RS56423B1 - Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti - Google Patents

Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti

Info

Publication number
RS56423B1
RS56423B1 RS20171007A RSP20171007A RS56423B1 RS 56423 B1 RS56423 B1 RS 56423B1 RS 20171007 A RS20171007 A RS 20171007A RS P20171007 A RSP20171007 A RS P20171007A RS 56423 B1 RS56423 B1 RS 56423B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
pyridine
difluoro
azetidin
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20171007A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Bendels
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Ernst Schaffter
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS56423B1 publication Critical patent/RS56423B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i / ili profilaksu kod sisara, a naročito na jedinjenja koja su preferentni agonisti kanabinoidnog receptora 2.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je cikloalkilalkoksi, halofenil, tetrahidrofuranilalkoksi, halofenilalkil, haloalkiloksi, alkilsulfonil, tetrahidropiranilalkoksi ili halogen;
R<2>je alkil, pirolidinil, cikloalkil, haloazetidinil, haloalkil, cikloalkilalkoksi, haloalkiloksi, halocikloalkil, hidroksicikloalkil ili halooksetanil;
jedan od R<3>i R<4>je alkil, cikloalkil, haloalkil ili hidroksialkil, a drugi je alkil, alkiloksialkil, (haloazetidinil)(cikloalkiloksi)piridinilkarboniloksialkil, haloalkilcikloalkil, hidroksialkil, fenilalkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkilaminokarbonilalkil, (alkiloksadiazolil)(cikloalkilalkil)alkil, (alkiloksadiazolil)(cikloalkil)alkil, piridazinilalkil, aminokarbonilalkil, alkiloksadiazolilalkil, alkiltetrazolilalkil, formil, fenil, dialkilpirazolil, alkilkarbonilpiperidinil ili cikloalkilalkil;
ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju heterociklil ili supstituisani heterociklil;
pri čemu je heterociklil 6-oksa-1-aza-spiro[3,3]heptil, oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, 2-oksa-5-aza-spiro[3,4]oktil, piperidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, imidazolidinil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, heksahidro-furo[2,3-c]pirolil, 2-tia-6-aza-spiro[3,3]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, 1-oksa-7-aza-spiro[4,4]nonil, 5-oksa-2-azaspiro[3,4]oktil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3,2,1]oktil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, azetidinil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 3-aza-biciklo[3,1,0]heksil ili 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirolil; i
pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih od alkil, okso, hidroksil, karboksil, alkilkarbonilamino, alkiloksialkil, hidroksialkil, aminokarbonil, halogen, fenilalkil, fenil, alkoksikarbonil, cikloalkilalkil, fenilalkoksikarbonil, cikloalkil, halohidroksialkil i haloalkil;
pod uslovom da R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani ne formiraju nesupstituisani piperidinil, nesupstituisani tiomorfolinil ili hidroksialkilpirolidinil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
Jedinjenje formule (I) posebno je korisno u lečenju ili profilaksi, npr. bola, ateroskleroze, makularne degeneracije starosne dobi, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnog ožiljka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
Jedinjenje formule (I) posebno je korisno u lečenju ili profilaksi dijabetske retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori su klasa ćelijskih membranskih receptora koji pripadaju superfamiliji klase G protein-spregnutih receptora. Trenutno postoje dva poznata podtipa, koji se nazivaju Kanabinoid receptor 1 (CB1) i Kanabinoid receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom izražava u centralnom nervnom sistemu (npr. Amigdala cerebellum, hipokampus) i na manju količinu na periferiji. CB2, koji je kodiran pomoću CNR2 gena, uglavnom se izražava periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofage i T-ćelije (Ashton, J. C. i dr. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., i dr. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je takođe široko rasprostranjen u mozgu, gde se prvenstveno nalazi na mikroglijama, a ne na neuronima (Cabral, G. A. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Interesovanje za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje decenije (trenutno 30-40 patentnih prijava / godišnje) zbog činjenice da je dokazano da nekoliko ranih jedinjenja imaju blagotvorne efekte u pre-kliničkim modelima za niz bolesti ljudi uključujući hronične bolove (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9 (1), 11-25), ateroskleroza (Mach, F. i dr. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulisanje koštane mase (Bab, I. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. i dr. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemijsko-reperfuzionu povredu (Pacher, P. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. i dr. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. i dr. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. i dr. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. i dr. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemijsko-reperfuziona (I/R) povreda je glavni uzrok oštećenja tkiva koje se javlja u uslovima kao što su moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne operacije i transplantacije organa, kao i glavni mehanizam oštećenja krajnjeg organa koji komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Sva ova stanja karakteriše poremećaj normalnog snabdevanja krvlju, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Re-oksigenacija, na primer, reperfuzija je vrhunski tretman za obnavljanje normalne oksigenacije tkiva. Međutim, odsustvo kiseonika i hranljivih materija iz krvi stvaraju stanje u kojem obnova cirkulacije rezultira daljim oštećenjem tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delimično posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca, prenesena u prostor novom krvlju koja se vraća, oslobađaju mnoštvo inflamatornih faktora kao što su interleukini, kao i slobodni radikali kao odgovor na oštećenje tkiva. Obnovljeni protok krvi ponovo dovodi kiseonik u ćelije koje oštećuju ćelijske proteine, DNK i plazma membranu.
Udaljeno ishemijsko prekondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za iskorištavanje endogenih zaštitnih sposobnosti tela od povreda nastalih ishemijom i reperfuzijom. Opisuje intrigantnu pojavu u kojoj tranzijentna ne-smrtonosna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva daju otpor sledećoj epizodi „smrtonosne“ ishemijsko-reperfuzione povrede u udaljenom organu ili tkivu. Aktuelni mehanizam kroz koji tranzijentna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva pružaju zaštitu je trenutno nepoznat, iako je predloženo nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza predlaže da endogena supstanca (kao što su adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili neki drugi još neidentifikovani humoralni faktor) nastala u udaljenom organu ili tkivu ulazi u krvotok i aktivira svoj odgovarajući receptor u ciljnom tkivu i time regrutuje različite intracelularne puteve kardioprotekcije implicirane u ishemijskom prekondicioniranju.
Nedavni podaci ukazuju na to da endokanabinoidi i njihovi receptori, naročito CB2, mogu biti uključeni u prekondicioniranje i doprineti sprečavanju reperfuzione povrede putem smanjenja regulacije inflamatornog odgovora (Pacher, P. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Konkretno, nedavne studije u kojima su korišćeni agonisti CB2 pokazale su efikasnost ovog koncepta za smanjenje I/R povrede na srcu (Defer, N. i dr. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. i dr. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai, S. i dr. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubrezima (Feizi, A. i dr. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Osim toga, tokom poslednjih nekoliko godina rastući deo literature pokazuje da CB2 takođe može biti od interesa za subhroničnu i hroničnu postavku. Pokazano je da je specifično povećanje CB1 i CB2 povezano sa životinjskim modelima hroničnih bolesti povezanih sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. i dr. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. i dr. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) sa relevantnom izraženošću CB2 u miofibroblastima, ćelijama odgovornim za progresiju fibroze.
Aktivacija CB2 receptora pomoću selektivnog CB2 agonista u stvari se pokazala da vrši anti-fibrotički efekat u difuznoj sistemskoj sklerozi (Garcia-Gonzalez, E. i dr. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) a CB2 receptor se pojavio kao kritična meta u eksperimentalnoj dermalnoj fibrozi (Akhmetshina, A. i dr. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i u patofiziologiji jetre, uključujući fibrogenezu povezanu sa hroničnim oboljenjima jetre (Lotersztajn, S. i dr. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. i dr. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. i dr. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Dalje osnovne informacije mogu se naći u WO 2008/040649, WO 2012/032018, Dubois K J i dr. „A New Pathway to Substituted 6-Chloro-2-pyridinecarboxylic Acid Derivatives from the Reaction of 4,6-Dichloro-2-oxa-5-azabicyclo[2,2.2]oct-5-en-3-ones with Nucleophiles“, tetraedar, vol.52, br.20, 13. maj 1996, stranice 6997-7002 i WO 2012/168350.
Jedinjenja pronalaska se vezuju za i moduliraju CB2 receptor i imaju nižu aktivnost CB1 receptora.
U sadašnjem opisu termin „alkil“, sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu sa ravnim ili razgranatim lancima sa 1 do 8 atoma ugljenika, naročito alkil grupu sa ravnim ili razgranatim lancima sa 1 do 6 atoma ugljenika i više, a još konkretnije alkil grupu sa ravnim ili razgranatim lancima sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C8 alkil grupa sa ravnim lancima i razgranatim lancima su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentil, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, posebno metil, etil, propil, butil i pentil, a još konkretnije metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc-butil i izopentil. Posebni primeri alkila su metil, etil, izopropil i terc-butil, posebno metil i terc-butil.
Termin „cikloalkil“, sam ili u kombinaciji, označava cikloalkilni prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a posebno cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Posebni primeri „cikloalkila“ su ciklopropil i ciklobutil. Poseban primer „cikloalkil“ je ciklopropil.
Termin „alkoksi“, sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, u kojoj termin „alkil“ ima ranije pomenuti značaj, kao što su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, Izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Posebni „alkoksi“ su metoksi i terc-butoksi, a posebno metoksi.
Termin „oksi“, sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Termin „oksa“, sam ili u kombinaciji, označava intracikličnu -O- grupu.
Termin „okso“, sam ili u kombinaciji, označava =O grupu.
Termin „halogen“ ili „halo“, sam ili u kombinaciji, označava fluor, hlor, brom ili jod, a posebno fluor, hlor ili brom, a još konkretnije fluor i hlor. Termin „halo“, u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju pomenute grupe sa najmanje jednim halogenom, posebno supstituisanom sa jednim do pet halogena, posebno od jednog do četiri halogena, tj. jednog, dva, tri ili četiri halogena. Poseban „halogen“ je fluor.
Termin „haloalkil“, sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno od jednog do tri halogena. Poseban „haloalkil“ je trifluorometil.
Termin „haloalkoksi“ ili „haloalkiloksi“, sam ili u kombinaciji, označava alkoksi grupu supstituisanu sa najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanom sa jednim do pet halogena, posebno od jednog do tri halogena. Posebni „haloalkoksi“ su pentafluoropropiloksi i trifluoropropiloksi, fluoroetoksi, fluoropropiloksi, difluoroetiloksi i difluoropropiloksi. Posebni „haloalkoksi“ su pentafluoropropiloksi i trifluoropropiloksi.
Termini „hidroksil“ i „hidroksi“, sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.
Termin „karbonil“, sam ili u kombinaciji, označava -C(O)- grupu.
Termin „amino“, sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-) ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Termin „aminokarbonil“, sam ili u kombinaciji, označava -C(O)-NH2grupu.
Termin „sulfonil“, sam ili u kombinaciji, označava -S(O)2- grupu.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirovinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojska kiselina, cimetova kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodne kiseline. Soli dobijene od neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijumove soli. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali se ne ograničavaju na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituirane amine, cikličke amine i osnovne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenje formule (I) takođe može biti prisutno u obliku cviteriona. Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
„Farmaceutski prihvatljivi estri“ znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano u funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matična jedinjenja in vivo. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltioetil esteri i pivaloiloksimetil estri.
Ako jedan od polaznih materijala ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima reakcije jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izdanje, 1999, Vilej, Njujork) mogu se predstaviti pre kritičnog koraka primene postupaka dobro poznatih u ovoj oblasti. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke opisane u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje formule (I) može sadržati nekoliko asimetričnih centara i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera kao što su, na primer, racemati, smeše diastereoizomera, diastereoizomernih racemata ili smeše diastereoizomernih racemata.
Termin „asimetrični atom ugljenika“ označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Konvenciji Kan-Ingold-Prelog, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R“ ili „S“.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) pri čemu
R<2>je alkil, pirolidinil, cikloalkil, haloazetidinil, haloalkil, cikloalkilalkoksi ili haloalkiloksi;
jedan od R<3>i R<4>je alkil, cikloalkil, haloalkil ili hidroksialkil, a drugi je alkil, alkiloksialkil, (haloazetidinil)(cikloalkiloksi)piridinilkarboniloksialkil, haloalkilcikloalkil, hidroksialkil, fenilalkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkilaminokarbonilalkil, (alkiloksadiazolil)(cikloalkilalkil)alkil, (alkiloksadiazolil)(cikloalkil)alkil, piridazinilalkil, aminokarbonilalkil, alkiloksadiazolilalkil, alkiltetrazolilalkil, formil, fenil, dialkilpirazolil, alkilkarbonilpiperidinil ili cikloalkilalkil;
ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju heterociklil ili supstituisani heterociklil;
pri čemu je heterociklil 6-oksa-1-aza-spiro[3,3]heptil, oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, 2-oksa-5-aza- spiro[3,4]oktil, piperidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, imidazolidinil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, heksahidro-furo[2,3-c]pirolil, 2-tia-6-aza-spiro[3,3]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, 1-oksa-7-aza-spiro[4,4]nonil, 5-oksa-2-azaspiro[3,4]oktil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3,2,1]oktil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, azetidinil, 5-aza-spiro[2,4]heptil ili 3-aza-biciklo[3,1,0]heksil; i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih od alkil, okso, hidroksil, karboksil, alkilkarbonilamino, alkiloksialkil, hidroksialkil, aminokarbonil, halogen, fenilalkil, fenil, alkoksikarbonil, cikloalkilalkil i fenilalkoksikarbonil.
Pronalazak se dalje odnosi posebno na:
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<1>je cikloalkilalkoksi, tetrahidrofuranilalkoksi, alkilsulfonil ili halofenilalkil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<1>je ciklopropilmetoksi, tetrahidrofuranilmetoksi, izobutilsulfonil ili fluorofenilmetil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<2>je haloazetidinil, cikloalkil ili halocikloalkil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<2>je difluoroazetidinil, ciklopropil ili fluorociklobutil; Jedinjenje formule (I) pri čemu R<2>je haloazetidinil ili cikloalkil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<2>je difluoroazetidinil ili ciklopropil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu je jedan od R<3>i R<4>alkil, a drugi je alkil ili haloalkilcikloalkil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu je jedan od R<3>i R<4>metil, a drugi je terc-butil ili trifluorometilciklopropil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, tiazolidinil ili 5-azaspiro[2,4]heptil i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od alkila, hidroksialkila, halogena, aminokarbonila, alkoksikarbonila, okso ili hidroksila;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, tiazolidinil ili 5-azaspiro[2,4]heptil i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od metila, hidroksimetila, fluoro, aminokarbonila, tercbutoksikarbonila, okso ili hidroksila;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira dimetiloksazolidinil, dimetilmorfolinil, dimetilpirolidinil, trimetil-6-azabiciklo[3,2,1]oktil, (hidroksimetil)(difluoro)pirolidinil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil, 2-tia-5-aza- biciklo[2,2,1]heptil, (aminokarbonil)(dimetil)pirolidinil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, difluoro-5-aza-spiro[2,4]heptil, 5-azaspiro[2,4]heptil, terc-butoksikarbonil-1,8-diaza-spiro[4,5]decil, aminokarbonil-1,1-diokso-1 λ6 -tiazolidinil, aminokarbonil-1,1-diokso-1,3-tiazolidinil,(aminokarbonil)(metil)(hidroksil)pirolidinil ili (aminokarbonil)-5-azaspiro[2,4]heptil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1 ]heptil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil ili tiazolidinil i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od alkila, hidroksialkila, halogena, aminokarbonila, alkoksikarbonila i okso;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil ili tiazolidinil i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od metila, hidroksimetila, fluora, aminokarbonila, terc-butoksikarbonila ili okso;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira dimetiloksazolidinil, dimetilmorfolinil, dimetilpirolidinil, trimetil-6-azabiciklo[3,2,1]oktil, (hidroksimetil)(difluoro)pirolidinil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil, 2-tia-5-aza- biciklo[2,2,1]heptil, (aminokarbonil)(dimetil)pirolidinil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, difluoro-5-aza-spiro[2,4]heptil, 5-azaspiro[2,4]heptil, terc-butoksikarbonil-1,8-diaza-spiro[4,5]decil ili aminokarbonil-1,1-diokso-1 λ<6>-tiazolidinil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira 6-oksa-1-aza-spiro[3,3]heptil, dialkiloksazolidinil, dialkilmorfolinil, dialkilpirolidinil, (dialkil)(okso)piperazinil, (hidroksil)(alkil)pirolidinil, 2-oksa-5-aza-spiro[3,4]octil, alkilkarbonilaminopirolidinil, dialkilpiperidinil, trialkil-6-aza-biciklo[3,2,1]oktil, alkiloksialkilpirolidinil, (halo) (hidroksialkil)pirolidinil, (dialkil)(okso)imidazolil, 4-azaspiro[2,4]heptil, (dialkil)(okso)pirolidinil-piperidinil, 2-aza-biciklo[2,2,1]heptil, (aminokarbonil)(halo)pirolidinil, (hidroksil)(alkil)piperidinil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, fenilalkil-2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptil, (fenil)(alkil)piperidinil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, (hidroksil)(dialkil)piperidinil, (alkoksikarbonil)(fenil)piperidinil, heksahidro-furo[2,3-c]pirolil, 2,2-diokso-2 λ<6>-tia-6-aza-spiro[3,3]heptil, (alkoksikarbonil)-1,8-diaza-spiro[4,5]decil, (aminokarbonil)(dialkil)pirolidinil, (aminokarbonil)(hidroksil)pirolidinil, hidroksi-1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonil, hidroksi-5-oksa-2-aza-spiro[3,4]oktil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3,2,1]oktil, aminokarbonilpiperidinil, aminokarboniltiomorfolinil, aminokarboniltiazolidinil, 5-oksa-2-aza-spiro[3,4]oktil, 1-oksa-7-aza-spiro[4,4]nonil, 5-azaspiro[3,4]oktil, haloazetidinil, halo-5-aza-spiro[2,4]heptil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, cikloalkilalkilpiperazinil, alkoksikarbonil-3-aza-biciklo[3,1,0]heksil, fenilalkoksikarbonilpiperazinil, karboksi-3-aza-biciklo[3,1,0]heksil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, aminokarbonilpirolidinil, aminokarbonil-1,1-diokso-1 λ<6>-tiazolidinil, aminokarbonil-1-okso-1 λ<4>-tiazolidinil, tetrafluoropirolidinil, (dialkil) (aminokarbonil)tiazolidinil, (aminokarbonil) (halo)pirolidinil, (aminokarbonil)-1-okso-1,3-tiazolidinil, (aminokarbonil)-1,1-diokso-1,3-tiazolidinil, (aminokarbonil)(hidroksil) (alkil)pirolidinil, (aminokarbonil)-5-aza-spiro[2,4]heptil, (hidroksihaloalkil)pirolidinil, (haloalkil)(hidroksialkil)pirolidinil, (haloalkil) (hidroksil)pirolidinil, (haloalkil)(hidroksil)azetidinil, 1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirolil, (halo)(hidroksialkil)azetidinil ili (halo)(alkil)azetidinil; i
Jedinjenje formule (I) pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira 6-oksa-1-aza-spiro[3,3]heptil, dialkiloksazolidinil, dialkilmorfolinil, dialkilpirolidinil, (dialkil)(okso)piperazinil, (hidroksil)(alkil)pirolidinil, 2-oksa-5-aza-spiro[3,4]octil, alkilkarbonilaminopirolidinil, dialkilpiperidinil, trialkil-6-aza-biciklo[3,2,1]oktil, alkiloksialkilpirolidinil, (halo) (hidroksialkil) pirolidinil, (dialkil)(okso)imidazolil, 4-azaspiro[2,4]heptil, (dialkil)(okso)pirolidinil-piperidinil, 2-aza-biciklo[2,2,1]heptil, (aminokarbonil)(halo)pirolidinil, (hidroksil)(alkil)piperidinil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2. 1]heptil, fenilalkil-2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptil, (fenil)(alkil)piperidinil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, (hidroksil)(dialkil)piperidinil, (alkoksikarbonil)(fenil)piperidinil, heksahidro-furo[2,3-c]pirolil, 2,2-diokso-2 λ<6>-tia-6-aza-spiro[3,3]heptil, (alkoksikarbonil)-1,8-diaza-spiro[4,5]decil, (aminokarbonil)(dialkil)pirolidinil, (aminokarbonil)(hidroksil)pirolidinil, hidroksi-1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonil, hidroksi-5-oksa-2-aza-spiro[3,4]oktil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3,2,1]oktil, aminokarbonilpiperidinil, aminokarboniltiomorfolinil, aminokarboniltiazolidinil, 5-oksa-2-aza-spiro[3,4]oktil, 1-oksa-7-aza-spiro[4,4]nonil, 5-azaspiro[3,4]oktil, haloazetidinil, halo-5-aza-spiro[2,4]heptil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, cikloalkilalkilpiperazinil, alkoksikarbonil-3-aza-biciklo[3,1,0]heksil, fenilalkoksikarbonilpiperazinil, karboksi-3-aza-biciklo[3,1,0]heksil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, aminokarbonilpirolidinil, aminokarbonil-1,1-diokso-1 λ<6>-tiazolidinil, aminokarbonil-1-okso-1 λ<4>-tiazolidinil, tetrafluoropirolidinil ili (dialkil) (aminokarbonil)tiazolidinil.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje odabrano od:
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina dimetilamid;
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid; 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid;
5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid; 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina diizopropilamid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (6-oksa-1-aza-spiro [3,3]hept-1-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2-oksa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) piridin-2-karbonil]-metil-amino}-2-metil-propil estar;
5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4,4-dimetiloksazolidin-3-il)-metanon;
6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-(2-metoksi-etil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(2-metoksi-etil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina etil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina benzil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid;
{terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) -piridin-2-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline etilestar;
{terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) -piridin-2-karbonil]-amino}-sirćetna kiselina;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina benzilterc-butil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metilkarbamoilmetil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-dimetilkarbamoilmetil-amid;
4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -3,3-dimetilpiperazin-2-ona;
4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -3,3-dietilpiperazin-2-ona;
[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon;
[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S) -2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-metil-amid;
5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-metil-amid;
(+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-karbamoilmetil-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2-oksa-5-azaspiro[3,4]okta-5-il)-metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina etil-(2-metoksi-etil)-amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amid;
N-{1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-3-il} -acetamid;
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon;
[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon;
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((R)-2-metoksimetilpirolidin-1-il) -metanon;
(6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)- (2,2-dimetil-pirolidin-1-il) -metanon;
(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-il) - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il) -metanon;
(6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)- (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il) -metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-acetil-piperidin-4-il)-ciklopropil-amid;
6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridin-2-karboksamid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metilfenil-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il) -metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon;
(R)-2-terc-butil-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-metil-imidazolidin-4-ona;
(4-aza-spiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
3-{1-[6-Ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-piperidin-4-il}-5,5-dimetil-pirolidin-2-ona;
(1S,4R)-2-aza-biciklo[2,2,1]hept-2-il-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1il)-piridin-2-il]-metanon;
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amida;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,4S)-2-tia-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon;
((1S,4S)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2,2,1]hept-2-il) - [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (2-metil-3-fenilpiperidin-1-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (4-hidroksi-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-metanon;
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-2-fenilpiperidin-3-karboksilne kiseline etil estar;
(S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(2S,4S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (heksahidro-furo [2,3-c]pirol-5-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-diokso-2 λ6-tia-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(2-karbamoil-etil) -amid;
(S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid;
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar;
(S)-1-{5-ciklopropil-6-[(R,S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metoksi]-piridin-2-karbonil}-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(S)-1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(+)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(2S,4S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(2S,4S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-1-oksa-7-aza-spiro[4,4]non-7-il) -metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (7-hidroksi-5-oksa-2-aza-spiro[3,4]okt-2-il) -metanon;
[5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,5R)-8-oksa-3-azabiciklo[3,2,1]okt-3-il-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1R,5S)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]okt-8-il-metanon;
(R)-1-[5-ciklopropil-6- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid;
4- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina amid;
1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2karboksilne kiseline amid;
(+)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid;
(-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid;
(-)-4-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina amid;
(+)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid;
(-)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid;
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (5-oksa-2-azaspiro[3,4]okta-2-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1-oksa-7-azaspiro[4,4]non-7-il) -metanon;
(5-aza-spiro[3,4]okta-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-difluoro-azetidin-4-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-metanon;
(5-aza-spiro[2,4]hept-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropilmetil-metil-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4-ciklopropilmetilpiperazin-1-il)-metanon;
3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline etil estar;
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline metil estar;
4-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-piperazin-1-karboksilne kiseline benzil estar;
3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline;
1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-1,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar;
(-)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid;
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] -(1,8-diaza-spiro[4,5]dec-1-il) -metanon; 1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(-)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1 λ6-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid;
(1S,4R)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1-okso-1 λ4-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid;
(1R,4S)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1-okso-1 λ4-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid;
(+)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1 λ6-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon;
(R)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid;
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; i
3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje odabrano od:
(2S, 4R)-1-[5-ciklopropil-6- (ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]-4-fluoropirolidin-2-karboksamid;
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1-okso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
(2S,4R)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-fluoropirolidin-2-karboksamid;
(-)-3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid;
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid;
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3- (2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)pirolidin-1-il]metanon;
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3- (hidroksimetil)-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon;
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]- [3-hidroksi-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon;
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]- [3-hidroksi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanon;
(+)-(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid;
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)pirolidin-1-il]metanon;
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon;
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-hidroksi-3- (trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon;
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-hidroksi-3- (trifluorometil)azetidin-1-il]metanon;
(6S)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid;
[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-[6- (ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanon;
(2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- (2-fluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il]metanon;
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]- (3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metanon;
(3-ciklopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanon;
(-)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid; i
(+)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid.
Pronalazak se takođe odnosi naročito na jedinjenje odabrano od:
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid;
5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4,4-dimetiloksazolidin-3-il)-metanon;
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanon;
[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon;
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il) -metanon;
(4-aza-spiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,4S)-2-tia-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon;
(S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline amid;
(5-aza-spiro[3.4]okta-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-metanon;
(5-aza-spiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon;
1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-1,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar; i
(-)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1 λ6-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid.
Pronalazak se takođe odnosi naročito na jedinjenje odabrano od:
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
(-)-3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (33-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid;
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; i
5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid.
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid predstavlja posebno jedinjenje formule (I).
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti, na primer, opštim sintetičkim postupcima opisanim u nastavku.
U sledećim šemama i opisu, R<1>do R<4>imaju, osim ako nije drugačije naznačeno, značenje R<1>do R<4>kao što je gore definisano.
Sledeći postupak prema šemi 1, jedinjenje AA (X = CI, Br, I, trifluorometansulfonat; R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W.
Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može se koristiti kao početni materijal. AA je ili komercijalno dostupan, opisan u literaturi, može biti sintetizovan od strane stručnjaka u ovoj oblasti, može se sintetizovati kako je opisano u šemama 3 i 5 ili kako je opisano u eksperimentalnom delu.
Šema 1
Jedinjenje AC može biti pripremljeno od AA spojem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule AB (M je na primer boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar borne kiseline) (korak a), naročito arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a posebno paladium(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)hlorida-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajuće alkil kongenere AC koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi.
Saponizacija estra opšte formule AC (R’ ≠ H) postupcima dobro poznatim stručnjacima -koristeći npr. vodeni LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu/etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču na temperaturama između 0 °C i temperaturi refluksa korišćenog rastvarača, vodi do kiseline opšte formule II (korak b).
Jedinjenje I može se dobiti iz II i odgovarajući amin formule III odgovarajućim reakcijama formiranja amidnih veza (korak c). Ove reakcije su poznate u struci. Na primer, reagensi za spajanje kao N,N’-karbonil-diimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino) -metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), 0-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), i O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU) mogu se koristiti da utiču na takvu transformaciju. Pogodan postupak je korišćenje, na primer, HBTU i baze, na primer N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je npr. dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Alternativno, estri opšte formule AA (R’ ≠ H) mogu biti saponifikovani postupcima koji su dobro poznati stručnjacima - koristeći npr. vodeni LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu/etanolu ili drugom pogodnom rastvaraču na temperaturama između 0°C i temperature refluksa korišćenog rastvarača - da bi se dobila kiseline opšte formuleAD (korak b’).
Jedinjenja AE se mogu dobiti iz AD i odgovarajućeg amina formule III odgovarajućim reakcijama formiranja amidne veze (korak c’). Ove reakcije su poznate u struci. Na primer, reagensi za spajanje kao N,N’-karbonil-diimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino) -metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), i O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU) mogu se koristiti da utiču na takvu transformaciju. Pogodan postupak je korišćenje, na primer, HBTU i baze, na primer N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je npr. dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje I može biti pripremljeno od AE spojem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule AB (M je na primer boronska kiselina B(OH)2 ili pinakol estar borne kiseline) (korak a), naročito arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a posebno paladium(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)hlorida-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajuće alkil kongenere AE koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi.
Ako je jedan od R<3>i R<4>u amidima AE ili I jednak vodoniku, alkilovanje prema odgovarajućim tercijarnim amidima AE ili I može se ostvariti, npr. pretvaranjem sekundarnog amida AE ili I u njegovu konjugovanu bazu tretiranjem sa npr. natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMF i naknadno alkilovanje, npr. sa alkil halidom, poželjno na sobnoj temperaturi, ili primenom bilo kog drugog pogodnog postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Amini III su ili komercijalno dostupni, opisani u literaturi, mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u ovoj oblasti, Ili kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formula AA, AB, AE (sa jednim od R<3>i R<4>jednak vodoniku) III ili I (sa jednim od R<3>i R<4>je jednak vodoniku) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule AA do AE, II ili III sadrže hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Sledeći postupak prema šemi 2, jedinjenje BA (R’ = H, Metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može se koristiti kao početni materijal. BA su ili komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Šema 2
Jedinjenje BB se može pripremiti iz BA oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom pod uslovima poznatim stručnjaku (korak a), npr. tretmanom sa 3-hloro perbenzoičnom kiselinom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi.
Konverzija jedinjenja BB na 6-hloro ili 6-bromo-pikolina AA' (X = CI, Br) može se postići npr. tretiranjem sa fosforil trihloridom ili tribromidom, bez dodatnog rastvarača ili u pogodnom rastvaraču kao što je hloroform na temperaturama između 20 °C i tačke ključanja rastvarača ili korišćenjem drugih uslova poznatih u literaturi (korak b).
6-hloro- ili bromo-pikolin AA’ (X = CI, Br) može se transformisati u jedinjenje BD reakcijom sa odgovarajućim supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholom BC u prisustvu baze, na primer natrijum hidrida, sa ili bez inertnog rastvarača, na primer dimetilformamida, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, naročito na sobnoj temperaturi (korak c).
Jedinjenje BD može se dodatno elaborirati u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije (za jedinjenja BD sa R’ ≠ H) kako je opisano u koraku b šeme 1 (korak d); ii) formiranje amidne veze kao što je opisano u koraku c šeme 1 (korak e).
Alternativno, jedinjenje AA' (R' = metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može biti: i) pretvorena u svoj kongener kiseline AA' (R' = H) kako je opisano u koraku b šeme 1; ii) pretvorena u odgovarajući amid tretiranjem sa aminom III kako je opisano u koraku c šeme 1; i iii) reakcija sa alkoholom BC kao što je opisano u koraku c da bi došlo do jedinjenja I.
Ako je jedan od R<3>i R<4>u amidima I jednak vodoniku, alkilovanje prema odgovarajućim tercijarnim amidima I može se ostvariti, npr. pretvaranjem sekundarnog amida I u njegovu konjugovanu bazu tretiranjem sa npr. natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMF i naknadnim alkilovanjem, npr. sa alkil halidom, poželjno na sobnoj temperaturi, ili primenom bilo kog drugog pogodnog postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule BA, BC, III ili I (sa jednim od R<3>i R<4>jednak vodoniku) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule BA do BD, AA’, II ili III sadrže hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Sledeći postupak prema šemi 3, jedinjenje CA (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može se koristiti kao početni materijal. CA je ili komercijalno dostupna (npr. za R' = metil: 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline metil estar CAN 1214353-79-3), opisana u literaturi ili može biti sintetizovana od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Šema 3
Jedinjenje AA” se može pripremiti iz CA spojem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule CB (M je na primer trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2 ili boronska kiselina pinakol estar) (korak a), npr. organotrifluoroborat kalijumove soli u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i bazom kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturama između 50 °C i temperature ključanja rastvarača, ili arilboronskom kiselinom ili estra arilboronske kiseline u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora, a određenije paladijum(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)chloride-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetoksietan. Opciono, jedinjenje CB može takođe biti amin ili amid koji je spojen sa CA postupcima koji su dobro poznati stručnjaku, npr. upotrebom paladijumskog katalizatora kao što je tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum / dimetilbisdifenil-fosfinksantenten i baza kao što je cezijum karbonat, u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, poželjno na tački ključanja rastvarača. Alternativno, jedinjenje CB može takođe biti sulfonamid koji prolazi kroz reakciju posredovanom bakrom(I) sa CA kako bi se formirao AA” postupak opisan u literaturi, npr. koristeći bakar(I) jodid i 1,3-di(piridin-2-il)propan-1,3-dion u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao što je dimetilformamid pri povišenim temperaturama, poželjno na tački ključanja rastvarača. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke može se transformisati u odgovarajuće alkil kongenere AA” koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje AA” može se dodatno elaborirati u jedinjenje I pomoću: i) reakcije sa jedinjenjem BC da bi se formiralo jedinjenje BD kao što je opisano u koraku c šeme 2; ii) saponifikacije kao što je opisano u koraku b šeme 1; i iii) formiranju amidne veze kao što je opisano u koraku c šeme 1.
Pored toga, jedinjenje CA može se pretvoriti u jedinjenje CC tretiranjem jedinjenja BC kao što je opisano u koraku c šeme 2 (korak b).
Naknadna transformacija jedinjenja CC u jedinjenje BD može se postići kako je navedeno za konverziju CA u AA” (korak a).
Jedinjenje BD može se dodatno elaborirati u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije kako je opisano u koraku b šeme 1; ii) formiranja amidne veze kao što je opisano u koraku c šeme 1.
Alternativno, jedinjenje CC (R’ = metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može biti: i) pretvorena u svoj kongener kiseline CC (R' = H) kako je opisano u koraku b šeme 1; ii) pretvorena u odgovarajući amid CD tretiranjem sa aminom III kako je opisano u koraku c šeme 1; i iii) reakcija sa CB kao što je opisano u koraku a da bi došlo do jedinjenja I.
Pored toga, jedinjenja formule I sa R<1>koji su alkilsulfonilni ostatak mogu se sintetisati koristeći sledeću reakcionu sekvencu: i) Reakcija jedinjenja CA (npr. za R’ = H: 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilna kiselina; CAN 959958-25-9) sa tiol BC da bi se dobio tioetar CC, npr. u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u rastvaraču kao što je DMSO, poželjno na temperaturama između 100 i 150 °C; ii) pretvaranje tioetara CC (R<1>= S-Alkil) u odgovarajuće sulfonil-kongenere CC (R<1>= S(O)2-Alkil), npr. upotrebom oksidacionog reagensa kao što je 3-hlorobenzoperooksi kiselina u rastvaraču kao što je dihlorometan, poželjno na sobnoj temperaturi; iii) transformacija derivata sulfonilnih derivata CC u jedinjenje BD kao što je navedeno u konverziji CA u AA” (korak a); i iv) dalja izrada derivata sulfonila I pomoću saponifikacije kao što je opisano u koraku b šeme 1, praćeno formiranjem amidne veze, kako je opisano u koraku c šeme 1. Opciono, niz redova reakcije može se zameniti.
Osim toga, jedinjenje I takođe može biti sintetisano primenom sledeće reakcione sekvence: i) saponifikacijom jedinjenja CA (R’ = metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) do svog kongenera kiselina CC (R’ = H) kao što je opisano u koraku b šeme 1; ii) pretvaranje u odgovarajući amid tretiranjem sa aminom III kao što je opisano u koraku c šeme 1; iii) reakcija sa jedinjenjem CB kao što je opisano u koraku a; i iv) reakcija sa jedinjenjem BC kao što je opisano u koraku c. Opcionalno korak iii) i korak iv) se mogu zameniti.
Ako je jedan od R<3>i R<4>u amidima CD ili I jednak vodoniku, alkilovanje prema odgovarajućim tercijarnim amidima CD ili I može se ostvariti, npr. pretvaranjem sekundarnog amida CD ili I u njegovu konjugovanu bazu tretiranjem sa npr. natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMF i naknadno alkilovanje, npr. sa alkil halidom, poželjno na sobnoj temperaturi, ili primenom bilo kog drugog pogodnog postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule CA, CB, CD (sa jednim od R<3>i R<4>jednak vodoniku) BC, III ili I (sa jednim od R<3>i R<4>je jednak vodoniku) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formula CA, CB, BC ili III sadrže hiralne centre, pikolini formule AA’, BD i I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Sledeći postupak prema šemi 4, jedinjenje CC (R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može se koristiti kao početni materijal. CC je ili komercijalno dostupan, opisan u literaturi, može se sintetizovati postupcima opisanim u šemi 3 ili drugim postupcima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.
Šema 4
Jedinjenje BD se može pripremiti iz CC spojem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule CB (M je na primer trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili boronska kiselina pinakol estar) (korak a), npr. organotrifluoroborat kalijumove soli u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i bazom kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturama između 50 °C i temperature ključanja rastvarača, ili arilboronskom kiselinom ili estra arilboronske kiseline u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora, a određenije paladijum(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)chloride-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke može se transformisati u odgovarajući alkil kongenere BD koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi.
Alternativno, jedinjenje CC može se pretvoriti u amino derivate BD tretiranjem sa aminom BC postupcima koji su dobro poznati u struci (korak b), npr. pomoću paladijuma promovisane aminacije sa paladijum(II)acetatom/2-(dicikloheksilfosfino) bifenilom u prisustvo baze kao što je kalijum karbonat u dioksanu pod uslovima refluksa ili korišćenjem tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum/rac-BINAP (2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftil) u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u toluenu na 100 °C.
Jedinjenje CC može dalje da reaguje sa ketonom DA (R<2>’ = alkil, cikloalkil ili oksioksetanil) kako bi se dobilo jedinjenje BD sledeći postupke poznate stručnjaku u ovoj oblasti, npr: i) tretiranje sa n-butil litijumom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturi od -78 °C; ii) dodavanje ketona DA ili opciono drugim pogodnim elektrofilom na temperaturama između -78 °C i sobne temperature (korak c).
Jedinjenje BD može se dodatno elaborirati u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije kako je opisano u koraku b šeme 1; ii) formiranja amidne veze kao što je opisano u koraku c šeme 1.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule CC, CB, BC ili DA sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule CC, CB, BC ili DA sadrže hiralne centre, pikolini formule BD i I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postuocima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbens ili hiralni eluent.
Sledeći postupak prema šemi 5, jedinjenje GA (X = CI, Br, I, trifluorometansulfonat; R’ = H, metil, etil, izopropil, terc-butil ili druga pogodna zaštitna grupa opisana na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) može se koristiti kao početni materijal. GA su ili komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Šema 5
Jedinjenje BA se može pripremiti iz EA spojem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule CB (M je na primer trifluoroborat [BF3]-K<+>, boronska kiselina B(OH)2ili boronska kiselina pinakol estar) (korak a), npr. organotrifluoroborat kalijumove soli u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je paladijum(II)acetat/butil-1-adamantilfosfin i bazom kao što je cezijum karbonat, u inertnom rastvaraču kao što je toluen, na temperaturama između 50 °C i temperature ključanja rastvarača, ili arilboronskom kiselinom ili estra arilboronske kiseline u prisustvu podesnog katalizatora, naročito paladijum katalizatora, a određenije paladijum(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)chloride-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, jedinjenje CB može takođe biti amin ili amid koji je spojen sa EA postupcima koji su dobro poznati stručnjaku, npr. upotrebom paladijumskog katalizatora kao što je tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum / dimetilbisdifenil-fosfinksantenten i baza kao što je cezijum karbonat, u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, poželjno na tački ključanja rastvarača. Opciono, alkenil koji sadrži R<2>ostatke može se transformisati u odgovarajuće alkil kongenere BA koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje BB se može pripremiti iz BA oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom kako je opisano u koraku a šeme 2 (korak b).
Konverzija jedinjenja BB u 6-hloro- ili 6-bromo-pikolin AA’ (X = CI, Br) može se postići kako je opisano u koraku b šeme 2 (korak c).
Jedinjenje AC može biti pripremljeno od AA’ spojem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule AB (M je na primer boronska kiselina B(OH)2 ili pinakol estar borne kiseline) (korak d), naročito arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, posebno paladijumskog katalizatora, a još konkretnije paladium(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)hlorida-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfata u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajuće alkil kongenere AC koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje AC može se dodatno elaborirati u jedinjenje I pomoću: i) saponifikacije kako je opisano u koraku b šeme 1 (korak e); ii) formiranja amidne veze kao što je opisano u koraku c šeme 1 (korak f).
Ako je jedan od R<3>i R<4>u amidima I jednak vodoniku, alkilovanje prema odgovarajućim tercijarnim amidima I može se ostvariti, npr. pretvaranjem sekundarnog amida I u njegovu konjugovanu bazu tretiranjem sa npr. natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMF i naknadnim alkilovanjem, npr. sa alkil halidom, poželjno na sobnoj temperaturi, ili primenom bilo kog drugog pogodnog postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule EA, CB, AB, III ili I (sa jednim od R<3>i R<4>jednak vodoniku) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule EA, CB, BA, BB, AA’, AB, AC, II ili III sadrže hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Prateći postupak prema šemi 6, jedinjenje FA se može koristiti kao početni materijal. FA su ili komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Šema 6
Jedinjenje FB se može pripremiti iz FA oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom pod uslovima poznatim stručnjaku (korak a), npr. tretmanom sa 3-hloro perbenzoičnom kiselinom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi.
Konverzija jedinjenja FB na 6-hloro ili 6-bromo jedinjenje FC (X = CI, Br) može se postići npr. tretiranjem sa fosforil trihloridom ili tribromidom, bez dodatnog rastvarača ili u pogodnom rastvaraču kao što je hloroform na temperaturama između 20 °C i tačke ključanja rastvarača ili korišćenjem drugih uslova poznatih u literaturi (korak b).
Hidroliza jedinjenja FC dovodi do pikolina FD i može se izvesti pod kiselim ili baznim uslovima poznatim stručnjaku u ovoj oblasti, npr. tretmanom sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida na 100 °C (korak c).
Jedinjenje II se može pripremiti iz FD spajanjem odgovarajuće supstituisane vrste arila, heteroarila ili alkenil metala formule AB (M je npr. boronska kiselina B(OH)2 ili pinakol estar borne kiseline) (korak d) kako je opisano u koraku d šeme 6. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajuće alkil kongenere II koristeći uslove opisane u literaturi kao što je npr. preko reakcije hidrogenovanja koristeći gasoviti vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat naročito na sobnoj temperaturi. U slučajevima kada kiselinska grupa jedinjenja FD nije kompatibilna sa uslovima primenjenim za uvođenje ostatka R<1>odgovarajuće zaštitne grupe, kao što su estarske zaštitne grupe, npr. metil estar se može uvesti pre koraka d i ukloniti u kasnijoj tački sinteze. Uvođenje i uklanjanje zaštitne grupe može se obaviti odgovarajućim postupcima poznatim u struci (za više detalja pogledajte T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition).
Dalje pretvaranje jedinjenja II u jedinjenje I može se obaviti primenom uslova formiranja amidnih veza kao što je prikazano u koraku c šeme 1 (korak e).
Ako je jedan od R<3>i R<4>u amidima I jednak vodoniku, alkilovanje prema odgovarajućim tercijarnim amidima I može se ostvariti, npr. pretvaranjem sekundarnog amida I u njegovu konjugovanu bazu tretiranjem sa npr. natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMF i naknadnim alkilovanjem, npr. sa alkil halidom, poželjno na sobnoj temperaturi, ili primenom bilo kog drugog pogodnog postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule FA, AB, III ili I (sa jednim od R<3>i R<4>jednak vodoniku) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule FA do FD, AB, II ili III sadrže hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Nakon postupka prema šemi 7, može se koristiti kao početni materijal dostupan na tržištu 5-bromo-6-metil-piridin-2-karbonitril GA (CAN 1173897-86-3). U šemi 7, R<1>je benzil ili halobenzil; R<1>je fenil ili halofenil.
Šema 7
Jedinjenje GB se može pripremiti iz GA pomoću tretmana sa jedinjenjem CB (M je npr. trifluoroborat [BF3]ˉK<+>, boronska kiselina B(OH)2 ili estar pinakol boronske kiseline) kako je opisano u koraku a šeme 5 (korak a).
Dalja transformacija GB na GC se može postići oksidacijom odgovarajućim oksidacionim reagensom kako je opisano u koraku a šeme 6 (korak b).
Konverzija N-oksida GC u alkohol GD može se obaviti pod uslovima dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti, npr. reakcijom anhidrida trifluorosirćetne kiseline u rastvaraču kao što je dihlorometan poželjno na sobnoj temperaturi i naknadnim tretmanom sa bazom kao što je natrijum hidroksid (korak c).
Reakcije kako pretvarati alkohol GD u jedinjenje GE koje sadrže odlazeću grupu (Y = Cl, Br ili drugu pogodnu izlaznu grupu) su dobro opisane u literaturi i poznate stručnjacima u ovoj oblasti (korak d). Na primer, alkohol GD može se transformisati u jedinjenje GE sa Y = Br reakcijom sa ugljenikovim tetrabromidom i trifenilfosfinom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja rastvarača, poželjno na 40 °C. Konverzija jedinjenja GE u jedinjenje GF može se npr. postići spajanjem odgovarajuće supstituisane vrste aril metala formule AB’ (M je na primer boronska kiselina B(OH)2ili pinakol estar borne kiseline), naročito arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu pogodnog katalizatora, naročito paladijumskog katalizatora, a posebno paladium(II)acetata/trifenilfosfin smeše ili paladijum(II)hlorida-dppf (1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen) kompleksi i bazom, kao što je trietilamin, cezijum karbonat ili kalijum fosfata u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan (korak e).
Nitril GF se može hidrolizovati u kiselinu II primenom postupka opisanog u koraku c šeme 6 (korak f).
Dalje pretvaranje jedinjenja II u jedinjenje I može se obaviti primenom uslova formiranja amidnih veza kao što je prikazano u koraku c šeme 1 (korak e).
Ako je jedan od R<3>i R<4>u amidima I jednak vodoniku, alkilovanje prema odgovarajućim tercijarnim amidima I može se ostvariti, npr. pretvaranjem sekundarnog amida I u njegovu konjugovanu bazu tretiranjem sa npr. natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMF i naknadnim alkilovanjem, npr. sa alkil halidom, poželjno na sobnoj temperaturi, ili primenom bilo kog drugog pogodnog postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
Ako jedan od polaznih materijala, jedinjenja formule GA, CB, AB’ III ili I (sa jednim od R<3>i R<4>jednak vodoniku) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što je opisano na primer u T.W. Greene i dr., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3<rd>edition) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe mogu se ukloniti u kasnijoj fazi sinteze koristeći standardne postupke poznate u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule GA do GF, CB, AB’ II ili III sadrže hiralne centre, pikolini formule I mogu se dobiti kao mešavine diastereomera ili enantiomera, mogu se odvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. biti razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji sadrži jedan od sledećih koraka:
(a) reakcija jedinjenja formule (A)
u prisustvu NHR<3>R<4>, sredstva za spajanje koje formira amidnu vezu i bazu; Ili
(b) reakcija jedinjenja formule (B)
sa jedinjenjem formule R<4>-X;
pri čemu su R<1>do R<4>kao što je prethodno definisano i X je izlazna grupa.
X je na primer Cl, Br ili I. X može biti bilo koja druga pogodna izlazna grupa poznata stručnjaku u ovoj oblasti.
Jedinjenja formule (A) ili NHR<3>R<4>mogu sadržati funkcionalne grupe koje bi ometale proceduru spajanja opisanih u koraku spajanja amida. U ovom slučaju se podrazumeva da (A) ili NHR<3>R<4>treba odgovarajuće zaštititi postupcima koji su poznati u struci pre nego što se provede postupak spajanja amida i da se jedinjenja moraju ukloniti nakon stepena spajanja pomoću postupaka poznatih u struci da bi se dobila jedinjenja formule (I).
Pogodna sredstva za spajanje su na primer N,N’-karbonildiimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino) -metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), i O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). Poseban agens za spajanje je HBTU.
Primeri pogodnih baza uključuju trietilamin, diizopropiletilamin i posebno N-metilmorfolin.
Temperatura reakcije je, na primer, sobna temperatura.
Pogodan postupak je korišćenje, na primer, HBTU i baze, na primer N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču, kao što je npr. dimetilformamid, posebno na sobnoj temperaturi.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, makularne degeneracije starosne dobi, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijskoreperfuzionu povredu, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnog ožiljka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, naročito ishemije ili reperfuzione povrede.
Pronalazak se dalje naročito odnosi na jedinjenje formule (I) lečenje ili profilaksu dijabetske retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Druga varijanta pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju ili lek koji sadrži jedinjenje pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživačem ili ekscipijentom, kao i način korišćenja jedinjenja pronalaska za pripremanje takve kompozicije i medikamenta. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) može da se formuliše mešanjem na sobnoj temperaturi u odgovarajućem pH, i željenog stepena čistoće sa fiziološki prihvatljivim nosačima, odnosno, nosačima koji nisu toksični za primaoce u dozama i koncentracijama u galenskom obliku davanja. pH formulacija zavisi uglavnom od određene upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali poželjno je da se kreće od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) se formuliše u acetatnom puferu, na pH 5. U sledećem izvođenju, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrsti ili amorfni sastav, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.
Kompozicije se formulišu, doziraju i primenjuju na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju određeni poremećaj koji se tretira, određenog sisara koji se tretira, kliničko stanje pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak administracije, raspored davanja leka , i druge faktore poznate medicinskom osoblju.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati bilo kojim pogodnim sredstvima, uključujući oralne, topikalne (uključujući bukalne i sublingvalne), rektalne, vaginalne, transdermalne, parenteralne, subkutane, intraperitonealne, intrapulmonarne, intradermalne, intratekalne i epiduralne i intranazalne i, ako je potrebno za lokalni tretman, intralezione administracije. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravenoznu, intraarterijalnu, intraperitonealnu ili subkutanu primenu. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati naročito intravitrealnom administracijom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati u bilo kom prikladnom upravnom obliku, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, zakrpe, itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente konvencionalne u farmaceutskim preparatima, npr. razređivači, nosači, pH modifikatori, zaslađivači, sredstva za punjenje i drugi aktivni agensi.
Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska i nosioca ili ekscipijenta. Pogodni nosači i ekscipijenti su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i detaljno su opisani u, na primer, Ansel, Howard C, i dr., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfija: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., i dr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfija: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu da sadrže jedan ili više pufera, sredstva za stabilizaciju, surfaktante, sredstva za vlaženje, sredstvo za podmazivanje, emulgatore, sredstva za suspendovanje, konzervanse, antioksidante, sredstva za neprozirnost, glidante, sredstva za preradu boje, zaslađivače, sredstva za parfimiranje, sredstva za aromatizaciju, druge poznate aditive kako bi se dobila elegantna predstava leka (tj jedinjenje ovog pronalaska ili farmaceutske kompozicije) ili pomoćno sredstvo u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nemaju ograničavajući karakter.
Primeri
Skraćenice
BINAP = 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil; CAN = CAS registarski broj; DCM = dihlormetan; DIEA = N-ethil-N-izopropilpropan-2-amin; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil-sulfoksid; dppf = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen; EI = jonizacija elektrona; ESI = elektrosprej; EtOAc = etil acetat; HPLC = LC = tečna hromatografija visoke performanse; m-CPBA = meta-hloroperoksibenzojeva kiselina; MS = masena spektrometrija; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijumtetrafluoroborat; TBME = metil tec-butiletar, TEMPO = (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil; THF = tetrahidrofuran; tlc = tankoslojna hromatografija.
Primer 1
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid
a) 6-hloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) -piridin-2-karboksilne kiseline metil estar
Pod atmosferom azota je smeša metil 5-brom-6-hloro-piridin-2-karbonska kiselina metil estra (primer 3 a, 2 g, 8 mmol), 3,3-difluoroazetidine hidrohlorid (CAN 288315-03-7, 1 g, 8 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (CAN 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (CAN 76189-55-4, 0,19 g, 0,32 mmol) i cezijum karbonata (3,9 g, 12 mmol) u toluenu (50 mL) je mešana na 110 °C preko noći. Posle koncentrovanja, ostatak je podeljen između vode (50 mL) i etil acetata (40 mL), vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (40 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, 10% etil acetat u petrolejskom etru), dajući ciljano jedinjenje (0,44 g, 21%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; MS (El): m/e = 263,0 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina
U porciju je dodat natrijum hidrid (0,29 g, 8,4 mmol) u rastvor ciklopropilmetanola (CAN 2516-33-8, 0,36 g, 5 mmol) u DMF (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h.6-hloro5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline metil estar (0,44 g, 1,68 mmol) je dodat u smešu i dobijeni rastvor je mešan na 110 °C preko noći. Posle koncentrovanja, voda (20 mL) se doda ostatku i rastvor je zakišeljen sa vodenim rastvorom hidrohlorida (6 N), zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (eluiranjem sa 50% etil acetatom u petrolejskom etru), dajući ciljano jedinjenje (0,07 g, 14%) MS (El): m/e = 285,1 [MH<+>].
c) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid
Rastvor 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinske kiseline (10 mg, 35 µmol), N,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2, 3,68 mg, 42,2 µmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (11 mg, 70 µmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (12 mg, 70 µmol) i DIEA (18,2 mg, 24 µl, 141 µmol) u DMF (157 µL) je mešan 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu/1N HCl (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL) i isprana sa ledom/slanim rastvorom (20 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše iznad Na2SO4i koncentrišu pod vakuumom, dajući 24 mg žutog ulja koje je prečišćeno sa TLC (silika gel, Heptan/EtOAc 1:1, eluiran sa DCM/EtOAc 1:1) dajući traženo jedinjenje (11 mg, 89%) kao svetlo žuto ulje; MS (EI): m/e = 354,5 [MH<+>].
Primer 2
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina dimetilamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa dimetilamin hidrohloridom (CAN 506-59-2) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje; MS (EI): m/e = 312,4 [MH<+>].
Primer 3
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metilamid
a) 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilne kiseline metil estar
Smeša 5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline metil estra (CAN 29682-15-3, 50 g, 0,23 mol) i m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 g, 0,46 mol) u 400 mL suvog metilen hlorida je zagrevana do 60 °C tokom 20 h. Nakon toga, mešavina je ugašena sa zasićenim rastvorom natrijum-sulfita i ekstrahovana etil acetatom (2 x 200 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2 k 200 mL) i uparen je do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 300 g, eluiranjem sa 15% etil acetata u petrolejskom etru) kako bi se dobilo smeđe ulje. Smeđe ulje, 5-bromo-2-(metoksikarbonil)piridin 1-oksid (30 g, 0,13 mol) je dodato u fosforil trihlorid (CAN 10025-87-3, 80 mL) na 0 °C tokom 1 h, Smeša je zagrevana do 95 °C tokom 1 h. Nakon toga je smeša uparena do suvog, ostatak je rastvoren u vodi (50 mL), ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 50 mL) i organski sloj je uparen do suvog da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca (19 g, 59%); MS (EI): m/e = 249,9 [MH<+>].
b) 5-bromo-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
Natrijum hidrid (4,83 g, 0,12 mol) je dodan u ciklopropanemetanol (CAN 2516-33-8, 30 g) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je u smešu dodavan metil estar metil 5-bromo-6-hlor-piridin-2-karboksilne kiseline (3 g, 12,75 mmol). Dobijeni rastvor je zagrejan na 90 °C tokom 2 h. Tada je smeša uparena do suvog, ostatak je rastvoren u 40 mL vode i prilagođen pH = 4 sa hlorovodoničnom kiselinom (3 N) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 30 mL) i slanim rastvorom (2 x 50 mL), a zatim je uparen do suvog da se dobije proizvod u obliku bele čvrste supstance (2,5 g, 76,7%); MS (EI): m/e = 272,0 [MH<+>].
c) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
Smeša 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (1,5 g, 5,5 mmol), ciklopropilboronske kiseline (CAN 411235-57-9, 0,57 g, 7 mmol), paladijum diacetata (CAN 3375-31-3, 62 mg, 0,28 mmol), tricikloheksilfosfina (CAN 2622-14-2, 154 mg, 0,1 mmol) i kalijum fosfata (4,1 g, 19 mmol) u toluenu/vodi (20/lv/v, 30 mL) je preko noći zagrejana do 100 °C. Nakon toga smeša je uparena do suvog, rastvorena u 30 mL vode, ekstrahovana etil acetatom (30 mL) i organski sloj je spao. Vodeni sloj je podešen na pH = 3 i ekstrahovan etil acetatom (2 x 30 mL), ovaj organski sloj je ispran vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim isparen do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 10 g, 15% etil acetat u petroleum etru), dajući ciljano jedinjenje (0,96 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca; MS (LC / MS): 234,1 [MH<+>].
d) terc-butil-metil-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina reagovala je sa N,2-dimetilpropan-2-aminom (CAN 94896-77-2) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 303,4 [MH<+>].
Primer 4
5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid
a) 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
5-bromo-6-kloropikolinska kiselina (200 mg, 846 μmol; CAN 959958-25-9) i kalijum hidroksid u prahu (190 mg, 3,38 mmol) su kombinovani sa DMSO (1,93 mL), dajući bezbojni rastvor koji je mešan 15 min na temperaturi okoline pre dodavanja tetrahidro-2-furanmetanola (130 mg, 123 μl, 1,27 mmol, CAN 97-99-4) i mešanje nastavljeno 1 dan na temperaturi okoline. Reakciona smeša je sipana u mešavinu ledene vode i 1 M NaOH i ekstrahovana sa t-butilmetil etrom (2 x 25 mL) i oprana sa ledenom vodom / rastvorom soli. Faze vode su kombinovane zakiseljenim ledom / 1 N HCl i ekstrahovane izopropil acetatom (2 x 30 mL). Organski slojevi su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (2 x 30 mL), osušeni sa Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje (254 mg, 99%) kao svetlo smeđe ulje; MS (ESI): 301,8 [M-H]ˉ.
b) 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Paladijum (II) acetat (1,19 mg, 5,3 μmol), butilbis(triciklo [3,3,1,13,7]dec-1-il)-fosfin (2,85 mg, 7,94 μmol, CAN 321921-71-5), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (39,6 mg, 267 μmol) i cezijum karbonat (259 mg, 794 μmol) su kombinovani da bi se dobila bela čvrsta supstanca. U ovu čvrstu supstancu dodato je degazirani rastvor 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (80 mg, 265 μmol) u toluenu (2,02 mL)/vodi (224 μL) kroz prekrivnu kapicu. Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C i mešana 20 h. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je razblažena vodom (2 mL), sipana u 20 mL ledene vode/rastvorom /1 N HCl, ekstrahovana izopropil acetatom (2 x 40 mL) i oprana sa 20 mL ledne vode/rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni sa Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu, dajući svetlo smeđi maseni ostatak koji je prečišćen preparativnim TLC (silika gel, 2,0 mm, DCM/MeOH, 49:1). Ciljano jedinjenje (25 mg, 36%) je izolovano kao svetlo žuta tečnost; MS (ESI): 262,0 [M-H]-.
c) 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoksi) -piridin-2-karboksilna kiselina reagovala je sa N,2-dimetilpropan-2-aminom (CAN 94896-77-2) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 333,5 [MH<+>].
Primer 5
5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid a) 5-bromo-6-metil-piridin-2-carbonitril
Na rastvor 3-bromo-6-fluoro-2-metil-piridina (4 g, 21 mmol) u DMSO (100 mL) doda se NaCN (4 g, 82 mmol). Smeša je mešana 2 h na 100 °C , sipana u H2O (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, koncentrirani i prečišćeni fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 10 g, eluiranjem sa 10% etil acetata u petrolejskom etru), dajući naslovljeno jedinjenje (0,6 g, 15%) kao bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 197,0 [M H] .
b) 5-ciklopropil-6-metil-piridin-2-karbonitril
5-bromo-6-metil-piridin-2-karbonitril (0,5 g, 2,5 mmol), ciklopropilboronska kiselina (CAN 411235-57-9,0,36 g, 4 mmol), Pd2(dba)3(CAN 411235-57-9, 0,1 g, 0,2 mmol), ksantos (CAN 161265-03-8,0,15 g, 0,26 mmol) i Cs2CO3 (1,1 g, 3 mmol) su suspedovani u 1,4-dioksanu (30 mL) pod azotnom atmosferom. Smeša je mešana 12 h na 110 °C, filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, 5 g, eluiranjem sa 10% etil acetata u petrolejskom etru), dajući naslovljeno jedinjenje (0,3 g, 75 %) Kao žute čvrste supstance; MS (EI): m/e = 159,2 [M H] .
c) 5-ciklopropil-6-metil-1-oxy-piridin-2-karbonitril
Smeša 5-ciklopropil-6-metil-piridin-2-karbonitrila (0,2 g, 1,3 mmol) i m-CPBA (0,5 g, 3 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) mešana je 12 sati na 60 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, 3 g, eluiranjem sa 50% etil acetata u petrolejskom etru), dajući naslovljeno jedinjenje (0,2 g, 91%) kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 175,0 [M H] .
d) 5-ciklopropil-6-hidroxymetil-piridin-2-karbonitril
U rastvor 5-ciklopropil-6-metil-1-oksi-piridin-2-karbonitrila (0,2 g, 1,1 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodan je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (CAN 457-25-0, 1 mL). Reakciona smeša je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je podeljena između 6 N NaOH akv. (10 mL) i CH2Cl2 (10 mL). Vodena faza je nekoliko puta isprana sa CH2Cl2 i kombinovane organske frakcije su osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 3 g, eluiranjem sa 1% metanola u metilen hloridu), dajući naslovljeno jedinjenje (0,1 g, 50%) kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 175,2 [M H] .
e) 6-Bromometil-5-ciklopropil-piridin-2-karbonitril
Rastvor 5-ciklopropil-6-hidroksimetil-piridin-2-karbonitrila (0,1 g, 0,6 mmol), CBr4(0,8 g, 1,2 mmol), PPh3 (0,3 g, 1,2 mmol) u THF (10 mL) 12 h na 40 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silikagel, 3 g, eluiranjem sa 25% etil acetata u petrolejskom etru), dajući naslovljeno jedinjenje (0,1 g, 74%) kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 236,9 [M H]<+>.
f) 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonitril
Smeša 6-bromometil-5-ciklopropil-piridin-2-karbonitrila (0,1 g, 0,4 mmol), 4-fluorobenzilboronske kiseline (CAN 1765-93-1, 0,1 g, 0,7 mmol), Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4, 50 mg, 0,068 mmol), Cs2CO3(0,2 g, 0,6 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešano 12 h na 110 °C u atmosferi azota. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na fleš koloni (silika gel, 3 g, eluiranjem sa 25% etil acetata u petrolejskom etru), dajući naslovljeno jedinjenje (80 mg, 75%) kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 253,2 [M H] .
g) 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina
Rastvor 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonitrila (0,08 g, 0,3 mmol) i NaOH (0,05 g, 1,2 mmol) u H20 (10 mL) je mešan 2 sata na 90 °C. pH je podešen na 3 sa 1 M HCl. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3x10 mL), osušena iznad Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,06 g, 70%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 272,1 [M H] .
h) 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina reagovala je sa N,2-dimetilpropan-2-aminom (CAN 94896-77-2) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 341,1 [MH<+>].
Primer 6
5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid
a) 5-bromo-6-(izobutiltio)pikolinska kiselina
5-bromo-6-kloropikolinska kiselina (2 g, 8,46 mmol, CAN 959958-25-9), 2-metilpropan-1-tiol (915 mg, 1,1 mL, 10,2 mmol) i cezijum karbonat (6,89 g, 21,1 mmol) su suspendovani u DMSO (100 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 150 °C i mešana 1 d i sipana je na ledenu vodu/IN HCl (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x250 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom / slanim rastvorom (100 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje (2,49 g, 51%) kao narandžastu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (EI): m/e = 288,4 [M-H]".
b) Metil 5-bromo-6-(izobutiltio) piolinat
5-bromo-6-(izobutiltio)pikolinska kiselina (500 mg, 1,72 mmol) je rastvorena u metanolu (5 mL), dajući žuti rastvor. Dodata je sumporna kiselina (169 mg, 92,3 μL, 1,72 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 1 d. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i sipana u ledenu vodu/slani rastvor (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x40 mL) i ispran ledenom vodom/slanim rastvorom (20 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše iznad Na2SO4 i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovo traženo jedinjenje u vidu žutog ulja. Ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (silika gel, 5 g, 0% do 15% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio naslovni proizvod (205 mg, 39%) kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 306,3 [M+H]<+>.
c) Metil 5-bromo-6-(izobutilsulfonil) pikolinat
Metil 5-bromo-6-(izobutiltio) pikolinat (30 mg, 98,6 μmol) je rastvoren u dihlormetanu (1 mL). Rastvor je ohlađen na 0 °C. Dodata je 3-hlorobenzoperooksi kiselina (34,0 mg, 197 μmol). Reakciona smeša je mešana 1 d na sobnoj temp., sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 30 mL). Ekstrakt je ispran sa 10% vodenim rastvorom Na2S2O3 (15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan nazad dihlormetanom (30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom 10% rastvora natrijum-hidrogen karbonata, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući sirov proizvod kao bijelu čvrstu supstancu. Filtriranje kroz silika gel (3 g, heptan / EtOAc 1:1) obezbeđuje naslovno jedinjenje (19 mg, 70%) kao belo ulje. MS (EI): m/e = 338,3 [M+H]<+>.
d) 5-ciklopropil-6-(izobutilsulfonil)pikolinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno postupku opisanom u primeru 3 c), koristeći metil 5-bromo-6-(izobutilsulfonil)pikolinat kao početni materijal. MS (EI): m/e = 284,3 [M+H]<+>.
e) 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(izobutilsulfonil)pikolinska kiselina reagovala je sa N,2-dimetilpropan-2-aminom (CAN 94896-77-2) u prisustvu TBTU i DIEA da bi se traženo jedinjenje dobilo kao bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 353,5 [MH<+>].
Primer 7
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa N-etil-2-metilpropan-2-amin (CAN 4432-77-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 368,5 [MH<+>].
Primer 8
Ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina diizopropilamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa (3-metiloksetan-3-il) metanamin (CAN 153209-97-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao nusproizvod u vidu bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 368,5 [MH<+>].
Primer 9
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa 3-metoksi-2,2-dimetilpropan-1-amin (CAN 1177316-77-6) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 384,5 [MH<+>].
Primer 10
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (6-oksa-1-aza-spiro [3,3]hept-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa 6-oksa-1-azaspiro[3,3]heptan oksalat (CAN 1359655-43-8) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 366,4 [MH<+>].
Primer 11
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2-oksa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa 2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan oksalat (CAN 1159599-99-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 366,4 [MH<+>].
Primer 12
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) piridin-2-karbonil]-metil-amino}-2-metil-propil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (CAN 27646-80-6) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 636,3 [MH<+>].
Primer 13
5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid
a) 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina
5-bromo-6-hloropicolinska kiselina (5 g, 21,1 mmol, CAN 959958-25-9) je rastvorena u DMSO (100 mL), dajući bezbojni rastvor. Ovom rastvoru dodato je kalijum hidroksid (4,75 g, 84,6 mmol). Reakciona smeša se pretvorila u bijelu suspenziju koja je mešana 15 min. Zatim je dodato 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,41 g, 1,92 mL, 21,1 mmol). Smeša je mešana 1 d na sobnoj temp., sipana u ledenu vodu/1N HCl (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 400 mL). Organski slojevi su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (200 mL), kombinovani i osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje (6,9 g, kvant.) kao narandžastu čvrstu supstancu. MS (EI): m/e = 312,3 [M-H]-.
b) 5-ciklopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina
5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina (2 g, 6,37 mmol), kalijum ciklopropiltrifluoroborat (952 mg, 6,43 mmol), cezijum karbonat (6,22 g, 19,1 mmol) i paladijum(II)acetat (28,6 mg, 127 μmol) su suspendovani u toluenu (55 mL) i vodi (6,11 mL) u atmosferi argona. Dodat je butil-1-adamantilfosfin (68,5 mg, 191 μmol), reakciona smeša je zagrevana do 120 °C u trajanju od 1 d, sipana u ledenu vodu/1N HCl (150 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (150 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje (1,38 g, 79%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (EI): m/e = 276,2 [M+H]<+>.
c) 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloksi)pikolinska kiselina reagovala je sa 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (CAN 27646-80-6) u prisustvu TBTU i DIEA da bi se traženo jedinjenje dobilo kao bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 345,4 [MH<+>].
Primer 14
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4,4-dimetiloksazolidin-3-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 4,4-dimetiloksazolidinom (CAN 51200-87-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 368,5 [MH<+>].
Primer 15
6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid
a) 6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 4 a), 6-hloro-5-(trifluorometil)pikolinska kiselina (CAN 855915-21-8) reagovala je sa (tetrahidrofuran-2-il)metanolom (CAN 97-99-4) u prisustvu kalijum hidroksida da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste supstance; MS (EI): m/e = 290,0 [MH<+>].
b) 6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)-5-(trifluorometil)pikolinska kiselina reagovala je sa N,2-dimetilpropan-2-aminom (CAN 94896-77-2) u prisustvu TBTU i DIEA da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 361,5 [MH<+>].
Primer 16
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid
a) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-trifluorometil-ciklopropil)-amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno postupku opisanom u primeru 47 b) korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 b)) i 1-(trifluorometil)ciklopropanamina (CAN 112738-68-8) kao polaznih materijala. MS (EI): m/e = 392,4 [M+H]<+>.
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid
Rastvor 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (1-trifluorometil-ciklopropil)-amid (20 mg, 51,1 μmol) i natrijum hidrida (3,3 mg, 76,7 μmol) u DMF (0,2 mL) je mešan 15 min. na temperaturi okoline. Jodometan (14,5 mg, 6,38 μL, 102 μmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana na led/zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom / slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni iznad Na2SO4 i dovedeni u suvoću. Sirovo smeđe ulje je prečišćeno preparativnim TLC (silika gel, 1 mm, heptan/EtOAc 4:1, eluiranje sa EtOAc), dajući naslovljeno jedinjenje (13 mg, 63%) kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 406,4 [MH]<+>.
Primer 17
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-dimetilmorfolin-4-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3,3-dimetilmorfolinom (CAN 59229-63-9) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 382,4 [MH<+>].
Primer 18
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-dimetilpirolidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2,2-dimetilpirolidinom (CAN 35018-15-6) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 366,4 [MH<+>].
Primer 19
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-(2-metoksi-etil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-(2-metoksietilamino)-2-metilpropan-1-olom (CAN 1156380-97-0) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 414,4 [MH<+>].
Primer 20
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-(2-metoksi-etil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa N-(2-metoksietil)-2-metilpropan-1-olom (CAN 22687-22-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 398,4 [MH<+>].
Primer 21
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina etil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid
Rastvor 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciklopropil)pikolinamida (Primer 16 a), 15 mg, 38 μmol) i natrijum 2-metilbutan-2-olat (5 mg, 46 μmol) u DMF (150 μL) je mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi. Jodoetan (9 mg, 7 μL, 58 μmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana na led/zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 (15 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni iznad Na2SO4 i dovedeni u suvoću. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC (silika gel, 1 mm, heptan/EtOAc 2:1, eluiranje sa EtOAc), dajući naslovljeno jedinjenje (12 mg, 75%) kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 420,2 [MH]<+>.
Primer 22
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina benzil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 16 b), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difhioroazetidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciklopropil)pikolinamid (Primer 16 a) reagovao je sa (hlorometil)benzenom (CAN 27987-13-9 ) u prisustvu natrijum hidrida dajući jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 482,4 [MH<+>].
Primer 23
{terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) -piridin-2-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline etilestar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa etil 2-(tercbutilamino)acetatom (CAN 37885-76-0) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 426,5 [MH<+>].
Primer 24
{terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) -piridin-2-karbonil]-amino}-sirćetna kiselina
Rastvor 2-(N-terc-butil-6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1il)pikolinamido)acetata (Primer 23, 58 mg, 136 μmol) u smeši 1N vodenog rastvora NaOH (164 μL, 164 μmol), THF (0,5 mL), MeOH (0,2 mL) i vode (0,05 mL) mešani su na sobnoj temperaturi tokom 24 h i upareni do suvog. Ostatak je podeljen između ledene vode / 0,1N vodenog rastvora HCl (25 mL) i EtOAc (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan još jedan put sa EtOAc (25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (25 mL), osušeni iznad Na<2>SO4i dovedeni u suvo da se dobije naslovljeno jedinjenje (51 mg, 128 μmol, 94%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; MS (El): m/e = 398,4 [MH<+>].
Primer 25
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina benzil-terc-butil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa N-benzil-2-metilpropan-2-aminom (CAN 3378-72-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 430,5 [MH<+>].
Primer 26
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metilkarbamoilmetil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), {terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-ocetna kiselina (Primer 24) reagovala je sa 2 M rastvora metanamina (CAN 74-89-5) u MeOH u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 411,5 [MH<+>].
Primer 27
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-dimetilkarbamoilmetil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), {terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-ocetna kiselina (Primer 24) reagovala je sa dimetilamin hidrohloridom (CAN 506-59-2) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 425,5 [MH<+>].
Primer 28
4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -3,3-dimetil-piperazin-2-ona
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3,3-dimetilpiperazin-2-ona hidrohloridom (CAN 1104383-07-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 395,4 [MH<+>].
Primer 29
4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -3,3-dietilpiperazin-2-ona
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3,3-dimetilpiperazin-2-ona hidrohloridom (CAN 907973-05-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 423,4 [MH<+>].
Primer 30
[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(izobutilsulfonil)pikolinska kiselina (primer 6 d)) je reagovala sa 2,2-dimetilpirolidinom (CAN 35018-15-6) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 365,5 [MH<+>].
Primer 31
[5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(izobutilsulfonil)pikolinska kiselina (primer 6 d)) je reagovala sa 4,4-dimetiloksazolidinom (CAN 51200-87-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 367,4 [MH<+>].
Primer 32
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S) -2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-metil-amid
a) (S)-terc-Butil 1-amino-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-ilkarbamat
Smeša (S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-ciklopropilpropanojske kiseline (CAN 89483-06-7, 10 g, 44 mmol), di-terc-butil dikarbonata (CAN: 24424-99-5, 14,28 g, 66 mmol) i piridina (2,4 mL) u acetonitrilu (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Amonijak (10 mL) je dodat kap po kap 20 min. Dobijena reakciona smeša je mešana 4 sata. Tokom uklanjanja većine rastvarača pod sniženim pritiskom, proizvod je precipitiran i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana acetonitrilom (20 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod smanjenim pritiskom dajući naslovljeno jedinjenje (7,73 g, 78%) u vidu bele čvrste supstance; MS (El): m/e 251,2 [M+Na]<+>.
a) (S)-terc-Butil 1-cijano-2-ciklopropiletilkarbamat
Rastvoru (S)-terc-butil 1-amino-3-ciklopropil-1-oksopropan-2-ilkarbamata (3,7 g, 16 mmol) i trietilamina (6,55 g, 65 mmol) u metilen hloridu (50 mL) je dodat anhidrid trifluorosirćetne kiseline (6,81 g, 32 mmol) u kapima na 0 °C. Nastala smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša 4 sata. Smeša je isprana vodom (150 mL), limunskom kiselinom (150 mL, 5 M) i slanim rastvorom (150 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio proizvod (3,31 g, 97%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (El): m/e 233,1 [M+Na]<+>.
c) (S, Z) -terc-Butil 1-amino-3-ciklopropil-1-(hidroksiimino)propan-2-ilkarbamat
Kalijum karbonat (2,18 g, 16 mmol) je rastvoren u vodi (8 mL) i dodat je hidroksilamin hidrohlorid (1,1 g, 16 mmol). Doda se rastvor (S)-terc-butil 1-cijano-2-ciklopropiletilkarbamata (3,31 g, 16 mmol) u etanolu (24 mL) i dobijena reakciona smeša se meša 72 h. Nakon isparavanja rastvarača, ostatak je rastvoren etil acetatom (20 mL) i zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se sirovi proizvod dobio kao žuta čvrsta supstanca (3,61 g, 94%); MS (El): m/e 244,2 [M+H]<+>.
d) (S)-terc-butil 2-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etilkarbamat
U rastvor sirćetne kiseline (0,224 g, 4 mmol) u DMF (5 mL) dodato je N,N'-karbonildiimidazol (0,6 g, 4 mmol) i smeša je mešana 0,5 h na sobnoj temperaturi. (S, Z)-tercbutil 1-amino-3-ciklopropil-1-(hidroksiimino)propan-2-ilkarbamat (0,84 g, 3 mmol) je dodat i smeša je zagrevana do 120 °C i mešana 4 h . Nakon isparavanja rastvarača ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, eluiranjem sa 10% etil acetata u petrolejskom etru), dajući traženo jedinjenje (0,5 g; 54%) kao žutu čvrstu supstancu; MS (El): m/e 290,1 [M+Na]<+>.
e) (S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin
Rastvor (S)-terc-butil 2-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etilkarbamata (0,5 g, 2 mmol) u zasićenoj hlorovodoničnoj kiselini (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je dodata voda (20 mL). Vodena faza je isprana etil acetatom (2 x 20 mL) i podešena sa 2 M rastvora natrijum hidroksida do pH = 9~10. Zatim je ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 mL).
Organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca (0,25 g, 80%); MS (El): m/e 168,2 [M+H]<+>.
f) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S) -2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilaminon u prisustvu TBTU i DIEA dajući, naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 434,2 [MH<+>].
g) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S) -2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 16 b), 6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il) -piridin-2-karboksilna kiselina [(S) -2-ciklopropil-1- (5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid reagovao je sa metil jodidom (CAN 74-88-4) u prisustvu natrijum hidrida, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 448,2 [MH<+>].
Primer 33
5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-metil-amid
a) 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid
Analognu postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (koja se npr. može dobiti na sličan način od 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 4b)) reagovala je sa ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metilaminom (može npr. biti pripremljen na sličan način od (S)-2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamina (primer 32 e)) u prisustvu TBTU I DIEA da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (El): m/e = 413,1 [MH<+>].
b) 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 16 b), 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-amid reagovao je sa metil jodidom (CAN 74-88-4) u prisustvu natrijum hidrida, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 427,2 [MH]<+>.
Primer 34
(+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amid
a) 3-Metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amin
Suspenzija 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-ona (0,85 g, 5,2 mmol; CAN 138835-88-8), natrijum cijanoborohidrida (1,2 g, 19,2 mmol) i amonijum acetata (1,28 g, 16,6 mmol) u metanolu (11,1 mL) je zagrevana na 70 °C tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i preostalo ulje je podeljeno između EtOAc i 1 M vodenog rastvora HCl. Vodeni sloj je baziran sa 10% vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4. Filtriranjem i isparavanjem dobijeno je jedinjenje iz naslova (233 mg, 27%) kao smeđe ulje koje je bilo dovoljno čisto da se koristi u sledećem koraku reakcije. MS (EI): m/e = 166,2 [M+H]<+>.
b) (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-15 metil-1-piridazin-3-il-butil)-amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno postupku opisanom u primeru 47 b) korišćenjem 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 1 b)) i 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amin kao polaznih materijala. Proizvod je izolovan hiralnom hromatografijom na Reprosil Chiral NR koristeći smešu heptana, etanola i 2-propanola kao eluenta. Izolovan je (+)-enantiomer. MS (EI): m/e = 432,5 [MH<+>].
c) (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 16 b), (+)-6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il) -piridin-2-karboksilna kiselina (3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amid reagovao je sa metil jodidom (CAN 74-88-4) u prisustvu natrijum hidrida, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 446,2 [MH]<+>.
Primer 35
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-karbamoilmetil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-(tercbutilamino)acetamidom (CAN 207925-15-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 397,5 [MH<+>].
Primer 36
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid
a) 2-Metil-N-((5-meil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)propan-2-amin
Suspenzija 2-metilpropan-2-amina (75-64-9, 141 mg, 202 μL, 1,92 mmol) i 2-(hlorometil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (3914-42-9 , 50 mg, 377 μmol) u DMF (200 μL) je mešano na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(2 x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom (20 mL), osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu, dajući žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC (silika gel, 1 mm, EtOAc/dietil amin 95:5, eluiranje sa DCM/EtOAc 1:1), dajući naslovljeno jedinjenje (45 mg, 71%) kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 170,2 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)propan-2-amin u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 436,4 [MH<+>].
Primer 37
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3-metilpirolidin-3-ol (125032-87-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 368,5 [MH<+>].
Primer 38
5-<<hloto-4-(2,2,2-triflouro-etoksi)-piridin-2-karoksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-oksa-5azaspiro[3,4]oktan oksalat (90207-55-9) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 380,3 [MH<+>].
Primer 39
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina etil-(2-metoksi-etil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa N-etil-2-metoksietanamin ( 34322-82-2) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 370,6 [MH<+>].
Primer 40
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amid
a) 2-Metil-N-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)propan-2-amin hidrohlorid
Smeša 2-metilpropan-2-amina (75-64-9, 281 mg, 404 μL, 3,85 mmol) i 5-(hlorometil)-1-metil-1 H-tetrazola (57235-84-4, 100 mg, 754 μmol) je mešana na sobnoj temperaturi 16 h i koncentrovana u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje (112 mg, 72%) kao žute čvrste supstance; MS (EI): m/e = 169 [M<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-metil-N-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)propan-2-amin hidrohlorid u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 436,5 [MH<+>].
Primer 41
N-{1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-3-il} -acetamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa N-(pirolidin-3-il)acetamidom ( 79286-74-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 395,5 [MH<+>].
Primer 42
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 5 g)) reagovala je sa 4,4-dimetil-piperidinom (4045-30-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 367,5 [MH<+>].
Primer 43
[5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 4 b)) reagovala je sa 4,4-dimetil-piperidinom (4045-30-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 359,6 [MH<+>].
Primer 44
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 5 g)) reagovala je sa 4,4-dimetiloksazolidinom (CAN 51200-87-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 355,5 [MH<+>].
Primer 45
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1S, 5R)-1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3,2,1]oktan hidrohloridom (380228-03-5) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 420,2 [MH<+>].
Primer 46
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((R)-2-metoksimetil-pirolidin-1-il) -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b)) je reagovao sa (R)-2-(metoksimetil)pirolidinom ( 84025-81-0) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 382,5 [MH<+>].
Primer 47
(6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)- (2,2-dimetil-pirolidin-1-il) -metanon a) Smeša 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline
U rastvor 6-hloro-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 1221171-90-9, 1,0 g, 4,14 mmol) u DMSO (16 mL) dodat je kalijum hidroksid (0,93 g, 16,6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Ovoj suspenziji dodato je ciklopropilmetanol (335 μL, 4,14 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodato je još ciklopropilmetanola (335 μL, 4,14 mmol) i mešanje nastavljeno 4 sata na 50 °C. Smeša je ohlađena, doda se u 2 N rastvora natrijum hidroksida (50 mL) hlađenjem i podeljenom između TBME i 1 N rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je odbačena; faze vode su udružene, zakiseljene sa 2 N hlorovodonične kiseline i ekstrahovane sa TBME. Organske faze su udružene, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal (1,05 g) svetlo smeđe čvrste supstance je korišten bez i sadržava smešu 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksipiridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (~7/3 NMR); LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 48,8%, 228,0425 [MH<+>], 51,2%, 278,0628 [MH<+>].
b) (6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon
Smeša 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 47 a, 50 mg, 180 μmol) rastvori se u DMF (2 mL). Dodato je TBTU (63,7 mg, 198 μmol), DIEA (154 μl, 902 μmol) i 2,2-dimetilpirolidin (CAN 35018-15-6, 24 μl, 198 μmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodati su etil acetat (3 mL) i 1 N rastvor natrijum hidroksida (2 mL); smeša je osušena prolazom kroz ChemElut® i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent etil acetat / n-heptan), dajući naslovljeno jedinjenje (17 mg, 31%) kao sivo beli vosak; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 97%, 309,1367 [MH<+>].
Primer 48
(6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-il) - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il) -metanon
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47 b, koristeći smešu 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 47 a, 50 mg, 180 μmol) i 4,4-dimetiloksazolidin (CAN 51200-87-4; 28,4 μl (75%), 198 μmol) kao polazni materijal i izolovani (24 mg, 37%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 361,1370 [MH<+>].
Primer 49
(6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)- (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il) -metanon
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47 b, koristeći smešu 6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-karboksilne kiseline i 6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 47 a, 50 mg, 180 μmol) i 4,4-dimetiloksazolidin (CAN 51200-87-4; 28,4 μl (75%), 198 μmol) kao polazni materijal i izolovani (13 mg, 23%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 311.1158 [MH<+>].
Primer 50
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-acetil-piperidin-4-il)-ciklopropil-amid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47 b), koristeći 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinska kiselina i 1-(4-(ciklopropilamino)piperidin-1-il)etanon (CAS 387358-46-5) kao polazne materijale i izolovano kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 449,6 [MH<+>].
Primer 51
6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridin-2-karboksamid
a) 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)pikolinamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b) je reagovala sa C-(3-trifluorometil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil amin hidrohloridom (CAS 944905-93-5) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste bele supstance; MS (EI): m/e = 434,5 [MH<+>].
b) 6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno postupku opisanom u primeru 47 b), koristeći 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N -((3-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) metil)pikolinamid kao polazni materijal. MS (EI): m/e = 326,1 [M+H]<+>.
Primer 52
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-fenil-amid
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47b), koristeći 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinsku kiselinu (Primer 1 b) i N-metilanilin 2,2,2-trifluoroacetat (CAS 29885-95-8) kao polazne materijale i izolovano je kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 374,5 [MH<+>].
Primer 53
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il) -metanon
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47b), koristeći 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinsku kiselinu (Primer 1 b) i (S)-(4,4-difluoropirolidin-2-il)metanol hidrohlorid (CAS 623583-10-8) kao polazne materijale i izolovano je kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 404,5 [MH<+>].
Primer 54
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil-amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47b), korištenjem 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinske kiseline (Primer 1 b) i N,1,4-trimetil-1H-pirazol-3-amin (koji se može pripremiti od etil estra 3-formilamino-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline CAN 114936-04-8 putem redukcije sa litijum aluminijum hidridom u dietil etru na temperaturi okoline) kao polaznih materijala i izolovano je kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 392,5 [MH<+>].
Primer 55
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanon
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47b), koristeći 6(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinsku kiselinu (Primer 1 b) i 2,2-dimetilmorfolin (CAS 147688-58-2) kao polazne materijale i izolovano je kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 382,5 [MH<+>].
Primer 56
(R)-2-terc-butil-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-metil-imidazolidin-4-ona
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje analogno Primeru 47b), koristeći 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinsku kiselinu (Primer 1 b) i N-metilanilin 2,2,2-trifluoroacetat (CAS 101143-57-1) kao polazne materijale i izolovano je kao bezbojno ulje. MS (EI): m/e = 423,5 [MH<+>].
Primer 57
(4-aza-spiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 4-azaspiro[2,4]heptanom (95442-76-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 364,5 [MH<+>].
Primer 58
3-{1-[6-Ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-piperidin-4-il}-5,5-dimetil-pirolidin-2-ona
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 5,5-dimetil-3-(piperidin-4-il)pirolidin-2-ona hidrohloridom u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 463,6 [MH<+>].
Primer 59
(1S,4R)-2-aza-biciklo[2,2,1]hept-2-il-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1S,4R)-2-azabiciklo[2,2,1]heptan hidrohloridom (175275-72-6) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 364,5 [MH<+>].
Primer 60
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amida
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (S)-4,4difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (426844-51-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 417,5 [MH<+>].
Primer 61
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 4-metilpiperidin-4-ol hidrohloridom (586375-35-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 382,6 [MH<+>].
Primer 62
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,4S)-2-tia-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1S,4S)-2-tia-5-azabiciklo[2,2,1]heptan hidrohloridom (125136-43-8) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 382,5 [MH<+>].
Primer 63
((1S,4S)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2,2,1]hept-2-il)'-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1S,4S)-2-benzil-2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptan hidrohloridom (116258-17-4) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 455,7 [MH<+>].
Primer 64
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (2-metil-3-fenilpiperidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-metil-3-fenilpiperidinom (70769-67-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 442,5 [MH<+>].
Primer 65
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1S,4S)-2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1S,4S)-2-oksa-5azabiciklo[2,2,1]heptan hidrohloridom (31560-06-2) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 366,5 [MH<+>].
Primer 66
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (4-hidroksi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2,2-dimetilpiperidin-4-olom (937681-12-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 396,6 [MH<+>].
Primer 67
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-2-fenilpiperidin-3-karboksilne kiseline etil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa etil 2-fenilpiperidin-3-karboksilatom (54529-38-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 500,2 [MH<+>].
Primer 68
(S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 50 mg, 214 μmol) i (2S)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksamid hidrohlorida (CAN 426844-51-1; 44 mg, 236 μmol) kao polazni materijal i izolovani (63 mg, 80%) u obliku sivo bele čvrste supstance; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 366,1629 [MH<+>].
Primer 69
(2S,4S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4-fluoropirolidin-2-karboksilna kiselina amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 50 mg, 214 μmol) i (2S,4S)-4-fluoro-2-pirolidinkarboksamid hidrohlorida (1:1) (CAN 426844-23-7; 40 mg, 236 μmol) kao polazni materijal i izolovani (68 mg, 91%) u obliku sivo bele čvrste supstance; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 348,1721 [MH<+>].
Primer 70
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (heksahidro-furo [2,3-c]pirol-5-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa heksahidro-2H-furo[3,2-c]pirolom (1214875-23-6) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 380,5 [MH<+>].
Primer 71
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-diokso-2 λ6-tia-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptan, 2,2-dioksidom (1263182-09-7) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 414,5 [MH<+>].
Primer 72
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-(2-karbamoil-etil) -amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3-(tercbutilamino)propanamidom (289656-97-9) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 411,6 [MH<+>].
Primer 73
(S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 40 mg, 171 μmol) i (2S)-2-pirolidinkarboksamidom (CAN 7531-52-4; 21,5 mg, 189 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (49 mg, 87%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 330,1818 [MH<+>].
Primer 74
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa terc-butil 1,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksilat hidrohloridom (851325-42-3) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku žutog ulja; MS (EI): m/e = 507,6 [MH<+>].
Primer 75
(S)-1-{5-ciklopropil-6-[(R,S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metoksi]-piridin-2-arbonil}-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 4 b)) je reagovala sa (S)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 426844-51-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 396,5 [MH<+>].
Primer 76
(S)-1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 5 g)) reagovala je sa (S)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 426844-51-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 404,5 [MH<+>].
Primer 77
(+)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 1 b)) je reagovala sa 4,4-dimetilpirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (primer 90 d) u prisustvu TBTU i DIEA. Smeša enantiomera je odvojena hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR). (+) Enantiomer je izolovan kao žuta čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 409,6 [MH<+>]; αD<20>(DMSO) = 19,3 °.
Primer 78
(-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 1 b)) je reagovala sa 4,4-dimetilpirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (primer 90 d) u prisustvu TBTU i DIEA. Smeša enantiomera je odvojena hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR). (-) Enantiomer je izolovan kao žuta čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 409,6 [MH<+>]; αD<20>(DMSO) = –29,3°.
Primer 79
(2S,4S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (851233-67-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 397,5 [MH<+>].
Primer 80
(2S,4S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (2S,4S)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (426844-23-7) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 399,4 [MH<+>].
Primer 81
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid
a) Ciklopropil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amin
Smeša ciklopropanamina (765-30-0, 194 mg, 236 μL, 3,39 mmol) i 2-(hlorometil)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (3914-42-9, 90 mg, 679 μmol ) je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se uzima u ledenoj vodi/zasićenom vodenom rastvoru Na2CO31/1 (20 mL) i EtOAc (30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan još jedan put sa EtOAc (30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom 1/1 (15 mL), osušeni iznad Na2SO4i dovedeni na suvo da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg, 35%) kao žuto ulje koje je bilo dovoljno čisto da se koristi u sledećem koraku reakcije; MS (EI): m/e = 154,2 [MH<+>].
b) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa ciklopropil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-aminom u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 420,6 [MH<+>].
Primer 82
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-1-oksa-7-aza-spiro[4,4]non-7-il) -metanon
a) 1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonan-3-ol hidrohlorid
Smeša terc-butil 3-hidroksi-1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-karboksilata (CAN 133182550-3, 33 mg, 136 μmol) i 4 M rastvora HCl u dioksanu (339 μL, 1,36 mmol) u dioksanu (0,3 mL) meša se na sobnoj temperaturi 3 h, dajući naslovljeno jedinjenje (14 mg, 58%) kao svetlo smeđe ulje koje je dovoljno čisto da se koristi u sledećem koraku; MS (EI): m/e = 144,2 [(M-Cl)H<+>].
b) [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-1-oksa-7-aza-spiro[4,4]non-7-il) -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonan-3-ol hidrohloridom u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 410,5 [MH<+>].
Primer 83
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (7-hidroksi-5-oksa-2-aza-spiro[3,4]okt-2-il)-metanon
a) 7-hidroksi-5-oksa-2-azonia-spiro[3,4] oktan hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u Primeru 82 a), terc-butil 7-hidroksi-5-oksa-2-azaspiro[3,4]oktan-2-karboksilat (koji se može dobiti analogno terc-butil 3-hidroksi-1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-karboksilatu (CAN 1331825-50-3) polazeći od 3-oksoazetidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra (CAN 398489-26-4) kako je opisano u A. I. Moskalenko i dr., Russian Journal of Organic Chemistry, 47(7), 1091-1096; 2011) tretiran je sa 4 M rastvora HCl u dioksanu, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu materiju koja je dovoljno čista da bi se koristila u sledećem koraku; MS (EI): m/e = 130,2 [(M-Cl)H<+>].
b) [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (7-hidroksi-5-oksa-2-aza-spiro[3,4]okt-2-il) -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 5-oksa-2-azaspiro[3,4]oktan-7-ol hidrohloridom u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje; MS (EI): m/e = 396,5 [MH<+>].
Primer 84
[5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-il] - (2,2-dimetilpirolidin-1-il)-metanon
a) 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propokis)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 6-hloro-5-bromo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 959958-25-9, 1,7 g, 7,19 mmol) u DMF (90 mL) i THF (30 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (2,02 g, 18,0 mmol) i 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (5,73 ml, 57,5 mmol). Smeša je mešana na 140 °C tokom 4 dana, ohlađena i sipana u ledenu vodu (100 mL). Dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (15 mL) za podešavanje pH na 2-3 i mešavina ekstrahovana sa TBME, organski slojevi su isprani dva puta sa vodom, objedinjeni, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent etil acetat / n-heptan), dajući naslovljeno jedinjenje (548 mg, 22%) kao svetlo smeđu čvrstu supstancu; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 347,9306 [M-H-].
b) 5-Ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Smeša 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (501 mg, 1,43 mmol), ciklopropilboronske kiseline (CAN 411235-57-9, 184 mg, 2,15 mmol), paladijum diacetata (CAN 3375-31-3, 16,1 mg, 71,6 μmol), tricikloheksilfosfina (CAN 2622-14-2, 8,03 mg, 28,6 μmol) i kalijum fosfata (1,06 g, 5,01 mmol) u toluenu/voda (20/1 v/v, 10,5 mL) je mešana na 100 °C 22 sata. Posle hlađenja smeša je sipana u ledenu vodu (80 mL). Dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (25 mL) i mešavina je ekstrahovana sa TBME, organski slojevi su isprani dva puta sa vodom, objedinjeni, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent etil acetat / n-heptan), dajući naslovljeno jedinjenje (340 mg, 76%) kao sivo belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 96,6%, 310,0513 [M-H-].
c) [5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (40 mg, 129 μmol) i 2,2-dimetilpirolidina (CAN 35018-15-6; 18 μL, 141 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (41 mg, 81%) kao svetlo-smeđe ulje; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 393,1611 [MH<+>].
Primer 85
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,5R)-8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]okt-3-il-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1R,5S)-8-oksa-3-azabiciklo[3,2,1]oktan hidrohloridom (54745-74-3) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 380,5 [MH<+>].
Primer 86
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1R,5S)-3-oksa-8-aza-biciklo[3,2,1]okt-8-il-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (1R,5S)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]oktan hidrohloridom (904316-92-3) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 380,6 [MH<+>].
Primer 87
(R)-1-[5-ciklopropil-6- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (30 mg, 96 μmol) i (2R)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorida (CAN 1315053-41-8; 19,8 mg, 106 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (38 mg, 89%) bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 97%, 444,1155 [MH<+>].
Primer 88
1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 100 mg, 429 μmol) i 2-piperidinkarboksamidom (CAN 19889-77-1; 60,4 mg, 472 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (135 mg, 92%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 344,1972 [MH<+>].
Primer 89
4- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 100 mg, 429 μmol) i 3-tiomorfolinkarboksamidom (CAN 103742-31-0; 68,9 mg, 472 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (119 mg, 77%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 362,1540 [MH<+>].
Primer 90
1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
a) 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilester
U rastvor 4,4-dimetil-prolina(1,7 g, 11,8 mmol) u suvom dioksanu (29 mL) i vodi (24 mL) dodat je 1 N rastvor natrijum hidroksida (9 mL), a zatim sporim dodavanjem di-tercbutildikarbonat (1,80 g, 8,2 mmol) je rastvoren u dioksanu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Dodan je dodatni 1 N rastvor natrijum hidroksida (3 mL) i smeša je mešana preko noći. Dodan je dodatni di-terc-butildikarbonat (1,80 g, 8,2 mmol) rastvoren u dioksanu (5 mL) i mešanje nastavljeno 3 sata. Smeša se koncentrisala, dodat je 1 N rastvor natrijum bisulfita (22 mL) i suspenzija je ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, kombinovane, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Čvrsta supstanca je kristalisana iz dietiletra dodavanjem heptana i osušena u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje (2,54 g, 89%) u obliku bele kristalne čvrste supstance; MS (ESI) 242,0 [M-H-].
b) 1-terc-butil estar 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il) estar
Rastvor 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-terc-butilester (2,0 g, 8,22 mmol) u THF (20 mL) je ohlađen na 0 °C. U hladni rastvor je dodan N-hidroksisukcinimid (1,2 g, 10,4 mmol) i diizopropilkarbodiimid (1,32 g, 10,4 mmol). Hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Urea je odfiltrirana, isprana sa dietiletrom i filtrati su koncentrisani. Ostatak je podeljen između etil acetata i hladne vode; organske faze su isprane hladnim rastvorom soli, kombinovane, osušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika, heptan/etil acetat 9:1), dajući naslovljeno jedinjenje (1,95 g, 70%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) 341,1 [MH<+>].
c) 2-karbamoil-4,4-dimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar
Rastvor 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-terc-butil ester 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il) estara (1,9 g, 5,58 mmol) u DCM (20 mL) se ohladi na 0 °C. Gasni amonijak je ispražnjen 15 minuta kroz hladni rastvor, a mešanje nastavljeno 1 sat na hladnom. Sucinimid je filtriran, ispran DCM i filtrati su podeljeni između etil acetata i hladnog rastvora soli; organske faze su kombinovane, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika, etil acetat), dajući naslovljeno jedinjenje (1,33 g, 98%) kao bezbojnu penu; MS (ESI) 243,1 [MH<+>].
d) 4,4-Dimetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid hidrohlorid
Rastvor terc-butil estra 2-karbamoil-4,4-dimetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,2 g, 4,95 mmol) u dioksanu (5 mL) je ohlađen na 10 °C. Dodato je vodonik-hlorid rastvoren u dioksanu (10 mL, 6,4 N) i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Dodaje se dietiletar (50 mL) kako bi se potpuno precipitirao proizvod koji je filtriran i osušen da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,84 g, 95%) kao bezbojna čvrsta supstanca; MS (ESI) 143,0 [MH<+>].
e) 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 100 mg, 429 μmol) i 4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid hidrohlorida (84,3 mg, 472 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (145 mg, 95%) u obliku bele pene; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 358,2124 [MH<+>].
Primer 91
(+)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid
Enantiomeri amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilne kiseline (primer 88) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 25% etanol u n-heptanu) . (+) Enantiomer (47 mg, 40%) izolovan je kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 344,1976 [MH<+>]; (+) enantiomer, ~100% ee; αD<20>(MeOH) = 24,8°.
Primer 92
(-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid
Enantiomeri amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilne kiseline (primer 88) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 25% etanol u n-heptanu) . (-) Enantiomer (47 mg, 40%) izolovan je kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 344,1966 [MH<+>]; (-) enantiomer, ~100% ee; αD<20>(MeOH) = –26,5°.
Primer 93
(-)-4-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina amid
Enantiomeri amida 4-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline (primer 89) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 30% etanol u n-heptanu) . (-) Enantiomer (49 mg, 47%) izolovan je kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 362,1541 [MH<+>]; (-) enantiomer, ~100% ee.
Primer 94
(+)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Enantiomeri amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline (primer 90) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 20% etanol u n-heptanu) . (+) Enantiomer (65 mg, 49%) izolovan je kao bela pena; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 358,2125 [MH<+>]; (+) enantiomer, ~79% ee; αD<20>(MeOH) = 56,9°.
Primer 95
(-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Enantiomeri amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline (primer 90) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 20% etanol u n-heptanu) . (-) Enantiomer (50 mg, 38%) izolovan je kao bela pena; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 358,2133 [MH<+>]; (-) enantiomer, ~99,5% ee; αD<20>(MeOH) = -89,0°.
Primer 96
3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano analogno Primeru 47 b, korištenjem 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 3 c, 100 mg, 429 μmol) i 4-tiazolidinkarboksamidom (CAN 103749-87-7; 62,3 mg, 472 μmol) kao polaznih materijala i izolovano je (114 mg, 77%) u obliku bele čvrste supstance; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 348,1377 [MH<+>].
Primer 97
(-)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4karboksilna kiselina amid
Enantiomeri amida 3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilne kiseline (primer 96) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 40% etanol u n-heptanu) . (-) Enantiomer (48 mg, 48%) izolovan je kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 97,9%, 348,1378 [MH<+>]; (-) enantiomer, ~100% ee.
Primer 98
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid hidrohloridom (Primer 90 d)) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 380,6 [MH<+>].
Primer 99
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (5-oksa-2-azaspiro[3,4]okta-2-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 5-oksa-2-azaspiro[3,4]oktan hidrohloridom (1359656-11-3) u prisustvu TBTU i DIEA kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS (EI): m/e = 380,5 [MH<+>].
Primer 100
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1-oksa-7-azaspiro[4,4]non-7-il) -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 1-oksa-7-azaspiro[4,4]nonanom (176-12-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 394,5 [MH<+>].
Primer 101
(5-aza-spiro[3,4]okta-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 5-azaspiro[3,4]oktanom (52876-78-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 378,5 [MH<+>].
Primer 102
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-difluoroazetidin-4-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3,3-difluoroazetidin hidrohloridom (CAN 288315-03-7) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 360,4 [MH<+>].
Primer 103
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]heptan hidrohloridom (1215071-12-7) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 400,5 [MH<+>].
Primer 104
(5-aza-spiro[2,4]hept-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 5-azaspiro[2,4]heptan hidrohloridom (3659-21-0) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 364,5 [MH<+>].
Primer 105
6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropilmetil-metil-amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 1-ciklopropil-N-metilmetanamin hidrohloridom (77335-18-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 352,4 [MH<+>].
Primer 106
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4-ciklopropilmetilpiperazin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 1-(ciklopropilmetil)piperazinom (57184-25-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 407,6 [MH<+>].
Primer 107
3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline etil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa etil 3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilatom (179236-79-4) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 422,5 [MH<+>].
Primer 108
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline metil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa metil pirolidin-2-karboksilat hidrohloridom (79397-50-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 396,5 [MH<+>].
Primer 109
4-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-piperazin-1-karboksilne kiseline benzil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa benzil piperazin-1karboksilatom (31166-44-6) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlo smeđe ulje; MS (EI): m/e = 487,5 [MH<+>].
Primer 110
3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline
Analogno postupku opisanom u primeru 24, 3-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-aza-biciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline etil estar (primer 107) je saponizovan dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 394,5 [MH<+>].
Primer 111
1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-1,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina (Primer 5 g)) je reagovala sa terc-butil 1,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksilatom (937729-06-1) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 494,6 [MH<+>].
Primer 112
(-)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala i sa 4-tiazolidinkarboksamidom (CAN 103749-87-7) u prisustvu TBTU i DIEA. Smeša enantiomera je odvojena hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR). (-) enantiomer je izolovan kao bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 399,4 [MH<+>]; αD<20>(DMSO) = -547,6°.
Primer 113
[5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] -(1,8-diaza-spiro[4,5]dec-1-il)-metanon
Rastvor terc-butil 1-(5-ciklopropil-6-(4-fluorobenzil)pikolinoil)-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (primer 111, 19 mg, 38,5 μmol) i 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (43,9 mg, 29,5 μL, 385 μmol) u DCM (0,4 mL) mešana je 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na 20 mL zasićenog vodenog rastvora/ledenog NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (20 mL), osušeni iznad Na2SO4 i dovedeni u suvo dajući naslovljeno jedinjenje (14 mg, 92%) kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 394,5 [MH<+>].
Primer 114
1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
a) 1-(6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinoil)pirolidin-2-karboksilna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 24, 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline metil estar (primer 108) je saponizovan dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 382,5 [MH<+>].
b) 1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
U ledeni rastvor 1-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pikolinoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (8,6 mg, 22,6 µmol) u DMF (2 mL) dodat je karbonildiimidazol (10,2 mg, 63,1 µmol). Posle 5 minuta reakciona smeša je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana 2 h. NH3 gas je propušten kroz rastvor 10 minuta, a mešanje nastavljeno 12 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu, dajući naslovljeno jedinjenje (9 mg, kvant.) kao bezbojni vosak; MS (EI): m/e = 381,5 [MH<+>].
Primer 115
(-)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1 λ<6>-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid
U suspenziju (-)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4karboksilne kiseline amid (primer 97, 60 mg, 173 µmol) u DCM (6 mL) dodat je m-CPBA (65,6 mg, 380 µmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. 1 N rastvor natrijum hidroksida (3 mL) je dodat i smeša je osušena filtracijom preko ChemElut® i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika, DCM/metanol 0-5%) dajući naslovljeno jedinjenje (21 mg, 32%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 380,1286 [MH<+>].
Primer 116
(1S,4R)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1-okso-1 λ<4>-tiazolidin-4-karboksiline kiseline amid ili (1R,4S)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karbonil)-1-okso-1 λ<4>-tiazolidin-4-karboksiline kiseline amid
U suspenziju (-)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid (primer 97, 60 mg, 173 µmol) u DCM (6 mL) dodat je m-CPBA (65,6 mg, 380 µmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. 1 N rastvor natrijum hidroksida (3 mL) je dodat i smeša je osušena filtracijom preko ChemElut® i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika, DCM/metanol 0-5%) dajući naslovljeno jedinjenje (30 mg, 48%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 95,8%, 364,1335 [MH<+>].
Primer 117
(+)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1 λ<6>-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid
a) (+)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid
Enantiomeri amida 3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin4-karboksilne kiseline (primer 96) su odvojeni hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, 40% etanol u n-heptanu) . (+) enantiomer (34 mg, 34%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 348,1380 [MH<+>]; (+) enantiomer, ~100% ee.
b) (+)-3- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1 λ<6>-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid
U suspenziju (+)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid (60 mg, 173 µmol) u DCM (6 mL) dodat je m-CPBA (65,6 mg, 380 µmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. 1 N rastvor natrijum hidroksida (3 mL) je dodat i smeša je osušena filtracijom preko ChemElut® i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika, DCM/metanol 0-5%) dajući naslovljeno jedinjenje (31 mg, 47%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 99,0%, 380,1279 [MH<+>].
Primer 118
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 3,3,4,4-tetrafluoropirolidin hidrohloridom (1810-13-5) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 410,5 [MH<+>].
Primer 119
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,6-dimetilmorfolin-4-il)-metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa 2,6-dimetilmorfolinom (141-91-3) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 382,5 [MH<+>].
Primer 120
(R)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid
a) (R)-5,5-dimetiltiazolidin-4-karboksamid hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u primeru 114 b), (R)-3-(terc-butoksikarbonil)-5,5-dimetiltiazolidin-4-karboksilna kiselina (CAN 117918-23-7) pretvorena je u naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance; MS (EI): m/e = 260 [M<+>].
b) (R)-5,5-dimetiltiazolidin-4-karboksamid hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u primeru 82 a), (R)-terc-butil 4-karbamoil-5,5-dimetiltiazolidin-3-karboksilat je tretiran sa 4 M rastvora HCl u dioksanu, dajući naslovljeno jedinjenje kao žut čvrst materijal koji je dovoljno čist da se koristi u sledećem koraku; MS (EI): m/e = 161,2 [(M-Cl)H<+>].
c) (R)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (R)-5,5-dimetiltiazolidin-4-karboksamid hidrohloridom u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlo žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 427,4 [MH<+>].
Primer 121
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
a) (S)-5,5-dimetilpirolidin-2-karboksamid hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u primeru 82 a), (S)-terc-butil 5-karbamoil-2,2-dimetilpirolidin-1-karboksilat (CAN 1292838-05-1) je tretiran sa 4 M rastvora HCl u dioksanu, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu materiju koja je dovoljno čista da se koristi u sledećem koraku; MS (EI): m/e = 143,2 [(M-Cl)H<+>].
b) (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala sa (S)-5,5-dimetilpirolidin-2-karboksamid hidrohloridom u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu penu; MS (EI): m/e = 409,5 [MH<+>].
Primer 122
3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b)) je reagovala i sa 4-tiazolidinkarboksamidom (CAN 103749-87-7) u prisustvu TBTU i DIEA dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 399,5 [MH<+>].
Primer 123
(2S, 4R)-1-[5-ciklopropil-6- (ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (primer 3 c, 50 mg, 214 µmol) reaguje sa (2S,4R)-4-fluoropiroidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 796884-06-5, 39,8 mg, 236 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje kao (54 mg, 73%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 348,1727 [MH<+>].
Primer 124
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1-okso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
3-hloroperbenojska kiselina (172 mg, 994 µmol) je dodata u rastvor 3-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid (primer 122, 180 mg, 452 µmol) u dihlormetanu (1,8 mL). Reakciona smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi, sipana u natrijum tiosulfat/ledenu vodu (1 x 15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (1 x 25 mL), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preparativnim HPLC (metanol/mravlja kiselina 95/5) dajući naslovljeno jedinjenje (9 mg, 5%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 415,4 [MH<+>].
Primer 125
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
3-hloroperbenojska kiselina (172 mg, 994 µmol) je dodata u rastvor 3-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid (primer 122, 180 mg, 452 µmol) u dihlormetanu (1.8 mL). Reakciona smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi, sipana u natrijum tiosulfat/ledenu vodu (1 x 15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (1 x 25 mL), osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preparativnim HPLC (metanol/mravlja kiselina 95/5) dajući naslovljeno jedinjenje (9 mg, 5%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 431,4 [MH<+>].
Primer 126
(2S,4R)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-fluoropirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 25 mg, 87,9 µmol) reaguje sa (2S,4R)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 796884-06-5, 17,8 mg, 106 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (17 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 399,4 [MH<+>].
Primer 127
(-)-3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
3-hloroperbenzojeva kiselina (698 mg, 4,04 mmol) je dodata u ledeno hladni rastvor O3-terc-butil O4-metil tiazolidin-3,4-dikarboksilata (CAN 63664-10-8, 0,5 g, 2,02 mmol) u dihlorometanu (4 mL). Suspenzija je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Naknadno je dodata 3-hlorperbenzojeva kiselina (349 mg, 2,02 mmol) i mešanje je nastavljeno 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu/zasićeni NaHCO3-rastvor (50 mL) a slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (30 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu dajući žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (20 g silikagela, heptana/AcOEt 0-20% u 120 min) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (362 mg, 64%) kao bezbojna tečnost, MS (ESI) m/e =180,1 [MH-Boc<+>].
b) 3-terc-butoksikarbonil-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksilna kiselina
Rastvor O3-terc-butil O4-metil 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-3,4-dikarboksilata (primer 127 a, 0,35 g, 1,25 mmol) i litijum hidroksid hidrat (63,1 mg, 1,5 mmol) u THF (3,5 mL) i vodom (1,05 mL) je mešana 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na led/0,1 N HCl (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (1 x 25 mL), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se traženo jedinjenje (306 mg, 92%) dobilo kao bezbojna pena, MS (ESI) m/e = 264,05 [M-H-].
c) terc-butil 4-karbamoil-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-3-karboksilat
Karbonildiimidazol (520 mg, 3,21 mmol) je dodat u ledeno hladni rastvor 3-tercbutoksikarbonil-1,1-diokso-1,3-tiazolidine-4-karboksilne kiseline (primer 127 b, 304 mg, 1,15 mmol) u DMF (1 mL). Posle 5 minuta smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Gasovit NH3 je ispražnjen tokom 10 minuta kroz rastvor dok je temperatura zadržavana ispod 20 °C. Mešanje je nastavljeno 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 30 mL leda/vode/1N HCl i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (20 mL), osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakumu dajući naslovljeno jedinjenje (197 mg, 65%) kao belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 263,1 [MH+].
d) 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid hidrohlorid
Ledeno hladan 4 M rastvor HCl u dioksanu (4,73 mL, 18,9 mmol) je dodat u rastvor tercbutil 4-karbamoil-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-3-carboksilata (primer 127 c, 500 mg, 1,89 mmol) u dihlormetanu (10,2 mL). Smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača u vakuumu dalo je naslovljeno jedinjenje (388 mg, kvant.) kao belu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, MS (ESI) m/e = 198,99 [M-H-].
e) (-)-3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
Rastvor 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 1 b, 200 mg, 704 µmol), 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid hidrohlorida (primer 127 d, 169 mg, 844 µmol), 2-bromo-1-etilpiridinijum tetrafluoroborata (212 mg, 774 µmol) i DIEA (273 mg, 361 µL, 2,11 mmol) u THF (20 mL) je mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, led/zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 (75 mL) i EtOAc (75 mL) su dodati i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (75 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/0. U HCl (75 mL) i ledom/slanim rastvorom (75 mL), osušeni preko Na2SO4 i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu koja je rekristalisana iz EtOAc (3 mL). Sirovi proizvod je prečišćen hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR, EtOH/heptan 40%/60%) dajući naslovljeno jedinjenje (63 mg, 21%) kao bezbojno ulje, MS (EI): m/e = 431,3 [MH<+>].
Primer 128
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
a) 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-karboksilna kiselina
U atmosferi azota dodati su 3-metoksiazetidin (38 mg, 0,44 mmol), BINAP (23 mg, 0,037 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,02 mmol) i Cs2CO3 (240 mg, 0,735 mmol) u rastvor 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 1415898-37-1, 100 mg, 0,37 mmol) u toluenu (4 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na 110 °C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL). Vodeni sloj je podešen na pH 2 dodavanjem 1N HCl. Dobijeni precipitat se sakuplja filtracijom i suši pod vakuumom. Hromatografsko prečišćavanje preko silika gela korišćenjem petrolejskog etra/etil acetata = 1/2 obezbedilo je da naslovno jedinjenje (35 mg, 34%) bude žuta čvrsta supstanca, LC-MS: 265.2 [MH<+>].
b) 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-karboksilna kiselina (primer 128 a, 30 mg, 108 µmol) reaguje sa 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid hidrohloridom (primer 127 d, 26,0 mg, 129 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (15 mg, 33%) kao sivo belu čvrstu supstancu, MS (EI): m/e = 425,5 [MH<+>].
Primer 129
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-53-4, 15 mg, 57 µmol) reaguje sa (S)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 426844-51-1, 10,6 mg, 57 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (6 mg, 21%) kao svetlo žuto ulje, LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 100%, 396,1740 [MH<+>].
Primer 130
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Suspenzija molekularnih sita (4 Å) i 3-bromo-2-hloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) u THF (50 mL) je ohlađena do -15 °C. 1,3 M izopropil magnezijum hlorid litijum hlorid kompleksni rastvor u THF (19,6 mL, 25,4 mmol) je dodat u roku od 30 min. Mešanje je nastavljeno 1 h na -15 °C. Polako je dodat ciklobutanon (1,87 g, 2,00 mL, 26,6 mmol). Mešanje je nastavljeno 2 h na -15 °C i još 2 h na 0 °C. Dodata je voda (2,5 mL), smeša je koncentrovana u vakuumu i sipana na zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledenom vodom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 140 g, heptan/EtOAc 0-40% za 120 min.) dajući naslovljeno jedinjenje (3,33 g, 70%) kao belu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 198,1 [MH<+>].
b) 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridin
Dietilaminosulfur trifluorid (1,22 g, 1,00 mL, 7,57 mmol) je dodat u ledeno hladni rastvor 1-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)ciklobutanola (primer 130 a, 1 g, 5,06 mmol) u dihlorometanu (10 mL) čuvajući temperaturu ispod 5 °C. Reakciona smeša je mešana 30 min. na 0 °C, sipana u ledenu vodu/zasićeni vodeni rastvor Na2CO3 (35 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa ledenom vodom/rastvorom soli (30 mL), osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, heptan/EtOAc 0-10% za 75min) dajući naslovljeno jedinjenje (939 mg, 93%) kao bezbojno ulje, MS (ESI): m/e = 200,3 [MH<+>].
c) 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridin 1-oksid
3-hlorobenzoperooksi kiselina (173 mg, 1,00 mmol) je dodata u 2 dela u rastvor 2-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-6-metilpiridina (primer 130 b, 100 mg, 501 µmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h, sipana u 10% vodeni rastvor Na2S2O3(30 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (30 mL), osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu, ispran zasićenim rastvorom NaHCO3 (30 mL) i ledene vode (30 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan u vakumu, dajući naslovljeno jedinjenje (81 mg, 74%) kao žuto ulje, MS (ESI): m/e = 216,3 [MH<+>].
d) (6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-il)metanol
Trifluoroacetatni anhidrid (1,27 g, 840 µL, 6,04 mmol) je pod ledenim hlađenjem dodat u rastvor 2-hloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridin 1-oksida (primer 130 c, 869 mg, 4,03 mmol) u dihlorometanu (10,9 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Nakon hladjenja ledenim kupatilom dodato je 5 N NaOH rastvora (1 mL) a zatim je dodata ledena voda (20 mL). Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani ledenom vodom/slanim rastvorom (20 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, heptan/EtOAc 0-40% za 120 min) dajući naslovljeno jedinjenje (279 mg, 32%) kao svetlo žuto ulje, MS (ESI): m/e = 216,3 [MH<+>].
e) 6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina
Vodeni fosfatni pufer (pH = 6,7, 0,7 mL) i TEMPO (2,54 mg, 16,2 µmol) su dodati u rastvor (6-hloro-5-(1-fluorociklobutil) piridin-2-il)metanol (primer 130 d, 50 mg, 232 µmol) u acetonitrilu (1 mL) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zagrejana na 35 °C. Istovremeno je dodat rastvor natrijum hlorita (52,4 mg, 464 µmol) u 150 µL vode i rastvor natrijum hipohlorita (2,66 mg, 2,19 µL, 4,64 µmol) u 100 µL vode tokom perioda od 30 min. Mešanje je nastavljeno na 35 °C tokom 20 h. Dodata je voda (40 mL) i 2 N rastvor NaOH (8 mL). Smeša je sipana u ledeno hladni Na2SO3rastvor (1,62 Na2SO3g u 30 mL vode) i mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Pod ledenim hlađenjem smeša je zakiseljena sa 25 mL 2 N HCl rastvora i ekstrahovana sa smešom od 100 mL EtOAc i 20 mL THF. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (66 mg, 90%) kao žuto ulje, MS(ESI): m/e = 230,4 [MH<+>].
f) 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina
Kalijum hidroksid u prahu (240 mg, 4,28 mmol) je dodat u rastvor 6-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilne kiseline (primer 130 e, 393 mg, 1,71 mmol) u DMSO (7,86 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dodan je ciklopropilmetanol (136 mg, 153 µL, 1,88 mmol) i mešanje je nastavljeno 5 h na 60 °C. Dodatni ciklopropilmetanol (68 mg, 76 µL, 94 mmol) je dodat, smeša je mešana 14 h na sobnoj temperaturi, sipana na led/slani rastvor (100 mL) i ekstrahovana sa TBME (2 x 100 mL). Vodeni sloj je zakiseljen sa 1 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani ledom/slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20 g SiO2, dihlorometan/MeOH 0-3 % u 75 min) dajući naslovljeno jedinjenje (65 mg, 31%) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/e = 264,5 [M-H].
g) (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (primer 130 f, 20 mg, 49,8 µmol) reaguje sa (S)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 426844-51-1, 11,1 mg, 59,7 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (18 mg, 91%) kao sivo belu čvrstu supstancu, MS (EI): m/e = 398,4 [MH<+>].
Primer 131
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (CAN 1415899-53-4, 50 mg, 190 µmol) reaguje sa 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid hidrohloridom (primer 127 d, 45,7 mg, 228 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (7 mg, 8%) kao bezbojno ulje, MS (EI): m/e = 410,5 [MH<+>].
Primer 132
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid
a) (2S)-terc-butil 2-karbamoil-4-hidroksi-4-metilpirolidin-1-karboksilat
Rastvor (2S)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksi-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksilata (CAN 1430105-48-8, 50 mg, 193 µmol) u 7 M rastvoru NH3 u metanolu (551 µL, 3,86 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 72 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (48 mg, quant.) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/e = 145,2 [MH-Boc<+>].
b) (2S)-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid hidrohlorid
Rastvor (2S)-terc-butil 2-karbamoil-4-hidroksi-4-metilpirolidin-1-karboksilata (primer 132 a, 46 mg, 188 µmol) u rastvoru 4 M HCl u dioksanu (942 µL, 3,8 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 5 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (36 mg, kvant.) kao svetlo braon čvrsta supstanca, MS (ESI) m/e = 145,2 [MH<+>].
c) (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 47 b), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 20 mg, 70,4 µmol) reaguje sa (2S)-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (primer 132 b, 15,3 mg, 84,4 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (22 mg, 76%) kao sivo belu čvrstu supstancu; MS (EI): m/e = 411,5 [MH<+>].
Primer 133
3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina (primer 130 f) reaguje sa 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid hidrohloridom (primer 127 d) dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, MS (EI): m/e = 412,13 [MH<+>].
Primer 134
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 130 a), 3-bromo-2-hloro-6-metilpiridin (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) reaguje sa oksetan-3-onom (CAN 6704-31-0, 1,75 g, 1,42 mL, 24,2 mmol) dajući naslovljeno jedinjenje (3,42 g, 71%) kao sivo belu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 200,5 [MH<+>].
b) 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6-metilpiridin
Analogno postupku opisanom u primeru 130 b), 3-(2-hloro-6-metilpiridin-3-il)oksetan-3-ol (primer 134 a, 1,5 g, 7,51 mmol) reaguje sa dietilaminosulfur trifluoridom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (850 mg, 56%) kao bezbojna tečnost, MS (ESI): m/e = 202,1 [MH<+>].
c) 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6-metilpiridin 1-oksid
Analogno postupku opisanom u primeru 130 c), 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6-metilpiridin (primer 134 b, 850 mg, 4,22 mmol) je oksidovan dajući naslovljeno jedinjenje (875 mg, 95%) kao svetlo braon čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 218,4 [MH<+>].
d) (6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-il)metanol
Analogno postupku opisanom u primeru 130 d), 2-hloro-3-(3-fluorooksetan-3-il)-6metilpiridin 1-oksid (primer 134 c, 870 mg, 4 mmol) je preuređena dajući naslovljeno jedinjenje (154 mg, 18%) kao bezbojnu tečnost, MS (ESI): m/e = 218,4 [MH<+>].
e) 6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina
Analogno postupku opisanom u primeru 130 e), (6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-il)metanol (primer 134 d, 154 mg, 708 µmol) je oksidovana dajući naslovljeno jedinjenje (66 mg, 40%) kao sivo belu čvrstu supstancu, MS (ESI): m/e = 232,1 [MH<+>].
f) 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina
6-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina (primer 134 e, 44 mg, 190 µmol) i ciklopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 17,8 mg, 20,0 µL, 247 µmol) su rastvoreni u DMF (1,32 mL). Dodan je rastvor natrijum-2-metilpropan-2-olata (42,0 mg, 437 µmol) u THF (800 µL) i smeša je zagrevana do 50 °C tokom 3 h i tokom dodatnih 3 h do 70 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana na led/0,1 N HCl (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (20 mL), osušeni iznad Na2SO4 filtrirani i upareni do suvog. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (2 mm SiO2, dihlorometan/MeOH 19:1, eluiran sa EtOAc) dajući naslovljeno jedinjenje (11 mg, 22 mg) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/e = 268,2 [MH<+>].
g) (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karboksilna kiselina (primer 134 f, 25 mg, 93,5 µmol) reaguje sa (S)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 426844-51-1, 20,9 mg, 112 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (20 mg, 54%) kao bezbojno ulje, MS (EI): m/e = 400,2 [MH<+>].
Primer 135
5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 c), 5-(terc-butoksikarbonil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karbonska kiselina (CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 µmol) je kondenzovana sa amonijakom, dajući naslovljeno jedinjenje (87 mg, 78%) kao bezbojna tečnost, MS (EI): m/e = 240,0 [M<+>].
b) 5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid hidrohlorid
Analogno postupku opisanom u primeru 132 b), terc-butil 6-karbamoil-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilat (primer 135 a, 65 mg, 270 µmol) je deprotektovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (55 mg, kvant.) kao svetložuta čvrsta supstanca, LC-MS (UV područje na maksimumu/ESI) 100%, 141,1023 [MH<+>].
c) 5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 18,6 mg, 106 µmol) reaguje sa 5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid hidrohlorid (primer 135 b, 18,6 mg, 106 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (16 mg, 56%) kao bezbojna tečnost; MS (EI): m/e = 407,3 [MH<+>].
Primer 136
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3- (2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)pirolidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 20 mg, 70,4 µmol) reaguje sa 2,2,2-trifluoro-1-(pirolidin-3-il)etanol hidrohloridom (CAN odgovarajuće slobodne baze: 943906-23-8, 14,5 mg, 70,4 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (14 mg, 46%) kao bezbojna tečnost, MS (EI): m/e = 436,4 [MH<+>].
Primer 137
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3- (hidroksimetil)-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 20 mg, 70,4 µmol) reaguje sa (3-(trifluorometil)pirolidin-3-il)metanol hidrohloridom (CAN 1260812-78-9, 17,4 mg, 84,4 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (11 mg, 36%) kao bezbojna tečnost; MS (EI): m/e = 436,4 [MH<+>].
Primer 138
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]- [3-hidroksi-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 40 mg, 141 µmol) reaguje sa 3-(trifluorometil)pirolidin-3-ol hidrohloridom (CAN 1334147-81-7, 32,4 mg, 169 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28 mg, 47%) kao sivo bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 422,3 [MH<+>].
Primer 139
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]- [3-hidroksi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 40 mg, 141 µmol) reaguje sa 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol hidrohloridom (CAN 848192-96-1, 30,0 mg, 169 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (32 mg, 56%) kao sivo bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 408,3 [MH<+>].
Primer 140
(+)-(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 50 mg, 176 µmol) reaguje sa (2S)-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (primer 132 b, 39,7 mg, 176 µmol) i prečišćena je hiralnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8 mg, 10%) kao bela čvrsta supstanca, LC-MS (UV područje na maksimumu, ESI) 93%, 411,1854 [MH<+>].
Primer 141
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)pirolidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (primer 3 c, 20 mg, 85,7 µmol) reaguje sa 2,2,2-trifluoro-1-(pirolidin-3-il)etanol hidrohloridom (CAN odgovarajuće slobodne baze: 943906-23-8, 21.2 mg, 103 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (16 mg, 49%) kao bezbojna tečnost, MS (EI): m/e = 385,3 [MH<+>].
Primer 142
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (primer 3 c, 20 mg, 85,7 µmol) reaguje sa (3-(trifluorometil)pirolidin-3-il)metanol hidrohloridom (CAN 1260812-78-9, 21,2 mg, 103 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (12 mg, 36%) kao bezbojna tečnost; MS (EI): m/e = 385,3 [MH<+>].
Primer 143
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (primer 3 c, 20 mg, 85,7 µmol) reaguje sa 3-(trifluorometil)pirolidin-3-ol hidrohloridom (CAN 1334147-81-7, 19,7 mg, 103 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (15 mg, 47%) kao bezbojna tečnost; MS (EI): m/e = 371,3 [MH<+>].
Primer 144
[5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksipiridin-2-karboksilna kiselina (primer 3 c, 20 mg, 85,7 µmol) reaguje sa 3-(trifluorometil)azetidin-3-ol hidrohloridom (CAN 848192-96-1, 18,3 mg, 103 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7 mg, 23%) kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 357,3 [MH<+>].
Primer 145
(6S)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 50 mg, 176 µmol) reaguje sa 5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid hidrohloridom (primer 135 b, 37,3 mg, 211 µmol) i prečišćena je hiralnim HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (12 mg, 17%) kao bezbojno ulje; MS (EI): m/e = 407,3 [MH<+>].
Primer 146
[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-[6- (ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 30 mg, 106 µmol) reaguje sa (3aR,6aS)-heksahidro-1H-furo[3,4-c]pirol hidrohloridom (CAN 57710-36-8, 15,8 mg, 106 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (22 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca; MS (EI): m/e = 380,3 [MH<+>].
Primer 147
(2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- (2-fluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksamid
a) methil 5-bromo-6-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilat
Litijum 2-metilpropan-2-olat (4,17 mL, 9,18 mmol) je dodat u roku od 30 minuta na sobnoj temperaturi u rastvor metil 5-bromo-6-hloro-piridin-2-karboksilata (CAN 1214353-79-3, 1 g, 3,99 mmol) i 2-fluoroetanola (CAN 371-62-0, 332 mg, 300 µL, 5,19 mmol) u DMF (6,67 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 70 °C i mešana 6 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dodati su voda (5 mL) i 2N HCl (5mL). Smeša je sipana na led/slani rastvor (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (50 mL), osušeni iznad Na2SO4,filtrirani i upareni do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (50 g SiO2, heptan/0-30% EtOAc tokom 120 min.) dajući naslovljeno jedinjenje (132 mg, 12%) kao svetlo smeđu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 278,0 [MH<+>]
b) metil 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- (2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 1 a), methil 5-bromo-6-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilat (primer 147 a, 130 mg, 467 µmol) reaguje sa 3,3-difluoroazetidin hidrohloridom (CAN 288315-03-7, 66,6 mg, 514 µmol) u prisustvu paladijum (II) acetata, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil i cezijum karbonata, dajući naslovljeno jedinjenje (73 mg, 54%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 291,1 [MH<+>].
c) 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
Rastvor metil 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilata (primer 147 b, 73 mg, 252 µmol) i litijum hidroksid hidrata (12,7 mg, 302 µmol) u tetrahidrofuranu (500 µL) i vodi (50,0 µL) mešan je 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na led/0.1 N HCl (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (25 mL), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suvog dajući naslovljeno jedinjenje (69 mg, kvant.) kao sivo belu čvrstu supstancu, MS (ESI) m/e = 277,1 [MH<+>].
d) (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- (2-fluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4difluoro-pirolidin-2-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina (primer 147 c, 25 mg, 90,5 µmol) reaguje sa (S)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohloridom (CAN 426844-51-1, 20,3 mg, 109 µmol) dajući naslovljeno jedinjenje (16 mg, 43%) kao sivo belu čvrstu supstancu, MS (EI): m/e = 409,1304 [MH<+>].
Primer 148
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 20 mg, 70,4 µmol) reaguje sa (3-fluoroazetidin-3-il)metanolom (CAN 1268520-93-9, 8,87 mg, 84,4 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (11 mg, 42%) kao bezbojna tečnost; MS (ESI): m/e = 372,2 [MH<+>].
Primer 149
[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]- (3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 20 mg, 70,4 µmol) reaguje sa 3-fluoro-3-metilazetidin hidrohloridom (CAN 1427379-42-7, 10,6 mg, 84,4 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (6 mg, 24%) kao sivo bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/e = 356,2 [MH<+>].
Primer 150
(3-ciklopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanon
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 20 mg, 70,4 µmol) reaguje sa 3-ciklopropil-3-fluoroazetidin hidrohloridom (CAN 936548-77-5, 12,8 mg, 84,4 µmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8 mg, 30%) kao bezbojna tečnost; MS (ESI): m/e = 382,3 [MH<+>].
Primer 151
(-)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid
a) terc-butil 4-formil-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilat i terc-butil 4-etil-2-formil-4-metil-pirolidin-1-karboksilat
Rastvor s-butillitijuma u cikloheksanu (1,13 mL, 1,58 mmol) dodat je na -30 °C tokom 5 min u rastvor terc-butil 5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilata (CAN 1026796-26-8, 240 mg, 1,22 mmol) u THF (9,6 mL). Posle mešanja tokom 5 min DMF (177 mg, 188 µL, 2,43 mmol) je dodat i mešanje na -30 °C je nastavljeno tokom 10 min. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno 15 min. Reakciona smeša je sipana na led/zasićeni NH4CI-rastvor (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (25 mL), osušeni iznad Na2SO4,filtrirani i upareni do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim TLC (2 mm SiO2, heptan/EtOAc 4:1, elucija sa EtOAc) dajući naslovna jedinjenja (145 mg, 53%) kao bezbojnu tečnost, MS (ESI) m/e = 126,1 [MH-Boc<+>].
b) 5-terc-butoksikarbonil-5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksilna kiselina i 1-tercbutoksikarbonil-4-etil-4-metil-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Smeša terc-butil 4-formil-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilata i terc-butil 4-etil-2-formil-4-metil-pirolidin-1-karboksilata (primer 151 a, 142 mg, 630 µmol) je rastvorena u t-BuOH (3,69 mL) i 2-metil-2-butenu (1,99 mL). Dodat je rastvor natrijum hlorita (114 mg, 1,26 mmol) i dihidrata natrijum dihidrogen fosfata (151 mg, 1,26 mmol) u vodi (568 µL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi (10 mL). pH je podešen do 3-4 dodavanjem 2 N HCl u kapima. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) a kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (25 mL), osušeni iznad Na2SO4i upareni do suvog. Sirovi proizvod je sipan na led/slani rastvor/1 M NaOH (20 mL) i ekstrahovan sa tBuOMe (2 x 25 mL). Vodeni sloj je zakiseljen ledenom vodom/1 M HCl (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani ledom/slanim rastvorom (25 mL) osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suvog dajući naslovljeno jedinjenje (155 mg, kvant.) kao bezbojno ulje.
c) terc-butil 4-karbamoil-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilat i terc-butil 2-karbamoil-4-etil-4-metil-pirolidin-1-karboksilat
Analogno postupku opisanom u primeru 127 c), smeša 5-terc-butoksikarbonil-5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksilne kiseline i l-terc-butoksikarbonil-4-etil-4-metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (primer 151 b, 152 mg, 630 µmol) kondenzovan je sa amonijakom dajući naslovljena jedinjenja (118 mg, 78%) kao sivo bele amorfne supstance, MS (EI): m/e =141,1 [MH-Boc<+>].
d) 5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid hidrohlorid i 5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid hidrohlorid
Smeša terc-butil 4-karbamoil-5-azaspiro[2,4]heptan-5-karboksilata i terc-butil 2-karbamoil-4-etil-4-metil-pirolidin-1-karboksilata (primer 151 c, 115 mg, 479 µmol) rastvoren je u 4 M rastvoru HCl u dioksanu (2,39 mL, 9,55 mmol) i mešan 4 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača u vakuumu dalo je naslovna jedinjenja (115 mg, kvant.) kao svetlo žuto ulje.
e) (-)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 80 mg, 281 µmol) reaguje sa mešavinom 5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid hidrohloridom i 5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid hidrohloridom (primer 151 b, 59,7 mg, 338 μmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje nakon preparativne hiralne HPLC (10 mg, 9%) kao sivo bele čvrste supstance, MS (ESI): m/e = 407,3 [MH<+>].
Primer 152
(+)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid
Analogno postupku opisanom u primeru 127 e), 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (primer 1 b, 80 mg, 281 µmol) reaguje sa mešavinom 5-azaspiro[2.4]heptan-4-karboksamid hidrohloridom i 5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamid hidrohloridom (primer 151 b, 59.7 mg, 338 μmol) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje nakon preparativne hiralne HPLC (22 mg, 19%) kao sivo bele čvrste supstance, MS (ESI): m/e = 407.3 [MH<+>].
Primer 153
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni kako bi se odredila aktivnost jedinjenja formule (I).
Analiza vezivanja radioliganda
Afinitet jedinjenja iz pronalaska za kanabinoidne CB1 receptore je određen pomoću preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ljudskih embriona bubrega (HEK) ćelija koje eksprimuju humane CNR1 ili CNR2 receptore u kombinaciji sa 1,5 ili 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioligand, respektivno. Vezivanje je izvedeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EDTA, i 0,5% (wt/vol) bez masnih kiselina BSA, pH 7,4 za CB1 receptor i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA, i 0,1% (wt/vol) bez masnih kiselina BSA, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnom volumenu od 0,2 ml u trajanju od 1h pri tresenju na 30°C. Reakcija je završena brzom filtracijom kroz mikrofiltracione ploče premazane sa 0,5% polietilenimina (UniFilter GF/B filter pločom; Pakard). Vezana radioaktivnost analizirana je za Ki pomoću nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa vrednostima Kd za [3H]CP55,940 određenih iz eksperimenata zasićenja. Jedinjenja formule (I) pokazuju odličan afinitet za CB2 receptor sa afinitetima ispod 10 μM, posebno od 1 nM do 3 μM, a naročito od 1 nM do 100 nM.
cAMP analiza
CHO ćelije koje eksprimiraju humane CB1 ili CB2 receptore su zasejane 17-24 sati pre eksperimenta, 50,000 ćelija po bunarčiću u ploči sa 96 crnih bunarčića sa ravnim providnim dnom (Corning Costar br. 3904) u DMEM (Invitrogen br. 31331), lx HT suplementa, sa 10% fetalnim goveđim serumom i inkubirane na 5% CO2 i 37 °C u vlažnom inkubatoru. Sredstvo rasta je zamenjeno sa puferom Krebs Ringer bikarbonata sa 1 mM IBMX i inkubirano na 30 °C tokom 30 min. Jedinjenja su dodata u konačni volumen testa od 100 μl i inkubirana 30 min na 30 °C. Korišćenjem cAMP-Nano-TRF detekcije, test (Roche Diagnostics) je zaustavljen dodavanjem 50 μl reagensa za lizu (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl rastvora za detekciju (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 μM Ruthenium-2-AHA-cAMP) i mućkana 2h na sobnoj temperaturi. Vremenski rešeni prenos energije meri se pomoću TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog sa ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta sa ekscitacijom na 355 nm i kod emisije sa zakašnjenjem od 100 ns i kapijom od 100 ns, ukupnim vremenom ekspozicije 10 s pri 730 (širina opsega 30 nm) ili 645 nm (širina opsega 75 nm), respektivno. Signal FRET se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, pri čemu je T730 test bunar meren na 730 nM, T645 je test bunar meren na 645 nm, B730 i B645 su pufer kontrola na 730 nm i 645 nm, respektivno. Sadržaj cAMP se određuje iz funkcije standardne krive koja se proteže od 10 μM do 0,13 nM cAMP.
Vrednosti EC50 su određene pomoću analize bazne aktivnosti (ID Business Solution, Limited). Vrednosti EC50za širok spektar kanabinoidnih agonista generisanih iz ovog testa su u skladu sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su CB2 agonisti sa EC50 ispod 0,5 μM i selektivnost u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 10 foldova. Posebno jedinjenje iz ovog pronalaska su CB2 agonisti sa EC50 ispod 0,05 μM i selektivnosti u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 100 foldova.
Na primer, sledeća jedinjenja pokazala su sledeće vrednosti ljudske EC50u funkcionalnom cAMP testu opisanom gore:
ljudski ljudski ljudski ljudski
Primer CB2 EC50 CB1 EC50 Primer CB2 EC50 CB1 EC50
[μM] [μM] [μM] [μM]
0,0046 >10 77 0,1942 >10 0,2969 >10 78 0,0012 >10 0,0072 >10790,5188 >10 0,0085 >10 80 0,3415 >10 0,0008 0,2681 81 0,6525 >10 0,1056 >10820,3556 >10 0,0006 0,2923 83 0,7595 >10 0,0126 >10 84 0,0189 >10 0,0038 >10 85 0,0854 >10 0,6615 >10 86 0,0727 >10 0,3643 >10 87 0,768 >10 0,1335 >10 88 0,1802 >10 0,1188 >10890,3184 >10 0,0073 >10 90 0,0148 >10 0,2488 >10 91 0,8929 >10 0,008 >10920,1008 >10 0,0052 >10 93 0,3269 >10 0,0006 >10 94 0,0802 >10 0,8556 >10 95 0,0104 >10 0,0053 >10 96 0,1034 >10 0,0028 >10 97 0,0723 >10 0,025 >10 98 0,0066 >10 0,0058 >10990,3052 >10 0,3397 >10 100 0,0208 >10 0,037 >10 101 0,0049 >10 0,3055 >101020,1806 >10 0,7736 >10 103 0,0048 >10 0,4143 >10 104 0,0074 >10 0,4138 >10 105 0,218 >10 0,0345 >101060,1229 >10 0,0821 >10 107 0,7574 >10 0,2559 >10 108 0,1556 >10 0,0554 >10 109 0,3604 >10 0,0911 >101100,3855 >10 0,1834 >10 111 0,008 2,7772 0,2257 >10 112 0,0198 >10 0,3644 >101130,212 >10 0,2124 >10 114 0,4732 >10 0,1422 >10 115 0,0072 >10 0,0818 >10 116 0,6715 >10 0,9659 >10 117 0,4851 >10 0,009 >10 118 0,0132 >10 0,0349 >10 119 0,5991 >10 0,0031 0,4081200,042 >10 0,0068 >10 121 0,112 >10 0,3596 >10 122 0,05 >10 0,1131 >101230,0584 >10 0,108 >10 124 0,0526 >10 0,1386 >10 125 0,0095 >10 0,2374 >10 126 0,04 >10 0,7888 >10 127 0,0034 >10 0,6454 >10 128 0,0302 >10 0,0037 >10 129 0,0758 >10 0,4621 >101300,0023 >10 0,0554 >10 131 0,0625 >10 0,0369 >10 132 0,0301 >10 0,0018 >101330,0102 >10 0,5937 >10 134 0,0522 >10 0,0142 >10 135 0,0156 >10 0,003075 >10 136 0,0329 >10 0,3912 >101370,0538 >10 0,0091 >10 138 0,0835 >10 63 0,198 >10 139 0,042 >10
64 0,0405 >10 140 0,0406 >10
650,1001 >101410,2619 >10
66 0,0056 >10 142 0,0263 >10
67 0,3676 >10 143 0,0878 >10
680,0027 >101440,073 >10
69 1,0416 >10 145 0,3562 >10
70 0,1037 >10 146 0,1673 >10
71 0,4435 >10 147 1,167 >10
72 0,664 >10 148 0,451 >10
73 0,6365 >10 149 0,079 >10
74 0,0115 >10 150 0,008 >10
750,0162 >101510,818 >10
76 0,0002 0,1673 152 0,338 >10
Primer A
Kapsule obložene filmom koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na konvencionalan način:
Aktivni sastojak se seje i pomeša sa mikrokristalnom celulozom i smeša se granulira rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se zatim pomeša sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom i komprimuje se tako da daje jezgra od 120 ili 350 mg respektivno. Jezgra su lakirana sa vodenim rastvorom/suspenzijom gore pomenute tanke prevlake.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na konvencionalan način:
Komponente se proseju, mešaju i napune u kapsule veličine 2.
Primer C
Rastvori za ubrizgavanje mogu imati sljedeći sastav:
Aktivni sastojak se rastvara u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH se podesi na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor se filtrira, napuni u bočice koristeći odgovarajući višak i steriliše.

Claims (17)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule
    Pri čemu R<1>je cikloalkilalkoksi, halofenil, tetrahidrofuranilalkoksi, halofenilalkil, haloalkiloksi, alkilsulfonil, tetrahidropiranilalkoksi ili halogen; R<2>je alkil, pirolidinil, cikloalkil, haloazetidinil, haloalkil, cikloalkilalkoksi, haloalkiloksi, halocikloalkil, hidroksicikloalkil ili halooksetanil; jedan od R<3>i R<4>je alkil, cikloalkil, haloalkil ili hidroksialkil, a drugi je alkil, alkiloksialkil, (haloazetidinil)(cikloalkiloksi)piridinilkarboniloksialkil, haloalkilcikloalkil, hidroksialkil, fenilalkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkilaminokarbonilalkil, (alkiloksadiazolil)(cikloalkilalkil)alkil, (alkiloksadiazolil)(cikloalkil)alkil, piridazinilalkil, aminokarbonilalkil, alkiloksadiazolilalkil, alkiltetrazolilalkil, formil, fenil, dialkilpirazolil, alkilkarbonilpiperidinil ili cikloalkilalkil; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju heterociklil ili supstituisani heterociklil; pri čemu je heterociklil 6-oksa-1-aza-spiro[3,3]heptil, oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, 2-oksa-5-aza-spiro[3,4]oktil, piperidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, imidazolidinil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 2,5-diazabiciklo[2,2,1]heptil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, heksahidro-furo[2,3-c]pirolil, 2-tia-6-aza-spiro[3,3]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, 1-oksa-7-aza-spiro[4,4]nonil, 5-oksa-2-azaspiro[3,4]oktil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3,2,1]oktil, 3-oksa-8-aza-biciklo[3,2,1]oktil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, azetidinil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 3-aza-biciklo[3,1,0]heksil ili 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirolil; i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta nezavisno odabrana od alkil, okso, hidroksil, karboksil, alkilkarbonilamino, alkiloksialkil, hidroksialkil, aminokarbonil, halogen, fenilalkil, fenil, alkoksikarbonil, cikloalkilalkil, fenilalkoksikarbonil, cikloalkil, halohidroksialkil i haloalkila; pod uslovom da R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani ne formiraju nesupstituisani piperidinil, nesupstituisani tiomorfolinil ili hidroksialkilpirolidinil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>cikloalkilalkoksi, tetrahidrofuranilalkoksi, alkilsulfonil ili halofenilalkil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je R<1>ciklopropilmetoksi, tetrahidrofuranilmetoksi, izobutilsulfonil ili fluorofenilmetil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je R<2>haloazetidinil, cikloalkil ili halocikloalkil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je R<2>difluoroazetidinil, ciklopropil ili fluorociklobutil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je jedan od R<3>i R<4>alkil, a drugi je alkil ili haloalkilcicloalkil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu je jedan od R<3>i R<4>metil, a drugi je terc-butil ili trifluorometilciklopropil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formira heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,8-diaza-spiro[4,5]decil, tiazolidinil ili 5-aza-spiro[2,4]heptil i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od alkila, hidroksialkila, halogena, aminokarbonila, alkoksikarbonila, okso ili hidroksila.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil oksazolidinil, morfolinil, pirolidinil, 6-aza-biciklo[3,2,1.]oktil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, 2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, 5-aza-spiro[2,4]heptil, 1,8-diazaspiro[4,5]decil, tiazolidinil ili 5-aza-spiro[2,4]heptil i pri čemu je supstituisani heterociklil ustvari heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od metila, hidroksimetila, fluoro, aminokarbonila, terc-butoksikarbonila, okso ili hidroksila.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju dimetiloksazolidinil, dimetilmorfolinil, dimetilpirolidinil, trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]oktil, (hidroksimetil)(difluoro)pirolidinil, 4-aza-spiro[2,4]heptil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil,2-tia-5-aza-biciklo[2,2,1]heptil, (aminokarbonil)(dimetil)pirolidinil, 5-aza-spiro[3,4]oktil, difluoro-5-aza-spiro[2,4]heptil, 5-azaspiro[2,4]heptil, terc-butoksikarbonil-1,8-diaza-spiro[4,5]decil, aminokarbonil-1,1-diokso-lλ6 -tiazolidinil,aminokarbonil-1,1-diokso-1,3-tiazolidinil,(aminokarbonil)(metil)(hidroksil)pirolidinil ili (aminokarbonil)-5-aza-spiro[2,4]heptil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 odabranih od 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5 (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina dimetilamid; 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid; 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid; 5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid; 5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-etil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina diizopropilamid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (6-oksa-1-azaspiro[3,3]hept-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-metanon; 5-ciklopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4,4-dimetiloksazolidin-3-il)-metanon; 6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-(2-metoksi-etil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(2-metoksi-etil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina etil-(1-trifluoroetil-ciklopropil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina benzil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid; {terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il) -piridin-2-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline etilestar; {terc-butil-[6-ciklopropilmemoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-amino}-sirćetna kiselina; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina benzilterc-butil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metilkarbamoilmetil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-dimetilkarbamoilmetil-amid; 4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -3,3-dimetilpiperazin-2-ona; 4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil] -3,3-dietilpiperazin-2-ona; [5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon; [5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S) -2-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-metil-amid; 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [ciklopropil-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-metil]-metil-amid; (+)-6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-karbamoilmetil-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-3-metilpirolidin-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2-oksa-5-azaspiro[3,4]okta-5-il)-metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina etil-(2-metoksi-etil)-amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(1-metil-1H-tetrazol-5-il-metil)-amid; N-{1-[6-cidopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-3-il} -acetamid; [5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon; [5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-il metoksi)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanon; [5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((1S,R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((R)-2-metoksimetilpirolidin-1-il) -metanon; (6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)- (2,2-dimetil-pirolidin-1-il) -metanon; (6-ciklopropilmetoksi-5-trifluorometoksi-piridin-2-il) - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il) -metanon; (6-hloro-5-ciklopropilmetoksi-piridin-2-il)- (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il) -metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-acetil-piperidin-4-il)-ciklopropil-amid; 6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridin-2-karboksamid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metilfenil-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il) -metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanon; (R)-2-terc-butil-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-metil-imidazolidin-4-ona; (4-aza-spiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il)-metanon; 3-{1-[6-Ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-piperidin-4-il}-5,5-dimetil-pirolidin-2-ona; (1S,4R)-2-aza-biciklo[2,2,1]hept-2-il-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanon; (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,4S)-2-tia-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon; ((1S,4S)-5-benzil-2,5-diaza-biciklo[2,2,1]hept-2-il) - [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (2-metil-3-fenilpiperidin-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (4-hidroksi-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-metanon; 1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-2-fenilpiperidin-3-karboksilne kiseline etil estar; (S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (2S,4S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (heksahidro-furo [2,3-c]pirol-5-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,2-diokso-2λ6-tia-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-(2-karbamoil-etil) -amid; (S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid; 1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-1,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar; (S)-1-{5-ciklopropil-6-[(R,S)-1- (tetrahidro-furan-2-il)metoksi]-piridin-2-karbonil}-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (S)-1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (+)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (2S,4S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (2S,4S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4-fluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropil-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3-hidroksi-1-oksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-il) -metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (7-hidroksi-5-oksa-2-aza-spiro[3.4]okt-2-il) -metanon; [5-ciklopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (lS,5R)-8-oksa-3-azabiciklo[3,2,1]okta-3-il-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1R,SS)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]okt-8-il-metanon; (R)-1-[5-ciklopropil-6- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoksi)-piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline amid; 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid; 4-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina amid; 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (+)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid; (-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-piperidin-2-karboksilna kiselina amid; (-)-4-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina amid; (+)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmemoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; 3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid; (-)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-tiazolidin-4-karboksilna kiselina amid; 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (5-oksa-2-azaspiro[3,4]okta-2-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1-oksa-7-azaspiro[4.4]non-7-il) -metanon; (5-aza-spiro[3,4]okta-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-metanon; (5-aza-spiro[2,4]hept-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina ciklopropilmetil-metil-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4-ciklopropilmetilpiperazin-1-il)-metanon; 3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline etil estar; 1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline metil estar; 4-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-piperazin-1-karboksilne kiseline benzil estar; 3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-karboksilne kiseline; 1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-1,8-diaza-spiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar; (-)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; [5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] -(1,8-diaza-spiro[4.5]dec-1-il) -metanon; 1-(6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (-)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1λ6-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; (1S,4R)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1-okso-1λ4-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; (1R,4S)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1-okso-1λ4-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; (+)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1λ6-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon; (R)-3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-5,5-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; 3-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-tiazolidin-4-karboksilne kiseline amid; (2S, 4R)-1-[5-ciklopropil-6- (ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]-4-fluoropirolidin-2-karboksamid; 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1-okso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; (2S,4R)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-fluoropirolidin-2-karboksamid; (-)-3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-metoksiazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; (2S)-1-(6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid; 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; 5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamid; [6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3- (2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)pirolidin-1-il]metanon; [6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3- (hidroksimetil)-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon; (6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]- [3-hidroksi-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon; [6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]- [3-hidroksi-3(trifluorometil)azetidin-1-il]metanon; (+)-(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid; [5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)pirolidin-1-il]metanon; [5-ciklopropil-6-(ciklopropilmemoksi)piridin-2-il)-[3-(hidroksimetil)-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]metanon; [5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-hidroksi-3- (trifluorometil)pirolidin-1-il)metanon; [5-ciklopropil-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]-[3-hidroksi-3- (trifluorometil)azetidin-1-il]metanon; (6S)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-6-karboksamid; [(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-heksahidrofuro[3,4-c]pirol-5-il]-[6- (ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanon; (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- (2-fluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; [6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il]metanon; [6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]- (3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)metanon; (3-ciklopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanon; (-)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4]heptan-4-karboksamid; i (+)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2,4]heptan-4-karboksamid.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 odabrano od 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina tercbutil-metil-amid; 5-ciklopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilmetil-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (4,4-dimetiloksazolidin-3-il)-metanon; 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina metil-(1-trifluorometil-ciklopropil)-amid; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanon; [5-ciklopropil-6-(2-metil-propan-1-sulfonil)-piridin-2-il] - (2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon; [5-ciklopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] - (4,4-dimetil-oksazolidin-3-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - ((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okta-6-il)-metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il) -metanon; (4-aza-spiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]- (1S,4S)-2-tia-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il-metanon; (S)-1- (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline amid; (5-aza-spiro[3.4]okta-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] -metanon; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il] - (1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-metanon; (5-aza-spiro[2,4]hept-5-il)-[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il) -metanon; 1-[5-ciklopropil-6- (4-fluoro-benzil)-piridin-2-karbonil]-1,8-diaza-spiro[4,5]dekan-8-karboksilne kiseline terc-butil estar; (-)-3-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonil)-1,1-diokso-1λ6-tiazolidin-4karboksilne kiseline amid; 3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; (-)-3-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; (2S)-1-[6-(ciklopropilmemoksi)-5- (1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid; 3-(6-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonil] 1,1-diokso-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; i 5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5- (3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamid.
  13. 13. Jedinjenje 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina 2-{[6-ciklopropilmetoksi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-karbonil]-metil-amino}-2-metil-propil estar.
  14. 14. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 13 koji sadrži jedan od sledećih koraka: (a) reakcija jedinjenja formule (A) (A)
    u prisustvu NHR<3>R<4>, sredstva za spajanje koje formira amidnu vezu i bazu; Ili (b) reakcija jedinjenja formule (B) (B)
    sa jedinjenjem formule R<4>-X; pri čemu R<1>do R<4>su kako su definisani u bilo kom od zahteva 1 do 10, a X je izlazna grupa.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13 i terapeutski inertan nosač.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, makularne degeneracije starosne dobi, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalnih vena, retinopatije prematurne bolesti, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetes melitusa, upale, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog otkazivanja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termičke povrede, opekotine, hipertrofnog ožiljka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze jetre ili tumora, regulacije koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, tranzitornog ishemičnog napada ili uveitisa.
RS20171007A 2012-12-07 2013-12-04 Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti RS56423B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196032 2012-12-07
PCT/EP2013/075443 WO2014086806A1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
EP13799544.5A EP2928868B1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56423B1 true RS56423B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=47290808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171007A RS56423B1 (sr) 2012-12-07 2013-12-04 Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9303012B2 (sr)
EP (1) EP2928868B1 (sr)
JP (1) JP6426619B2 (sr)
KR (1) KR20150091080A (sr)
CN (1) CN104854092B (sr)
AR (1) AR093806A1 (sr)
AU (1) AU2013354114B2 (sr)
BR (1) BR112015009600A2 (sr)
CA (1) CA2885987A1 (sr)
CL (1) CL2015001538A1 (sr)
CR (1) CR20150204A (sr)
DK (1) DK2928868T3 (sr)
EA (1) EA025841B1 (sr)
ES (1) ES2643058T3 (sr)
HR (1) HRP20171445T1 (sr)
IL (1) IL237988A (sr)
LT (1) LT2928868T (sr)
MA (2) MA40308A1 (sr)
MX (1) MX2015007033A (sr)
MY (1) MY182328A (sr)
PE (1) PE20151089A1 (sr)
PH (1) PH12015501073B1 (sr)
PL (1) PL2928868T3 (sr)
PT (1) PT2928868T (sr)
RS (1) RS56423B1 (sr)
SG (1) SG11201504122YA (sr)
SI (1) SI2928868T1 (sr)
TW (1) TWI617551B (sr)
UA (1) UA114655C2 (sr)
WO (1) WO2014086806A1 (sr)
ZA (1) ZA201502872B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2964646B1 (en) 2013-03-07 2017-04-19 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazol derivatives
DK2978755T3 (en) 2013-03-26 2018-03-05 Hoffmann La Roche Hitherto unknown pyridine derivatives
SI2991987T1 (en) 2013-05-02 2018-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine Derivatives as CB2 receptor agonists
CA2907691A1 (en) 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
UA116395C2 (uk) 2013-09-06 2018-03-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ ТРИАЗОЛ[4,5-b]ПІРИМІДИНУ
CR20160448A (es) * 2014-04-04 2016-12-14 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina
CN111170938A (zh) * 2014-04-04 2020-05-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体激动剂的5,6-双取代的吡啶-2-甲酰胺
WO2016121959A1 (ja) * 2015-01-30 2016-08-04 富士フイルム株式会社 イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩
DK3386951T3 (en) 2015-12-09 2020-04-27 Hoffmann La Roche Phenylderivater som cannabinoidreceptor-2-agonister
CN106187910A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 浙江大学 哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
WO2018234284A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine derivatives
EP3814328B1 (en) 2018-06-27 2026-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel azetidine-substituted pyridine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
WO2020002314A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled cannabinoid receptor 2 ligand
WO2020002270A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
MX2020012760A (es) 2018-06-27 2021-03-25 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos de piridina y pirazina como inhibidores del receptor cannabinoide 2.
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2664621A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CN104854092A (zh) 2015-08-19
AU2013354114B2 (en) 2018-02-15
MA38218A1 (fr) 2016-04-29
CN104854092B (zh) 2018-08-10
MY182328A (en) 2021-01-19
DK2928868T3 (en) 2017-10-23
AU2013354114A1 (en) 2015-04-09
ZA201502872B (en) 2016-02-24
TWI617551B (zh) 2018-03-11
PH12015501073A1 (en) 2015-08-03
EP2928868B1 (en) 2017-08-09
JP2016501242A (ja) 2016-01-18
HK1208033A1 (en) 2016-02-19
KR20150091080A (ko) 2015-08-07
US9303012B2 (en) 2016-04-05
MX2015007033A (es) 2015-09-29
MA40308A1 (fr) 2020-09-30
SG11201504122YA (en) 2015-06-29
BR112015009600A2 (pt) 2017-07-04
HRP20171445T1 (hr) 2017-11-03
EA201590854A1 (ru) 2015-09-30
IL237988A (en) 2017-11-30
PT2928868T (pt) 2017-10-04
CA2885987A1 (en) 2014-06-12
CR20150204A (es) 2015-05-18
PL2928868T3 (pl) 2017-12-29
EP2928868A1 (en) 2015-10-14
CL2015001538A1 (es) 2015-10-23
PE20151089A1 (es) 2015-08-06
PH12015501073B1 (en) 2015-08-03
AR093806A1 (es) 2015-06-24
US20150299165A1 (en) 2015-10-22
WO2014086806A1 (en) 2014-06-12
ES2643058T3 (es) 2017-11-21
JP6426619B2 (ja) 2018-11-21
TW201427966A (zh) 2014-07-16
UA114655C2 (uk) 2017-07-10
LT2928868T (lt) 2017-10-25
EA025841B1 (ru) 2017-02-28
SI2928868T1 (sl) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2928868B1 (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
AU2017200801B2 (en) Pyridin- 2 -amides useful as CB2 agonists
JP6735330B2 (ja) Ｔｒｐａ１調節因子として有用な置換複素環式スルホンアミド化合物
RS57143B1 (sr) Novi derivati piridina
JP6322646B2 (ja) Ｃｂ２受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体
HK1208033B (zh) 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类