin.
[0408]
[0409] MS (ESI): masa izrač. za C10H7FN4O2, 234,1 ; m/z nađeno, M/Z = 235,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H).
Intermedijer 26: 3-Nitro-N-1H-pirazol-5-ilpiridin-4-amin.
[0410]
[0411] MS (ESI): masa izrač. za C8H7N5O2, 205,1; m/z nađeno, M/Z = 206,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H).
12
Intermedijer 27: N-(3-Nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amin.
[0412]
[0413] MS (ESI): masa izrač. za C9H7N5O2, 217,1; m/z nađeno, M/Z = 218,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.65-9.62 (m, 2H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73-8.67 (m, 1H), 7.39 (t, J = 4.9Hz, 1H).
Intermedijer 28: N-(2-Hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)-5-fluoropirimidin-2-amin.
[0414]
[0415] MS (ESI): masa izrač. za C10H7ClFN5O2, 283,1; m/z nađeno, M/Z = 284,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.47 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
Intermedijer 29: 5-Fluoro-N-(3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amin.
[0416]
[0417] MS (ESI): masa izrač. za C9H6FN5O2235,1; m/z nađeno, 236,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.8410.79 (s, 1H), 9.44 -9.35 (s, 1H), 9.00 -8.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.65 -8.58 (dd, J = 6.1, 0.7 Hz, 1H), 8.55 -8.47 (s, 2H).
Intermedijer 30: 5-Fluoro-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amin.
[0418]
[0419] MS (ESI): masa izrač. za C11H9FN4O2, 248,071; m/z nađeno, 249,1 [M+H]<+>.
[0420] Intemedijeri 32-39 su dobijeni na način analogan intermedijeru 18 sa intermedijerima 21-30 kao zamenom za N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amin u sintezi intermedijera 18.
Intermedijer 32: N-4-Pirazin-2-ilpiridin-3,4-diamin.
[0421]
[0422] MS (ESI): masa izrač. za C9H9N5, 187,1; m/z nađeno, 188,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H).
Intermedijer 33: N-4-Piridin-3-ilpiridin-3,4-diamin.
[0423]
[0424] MS (ESI): masa izrač. za C10H10N4, 186,1; m/z nađeno, M/Z = 187.1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H).
Intermedijer 34: N-4-(4-Fluorofenil)piridin-3,4-diamin.
[0425]
[0426] MS (ESI): masa izrač. za C11H10FN3, 203,1; m/z nađeno, M/Z = 204,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19-7.05 (m, 4H), 6.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H).
Intermedijer 35: N-4-(3-Fluoropiridin-2-il)piridin-3,4-diamin.
[0427]
[0428] MS (ESI): masa izrač. za C10H9FN4, 204,1; m/z nađeno, M/Z = 205,2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08-7.96 (m, 2H), 7.83 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 11.2, 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 4.9, 3.6 Hz, 1H).
Intermedijer 36: N-4-1H-Pirazol-5-ilpiridin-3,4-diamin.
[0429]
[0430] MS (ESI): masa izrač. za C8H9N5, 175,1; m/z nađeno, M/Z = 176,2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81-7.63 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.45 (s, 2H).
12
Intermedijer 37: N-4-Pirimidin-2-ilpiridin-3,4-diamin.
[0431]
[0432] MS (ESI): masa izrač. za C9H9N5, 187,1; m/z nađeno, M/Z = 188,2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
Intermedijer 38: N-4-(5-Fluoropirimidin-2-il)piridin-3,4-diamin.
[0433]
[0434] MS (ESI): masa izrač. za C9H8FN5, 205,1; m/z nađeno, 206,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.21 -8.12 (m, 2H), 8.01(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.43 -3.38 (s, 2H).
Intermedijer 39: N-4-(5-Fluoropiridin-2-il)-2-metilpiridin-3,4-diamin.
[0435]
[0436] MS (ESI): masa izrač. za C11H11FN4, 218,1; m/z nađeno, 219,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 -7.24 (m, 3H), 6.80 -6.72 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.54 -3.47 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
[0437] Intermedijeri 40-47 su dobijeni na način analogan intermedijeru 19 intermedijerima 32-39 sa N-4-piridin-2-ilpiridin-3,4-diaminom kao zamenom u sintezi za intermedijer 19.
Intermedijer 40: 1-Pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0438]
[0439] MS (ESI): masa izrač. za C9H6N6, 198,1; m/z nađeno, 199,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H).
Intermedijer 41: 1-Piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0440]
[0441] MS (ESI): masa izrač. za C10H7N5, 197,1; m/z nađeno, M/Z = 198,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43-8.31 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H).
Intermedijer 42: 1-(4-Fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0442]
[0443] . MS (ESI): masa izrač. za C11H7FN4, 214,1; m/z nađeno, M/Z = 215,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
Intermedijer 43: 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0444]
12
[0445] . MS (ESI): masa izrač. za C10H6FN5, 215,1; m/z nađeno, M/Z = 216,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H).
Intermedijer 44: 1-Pirimidin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0446]
[0447] MS (ESI): masa izrač. za C9H6N6, 198,1; m/z nađeno, M/Z = 199,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.10 (s, 1H), 9.17-9.07 (m, 3H), 8.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
Intermedijer 45: 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-6-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0448]
[0449] MS (ESI): masa izrač. za C11H8FN5, 229,1; m/z nađeno, M/Z = 230,2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29-8.17 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H).
Intermedijer 46: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0450]
[0451] MS (ESI): masa izrač. za C9H5FN6, 216,1; m/z nađeno, 217,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H).
12
Intermedijer 47: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0452]
[0453] MS (ESI): masa izrač. za C11H8FN5, 229,1; m/z nađeno, 230,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 8.34 (ddd, J = 9.1, 3.8, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.9, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.0, 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H).
Intermedijer 48: 1-(1H-Pirazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0454]
[0455] MS (ESI): masa izrač. za C8H6N6, 186,1; m/z nađeno, M/Z = 187,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.42 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Intermedijer 49: terc-butil 3-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-1H-pirazol-1-karboksilat.
[0456]
[0457] Rastvor 1-(1H-pirazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (1,3 g, 7,0 mmol) u DCM (40 ml) je tretiran sa di-terc-butil-dikarbonatom (1,7 g, 7,7 mmol) i mešan u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na 40 g SiO2sa 0-70% EtOAc/heksani. MS (ESI): masa izrač. za C13H14N6O2, 286.2; m/z nađeno, 287.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H).
12
Intermedijer 50: 1-Pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0458]
[0459] Naslovno jedinjenje je dobijeno na način analogan intermedijeru 20 sa intermedijerom 44 kao zamenom za 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin i PtO2za Rh/C. MS (ESI): masa izrač. za C9H10N6, 202,2; m/z nađeno, 203,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.17 (s, 2H), 9.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H).
Intermedijer 51: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin.
[0460]
[0461] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 20 sa intermedijerom 46 kao zamenom za 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin i PtO2za Rh/C. MS (ESI): masa izrač. za C9H9N6, 220,2; m/z nađeno, 221,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 2H), 4.13 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 3.23 -3.11 (m, 2H).
Intermedijer 52: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0462]
[0463] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 20 sa intermedijerom 47 kao zamenom za 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C11H12FN5, 233,2; m/z nađeno, 234,1 [M+H]<+>.
12
Primer 64: 5-{2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0464]
[0465] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa intermedijerom 51 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C17H11ClF4N6O, 426,1; m/z nađeno, 427,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.84 -7.75 (m, 1H), 7.57 -7.43 (m, 2H), 5.20 -5.02 (m, 1H), 4.64 -4.42 (m, 1H), 4.36 -4.26 (m, 0.5H), 4.14 -4.02 (m, 0.5H), 3.67 -3.13 (m, 3H).
Primer 65: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin.
[0466]
[0467] Rastvor 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (97 mg, 0,48 mmol), 2-hloro3-(trifluorometil)-benzoeve kiseline (118 mg, 0,53 mmol) i Et3N (0,1 ml, 0,72 mmol) u DMF (2.5 ml), je tretiran sa HATU (219 mg, 0,58 mmol) i mešan u toku 3h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i prečišćena na silika gelu sa 0-4% NH3MeOH / CH2Cl2, a zatim sa 50-100% EA/heksani. MS (ESI): masa izrač. za C17H12ClF3N6O, 408,1; m/z nađeno, 409,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 -8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.88 -8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 -7.72 (m, 1H), 7.59 -7.46 (m, 2H), 7.47 -7.39 (dt, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 5.24 -5.01 (m, 1H), 4.65 -4.46 (m, 1H), 4.38 -4.26 (dt, J = 13.4, 5.5 Hz, 0.5H), 4.13 -4.00 (ddd, J = 13.4, 6.9, 5.4 Hz, 0.5H), 3.68 -3.50 (m, 1H), 3.50 -3.43 (dt, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 3.43 -3.16 (m, 1H).
12
Primeri 66: 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0468]
[0469] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 65 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)-benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)-benzoevu kiselinu. MS (ESI): masa izrač. za C17H12F4N6O, 392,1; m/z nađeno, 393,1 [M+H]<+>.
Primer 67: 5-[{2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0470]
[0471] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 65 sa 2, 3 dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)-benzoevu kiselinu. MS (ESI): masa izrač. za C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z nađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 5.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 7.36 -7.17 (m, 3H), 5.20 -5.01 (m, 1H), 4.63 -4.44 (m, 1H), 4.27 -4.03 (m, 1H), 3.68 -3.51 (m, 1H), 3.503.12 (m, 1H), 3.42 -3.16 (m, 1H).
Primer 68: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
Korak A: 1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0472]
[0473] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 20 sa intermedijerom 48 kao zamenom za 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin i PtO2for Rh/C. MS (ESI): masa izrač.
1
za C8H10N6, 190,1; m/z nađeno, 191,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 3.15 -2.96 (m, 4H).
Korak B: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbon}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin.
[0474]
[0475] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 65 sa proizvodom iz primera 68, korak A kao zamenom za 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF3N6O, 396,1; m/z nađeno, 397,1 [M+H]<+>.
Primer 69: 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin.
Korak A: 1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0476]
[0477] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 20 sa intermedijerom 40 kao zamenom za 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin i PtO2za Rh/C. MS (ESI): masa izrač. za C9H10N6, 202,1; m/z nađeno, 203,1 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.24 -3.13 (m, 4H).
Korak B: 5-{[2-Fluoro-3-(trifluoromethl)fenil]karbonil}1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0478]
[0479] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 65 sa proizvodom iz primera 69, korak A kao zamenom za 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, 2-
1 1
fluoro-3-(trifluorometil)benzoeve kiseline za 2-hloro-3-(trifluorometil)-benzoeve kiseline i DCM za DMF. MS (ESI): masa izrač. za C17H12F4N6O, 392,1; m/z nađeno, 393,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (dd, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 8.52-8.45(m, 1H), 7.80 -7.71 (m, 1H), 7.72 -7.58 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.88 -1.71 (s, 1H).
Primer 70: 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0480]
[0481] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan Primer 65 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)-benzoevu kiselinu i DCM za DMF. MS (ESI): masa izrač. za C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z nađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (ddd, J = 11.3, 1.4, 0.5 Hz, 1H), 8.66 (ddd, J = 10.9, 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.52-8.41 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 2H), 5.19-5.01 (m, 1H), 4.64 -4.40 (m, 1H), 4.28 -4.00 (m, 1H), 3.69 -3.50 (m, 1H), 3.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Primer 71: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropvridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0482]
[0483] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa intermedijerom 52 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i DCM za THF. MS (ESI): masa izrač. za C19H14C1F4N5O, 439,1; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
1 2
Primer 72: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0484]
[0485] Suspenzija 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,5 mmol) u THF-u(2,5 mL) je tretirana sa 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom (135 mg, 0,56 mmol) i reakcija je mešana u toku 10 min na 23 °C. Reakcija je ohlađena na -50 °C i tretirana sa MeMgBr (3,0 M rastvorom u Et2O 0,18 mL, 0,56 mmol), i reakcija je polako zagrejana na 23 °C u toku 30 minuta. Zasićeni NaHCO3rastvor je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim ekstrahovana sa EtOAc i prečišćena na 16 g SiO2sa 0-50% etil acetat/heksani da se dobije 174 mg (82%) 5-{[2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil{-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C18H12ClF3N6O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 -9.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 -8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 -8.38 (ddd, J = 6.8, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.95 -7.78 (dt, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 7.70 -7.38 (m, 2H), 6.69 -6.54 (m, 1H), 6.44 -6.22 (m, 2H), 1.70 -1.50 (m, 4H).
Primer 73: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0486]
[0487] Suspenzija 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin (150 mg, 0,36 mmol) u MeOH (3,0 mL) i THF (1,0 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (30 mg), stavljen u atmosferu H2i mešan u toku noći. Reakcija je proceđena kroz Celite© i prečišćena na 12 g SiO2sa 0-70% EA/ DCM. MS (ESI): masa izrač. za C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
1
Primer 74: (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0488]
[0489] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, je dobijeno kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 73 izvedenog na CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilnom fazom 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna čistoća je potvrđena analitičkim SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilnom fazom od 70% CO2, 30% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,57 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izrač. za C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 75: (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0490]
[0491] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 73 dobijenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilnom fazom 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna čistoća je potvrđena analitičkim SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilnom fazom 70% CO2, 30% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,30 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izrač. za C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
[0492] Primeri 76-88 su dobijeni na način analogan primeru 72 & 73 sa odgovarajućim Grinjarovim reagensom kao zamenom za MeMgBr.
1 4
Primer 76: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0493]
[0494] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa zamenom PhMgBr za MeMgBr. MS (ESI): masa izrač. za C23H14ClF3N6O, 482,1; m/z nađeno, 483,1 [M+H]<+>.
Primer 77: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0495]
[0496] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa primerom 76 kao zamenom za 5-{[2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C23H16ClF3N6O, 484,1; m/z nađeno, 485,2 [M+H]<+>.
Primer78: 5-{1[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0497]
[0498] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno kao sporedni proizvod reakcije izvedene za dobijanje primera 77. MS (ESI): masa izrač. za C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.
1
Primer 79: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0499]
[0500] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa intermedijerom 44 kao zamenom za 1pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C18H12ClF3N6O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
Primer 80: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0501]
[0502] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa primer 79 kao zamenom za 5-{[2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C18Hl4ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 81: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0503]
[0504] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa intermedijerom 42 kao zamenom za 1pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C20H13ClF4N4O, 436,1; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (ddd, J = 7.3, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 -7.41 (m, 3H), 7.32 -7.19 (m, 3H), 6.39 -6.20 (m, 2H), 5.79 -5.70 (m, 1H), 1.67 -1.54 (m, 3H).
1
Primeri 82: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0505]
[0506] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa intermedijerom 43 kao zamenom za 1pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C19H12ClF4N5O, 437,1; m/z nađeno, 438,1 [M+H]<+>.
Primer 83: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0507]
[0508] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa primerom 81 kao zamenom za 5-{[2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z nađeno, 439,1 [M+H]<+>.
Primer 84: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0509]
[0510] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa primerom 82 kao zamenom za 5-{[2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil{-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C19H14ClF4N5O, 439,0; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
1
Primer 85: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0511]
[0512] Rastvor intermedijera 232 (480 mg, 0,94 mmol) u mravljoj kiselini 4,0 ml) je tretiran sa 6,0 N HCl (0,31 ml, 1,9 mmol) i mešan u toku 16 h. Sledeće je izvedeno tri puta: dodat je MeOH i uparen na rotacionom uparivaču do sirove reakcione smeše da bi se dobio željeni proizvod. Enantiomeri su odvojeni sa hiralnom SFC na (CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm). Mobilna faza (70% CO2, 30% EtOH) da bi se dobili primeri 133 i 134. MS (ESI) masa izrač. C22H22ClF3N6O3, 410,09; m/z nađeno, 411,1 [M+H]<+>. MS (ESI): masa izrač. za C17H14ClF3N6O, 410.1; m/z nađeno, 411.1 [M+H]<+>.
Primer 86: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0513]
[0514] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 korak 3. MS (ESI): masa izrač. za C17H12ClF3N6O, 408,1; m/z nađeno, 409,1 [M+H]<+>.
Primer 87: (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0515]
[0516] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 80 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH. Enantiomerna čistoća je potvrđena pomoću analitičke SFC sa CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilnom fazom od 70% CO2, 30% EtOH koji sadrži
1
0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enatiomer, 2,85 min retenciono vreme. MS (ESI): masa izrač. za C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 422,8 [M+H]<+>.
Primer 88: (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0517]
[0518] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 80 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,57 min retenciono vreme. MS (ESI): masa izrač. za C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 422,8 [M+H]<+>.
Primer 89: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0519]
[0520] Rastvor 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (intermedijer 40) (50 mg, 0,25 mmol) u THF-u (2,0 mL) je tretiran sa 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom (67 mg, 0,28 mmol) i mešan u toku 5 minuta. Reakcija je tretirana sa Hantzsch estrom (269 mg, 1,0 mmol) i zagrejana na 80 °C u zatopljenoj epruveti u toku 90 min. Reakcija je koncentrovana i prečišćena na 16 g SiO2sa 0-50% EtOAc/heksana da bi se dobilo 87 mg (85% prinos) MS (ESI): masa izrač. za C17H10ClF3N6O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.
1
Primer 90: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0521]
[0522] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 89 sa intermedijerom 19 kao zamenom za intermedijer 40. MS (ESI): masa izrač. za C18H11ClF3N5O, 405,1; m/z nađeno, 406,1 [M+H]<+>.
Primer 91: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin.
[0523]
[0524] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa primerom 89 kao zamenom za 5-{[2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI): masa izrač. za C17H12ClF3N6O, 408,1; m/z nađeno, 409,1 [M+H]<+>.
Primer 92: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0525]
Intermedijer 53: terc-butil 2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat
[0526]
14
[0527] Korak A: terc-butil 2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat. U rastvor 1-terc-butil 4-etil 3-oksopiperidin-1,4-dikarboksilata (5,0 g, 18,4 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je metilhidrazin (1,07 mL, 20,3 mmol). Omogućeno je da se rastvor meša u toku noći na 80 °C u atmosferi azota. Reakcija je ohlađena na st i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 40 mL CH2Cl2i dodati su diizopropiletilamin (3,5 mL, 20,3 mmol) i N-feniltrifluorometansulfonat (7,32 g, 20,3 mmol). Rastvor je omogućeno da se meša u toku noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% etil acetat/heksan) da bi se obezbedio željeni proizvod kao bezbojno ulje (4,67 g, 79%). MS (ESI) masa izrač. C13H18F3N3O5S, 385,1; m/z nađeno, 386,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.53 -4.45 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.66 -3.57 (m, 2H), 2.60 -2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
Intermedijer 54: terc-butil 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat.
[0528]
[0529] Korak B: terc-butil 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat. U rastvor terc-butil 2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilata (1,0 g, 2,60 mmol) u DMF-u (25 mL) dodat je pinakol estar piridin-2-boronske kiseline (1,33 g, 6,49 mmol), cezijum karbonat (3,42 g, 10,38 mmol), bakar hlorid (257 mg, 0,259 mmol), paladijum acetat (29 mg, 0,130 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (145 mg, 0,259 mmol). Reakcija je mešana na 100 °C u toku noći u atmosferi N2. Reakcija je sipana na ledenu vodu i ekstrahovana sa CH2Cl2tri puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i upareni. Hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksni) dobijen je željeni proizvod (145 mg, 17%). MS (ESI) masa izrač. C17H22N4O2, 314,2; m/z nađeno, 315,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.70 (m, 0.5H), 7.80 -7.76 (m, 0.5H), 7.40 -7.35 (m, 2H), 7.31 -7.24 (m, 1H), 4.66 4.44 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.70 -3.56 (m, 2H), 2.73-2.55 (m, 2H), 1.54 -1.42 (m, 9H).
[0530] Korak C: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3.4c]piridin. U rastvor terc-butil 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilata (135 mg, 0,429 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0,43 mL, 1,72 mmol). Reakcija je omogućeno da se meša na st u toku 1h, zatim dodat je 1 mL MeOH i reakcija je mešana u toku noći. Reakcija je koncentrovana do žute gume. Spojena je sa 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom (155 mg, 0,690 mmol), BOP (305 mg, 0,690 mmol) i trietilaminom (0,37 mL, 2,65 mmol). Posle mešanja u toku noći na st, reakcija je proceđena i prečišćena sa HPLC-om (Agilent prep system, Waters XBridge C18 5µm 50x100 mm kolona, 5-99% MeOH/20 nM NH4OH u toku 18 min na 80 mL/min). Željeni proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (56 mg, 31%). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 -8.69 (m, 1H), 7.85 -7.72 (m, 2H), 7.54 -7.34 (m, 3H), 7.31 -7.25 (m, 1H), 5.09 (d, J = 16.6 Hz, 0.5H), 4.90 (d, J = 16.6 Hz, 0.5H), 4.46 (d, J = 15.8 Hz, 0.5H), 4.36 (d, J = 15.8 Hz, 0.5H), 4.24 (dt, J = 12.8, 5.4 Hz, 0.5H), 4.10 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.92 -3.87 (m, 0.5H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.94 -2.82 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 1H).
Primer 93: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-TFA so
[0531]
[0532] U fiolu koja sadrži 6-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro2H-pirazolo[3,4-c]piridin (17 mg, 0,040 mmol) dodat je piridinijum hlorid (215 mg, 1,86 mmol). Fiola je isprana sa N2i zagrejana na 170 °C u toku 30 min. U reakciju je dodat EtOAc i 1 M NaOH. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen kiselim HPLC. Proizvod je izolovan sa narandžastim uljem (8 mg, 38%). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.70 -8.66 (m, 1H), 8.41 -8.34 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 -7.61 (m, 3H), 5.10 -5.06 (m, 0.7H), 4.97 -4.93 (m, 0.7H), 4.48 (s, 0.7H), 4.32 -2.27 (m, 0.3H), 4.04 -3.97 (m, 0.3H), 3.66 -3.54 (m, 1.3H), 3.14-3.09 (m, 0.7H), 3.04 -2.88 (m, 1.3H).
Primer 94: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0533]
Intermedijer 55: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0534]
[0535] Korak A: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin. U rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,01 g, 5,15 mmol) u DMF-u (17 mL) dodat je 2-hloro3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (2,31 g, 10,30 mmol), Hunigova baza (3,55 mL, 20,60 mmol) i HATU (2,31 g, 10,30 mmol). Rastvor je omogućeno da se meša u toku 30 min na st i zatim je sipan u ledenu vodu (300 mL). Dobijena je čvrsta supstanca ceđenjem na vakumu i omogućeno je da se osuši na vazduhu. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksani). Frakcije proizvoda su koncentrovane do bele čvrste supstance koja je rastvorena u etanolu l (20 mL) i 1M NaOH (20 mL) i mešana na 80 °C u toku 1h. Dodati su voda (50 mL) i CH2Cl2(50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa CH2Cl2. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani do ulja (1,37g, 81%). MS (ESI) masa izrač. C14H11ClF3N3O, 329,1; m/z nađeno, 330,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 -7.73 (m, 1H), 7.52 -7.41 (m, 2H), 7.37 (br s, 1H), 5.11 (d, J = 16.6 Hz, 0.5H), 4.85 (d, J = 16.6 Hz, 0.5H), 4.46 (d, J = 15.9 Hz, 0.5H), 4.36 (d, J = 15.9 Hz, 0.5H), 4.22 -4.18 (m, 0.5H), 3.94 -3.88 (m, 0.5H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.85 -2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.62 -2.54 (m, 1H).
Intermedijer 56: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0536]
[0537] Korak B: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin. U rastvor 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-
14
pirazolo[3,4-c]piridina (63 mg, 0,191 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je N-jodosukcinimid (47 mg, 0,210 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 2 h na st i zatim sipa na ledenu vodu (10 mL). Proizvod je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-50% etil acetat/heksani) dobijeno je željeno jedinjenje (48 mg, 55%). MS (ESI) masa izrač. C14H10ClF3lN3O, 454,95; m/z nađeno, 455,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (br s, 1H), 7.81 -7.74 (m, 1H), 7.52 -7.43 (m, 2H), 5.13 (d, J = 16.7 Hz, 0.6H), 4.82 (d, J = 16.7 Hz, 0.6H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 0.4H), 4.37 (d, J = 16.0 Hz, 0.4H), 4.27 -4.19 (m, 0.4H), 3.95 -3.85 (m, 0.4H), 3.45 -3.50 (m, 1.2H), 2.62 -2.66 (m, 0.8H), 2.51 (m, 0.6H), 2.46 -2.37 (m, 0.6H).
Intermedijer 57: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin
[0538]
Korak C: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[3,4-c]piridin / 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0539] U rastvor 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridina (40 mg, 0,09 mmol) u dihloroetanu (1 mL) dodat je 3,4-dihidropiran (24 mL, 0,26 mmol) i para-toluen sulfonska kiselina (2 mg, 0,009 mmol). Posle mešanja u toku 4 h na st reakcija je razblažena sa CH2Cl2i isprana sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog MgSO4, proceđen i koncentrovan. Hromatografijom na silika gelu (0-50% etil acetat/heksani) dobijen je željeni proizvod kao smeša regioizomera (45 mg, 95%). MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3IN3O2, 539,0; m/z nađeno, 540,0 [M+H]<+>.
Primer 94: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0540]
[0541] U rastvor 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (smeša regioizomera) (81 mg, 0,15 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je piknakol estar 5fluoropiridin-2-boronske kiseline (84 mg, 0,38 mmol), cezijum karbonat (198 mg, 0,600 mmol), bakar hlorid (15 mg, 0,15 mmol), paladijum acetat (2 mg, 0,008 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (8 mg, 0,150 mmol). Reakcija je mešana na 85 °C u toku noći u atmosferi N2. Reakcija je razblažena sa vodom i vodenim natrijum karbonatom (5%) i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na HPLC (Agilent prep system, Waters XBridge, C18, 5µm, 30x100 mm kolona, 5-99% MeOH/20 nM NH4OH u toku 18 min pri 30 mL/min). Frakcije proizvoda su koncentrovane u vakuumu i zatim rastvorene u CH2Cl2(1 mL). (THP skidanje zaštite). U rastvor su dodati, trietilsilan (0,011 mL, 0,0737 mmol) i TFA (0,236 mL, 0,059 mmol). Reakcija je mešana na st u toku 1h i zatim koncentrovana u vakuumu. Hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksani) dobijen je željeni proizvod kao bezbojno ulje (4 mg, 6%). MS (ESI) masa izrač. C19H13ClF4N4O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 -8.47 (m, 1H), 7.81 -7.74 (m, 1H), 7.56 -7.42 (m, 4H), 5.13 (d, J= 16.5 Hz, 0.5H), 4.93 (d, J= 16.5 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J = 15.8 Hz, 0.5H), 4.40 (d, J = 15.9 Hz, 0.5H), 4.34 -4.25 (m, 0.5H), 4.07 -3.98 (m, 0.5H), 3.61 -3.49 (m, 1H), 3.083.03 (m, 1H), 3.01 -2.94 (m, 0.5H), 2.88 -2.78 (m, 0.5H).
Primer 95: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0542]
[0543] U rastvor 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin (90 mg, 0,167 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodata je 5-fluoropiridin-3-boronska kiselina (70 mg, 0,50 mmol), kalijum fosfat (106 mg, 0,50 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (18 mg, 0,025 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (6 mg, 0,010 mmol). Reakcija je mešana na 100 °C u toku noći u atmosferi N2. Reakcija je proceđena kroz Celite© i Celite© je ispran sa EtOAc. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa HPLC (Agilent prep system, Waters XBridge, C18, 5µm, 30x100 mm kolona, 5-99% MeOH/20 mM NH4OH u toku 18 min pri 30 mL/min) sa skidanjem THP zaštite kako je opisano u primeru 94 da bi se dobio željeni proizvod (30 mg, 42%). MS (ESI) masa izrač. C19H13ClF4N4O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.488.39 (m, 1H), 7.83 -7.74 (m, 1H), 7.72 -7.60 (m, 1H), 7.56 -7.44 (m, 2H), 5.15 (d, J = 16.6 Hz, 0.7H), 4.88 (d, J = 16.6 Hz, 0.7H), 4.50 (d, J = 15.9 Hz, 0.3H), 4.39 (d, J = 15.9 Hz, 0.3H), 4.25 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.3H), 4.04 -3.95 (m, 0.3H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 1.4H), 2.99 (t, J = 5.7 Hz, 0.7H), 2.92 -2.73 (m, 1.3H).
14
Primer 96: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0544]
[0545] Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 95. MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z nađeno 407,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 -8.83 (m, 1H), 8.64 -8.57 (m, 1H), 7.94 -7.84 (m, 1H), 7.82 -7.75 (m, 1H), 7.56 -7.34 (m, 3H), 5.15 (d, J = 16.6 Hz, 0.6H), 4.89 (d, J = 16.6 Hz, 0.6H), 4.51 (d, J = 15.9 Hz, 0.4H), 4.40 (d, J = 15.9 Hz, 0.4H), 4.27 (dt, J = 13.0, 5.4 Hz, 0.4H), 4.01 -3.91 (m, 0.4H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 0.8H), 2.91 -2.71 (m, 1.2H).
Primer 97: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0546]
[0547] U rastvor 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-jodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4c]piridina (Intermedijer 57) (47 mg, 0,103 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je 2-tributilstanilpirazin (0,041 mL, 0,124 mmol), litijum hlorid (4 mg, 0,103 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (119 mg, 0,103 mmol). Reakcija je omogućeno da se meša u toku noći na 110 °C i dodatna 3h u mikrotalasnom reaktoru na 170 °C. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc i dodato je 50% kalijum florida na Celite© (1g). Posle mešanja u toku 1h, rastvor je filtriran i slojevi u filtratu su odvojeni. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu i ostatak je pročišćen sa HPLC-om (Agilent prep system, Waters XBridge, C18, 5µm, 30x100 mm kolona, 5-99% MeOH/20 mM NH4OH u toku 18 min na 30 mL/min) da bi se dobio željeni proizvod. (3 mg, 8%). MS (ESI) masa izrač. C18H13ClF3N5O, 407,1; m/z nađeno 408,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 7.82 -7.75 (m, 1H), 7.57 -7.41 (m, 3H), 5.20 -5.13 (m, 0.5H), 4.95 -4.87 (m, 0.5H), 4.52 (d, J = 15.7 Hz, 0.5H), 4.41 (d, J = 15.8 Hz, 0.5H), 4.34 -4.27 (m, 0.5H), 4.10 -3.97 (m, 0.5H), 3.60 -3.53 (m, 1H), 3.16 -3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H).
14
Primer 98: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin
[0548]
[0549] Ovo jedinjenje je dobijeno na način analogan primeru 97 sa bakar jodidaom kao zamenom za litijum hlorid. MS (ESI) masa izrač. C18H13ClF3N5O, 407,08; m/z nađeno 408,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.13 (br s, 1H), 8.76 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 11.3, 8.1 Hz, 1H), 7.57 -7.41 (m, 2H), 7.22 -7.17 (m, 1H), 5.19 (d, J = 16.4 Hz, 0.5H), 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 0.5H), 4.51 (d, J = 15.7 Hz, 0.5H), 4.41 (d, J = 15.8 Hz, 0.5H), 4.324.22 (m, 0.5H), 4.01 -3.94 (m, 0.5H), 3.57 -3.46 (m, 1H), 3.32 -3.09 (m, 1.5H), 3.04 -2.92 (m, 0.5H).
Intermedijer 58: 3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin
[0550]
Korak A: terc-butil 3-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat.
[0551] U rastvor 1-terc-butil 4-etil 3-oksopiperidin-1,4-dikarboksilata (5,0 g, 18,43 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je hidrazin monohidrat (1,04 g, 20,27 mmol) pomoću šprica. Dobijeni rastvor je zagrejan na 80 °C i mešan u toku noći. Beli talog je obrazovan posle mešanja u toku noći. Reakcija je ohlađena na st i rastvarač je dekantovan iz reakcione smeše, čvrste supstance su osušene pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (3,8 g, 86%). MS (ESI) masa izrač. C11H17N3O3, 239,2; m/z nađeno, 240,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.40 (s, 2H), 3.673.54 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
Korak B: terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat.
[0552] terc-butil 3-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat (3,8 g, 15,88 mmol) je rastvoren u 60 mL CH2Cl2i diizopropiletilamina (6,0 mL, 34,93 mmol) i dodat je N-feniltrifluorometansulfonat (6,3 g, 17,46 mmol). Omogućeno je da se rastvor meša na st u toku 2 sata. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30% etil acetat/heksan) da bi se dobio željeni proizvod (2,38 g, 40%). MS (ESI) masa izrač. C12H16F3N3O5S, 371,3; m/z nađeno, 372,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 10.8 Hz, 9H).
14
Korak C: terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4c]piridin-6(7H)-karboksilat.
[0553] terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat (2,09 g, 5,63 mmol) je dodat u THF (30 mL), i dodat je NaH (60%) (292,64 mg, 7,32 mmol). Dobijeni rastvor je omogućeno da se meša u toku 1 sata. 2-(Trimetilsilil)etoksimetil hlorid (1,32 mL, 7,32 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana u toku noći na st. Reakcija je tada ohlađena na 0 °C i zaustavljena sa NH4Cl. Posle zaustavljana obrazovan je beli talog koji je ponovo rastvoren dodavanjem vode. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% etil acetat/heksni) da bi se dobio željeni proizvod (590 mg, 21%). Proizvod nije UV aktivan ali se boji u KMnO4. MS (ESI) masa izrač. C18H30F3N3O6SSi, 501,6; m/z nađeno, 502,2 [M+H]<+>. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 -3.62 (m, 2H), 3.60 -3.52 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.94 -0.87 (m, 11H).
Korak D: terc-butil 3-fenil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat.
[0554] U rastvor terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilata (440 mg, 0,88 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) dodata je fenilboronska kiselina (331 mg, 2,63 mmol), kalijum fosfat (559 mg, 2,63 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-dihloropaladijum (II) (32 mg, 0,05 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (10 mg, 0,02 mmol). Reakcija je mešana na 160 °C u toku 1 sata u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je ohlađena na st i proceđena kroz Celite© i isprana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-25% etil acetat/heksani) da bi se dobio željeni proizvod (298 mg, 79%). MS (ESI) masa izrač. C23H35N3O3Si 429,7; m/z nađeno, 430,2 [M+H]<+>.
Korak E: 3-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0555] terc-butil 3-fenil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-karboksilat (298 mg, 0,69 mmol) je rastvoren u DCM (8 mL) sa TFA (0,5 mL, 6,98 mmol) i omogućeno je da se meša pod pritiskom N2na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razdeljen između 2M Na2CO3i DCM, zatim ekstrahovan sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Dobijeni proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku.
Intermedijer 59: 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin HCl i 3-(4-fluorofenil)1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin HCl.
[0556]
14
[0557] U smešu 1:1 terc-butil 2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-karboksilata i terc-butil 3-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-karboksilata (1,0 g, 2,60 mmol) u 1, 4-dioksanu (9 mL) dodat je 4-fluorofenilboronska kiselina (1,09 g, 7,79 mmol), kalijum fosfat (1,65 g, 7,79 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-dihloropaladijum (II) (287 mg, 0,4 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (87 mg, 0,15 mmol). Reakcija je mešana na 160 °C u toku 1 sat u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je ohlađena na st i proceđena kroz Celite© i isprana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-50% etil acetat/heksani) da bi se dobio željeni proizvod kao smeša regioizomera (520 mg, 60%). Proizvod je zatim pretvoren u analognu so HCl sa 4M HCl u doksanu. MS (ESI) masa izrač. C18H22FN3O2331,4; m/z nađeno, 332,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 -7.25 (m, 2H), 7.23 -7.12 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.50 (d, J = 9.9 Hz, 9H).
Intermedijer 60: 2-Metil-3-(piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin HCl i 1-metil-3-(piridin-3il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin HCl.
[0558]
[0559] Dobijeni na način analogan onome opisanom za intermedijer 59 sa piridin-3-boronskom kiselinom da bi se dobio željeni proizvod kao smeša regioizomera (417 mg, 98%) koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-30% etil acetat/heksani). Proizvod je zatim pretvoren u analognu HCl so sa 4M HCl u dioksanu. MS (ESI) masa izrač. C17H22N4O2314.4; m/z nađeno, 315.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.70 -7.62 (m, 1H), 7.47 -7.39 (m, 1H), 4.63 -4.53 (m, 2H), 3.85 -3.80 (m, 3H), 3.70 -3.65 (m, 2H), 2.71 -2.65 (m, 2H), 1.52 -1.48 (m, 9H).
Intermedijer 61: 2-Metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin HCl i 1-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin HCl.
[0560]
[0561] Pripremljen na način analogan onom opisanom za intermedijer 59 sa pirimidin-5-boronskom kiselinom da bi se dobio željeni proizvod kao smeša regio-izomera (407 mg, 99%) koja je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-30% 2M NH3/metanol u DCM). Proizvod je zatim pretvoren u
14
analognu HCl so sa 4M HCl u dioksanu. MS (ESI) masa izrač. C16H21N5O2315,4; m/z nađeno, 316,2 [M+H]<+>.
Primer 99: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[0562]
[0563] U rastvor intermedijera 58 (433 mg, 1,38 mmol) u DCM (5 mL) dodat je 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (310,3 mg, 1,38 mmol), trietilamin (1,15 mL, 8,29 mmol) i BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). Omogućeno je da se rastvor meša u toku noći. Posle razblaživanja sa vodom, smeša je ekstrahovana sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i konc. Dobijeni ostatak je prečišćen osnovnom HPLC (0-99% acetonitril). (356 mg, 56%). MS (ESI): masa izrač. za C20H15ClF3N3O, 405,81; m/z nađeno, 406,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCl3): 7.76 (ddd, J = 12.1, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 -7.33 (m, 7H), 5.17 -4.97 (m, 1H), 4.52 -4.33 (m, 1H), 4.28 (dt, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.99 -3.83 (m, 1H), 3.54 -3.41 (m, 1H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.79 -2.68 (m, 1H).
Primer 100: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0564]
[0565] Pripremljen na način analogan onome opisanom za primer 99 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom usmesto 2hloro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom da bi se dobio željeni proizvod. MS (ESI): masa izrač. za C19H15Cl2N3O, 372,26; m/z nađeno, 373,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCl3): 7.59 -7.55 -7.20 (m, 8H), 5.17 -4.86 (m, 1H), 4.55 -4.34 (m, 1H), 4.263.89 (m, 1H), 3.56 -3.45 (m, 1H), 3.03 -2.93 (m, 1H), 2.91 -2.68 (m, 2H).
1
Primer 101: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin (1:1).
[0566]
[0567] U rastvor 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (35mg, 0,09 mmol) u DMF-u (0,5 mL) dodat je NaH (60%) (5 mg, 0,1 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša na st u toku 1 hr i zatim je dodat jodometan (0.005 mL, 0,09 mmol). Omogućeno je da se reakcija meša u toku 2 sata. Posle obrade vodom, dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovani u žuti ostatak koji je prečišćen sa osnovnim HPLC (0-99% acetonitril/voda (NH4OH)) da bi se dobio željeni proizvod 924 mg, 33%). MS (ESI): masa izrač. za C20H17C12N3O, 386,28; m/z nađeno, 387,2 [M+H]<+>.
Primer 102: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0568]
[0569] Željeni proizvod je dobijen SFC odvajanjem primera 101. MS (ESI): masa izrač. za C20H17Cl2N3O, 386,28; m/z nađeno, 387,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 -7.20 (m, 8H), 5.14 -4.76 (m, 1H), 4.57 -4.19 (m, 1H), 4.19 -3.86 (m, 1H), 3.84 -2.78 (m, 3H), 3.46 -3.40 (m, 1H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.65 -2.46 (m, 1H).
Primer 103: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0570]
Željeni proizvod je dobijen SFC odvajanjem primera 101101. MS (ESI): masa izrač. za C20H17Cl2N3O, 386,28; m/z nađeno, 387,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 -7.62 (m, 2H), 7.58 -7.52 (m,
1 1
1H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 7.35 -7.27 (m, 2H), 7.27 -7.21 (m, 1H), 5.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 -3.45 (m, 2H), 2.89 -2.81 (m, 1H), 2.79 -2.70 (m, 1H).
Primer 104: 6-[(2,3-Dihloropiridin-4-il)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0571]
Pripremljen na način analogan primeru 99 sa 2,3-dihloropiridin-4-karboksilnomkiselinom da bi se dobio željeni proizvod MS (ESI): masa izrač. za C18H14Cl2N4O, 373,24; m/z nađeno, 374,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 18.2, 4.8 Hz, 1H), 7.52 -7.36 (m, 5H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 5.01 -4.95 (m, 1H), 4.46 -4.37 (m, 1H), 4.23 -3.90 (m, 1H), 3.57 -3.39 (m, 1H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.91 -2.72 (m, 1H).
Primer 105: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0572]
[0573] U rastvor intermedijera 59 (200 mg, 0,74 mmol) u DCM (5 mL) dodat je 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (167 mg, 0,74 mmol), trietilamin (0,62 mL, 4,48 mmol) i BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). Omogućeno je da se rastvor meša u toku noći. Reakcija je zatim obrađivana vodom i ekstrahovana sa DCM tri puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Dobijena smeša regioizomera je prečišćena sa osnovnom HPLC (0-99% acetonitril) zatim sa SFC da bi se dobio željeni proizvod (31 mg, 9%) MS (ESI): masa izrač. za C21H16ClF4N3O, 437,83; m/z nađeno, 438,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 -7.48 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 7.35 -7.27 (m, 2H), 7.22 -7.13 (m, 2H), 5.01 -4.95 (m, 1H), 4.45 -4.38 (m, 1H), 4.27 -3.84 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.50 -3.37 (m, 1H), 2.74 -2.66 (m, 1H), 2.62 -2.43 (m, 1H).
1 2
Primer 106: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0574]
[0575] Željeni proizvod (2,6 mg, 1%) je dobijen SFC odvajanjem primera 105. MS (ESI): masa izrač. za C21H16ClF4N3O, 437,83; m/z nađeno, 438,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.64 -7.59 (m, 2H), 7.55 -7.46 (m, 2H), 7.13 -7.04 (m, 2H), 5.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 -2.67 (m, 2H).
Primer 107: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0576]
[0577] Pripremljen na način analogan primeru 105 sa intermedijerom 60. Dobijena smeša regioizomera je prečišćena sa osnovnom HPLC (0-99% acetonitril), zatim sa SFC da bi se dobio željeni proizvod (60,4 mg, 24%) MS (ESI): masa izrač. za C20H16ClF3N4O, 420,82; m/z nađeno, 421,2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 -8.54 (m, 2H), 7.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 5.024.96 (m, 1H), 4.44 -4.37 (m, 1H), 4.26 -3.88 (m, 1H), 3.86 -3.80 (m, 3H), 3.49 -3.41 (m, 1H), 2.77 -2.70 (m, 1H), 2.66 -2.46 (m, 1H).
Primer 108: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0578]
1
[0579] Željeni proizvod (33,6 mg, 13%) je dobijen SFC odvajanjem primera 107. MS (ESI): masa izrač. za C20H16ClF3N4O, 420,82; m/z nađeno, 421,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 -8.87 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.56 -7.48 (m, 2H), 7.38 -7.30 (m, 1H), 5.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 -3.48 (m, 2H), 3.03 -2.67 (m, 2H).
Primer 109: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0580]
[0581] Dobijen na način analogan primreu 99 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom umesto 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoeve kiseline i intermedijerom 59 usmesto intermedijera 58 da bi se dobio željeni proizvod. MS (ESI): masa izrač. za C20H16Cl2FN3O, 404,27; m/z nađeno, 405,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 -7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 -7.22 (m, 1H), 7.13 -7.05 (m, 2H), 5.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 -2.66 (m, 2H).
Primer 110: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin.
[0582]
[0583] U fiolu koja sadrži 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin (50 mg, 0,11 mmol) dodat je piridinijum hlorid (270 mg, 2,30 mmol). Fiola je isprana sa N2i zagrevana na 170 °C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. U reakciju je dodat EtOAc i 1M NaOH. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen HPLC-om (Gilson prep system, inertsil ODS-3, C18, 3mm 30x100mm kolona na 45 °C, gradijent 5-70% MeCN/voda sa 0,05% TFA u toku 7 min, protok 80 mL/min). Proizvod je izolovan kao narandžasto ulje (9 mg, 19%) MS (ESI): masa izrač. za C20H14ClF4N3O, 423,8; m/z nađeno, 424,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 -7.69 (m, 1H), 7.58 -7.38 (m, 4H), 7.18 -7.13 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.48 4.39 (m, 1H), 4.30 -3.87 (m, 1H), 3.60 -3.40 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.86 -2.65 (m, 1H).
1 4
Primer 111: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0584]
[0585] Pripremljen na način analogan primeru 107 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom da bi se dobio željeni proizvod (52,6 mg 22%) MS (ESI): masa izrač. za C19H16Cl2N4O, 387,27; m/z nađeno, 388,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (ddd, J = 11.6, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (ddt, J = 9.6, 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 12.8, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 4.82 (m, 1H), 4.58 -4.20 (m, 1H), 4.17 -3.90 (m, 1H), 3.88 -3.79 (m, 3H), 3.52 -3.39 (m, 1H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.66 -2.46 (m, 1H).
Primer 112: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0586]
[0587] Pripremljen na način analogan primeru 107 pomoću 2,3-dihlorobenzoeve kiseline da bi se dobio željeni proizvod (31, 2 mg 13%) SFC odvajanjem. MS (ESI): masa izrač. za C19H16Cl2N4O, 387,27; m/z nađeno, 388,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 -7.53 (m, 1H), 7.37 -7.29 (m, 2H), 7.267.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55 -3.49 (m, 3H), 2.99 -2.70 (m, 2H).
Primer 113: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0588]
1
[0589] Korak A: 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin. Pripremljen na način analogan primeru 105 sa intermedijerom 61. Dobijeni ostatak je prečišćen sa osnovnom HPLC (0-99% acetonitril) i zatim sa SFC da bi se dobio željeni proizvod. MS (ESI): masa izrač. za C19H15ClF3N5O, 421,81; m/z nađeno, 422,2 [M+H]<+>.
Primer 114: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0590]
[0591] Pripremljen na način analogan primeru 110 sa 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinom da bi se dobio željeni proizvod (22,1 mg 10%) MS (ESI): masa izrač. za C19H14Cl2FN3O, 390,25; m/z nađeno, 391,2[M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 -7.42 (m, 3H), 7.337.21 (m, 2H), 7.18 -7.08 (m, 2H), 5.15 -4.77 (m, 1H), 4.58 -4.33 (m 1H), 4.27 -3.88 (m, 1H), 3.57 -3.42 (m, 1H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.86 -2.64 (m, 1H).
Primer 115: 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin.
[0592]
[0593] Pripremljen na način analogan primeru 110 sa 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinom da bi se dobio željeni proizvod (52,6 mg 22%) MS (ESI): masa izrač. za C18H14Cl2N4O, 373,24; m/z nađeno, 374,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 21.7, 5.3 Hz, 2H), 7.59 -7.45 (m, 2H), 7.35 -7.19 (m, 3H), 5.18 -4.80 (m, 1H), 4.62 -4.27 (m 1H), 4.23 -3.96 (m, 1H), 3.60 -3.49 (m, 1H), 3.05 -2.98 (m, 1H), 2.95 -2.75 (m, 1H).
1
Primer 116: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0594]
Intermedijer 62: N-(2-Hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amin
[0595]
[0596] Korak A: N-(2-Hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amin. U rastvor 2-aminopiridina (361 mg, 3,72 mmol) u THF (30 mL) dodat je 60% natrijum hidrid (164 mg, 4,09 mmol). Posle mešanja u toku 2 h na st, dodat je 2,4-dihloro6-metil-3-nitropiridin (864 mg, 4.09 mmol). Posle dodatnog mešanja 3,5h na st, dodat je zas. NH4Cl rastvor (30 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahvoan sa CH2Cl2dva puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-30% etil acetat/heksani) dobijen je željeni proizvod (366 mg, 37%). MS (ESI) masa izrač. C11H9ClN4O2, 264,04; m/z nađeno, 265,1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 8.39 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.7, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.9, 1H), 7.07 (ddd, J = 7.4, 5.0, 0.9, 1H), 6.93 (dt, J = 8.2, 0.8, 1H), 2.53 (s, 3H).
Intermedijer 62b: 6-Metil-N<4>-(piridin-2-il)piridin-3,4-diamin.
[0597]
[0598] Korak B: 6-Metil-N<4>-(piridin-2-il)piridin-3,4-diamin. U rastvor N-(2-hloro-6-metil-3-nitropiridin-4il)piridin-2-amin (860 mg, 3,25 mmol) u metanolu (30 mL) dodat je prah cinka (2,12 g, 32,49 mmol) i sirćetna kiselina (0,93 mL, 16,25 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa i mešana u toku 2h posle čega je dodat 4M HCl u dioksanu (4,0 mL, 16,0 mmol). Posle mešanja preko noći , cink je proceđen i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(100 mL) i IPA (10 mL) i dodat je 5% Na2CO3(aq)
1
do dobijanja pH 11. Organski sloj je odvojen. Dodat je čvrsti NaCl u vodeni sloj da ga zasiti i zatim je ekstrahovan sa 20% IPA/CH2Cl2tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani do ulja (550 mg, 85%). MS (ESI) masa izrač. C11H12N4, 200,11; m/z nađeno, 201,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 63: 6-Metil-1-(piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0599]
[0600] Korak C: 6-Metil-1-(piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. U rastvor 6-metil-N<4>-(piridin-2-il)piridin-3,4-diamin (550 mg, 2,7 mmol) u THF-u (30 mL) dodata je sirćetna kiselina (0,17 mL, 6,49 mmol) i terc-butil nitrit (0,54 mL, 4,12 mmol). Reakcija je zatim zagrejana do refluksa i mešana u toku noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% [2M NH3u MeOH]/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod kao žuta guma (408 mg, 70%). MS (ESI) masa izrač. C11H9N5, 211,09; m/z nađeno, 212,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 0.9, 1H), 8.67 -8.62 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 -8.23 m, 1H), 8.01 -7.96 (m, 1H), 7.41 -7.35 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
Intermedijer 64: 6-Metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0601]
[0602] Korak D: 6-Metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. Rastvor 6-metil1-(piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (530 mg, 1,932 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je propuštan kroz kartridž sa Rh/C u HCube® hidrogenizacionm uređaju na 90 bar, 90 °C i 1 mL/min. Koncentrovana je sirćetna kiselina i u ostatak dodat je 1N NaOH do dobijanja pH 12. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 20% IPA/CH2Cl2tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani do svetlo braon čvrste supstance (243 mg, 58%). MS (ESI) masa izrač. C11H13N5, 215,12; m/z nađeno, 216,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.57 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.11 -8.03 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 7.2, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 4.13 -3.97 (m, 2H), 3.35 -3.40 (m, 1H), 3.09 -3.02 (m, 1H), 2.86 -2.79 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Korak E : 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0603] Korak E je izveden iz 6-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina u uslovima opisanim u primeru 65. MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z nađeno, 422,1 [M+H]<+>.
1
Primer 117: (2-Hloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0604]
[0605] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa intermedijerom 20 kao zamenom za 1fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i 2-hloro-4-fluorobenzoevom kiselinom za 2,3-dihlorobenzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C17H13ClFN5O, 357,1; m/z nađeno, 358,0 [M+H]<+>.
Primer 118: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(S*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0606]
[0607] Primer 118 i primer 119 su dobijeni odvajanjem enantiomera primera 116 sa (Chiralcel OD-H kolonom). MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z nađeno, 422,1 [M+H]<+>.
Primer 119: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(R*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0608]
[0609] Primer 118 i primer 119 su dobijeni odvajanjem enantiomera primera 117 sa (Chiralcel OD-H kolonom). MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z nađeno, 422,1 [M+H]+
1
Primer 120: 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0610]
[0611] Primer 120 je dobijen iz 6-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina i 2,3 dihlorobenzoeve kiseline u uslovima opisanim u primeru 65. MS (ESI) masa izrač. C18H15Cl2N5O, 387,07; m/z nađeno, 388m1 [M+H]<+>.
Primer 121: 5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0612]
[0613] Primer 121 je dobijen iz 6-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina i 2,3-dihloro-4-fluorobenzoeve kiseline u uslovima opisnim u primeru 65. MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405,06; m/z nađeno, 406,1 [M+H]<+>.
Primer 122: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0614]
[0615] Primer 122 je odvojen pomoću puta opisanog u primeru 116 polazeći od 2-amino-3-fluoropiridina usmesto 2-aminopiridina (u koraku A). Sledeći koraci su izvedeni analogno onima opisanimu koracima B-D. MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439,08; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
1
Primer 123: (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0616]
[0617] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa intermedijerom 20 kao zamenom za 1fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzom kiselinom za 2-hloro3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C18H13F4N5O, 391,1; m/z nađeno, 392,1 [M+H]<+>.
Primer 124: (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0618]
[0619] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na analogan način iz primera 61 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. Polazni materijal je dobijen pomoću postupaka korišćenog za dobijanje intermedijera 20 gde u koraku 1, intermedijer 17 o-anizidin je bio zamena za 2-aminopiridin. MS (ESI) masa izrač. C20H16F4N4O2, 420,1; m/z nađeno, 421,2 [M+H]<+>.
Primer 125: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0620]
[0621] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno na način analogan primeru 61. Polazni materijal je dobijen u postupaku kosrišćenom za dobijanje intermedijera 20 gde u koraku 1, intermedijer 17 o-
1 1
anizidin je bio zamena 2-aminopiridin. MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O2, 436,1; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.
Primer 126: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
Korak 1: 1-bromo-2-(2-fluoroetoksi)benzen.
[0622]
[0623] U rastvor 2-bromofenola (1,0 g, 5,8 mmol) u THF (20 mL) dodat je NaH (60%) (462 mg, 11,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 min i zatim je dodat 1-bromo-2-fluoroetan (1,5 g, 11,6 mmol) i smeša je ozračena u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C u toku 40 min. Sirova smeša je zaustavljena sa H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% DCM u heptanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (800 mg, 63%).
Korak 2: 2-(2-fluoroetoksi)anilin
[0624]
[0625] U rastvor proizvoda iz primera 126, korak 1 (800 mg, 3,65 ,mmol) u deoksigenovanom toluenu (15 mL) dodat je NaOtBu (498 mg, 5,2 mmol), BINAP (364 mg, 0,58 mmol) Pd2(dba)3(217 mg, 0,24 mmol) i benzofenon imin (0,8 mL, 4,7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C u toku 3 h. Sirova smeša je zatim isprana sa DCM i vodeni sloj je učinjen baznim sa zas. NaHCO3. Vodeni sloje je ekstrahovan sa DCM i spojeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (566 mg, 90%). MS (ESI) masa izrač. C8H10FNO, 155,1; m/z nađeno, 156,1 [M+H]<+>.
Korak 3: N-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-3-nitropiridin-4-amin
[0626]
1 2
[0627] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, korak 1 sa proizvodom iz primera 126, korak 2 kao zamenom za 2-aminopiridin. MS (ESI) masa izrač. C13H12FN3O3, 277,1; m/z nađeno, 278,2 [M+H]<+>.
Korak 4: N<4>-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)piridin-3,4-diamin
[0628]
[0629] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 18, Korak 2 sa proizvodom iz primera 126, Korak 3 kao zamenom za N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amin. MS (ESI) masa izrač. C13H14FN3O, 247.1; m/z nađeno, 248,1 [M+H]<+>.
Korak 5: 1-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0630]
[0631] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 19, korak 3 sa proizvodom iz primera 126, korak 4 kao zamenom za N-4-Piridin-2-ilpiridin-3,4-diamin. MS (ESI) masa izrač. C13H11FN4O, 258,1; m/z nađeno, 259,2 [M+H]<+>.
Korak 6: 1-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0632]
[0633] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 20, korak 4 sa proizvodom iz primera 126, korak 5 kao zamenom za 1-Piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C13H15FN4O, 262,1; m/z nađeno, 263,2 [M+H]<+>.
1
Korak 7: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0634]
[0635] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa proizvodom iz primera 126, korak 6 kao zamenom za 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O2, 468,1; m/z nađeno, 469,2 [M+H]<+>.
Primer 127: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0636]
Korak 1: N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-4-amin.
[0637]
[0638] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, korak 1 sa zamenom 1-metil-1Hpirazol-3-amine for 2-aminopiridinom. MS (ESI) masa izrač. C9H9N5O2, 219,1; m/z nađeno, 220,2 [M+H]<+>.
1 4
Korak 2: N<4>-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3,4-diamin
[0639]
[0640] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 18, Korak 2 sa proizvodom iz primera 127, korak 1 kao zamenom za N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amin. MS (ESI) masa izrač. C9H11N5, 189,1; m/z nađeno, 190,2 [M+H]<+>.
Korak 3: 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0641]
[0642] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 19, korak 3 sa proizvodom iz primera 127, korak 2 kao zamenom za N-4-Piridin-2-ilpiridin-3,4-diamin. MS (ESI) masa izrač. C9H8N6, 200,1; m/z nađeno, 201,2 [M+H]<+>.
Korak 4: 1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0643]
[0644] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 20, korak 4 sa proizvodom primera 127, korak 3 kao zamenom za 1-Piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C9H12N6, 204,1,1; m/z nađeno, 205,2 [M+H]<+>.
1
Korak 5: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0645]
[0646] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa proizvodom primera 126, korak 4 kao zamenom za 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,1; m/z nađeno, 411,2 [M+H]<+>.
Primer 128: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0647]
[0648] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 127 sa 1-metil-1H-pirazol-5-ilaminom kao zamenom za 1-metil-1H-pirazol-3-amin u primeru 127, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,1; m/z nađeno, 411,2 [M+H]<+>.
Primer 129: (4-Hloro-2-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0649]
[0650] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa intermedijerom 20 kao zamenom za 1fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i 4-hloro-2-fluorobenzevu kiselinu za 2,3-dihlorobenzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C17H13ClFN5O, 357,1; m/z nađeno, 358,2 [M+H]<+>.
1
Primer 130: (2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0651]
[0652] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa intermedijerom 20 kao zamenom za 1fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevom kiselinom za 2,3-dihlorobenzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2FN5O, 391,0; m/z nađeno, 392,2 [M+H]<+>.
Primer 131: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0653]
[0654] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 127 sa 4-fluoropiridin-2-aminom kao zamenom za 1-metil-1H-pirazol-3-amin u primeru 127, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C18H12ClF4N5O, 425,1; m/z nađeno, 426,2 [M+H]<+>.
Primer 132: (3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0655]
[0656] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 61 sa intermedijerom 20 kao zamenom za 1fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i 3,4-difluoro-2-metilbenzoevom kiselinom za 2,3-dihlorobenzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C18H15F2N5O, 355,1; m/z nađeno, 356,2 [M+H]<+>.
1
Primer 133: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0657]
[0658] Primer 85 je prečišćen na hiralnoj SFC na(Chiralpak AD-H 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 70% CO2i 30% EtOH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao jedan enantiomer, nepoznate apsolutne konfiguracije. MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,09; m/z nađeno, 411,1 [M+H]<+>.
Primer 134: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0659]
[0660] Primer 85 je prečišćen hiralnom SFC na (Chiralpak AD-H 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 70% CO2i 30% EtOH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao jedan enantiomer, nepoznate apsolutne konfiguracije. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 1,99 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,09; m/z nađeno, 411,1 [M+H]<+>.
Primer 135: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0661]
[0662] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan Primer 127 sa 6-fluoropiridin-2-aminom kao zamenom za 1-metil-1H-pirazol-3-amin u primeru 127, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C18H12ClF4N5O, 425,1; m/z nađeno, 426,1 [M+H]<+>.
1
Primer 136: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0663]
[0664] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 127 sa 2-amino-4-metoksipiridinom kao zamenom za 1-metil-1H-pirazol-3-amin u primeru 127, korak 1.
Primer 137: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
Korak 1: 1-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0665]
[0666] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 19 (Intermedijer 17, Korak 1-intermedijer 19, korak 3) sa 6-fluoropiridin-2-aminom kao zamenom za 2-aminopiridin u sintezi intermedijera 17. Sirov proizvod je korišćen u koraku 2 dole.
Korak 2: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0667]
[0668] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa proizvodom primera 126, korak 5 kao zamenom za 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C19H12ClF4N5O, 437,1; m/z nađeno, 438,0 [M+H]<+>.
1
Korak 3: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0669]
[0670] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 11, korak A sa proizvodom primera 137 korak 2, Korak 6 kao zamenom za intermedijer 2. MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
Primer 138: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0671]
[0672] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 137 sa 4-fluoropiridin-2-aminom kao zamenom za 6-fluoropiridin-2-amin u koraku 1. MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
Primer 139: (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
Korak 1: 2,3-dihloro-4-fluorobenzoil hlorid.
[0673]
[0674] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 12 sa 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevomkiselinom kao zamenom za2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
1
Korak 2: (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0675]
[0676] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa proizvodom primera 139, korak 1 kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid i intermedijerom 19 za 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C18H12Cl2FN5O, 403,0; m/z nađeno, 403,9 [M+H]<+>.
Korak 3: (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0677]
[0678] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan Primer 11, korak A sa proizvodom primera 139 korak 2, korak 6 kao zamenom za intermedijer 2. MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z nađeno, 406,0 [M+H]<+>.
Primer 140: (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
Korak 1: (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0679]
[0680] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa proizvodom primera 139, korak 1 kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid. MS (ESI) masa izrač. C17H11Cl2FN6O, 404,0; m/z nađeno, 405,0 [M+H]<+>.
1 1
Korak 2: 2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0681]
[0682] U rastvor proizvoda primera 140, korak 1 (350 mg, 0,864 mmol) u TFA (2 mL) dodat je trietilsilan (0,35 mL, 2,16 mmol). Reakcija je zatopljena i zagrevana na 80°C u toku 2 h. Reakcija je razblažena sa CH2Cl2i organski deo je ispran sa NaHCO3. Organski sloj je zatim osušen iznad Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa heptan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (140 mg, 40%) MS (ESI) masa izrač. C17H13Cl2FN6O 406,1; m/z nađeno, 407,0 [M+H]<+>.
Primer 141: (R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0683]
[0684] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 139 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK ADH (250x4.6mm) i mobilnom fazom 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,13 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z nađeno, 405,8 [M+H]<+>.
Primer 142: (S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0685]
1 2
[0686] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 139 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK ADH (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,18 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z nađeno, 405,6 [M+H]<+>.
Primer 143: (R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0687]
[0688] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 140 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sarži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK ADH (250x4.6mm) i mobilne faze od 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,21 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C17H13Cl2FN6O, 406,1; m/z nađeno, 406,8 [M+H]<+>.
Primer 144: (S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofeni)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0689]
[0690] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 140 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK ADH (250x4.6mm) i mobilnom fazom 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0.3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,53 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C17H13Cl2FN6O, 406.1; m/z nađeno, 406.6 [M+H]<+>.
1
Primer 145: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0691]
[0692] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 140. Polazni materijal je dobijen pomoću puta opisanog za sintezu intermedijera 19 sa 5-metoksi-piridin-2-ilaminom kao zamenom za 2-aminopiridin u koraku 1, intermedijer 17. MS (ESI): masa izračunata za C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z nađeno, 452,1 [M+H]<+>.
Primer 146: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0693]
[0694] Primer 137 je prečišćen sa hiralnom SFC na (Chiralpak AD-H 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao jedan enantiomer nepoznate konfigruacije. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,42 min retenciono vreme). [α] = 21,2 ° (c 0.52 w/v %, DMF,). MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 439,9 [M+H]<+>.
Primer 147: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0695]
1 4
[0696] Primer 137 je prečišćen na hiralnoj SFC na (Chiralpak AD-H 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao jedan enantiomer nepoznate konfiguracije. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,06 min retenciono vreme). [α] = -22,4 (0.58 w/v%, DMF). MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 439,8 [M+H]<+>.
Primer 148: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0697]
[0698] Primer 138 je prečišćen na hiralnoj SFC na (Chiralcel OD-H 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao jedan enantiomer nepoznate konfiguracije. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,43 min retenciono vreme). [α] = -23,2 (0,56 w/v%, DMF). . MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 439,9 [M+H]<+>.
Primer 149: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0699]
[0700] Primer 138 je prečišćen na hiralnoj SFC on (Chiralcel OD-H 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao jedan enantiomer nepoznate konfiguracije. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,48 min retenciono vreme). [α] = 23.1 (0,53 w/v%, DMF). MS (ESI): masa izračunata za C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 439,9 [M+H]<+>.
1
Primer 150: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0701]
[0702] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 137 sa 2-amino-4-metoksipiridinom kao zamenom za 2-aminopiridin u sintezi intermedijera 17. MS (ESI): masa izračunata za C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z nađeno, 452,0 [M+H]<+>.
Primer 151: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0703]
[0704] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 150 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 85% CO2, 15% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koji sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,40 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z nađeno, 451,8 [M+H]<+>.
Primer 152: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0705]
[0706] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 150 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 85% CO2, 15% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC
1
pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5.46 min retenciono vreme). [α] = 31,6 (0.51 w/v%, DMF). MS (ESI): masa izračunata za C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z nađeno, 451,9 [M+H]<+>.
Primer 153: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0707]
[0708] Korak A: 5-Fluoro-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amin. Rastvor Pd(OAc)2(0,15 g, 0,68 mmol) i BINAP (0,42 g, 0m68 mmol) je mešan u toluenu (2 ml) na st u toku 10 minuta. Ova smeša je zatim dodata u mikrotalasnu fiolu koja je sadržala 4-hloro-2-metil-3-nitropiridin (3,00 g, 16,8 mmol), 2-amino-4-fluoropirimidin (2,20 g, 18,5 mmol), i K2CO3(2,6 g, 18,6 mmol) u toluenu (10 ml). Reakcija je zračena u mikrotalasnom uređaju na 110 °C u toku 1 h. Reakcija je razblažena sa DCM, proceđena kroz Celite©, isprana, i koncentrovana. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; EtOAc:Hex) dala je željeno jedinjenje (1,60 g, 38%). MS (ESI): masa izračunata za C10H8ClFN5O2, 249,07; m/z nađeno 250.0 [M+H]<+>.
[0709] Korak B: N-(5-Fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiridin-3,4-diamin. U rastvor 5-fluoro-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amina (4,0 g, 16,0 mmol) u degasiranom EtOH (100 mL) i AcOH (2mL) dodat je 10% Pd/C (1,70 g, 1,61 mmol) u EtOH (10 mL). Reakcija je smeštena u balon i hidrogenizovana na atmosferskom pritisku i omogućeno je da se meša u toku 12 h. Reakcija je zatim proceđena kroz Celite© i isprana sa DCM. Organski rastvarač je koncentrovan i dobijeno je jedinjenje prema naslovu (3,10 g, 88%). MS (ESI): masa izračunata za C10H10ClFN5, 219,09; m/z nađeno 220,1 [M+H]<+>.
[0710] Korak C: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. Rastvor N-(5-fluoropirimidin-2il)-2-metilpiridin-3,4-diamin (0,50 g, 2,28 mmol) u THF-u (15 mL) i HOAc (0,14 mL, 2,51 mmol) je tretiran sa t-butil nitritom (0,45 mL, 3,42 mmol) i zagrevan na 100 °C u toku 90 min. Reakcija je koncentrovana, razblažena sa 1N NaHCO3, i ekstrahovana sa DCM (50 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; EtOAc:Heks) je dala jedinjenje prema naslovu (0,40 g, 77%). MS (ESI): masa izrač. za C10H7FN6, 230,07; m/z nađeno, 231,1 [M+H]+.
[0711] Korak D: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. Rastvor 1-(5fluoropirimidin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,90 g, 3,91 mmol) u AcOH (50 mL) je propušten kroz kartridž sa 10% Pt/C katalizatorom H-Cube© hidrogenizacionog uređaja pri pritisku 60 bar, na temperaturi od 60 °C, i pri protoku od 1 mL/min. Reakcija je koncentrovana, razblažena sa 1N NaOH, i ekstrahovana sa DCM (100 mL x 3). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala
1
jedinjenje prema naslovu (0.47 g, 51%). MS (ESI): masa izrač. za C10H11FN6, 234,10; m/z nađeno, 235,0 [M+H]<+>.
[0712] Korak E: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon. Rastvor 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridina (0,30 g, 1,28 mmol), 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoeve kiseline (0,34 g, 1,54 mmol), HATU (0,38 g, 1,28 mmol), i Et3N (0,18 mL, 1,28 mmol) u DMF (5 mL) je mešan u toku 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana sa H2O (3 x 20 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Hromatografija dobijenog ostatka (SiO2; MeOH (NH3):DCM) je dala jedinjenje prema naslovu (0,51 g, 90%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 -8.43 (m, 2H), 7.82 -7.44 (m, 1H), 7.27 -7.15 (m, 2H), 6.66 -6.60 (m, 1H), 5.95 -4.92 (m, 1H), 3.77 -2.54 (m, 3H), 1.74 -1.53 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF4N6O, 440.08; m/z nađeno, 441.0 [M+H]<+>.
Primer 154 (6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[0713]
Intermedijer A.1-(1-benzil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0714]
[0715] Intermedijer A je dobijen pomoću postupka opisanog u primeru 209 polazeći od 1-benzil-1H-pirazol5-amina umesto 2-aminopirazina u koraku A. Naknadni koraci su izvedeni analogno onima opisanim u koracima B-D. MS (ESI) masa izrač. C16H18N6, 294,2 m/z nađeno, 295,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 -7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 -7.18 (m, 3H), 7.00 -6.94 (m, 2H), 6.37 -6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 -5.26 (m, 2H), 4.16 -3.90 (m, 2H), 2.75 -2.62 (m, 1H), 2.05 -1.94 (m, 1H), 1.83 -1.68 (m, 1H), 1.40 -1.04 (m, 3H).
Intermedijer B. 6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin (hidrohloridna so)
[0716]
1
[0717] U rastvor 1-(1-benzil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin u metanolu (800 mg, 2,72 mmol) dodat je paladijum(II)hlorid (241 mg, 1,34 mmol) i 10% HCl (1 mL). Ispražnjen je vazduh iz balona i zatim je smešten u atmosferu H2. Posle mešanja u toku 30 min na st, dodat je dodatni paladijum(II)hlorid (250 mg). Reakcija je mešana u toku 72 h, čvrste supstance su proceđene i filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije intermedijer kao čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. C9H12N6, 204,1 m/z nađeno, 205,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.56 -13.26 (br s, 1H), 9.98 -9.64 (m, 1H), 8.03 -7.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.51 -4.30 (m, 2H), 3.75 -3.61 (m, 1H), 3.43 -3.34 (m, 1H), 3.03 -2.90 (m, 1H), 1.51 -1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Primer 154 (6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[0718]
Primer 154 je dobijen iz intermedijera B u uslovima opisanim u primeru 65. MS (ESI) masa izrač. C18H17F3N6O, 390,1 m/z nađeno, 391,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 -11.01 (s, 0.6H), 10.55 -10.26 (s, 0.4H), 7.75 -7.61 (m, 2H), 7.46 -7.24 (m, 2H), 6.87 -6.80 (m, 1H), 5.93 -5.69 (m, 1H), 4.61 -4.26 (m, 1.7H), 4.19-4.07 (m, 0.3H), 3.58 -2.91 (m, 2H), 2.57 -2.18 (m, 3H), 1.45 -1.15 (m, 3H).
Primer 155 (S*)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0719]
[0720] MS (ESI) masa izrač. C17H13ClF2N6O, 390,1 m/z nađeno, 391,1 [M+H]<+>.
Primer 156 (S)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0721]
[0722] MS (ESI) masa izrač. C17H13ClF2N6O, 390,1 m/z nađeno, 391,1 [M+H]<+>.
1
Primer 157: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0723]
[0724] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 153 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,07 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF4N6O, 440,08; m/z nađeno, 441,0 [M+H]<+>.
Primer 158: (R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon (Alternativna sinteza ovog jedinjenja je prikazana u primeru 344.)
[0725]
[0726] Jedinjenje prema naslovu dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 153 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25%EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,77 min retenciono vreme). MS (ESI): masa izračunata za C18H13ClF4N6O, 440,08; m/z nađeno, 441,0 [M+H]<+>.
1
Intermedijer C: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0727]
[0728] Korak B: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon. U atmosferi azota dodat je 3,0 M MeMgBr u THF (0,89 mL, 2,66 mmol) u smešu 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (300 mg, 1,33 mmol) u THF-u (33 mL) na -78 °C. Posle 5 min, smeša intermedijera 12 u THF-u (3 mL) je polako dodata u kapima u reakcionu smešu. Posle 10 min, reakciona smeša je omogućeno da se polako zagreje do sobne temperature. Posle 1 h, reakciona smeša je zasutavljena sa zasićenim NH4Cl(aq) (20 mL). Dodata je voda (15 mL), i smeša je ekstrahvoana pomoću EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski delovi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF3N5O, 447,11; m/z nađeno 448,10 [M+H]<+>.
Primer 159 (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0729]
[0730] Smeša intermedijera C i platina(IV) oksida u THF je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 atm, balon). Posle 16 sati, 60% konverzije je primećeno i reakciona smeša je proceđena kroz akrodisk špric filter. Filter je ispran sa DMSO. Filtrat je koncentrovan, rastvoren u minimalnoj količini smeše MeOH:DMSO (1:1) i prečišćen hromatografijom na Prep Agilent sistemom sa XBridge C18 OBD 50x100 mm kolonom eluiranjem sa 5 do 99% (0,05% NH4OH u H2O)/ACN u toku 17 min da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C21H19ClF3N5O, 449,12; m/z nađeno 450,20 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 -8.06 (m, 1H), 7.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 -7.31 (m, 3H), 6.05 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 0.6H), 5.06 (tt, J = 9.9, 5.4 Hz, 0.4H), 4.92 -4.72 (m, 0.4H), 3.61 -2.70 (m, 3.6H), 2.46 -2.26 (m, 6H), 1.84 -1.44 (m, 3H).
1 1
Intermedijer D (2,3-dihlorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0731]
[0732] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa intermedijerom 14 kao zamenom za intermedijer 12. MS (ESI) masa izrač. C20H17Cl2N5O, 413,08 m/z nađeno, 414,10 [M+H]<+>.
Primer 160 (2,3-dihlorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0733]
[0734] MS (ESI) masa izrač. C20H19Cl2N5O, 415,1 m/z nađeno, 416,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 -8.08 (m, 1H), 7.71 -7.46 (m, 2H), 7.40 -6.98 (m, 2H), 6.22 -5.92 (m, 0.6H), 5.13 -5.02 (m, 0.4H), 5.00 -4.74 (m, 0.4H), 3.69 -2.70 (m, 3.6H), 2.51 -2.27 (m, 6H), 1.86 -1.43 (m, 3H).
Primer 161: (2,3-Dihlorofenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0735]
[0736] Primer 161 je dobijen iz 6-metil-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridina u uslovima opisanim u primeru 63 korak 5 sa 2,3-dihlorobenzoil hloridom kao zamenom za 2-hloro3-(trifluorometil)benzoil hlorid. 6-Metil-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin je napravljen postupkom kako je opisano primeru 116 polazeći od 2-amino-3-fluoropiridina umesto 2-aminopiridina u koraku A. Naknadni koraci su izvedeni analogno onim opisanim u primeru 116 koraci B-D. MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405,06; m/z nađeno, 406,1 [M+H]<+>.
1 2
Primer 162: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0737]
Intermedijer 48 Korak 1: 1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0738]
[0739] U rastvor intermedijera 48 (50 mg, 0,269 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je 1-bromo-2-fluoroetan (41 mg, 0.,22 mmol) i Cs2CO3(263 mg, 0,806 mmol). Reakcija je ozračena u mikrotalasnom uređaju u toku 10 min na 120 °C. Dobijena smeša je proceđena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluirana sa 100% EtOAc da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (62 mg, 88%). MS (ESI) masa izrač. C10H9FN6, 232,1; m/z nađeno, 233,0 [M+H]<+>.
Korak 2: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0740]
[0741] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa proizvodom primera 162, korak 1 kao zamenom za 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF4N6O, 454,1; m/z nađeno, 455,1 [M+H]<+>.
1
Korak 3: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0742]
[0743] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa proizvodom primera 162 korak 2, kao zamenom za 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C19H17ClF4N6O 456,1; m/z nađeno, 457,0 [M+H]<+>.
Primer 163: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0744]
[0745] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 162, korak 2 i 3. Polazni materijal je dobijen pomoću puta opisanog za intermedijer 19 sa 1-metil-1H-pirazol-3-aminom kao zamenom za 2-aminopiridin u sintezi intermedijera 17, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 164 (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0746]
[0747] MS (ESI) masa izrač. C17H12ClF4N7O, 441,1 m/z nađeno, 442,1 [M+H]<+>.
1 4
Primer 165: (6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0748]
[0749] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 161 izvedenog pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 65% CO2, 35% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,72 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z nađeno, 405,8 [M+H]<+>.
Primer 166: (6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0750]
[0751] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 161 izvedenog pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 65% CO2, 35% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (98% jedan enantiomer, 5,55 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z nađeno, 405,8 [M+H]<+>.
Primer 167: (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0752]
1
[0753] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 122 pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 72% CO2, 28% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK IA (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,76 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439.1; m/z nađeno, 439.8 [M+H]<+>.
Primer 168: (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0754]
[0755] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 122 pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faza 72% CO2, 28% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK IA (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (99% jedan enantiomer, 3,18 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439.1; m/z nađeno, 439.8 [M+H]<+>.
Primer 169: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0756]
[0757] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 163 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,80 min retenciono vreme). [α] = 13,7° (0,58 w/v%, DMF). MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 424,8 [M+H]<+>.
1
Primer 170: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0758]
[0759] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 163 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,02 min retenciono vreme). [α] = -14,0° (0.59 w/v%, DMF). MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424.1; m/z nađeno, 424.8 [M+H]<+>.
Primer 171: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0760]
[0761] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 162 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,64 min retenciono vreme). [α] = 11,7° (0.55 w/v%, DMF). MS (ESI) masa izrač. C19H17ClF4N6O, 456.1; m/z nađeno, 456.8 [M+H]<+>.
Primer 172: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0762]
1
[0763] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 162 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,72 min retenciono vreme). [α] = -12,8° (0,58 w/v%, DMF). MS (ESI) masa izrač. C19H17ClF4N6O, 456.1; m/z nađeno, 456.8 [M+H]<+>.
Primer 173: 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0764]
[0765] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 116. Za intermedijer 62, korak A, 4-fluoro2-aminopirazin je bio zamena za 2-aminopiridin, NaOtBu je bio zamena za NaH i DMSO je bio zamena za THF. Za intermedijer 62b, korak B Pd/C u NH3/MeOH je korišćen umesto praha cinka u sirćetnoj kiselini. Za intermedijer 63, korak C, izoamil nitrit je korišćen umesto terc-butil nitrita. Korak E je bio izveden u uslovima opisanim za primer 63, korak 5 sa intermedijerom 14 kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid. MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z nađeno, 406,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 -8.37 (m, 1H), 7.99 -7.89 (m, 1H), 7.57 -7.50 (m, 1H), 7.37 -7.04 (m, 3H), 5.88 -5.57 (m, 1H), 4.63 -4.06 (m, 2H), 3.60 -3.20 (m, 2H), 1.38 -1.17 (m, 3H).
Primer 174: (2,3-Dihlorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0766]
[0767] Primer 174 je dobijen na način analogan primeru 153 sa 2,3-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.81 -8.68 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 -7.50 (m, 1H), 7.38 -7.19 (m, 2H), 6.16 -5.91, 5.184.73 (m, 1H), 3.78 -2.99 (m, 3H), 1.78 -1.62 (m, 3H). [M+H]<+>. MS (ESI): masa izračunata za C47H13Cl2FN6O, 406,05; m/z nađeno, 407,1
1
Primer 175: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0768]
[0769] Primer 175 je dobijen na način analogan primeru 153 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.91 -8.61 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 -7.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.21 -4.85 (m, 1H), 3.82 -3.09 (m, 3H), 1.87 -1.47 (m, 3H). MS (ESI): masa izračunata za C18H13F5N6O, 424,11; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 176: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)il)metanon
[0770]
[0771] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 173 sa 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom kao zamenom za intermedijer 14. MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 440,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.38 (m, 1H), 8.00 -7.89 (m, 1H), 7.82 -7.76 (m, 1H), 7.57 -7.40 (m, 2H), 7.14 -7.04 (m, 1H), 5.90 -5.59 (m, 1H), 4.68 -4.02 (m, 2H), 3.57 -3.19 (m, 2H), 1.41 -1.16 (m, 3H).
Primer 177: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0772]
[0773] Rastvor (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanona (237 mg, 0,56 mmol) u MeOH (12 ml) je tretiran sa amonijum formijatom
1
(147 mg, 2,3 mmol) i Pd/ugljenikom (10 mas%, 20 mg) i reakcija je refluktovana u toku 90 min. Reakcija je proceđena kroz celit i filter kolač je ispran sa MeOH i koncentrovana do sirove čvrste supstance koja je resuspendovana sa CHCl3i proceđena da se odvoje neorganske soli a zatim prečisti na 40 g SiO2sa 0-60% EtOAc / heksani da se dobije 243 mg (22%) željenog proizvoda. MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>. Enantiomeri su odvojeni hiralnom SFC na (CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm). Mobilna faza (70% CO2, 30% EtOH).
Intermedijer 236: 2-etil-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0774]
[0775] Korak 1: 3-nitro-N-fenilpiridin-4-amin. U smešu 2-hloro-3-nitropiridina (15,8 g, 100 mmol) i anilina (11,1 g, 120 mmol) u dioksanu (150 mL) dodat je dodat je K2CO3(39 g, 120 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa u toku 10h i zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću petroleum etar/etil acetat da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (20g, 93%).
[0776] Korak 2: N<4>-fenilpiridin-3,4-diamin. U rastvor 3-nitro-N-fenilpiridin-4-amina (20 g, 93 mmol) u MeOH (500 mL) dodat je 10% Pd/C. Reakcija je mešana u atmosferi vodonika u toku 10h. Reakcija je proceđena i filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod (17,2 g, 100%).
[0777] Korak 3: 2-etil-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin. Smeša N<4>-fenilpiridin-3,4-diamina (8,0 g, 37,2 mmol), propionske kiseline (2,7 g, 37,2 mmol) i fosforo oksihlorida (50 mL) je mešana na refluksu u toku 10h. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silika gelu pomoću etil acetata da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca (1,6 g, 19%).
[0778] MS (ESI) masa izrač. C14H13N3, 223,1; m/z nađeno, 224,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71-7.57 (m, 5H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 178 (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0779]
[0780] MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424,1 m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
1
Intermedijer E (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0781]
[0782] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 14 za intermedijer 12. Reakciona smeša je takođe ohlađena na -40°C umesto na -78°C. MS (ESI) masa izrač. C19H16Cl2N6O, 414,08 m/z nađeno, 415,10 [M+H]<+>.
Primer 179 (2,3-dihlorohenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0783]
[0784] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon. MS (ESI) masa izrač. C19H18Cl2N6O, 416.1 m/z nađeno, 417.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 -7.48 (m, 1H), 7.367.18 (m, 2H), 7.14 -6.97 (m, 1H), 6.15 -5.95 (m, 0.5H), 5.20 -5.06 (m, 0.5H), 5.02 -4.72 (m, 0.5H), 3.78 -2.92 (m, 3.5H), 2.71 -2.48 (m, 6H), 1.81 -1.32 (m, 3H).
Intermedijer F (2,3-dihlorofenil)(4-metil1-1-(6-metilpirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0785]
[0786] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(6-metilpirazin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerm 14 za intermedijer 12. Reakciona smeša je takođe ohlađena na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2N6O, 400,06 m/z nađeno, 401,10 [M+H]<+>.
1 1
Primer 180 (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0787]
[0788] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i EtOAc za THF. MS (ESI) masa izrač. C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z nađeno, 403,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 -9.24 (m, 1H), 8.55 -8.45 (m, 1H), 7.59 -7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 -6.98 (m, 2H), 6.13 -5.86 (m, 0.6H), 5.17 -5.04 (m, 0.4H), 5.03 -4.75 (m, 0.4H), 3.73 -2.92 (m, 3.6H), 2.69 -2.45 (m, 3H), 1.85 -1.40 (m, 3H). Sledeći podaci su takođe dobijeni za jedinjenje prema naslovu: MS (ESI) masa izrač. C18H16Cl2N6O, 402,1 m/z nađeno, 403,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.60 -9.11 (m, 1H), 8.88 -8.37 (m, 1H), 7.82 -6.86 (m, 3H), 6.34 -5.86 (m, 0.6H), 5.39 -5.04 (m, 0.4H), 5.03 -4.60 (m, 0.4H), 3.92 -2.92 (m, 3.6H), 2.78 -2.45 (m, 3H), 1.85 -1.40 (m, 3H).
Primer 181 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6.7-dihidro-1H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0789]
[0790] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 179 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,94 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H18ClF3N6O, 450,12 m/z nađeno, 451,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.57 -7.27 (m, 2H), 7.14 -7.06 (m, 1H), 6.13 -6.02 (m, 0.5H), 5.17 -5.07 (m, 0.4H), 4.92 -4.72 (m, 0.4H), 3.75 -2.92 (m, 3.7H), 2.68 -2.50 (m, 6H), 1.77 -1.41 (m, 3H). Sledeći podaci su takođe dobijeni za jedinjenje prema naslovu: MS (ESI) masa izrač. C20H18ClF3N6O, 450.1 m/z nađeno, 451.1 [M+H].<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 -7.73 (m, 1H), 7.59 -7.25 (m, 2H), 7.17 -7.03 (m, 1H), 6.16 -5.98 (m, 0.6H), 5.21 -5.05 (m, 0.4H), 4.96 -4.70 (m, 0.4H), 3.73 -2.89 (m, 3.6H), 2.73 -2.46 (m, 6H), 1.79 -1.44 (m, 3H).
1 2
Primer 182 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0791]
[0792] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 179 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm 250x21.1mm) kolona i mobilna faza 50% CO2, 50% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 6,16 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H18ClF3N6O, 450,12 m/z nađeno, 451,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.57 -7.27 (m, 2H), 7.14 -7.06 (m, 1H), 6.13 -6.02 (m, 0.5H), 5.17 -5.07 (m, 0.4H), 4.92 -4.72 (m, 0.4H), 3.75 -2.92 (m, 3.7H), 2.68 -2.50 (m, 6H), 1.77 -1.41 (m, 3H). Sledeći podaci su takođe dobijeni za jedinjenje prema naslovu: MS (ESI) masa izrač. C20H18ClF3N6O, 450,.1 m/z nađeno, 451,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 -7.73 (m, 1H), 7.59 -7.25 (m, 2H), 7.17 -7.03 (m, 1H), 6.16 -5.98 (m, 0.6H), 5.21 -5.05 (m, 0.4H), 4.96 -4.70 (m, 0.4H), 3.73 -2.89 (m, 3.6H), 2.73 -2.46 (m, 6H), 1.79 -1.44 (m, 3H).
Primer 183 (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0793]
[0794] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 220, postupak II, koraci 1-2 praćeno reakcijom kuplovanja analogno onoj opisanoj u primeru 65, sa 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom kao zamenom acid za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu i Hunigovom bazom za Et3N. MS (ESI) masa izrač. C17H12ClF4N7O, 441,1 m/z nađeno, 442,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 -8.70 (m, 2H), 8.68 -8.58 (m, 1H), 7.70 -7.51 (m, 1H), 5.90 5.70 (m, 0.5H), 5.65 -5.55 (m, 0.5H), 4.75 -4.48 (m, 1H), 4.43 -4.34 (m, 0.5H), 4.19 -4.09 (m, 0.5H), 3.78 -3.16 (m, 2H), 1.43 -1.23 (m, 3H).
1
Primer 184: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0795]
[0796] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 11 sa intermedijerom 236 kao zamenom za intermedijer 1.1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.77 -7.67 (m, 1H), 7.57-7.35 (m, 5H), 7.27 -7.17 (m, 2H), 5.91 -5.71 (m, 1H), 5.32 -5.28 (s, 1H), 5.11-4.78 (m, 1H), 4.74 -4.39 (m, 1H), 3.61 -3.27 (m, 1H), 3.27 -3.05 (m, 1H), 2.93 -2.04 (m, 5H), 1.30 -1.08 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C23H21ClF3N3O, 447,1; m/z nađeno, 448,2 [M+H]<+>.
Primer 185 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0797]
[0798] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 299 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilnom fazom 50% CO2, 50% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,86 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z nađeno, 436,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.24 (m, 1H), 8.03 -7.91 (m, 1H), 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.61 -7.29 (m, 2H), 7.21 -7.11 (m, 1H), 6.18 -5.90 (m, 0.6H), 5.18 -5.02 (m, 0.4H), 4.96 -4.66 (m, 0.4H), 3.72 -2.92 (m, 3.6H), 2.50 (s, 3H), 1.87 -1.40 (m, 3 H).
Primer 186 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0799]
[0800] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 299 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm
1 4
250x21.1mm) kolone i mobilne faze 50% CO250% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilnom fazom 50% CO2, 50% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z nađeno, 436,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.24 (m, 1H), 8.03 -7.91 (m, 1H), 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.61 -7.29 (m, 2H), 7.21 -7.11 (m, 1H), 6.18 -5.90 (m, 0.6H), 5.18 -5.02 (m, 0.4H), 4.96 -4.66 (m, 0.4H), 3.72 -2.92 (m, 3.6H), 2.50 (s, 3H), 1.87 -1.40 (m, 3H).
Primer 187 (S*)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon
[0801]
[0802] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 220, postupak II, koraci 1-2 a a zatim sledi reakcija kuplovanja analogna onoj opisanoj u primeru 65, sa 3-metil-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu i Hunigovom bazom za Et3N. MS (ESI) masa izrač. C18H15F4N7O, 421,1 m/z nađeno, 422,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 -8.71 (m, 2H), 8.68 -8.55 (m, 1H), 7.40 -7.19 (m, 1H), 5.91 -5.77 (m, 0.5H), 5.71 -5.60 (m, 0.5H), 4.52 -4.32 (m, 1.5H), 4.11 -3.99 (m, 0.5H), 3.54 -3.09 (m, 2H), 2.57 -2.20 (m, 3H), 1.40 -1.22 (m, 3H).
Primer 188 (R*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[0803]
[0804] MS (ESI) masa izrač. C19H17F3N6O, 402,1 m/z nađeno, 403,2 [M+H]<+>.
Primer 189 (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0805]
1
[0806] Primer 189 je dobijen iz intermedijera B (opisanog u primeru 154) u uslovima opisanim u primeru 65.MS (ESI) masa izrač. C17H14F4N6O, 394,1 m/z nađeno, 395,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7010.39 (s, 0.6H), 10.29 -9.98 (s, 0.4H), 7.78 -7.31 (m, 4H), 6.90 -6.80 (m, 1H), 5.93 -5.58 (m, 1H), 4.73 -4.16 (m, 2H), 3.49 -2.96 (m, 2H), 1.44 -1.10 (m, 3H).
Primer 190 (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0807]
[0808] MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424,1 m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 191: (S*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0809]
Korak 1: (S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0810]
[0811] (S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin je dobijen, nepoznate apsolutne konfiguracije, kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 11 izvedenog pomoću CHIRALPAK IC (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% izopropanol (0,3% NEt3). Korak 2: (S*)-5-benzil-4-metil-1-(piridin2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
1
[0812] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 24, korak B sa proizvodom iz primera 191, korak 1 kao zamenom za 5-terc-butil 4-etil 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4,5(4H)-dikarboksilat. MS (ESI) masa izrač. C19H2N4, 304,2; m/z nađeno, 305,2 [M+H]<+>.
Korak 3: (S*)-4-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0813]
[0814] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 153, korak D sa proizvodom iz primera 191, korak 2 kao zamenom za 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin, Pd/C za Pt/C i MeOH za AcOH. MS (ESI) masa izrač. C12H14N4, 214,1; m/z nađeno, 215,1 [M+H]<+>.
Korak 4: (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0815]
[0816] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 1, korak C sa proizvodom iz primera 191 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin i 2,3 dihlorobenzoevom kiselinom za 2-hloro-3-(trifluorometil) benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C19H16Cl2NaO, 386,1; m/z nađeno, 387,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 -8.40 (m, 1H), 8.13 -7.96 (m, 1H), 7.96 -7.77 (m, 1H), 7.57 -7.42 (m, 2H), 7.41 -7.27 (m, 2H), 5.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 -4.49 (m, 1H), 3.69 -2.85 (m, 4H), 1.68 -1.28 (m, 3H).
Primer 192: (R*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0817]
1
[0818] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 191 sa (R*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridinom kao zamenom za (S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin u korak 1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 -8.40 (m, 1H), 8.13 -7.96 (m, 1H), 7.96 -7.77 (m, 1H), 7.57 -7.42 (m, 2H), 7.41 -7.27 (m, 2H), 5.90 -5.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 -4.49 (m, 1H), 3.69 -2.85 (m, 4H), 1.68 -1.28 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C19H16Cl2NaO, 386,1; m/z nađeno, 387,1 [M+H]<+>.
Primer 193: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0819]
[0820] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 22 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 72% CO2, 28% 1:1 EtOH:iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću Whelk-ol (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,98 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439.1; m/z nađeno, 439.8 [M+H]<+>.
Primer 194: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0821]
[0822] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 22 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 72% CO2, 28% 1:1 EtOH:iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC using Whelk-ol (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,03 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 439,8 [M+H]<+>.
1
Primer 195: (6R*)-5-[2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0823]
[0824] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 173 izvedenog pomoću CHIRALCEL OJ-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću Chiralcel (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,17 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405.1; m/z nađeno, 406.0 [M+H]<+>.
Primer 196: (6S*)-5-[2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0825]
[0826] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 173 izvedenog pomoću CHIRALCEL OJ-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću Chiralcel (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5,35 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z nađeno, 406,0 [M+H]<+>.
Primer 197 (S*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[0827]
[0828] MS (ESI) masa izrač. C19H17F3N6O, 402,1 m/z nađeno, 403,2 [M+H]<+>.
1
Primer 198: (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0829]
[0830] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 176 izvedenog pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 85% CO2, 15% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću Chiralpak IA (250x4.6mm) i mobilne faze 85% CO2, 15% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 7,86 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z nađeno, 440,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 -8.38 (m, 1H), 8.00 -7.89 (m, 1H), 7.82 -7.76 (m, 1H), 7.57 -7.40 (m, 2H), 7.14 -7.04 (m, 1H), 5.90 -5.59 (m, 1H), 4.68 -4.02 (m, 2H), 3.57 -3.19 (m, 2H), 1.41 -1.16 (m, 3H).
Primer 199: (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0831]
[0832] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 176 izvedenog pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 85% CO2, 15% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću Chiralpak IA (250x4.6mm) i mobilne faze 85% CO2, 15% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 8,55 min retenciono vreme).
MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF4N5O, 439.1; m/z nađeno, 440.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 -8.38 (m, 1H), 8.00 -7.89 (m, 1H), 7.82 -7.76 (m, 1H), 7.57 -7.40 (m, 2H), 7.14 -7.04 (m, 1H), 5.90 -5.59 (m, 1H), 4.68 -4.02 (m, 2H), 3.57 -3.19 (m, 2H), 1.41 -1.16 (m, 3H).
2
Primer 200: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil}karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0833]
Korak 1: N-(2-hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)-5-fluoropirimidin-2-amin
[0834]
[0835] U smešu 5-fluoropirimidin-2-amina (8,2 g, 72,1 mmol) i natrijum hidrida (5,8g, 144 mmol) u THF-u (100 mL) dodat je 2,4-dihloro-6-metil-3-nitropiridin (15 g, 72,1 mmol). Posle mešanja u toku 10 h, dodat je etanol. Hromatografija na silika gelu (5:1 Heksan:EtOAc) je dala proizvod kao žutu čvrstu supstancu (12.8g, 63%).
Korak 2: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0836]
[0837] U suspenziju N-(2-hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)-5-fluoropirimidin-2-amina (13 g, 45,8 mmol) u etanolu (300 mL) dodat je 10% Pd/C (100 mg). Reakcija je mešana u toku 10 h u atmosferi vodonika posle čega je reakcija proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen sa etanolom (200 mL) i ohlađen na 0 °C. Dodati su izoamil nitrit (4,0 g, 34,0 mmol) i HBF4(5,5 g, 34,0 mmol) i reakcija je mešana u toku 30 min na 0 °C a zatim na st u toku 10h. Uparavanjem rastvarača a zatim rekristalizacijom dobijen je proizvod kao bela čvrsta supstanca (3,2 g, 48%). MS (ESI) masa izrač. C10H7FN6, 230,07; m/z nađeno, 231,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.44 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
2 1
Korak 3: 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0838]
[0839] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 50, korak A sa proizvodom iz primera 200, korak 1 kao zamenom za intermedijer 2. MS (ESI) masa izrač. C10H11FN6, 234,1; m/z nađeno, 235,1 [M+H]<+>.
Korak 4: (-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0840]
[0841] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa proizvodom iz primera 200, korak 2 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, i DCM-om za THF. MS (ESI) masa izrač. C18H13ClF4N6O, 440,1; m/z nađeno, 441,1 [M+H]<+>.
Primer 201: (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0842]
[0843] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 200 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% 1:1 EtOH:iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću Chiralpak AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70%CO2,15%iPrOH, 15%EtOH
2 2
koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,93 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H13ClF4N6O, 440,1; m/z nađeno, 441,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 -8.68 (m, 2H), 7.86 -7.73 (m, 1H), 7.61 -7.38 (m, 2H), 5.92 -5.60 (m, 1H), 4.69 -4.04 (m, 2H), 3.563.06 (m, 2H), 1.43 -1.16 (m, 3H).
Primer 202: (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0844]
[0845] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 200 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% 1:1 EtOH:iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću Chiralpak AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70%CO2, 15%iPrOH, 15%EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,37 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H13ClF4N6O, 440,1; m/z nađeno, 441,0 [M+H]<+>.
Primer 203: 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0846]
[0847] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 200 sa intermedijerom 14 kao zamenom za intermedijer 12. MS (ESI) masa izrač. C17H13Cl2FN6O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 -8.70 (m, 2H), 7.57 -7.51 (m, 1H), 7.41 -7.10 (m, 2H), 5.89 -5.58 (m, 1H), 4.63 -4.07 (m, 2H), 3.56 -3.05 (m, 2H), 1.39 -1.16 (m, 3H).
2
Primer 204: (6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0848]
[0849] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 203 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% 1:1 MeOH:iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću Chiralpak AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 60%CO2, 20%iPrOH, 20%EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,49 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z nađeno, 406,9 [M+H]<+>.
Primer 205: (6S*)-5-[2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0850]
[0851] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 203 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% 1:1 MeOH:iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću Chiralpak AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 60%CO2, 20%iPrOH, 20%EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,04 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z nađeno, 407,0 [M+H]<+>.
Primer 206: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
Korak 1: 2-metil-3-(trifluorometil)benzoil hlorid
[0852]
2 4
[0853] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 12 sa 2-metil-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
Korak 2: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0854]
[0855] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 200 sa proizvodom primera 206, korak 1 kao zamenom za intermedijer 12. MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 -8.67 (m, 2H), 7.77 -7.64 (m, 1H), 7.50 -7.21 (m, 2H), 5.94 -5.62 (m, 1H), 4.58 -4.07 (m, 2H), 3.55 -3.03 (m, 2H), 2.60 -2.17 (m, 3H), 1.43 -1.16 (m, 3H).
Primer 207: (6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0856]
[0857] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 206 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH . Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,91 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
2
Primer 208: (6S*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0858]
[0859] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 206 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,30 min retenciono vreme). C19H16F4N6O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
Primer 209: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0860]
Intermedijer 65: N-(2-Hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)pirazin-2-amin
[0861]
[0862] Korak A: N-(2-hloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)pirazin-2-amin. U rastvor 2-aminopirazina (0,900 g, 9,47 mmol) u DMSO-u (40 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (2,13 g, 18,9 mmol) a zatim 2,4-dihloro-6-metil3-nitropiridin (2,00 g, 9,47 mmol). Posle mešanja u toku 30 min na st, dodat je zas. NH4Cl rastvor. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2tri puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-70% etil acetat/heksani) dobijen je željeni proizvod (567 mg, 23%). MS (ESI) masa izrač.
2
C10H8ClN5O2, 265,04; m/z nađeno, 266,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 -8.62 (br s, 1H), 8.38 -8.34 (m, 2H), 8.34 -8.29 (m, 2H), 2.59 -2.56 (m, 3H).
Intermedijer 66: 6-Metil-N<4>-(pirazin-2-il)piridin-3,4-diamin.
[0863]
[0864] Korak B: 6-Metil-N<4>-(pirazin-2-il)piridin-3,4-diamin. Rastvor N-(2-hloro-6-metil-3-nitropiridin-4il)priazin-2-amina (903 mg, 3,40 mmol) u 2M amonijaku u metanol:THF (7:5, 120 mL) je propušten kroz kartridž sa 20% Pd(OH)2pomoću HCube® hidrogenizacionog uređaja u kontinualnoj petlji u toku noći pri 1 bar, 90 °C i 1 mL/min. Rastvarači su upareni i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-10% [2M NH3u MeOH]/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod (285 mg, 42%). MS (ESI) masa izrač. C10H11N5, 201,10; m/z nađeno, 202,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 67: 6-Metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0865]
[0866] Korak C: 6-Metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. U rastvor 6-metil-N<4>-(pirazin-2-il)piridin-3,4-diamina (520 mg, 2,58 mmol) u THF (30 mL) dodata je sirćetna kiselina (0,44 mL, 7,75 mmol) i terc-butil nitrit (0,51 mL, 3,88 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa. Posle 30 min reakcija je ohlađena i proceđena. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-7% [2M NH3u MeOH]/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod (127 mg, 25%). MS (ESI) masa izrač. C11H9N5, 212,08; m/z nađeno, 213,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 68: 6-Metil-1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0867]
[0868] Korak D: 6-Metil-1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. U rastvor 6-metil1-(pirazin-2-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (245 mg, 1,15 mmol) u mravljoj kiselini (0,70 mL, 18,5 mmol) dodat je u kapima trietilamin (1,28 mL, 9,24 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 140 °C u toku 24h. Reakcija je ohlađena i dodat je 1M NaOH do pH 7-9. Vodeni sloj je ekstrahovan sa
2
CH2Cl2tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4proceđeni i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 3:1 izopropanol/koncentrovani HCl (4 mL) i mešana na 50 °C u toku 16h. Reakcija je ohlađena i dodat je 1M NaOH do postizanja pH 12. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 1:4 izopropanol/CH2Cl2tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4proceđeni i koncentrovani da bi se dobila čvrsta supstanca (230 mg, 92%). MS (ESI) masa izrač. C10H12N6, 216,11; m/z nađeno, 217,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51 -9.47 (m, 1H), 8.64 -8.60 (m, 1H), 8.49 -8.46 (m, 1H), 4.26 -4.08 (m, 2H), 3.37 -3.28 (m, 1H), 3.14 -3.04 (m, 1H), 2.85 -2.74 (m, 1H), 2.23 -2.02 (br s, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer 209: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)feni]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0869]
[0870] Korak E: 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. U rastvor 6-metil-1-(pirizin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (207 mg, 0,96 mmol) u CH2Cl2(8 mL) dodat je trietilamin (0,40 mL, 2,88 mmol) a zatim 2-hloro3-(trifluorometil)-benzoeva kiselina (279 mg, 1,15 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 10 min na st i dodat je 5% Na2CO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom osnovnom HPLC da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 57%) MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z nađeno, 423,0 [M+H]<+>.
Intermedijer G: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[0871]
[0872] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(3,5-dimetilpiridin2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i hlađenjem reakcione smeše na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C20H15F3N5O, 433,09; m/z nađeno 434,10 [M+H]<+>.
2
Primer 210 (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0873]
[0874] Primer 210 je pripremljen iz intermedijera B (opisanog u primeru 154) u uslovima opisanim u primeru 65. MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,1 m/z nađeno, 411,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.99 -10.68 (s, 0.6H), 10.39 -10.11 (s, 0.4H), 7.83 -7.39 (m, 4H), 6.88 -6.80 (m, 1H), 5.94 -5.65 (m, 1H), 4.69 -4.30 (m, 1.7H), 4.15 -4.03 (m, 0.3H), 3.54 -2.94 (m, 2H), 1.44 -1.15 (m, 3H).
Primer 211: (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0875]
[0876] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 209 izvedenog pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK IA (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,33 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 212: (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0877]
[0878] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 209 izvedenog pomoću CHIRALPAK IA (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK IA (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u
2
toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,92 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 213: 5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenl)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
Korak 1: 2,3-dihloro-4-fluorobenzoil hlorid
[0879]
[0880] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 12 sa 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
Korak 2: -[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0881]
[0882] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 200 sa proizvodom primera 213, korak 1 kao zamenom za intermedijer 12. MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z nađeno, 424,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 -8.68 (m, 2H), 7.35 -7.10 (m, 2H), 5.91 -5.55 (m, 1H), 4.69 -4.05 (m, 2H), 3.58 -3.04 (m, 2H), 1.41 -1.14 (m, 3H).
Primer 214: (6R*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0883]
[0884] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 213 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm,
21
250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,36 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z nađeno, 425,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 -8.69 (m, 2H), 7.28 -7.12 (m, 2H), 5.87 -5.56 (m, 1H), 4.65 -4.07 (m, 2H), 3.54 -3.06 (m, 2H), 1.42 -1.12 (m, 3H).
Primer 215: (6S*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0885]
[0886] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 213 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,45 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2F2N6O, 424.0; m/z nađeno, 425.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 -8.69 (m, 2H), 7.28 -7.12 (m, 2H), 5.87 -5.56 (m, 1H), 4.65 -4.07 (m, 2H), 3.54 -3.06 (m, 2H), 1.42 -1.12 (m, 3H).
Primer 216: 5-[(2.4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0887]
[0888] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 213 sa 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z nađeno, 424,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 -8.69 (m, 2H), 7.53 -7.34 (m, 1H), 7.18 -6.96 (m, 1H), 5.89 -5.55 (m, 1H), 4.68 -4.07 (m, 2H), 3.58 -3.05 (m, 2H), 1.43 -1.15 (m, 3H).
Primer 217: (6R*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0889]
[0890] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 216 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,63 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2F2N6O, 424.0; m/z nađeno, 425.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 -8.69 (m, 2H), 7.52 -7.33 (m, 1H), 7.17 -6.97 (m, 1H), 5.91 -5.56 (m, 1H), 4.68 -4.07 (m, 2H), 3.57 -3.05 (m, 2H), 1.42 -1.14 (m, 3H).
Primer 218: (6S*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0891]
[0892] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 216 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2over 7 minutes. (100% single enantiomer, 5.34 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z nađeno, 424,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 -8.69 (m, 2H), 7.52 -7.33 (m, 1H), 7.17 -6.97 (m, 1H), 5.91 -5.56 (m, 1H), 4.68 -4.07 (m, 2H), 3.57 -3.05 (m, 2H), 1.42 -1.14 (m, 3H).
Primer 219: (6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0893]
[0894] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 213 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevu kiselinu. Racemat je prečišćen na hiralnoj SFC na (Chiralpak AD 5 μm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,49 min retenciono vreme). Apsolutna konfiguracija je određena zajedničkim injektovanjem primera 219 sa proizvodom siteze postupka II primera 220 u SFC analitičkom postupku da bi se dobili razdvojeni signali. MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424,1; m/z nađeno, 424,8 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 -8.68 (m, 2H), 7.79 -7.54 (m, 2H), 7.46 -7.30 (m, 1H), 5.97 -5.55 (m, 1H), 4.77 -4.19 (m, 2H), 3.58 -3.11 (m, 2H), 1.43 -1.14 (m, 3H).
Primer 220: (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0895]
Postupak I:
[0896] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 213 sa 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2,3-dihloro-4-fluorobenzoevu kiselinu. Racemat je prečišćen na hiralnoj SFC na (Chiralpak AD 5µm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH dabi se dobilo jedinjenje prema naslovu. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5,43 min retenciono vreme). Apsolutna konfiguracija je određena zajedničkim injektovanjem proizvoda sinteze postupka I i postupka II primera 220 u SFC analitičkom postupku da bi se dobio jedan signal. MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O,
21
424,1; m/z nađeno, 424,8 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 -8.68 (m, 2H), 7.79 -7.54 (m, 2H), 7.46 -7.30 (m, 1H), 5.97 -5.55 (m, 1H), 4.774.19 (m, 2H), 3.58 -3.11 (m, 2H), 1.43 -1.14 (m, 3H).
Postupak II:
Korak 1: (S)-terc-bulil 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat
[0897]
[0898] (S)-terc-butil 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat. U rastvor (S)-terc-butil 2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilata (2,76 g, 12,9 mmol) u toluenu (100 mL) na 100 °C dodat je 2-azido-5-fluoropirimidin (2,34 g, 16,8 mmol) kao rastvor u toluenu (15 mL) a zatim pirolidin (1,06 mL, 12,9 mmol). Posle mešanja u toku 3 h na st, reakcija je ohlađena na 0 °C i dodat je CH2Cl2(100 mL) a zatim NaHCO3(2,17g, 25,9 mmol) i mCPBA (4,47g, 25,9 mmol). Omogućeno je da se reakcija zagreje na st u toku 30 min a zatim doda 1N NaOH (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2dva puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksani) dobijen je željeni proizvod kao smeša 9:1 regioizomera (9:1 = (S)-terc-butil 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat: (S)-terc-butil 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat (2,85g, 66%). Manji regioizomer je odvojen SFC (Chiralpak IC 5µm 250*21mm, mobilna faza 70% CO2, 30% iPrOH) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. C15H19FN6O2, 334.16; m/z nađeno, 335.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2H), 5.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.383.28 (m, 1H), 3.19 -3.10 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Korak 2: (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinhidrohloridna so
[0899]
[0900] (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinhidrohloridna so. U rastvor (S)-terc-butil 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilata (0,711g, 2.13 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (2,66 mL, 10,6 mmol). Posle mešanja u toku noći na st, reakcija je koncentrovana u vakuumu i dobijen je željeni proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,580 mg, 100%). MS (ESI) masa izrač. C10H11FN6, 234,23; m/z nađeno, 235,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.97 -9.69 (m, 1H), 9.15 (s, 2H), 4.58 -4.35 (m, 2H), 3.80 -3.47 (m, 2H), 3.21 -3.03 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Korak 3: (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0901]
[0902] U rastvor (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinijum hlorida (0,575g, 2,12 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je trietilamin (1,18 mL, 8,50 mmol) a zatim 2-fluoro3-(trifluorometil)benzoil hlorid (0,625 g, 2,76 mmol). Posle mešenja u toku 30 min na st, dodat je zas. NaHCO3(20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2dva puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetate/heksani) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0,837 g, 93%). MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424.11; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 2H), 7.81 -7.49 (m, 2H), 7.46 -7.30 (m, 1H), 5.92 -5.66 (m, 0.5H), 5.68 -5.55 (m, 0.5H), 4.81 -4.54 (m, 1H), 4.37 (d, J = 16.9 Hz, 0.5H), 4.30 -4.18 (m, 0.5H), 3.58 -3.40 (m, 0.8H), 3.34 -3.12 (m, 1.2H), 1.43 -1.12 (m, 3H).
Postupak III:
[0903] (S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil-2-metilpiperidin-4-on: (S)-2-metilpiperidin-4-on, TFA so (45 g, 198 mmol, 1,0 ekv.) je suspendovan u THF (800 mL). Et3N (82 mL, 594 mmol, 3,0 ekv.) i zatim je dodat 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid (44,9 g, 198 mmol, 1,0 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Staložena čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa EtOAc. Rastvor filtrata je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (500 mL). Organski sloj je isrpan sa zasićenim NaHCO3vodenim rastvorom, vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan da se dobije 1 (58 g, 190 mmol, 96%), koji je kao takav korišćen. MS = 304,1 (pozitivan mod).
[0904] (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin: U trogrli balon od 3 L sa okruglim dnom koji je snabdeven magnetnom mešalicom, Dean-Starkovim trapom, refluksnim kondenzatorom, i unutrašnjim termometrom, u rastvor (S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil-2-metilpiperidin-4-ona (53 g, 174 mmol, 1,0 ekv.) u toluenu (800 mL), dodati su uzastopno piperidin (20,7 mL, 210 mmol, 1,2 ekv.) i 2-azido-5-fluoropirimidin (29,2 g, 210 mmol, 1,2 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do refluksne temeprature u toku 4 sata i zatim ohlađena na sobnu temepraturu. Zatim je dodat NaHCO3(29,4 g, 350 mmol, 2,0 ekv.) i mCPBA (86 g, 349 mmol, 2,0 ekv.) rastvor u EtOAC (-250 mL). Posle mešanja na
21
sobnoj temperaturi u toku 1 sata, dodati su voda i EtOAc. Organski sloj je ispran sa 1M Na2SO3, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan da bi se dobila smeša (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona i 2 u odnosu 10:1.
[0905] Sirova smeša je rekristalizovana iz vrelog EtOAc (-150 mL) da bi se dobio (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin (38,5 g). Matična tečnost je koncentrovana i postupak rekristalizacije je ponovljen da bi se dobila još jedna količina čistog (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina(6.0 g).
Primer 221: (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0906]
[0907] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 209 koraci A-E polazeći od 2aminopirimidina umesto 2-aminopirazina u koraku A intermedijera 65. Hiralnim odvajanjem prozvoda koraka E sa SFC (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250x20mm, mobilna faza 80% CO2/20% EtOH) dobijeno je jedinjenje prema naslovu. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5,98 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z nađeno, 422,9 [M+H]<+>.
Primer 222: (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0908]
[0909] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 209 koraci A-E polazeći od 2aminopirimidina umesto 2-aminopirazina u koraku A intermedijera 65. Hiralnim odvajanjem proizvoda koraka E sa SFC (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250x20mm, mobilna faza 80% CO2/20% EtOH) dobijeno je jedinjenje prema naslovu. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7
21
minuta. (100% jedan enantiomer, 6,74 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z nađeno, 422,9 [M+H]<+>.
Intermedijer 69: 3-(Piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin.
[0910]
[0911] Intermedijer 69 je dobijen na način analogan intermedijeru 1, sa 2-bromopirimidinom kao zamenom za 2bromo-fluoropiridin. MS (ESI): masa izračunata za C11H8N4, 196,07; m/z nađeno 197,1 [M+H]<+>.
Primer 223 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin-6(7H)-il)metanon
[0912]
Primer 224 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin-6(7H)-il)metanon
[0913]
Intermedijer H (2,3 -dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0914]
[0915] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(3,5-dimetilpiridin2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 12 za intermedijer 14. Reakciona smeša je takođe
21
ohlađena na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C18H14Cl2N6O, 400,06 m/z nađeno, 401,10 [M+H]<+>.
Primer 225 (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0916]
[0917] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.+ MS (ESI) masa izrač. C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z nađeno, 403,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 -8.63 (m, 1H), 7.58 -7.48 (m, 1H), 7.39 -6.97 (m, 3H), 6.16 -5.98 (m, 0.6H), 5.20 -5.05 (m, 0.4H), 5.02 -4.74 (m, 0.4H), 3.79 -2.93 (m, 3.6H), 2.75 -2.57 (m, 3H), 1.77 -1.44 (m, 3H). Sledeći podaci su takođe dobijeni za jedinjenje prema naslovu: MS (ESI) masa izrač. C18H16Cl2N6O, 402.1 m/z nađeno, 403.1 [M+H.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 -8.57 (m, 1H), 7.58 -7.48 (m, 1H), 7.39 -6.97 (m, 3H), 6.16 -5.98 (m, 0.6H), 5.20 -5.05 (m, 0.4H), 5.02 -4.74 (m, 0.4H), 3.79 -2.93 (m, 3.6H), 2.75 -2.57 (m, 3H), 1.77 -1.44 (m, 3H).
Primer 226 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0918]
[0919] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 302 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5 μm 250x20mm) kolone i mobilne faze 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,73 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435.11 m/z nađeno, 436.10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 -7.88 (m, 1H), 7.82 -7.74 (m, 2H), 7.58 -7.29 (m, 2H), 7.23 -7.14 (m, 1H), 6.12 -5.99 (m, 0.6H), 5.17 -5.07 (m, 0.4H), 4.90 -4.72 (m, 0.4H), 3.68 -2.95 (m, 3.6H), 2.63 -2.46 (m, 3H), 1.77 -1.44 (m, 3H).
21
Primer 227 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0920]
[0921] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 302 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5 μm 250x20mm) kolone i mobilne faze 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,36 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,11 m/z nađeno, 436,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 -7.88 (m, 1H), 7.82 -7.74 (m, 2H), 7.58 -7.29 (m, 2H), 7.23 -7.14 (m, 1H), 6.12 -5.99 (m, 0.6H), 5.17 -5.07 (m, 0.4H), 4.90 -4.72 (m, 0.4H), 3.68 -2.95 (m, 3.6H), 2.63 -2.46 (m, 3H), 1.77 -1.44 (m, 3H).
Primer 228 (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0922]
[0923] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno kao što je opisano u primeru 65, sa (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-hidrohloridnom soli (pripremljenom u koraku 2 intermedijera sinteze postupka II) u primeru 220 kao zamenom za 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinskom kiselinom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu i Hunigovom bazom (3,0 ekv) za Et3N. Uzorak difrakcije x-zraka ovog jedinjenja je prikazan na slici 2. Alternativno, jedinjenje prema naslovu je sintetizovano pomoću sledećeg postupka:
21
Korak 1: (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)-2-metilpiperidin-4-on
[0924]
[0925] (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)-2-metilpiperidin-4-on.: (S)-2-metilpiperidin-4-on, TFA so (108 g, 478 mmol, 1,0 ekv.) je suspendovana u DCM (1.4 L). Et3N (265 mL, 1,9 mol, 4,0 ekv.) i 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil hlorid (119 g, 526 mmol, 1,1 ekv.) su uzastopno dodati. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Staložena čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa EtOAc. Proceđeni rastvor je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (500 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirovi proizvod je trirutisan iz EtOAc/heksana da bi se dobio (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)-2-metilpiperidin-4-on (103 g, 368 mmol, 77%), koji je korišen bez daljeg prečišćavanja. MS = 305,1 (pozitivni mod)
Korak 2: (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0926]
[0927] U trogrli balon sa okruglim dnom od 5 L, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, Dean-Starkovim trapom, refluksnim kondenzatorom i unutrašnjim termometrom, u rastvor (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona, pripremljen gore u koraku 1 (100 g, 328 mmol, 1,0 ekv.) u toluenu (1m5 L), uzastopno su dodati p-toluensulfonska kiselina (0,62 g, 3,29 mmol, 0,01 ekv.), pirolidin (33 mL, 394 mmol, 1,2 ekv.) i 2-azido-5-fluoropirimidin (59,4 g, 427 mmol, 1,3 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do refluksne temperature u toku 4 sata i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. NaHCO3(55,2 g, 657 mmol, 2,0 ekv.) i mCPBA (162 g, 657 mmol, 2.0 ekv.) rastvor u EtOAC (-250 mL) je dodat uzastopno. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, dodati su
22
voda i EtOAc. Organski sloj je ispran uzastopno sa 1M Na2SO3, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da bi se dobila smeša (S)-(3-fluoro2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanona i (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona u odnosu 10:1 (97 grama).
Korak 3: (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0928] HPLC prečišćavanje smeše iz koraka 2 je izvedeno pomoću ahiralne SFC (Stacionarna faza: Chiralcel ODH 5 μm 250x30mm), (Mobilna faza: 75% CO2, 25% MeOH) da bi se dobio čist (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon (73 gram, 172 mmol, 52%). MS (ESI) masa izrač. C17H12F5N7O, 425,1 m/z nađeno, 426,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.848.69 (m, 2H), 8.68 -8.57 (m, 1H), 7.71 -7.49 (m, 1H), 5.90 -5.68 (d, J = 16.4 Hz, 0.5H), 5.66 -5.54 (m, 0.5H), 4.764.58 (d, J = 15.8 Hz, 0.5H), 4.58 -4.48 (m, 0.5H), 4.45 -4.33 (m, 0.5H), 4.20 -4.09 (m, 0.5H), 3.56 -3.12 (m, 2H), 1.48 -1.18 (m, 3H).
Primer 229 (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0929]
[0930] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno kao što je opisano u primeru 65, sa (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-hidrohloridnom soli (pripremljenom od izomera u manjoj količini dobijenog u sintezi korak 1 postupka II primera 220 u uslovima opisanim u koraku 2, postupak II u primeru 220) kao zamenom za 1pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu i Hunigovom bazom (3,0 ekv.) za Et3N. MS (ESI) masa izrač. C17H12F5N7O, 425,1 m/z nađeno, 426,1 [M+H]<+>.
Primer 230: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[0931]
[0932] Primer 230 je dobijen na način analogan primeru 11 sa intermedijerom 51 kao zamenom i viškom MeMgBr u koraku A. MS (ESI): masa izračunata za C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z nađeno, 455,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 231: terc-butil 3-(5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-1H-pirazole-1-karboksilat
[0933]
[0934] Napravljen je na način analogan jedinjenju iz primera 11, korak A sa intermedijerom 49 kao zamenom za intermedijer 1. MS (ESI) masa izrač. C22H20ClF3N6O3, 508,88; m/z nađeno, 509,2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3); 8.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 -7.77 (m, 1H), 7.68 -7.40 (m, 2H), 7.01 -6.92 (m, 1H), 6.59 -6.47 (m, 1H), 6.39 -6.23 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.73 -1.55 (m, 12H).
Intermedijer 232: terc-butil 3-(5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-1H-pirazol-1-karboksilat
[0935]
[0936] Rastvor terc-butil 3-(5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (34 mg, 0,07 mmol) u MeOH 92,5 ml) je tretiran sa Pd/ugljenik (5 mas%, 14 mg) i smešten u 1 atmosferu H2i reakcija je mešana u toku 16 h. Reakcija je proceđena, i koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen na 16 g SiO2sa 0-40 % EtOAc/ heksana. MS (ESI) masa izrač. C22H22ClF3N6O3, 510,90; m/z nađeno, 511,2 [M+H]<+>.
Intermedijer I (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0937]
[0938] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(3,5-dimetilpiridin2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 12 za intermedijer 14. Reakciona smeša je takođe ohlađena na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C20H17Cl2N5O, 413,08 m/z nađeno, 414,10 [M+H]<+>.
Primer 231 (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0939]
[0940] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru C sa (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon. MS (ESI) masa izrač. C20H19Cl2N5O, 415,1 m/z nađeno, 416,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.67 (m, 1H), 7.60 -7.47 (m, 1H), 7.38 -7.19 (m, 2H), 7.06 -6.96 (m, 1H), 6.11 -5.96 (m, 0.6H), 5.21 -5.04 (m, 0.4H), 4.98 -4.70 (m, 0.4H), 3.69 -2.94 (m, 3.6H), 2.59 -2.39 (m, 6H), 1.77 -1.40 (m, 3H).
Primer 232 (S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0941]
[0942] MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424,1 m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
22
Intermedijer J (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0943]
[0944] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(6-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 14 za intermedijer 12. Reakciona smeša je takođe ohlađena na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C19H15Cl2N5O, 399,07 m/z nađeno, 400,10 [M+H]<+>.
Primer 233 (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0945]
[0946] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru C sa (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon. MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,1 m/z nađeno, 402,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 -7.87 (m, 1H), 7.85 -7.71 (m, 1H), 7.62 -7.49 (m, 1H), 7.39 -6.99 (m, 3H), 6.17 -5.95 (m, 0.6H), 5.17 -5.04 (m, 0.4H), 5.00 -4.67 (m, 0.4H), 3.79 -2.94 (m, 3.6H), 2.70 -2.42 (m, 3H), 1.83 -1.41 (m, 3H).
Primer 234: (4R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6-metil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0947]
[0948] Rastvor (4R*)-5-{[2-2hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (45 mg, 0,11 mmol) u THF-u je ohlađen na -30 °C i tretiran sa 2,0 MeMgBr u THF-u (0,04 ml, 0,12 ml) i reakcija je zagrejana na 0 °C i razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Rastvor EtOAc je osušen i koncentrovan i prečišćen na 4 g SiO2sa 0-40% EtOAc/DCM. MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3N6O, 438,12; m/z nađeno, 439,2 [M+H]<+>.
Primer 235: (4R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0949]
[0950] Rastvor (4R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6-metil-1,6-dihidropirimidin-2-il)6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (41 mg, 0,9 mmol) u DCM je tretrian sa DDQ (50 mg, 0,21 mmol). Posle 2 min, reakcija je završena i sirova reakcija je naneta direktno na 12 g SiO2kolona i eluirana sa 0-4% NH3MeOH / DCM da se dobio željeni proizvod (24 mg, 59%) MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z nađeno, 437,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 0.5H), 8.69 -8.64 (m, 0.5H), 7.81 -7.73 (m, 1H), 7.58 -7.36 (m, 2H), 7.31 -7.27 (m, 0.3H), 7.25 -7.20 (m, 0.7H), 6.13 -6.02 (m, 0.5H), 5.16 -5.10 (m, 0.4H), 4.92 -4.85 (m, 0.1H), 4.80 -4.75 (m, 0.3H), 3.67 -3.11 (m, 3.3H), 3.07 -2.95 (m, 0.4H), 2.68 -2.67 (m, 1.3H), 2.65 (s, 0.6H), 2.63 (s, 1H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 0.9H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 0.5H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 0.9H).
Primer 236: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0951]
[0952] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa 5-aminopirimidinom kao zamenom za 2aminopirazin u sintezi 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) masa izrač. C18H12ClF3N6O, 420,07; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.16 -9.02 (m, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.7, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 7.70 -7.44 (m, 2H), 6.43 -6.30 (m, 2H), 5.85 -5.74 (m, 1H), 1.66 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
22
Intermedijer K: (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0953]
[0954] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(4-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 14 za intermedijer 12. Reakciona smeša je takođe ohlađena na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C19H15Cl2N5O, 399,07; m/z nađeno 400,10 [M+H]<+>.
Primer 237 (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0955]
[0956] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon za MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z nađeno, 402,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 -8.24 (m, 1H), 8.01 -7.93 (m, 1H), 7. 62 -7.47 (m, 1H), 7.40 -6.98 (m, 3H), 6.17 -5.92 (m, 0.6H), 5.15 -5.04 (m, 0.4H), 5.00 -4.74 (m, 0.4H), 3.68 -2.95 (m, 3.6H), 2.52 -2.38 (m, 3H), 1.75 -1.41 (m, 3H). Sledeći podaci su takođe dobijeni za jedinjenje prema naslovu: MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,1 m/z nađeno, 402,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 -8.19 (m, 1H), 8.05 -7.88 (m, 1H), 7.62 -7.47 (m, 1H), 7.40 -6.98 (m, 3H), 6.17 -5.92 (m, 0.6H), 5.15 -5.04 (m, 0.4H), 5.00 -4.74 (m, 0.4H), 3.75 -2.92 (m, 3.6H), 2.58 -2.37 (m, 3H), 1.82 -1.39 (m, 3H).
22
Primer 238: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
Korak 1: 1-(4-fluorofenil)-7-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0957]
[0958] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, korak 1 preko intermedijera 19, korak 3 sa 4-hloro-3-metil-5-nitro-piridinom kao zamenom za 4-hloro-3-nitropiridin i 4-fluoroanilinom za 2-aminopiridin u sintezi intermedijer 17, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C12H9FN4, 228,1; m/z nađeno, 229,1 [M+H]<+>.
Korak 2: 1-(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4-metoksifenil)propan-2-ol.
[0959]
[0960] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 72 sa 2-bromo-4’-metoksiacetofenonom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid. MS (ESI) masa izrač. C23H25FN4O2, 408,2; m/z nađeno 409,18 [M+H]<+>.
Korak 3: 1-(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4-metoksifenil)propan-2-ol.
[0961]
22
[0962] U rastvor proizvoda primera 238, korak 2 (200 mg, 0,49 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je Pd/C (52 mg, 0,049 mmol) i amonijum formijat (93 mg, 1,45 mmol). Reakcioni sud je zatopljen i zagrevan na 80°C u toku 16 h. Reakciona smeša je zatim proceđena kroz Celite, koncentrovana i prečišćena na silika gelu sa 0-2% NH3MeOH / CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (93 mg, 46%). MS (ESI) masa izrač. C23H27FN4O2, 410,2; m/z nađeno, 411,20 [M+H]<+>.
Korak 4: 1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0963]
[0964] Proizvod primera 238, korak 3 (90 mg, 0,22 mmol) je rastvoren u rastvoru HCl u dioksanu (4M, 2 mL). Reakcija je zagrejana na 90 °C u toku 16 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (50 mg, 92%). MS (ESI) masa izrač. C13H15FN4, 246,10; m/z nađeno, 247,16 [M+H]<+>.
Korak 5: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0965]
[0966] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa proizvodom primera 238, korak 4 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i DIPEA za TEA. MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z nađeno, 453,1 [M+H]<+>.
Primer 239 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0967]
22
[0968] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 301 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5 μm 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5,70 min retenciono vreme). Posle Hiralnim SFC prečišćavanja, izvedeno je prečišćavanje hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksanima. MS (ESI) masa izrač. MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z nađeno, 435,7 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.16 (m, 1H), 8.12 -7.94 (m, 1H), 7.85 -7.64 (m, 2H), 7.63 -7.28 (m, 2H), 6.16 -5.96 (m, 0.6H), 5.20 -5.05 (m, 0.4H), 4.93 -4.68 (m, 0.4H), 3.66 -2.96 (m, 3.6H), 2.59 -2.28 (m, 3H), 1.82 -1.44 (m, 3H).
Primer 240: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
Korak 1: 4,6-dimetil-1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0969]
[0970] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, korak 1 preko intermedijera 19, korak 3. U sintezi intermedijera 17, korak 1 Pd(OAc)2i BINAP su eliminisani i učinjene su ove zamene: 4-hloro-2,6-dimetil-3-nitropiridin za 4-hloro-3-nitropiridin, anilin za 2-aminopiridin, NaH za K2CO3, i THF za toluen, i reakcija je izvedena u toku 24 h na sobnoj temperaturi. MS (ESI) masa izrač. C13H12N4, 224,1; m/z nađeno, 225,1 [M+H]<+>.
Korak 2: 4,6-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0971]
[0972] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 68, korak D sa proizvodom primera 240, korak 1 kao zamenom za 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C13H16N4, 228,1; m/z nađeno, 229,1 [M+H]<+>.
22
Korak 3: 2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0973]
[0974] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa proizvodom primera 238, korak 4 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C21H18ClF3N4O, 434,1; m/z nađeno, 435,1 [M+H]<+>.
Primer 241: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0975]
[0976] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 238 sa anilinom kao zamenom za 4-fluoroanilin u koraku 1, acetil hloridom za 2-bromo-4’-metoksiacetofenon u korku 2 i HCl (12N) u MeOH/H2O (3:1) za HCl (4N u dioksanu) u MeOH u koraku 4. MS (ESI) masa izrač. C21H18ClF3N4O, 434,1; m/z nađeno, 435,1 [M+H]<+>.
Primer 242: (2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0977]
[0978] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 240 sa 4-fluoroanilinom kao zamenom za anilin u sintezi primera 240, korak 1 i sa 2,3-dihlorobenzoil hloridom kao zamenom za 2-
2
hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid u sintezi primera 240, korak 3. MS (ESI) masa izrač. C20H17Cl2FN4O, 418,1; m/z nađeno, 419,0 [M+H]<+>.
Primer 243: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0979]
[0980] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 240 sa 4-fluoroanilinom kao zamenom za anilin u sintezi primera 240, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z nađeno, 453,2 [M+H]<+>.
Primer 244: (2,3-Dihlorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
Korak 1: 7-metil-1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0981]
[0982] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, korak 1 preko intermedijer 19, korak 3 sa 4-hloro-3-metil-5-nitro-piridinom kao zamenom za 4-hloro-3-nitropiridin, i anilinom za 2-aminopiridin. MS (ESI) masa izrač. C12H10N4, 210,1; m/z nađeno, 225,1 [M+H]<+>.
Korak 2: 7-metil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[0983]
[0984] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 68, korak D sa proizvodom primera 244, korak 1 kao zamenom za 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C12H14N, 214,1; m/z nađeno, 215,1 [M+H]<+>.
2 1
Korak 3: (2,3-Dihlorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0985]
[0986] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa proizvodom primera 244, korak 2 kao zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin, 2,3-dihlorobenzoil hloride za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil chlorid i DIPEA za TEA. MS (ESI) masa izrač. C19H16Cl2N4O, 386,1; m/z nađeno, 387,1 [M+H]<+>.
Primer 245: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0987]
[0988] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 244 sa 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom kao zamenom za 2,3-dihlorobenzoil hlorid u krajnjem koraku. MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno, 421,2 [M+H]<+>.
Primer 246: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0989]
[0990] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primer 244 sa 4-fluoroanilinom kao zamenom za anilin u primer 244, korak 1 i 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom za 2, 3-
2 2
dihlorobenzoil hlorid u koraku 3. MS (ESI) masa izrač. C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z nađeno, 439,1 [M+H]<+>.
Primer 247: (2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0991]
[0992] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 244 sa 4-fluoroanilinom kao zamenom za anilin u primeru 244, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C19H15Cl2FN4O, 404,1; m/z nađeno, 405,2 [M+H]<+>.
Primer 248: (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0993]
[0994] Racemska smeša jedinjenja prema naslovu je dobijena na način analogan primeru 162 sa 2-bromoetil metil etrom kao zamenom za 1-bromo-2-fluoroetan u primeru 162, korak 2. Jedinjenje prema naslovu je dobijeno hiralnim SFC prečišćavanjem racemske smeše (Chiralpak AD-H 5 μm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,66 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H20ClF3N6O2, 468,1; m/z nađeno, 469,1 [M+H]<+>.
2
Primer 249: (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[0995]
[0996] Racemska smeša jedinjenje prema naslovu je dobijena na način analogan primer 162 sa 2-bromoetil metil etrom kao zamenom za 1-bromo-2-fluoroetan u primeru 162, korak 2. Jedinjenje prema naslovu je dobijeno hiralnim SFC prečišćavanjem racemske smeše (Chirapak AD-H 5 μm 250x20mm) pomoću mobilne faze 80% CO2i 20% EtOH da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 6,61 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H20ClF3N6O2, 468,1; m/z nađeno, 469,1 [M+H]<+>.
Primer 250: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(oksazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
Korak 1: 2-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)oksazol.
[0997]
[0998] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, Korak 1 preko intermedijera 19, korak 3. U sintezi intermedijera 17, korak 1 Pd(OAc)2i BINAP su eliminisani i učinjene su ove zamene: 2-aminooksazol za 2-aminopiridin, NaOtBu za K2CO3, i terc-amil alkohol za toluen, reakcija je izvođena u toku 0,5 h na sobnoj temperaturi. MS (ESI) masa izrač. C8H5N5O, 187,0; m/z nađeno, 188,1 [M+H]<+>.
2 4
Korak 2: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(oksazol-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[0999]
[1000] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno pomoću postupka dobijanja primera 73 pomoću proizvoda primera 250, korak 1 kao polaznog materijala. MS (ESI) masa izrač. C17H13ClF3N5O2, 411,1; m/z nađeno, 412,1 [M+H]<+>.
Primer 251: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1001]
[1002] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno pomoću postupka opisanog za sintezu primera 73. Polazni materijal je dobijen na način analogan intermedijeru 20, korak 4 sa 2-amino-6-metilpiraizinom kao zamenom za 2-aminopiridin, Xantphos za BINAP, Cs2CO3za K2CO3i dioksanom za toluen u sintezi intermedijera 17, korak 1. MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.
Primer 252: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
Korak 1: 1-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[1003]
[1004] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 17, korak 1 pomoću intermedijera 19, korak 3. U sintezi ntermedijera 17, korak 1 učinjene su sledeće zamene: 4-metilpirimidin-2-amin za 2aminopiridin, Cs2CO3za K2CO3, i dioksan za toluen, reakcija je izvedena u toku 0,5 h na sobnoj temperaturi. MS (ESI) masa izrač. C10H8N6, 212,1; m/z nađeno, 213,1 [M+H]<+>.
2
Korak 2: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1005]
[1006] U suspenziju proizvoda primera 252, korak 1 (200 mg, 0,94 mmol) u THF-u (30 mL) ohlađenu na -78°C dodat je intermedijer 12 (251 mg, 1,04 mmol). Zatim je dodat trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,188 mL, 1,04 mmol) i reakcija je mešana na -78°C u toku 30 min. Dobijena smeša je tretirana sa MeMgBr (3,0 M rastvor u Et2O, 0,94 mL, 2.83 mmol) mešana u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc, osušena iznad MgSO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio željeni proizvod (66 mg, 16%). MS (ESI) masa izrač. C19H14ClF3N6O, 434,1; m/z nađeno, 435,1 [M+H]<+>.
Korak 3: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1007]
[1008] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 73 sa proizvodom primera 252, korak 2 kao zamenom za 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.
Primer 253: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1009]
2
[1010] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa 4,6-dimetilpirimidin2-aminom kao zamenom za 4-metilpirimidin-2-amin u koraku 1. MS (ESI) masa izrač. C20H18ClF3N6O, 450,1; m/z nađeno, 451,2 [M+H]<+>.
Primer 254: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1011]
[1012] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa 3-etilpiridin-2-aminom kao zamenom za 4-metilpirimidin-2-amin u koraku 1 i triizopropilsilil trifluorometansulfonatom za trimetilsilil trifluorometansulfonat u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C21H19ClF3N5O, 449,1; m/z nađeno, 450,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 -8.34 (m, 1H), 7.89 -7.68 (m, 2H), 7.63 -7.34 (m, 3H), 6.18 -6.04 (m, 0.5H), 5.18 -5.04 (m, 0.4H), 5.00 -4.71 (m, 0.4H), 3.64 -2.65 (m, 4.7H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.25 -1.11 (m, 4H).
Intermedijer 234: 2-hloro-4-fluorobenzoil hlorid
[1013]
[1014] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 12 sa 2-hloro-4-fluorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
Primer 255 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1015]
[1016] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 301 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% MeOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,80 min retenciono vreme). Posle
2
hiralnog SFC prečišćavanja, izvedeno je prečišćavanje hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksanima. MS (ESI) masa izrač. MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z nađeno, 435,7 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.16 (m, 1H), 8.12 -7.94 (m, 1H), 7.85 -7.64 (m, 2H), 7.63 -7.28 (m, 2H), 6.16 -5.96 (m, 0.6H), 5.20 -5.05 (m, 0.4H), 4.93 -4.68 (m, 0.4H), 3.66 -2.96 (m, 3.6H), 2.59 -2.28 (m, 3H), 1.82 -1.44 (m, 3H).
Primer 256: (2-hloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1017]
[1018] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 11 sa intermedijerom 234 kao zamenom za intermedijer 12 u koraku A kao i dodavanjem triizopropilsilil trifluorometansulfonata (1 ekv) u koraku A.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 -8.30 (m, 1H), 8.13 -7.87 (m, 1H), 7.66 -7.41 (m, 1H), 7.40 -7.00 (m, 4H), 5.83 -5.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.14 -4.46 (m, 1H), 3.66 -3.24 (m, 1H), 3.24 -2.64 (m, 3H), 1.72 -1.51 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF2N4O, 388,1; m/z nađeno, 389,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 235: 2,4-dihlorobenzoil hlorid
[1019]
[1020] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 12 sa 2,4-dihlorobenzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoevu kiselinu.
Primer 257: (2,4-dihlorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1021]
2
[1022] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 63, korak 5 sa intermedijerom kao 50 zamenom za 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 235 za 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid. MS (ESI) masa izrač. C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z nađeno, 375,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 -8.77 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 2H), 7.63 -7.10 (m, 6H), 5.43 -5.24 (s, 0.5H), 5.24 -4.90 (m, 1H), 4.71 -4.29 (m, 1H), 4.33 -3.94 (m, 1H), 3.68 -3.40 (m, 2H), 3.39 -3.12 (m, 1H).
Primer 258: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1023]
[1024] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa 3-etoksipiridin-2-aminom kao zamenom za 4-metilpirimidin-2-amin u koraku 1 i triizopropilsilil trifluorometansulfonatom za trimetilsilil trifluorometansulfonat u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C21H19ClF3N5O2, 465,1; m/z nađeno, 466,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.13 (m, 1H), 7.82 -7.68 (m, 1H), 7.64 -7.39 (m, 4H), 6.24 -6.01 (m, 0.5H), 5.16 -4.98 (m, 0.5H), 4.96 -4.71 (m, 0.5H), 4.22 -4.00 (m, 2H), 3.64 -3.45 (m, 0.7H), 3.40 -2.96 (m, 1.5H), 2.82 -2.59 (m, 1.3H), 1.75-1.66 (m, 1.5H), 1.59-1.47 (m, 1.5H), 1.44 -1.29 (m, 3H).
Primer 259: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1025]
[1026] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa 3-metilpiridin-2-aminom kao zamenom za 4-metilpirimidin-2-amin u koraku 1 i triizopropilsilil trifluorometansulfonatoma za trimetilsilil trifluorometansulfonat u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435.1; m/z nađeno, 436.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 -8.28 (m, 1H), 7.84 -7.70 (m, 2H), 7.59 -7.40 (m, 2H), 7.41 -7.29 (m, 1H), 6.16 -6.01 (m, 0.6H), 5.155.04 (m, 0.4H), 4.95 -4.72 (m, 0.4H), 3.64 -3.33 (m, 1.2H), 3.29 -2.81 (m, 2.4H), 2.54 -2.39 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 1H).
2
Primer 260: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1027]
[1028] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa 3-metoksipiridin-2-aminom kao zamenom za 4-metilpirimidin-2-amin u koraku 1 i triizopropilsilil trifluorometansulfonatom za trimetilsilil trifluorometansulfonat u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z nađeno, 436,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 -8.12 (m, 1H), 7.83 -7.73 (m, 1H), 7.59 -7.33 (m, 4H), 6.22 -5.99 (m, 0.5H), 5.14 -5.01 (m, 0.4H), 4.96-4.74 (m, 0.4H), 3.99 -3.81 (m, 3H), 3.61 -3.31 (m, 1.1H), 3.29 -2.97 (m, 1.1H), 2.84 -2.59 (m, 1.5H), 1.76-1.66 (m, 1.5H), 1.60-1.44 (m, 1.5H).
Primer 261: (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1029]
[1030] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 zamenom intermedijera 1 sa proizvodom primera 252, korak 1,2,3-dihloro-4-fluorobenzoil hloridom za intermedijer 12 i i izostavljanjem trimetilsilil trifluorometansulfonata u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C19H14Cl2F2N4O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.42 -8.29 (m, 1H), 8.00 -7.89 (m, 1H), 7.67 -7.55 (m, 1H), 7.37 -7.30 (m, 1H), 7.25 -7.05 (m, 2H), 5.87 -5.40 (m, 1H), 5.08 -3.80 (m, 2H), 3.71 -2.69 (m, 3H), 1.83 -1.29 (m, 3H)
24
Primer 262: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1031]
[1032] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa intermedijerom 1 kao zamenom za proizvod primera 252, korak 1, 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid za intermedijer 12 i izostavljanjem trimetilsilil trifluorometanesulfonata u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C20H15F5N4O, 422,1; m/z nađeno, 423,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 -8.32 (m, 1H), 7.98 -7.83 (m, 1H), 7.74 -7.54 (m, 3H), 7.40 -7.30 (m, 2H), 5.87 -5.48 (m, 1H), 5.09 -4.55 (m, 1H), 4.41 -3.57 (m, 1H), 3.29 -2.69 (m, 2H), 2.16 -1.35 (m, 3H).
Primer 263: (1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1033]
[1034] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa intermedijerom 1 kao zamenom za proizvod primera 252, korak 1, 2-metil-3-(trifluorometil)benzoil hlorid za intermedijer 12 i izostavljanjem trimetilsilil trifluorometansulfonata u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C21H18F4N4O, 418,1; m/z nađeno, 419,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.48 -8.26 (m, 1H), 8.07 -7.77 (m, 1H), 7.77 -7.50 (m, 2H), 7.50 -7.32 (m, 3H), 5.17 -4.03 (s, 1H), 3.74 -2.66 (m, 3H), 2.33 -1.89 (m, 2H), 1.63 -1.09 (m, 5H).
Primer 64: (2-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
Korak 1:
[1035]
[1036] MS (ESI) masa izrač. C19H16F2N4O, 354,1; m/z nađeno, 355,2 [M+H]<+>.
Primer 265: (4-(terc-butil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1037]
[1038] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 252 sa intermedijerom 1 kao zamenom za proizvod primera 252, korak 1, 4-(terc-butil)benzoil hlorid za intermedijer 12 i izostavljanjem trimetilsilil trifluorometansulfonata u koraku 2. MS (ESI) masa izrač. C23H25FN4O, 392,2; m/z nađeno,393,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 -8.17 (s, 1H), 8.07 -7.78 (s, 1H), 7.70 -7.27 (m, 6H), 5.05 -4.58 (s, 1H), 3.43 -2.73 (m, 3H), 1.67 -1.46 (s, 4H), 1.43 -1.17 (m, 9H).
Primer 266: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1039]
[1040]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.73 (m, 1H), 7.54 -7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 21.5, 16.8, 1.2 Hz, 1H), 4.21 -4.10 (m, 1H), 3.97 -3.85 (m, 5H), 3.73 (s, 6H), 2.89 -2.71 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H). MS (ESI) masa izrač. C20H19ClF3N5O, 437,1; m/z nađeno, 438,4 [M+H]<+>.
Primer 267: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon
[1041]
[1042]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 -7.72 (m, 1H), 7.71 -7.62 (m, 1H), 7.55 -7.42 (m, 3H), 6.58 -6.34 (m, 1H), 6.09 -5.83 (m, 1H), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.9 Hz, 0.29H), 4.04 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.89 (s, 0.36H), 2.82 -2.55 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H15ClF3N5O, 409,1; m/z nađeno, 410,3 [M+H]<+>.
Primer 268: (2,4-dihlorofenl)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1043]
[1044]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46 -7.38 (m, 1.6H), 7.38 -7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 6.44 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 0.82H), 6.05 (dd, J = 39.7, 17.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 0.5H), 4.41 -4.21 (m, 1.5H), 4.13 -3.99 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz, 1H), 2.79 -2.45 (m, 0.5H), 1.38 -1.25 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C17H15Cl2N5O, 375,1; m/z nađeno, 376,3 [M+H]<+>.
24
Primer 269: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1045]
[1046] MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
Primer 270: (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1047]
[1048] MS (ESI) masa izrač. C18H14F4N6O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.
Primer 271: (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1049]
[1050]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 2H), 7.82 -7.46 (m, 2H), 7.47 -7.29 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 0.59H), 4.92 (d, J = 6.7 Hz, 0.60H), 3.73 (t, J = 7.4 Hz, 0.73H), 3.60 -3.04 (m, 3.46H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 1.82H), 1.26 (s, 1.55H).
[1051] MS (ESI) masa izrač. C18H14F4N6O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.
Primer 272: (4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1052]
[1053]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.56 -8.37 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.48 -3.13 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C16H12ClFN6O, 358,1; m/z nađeno, 359,1[M+H]<+>.
Primer 273: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1054]
[1055]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 -9.39 (m, 1H), 8.73 -8.60 (m, 1H), 8.55 -8.39 (m, 1H), 7.81 -7.31 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.17 -4.84 (m, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.60 -3.03 (m, 3H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H). MS (ESI) masa izrač. C18H14F4N6O, 406,1; m/z nađeno, 407,1 [M+H]<+>.
Primer 274: (4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1056]
[1057]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 -9.45 (m, 1H), 8.73 -8.57 (m, 1H), 8.53 -8.39 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.54 -3.28 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) masa izrač. C17H14ClFN6O, 372,1; m/z nađeno, 373,1[M+H]<+>.
24
Primer 275: (4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1058]
[1059]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 2H), 7.39 (q, J = 4.7 Hz, 1.66H), 7.25-7.10(m, 1.6H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 -4.90 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.58 -3.05 (m, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 1.6H). MS (ESI) masa izrač. C17H14ClFN6O, 372,1; m/z nađeno, 373,1 [M+H]<+>.
Primer 276: (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1060]
[1061]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 -9.44 (m, 1H), 8.66 (ddd, J = 11.5, 2.5, 0.5 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 33.8, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.79 -7.62 (m, 1H), 7.45 -7.31 (m, 2H), 5.41 -5.18 (m, 0.70H), 5.05 -4.87 (m, 0.63H), 4.50 (d, J = 1.4 Hz, 1.2H), 4.38 -3.96 (m, 1H), 3.71 -3.09 (m, 3H), 2.41 (dd, J = 39.2, 1.7 Hz, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H15F3N6O, 388,1; m/z nađeno, 389,2 [M+H]<+>.
Primer 277: (2,4-dihlorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1062]
[1063]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 -9.38 (m, 1H), 8.65 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 29.7, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 -7.43 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 5.24 -4.91 (m, 1H), 4.71 -4.39 (m, 1H), 4.37 -3.96 (m, 1.3H), 3.59 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.51 -3.08 (m, 1.86H). MS (ESI) masa izrač. C16H12Cl2N6O, 374,1; m/z nađeno, 375,1 [M+H]<+>.
24
Primer 278: (4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1064]
[1065]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 -9.46 (m, 1H), 8.74 -8.58 (m, 1H), 8.54 -8.36 (m, 1H), 7.77 -7.65 (m, 1H), 7.51 -7.32 (m, 2H), 6.19 -6.03 (m, 0.71H), 5.23 -4.71 (m, 1.49H), 3.75 -2.94 (m, 3H), 2.58 -2.38 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.79 -1.63 (m, 1.66H), 1.53 -1.43 (m, 1.32H). MS (ESI) masa izrač. C19H17F3N6O, 402,1; m/z nađeno, 403,2 [M+H]<+>.
Primer 279: (2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1066]
[1067]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 -9.45 (m, 1H), 8.72 -8.59 (m, 0.81H), 8.50 (s, 0.39H), 8.41 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 0.44H), 7.60 -7.28 (m, 3H), 6.06 (d, J = 6.8 Hz, 0.56H), 5.14-4.80 (m, 1.23H), 3.74 -2.83 (m, 3.62H), 1.77 -1.64 (m, 1.36H). MS (ESI) masa izrač. C17H14Cl2N6O, 388,1; m/z nađeno, 389,1 [M+H]<+>.
Primer 280: (4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1068]
[1069]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 -8.74 (m, 2H), 7.57 -7.30 (m, 2H), 7.25 -7.11 (m, 2.5H), 5.47 -4.95 (m, .088H), 4.66 (s, 1.31H), 3.66 (s, 1H), 3.51 -3.19 (m, 2H). MS (ESI) masa izrač. C16H12ClFN6O, 358,1; m/z nađeno, 359,1 [M+H]<+>.
24
Primer 281: (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon Duncan fiks
[1070]
[1071]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 -8.78 (m, 2H), 7.71 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.48 -7.32 (m, 3H), 5.29 (d, J = 16.6 Hz, 0.57H), 4.97 (d, J = 16.4 Hz, 0.58H), 4.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 -4.21 (m, 0.48H), 4.09 (d, J = 6.5 Hz, 0.63H), 3.71 -3.48 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 0.88H), 2.41 (dd, J = 41.9, 1.7 Hz, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H15F3N6O, 388,1; m/z nađeno, 389,1 [M+H]<+>.
Primer 282: (4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1072]
[1073]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 -7.33 (m, 3H), 6.19 -6.04 (m, 0.5H), 5.24 -4.65 (m, 1.5H), 3.77 -2.96 (m, 2H), 2.57 -2.36 (m, 3H), 2.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.77 -1.65 (m 1H), 1.53 -1.43 (m, 2H). MS (ESI) masa izrač. C19H17F3N6O, 402,1; m/z nađeno, 403,2[M+H]<+>.
Primer 283: (2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1074]
[1075]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 -8.79 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 -7.29 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 0.5H), 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.75 -2.87 (m, 4H), 1.77 -1.64 (m, 1.5H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H). MS (ESI) masa izrač. C17H14Cl2N6O, 388,1; m/z nađeno, 389,1 [M+H]<+>.
24
Primer 284: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1076]
[1077] MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z nađeno, 452,8 [M+H]<+>.
Primer 285: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1078]
[1079] MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z nađeno, 452,8 [M+H]<+>.
Primer 286: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1080]
[1081] MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z nađeno, 452,8 [M+H]<+>.
24
Primer 287: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1082]
[1083] MS (ESI) masa izrač. C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z nađeno, 452,8 [M+H]<+>.
Primer 288: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1084]
[1085] MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno, 421,0 [M+H]<+>.
Primer 289: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1086]
[1087] MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno, 421,0 [M+H]<+>.
Primer 290: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1088]
2
[1089] MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno, 421,0 [M+H]<+>.
Primer 291: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1090]
[1091] MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z nađeno, 436,0 [M+H]<+>.
Primer 292: (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1092]
[1093] MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z nađeno, 436,0 [M+H]<+>.
Primer 293: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-propoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H-il)metanon
[1094]
[1095] MS (ESI) masa izrač. C22H21ClF3N5O2, 479,1; m/z nađeno, 480,0 [M+H]<+>.
Primer 294: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1096]
[1097] MS (ESI) masa izrač. C20H18ClF3N6O, 450,1; m/z nađeno, 451,0 [M+H]<+>.
2 1
Primer 295: (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1098]
[1099] MS (ESI) masa izrač. C21H20F3N5O, 415,1; m/z nađeno, 416,1 [M+H]<+>.
Primer 296: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1100]
[1101] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, [M+H]<+>.
Primer 297: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1102]
[1103] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 298: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1104]
[1105] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 425,2 [M+H]<+>.
2 2
Intermedijer L: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1106]
[1107] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(4-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i hlađenjem reakcione smeše na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C20H15ClF3N5O, 433,09; m/z nađeno 434,10 [M+H]<+>.
Primer 299: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1108]
[1109] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i THF za EtOAc.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.24 (m, 1H), 8.03 -7.91 (m, 1H), 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.61 -7.29 (m, 2H), 7.21 -7.11 (m, 1H), 6.18 -5.90 (m, 0.6H), 5.18 -5.02 (m, 0.4H), 4.96 -4.66 (m, 0.4H), 3.72 -2.92 (m, 3.6H), 2.63 -2.37 (s, 3H), 1.87 -1.40 (m, 3H).MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z nađeno, 436,1 [M+H]<+>.
Intermedijer M: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1110]
[1111] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(4,6-dimetilpiridin2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i hlađenjem reakcione smeše na -40°C umesto -78°C. MS (ESI)masa izrač.C21H17ClF3N5O, 447,11; m/z nađeno 448,10 [M+H]<+>.
2
Primer 300: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1112]
[1113] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i THF je zamenjen sa EtOAc.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 -7.69 (m, 2H), 7.60 -7.29 (m, 2H), 7.09 -6.93 (m, 1H), 6.19 -5.92 (m, 0.6H), 5.25 -5.01 (m, 0.4H), 4.94 -4.66 (m, 0.4H), 3.68 -2.93 (m, 3.6H), 2.62 -2.33 (m, 6H), 1.81 -1.42 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C21H19ClF3N5O, 449,1; m/z nađeno, 450,1 [M+H]<+>.
Intermedijer N: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1114]
[1115] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(5-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i hlađenjem reakcione smeše na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C20H15ClF3N5O, 433,09; m/z nađeno 434,10 [M+H]<+>.
Primer 301: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1116]
[1117] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-
2 4
[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i THF je zamenjen sa EtOAc. Platina(IV) oksid dodat je u dve šarže od 0,2 ekv. u intervalima od 16 sati. Jedinjenje prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani i zatim hromatografijom na Prep Agilent system sa XBridge C18 OBD 50x100 mm kolonom eluiranjem sa 5 do 99% (0,05% NH4OH u H2O)/ACN u toku 17 min da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 -8.19 (m, 1H), 8.10 -7.95 (m, 1H), 7.85 -7.66 (m, 2H), 7.61 -7.29 (m, 2H), 6.14 -5.95 (m, 0.6H), 5.19 -5.05 (m, 0.4H), 4.93 -4.69 (m, 0.4H), 3.67 -2.89 (m, 3.6H), 2.54 -2.26 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.82 -1.41 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z nađeno, 436,1 [M+H]<+>.
Intermedijer O: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon.
[1118]
[1119] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru C sa 1-(6-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i hlađenjem reakcione smeše na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C20H15ClF3N5O, 433,09; m/z nađeno 434,10 [M+H]<+>.
Primer 302: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1120]
[1121] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i THF je zamenjen sa EtOAc. Jedinjenje prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 -7.88 (m, 1H), 7.85 -7.73 (m, 2H), 7.61 -7.29 (m, 2H), 7.24 -7.12 (m, 1H), 6.16 -5.95 (m, 0.6H), 5.21 -5.03 (m, 0.4H), 4.95 -4.67 (m, 0.4H), 3.71 -2.94 (m, 3.6H), 2.70 -2.39 (m, 3H), 1.84 -1.41 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z nađeno, 436,1 [M+H]<+>.
2
Primer 303: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1122]
[1123]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.60 (m, 2H), 7.75 (td, J = 7.2, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 -7.28 (m, 2H), 6.23 -5.86 (m, 2H), 5.08 -4.56 (m, 1H), 3.67 -3.26 (m, 3H), 3.26 -2.61 (m, 2H), 1.70 -1.41 (m, 4H), 0.91 -0.73 (m, 2H), -0.04 - -0.19 (m, 9H). MS (ESI) masa izrač. C24H32FN5OSi, 569,2; m/z nađeno, 570,1 [M+H]<+>.
Primer 304: (S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1124]
[1125] MS (ESI) masa izrač. C18H14F4N6O, 406,1; m/z nađeno, 407,2 [M+H]<+>.
Primer 305: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1126]
[1127] MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF4N6O, 454,1; m/z nađeno, 454,8 [M+H]<+>.
2
Primer 306: (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1128]
[1129] MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF4N6O, 454,1; m/z nađeno, 454,8 [M+H]<+>.
Primer 307: (S)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1130]
[1131] MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 308: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon
[1132]
[1133] MS (ESI) masa izrač. C16H12ClF6N3O, 411,1; m/z nađeno, 412,0 [M+H]<+>.
Primer 309: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1134]
2
[1135] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 424,7 [M+H]<+>.
Primer 310: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1136]
[1137] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 424,7 [M+H]<+>.
Primer 311: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1138]
[1139] MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 312: (1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1140]
[1141]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 0.35H), 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 0.65H), 8.26 (s, 0.65H), 8.19 (s, 0.35H), 8.00 (tdd, J = 8.7, 6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.82 -7.73 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 0.65H), 7.51 (p, J = 4.5 Hz, 1.35H), 4.88 (d, J = 15.9 Hz, 0.65H), 4.56 (d, J = 16.0 Hz, 0.65H), 4.25 -4.06 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 0.3H), 3.47 -3.39 (m, 1.4H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 0.7H), 2.88 (d, J = 6.9 Hz, 0.65H), 2.79 (d, J = 16.1 Hz, 0.65H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.27 (q, J = 1.7 Hz, 1H). MS (ESI) masa izrač. C20H16F4N4O, 404,1; m/z nađeno, 405,1 [M+H]<+>.
2
Primer 313: (2,4-dihlorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1142]
[1143]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.9 Hz, 0.35H), 8.53 (d, J = 3.1 Hz, 0.65H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 0.65H), 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 0.35H), 8.04 -7.96 (m, 1H), 7.82 -7.73 (m, 2H), 7.58 -7.42 (m, 2H), 4.78 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.30 (s, 0.2H), 4.18 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H), 4.07 -3.87 (m, 0.6H), 3.59 -3.40 (m, 1.4H), 3.01 (s, 0.8H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 1.5H). MS (ESI) masa izrač. C18H13Cl2FN4O, 390,1; m/z nađeno, 391,0 [M+H]<+>.
Primer 314: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1144]
[1145]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 0.35H), 8.54 (d, J = 3.1 Hz, 0.65H), 8.27 (s, 0.65H), 8.20 (s, 0.35H), 8.00 (tt, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 7.95 -7.89 (m, 1.3H), 7.86 (t, J = 7.0 Hz, 0.7H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 0.65H), 7.77 (d, J = 3.7 Hz, 0.35H), 7.54 (td, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.30 (s, 0.65H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 0.65H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 3.02 (s, 0.90H), 2.91 (s, 1.10H). MS (ESI) masa izrač. C19H13F5N4O, 408,1; m/z nađeno, 409,1 [M+H]<+>.
Primer 315: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1146]
[1147]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 3.1 Hz, 0.35H), 8.53 (d, J = 3.0 Hz,0.652H), 8.27 (s, 0.65H), 8.19 (s, 0.35H), 8.05 -7.93 (m, 2H), 7.84 -7.72 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 0.65H), 4.60 (d, J = 16.1 Hz, 0.35H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 0.7H), 4.08 -3.91 (m, 0.8H), 3.45 (q, J =
2
5.9 Hz, 1.4H), 3.04 (d, J = 6.2 Hz, 0.6H), 2.94 -2.82 (m, 1.2H). MS (ESI) masa izrač. C19H13ClF4N4O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 316: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1148]
[1149] MS (ESI) masa izrač. C21H19ClF3N5O2, 465,1; m/z nađeno, 465,8 [M+H]<+>.
Primer 317: (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1150]
[1151] MS (ESI) masa izrač. C21H19ClF3N5O2, 465,1; m/z nađeno, 465,8 [M+H]<+>.
Primer 318: (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1152]
[1153] MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3N6O2, 454,1; m/z nađeno, 455,1 [M+H]<+>.
Primer 319: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1154]
2
[1155] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 320: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1156]
[1157] MS (ESI) masa izrač. C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z nađeno, 425,1 [M+H]<+>.
Primer 321: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1158]
[1159] MS (ESI) masa izrač. C20H13ClF4N4O, 436,1; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.
Primer 322: (3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon
[1160]
[1161] MS (ESI) masa izrač. C19H15F3N4O, 372,1; m/z nađeno, 373,1 [M+H]<+>.
Primer 323: (2-hloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1162]
[1163] MS (ESI) masa izrač. C19H15ClFN3O, 355,1; m/z nađeno, 356,1 [M+H]<+>.
2 1
Primer 324: (2,6-dihlorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1164]
[1165] MS (ESI) masa izrač. C19H15Cl2N3O, 371,1; m/z nađeno, 372,1 [M+H]<+>.
Primer 325: (2-hloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1166]
[1167] MS (ESI) masa izrač. C19H15ClFN3O, 355,1; m/z nađeno, 356,1 [M+H]<+>.
Primer 326: (2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1168]
[1169] MS (ESI) masa izrač. C20H16Cl2FN3O, 403,1; m/z nađeno, 404,1 [M+H]<+>.
Primer 327: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon
[1170]
[1171] MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z nađeno, 421,1 [M+H]<+>.
Primer 328: (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1172]
2 2
[1173] MS (ESI) masa izrač. C19H16Cl2N4O, 386,1; m/z nađeno, 387,1 [M+H]<+>.
Primer 329: (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1174]
[1175] MS (ESI) masa izrač. C18H15Cl2N5O, 387,1; m/z nađeno, [M+H]<+>.
Primer 330: (2,3-dihlorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon
[1176]
[1177] MS (ESI) masa izrač. C17H13Cl2N5O, 373,0; m/z nađeno, 374,1
[M+H]<+>. Primer 331: (2,3-dihlorofenil)(2-metil-l-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1178]
[1179] MS (ESI) masa izrač. C20H17Cl2NO, 385,1; m/z nađeno, 385,9 m/z [M+H]<+>.
Primer 332 (2,3-dihlorofenil)(2-etil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1180]
[1181] MS (ESI) masa izrač. C21H19Cl2N3O, 399,1; m/z nađeno, 400,0 [M+H]<+>.
2
Primer 333 (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1182]
[1183] MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 334 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1184]
[1185] MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N6O, 422,1 m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Intermedijer P: (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1186]
[1187] Jedinjenje prema naslovu je dobijen na način analogan intermedijeru C sa 1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 14 za 12. Reakciona smeša je takođe ohlađena na -40°C umesto -78°C. MS (ESI) masa izrač. C19H15Cl2N5O, 399,07; m/z nađeno 400,10 [M+H]<+>.
Primer 336 (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1188]
2 4
[1189] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primer 159 sa (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanonom kao zamenom za (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon i THF je zamenjen sa EtOAc. MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,1 m/z nađeno, 402,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 -8.19 (m, 1H), 8.09 -7.94 (m, 1H), 7.79 -7.64 (m, 1H), 7.59 -7.46 (m, 1H), 7.42 -6.98 (m, 2H), 6.20 -5.92 (m, 0.6H), 5.175.04 (m, 0.4H), 4.99 -4.69 (m, 0.4H), 3.82 -2.90 (m, 3.6H), 2.57 -2.24 (m, 3H), 2.12 -1.25 (m, 3H).
Primer 337 Alternativna sinteza primera 88: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
Intermedijer 501: N-(but-3-in-2-il)-2-hloro-3-(trifluorometil)benzamid
[1190]
[1191] U suspenziju HCl soli but-3-in-2-amina (10 g, 94,7 mmol, 1,0 ekv.) u THF-u (150 mL), uzastopno su dodati Et3N (27,5 mL, 199 mmol, 2,1 ekv.) i (2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid (23,1 g, 94,7 mmol, 1,0 ekv.) na0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temepraturi u toku 16 sati. Talog je proceđen i ispran sa THF. Rastvor filtrata je koncentrovan i ponovo rastvoren u EtOAc. EtOAc rastvor je ispran sa zasićenim NaHCO3i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan. Triturisanjem sirovog proizvoda iz EtOAc/heksani dobijen je intermedijer 501: (23 g, 83,8 mmol, 88%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 -7.75 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 -7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 -7.41 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.35 -6.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 -4.90 (dqd, J = 8.1, 6.9, 2.3 Hz, 1H), 2.47-2.20 (m, 1H), 1.58 -1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.7, 137.9, 132.5, 129.4 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.1, 129.0 (q, JC-F= 5.2 Hz), 127.1, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 83.2, 71.2, 37.8, 22.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. for C12H10ClF3NO, 276,0398; nađeno, 276,0390.
Intermedijer 502: N-(1-(5-alil-1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-2-hloro-3-(trifluorometil)benzamid
[1192]
[1193] Postupak 1: U suspenziju intermedijer 501 (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 ekv), tetrazolo[1,5-a]pirimidina (67 mg, 0,55 mmol, 1,1 ekv.), alil bromida(73 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.) i Cs2CO3(0,49 g, 1,5 mmol, 3,0 ekv.) u THF (2 mL), dodat je CuI (48 mg, 0,25 mmol, 0,5 ekv.) na sobnoj temperaturi u jednoj porciji pod N2. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u N2u toku 16 sati. Dodati su Celite i EtOAc (5 mL) uspenzija je mešana u toku 20 minuta. Nerastvoran čvrsta supstanca
2
je proceđenai isprana sa EtOAc. Rastvor filtrata je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksanima kao eluentima da bi se dobilo jedinejnje intermedijer 502 (146 mg, 0,34 mmol, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Kao sporedni proizvodi izolovani su takoeđe intermedijer 503 (30 mg, 0,075 mmol, 15% prinos) i intermedijer 237 (2% prinos).
[1194] Postupak 2: U suspenziju jedinjenja intermedijera 501 (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 ekv.), tetrazolo[1,5-a]pirimidin (67 mg, 0,55 mmol, 1,.1 ekv.) i Hunigove baze (0,3 mL, 1,75 mmol, 3,5 ekv.), (CuOTf)2· dodat je benzen (150 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.) na sobnoj temepraturi u jednoj porci pod N2. Posler 6 sati na sobnoj temperaturi, HPLC analiza je ukazala na potpuno iskorišćene intermedijera 501. Dodat je alil bromid (242 mg, 2,0 mmol, 4,0 ekv.) i reakcioni rastvor je mešan u toku još 2 sata. Isti postupak obrade/prečišćavanja je praćen da se dobije intermedijer 502 (113 mg, 0,26 mml, 52% prinos) zajedno sa intermedijerom 503 (49 mg, 0,12 mmol, 25% prinos).
[1195] Intermedijer 502: N-(1-(5-alil-1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-2-hloro-3-(trifluorometil)benzamid:<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.95 -8.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 -7.72 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 -7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.46 -7.43 (s, 1H), 7.43 -7.38 (td, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.93 -6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 -5.85 (dddd, J = 16.7, 10.1, 6.4, 5.5 Hz, 1H), 5.57 -5.47 (dq, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 5.08 -4.92 (m, 2H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 4.04 -3.95 (m, 1H), 1.76 -1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.1, 159.1, 155.7, 146.8, 138.3, 133.2, 132.6, 132.2, 129.3 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.3, 128.7 (q, JC-F= 5.2 Hz), 126.9, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 120.8, 117.2, 41.3, 27.9, 21.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C19H17ClF3N6O, 437,1099; nađen, 437,1088.
[1196] Intermedijer 503: 2-hloro-N-(1-(1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamid:<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.91 -8.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.65 -8.57 (s, 1H), 7.81 -7.74 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 -7.64 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.51 -7.38 (m, 2H), 6.80 -6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 -5.49 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87 -1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.3, 159.3, 154.4, 149.0, 138.2, 132.4, 129.3 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.2, 128.7 (q, JC-F= 5.2 Hz), 127.0, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 120.8, 120.1,42.5,21.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C16H13ClF3N6O, 397,0786; nađeno, 397,0780.
[1197] Intermedijer 237: 2-hloro-N-(hept-6-en-3-in-2-il)-3-(trifluorometil)benzamid:<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 -7.60 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52 -7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.37 -6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 -5.72 (ddt, J = 17.1, 10.2, 5.2 Hz, 1H), 5.37 -5.27 (m, 1H), 5.18 -5.07 (dq, J = 10.8, 1.9 Hz, 1H), 5.06 -4.92 (ddt, J = 8.4, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 3.13 -2.76 (dq, J = 5.1, 2.0 Hz, 2H), 1.61 -1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.6, 138.2, 132.4, 132.1, 129.3 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.1, 128.8 (q, JC-F= 5.2 Hz), 127.0,
2
122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 116.2, 81.9, 80.0, 38.3, 22.9, 22.5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C15H14ClF3NO, 316,0711; nađeno, 316,0726.
[1198] Intermedijer 238: 2-hloro-N-(1-(5-(3-metilbut-2-en-1-il)-1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamid: Pomoću gore opisanog postupka 1 za intermedijer 502 sa dimetilalil bromidom kao zamenom za alil bromid, jedinjenje prema naslovu je izolovano u prinosu od 77%.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.94 -8.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.77 -7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 -7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 -7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 -7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 -6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 -5.48 (m, 1H), 5.10 -5.02 (m, 1H), 3.98 -3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 -1.72 (s, 3H), 1.72 -1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65 -1.60 (d, J = 1.5 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.0, 159.0, 155.8, 146.1, 138.4, 134.7, 134.3, 132.2, 129.3 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.3, 128.7 (q, JC-F= 5.2 Hz), 126.9, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 120.7, 118.8, 41.4, 25.5, 23.1, 21.6, 18.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ izrač. za C21H21ClF3N6O, 465,1412; nađeno, 465,1393.
[1199] Intermedijer 239: 2-hloro-N-(1-(5-(2-hidroksietil)-1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamid: Struja stvorenog O3iz ozonizatora je propuštena kroz rastvor intermedijera 238 (200 mg, 0,43 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (30 mL) na -78 °C do dostizanja plave boje reakcionog rastvora (∼10 min). Dodat je NaBH4(49 mg, 1,3 mmol, 3,0 ekv.) na -78 °C. Reakcioni rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu i razdeljen između EtOAc i rastvora soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa EtOAc/heksani kao eluentima da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (140 mg, 0,30 mmol, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 -8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.81 -7.73 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 -7.58 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.50 -7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 -7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 -6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 -5.44 (m, 1H), 4.06 -3.89 (m, 2H), 3.66 -3.56 (ddd, J = 14.7, 6.1, 4.6 Hz, 1H), 3.44
[1200] -3.34 (ddd, J = 14.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 3.20 -3.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.88 -1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.5, 159.0, 155.5, 147.4, 138.3, 133.1, 132.2, 129.2, 129.1 (q, JC-F= 31.5 Hz), 128.5 (q, JC-F= 5.2 Hz), 126.8, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 120.7, 61.1, 41.4, 27.3, 20.7. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C18H17ClF3N6O2, 441,1048; nađeno, 441,1038.
2
[1201] Intermedijer 240: U rastvor intermedijera 239 (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) u THF (10 mL), dodati su uzastopno Et3N (37 uL, 0.27 mmol, 1,2 ekv.) i MsCl (29 mg, 0.24 mmol, 1,1 ekv.). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Dodati su EtOAc i voda. Organic sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod (112 mg, 0,21 mmol, 95% prinos) je korišćen direktno u smedećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.97 -8.88 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.80 -7.72 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 -7.59 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.50 -7.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 -7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 -6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 -5.47 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 4.66 -4.57 (ddd, J = 7.5, 6.0, 3.9 Hz, 2H), 3.92 -3.79 (m, 1H), 3.73 -3.59 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.04 -2.95 (s, 3H), 1.83 -1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.3, 159.3, 155.5, 148.2, 138.1, 132.2, 129.8, 129.4 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.2, 128.9 (q, JC-F= 5.2 Hz), 127.0, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 120.9, 67.6, 41.1, 37.3, 24.4, 21.0. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C19H19ClF3N6O4S, 519,0824; nađeno, 519,0805.
[1202] (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon: U rastvor intermedijera 240 (112 mg, 0,21 mmol, 1,0 ekv.) u THF-u (20 mL), dodat je u jednoj porciji NaH (60 mas% umineralnom ulju, 30 mg, 0,74 mmol, 3.5 ekv.). Reakcioni rastvor je zagrevan do temeprature refluksa u toku 3 sata i zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor je razdeljen između EtOAc i rastvora soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon (68 mg, 0,16 mmol, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.97 -8.86 (m, 2H), 7.98 -7.88 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.83 -7.52 (m, 3H), [6.05 -5.78 (m), 4.87 -4.82 (m), 4.72 -4.66 (m), 1H] [5.04 -4.98 (m), 3.94 -2.86 (m), 4H], [1.72 -1.66 (m), 1.59 -1.48 (m), 3 H].<13>C NMR (151 MHz, MeOD) δ 168.36, 168.27, 168.25, 160.68, 160.64, 160.63, 156.44, 156.42, 156.40, 146.71, 146.59, 146.46, 139.78, 139.59, 139.56, 139.37, 134.20, 133.93, 133.22, 132.96, 132.90, 132.61, 132.47, 130.47, 130.37, 130.27, 130.16, 130.06, 129.85, 129.82, 129.78, 129.76, 129.72, 129.69, 129.65, 129.59, 129.57, 129.48, 129.46, 129.33, 129.30, 129.13, 129.04, 126.83, 125.03, 124.91, 123.22, 123.10, 122.50, 122.47, 122.41, 121.41, 51.90, 51.40, 46.88, 46.66, 41.78, 41.01, 36.04, 35.83, 26.17, 25.75, 25.21, 25.17, 20.28, 20.13, 18.84, 18.51. HRMS-ESI (m/z):
[M+H]<+>izrač. za C18H15ClF3N6O, 423,0942; nađeno, 423,0937.
[1203] Primeri 338 do 343 su dobijeni prema sintetskim šemama i prema ovde datim specifičnim primerima.
2
Primer 338: (R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1204]
Primer 339: (R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1205]
Primer 340: (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1206]
Primer 341: (R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1207]
2
Primer 342: (R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanon
[1208]
Primer 343: (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il-metanon
[1209]
Primer 344: (R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon (Kao alternativna sinteza ovog jedinjenja prikazana je u primeru 158.)
Intermedijer 241: (R)-N-(but-3-in-2-il)-2-hloro-5-fluoro-3-(trifluorometil)benzamid
[1210]
[1211] Intermedijer 241: (R)-N-(but-3-in-2-il)-2-hloro-5-fluoro-3-(trifluorometil)benzamid: U suspenziju HCl soli (R) but-3-in-2-amina (10 g, 94,7 mmol, 1,0 ekv.) u THF (150 mL), dodati su uzastopno Et3N (27,5 mL, 199 mmol, 2,1 ekv.) i (2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid (23,1 g, 94,7 mmol, 1,0 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Talog je proceđen i ispran sa THF. Rastvor filtrata je koncentrovan i ponovo rastvoren u EtOAc. EtOAc rastvor je ispran sa zasićenim NaHCO3i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan. Triturisanjem sirovog proizvoda iz EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje prema naslovu (23 g, 83,8 mmol, 88%) kao bela čvrsta supstanca. Alternativni sintetski postupak za intermedijer 241: (R)-But-3in-2-amin HCl (1,0 ekv., 40,2 g, 380,8 mmol) je suspendovan u THF (350 mL) praćem dodavanjem u kapima Et3N (2,1 ekv., 110,85 mL, 799,7 mmol) na 0 °C.2-Hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorid (1,0 ekv., 92,54 g, 380,8 mmol) u THF (350 mL) je zatim dodat na 0 °C u toku 30 minuta i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći . Nerastvorna čvrsta supstanca u reakcionoj smeši je proceđena i isprana sa EtOAc. Rastvarač je uparen i ostatak je razdeljen između EtOAc i NaHCO3vodenog
2
rastvora. EtOAc sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen sa Na2SO4i zatim koncentrovan. Sirovi proizvod je triturisan iz vrelog EtOAc/heksani da bi se dobilo 91,5 grama jedinjenja prema naslovu u prinosu 87% kao bele čvrste susptance.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 -7.75 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 -7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 -7.41 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.35 -6.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 -4.90 (dqd, J = 8.1, 6.9, 2.3 Hz, 1H), 2.47 -2.20 (m, 1H), 1.58 -1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H).<13>C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.7, 137.9, 132.5, 129.4 (q, JC-F= 31.5 Hz), 129.1, 129.0 (q, JC-F= 5.2 Hz), 127.1, 122.5 (q, JC-F= 273.4 Hz), 83.2, 71.2, 37.8, 22.1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C12H10ClF3NO, 276,0398; nađeno, 276,0390.
Intermedijer 242: (R)-N-(1-(5-alil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-2-hloro-3-(trifluorometil)benzamid
[1212]
[1213] U suspenziju intermedijera 241 (41,93 g, 152,11 mmol, 1,0 ekv.), 2-azido-5-fluoropirimidin (25,43 g, 182,85 mmol, 1,2 ekv.), alil bromid (16,73 mL, 197,74 mmol, 1,3 ekv.) i Cs2CO3(148,68 g, 456.33 mmol, 3,0 ekv.) u 2-metiltetrahidrofuranu (1000 mL) dodat je CuI (28.97 g, 152,11 mmol, 1,0 ekv.) na sobnoj temperaturi u jednoj porciji ispod N2. Reakciona smeša je intenzivno mešana na sobnoj temperaturi ispod N2(g) u toku 16 sati. Dodat je Celite u reakcionu smešu i nerastvorna supstanca je proceđena. Čvrste supstance su resuspendovane u EtOAc (500 mL) i čvrste supstance su ponovo proceđene. Ovaj filtrat je spojen sa ranijim filtratom i oni su koncentrovani na 1/2 njihove zapremine pod sniženom pritisku. Ovaj filtrat je zatim ispran sa 1N KOH (700 mL) i dodat je EtOAc (300 mL). Organski sloj je odvojen, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je suspendovan u 4/1 EtOAc/TMBE 400 mL/100 mL u toku 48 sati i zatim proceđen da se regeneriše intermedijer 242: (R)-N-(1-(5-alil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-2-hloro-3-(trifluorometil)benzamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Naknadnim triturisanjem i zatim hromatografijom sirove reakcione smeše dobijeno je jedinjenje prema naslovu. (56,5 g, 124,27 mmol, 82%). MS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. zaC19H15ClF4N6O, 454,81; nađeno, 455,10.
Intermedijer 243: (R)-2-hloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamid:
[1214]
2 1
[1215] Intermedijer 243: (R)-2-hloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)3-(trifluorometil)benzamid: Struja ozona (O3) dobijena iz ozonizatora je propuštena kroz rastvor intermedijera 242 (8 g, 17,59 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (350 mL) i CH2Cl2na -78 °C dok boja reakcionog rastvora nije postala plava (∼45 min). Uklonjen je O3(g) i uvođeni su mehurići N2(g) u toku 15 minuta. Polako, dodat je NaBH4(2 g, 52,77 mmol, 3,0 ekv.) na -78 °C i mešan na 30 minuta. Reakcioni rastvor je gore zagrejan iznad 0 °C dodat je led i CH2Cl2. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa 9/1 EtOAc/heksani sa eluentim da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (intermedijer 243: (R)-2-hloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamid) (5,7 g, 12,42 mmol, 71% prinos) kao penušavo ulje. MS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C18H15ClF4N6O2, 458,80; nađeno, 459,10.
[1216] Intermedijer 243: Alternativni postupak: (R)-2-hloro-N-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroksietil)-1H1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamid: Struja O3dobijena iz ozonizatora je propuštena kroz rastvor intermedijera 242 (69,32 g, 152,41 mmol, 1,0 ekv.) u MeOH (500 mL) i THF (750 mL) na -65 °C dok boja reakcionog rastvora nije postala svetlo žuta (∼50 min). Uklonjen je O3(g) i uvođeni su mehurići N2(g) u toku 15 minuta. Polako, dodat je NaBH4(4,16 g, 109,94 mmol, 0,72 ekv.) u tri porcije na -60 °C i mešan u toku 30 minuta. Reakcija je polako zaustavljena sa 0,5 M pufera natrijum fosfata pH 7,5 (200 mL) i omogućeno je da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 60 minuta. Neorganske čvrste supstance u smeši su proceđene i isprane sa CH2Cl2(250 mL). Filtrat je koncentrovan na 1/2 zapremine na sobnoj temperaturi kada je ispran sa CH2Cl2(3 x 250 ml) i ekstrahovan. Spojeni organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, proceđeni i koncentrovani da bi se regenerisalo 80 grama sirovog ulja. Materijal je prečišćen kroz sloj silika gela (330 g) sa 3/2 EtOAc/heksan zatim povećavajući eluent do 9/1 EtOAc/heksan. Proizvod je izolovan i osušen pod visokim vakuumom u toku noći da se dobije jedinjenje prema naslovu intermedijer 243: (R)-2-hloroN-(1-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil-3-(trifluorometil)benzamid (58,53 g, 127,57 mmol, 83,7% prinos) kao penasto ulje. MS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C18H15ClF4N6O2, 458,80; nađen, 459,10.
Intermedijer 244: (R)-2-(4-(1-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzamido)etil)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol5-il)etil 4-metilbenzensulfonat:
[1217]
[1218] Intermedijer 244: U rastvor intermedijera 243 (10 g, 21,80 mmol, 1,0 ekv.) u CH2Cl2(80 mL) dodat je TsCl (5,0 g, 26,16 mmol, 1,2 ekv.), DMAP (0,27 g, 2,18 mmol, 0,1 ekv.) i trimetil amin HCl (0,42 g, 4,36 mmol, 0,2 eqiv.). Polako, dodat je Et3N (3,9 mL, 28,33 mmol, 1,3 ekv.) u kapima. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 16 sati i zatim zaustavljen sa H2O. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan.
2 2
[1219] Sirovi proizovod je prečišćen hromatografijom na koloni pomoću 3/2 EtOAc/heksan da bi se regenerisano intermedijer 244 (12,90 g, 21,04 mmol, 96% prinos). Alternativna sinteze jedinjenja prema naslovu: U balon sa okruglim dnom od 1 litra sa magnetnom mešalicom, intermedijer 243 (1 ekv., 51,95 g, 113,23 mmol) je spojen sa DMAP (0,1 ekv., 1,38 g, 11,32 mmol), HCl trimetil aminom (0,2 ekv., 2,16 g, 22,65 mmol) i tozil Cl (1,3 ekv., 28,10 g, 147,39 mmol) u CH2Cl2(360 mL) na sobnoj temperaturi. Polako, dodat je TEA (1,4 ekv, 22,40 mL, 161,15 mmol) u kapima u toku perioda od 12 minuta u reakcionu smešu. Blaga egzotermna reakcija se javila u toku dodavanja TEA. Posle mešanja u toku 2 sata, dodat je još 0,1 ekvivalent tozil Cl (2,16 g, 11,32 mmol) i TEA (1,58 mL, 11,32 mmol) i zatim je reakcija mešana u toku noći. Smeša je zaustavljena sa H2O (275 mL) i organska faza je ekstrahovana. Vodeni sloj je ispran sa CH2Cl2(2 x 75 ml CH2Cl2) i ekstrahovan. Spojeni organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, proceđeni i koncentrovani da bi se regenerisalo 70 grama intermedijera 244 kao tamnog ulja u kvantitativnom prinosu. Materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C25H21ClF4N6O4S, 612,99; nađen, 613,4.
Primer 344: (R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanon:
[1220]
[1221] U rastvor intermedijera 244 (12,9 g, 21,04 mmol, 1,0 ekv.) u THF (150 mL) dodat je NaH (60 mas% u mineralnom ulju, 4,5 g, 112,38 mmol, 5,3 ekv.). Reakcioni rastvor je zagrejan na 60 °C u toku 3 sata i zatim je ohlađen na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena sa hladnim H2O i EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio primer 344: (R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon (6,70 g, 15,20 mmol, 72% prenos) kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI (m/z): [M+H]<+>izrač. za C18H13ClF4N6O, 440,79; nađeno, 440,90. CHN analiza izrač. za C18H13ClF4N6O: 49,04% C, 2,98% H, 19,05 N; nađeno, 48,93% C, 3,25% H, 19,02 N. Hiralna HPLC analiza: Chiral Pak AD-H kolona, 0,4 mL/min, 80% EtOH / 20% heksan, glavni izomer 12,56 min, sporedni izomer 11,28 min.
[1222] Alternativna sinteza primera 344: U jednogrlom balonu sa okruglim dnom od 1 litra sa magnetnom mešalicom, 60% NaH (3,0 ekv., 14,0 g. 350,03 mol) je suspendovan u THF (350 mL) i zagrevan na 60 °C. Intermedijer 244, (1 ekv., 69,41 g, 113,23 mmol) je takođe razblažen u THF (125 mL) zatim polako dodat u NaH smešu u toku 15 minuta. Javilo se blago razvijanje gasa u toku dodavanja. Pošto je reakcija bila zaustavljena u toku 2 -3 sata, smeša je ohrađena na sobnoj temperaturi i zatim je polako sipana na hladu smešui led/voda (400 mL) uz intenzivno mešanje. Smeša je zatim tretirana sa EtOAc (300 mL) i organski sloj je ekstrahovan. Vodena faza je isprana sa EtOAc (3 x 100 mL) i takođe ekstrahovana. Spojeni organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do tamnog penušave čvrste supstance. Sirovi proizvod je razblažen i mešan u
2
EtOH/TBME (150 mL/ 50 mL) u toku noći da bi se obrazovao talog čvrste supstance. Čvrste supstance su proceđene i isprane sa 9/1 TBME/EtOH da bi se regenerisalo 21,51 grama tamnog proizvoda. Proizvod je refluktovan u EtOH (350 mL) do rastvaranja a zatim je dodata vrela H2O (175 mL).
[1223] Polako je staložena čvrsta supstanca posle mešanja u toku noći. Čvrste supstance su proceđne i osušene pod visokim vakumom na 90 °C u toku noći da bi se regenerisalo 18,2 grama proizvoda. Filtrat je rekristalisan ponovo da bi se regenerisalo još 1,9 grama proizvoda. Svi preostali filtrati su kombinovani i prečišćeni pomoću ISCO kolone pomoću silika gela sa 1/1 EtOAc/heksanom a zatim povećavajući eluent na 4/1 EtOAc/heksan da se regeneriše 7,3 grama 78% čistog proizvoda. Materijal je suspendovan u TBME (50 mL) u toku 2 sata zatim pročišćen da se regeneriše 5,1 grama čistog proizvoda. Čvrste supstance su refluktovane u EtOH (80 mL) do rastvaranja, a zatim je vrela voda (50 mL). Staložena smeša je omogućeno da se meša u toku noći izatim procedi i isprana je sa vodom da se regeneriše 4,9 grama enantiomerno čistog proizvoda bez rastvarača. Ukupno spojenih 25 grama (R)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona je izolovano u prinosu od 50%. Chiral Pak AD-H kolona (250 x 4.6 mm), 0,4 mL/min, 80% heksan/20% EtOH. Eluiranje R enantiomera je na 15,46 minuta. (Za referencu S enantiomer eluira na 12,60 minuta.) MS 441,0 (M<+>H).
Primer 345: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1224]
Intermedijer 245: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1225]
[1226] U trogrli balon sa okruglim dnom snabdeven sa mehaničkom mešalicom, unutrašnjim termalnim parom i kapalicom , 1-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin (70 g, 326 mmol) je suspendovan u THF (1,7 L) i zatim zagrejan na 50 °C da obrazuje bistar rastvor. Bistar rastvor je ohlađen na -78 °C i partija čvrste supstance je staložena. Pod N2, MeMgBr (3,0 mol/L u THF, 109 mL, 326 mmol) dodat je u toku 30 min dok je unutrašnja temperatura održavana na <-70 °C. Posle 20 min,
2 4
rastvor intermedijera 12 (87 g, 359 mmol) u THF-u (100 mL) je dodat u toku 30 min sa unutrašnjom temperaturom održavanom na <-70 °C. Ostatak MeMgBr (3,0 mol/L u THF, 130 mL, 390 mmol) je zatim dodat u toku 30 min. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 1 sat. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcioni rastvor je zagrejan na 0 °C. U kupatilu led/voda, polako je dodat 2 mol/L vodenog rastvora HCl da se zaustavi reakcija dok je unutrašnja temperatura održavana na <5 °C. Koncentrovani vodeni rastvor NH4Cl je dodavanndok nije dobijena bistra faza odvajanjem. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta (300 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz vrelog EtOAc(250 mL)/MTBE (500 mL). Staložena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa hladnim MTBE (500 mL) da bi se dobio intermedijer 245 kao bela čvrsta supstanca (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]<+>primećen: 437,0.
Alternativna sinteza primer 11. (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon.
[1227]
[1228] Intermedijer 245 (80 g, 183 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvaraču THF (450 mL), EtOH (600 mL), AcOH (80 mL) na 50 °C. Rastvor je sipan na Pd/C (23 g, 10 mas% suva baza, 1:1 sa vodom). Hidrogenizacija je izvedena u Parovoj mućkalici na 55 °C, 30 PSI u toku noći. Pošto je reakcija završena, Pd/C je proceđen ispod N2i ispran sa EtOH. Rastvor filtrata je koncentrovan i ponovo razdeljen između EtOAc/zasićenog vodonog rastvora NaHCO3. Sloj EtOAc je ispran sa rastvorom soli, osušen na Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rekristalizovan iz vrelog EtOAc(200 mL)/TBME (400 mL) da bi se dobila bela, pokretljiva čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz vrelog EtOAc (700 mL) dobijen je čist primer 11 kao bela čvrsta supstanca (54,3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z): [M+H]<+>primećena: 439,0.
Alternativno hiralno odvajanje primera 11: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1229]
[1230] Hiralno odvajanje primera 11 (54.3 g) je izvedeno na hiralnom SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 85% CO2, 15% EtOH). Dobijeno je 26,7 grama enantio-čistog jedinjenja.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.45 -8.29 (m, H), 7.99 -7.86 (m, H), 7.81 -7.70
2
(m, 1H), 7.64 -7.29 (m, 4H), 5.87 -5.75 (m, 0.7H), 5.15 -5.01 (m, 0.6H), 4.71 -4.58 (m, 0.3H), 4.57 -4.46 (m, 0.4H), 3.61 -3.46 (m, 1H), 3.44 -3.33 (m, 0.3H), 3.27 -3.09 (m, 1.2H), 3.00 -2.72 (m, 1.5H), 1.67 -1.59 (m, 1.7H), 1.51 -1.46 (d, J = 6.8 Hz, 0.8H), 1.44 -1.39 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H).
Alternativna sinteza primera 345: (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1231]
[1232] (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon: U trogrli balon sa okruglim dnom snabdeven sa mehaničkom mešalicom, unutrašnjim termalnim parom i kapalicom, 1-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin (70 g, 326 mmol) je suspendovan u THF (1,7 L) i zatim zagrejan na 50 °C da bi se dobio bistar rastvor. Bistar rastvor je ohlađen na -78 °C i staložena je pratija čvrste supstance. U N2, dodat je MeMgBr (3,0 mol/L u THF, 109 mL, 326 mmol) u toku 30 min dok je unutrašnja temperatura održavana na <-70 °C. Posle 20 min, rastvor 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida (87 g, 359 mmol) u THF (100 mL) dodat je u toku 30 min dok je unutrašnja temperatura održavana na <-70 °C. Ostatak MeMgBr (3,0 mol/L u THF, 130 mL, 390 mmol) je zatim dodat u toku 30 min. Reakcija je mešana -78 °C u toku 1 sat. Hladno kupatilo je uklonjeno i reakcioni rastvor je zagrejan na 0 °C. U kupatilu led/voda, polako je dodat 2 mol/L HCl vodeni rastvor da se zaustavu reakcija dok unutrašnja temperatura je održavana na <5 °C. Koncentrovani vodeni rastvor NH4Cl je zatim dodat do dobijanja odvojene bistre faze. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta (300 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, i koncentrovani. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz vrelog EtOAc(250 mL)/MTBE (500 mL). Staložena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, ispiranjem sa hladnim MTBE (500 mL) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ primećeno: 437,0.
[1233] (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon (80 g, 183 mmol) je rastvoren u mešovitom rastvoru THF (450 mL), EtOH (600 mL), AcOH (80 mL) na 50 °C. Rastvor je sipan u Pd/C (23 g, 10 mas% suve baze, 1:1 sa vodom). Hidrogenizacija je izvršena u Parovoj mućkalicom na 55 °C, 30 PSI u toku noći. Pošto je reakcija zaustavljena, Pd/C je proceđen ispod N2 i ispran sa EtOH. Rastvor filtrata je koncentrovan i ponovo razdeljen između EtOAc/zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Sloj EtOAc je ispran sa rastvorom soli, osušen na Na2SO4 i koncentrovan. Ostatak je rekristalizovan iz vrelog EtOAc(200 mL)/TBME (400 mL) da bi se dobila bela tekuća čvrsta supstanca. Rekristalizacijom iz vrelog EtOAc (700 mL) dobijen je čist (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon bela čvrsta supstanca (54,3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z):
[M+H]+ primećeno: 439,0.
2
(R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon:
[1234] Hiralno odvajanje (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (54,3 g) je izvedeno na hiralnoj SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OD-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 85% CO2, 15% EtOH). 26,7 grama (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona je dobijeno.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.45 -8.29 (m, H), 7.99 -7.86 (m, H), 7.81 -7.70 (m, 1H), 7.64 -7.29 (m, 4H), 5.87 -5.75 (m, 0.7H), 5.15 -5.01 (m, 0.6H), 4.71 -4.58 (m, 0.3H), 4.57 -4.46 (m, 0.4H), 3.61 -3.46 (m, 1H), 3.44 -3.33 (m, 0.3H), 3.27 -3.09 (m, 1.2H), 3.00 -2.72 (m, 1.5H), 1.67 -1.59 (m, 1.7H), 1.51 -1.46 (d, J = 6.8 Hz, 0.8H), 1.44 -1.39 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H). Elementarna analiza: Teorija: C, 54,74, H, 3,45, N, 12,77; primećeno: C, 54,58, H, 3,58, N, 12,70.
[1235] Primeri 346 i 347 su dobijeni odvajanjem enantiomera primera 154 pomoćuSFC (Chiralcel OD-H 5µm 250*20mm, mobilna faza 80% CO2, 20% smeša EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0,3% iPrNH2)).
Primer 346 (R*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1236]
[1237] MS (ESI) masa izrač. C18H17F3N6O, 390.1 m/z nađeno; 391.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.3611.01 (s, 0.6H), 10.55 -10.26 (s, 0.4H), 7.75 -7.61 (m, 2H), 7.46 -7.24 (m, 2H), 6.87 -6.80 (m, 1H), 5.93 -5.69 (m, 1H), 4.61 -4.26 (m, 1.7H), 4.19 -4.07 (m, 0.3H), 3.58 -2.91 (m, 2H), 2.57 -2.18 (m, 3H), 1.45 -1.15 (m, 3H).
Primer 347 (S*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1238]
[1239] MS (ESI) masa izrač. C18H17F3N6O, 390.1 m/z nađeno; 391.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36-11.01 (s, 0.6H), 10.55 -10.26 (s, 0.4H), 7.75 -7.61 (m, 2H), 7.46 -7.24 (m, 2H), 6.87 -6.80 (m, 1H), 5.93 -5.69 (m, 1H), 4.61 -4.26 (m, 1.7H), 4.19 -4.07 (m, 0.3H), 3.58 -2.91 (m, 2H), 2.57 -2.18 (m, 3H), 1.45 -1.15 (m, 3H).
2
[1240] Primeri 348 i 349 su dobijeni odvajanjem enantiomera primer 189 pomoću SFC (Chiralpak AD-H 5µm 250*20mm, mobilna faza 80% CO2, 20% smeša EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0,3% iPrNH2)).
Primer 348 (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1241]
[1242] MS (ESI) masa izrač. C17H14F4N6O, 394,1 m/z nađeno; 395,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7010.39 (s, 0.6H), 10.29 -9.98 (s, 0.4H), 7.78 -7.31 (m, 4H), 6.90 -6.80 (m, 1H), 5.93 -5.58 (m, 1H), 4.73 -4.16 (m, 2H), 3.49 -2.96 (m, 2H), 1.44 -1.10 (m, 3H).
Primer 349 (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1243]
[1244] MS (ESI) masa izrač. C17H14F4N6O, 394,1 m/z nađeno; 395,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7010.39 (s, 0.6H), 10.29 -9.98 (s, 0.4H), 7.78 -7.31 (m, 4H), 6.90 -6.80 (m, 1H), 5.93 -5.58 (m, 1H), 4.73 -4.16 (m, 2H), 3.49 -2.96 (m, 2H), 1.44 -1.10 (m, 3H).
[1245] Primeri 350 i 351 su dobijeni odvajanjem enantiomera iz primera 210 pomoću SFC (Chiralpak AD-H 5µm 250*20mm, mobilna faza 80% CO2, 20% smeša EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+0,3% iPrNH2)).
Primer 350 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1246]
2
[1247] MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,1 m/z nađeno; 411,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.9910.68 (s, 0.6H), 10.39 -10.11 (s, 0.4H), 7.83 -7.39 (m, 4H), 6.88 -6.80 (m, 1H), 5.94 -5.65 (m, 1H), 4.69 -4.30 (m, 1.7H), 4.15 -4.03 (m, 0.3H), 3.54 -2.94 (m, 2H), 1.44 -1.15 (m, 3H).
Primer 351 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1248]
[1249] MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,1 m/z nađeno, 411,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.9910.68 (s, 0.6H), 10.39 -10.11 (s, 0.4H), 7.83 -7.39 (m, 4H), 6.88 -6.80 (m, 1H), 5.94 -5.65 (m, 1H), 4.69 -4.30 (m, 1.7H), 4.15 -4.03 (m, 0.3H), 3.54 -2.94 (m, 2H), 1.44 -1.15 (m, 3H).
Intermedijer Q: fenil 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat.
[1250]
[1251] Korak A: fenil 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat. U atmosferi azota dodat je 3,0 M MeMgBr u Et2O (2,04 mL, 6,11 mmol) u smešu 1-(5-fluoro-4metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (700 mg, 3,05 mmol) u THF na -78C. Posle 5 minuta, polako je dodat fenil hloroformijat (0,58 mL, 4, 58 mmol) u reakcionu smešu na -78C. Reakciona smeša je omogućena da se meša na -78C u toku još 10 min i zatim je omogućeno da se polako zagreje do s.t. Posle 1 h, reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim NH4Cl(aq) (30 mL). Dodata je voda (15 mL), i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 50 mL). Spojena organska supstanca je osušena iznad MgSO4, proceđena i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C19H16FN5O2, 365,13; m/z nađeno 366,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 -7.37 (m, 2H), 7.31 -7.25 (m, 1H), 7.23 -7.15 (m, 3H), 6.75 -6.61 (m, 1H), 6.08 -5.87 (m, 1H), 2.48 -2.41 (m, 3H), 1.68 -1.37 (m, 3H).
2
Intermedijer R: terc-butil 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat.
[1252]
[1253] Korak B: terc-butil 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilat. U atmosferi azota dodata je suspenzija KOtBu (332 mg, 2,96 mmol) u THF (3 mL) u smešu fenila1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksilata (900 mg, 2,46 mmol) u THF na sobnoj temperaturi. Posle 1h, dodata je voda (30 mL) u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (3 x 45 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa NaOH 0,5N (1 x 150 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom da se dobije proizvod prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C17H20FN5O2, 345,16; m/z nađeno 346,00 [M+H]<+>.
Intermedijer S: 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin.
[1254]
[1255] Korak C: 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. Smeša 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (250 mg, 0,72 mmol) i platina oksida(IV) (65,7 mg, 0,29 mmol) u MeOH (9 mL) omogućeno je da se meša na sobnoj temperaturi u atmoferi vodonika (1 atm, balon). Posle 16 sati, primećeno je potpuno pretvaranje i reakciona smeša je proceđena kroz akrodisk filter špric. Sirovi materijal je zatim rastvoren u DCM (20 mL). U reakcionu smešu je uvođen azot i dodat je TFA (2,31 mL, 30,2 mmol) u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Pošto je završena, reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim NaHCO3(aq) (40 mL). Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (3 x 50 mL). Spojene organske supstance su kombinovane, osušene iznad MgSO4, proceđene i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C12H14FN5, 247,12; m/z nađeno 248,00 [M+H]<+>.
2
Primer 352: (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1256]
[1257] HATU (126,9 mg, 0,33 mmol) dodat je u smešu intermedijera S (75 mg, 0,30 mmol), 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoeve kiseline (68,1 mg, 0,30) i Hunigove baze (0,11 mL, 0,61 mmol) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Posle završene reakcije, dodat je zasićeni NaHCO3(aq) (15 mL) i DCM (15 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 25 mL). Spojene organske supstance su osušene iznad MgSO4, proceđene i koncentrovane u vakuumu. Proizvod prema naslovu je prečišćen hromatografijom na Prep Agilent sistemu sa XBridge C18 OBD 50x100 mm kolonom eluiranom sa 5 do 99% (0,05% NH4OH u H2O)/ACN u toku 17 min. MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453.90 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 -8.14 (m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.69 -7.37 (m, 3H), 6.10 -6.00 (m, 0.6H), 5.16 -5.04 (m, 0.4H), 4.93 -4.70 (m, 0.4H), 3.65 -2.95 (m, 3.6H), 2.43 (s, 3H), 1.77 -1.43 (m, 3H).
Primer 353 (R*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1258]
[1259] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 352 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0.3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% single enantiomer, 3.59 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453.10; m/z nađeno 453.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 -8.14 (m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.69 -7.37 (m, 3H), 6.10 -6.00 (m, 0.6H), 5.16 -5.04 (m, 0.4H), 4.93 -4.70 (m, 0.4H), 3.65 -2.95 (m, 3.6H), 2.43 (s, 3H), 1.77 -1.43 (m, 3H).
2 1
Primer 354 (S*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1260]
[1261] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 352 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolune i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4.35 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453.10; m/z nađeno 453.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 -8.14 (m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.69 -7.37 (m, 3H), 6.10 -6.00 (m, 0.6H), 5.16 -5.04 (m, 0.4H), 4.93 -4.70 (m, 0.4H), 3.65 -2.95 (m, 3.6H), 2.43 (s, 3H), 1.77 -1.43 (m, 3H).
Primer 355 (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1262]
[1263] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 352 sa 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom za 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoevu kiselinu i 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom za 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin u koraku A, i sa zamenom platinum oksida(IV) sa Pd/C 10% (0,05 eq.) u korak C. MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,13; m/z nađeno 420,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 1H), 8.38 -8.26 (m, 1H), 8.03 -7.91 (m, 1H), 7.64 -7.45 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 Hz, 0.6H), 5.09 -5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.7 Hz, 0.4H), 3.66 -3.08 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.731.54 (m, 3H).
Primer 356 (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1264]
2 2
[1265] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 355 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0.3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,87 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,13; m/z nađeno 420,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 1H), 8.38 -8.26 (m, 1H), 8.03 -7.91 (m, 1H), 7.64 -7.45 (m, 1H), 7.21 -7.11 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 Hz, 0.6H), 5.09 -5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.7 Hz, 0.4H), 3.66 -3.08 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.73 -1.54 (m, 3H).
Primer 357 (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1266]
[1267] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 355 izvedenog pomoću a CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (99,53% single enantiomer, 3,97 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,13; m/z nađeno 420,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 1H), 8.38 -8.26 (m, 1H), 8.03 -7.91 (m, 1H), 7.64 -7.45 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 Hz, 0.6H), 5.09 -5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.7 Hz, 0.4H), 3.66 -3.08 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.73 -1.54 (m, 3H).
Primer 358 (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1268]
[1269] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 355 sa 3-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom kao zamenom za 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinsku kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z nađeno 436,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 -8.58 (m, 1H), 8.40 -8.24 (m, 1H), 8.04 -7.92 (m, 1H), 7.55 7.12 (m, 2H), 6.10 -5.99 (m, 0.6H), 5.14 -5.04 (m, 0.4H), 4.85 -4.63 (m, 0.4H), 3.62 -2.99 (m, 3.6H), 2.55 -2.45 (s, 3H), 1.77 -1.48 (m, 3H).
2
Primer 359 (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1270]
[1271] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 358 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,60 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z nađeno 436,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 -8.59 (m, 1H), 8.39 -8.26 (m, 1H), 8.02 -7.94 (m, 1H), 7.54 -7.12 (m, 2H), 6.09 -5.99 (m, 0.6H), 5.14 -5.04 (m, 0.4H), 4.84 -4.64 (m, 0.4H), 3.62 -3.00 (m, 3.6H), 2.49 (s, 3H), 1.79 -1.48 (m, 3H).
Primer 360 (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1272]
[1273] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 358 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0.3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,57 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436.10; m/z nađeno 436.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 -8.59 (m, 1H), 8.39 -8.26 (m, 1H), 8.02 -7.94 (m, 1H), 7.54 -7.12 (m, 2H), 6.09 -5.99 (m, 0.6H), 5.14 -5.04 (m, 0.4H), 4.84 -4.64 (m, 0.4H), 3.62 -3.00 (m, 3.6H), 2.49 (s, 3H), 1.79 -1.48 (m, 3H).
2 4
Primer 361 (3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1274]
[1275] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 352 sa 3-hloro-5-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.18 (m, 1H), 8.09 -7.97 (m, 1H), 7.73 -7.70 (m, 1H), 7.64 -7.56 (m, 2H), 6.06 -5.82 (m, 0.5H), 5.19 -4.76 (m, 0.8H), 3.98 -3.68 (m, 0.5H), 3.62 -3.02 (m, 3.2H), 2.44 (s, 3H), 1.791.48 (m, 3H).
Primer 362 (R*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1276]
[1277] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 361 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,13 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453.10; m/z nađeno 453.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.18 (m, 1H), 8.09 -7.97 (m, 1H), 7.73 -7.70 (m, 1H), 7.64 -7.56 (m, 2H), 6.06 -5.82 (m, 0.5H), 5.19 -4.76 (m, 0.8H), 3.98 -3.68 (m, 0.5H), 3.62 -3.02 (m, 3.2H), 2.44 (s, 3H), 1.79 -1.48 (m, 3H).
Primer 363 (S*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1278]
2
[1279] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 361 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% single enantiomer, 4,05 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.18 (m, 1H), 8.09 -7.97 (m, 1H), 7.73 -7.70 (m, 1H), 7.64 -7.56 (m, 2H), 6.06 -5.82 (m, 0.5H), 5.19 -4.76 (m, 0.8H), 3.98 -3.68 (m, 0.5H), 3.62 -3.02 (m, 3.2H), 2.44 (s, 3H), 1.79 -1.48 (m, 3H).
Primer 364 (4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1280]
[1281] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 352 sa 4-hloro-3-(trifluorometil)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 -7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 -7.53 (m, 2H), 6.07 -5.80 (m, 0.4H), 5.21 -4.73 (s, 0.8H), 4.07 -3.66 (m, 0.4H), 3.59 -2.96 (m, 3.4H), 2.49 -2.35 (m, 3H), 1.69 -1.61 (m, 3H).
Primer 365 (R*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1282]
[1283] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 364 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,85 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 -7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 -7.53 (m, 2H), 6.07 -5.80 (m, 0.4H), 5.21 -4.73 (s, 0.8H), 4.07 -3.66 (m, 0.4H), 3.59 -2.96 (m, 3.4H), 2.49 -2.35 (m, 3H), 1.69 -1.61 (m, 3H).
2
Primer 366 (S*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1284]
[1285] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer Hiralnim SFC prečišćavanjem primera 364 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) i mobilne faze 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,63 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 -7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 -7.53 (m, 2H), 6.07 -5.80 (m, 0.4H), 5.21 -4.73 (s, 0.8H), 4.07 -3.66 (m, 0.4H), 3.59 -2.96 (m, 3.4H), 2.49 -2.35 (m, 3H), 1.69 -1.61 (m, 3H).
Primer 367 (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1286]
[1287] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primer 352 sa 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom za 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C19H15F5N6O, 438,12; m/z nađeno 438,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 1H), 8.28 -8.15 (m, 1H), 8.08 -7.97 (m, 1H), 7.66 -7.46 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.6 Hz, 0.6H), 5.08 -5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 0.4H), 3.71 -3.03 (m, 3.6H), 2.52 -2.38 (m, 3H), 1.78 -1.56 (m, 3H).
Primer 368 (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1288]
2
[1289] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 367 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,78 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H15F5N6O, 438,12; m/z nađeno 439,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 1H), 8.28 -8.15 (m, 1H), 8.08 -7.97 (m, 1H), 7.66 -7.46 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.6 Hz, 0.6H), 5.08 -5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 0.4H), 3.71 -3.03 (m, 3.6H), 2.52 -2.38 (m, 3H), 1.78 -1.56 (m, 3H).
Primer 369 (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1290]
[1291] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 367 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5,52 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H15F5N6O, 438.12; m/z nađeno 439.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 1H), 8.28 -8.15 (m, 1H), 8.08 -7.97 (m, 1H), 7.66 -7.46 (m, 1H), 6.01 (q, J = 6.6 Hz, 0.6H), 5.08 -5.00 (m, 0.4H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 0.4H), 3.71 -3.03 (m, 3.6H), 2.52 -2.38 (m, 3H), 1.78 -1.56 (m, 3H).
Primer 370 (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1292]
[1293] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 352 sa 3-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinskom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z nađeno 454,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.59 (m, 1H), 8.26 -8.15 (m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.527.26 (m, 1H), 6.08 -5.98 (m, 0.6H), 5.12 -5.04 (m, 0.4H), 4.83 -4.63 (m, 0.4H), 3.60 -2.97 (m, 3.6H), 2.49 -2.40 (m, 3H), 1.76 -1.48 (m, 3H).
2
Primer 371 (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1294]
Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 370 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,38 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z nađeno 454,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.59 (m, 1H), 8.26 -8.15 (m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.52 -7.26 (m, 1H), 6.08 -5.98 (m, 0.6H), 5.12 -5.04 (m, 0.4H), 4.83 -4.63 (m, 0.4H), 3.60 -2.97 (m, 3.6H), 2.49 -2.40 (m, 3H), 1.76 -1.48 (m, 3H).
Primer 372 (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1295]
[1296] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 370 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD-H (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% iPrOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (99,1% jedan enantiomer, 5,24 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z nađeno 454,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.59 (m, 1H), 8.26 -8.15 (m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.52 -7.26 (m, 1H), 6.08 -5.98 (m, 0.6H), 5.12 5.04 (m, 0.4H), 4.83 -4.63 (m, 0.4H), 3.60 -2.97 (m, 3.6H), 2.49 -2.40 (m, 3H), 1.76 -1.48 (m, 3H).
2
Primer 373 (2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1297]
[1298] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 355 sa 2-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzoevom kiselinom kao zamenom za 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinsku kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C20H17F4N5O2, 435,13; m/z nađeno 435,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.20 (m, 1H), 8.05 -7.89 (m, 1H), 7.49 -7.05 (m, 4H), 6.10 -5.94 (m, 0.6H), 5.10 -5.01 (m, 0.4H), 4.95 -4.86 (m, 0.4H), 3.79 -2.94 (m, 3.6H), 2.48 (s, 3H), 1.77 -1.44 (m, 3H).
Primer 374 (2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1299]
[1300] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 352 sa 2-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzoevom kiselinom kao zamenom za 2-hloro-5-(trifluorometil)benzoevu kiselinu. MS (ESI) masa izrač. C20H16F5N5O2, 453,12; m/z nađeno 453,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 -8.14 (m, 1H), 8.09 -7.97 (m, 1H), 7.47 -7.20 (m, 3H), 6.09 -5.95 (m, 0.6H), 5.08 -5.01 (m, 0.4H), 4.93 -4.86 (m, 0.4H), 3.76 -3.67 (m, 0.6H), 3.54 -2.99 (m, 3H), 2.48 -2.40 (m, 3H), 1.72 -1.50 (m, 3H).
Primer 375 (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon
[1301]
[1302] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa 1-(4-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom i 3-(trifluorometoksi)benzoevom kiselinom u koraku A za intermedijer 12. Jedinjenje
2
prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu MS (ESI) masa izrač. C20H18F3N5O2, 417,14; m/z nađeno 417,95 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.22 (m, 1H), 8.06 -7.87 (m, 1H), 7.55 -7.07 (m, 5H), 6.08 -5.81 (m, 0.5H), 5.194.74 (m, 0.8H), 4.04 -3.71 (m, 0.4H), 3.57 -2.97 (m, 3.3H), 2.59 -2.26 (s, 3H), 1.82 -1.40 (s, 3H).
Primer 376 (R*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon
[1303]
[1304] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 375 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (5µm, 250x4.6mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,48 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H18F3N5O2, 417,14; m/z nađeno 417,90 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.22 (m, 1H), 8.06 -7.87 (m, 1H), 7.55 -7.07 (m, 5H), 6.085.81 (m, 0.5H), 5.19 -4.74 (m, 0.8H), 4.04 -3.71 (m, 0.4H), 3.57 -2.97 (m, 3.3H), 2.59 -2.26 (s, 3H), 1.82 -1.40 (s, 3H).
Primer 377 (S*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon
[1305] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 375 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 4,08 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H18F3N5O2, 417.14; m/z nađeno 417.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 -8.22 (m, 1H), 8.06 -7.87 (m, 1H), 7.55 -7.07 (m, 5H), 6.08 -5.81 (m, 0.5H), 5.19 -4.74 (m, 0.8H), 4.04 -3.71 (m, 0.4H), 3.57 -2.97 (m, 3.3H), 2.59 -2.26 (s, 3H), 1.82 -1.40 (s, 3H).
2 1
Primer 378 (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1306]
[1307] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa 1-(3,5-dimetilpiridin2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin u koraku A. Jedinjenje prema naslovu je prečišćen hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani a zatim hromatografijom na Prep Agilent sistemu sa XBridge C18 OBD 50x100 mm kolonom eluiranjem sa 5 to 99% (0,05% NH4OH u H2O)/ACN u toku 17 min da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C20H14ClF6N5O, 489,08; m/z nađeno 489,80 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 -8.37 (m, 1H), 8.17 -8.09 (m, 1H), 7.83 -7.68 (m, 2H), 7.59 -7.28 (m, 2H), 6.14 -6.01 (m, 0.6H), 5.19 -5.10 (m, 0.3H), 4.91 -4.72 (m, 0.4H), 3.71 -2.98 (m, 3.7H), 1.74 -1.47 (m, 3H).
Primer 379 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) il)metanon
[1308]
[1309] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 378 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm, 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,39 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H14ClF6N5O, 489,08; m/z nađeno 489,80 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 -8.37 (m, 1H), 8.17 -8.09 (m, 1H), 7.83 -7.68 (m, 2H), 7.59 -7.28 (m, 2H), 6.14 -6.01 (m, 0.6H), 5.19 -5.10 (m, 0.3H), 4.91 -4.72 (m, 0.4H), 3.71 -2.98 (m, 3.7H), 1.74 -1.47 (m, 3H).
2 2
Primer 380 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1310]
[1311] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 378 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm, 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 5,51 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H14ClF6N5O, 489,08; m/z nađeno 489,80 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 -8.37 (m, 1H), 8.17 -8.09 (m, 1H), 7.83 -7.68 (m, 2H), 7.59 -7.28 (m, 2H), 6.14 -6.01 (m, 0.6H), 5.19 -5.10 (m, 0.3H), 4.91 -4.72 (m, 0.4H), 3.71 -2.98 (m, 3.7H), 1.74 -1.47 (m, 3H).
Primer 381 (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1312]
[1313] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom u koraku A za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin. Jedinjenje prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksanis. MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 454,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.13 (m, 1H), 8.07 -7.98 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.58 -7.28 (m, 2H), 6.10 -6.01 (m, 0.6H), 5.15 -5.07 (m, 0.4H), 4.89 -4.70 (m, 0.4H), 3.642.94 (m, 3.6H), 2.47 -2.37 (m, 3H), 1.72 -1.42 (m, 3H).
2
Primer 382 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1314]
[1315] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 381 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm, 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 65% CO2, 35% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,84 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z nađeno 453,90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.13 (m, 1H), 8.07 -7.98 (m, 1H), 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.58 -7.28 (m, 2H), 6.10 -6.01 (m, 0.6H), 5.15 -5.07 (m, 0.4H), 4.89 -4.70 (m, 0.4H), 3.64 -2.94 (m, 3.6H), 2.47 -2.37 (m, 3H), 1.72 -1.42 (m, 3H).
Primer 383 (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1316]
[1317] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 381 izvedenog pomoću WHELK O1 (S,S) (5µm, 250x21.1mm) kolone i mobilne faze 65% CO2, 35% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću WHELK O1 (S,S) (250x4.6mm) i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,85 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H16ClF4N5O, 453.10; m/z nađeno 453.90 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 -8.13 (m, 1H), 8.07 -7.98 (m, 1H), 7.81 -7.75 (m, 1H), 7.58 -7.28 (m, 2H), 6.10 -6.01 (m, 0.6H), 5.15 -5.07 (m, 0.4H), 4.89 -4.70 (m, 0.4H), 3.64 -2.94 (m, 3.6H), 2.47 -2.37 (m, 3H), 1.72 -1.42 (m, 3H).
2 4
Intermedijer T: (1-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2,3-dihlorofenl)metanon
[1318]
[1319] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan intermedijeru 159 sa 1-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i intermedijerom 14 za intermedijer 12 u koraku A. Jedinjenje prema naslovu nije dalje prečišćavano posle ekstrakcije. MS (ESI) masa izrač. C23H18Cl2N6O, 464,09; m/z nađeno 465,10 [M+H]<+>.
Primer 384 (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2,3-dihlorofenl)metanon
[1320]
[1321] Smeša intermedijera T (80 mg, 0,17 mmol) i Pd(OH)2/C 20% (18,0 mg, 0,03 mmol) u MeOH je omogućeno da se meša na sobnoj temperature pod vodonikom (balon, 1 atm) Pošto je reakcija završena, reakcija je proceđena kroz špric sa akrodisk filterom.Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i naslovno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksanima a zatim hromatografijom na Prep Agilent sistemu sa XBridge C18 OBD 50x100 mm kolonom eluiranom sa 5 do 99% (0,05% NH4OH u H2O)/ACN u toku 17 min da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu. MS (ESI) masa izrač. C16H14Cl2N6O, 376,06; m/z nađeno 377,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.15 -9.91 (m, 1H), 7.57 -7.49 (m, 1H), 7.38 -6.98 (m, 4H), 6.10 -5.98 (m, 0.6H), 5.18 -5.11 (m, 0.4H), 4.95 -4.72 (m, 0.4H), 3.71 -2.91 (m, 3.6H), 1.70 -1.43 (m, 3H).
Primer 385 (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1322]
2
[1323] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa 1-(6-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom i intermedijerom 13 sa intermedijerom 12 u koraku A. Jedinjenje prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani MS (ESI) masa izrač. C20H17F4N5O, 419,14; m/z nađeno 420,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 -7.88 (m, 1H), 7.83 -7.76 (m, 1H), 7.75 -7.68 (m, 1H), 7.68 -7.48 (m, 1H), 7.41 -7.29 (m, 1H), 7.22 -7.12 (m, 1H), 6.10 -5.97 (m, 0.6H), 5.11 -5.01 (m, J = 13.2, 5.3 Hz, 0.4H), 4.95 -4.85 (m, 0.4H), 3.77 -3.68 (m, 0.6H), 3.61 -2.95 (m, 3H), 2.632.49 (m, 3H), 1.76 -1.48 (m, 3H).
Primer 386 (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1324]
[1325] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 385 izvedenog pomoću CHIRALAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALAK AD-H (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,74 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H17F4N5O, 419.14; m/z nađeno 420.10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 -7.88 (m, 1H), 7.83 -7.76 (m, 1H), 7.75 -7.68 (m, 1H), 7.68 -7.48 (m, 1H), 7.41 -7.29 (m, 1H), 7.22 -7.12 (m, 1H), 6.10 -5.97 (m, 0.6H), 5.11 -5.01 (m, J = 13.2, 5.3 Hz, 0.4H), 4.95 -4.85 (m, 0.4H), 3.77 -3.68 (m, 0.6H), 3.61 -2.95 (m, 3H), 2.63 -2.49 (m, 3H), 1.76 -1.48 (m, 3H).
Primer 387 (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1326]
[1327] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 385 izvedenog pomoću CHIRALAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALAK AD-H (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 80% CO2, 20% EtOH u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,63 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C20H17F4N5O, 419,14; m/z nađeno 420,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 -7.88 (m, 1H), 7.83 -7.76 (m, 1H), 7.75 -7.68 (m, 1H), 7.68 -7.48 (m, 1H), 7.41 -7.29 (m, 1H), 7.22 -7.12 (m, 1H), 6.10 -5.97
2
(m, 0.6H), 5.11 -5.01 (m, J = 13.2, 5.3 Hz, 0.4H), 4.95 -4.85 (m, 0.4H), 3.77 -3.68 (m, 0.6H), 3.61 -2.95 (m, 3H), 2.63 -2.49 (m, 3H), 1.76 -1.48 (m, 3H).
Primer 388 (3-hloro-2-metilfenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1328]
[1329] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primeru 159 sa 1-(4-metilpiridin-2il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinom kao zamenom za 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin i 3-hloro-2metilbenzoil hloridom za intermedijer 12 u koraku A. Jedinjenje prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksan. MS (ESI) masa izrač. C20H20ClN5O, 381,14; m/z nađeno 382,20 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 -8.20 (m, 1H), 8.01 -7.87 (m, 1H), 7.48 -7.33 (m, 1H), 7.30 -6.85 (m, 3H), 6.14 -5.99 (m, 0.5H), 5.17 -4.96 (m, 0.5H), 4.77 (q, J = 6.7 Hz, 0.3H), 3.74 -2.94 (m, 3.7H), 2.55 -2.06 (m, 6H), 1.77 -1.56 (m, 3H).
Primer 389 (R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1330]
[1331] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 233 izvedenog pomoću CHIRALAK AD (5µm, 250x30mm) kolone i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALAK AD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0.3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,50 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401.08 m/z nađeno, 402.10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 -7.87 (m, 1H), 7.82 -7.73 (m, 1H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.35 -6.99 (m, 3H), 6.10 -5.98 (m, 0.6H), 5.14 -5.03 (m, 0.4H), 4.98 -4.73 (m, 0.4H), 3.70 -2.95 (m, 3.6H), 2.62 -2.46 (m, 3H), 1.74 -1.43 (m, 3H).
2
Primer 390 (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1332]
[1333] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 233 izvedenog pomoću CHIRALAK AD (5µm, 250x30mm) kolone i mobilne faze 50% CO2, 50% MeOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALAK AD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u tokur 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,59 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z nađeno, 402,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 -7.87 (m, 1H), 7.82 -7.73 (m, 1H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.35 -6.99 (m, 3H), 6.10 -5.98 (m, 0.6H), 5.14 -5.03 (m, 0.4H), 4.98 -4.73 (m, 0.4H), 3.70 -2.95 (m, 3.6H), 2.62 -2.46 (m, 3H), 1.74 -1.43 (m, 3H).
Primer 391 (R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1334]
[1335] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 225 izvedenog pomoću CHIRALAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALAK AD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 2,83 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z nađeno, 403,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.63 (m, 1H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.37 -6.96 (m, 3H), 6.14 -5.99 (m, 0.5H), 5.16 -5.06 (m, 0.5H), 5.00 -4.74 (m, 0.5H), 3.70 -2.95 (m, 3.5H), 2.70 -2.59 (m, 3H), 1.75 -1.45 (m, 3H).
2
Primer 392 (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1336]
[1337] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 225 izvedenog pomoću CHIRALAK AD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALAK AD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 60% CO2, 40% EtOH koja sadrži 0,3% iPrNH2u toku 7 minuta. (100% jedan enantiomer, 3,79 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C18H16Cl2N6O, 402.08 m/z nađeno, 403.10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 -8.63 (m, 1H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.37 -6.96 (m, 3H), 6.14 -5.99 (m, 0.5H), 5.16 -5.06 (m, 0.5H), 5.00 -4.74 (m, 0.5H), 3.70 -2.95 (m, 3.5H), 2.70 -2.59 (m, 3H), 1.75 -1.45 (m, 3H).
Primer 393 (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1338]
[1339] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno na način analogan primer 384 zamenom intermedijera 12 sa intermedijerom 14 u koraku A, i Pd(OH)2/C 20% sa Pd/C 10% (0,3 eq.). Hidrogenizacija se odvija u Parovoj mućkalici na sobnoj temperaturi pod vodonikom (30 PSI). Jedinjenje prema naslovu je prečišćeno hromatografijom na Prep Agilent sistemu sa XBridge C18 OBD 50x100 mm kolonom eluiranjem sa 5 do 99% (0.,05% NH4OH u H2O)/ACN u toku 17 min a zatim hromatografijom na SiO2eluiranjem sa EtOAc/heksani. MS (ESI) masa izrač. C17H14ClF3N6O, 410,09; m/z nađeno 411,10 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.16 -9.88 (m, 1H), 7.82 -7.75 (m, 1H), 7.59 -7.28 (m, 2H), 7.13 -7.02 (m, 2H), 6.11 -5.99 (m, 0.7H), 5.19 -5.12 (m, 0.3H), 4.89 -4.70 (m, 0.3H), 3.68 -3.11 (m, 3.3H), 3.02 -2.89 (m, 0.4H), 1.73 -1.45 (m, 3H).
2
Primer 394 (R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1340]
[1341] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 237 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. (100% jedan enantiomer, 5,16 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z nađeno, 402,10 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 -8.21 (m, 1H), 8.01 -7.93 (m, 1H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.37 -7.00 (m, 3H), 6.13 -5.99 (m, 0.6H), 5.15 -5.04 (m, 0.4H), 4.98 -4.73 (m, 0.4H), 3.67 -2.96 (m, 3.6H), 2.52 -2.40 (m, 3H), 1.80 -1.42 (m, 3H).
Primer 395 (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon
[1342]
[1343] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 237 izvedenog pomoću CHIRALCEL OD-H (5µm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALCEL OD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 70% CO2, 30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. (100% jedan enantiomer, 6,41 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z nađeno, 402,10 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 -8.21 (m, 1H), 8.01 -7.93 (m, 1H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.37 -7.00 (m, 3H), 6.13 -5.99 (m, 0.6H), 5.15 -5.04 (m, 0.4H), 4.98 -4.73 (m, 0.4H), 3.67 -2.96 (m, 3.6H), 2.52 -2.40 (m, 3H), 1.80 -1.42 (m, 3H).
Primer 396 (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1344]
[1345] MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,1; m/z nađeno 421,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 397 (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1346]
[1347] MS (ESI) masa izrač. C18H15F4N7O, 421,1; m/z nađeno 422,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 398 (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1348]
[1349] MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z nađeno 436,9 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11-7.93 (m, 2H), 7.93-7.75 (m, 1H), 7.75-7.52 (m, 1H), 5.89-5.70 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.24-2.96 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.71-1.50 (m, 3H).
1
Primer 399 (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1350]
[1351] MS (ESI) masa izrač. C18H15ClF3N7O, 437,1; m/z nađeno 438,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (XXX MHz, DMSO) δ 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 5.88-5.78 (m, 1H), 3.65-3.41 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 3H).
Primer 400 (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1352]
[1353] MS (ESI) masa izrač. C19H16F4N6O, 420,1; m/z nađeno 421,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 8.97-8.88 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
Primer 401 (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1354]
[1355] MS (ESI) masa izrač. C18H15F4N7O, 421,1; m/z nađeno 422,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 8.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
2
Primer 402 (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1356]
[1357] MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z nađeno 437,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94-7.58 (m, 2H), 5.87-5.84 (m, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 403 (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1358]
[1359] MS (ESI) masa izrač. C18H15ClF3N7O, 437,1; m/z nađeno 438,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Primer 404: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1360]
[1361] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno pomoću uslova opisanih u primeru 220, postupak II, pomoću 3-azido-1etil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina ukoraku 1 i 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida umesto2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 85% CO2, 15% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.57 -7.38 (m, 3H), 6.72 -6.63 (m, 1H), 5.86 -5.61 (m, 1H), 4.62 -4.03 (m, 4H), 3.42 -2.91 (m, 2H), 1.581.47 (m, 3H), 1.37 -1.16 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3N6O, 438,8; m/z nađeno, 439,3 [M+H]<+>.
Primer 405: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1362]
[1363] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 404 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomera u korak 1. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 85% CO2, 15% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.74 (m, 1H), 7.56 -7.28 (m, 3H), 6.70 -6.63 (m, 1H), 6.11 -5.06 (m, 1H), 4.89 -2.79 (m, 6H), 1.75 -1.44 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3N6O, 438.8; m/z nađeno, 439.3 [M+H]<+>.
Primer 406: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1364]
[1365] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno pomoću uslova opisanih u primeru 220, postupak II, pomoću 5-azido-1etil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1 i 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 88% CO2, 12% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 -7.76 (m, 1H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.56 -7.38 (m, 2H), 6.38 -6.27 (m, 1H), 5.89 -5.61 (m, 1H), 4.63 -4.05 (m, 4H), 3.172.35 (m, 2H), 1.44 -1.36 (m, 3H), 1.34 -1.15 (m, 3H).MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3N6O, 438,8; m/z nađeno, 439,3 [M+H]<+>.
Primer 407: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1366]
4
[1367] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 406 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomera u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 88% CO2, 12% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 -7.75 (m, 1H), 7.68 -7.59 (m, 1H), 7.58 -7.31 (m, 2H), 6.39 -6.27 (m, 1H), 6.13 -5.09 (m, 1H), 4.93 -3.08 (m, 4H), 2.99 -2.44 (m, 2H), 1.77 -1.34 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C19H18ClF3N6O, 438.8; m/z nađeno, 439.3 [M+H]<+>.
Primer 408: (S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon
[1368]
[1369] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno pomoću uslova opisanih u primeru primer 220, postupak II, pomoću 3-azido-1etil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1 od 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK IC 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPOH(0.3% iPrNH2).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 -8.53 (m, 1H), 7.65 -7.41 (m, 2H), 6.73 -6.60 (m, 1H), 6.07 -5.00 (m, 1H), 4.82 -2.89 (m, 6H), 1.71 -1.48 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C18H17F4N7O, 423,8; m/z nađeno, 424,1 [M+H]<+>.
Primer 409: (S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon
[1370]
[1371] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 408 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomer u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK IC 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPOH(0.3% iPrNH2).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 -8.57 (m, 1H), 7.69 -7.43 (m, 2H), 6.73 -6.65 (m, 1H), 5.88 -5.50 (m, 1H), 4.73 -4.05 (m, 4H), 3.40 -3.03 (m, 2H), 1.57 -1.24 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C18H17F4N7O, 423,8; m/z nađeno, 424,1 [M+H]<+>.
Primer 410: (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1372]
[1373] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 220, postupak II, pomoću 3-azido-1etil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1 i 3-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 85% CO2, 15% MeOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 -8.61 (m, 1H), 7.51 -7.35 (m, 2H), 6.73 -6.65 (m, 1H), 5.85 -5.57 (m, 1H), 4.65 -3.95 (m, 4H), 3.43 -2.97 (m, 2H), 1.571.20 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C18H17ClF3N7O, 439,8; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
Primer 411: (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1374]
[1375] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 410 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomer u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 85% CO2, 15% MeOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 -8.59 (m, 1H), 7.52 -7.41 (m, 2H), 6.72 -6.64 (m, 1H), 6.08 -5.04 (m, 1H), 4.83 -2.84 (m, 6H), 1.72 -1.46 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C18H17ClF3N7O, 439,8; m/z nađeno, 440,1 [M+H]<+>.
Primer 412: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1376]
[1377] Jedinjenje prema naslovu je prirpemljeno u u slovima opisanim u primeru 220, postupak II, pomoću 3-azido-1izopropil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1 i 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 92% CO2, 8% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.827.74 (m, 1H), 7.56 -7.39 (m, 3H), 6.72 -6.63 (m, 1H), 5.86 -5.60 (m, 1H), 4.63 -4.03 (m, 3H), 3.44 -2.94 (m, 2H), 1.59 -1.17 (m, 9H). MS (ESI) masa izrač. C20H20ClF3N6O, 452,8; m/z nađeno, 453,1 [M+H]<+>.
Primer 413: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1378]
[1379] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 412 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomera u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 92% CO2, 8% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 -7.74 (m, 1H), 7.577.28 (m, 3H), 6.69 -6.62 (m, 1H), 6.12 -5.08 (m, 1H), 4.89 -2.80 (m, 5H), 1.74 -1.44 (m, 9H). MS (ESI) masa izrač. C20H20ClF3N6O, 452,8; m/z nađeno, 453,1 [M+H]<+>.
Primer 414: (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1380]
[1381] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 220, postupak II, pomoću 3-azido-1izopropil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK IC 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPOH(0.3% iPrNH2).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 -7.29 (m, 4H), 6.71 -6.57 (m, 1H), 6.08 -5.00 (m, 1H), 4.93 -3.68 (m, 2H), 3.64 -2.78 (m, 3H), 1.71 -1.61 (m, 3H), 1.59 -1.46 (m, 6H). MS (ESI) masa izrač. C20H20F4N6O, 436,4; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.
Primer 415: (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1382]
[1383] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 414 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomera u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK IC 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPOH(0.3% iPrNH2).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 -7.30 (m, 4H), 6.75 -6.62 (m, 1H), 5.90 -5.53 (m, 1H), 4.73 -4.18 (m, 3H), 3.43 -2.98 (m, 2H), 1.57 -1.47 (m, 6H), 1.38 -1.16 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C20H20F4N6O, 436,4; m/z nađeno, 437,1 [M+H]<+>.
Primer 416: (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1384]
[1385] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 220, postupak II, pomoću 3-azido-1izopropil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidinom u koraku 1 i 3-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hloridom u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 92% CO2, 8% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.748.58 (m, 1H), 7.53 -7.35 (m, 2H), 6.73 -6.61 (m, 1H), 5.84 -5.54 (m, 1H), 4.67 -3.94 (m, 3H), 3.46 -2.98 (m, 2H), 1.58 -1.48 (m, 6H), 1.39 -1.22 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C19H19ClF3N3O, 453,8; m/z nađeno, 454,1 [M+H]<+>.
Primer 417: (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1386]
[1387] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 416 pomoću sporednog regio-izomer umesto glavnog regio-izomer u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 92% CO2, 8% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 -8.55 (m, 1H), 7.547.3 (m, 2H), 6.71 -6.62 (m, 1H), 6.06 -5.06 (m, 1H), 4.84 -2.84 (m, 5H), 1.72 -1.67 (m, 2H), 1.60 -1.48 (m, 7H). MS (ESI) masa izrač. C19H19ClF3N7O, 453,8; m/z nađeno, 454,1 [M+H]<+>.
Primer 418: (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1388]
[1389] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno u uslovima opisanim u primeru 220, postupak II, pomoću 3-azido-1izopropil-1H-pirazola umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1 i 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK IC 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPOH(0,3% iPrNH2).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 -8.54 (m, 1H), 7.67 -7.44 (m, 2H), 6.72 -6.61 (m, 1H), 6.07 -5.01 (m, 1H), 4.85 -3.61 (m, 2H), 3.60 -2.93 (m, 3H), 1.71 -1.66 (m, 2H), 1.59 -1.50 (m, 7H). MS (ESI) masa izrač. C19H19F4N7O, 437,4; m/z nađeno, 438,1 [M+H]<+>.
Primer 419: (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1390]
[1391] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 418 pomoću sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomera u korak 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK IC 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 60% CO2, 40% iPOH(0.3% iPrNH2).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 -8.51 (m, 1H), 7.67 -7.43 (m, 2H), 6.73 -6.63 (m, 1H), 5.86 -5.50 (m, 1H), 4.70 -4.06 (m, 3H), 3.44 -3.02 (m, 2H), 1.58 -1.48 (m, 6H), 1.39 -1.23 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C19H19F4N7O, 437,4; m/z nađeno, 438,1 [M+H]<+>.
1
Primer 420: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4.5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1392]
[1393] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u Primer 220, postupak II, pomoću 3-azidotiofena umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1 i 2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida umesto 2fluoro-3-(trifluorometil)benzoil hlorida u koraku 3. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 80% CO2, 20% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 -7.75 (m, 1H), 7.56 -7.37 (m, 5H), 5.87 -5.63 (m, 1H), 4.64 -4.04 (m, 2H), 3.38 -2.58 (m, 2H), 1.38 -1.14 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N4OS, 426,8; m/z nađeno, 427,1 [M+H]<+>.
Primer 421: (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1394]
[1395] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 420 korišćenjem sporednog regio-izomera umesto glavnog regio-izomer u koraku 1. Jedinjenje je prečišćeno sa ahiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALCEL OJ-H 5µm 250x20mm), Mobilna faza: 80% CO2, 20% iPrOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 -7.76 (m, 1H), 7.58 -7.31 (m, 5H), 6.12 -5.10 (m, 1H), 4.91 -2.70 (m, 4H), 1.73 -1.47 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H14ClF3N4OS, 426,8; m/z nađeno, 427,1 [M+H]<+>.
11
Primer 422: (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1396]
[1397] U rastvor 6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (pripremljenog na analogan način primeru 220, postupak II) (0,125g, 0,519 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodata je Hunigova baza (0,181 mL, 1,039 mmol) a zatim 3-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinska kiselina (0,175 g, 0,779 mmol) i HATU (0,236g, 0,623 mmol). Posle mešanja u toku 30 min na st, dodat je zas. NaHCO3(20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2dva puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksani) dobijen je racemski proizvod kao bela čvrsta supstanca (0,07 g, 33%). Enantiomeri su odvojeni hiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm, Mobilna faza: 80% CO2, 20% EtOH(0.3% iPrNH2).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.80 -10.03 (s, 1H), 8.73 -8.62 (m, 1H), 7.72 -7.62 (m, 1H), 7.52 -7.36 (m, 1H), 6.89 -6.79 (m, 1H), 5.87 -5.61 (m, 1H), 4.67 -3.95 (m, 2H), 3.47 -2.99 (m, 2H), 1.33 -1.19 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C16H13ClF3N7O, 411,7; m/z nađeno, 411,9 [M+H]<+>.
Primer 423: (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1398]
[1399] Jedinjenje prema naslovu je dobijeno pomoću odvajanja racemske smeše opisanog u primeru 422.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.38 -10.02 (s, 1H), 8.74 -8.61 (m, 1H), 7.72 -7.63 (m, 1H), 7.54 -7.36 (m, 1H), 6.88 -6.80 (m, 1H), 5.88 -5.58 (m, 1H), 4.68 -3.95 (m, 2H), 3.76 -2.99 (m, 2H), 1.33 -1.20 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C16H13ClF3N7O, 411,7; m/z nađeno, 411,9 [M+H]<+>.
12
Primer 424: (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1400]
[1401] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 422, pomoću 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline umesto 3-hloro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline. Dobijena racemska smeša je odvojena sa hiralnim SFC (Stacionarna faza: CHIRALPAK AD-H 5µm 250x20mm, Mobilna faza: 80% CO2, 20% EtOH(0.3% iPrNH2)).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.56 (m, 2H), 7.71 -7.51 (m, 3H), 6.88 -6.81 (m, 2H), 5.86 -5.53 (m, 2H), 4.72 -4.07 (m, 4H), 3.44 -2.99 (m, 3H), 1.34 -1.17 (m, 6H), 10.61 -9.82 (m, 1H). MS (ESI) masa izrač. C16H13F4N7O, 395,3; m/z nađeno, 396,1 [M+H]<+>.
Primer 425: (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1402]
[1403] Jedinjenje prema naslovu je dobiejno odvajanjem racemske smeše opisane u primeru 424.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.49 -10.07 (s, 1H), 8.67 -8.56 (m, 1H), 7.71 -7.48 (m, 2H), 6.89 -6.79 (m, 1H), 5.86 -5.56 (m, 1H), 4.70 -4.08 (m, 2H), 3.43 -3.04 (m, 2H), 1.34 -1.20 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C16H13F4N7O, 395,3; m/z nađeno, 396,1 [M+H]<+>.
Primer 426: (S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroksi3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1404]
1
[1405] U rastvor (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (pripremljenog na analogni način primeru 220, postupak II) (0,2g, 0,845 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodata je Hunigova baza (0,294 mL, 1,708 mmol) a zatim 2-hidroksi-3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (0,194 g, 0,939 mmol) i HATU (0,39g, 1,025 mmol). Posle mešanja u toku 30 min na st, dodat je zas. NaHCO3(20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2dva puta. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksani) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (0,04 g, 13%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 -8.74 (s, 2H), 7.70 -7.66 (m, 1H), 7.53 -7.50 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 -6.98 (m, 1H), 5.31 -5.15 (m, 2H), 4.72 -4.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.57 -3.50 (m, 1H), 3.293.23 (m, 1H), 1.38 -1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H14F4N6O2, 422,3; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 427: (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1406]
[1407] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 426, pomoću 2-fluoro-3-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline umesto 2-hidroksi-3-(trifluorometil)benzoeve kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 -8.68 (m, 2H), 7.47 -7.22 (m, 3H), 5.94 -5.54 (m, 1H), 4.73 -4.16 (m, 2H), 3.57 -3.09 (m, 2H), 1.41 -1.12 (m, 3H).MS (ESI) masa izrač. C18H13F5N6O2, 440,3; m/z nađeno, 441,2 [M+H]<+>.
Intermedijer U: (S)-(1-(5-(benziloksi)pirimidin-2-il)-6-metil-6.7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metanon
[1408]
[1409] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primeru 220, postupak II, pomoću 2-azido5-(benziloksi)pirimidina umesto 2-azido-5-fluoropirimidina u koraku 1.
14
Primer 428: (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1410]
[1411] U rastvor intermedijera U (0,120g, 0,237 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je amonijum formijat (0,07g, 1,183 mmol) a zatim 10% paladijum na ugljeniku (0,251 g, 0,237 mmol. Posle mešanja na refluksu u 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na st. i proceđena kroz sloj celita. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (0-100% etil acetat/heksani) dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (0,04 g, 13%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 -7.30 (m, 5H), 5.90 -5.52 (m, 1H), 4.75 -4.12 (m, 2H), 3.55 -2.71 (m, 2H), 1.44 -1.09 (m, 3H). MS (ESI) masa izrač. C18H14F4N6O2, 422,3; m/z nađeno, 423,1 [M+H]<+>.
Primer 429: (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1412]
[1413] Jedinjenje prema naslovu je pripremljeno u uslovima opisanim u primer 428, pomoću 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline umesto 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoeve kiseline.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 -8.54 (m, 1H), 8.46 -8.32 (d, J = 32.9 Hz, 2H), 7.65 -7.54 (m, 1H), 5.75 -5.49 (m, 1H), 4.70 -4.04 (m, 2H), 3.44 -3.09 (m, 2H), 1.39 -1.14 (m, 3H), 6.78 -5.95 (m, 1H). MS (ESI) masa izrač. C17H13F4N7O2, 423,3; m/z nađeno, 424,1 [M+H]<+>.
1
Primer 430: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4.5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1414]
Primer 431: (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1415]
Primer 432: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1416]
Primer 433: (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1417]
1
Primer 434: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon.
[1418]
Primer 435: (2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1419]
Primer 436: (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1420]
Primer 437: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin-6(7H)-il)metanon.
[1421]
1
Primer 438: (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon.
[1422]
Primer 439: (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon
[1423]
[1424] Jedinjenje prema naslovu, nepoznate apsolutne konfiguracije, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem primera 252 izvedenog pomoću CHIRALPAK AD-H (5) μm, 250x20mm) kolone i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0,3% iPrNH2. Enantiomerna ćistoća je potvrđena sa analitičkom SFC pomoću CHIRALPAK AD (250x4.6mm) kolone i mobilne faze 75% CO2, 25% EtOH/iPrOH 50/50 v/v koja sadrži 0.3% iPrNH2. (100% jedan enantiomer, 4,30 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. C19H16ClF3N6O, 436,10 m/z nađeno, 437,20 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.73 -8.62 (m, 1H), 7.82 -7.73 (m, 1H), 7.59 -7.19 (m, 3H), 6.13 -6.01 (m, 0.6H), 5.17 -5.07 (m, 0.4H), 4.92 -4.73 (m, 0.4H), 3.69 -2.94 (m, 3.6H), 2.75 -2.55 (m, 3H), 1.77 -1.46 (m, 3H).
Farmakološki primeri
[1425] In vitro afinitet jedinjenja prema pronalasku za P2X7 receptore pacova i ljudi je određen pomoću humanih perifernih krvnih mononuklearnih ćelija (PBMCs), testom kompletne humane krvi, Ca<2+>fluksom i testom vezivanja radioaktivno obeleženih liganada u rekombinantnim humanim P2X7 ćelijama i rekombinantnim P2X7 ćelijama pacova. U tabelama 2 i 3, gde su polja sa podacima ostavljena prazna, znači da jedinjenja nisu testirana u tom testu. Podaci prikazani u tabelama 2 i 3 mogu predstavljati vrednost jednog određivanja ili kada je eksperimet izveden više nego jednom, podaci predstavljaju srednje vrednosti od 2-12 izvođenja.
1
P2X7 antagonizam u humanim perifernim krvnim mononuklearnim ćelijama (PBMCs) i kompletnoj humanoj krvi.
[1426] Humana krv je sakupljena pomoću programa doniranja krvi. PBMCs su izolovane iz krvi pomoću Fikolne tenhike gradijenta gustine. Ukratko, krv je stavljena na Fikolni rastvor i centrifugirana na ST u toku 20 minuta na 2000 opm. Granični sloj (’buffy layer’) (između crvenih krvnih zrnaca i plazme) je pažljivo sakupljen aspiriranjem, ispran sa PBS i ponovno centrifugiran na 1500 opm u toku 15 minuta. Dobijene ćelijske kuglice su usprane i stavljene na ploče sa 96 bunarčića za eksperimente. Za eksperimene humane kompletne krvi, 150 μl humane krvi je naneto na ploče sa 96 bunarčića. Dodat je lipopolisaharid (LPS) (30 ng/ml) u svaki bunar i inkubiran u toku 1 sat. Testirana jedinjenja su zatim dodata i inkubirana u toku 30 minuta. P2X7 agonist, 2’(3’)-O-(4-benzoilbenzoil adenozin 5’ -trifosfat (Bz-ATP) je zatim dodat u krajnjoj koncentraciji od 0,5 mM (PBMC) ili 1 mM (krv). Ćelije su inkubirane u toku dodatnih 1,5 sati. U toj tački, supernatant je sakupljen i čuvan za IL-1β test pomoću protokola proizvođača za enzimski imunosorbentni test (ELISA). Podaci su izračeni kao procenat kontrole, gde je kontrola definisana kao razlika u oslobađanju IL1β u LPS+Bz-ATP uzorcima i samo uzorcima LPS. Podaci su prikazani na dijagramu kao odgovor (% kontrola) naspram koncentracije da bi se stvorile IC50vrednosti. U tabelama 2 i 3, ovaj podatak je predstavljen kao PBMC 1 μM (% kontrole) i PBMC 10 μM (%kontrole) i humana kompletna krv IC50( μM). Podaci su analizirani i grafički prikazani na Graphpad Prism 5. Za analizu, svaka tačka koncentracije je data kao srednja vrednost trostruke vrednosti i srednje vrednosti su grafički prikazane na Graphpad Prism. IC50za svako jedinjenje je zatim preneto u 3DX.
P2X7 antagonizam u rekombinantnim human P2X7 ćelijama ili rekombinantim P2X7 ćelija pacova:
(a) Ca<2+>fluks i (b) vezivanje radioaktivno obeleženih liganada
[1427]
(a) Ca<2+>flux: 1321 N1 ćelije koje ekprimuju rekombinantni humani ili P2X7 kanal pacova su kultivisane u HyQ DME/(HyClone/Dulbecco’s Modified Eagle Medium) sa visokim sadržajem glukoze obogaćenim sa 10% fetalnim goveđim serumom (Fetal Bovine Serum FBS) i odgovarajućim selekcionim markerima. Ćelije su zasejane pri gustini od 25000 ćelija/bunarčiću (ploče sa 96-bunarčića sa providnim dnom i crnim zidovima) u 100 μl zapremine/bunarčiću. Na dan eksperimenta, ćelije su isprane sa puferom za test, koji sadrži (u mM): 130 NaCl, 2 KCl, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 5 glukoza; pH 7,40 i 300 mOs. Posle ispiranja, ćelije su bile napunjene sa kalcijum-4 bojom (Molecular Device) i inkubirane u mraku u toku 60 minuta. Testirana jedinjenja su pripremljena pri 250X testirane koncentracije u čistom DMSO. Intermedijerne ploče sa 96-bunarčića su pripremljene premeštanjem 1,2 μL jedinjenja u 300 μL pufera za testiranje. Još jedno 3X razblaženje je učinjeno pri premeštanju 50 μL/bunarčiću sa ploče sa jedinjenjem u 100 μL/bunarčiću ploče sa ćelijama. Ćelije su inkubirane sa testiranim jedinjenjima i bojene u toku 30 minuta. Floresencija kalcijumove boje je praćena na FLIPR i ćelije su izazivane dodavanjem 50 μL/bunarčiću BzATP (krajnja koncentracija je 250 μM BzATP (humana i pacovska)). Florescentna promena je merena 180 sekundi posle dodavanja agonista. Makimalna florescencija je prikazana kao funkcija BzATP koncentracije pomoću Origin 7 softvera i dobijena IC50je prikazana u tabelama 2 i 3 ispod zaglavlja kolona FLIPR (humana) IC50(mM) i FLIPR (pacovska) IC50(mM).
1
(b) Vezivanje radioaktivno obeleženih liganada: humane ili pacovske P2X7-1321 N1 ćelije su sakupljene i zamrznute na -80 °C. Na dan eksperimenta, ćelijske membrane preparata su napravljene prema standardnim objavljenim postupcima. Ukupna zapremina testa je bila 100 μl:10 μl jedinjenje (10x) (b) 40 μl obeleživač (2,5x) 50 μl membrana (2x). Obeleživač korišćen za test je tritiran A-804598. Jedinjenje može biti pripremljeno kako je opisano u literaturi. (Donnelly-Roberts, D. Neuropharmacology 2008, 56 (1), 223-229.) Jedinjenja, obeleživač i membrane su inkubirani u toku 1 sat na 4 °C. Test je završen ceđenjem (GF/B filteri su prethodno natopljeni sa 0,3% PEI) i isprani sa puferom za ispiranje (Tris-HCl 50 mM). Dobijeni IC50u testu vezivanja su korigovani za konentraciju obeleživača i afinitet obeleživača da bi se izveo afinitet (Ki) testiranih jedinjenja. Podaci su prikazani u tabelama 2 i 3 ispod zaglavlja tabela: P2X7 humani Ki( μM) i P2X7 pacovni Ki( μM). Podaci su analizirani i grafički prikazani u Graphpad Prism 5. Za analizu, svaka tačka koncentracije je srednja vrednost trostrukih vrednosti i srednje vrednosti su grafički prikazane na Graphpad Prism.
Tabela 2: P2X7 aktivnost jedinjenja Formule (I, Ia, IIa ili IIb) na panelu u in-vitro testovima
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
1
2
[1428] Sledeća jedinjenja su testirana u ovde opisanim dodatnim ispitivanjima i podaci su obezbeđeni u tabeli 3.
Tabela 3: P2X7 aktivnost jedinjenja formula (I, Ia, IIa ili IIb) na panelu in-vitro testova
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
1
2

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
    gde je R<1> (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili (b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    gde R<k>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, perhaloalkil i alkoksi; R<j>je nezavisno izabran između H ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa od jedan do tri halo susptituenta, jednim OH supstituentom ili alkoksi supstituentom; i n je ceo broj od 0-3; X je N ili CR<2>; R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil; R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; R<i>je OH, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo; R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6; R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil; R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde, je R<1>heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    ili gde, R<1>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    ili, gde, R<1>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    ili gde, R<1>je
    ili gde, R<1>je
    4
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde, R<8>je fenil, ili gde, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, i R<m>je CF3u meta položaju, ili gde, R<8>je piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi, ili gde, R<8>je 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil opciono supstituisan sa jedan do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, perhaloalkil i perhaloalkoksi, ili gde, R<8>je 4-piridil opciono supstituisan sa jedan do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, perhaloalkil i perhaloalkoksi.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde, X je N, ili gde, X je CR<2>i R<2>je H.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde, R<3>je CH3.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde, R<4>i R<5>su CH3ili, gde, R<4>je H i R<5>je CH3ili, gde, R<4>je CH3i R<5>je H.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
    ili gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R1 je:
    ili gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
    ili gde, X je N, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R1 je:
    ili gde, X je CR<2>, R<3>je CH3, R<4>i R<5>su H, R<8>je fenil, R<m>je Cl u orto položaju, R<m>jeCF3 u meta položaju i R1 je:
    ili gde, X je N, R<3>i R<5>su H, R<4>je CH3, R<8>je fenil, R<m>je F u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R<1>je:
    ili gde, X je N, R<3>i R<5>su H, R<4>je CH3, R<8>je 4-piridil, R<m>je F u orto položaju, R<m>je CF3u meta položaju i R1 je:
  8. 8. Jedinjenje formule IIa i IIb:
    gde: R<3>, R<4>i R<6>su nezavisno H ili C1-C3alkil; R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do tri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halo, C1-C3alkil i perhaloalkil; R<7>je (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grope nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil; ili (b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    gde R<k>je halo ili C1-C3alkil; R<j>je H ili C1-C3alkil; gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jednim halo supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i n je ceo broj od 0-3; i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (IIa i IIb).
  9. 9. Jedinjenje kao u zahtevu 8 gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa dva do tri R<m>supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil i perhaloalkil, ili gde, R<8>je fenil opciono supstituisan sa dva do tri R<m>supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo i perhaloalkil, ili gde, R<8>je fenil, supstituisan sa dve R<m>grupe, gde R<m>je halo u orto položaju i R<m>je perhaloalkil u meta položaju, ili gde, R<8>je fenil, supstituisan sa dve R<m>grupe, gde R<m>je Cl u orto položaju i R<m>je CF3u meta položaju.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 8 gde, R<3>je H i R<4>je CH3, ili gde, R<3>je CH3i R<4>je H.
  11. 11. Jedinjenje kao u zahtevu 8 gde, R<7>je fenil, opciono supstituisan sa nula do dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo i C1-C3alkil ili, gde, R<7>je heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
  12. 12. Jedinjenje nezavisno izabrano iz grupe koju čine: (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (1-(1H-Pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-etil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-izopropil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-(2-hloro-3-(trifluorometil)benzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-(2,3-dihlorobenzoil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; Etil 5-[(2,3-dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksilat; (5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol; 1-(5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin4-il)-N,N-dimetilmetanamin; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4karboksilna kiselina; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-N,N-dimetil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-karboksamid; 4-(Azetidin-1-ilkarbonil)-5-{[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin; (5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil2-hloro-3-(trifluorometil)beonzat; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (4R*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (4S*)-5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-[(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-7-ilkarbonil)-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-[(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-etil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; {[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (4S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (4R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-piridin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; TFA so 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin i 6-[(2,3dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin (1:1); 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihloropiridin-4-il)karbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 6-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (2-Hloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(S*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-(R*)-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 1 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoksifenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-(2-fluoroetoksi)fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-Hloro-2-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 2 (R*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (S*)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (S)-(4-hloro-2-fluorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (2,3-Dihlorofenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 4 (S*)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon; (R*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2,3-Dihlorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (S*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(thifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin; (6R*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-[(2,3-Dihlorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropihmidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1 H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-[(2,3-Dihloro-4-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; 5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-[(2,4-Dihloro-3-fluorofenil)karbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6R*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (6S*)-5-{[2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbonil}-6-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (4R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6-metil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4R)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5 c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin¬5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin¬5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-Dihlorofenil)(1-(4-fluorofenil)-7-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(oksazol-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2,4-dihlorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-metoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihloro-4-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; ( 1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2-fluorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-(terc-butil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; (2,4-dihlorofenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-2-fluorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2,4-dihlorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-2-fluorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2,4-dihlorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(3-propoksipiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (2,4-dihlorofenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoksipiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6S)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanon; (2-hloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,6-dihlorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-metil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(2-etil-1-fenil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(4-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-Hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(6-methy-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (S*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 1 (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-hloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon; (R*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon; (S*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoksi)fenil)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; 2 (R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; R*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2,3-dihlorofenil)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5 c]pyridin-5(4H)-il)metanon; (3-Hloro-2-metilfenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin¬5(4H)-il)metanon; (R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-il)metanon; (R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1 -(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin¬5(4H)-il)metanon; (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin¬5(4H)-il)metanon; (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (R*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (S*)-(2,3-dihlorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon; (S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanon; (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; 4 (S*)-(3-hloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil)metanon; (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-hidroksipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(3-(4-fluorofenil)-7-metil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; (2,3-dihlorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon; (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanon; i (2-hloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin6(7H)-il)metanon.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži: (a) terapeutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja nezavisno izabranog između jedinjenja iz zahteva 1, jedinjenja iz zahteva 8, i jedinjenja iz zahteva 12; (b) bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  14. 14. Jedinjenje prema 1 ili zahtevu 8 za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji ima ili kod koga je dijagnozirana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje koje je posredovano aktivnošću receptora P2X7, koje obuhvata davanje subjektu kome je potreban taj tretman efikasne količine bar jednog jedinjenja izabranog između jedinejnja prema zahtevu 1 ili zahtevu 8.
  15. 15. Jedinjenje prema zathevu 1 ili zahtevu 8 za upotrebu u zahtevu 14, gde je bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrano iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijaza, septički šok, alergijski dermatitis, astma, alergijska astma, blaga do ozbiljna astma, astma rezistentna na stereoide, idiopatska plućna fibroza, alergijski rinitis, hronična obstruktivna bolest pluća; povećana osetljivost disajnih puteva, bolesti nervnog i neuroimunog sistema, akutna i hronična stanja neuropastkog bola, zapaljenski bol, spontani bol, bol izazvan opijatima, dijabetična neuropatija, postherpesna neuralgija, neuropatski bol izazvan hemoterapijom, fibromijalgija, poremećaje raspoloženja, depresiju major, poremećaj depresije major, terapijski rezistentna depresija, bipolarni poremećaj, anksiozna depresija, anksioznost, poremećaji spavanja, multiple sklerozu, epileptične napade, Parkisonova bolest, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Hantignotonova bolest, autizam povreda kičmene moždine i cerebralna ishemija/traumatske povrede mozga, poremećaji u vezi sa stresom, kardiovaskularne bolesti, metaboličke, gastrointestinalne bolesti i bolesti urogenitalnog sistema kao što su diabetes, diabetes mellitus, tromboza, sindrom nervoznih creva, bolest nervnoznih creva, Kronova bolest, ishemijska bolest srca, ishemija, hipertenzija, kardiovaskularna bolest, infarkt miokarda, i disfunkcija donjeg urinarnog trakta kao što su inkontinenca, sindrom donjeg urinarnog trakta, bolest policističnih bubrega, glomerulonefritis, poremećaji skeleta, osteoporoza, osteopetroza, i glaukom, intersticijalnil cistitis, kašalj, ureteričma opstrukcija, sepsa, amiotrofna lateralna skleroza, Šagasova bolest, klamidija, neuroblastom, tuberkuloza, i migrena, ili gde je bolest, poremećaj ili medicinsko stanje terapijski rezistentna depresija.
  16. 16. Postupak za dobijanje jedinjenja formule Formula (I)
    gde je R<1> (a) fenil, opciono supstituisan sa nula do četiri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili (b) heteroaril, nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    gde R<k>je nezavisno izabran iz grupe koju čine H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, perhaloalkil i alkoksi; R<j>je nezavisno izabran između H ili C1-C3alkil gde C1-C3alkil je opciono supstituisan sa jedan do tri halo supstituenta, jednim OH supstituentom ili jednim alkoksi supstituentom; i n je ceo broj od 0-3; X je N ili CR<2>; R<2>je H, perhaloalkil ili C1-C3niži alkil; R<3>je H, perhaloalkil, C1-C4alkil, alkalkoksi, CH2R<i>, -C(O)R<e>ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa nula do dve nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; R<i>je OH, NC3H6, N(C1-C3alkil)2ili halo; R<e>je OH, OC1-C3alkil, N(C1-C3alkil)2, ili NC3H6; R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C3alkil; R<8>je fenil ili piridil, opciono supstituisan sa nula do četiri R<m>supstituenta gde R<m>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-C3alkil, hidroksi, alkoksi, perhaloalkil i perhaloalkoksi; ili R<8>je nezavisno izabran iz grupe koju čine:
    i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I) obuhvata korake: (a) reagovanje jedinjenja XXIVA sa izvorom azida, alkilacionim sredstvom, prvom bazom i soli bakra (I) u prvom organskom rastvaraču na temperaturi od oko -78 °C, da bi se obrazovalo jedinjenje XXVA;
    (b) reagovanje jedinjenja XXVA sa ozonom u drugom organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine : metanol, dihlorometan i tetrahidrofuran, na temperaturi od oko -78 °C, i zatim tretiranje reakcione smeše sa NaBH4da bi se obrazovalo jedinjenje XXVIA;
    (c) reagovanje jedinjenja XXVIA sa sulfonil hloridom u trećem organskom rastvaraču, drugoj bazi, i alkilacionim katalizatorom, da bi se obrazovalo jedinjenje XXVIIA; i
    (d) reagovanje jedinejnja XXVIIA u četvrtom rastvaraču, sa trećom bazom na temperaturi od oko 60 °C u toku približno 3 sata da bi se obrazovalo jedinjenje formule (I).
RS20170758A 2013-03-14 2014-03-14 P2x7 modulatori RS56315B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361786260P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/027522 WO2014152604A1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 P2x7 modulators
EP14718857.7A EP2970267B3 (en) 2013-03-14 2014-03-14 P2x7 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS56315B1 RS56315B1 (sr) 2017-12-29
RS56315B2 true RS56315B2 (sr) 2018-08-31

Family

ID=50543353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170758A RS56315B2 (sr) 2013-03-14 2014-03-14 P2x7 modulatori

Country Status (33)

Country Link
US (8) US10112937B2 (sr)
EP (3) EP3495365A1 (sr)
JP (1) JP6293861B2 (sr)
KR (5) KR102516711B1 (sr)
CN (2) CN105209464B (sr)
AR (2) AR095530A1 (sr)
AU (5) AU2014239291B2 (sr)
BR (1) BR112015023142B1 (sr)
CA (1) CA2906085C (sr)
CL (3) CL2015002655A1 (sr)
CY (1) CY1119110T1 (sr)
DK (2) DK2970267T6 (sr)
EA (1) EA028816B1 (sr)
ES (2) ES2635318T7 (sr)
HR (1) HRP20171168T4 (sr)
HU (1) HUE032877T2 (sr)
IL (1) IL240880B (sr)
JO (1) JO3773B1 (sr)
LT (1) LT2970267T (sr)
ME (1) ME02802B (sr)
MX (2) MX364796B (sr)
PH (1) PH12015501930A1 (sr)
PL (1) PL2970267T6 (sr)
PT (2) PT3239151T (sr)
RS (1) RS56315B2 (sr)
SG (2) SG10201700889PA (sr)
SI (1) SI2970267T1 (sr)
SM (1) SMT201700352T1 (sr)
TW (2) TWI644671B (sr)
UA (1) UA116467C2 (sr)
UY (3) UY39888A (sr)
WO (1) WO2014152604A1 (sr)
ZA (1) ZA201507627B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
WO2014152537A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
TWI644671B (zh) 2013-03-14 2018-12-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
ES2654288T3 (es) 2013-03-14 2018-02-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Moduladores de P2X7
PE20151727A1 (es) 2013-03-14 2015-12-17 Boehringer Ingelheim Int Acido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilico (bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas inhibidores de catepsina c
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
CA2960968A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
EP3957627B1 (en) 2015-04-24 2024-06-19 Shionogi & Co., Ltd 6-membered heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising same
CA2994027C (en) * 2015-07-31 2023-10-10 Merck Patent Gmbh Bicyclic heterocyclic derivatives
KR102528627B1 (ko) 2016-10-17 2023-05-03 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
JP7177053B2 (ja) * 2016-12-02 2022-11-22 フラウンホファー ゲセルシャフト ツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー．ファオ． 歯周炎の治療に使用するための細菌グルタミニルシクラーゼ及びその阻害剤
US11077100B2 (en) 2017-03-13 2021-08-03 Raqualia Pharma Inc. Tetrahydroquinoline derivatives as P2X7 receptor antagonists
WO2019099509A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Second Genome, Inc. Use of a p2x7 receptor antagonist to treat an inflammatory disease or disorder
EA202091830A1 (ru) * 2018-01-30 2020-12-29 Инсайт Корпорейшн Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak
ES2986417T3 (es) 2018-08-13 2024-11-11 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
EP3856178B1 (en) * 2018-09-28 2026-03-11 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
WO2020065614A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
ES2955037T3 (es) 2018-11-22 2023-11-28 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos
CN109400605A (zh) * 2018-11-27 2019-03-01 复旦大学附属中山医院 一种p2x7受体显像剂及其制备方法
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
MX2022003819A (es) * 2019-09-30 2022-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de pet de mgl radiomarcados.
JP2023511302A (ja) * 2020-01-13 2023-03-17 アプタバイオ セラピューティクス インコーポレイテッド 新規なピラゾール誘導体
BR112022019077A2 (pt) * 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase
CN115894452B (zh) * 2021-08-18 2024-04-09 四川大学 一种p2x7受体抑制剂
WO2025091145A1 (zh) * 2023-10-30 2025-05-08 复旦大学 糖尿病肾病诊断药物及应用

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
US4816463A (en) 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
WO1992005784A1 (en) 1990-10-02 1992-04-16 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists
CA2493625A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-19 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP2005537290A (ja) 2002-07-25 2005-12-08 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR045037A1 (es) * 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
FR2857363B1 (fr) 2003-07-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c] pyridines substituees compositions les contenant et utilisation
AU2005277283A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20080146612A1 (en) 2005-01-27 2008-06-19 Astrazeneca Ab Novel Biaromatic Compounds, Inhibitors of the P2X7-Receptor
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US8349858B2 (en) 2007-06-21 2013-01-08 Merck Sharp & Dohme Polycyclic guanine derivatives and use thereof
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
FR2921342B1 (fr) 2007-09-20 2010-03-12 Airbus France Carenage aerodynamique arriere inferieur pour dispositif d'accrochage d'un moteur d'aeronef
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
CA2722035C (en) 2008-04-22 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline or isoquinoline substituted p2x7 antagonists
EP2370437B1 (en) * 2008-11-25 2013-09-04 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
WO2010066629A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
ES2590987T3 (es) * 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
GB0907515D0 (en) * 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US8871760B2 (en) 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2011103715A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
EP2552920B1 (en) 2010-04-02 2017-03-15 Ogeda Sa Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
EP2558661A4 (en) 2010-04-16 2014-10-29 Fernandez Rodrigo Graf FOLDABLE STRUCTURES FOR CONSTRUCTION
US20130196986A1 (en) 2010-09-21 2013-08-01 Marc Labroli Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
US9273947B2 (en) 2012-02-07 2016-03-01 Lg Innotek Co., Ltd. Sensing magnet apparatus for motor
JP5205547B1 (ja) 2012-04-20 2013-06-05 株式会社ノイズ研究所 放射信号可視化装置
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN104718188B (zh) 2012-05-22 2018-08-21 基因泰克公司 N-取代的苯甲酰胺类及其在治疗疼痛中的用途
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
MX2015004721A (es) 2012-10-15 2016-01-25 Epizyme Inc Compuestos de benceno sustituidos.
MY189505A (en) 2012-10-16 2022-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of roryt
CN104918945B (zh) 2012-11-01 2018-01-05 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
US9796729B2 (en) 2012-11-23 2017-10-24 Glaxosmithkline Llc Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2014214846A1 (en) 2013-02-08 2015-07-23 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
NO335177B1 (no) 2013-03-06 2014-10-13 Cambi Technology As Fremgangsmåte og anordning for termisk biologisk nedbryting og avvanning av biomasse
PT2964229T (pt) 2013-03-06 2020-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de piridina benzimidazol-2-ilo do recetor h4 de histamina
NZ710765A (en) 2013-03-14 2020-05-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
CN105209449B (zh) 2013-03-14 2019-02-01 库拉德夫制药私人有限公司 犬尿氨酸途径的抑制剂
ES2654288T3 (es) 2013-03-14 2018-02-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Moduladores de P2X7
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
TWI644671B (zh) 2013-03-14 2018-12-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
PE20151727A1 (es) 2013-03-14 2015-12-17 Boehringer Ingelheim Int Acido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilico (bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas inhibidores de catepsina c
SG11201507255QA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Newlink Genetics Corp Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
WO2014152537A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JP6275242B2 (ja) 2013-03-29 2018-02-07 オゲダ エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なＮ−アシル−（３位置換）−（８−メチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法
CA2960968A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
EP3856178B1 (en) 2018-09-28 2026-03-11 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
MX2022003819A (es) 2019-09-30 2022-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de pet de mgl radiomarcados.

Also Published As

Publication number Publication date
UY39887A (es) 2023-06-15
EP2970267A1 (en) 2016-01-20
DK3239151T3 (en) 2019-01-21
MX2022011795A (es) 2022-10-10
KR20150127723A (ko) 2015-11-17
CL2017002610A1 (es) 2018-03-16
ES2635318T3 (es) 2017-10-03
HK1218541A1 (en) 2017-02-24
TW201740940A (zh) 2017-12-01
AR123048A2 (es) 2022-10-26
EP2970267B1 (en) 2017-05-24
US10703749B2 (en) 2020-07-07
LT2970267T (lt) 2017-07-10
PL2970267T3 (pl) 2017-11-30
NZ711699A (en) 2020-10-30
US11820770B2 (en) 2023-11-21
KR102516711B1 (ko) 2023-03-30
US20220213095A1 (en) 2022-07-07
AU2021236451A1 (en) 2021-10-14
TWI599567B (zh) 2017-09-21
SMT201700352T1 (it) 2017-09-07
CN105209464A (zh) 2015-12-30
IL240880A0 (en) 2015-10-29
US20190092770A1 (en) 2019-03-28
AU2019203186A1 (en) 2019-05-30
US20150322062A1 (en) 2015-11-12
HRP20171168T4 (hr) 2018-09-21
CY1119110T1 (el) 2018-02-14
JP6293861B2 (ja) 2018-03-14
PT3239151T (pt) 2019-01-28
UA116467C2 (uk) 2018-03-26
ES2635318T7 (es) 2018-09-11
AU2017206153B2 (en) 2019-02-14
CA2906085C (en) 2023-01-03
AU2021236451B2 (en) 2024-02-01
EP3239151B1 (en) 2018-11-07
AU2024201709A1 (en) 2024-04-04
KR20220044376A (ko) 2022-04-07
US10150765B2 (en) 2018-12-11
AU2014239291B2 (en) 2017-06-15
EP2970267B3 (en) 2018-05-30
US12247027B2 (en) 2025-03-11
JO3773B1 (ar) 2021-01-31
AU2017206153A1 (en) 2017-08-17
PH12015501930A1 (en) 2016-01-04
IL240880B (en) 2019-05-30
US20240116930A1 (en) 2024-04-11
KR20210132743A (ko) 2021-11-04
PT2970267T (pt) 2017-08-25
HRP20171168T1 (hr) 2017-10-06
AU2019203186B2 (en) 2021-06-24
SG11201507259UA (en) 2015-10-29
US20160376271A1 (en) 2016-12-29
AU2014239291A1 (en) 2015-09-17
AR095530A1 (es) 2015-10-21
SI2970267T1 (sl) 2017-08-31
KR20230049754A (ko) 2023-04-13
DK2970267T6 (en) 2018-09-03
BR112015023142B1 (pt) 2023-05-02
UY35469A (es) 2014-09-30
ME02802B (me) 2018-01-20
HUE032877T2 (hu) 2017-11-28
BR112015023142A2 (pt) 2017-07-18
DK2970267T3 (en) 2017-07-24
CN110003200B (zh) 2021-11-26
MX2015012095A (es) 2016-05-10
PL2970267T6 (pl) 2018-11-30
CL2017002609A1 (es) 2018-03-16
JP2016515135A (ja) 2016-05-26
US10112937B2 (en) 2018-10-30
EP3239151A1 (en) 2017-11-01
US9464084B2 (en) 2016-10-11
RS56315B1 (sr) 2017-12-29
CN110003200A (zh) 2019-07-12
KR102500076B1 (ko) 2023-02-14
KR20250004140A (ko) 2025-01-07
US9066946B2 (en) 2015-06-30
WO2014152604A1 (en) 2014-09-25
KR102319857B1 (ko) 2021-11-01
EP3495365A1 (en) 2019-06-12
US20140275015A1 (en) 2014-09-18
CA2906085A1 (en) 2014-09-25
BR112015023142A8 (pt) 2019-12-03
TWI644671B (zh) 2018-12-21
SG10201700889PA (en) 2017-03-30
US20200325138A1 (en) 2020-10-15
MX364796B (es) 2019-05-07
EA028816B1 (ru) 2018-01-31
US20160039809A1 (en) 2016-02-11
ZA201507627B (en) 2023-11-29
UY39888A (es) 2022-09-30
TW201446762A (zh) 2014-12-16
ES2704024T3 (es) 2019-03-13
EA201591748A1 (ru) 2016-02-29
US11225478B2 (en) 2022-01-18
CL2015002655A1 (es) 2016-03-04
CN105209464B (zh) 2019-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12247027B2 (en) P2X7 modulators
HK1246278B (en) P2x7 modulators
HK1218541B (en) P2x7 modulators