RS56401B1 - Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje - Google Patents

Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje

Info

Publication number
RS56401B1
RS56401B1 RS20170966A RSP20170966A RS56401B1 RS 56401 B1 RS56401 B1 RS 56401B1 RS 20170966 A RS20170966 A RS 20170966A RS P20170966 A RSP20170966 A RS P20170966A RS 56401 B1 RS56401 B1 RS 56401B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
salts
solvates
hydrates
Prior art date
Application number
RS20170966A
Other languages
English (en)
Inventor
Junya Kase
Tomoyuki Kanda
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43649340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56401(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of RS56401B1 publication Critical patent/RS56401B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DERIVATI (l-FENACI-3-FENIL-3-PIPERIDILETIL)PIPERIĐINA,
POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE I FARMACEUTSKE
KOMPOZICIJE KOJE IH SADRŽE
Ovaj se pronalazak odnosi na nove derivate piperidina, na postupak za njihovo pripremanje i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivno jedinjenje.
Tačnije, ovaj se pronalazak odnosi na nove derivate piperidina za terape-utsku primenu kod patoloških pojava koje su povezane sa tahikininskim siste-mom, kao što su, po proizvoljnom redosledu: hol (L. Urban i dr., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguib i dr., Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-.Iersey), alergija i zapaljenje (P. Holzer o U. Holzer-Petsche, Pharmacol Ther., 1997, 73, 173-217 i 219-263), poremećaji disanja (J. Mizrahi i dr., Pharmacologv, 1982, 25, 39-50; C. Advenier i dr.,Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier i X. Emonds-AJt, Pulmonarv Pharmacol., 1996, 9, 329-333), poremećaji mokrenja (S.H. Buck, 1944, The Tachvkinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), neurološki poremećaji i neuropsihijatrijski poremećaji (C.A. Maggi i dr., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-29; M. Otsuka i K- Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
Poslednjih godina vršene su mnoge istraživačke studije o tahikininima i njihovim receptorima. Tahikinini su raspoređeni i u centralnom nervnom sistemu i u perifernom nervnom sistemu. Receptori tahikinina su prepoznati i klasifiko-vani su u tri grupe. NK,, NK2i NK3. Supstanca P (SP) je endogenski ligand NK]rcccptora, ncurokinin A (NKA) jc endogenski ligand NK2rcceptora a neurokinin B (NKB) NK3receptora.
NKb NK2i NK3receptori nađeni su kod raznih životinjskih vrsta.
Rad C.A. Maggi-ja i dr. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) i rad D. Regoli-ja i dr. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) rasmatraju receptore tahikinina i prikazuju farmakološke studije i primene u humanoj terapiji.
Mnogi patenti i patentne prijave opisuju jedinjenja koja deluju na tahikinske receptore. Tako se evropska patentna prijava EP 0 512 901 odnosi na jedinjenja formule:
gcie
- Q' predstavlja atom kiseonika ili dva atoma vodonika.
- T - -C(O)- ili -CH2-, a
- Y, Ar<1>, Z', m', n', p' i q imaju različite vrednosti.
Patentna prijava EP 0 714 891 odnosi se na jedinjenja formule:
gde
- p" je 1, 2 ili 3,
- m" i n" su nezavisno 0 do 6,
- W, Ra, Rh, Rc, Rdi Reimaju različite vrednosti.
Sada su pronađena nova jedinjenja koja imaju veoma jak afinitet i veliku selektivnost za humane NKLreceptore supstance P i koja su antagonisti pomenutih receptora.
Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku imaju dobru bioraspo-loživost kada se daju oralno.
Ova se jedinjenja mogu koristi za pripremanje medicinskih proizvoda koji su korisni kod lečenja bilo koje patologije u koju su ukljčeni supstanca P i NK, receptori, posebno kod lečenja patologija disajnog, gastrointestinalnog, urinarnog, imunskog, kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema, kao i za lečenja bola, migrene, zapaljenja, mučnine i povraćanja i kožnih oboljenja.
Tako, prema jednom od njegovih vidova, predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule
gdc
- Ar predstavlja jedan fenil monosupstituisan ili dvostruko supstituisan jednim atomom halogena, ili (CrC?)alkilom,
/</>
- X predstavlja jednu grupu R2-N ili grupu R2-CI I.
\<\>
- Ripredstavlja jedan atom hlora, atom hroma, (C,-C,) alkil ili trifluorometil,
- R2predstavlja jednu grupu -CR,R4OONR5Rft,
- R, i R4predstavljanju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila,
- ili, alternativno, R, i R4, zajedno sa ugljcnikovim atomom na koji su vezani sačinjavaju jedan (C;,-C6) cikloalkil,
- R5i R6svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (CrC3) alkil,
- ili, alternativno, R5i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan hcterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila. 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila.
kao i njihove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.
Jedinjenja formule (I) prema pronalasku obuhvataju i optički čiste izomcre i njihove mešavine u bilo kom odnosu.
Mogu se obrazovati soli jedinjenja formule (I). Te soli sadrže i neorgan-ske i organske kiseline koje omogućuju pogodno izdvajanje ili kristalisanje jedinjenja formule (I), kao što su pikrinska ili oksalna kiselina, ili neka optički aktivna kiselina kao, na primer, bademova ili kamforsulfonska kiselina, i one koje obrazuju farmaceutski prihvatljive soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, kiseli sulfat, đihidrogen fosfat, metansulfonat, metil sulfat, oksalat, maleat, fumarat, sukcinat, 2-naftalinsulfonat, glukonat, citrat, benzensulfonat ili para-toluensulfonat.
Izraz "halogen" podrazumeva jedan atom hlora, broma, fluora ili joda.
U ovom su opisu alkilne grupe pravolinijske ili račvaste.
Prema ovom pronalasku su preporučljiva jedinjenja formule:
kod kojih X i R, su kako su definisani za jedinjenje formule (I), kao i njihove soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) jesu ona kod kojih Ar predstavlja 3,4-dihlorofenil ili 3,4-dimetilfenil.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) su ona kod kojih supstituenti R, predstavljaju atom hlora, metil, etil ili trifluorometil.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) su ona kod /
kojih X predstavlja grupu R2-N u kojoj R-, predstavlja grupu -CR3R4CONRT<6.
\
Posebno, preporučljiva jedinjenja su ona kod kojih R3i R4svaki predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil.
Posebno su jedinjenja koja su takode preporučljiva ona kod kojih R5i R6 svaki za sebe predstavljaju vodonik ili metil.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja formule (I) jesu ona /
kod kojih X predstavlja grupu R2-CH u kojoj R2predstavlja grupu
" \
-CR.,R4CONR5U(l.
Posebno su preporučljiva jedinjenja kod kojih R3i R4svaki za sebe predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju ciklopropil ili cikloheksil. Posebno su preporučljiva i jedinjenja kod kojih R5i R6svaki za sebe predstavlja vodonik ili metil.
Prema ovom pronalasku, jedinjenja koja su preporučljiva jesu jedinjenja formule:
gde
- R\ i R'2oba predstavljaju atom hora, metil, etil ili trifluorometil,
- R'3i R'4svaki za sebe predstavlja metil ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil,
- R'5i R'6svaki za sebe predstavljaju vodonik i metil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinima, i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja jesu ona formule:
gde
- R', predstavlja atom hlora, metil, etil ili trifuorometil,
- R'3i R4predstavljaju svaki za sebe metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil ili ciklopropil,
- R'si R'6svaki za sebe predstavljaju vodonik ili metil,
kao i njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema ovom pronalasku, preporučljiva jedinjenja su jedinjenja formula (I), (I<1>) i (I") u optički čistom obliku.
Slcdeća su jedinjenja još više preporučljiva: - 3-[2-(4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-pipcridil]etil]-3-(3,4-dihloioleiiil)-l-[2-(3,.v dimctilfcnil)acctil]pipcridin, (-) izomer; - 3-[2-(4-(l-karbamoil-l-mctilctil)-l-pipcraziniljetil]-3-(3,4-dihlorofcnil)-l-(2-(3,5-dimetilfenil)-acetil|piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-( l-N,N-dimetilkarbamoil-1-metiletil)-1 -piperazinil Jetil J-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-Emetiletil)-l-piperidil]etilj-3-(3,4-dihloroienil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)-acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-|2-(4-( 1 -karbamoil- 1-metiletil)-1 -piperidilJctil]-3-(3,4-dihlorofenil)-1 -|2-(3,5-bis(trifluorometi!)feni!)-aceti!jpiperidiri, ( + ) izomer, - 3-[2-|4-( l-karbamoilcikloheksil)-l-piperidiljetil]-3-(3,4-dihlorofenil)-1-|2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperaziniljetilj-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimctilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperidin-l-iljetil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)-acetilJpiperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperazin-l-il(etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)-acetil]piperidin, ( + ) izomer, - 3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiletil)-1-piperazinil jetil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfeniI)acetil|piperidin, ( + ) izomer, - 3-(2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperaziniljetir]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dihlorofenil)-acetil]piperidin, (+) izomer, - 3-[2-[4-( 1 -karbamoilcikloheksil)-1 -piperidiljetil)-3-(3,4-dihlorofenil)-1 -[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil)piperidin, ( + ) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoilcikloheksil)-l-piperaziniljetil]-3-(3,4-dihlorot'enil)-1-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fcnil]acctil]piperidin, ( + ) izomer, - 3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiletil)-l-piridil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil)etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-[2-(3,5-dietilienil)acetil]piperidin, (-) izomer, - 3-[2-|4-(l-karbamoilciklopropil)-l-piperidilJetil]-3-(3,4-dihlorofenil)-1-|2-(3,5-dimetilfenil)acetil]pipcridin, (-) izomer, - 3-[2-[4-( 1-karbamoilciklopropil)-1-piperidil jctil]-3-(3,4-dihIorot'cnil)-1-|2-[3,5-bis(trfluorometil)fenil]acetil]piperidin, ( + ) izomer, - 3-[2-[4-( 1-karbamoilciklopropil)-1 -piperidil jctil j-3-(3,4-dihlorotenil)-1 -[2-(3,5-dihlorot'enil)acctil]pipcridin, ( + ) izomer. - 3-[2-[4-( 1-karbamoi-l-metiletil)-1 -piperaziniljetilj-3-(3,4-dihlorofeniI)-1-(2-(3,5-dietilfenil)acetiljpiperiđin, (-) izomer, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-1 -piperidil jetil j-3-(3,4-đimetiIfcnil)-l (2-(3,5-dihlorofenil)acetil]pipcridin, - 3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperaziniljetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-l-[2-(3,5-dihlorofeniI)acetir]<p>ipcriđir,,
žkao i njihove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na jedan postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time:
la) što se jedinjenje formule:
kod koga Ar je kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) a E predstavlja vodonik ili neku O-zaštitnu grupu, obraduje jednim funkcionalnim derivatom neke kiseline formule: gde je R, kako je definisan za neko jedinjenje formule (I), da bi se dobilo jedno jedinjenje formule: 2) ako se želi, kada E predstavlja jednu zaštitnu grupu ona se uklanja delovanjem neke soli ili neke baze da bi se dobio alkohol formule:
3a) alkohol dobijen u stepenu la) ili u stepenu 2a) formule (IV, E=H) obraduje se jednim jedinjenjem formule:
Y-S02-C1 (V)
gde Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule:
4a) jedinjenje formule (VI) reaguje se sa jednim jedinjenjem formule:
u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I),
5a) i, po želji, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
Kada E predstavlja neku O-zaštitnu grupu, ta se grupa bira od konvencionalnih O-zaštitnih grupa koje su poznate stručnjacima, kao što su, na primer, 2-tetrahidropiranil, benzoil ili (CrC4) alkilkarbonil.
U stepenu la) upotrebljeni funkcionalni derivat kiseline (III) je sama kiselina ili, alternativno, jedan od funkcionalnih derivata koji reaguje sa aminima, na primer neki anhidrid, mešani anhidrid, hloranhidrid ili neki aktivisan estar, kao što je para-nitrofenil estar.
Kada se sama kiselina formule (III) koristi, proces se odvija u prisustvu nekog sredstva za vezivanje koje se koristi u herniji peptida kao što je 1,3-điciklo-heksilkarbodiimid ili benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, u prisustvu neke baze kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin. u inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Kada se koristi hloranhidrid reakcija se odvija u nekom inertnom rastva-raču kao što je dihlormetan ili benzen, u prisustvu neke baze kao što je trietilamin ili N-metilmorfolin i na temperaturi između -60<U>C i sobne temperature.
Ovako dobijenom jedinjenju formule (IV) može se eventualno ukloniti zaštita u stepenu 2a) postupcima poznatim stručnjacima. Tako, na primer, kada E predstavlja jednu 2-tetrahidropiranil grupu, uklanjanje zaštite se izvodi kiselinskom hidrolizom koristeći hlorovodoničnu kiselinu u nekom rastvaraču kao što je etar, metanol, ili mešavina tih rastvarača, ili koristeći piridinijum p-toluensulfonat u rastvaraču kao što je metanol, ili, alternativno, koristeći jednu Amberh/st<®>smolu u rastvaraču kao što je metanol. Reakcija se odvija na temperatuti između sobne temperature i temperature refluksovanja rastvarača. Kada E predstavlja jednu benzoil grupu ili jednu (CrC4)alkilkarbonil grupu, uklanjanje zaštite se vrši hidrolizom u alkalnom medijumu koristeći, na primer, neki hidroksid alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, kalijum hiđroksiđ ili litijum hidroksid, u nekom inertnom rastvaraču kao što je voda, metanol. etanol, dioksan ili neka mešavina ovih rastvarača, na temperaturi između 0"C i temperature refluksovanja rastvarača.
U stepenu 3a) reakcija alkohola formule (IV, E = H) sa jednim sulfonil hloridom formule (V) izvodi se u prisustvu jedne baze kao što jc trictiamin. piridin, N,N-diizipropilctilamin ili N-mctilmorfolin, u nekom inertnom rastva-raču kao što je dihlorometan, benzen ili toluen, na temperaturi između -20"C i temperature refluksovanja rastvarača.
Ovako dobijeno jedinjenje formule (VI) reaguje se u stepenu 4a) sa jednim jedinjenjem formule (VII). Reakcija se odvija u inertnom rastvaraču kao stoje N,N-dimetilformamid, acetonitril, metilen hlorid, toluen ili izopropanol i u prisustvu neke baze ili bez nje. Kada se koristi baza, bira se od organskih baza kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-mctilmorfolin i od karbonata ili bikarbonata alkalnih metala kao što su kalijurn karbonat, natrijum karbonat ili natrijumbikarbonat. Ako nema baze, reakcija se izvodi koristeći višak jedinjenja formule (VII) i u prisustvu jodida nekog alkalnog metala kao što je kalijurn jodid ili natrijum jodid. Reakcija se izvodi na temperaturi između sobne temperature i 100"C.
Prema jednoj varijanti procesa:
lb) izvodi se kao u stepenu la) i eventualno kao u stepenu 2a),
2b) ovako dobijeno jedinjenje formule (IV, E=H) oksidiše se da bi se pripremilo jedinjenje formule:
3b) jedinjenje formule (VIII) reaguje se sa jedinjenjem formule (VII) kako je napred definisano, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši ređukovanje obrazovanog međuproizvoda, iminijumske soli, nekim sredstvom za ređukovanje, 4b) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
Prema jednoj varijanti procesa, u stepenu 2b), jedan alkohol formule (IV, E=H) podvrgava se oksidisanju da bi se dobio aldehid formule (VIII). Oksidacija se izvodi koristeći, na primer, oksalil hlorid, dimetil sulfoksid i trietilamin u rastvaraču kao što je dihlormetan i na temperaturi između -78°C i sobne temperature.
Potom se, u stepenu 3b), jedinjenje formule (VII) reaguje sa jednim aldehidom formule (VIII) u prisustvu neke kiseline kao što je sirćetna kiselina, u inertnom rastvaraču kao što je metanol ili dihlormetan, da bi se na licu mesta obrazovao meduproizvod, jedan imin, koji se hemijski redukuje koristeći, na primer, natrijum cijanoborhidrat ili natrijum triacetoksiborhiđrid, ili se redukuje katalitički koristeći vodonik i neki katalizator kao što je paladijum na drvenom uglju ili Raney<®>nikl.
Najzad se dob i ja ju jedinjenja formule (I) prema pronalasku.
Ovako dobijena jedinjenja formule (I) su izdvojena u vidu slobodne baze ili u vidu neke soli, a prema uobičajenim tehnikama.
Tako se, na primer, priprema hidrohlorid, hidrobromiđ, sulfat, kiseli sulfat, dihiđrogen fosfat, metan sulfonat, metil sulfat, oksalat, malcat, fumarat, 2-naftalinsulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat ili glikonat.
Na kraju reakcije, jedinjenja formule (I) mogu se izdvojiti u vidu jedne njihove soli, na primer hidrohloriđa ili oksalata. U tom se slučaju, ako je potrebno, može pripremiti slobodna baza neutralisanjem pomenute soli nekom neorganskom ili organskom bazom, kao stoje natrijum hidroksid ili trietilamin ili sa nekim karbonatom ili bikarbonatom nekog alkalnog metala, kao što je natrijum ili kalijurn karbonat ili bikarbonat.
Jedinjenja formule (II) pripremaju se poznatim postupcima, posebno onim opisanim u patentnim prijavama EP-A-0 512 901, EP-A- 0 591 040 ili E-A-0 714 891.
Jedinjenja formule (III) komercijalno su dostupna ili se mogu pripremati prema poznatim postupcima.
Tako se, na primer, jedinjenja formule (III) pripremaju prema sledećoj Šemi 1.
Stepeni al i bi ŠEME 1 izvode se prema postupku opisanom u .1. Am. Chem. Soc, 1941, 63, 3280-3282.
U stepenu cl jedan estar formule (XII) priprema se od kiseline formule (XI) postupcima poznatim stručnjacima.
Ovako dobijen estar (XII) redukuje se u stepenu dj_ u alkohol formule (XIII) postupcima poznatim stručnjacima.
Stepeni e_[ i U izvode se prema postupcima opisanim u .1. Med. Chem., 1973,16, 684-687.
Ovako dobijeni fenilacetonitrilni drivati formule (XV) hidrolizuju se u stepenu gj_ u jedinjenja formule (III) prema postupcima opisanim u J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 ili u EP-A-0 714 891.
Bromo derivati formule (IX) poznati su ili sc pripremaju prema poznatim postupcima, kao što su oni opisani u .!. Org. Chem., 1971, 36(1), 193-196, ili u J. Am. Chem. Soc, 1941, 63, 3280-3282.
/ Jedinjenja formule (VII) kod kojih X predstavlja grupu R2-N u kojoj R2
predstavlja grupu -CR3R4CONR5R6pripremaju se prema sledećoj Semi 2:
U stepenu a2 Šeme 2, jedinjenje 1 reaguje se jednim ketonom formule (XVI), u prisustvu 2-hidroksiizobutironitrila, prema postupku opisanom u Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
Ovako dobijen nitril derivat formule (XVII) hidrolizuje se u stepenu b_2 prema postupcima poznatim stručnjacima, da bi se dobio jedan kiselinski derivat formule (XVIII).
Kiselina (XVIII) reaguje se u stepenu c2 sa jednim aminom formule (XIX), prema konvencionalnim postupcima vezivanja peptida, da bi se dobio derivat (XXI).
Alternativno, u stepenu d_2 se nitril derivat formule (XCIII) hidrolizuje prema poznatim postupcima da bi se dobio karboksamidni derivat formule (XX), sa koga se eventualno skida zaštita u stepenu e2, a prema konvencionalnim postupcima, da bi se dobilo jedinjenje kod koga R5= R6 = I I.
U stepenu £2, reagovanjem jedinjenja formule (XX) u prisustvu jedne jake baze sa nekim(C,-C,)alkil haliđom, ili uzastopno sa dva (CrC,) alkil halida ili sa jednim dihalidom formule I Ial-R5-R6-Hal, prema konvencionalnim postupcima alkilovanja, priprema se jedinjenje formule (XXI) kod koga R5predstavlja jedan (CrC,) alkil a R6= H, ili R5i R6svaki nezavisno predstavlja jedan (C,-C3) alkilm ili R5 i R6, zajedno sa azotovim atomom na koji su vezani obrazuju jedan hetcrocikl.
Ovako dobijeno jedinjenje (XXI) podvrgava se uklanjanju zaštite u stepenu g2, a prema poznatim postupcima, da bi se dobilo željeno jedinjenje (VII).
</>
Jedinjenja formule (VII) kod kojih X predstavlja jednu grupu R2-CH gde \
R2predstavlja jednu grupu -CR^R4CONR5R6pripremaju se prema sledećoj Šemi 3."
U stepenu a3) Šeme 3, reagovanje jedinjenja 2, u prisustvu jedne jake baze kao što je natrijum hidrid ili natrijum amid, sa jednim linearnim (CrC4) alkil halidom, ili sa dihalidom formule Hal-(CH2)m-Hal, gde m = 2 do 5 a Hal predstavlja jedan halogeni atom, u inertnom rastvaraču kao što jer N,N-dimetilformamid ili dihlormetan i na temperaturi između 0° i sobne temperature, prema konvencionalnim postupcima alkilovanja, dobija se jedinjenje formule (XXII) kod koga R3i R4svaki za sebe predstavljaju jedan linearan (C,-C4) alkil ili, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju jedan (CrC6) cikloalkil.
Ovako dobijen nitrilni derivat hidrolizovan je u stepenu b3), postupcima poznatim stručnjacima, da bi se dobio karboksamidni derivat (XXIII). Eventualno se u stepenu c3 piridinski prsten hidrogenuje u prisustvu nekog katalizatora kao što je oksid platine, prema pozantim postupcima, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) kod koga R5 = R6 = H.
Jedinjenja formule (VII) gde X predstavlja grupu -CH-CR3R4CONR,-R(, može se dobiti prema sledećoj šemi 4.
U stepenu a4 Šeme 4 reagovanje jedinjenja 3 sa pogodnim derivatom organskog jedinjenja litijuma ili organskog jedinjenja magnezijuma, kao što je, na primer, metillitijum, etil magnezijum hlorid, propilmagnezijum hlorid ili pentan-l,5-di(magnezijum hlorid), a prema postupku opisanom u EP-A-0 625 509, daje alkohol formule (XXV).
Ovako dobijen alkohol (XXV) oksidiše se u stepenu b_4 u kiselinu formule (XXVI) prema postupku opisanom u Helvetica Chimica Acta, 1972, 55(7), 2439.
Kiselina (XXVI) reaguje se u stepenu c4 sa jednim aminom formule (XIX) prema konvencionalnim postupcima vezivanja peptida, da bi se dobilo jedinjenje (XXVII).
Zaštita jedinjenja (XXVII) uklanja se u stepenu d4, prema poznatim postupcima, da bi se dobilo traženo jedinjenje (VII).
Jedinjenje 3 priprema se rcagovanjcm etil izonipekotata sa benzilbro-miđom u prisustvu neke baze, a prema konvencionalnim postupcima alkilovanja.
Jedinjenja formule (VII) su nova i čine deo pronalaska.
Tako je, prema jednom njegovom drugom vidu. predmet pronalaska jedno jedinjenje formule:
gde
/</>
- X predstavlja grupu R2-N ili grupu R2-CH ,
\ " \
- R2predstavlja<g>rupu -CR3R4CONR5R6,
- R3 i R4predstavljaju isti radikal biran od metila, etila, n-propila ili n-butila,
- ili R3i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom za koga su vezani, obrazuju jedan (Cj-Cg) cikloalkil,
- R5i R6svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (C,-C3) alkil,
- ili, alternativno, R5i R0, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterociklični radikal biran od 1-azetidinila, 1-piropidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila.
i njegove soli sa neorganskim ili organskim solima.
Razdvajanje racemskih mešavina jedinjenja formule (I) omogućuje izdvajanje enantiomera formule
gde
- "<*>" označava da ovako označeni ugljenikov atom ima određenu (S) ili (R) apso-lutnu konfiguraciju,
- X, Ar i R, su kako su definisani za jedno jedinjenje formule (I),
kao i njihovih mogućih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovih solvata i/ili hidrata.
Međutim, poželjno je da se razdvajane racemskih mešavina izvede iz međuproizvoda formule (II, E=H), koji je pogodan za pripremanje jedinjenja formule (I) kako je opisano u patentnim prijavama: EP-A-0 512 901, EP-A-0 612 716 i EP-A-0 591 040.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na jedan stereospecifičan proces za pripremanje jedinjenja formule (I) koja imaju (S) konfiguraciju, na njihove soli i na njihove solvate i/ili hidrate, naznačen time:
ld) što se (S) izomer jednog jedinjenja formule:
gde je Ar kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I), obraduje sa jednim funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde R[je kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I), da bi se dobilo jedinjenje formule: 2d) jedinjenje formule (IV<*>) se oksidiše da bi se dobilo jedinjenje formule: 3d) jedinjenje formule (VIII<*>) se reaguje sa jednim jedinjenjem formule:
kod koga je X kako je definisano za jedno jedinjenje formule (I), u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukcija međuproizvoda, inijumske soli, pomoću nekog sredstva za ređukovanje,
4d) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u jednu od svojih soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
Napred opisana jedinjenja formule (I) takođe obuhvataju i ona jedinjenja kod kojih su jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika bili zamenjeni svojim radioaktivnim izotopom, na primer tritijumom ili ugljenikom-14. Tako označena jedinjenja su korisna u istraživačkim studijama metabolizma ili farmakokinetike, u biohemijskim ispitivanjima kao ligandi receptora.
Jedinjenja prema pronalasku podvrgnuta su biohemijskim ispitivanjima.
Afinitet jedinjenja prema tahikininskim receptorima procenjen je in vitro pomoću nekoliko biohemijskih ispitivanja koristeći radio ligande: 1) Vezivanje [ " I] BH-SP (supstanca P označena jodom-125 koristeći Bolton-Hanteron reagens) na NK[receptore ćelija humanih limfoblasta (D.G. Payan i dr., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265). 2) Vezivanje |<135>I] His-NKAna humane NK2klonirane receptore izražene CTIO ćelijama (Y. Takcda i dr., J. Ncurochcm., 1992, 59, 740-745). 3) Vezivanje [<125>I] His [McPhc<7>| NKHna NK-, receptore cerebralnog korteksa pacova, cerebralnog korteksa zamorca i cerebralnog korteksa gerbila kao i na humane NK3klonirane receptore izražene CHO ćelijama (Buell i dr., FEBS Lctters, 1992, 299, 90-95).
Ispitivanja su vršena prema X. Emmonds-Alt i dr., (Eur..1. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; Life Sci., 2995, 56, PL 27032).
Jedinjenja prema pronalasku snažno suzbijaju vezivanje supstanec I' na NK, receptore humanih IM9 ćelija limfoblasta. Konstanta inhibicijc, Ki, za receptore ćelija humanih limfoblasta reda je veličine 10~<H>M.
Konstante inhibicijc, Ki, za humane NK2klonirane receptore su reda veličine 10.8M, a konstante inhibicijc, Ki, za humane NK-, klonirane receptore veće su od i0"<7>M.
Jedinjenja formule (I) snažni su i selektivni antagonisti supstance za humane NK, receptore. Isto tako su jedinjenja formule (I) ocenjena in vivo na opitnim životinjama.
Kod sive mase zamorca lokalna primena jednog agonista koji je specifičan za NK, receptore, na primer [Sar<9>, Met(02)"] supstanca P, povećava osloba-đanje acetilholina. To je ispuštanje suzbijeno oralnim ili intraperitonalnim davanjem jedinjenja prema ovom pronalasku. To je ispitivanje adaptirano od postu-pka koji su opisali R. Steinberg i dr., J. Neurochemistrv, 1995, 65, 2543-2548.
Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja prema formuli (I) oralno aktivna, da prolaze kroz barijeru krv-mozak i da su u stanju da blokiraju đelovanja specifična na NK, receptore centralnog nervnog sistema.
Jedinjenja formule (I) procenjena su u ispitivanju bronhokonstrikcije kod zamoraca, a prema postupku koji su opisali X. Emonds-Alt i dr., European Journal of Pharmacologv, 1993, 250, 403-413. Jedinjenja formule (I) data intravenski snažno se odupiru bronhokonstrikciji izazvanoj intravenskim unošenjem septida u zamorca u ovim eksperimentalnim uslovima.
In vivo farmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) ispitivana je kod niskog pritiska kod pasa, a prema postupku koji su opisali X. Emonds-Alt i dr., .1. PhRMcol., 1993, 250, 403-413. Jedinjenja formule (I) davana inatravenski sna-žno su suzbijala nizak pritisak izazvan intravenskim davanjem [Sar<9>, Met(02)"| supstance P anestezovanim psima pod tim eksperimentalnim uslovima.
Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja formule (I) blokiraju đelovanja specifična na NKtreceptore u periferijskom nervnom sistemu.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su, posebno, aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama čija je toksičnost kompatibilna sa njihovom primenom kao medicinskih proizvoda.
Jedinjenja navedene formule (I) mogu se koristiti sa dnevnim dozama od 0,01 do 100 mg po kg telesne mase sisara koga treba lečiti, poželjno sa dnevnim dozama od 0,2 do 50 mg/kg. Kod ljudi se doze mogu kretati u opsegu od 0,1 do 4000 mg na dan, preciznije od 0,5 do 1000 mg u zavisnosti od starosti osobe koja treba da se leči ili od vrste lečenja: preventivno ili kurativno.
Kada se koriste kao medicinski proizvodi, jedinjenja formule (I) obično se daju u doznim jedinicama. Ove dozne jedinice su poželjno formulisane u farmaceutske kompozicije u kojima se aktivni sastojak meša sa jednim ili više farmaceutskih dodataka.
Tako se, prema još jednom svom vidu, ovaj pronalazak odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno jedinjenje formule (I) ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njene solvate i/ili hiđrate.
U farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku za oralna, podjezična, inhalaciona, potkožna, intramuskularna, intravenska, krozkožna, lokalna ili rektalna davanja, aktivan sastojak može biti davan u jediničnim oblicima davanja, pomešan sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima, životinjama i ljudima. Podobni jedinični oblici za davanje sadrže oralne oblike kao što su tablete, želatinske kapssule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, oblika za davanje pod jezik i kroz usnu dublju, aerosole, oblike za lokalno davanje, implantate, i oblike za potkožno, intramuskularno, intravensko davanje, za davanje kroz nos ili intraokularno davanje i rektalne oblike za davanje.
Kada se priprema čvrsta kompozicija u vidu tableta ili želatinskih kapsula, može se napraviti mešavina farmaceutskih dodataka koja je sastavljena od razređivača kao što je, na primet, laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, dikalcijum fosfat, veziva kao što su, na primer, polivinilpirolidon, hidroksipropil-metilceluloza, sredstva za razlaganje kao što je umrežen polivinilpirolidon, umrežena karboksimetil-celuloza, sredstva za tečljivost kao što su silicijum dioksid ili talk, i maziva kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, gliceril tribehenat ili natrijum stearil fumarata, i koja se dodaju isitnjenom ili neisitnjenom aktivnom sastojku.
Okvašivači ili površinski aktivna sredstva kao što su natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 ili poloksamer 188 mogu se dodati formulaciji. Tablete se mogu pripremiti raznim tehnikama: neposrednom izradom
tableta, suvim granulisanjem, vlažnim granulisanjem, topljenjem.
Tablete mogu biti bez obloge ili obložene šećerom (na primer saharo-zom) ili mogu biti obložene raznim polimerima i drugim pogodnim materijalima. Tablete mogu brzo, odloženo ili zadržano ispuštati aktivni sastojak korišćenjem pripremljene polimernc matrice ili korišćenjem specifičnih polimera koji obrazuju tanku opnu.
Želatinske kpasule mogu biti meke ili tvrde, i obložene nekom folijom ili nečim drugim, tako da imaju trenutno, zadržano ili odloženo delovanje (na primer u vidu nekog enteričkog oblika).
One mogu sadržati ne samo čvrste formulacije, formulisanc kao što je napred opisano za tablete, već i tečne ili polu-čvrste formulacije.
Preparat u vidu sirupa ili eliksira može sadržati aktivni sastojak zajedno sa nekim zasladivačem, poželjno zaslađivačem bez kalorija, metil paraben i propil paraben kao antiseptična sredstva, kao i neko sredstvo za davanje ukusa i neko pogodno sredstvo za bojenje.
Praškovi koji se mogu dispergovati u vodi ili granule mogu sadržati aktivnu komponentu kao mešavinu sa sredstvima za dispergovanje, okvašivačima ili sredstvima za suspendovanjc, kao što je polivinilpirolidon, kao i sa zasladi-vačima ili sredstvima za pojačavanje ukusa.
Za rektalno davanje koriste se supozitorijumi koji se pripremaju sa vezivima koja se tope na rektalnoj temperaturi, na primer kakaovo ulje ili polietilen glikoli.
Vodene suspenzije, izotonićni slani rastvori ili sterilni rastvori za ubrizgavanje koji sadrže farmaceutski kompatibilna sredstva za dispergovanje i/ili za rastvaranje, na primer propilen glikol, koriste se za parenteralno davanje, za davanje kroz nos ili unutar očiju.
Tako se, da bi se pripremio vodeni rastvor koji se može ubrizgati intravenski, može se koristiti jedan pomoćni rastvarač kao, na primer, neki alkohol kao što je etanol ili neki glikol kao što je polietilen glikol ili propilen glikol, i neko hidrofilno površinski aktivno sredstvo kao što je polisorbat 80 ili poloksamer 188. Da bi se pripremio uljni rastvor za intramuskularne injekcije, aktivna se materija može rastvoriti nekim trigliceridom ili nekim gliccrol estrom.
Kreme, masti, gelovi, kapi za oči i sprejevi se mogu koristiti za lokalna davanja.
Flasteri u višeslojnom obliku ili u vidu depoa u kojima aktivna materija može biti u alkoholnom rastvoru, kao i sprejevi mogu se koristiti za davanje kroz kožu.
Neki aerosol koji sadrži, na primer sorbitan trioeat ili oleinsku kiselinu, kao i trihlorofluorometan, dihlorofluorometan, dihlorotetrafluorometan, substi-tute freona, ili bilo koji drugi biološko kompatibilan gasni propelant koristi se za davanje inhalacijom.Takođe se može koristiti sistem koji sadrži aktivnu materiju samu ili kombinovanu sa nekim puniocem u vidu praška.
Aktivna materija takode može biti u vidu kompleksa sa nekim ciklodekstrinom, na primer a-, [3- ili y-ciklodekstrinom ili 2-hidtroksipropil-B-ciklodekstrinom.
Aktivna materija isto tako može biti formulisana u vidu mikrokapsula ili mikrosfera, eventualno sa jednim ili više nosača ili aditiva.
Između oblika sa zadržanim ispuštanjem koji su korisni u slučaju hroničnih lečenja, moguće je koristiti implantate. Oni se mogu pripremiti u obliku uljne suspenzije ili u obliku suspenzije miksosfera u nekom izotoničnom medijumu.
U svakoj se doznoj jedinici aktivna materija formule (I) nalazi u količini koja odgovara predviđenim dnevnim dozama. Opšte uzev, svaka je dozna jedinica odgovarajuće prilagođena predviđenom doziranju i načinu davanja, na primer tablete, želatinske kapsule i slično, kesice (sa nekim praškom), ampule, sirupi i slično, ili kapi, tako da dozna jedinica sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivne materije, najbolje od 0,5 do 250 mg, koja treba da se da 1 do 4 puta na dan.
Mada su ove doze primeri prosečnih situacija, može biti specijalnih slučajeva u kojima su pogodne veće ili manje doze, pa i takve doze čine deo pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, doziranje koje odgovara svakom pacijentu određuje lekar prema načinu davanja, starosti, telesnoj masi i reagovanju tog pacijenta.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na primenu jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za pripremanje medicinskih proizvoda namenjenih za lečenjc svih patologija sa kojima su povezani supstanca P i humani NK, receptori.
Prema jednom svom drugom vidu, ovaj se pronalazak odnosi na primenu jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. solvata i/ili hidrata, za pripremanje medicinskih proizvoda namenjenih za lečenjc patologija respiratornog, gastrointcstinalnog, urinarnog, imunskog ili kardiovaskularnog sistema i centralnog nervnog sistema, kao i za lečenje bola, migrene, zapaljenja, mučnine i povraćanja i kožnih oboljenja.
Tako su, na primer i bez nekog određenog redosleda, jedinjenja formule (I) korisna: - kao analgetici, posebno za lečenje traumatskih bolova kao što su post-operativni bolovi, neuralgija spleta nerava ruke, hronični bol kao što je artritični bol izazvan osteoartritisom, reumatoidnim artritisom ili psorijaznim artritisom, neuropatski bol kao što je postherpetična neuralgija, neuralgija trogranog živca, delimična ili medurebarna neuralgija, fibromijalgija, osećanje kao da nešto gori u udovima (kauzalgija), periferna neuropatija, dijabetička neuropatija, neuropatije izazvane hemoterapijom, neuropatije povezane sa AIDS-om, potiljačna neuralgija, neuralgija kolena ili glotofaringalna neuralgija, zamišljeni bolovi kod ljudi kojima su amputirani pojedini delovi tela, razni oblici glavobolje kao što su hronična ili akutna migrena, temporomandibularan bol, bol gornjoviličnog sinusa, neuralgija lica ili zubobolja, bol koji osećaju bolesnici od raka, bol koji potiče iz utrobe, gastrointestinalni bol, bol izazvan pritiskom nekog živca, bol izazvan intenzivnom sportskom aktivnošću, bolna menstruacija, menstrualni bol, bol izazvan meningitisom ili arahnoiditisom, mišićno-skeletni bol, bol u krstima izazvan stenozom kičme, iščašenim pršljenom ili išijasom, bol koji trpe bolesnici od angine, bol izazvan zapaljenjem i ukrućenjem kičme i zglobova, bol povezan sa gihtom, boi povezan sa opekotinama, zarašćivanjem sa ožiljkom ili dematozom sa jakim svrabom, talamusni bol, - kao sredstva protiv zapaljenja, posebno za lečenjc zapaljenja kod astme, gripa, hroničnog bronhitisa (naročito opstruktivnog hroničnog bronhitisa i COPD (hronično obstruktivno plućno oboljenje)), kašlja, alergije, grčenja bronhija i reumatoidnog artritisa, zapaljenjska oboljenja gastrointestinalnog sistema, na primer Kronova bolest, ulcerozni kolitis (gnojno zapaljenje debelog creva), pankreatitis, gastritis, zapaljenje creva, poremećaji izazvani nesteroidnim protivzapaljenjskim sredstvim, zapaljenjske i sekretorske pojave izazvane bakterijskim infekcijama, na primer izazvane bakterijama Clostridium difficile, zapaljenjska kožna oboljenja, na primer herpes i ekscemi, zapaljenjska oboljenja bešike kao što je cistitis i nektrolisano mokrenje, zapaljenja očiju kao što je konjunktivitis i vitreoretinopatija, zubna zapaljenja kao što je zapaljenje desni i upala ozublja, - kod lečenja alergijskih oboljenja, posebno kože, kao što je koprivnjača, kontaktni dermatitis, nasleđen dermatitis i oboljenja respiratornog trakta kao što je rinitis, - kod lečenja oboljenja centralnog nervnog sistema, posebno psihoza kao što su šizofrenija, manija i demencija, poremećaji spoznaje kao što je Alchaj-merova bolest, uznemirenost, demencija povezana sa AIDS-om, dijabetičke neuropatije, depresija, Parkinsonova bolest, zavisnost od droge, zloupotreba supstance, poremećaji svesti, poremećaji spavanja, poremećaji ritma dan-noć, poremećaji raspoloženja i epilepsija, Daunov sindrom, Mantingtonova horeja, somatski poremećaji povezani sa stresom, neurodegenerativne bolesti kao što je Pikova bolest i Krojfelđ-Jakobova bolest, poremećaji povezani sa panikom, fobijom ili stresom, - kod lečenja promena propustljivosti pregrade krv-mozak tokom zapaljcnjskih i autoimunskih procesa centralnog nervnog sistema, na primer tokom infekcija povezanih sa AIDS-om,
- kao sredstvo za opuštanje mi.šiča i kao sredstvo protiv grčeva,
- kod lečenja akutnih ili odloženih a očekivanih mučnina i povraćanja, na primer mučnina i povraćanje izazvano lekovima kao što su sredstva koja se koriste u hemoterapiji u slučaju raka, kod terapije zračenjem tokom ozračavanja grudnog koša ili trbuha kod lečenja raka ili tumora gastrointestinalnog trakta, kod gutanja otrova, kod toksina izazvanih metaboličkim ili infektivnim poremećajima kao što je gastritis, ili proizvedenih tokom neke bakterijske ili virusne gastrointestinalne infekcije, tokom trudnoće, tokom vestibularnih poremećaja kao što je strah od putovanja, vrtoglavica ili Menijerova bolst, kod post-operativnih oboljenja, mučnina i povraćanje izazvani dijalizom ili prostaglandinima, kod gastrointestinalnih opstrukcija, kod smanjene gastrointestinalne pokretljivosti, bolova u utrobi izazvanih infarktom miokarda ili peritonitisom, kod migrene, kod visinske bolesti, kod gutanja opijatskog analgetika kao što je morfijum, kod želudačnojednjačkog vraćanja, kod kiselinskog poremećaja varenja ili preteranog uzimanja hrane ili pića, kod kiseline u želucu ili podrigivanja, povraćanja nesvarene hrane i gorušice, na primer povremene ili noćne gorušice, gorušice izazvane nekim jelom i dispepsijom, - kod lečenja oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što su sindrom uznemiranih creva, čir u želucu i čir na dvanaestopalačnom crevu, čir na jednjaku, proliv, preterano lučenje, limfomi, gastritis, želudačnojednjačko vraćanje, nezadržano izbacivanje izmeta, Hirššprungova bolest i alergije na hranu, - kod lečenja kožnih oboljenja kao što je psorijaza, svrab i opekotine, posebno opekotine od sunčanja, - kod lečenja oboljenja kardiovaskularnog sistema kao što su povišen krvni pritisak, vaskularni aspekti migrene, otoci, tromboza, angina pektoris, vaskularni grčevi, oboljenja krvotoka izazvana širenjem krvnih sudova, Renoovom bolešću, fibrozom, kolagenskim oboljenjima i aterosklerozom, - kod lečenja raka malih plućnih ćelija, cerebralnih tumora i adenokarcinoma urogenitalne sfere, - demijelaciona oboljenja kao što je multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza, - kod lečenja oboljenja imunskog sistema povezanih sa suzbijanjem ili stimulisanjem funkcija imunskih ćelija kao, na primer, reumatoidnog artritisa, psorijaze, Kronove bolesti, dijabetesa, lupusa i reakcija odbacivanja posle transplantacije,
- kod lečenja poremećaja mokrenja, posebno čestog mokrenja,
- kod lečenja histiocitne retikuloze, na primer u limfnim tkivima,
- kao sredstvo za smanivanje apetita,
- kod lečenja emfizema, Rajtcrove bolesti, hemoroida,
- kod lečenja očnih oboljenja kao što su glaukom, povišen očni pritisak, suženje ženica i prckomerno lučenje suza, - kod lečenja ili sprečavanja epileptičkih napada, povrede lobanje, povrede kičmene moždine, ishemijske lezije mozga izazvane vaskularnim napadima ili začepljenjima, - kod lečenja poremećaja brzine srčanog otkucaja'i srčanog ritma, naro-čito onih izazvanih bolom ili stresom, - kod lečenja osetljive kože i za sprečavanje i lečenje nadražaja kože ili sluznica, peruti, crvenila kože ili svraba, - kod lečenja neuroloških kožnih poremećaja kao što su lišaji, svrab, toksidermia praćena svrabom i jak svrab neurogenskog porekla, - kod lečenja ulkusa i svih bolesti izazvanih bakterijama Helicobacter pvlori ili ureaza-pozitivnim gram-negativnim bakterijama, - kod lečenja oboljenja izazvanih angiogenezom (formiranje kivnih sudova) ili kod kojih je angigeneza simptom, - kod lečenja očnih bolova i/ili bolova očnih kapaka i/ili dizestezije očiju ili očnih kapaka,
- kao sredstvo protiv znojenja.
Ovaj pronalazak takođe uključuje postupak za lečenje pomenutih oboljenja pri napred naznačenin dozama.
Faarmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu sadr-žati druge aktivne proizvode koji su korisni za lečenje napred pomenutih oboljenja ili poremećaja, na primer bronhodilatatore, sredstva protiv kašljanja, antihi-stamine, protivzapaljenjska sredstva, sredstva protiv povraćanja i hemoterape-utska sredstva.
Sledeće se skraćenice koriste u Preparatima i u Primerima:
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
DCM: dihlormetan
TFIF: tetrahidrofuran
etar: dietil etar
etar hlorovodonične kiseline: zasićen rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru
BOP: benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat
t.t. - tačka topljenja
b.p. - tačka ključanja
RT - sobna temperatura
silika H - 60FI silikagel koji prodaje Merck (Darmstadt).
Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance ('li NMR) beleže se na 200 MFIz u DMSO-d6, koristeći DMSO-d6maksimum kao reper. Flemijski po-meraji 5 naznačeni su u delovima na milion (ppm). Zapaženi signali su izraženi na sledeći način: s: singlet, bs: širok singlet, t: triplet, q: kvartet, m: multiplet.
PREPARAT 1.1
3-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-hidroksietil)piperidin, (-) izomer
Pripremanje ovog jedinjenja opisano je u patentnoj prijavi EP-A-0 591 040.
PREPARAT 1.2
3-(3,4-dimetilfcniI)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloksi)etil]piperidin
A) 2-(3,4-dimetilfenil)-4-(2-tetrahidropiraniloksi)-hutannitril
6,6 g 60% natrijum hidrida u ulju dodato je po delovima na sobnoj temperaturi rastvoru 20 g 3,4-dimetilfenilacetonitrila u 100 ml bezvodnog THF, pa je smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Potom je ukapavanjem dodano 29 g l-bromo-2-(2-tetrahidtopiraniloksi)etana i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na led i ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04, pa je rastvarač isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, ispran toluenom a potom gradijentom mešavine toluen/EtOC<*>Ac od (99/1 zapr.) do (90/10 zapr.). Dobijeno je 17 g traženog proizvoda.
B) Metil 4-cijano-4-(3,4-dimetilfenil)-6-)2-tetrahidropiraniloksi)heksanoat
0,3 ml 40% rastvora benziltrimetilamonijum hidroksida (Triton<®>) u MeOM dodano je smeši od 17 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 11 ml metil akrilata u 30 ml dioksana, pa je mešavina mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodeni rastvor 0,5N EIC1 i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodenim rastvorom 10% Na2C03i sušena preko Na2S04, pa je rastvarač isparen u vakuumu. Dobijeno je 23 grama željenog proizvoda.
C) 5-(3,4-dimetilfenil)-5-[2-(20tetrahidropiraniIoksi)etil]-2-piperidon
40 ml 205 vodenog rastvora amonijaka dodano je rastvoru 23 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 250 ml 95% Et=H, posle čega je dodan Raney<®.>Ova je smeša hidrogenovana 24 časa na 40°C i pos pritiskom od 16 bar. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu, dobijeno je 22 g željenog proizvoda.
D) 3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloksi)etil]pipcridin
22 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu dodano je suspenziji 10 g litijum aluminijum hidrida u 200 ml THF, posle čega je smeša grejana na temperaturi refluksovanja tokom 2 časa. Posle hlađenja na sobnu temperatuuru, dodano je 10 ml vode i 80 ml TFIF, a zatim 10 ml 4N NaOH i 30 ml vode. Mineralne su soli isfiltrirane preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu.Dobijeno je 15 g željenog proizvoda.
PREPARAT 2.1
3,5-difIorofenilsirćetna kiselina
(III) : R, = Cl.
A) 3,5-dihlorobenzil hlorid
Rastvor 12,5 g tionil hlorida u 20 ml hloroforma dodan je ukapavanjem, na sobnoj temperaturi, u rastvor 14,5 g 3,5-fihlorobenzil alkohola u 150 ml hloroforma, a zatim grejano 8 časova na 40-50°C i mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 16 g đeljenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
13) 3,5-dihlorofenilacetonitril
Rastvor 6,5 g kalijurn cijanida u 50 ml vode dodan je rastvoru 16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml EtOFl pa je mešavina držana 4 časa na temperaturi refluksovanja. Dobijena je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika H, ispran mešavinom heptan/toluen (50 50 zapr.) a potom toluenom. Dobijeno je 7 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
C) 3,5-dihlorofenilsirćetna kiselina
Rastvor 8,4 g kOFI u 10 ml vode dodan je rastvoru 7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml EtOFI, a potom je sve grejano 5 časova na temperaturi refluksovanja. Ta je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu a vodena je faza isprana etrom, okiseljena na pFI = 1 dodavanjem koncentrovane FIC1 i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Obrazovan kristalni proizvod je osušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen pod vakuumom na 60°C. Dobijeno je 7 g željenog proizvoda, t.t. = 112-114,5°C.
PREPARAT 2.2
3,5-dietilfenilsirćetna kiselina
(III) : R, = Et.
A) 3,5-dietilbromobcnzcn
Mešavina 20 4-bromo-2,6-dietil-anilina, 160 ml sirčetne kiseline. 100 ml koncentrovanoh rastvor HC1, 30 ml vode i 100 ml EtOFI ohlađena je na -5"C ukapavanjem je dodan rastvor natrijum nitrita u 25 ml vode pa je mešavina mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u 170 ml 50% H3PO2, ohlađena na 0"C, mešana 2 časa na 0°C a potom 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ekstrahovana etrom, organska je faza ispran avođom, rastvorom IN NaOM, vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isoaren u vakuumu, Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran cikloheksanom. Dobijeno je 18 g željenog proizvoda.
B) 3,5-dietilbenzonitril
Mešavina 24,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 12 g kuprocijanida u 70 ml DMF grejana je na temperaturi refluksovanja 15 časova. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reagujuća je smeša sipana u 50 ml vode i mešana na sobnoj temperatri sve dok se nije obrazovala smola. Smeša je hlaćena na ledenom kupatilu, dodano je 150 ml etilendiamina pa je ta smeša mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa mešavinom cikloheksan/EtOAc (95/5 zapr.). Dobijeno je 12 g željenog proizvoda.
C) 3,5-dietilbenzojeva kiselina
Rastvor 22 g KOH u 15 ml vode dodan je rastvoru 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 60 ml EtOH, posle čega je sve to grejano 24 časa na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ispran vodom, vodena je faza isprana etrom i okiseljena do pH = 2 dodavanjem koncentrovane HCI, a dobijeni je talog sušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 13 g željenog proizvoda.
D) Metil 3,5-dietilbenzoat
Smeša 13 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 90 ml MeOM i 10 kapi H2S04grejano je na temperaturi refluksovanja 48 časova. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu, neutralisan dodavanjem 10% rastvora NaHCO, i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana 10% rastvorom NaHC03, vodom i sušena preko Na2S04, a rastvarač je isparen u vakuumu, Dobijeno je 12 g željenog proizvoda.
E) 3,5-dietilbenzil alkohol
Suspenzija 2,5 g litijum aluminijum hidrida u 50 ml THF ohlađena je na 0°C, doda je ukapavanjem rastvor 12 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml TFIF, pa je smeša mešana 30 min. Regujuća je smeša hidrolizovana dodavanje, 2,5 ml vode, 2,5 ml 4N NaOFl i 7,5 ml vode. Minerlne su soli isfiltrirane a fitrat je koncentrisan u vakuumu. Dobijeno je 10,9 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
F) 3,5-dietilbenzil metansulfonat
Rastvor 8,4 g metansulfonil hlorida u 50 ml DCM dodavan je ukapavanjem na sobnoj temperaturi rastvoru 10,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u i 7,4 g trictilamina u 100 ml DOM, pa je mešavina mešana 30 min. Reagujuća je mešavina koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i osušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 16 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
G) 3,5-dietilfenilacetonitril
Rastvor 5,15 g kalijurn cijanida u 20 ml vode dodan je rastvoru 16 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 100 ml DMF pa je smeša grejana 1 čas na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na II silikagelu, ispran sa DCM. Dobijcna su 3 g željenog proizvoda.
H) 3,5-dietilfeniIsirćetna kiselina
Rastvor 7,8 KOH u 10 ml vode dodan je rastvoru 3g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 50 ml EtOH, posle čega je smeša grejana 5 časova na temperaturi refluksovanja. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu a vodena je faza isprana etrom, okiseljena do pH = 1 dodavanjem koncentrovane HC1 i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Obrazovan kristalni proizvod je sušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen u vakuumu Dobijena su 2,5 g željenog proizvoda.
'H NMR: 5 (ppm): 1,1 : 2 : 6H ; 2,4 : q : 4H ; 3,4 : s : 2H ; 6,8 : m : 3H ; 12,2 : bs :
III.
PREPARAT 3.1
2-(4-piperidil) izobutiramid hidrohlorid
(VII), HC1: X=-CH-C(CH3)2-CONH2
A) 2-metil-2-(4-piiridil) propionitril
Mešavina 3 g 4-piridilacetonitril hidrohlorida u 50 ml DMF ohlađena je na 0°C, dodano je po delovima 2,6 g 60% natrijum hidrida u ulju pa je mešavina mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ohlađena na ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodano 6 g metil jodida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na mešavinu vode i leda i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana zasićenim rastvorom NaCl, sušena preko MgS04i filtriranam a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na FI silikagelu, ispran sa DCM a potom sa mešavinom DCM/MeOH (98/4 zapr.). Dobijeno je 2,39 g željenog proizvoda u vidu ulja koje kristališe.
B) 2-(4-piridil) izobutiramid hidrihlorid
Mešavina 2,39 g dobijenog u prethodnom stepenu i 10 ml koncentrovanog rastvora FI2S04 grejano je 15 min na 100°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodano je 50 g leda, ta je mešavina olužena na pFl = 14 dodavanjem rastvora koncentrovanog NaOII, mineralne su soli isfiltrirane, filtrat je ekstrahovan sa FltOAc a potom sa DCM, kombinovane su organske faze sušene preko MgS04i filtrirane, a rastvarači su ispareni u vakuumu (t.t. = 134°C, baza). Dobijen proizvod je rastvoren u acetonu i okiseljen do pH=I dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjcm. Dobijeno je 2,9 g željenog proizvoda.
C) 2-(4-piperidil) izohutiamid hidrohlorid
Mešavina 2,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 1 g Pt02i 50 ml MeOH hidrogenovano je 3 dana na 60°C pod pritiskom od 60 bar. Katalizator je fitriran preko preko Celite<®->a i ispran sa MeOH a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u acetonitril a dobijeni je talog sušen centrifugiranjcm i ispran acetonitrilom a potom etrom. Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda; t.t.> 260°C.
PREPARAT 3.2
2-( 1-piperazinil) izobutiramid dihidrohlorid
(VII), 2HC1 : X=-N-C(CH3)2CONH2
A) 2-(4-benzil-1 -piperazinil)-2-metilpropionitril
4,5 ml acetona, 20 g bezvodnog MgS04, 10 g N,N-dimetilacectamida, 10 g 1-benzilpiperazina i 9,5 ml 2-hidroksiizobutironitrila pomešano je grejano 48 časova na 45°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša sipana na led i mešana 30 min. Smeša je ekstrahovana etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom i sušena preko NaaS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 13 g željenog proizvoda.
B) 2-(4-benzil-l-piperazinil) izobutiramid
Mešavina 13 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 130 ml 90% rastvora H2S04naglo je grejano 30 min na 110°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reagujuća je smeša sipana na led i olužena na pH = 10 dodavanjem koncentrovanog rastvora NH4OH, a obrazova kristalan proizvod sušen je centrifugiranjcm. Proizvod je rastvoren u DCM, organska je faza sušena preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Proizvod je sipan u etar hlorovodonične kiseline a obrazovanje talog sušen centrifugiranjcm. Dobijeno je 9,5 g željenog proizvoda.
C) 2-(l-piperazinil)izobutiramid dihidrohlorid
Mešavina 1,3 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,18 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 30 ml 95% EtOH hidrogenovano je preko noći na sobnoj temperaturi i na atmosferskom pritisku. Kalizator je isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je 0,6 g željenog proizvoda.
PREPARAT 3.3
1 -(l-piperazinil)cikloheksankarboksamid dihidrohlorid
(VII), 2HC1 : X =
A) 1 -(4-benzil-l-piperazinil)cikloheksankarbonitril
5,7 g cikloheksanona, 20 g bezvodnog MgS04, 10 g N,N-dimetilacet-amida, 10 g 1-benzil- piperazina i 9,5 ml 2-hidroksiizobutironitrila pomešano je i grejano 48 časova na 45°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša sipana na led i mešana 30 min. Smeša je ekstrahovana etrom, organska je faza isprana nekoliko puta vodom i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 15 g željenog proizvoda.
B) l-(4-benzil-l-piperazinil)cikloheksankarboksamid dihidrohlorid
Ovo se jedinjenje dobija prema proceduri opisanoj u stepenu B Preparata 3.2, polazeći od 15 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 50 ml 90% rastvora H2S04. Dobija se 5,5 g željenog proizvoda.
C) 1-(1-piperazinil) cikloheksankarboksamid dihidrohlorid
Ovo se jedinjenje dobija prema proceduri opisanoj u stepenu C Preparata 3.2, polazeći od 2,3 g jedinjenja dobijenog u orethodnom stepenu i 0,3 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 30 ml EtOEI. Dobijeno je 1,6 g željenog proizvoda.
PREPARAT 3.4
N,N-dimetil-2-(l-piperazinil) izobutiramid diformijat
(VII), 2HC02H: X=-N-C(CH3)2-CON(Me)2
A) N,N-dimetil-2-(4-benzil-l-piperazinil) izobutiramid
1,44 g 60% natrijum hidrida u ulju dodano je po delovima mešavini 2,6 g jedinjenja dobijenog u stepenu R Preparata 3.2 (slobodna baza) u 50 ml bezvodnog THF. Potom je ukapavanjem dodano 1,3 ml metil jodida pa je ta mešavina mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu i ekstrahovana etrom, organska je faza sušena preko MgS04a rastvarači su isparcni u vakuumu. Dobijeno je 1,8 g željenog proizvoda.
B) N,N-dimetil-2-(l-piperazinil)izobutiramid diformijat
2 g amonijum tormijata i 0,5 g 5% paladijuma na drvenom uglju dodano je rastvoru 1,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 30 ml MeOH i smeša je mešana 4 časa na sobnoj temperaturi. Katalizator je isfiltriran preko Cclitc<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u EtOAc a obrazovan je talog sušen centrifugiranjcm, ispran sa EtOAc i sušen. Dobijeno je 1,2 g željenog proizvoda.
PREPARAT 3.5
l-(4-piperidil) cikloheksankarboksamid hidrohlorid
(VII), HC1: X =
A) l-(4-piridil) cikloheksankarbonitril
Mešavina 3 g 4-piridilacctonitril hidrohlorida u 50 ml DMF ohlađena je na 0°C, po delovima je dodano 2,6 g 60% natrijum hidrida u ulju pa je mešavina mešana 90 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša hlađena na ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodano 2,7 ml 1,5-dibromopentana pa je ta smeša mešana 48 časova na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u zasićen rastvor NFI4C1 i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana tri puta vođom i sušena preko MgS04a rastvor je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM, a potom mešavinom DCM/MeOFI (98/2 zapr.). Dobijeno je 2,5 g željenog proizvoda; t.t. = 79°C
B) l-(4-piridil) cikloheksankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 15 ml koncentrovanog rastvora FI2S04 grejana je 15 min na 100°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na led i olužena na pll = 14 dodavanjem koncentrovanog rastvora NaOFI, a obrazovan talog je osušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen. Dobijeni je proizvod rastvoren u acetonu, okiscljen do pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline i mešan 30 min na sobnoj temperaturi, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 3 g željenog proizvoda; t.t. = 224°C (razlaganje).
C) l-(4-piperidil)cikloheksankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 2,9 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,5 g Pt02i 50 ml MeOFI hidrogenovano je 3 dana na 60°C i na pritisku od 80 bar. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u aaacetonitril i mešan je 1 čas na sobnoj temperaturi pa je obrazovan talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 2,7 g željenog proizvoda; t.t.= 235°C.
PREPARAT 3.6
N,N-dimetil-2-(4-pipcridil) izobutiramid hidrohlorid
(VII), HCL : X = -CH-C(CH.-,)2-CON(CH3)2
A) Etil l-benzil-4-piperidinkarboksilat
30 g benzilbromida dodano je ukapavanjem u mešavinu 25 g etil izonipekoata i 25 g K2CO , u 125 ml DMF, pri čemu je temperatura reagujućc smeše održavana n a 25 do 3Q"C, a dobijena je mešavina mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na 1 1 ledeno hladne vode i dva puta ekstrahovana etrom, odganska je faza isprana vodom i sušena preko MgSO<4>a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je ulje destilisano pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 29,2 g željenog proizvoda; t.k. = 160-122°C na 2,5 Pa.
B) 2-(l-benzil-4-piperidil)-2-propanol
Rastvor 24,73 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 100 ml benzena dodan je ukapavanjem, uz održavanje temperature medijuma između 25 i 30°C, u 200 ml 1,5 M rastvora metillitijuma, u vidu kompleksa sa litijumbromidom, u etru, pod atmosferom argona, posle čega je sve grejano 48 časova na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa potom sipana u 400 ml zasićenog rastvora NFI4C1 vodu koji je prethodno ohčaden u ledenom kupatilu. Smeša je tri puta ekstrahovana etrom, kombinovane su organske faze sušene preko MgS04rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 100 ml acetona, ohlađen na 10°C i okiscljen na pFI = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem i ispran mešavinom acetona/etra (50/50 zapr.). Dobijeno je 24,5 g proizvoda u vidu hidrohlorida; t.t. = 204°C. Da bi se oslobodila baza, hidrohlorid je sipan u koncentrovan rastvor NaOFI, ekstrahovan etrom i sušen preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 21 g željenog proizvoda; t.t. = 66"C.
C) 2-(l-benzil-4-piperidil)-2-metilpropionska kiselina
Mešavina 5,98 g 95% sumporne kiseline i 4,42 g pušljive sumporne kiseline koja je sadržala 30% S03ohlađeno je na 3°C pa je ukapavanjem dodan rastvor 2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu 8 1,55 g 100%- mravlje kiseline, uz zadržavanje temperature ispod 10°C. Smeša je mešana 2 časa na 3-5°C pa je potom puštena da se vrati na sobnu temperaturu i ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na led, pFI je dovedeno na 6,5 dodavanjem koncentrovanog rastvora NaOFI i ekstrahovana je tri puta sa DCM, kombinovane organske faze su sušene preko MgS04a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je sipan u aceton a talog je centrifugiran i sušen, dobijeno je 1,22 g željenog jedinjenja, t.t. = 195°C.
D) N,N-dimetil-2-(l-bcnzil-4-piperiđil) izobutiramid hidrohlorid
Mešavina 1,2 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,8 ml trietilamina, 2,8 ml 2M rastvora dimetilamina u TFIF i 2,5 g BOI' u 20 ml DCM mešana je 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u etar, organska je faza isprana vodom, IN rastvorom NaOH, zasićenim rastvorom NaVl i sušena preko MgS04a rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatizovan na II silikagelu, ispran sa DCM a potom gradijentom mešavine DCM/MeOH (99/lzapr.) do (95/5 zapr.), Dobijen je proizvod rastvoren u acetonu i okiseljen na pH = I dodavanjem ctra hlorovodonične kiseline, pa je obrazovan talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,8 g željenog proizvoda; t.t. = 229°C
E) N,N-dimctil-2-(4-piperidil) izobutiramid hidrohlorid
Mešavina 0,8 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,2 10% paladijuma na drvenom uglju u 20 ml MeOH hidrogenovana je preko noći na atmosferskom pritisku i na sobnoj temperaturi. Katalizator je isfiltriran preko Cclite<®->a a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu, dodan je etar a obrazon talog je centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,51 g željenog proizvoda; t.t. = 258°C
PREPARAT 3.7
l-(4-pipcridil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid
(VII), HC1: X =
A) l-(4-piridil) ciklopropankarbonitril
3,3 g 4-piridilacetonitrila dodano je mešavini 2,5 g natrijum amida u 80 ml DCM, a potom 2,6 ml 1,2-đibromometana, pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc, organska je faza isprana vodom i sušena preko Na2S04a rastvarači su ispareni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM a potom mešavinom DCM/MeOH od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno je 2,5 g želje-nog proizvoda.
B) l-(4-piridil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 2,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 20 ml 96% rastvora H2S04 zagrejana je naglo na 100°C i mešana 1 čas na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reagujuća je smeša sipana na led i neutralisana do pH = 7 sodavanejm 20% rastvora NH4OH, a obrazona talog je sušen centrifugiranjem, ispran vodom i sušen. Talog je rastvoren u DCM, okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline a obrazovan talog jw sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 1,8 g željenog proizvoda.
C) i-(4-pipcriđil) ciklopropankarboksamid hidrohlorid
Mešavina 1,8 jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,6 g I'tO:u 50 ml MeOH hidrogenovana je 15 časova na 80°C i na pritisku od 100 bar. Katalizator je isfiltriran preko Cclitc<®->a, filtrat je koncentrovan u vakuumu na zaprcminu od 5 ml pa je dodavan acetonitril dok nije došlo do kristalizacije. Dobijeno je 1,7 g željenog proizvoda posle centrifugiranja i sušenja.
PREPARAT 3.8
2-metil-l-(4-morfolinil)-2-(4-piperidil)- 1-propanon hidrohlorid
(VII), HC1: X =
A) 2-(I-benziI-4-piperidil)-2-metil-l-(4-morfolinil)- 1-propanon hidrohlorid
Mešavina 1 g jedinjenja dobijenog u stepenu C Preparata 3.6 i 1,2 ml tionil hlorida u 20 ml 1,2-dihloretana grejano je 3 časa na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovama u vakuumu, ovako dobijen kiseli hlorid rastvoren je u 20 ml DCM, taj je rastvor dodan mešavini 0,7 g morfolina i 1,6 ml tnetilamina u 20 ml DCM prethodno ohlađenog na 0°C pa jedobijena mešavina mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je ekstrahovan etrom, organska je faza isprana sa IN rastvorom NaOEI, vodom i sušena je preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijen je proizvod rastvoren u acetonu i oksieljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovani je talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je 0,7 g željenog proizvoda.
B) 2-metil-l-(4-morfolinil)-2-(4-piperidil)- 1-propanon hidrohlorid
Mešavina 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,7 g amonijum formijata i 0,2 g 10% paladijuma na drvenom uglju u 10 ml MeOH medano je 4 Časa na RT. Katalizator je isfiltriran preko Celite<®->a, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu, dodan je etar pa je obrazovan talog centrifugiran i sušen. Dobijeno je o,46 g željenog proizvoda;
t.t. - 225°C.
PRIMER 1
3-[2-[4-(l-karbaoil-l-metiletil)-l-piperidil]etilj-3-(3,4-dihlorofrnil)-l-f2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin hidrohlorid monohidrat, (-) izomer (I), HC1 :
A) 3-(3,4-đihlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-l-(2-(3,5-dimetilfrnl)acetil]piperiđin, jedan izomer
2,3 ml tridetilamina dodano jc mešavini 2,0 g 3,5-dimctilfenilsirćetne kiseline u 100 ml DCM na sobnoj temperaturi, a potom je dodano 3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1 i 5,3 g BOP, pa je ta mešavina mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc ekstrahovan etrom, organska jc faza isprana vodom, 2N rastvorom HCI, vodom.
vodenim 10% rastvorom NaOH, sušena preko Na2S04i filtrirana a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DCM, pa sa mešavinom DCM/MeOH (98/2, zapr.). Dobijeno je 3,9 g željenog proizvoda koji je korišćen u sledećem stepenu bez dalje obrade.
13) 3-(3,4-dihlorofcnil)-3-(fotmilmetil)- l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidin, jedan izomer
Rastvor 0,25 mi oksalii hlorida u 3 ml DCM ohlađen je na -70"C u atmosferi azota, rastvor 0,35 ml DMSO u 3 ml DCM dodan je ukapavanjem, a potom rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml DCM, pa je mešavima mešana 5 min na -50°C Potom je dodano 0,9 ml trietilamina pa je mešavina mešana dok nije dostigla sobnu temperaturu. Reaguhuča je smeša oprana vodom, IN rastvorom HC1 i 10% rastvormom NaHC03, organska je faza sušena preko Na2S04i filtrirana, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je 0,5 g željenog proizvoda koji je korišćen u sledećem stepenu bez dalje obrade.
C) 3-[2-[4-(l-karbaoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofrnil)-l-[2-(3,5-dimctilfenil)acetil]pipcridin hidrohlorid monohidrat, (-) izomer
0,08 ml sirćetne kiseline dodano je na sobnoj temperaturi i u azotnoj atmosferi rastvoru 0,24 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) u 3 ml MeOH, potom je dodan rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH. Posle 5 min dodano je 0,08 g natrijum cijanoborhidriđa pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u vodeni 105 rastvor NaHCO, i ekstrahovana etrom, organska je faza isprana vodom, sušena preko Na2S04i filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na H silika gelu, ispran sa DCM a potom sa gradijentom mešavine DCM/MeOH od (99/1 zapr.) do (90/10 zapr.). Dobijen je proizvod rastvoren u DCM, okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline i koncentrovan u vakuumu. Posle triturisanja iz etra, centrifugiranja i sušenja u vakumu dobijeno je 0,5 g željenog proizvoda.
a<20>D= - 27,7° (c = 1; MeOH)
<L>H NMR : 5 (ppm) : 0,7 do 1,2 ; bs ; 6H; 1,2 do 2,4 ; m : 1611; 2,5 do 4,8 : m : 12H; 6,5 do 8,0 : m : 8H; 10,2 : bi : IH.
PRIMER 2
3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metilctil)-l-pipcrazinil]ctiI-3-(3.4-dihlorfcnil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-piperidin dihidrohlorid . 2,7 H20, (-) izomer (I), 2HC1 :
0,23 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 (slobodna baza) dodano jc, na sobnoj temperaturi i u azotnoj atmosferi), rastvoru 0,5 g jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera 1 u 20 ml DCM, a potom i 0,1 ml sirćetne kiselina, pa je
mešavina mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Potom je dodano 0,55 g natrijum triacctoksiborhidrida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodan je vodeni 10% rastvor Na2C03pa je reagujuća smeša mešana 15 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana vodenim 10% rastvorom Na2C03, sušena preko Na2S04i filtrirana pa je filtar koncentrovan u vakzzmu. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM pa sa gradijentom |cdne DCM/MeOI! mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugom, ispran etrom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 0,4 g željenog proizvoda.
a<20>D= - 37° (c = 1; MeOH)
'H NMR : 8 (ppm) : 0,6 do 2,3 ; m ; 18H; 2,3 do 4,7 : m : 16H; 6,4 do 8,0 : m: 8H.
PRIMER 3
3-[2-[4-(l-N,N-dimetilkarbamoil-l-metiletil)-l-piperazinil]etil]-3-(3,4-dihlor-fenil)-l-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil)piperidin dihidrohlorid . 1,25 H20, (-) izomer (I), 2EIC1: X =
0,6 g jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1, 0,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3,4, 0,2 ml sirćetne kiseline i 0,12 g natrijum cijanoborhidrida, na sobnoj temperaturi, dodano je u 20 ml MeOH i mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujućoj je smeši dodan vodeni 10%; rastvor Na2C03pa je reagujuća smeša mešana 15 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOH, organska je faza isprana vodenim 10% rastvorom Na2C03, vodom, zasićenim rastvorm NaCl i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa DCM pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugom, ispran etrom i sušen u vakuumu. Dobijeno je 0,4 g željenog proizvoda.
a20D = -28,4°(c = 1; MeOH)
'l-I NMR : 5 (ppm) : 0,7 do 2,3 ; m ; 18H; 2,35 do 4,7 : m : 22H; 6,5 do 7.8 : m: 6H; 10,3 : s : III.
PRIMER 4
3-[2-[4-( 1 -karbamoil-1-metiletil)-1-piperidil ]etil J-3-(3,4-dihlorfenil)-1 -|2-(3,5-dihlorfcniI)acetil]pipcridin hidrohlorid seskihidrat, (-) izomer (I), HC1:
A) 3-(3,4-dihlorfenil)-3-(2-hidroksictil)-l-[2-(3,5-dihlortenil)acetil jpiperidin, jedan izomer
4,75 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1, 3,55 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.2, 3,6 ml trietilamina i 8,4 g BOP dodano je, na sobnoj temperaturi, u 150 ml DCM pa je mešavina mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana pod vakuumom, ostatak je ekstrahovan sa EtOAc, organska je faza oprana IN rastvorom HC1, vodom, IN rastvorom NaOH, vodom, zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 8 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
B) 3-(3,4-dihlorfcnil)-3-(formilmetil)-l-[2-(3,5-dihlorfenil)acctil]piperidin, jedan izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu B Primera 1, polazeći od 0,25 ml oksalil hlorida u 6 ml DCM, 0,38 ml DMSO u 3 ml DCM, 1 g jedinjenja dobijenog prethodnom stepenu u 6 ml DCM i 1,5 ml trietilamina. Dobijen je 1,0 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
C) 3-(2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]ctil]-3-(3,4-dihlorfenil)-l-f2-(3,5-dihlorfenil)acetil]piperidin hidrohlorid seskihidrat, (-) izomer
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 1, polazeći od 0,25 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) u 3 ml MeOH, 0,08 ml sirćetne kiselina, 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH i 0,08 g natrijum cijanborhidrida. Dobijeno je 0,52 g željenog proizvoda.
a<20>D= - 0,6° (c = l; MeOEI)
PRIMER 5
3-[2-[4-(l-karbamoil-l-metiletil)-l-piperidil]etil]-3-(3,4-dihlorofenil)-l-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidin hidrohlorid monohidrat. ( + ) izomer (I), HC1:
A) 3-(3,4-dihlorfenil)-3-(2-hidrokdictil)-l-j2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil|acctil]-piperidin, jedan izomer 1,2 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1, 1,2 g 3,5-bis(trifluoromctil)lenil-sirćetne kiseline, 1,7 ml trietilamina i 2,16 g HOP dodano je. na sobnoj temperaturi, u 50 ml DCM i mešavina jc mešana 15 min. Reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc sipan u IN rastvor MCI i ekstrahovan etrom, organska je laza isprana sa IN rastvorom MCI, vodom, IN rastvorom NaOM, vodom i sušena jc preko Na2S04a rastvarač jc isparen u vakuumu. Dobijeno jc 2,1 g željenog proizvoda koji jc korišćen bez dalje obrade. B) 3-(3,4-dihlorfenil)-3-(tormilmctil)- l-[2-[3.5-bis(tnfluoromctil)fenil [acetil |-piperidin, jedan izomer 20 ml DCM ohlađeno jc na -78°C, i tome je pod atmosferom azota. dodano 1,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0,45 ml DMSO i 0,3 ml oksalil hlorida, pa je smeša mešana 30 min na -78°C Potom je dodano 2 ml trietilamina pa je smeša mešana do dostizanja sobne temperature. Reagujućoj je smeši dodan IN rastvor MCI. dobijena je smeša ekstrahovana sa DCM. organska je faza isprana sa IN rastvorom MCI, vodom, sa vodenim 10% rastvorom Na-,CO, i sušena preko Na2S04a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 1.5 g željenog proizvoda koji jc korišćen bez dalje obrade.
C) 3-[2-|4-(l-karbamoil-1-metiletil)-1 -piperidil jctil]-3-(3,4-đihlorolcml)-1 -(2-[3.5- bis(trifluorometil)fenil|acctil)pipcridin hidrohlorid monohidrat. ( + ) izomer
Mešavina 0.35 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 i 0,4 g K2CO; u 10 ml acetonitrila grejano jc 3 časa na temperaturi refluksovanja. Ncrastvorljiv je materijal isfiltriran a filtrat jc koncentrovan u vakuumu. Ovako dobijen proizvod Preparata 3.1 u vidu slobodne baze rastvoren je u .3 ml MeOH, dodano je 0.0S ml sirćetne kiselina, a potom rastvor 0.5 jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH, pa jc smeša mešana 5 min na sobnoj temperaturi. Dodano jc 0.08 g natrijum cijanoborhidrida pa jc smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana na voodeni 10% rastvor NaI lCO; i rkstrahovana je etrom, organska jc faza isprana vodom i sušena preko Na2S04. a rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na I I silika gelu. ispran sa DCM pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pl 1 = I dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugom. Dobijeno je 0,54 g željenog proizvoda posle sušenja u vakuumu.
a<:o>D= -28,2°(c = 1; MeOH)
'l-I NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2.4 : m ; 1SM; 2,3 do 4,2 : m : 12H; 6,6 do 8.0 : m: 811; 10,3 : s : IH.
PRIMER 6
3-[2-[4-( 1 -N,N-d i meti I karbamoil-1 - metiletil)-1 - piperidil jetil J-3-(3,4-d ih lorfen i I )-l-[2-(3,5-dimctilf<c>nil)acctil |pipcridin hidrohlorid poluhidrat, (-) izomer
, I ).MCI:
Mešavina 0,35 jedinjenja dobijenog u preparatu 3.6 i 0,4 g K20O. u 10 ml acetonitrila grejana je na temperaturi refluksovanja tokom 3 časa. Ncrastvorljiv materijal je isfiltrirana a filtrat jc koncentrovan u vakuumu. Ovako dobijen proizvod Preparata 3.6 u vidu slobodne baze rastvoren je u 3 ml MeOH, pa je dodano 0,1 ml sirćetne kiselina, a zatim rastvor 0,6 g jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 u 5 ml McOlI. pa jc smeša mešana 5 min na sobnoj temperaturi. Dodan |e 0,1 g natrijum cijanborhidrida pa je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća jc smeša sipana u vodeni 10% rastvor NaHCO, i ekstrahovana etrom, organska jc faza isprana vodom i sušena preko MgS04a rastvarač jc isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H sili ka gelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a rastvarači su isparcni u vakuumu. Dobijeno je 0,68 g željenog proizvoda posle triturisanja iz etra. centrifugiranja i sušenja: t.t. = 202"C
a20D= - 27.1° (c = I: MeOH)
'H NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2.5 ; m : 23H; 2.5 do 4,8 : m : 18H: 6,4 do 7,8 : m: 61-1: 10,1 : s : IH.
PRIMER 7
3-[2-[4-( 1-karbamoil-1-metiletil)-1-piperidil Jetil |-3-(3,4-dihlorfenil)-1-[2-(3,5-dietilfeniljacetilJpiperidin hidrohlorid poluhidrat, (-) izomer
(I), HCI: X =
A) 3-(3,4-dihlorofenil)-3-(2-hidi(iksietil)-l-(2-(3,5-dietillenil)acetiljpiperidin, jedan izomer
1.15 g 3,5-đietilfcnilsirćetne kiselins dodano je, na sobnoj temperaturi, mešavin 1,64 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1 u 30 ml DCM, potom jc dodano 3 ml trietilamina i 3.2 g HOP. pa jc mešavna mešana 2 časa na sobnoj temperaturi, reagujuća jc smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak jc sipan u IN rastvor I [Cl i ekstrahovan etrom. organska je faza isprana sa IN rastvorom HC.m vodom, sa IN rastvorom NaOH, vodom, sa zasićenim rastvorom NaCI i sušena preko Na,S04 a rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran sa gradijentom jedne DCM/MeOl I
mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno jc 1,1 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
13) 3-(3,4-dih lorfen i l)-3-(form i 1 metil)- l-[2-(3.5-đictilfcnil)acetil|pipcriđin, jedan izomer
Rastvor 0,5 g jedinjenja đobi|cnog u prethodnom stepenu u 10 ml DCM ohlađen je na -78"C, u atmosferi azota, pa je dodano 0.23 ml DMSO, a onda 0.16 ml oksalil hlorida, pa jc smeša mešana 30 min na -78"C. Dodano jc 0.95 ml trietilamina pa je smeša mešana dok nije postigla sobnu temperaturu. IN rastvor MCI dodan je reagujućoj smeši. pa je đobijena smeša ekstrahovana sa DCM, organska je faza isprana sa IN rastvorom HCI, vodom, sa 10% rastvorom NaXX), i sušena preko Na2SOl(. a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno je 0,5 g željenog proizvoda koji je korišćen bez dalje obrade.
C) 3-|2-[4-( 1 -karbamoil-1 -metiletil)-1 -piperidil]etii]-3-(3,4-dihlorfenil)-1-|2-(3,5-dietilfeniljacetiljpiperidin hidrohlorid poluhidrat, (-) izomer
0,08 ml sirćetne kiseline dodano je, na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota, rastvoru 0,23 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza) u 3 ml MeOH, a zatim i rastvor 0,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu u 5 ml MeOH. Posle 5 min dodano je 0.08 g natrijum cijanoborhidrida i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća jc smeđa sipana u vodeni 10% rastvor NaHCO^i ektrahovana etrom, organska je faza isprana vodom i sušena preko MgS04a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak jc hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (93/7 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a rastvarači su ispareni u vakuumu. Dobijeno je 0,51 g željenog proizvoda posle triturisanja iz etra, centrifugiranja i sušenja.
cT°D = - 30.5° (c = 1; MeOH)
'l i NMR : 5 (ppm) : 0,5 do 2,2 ; m ; 23H; 2,2 do 4,65 : m : 16H; 6,4 do 7,8 : m: 8H; 9,85 : s : IH.
Postupajući prema procedurama opisanim u prethodnim primerima. pripremljena su jedinjenja prema pronalasku navedena u sledećoj tabeli I.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisano) u stepenu C Primera 4, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.4.
Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu B Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenuCPrimera 5, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera 5 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.5.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 3. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu P> Primera 5 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.3 u obliku slobodne baze.
Ovo jc jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera I i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.7 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenuCPrimera 5. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera 5 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.7.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenuCPrimera 4. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera 4 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.7 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenuC.Primera 7. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera 7 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 u obliku slobodne baze.
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu C Primera 1. polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu 13 Primera 1 i jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.8 u obliku slobodne baze.
Primer 8: Ti NMR : 5 (ppm) : 0,7 do 2,2 ; m ; 27H; 2.3 do 4.6 : m : 141 I: 6.4 do 7.7 : m: SU: 10,1 : s : IH.
Primer 9: Ti NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,35 ; m ; 22H; 2,4 do 4.6 : m : 14H: 6,4 do 8.2 : m: 8H.
Primer 10: 'l i NMR : 5 (ppm) : 0,7 do 2,25 ; m ; 21H; 2,3 do 4,4 : m : 12H; 6,7 do 7.8 : m: 8H: 10.1 : s : IH.
Primer 11: Ti NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,2 ; m : 12H; 2,3 do 4,4 : m : I6H; 6.8 do 8.0 : m: 8H.
Primer 12: Ti NMR : 5 (ppm) : 0,8 do 2,3 ; m ; 12H; 2,35 do 4.4 : m . 22H; 7.0 do 7.9 : m: 6H; 10,6 : s : IH.
Primer 13: 'H NMR : 5 (ppm) : 0,9 do 2.3 ; m ; I6H; 2,35 do 4.5 : m : I6H: 7,0 do 7,9 : m: 811.
Primer 14: 'l i NMR : 5 (ppm) : 0,9 do 2,3 : m : 2IH: 2.4 do 4.3 : m : 1211: 6.8 do 8.1 : m: 811; 10,0 : s : III.
Primer 15: 'l i NMR : 5 (ppm) : 1.0 do 2.4 ; m : 161T, 2,5 do 4,5 : m : 1611; 6,9 do 8,1 : m: 811; I 1,0 : bs : III.
Primer 16: 'l i NMR : 5 (ppm) : 0,4 do 2,3 ; m ; 20H; 2,4 do 4,6 : m : 1311: 6,5 do 7.7 : m: 811. 9,6 : s : IH.
Primer 17:<1>11 NMR : S (ppm) : 0,4 do 2,2 ; m ; 14H; 2,3 do 4,4 : m : 1311: 6.5 do 7.8 : m: 811: 9,9 : s : IH.
Primer 18: lH NMR : S (ppm) : 0,4 do 2,2 ; m ; 1411; 2,3 do 4,4 : m : 1311; 6,6 do 7,8 : m: 81 I: 9,9 : s : IH.
Primer 19: 'Pl NMR : 5 (ppm) : 0,6 do 2,6 ; m ; 22H; 2,6 do 4,8 : m : 16H: 6,5 do 8,0 : m: 10H.
Primer 20: 'l i NMR : 5 (ppm) : 0,7 do 2,25 ; m ; 22H; 2,3 do 4,6 : m : 2111; 6,4 do 7,7 : m: 6H: 10.4 : s : IH.
PRIMER 21
3-[2-[4-(l-karbamoil-1-metiletil)-1 -piperidil]etil]-3-(3,4-đimetilfenil)-1-|2-(3.5-dihlorofenil)acetil]piperidin hidrohlorid
(I), HC1:
A) l-[2-(3,5-dihlorfeniI)acetil|-3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloksi)-etil Jpipeiidin
Mešavina 3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 1.2, 1,3 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 2.1, 3,2 ml trietilamina i 4,8 g BOP u 100 ml DCM mešano je 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu,ostatak je sipan u IN rastvor HCL i ekstrahovan sa EtOAc, organska je faza isprana vodom, sa IN rastvorom NaOHm sa zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04a rastvor je isparen u vakuumu. Dobijeno je 4.5 g željenog proizvoda.
B) l-[2-(3,5-dihlorfenil)acetil|-3-(3,4-dimctilfenil)-3-(2-hidroksietil)piperidin
Mešavina 4,5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 2 ml koncentrovanog rastvora HC1 u 10 ml MeOH mešana je 2 časa na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u MeOH a rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na H silikagelu, ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOl 1 mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeno jc 3 g željenog proizvoda.
C) l-[2-(3,5-dihloi fcnil)acctil]-3-(frmilmctiI)-1-(3,4-dimetilfenil)pipci idin
10 ml DCM ohlađeno jc na -78"C, dodano je, u atmosferi azota. 0.5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu i 0,18 ml DMSO, pa zatim 0.13 ml oksalil hloriđa, pa jc smeša mešana 30 min na -78°C. Zatim je dodano 0,75 ml trietilamina i smeša je mešana sve dok sc nije zagrejala do sobne temperature.
Rcagujućoj jc smeši dodan IN rastvor HC1, dobijena smeša jc ekstrahovana sa DCM, organska jc faza isprana vodom, sa 10% rastvorom Na2C03i sušena preko Na ,S(); a rastvarač je isparen u vakuumu. Dobijeno jc 0.5 g željenog proizvoda.
D) 3-(2-(4-( 1 -karbamoil-1 -metiletil)- l-pipcriđil|ctil|-3-(3,4-dimctilfcniI)-1-|2-(3,5-đihlorofcnil)acctiljpiperidin hidrohlorid
Mešavina 0.5 g jedinjenja dobijenog u prethodnom stepenu, 0.35 g jedinjenja dobijenog u Preparatu 3.1 (slobodna baza), 0,1 ml sirćetne kiseline i 0,15 g natrijum cijanoborhidriđa u 30 ml MeOH mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Rcagujućoj jc smeši dodan 10%> rastvor Na3C03, dobijena jc smeša mešana 15 min i ekstrahovana je sa EtOAc, organska je faza isprana vodom, sa zasićenim rastvorom NaCl i sušena preko Na2S04a rastvarač jc isparen u vakuumu. Ostatak jc hromatografisan na M silikagelu. ispran sa DMC pa sa gradijentom jedne DCM/MeOH mešavine od (99/1 zapr.) do (95/5 zapr.). Dobijeni je proizvod rastvoren u DCM i okiseljen na pH = 1 dodavanjem etra hlorovodonične kiseline, a obrazovan je talog sušen centrifugiranjem. Dobijeno je 0,35 g željenog proizvoda.
!H NMR : 5 (ppm) : 0.8 do 2,3 ; m ; 22H; 2.3 do 4,0 : m : 13H; 6.5 do 7.6 : m: 811; 9,5 : s : IH.
PRIMER 22
3-[2-[4-( 1 - karbamoil-1 - metiletil)-1 -piperazinil jctil ]-3-(3,4-dimctilfcni 1)-1 -|2-(3.5-dihlorfenil)acetil jpiperidin dihidrohlorid. 1 H20
(I), 2I ICL :
Ovo je jedinjenje pripremljeno prema proceduri opisanoj u stepenu D Primera 21, polazeći od jedinjenja dobijenog u stepenu C Primera 21 i jeđinjenja dobijenog u Preparatu 3.2 (slobodna baza).
'H NMR : 8 (ppm) : 1,4 ; ls ; 6H; 2,2 : 2s : 6H: 1,3 do 4,0 : nv. 26H; 7.0 do 8.0: m : 6H.

Claims (27)

1. Jedinjenje formule: gde - Ar predstavlja jedan fenil monosupstituisan ili dvostruko supstituisan jednim atomom halogena, ili (CrC;)alkilom. / / - X predstavlja jednu grupu Rn-N ili grupu R2-CH, \<\>- R, predstavlja jedan atom hlora, atom broma, (CrC3) alkil ili trifluorometil, - R2predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6, - R3i R4 predstavljauju isti radikal biran od metila, etila n-propila ili n-butila, - ili, alternativno, R3i R,, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani sačinjavaju jedan (C3-C6) cikloalkil, - R5i R6svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (CrC3) alkil, - ili, alternativno, R5i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-l-azepinila. kao i njegove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.
2. Jedinjenje prema zhtevu 1, kod koga Ar predstavlja 3,4-dihlorofeniI ili 3,4-dimetilfenil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, kod koga supstituenti R[predstavljaju atom hlora, metil, etil ili trifluorometil. /
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, kod koga X predstavlja grupu R2-N u kojoj " \ R2predstavlja grupu -CR3R4CONR5R().
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, kod koga R3 i R4svaki predstavlja metil ili. alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil. /
6. Jedinjenje prema zahtevu 1. kod koga X predstavlja grupu R2-CII u kojoj \ R2predstavlja grupu -CR,R4CONR5Rfl.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, kod koga R3i R4svaki za sebe predstavlja metili ili, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju ciklopropil ili cikloheksil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili 6, kod koga R5i R6 svaki za sebe predstavlja vodonik ili metil.
9..Icdinjenje prema zahtevu i, formule: gde - R'ii R'2oba predstavljaju atom hora, metil, etil ili trifluorometil, - R'ji R'4svaki za sebe predstavlja metili ili, alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil, - R'5i R'6svaki za sebe predstavljaju vodonik i metil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinima, i njihovi solvati i/ili hidrati.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: gde - R'[predstavlja atom hlora, metil, etil ili trifuorometil, - R\ i R4predstavljaju svaki za sebe metil ili alternativno, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani, obrazuju cikloheksil ili ciklopropil, - R'3i R'6svaki za sebe predstavljaju vodonik ili metil, kao i njegove soli sa neorganskim i organskim kiselinama i njihovi solvati i/ili hidrati.
11. Jedinjenje prema ma kom od zahteva I do 10, formule (1), (<V>) ili (I") u optički čistom obliku.
12. 3-|2-[4-(l-karbamoil-l-metilctil)-l-piperidil|ctilj-3-(3,4-dihlorolenil)-l-|2-(3,5- dimctilfeniljacetiljpiperidin, (-) izomer, n|egovc soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
13. 3-[2-[4-(l-N,N-dimctilkarbamoil-1-metiletil)-l-piridil|ctil j-3-(3,4-dihloro-tcnil)- l-[2-(3,5-dimetilfenil)acctiljpiperidin, (-) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
14. 3-[2-[4-(l-karbamoil-1-metiletil)-!-piperidil Jctil |-3-(3,4-dihlorotenil)-l-[2-(3,5-dimetilfcnil)-acetiljpiperidin, (-) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
15. 3-[2-(4-(l-karbamoil-1 -metiletil)-1 -piperidil jetil j-3-(3,4-đihlorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trinuoromctil)fcnil)-acetiljpiperidin, ( + ) izomer, njegove soli i njihovi solvati i/ili hidrati.
16. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata. naznačen time: la) što se jedinjenje formule: kod koga Ar jc kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1 a E predstavlja vodonik ili neku O-zaštitnu grupu, obraduje jednim funkcionalnim derivatom neke kiseline formule: gde je R[kako je definisan za neko jedinjenje formule (Iju zahtevu 1, da bi se dobilo jedno jedinjenje formule:
2) ako se želi, kada E predstavlja jednu zaštitnu grupu ona se uklanja delovanjem neke soli ili neke baze da bi se dobio alkohol formule: 3a) alkohol dobijen u stepenu la) ili u stepenu 2a) formule (IV. 1-1=11) obraduje se jednim jedinjenjem formule: gde Y predstavlja metil, f'cnil, tolil ili trifluorometil grupu, da hi se dobilo jedinjenje formule: 4a) jedinjenje formule (VI) reaguje se sa jednim jedinjenjem formule: u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, 5a) i, po želji, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
17. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time: lb) što se jedinjenje formule: kod koga Ar je kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu i a E predstavlja vodonik ili neku O-zaštitnu grupu, obraduje jednim funkcionalnim derivatom neke kiseline formule: gde je R[kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, da bi se dobilo jedno jedinjenje formule: ako se želi, kada E predstavlja jednu zaštitnu grupu ona se uklanja đelovanjem neke soli ili neke baze da bi se dobio alkohol formule: 2b) ovako dobijeno jedinjenje formule (IV, E = H) oksidiše se. da bi se pripremilo j e d i nj e nj e fo r m u 1 e: 3b) jedinjenje formule (VIII) reaguje se sa jedinjenjem formule: u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši ređukovanje obrazovanog međuproizvoda, iminijumske soli, nekim sredstvom za ređukovanje. 4b) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
18. Stereospecifičan proces za pripremanje jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1 koja imaju (S) konfiguraciju, na njihove soli i na njihove solvate i/ili hidrate, naznačen time: ld) što se (S) izomer jednog jedinjenja formule: gde je Ar kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I) zahtevu 1, obraduje sa jednim funkcionalnim derivatom kiseline formule: gde R, je kako je definisan za jedno jedinjenje formule (I), da bi se dobilo jedinjenje formule: 2d) jedinjenje formule (IV<*>) se oksidiše da bi se dobilo jedinjenje formule: 3d) jedinjenje formule (VIII<*>) se reaguje sa jednim jedinjenjem formule: kod koga je X kako je definisano za jedno jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukcija međuproizvoda, inijumske soli, pomoću nekog sredstva za ređukovanje, 4d) i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u jednu od svojih soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
19. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1. njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata. naznačen time: što se jedinjenje formule: gde - Ar predstavlja jedan fenil monosupstituisan ili disupstituisa, jednim halogenim atomom; jedan (CrC<) alkil, - Y predstavlja metil, fenil, tolil ili trifluorometil grupu, - R, predstavlja atom hlora, atom hroma, (CrC,) alkil ili trifluorometil, reaguje se sa jednim jedinjenjem formule: u kome jc X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1. i. po želji, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
20. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, njihovih soli i njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time: što se jedinjenje formule: u kome su Ar i R, takvi kako su definisano za jedno jedinjenje formule (1) u zahtevu 1, reaguje sa jedinjenjem formule: u kome je X kako je definisan za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1. u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši ređukovanje obrazovanog međuproizvoda, iminijumske soli, nekim sredstvom za ređukovanje, i. eventualno, ovako dobijeno jedinjenje prevodi se u neku njegovu so sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
21. Stereospecifičan proces za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 koja imaju (S) konfiguraciju, na njihove soli i na njihove solvate i/ili hidrate, naznačen time: što se jedinjenje formule: kod koga Ar i R, su kako su definisani za neko jedinjenje formule (I) u zahtevu 1, reaguje sa jednim jedinjenjem formule: kod koga je X kako je definisano za jedno jedinjenje formule (I) u zahtevu 1. u prisustvu neke kiseline, posle čega se vrši redukcija međuproizvoda. inijumske soli, pomoću nekog sredstva za ređukovanje, i, eventualno, ovako dobijeno jedinjenje se prevodi u jednu ođ svojih soli sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom.
22. Jedinjenje formule: gde /</>- X predstavija jednu grupu R2-N ili grupu R2-CH, \<\>- R2predstavlja jednu grupu -CR3R4CONR5R6, - R3i R4 predstavljati u isti radikal biran od metalila, etila n-propila ili n-butila, - ili, R3i R4, zajedno sa ugljenikovim atomom na koji su vezani sačinjavaju jedan (C3-C6) cikloalkil, - R5i R6svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili (C,-C3) alkil, - ili, alternativno, R5i R6, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, obrazuju jedan heterocikličan radikal biran od 1-azetidinila, 1-pirolidinila, 1-piperidila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila ili perhidro-1 -azepinila. kao i njegove moguće soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovim solvatima i/ili hidratima.
23. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivno sredstvo, jedno jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 dol5, ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata.
24. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 23, koja sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivnog jedinjenja, u obliku jedinične doze, u kojoj je aktivno jedinjenje pomešano bar sa jednim farmaceutskim dodatkom.
25. Primena jednog jedinjenja prema ma kom od zahteva 1 do 15, ili jedne od njegovih soli, solvata i/ili hidrata, za pripremanje medicinskih proizvoda namenjenh za lečenje svih patologija koje su povezane sa supstancom P i humanim NK, receptorima.
26. Primena prema zahtevu 25, za pripremanje medicinskih proizvoda za lečenje patologija respiratornog, gastrointestinalnog, urinarnog, imunskog ili kardiovaskularnog sistema ili centralnog nervnog sistema, kao i za lečenje hola. migrene, zapaljenja, mučnina i povraćanja i kožnih bolesti.
27. Primena prema zahtevu 26, za pripremanje medicinskih proizvoda za lečenje opstruktivnog hroničnog bronhitisa, astme, nekontrolisanog mokrenja, sindroma nadraženih creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, depresije i uznemirenosti. KRATAK SADRŽAJ SUŠTINE PRONALASKA Pronalazak sc odnosi na jedinjenja formule (I) i na njihove soli sa neorganskim i organskim kiselinama, na njihove solvate i/ili hidrate, koji pokazuju veliki afinitet i veliku selektivnost u odnosu na humane NKtreceptore supstance P. Pronalazak se takode odnosi na postupak za njihovu proizvodnju, na međuproizvode kao što su jedinjenja formule (VII) korisna u njihovoj proizvodnji, na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenute proizvode i na njihovu primenu u proizvodnji medikamenata za lečenje svih patologija koje su povezane sa supstancom P i humanim NK!receptorima.
RS20170966A 2009-09-02 2010-09-02 Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje RS56401B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009202894 2009-09-02
PCT/JP2010/064989 WO2011027806A1 (ja) 2009-09-02 2010-09-02 不安障害治療剤
EP10813754.8A EP2474544B1 (en) 2009-09-02 2010-09-02 Therapeutic agent for anxiety disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56401B1 true RS56401B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=43649340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170966A RS56401B1 (sr) 2009-09-02 2010-09-02 Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20120172362A1 (sr)
EP (1) EP2474544B1 (sr)
JP (1) JP5663485B2 (sr)
KR (2) KR20120047311A (sr)
CN (1) CN102482271A (sr)
AU (1) AU2010290424C1 (sr)
BR (1) BR112012004850A2 (sr)
CA (1) CA2772922C (sr)
CL (1) CL2012000533A1 (sr)
CY (1) CY1119483T1 (sr)
DK (1) DK2474544T3 (sr)
DO (1) DOP2012000056A (sr)
EA (1) EA023728B1 (sr)
ES (1) ES2643840T3 (sr)
GE (1) GEP20156225B (sr)
HR (1) HRP20171418T1 (sr)
HU (1) HUE036543T2 (sr)
IL (1) IL218320A (sr)
LT (1) LT2474544T (sr)
MA (1) MA33619B1 (sr)
ME (1) ME02877B (sr)
MX (1) MX2012002529A (sr)
NZ (1) NZ598754A (sr)
PL (1) PL2474544T3 (sr)
PT (1) PT2474544T (sr)
RS (1) RS56401B1 (sr)
SI (1) SI2474544T1 (sr)
SM (1) SMT201700465T1 (sr)
TN (1) TN2012000093A1 (sr)
UA (1) UA113383C2 (sr)
WO (1) WO2011027806A1 (sr)
ZA (1) ZA201202347B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4638355B2 (ja) * 2003-12-26 2011-02-23 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JO3546B1 (ar) 2015-01-09 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
JO3544B1 (ar) * 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
JP7235859B2 (ja) 2018-09-17 2023-03-08 ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2176204T3 (es) 1992-07-08 2002-12-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antidepresivos que contienen un derivado de xantina.
DE69834500T2 (de) 1997-09-05 2007-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie
AU4431000A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) * 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
CA2459304A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Schering Corporation Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
KR20060037252A (ko) * 2003-06-10 2006-05-03 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 불안 장애의 치료 방법
JP4638355B2 (ja) * 2003-12-26 2011-02-23 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
US7928098B2 (en) * 2005-08-02 2011-04-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic and/or preventive agents for a sleep disorder
UA110097C2 (uk) * 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою

Also Published As

Publication number Publication date
CA2772922A1 (en) 2011-10-03
US20120172362A1 (en) 2012-07-05
WO2011027806A1 (ja) 2011-03-10
TN2012000093A1 (en) 2013-09-19
ZA201202347B (en) 2015-11-25
IL218320A (en) 2016-06-30
SMT201700465T1 (it) 2017-11-15
MA33619B1 (fr) 2012-09-01
PL2474544T3 (pl) 2017-12-29
EA023728B1 (ru) 2016-07-29
AU2010290424A1 (en) 2012-04-19
KR20170044768A (ko) 2017-04-25
PT2474544T (pt) 2017-10-03
AU2010290424B2 (en) 2015-11-05
KR20120047311A (ko) 2012-05-11
GEP20156225B (en) 2015-01-26
EA201270360A1 (ru) 2012-09-28
ME02877B (me) 2018-04-20
EP2474544A4 (en) 2013-01-23
HRP20171418T1 (hr) 2017-11-03
CY1119483T1 (el) 2018-03-07
NZ598754A (en) 2014-08-29
LT2474544T (lt) 2017-10-25
CN102482271A (zh) 2012-05-30
BR112012004850A2 (pt) 2020-06-23
MX2012002529A (es) 2012-04-11
DK2474544T3 (en) 2017-10-02
SI2474544T1 (sl) 2017-11-30
ES2643840T3 (es) 2017-11-24
IL218320A0 (en) 2012-04-30
JP5663485B2 (ja) 2015-02-04
DOP2012000056A (es) 2012-06-30
CL2012000533A1 (es) 2012-09-14
CA2772922C (en) 2017-11-21
AU2010290424C1 (en) 2016-02-18
UA113383C2 (xx) 2017-01-25
JPWO2011027806A1 (ja) 2013-02-04
EP2474544B1 (en) 2017-07-12
EP2474544A1 (en) 2012-07-11
HUE036543T2 (hu) 2018-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56401B1 (sr) Terapeutsko sredstvo za anksiozne poremećaje
RS50210B (sr) Derivati (1-fenaci-3-fenil-3-piperidiletil) piperidina, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
EP1165528B1 (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUP0401563A2 (hu) Új piperidinarboxamid-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2873373A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HK1038927B (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl) piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same