RS56392B1 - Kombinacija adrenalina sa antidepresivom za upotrebu u lečenju šokova - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na novu kombinaciju adrenalina sa nekim antidepresivom za upotrebu u lečenju šokova.

[0002] Cirkulatorni šokovi, obično poznati kao "šokovi", su hitni medicinski slučajevi opasni po život kod kojih organi i tkiva tela ne primaju dovoljnu količinu krvi a, time, ni dovoljan nivo kiseonika. Postoje tri glavne vrste šokova: kardiogeni, hipovolemični i distribucijski šokovi. Od distribucijskih šokova mogu se navesti anafilaktični šok i septični šok.

[0003] Od simptoma šokova mogu se navesti tahikardija, hipotenzija i znakovi loše perfuzije završetka organa kao što je mali izlaz mokraće, konfuzija ili slabost.

[0004] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na novu kombinaciju adrenalina sa nekim antidepresivom za upotrebu u lečenju šokova, za koje hitno lečenje obuhvata davanje adrenalina.

[0005] Od ovih šokova mogu se navesti anafilaktični šok. Anafilaksija je ozbiljna alergijska reakcija brzog početka koja utiče na mnoge telesne sisteme i može da dovede do smrti. To je zbog oslobađanja inflamatornih medijatora i citokina iz mastocita i bazofila, obično zbog imunološke reakcije ali takođe, ponekad, neimunoloških mehanizama.

[0006] U imunološkom mehanizmu, imunoglobulin E (IgE) vezuje se za antigen. Antigen-vezani IgE potom aktivira FcεRI receptore (Fc epsilon RI receptore) na mastocitima i bazofilima. Ovo dovodi do oslobađanja inflamatornih medijatora kao što je histamin. Ovi medijatori naknadno povećavaju kontrakciju bronhijalnih glatkih mišića, izazivaju vazodilataciju, povećavaju curenje fluida iz krvnih sudova, i uzrokuju depresiju srčanih mišića.

[0007] Neimunološki mehanizmi uključuju supstance koje direktno uzrokuju degranulaciju mastocita i bazofila. One uključuju agense kao što su kontrastni mediji, penicilini, opioidi, temperatura (vruće ili hladno), i vibracija.

[0008] Prisutnost ozbiljne anafilaksije je visoka i dramatično se povećava svake godine. Na primer, u Francuskoj, nedavna objava (Monneret-Vautrin, Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin.2008, 48, 171) navodi prisutnost od 1/10.000 stanovnika i smrtnost od 1 po milion stanovnika, čime se pokazuje ozbiljnost problema.

[0009] Balans dokaza iz posmatranja ljudi i studija na životinjama sugerišu da su glavne patofiziološke karakteristike anafilaktičnog šoka duboko smanjenje tonusa vena i ekstravazacija fluida koja uzrokuje smanjeni venski povratak (mešoviti hipovolemični-distribucijski šok) i smanjenje funkcije miokarda.

[0010] U pojavi šokova a određenije anafilaktičnih reakcija, injekcija adrenalina (takođe se naziva epinefrin ili adrenalin) u roku od nekoliko minuta od pojave simptoma može da spase život (Kemp SF et al. Allergy, 2008, 63, 1061-1070); Muck A E et al., Annals of Emergency Medicine, 2010, 56 (3), 270-274). Davanje adrenalina će povećati vaskularni tonus, kontraktilnost miokarda, i srčani izlaz u većini slučajeva. Adrenalin je dobro poznat u hitnom lečenju cirkulatornih šokova kao što su anafilaktični šok, srčani zastoj, i kardiovaskularni poremećaj povezan sa anafilaktičnim šokom, hemoragijskim šokom, traumatičnim šokom, infektivnim šokom i sekundarnim šokom usled operacije srca.

[0011] Ipak, ovo lečenje nije uvek uspešno. Prema tome, postoji potreba da se obezbedi novo i poboljšano lečenje šokova, a određenije anafilaktičnog šoka.

[0012] Pronalazači su otkrili da, između ostalog, lečenje adrenalinom može da bude bezuspešno zbog kašnjenja neophodnog da injektirana doza adrenalina stigne u opštu cirkulaciju od mesta injekcije. U saglasnosti nivoi adrenalina u plazmi blago rastu nekoliko minuta nakon te injekcije, ali najveći deo porasta javlja se nakon kašnjenja od oko 20 minuta kod životinja kao i kod ljudi (Simons et al. J Allergy Clin Immunol.2001;108:871-3.). Takvo kašnjenje za drugim pikom može se pripisati lokalnoj vazokonstrikciji izazvanoj adrenalinom na mestu injekcije.

[0013] Prema tome, pronalazači su pretpostavili da se difuzija adrenalina u opštoj cirkulaciji može poboljšati inhibicijom alfa-1 adrenergičkog receptora i/ili inhibicijom hvatanja adrenalina od strane noradrenalin/monoamin transportera.

[0014] Štaviše, u posebnom slučaju anafilaktičnog šoka i među drugim mehanizmima uključenih u ovu vrstu šoka, oslobađanje histamina ima važnu ulogu, jer histamin naročito aktivira inflamatorni odgovor. Postoje četiri vrste histaminergičnih receptora H1, H2, H3 i H4. H1 histaminergični receptori (H1-receptori ili H1 R) nalaze se na glatkom mišiću i endotelijumu, i naročito su odgovorni za kontrakciju bronhijalnih glatkih mišića, ekstravazaciju plazme i vazodilataciju tokom anafilaktičnog šoka. Prema tome, delovanje na H1-receptore može da bude značajno u lečenju anafilaktičnog šoka. Lečenje anafilaktičnog šoka koje predstavlja delovanje na nekoliko ili sve mehanizme uključene u anafilaktični šok može tako da bude od velikog značaja.

[0015] Interakcije lekova između kateholamina kao što je adrenalin ili noradrenalin i antidepresiva dobro su poznate. Poznato je da antidepresivi pojačavaju presorske efekte adrenalina (videti Boakes A. J et al.1973, British Medical Journal, 1, 311-315 i Svedmyr, N.1968, Life Sciences vol.7, pp.77-84).

[0016] Međutim, u ovim studijama interakcija lekova, adrenalin i antidepresivi se daju zasebno, da bi se ponovo stvorili uobičajeni uslovi lečenja (dugoročno lečenje za antidepresiv): antidepresiv se daje nekoliko puta dnevno tokom nekoliko dana pre davanja adrenalina intravenoznim putem.

[0017] Druge studije bave se interakcijama lekova između noradrenalina i antidepresiva, koji se daju istovremeno intravenoznim putem (videti Elonen E. i Mattila M.J., 1975, Medical Biology 53, 238-244, i Elonen E. et al., 1974, European Journal of Pharmacology, 28,178-188).

[0018] Uslovi davanja opisani u gore navedenim studijama nisu, međutim, pogodne za lečenje šoka jer ovo stanje zahteva brzo davanje leka, a intravenozni put nije pogodan za takvu hitnu situaciju. Kod šokova, injekcija mora da se da što je pre moguće, najčešće od strane same osobe ili nestručnog lica. Stoga, gore navedene eksperimentalne studije ne opisuju davanje adrenalina zajedno sa nekim antidepresivom od strane samog pacijenta usled šoka. Dalje, svaki efekat na brzinu krvne bioraspoloživosti subkutanog ili intramuskularnog adrenalina obezbeđenog ko-davanjem sa antidepresivom očigledno se ne može predvideti iz studija u kojima se adrenalin daje istovremeno sa antidepresivom intravenoznim putem, odnosno direktno u krv.

[0019] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novo i poboljšano lečenje šokova, naročito poboljšano lečenje u kom je poboljšana brzina difuzije adrenalina od mesta njegovog injektiranja do opšte cirkulacije.

[0020] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novo i poboljšano lečenje anafilaktičnog šoka, naročito poboljšano lečenje u kom je poboljšana brzina difuzije adrenalina od mesta njegovog injektiranja do opšte cirkulacije.

[0021] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novo lečenje šokova u kom bioraspoloživost je poboljšana adrenalin.

[0022] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novo lečenje anafilaktičnog šoka u kom je poboljšana bioraspoloživost adrenalina.

[0023] Neki drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi lečenje anafilaktičnog šoka koje deluje na nekoliko mehanizama uključenih u anafilaktični šok.

[0024] Neki drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi lečenje anafilaktičnog šoka koje deluje na H1 histaminergične receptore.

[0025] Neki drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju pogodnu za intramuskularnu i/ili subkutanu injekciju korisnu u lečenju šokova.

[0026] Neki drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju pogodnu za intramuskularnu i/ili subkutanu injekciju korisnu u lečenju anafilaktičnog šoka.

[0027] Neki drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi automatsko sredstvo za injektiranje korisno u lečenju šokova.

[0028] Neki drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi automatsko sredstvo za injektiranje korisno u lečenju anafilaktičnog šoka.

[0029] Iznenađujuće, ovi pronalazači otkrili su da kombinacija adrenalina sa nekim antidepresivom poboljšava difuziju adrenalina u opštu cirkulaciju, što dovodi do negovog brzog i održivog nivoa u plazmi. Takođe, kombinacija adrenalina sa nekim antidepresivom ubrzava difuziju adrenalina u opštu cirkulaciju, i/ili blokira glavna štetna dejstva oslobođenog histamina.

[0030] Kombinacija adrenalina i nekog antidepresiva prema ovom pronalasku se poželjno daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom.

[0031] Kombinacija adrenalina sa nekim antidepresivom poželjno datim zajedno preko intramuskularnog ili subkutanog puta pojačava delovanje adrenalina, čime uključuje sinergiju između ta dva aktivna sastojka. Takvi efekti su od velikog značaja jer mogu da spasu život.

[0032] Prema tome, jedna od prednosti ovog pronalaska je da je davanje adrenalina sa antidepresivom lako za izvođenje. Druga prednost kombinacije prema ovom pronalasku je lokalni efekat antidepresiva koji sprečava lokalnu vazokonstrikciju na mestu injektiranja adrenalina, što dovodi do poboljšanja bioraspoloživosti adrenalina.

[0033] Ovaj pronalazak, prema tome, omogućava kombinaciju tretmana šokova, spremnog za upotrebu, sa poboljšanom bioraspoloživošću u prvih deset minuta nakon intramuskularne ili subkutane injekcije kombinacije adrenalin-antidepresiv.

[0034] Prema tome, kombinacija prema ovom pronalasku je od velikog značaja u šokovima čije lečenje obuhvata brzo davanje adrenalina jer to poboljšava bioraspoloživost adrenalina, a time može da se sačuva život.

[0035] Ovaj pronalazak, prema tome, odnosi se na vodeni rastvor koji obuhvata adrenalin i neki antidepresiv.

[0036] Adrenalin (ili epinefrin) je i hormon i neurotransmiter. Pripada grupi kateholamina. Adrenalin kako se ovde koristi odnosi se na formulu:

kao i negove farmaceutski prihvatljive soli.

[0037] Pojam « antidepresiv » odnosi se na aktivni princip koji se koristi za prevenciju i/ili lečenje depresije. Depresija je poremećaj raspoloženja koji se karakteriše sveobuhvatnim lošim raspoloženjem u pratnji sa niskim samopouzdanjem, i gubitkom interesovanja ili zadovoljstva u normalnim prijatnim aktivnostima.

[0038] U jednom primeru izvođenja, antidepresiv je inhibitor noradrenalin/monoamin transportera kao i antagonist alfa-1 adrenergičkih receptora i antagonist H1 receptora.

[0039] "Antagonist H1 receptora" predstavlja jedinjenje koje uopšteno ima Ki nižu od 35 nM za H1-receptore. "Antagonist alfa-1 adrenergičkog receptora" predstavlja jedinjenje koje ima Ki nižu od 200 nM za alfa-1 adrenergičke receptore. "Inhibitor noradrenalin/monoamin transportera" predstavlja jedinjenje koje ima Ki nižu od 100 nM za noradrenalin/monoamin transportere.

[0040] "Ki" predstavlja konstantu disocijacije dobijenu inhibiranjem vezivanja liganda ili konstantu inhibicije dobijenu inhibiranjem unosa noradrenalina/adrenalina.

[0041] Antidepresiv se može odabrati među sledećim klasama:

● Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina-norepinefrina (SNRI),

● Serotoninski antagonisti i inhibitori ponovnog preuzimanja (SARI),

● Inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina (NRI),

● Inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina-dopamina (NDRI),

● Norepinefrin-dopamin oslobađajući agensi (NDRA),

● Triciklični antidepresivi (TCA), i

● Tetraciklični antidepresivi (TeCA).

[0042] U jednom primeru izvođenja, antidepresiv je odabran među tricikličnim antidepresivima (TCA) ili jedne od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0043] TCA naročito uključuju:

amitriptilin, amoksapin, amitriptilinoksid, butriptilin, klomipramin, demeksiptilin, desipramin, dibenzepin, dimetakrin, dosulepin/dotiepin, doksepin, imipramin, imipraminoksid, lofepramin, maprotilin, mijanserin, melitracen, metapramin, nitroksazepin, nortriptilin, noksiptilin, pipofezin, propizepin, protriptilin, hinupramin, amineptin (inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina-dopamina), i trimipramin.

[0044] U jednom primeru izvođenja, TCA uključuju:

amitriptilin, amoksapin, amitriptilinoksid, butriptilin, klomipramin, demeksiptilin, dibenzepin, dimetakrin, dosulepin/dotiepin, doksepin, imipraminoksid, lofepramin, maprotilin, mijanserin, melitracen, metapramin, nitroksazepin, nortriptilin, noksiptilin, pipofezin, propizepin, protriptilin, hinupramin, amineptin (inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina-dopamina), i trimipramin.

[0045] U nekom drugom primeru izvođenja, antidepresiv je odabran iz grupe koju čine: amitriptilin, amoksapin, klomipramin, doksepin, imipramin, maprotilin, mijanserin nortriptilin, protriptilin i trimipramin. Poželjnije, antidepresiv je odabran iz grupe koju čine doksepin, trimipramin, amitriptilin i mijanserin. Poželjnije, antidepresiv je odabran od doksepina ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno doksepin hlorhidrat, imipramina ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno imipramin hlorhidrat ili amitriptilina ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno amitriptilin hlorhidrat.

[0046] U poželjnom primeru izvođenja, antidepresiv je doksepin ili doksepin hlorhidrat.

[0047] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva aktivnog sastojka i koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive soli sa dodatom kiselinom mogu se pripremiti od neorganskih i organskih kiselina, dok farmaceutski prihvatljive soli sa dodatom bazom mogu se pripremiti od neorganskih i organskih baza. Za pregled farmaceutski prihvatljivih soli videti Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol.66, 1). Na primer, soli uključuju one izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna, i slično, kao i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilinska, fumarna, metansulfonska, i toluensulfonska kiselina i slično. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli za antidepresiv odabrane su od hlorhidrata, mezilata, maleata i fumarata. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli za adrenalin su hlorhidrat i tartarat.

[0048] Ovaj pronalazak takođe obuhvata hidrate ili hidratisane soli ili polimorfne kristalne strukture, racemate, dijastereomere ili enantiomere aktivnih sastojaka.

[0049] U jednom primeru izvođenja, rastvor ovog pronalaska dalje obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa(a) kao što su konzervansi, puferi, supstanca koja čini rastvor izotoničnim sa krvlju kao što je natrijum hlorid, rastvarači, stabilizatori, ili antimikrobni konzervansi. Može se navesti: natrijum, hlorovodonična kiselina ili voda za injekciju. Korišćeni ekscipijensi dobro su poznati stručnjaku. Ne bi trebalo da štetno utiču na stabilnost, bioraspoloživost, bezbednost, ili efikasnost aktivnih sastojaka, ili da uzrokuju toksičnost ili nepodesnu lokalnu iritaciju kada se rastvor daje injekcijom. U posebnom primeru izvođenja, rastvor ovog pronalaska dalje obuhvata najmanje jedan konzervans. U poželjnom primeru izvođenja, konzervansi su odabrani od natrijum metabisulfita, natrijum bisulfita, askorbinske kiseline i/ili njihove mešavine. Poželjno, konzervans je natrijum metabisulfit.

[0050] U posebnom primeru izvođenja, rastvor ovog pronalaska sastoji se od adrenalina, nekog antidepresiva, natrijum hlorida, nekog konzervansa i vode.

[0051] U jednom primeru izvođenja, u rastvoru ovog pronalaska, adrenalin je obuhvaćen u koncentraciji između 0,05 mg/ml i 1,0 mg/ml. U posebnom primeru izvođenja, adrenalin je u koncentraciji između 0,15 mg/ml i 1,0 mg/ml. U nekom drugom primeru izvođenja, adrenalin je u koncentraciji između 0,6 mg/ml i 1,0 mg/ml u formulacijama pogodnim za odrasle. U nekom drugom primeru izvođenja, adrenalin je u koncentraciji između 0,1 mg/ml i 0,6 mg/ml u formulacijama pogodnim za decu.

[0052] U nekom drugom primeru izvođenja, u rastvoru kako je definisan gore, antidepresiv je obuhvaćen u koncentraciji između 0,1 mg/ml i 10 mg/ml. Poželjno, antidepresiv je u koncentraciji između 0,3 mg/ml i 3 mg/ml.

[0053] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata rastvor kako je definisano gore. U poželjnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata rastvor kako je definisano gore, pri čemu je taj rastvor pogodan za injekciju. Injektiranje je instrumentalni postupak koji se koristi za uvođenje tečne farmaceutske kompozicije u telo parenteralnim davanjem.

[0054] Injekcija poželjno predstavlja postupak davanja koji može da bude intramuskularna, subkutana ili transkutana penetracija. Transkutana penetracija podrazumeva injektiranje lokalnim pritiskom korišćenjem sredstava bez perforacije kože iglom. Poželjnije, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je pogodna za intramuskularnu injekciju i/ili subkutanu injekciju. Poželjno, farmaceutska kompozicija kao što je definisano gore daje se intramuskularnom injekcijom. U jednom primeru izvođenja, injekcija gore definisane farmaceutske kompozicije nije intravenozna injekcija.

[0055] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je u jediničnom doznom obliku u kom je injektirana zapremina obuhvaćena između 0,1 ml i 0,5 ml. Poželjnije, injektirana zapremina je 0,3 ml.

[0056] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisano gore, za upotrebu u lečenju šokova.

[0057] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu rastvora kako je definisano gore za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje šokova.

[0058] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na rastvor kako je definisano gore za njegovu upotrebu u lečenju šokova.

[0059] Pod "šokom" se podrazumeva cirkulatorni šok, koji se može karakterisati smanjenjem perfuzije organa. Cirkulatorni šokovi su akutne i ozbiljne patologije, često opasne po život, i dobro su poznate lekarima.

[0060] Pojam "šok" odnosi se na svaki šok kako je ovde definisano, za koji hitno lečenje obuhvata davanje adrenalina, određenije za koji se adrenalin daje injekcijom, subkutanim ili intramuskularnim putem.

[0061] U jednom posebnom primeru izvođenja, šok je odabran iz grupe koju čine: anafilaktični šok, srčani zastoj, i kardiovaskularni poremećaj povezan sa anafilaktičnim šokom, hemoragijskim šokom, traumatičnim šokom, infektivnim šokom i sekundarnim šokom usled operacije srca. U posebnom primeru izvođenja, šok je anafilaktični šok.

[0062] U jednom posebnom primeru izvođenja, rastvor i/ili farmaceutska kompozicija kako je definisana gore koristi se u lečenju patologije izabrane iz grupe koju čine: anafilaktični šok, srčani zastoj, i kardiovaskularni poremećaj povezan sa anafilaktičnim šokom, hemoragijskim šokom, traumatičnim šokom, infektivnim šokom i sekundarnim šokom usled operacije srca. U posebnom primeru izvođenja, patologija je anafilaktični šok.

[0063] Pod "lečenjem" može da se podrazumeva lečenje uzroka šoka i/ili lečenje njegovih simptoma, određenije lečenje njegovih simptoma.

[0064] U nekom drugom primeru izvođenja, upotreba farmaceutske kompozicije kako je definisana gore, obuhvata davanje doze adrenalina obuhvaćene između 0,05 mg i 0,35 mg. Poželjno, upotreba farmaceutske kompozicije kako je gore definisano, obuhvata davanje doze adrenalina obuhvaćene

1

između 0,05 mg i 0,15 mg za decu i između 0,1 mg i 0,30 mg za odrasle. Poželjnije, upotreba farmaceutske kompozicije kako je definisano gore obuhvata davanje doze adrenalina od 0,1 mg za decu i od 0,2 mg za odrasle.

[0065] U nekom drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija za upotrebu kako je definisano gore, obuhvata davanje antidepresiva u dozi obuhvaćenoj između 0,1 mg i 3 mg.

[0066] Tačna doza između ovih granica biće definisana u ispitivanjima na ljudima u kojima će se odnos doza dva aktivna sastojka varirati radi dobijanja optimalne efikasnosti adrenalina i najveće sigurnosti.

[0067] U nekom drugom primeru izvođenja, jedinični dozni oblik je sadržan u automatskom sredstvu za injekciju. Automatska sredstva za injektiranje ili automatski injektori su medicinska sredstva izrađena za dostavu jedne doze farmaceutske kompozicije. Oni su jednostavni i spremni za upotrebu i namenjeni su za samodavanje od strane pacijenata, ili davanje od strane nestručnog lica. Mesto injektiranja zavisi od farmaceutske kompozicije, a obično se daje u butinu ili sedalni predeo. Automatska sredstva za injektiranje za adrenalin dobro su poznata stučnjaku u ovoj oblasti kao što je Anapen®, Epipen®, Twinject®, Intellect® ili Crossject®. Ona omogućavaju davanje injektibilnih rastvora intramuskularnom injekcijom, subkutanom injekcijom ili transkutanom penetracijom.

[0068] Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na automatsko sredstvo za injektiranje koje obuhvata farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska.

[0069] U jednom primeru izvođenja, automatsko sredstvo za injektiranje obuhvata kontejner prethodno napunjen sa farmaceutskom kompozicijom kako je definisano gore. Poželjno, pomenuti kontejner je prethodno napunjen špric.

[0070] U nekom drugom primeru izvođenja, automatsko sredstvo za injektiranje obuhvata dva kontejnera pri čemu je jedan kontejner prethodno napunjen vodenim rastvorom adrenalina, a drugi kontejner je prethodno napunjen vodenim rastvorom antidepresiva i gde se farmaceutska kompozicija ovog pronalaska formira mešanjem dva rastvora unutar sredstva. Ovaj poseban primer izvođenja omogućava, kada se izvodi injektiranje, davanje ta dva rastvora u isto vreme i u istu tačku injektiranja. Pomenuti vodeni rastvori mogu biti komercijalno dostupni rastvori za injekciju koji obuhvataju adrenalin, s jedne strane, i antidepresiv, s druge strane, i/ili mogu da pokazuju slilčne koncentracije, dozne jedinične oblike, ekscipijense kao rastvor ovog pronalaska opisan ovde.

[0071] U posebnom primeru izvođenja, automatsko sredstvo za injektiranje kako je gore definisano obuhvata najmanje jedan prethodno napunjen kontejner koji je (su) pogodan za injektiranje zapremine farmaceutske kompozicije, kako je definisana gore, obuhvaćene između 0,1 ml i 0,5 ml. Poželjno, injektirana zapremina farmaceutske kompozicije ovog pronalaska je 0,3 ml.

[0072] U jednom primeru izvođenja, vodeni rastvor adrenalina i drugi vodeni rastvor antidepresiva mogu takođe da budu odvojeni, obezbeđeni da se daju u isto vreme i u istoj tački injektiranja. Pod "istom tačkom injektiranja" podrazumeva se oblast delovanja antidepresiva koja je oblast gde antidepresiv blokira, potpuno ili delimično, lokalnu vazokonstrikciju izazvanu injektiranim adrenalinom, čime se ubrzava sistemska bioraspoloživost i pojačava aktivnost adrenalina. "Isto vreme" predstavlja vreme delovanja antidepresiva odnosno vreme koje je potrebno da antidepresiv blokira, potpuno ili delimično, lokalnu vazokonstrikciju izazvanu injektiranim adrenalinom, čime se ubrzava sistemska bioraspoloživost i pojačava aktivnost adrenalina.

[0073] Ovaj pronalazak takođe obuhvata kombinaciju ovih odvojenih vodenih rastvora za upotrebu u lečenju šokova za istovremeno davanje.

[0074] U jednom primeru izvođenja, kombinacija ovih odvojenih vodenih rastvora koristi se u lečenju anafilaktičnog šoka za istovremeno davanje.

[0075] Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi na automatsko sredstvo za injektiranje koje obuhvata dva kontejnera gde se farmaceutska kompozicija ovog pronalaska priprema od vodenog rastvora adrenalina i vodenog rastvora nekog antidepresiva, pri čemu je jedan kontejner pethodno napunjen vodenim rastvorom adrenalina, a drugi kontejner je pethodno napunjen vodenim rastvorom antidepresiva. Kontejneri su poželjno prethodno napunjeni špricevi.

[0076] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak lečenja šokova, koji obuhvata davanje farmaceutske kompozicije, kako je definisano gore, pacijentu kom je to potrebno.

[0077] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak lečenja anafilaktičnog šoka, koji obuhvata davanje farmaceutske kompozicije, kako je definisano gore, pacijentu kom je to potrebno.

[0078] Povećana efikasnost takve nove zajedničke primene adrenalina sa antidepresivom potvrđena je u nekoliko životinjskih modela opisanih u sledećim primerima. Sledeći primeri dati su kao posebni primeri izvođenja ovog pronalaska i ne mogu se posmatrati kao ograničenja ovog pronalaska.

Opis slika:

[0079] FIG.1 prikazuje bioraspoloživost adrenalina kada se kombinacija prema ovom pronalasku injektira u zečeve u poređenju sa injektiranjem samog adrenalina, tokom 10 minuta nakon injekcije.

PRIMERI:

Primer 1: Sinergija kombinacije adrenalina sa nekim antidepresivom u zečevima

Protokol:

[0080] U anesteziranim zečevimi data je intramuskularna injekcija od 30 µg/kg adrenalina samog u 0,3 ml vodenog rastvora u butinu. Isti protokol je korišćen sa istom dozom adrenalina zajedno sa 0,1 mg/kg doksepina.

Nivoi adrenalina u plazmi i srednji krvni pritisak su zabeleženi.

Rezultati:

1) Injekcija samog adrenalina:

[0081] Prvi uski pik u nivou adrenalina u plazmi javio se nekoliko minuta nakon injekcije i odmah je opao do osnovnog nivoa. Drugi mnogo veći pik slične visine javio se 20 min kasnije. Oblast ispod krive (AUC) ovog drugog pika bila je oko 20 puta viša nego prva ukazujući da je najveći deo injektirane doze stigao u opštu cirkulaciju na odložen način, tokom ovog drugog perioda.

[0082] Na dosledan način, došlo je do dve hipertenzivne epizode u isto vreme pikova adrenalina u plazmi.

2) Injekcija adrenalina kombinovanog sa doksepinom:

[0083] AUC adrenalina u plazmi, računato na prvih 10 min nakon intramuskularne injekcije, povečala se za više od 500 % pri čemu je ukupna AUC ostala nepromenjena kada se uporedi sa AUC dobijenim nakon injekcije samog adrenalina (videti Fig.1)

[0084] Drugim rečima, zajednička primena doksepina i adrenalina snažno ubrzava bioraspoloživost ovog drugog bez modifikovanja njegove ukupne bioraspoloživosti.

1

[0085] Na dosledan način, AUC hipertenzivnog odgovora tokom prvih 10 min nakon injekcije je povećana više od tri puta. Nivoi doksepina u plazmi takođe su dostigli vrhunac tokom ovih prvih 10 min i održavani su tokom naredna dva sata u koncentracijama nekoliko puta višim od onih potrebnih za kontinuiranu blokadu histaminskog H1 receptora, uzimajući u obzir donji nanomolarni afinitet leka za ovaj receptor.

Zaključak:

[0086] Sinergija adrenalina i doksepina rezultirala je u gotovo neposrednom i povećanom hipertenzivnom odgovoru kao i brzoj i dugotrajnoj blokadi H1 receptora, za čiju se stimulaciju zna da je početak najvećeg broja štetnih efekata histamina oslobođenog tokom anafilaktičnog šoka.

Primer 2: Sinergija kombinacije adrenalina sa nekim antidepresivom kod zamoraca

Protokol:

[0087] Grupe zamoraca prethodno imunizovanih protiv ovalbumina primili su antigen a, na početku pojave simptoma šoka, primili su intramuskularno slani rastvor sa adrenalinom od 30 µg/kg sam, ili zajedno sa doksepinom od 0,1 mg/kg.

Rezultati:

[0088] Ubrzanje bioraspoloživosti adrenalina u plazmi doksepinom posmatrano je kod ovih vrsta kao i kod zečeva.

[0089] Dalje, dok je mortalitet bio 90%, koji se javio nakon samo 52 ± 5 min, kod adrenalinom-tretiranih životinja mortalitet je bio 81%, koji se javio nakon 57 ± 7 min, dve ne značajno različite vrednosti.

[0090] Nasuprot tome, životinje tretirane adrenalinom zajedno sa doksepinom imale su značajno smanjenje smrtnosti (do 62%) i značajan porast u kašnjenju smrtnosti (98 ± 15 min).

Primer 3: Sinergija kombinacije adrenalina sa nekim antidepresivom kod zamoraca

Protokol:

[0091] Zamorci su primili intramuskularno slani rastvor sa adrenalinom od 30 µg/kg sam ili zajedno sa amitriptilinom (1 mg/kg) ili imipraminom (1 mg/kg). Praćeni su plazmatični nivoi adrenalina.

Rezultati:

[0092] Ubrzanje bioraspoloživosti adrenalina u plazmi pomoću amitriptilina i pomoću imipramina takođe je zapaženo kod ovih vrsta. Zaista, AUC adrenalina u plazmi, računato na prvih 15 min nakon intramuskularne injekcije adrenalina sa amitriptilinom ili imipraminom, se povećala približno 5 puta u poređenju sa odgovarajućom AUC kod životinja koje su primile injekciju adrenalina samog.

1

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Vodeni rastvor koji obuhvata adrenalin i neki antidepresiv, gde je antidepresiv odabran iz grupe koju čine amoksapin, amitriptilinoksid, butriptilin, klomipramin, demeksiptilin, dibenzepin, dimetakrin, dosulepin, doksepin, imipraminoksid, lofepramin, maprotilin, mijanserin, melitracen, metapramin, nitroksazepin, nortriptilin, noksiptilin, pipofezin, propizepin, protriptilin, hinupramin, amineptin i trimipramin, ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli;

pri čemu je adrenalin u koncentraciji obuhvaćenoj između 0,05 mg/ml i 1,0 mg/ml u pomenutom rastvoru; i

pri čemu je antidepresiv u koncentraciji obuhvaćenoj između 0,1 mg/ml i 10 mg/ml u pomenutom rastvoru.

2. Rastvor prema zahtevu 1, koji dalje obuhvata najmanje jedan konzervans.

3. Rastvor prema zahtevu 1 ili 2, kod kog je antidepresiv doksepin ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

4. Rastvor prema zahtevu 1 ili 2, kod kog je antidepresiv trimipramin ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

5. Rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 4, koga čine adrenalin, antidepresiv, natrijum hlorid, konzervans i voda.

6. Vodeni rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju šokova.

7. Vodeni rastvor koji obuhvata adrenalin i antidepresiv za upotrebu u lečenju šokova;

pri čemu je adrenalin u koncentraciji obuhvaćenoj između 0,05 mg/ml i 1,0 mg/ml u pomenutom rastvoru; i

pri čemu je antidepresiv u koncentraciji obuhvaćenoj između 0,1 mg/ml i 10 mg/ml u pomenutom rastvoru.

8. Vodeni rastvor prema bilo kom od zahteva 6 ili 7 za upotrebu u lečenju šoka odabranog iz grupe koju čine: anafilaktični šok, srčani zastoj, i kardiovaskularni poremećaj povezan sa anafilaktičnim šokom, hemoragijskim šokom, traumatičnim šokom, infektivnim šokom i sekundarnim šokom usled operacije srca.

9. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata rastvor prema bilo kom od zahteva 1 do 8.

10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, za upotrebu u lečenju šokova.

11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, pri čemu je rastvor pogodan za intramuskularnu injekciju i/ili subkutanu injekciju.

12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, koja obuhvata davanje doze adrenalina obuhvaćene između 0,05 mg i 0,30 mg.

13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 11 ili 12, koja obuhvata davanje antidepresiva u dozi obuhvaćenoj između 0,1 mg i 3 mg.

14. Automatsko sredstvo za injektiranje koje obuhvata farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od zahteva 9 do 13.

15. Automatsko sredstvo za injektiranje prema zahtevu 14 koje obuhvata kontejner prethodno napunjen farmaceutskom kompozicijom prema bilo kom od zahteva 9 do 13.

16. Automatsko sredstvo za injektiranje prema zahtevu 14 koje obuhvata dva kontejnera od kojih je jedan kontejner prethodno napunjen vodenim rastvorom adrenalina, a drugi kontejner je prethodno napunjen vodenim rastvorom antidepresiva i pri čemu je farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 13 formirana mešanjem ta dva rastvora unutar sredstva.

1