RS56394B1 - Terapeutska primena parenteralnog kril ulja - Google Patents

Description

Opis

POZADINA

[0001] Kril ulje je jedinstveno morsko ulje koje sadrži omega-3 ili n-3 masne kiseline (FA), u kojem su prisutne bioaktivna eikozapentaenoinska kiselina (EPA) i dokozaheksaenoinska kiselina (DHA) (tj., koja obuhvata čak do 35mas.% FA profila) uglavnom u fosfolipidima ili PL (čak do 95mas.%), i koje sadrži čak do 60% PL i čak do 45% triglicerida u ulju.<1>Nasuprot tome, trenutni izvori n3-FA u komercijalnim parenteralnim ili injektabilnim lipidnim emulzijama sastoje se od približno 30 do 60mas.% koncentracije, ali su približno u potpunosti sadržani u trigliceridima ribljeg ulja (TG). Treba napomenuti, Evropska Farmakopeja (Pharm Eur) ima dve oficijalne monografije za n3-FA izvedene iz triglicerida ribljeg ulja. Prva monografija je usvojena 1999 i uključuje sledeći naslov, broj monografije i specifikacije:

1. Omega-3 Acid Triglycerides, Pharm Eur Monograph 1352 (Omega-3 acidorum triglyceride) Sadržaj:

Zbir sadržaja omega-3 kiselina EPA i DHA, izražen u obliku triglicerida: minimum 45.0 procenata; ukupno omega-3 kiselina, izražene kao trigliceridi: minimum 60.0 procenata.

2005. usvojena je druga Pharm Eur monografija, a koja uključuje sledeći naziv, broj monografije i specifikacije:

2. Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids, Pharm Eur Monograph 1912 (Piscis oleum omega-3 acidis abundans)

Sadržaj:

EPA, izražena kao trigliceridi: minimum 13.0 procenata, DHA, izražena kao trigliceridi: minimum: 9.0 procenata, ukupno omega-3 kiseline, izražene kao trigliceridi: minimum 28.0 procenata.

[0002] Od ove dve monografije, samo je Pharm Eur Monografija 1352 specifično indikovana za parenteralnu upotrebu.<2>Međutim, u zavisnosti od proizvođača, dve komercijalno dostupne parenteralne emulzije upošljavaju farmakopejske standarde ili Monografije 1352 ili 1912, tj., jedna marka injektabilne emulzije koja sadrži riblje ulje sadrži približno polovinu koncentracije bioaktivnih omega-3 masnih kiselina, EPA i DHA vs. druga marka emulzije koja sadrži riblje ulje, te prema tome nisu<bioekvivalentne.3 Idealno, bilo bi dobro da se uposle specifikacije Pharm Eur Monografije 1352, izvor>veoma prečišćenog triglicerida ribljeg ulja n3-FA, naročito kada se daje intravenoznom putanjom davanja.

[0003] Omega-3 masne kiseline klasifikovane su kao veoma polinezasićene masne kiseline (PUFA), koje sadrže višestruke dvostruke veze koje su veoma podložne oksidativnoj degeneraciji. Nezasićene masne kiseline imaju specifičnu nomeklaturu koja uključuje 3 opšta uslova: 1) broj ugljenika; 2) broj dvostrukih veza; i, 3) ugljenik koji sadrži prvu dvostruku vezu. Postoje 3 glavne familije nezasićenih masnih kiselina bitnih za ljudski metabolizam i one uključuju omega-3 (npr., EPA koja sadrži 20 ugljenika, 5 dvostrukih veza koje počinju na 3-em ugljeniku od metil kraja ugljovodoničnog lanca, označen kao 20:5n3); omega-6 (npr., arahidonska kiselina, ili AA, koja sadrži 20 ugljenika, 4 dvostruke veze koje počinju na 6-om ugljeniku, označeno kao 20:4n6); i konačno, omega-9 (npr., olenska kiselina koja sadrži 18 ugljenika, 1 dvostruku vezu koja počinje na 9-om ugljeniku, označeno kao 18:1n9). One su klasifikovane kao veoma polinezasićene, polinezasićene, i mononezasićene masne kiseline, respektivno. Oksidacija veoma PUFA, kao što je EPA (20:5n3) i DHA (22:6n3), ne samo da degradira njihove važne kliničke bioaktivnosti (kao što je terapeutsko snižavanje u: zapaljenju, oksidativnom stresu, imunosupresiji i ishemiji), već i proizvodi proizvode štetne razgradnje pozante kao reaktivne vrste kiseonika, koje mogu imati klinički relevantne i štetne sporedne efekte na vitalne organe (npr., srce, mozak, pluća, jetru i bubrege), naročito kod kritičnih ili pacijenata tokom akutnog metaboličkog stresa (tj., sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora). Prema tome, poželjno je minimiziranje oksidacije biljnih ili morskih polinezasićenih masnih kiselina u injektabilnim lipidnim emulzijama. To se može postići na bazi lokalizacije polinezasićene masne kiseline na kičmi glicerida, pri čemu je položaj-2 najpoželjniji u ovom smislu (kao i u odnosu na biodostupnost). Alternativno, antioksidansi, kao što je alfa tokoferol, ili su prirodno prisutni u malim količinama (npr., alfa-tokoferol u sojinom ulju, ∼20 mg/L) ili su dodati u formulaciju lipidne injektabilne emulzije u količinama od približno 200 mg/L. Alfa-tokoferol je primer parenteralnog antioksidansa koji štiti ove bioaktivne masne kiseline od hemijskog raspadanja i naknadne potencijalne kliničke opasnosti, i smatra se pogodnim parenteralnim farmaceutskim adjuvansom i prema Evropskim i prema US Farmakopejama (USP). Sa druge strane, pored svojih visokih PL sadržaja, kril ulje poseduje još jednu jedinstvenu osobinu, a to je da sadrži prirodni antioksidans, astaksantin, ali u količinama od 10x do 100x većim od antioksidanasa koji se prirodno mogu naći u uobičajeno korišćenim polinezasićenim trigliceridnim parenteralnim emulzijama ulje-u-vodi.<1>Astaksantin nije odobren za upotrebu na ljudima kao parenteralni surfaktant.

[0004] Pored ove koristi, jedinstveno visok PL sadržaj kril ulja (npr., u njegovoj trenutnoj kompoziciji<1>) može ga učiniti nepogodnim kao glavnim izvorom n-3 FA u lipidnim injektabilnim emulzijama. Trenutne parenteralne disperzije sadrže fosfolipide jaja kao surfaktant radi stabilizovanja raznih trigliceridnih emulzija ulje-u-vodi (u/v). Poput fosfolipida jaja, fosfatidil holin je glavni fosfatid u fosfolipidima iz kril ulja.<4>Odnos fosfolipida prema trigliceridima (odnos PL:TG) u injektabilnim lipidnim emulzionim formulacijama trebalo bi da je ne veći od 0.06. Na primer, standardna 20% sojina injektabilna lipidna emulzija ulje-u-vodi sadrži 12 g/L PL i 200 g/L triglicerida. Pokazano je da se veći odnosi PL:TG (tj., 0.12, npr., 10% emulzije ulje-u-vodi sa 12 g/L PL iz jaja) umešavaju sa lipoproteinskom lipazom i umanjuju plazmatski klirens infuziranih triglicerida (tj., hipertrigliceridmia) kod akutno bolesne dece, i kod odraslih pri visokim infuzionim brzinama.<5>Prema tome, upotreba kril ulja u njegovom trenutnom obliku kao glavni izvor lipida u injektabilnim emulzijama ne smatra se klinički prihvatljivim.

[0005] Još jedna parenteralna visoko koncentrovana injektabilna emulzija na bazi fosfolipida (92.5% fosfatidil holina/7.5% triglicerida) data je u pokušaju da se neutrališu kliničke posledice bakterijskog endotoksina.<6>Iako su primećene neke koristi, primenjena je primarna ispitna krajnja tačka, neparametski "sistem kliničkog ocenjivanja" na bazi raznih simptoma (jeza, glavobolja, mijalgija, mučnina i glavobolje)<6>i analizirana parametrijskim statističkim postupcima (tj., 2-struki t-test). Međutim, ovaj značajan konstrukcioni nedostatak negirao je korisne navode studije. Prateće nasumično kliničko ispitivanje koje uključuje 235 medicinskih centara širom sveta, nije pokazalo značajne koristi na 28-dnevni smrtnost svih uzročnika, niti je bilo redukcije u početku otkazivanja novog organa.<7>Štaviše, krak studije koja se odnosi na visoke doze morao je biti prekinut zbog povećanih po život opasnih štetnih efekata. Moguće je, kao sa efektivnim parenteralnim surfaktantima, da je mešavina fosfatida efikasnija kao farmaceutski dodatak, i da slična kompozicija može biti potrebna za klinički bezbednost i efikasnost u ovoj populaciji pacijenata.

SUŠTINA

[0006] Ostvarenja ovog pronalaska definisana su nezavisnim patentnim zahtevima. Poželjna ostvarenja ogledaju se u zavisnim patentnim zahtevima.

DETALJAN OPIS

[0007] U skladu sa primernim aspektom, obezbeđena je kompozicija sa fosfolipidom koji sadrži omega-3 masne kiseline dobijene od, na primer, morskog raka kao što je kril. Upotreba primerne kompozicije u raznim primenama, primera radi, kao surfaktant, kao terapija za endotoksikozu kod sepse, i/ili kao antidot za lipofilne lekove, može rezultirati u poboljšanjima u bezbednosti i efikasnosti u odnosu na postojeće terapije. Takva kompozicija može da se daje parenteralno. U skladu sa primernim aspektom, obezbeđene su terapeutske indikacije morskog ulja dobijenog iz ljuskara, na primer, kril ulje, u parenteralnim doznim oblicima za tretiranje nekoliko kliničkih stanja.

[0008] Ta kompozicija može da sadrži ulje dobijeno od morskog raka kao što je, na primer, kril (Euphausiacea). Kako se ovde koristi, izraz "kril ulje" može da uključi ulje dobijeno direktno od krila, ulje koje je dobijeno od izvora krila i koje je dalje modifikovano/obrađeno, i njihove kombinacije.

[0009] Kril ulje sadrži fosfolipide za koje su prikačene omega-3 masne kiseline. Na primer, kril ulje može da sadrži fosfolipide koji sadrže omega-3 masne kiseline u količini od oko 20 do oko 60%, na primer, od oko 30 do oko 50%, u odnosu na masu kril ulja. U jednom primeru izvođenja, kril ulje može da sadrži trigliceride koji sadrže omega-3 masnu kiselinu u količini od manje od oko 30%, na primer, manje od oko 5%, u odnosu na masu kril ulja. U jednom primeru izvođenja, kril ulje može biti suštinski bez triglicerida koji sadrže omega-3 masnu kiselinu. Na primer, i fosfolipidi (PL) i trigliceridi (TG) poseduju 3-ugljeničnu kičmu (triacilglicerol) gde su određene funkcionalne grupe prikačene za svaki od ugljenika, sa položajima -1,-2, i -3 označenim kao sn1, sn2 i sn3, respektivno. sn1 i sn2 položaji i u PL i u TG mogu da sadrže masne kiseline dugog lanca, kao što su 18-ugljenična jedinjenja (npr., linolne, alfa-linoleinske, oleinske i stearisnke kiseline) i/ili masne kiseline veoma dugog lanca koje sadrže 20 ili više ugljenika (npr., arahidonske, eikozapentaenoinske, dokozapentaenoinske i dokozaheksaenoinske kiseline). Kod TG, sn3 položaj je takođe zauzet gornjim masnim kiselinama dugog lanca, i kao takva ova jedinjenja poznata su kao "neutralna mast", dok je kod PL sn3 položaj zauzet sa fosfornom kiselinom vezanom za alkohol kao što je holin, etanolamin, serin, inositol, itd., što značajno menja molekul, prenoseći na njega i hidrofilne i hidrofobne osobine, poznato kao amfifilno jedinjenje. Kao deo strukturne izgradnje bioloških membrana, i posedovanja amfifilnih osobina, PL igraju važnu ulogu u mnogim metaboličkim procesima.

[0010] U jednom primeru izvođenja, prethodno određena količina fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline sadrže omega-3 masne kiseline prikačene za prvi i drugi položaj fosfolipida, ali ne i za treći položaj fosfolipida. To jest, prethodno određena količina fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline može da sadrži omega-3 masnu kiselinu na drugom položaju (tj., srednji položaj) fosfolipida. Na primer, fosfolipidi koji sadrže omega-3 masne kiseline koji sadrže omega-3 masne kiseline prikačene za prvi i drugi položaj fosfolipida, ali ne i za treći položaj fosfolipida, može biti prisutan u količini od oko 70% do oko 80%, na primer, od oko 80% do oko 95%, u odnosu na ukupnu masu fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline.

[0011] U jednom primeru izvođenja, ulje morskog raka ili kril ulje može se razlikovati od ribljih ulja najmanje u odnosu na (1) sadržaje fosfolipida, (2) sadržaj fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline, (3) sadržaj triglicerida koji sadrže omega-3 masnu kiselinu, i/ili (4) sadržaj fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline koji sadrže omega-3 masne kiseline prikačene za prvi i drugi položaj fosfolipida, ali ne i za treći položaj fosfolipida. Na primer, ulje morskog raka ili kril ulje može da sadrži višu koncentraciju fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline, nižu koncentraciju triglicerida koji sadrže omega-3 masnu kiselinu, i/ili veći sadržaj fosfolipida koji sadrže omega-3 masne kiseline koji sadrže omega-3 masne kiseline prikačene za prvi i drugi položaj fosfolipida, ali ne i za treći položaj fosfolipida.

[0012] U poželjnom primeru izvođenja kompozicija ovog pronalaska obuhvata mešavinu kril ulja i parenteralno primenjivo ulje različito od kril ulja, poželjno riblje ulje. Maseni odnos ribljeg ulja prema kril ulju u kompoziciji obično je 1:1 do 200:1, poželjno 4:1 do 150:1, poželjnije 5: do 100:1, poželjnije 8:1 do 50:1, naročito 9:1 do 25:1.

[0013] Riblje ulje koje se koristi u ovom pronalasku može da predstavlja ulja raznih porodica masnih riba, kao što je neka od sledećih vrsta: Engraulidae (npr., inčuni), Carangidae (npr. skuša), Clupeidae (npr. haringa), Osmeridae (npr. uljana ribica), Salmonidae (npr. losos) i Scombridge (tuna).

[0014] Količina kril ulja u kompoziciji može da zavisi, na primer, od specifične primene kompozicije. Na primer, kril ulje može biti prisutno u količini od oko 1% do oko 20%, na primer, od oko 5% do oko 10%, u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

[0015] Odnos ulja prema vodi u emulziji ulje-i-voda može da zavisi, na primer, od specifične primene kompozicije. Na primer, maseni odnos ulja prema vodi u kompoziciji može se kretati od oko 1:99 do oko 20:80, na primer, od oko 5:95 do oko 10:90.

[0016] Kompozicija može da sadrži dodatne sastojke, a prisustvo i količine dodatnih sastojaka mogu da zavise, na primer, od specifične primene kompozicije. Primerni primeri emulzione kompozicije navedeni su Tabeli 1. Na primer, kompozicija može da uključi riblje ulje, MCT ulje, i/ili fosfolipide jaja. Na primer, kompozicija može da uključi ukupan sadržaj ribljeg ulja od oko 0% do oko 18%, na primer, od oko 5% do oko 10%, u odnosu na masu kompozicije. Riblje ulje može da uključi trigliceride koji sadrže n3-FA. Na primer, kompozicija može da uključi ukupan sadržaj MCT ulja od oko 0% do oko 10%, na primer, od oko 4% do oko 8%, u odnosu na masu kompozicije. Na primer, kompozicija može da uključi ukupan sadržaj fosfolipida iz jaja od oko 0% do oko 1.8%, na primer, od oko 0.6% do oko 1.2%, u odnosu na masu kompozicije. Na primer, kompozicija može da sadrži astaksantin od oko 0.0012% do oko 0.02%, na primer, od oko 0.04% to 0.25%, u odnosu na masu kompozicije. Primeri ribljih ulja, MCT ulja i fosfolipida jaja i njihovi sadržaji opisani su u U.S.

[0017] Prijavi Br.12/382,196 podnetoj 11 maja 2009, i Međunarodnoj prijavi Br. PCT/US2010/000723 podneta 11 marta, 2010.

[0018] Na primer, kril ulje može se primeniti kao aditiv u parenteralnoj nutricionoj emulziji riblje ulje-uvodi obogaćenoj sa omega-3. Kril ulje se može primeniti u konjukciji sa kompozicijama i/ili postupcima opisanim u Međunarodnoj prijavi Br. PCT/US2010/000723 podnetoj 11 marta, 2010; U.S. Prijavi Br. 12/382,196 podnetoj 11 marta 11, 2009; i/ili U.S. Prijavi Br.12/923,257 podnetoj 10 septembra, 2010.

[0019] Kril ulje može se podvrgnuti raznim fazama obrade, a koje će se specifične faze obrade uposliti može da zavisi od, na primer, željenih karakteristika ulja. Na primer, moguće su faze modifikacije ili prečišćavanja, i mogu biti poželjne kako bi se optimizovala klinička upotreba ovog jedinstvenog izvora n3-FA. Ove promene, na primer, mogu da uključe namerne izmene na profilima masne kiseline kril ulja, kao što je 1) povećavanje koncentracije bioaktivnih n3-FA, EPA i DHA (npr., od čak do 35mas.% do ≥ 45mas.%); 2) menjanje distribucije nivoa ovih bioaktivnih omega-3 masnih kiselina u frakciji fosfolipida ili frakciji triglicerida (TG) ulja (npr., ↑ PL ↓ TG, ↓ PL ↑ TG, PL = TG); 3) maksimiziranje verovatnoće smeštanja n3-FA na 2-položaju fosfolipida (radi optimizovanja inkorporiranja u biološke membrane, i ojačavanje stabilnosti); 4) redukovanje koncentracije potencijalno kliničko štetnih prisutnih zasićenih masnih kiselina<8>(npr., miristinska kiselina, 14:0 i palmitinska kiselina, 16:0); 5) redukovanje koncentracije slobodnih masnih kiselina; 6) minimiziranje prisustva lizofosfatidil holina; 7) modifikovanje efektivne koncentracije astaksantina, kao i bilo koje druge farmaceutske modifikacije radi dobijanja kril ulja sigurnog za intravenozno davanje. Tabela 2 daje primere modifikacija masnih kiselina i lipida iz trenutnih kompozicija kril ulja<1>koja se mogu konstruisati primenom odgovarajućih fizičkih i hemijskih postupaka radi obrazovanja specijalizovanih kompozicija kako bi se postigle određene kliničke primene. Primeri ni na koji način nisu dati da ograniče već da ilustruju mogućnosti čime se pokazuje da postoje brojne moguće permutacije i kombinacije. Visoka koncentracija PL u kril ulju je jedinstvena među izvorima morskog ulja, pri čemu mogucá modifikacija prirodnog izvora može iskoristiti ovaj aspekat, na primer, u odnosu na upravljanje kompozicijom radi ojačavanja kliničkih (verovatnoća struktuiranja stereospecifične nadmoći signaliziranja n3-FA, tj., EPA i DHA, na 2-položaju prisutnih PL) i farmaceutskih (bezbedno i efikasno parenteralno morsko ulje) osobina.

[0020] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao alternativni surfaktant za lecitin iz jaja ili u kombinaciji sa lecitinom iz jaja kako bi se poboljšala fizička stabilnost emulzije (Tabela 3). Postizanje fizičke sposobnosti injektabilne emulzije definisano je kao održavanje homogene distribucije submikronskih kapljica, i minimiziranje populacije masnih globula velikog prečnika (> 1 mikrometara). Tokom nestabilnosti, populacija masnih globula velikog prečnika raste (putem koalescencije ili fuzije submikronskih lipidnih kapljica), povećavajući opasnost (npr., plucńa embolija, hipertrigliceridemija, disfunkcija jetre) od injektabilne emulzije nakon ubrizgavanja. PL se mogu primeniti za stabilizovanje injektabilne lipidne emulzije oblaganjem submikronskih lipidnih kapljica, čime se oslabljuje elektrostatičko naelektrisanje svakog i čime se sprečava spajanje.

[0021] Na primer, kao što je pomenuto, zbog visokog sadržaja PL u kril ulju, i sklonosti ka višku fosfolipida u odnosu na trigliceride u datoj formulaciji koja izaziva hipertrigliceridmiju, mogu postojati koncentraciona ograničenja u frakciji kril ulja koja može biti prisutna u uljanoj fazi parenteralne emulzije primenom trenutnih kompozicija kril ulja.<1>Kao početna tačka, znamo da idealni odnos PL:TG iznosi 0.06, tako da, na primer, u 20%w/v emulziji ulje-u-vodi, 12 g PL/1000 mL ispunjava ovaj odnos. Ako pretpostavimo da jedna vrsta kril ulja sadrži približno 30% PL, i da ima ekvivalentne osobine surfaktanta kao i konvencionalni PL iz jaja, tada bi ukupan sadržaj kril ulja u formulaciji mogao da se podesi shodno tome kako je prikazano u Tabeli 3. Tako, u ovom primeru, za svaki 1 g kril ulja, prisutno je 0.3 g PL, te prema tome čak do 40 g može biti uključeno u injektabilnu emulziju, pod pretpostavkom da nisu dodati dodatni PL, kao što su fosfolipidi jaja. Da bi do ovoga došlo, efikasnost kril ulja kao ekivalentnog surfaktanta (tj., sa farmaceutske i bezbednosne perspektive) može se utvrditi u odnosu na standarni parenteralni surfaktant, fosfolipide jaja (videti u nastavku). U ovom slučaju, pretpostavlja se da 40 g kril ulja obezbeđuje ekvivalentne osobine surfaktanta kao 12 g fosfolipida jaja.

[0022] Sa ovakvom pretpostavkom, u nastavku su moguće formulacije koje uključuju kril ulje kao deo lipidne injektabilne emulzije (Međunarodna prijava Br. PCT/US2010/000723), kako je prikazano u Tabeli 4 radi ilustrovanja nekih mogućnosti. Ukoliko bi se pokazalo da kril ulje pokazuje ekvivalentno ponašanje kao i surfaktant u obliku fosfolipida jaja, onda bi ono moglo u potpunosti da ih zameni, ili alternativno, moglo bi da se koristi da dopuni deo konvencionalnog emulizifikatora. Ponovo, kao i u prethodnom primeru, moguće su brojne kombinacije za optimizovanje stabilnosti emulzionog sistema. Nekoliko dodatnih primera prikazano je u Tabeli 5 kako bi se prikazala ova primena koristeći 20%w/v emulziju ulje-u-vodi (Međunarodna prijava Br. PCT/US2010/000723), sa 12 g/L fosfolipida primenom kril ulja koja sadrži više PL, ali ovi primeri nisu namenjeni da na bilo koji način da budu uključeni u mogucé kombinacije, već samo da ilustruju koncepte u njegovim primenama. Efikasnost kril ulja kao surfaktanta testirana je u odnosu na fosfolipide jaja, budući da je poznato da je mešavina PL ta koja je obezbeđena za najbolji surfaktant. Naravno, prečišćavanje krila radi uklanjanja frakcije triglicerida (tj., 100% fosfolipida) može biti naročito poželjna za intravensko davanje, u kojem slučaju količine kril ulja za svrhe surfaktanta mogu biti jednake (po masi) sa fosfolipidima jaja. Takođe je poznato da prečišćavanje kril ulja može da ukloni trag, ali važnije, količine surfaktanata koji mogu da izmene aktivnost surfaktanta uglavnom na isti način kao i prečišćen lecitin iz jaja, tj., pokazano je da su prečišćeni emulzifikatori (fosfatidil holin) inferiorni u odnosu na neprečišćen lecitin. Takođe, riba čistač takođe može da ukloni naizgled nepoželjne, ali moguće esencijalne, masne kiseline pronađene u malim količinama.

[0023] Trenutno, redukovana stabilnost primećena je tokom ispitivanja stresa injektabilne emulzije koja sadrži morsko ulje koja je stabilizovana fosfolipidima jaja, u poređenju sa injektabilnim emulzijama koje sadrže biljno ulje-kako je prikazano u Tabeli 6. Surfaktant PL na bazi morskog ulja, kao što je kril ulje, može da poboljša fizičku stabilnost triglicerida veoma dugog lanca kao što je 20-ugljenična EPA i 22-ugljenična DHA, čime se primećuje da što je duža dužina ugljovodoničnog lanca, veći je stres (tj., međusobna tenzija) između vodene i uljane faze emulzije, stoga je vecí pritisak na surfaktant da bi se održala fizička stabilnost.<9>PL Kril ulja jedinstveno mogu da pokažu veću stabilnost za ove trigliceride veoma dugog lanca na bazi morskog ulja u poređenju sa konvencionalnim emulzifikatorima fosfolipida jaja kada se koriste za kovencionalne 18-ugljenične trigliceride dugog lanca iz biljnih izvora kao što je sojino ili maslinovo ulje. Prema tome, upotreba kril ulja kao primarnog ili ko-surfaktanta u raznim visoko koncentrovanim ribljim ulje-u-vodi parenteralnim emulzijama može značajno da poboljša fizičku sposobnost ovih disperzija triglicerida veoma dugog lanca.

[0024] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi koja sadrži protektivne koncentracije prirodno javljajućeg anti-oksidansa, astaksantina, protiv hemijskog raspadanja ili oksidacije prisutnih nezasićenih n3-FA. Kako je prethodno opisano, oksidacija polinezasićenih n3-FA vodi ka obrazovanju reaktivnih oksidativnih vrsta koje mogu biti štetne nakon intravenoznog davanja. Na taj način, specifičnoj omega-3 bogatoj emulziji ulje-u-vodi potrebna je zaštita protiv hemijskog raspadanja. Astaksantin, nađen u kril ulju, može obezbediti jedinstvenu zaštitu protiv oksidacije omega-3 masnih kiselina slično prisustvu alfa-tokoferola u sojinom ulju koje služi kao zaštita od oksidacije omega-6 masnih kiselina. Kao tako, samo morski PL nađeni u kril ulje sadrže visoke koncentracije n3-FA koje jedinstveno mogu da ojačaju fizičku stabilnost emulzije, a isto tako može i prisustvo astaksantina u kril ulji jedinstveno da ojača hemijsku stabilnost emulzije ulje-u-vodi. Kao primerni aspekti kril ulja kao primarnog surfaktanta, ili ko-surfaktanta sa fosfolipidima jaja, može biti da je astaksantin primarni antioksidans, ili ko-antioksidans sa alfa-tokoferolom.

[0025] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao farmaceutski nosač leka kako bi se potpomoglo rastvaranje veoma lipofilnih lekova u dovoljnim koncentracijama kako bi bila terapeutski prihvatljiv injektabilan dozni oblik. U vodi nerastvorivi lekovi, kao što je propofol, diazepam, i klevidipin, su samo neki primeri trenutnih lekova koji mogu imati koristi od kril ulja koje sadrži visoke nivoe PL. Koji nivo PL će se primeniti za datu formulaciju zavisiće od leka, i zapravo se prilagođava za specifičan lek ili pro-lek, kao što to može biti slučaj.

[0026] U daljem primernom aspektu ovog pronalaska lek je odabran od grupe koju čine amfotericin, kvinolon, antineoplastični agens, amiodaron, diuretici Henleove petlje, azatioprin, ciklosporin, takrolimus, indometacin, ketorolak i njihova kombinacija.

[0027] U daljem primernom aspektu ovog pronalaska lek je odabran od grupe koju čine

a) Antibiotici, poželjno odabrani od grupe koju čine aminoglikozidi, amfotericin, hloramfenikol, ketakonazol, makrolidi, kvinoloni i tetraciklini,

b) Antineoplastični agensi, poželjno odabrani od grupe koju čine alkilirajući agensi, antimetaboliti, i antimitotički koordinacioni kompleksi na bazi platine,

c) Anti-Parkinson agensi, poželjno odabrani od grupe koju čine levodopa, pramipeksol, ropinirol, rotigotin i bromokriptin,

d) Kardiovaskularni agensi, poželjno odabrani od grupe koju čine adenozin, amiodaron, inhibitori angiotenzin konvertujucég enzima (ACE) i flekainid,

e) Diruetici, poželjno odabrani od grupe koju čine diuretici Henleove petlje, diuretici koji štede kalijum i tiazidi,

f) Imunosupresivni agensi, poželjno odabrani od grupe koju čine Azatioprin, Ciklosporin, Mikofenolat i Takrolimus,

g) Psihotropici, poželjno odabrani od grupe koju čine haloperidol, inhibitori monoamin oksidaze, fenotiazini, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i tioksantini,

h) Ne-steroidni anti-zapaljenski lekovi (NSAID), poželjno odabrani od grupe koju čine acetaminofen, aspirin, ibuprofen, indometacin i ketorolak; i

i) Farmaceutski prihvatljive soli i derivati lekova a) do h).

[0028] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao farmaceutski nosač leka kako bi se pomoglo rastvaranje veoma lipofilnih lekova u dovoljnim koncentracijama u uljanoj fazi, zajedno sa u vodi rastvorljivom soli pomenutog leka u vodenoj fazi, kako bi bila terapeutski prihvatljv dozni oblik. U ovom aspektu, taj lek može biti u obliku slobodne kiseline ili baze, ali takođe može biti prisutan u istom doznom obliku kao u vodi rastvoriva so. Na primer, lek ketorolak je veoma u vodi nerastvoran u obliku slobodne kiseline, ali takođe se javlja i kao u vodi rastvorna so trometamina i kao takav komercijalni proizvod trenutno postoji u vodenoj injekciji od 30 mg/mL. Taj lek se može bolje tolerisati (npr., redukovan rizik od perifernog venskog tromboflebitisa) ukoliko se deo leka podeli između vodene i nevodene faze emulzije. Na primer, u konvencijalnoj emulziji ulje-u-vodi, uljana faza je unutrašnja, ili dispergovana, faza, u kojoj bi boravila slobodna kiselina, a spoljašnja, ili vodena, faza bi sadržala odgovarajuću u vodi rastvornu so. Koliko dugo boravi u svakoj fazi zavisiće od najpoželjnije lokacije sa najmanje štetnih efekata. Trenutno, postoje slučajevi u kojima je

1

lipofilni lek namenjen da borravi u dispegovanoj fazi, ali su neki slobodni oblici leka niskih koncentracija evidentno prisutni u vodenoj fazi, gde izazivaju flebitis. Na primer, propofol dispergovan u izvoru triglicerida dugog lanca (LCT), kao što je sojina emulzija ulje-u-vodi ima veći stopu flebitisa u odnosu na sličan proizvod, ali gde je lipidna faza sada 1:1 mešavina triglicerida dugog lanca i srednjeg lanca (MCTs).<10>Poboljšanje simptoma flebitisa u tim formulacijama čini se da je povezano sa redukovanom vodenom koncentracijom slobodnog propofola, verovatno zbog poboljšane inkorporacije slobodnog leka u obe frakcije lipida, minimiziranjem koncentracije propofola u vodenoj fazi. Prema tome, primerni ovde opisani aspekt je jedinstvena i namerna upotreba jedne ili obe faze emulzije radi postizanja optimalnog doznog oblika koji bezbedno i efikasno može dostaviti aktivni farmaceutski sastojak (U.S. Prijava Br. 12/923,257).

[0029] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao terapeutsko nosač leka čime se obezbeđuje da n3 masne kiseline ublaže uticaj sporednih efekata leka na vitalne organe (mozak, srce, pluća, jetra i bubrezi) uključujući zapaljenje, oksidativni stres, imunološku modulaciju i/ili ishemijske događaje. Upotreba kril ulja samog ili u kombinaciji sa trigliceridima ribljeg ulja može da se uključi u parenteralni dozni oblik za lekove koji su poznati da izazivaju oštećenje vitalnih organa čiji mehanizmi povrede uključuju zapaljenje, oksidativni stres, ishemiju i/ili imunološku disfunkciju kako je prethodno opisano u U.S. Prijava Br.12/923,257.

[0030] U skladu sa još jednim primernim aspektom, obezbeđena je kompozicija prema ovom pronalasku, koja obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao bezbedniji tretman za endotoksikozu tokom ozbiljne sepse.

Endotoksin, a određenije lipopolisaharid (LPS), prisutan je u krajnjoj membrani bakterijskih ćelijskih zidova, i sposoban je da izazove dubok sistemski zapaljenski odgovor kod pacijenta sa infekcijama krvnom toka. Kako telo odgovara na prisustvo mikroorganizama u krvnom toku putem normalnih imunih odgovorima, npr., fagocitima, tako se bakterijski zid lomi i sastojak Lipida A ostatka spoljnog ćelijskog zida oslobađa se u sistemsku cirkulaciju, gde stimuliše imuni odgovor i provocira sistemsko zapaljenje putem raznih endogenih medijatora uključujući citokine, npr., interleukin-1 (IL-1), faktor tumorske nekroze (TNF), eikozanoide (prostaglandine, tromboksane, leukotriene), kateholamine i hormone. Kod inficiranog pacijenta, LPS može da proizvede "sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora", ili SIRS, koji je okarakterisan disregulacijama u telesnim temperaturama, broju belih krvnih zrnaca, glukoznoj homeostazi, koagulaciji, i funkcijama vitalnih organa (mozak, srce, pluća, jetra i bubrezi). U klasičnim ispitivanjima ishoda od SIRS kod pacijenata, stopa mortaliteta je porasla od 7% za neinfektivne uzroke pa čak do 46% za infektivne uzroke.<11>Tretiranje teških oblika sepse ili septičkog šoka usmereno je na neutralisanje efekata endotoksina sa antitelima ili agensima koji vezuju endotoksin u krvnom toku, čime on postaje neaktivan sa lipoproteinima ili fosfolipidima. Do danas, ovi pristupi nisu bili efektivni i povezani su značajnim bezbednosnim problemima.

[0031] Ovde je opisan postupak za parenteralno davanje kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja obuhvata fosfolipid dobijen od krila (Euphausiacea) u emulziji ulje-u-vodi, u kojoj se nakon davanja, pomenuti fosfolipid vezuje za endotoksin.

[0032] Kako je prethodno opisano, pokazano je da PL daju značajnu prednost preživljavanju kod životinja, ali to nisu uspeli do kraja kliničkih ispitivanja. Fosfolipidni agens koji se koristio u ovim ispitivanjima, sadržao je 92.5% sojinog fosfatidil holina i 7.5% sojinih triglicerida.<6>Kako su PL koncentracije u kril ulju prisutne u količinama čak do 60mas.%, sa fosfatidil holinom kao glavnim konstitutentom fosfatida, kril ulje može biti efektivna alternativa prethodnim pokušajima tretiranja endotoksikoze primenom PL formulacija sa višom koncentracijom izvedenih iz biljnih izvora. Na primer, približno 50% profila masnih kiselina triglicerida sojinog ulja sastoji se od pro-zapaljenske omega-6 masne kiseline (n6-FA) linolne kiseline (18:2n6), koja može negativno naglasiti zapaljenski odgovor tokom SIRS i sepse. Štaviše, intravenozne masne emulzije stabilisane fosfatidima na bazi soje, povezane su sa teškim sporednim efektima kod laboratorijskih životinja, pri čemu je pokazano da fosfolipidi jaja zaobilaze ove efekte.<12>Od ukupno šest životinja koje su primale ove emulzije, 2 su umrle u roku od 48 sati od početka infuziranja, a preostale četiri razvile su "značajnu hiperpireksiju" nakon infuzije, zajedno sa približno 50% redukcije u unosu hrane i vode.<12>Trenutno, fosfolipidi jaja su skoro univerzalno korišćeni u većini nutrtitienata i injektabilnih lipidnih emulzija koje sadrže neki lek. Nasuprot tome, uzimajući u obzir jedinstvenu kompoziciju kril ulja, koje sadrži manje anti-zapaljenskih n3-FA, sadrži nižu koncentraciju PL, i koje se može stabilizovati sa ili sa samim PL jaja, samim PL kril ulja, ili kombinacijom ova dva, upotreba kril ulja može sprečiti prethodne kliničke probleme. Ove promene mogu dati bezbedniju i efikasniju opciju tretmana za endotoksin terapiju za akutne ili apcijente sa sepsom.

[0033] Dalji aspekat ovog pronalaska obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao antidot radi vezivanja veoma lipofilnih lekova koji mogu da izazovu sistemsku toksičnost.<13>Lipidne emulzije su kao antidot u tretiranju toksičnosti koja proizilazi od lipofilnih lekova, kao što su lokalni anestetici (npr., bupivakain), triciklični antidepresivi (npr., amitriptilin) i kardiovaskularni agensi koju ključuju blokatore kalcijumskih kanala (npr., verapamil) i antiaritmici (npr., amiodaron), i kod trovanja organofosfatom od insekticida, itd. Pretpostavlja se da lipidno emulziono vozilo izoluje lek od krvnog toka, čime se redukuje toksična manifestacija izazvana slobodnim lekom u cirkulaciji. Nažalost, postoje ograničenja u brzinama dostave i zapremini konvencionalnih injektabilnih emulzija na bazi triglicerida dugog lanca koja je bezbedna za davanje. Trenutno, sojina emulzija ulje-u-vodi je najčešće u upotrebi, ali ona sadrži velike količine prozapaljenskih n6-FA (tj., linolna kiselina). Kada se daje brzim intravenoznim davanjem, one mogu da proizvedu akutne, i klinički značajne abnormalnosti difuzije gasova plucá,<5>koje su posebno nepoželjne kod nesvesnog pacijenta koji se predozirao nekim lekom, naročito u odsustvu mehaničke ventilacije. Štaviše, maksimalni metabolički kapacitet ljudskog tela da isčisti trigliceride dugog lanca je približno 0.11 g/kg/sat,<5>te prema tome, može doći do komplikacija drugih vitalnih organa (npr., jetre), kao i koagulacionih poremećaja od sindroma preopterecénja od masti. U testiranju bezbednosti velikih zapremina lipidnih infuzija kod laboratorijskih životinja, doze od 20% sojine emulzije ulje-u-vodi u opsegu od 20 do 80 mL/kg davane su tokom 30 minuta, pri čemu su se letalne doze pojavile pri 60 i 80 mL/kg, ali su sve doze bile značajno više od onih koje se koriste u kliničkoj postavci kao antidot, od približno 5 mL/kg.<14>Čak i pri ovako niskim dozama za ljude, trenutna upotreba ovih injektabilnih emulzija kao antidot terapija jasno prevazilazi metabolički kapacitet kod ljudi u roku od 30 minuta infuziranja (tj., za > 1 log više). Upotreba specijalno dizajnirane injektabilne emulzije koja sadrži samo kril ulje, ili kril ulje moguće u kombinaciji sa malom količinom triglicerida, može predstavljazi bezbedniji i efektivniji antidot za toksičnosti izazvane lipofilnim lekom. Ovo je iz razloga što su PL verovatno odgovorni za vezivanje i inaktivaciju lipofilnih lekova koji izazivaju toksičnost, isto kao što su isti PL sastojci za neutralisanje negativnih posledica endotoksina. Prema tome, najpoželjnija je bezbedna, kao i efikasna dostava PL infuzija, a injektabilne emulzije kril ulja mogu biti jedinstveno korisne u tom smislu.

[0034] Opisan je dalji aspekt ovog pronalaska koji obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja obuhvata fosfolipid dobijen od krila (Euphausiacea) u emulziji ulje-u-vodi, u kojoj se nakon davanja pomenuti fosfolipid vezuje sa veoma lipofilnim lekom.

[0035] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao izvor n3-FA radi prevencije esencijalnog nedostatka masne kiseline (EFAD). Na primer, kako bi se sprečio EFAD kod ljudi, najmanje 1% kalorija može doći ishranom obilno kao linolna kiselina (18:2n6), i približno 0.5% iz alfa-linoleinske kiseline (18:3n3), a kako bi se ispunili zahtevi n6- i n3- masne kiseline (FA), respektivno.<15>Prema tome, na primer, kod pacijenta sa 40 kg koji prima 1000 kcal ishrane, gde je sojino ulje glavni izvor masti (FA profil koji sadrži približno 50% linolne kiseline i približno 10% alfa-linoleinske kiseline), približno 2 grama bi ispunila potrebe za n6-FA, pri čemu kako bi se ispunili zahtevi za n6-FA i n3-FA, bilo ni potrebno da se obezbedi približno 5 grama. Ali za razliku od uobičajenih izvora biljnog ulja koji se koriste u injektabilnnim lipidnim emulzijama, morska ulja (npr., trigliceridi ribljeg ulja i fosfolipidi kril ulja) sadrže približno 0.5% ukupnog FA profila kao suštinski n6-FA, arahidonska kiselina (AA), i

1

približno 20 do 60% kao suštinski n3-FA, EPA i DHA. To je bitna tačka budući da konvencionalni izvori biljnog ulja ne sadrže znatne količine ovih esencijalnih masnih kiselina (EFA), već uglavnom sadrže njihove prekursore koji treba da se metabolišu enzimatski putem nekoliko faza desaturacije i elongacije kako bi obrazovali 20- i 22-ugljenične EFA od njihovih 18-ugljeničnih izvora. Na taj način, znatno redukovanija količina esencijalnih masnih kiselina je potrebna, budući da konverzija u ove bioaktivne krajnje proizvode nije 100% efikasna, što je naročito istina za obrazovanje EPA i DHA od alfa-linoleinske kiseline (18:3n3). Štaviše, skoriji pregled iskustva Dečije bolnice u Bostonu u tretiranju preko 90 beba sa oboljenjem jetre povezano sa parenteralnom ishranom ili PNALD, obezbeđujući emulziju 100% ribljeg ulja kao monoterapija na 1 g/kg/dan, nije se pokazala kao "bezbedna i efikasna u preokretanju PNALD i normalizovanju EFAD statusa.<16>Kao napomena, injektabilna emulzija ribljeg ulja koja je korišćena sadržavala je između 0.1 do 0.4% AA (20:4n6), tako da se čini da, makar u slučaju beba, veoma mala doza kril ulja mogla bi da se primeni za sprečavanje EFAD, i u količinama koje se ne mešaju sa klirensom datih triglicerida iz plazme. Skorije, ista grupa je objavila svoje nalaze za jedinsvenu kohortu od 10 dece koje je primalo parenteralnu ishranu sa ribljim uljem kao jedini izvor masnih kalorija tokom prosečnog trajanja od 14 nedelja bez bilo kakvog dokaza EFAD.<17>Moguće je da bi slično niski nivoi AA bili dovoljni i kod odraslih, ali to još uvek nije ispitano na populaciji. Prema tome, male količine kril ulja u formulaciji parenteralne emulzije mogu da spreče EFAD. Ipak, kompozicija kril ulja mogla bi se modifikovati tako da sadrži veće količine AA prilagođavanjem kompozicije ovoj indikaciji.

[0036] Ovaj pronalazak predstavlja parenteralno primenjivu farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata emulziju ulje-u-vodi koja obuhvata fosfolipid dobijen od morskog raka.

Poželjno, morski rak je kril (Euphausiacea).

[0037] U skladu sa daljim aspektom ovog pronalaska kompozicija može dalje da obuhvata lek. Pogodni lekovi opisani su u konjukciji sa postupkom ovog pronalaska i u nastvaku su opisani detaljnije.

[0038] Fosfolipid dobijen od morskog raka poželjno je prisutan u količini efektivnoj da rastvori lek. Pronađeno je da su fosfolipidi dobijeni od krila veoma efikasni agensi za rastvaranje za lipofilne lekove. Iznad svega, fosfolipidi su odlični emulzifikatori za emulzije ulje-u-vodi, određenije emulzijama riblje ulje-u-vodi.

Kompozicije ovog pronalaska takođe su pogodne za upotrebu u tretiranju endotoksikoze tokom sepse.

[0039] Pronađeno je da fosfolipidi (fosfolipidi dobijeni od krila, određenije iz kril ulja) imaju specifične površinski aktivne, sekvestracione, i/ili vezivne osobine koje uključuju:

a) Dugoročna i/ili efikasnija stabilizacija triglicerida veoma dugog lanca (20-ugljenična EPA i 22-ugljenična DHA) vs. tipične 18-ugljenične masne kiseline kao što je alfa linoleinska kiselina, kako je pronađeno u konvencionalnim parenteralnim emulzijama ulje-u-vodi.

b) Akutna terapija koja spašava život za zaustavljanje i neutralisanje sporednih efekata lipopolisaharida izvedenih iz fragmenata ćelijskog zida bakterija u krvnom toku kritičnih ili pacijenata koji boluju od sepse i sindroma sistemskog zapaljenskog odgovora.

c) Akutna terapija koja spašava život za vezivanje i neutralizivanje toksičnosti nastale predoziranjem veoma lipofilnim lekom gde su koncencionalni antidoti manje efektivni.

Dalje, kompozicija ovog pronalaska pogodna je za ublažavanje štetnih efekata leka na vitalnim organima koji uključuju zapaljenje, oksidativni stres, imunološku modulaciju i/ili ishemijske događaje.

[0040] U skladu sa daljim aspektom ovog pronalaska, ova kompozicija je pogodna za upotrebu u tretiranju osobe koja ima toksične nivoe veoma lipofilnih lekova u krvi.

[0041] U poželjnom primeru izvođenja kompozicija obuhvata fosfolipid dobijen iz krila u količini koja se kreće od 0.05 g/l do 100 g/l, poželjno 0.1 do 50 g/l, poželjnije 0.5 do 30 g/l, naročito 5 do 20 g/l, u odnosu na ukupnu farmaceutsku kompoziciju.

[0042] Kao što je pre pomenuto, fosfolipidi dobijeni od krila su jedinstveni budući da oni obuhvataju ostatke omega-3 masne kiseline. U poželjnom aspektu ovog pronalaska, fosfolipidi koji sadrže omega-3 masne kiseline sadrže DHA u količini od oko 10 do oko 20mas.%, računato na ukupnu masu sadržaja fosfolipida masne kiseline.

[0043] Dalje, fosfolipidi koji sadrže omega-3 masne kiseline mogu da sadrže EPA u količini od oko 20 do oko 40mas.%, računato na ukupnu masu sadržaja fosfolipida masne kiseline.

[0044] U poželjnom primeru izvođenja kompozicije ovog pronalaska, maseni odnos ulja prema vodi u emulziji ulje-i-voda iznosi oko 1:99 do oko 30:70, poželjno 10:90 do 20:80.

[0045] U daljem poželjnom primeru izvođenja, kompozicija je emulzija ulje-u-vodi koja obuhvata: a) fosfolipid dobijen od krila, poželjno u količini koja se kreće od 1 do 100 g/1000 ml, poželjnije 5 do 50 g/1000 ml, naročito 6 do 20 g/ 1000 ml,

b) riblje ulje, poželjno sastojak omega-3 masne kiseline, poželjno u količini od 50 do 250g/1000 ml, poželjnije 100 do 200 g/1000 ml

1

c) vodu,

d) opciono trigliceride srednjeg lanca, poželjno u količini koja se kreće od 10 do 150 g/1000 ml, poželjnije 20 do 100 g/1000 ml; i

e) opciono antioksidans, kao što je alfa tokoferol ili astaksantin, poželjno u količini koja se kreće od 0.05 g do 1 g/ 1000 ml, poželjnije 0.1 do 0.5 g/1000 ml.

[0046] Ove količine odnose na ukupnu količinu emulzije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi parametri i fizičke vrednosti određivane su na 25 °C.

[0047] U skladu sa poželjnim primerom izvođenja, maseni odnos ribljeg ulja prema MCT kreće se od 1:1 do 9:1.

[0048] Poželjno, maseni odnos fosfolipida krila prema ukupnoj količini triglicerida je manji od ili jednak 0.06.

[0049] U daljem aspektu, farmaceutska kompozicija za kompoziciju za parenteralno davanje obuhvata komponentu omega-3-masne kiseline odabrana od grupe koju čine trigliceridi omega-3 masne kiseline i/ili estar omega-3 masne kiseline, kao što je etil estar omega-3 masne kiseline.

[0050] Pronađeno je pogodno da se kompozicija i lek daju simultano. Shodno tome, u poželjnom aspektu, emulzija koja obuhvata fosfolipid dobijen od krila i lek, daju se simultano. Simultanim davanjem leka i emulzije, pronađeno je da toksični sporedni efekti mogu biti redukovani, naročito ako je riblje ulje ili riblje ulje obogaćeno sa omega-3 masnom kiselinom prisutno u emulziji. U daljem aspektu ovog pronalaska emulzija koja obuhvata fosfolipid dobijen od krila i lek pogodni su za upotrebu u tretiranju ili profilaksi toksični sporednih efekata (kao što je nefrotoksičnost) pomenutog leka.

[0051] Dalji aspekat je kompozicija ovog pronalaska za upotrebu u ublažavanju toksičnih efekata pomenutog leka, a gde su toksični efekti poželjno odabrani od grupe koju čine oksidativni stres, zapaljenje, štetni imuni odgovor, ishemija i oštećenja vitalnih organa kao što je bubreg, mozak, srce, jetra i pluća, poželjnije štetni efekti leka koji su odabrani od grupe koju čine oksidativni stres, zapaljenje, imuna stimulacija, ishemija najmanje jednog vitalnog organa, i njihova kombinacija.

[0052] Poželjno, kompozicija obuhvata trigliceride omega-3 masne kiseline i trigliceride srednjeg lanca (MCT).

1

[0053] Poželjno, emulzija obuhvata 5 do 69 mas.% MCT, poželjno 10 do 60 mas.% ili 10 do 50 mas.%, računato na ukupnu količinu uljane komponente u emulziji.

[0054] Nadalje, poželjna je emulzija koja obuhvata uljanu komponentu i vodenu komponentu, pri čemu uljana komponenta obuhvata trigliceride ribljeg ulja u količini od oko 60% do oko 90% u odnosu na masu uljane komponente; u kojoj trigliceridi ribljeg ulja obuhvataju omega-3 masne kiseline u količini od najmanje 60%, u odnosu na ukupnu masu masnih kiselina triglicerida ribljeg ulja; u kojoj trigliceridi ribljeg ulja obuhvataju ukupnu količinu EPA i DHA od najmanje 45%, u odnosu na ukupnu masu masnih kiselina triglicerida ribljeg ulja; i, najmanje jedan triglicerid srednjeg lanca, u kojoj ukupna količina najmanje jednog triglicerida srednjeg lanca iznosi oko 10% do oko 40% u odnosu na masu uljane komponente.

[0055] Poželjno, komponenta omega-3-masne kiseline obuhvata eikozapentaenoinsku kiselinu u količini od 30mas.% ili većoj, dokozaheksaenoinsku kiselinu u količini od 30 mas.% ili većoj, i dokozapentaenoinsku kiselinu u količini od oko 10% ili manjoj, u odnosu na masu ukupnog sadržaja omega-3 masne kiseline.

[0056] Farmaceutska kompozicija poželjno je pogodna za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem pomenute omega-3 masne kiseline u količini od oko 1 do oko 300 mg/kg.

[0057] U slučaju da kompozicija obuhvata neki lek, pomenuti lek je obično materijal koji oštećuje vitalni organ kada se taj materijal ne daje simultano sa najmanje jednom omega-3 masnom kiselinom.

Taj lek može biti prisutan u količini od oko 0.005% do oko 1.5%, u odnosu na masu kompozicije.

[0058] Uopšteno, kompozicija je pogodna za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem pomenutog leka u količini od oko 0.5 do oko 50 mg/kg telesne mase.

[0059] U skladu sa specifičnim primerom izvođenja, kompozicija obuhvata emulziju ulje-u-vodi koja obuhvata trigliceride omega-3 masne kiseline i trigliceride srednjeg lanca i lek odabran od ketorolaka i gentamicina. Pronađeno je da je pomenuta kompozicija naročito pogodna za upotrebu ublažavanju nefrotoksčnosti leka odabranog između ketorolaka i gentamicina.

[0060] Taj lek poželjno je nesteroidni anti-zapaljenski lek odabran od grupe koju čine acetaminofen, aspirin, ibuprofen, indometacin, ketorolak kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivati za

1

upotrebu u tretiranju ili profilaksi bola ili oticanja ili crvenila ili groznice ili zapaljenja, naročito za upotrebu u tretiranju ili profilaksi teškog akutnog post-operativnog bola.

[0061] U još jednom aspektu, taj lek je ketorolak ili farmaceutski prihvatljiva so ketorolaka, kao što je ketorolak trometamin, a ta kompozicija je pogodna za upotrebu u tretiranju ili profilaksi bola ili oticanja ili crvenila ili zapaljenje, naročito za upotrebu u tretiranju teškog akutnog post-operativnog bola.

[0062] Određenije, kompozicija je za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem ketorolak trometamina u pojedinačnoj dozi od više od 60 mg, poželjno više od 75 mg; i u višestrukim dozama od više od 120 mg/dan, poželjno više od 150 mg/dan.

[0063] U daljem aspektu taj lek je acetaminofen, a kompozicija je za upotrebu u tretiranju ili profilaksi bola i/ili groznice. U ovom aspektu, kompozicija je pogodna za upotrebu u tretiranju pacijenata koji teže ≥ 50kg dnevnim parenteralnim davanjem acetaminofena u pojedinačnoj dozi od više od 1000 mg, poželjno više od 1250 mg; i u višestrukim dozama od više od 4000 mg/dan, poželjno više od 5000 mg/dan.

[0064] U specifičnom primeru izvođenja kompozicija je za upotrebu u tretiranju pacijenata koji teže manje od 50 kg dnevnim parenteralnim davanjem acetaminofena u pojedinačnoj dozi od više od 15 mg/kg telesne mase, poželjno više od 18.75 mg/kg; i u višestrukim dozama od više od 75 mg/kg/dan, poželjno više od 93.75 mg/kg/dan.

[0065] U daljem aspektu taj lek je indometacin ili farmaceutski prihvatljiva so indometacina za upotrebu u tretiranju za zatvaranje hemodinamički značajnog patentnog duktus arteriozusa kod nedonoščića koji teže između 500g i 1750 g, poželjno kada je uobičajeno medicinsko vođenje infektivno. Određenije, pomenuta kompozicija je za upotrebu u tretiranju nedonoščića koji teže između 500 g do 1750 g parenteralnim davanjem tri intravenozna toka u 12 do 24 satnim intervalima sa prvom dozom od više od 0.2 mg/kg, poželjno više od 0.25 mg/kg i ukupnom dozom od čak do više od između 0.4 mg/kg i 0.7 mg/kg, poželjno više od između 0.5 mg/kg i 0.875 mg/kg.

[0066] U daljem aspektu taj lek je aminoglikozidni antibiotik odabran od grupe koju čine amikacin, gentamicin, tobramicin i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u tretiranju i profilaksi infekcija.

[0067] U daljem aspektu taj lek je amikacin ili farmaceutski prihvatljiva so amikacina, kao što je

1

amikacin sulfat, za upotrebu u tretiranju i profilaksi infekcija, naročito infekcija sa Gram-negativnim bakterijama otpornim na više lekova kao što je Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens i Providencia stuartii ili za upotrebu u tretiranju ili profilaksi netuberkularne mikobakterijske infekcije i tuberkuloze.

[0068] Poželjno kompozicija ovog pronalaska je za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem amikacin sulfata u dozama višim od 15 mg/kg telesne mase, poželjno višim od 20.25 mg/kg telesne mase.

[0069] U daljem aspektu taj lek je gentamicin ili farmaceutski prihvatljiva so gentamicina, kao što je gentamicin sulfat, za upotrebu u tretiranju ili profilaksi infekcija, naročito sistemske i infekcije urinarnog trakta, infekcije opasne po život, grudne infekcije, bakteriemije, septikaemje, teške neonatalne infekcije, određenije infekcije izazvane od strane Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococci, Enterobacter spp., Citrobacter spp. i Providencia spp..

[0070] Poželjno kompozicija je za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem gentamicin sulfata u pojedinačnoj dozi od više od 160 mg/kg telesne mase, poželjno više od 224 mg/kg telesne mase; i u višestrukim dozama od više od 5 mg/kg telesne mase/dan, poželjno više od 7 mg/kg telesne mase/dan.

[0071] U daljem aspektu taj lek je tobramicin ili farmaceutski prihvatljive soli tobramicina za upotrebu u tretiranju infekcija, naročito infekcije centralnog nervnog sistema koja uključuje meningitis, septikaemiju, i neonatalnu sepsu ili gastro-intestinalne infekcije koja uključuje peritonitis ili infekciju urinarnog trakta kao što je pijelonefritis i cistitis ili infekciju donjeg respiratornog trakta, uključujući zapaljenje pluća, bronhopneumoniju i akutni bronhitis ili infekcije kože, kostiju ili mekog tkiva uključujući opekotine.

[0072] Poželjno, kompozicija je za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem tobramicina u pojedinačnoj dozi od više od 5 mg/kg telesne mase, poželjno više od 6.75 mg/kg telesne mase; i u višestrukim dozama od više od 20 mg/kg telesne mase/dan, poželjno više od 27 mg/kg telesne mase/dan.

[0073] U daljem aspektu taj lek je amiodaron ili farmaceutski prihvatljiva so amiodarona, kao što je amiodaron hidrohlorid, za upotrebu u tretiranju ili profilaksi srčane aritmije ili Wolff-Parkinson-White

1

sindroma, naročito tahiaritmija odabranih od grupe koju čine supraventrikularne tahikardije, nodalne tahikardije, ventrikularne tahikardije, atrijalni flater, atrijalna fibrilacija i ventrikularna fibrilacija.

[0074] Poželjno, kompozicija je za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem amiodaron hidrohlorida u dozi tokom prvih 24 sata od više od 1000 mg, poželjno više od 1250 mg; i više od 720 mg kao infuzija održavanja tokom 24 sata, poželjno više od 900 mg tokom 24 sata.

[0075] U daljem aspektu taj lek je odabran od grupe koju čine antineoplastični agensi za upotrebu u redukovanju toksičnosti u vitalnim organima.

[0076] U daljem aspektu taj lek je odabran od grupe koju čine antineoplastični agensi za upotrebu ojačavanju toksičnosti prema ćelijama tumora.

[0077] U daljem aspektu taj lek je odabran od grupe koju čine antineoplastični agensi za upotrebu simultanom redukovanju toksičnosti leka i ojačavanju njegov toksičnosti prema ćelijama tumora, poželjno za upotrebu u tretiranju kancera.

[0078] Dalje, fosfolipid krila može se primeniti sam ili zajedno sa drugim fosfolipidima, kao što je fosfolipid jaja kao emulzifikator za parenteralno primenjivu emulziju ulje-u-vodi. Naročito dobri rezultati se mogu postići primenom kril fosfolipida kao surfaktanta ili emulzifikatora za emulzije riblje ulje-u-vodi, naročito za emulzije riblje ulje-u-vodi obogaćene sa omega-3 masnom kiselinom. Začuđujuće, emulzije koje su emulzifikovane upotrebom kril fosfolipida, fizički su stabilnije u odnosu na emulzije sa uporedivim količinama fosfolipida jaja.

[0079] Prema tome, dalji primer izvođenja ovog pronalaska je upotreba kril fosfolipida kao emulzifikatora za emulziju ulje-u-vodi, određenije, emulziju riblje ulje-u-vodi.

[0080] Kao što je prethodno pomenuto, kril fosfolipid ili kompozicija ovog pronalaska može se primeniti radi vezivanja ili neutralizovanja toksičnosti lekova, određenije, u kritičkim situacijama u kojima je došlo do predoziranja tim lekom. Prema tome, dalji primer izvođenja ovog pronalaska je kril fosfolipid ili kompozicija ovog pronalaska za upotrebu u vezivanju ili neutralizovanju toksičnosti prekomernih doza leka ili za upotrebu ublažavanju štetnih efekata leka ili za upotrebu kao antidot za prekomerno date lekove.

[0081] Dalje, kril fosfolipidi mogu se primeniti u tretiranju endotoksikoze, određenije, kod sepse.

2

[0082] Prema tome, jedan primer izvođenja ovog pronalaska je kril fosfolipid ili kompozicija ovog pronalaska za upotrebu u tretiranju endotoksikoze kod sepse.

[0083] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja obuhvata kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao dnevni kalorijski izvor lipida u konjukciji sa drugim uljima prisutnim kako je prikazano u Tabeli 1. Moguće je da se kril ulje doda trenutnim injektabilnim emulzijama ulje-u-vodi kao dnevni kalorijski izvor. Zbog ograničenja koje je najverovatnije nametnuto zbog njihovih visokih PL sadržaja, trenutne kompozicije kril ulja<1>neće biti glavni izvor masti, već dopuna drugim uljima prisutnim kada je potrebno da mast ispuni kalorijske zahteve. Trenutno, postoje brojne emulzije mešovitog ulja (npr., sojino-MCT ulja, sojino-maslinova ulja, sojino-MCT-riblja ulja, sojino MCT-maslinovo-riblja ulja), u koje kril ulje može biti dodato u malim količinama kako bi se postigla jedinstveno modifikovana uljana mešavina.

Alternativno, hemijske modifikacije kril ulja mogu omogućiti veču upotrebljivost kao dnevni kalorijski izvor.

[0084] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja sadrži kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao specifični izvor omega-3 ili n3 masne kiseline, EPA i DHA. Kod nekih pacijenata, na primer onih kojima je potrebna dugoročna parenteralna nutriciona podrška, hronično obezbeđivanje male količine EPA i DHA u postojećim režimima nutricione podrške mogle bi da pogodno utiču na inače neizbežni razvoj bolesti jetre u završnoj fazi tokom dužih vremenskih perioda. Alternativno, hemijske modifikacije kril ulja mogu da omoguće veću upotrebljivost kao izvor n3-FA.

[0085] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja obuhvata kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao izvor n3-FA kako bi se zadovoljili suštinski zahtevi za masnim kiselinama, i/ili dnevni izvor lipida u konjukciji sa drugim prisutnim uljima, i/ili specifični izvor omega-3 ili n3 masnih kiselina, EPA i DHA, i/ili kao alternativni surfaktant za lecitin iz jaja ili u kombinaciji sa lecitinom iz jaja kako bi se poboljšala fizička stabilnost emulzije. Alternativno, hemijske modifikacije kril ulja mogu da omoguće veću upotrebljivost kako bi se zadovoljile ove višestruke primene.

[0086] Opisan je postupak parenteralnog davanja kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata parenteralno davanje osobi neke kompozicije koja obuhvata kril ulje u parenteralnoj emulziji ulje-u-vodi kao alternativni i ekonomski održiv izvor n3-FA umesto konvencionalnih izvora izvedenih od ribe. To jest, pošto se populacija riba smanjuje, populacije krila ostaje u izobilju, i prema tome oni mogu postati glavni izvor omega-3 masnih kiselina, a čime će se shodno tome omogućiti da se zalihe ribe obnove. Na taj način, prečišćavanje i hemijsko odvajanje n3-FA i re-esterifikacija u, na primer, etil estre, fosfolipide i/ili molekule triglicerida bila bi moguća iz jednog izvora morskog ulja za višestruke dozne oblike.

[0087] Kako je već ovde opisano, primerne emulzije mogu imati razne finalne sastave i karakteristike koji zavise od specifične primene emulzije (kompozicije). U jednom primeru izvođenja, emulzija može biti u skladu sa specifikacijama navedenim u US Farmakopeji (USP) paragraf <729> pod nazivom " Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions " (United States Pharmacopoeia, 2012), čiji je sadržaj ovde inkorporiran kao referenca. Dva primera ograničenja veličine globula uključuju: 1) srednja veličina kapljice izmerenog opterećenja koja je manja 500 nm dobijena dinamičkim rasipanjem svetlosti na 25°C; i 2) procenat zapremine opterećenja masti veći od pet mikrometara ili PFAT5 koji je manji od 0.05% dobijeno ukidanjem svetlosti uključivanjem postupaka optičkog opažanja jedne čestice.

[0088] Emulzija može imati bilo koje pogodne fizičke i hemijske karakteristike kao što je veličina kapljice, i pH, slobodne masne kiseline, itd., kako je opisano u USP monografiji naslovljena kao " Lipid Injectable Emulsions " (United States Pharmacopoeia, 2012). Na primer, emulzija može da ima fizičke karakteristike koje olakšavaju njenu upotrebu u parenteralnom davanju. U jednom primeru izvođenja, emulzija može da ima srednju veličinu kapljice od, na primer, manje od 500 nm, ili manje od 350 nm, ili manje od 250 nm, ili manje od 240 nm ili od 150 do 350 nm, kao što je 200 do 320 ili 210 do 250 ili 230 do 240 nm. U jednom primeru izvođenja, emulzija može da ima PFAT5vrednost od manje od 0.05%.

[0089] Jedinstvena kombinacija omega-3 masnih kiselina, kao prikačenih za fosfolipide u odabranim koncentracijama, predstavlja inovativnu mogućnost za konstruisanje beznednih parenteralnih doznih oblika za specifične medicinske i farmaceutske upotrebe koje se ne mogu obzebediti konvcencionalnim uljima koja sadrže omega-3 masne kiseline kao što su trigliceridi i/ili etil estri.

Tabela 1. Primeri 20% emulzije ulje-u-vodi koja sadrži kril ulje

Tabela 2. Primeri modifikovanih kompozicija kril ulja, mas.%

2

<1>EPA = eikozapentaenoinska kiselina (20:5n3)

<2>DHA = dokozapentaenoinska kiselina (22:6n3)

<3>Ukupno n3FA = ukupno omega-3 ili n3 masnih kiselina

<4>Ukupno PL = ukupno fosfolipida

<5>PL-n3FA = količina omega-3 masnih kiselina u fosfolipidima<6>Ukupno TG = ukupno triglicerida

<7>TG-n3FA = količina omega-3 masnih kiselina u trigliceridima Tabela 3. Primeri kril ulja kao surfaktanta ili ko-surfaktanta, 30% PL

2

Tabela 4. Primeri kril ulja (30% PL) kao emulzija ulje-u-vodi

2 *Pretpostavlja se : Kril ulje = 30% PL (12 g/L PL jaja = 40 g/L krill PL), minimum EPA+DHA = 20%; **Riblje ulje: ispunjava zahteve Pharm Eur Monografije 1352, minimum EPA+DHA = 45%

Tabela 5. Primeri kril ulja (50% PL) kao emulzija ulje-u-vodi

2

*Pretpostavlja se : Kril ulje = 50% PL (12 g/L PL jaja = 24 g/L krill PL), minimum EPA+DHA = 20%; **Riblje ulje: ispunjava zahteve Pharm Eur Monograph 1352, minimum EPA+DHA = 45%

Tabela 6. Stabilnost lipidnih injekcionih emulzija različitih ulajnih kompozicija pod uslovima stresa

2

[0090] Primerne farmaceutske kompozicije ovog pronalaska koje obuhvataju emulzije 1 do 3 prikazane u Tabelama 7 do 9

Tabela 7: Emulzija 1

Tabela 8: Emulzija 2

2

Tabela 9: Emulzija 3

<a>Triglicerid srednjeg lanca (MCT) [triglicerid dobijen esterifikacijom glicerina sa masnim kiselinama srednjeg lanca; minimum 95 % zasićenih masnih kiselina sa 8 i 10 atoma ugljenika;

Sastav frakcije masne kiseline:

- kapronska kiselina: maksimum 2.0 %

- kaprilna kiselina: 50.0 do 80.0 %,

- kaprinska kiselina: 20.0 do 50.0 %,

- laurinska kiselina: maksimum 3.0 % and

- miristinska kiselina: maksimum 1.0 %

<b>Triglicerid omega-3 masne kiseline dobijen iz ribljeg ulja u skladu sa Evropskom Farmakopejom 1352: Mešavina mono-, di- i triestara omega-3 kiselina sa glicerolom koja sadrži uglavnom triestre i koja je dobijena ili esterifikacijom koncentrovanih i prečišćenih omega-3 kiselina sa glicerolom ili transesterifikacijom etil estara omega-3 kiseline sa glicerolom. Poreklo omega-3 kiselina je iz uljanog tela od porodica masnih riba koje su poreklom iz Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae i Scombridae. Sadržaj:

- zbir sastojaka omega-3 kiselina EPA i DHA, izražene kao trigliceridi: minimum 45.0 %

- ukupno omega-3 masne kiseline, izražene kao trigliceridi: minimum 60.0 %.

[0091] Primeri potencijalnih lekova koji se mogu davati odvojeno ili simultano sa parenteralno primenjivim farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska, određenije kompozicijama koje su navedene u Tabelama 7 do 9.

1. Antibiotici

a. aminoglikozidi

b. amfotericin

c. hloramfenikol

d. ketakonazol

e. makrolidi

f. kvinoloni

g. tetraciklini

2. Antineoplastični Agensi

a. alkilirajući agensi

b. antimetaboliti

c. antimitotički platinum koordinacioni kompleksi

3. Anti-Parkinson Agensi

1

a. levodopa

b. pramipeksol

c. ropinirol

d. rotigotin

e. bromokriptin

vaskularni Agensi

a. adenozin

b. amiodaron

c. inhibitori angiotenzin konvertujucég enzima (ACE) d. flekainid

tici

a. diuretici Henleove petlje

b. diuretici koji štede kalijum

c. tiazidi

supresivni Agensi

a. Azatioprin

b. Ciklosporin

c. Mikofenolat

d. Takrolimus

roidni anti-zapaljenski lekovi (NSAID)

a. acetaminofen

b. aspirin

c. ibuprofen

d. indometacin

e. ketorolak

tropici

a. haloperidol

b. inhibitori monoamin oksidaze

c. fenotiazini

d. inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina e. tioksantini

2 REFERENCE

[0092]

1. Bruheim I et al. Bioeffective krill oil compositions. Application Number 2008027403, November 6, 2008.

2. Omega-3 Säuren-Triglyceride, 2005. Monograph 1352, German Pharmacopeia, Kommentar zur Ph. Eur.5.0, 22 Lfg., pp.1-4

3. Driscoll DF, Ling PR, Bistrian BR. Pharmacopeial compliance of fish oil-containing parenteral lipid emulsion mixtures: Globule size distribution (GSD) and fatty acid analyses. Int J Pharm.

2009;379(1):125-30

4. Winther B, Hoem N, Berge K, Reubsaet L. Elucidation of phosphatidylcholine composition in krill oil extracted from Euphausia superba. Lipids 2010; 45:25-36

5. Driscoll DF, Adolph M, Bistrian BR. Lipid emulsions in parenteral nutrition. In Parenteral Nutrition. Rombeau J.L., Rolandelli R. (eds): W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 2001, pp.35-59 6. Gordon BR, Parker TS, Levine DM et al. Neutralization of endotoxin by phospholipids emulsion in healthy volunteers. J Infect Dis 2005;191:1515-1522

7. Dellenger P, Tomayko JF, Angus DC et al. Efficacy and safety of a phospholipids emulsion (GR270773) in gram-negative severe sepsis: Results of a phase II multicenter, randomized, placebocontrolled, dose-finding clinical trial. Crit Care Med 2009;37:29-38

8. Lee JS, Pinnamaneni SK, Eo SJ et al. Saturated, but not n-6 polyunsaturated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolites. J Appl Phsyiol 2006;100:1467-74

9. Driscoll DF, Nehne J, Peterss H et al. The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations. Int J Pharm 2002;240:1-10

10. Larsen B, Beerhalter U, Biedler A et al. Less pain on injection by a new formulation of propofol? A comparison with propofol LCT. Anaesthesist 2001;50:842-45

11. Rangel-Fausto MS, Pittet D, Costigan M et al. The natural history of systemic inflammatory response syndrome (SIRS): A prospective study. JAMA 1995;273:117-23

12. Jones LD, Castleberry MW, Canham JE, King NW. Toxicity testing of fat emulsions for intravenous administration. Am J Clin Nutr 1965;16:62-67

13. Turner-Lawrence DE, Kerns W. Intravenous fat emulsion: a potential novel antidote. J Med Toxicol 2008;4:109-14

14. Hiller DB, DiGregorio G, Kelly K et al. Safety of high volume lipid emulsion infusion. Reg Anesth Pain Med 2010;35:140-44

15. Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism: Jonathan Rhoads Lecture. J Parenter Enter Nutr 2003;27:168-75

16. de Meijer VE, Gura KM, Le HD et al. Fish oil-based lipid emulsions prevent and reverse parenteral nutrition-associated liver disease: The Boston experience. J Parenter Enter Nutr 2009;33:541-47. 17. Le HD, deMeijer VE, Zurakowski D et al. Parenteral fish oil as monotherapy improves lipid profiles in children with parenteral nutrition-associated liver disease. J Parenter Enter Nutr 2010;34:477-8

4

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Parenteralno primenjiva farmaceutska kompozicija, koja obuhvata emulziju ulje-u-vodi koja obuhvata fosfolipid dobijen iz morskog raka za upotrebu u tretiranju endotoksikoze tokom sepse ili za upotrebu u tretiranju osobe koja ima toksične nivoe veoma lipofilnih lekova u krvi.

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj morski rak je kril (Euphausiacea).

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2 gde ta kompozicija obuhvata fosfolipid dobijen od krila u količini koja se kreće od 0.05 g/l do 100 g/l, poželjno 0.1 do 50 g/l, poželjnije 0.5 do 30 g/l, naročito 5 do 20 g/l, u odnosu na ukupnu farmaceutsku kompoziciju.

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 3, u kojoj fosfolipidi koji sadrže omega-3 masnu kiselinu, sadrže DHA u količini od oko 10 do oko 20mas.%, računato na ukupnu masu sadržaja fosfolipida masne kiseline.

5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 4, u kojoj fosfolipidi koji sadrže omega-3 masnu kiselinu, sadrže EPA u količini od oko 20 do oko 40mas.%, računato na ukupnu masu sadržaja fosfolipida masne kiseline.

6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 5, u kojoj maseni odnos ulja prema vodi u emulziji ulje-i-voda iznosi oko 1:99 do oko 20:80.

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 6, gde je ta kompozicija emulzija ulje-u-vodi koja obuhvata:

a) fosfolipid dobijen od krila,

b) riblje ulje, poželjno neko veoma obogaćeno sa komponentom omega-3 masne kiseline, koje sadrži najmanje 45mas.% EPA i DHA

c) vodu,

d) opciono trigliceride srednjeg lanca i

e) opciono antioksidans.

8. Farmaceutska kompozicija za kompoziciju za parenteralno davanje za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 7 koja obuhvata

a) komponentu omega-3-masne kiseline odabrana od grupe koju čine trigliceridi omega-3 masne kiseline i/ili estar omega-3 masne kiseline, kao što je etil estar omega-3 masne kiseline.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 8, gde ta kompozicija obuhvata trigliceride omega-3 masne kiseline i trigliceride srednjeg lanca (MCT).

10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, u kojoj emulzija obuhvata 10 do 69 mas.% MCT, računato na ukupnu količinu uljane komponente u emulziji.

11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više od zahteva 1 do 10, u kojoj emulzija obuhvata uljanu komponentu i vodenu komponentu, pri čemu uljana komponenta obuhvata trigliceride ribljeg ulja u količini od oko 60% do oko 90% u odnosu na masu uljane komponente; u kojoj trigliceridi ribljeg ulja obuhvataju omega-3 masne kiseline u količini od najmanje 60%, u odnosu na ukupnu masu masnih kiselina triglicerida ribljeg ulja; u kojoj trigliceridi ribljeg ulja obuhvataju ukupnu količinu EPA i DHA od najmanje 45%, u odnosu na ukupnu masu masnih kiselina triglicerida ribljeg ulja; i, najmanje jedan triglicerid srednjeg lanca, u kojem ukupna količina najmanje jednog triglicerida srednjeg lanca iznosi oko 10% do oko 40% u odnosu na masu uljane komponente.

12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7, u kojoj komponenta omega-3-masne kiseline obuhvata eikozapentaenoinsku kiselinu u količini od 30% ili većoj, dokozaheksaenoinsku kiselinu u količini od 30% ili manjoj, i dokozapentaenoinsku kiselinu u količini od oko 40% ili manjoj, u odnosu na masu ukupnog sadržaja omega-3 masne kiseline.

13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7 za upotrebu u tretiranju dnevnim parenteralnim davanjem pomenute omega-3 masne kiseline u količini od oko 1 do oko 300 mg/kg.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema jednom ili više zahteva od 1 do 13, u kojoj je kril ulje prisutno u količini od oko 1% do oko 20%, u odnosu na ukupnu masu te kompozicije.

15. Kril fosfolipidi za upotrebu u tretiranju endotoksikoze kod sepse.