RS56408B1 - Čvrsti oblici doziranja bendamustina - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na čvrste oblike doziranja za oralnu primenu, što uključuje bendamustin ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Bendamustin (4-[5-[bis(2-hloroetil)amino]-1-metilbenzimidazo-2-il]butanoinska kiselina, azotni senf) je alkilaciono sredstvo sa bifunkcionalnim dejstvom alkilacije. Odgovara sledećoj formuli I:

[0003] Izgleda da bendamustin nema nikakvu unakrsnu otpornost sa drugim alkilacionim sredstvima, što daje prednosti u pogledu hemoterapije za pacijente koji su već primili tretiranje pomoću alkilacionog sredstva.

[0004] Bendamustin je prvenstveno sintetizovan u Nemačkoj Demokratskoj Republici (GDR). Hlorovodonična kiselina bendamustina bila je aktivni sastojak komercijalnog proizvoda dostupnog od 1971. do 1992. pod trgovačkim imenom Cytostasan®. Od tada se nalazi u Nemačkoj pod trgovinskim imenom Ribomustin® i široko se koristi za tretiranje hronične limfocitne leukemije, ne-Hodgkin-ovog limfoma i multiplog mijeloma.

[0005] Na tržištu proizvod sadrži liofilizovani prah bendamustin hidrohlorida koji se rekonstituiše sa vodom za injekciju koja daje koncentrat. Ovo se naknadno razblaži sa vodenim rastvorom od 0.9% natrijum hlorida, što se ispoljava krajnjim rastvorom za infuziju.

Ovaj krajnji rastvor daje se pacijentu pomoću intravenske infuzije tokom perioda od oko 30 do 60 minuta.

[0006] Hidroliza bis-2-hloroetilamino-grupe bendamustina u vodi dovodi do smanjenja potentnosti i stvaranja primesa (B. Maas et i dr. (1994) u Pharmazie 49:775-777). Stoga se davanje, obično u bolnici ili barem pod medicinskim nadzorom, mora izvršiti odmah nakon rekonstitucije liofilizovanog praha. Štaviše, primećeno je da je rekonstrukcija teško ostvariva. Možda će zahtevati više od 30 minuta. Nadalje, to je opterećenje i dugotrajno za zdravstvene radnike odgovorne za rekonstituciju proizvoda u postupku od 2 koraka.

[0007] Preiss et i dr. (1985) u Pharmazie 40:782-784 je upoređivao farmakokinetiku bendamustin hidrohlorida u plazmi kod 7 pacijenata nakon intravenoznog i oralnog davanja u odgovarajućoj dozi između 4.2 - 5.5 mg/kg. Intravenozna infuzija pripremljena od komercijalno dostupnog Citostasan® proizvoda data je u toku 3 minuta, dok je oralna upotreba u ekvivalentnoj dozi uzeta u obliku kapsula, koja sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida. Broj kapsula koje su pacijenti uzimali variraju od 10-14. Nakon oralne primene, maksimalni nivoi plazme su uočljivi u roku od jednog sata. Prosečna oralna bioraspoloživost izračunata je da iznosi 57%, u rasponu od 25% do 94%, što pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost.

[0008] Weber (1991) (Pharmazie 46 (8):589-591) istraživao je bioraspoloživost bendamustin hidrohlorida kod B6D2F1 miševa i utvrdio je da je apsorpcija leka iz gastrointestinalnog trakta nepotpuna, što se ispoljava sa bio-raspoloživošću samo od oko 40%.

[0009] WO 2006/076620 obelodanjuje farmaceutske sastave koji sadrže bendamustin hidrohlorid i manitol za intravenoznu primenu.

[0010] US 2006/0128777 A1 obelodanjuje postupke za tretiranje karcinoma, koje karakterišu ćelije otporne na smrt i sastave koji uopšteno sadrže bendamustin. Među ovim sastavima su oralni čvrsti oblici doziranja, koji su kapsule, tablete, pilule, prahovi ili granule, pri čemu aktivno jedinjenje može biti zamenjeno najmanje sa jednim inertnim ekscipijensom, kao što su saharoza, laktoza ili skrob. Međutim, specifični sastavi nisu bili primenjeni.

[0011] S obzirom na probleme stabilnosti sa tržišnim intravenskim formulacijama, nakon rekonstitucije sa vodom, a kako bi se poboljšala usklađenost sa pacijentom, postojala je dugotrajna potreba za stabilnim oralnim oblikom doziranja koji sadrži bendamustin koji se lako može davati pacijentu kako bi pružio povećanu bioraspoloživost uz manje varijabilnosti u poređenju sa poznatim oralnim oblicima doziranja.

REZIME PRONALASKA

[0012] Da bi rešili gore navedene probleme, pronalazači su izvršili detaljna istraživanja. Konačno su uspeli da dobiju stabilne farmaceutske sastave prema patentnom zahtevu 1. Ovi sastavi pogodni su za oralnu primenu i obuhvataju bendamustin ili farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat navedenog kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, čiji sastavi imaju bolji profil rastvaranja.

KRATAK OPIS SLIKA

[0013]

Slika 1 prikazuje srednju koncentraciju plazme (tablete u poređenju sa kapsulama) u poređenju sa vremenskom krivom dobijenom nakon primene bendamustin hidrohlorida u obliku kapsula prema stanju tehnike i formulacije tablete iz Primera 6 do 8 (Tabele 1-3) i primera 9 (formulacija 3 ) (Tabela 4) kod pasa. Iz slike 1 jasno se videti da formulacije tablete obezbeđuju veće maksimalne koncentracije bendamustina, u poređenju sa kapsulom prema stanju tehnike.

Slika 2 prikazuje dijagram toka sa proizvodnim ispitivanjem vlažne granulacije.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski sastav u čvrstom obliku doziranja koji sadrži bendamustin ili farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat navedenog kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, koji je farmaceutski prihvatljiv saharid izabran iz grupe koju čine jedan ili više monosaharida, disaharida, oligosaharida, cikličnih oligosaharida, polisaharida i saharidnog alkohola, pri čemu je odnos težine između aktivnog sastojka i saharidnog ekscipijensa u opsegu od 1 u odnosu na 1-5, poželjno 1 u odnosu na 2-5, još poželjnije odnos izabran iz 1:5 i 1:2; naznačen time da je farmaceutski sastav u formi tablete, granule ili pilule.

[0015] U jednom otelotvorenju predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski sastav u čvrstom obliku doziranja za oralnu primenu, sastav koji sadrži bendamustin ili farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat navedenog kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, koji je farmaceutski prihvatljiv saharid izabran iz grupe koja se sastoji iz jednog ili više monosaharida, disaharida, oligosaharida, cikličnog oligosaharida, polisaharida i saharidnog alkohola, pri čemu je odnos težine aktivnog sastojka prema ekscipijensu u opsegu od 1:1.

[0016] U sledećem otelotvorenju predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski sastav u čvrstom obliku doziranja pogodnom za oralnu primenu, sastav koji sadrži bendamustin ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji je farmaceutski prihvatljiv saharid izabran iz grupe koja se sastoji iz jednog ili više monosaharida, disaharida, oligosaharida, cikličnog oligosaharida, polisaharida i saharidnog alkohola, pri čemu je maseni odnos aktivnog sastojka sa saharidnim ekscipijensima u opsegu od 1:2-5 i gde sastav pokazuje rastvaranje bendamustina od najmanje 60% za 20 minuta, 70% za 40 minuta i 80% za 60 minuta, mereno pomoću aparata sa lopaticama pri 50 obrtaja u minutu prema Evropskoj Farmakopeji u 500 ml medijuma za rastvaranje pri pH od 1.5.

[0017] Sledeća poželjna otelotvorenja u okviru gore navedenih otelotvorenja su farmaceutski sastavi u kojima je farmaceutski prihvatljiv saharid izabran iz grupe koja se sastoji iz jednog ili više monosaharida, disaharida i oligosaharida, pri čemu je odnos težine aktivnog sastojka prema saharidu ekscipijens (i) u opsegu od 1:2-5 i gde sastav pokazuje rastvaranje bendamustina od najmanje 60% za 20 minuta, 70% za 40 minuta i 80% za 60 minuta, kao što je mereno pomoću aparata sa lopaticama pri 50 obrtaja u minutu prema Evropskoj Farmakopeji u 500 ml medijuma za rastvaranje pri pH od 1.5.

[0018] Predmetni pronalazak je zasnovan, između ostalog, na iznenađujućem otkriću da se specifični i poželjni profil rastvaranja može postići ugrađivanjem određene količine farmaceutski prihvatljivih saharida u farmaceutski sastav.

[0019] Utvrđeno je da ako je farmaceutski prihvatljiv saharid koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz jednog ili više monosaharida, disaharida, oligosaharida, cikličnog oligosaharida, polisaharida ili saharidnog alkohola i poželjno izabran iz grupe koja se sastoji iz jednog ili više monosaharida, disaharida i oligosaharida koristi se kao ekscipijens u farmaceutskom sastavu koji sadrži bendamustin ili farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat navedenog, kao aktivni sastojak, naročito se postiže povoljan profil sastava u pogledu stabilnosti, svojstava tabletiranja, rastvaranja i primesa. Navedeni saharidi ispoljavaju se u sastavu koji pokazuje rastvaranje bendamustina od najmanje 60% za 20 minuta, 70% za 40 minuta i 80% za 60 minuta, izmereno pomoću aparata sa lopaticama na 50 obrtaja u minuti prema Evropskoj Farmakopeji u 500 ml medijuma za rastvaranje pri pH od 1.5.

[0020] U okviru gore navedenog okvira pronalaska može se koristiti bilo koja kombinacija jednog ili više monosaharida, disaharida, oligosaharida, cikličnog oligosaharida, polisaharida i saharidnog alkohola.

[0021] Posebno je utvrđeno da su određeni saharidi povezani sa posebno povoljnim profilom farmaceutskog sastava u pogledu stabilnosti i rastvaranja. Poželjni saharidi sastava prema predmetnom pronalasku su anhidrovana dekstroza, dekstroza monohidrat, laktitol monohidrat, trehaloza, sorbitol, eritritol, monohidrat maltoze, manitol, anhidrovana laktoza, laktoza monohidrat, maltitol, ksilitol, saharoza, saharoza 97% maltodekstrin 3%, b-ciklodekstrin, D-rafinozni pentahidrat, D-melezitoza monohidrat i mikrokristalna celuloza. Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku pokazuju dobre karakteristike pri tabletiranju, brzo rastvaranje i farmaceutski prihvatljivu stabilnost.

[0022] Saharidi iznad predstavljaju poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska i može se koristiti bilo koja njihova kombinacija. Odnos između aktivnog sastojka i saharida navedenih iznad je u opsegu od 1:1-5, poželjno 1:2-5 i još poželjnije odnos izabran iz 1:5 i 1:2.

[0023] Sledeće poželjno otelotvorenje pronalaska je farmaceutski sastav u čvrstom obliku doziranja za oralnu primenu, sastav koji sadrži bendamustin ili farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat navedenog kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens izabran iz anhidrovane dekstroze, monohidrat laktoze, laktitol monohidrata, trehaloze, sorbitola, eritritola, monohidrat maltoze, manitola, anhidrovana laktoze, laktoza monohidrata, maltitola, ksilitola, saharoze, saharoze 97% maltodekstrina 3%, betaciklodekstrina, D-rafinoznog pentahidrata, D-melezitoza monohidrata i mikrokristalne celuloze i gde sastav pokazuje rastvaranje bendamustina od najmanje 60% za 10 minuta, 70% za 20 minuta i 80% za 30 minuta.

[0024] Posebno poželjni saharidi su manitol, maltitol, eritritol, ksilitol, laktoza, saharoza, glukoza, sorbitol, maltoza, trehaloza, laktitol i dekstroza (anhidrovan ili monohidrat), a težinski odnos aktivnog sastojka sa navedenim saharidom je poželjno u opsegu od 1:2-5. Kombinacije dva ili više saharida u okviru pomenutih saharida takođe su uključene u predmetni pronalazak.

[0025] Stručnjak u ovoj oblasti u stanju je da izabere odgovarajuće kombinacije unutar pomenutih saharidnih ekscipijenata i dobije sastav koji pokazuje rastvaranje bendamustina od najmanje 60% u 20 minuta, 70% za 40 minuta i 80% u 60 minuta izmereno pomoću aparata sa lopaticama pri 50 obrtaja u minuti prema Evropskoj Farmakopeji u 500 ml medijuma za rastvaranje pri pH od 1.5.

[0026] Sastav je u obliku tablete, granula ili pilule.

[0027] Poželjni oblik doze je tableta. Termin tableta takođe sadrži brzo-razgrađujuće tablete, među kojima su disperzibilne tablete i šumeće tablete.

[0028] Najčešće korišćeni postupci pripreme tablete su direktna kompresija, suva granulacija i vlažna granulacija. Direktna kompresija podrazumeva kompresiju smeše koja sadrži aktivne sastojke i pomoćne supstance na presi za tabletu (L. Lachman et i dr., in:The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). Smeša koja treba da se kompresuje mora imati i dobre osobine proticanja i kompresije kako bi se proizvele tablete sa jedinstvenim sadržajem aktivnih sastojaka. Osobine dobrog proticanja ne mogu se uvek postići dodavanjem odgovarajućih ekscipijenata, kao što su sredstva za podmazivanje, sredstva za uklanjanje adheziva i promoteri proticanja u smešu. Zbog toga je često smeša granulisana pre kompresije.

[0029] Granulacija je postupak kojim se formiraju sferični ili regularno oblikovani agregati pod nazivom granule. Ovo se može postići postupcima suve granulacije i postupcima vlažne granulacije. Granulacija se takođe koristi za pretvaranje praškaste mešavine sa slabom kohezijom u agregate, koja se nakon kompresije ispoljava kao tablete koje imaju dobre kohezione osobine.

[0030] U slučaju tableta za brzo razgrađivanje, aktivni sastojak(ci), opciono u smeši sa jednim ili više pomoćnih supstanci, ima poželjno oblogu kako bi se zamaskirao ukus takvog(ih) sastojka i/ili da ih zaštititi od mogućih štetnih dejstava svetlosti i/ili vlage, a u slučaju bendamustina za zaštitu sluzokože u ustima od štetnih dejstava aktivnog jedinjenja. Za tu svrhu granulat se poželjno priprema i obrađuje kao što je dalje opisano u nastavku.

[0031] Izraz “granulat” odnosi se na agregate čestica, ponekad zvane granule. Granulat se uopšteno priprema postupcima sabijanja i/ili kompresije (suva granulacija) ili tehnikom vlažne granulacije, koristeći tečnost u kojoj se opciono rastvara sredstvo za vezivanje za vlažnu granulaciju (Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th ed.1990, page 1641).

Tehnologija vlažne granulacije takođe uključuje tehnike ekstruzije. Prema tome, termin granulat takođe sadrži pelete, sferule i ekstrudate, od kojih se peleti poželjno koriste kao primeri granulata.

[0032] Pelet se može opisati kao mala čestica prečnika otprilike 1.0 - 1.6 mm i određene gustine, gde se čestice pripremaju primenom farmaceutskih postupaka ekstrudiranja i sferonizacije do mešavina praha.

[0033] Aktivni sastojak (i), opciono u smeši sa jednim ili više ekscipijenata, može imati oblogu kako bi se zamaskirao ukus takvog sastojka i/ili da se zaštiti od mogućih štetnih dejstava od strane svetlosti i/ili vlage i/ili da se zaštititi sluzokoža u ustima od štetnih dejstava aktivnog jedinjenja.

[0034] Pilule su mali, okrugli čvrsti oblici doziranja, pripremljeni dodavanjem aktivnog sastojka u mešavinu triglicerida nalik testu. Smeša se valja u dugačku žicu, koja se zatim preseče na komade i valja (J.T. Carstensen:Pharmaceutical principles of solid dosage forms, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. page 63).

[0035] Poželjno, oblici doziranja prema pronalasku pripremljeni su suvim tehnikama sabijanja. Pogodne tehnike su, na primer, opisane u Remington’s Pharmaceutical Science 18th. ed.1990, page 1644. Sastoje se od suve granulacije, valjka i kompresije. Kada su tablete pripremljene ovim tehnikama, još je povoljnije koristiti direktnu kompresiju.

[0036] Oblici doziranja prema predmetnom pronalasku poželjno imaju oblogu. Obloga ima različite ciljeve: može da služi za maskiranje ukusa aktivnog sastojka (sastojaka) koji se koristi u sastavu, istovremeno štiti aktivni sastojak od mogućih štetnih dejstava od strane svetlosti i/ili vlage kao što je oksidacija, razgradnja itd. Osim toga, sloj obloge može sprečiti oštećenje oralne sluzokože ispitanika pomoću aktivnog sastojka.

[0037] Obloga se može primeniti na oblike doziranja pomoću tehnika poznatih u stanju tehnike, kao što su oblaganje i mikrokapsulacija. Za tablete može biti u obliku filma, saharidne obloge ili kompresione obloge. Poželjno se koristi postupak nanošenja filma (Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th ed.1990, strana 1666). U slučaju da aktivni sastojak zahteva nanošenje obloge za brzo razgrađujuće tablete, pojedinačne granule mogu se pogodno dobiti sa oblogom pre kompresije u tablete.

[0038] Izraz “farmaceutski prihvatljiv ester navedenog” opisuje bilo koji farmaceutski prihvatljiv ester bendamustina, kao što su estri sa alkil alkoholima i saharidnim alkoholima. Primeri alkil alkohola su C1-6-alkil alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol; izopropanol, butanol i terc-butanol. Primeri saharidnih alkohola su manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, glikol, glicerol, arabitol, ksilitol i laktitol. Poželjni primeri estara bendamustina su etil estar, izopropil estar, estar manitola i estar sorbitola, a najčešće je etilester.

[0039] Izraz “njegova farmaceutski prihvatljiva so” opisuje bilo koju farmaceutski prihvatljivu so bendamustina koja, kada se da pacijentu (direktno ili indirektno), obezbeđuje bendamustin. Ovaj pojam dalje sadrži farmaceutski prihvatljivu so bendamustin estra. Bez obzira na to, smatraće se da su i farmaceutski neprihvatljive soli uključene u granicama ovog pronalaska, budući da ova jedinjenja mogu biti od koristi pri dobijanju farmaceutski prihvatljivih soli. Na primer, farmaceutski prihvatljive soli bendamustina sintetišu se iz odgovarajućeg jedinjenja koje sadrži kiselu ili baznu grupu, konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, ove soli su, na primer, pripremljene reakcijom slobodnih kiselih ili bazičnih oblika ovih jedinjenja u stehiometrijskoj količini sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u vodi ili organskim rastvaračem ili mešavinom oba. Ne-vodeni medijumi poput etra, etil acetata, izopropanola ili acetonitrila su generalno poželjni. Primeri kiselina koje se mogu koristiti za formiranje soli farmaceutski prihvatljivih soli bendamustina uključuju neorganske kiseline kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidriodid, sumporne, azotne i fosforne kiseline i organske kiseline kao što su sirćetne, maleinske, fumarne, limunske, oksalne, sukcinske, vinske, malične, mlečne, metilsulfonske i p-toluensulfonske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli bendamustina mogu biti izvedene iz neorganske ili organske baze da bi se dobile amonijum soli; soli alkalnih metala (litijum, natrijum, kalijum itd.), zemno alkalne soli poput kalcijuma ili magnezijuma, soli aluminijuma, niže alkilaminske soli kao što su metilaminske ili etilaminske soli, niže soli alkildiamina kao etilendiaminske soli, etanolamin, N, N-dialkilenetanolamin, trietanolamin, i glukaminske soli, kao i osnovne soli amino kiselina. Posebno su poželjne kisele soli pripremljene od hidrohlorida, hidrobromida i hidrojodida, dok je hidrohloridna so najpoželjnija farmaceutski prihvatljiva so bendamustina. Farmaceutski prihvatljive soli se proizvode konvencionalnim tehnikama dobro poznatim u stanju tehnike.

[0040] Izraz “njegova farmaceutski prihvatljiv solvat” opisuje bilo koji farmaceutski prihvatljiv solvat koji, kada se daje pacijentu (direktno ili indirektno), obezbeđuje bendamustin. Ovaj pojam dalje obuhvata farmaceutski prihvatljiv solvat estra bendamustina. Poželjno, solvat je hidrat, solvat sa alkoholom kao što je metanol, etanol, propanol ili izopropanol, solvat sa estrom kao što je etil acetat, solvat sa etrom kao što je metil etar, etil etar ili THF (tetrahidrofuran) ili solvat sa DMF (dimetilformamidom), od kojih je poželjniji hidrat ili solvat sa alkoholom kao što je etanol. Rastvarač za konstituisanje solvata je poželjno farmaceutski prihvatljiv rastvarač.

[0041] Posebno je poželjno da je aktivni sastojak u sastavu pronalaska bendamustin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Najpoželjnije je da je aktivni sastojak bendamustin hidrohlorid.

[0042] Dozu aktivnog sastojka u farmaceutskom sastavu lako može da odredi onaj ko je stručan u ovoj oblasti u zavisnosti od stanja pacijenta, pola, telesne težine, površine tela ili starosti, posebno u zavisnosti od telesne težine i površine tela pacijenta i u opsegu je od 10 do 1000 mg. Poželjno je da dnevna doza iznosi od oko 50 do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Dnevna doza se može uzimati kao pojedinačna doza ili kao višestruka doza, kao što je dva puta ili tri puta dnevno, najpoželjnije kao pojedinačna dnevna doza. Dnevna doza može se uzimati jednom nedeljno ili nekoliko puta nedeljno. Oblik doziranja može sadržati količinu pojedinačne dnevne doze ili njihovih delova. Poželjno je da Oblik doziranja predmetnog pronalaska sadrži oko 10 do oko 1000 mg, poželjno oko 25 do oko 600 mg, još poželjnije oko 50 do oko 200 mg i najpoželjnije oko 100 mg aktivnog sastojka.

[0043] Saharidi su prisutni u sastavima prema pronalasku u količini od 2 do 5 puta većoj od težine aktivne supstance. Saharidi, kada su ugrađeni u sastave iz ovog pronalaska, pokazali su da imaju pozitivan efekat na stabilnost aktivnog jedinjenja. Pored toga, iznenađujuće je utvrđeno da se ovi ekscipijensi ispoljavaju povećanu bio-raspoloživost aktivnog jedinjenja, posebno bendamustin hidrohlorida, u poređenju sa referentnom kapsulom.

[0044] Poželjni primeri saharida uključuju manitol, maltitol, eritritol, ksilitol, laktozu, saharozu, glukozu, sorbitol, maltozu, trehalozu, laktitol i dekstrozu (bezvodni ili monohidrat).

[0045] Pored ovih saharidnih ekscipijenata farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku može sadržati i dodatne ekscipijense, kao što je detaljnije opisano u nastavku za sredstva za podmazivanje, sredstva za klizanje, sredstva za ispunu (ili rastvaranje), sredstva za vezivanje i raspadanje.

[0046] Sredstva za podmazivanje su supstance koje mogu imati jednu ili više od sledećih funkcija u farmaceutskim sastavima, a naročito u proizvodnji tableta: sprečavanje adhezije materijala tablete na površini delova mašine za tabletiranje (levak, kalupi i udara), smanjujući međusobno trenje, olakšavajući izbacivanje tableta iz kalupa i poboljšanje brzine proticanja smeše (da se tabletira). Navedeno sredstvo za podmazivanje obično se bira iz grupe koju čine stearinska kiselina, soli ili estri stearinske kiseline, hidrogenizovana biljna ulja, magnezijum oksid, polietilen glikol, natrijum lauril sulfat i talk i njihove mešavine. Poželjno je pomenuto sredstvo za podmazivanje izabrano iz magnezijum stearata, kalcijum stearata, cinka stearata, gliceril palmitostearata i natrijum stearil fumarata, i njihove smeše. Stearinska kiselina je najpoželjnija alternativa.

[0047] Termin sredstvo za klizanje u ovoj primeni treba shvatiti kao supstancu koja poboljšava svojstva proticanja smeše koja se tabletira. U pogledu sredstva za klizanje MOŽE se koristiti bilo koje prikladno sredstvo za klizanje kao što je talk, silicijum dioksid i silikagel (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), skrob i silikat kalcijuma. Obično se koristi silicijum dioksid.

[0048] Uopšteno gledano, pojmovi sredstvo za ispunu (ili rastvaranje) predstavljaju ekscipijense koji se koriste za povećanje zapremine materijala koji treba tabletirati. Ovo povećanje zapremine poboljšava rukovanje čvrstim sastavima. Sredstva za ispunu obično su neophodna ako je doza leka po čvrstom sastavu niska i čvrsti sastav bi inače bio previše mali. Primeri pogodnih sredstava za ispunu su laktoza, saharoza, manitol, sorbitol, saharoza, skrob, preželatiniran skrob, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, kalcijum hidrogenfosfat, kalcijum karbonat i sve njihove kombinacije. U poželjnom otelotvorenju, sredstvo za ispunu izabrano je iz grupe koja se sastoji iz laktoze, skroba, mikrokristalne celuloze, mikrofinske celuloze i svih njihovih kombinacija, najpoželjnije anhidrovane laktoze i mikrokristalne celuloze.

[0049] Uopšteno, termin sredstvo za vezivanje koristi se za sredstva koja prenose kohezivnost na farmaceutsku formulaciju, gde kohezivnost osigurava da sastav ostaje netaknut posebno u slučaju tableta nakon kompresije. U zavisnosti od korišćene tehnike sabijanja (direktna kompresija, suva granulacija ili vlažna granulacija) koriste se različita sredstva za vezivanje. Za suve tehnike sabijanja (direktna kompresija i suva granulacija) pogodna sredstva za vezivanje su laktoza, saharoza, manitol, sorbitol, saharoza, skrob, preželatiniran skrob, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, kalcijum hidrogenfosfat, kalcijum karbonat i sve njihove kombinacije. U poželjnom otelotvorenju sredstvo za vezivanje je odabrano iz grupe koja se sastoji iz laktoze, skroba, mikrokristalne celuloze, mikrofinske celuloze i njihovih kombinacija, najpoželjnije bezvodne laktoze i mikrokristalne celuloze. U postupcima vlažnog granuliranja sredstva za vezivanje mogu se koristiti i kao rastvor i u suvom obliku. Kao pogodna sredstva za vezivanje, može se pomenuti, na primer, polivinilpirolidon, disperzibilna celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, metilceluloza, skrob, preželatiniran skrob, delimično preželatiniran skrob, guma arabika, dekstrin, pululan i slično. Među ovim sredstvima za vezivanje, poželjnije su disperzibilna celuloza, polivinilpirolidon, hidroksipropil celuloza i hidroksipropilmetil celuloza.

[0050] Sredstvo za raspadanje može biti uključeno u farmaceutski sastav, a posebno u sastav tableta da bi se olakšalo kidanje ili raspadanje nakon što tableta dođe u kontakt sa fiziološkom vodenom tečnošću. Kada se tableta proguta, sredstvo za raspadanje je često odgovorno za brzo raspadanje tablete kada dođe do kontakta sa telesnim tečnostima, kao što su pljuvačka, želudac i creva. Materijali koji služe kao sredstvo za raspadanje su hemijski klasifikovani kao skrob, celuloze, ukršteni polimeri i sl. Kao rezultat ispitivanja u vezi sa vrstama sredstava za raspadanje koja se koriste u praksi predmetnog pronalaska i nivoa njihovog dodavanja, utvrđeno je da skrob, modifikovani skrob kao što je natrijum skrob glikolat (Primojel®), natrijum karboksimetil celuloza, ukršteni karboksimetilceluloza natrijum (Ac-Di-Sol®), ukršteni polivinilpirolidon, polakrilin kalijum (Amberlite® IRP88) i nisko supstituisana hidroksipropil celuloza mogu proizvesti vrlo dobro dejstvo raspadanja.

[0051] Na stabilnost vodenog rastvora bendamustina veoma utiče pH. Značajna hidrolitska razgradnja ovog jedinjenja se primećuje pri pH vrednostima većim od oko 5. Kod pH > 5, razgradnja se nastavlja brzo i dobijeni sadržaj nusproizvoda je visok u ovom pH opsegu. Glavni proizvodi hidrolize su 4-[5-[(2-hloroetil)-(2-hidroksi-etil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoinska kiselina (HP1) 4-[5-[Bis(2-hidroksietil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoinska kiselina (HP2) i 4-(5-morfolino-l-metilbenzimidazol-2-il)-butanoinska kiselina (HP3):

[0052] Apsorpcija oralno primenjenog leka obično se odigrava u stomaku, tankom crevu i/ili debelom crevu. pH u želucu je od oko 1 do 3.5, u tankom crevu od oko 6.5 do 7.6, a u debelom crevu od 7.5 do 8.0. Shodno tome, za jedinjenje kao što je bendamustin koje je sklono degradaciji u vodenoj sredini sa pH većom od 5, veoma je poželjno da se apsorbuje u stomaku i da ne prolazi kroz tanko ili čak debelo crevo, kako bi se izbegla razgradnja. Stoga postoji potreba za farmaceutskim sastavom od kog se bendamustin apsorbuje u potpunosti ili barem u velikoj meri u stomaku, čime se izbegava ili smanjuje razgradnja bendamustina u tankom ili debelom crevu.

[0053] Podnosilac prijave iznenađujuće je utvrdio da je moguće rešiti ovaj problem korišćenjem sadašnjih farmaceutskih sastava, a naročito farmaceutskih sastava sa gore navedenim poželjnim saharidima. Ovi sastojci koji sadrže bendamustin pokazuju brzo rastvaranje, a naročito rastvaranje bendamustina od najmanje 60% u 20, poželjno 10 minuta, 70% u 40, poželjno 20 minuta i 80% u 60, poželjno 30 minuta, a najpoželjnije od najmanje 75% za 10 minuta, 85% za 20 minuta i 90% za 30 minuta, mereno pomoću aparata sa lopaticama pri 50 obrtaja u minuti prema Evropskoj Farmakopeji u veštačkoj želudačnoj tečnosti. Veštačka želudačna tečnost kao što je ovde upotrebljena odnosi se na rastvor pripremljen rastvaranjem 2 g natrijum hlorida u 1000 ml vode i zatim podešavanjem pH na 1.5 ± 0.05 sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom.

[0054] Ukupno vreme leka koji prolazi kroz želudac do tankog creva je između 20 minuta i 5 sati, obično između oko 30 minuta do 3 sata. Prema tome, farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku poželjno bi trebalo da smanjuju razgradnju bendamustina kod pacijenta pošto se bendamustin oslobađa i rastvara se u velikoj meri dok je u stomaku, što se ispoljava poboljšanom bio-raspoloživošću sastava koji sadrže bendamustin prema pronalasku.

[0055] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, farmaceutski sastavi u čvrstom obliku doziranja mogu se koristiti za tretiranje, indukovanje, terapiju spasavanja, kondicioniranje pre transplantacije matičnih ćelija, terapije održavanja, tretiranja rezidualne bolesti zdravstvenog stanja kod čoveka ili životinja, poželjno kod čoveka, gde je zdravstveno stanje izabrano iz hronične limfocitne leukemije (CLL), akutne limfocitne leukemije (ALL), hronične mijelocitne leukemije (CML), akutne mijelocitne leukemije (AML), Hodgkin-ove bolesti, ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL), multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera jajnika, kancera malih ćelija pluća, kancera ne-malih ćelija pluća i autoimune bolesti.

[0056] Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak lečenja zdravstvenog stanja izabranog iz hronične limfocitne leukemije, akutne limfocitne leukemije, hronične mijelocitne leukemije akutne mijelocitne leukemije, Hodgkin-ove bolesti, ne-Hodgkin-ovog limfoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera jajnika, kancera malih ćelija pluća, kancera nemalih ćelija pluća i autoimune bolesti u ljudskom ili životinjskom telu koji obuhvata davanje ljudima ili životinjama kojima je to potrebno delotvornu količinu farmaceutskog sastava prema predmetnom pronalaska. Poželjno zdravstveno stanje je ne-Hodgkin-ov limfom.

[0057] U drugom aspektu predmetnog pronalaska farmaceutski sastav se može primenjivati u kombinaciji najmanje sa jednim drugim aktivnim sredstvom, pri čemu je navedeno dalje aktivno sredstvo prethodno dato, istovremeno ili naknadno u odnosu na davanje farmaceutskog sastava. Ovo najmanje jedno dodatno aktivno sredstvo je poželjno antitelo specifično za CD20 (kao što je rituksimab ili ofatumumab), derivat antraciclina (kao što je doksorubicin ili daunorubicin), alkaloid vinca (kao što je vinkristin), derivat platine (kao što je cisplatin ili karboplatin), daporinad (FK866), YM155, talidomid i njegovi analogi (kao što je talidomid ili lenalidomid) ili inhibitor proteasoma (kao što je bortezumib).

[0058] Farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku takođe se može primeniti u kombinaciji najmanje sa jednim kortikosteroidom, pri čemu se navedeni kortikosteroid daje prethodno, istovremeno ili naknadno u odnosu na davanje farmaceutskog sastava. Primeri kortikosteroida su prednizon, prednizolon ili deksametazon.

[0059] Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak. Stručnoj osobi će biti očigledno da su ovi primeri isključivo u ilustrativne svrhe i ne smeju se smatrati da ograničavaju pronalazak.

PRIMERI

1. TESTOVI KOMPATIBILNOSTI

Primer 1a

[0060] Za testove kompatibilnosti pripremljene su smeše koje sadrže bendamustin hidrohlorid i ekscipijens u razmeri od 1:1 (m/m). Ekscipijensi su izabrani iz manitola i laktoze. Nakon pripreme, smeše su zapakovane u čistu staklenu HPLC-bočicu (6 ml) Agilent i skladištene u različitim uslovima skladištenja kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku. U određenim vremenskim tačkama uzorci su uklonjeni iz skladišta i testirani za čistoću (HPLC, kolona: Zorbax Bonus -RP, 5 µm, temperatura pećnice kolone: 30°C, temperatura autosamplera: 5 °C, detektor: 254 nm) i izgled.

Tabela 1: Uslovi skladištenja

* čuvano na 50 ° C jedan mesec pre skladištenja na 70 ° C

** čuvano na 25°C/60% r.v. mesec dana pre skladištenja na 40°C/75%

[0061] U svim ovim smešama sadržaj bendamustin hidrohlorida (meren pomoću HPLC) jedva se menja i uvek je ostao iznad 99% za sva tri stanja skladištenja. Proizvod hidrolize HP1 jedva se učio (Površina% < 0.2) za sva tri stanja skladištenja.

[0062] Ispitivanja izgleda navedenih mešavina bendamustin hidrohlorida izvedene su golim okom. Sve ispitivane smeše su u skladu sa specifikacijama i dale su beli i sivo beli prah odmah nakon pripreme i nakon jednog meseca skladištenja u sva tri stanja skladištenja.

Primer 1b

[0063] Za dalje testiranje kompatibilnosti u skladu sa postupcima iz primera 1a pripremljene su smeše koje sadrže bendamustin hidrohlorid i ekscipijens u razmeri od 1:1 (m/m).

Ekscipijensi su izabrani iz Opadry®, Eudragit® E PO, natrijum karboksimetilceluloze (Avicel® RC 591) i ukrštenog polivinilpirolidona (Crospovidone).

[0064] U slučaju Eudragit® E PO, početne količine primesa HP1 (proizvod hidrolize) i BM1DIMER su značajno povećane (HP1:1.5%, BM1DIMER:1%), ali tokom skladištenja može se otkriti smanjenje ovih primesa u svim uslovima skladištenja nezavisno od vlage. U slučaju unakrsnog vezivanja polivinilpirolidona značajno povećanje HP1 od 0.1% do 0.4% može se otkriti pri stanju skladištenja 40°/75% R.H/otvorene bočice. U svim ostalim uslovima skladištenja (zatvorene bočice) ne može se otkriti povećanje HP1.

[0065] Pojava smeša koje sadrže Eudragit® E PO i ukrštenog polivinilprolidona su promenjene u stanju skladištenja 70°C/zatvorene bočice. Obe mešavine postale su blago lepljive. Pored toga, boja mešavine sa ukrštenim polivinilpirolidonom se menja od bele do kremaste boje.

[0066] U slučaju mešavine koje sadrže Opadry® i Avicel® RC591, boja je takođe promenjena u krem boju u uslovima skladištenja 70°C/zatvorenih bočica.

2. FORMULACIJE TABLETA

Primer 2

[0067] 253 g smeše koja sadrži manitol kao glavni ekscipijens i mikrokristalna celuloza, Ac-Di-Sol®, koloidni silicijum dioksid, talk i stearinska kiselina u relativnim količinama pomenutim u sledećoj tabeli 2a, pripremljeni su mešanjem u kockastom mikseru od 1 litra (Erweka) 15 minuta. Nakon toga 10.612 g smeše i 3.0 g bendamustin hidrohlorida se prosejalo kroz sito od 0.425 mm i zatim prebacilo u Turbula mikser T2A, opremljen sa staklenom bočicom od 50 ml, a zatim mešalo 10 minuta pri 60 obrtaja u minuti.

Iz ove smeše okrugle tablete su kompresovane sa sledećim karakteristikama: srednja vrednost prečnika: 9.1 mm; srednja vrednost mase: 247.7 mg; srednja vrednost tvrdoće: 81N.

Tablete su skladištene na 40°C/75% RV (otvorena staklena bočica) ili na 50°C (zatvorena staklena bočica). Količina bendamustin hidrohlorida, kao i povezanih supstanci, kao što su produkti razgradnje, nusprodukti sinteze mereni su pomoću HPLC (kolona: Zorbax Bonus-RP, 5 mm, temperatura pećnice kolone: 30°C, temperatura autosamplera: 5°C; detektor: 254 nm). Rezultati su prikazani u Tabeli 2b.

*1:NP1: 4- [6-(2-hloroetil)-3,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-imidazo[4,5-h]- [1,4]benzotiazin-2-il]butanoinske kiseline

BM1Dimer:4-{5-[N- (2-hloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-hloroetil)amino-1-metilbenzimidazol-2-il]butanoiloksi}-metilbenzimidazol-2-il}butanoinske kiseline

BM1EE:4-[5-[Bis(2-hloroetil) amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]butanoan etil estar

*2:n.p.: ne može se otkriti, tj. izvan granice detekcije (procenat površina manji od 0.05%)

Primer 3

[0068] Smeša i tablete su pripremljeni na isti način kao što je opisano u Primeru 2, ali koristeći jedinjenja i relativne količine kao što je navedeno u sledećoj Tabeli 3a.

[0069] Tablete su imale sledeće karakteristike:

Srednja vrednost prečnika: 9.1 mm; srednja vrednost mase: 248.9 mg.

[0070] Tablete su skladištene na 40°C/75% RV (otvorena staklena bočica) ili na 50°C (zatvorena staklena bočica). Količina bendamustin hidrohlorida i povezanih supstanci merena je pomoću HPLC-a kao što je već pomenuto. Rezultati su prikazani u Tabeli 3b:

Primer 4

[0071] Tablete su pripremljene na isti način kao što je opisano u Primeru 2, ali koristeći jedinjenja i relativne količine kako je navedeno u sledećoj Tabeli 4a.

[0072] Tablete su imale sledeće karakteristike:

Srednja vrednost prečnika: 9.1 mm; srednja vrednost mase: 247.8 mg.

[0073] Tablete su skladištene na 40°C/75% RV (otvorena staklena bočica) ili 50°C (zatvorena staklena bočica). Količina bendamustin hidrohlorida i povezanih supstanci merena je pomoću HPLC-a kao što je već pomenuto. Rezultati su prikazani u Tabeli 4b:

Referentni primer stanja tehnike

[0074] 20.0 ± 1 mg bendamustin hidrohlorida izmereno je u telo prazne tvrde želatinaste kapsule i stavljeno je u staklenu bočicu HPLC (6 ml) Agilenta. Kapsule su zatvorene postavljanjem poklopca na vrh tela i blagim guranjem. Kapsule su skladištene na 40°C/75% RV (otvorena staklena bočica) ili 50°C (zatvorena staklena bočica). Količina bendamustin hidrohlorida i povezanih supstanci merena je pomoću HPLC-a kao što je već pomenuto. Rezultati su prikazani u Tabeli 5:

[0075] Kao što se odmah vidi, formulacije kapsula bile su mnogo manje stabilne od formulacija tablete prema predmetnom pronalasku, iako su formulacije kapsula pripremljene od čistog bendamustin hidrohlorida bez dodatnih koraka obrade. Oba na 40°C/75% RV (otvorena staklena bočica) i na 50°C (zatvorena bočica) proizvode više proizvoda razgradnje u roku od jednog meseca skladištenja. U slučaju otvorene bočice na 40°C i 75% relativne vlage (relativna vlažnost) količina proizvoda za hidrolizu HP1 se povećava za 4 puta nakon jednog meseca skladištenja. Za zatvorene bočice HP1 sadržaj je još veći, što može biti zbog reakcije sa kapsulama. Sumirajući, tablete pružaju mnogo stabilniji čvrsti oblik doziranja od kapsula.

Primer 5

[0076] 8.0 g hidroksipropilmetil celuloze i 1.5 g PEG 6000 rastvoreno je u 88.5 g prečišćene vode. Nakon toga je u njoj dispergovano 2.0 g žutog oksida gvožđa i 0.5 g titanijum oksida, što daje tečnost za oblaganje. Tablete dobijene u Primeru 2 obložene su sa 3% ovog rastvora po masi tablete pomoću uređaja za oblaganje sa filmom.

Primer 6

[0077]

Postupak proizvodnje za 1000 tableta

[0078] Svi delovi jezgra tableta, osim koloidnog silicijum dioksida i stearinske kiseline, postavljene su u Somakon sud (5 L). Dodat je bendamustin i izvršeno je mešanje 4 minuta pri 1000 obrtaja u minuti (brisač 10 obrtaja u minuti). Dobijena mešavina je prosejana kroz sito od 0.5 mm. Sud je ponovo napunjen smešom i dodat je koloidni silicijum dioksid. Mešanje je vršeno 2 minuta u iznad pomenutim uslovima. Zatim je dodata stearinska kiselina i mešanje je nastavljeno tokom 1 minuta. Smeša je naknadno prosejana kroz sito od 0.5 mm, premeštena u posudu i mešana još 30 sekundi, sve pod istim uslovima.

Iz ove smeše okrugle tablete su kompresovane sa sledećim karakteristikama: Srednja vrednost prečnika: 9.5 mm; srednja vrednost mase: 254.6 mg (početak) – 257.2 mg (kraj); krhkost 0.1%; srednja vrednost tvrdoće: 122N (početak) - 128 (kraj).

Tablete su kasnije obložene sa filmom sa disperzijom Opadry® sve dok se nije postiglo povećanje mase od 5%.

Srednja masa filmom-obloženih tableta iznosila je 268.4 mg.

Jezgro tablete i tablete koje su obložene filmom skladištene su na 40°C/75% RV u zatvorenim ćilibarskim staklenim bočicama. Količina bendamustin hidrohlorida, kao i povezanih supstanci, kao što su produkti razgradnje, nusprodukti sinteze izmereni su pomoću HPLC-a kao što je već pomenuto. Rezultati su prikazani u Tabelama 6b.1 i 6b.2.

* : Neidentifikovano jedinjenje dolazi do maksimuma u relativnom vremenu zadržavanja od 0.69 u odnosu na glavni vrh

Primer 7

[0079]

Postupak proizvodnje za 1000 tableta

[0080] Svi delovi jezgra tablete, osim koloidnog silicijum dioksida i stearinske kiseline, postavljene su u Somakon sud (5 L). Dodat je bendamustin i mešanje je izvršeno 4 minuta pri 1000 obrtaja u minuti (brisač 10 obrtaja u minuti). Dobijena mešavina je prosejana kroz sito od 0.5 mm. Sud je ponovo napunjen smešom i dodat je koloidni silicijum dioksid. Mešanje je izvršeno 2 minuta u iznad pomenutim uslovima. Zatim je dodata stearinska kiselina i mešanje je nastavljeno tokom 1 minuta. Smeša je naknadno prosejana kroz sito od 0.5 mm, premeštena u posudu i mešana još 30 sekundi, sve pod istim uslovima.

Iz ove smeše okrugle tablete su kompresovane sa sledećim karakteristikama: srednja vrednost prečnika: 9.5 mm; srednja vrednost mase: 262.4 mg (početak) - 254.4 mg (kraj); krhkost: 0.1% (početak) – 0.2% (kraj); srednja vrednost tvrdoće: 98N (početak) - 91N (kraj). Tablete su kasnije obložene sa filmom sa Eudragit® disperzijom do postizanja masenog povećanja od 3%.

Srednja masa filmom-obloženih tableta iznosila je 273.5 mg.

Jezgra tablete i tablete obložene filmom skladištene su na 40°C/75% RV u zatvorenim ćilibarskim staklenim bočicama. Količina bendamustin hidrohlorida i povezanih supstanci merena je pomoću HPLC-a, kao što je već pomenuto. Rezultati su prikazani u Tabelama 7b.1 i 7.b2:

Primer 8

[0081]

Postupak proizvodnje za 1000 tableta

[0082] Sve komponente jezgra tableta, osim koloidnog silicijum dioksida i stearinske kiseline, ubačene su u Somakon sud (2.5 L). Dodat je bendamustin i mešanje je vršeno 4 minuta pri 1000 obrtaja u minuti (brisač 10 obrtaja u minuti). Dobijena mešavina je prosejana kroz sito od 0.5 mm. Sud je ponovo napunjen mešavinom i dodat je koloidni silicijum dioksid. Mešanje je sprovedeno 2 minuta u gore pomenutim uslovima. Zatim je dodata stearinska kiselina i mešanje je nastavljeno tokom 1 minuta. Smeša je naknadno prosejana kroz sito od 0.5 mm, ponovo postavljena u sud i mešana još 30 sekundi, sve pod istim uslovima.

Iz ove smeše okrugle tablete su kompresovane sa sledećim karakteristikama: srednja vrednost prečnika: 9.5 mm; srednja vrednost mase: 252.2 mg (početak) – 250.7 mg (kraj); krhkost: 0.1% (početak) – 0.2% (kraj); srednja vrednost tvrdoće: 65N (početak) - 73N (kraj). Tablete su kasnije obložene filmom sa Eudragit® disperzijom do postizanja masenog povećanja od 3%.

Srednja masa filmom obloženih tableta iznosila je 253.6 mg.

Oba, jezgra tableta i filmom-obložene tablete smeštene su na 40°C/75% RV u zatvorene ćilibarske staklene bočice. Količina bendamustin hidrohlorida i povezanih supstanci merena je pomoću HPLC, kako je gore opisano. Rezultati su prikazani u tabelama 8b.1 i 8b.2:

Primer 9

[0083]

Postupak proizvodnje formulacija PF1 za 600 tableta:

[0084] 33.06 g bendamustina, 111.60 g dekstroze, 40.92 g laktoze, 11.22 g mikrokristalne celuloze i 1.20 g magnezijum stearata izmereno je i prebačeno u dvostruku polietilensku vreću i mešano 5 minuta. Zatim je praškasta mešavina prebačena u levak ekscentrične mašine za tabletiranje (Korsch EK0) i kompresovana je u okrugle tablete sa sledećim karakteristikama: srednja vrednost prečnika: 10.0 mm; srednja vrednost mase: 336.9 mg (početak) – 335.98 (kraj); krhkost: 0.15%; srednja vrednost tvrdoće: 69.25N (početak) -68.60N (kraj).

[0085] Jezgra tableta su naknadno obložena u panelu za oblaganje (4M8 ForMate PanCoat) koristeći 9% Opadry® TM belu vodenu suspenziju i zatim su osušena. Srednja masa tableta iznosila je 342.42 mg. Posle toga tablete su upakovane u ćilibarske staklene bočice zatvorene vijčanim čepovima i čuvane na 40°C/75% RV.

Postupak proizvodnje formulacija PF2 za 600 tableta:

[0086] 33.06 g bendamustina, 111.42 g laktoze, 39.60 g trehaloze, 12.60 g ukrštenog polivinilpirolidona i 1.32 g magnezijum stearata izmereno je i prebačeno u dvostruku polietilensku vreću i mešano 5 minuta. Zatim je praškasta mešavina prebačena u levak ekscentrične mašine za tabletiranje (Korsch EK0) i kompresovana je u okrugle tablete sa sledećim karakteristikama: srednja vrednost prečnika: 10.0 mm; srednja vrednost mase: 332.95 mg (početak) - 332.12 (kraj); krhkost: 0.3%; srednja vrednost tvrdoće: 65.9 N (početak) - 59.0 N (kraj).

[0087] Jezgra tableta su naknadno obložena u panelu za oblaganje (4M8 ForMate PanCoat) koristeći 9% Opadry® TM belu vodenu suspenziju i zatim su osušena. Srednja masa tableta iznosila je 340.1 mg. Posle toga tablete su upakovane u ćilibarske staklene bočice zatvorene vijčanim čepovima i čuvane na 40°C/75% RV.

Postupak proizvodnje za formulaciju PF3:

[0088] Sorbitol i anhidrovana dekstroza su izmereni.140.64 g sorbitola rastvoreno je u 105.48 g prečišćene vode, a dobijeni rastvor je naknadno korišćen za granulisanje 659.36 g dekstroze u Granulatoru sa slojem fluida (4M8ForMate FluidBed). Posle toga granulat je osušen na 60°C i prosejan kroz sito od 850 µm.

[0089] 33.06 g bendamustin hidrohlorida, 149.82 g granulata sorbitola/dekstroze, 13.8 g mikrokristalne celuloze i 1.32 g magnezijum stearata izmereno je u dvostrukoj polietilenskoj vreći i mešano 5 minuta. Zatim je praškasta mešavina preneta u levak ekscentrične mašine za tabletiranje (Korsch EK0) i kompresovana u okrugle tablete sa srednjim prečnikom 10.0 mm. Tablete su imale srednju vrednost mase 335.99 mg (početak) – 339.50 mg (kraj); krhkost: 0%, srednja vrednost tvrdoće: 125.60N (početak) -129.7N (kraj). Tablete su zatim podvrgnute postupku kondicioniranja prema sledećim koracima (izvedeno samo na odabranim serijama): stavljanje na 25°C/60% RV u trajanju od dva sata, a zatim na 40°C u trajanju od dva sata.

[0090] Tablete su naknadno obložene u panelu za oblaganje (4M8 ForMate PanCoat) koristeći 9% Opadry® TM belu vodenu suspenziju. Srednja masa tableta: 341.43 mg. Posle toga tablete su upakovane u ćilibarske staklene bočice zatvorene vijčanim čepovima i čuvane na 40°C/75% RV.

[0091] Količina bendamustin hidrohlorida i povezanih supstanci u skladištenim filmom obloženim tabletama merena je pomoću HPLC-a, kao što je gore opisano. Rezultati su prikazani u tabelama 9b.1 - 9b.3:

3. TEST RASTVARANJA

Primer 10

[0092] Test rastvaranja za formulacije tablete iz Primera 2 i 3 izveden je u veštačkoj želudačnoj tečnosti pri T = 0. Uzorci rastvora testirani su za ispitivanje pomoću HPLC (kolona: Zorbax Bonus-RP, 5 µm, temperatura pećnice kolone: 30°C, temperatura autosamplera: 5°C, detektor: 254 nm). Veštačka želudačna tečnost pH 1.5 pripremljena je rastvaranjem 2 g natrijum hlorida p.A. u 1000 ml vode i podešavanjem pH na 1.5 ± 0.05 sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Test rastvaranja sproveden je prema Poglavlju 2.9.3.

Evropske Farmakopeje 6.0, koristeći Aparat 2 (Aparat sa lopaticama). Brzina rotacije lopatice je 50 obrtaja u minuti, temperatura je bila 37°C ± 0.5°C, količina medijuma za rastvaranje bila je 500 ml.

[0093] Rezultati formulacija tablete iz Primera 2 (formulacija tablete 1) i Primer 3 (formulacija tablete 2) prikazani su u sledećoj Tabeli 10a:

Tabela 10.a

[0094] Rezultati istog testa rastvaranja izvedeni na obloženim formulacijama tableta iz Primera 6, Primera 7 i Primera 8 pri T = 0 prikazani su u sledećoj tabeli 10b:

Tabela 10b

[0095] Odgovarajući podaci o rastvaranju tableta iz primera 9 su bili:

[0096] Kao što se može uzeti iz iznad navedenog, sve formulacije tableta prema pronalasku pokazuju brzo rastvaranje bendamustina. Naročito, inventivne formulacije pokazuju profil rastvaranja bendamustina kao što je prethodno definisano.

4. IN VIVO TESTOVI

[0097] Ispitivanja biodostupnosti bendamustina u životinjama izvršena su kod pasa vrste Bigl: PK Osnove ispitivanja

Ispitivanje 1

[0098] Cilj je bio da se utvrdi biodostupnost 1 doze (npr. 50 mg) bendamustina u 3 formulacije tablete (T1-3) i 1 formulaciji kapsule (C) sa ukupno 4 oralne formulacije: AUC i Cmax

Ukupan broj potrebnih životinja: 16

Osnovni dizajn:

[0099] Prelazni dizajn, 8 životinja po ruci:

Tabela 11a: Period 1 (pojedinačna doza tablete ili kapsule, dan 1):

Jedna nedelja ispiranja

[0100]

Tabela 11b: Period 2 (jedna nedelja nakon perioda 1, pojedinačna doza bilo čega od sledećeg, dan 8):

Jedna nedelja ispiranja

[0101]

Tabela 11c: Period 3 (jedna nedelja nakon perioda 2, pojedinačna doza bilo čega od sledećeg, dan 15):

Ispitivanje 2

[0102] Cilj je bio da se utvrdi biodostupnost 1 doze (tj.50 mg) bendamustina u 1 formulaciji tablete T4 i 1 formulaciji kapsule (C) sa ukupno 3 oralne formulacije: AUC i Cmax Ukupan broj potrebnih životinja: 16

Osnovni dizajn:

[0103] Prelazni dizajn, 8 životinja po ruci:

Tabela 12a: Period 1 (pojedinačna doza kapsule, dan 1):

Jedna nedelja ispiranja

[0104]

Tabela 12b: Period 2 (jedna nedelja nakon perioda 1, pojedinačna doza bilo koje od sledećih formulacija, dan 8):

Primer 11

[0105] Obložene tablete Primera 9 (formulacija 3, obložene sa Opadry® Tablete T4), koje sadrže 50 mg bendamustina, oralno su date mužjacima i ženkama pasa u poređenju sa kapsulama referentnog primera.

[0106] Srednji profili plazme u poređenju sa vremenom za oba, formulaciju kapsule i obložene tablete Primera 9 prikazani su na Slici 1..

Primer 12

[0107] Obložene tablete iz Primera 6, 7 ili 8 (tablete T1 do T3), koje sadrže 50 mg bendamustina, oralno su davane mužjacima i ženkama pasa u poređenju sa kapsulama referentnog primera.

[0108] Srednji profili plazme u poređenju sa vremenom za oba, formulacije kapsule i obložene tablete Primera 6 do 8 prikazani su na Slici 1.

[0109] Eksperimenti su sprovedeni radi:

● procenjivanja koji su saharidi ili saharidne smeše pogodne za dobijanje hemijski stabilnih tableta, sa brzim profilom rastvaranja i vrednostima tvrdoća pogodnim za sredstva za podmazivanje;

● procenjivanja kompatibilnost između API-a i ekscipijensa;

● razvijanja serije koje sadrže placebo i API, istražujući različite proizvodne postupke:

suva granulacija, direktna kompresija i vlažna granulacija;

● procenjivanja različitih težinskih odnosa bendamustin hidrohlorida/saharida;

● procenjivanja uticaja čistoće saharida na formiranje čistoće bendamustin hidrohlorida; ● istraživanja uticaja sadržaja vlage na tehnološke osobine i stabilnost proizvedenih tableta;

● proizvodnje tableta koristeći komercijalno dostupan zamrzavanjem osušen proizvod bendamustin hidrohlorida (Ribomustin®) i upoređivanje osobina ovih tableta sa tablama proizvedenim pomoću odgovarajućih količina manitola i bendamustin hidrohlorida.

[0110] Sledeći saharidi koriste se za proizvodnju tableta u skladu sa pronalaskom, tablete koje sadrže 50 mg bendamustina (55 mg kao bendamustin hidrohlorid)

Tabela 13.

[0111] Kvalitet proizvedenih serija procenjen je posmatranjem fizičkog izgleda, identifikacijskim testom (HPLC), testom rastvaranja, sadržaja i testom povezanih supstanci (HPLC), testom ravnomernosti sadržaja (HPLC), testom tvrdoće i sadržajem vode (Karl Fischer postupak). Serije su dostavljene na ubrzana ispitivanja stabilnosti postavljene u ćilibarske staklene bočice u uslovima skladištenja opisanim u sledećoj tabeli. Za svaku proizvedenu seriju koja sadrži API neke tablete su skladištene na 5°C kao rezervni uzorci.

[0112] U nastavku ispitani su različiti ekscipijensi u odnosu na njihov proizvodni postupak. Korišćenjem ovih pomoćnih supstanci, nekoliko proba za proizvodnju placeba izvedeno je suvom granulacijom kako bi se dobile preliminarne informacije o proizvodnom postupku pogodnom za dobijanje tableta dobrog kvalitete.

[0113] Korišćene su dve vrste sredstava za raspadanje: mikrokristalna celuloza (Avicel®PH 112), kao standardno sredstvo za raspadanje i ukršten polivinilpirolidon (Crospovidone®), koji se koristi samo za seriju D001T/002. Izbor Crospovidona® za seriju D001T/002 (sredstvo za ispunu: anhidrovana laktoza) zasnovan je na sličnosti između ove formulacije i prototip formulacije iz Primera 9. Magnezijum stearat je korišćen kao sredstvo za podmazivanje za sve proizvedene serije. Postupak proizvodnje suve granulacije za placebo probe se sastojao u sledećim koracima:

1. Saharid i delimična količina sredstva za podmazivanje (83.3%w/wukupne količine) precizno su izmereni i zatim pomešani u vreći od polietilena u trajanju od 2 minuta.

2. Dobijena smeša je bila zbijena pomoću mašine za tabletiranje sa prečnikom sabijača od 18 mm.

3. Dobijeni komadi su prosejani korišćenjem mreže od 850 mikrona.

4. Granulat je izmeren i pomešan sa sredstvom za raspadanje i preostalom količinom sredstva za podmazivanje (16.7%w/w) u polietilenskoj vrećici 2 minuta, a zatim tabletiran pomoću sabijača sa prečnikom od 10 mm.

[0114] Tabela 14 i Tabela 15 sumiraju sastav svake placebo formulacije i rezultate analitičkog testa koji se izvodi na obe krajnje smeše i tablete. U Tabeli 16 prikazana su opažanja tokom postupka proizvodnje placebo serija i/ili tokom njihove analitičke karakterizacije.

[0115] Analitički i fizički rezultati ispitivanja na placebo serijama D001T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015 pokazali su da su ove formulacije pogodne za proizvodnju suvom granulacijom i da se dalje istražuju dodavanjem API. Sve ostale formulacije karakterišu prah koji je teško kompaktan i, kada se dobije, tablete imaju visoku krhkost.

[0116] Serija D001T/005 (sredstvo za ispunu: β-ciklodekstrin) pokazala je dobro ponašanje u suvom postupku proizvodnje, visoku tvrdoću, nisku krhkost, ali dugo vreme dezintegracije. Ova formulacija je dodatno istražena primenom super sredstva za raspadanje (Crospovidone®) i dodavanjem API (videti sledeći paragraf).

Serije proizvedene suvom granulacijom sa razmerom težine bendamustin hidrohlorid/saharid 1:5

[0117] Placebo formulacije, procenjene kao pogodnije za proizvodnju tableta koje sadrže aktivni farmaceutski sastojak (API) suvom granulacijom, modifikovane su tako da uključuju API i ispitana su dva težinska odnosa API/saharida: 1:5 i 1:2.

[0118] U ovom paragrafu, opisane su formulacije sa težinskim odnosom API/saharida od 1:5.

[0119] Korišćene su dve vrste sredstava za raspadanje: mikrokristalna celuloza (Avicel®PH 112), kao standardno sredstvo za raspadanje, i ukršteni polivinilpirolidon (Krospovidon), koji se koristi samo za seriju D001T/022. Magnezijum stearat je korišćen kao sredstvo za podmazivanje za sve proizvedene serije.

[0120] Postupak proizvodnje API serija pomoću suve granulacije sastojao se u sledećim koracima:

1. Saharid, delimična količina sredstva za podmazivanje (83.3%w/wukupne količine) i Bendamustin Hidrohlorida su precizno izmereni i mešani u dvostrukoj polietilenskoj vrećici tokom 5 minuta.

2. Praškasta mešavina pritisnuta je pomoću mašine za tabletiranje opremljene sa prečnikom od 18 mm.

3. Da bi se dobio granulat, proizvedeni komadi su prosejavani korišćenjem mreže 850 mikrona.

4. Granulat je dobijen i pomešan sa sredstvom za raspadanje i preostalom količinom sredstva za podmazivanje (16.7%w/w) u dvostrukoj polietilenskoj vrećici tokom 5 minuta.

5. Dobijena smeša je tabletirana pomoću sabijača od 10 mm prečnika.

[0121] Tabela 17 sumira sastav proizvedene formulacije koja sadrži API i rezultate analitičkih testova izvedenih na krajnjim smešama koje sadrže API; tabela 18 rezimira rezultate analitičkih testova izvedenih na dobijenim proizvodima.

Tabela 17. Suva granulacija - API/Saharid težinski odnos 1:5. Serije krajnje smeše koja sadrži API i analitički rezultati.

Tabela 18. Suva granulacija - API/Saharid težinski odnos 1:5. Serije krajnje smeše koja sadrži API i analitički rezultati.

[0122] Rezultati analitičkih testova koji su izvršeni kako na krajnjim mešavinama tako i na gotovim proizvodima su u većini slučajeva bili dobri, uglavnom za ravnomernost sadržaja i čistoću. Sve serije koje sadrže API pokazuju zadovoljavajuću masenu uniformnost, homogenost API sadržaja i mali sadržaj nečistoća. Profil nečistoća svih formulacija bio je u saglasnosti sa API specifikacijama (pogledajte ograničenja specifikacije u tabelama), tako da se u postupku proizvodnje ne javlja degradacija.

[0123] Dve grupe koje sadrže API pokazale su niske vrednosti u API testu; ovaj rezultat može biti posledica male veličine serije i gubitaka tokom postupka proizvodnje i uzoraka za IPC na krajnjim mešavinama.

Serije koje sadrže API proizvedene suvom granulacijom sa težinskim odnosom API/Saharid od 1:2

[0124] Svi saharidi koji su prethodno istraživani suvom granulacijom za proizvodnju tableta sa težinskim odnosom API/Saharida od 1:5 takođe su procenjeni u razmeri od 1:2.

[0125] Za postupak proizvodnje videti iznad. U ovom slučaju dobijena smeša je tabletirana pomoću sabijača sa prečnikom od 8 mm.

[0126] Korišćena su dva tipa sredstava za raspadanje: mikrokristalna celuloza (Avicel® PH 112), kao standardno sredstvo za raspadanje i ukršteni polivinilpirolidon (Crospovidone®, koji se koristi samo za seriju D001T/105. Za ovu seriju smo istražili upotrebu Avicel® PH 112 i Crospovidone®. Crospovidone® je izabran prema prethodnoj formulaciji na bazi ciklodekstrina, proizvedenog suvom granulacijom sa odnosom 1:5 API/saharidom (videti prethodne rezultate).

[0127] Tabela 19 i Tabela 20 sumiraju sastav svake formulacije koja sadrži API, proizvedene suvom granulacijom sa težinskim odnosom API/saharida od 1:2 i rezultatima analitičkih testova izvedenih na oba, na krajnjim smešama i tabletama. Sve serije koje sadrže API pokazale su odgovarajuću uniformnost mase, homogenost sadržaja API i sadržaje malih primesa. Vrednosti krhkosti i tvrdoće su u najvećem broju slučajeva u skladu sa specifikacijama. U slučaju serija D001T/093, D001T/095 i D001T/096, rezultati testa rastvaranja koji su obavljeni na 6 tableta pokazali su od vrednosti specifikacije sa visokim RSD i test je produžen na uzorku od 12 tableta.

[0128] Tablete na bazi ciklodekstrina pokazuju dobra svojstva kod oba sredstva za raspadanje (Avicel® PH 112 i Crospovidone®).

Tabela 19. Suva granulacija - API/Saharid težinski odnos 1:2. Serije krajnje smeše koja sadrži API i analitički rezultati.

<o a>n<o>v<k>t<t>ede<n>i<j>e<=> .

n.<p>Serije koje sadrže API proizvedene direktnom kompresijom sa težinskim odnosom API/Saharida od 1:5

[0129] Saharidi sa odgovarajućim karakteristikama koji se proizvode suvom granulacijom takođe su istraženi korišćenjem direktne kompresije čime su dobijene tablete sa odnosom API/Saharid 1:5.

[0130] Korišćene su dve vrste sredstava za raspadanje: mikrokristalna celuloza (Avicel® PH 112), kao standardno sredstvo za raspadanje i ukršteni polipropilidon (Crospovidone®), koji se koristi samo za seriju D001T/029.

[0131] Ovaj postupak proizvodnje sastojao se od sledećih koraka:

1. Merenja API i pomoćnih supstanci.

2. Prenos sirovina u dvostruku polietilensku vreću i mešanje oko 5 minuta dok se ne dobije homogena mešavina praha.

3. Prenos praškaste mešavine u levak mašine za tabletiranje.

4. Kompresija praškaste mešavine pomoću ekscentrične mašine za tabletiranje opremljene sa prečnikom sabijača od 10 mm.

[0132] Karakteristike serija koje sadrže API proizvedene direktnom kompresijom prikazane su u sledećoj tabeli.

Tabel 21. Direktna kompresija - odnos težine API/saharida 1:5. Serije krajnje mešavine koja sadrži API i analitički rezultati.

[0133] Dobijeni rezultati analitičkih testova su izlistani u tabeli 22.

Tabela 22. Direktna komparacija – API/Saharid težinski odnos 1:5. Analitički rezultati serija tableta koje sadrže API.

[0134] Kao što je navedeno u gornjoj tabeli, tablete koje sadrže API, proizvedene direktnom kompresijom, nisu pokazale kritične razlike od onih proizvedenih suvom granulacijom, osim serije D001T/030 (sredstvo za ispunu: saharoza 97% maltodekstrin 3%) koja pokazuje nehomogeni sadržaj API i blagi porast vrednosti krhkosti.

Vlažna granulacija:

Placebo istraživačka ispitivanja

[0135] Na osnovu rezultata dobijenih u prvom i drugom delu projekta, saharidi koji nisu pogodni za suvu granulaciju ili direktnu kompresiju ispitani su vlažnom granulacijom.

[0136] Sadašnji pristup istraživanju tehnologije vlažne granulacije prikazan je u nastavku. Svaki saharid je granulisan u skladu sa koracima opisanim u protokolu sa Sl.2. Na kraju svakog koraka, vlažni granulirani saharid je osušen i izvršena su ispitivanja kompresije da bi se procenilo da li je granulat pogodan za tabletiranje. Placebo serije proizvedene su samo za granulisane saharide sa sumnjivim rezultatima testa kompresije. Sastav i relevantni analitički rezultati ispitivanja placeba su navedeni u Tabeli 23.

[0137] Placebo serije proizvedene su prema sledećim koracima:

1. Vlažna granulacija saharida sa rastvorom vode ili sorbitola upotrebom granulatora sa fluidnim ili visokim smicanjem (pogledajte iznad postupak vlažne granulacije visokog smicanja proizvodnje proba i tabelu 23)

2. Sušenje vlažno granulisane saharida u granulatoru sa fluidnim slojem ili u pećnici. 3. Potapanje granulisanog saharida pomoću 850 i 710 mikronskih mreža.

4. Merenje svih komponenata formulacije i mešanja u vrećici od polietilena u trajanju od 2 minute.

5. Kompresija praškaste mešavine pomoću mašine za ekscentrično tabletiranje opremljenu prečnikom prečnika 10 mm.

[0138] Avicel PH 112 i Magnezijum stearat korišćeni su kao sredstvo za raspadanje i kao sredstvo za podmazivanje, respektivno, za sve proizvedene serije.

Serije koje sadrže API proizvedene vlažnom granulacijom sa težinskim odnosom API/saharida od 1:5

[0139] Proizvodna ispitivanja, uključujući postupak vlažne granulacije, sprovedene su na svim saharidima koji su se pokazali neprikladnim za proizvodnju tableta pomoću suve granulacije ili direktnih tehnologija kompresije.

[0140] Postupak proizvodnje ovih ispitivanja u laboratorijskoj skali sumira se kako sledi:

1. Vlažna granulacija saharida sa rastvorom vode ili sorbitola pomoću granulatora sa fluidom ili visokim smicanjem (pogledajte iznad postupak vlažne granulacije za proizvodnju i tabela 24)

2. Sušenje vlažnog granulisanog saharida u granulatoru sa fluidnim slojem ili u pećnici 3. Prosejavanje pomoću 850 i 710 mikronskih mreža.

4. Merenje API i ekscipijenasa i mešanje u dvostruku polietilensku vreću 5 minuta. 5. Kompresija praškaste mešavine pomoću mašine za ekscentrično tabletiranje sa prečnikom sabijača od 10 mm.

[0141] Avicel PH 112 i Magnezijum stearat korišćeni su kao sredstvo za raspadanje i kao sredstvo za podmazivanje, respektivno, za sve proizvedene serije.

[0142] Tabela 24 i Tabela 25 navode sastav svake formulacije koja sadrži API, proizvedenu vlažnom granulacijom, i rezultate analitičkih testova izvedenih na oba, na krajnjim smešama i tabletama.

[0143] Rezultati analitičkih testova koji se izvode na krajnjim smešama i na gotovim proizvodima u većini slučajeva su u skladu sa specifikacijama. Tokom proizvodnog postupka nije došlo do degradacije.

[0144] Među ispitanim saharidima, samo Fruktoza MS (Galam) nije prikladna za obradu vlažnom granulacijom: serija D001T/047 sa API ima veliku krhkost, a serija D001T/082 pokazuje vrednosti krhkosti i tvrdoće izvan specifikacija.

[0145] Serije D001T/060, D001T/061, D001T/082, D001T/086 imaju niske vrednosti u API testu, a za serije D001T/082 i D001T/086 uniformnost sadržaja nije usklađen, mada je granulat prosejan korišćenjem mreža od 850 mikron i 710 mikronskih. Ovaj rezultat je verovatno zbog lošeg mešanja praškova.

Serije koje sadrže API proizvedene vlažnom granulacijom sa težinskim odnosom API/Saharida od 1:2

[0146] Svi saharidi koji su prethodno istraživani vlažnom granulacijom za proizvodnju tableta sa težinskim odnosom API/saharida od 1:5 takođe su procenjeni u razmeri od 1:2.

[0147] Fruktoza nije procenjena u odnosu 1:2, jer dobijeni granulat nije pogodan za tabletiranje.

[0148] Avicel PH 112 i Magnezijum stearat su korišćeni kao sredstvo za raspadanje i kao sredstvo za podmazivanje, respektivno, za sve proizvedene serije.

[0149] Da bi se poboljšala uniformnost API sadržaja, ove serije koje sadrže API su proizvedene sledećim pristupom:

1. Vlažna granulacija saharida upotrebom prethodno optimizovanih procedura 2. Priprema smeše koja sadrži API

3. Suva granulacija smeše (proizvodnja komada → sejanje komada)

4. Tabletiranje dobijene smeše pomoću prečnika 8 mm.

[0150] Za treći korak (Suva granulacija smeše) videti iznad.

[0151] Tabela 26 i tabela 27 prikazuju sastave i analitičke rezultate serija koje sadrže API proizvedene korišćenjem vlažnih granulisanih saharida sa težinskim odnosom API/saharida od 1:2. krhkost je, u većini slučajeva, izvan specifikacija. Promena težine API/saharida ne ugrožava tehnološka svojstva serije D001T/084 (sredstvo za ispunu: granulirani manitol).

Efekat API/Manitol težinskog odnosa

[0152] Tablete zasnovane na Manitolu su proizvedene ispitivanjem sledećih odnosa API/Manitol: (1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:1.7, 1:4, 1:5, 1:6 i 1:10). Formulacija sa težinskim odnosom API/Manitola od 1:5 (standardna formulacija) je prijavljena gore.

[0153] Za proizvodnju ovih serija Avicel PH 112 i magnezijum stearat korišćeni su kao sredstvo za raspadanje i kao sredstvo za podmazivanje. Što se tiče postupka proizvodnje, za odnos 1:1.7, 1:4 i 1:6, vlažno granulirani manitol, bendamustin hidrohlorid i ekscipijensi su tačno izmereni i mešani u dvostrukoj polietilenskoj vrećici tokom 5 minuta. Za seriju D001T/110 (odnos 1:10) izvršeno je prethodno mešanje. U ovom slučaju, Bendamustin hidrohlorid je mešan, 5 min, sa pola količine smeše ekscipijensa. Zatim, dobijena smeša je dodata na preostalu količinu ekscipijensa i mešano još 5 minuta. Konačna smeša je tabletirana pomoću mašine za tabletiranje koja ima odgovarajući udar (8 mm prečnik sabijača za 1:1, 1:1.7 i 1:2, 10 mm kod 1:4 i 1:6 odnosa, 12 mm za 1:7 i 14 mm za odnos 1:10).

[0154] Što se tiče odnosa 1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, primenili smo postupak proizvodnje naveden gore (vlažna granulacija saharida i naknadne suve granulacije), radi poboljšanja API uniformnosti sadržaja. Dobijena smeša je tabletirana pomoću prečnika 6 mm.

[0155] Sledeće tabele (Tabela 28 i Tabela 29) sumiraju sastave i analitičke rezultate formulacija koje sadrže API proizvedene da proučavaju efekte različitih odnosa API/Manitola. Serije D001T/111, D001T/083 i D001T/106 pokazale su veliku krhkost, a za serije D001T/106, D001T/108 i D001T/109 uniformnost sadržaja nije bila u skladu sa odstupanjem od prethodno dobijenih podataka. Ovaj rezultat može biti posledica činjenice da su ove serije proizvedene pomoću nove grupe Bendamustina HCl (Lot broj: F08-05873) koja može imati različite fizičke osobine.

Ispitivanje kombinacije saharida

[0156] Tabela 30 i Tabela 31 prikazuju rezultate vezane za ispitivanje kombinacije saharida.

[0157] Sledeće kombinacije su ispitane:

-Monosaharid/Disaharid 1:1

[0158]

<(*)>Manitol (Pearlitol 200 SD)/ Anhidrovana laktoza (SuperTab 21 AN) Sorbitol (Neosorb P60W) / Maltoza (Sunmalt S)

-Oligosaharid/Monosaharid 1:1

[0159]

<(*)>D-Melezitoza monohidrat/ (*)Anhidrovana dekstroza ST 0.5

<(*)>Granulisana Rafinoza pentahidrat /<(*)>Granulisani Manitol (Pearlitol 200 SD)

-Oligosaharid/Disaharid 1:1

[0160]

<(*)>Granulisana Rafinoza pentahidrat / Laktoza monohidrat (Supertab 14SD) β-Ciklodekstrin (Kleptoza DC) / Sukroza (EV Saharid)

<(*)>Ovi saharidi su granulisani pomoću vlažne granulacije (videti stranicu 32)

[0161] Postupak proizvodnje sastoji se iz direktne kompresije neobrađenih granulisanih saharida.

[0162] Koristeći Avicel PH 112 i Magnezijum stearat kao sredstvo za raspadanje i kao sredstvo za podmazivanje, ove serije su proizvedene u sledećim koracima:

1. Saharidi (ili granulisani saharid), Bendamustin hidrohlorid i ekscipijensi su precizno izmereni i mešani u dvostrukoj polietilenskoj vreći tokom 5 minuta.

2. Dobijena smeša je tabletirana pomoću sabijača sa prečnikom od 10 mm.

Tabela 30. Ispitivanje kombinacije saharida serija koje sadrže API krajnjih sastava smeša i analitički rezultati.

Tabela 31. Ispitivanje kombinacije saharida. Analitički rezultati serija tableta koje sadrže

API.

[0163] Generalno, tablete proizvedene za ispitivanje kombinacije saharida pokazuju dobra svojstva. Međutim, serija D001T/102 (Rafinoza pentahidrat/Manitol (Pearlitol 200 SD)) pokazuje veliku krhkost i serije D001T/100 i D001T/049 nisu homogene u API sadržaju.

Primer 14. Zamrznuti osušeni Bendamustin HCl (Ribomustin) i bendamustin HCl/Manitol tablete (API/Saharid težinski odnos 1:1.2)

[0164] Tablete koje sadrže bendamustin hidrohlorid/manitol u težinskom odnosu od 1:1.2 su pripremljene korišćenjem ili suvog sušenog materijala dobijenog iz komercijalno dostupnog proizvoda za intravenoznu primenu (Ribomustin®) ili korišćenjem vlažnog granulisanog Manitola i Bendamustin HCl.

[0165] Postupci proizvodnje izvršeni su u skladu sa sledećim eksperimentalnim postupcima: liofilizovani prah je uklonjen iz bočica Ribomustina® i prosejan je korišćenjem 850 mikronske mreže. Dobijeni prah i sredstvo za podmazivanje (Magnezijum stearat) precizno su izmereni i mešani u vreći od polietilena 5 minuta. Smeša je polako prebačena u komoru za sabijanje mašine za tabletiranje i ručno je sabijena pomoću sabijača sa prečnikom od 8 mm kako bi se dobili mali komadi. Komadi se su prosejani koristeći mrežu od 850 mikrona i dobijeni granulat je ručno sabijen pomoću prečnika prečnika 8 mm.

[0166] Bendamustin HCl/Manitol tablete su proizvedene primenom istih operativnih procedura kao što je opisano u ovom Primeru.

[0167] Sastav formulacija prikazan je u tabeli 32.

Tabela 32. Ribomustin i bendamustin/manitol tablete. Krajnji sastav smeše serija tableta koje sadrže API.

(*) Odgovara 45.16% bendamustina HCl i 54.20% manitola

[0168] U tabeli 33 prikazani su podaci o poređenju tableta dobijenim korišćenjem osušene

zamrzavanjem bendamustin hidrohlorid/manitol smeše i smeše koja nije osušena zamrzavanje bendamustin hidrohlorida/manitola.

Tabela 33. Ribomustin i bendamustin/manitol tablete. Analitički rezultati serija tableta koje sadrže API.

[0169] Uzimajući u obzir referentni profil primesa Bendamustin Hidrohlorida API (videti

ograničenja specifikacije u tabeli), serija D001T/125 pokazala je vrednost specifikacije za

HP1 primese. Rezultati testa rastvaranja naglašavaju da, iako nakon 10 minuta profil rastvaranja tableta, koji sadrži osušen zamrzavanjem bendamustin hidrohlorid/manitol smešu je brži, za obe formulacije, nakon 30 minuta rastvaranje je u skladu sa trenutnim specifikacijama. krhkost nije specificirana za seriju D001T/126, dok test nije izveden za seriju D001T/125 zbog nedostatka dovoljnih količina materijala.

PROMENLJIVOST U INDUSTRIJI

[0170] Sastavi prema predmetnom pronalasku pokazuju mnoge prednosti. Pacijenti ih lako mogu koristiti bez pomoći nadzornog medicinskog osoblja. Stoga putevi do bolnice koji zahtevaju vreme, mogu postati nepotrebni, čime se povećava saglasnost pacijenta.

[0171] Pošto su oblici doziranja čvrsti, mogu se progutati kao takvi, što znači da pacijent ne mora čekati dok se ne postigne rastvaranje aktivnog sastojka. Dalje, zbog dobre stabilnosti oblika doziranja, lako se mogu čuvati na sobnoj temperaturi i bez potrebe za posebnim uslovima skladištenja.

[0172] Korišćenjem oblika doziranja prema predmetnom pronalasku, može se postići značajno smanjenje zapremine oblika doziranja. Smanjena veličina poželjna je kako sa proizvodnog, tako i sa stanovišta rukovanja i saglasnosti sa pacijentom.

[0173] Farmaceutski sastavi pokazuju visoku rastvorljivost in vitro smanjujući razgradnju bendamustina in vivo, čime se dobija poboljšana bioraspoloživost bendamustina in vivo.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski sastav u čvrstom obliku doziranja pogodan za oralno davanje, koji sastav sadrži bendamustin ili farmaceutski prihvatljiv estar, so ili solvat navedenog kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, koji je farmaceutski prihvatljiv saharid izabran iz grupe koja se sastoji iz jednog ili više monosaharida, disaharida, oligosaharida, cikličnog oligosaharida, polisaharida i saharidnog alkohola, pri čemu je maseni odnos aktivnog sastojka i saharidnog ekscipijensa u opsegu od 1:1-5, naznačen time da je farmaceutski sastav u obliku tablete, granulata ili pilule.

2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je maseni odnos aktivnog sastojka i saharida 1:2-5.

3. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, gde tableta ili tabletne granule, granulat ili pilula imaju oblogu.

4. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, gde je aktivni sastojak bendamustin hidrohlorid.

5. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, koji sadrži 10 do 1000 mg aktivnog sastojka i 30 do 5000 mg saharidnog ekscipijensa.

6. Farmaceutski sastav prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 5, gde je saharidni ekscipijens izabran iz manitola, maltitola, eritritola, ksilitola, laktoze, saharoze, glukoze, sorbitola, maltoze, trehaloze, laktitola i dekstroze.

7. Farmaceutski sastav prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 5, gde je saharidni ekscipijens izabran iz anhidrovane dekstroze, dekstroze monohidrata, laktitol monohidrata, trehaloze, sorbitola, eritritola, maltoze monohidrata, manitola, anhidrovane laktoze, laktoze monohidrata, maltitola, ksilitola, saharoze, saharoze 97% maltodekstrin 3%, βciklodekstrina, D-rafinoznog pentahidrata, D-melezitoze monohidrata i mikrokristalne celuloze.

8. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, koji dalje sadrži farmaceutski prihvatljivo sredstvo za podmazivanje, sredstvo za ispunu i/ili sredstvo za raspadanje.

9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji pokazuje rastvaranje bendamustina od najmanje 60% za 10 minuta, 70% za 20 minuta i 80% za 30 minuta, mereno pomoću aparata sa lopaticama pri 50 obrtaja u minutu u skladu sa Evropskom Farmakopejom u 500 ml medijuma za rastvaranje pri pH od 1.5.

10. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 za upotrebu pri tretiranju medicinskog stanja koje je izabrano iz hronične limfocitne leukemije, akutne limfocitne leukemije, hronične mijelocitne leukemije akutne mijelocitne leukemije, Hodgkinove bolesti, ne-Hodgkin-ovog limfoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera jajnika, kancera malih ćelija pluća, kancera ne-malih ćelija pluća i autoimune bolesti.

11. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 ili farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, koji se daje u kombinaciji najmanje sa jednim drugim aktivnim sredstvom, pri čemu je navedeno drugo aktivno sredstvo prethodno dato, istovremeno ili naknadno u odnosu na davanje farmaceutskog sastava.

12. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 11, gde je drugo aktivno sredstvo antitelo specifično za CD20, derivat antraciklina, vinka alkaloid ili derivat platine.

13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12, gde je antitelo specifično za CD20 rituksimab, gde je derivat antraciklina doksorubicin ili daunorubicin, pri čemu je vinka alkaloid vinkristin i gde je derivat platine cisplatin ili karboplatin.

14. Farmaceutski sastav prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, 11 do 13 ili farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, koji se daje u kombinaciji najmanje sa jednim kortikosteroidom, pri čemu se navedeni kortikosteroid daje prethodno, istovremeno, ili naknadno u odnosu na davanje farmaceutskog sastava.

15. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 14, gde je kortikosteroid prednizon ili prednizolon.