RS56444B1

RS56444B1 - Novi kristalni oblik vii agomelatina, postupak njegove izrade i upotrebe i farmaceutska kompozicija koja ga sadrži

Info

Publication number: RS56444B1
Application number: RS20171011A
Authority: RS
Inventors: Yu Huang; Ling Tong; Xueyan Zhu; Hanbin Shan; Zhedong Yuan; Xiong Yu
Original assignee: Servier Lab; Shanghai Inst Pharmaceutical Ind
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2018-01-31
Also published as: MY185235A; ME02921B; ES2650604T3; AU2012231547A1; ZA201306760B; MD4391C1; EA201301066A1; SG193300A1; AU2012231547A8; CA2829687A1; SI2690087T1; PT2690087T; CN103476742B; JP6203170B2; EP2690087B1; CA2829687C; WO2012126385A1; HRP20171831T1; MD4391B1; CN102690210A

Description

Opis

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik agomelatina, N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid, na postupak njegove proizvodnje, primenu i farmaceutske kompozicije.

Stanje tehnike

Agomelatin, koji ima hemijski naziv N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid i zaštićen naziv Valdoksan, ima sledeću hemijsku strukturu (I):

Ima dvostruko dejstvo, delujući ne samo kao agonist receptora melatoninergičnog sistema, već takođe i kao antagonist 5HT2Creceptora. Na osnovu svojih svojstava, aktivan je u centralnom nervnom sistemu, posebno u lečenju teške depresije, sezonskog afektivnog poremećaja, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih bolesti, bolesti digestivnog sistema, nesanice i umora kao posledice vremenske razlike, poremećaja ishrane i gojaznosti. Agomelatin je prvi melatoninergični antidepresiv i, efikasan je u lečenju depresije i poboljšanju parametara spavanja, dok nema uticaja na seksualnu funkciju.

Proizvodnja i terapeutska upotreba agomelatina je objavljena u evropskom patentu EP0447285.

S obzirom na farmaceutsku vrednost navedenog jedinjenja, veoma je važno dobiti vrlo čist, stabilni kristalni oblik sa dobrom reproduktivnošću, kako bi bio pogodan u farmaceutskoj proizvodnji i dovoljno stabilan za dugotrajno skladištenje bez specifičnih zahteva u pogledu temperature, svetlosti, vlažnosti ili nivoa kiseonika.

Kineski patenti CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 objavili su različite kristalne oblike, kao i postupke izrade agomelatina. WO2011054917 opisuje izradu oblika I agomelatina. Kristalni oblik II se proizvodi rekristalizacijom iz etanola i vode. Kristalni oblik III se proizvodi grejanjem agomelatina na 110°C sve dok se topljenje ne završi u potpunosti, a zatim postepenim hlađenjem sve do pojave kristalizacije. Kristalni oblik IV se proizvodi grejanjem agomelatina na 110° sve dok se topljenje ne završi u potpunosti, a zatim brzim hlađenjem na 50-70°C i održavanjem temperature od 70°C tokom približno 5 sati sve do pojave kristalizacije; kristalni oblik V se proizvodi takozvanim "visokoenergetskim" mehaničkim usitnjavanjem agomelatina, dok se kristalni oblik VI dobija putem rekristalizacije iz sirćetne kiseline i vode.

Poznato je da hemijska jedinjenja mogu imati različite molekulske organizacije i biti u različitim čvrstim oblicima, tj. postoji mnogo kristalnih oblika istog jedinjenja. Među farmaceutskim proizvodima, različiti kristalni oblici mogu dovesti do razlika u rastvaranju i bioraspoloživosti. Zbog toga je posebno važno u farmaceutskom razvoju istražiti kristalne strukture koje su visokog stepena čistoće, koje nude dobru reproduktivnost, da se lako proizvode i koriste, uz odlično rastvaranje i bioraspoloživost.

Opis pronalaska

Namena ovog pronalaska jeste da se obezbedi novi kristalni oblik agomelatina, tj. kristalni oblik VII, istovremeno obezbeđujući postupak izrade kristalnog oblika agomelatina. Kada se uporedi sa kristalnim oblikom II trenutno dostupnog Valdoksana, navedeni novi kristalni oblik nudi vredna svojstva, a postupak proizvodnje ima dobru reproduktivnost.

Kristalni oblik VII agomelatina ovog pronalaska može da se koristi za lečenje bolesti melatoninergičnog sistema, poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, sezonskog afektivnog poremećaja, teške depresije, kardiovaskularnih bolesti, bolesti digestivnog sistema, nesanice i umora kao posledice vremenske razlike, šizofrenije, fobija i depresije.

Ovaj pronalazak, takođe, ima namenu da obezbedi postupak izrade kristalnog oblika VII agomelatina, koji je jednostavan u izradi i nudi dobru reproduktivnost.

Sledeća namena ovog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku kompoziciju, koja uključuje kristalni oblik VII agomelatina ovog pronalaska, kao i farmaceutski prihvatljive adjuvanse ili ekscipijense.

Navedena farmaceutska kompozicija može da se konfiguriše kako bi se koristila za različite načine primene, posebno kada se radi o primenjivanju bilo oralnom bilo putem injekcije.

Prema prirodi i težini bolesti, tretmani mogu biti primenjivani putem podešene dozne osnove prema starosti i težini pacijenta. Doza može varirati između 0,1 mg i 1 gr na dan, tako da se primenjuje samo jednom ili nekoliko puta.

Sledeći primeri dijagrama difrakcije X-zraka kristalnog oblika agomelatina ovog pronalaska koriste: Bragg-ov ugao 2θ, međuravansku udaljenost kristala d i relativan intenzitet u prikazivanju:

Kada se za merenje kristalizacije u ovom pronalasku koristi difrakcija X-zraka, ponekad, zahvaljujući opremi za merenje ili uslovima testiranja, izmereni pikovi pokazuju blago odstupanje u merenju; preciznije, na primer, može doći do odstupanja u merenju 2θ vrednosti za približno ±0,2; čak i kada se koristi izuzetno precizna oprema može se zapaziti odstupanje od približno ±0,1. Kao rezultat toga, ovo odstupanje se mora uzeti u obzir pri određivanju svake kristalne strukture.

XRD uslovi testiranja:

Model instrumenta: Bruker D8 ADVANCE difraktometar X-zraka

Parametri eksperimenta:

Detektor: LynxEye detektor

Izvor svetlosti: CuKα 40 kV 40 mA

Monohromator: Ni filterski disk

Divergentni otvor: 1°

DivH.L.otvor: 1,0 mm

Proba: LynxEye proba

Postupak skeniranja: 0-0 kontinuirano skeniranje

Opseg skeniranja: 3°~45°

Dužina koraka: 0,02°

Brzina skeniranja: 8,0°/min

Vreme skeniranja: 5 min

Temperatura skeniranja: sobna temperatura

Uslovi DSC testiranja:

Model instrumenta: NETZSCH DSC 204F1

Uslovi eksperimenta:

Vrsta suda: Standardni aluminijumski sud (perforiran)

Gas za čišćenje: azot visoke čistoće 20 ml/min; zaštitni gas: azot visoke čistoće 60 ml/min.

Temperaturni opseg: sobna temperatura~140°C

Brzina zagrevanja: 10°C/min

Uslovi TGA testiranja

Instrument model: NETZSCH TG 209F1

Uslovi eksperimenta:

Vrsta suda: Al2O3

Gas za čišćenje: N220 ml/min; zaštitni gas: N210 ml/min

Temperaturni opseg: sobna temperatura~300°C

Brzina zagrevanja: 10°C/min

Postupak proizvodnje kristalnog oblika VII ovog pronalaska obuhvata rastvaranje agomelatinskih jedinjenja formule (II) ili (III) u sirćetnoj kiselini, u koju se zatim dodaje acetat (poželjno kalijum acetat ili amonijum acetat). U ovu reakcionu smešu se onda, dodaje voda u kapima i meša se na temperaturi od 17-23°C da bi došlo do kristalizacije, a zatim se kristali izdvajaju iz rastvora.

U ovom pronalasku, kako je opisano, nema posebnih zahteva u pogledu količine sirćetne kiseline koju treba dodati, sve dotle dok se koristi dovoljna količina za rastvaranje sirovina, dok se grejanje takođe može primeniti da bi se olakšalo rastvaranje.

Molarni odnos jednjenja agomelatina oblika (II) ili (III) i acetata, poželjno je u odnosu od 1 : 1-1,5, najoptimalnije 1 : 1-1,1. Navedeni acetat podrazumeva kalijum acetat i amonijum acetat.

U postupku proizvodnje ovog pronalaska kako je opisano, odnos zapremine sirćetne kiseline i vode je 1:10-30.

U poželjnom izvođenju postupka proizvodnje za kristalni oblik VII u ovom pronalasku, kada temperatura dobijene reakcione smeše dostigne 19-25°C, a naročito kada je oko 22°C ili 23°C, dodaje se voda u kapima, da bi došlo do kristalizacije.

U sledećem poželjnom izvođenju, kada se voda dodaje u kapima u dobijenu reakcionu smešu, mešanje sa javlja na temperaturi od oko 20°C. Ovo može da se odvija u vremenskom periodu od oko 2 sata, da bi došlo do kristalizacije.

U drugom poželjnom izvođenju, nakon dodavanja acetata, reakciona smeša se greje do 30-50°C, što dovodi do bistrenja rastvora; navedeni rastvor se zatim ostavlja da se spontano ohladi, a voda se dodaje u kapima da bi došlo do kristalizacije.

Ovaj pronalazak, kao rezultat daje novi kristalni oblik VII agomelatina, koji ima visoku čistoću, stabilan kristalni oblik i dobru reproduktivnost, što olakšava masovnu proizvodnju, tako da poseduje prednosti u proizvodnji. U poređenju sa kristalnim oblicima koji su trenutno dostupni, ima kvalitete dobre stabilnosti i rastvorljivosti.

Prema kineskim patentnim prijavama CN 201010126254.X i CN 201010126263.9, jedinjenja agomelatina formule (II) ili (III), kao što su prethodno opisana, mogu da se proizvedu pomoću sledećeg proizvodnog postupka, pri čemu navedeni proizvodni postupak obuhvata reakciju agomelatina sa raznim oblicima HCl ili HBr u cilju formiranja hidrata. Dva postupka imaju sledeći tok: agomelatin se prvo rastvara u organskom rastvaraču koji sadrži vodu, nakon čega se uvodi ili HCl ili HBr gas, čvrsti kristali se isperu i zatim osuše; ili se agomelatin doda u rastvarač koji sadrži HCl ili HBr, a čvrsti kristali se zatim isperu i osuše. Ako se koristi prvi postupak, količina HCl ili HBr u višku može dovesti do smanjenja prinosa, dok se u drugom postupku količina HCl i HBr prisutna u rastvaraču lako kontroliše. Zbog toga je poželjniji drugi postupak.

Specifično, agomelatin može da se doda u organski rastvarač koji sadrži vodu, a zatim se u kapima dodaje rastvarač koji sadrži HCl ili HBr. Čvrsti kristali se zatim isperu i osuše.

Slično, takođe je moguće dodati agomelatin u organski rastvarač, a zatim se u kapima dodaje vodeni rastvor koji sadrži HCl ili HBr. Čvrsti kristali se zatim isperu i osuše.

Kompletan sadržaj referentnih dokumenata, bilo da su citirani ili pomenuti u ovoj prijavi, nalazi se u referencama.

Opis slika

Slika 1 prikazuje difrakciju X-zraka kristalnog oblika VII u izvođenju 1 ovog pronalaska; Slika 2 prikazuje DSC promenu u toplotnoj apsorpciji kristalnog oblika VII u izvođenju 1 ovog pronalaska;

Slika 3 prikazuje TGA krivu termogravimetrijske analize proizvoda u izvođenju 5 ovog pronalaska;

Slika 4 prikazuje TGA krivu termogravimetrijske analize proizvoda u izvođenju 6 ovog pronalaska.

Detalji izvođenja

Sledeća izvođenja dalje opisuju ovaj pronalazak, ali ne ograničavaju njegov obim.

Izvođenje 1:

7,6 gr jedinjenja agomelatina formule (III) se rastvori u 19 ml AcOH, kome se doda 3,5 gr KOAc; smeša se zatim greje na 40°C, pri čemu nastaje bistrenje rastvora; zatim se ostavi da se spontano ohladi, pri čemu postepeno postaje zamućen. Kada temperatura dostigne 22°C, u kapima se dodaje 250 ml vode. Na temperaturi od ~20°C, vrši se mešanje u toku 2 sata, nakon čega se filtrira, zatim ispira i suši filterski talog na 50°C pod vakuumom do postizanja konstantne težine, što rezultira sa 4,5 gr bele čvrste supstance, čistoće: 99,8%, tačke topljenja: 98-100°C.

Izvođenje 2:

2 gr jedinjenja agomelatina formule (II) se rastvori u 5 ml AcOH, kome se zatim doda 0,57 gr NH4OAc; smeša se zatim greje na 40°C, pri čemu nastaje bistrenje rastvora; zatim se ostavi da se spontano ohladi, pri čemu postepeno postaje zamućen; kada temperatura dostigne 22°C, u kapima se dodaje 150 ml vode i na temperaturi od ~20°C, vrši se mešanje u toku 2 sata, nakon čega se filtrira, zatim ispira i suši filterski talog na 50°C pod vakuumom do postizanja konstantne težine, što rezultira sa 1,4 gr bele čvrste supstance, čistoće: 99,7%, tačke topljenja: 98-100°C.

Izvođenje 3:

40g jedinjenja agomelatina formule (III) se rastvori u 130 ml AcOH, kome se zatim doda 10 gr NH4OAc; smeša se zatim greje na 40°C, pri čemu nastaje bistrenje rastvora; zatim se ostavi da se spontano ohladi, pri čemu postepeno postaje zamućen; kada temperatura dostigne 23°C, u kapima se doda 2,6 l vode i na temperaturi od ~20°C, vrši se mešanje u toku 2 sata, nakon čega se filtrira, zatim ispira i suši filterski talog na 50°C pod vakuumom do postizanja konstantne težine, što rezultira sa 25 gr bele čvrste supstance, čistoće: 99,8%, tačke topljenja: 98-100°C.

Izvođenje 4:

Kristalni oblici II, III, VI i VII (dobijeni izvođenjem 3), postave se u termostatske kontejnere na temperaturi od 40°C i skladište 20 dana, pri čemu se ispituje stabilnost ovih kristalnih uzoraka korišćenjem postupka tečne hromatografije visokih performansi.

1. Merenje čistoće uzorka

Uslovi hromatografije: oktadecil silan hemijski vezan za siliku se koristi kao pakovanje; mešani rastvor od 10 mmol/l fosfatnog pufera (podešenog na pH 7,0 sa natrijum hidroksidom) i acetonitrila u zapreminskom odnosu 2:7 deluje kao mobilna faza; temperatura kolone 40°C; i talasna dužina detekcije 220 nm. Čistoća se meri pomoću internog standardnog postupka.

U mobilnoj fazi, kristalni oblici II, III, VI i VII se distribuiraju u 1 mg/ml rastvora, 10 µl svakog se zatim propušta u tečni hromatograf, pri čemu se beleže njihovi hromatogrami.

2. Testiranje uzorka

Korišćen je postupak merenja čistoće referentnog uzorka, pri čemu se merenja vrše pomoću spoljašnjeg standardnog postupka, a rezultati su prikazani u Tabeli I.

Tabela I

3. Merenje rastvorljivosti u vodi

Korišćen je HPLC postupak za određivanje rastvorljivosti u vodi, pri čemu se merenja vrše pomoću spoljašnjeg standardnog postupka. Rezultati su prikazani u Tabeli II.

Tabela II

4. Određivanje stabilnosti kristala

Merenje je izvršeno primenom postupka farmakopejske procene stabilnosti:

1) Testiranje uticaja faktora (izlaganje tokom 10 dana): visoka temperatura (60°C), osvetljenje (4500 lx), visoka vlažnost (92,5%RH, 25°C)

2) Ubrzano ispitivanje (hermetički zatvoreno 6 meseci): temperatura 40°C, vlažnost 75%RH 3) Dugotrajno ispitivanje (hermetički zatvoreno 12 meseci): temperatura 25°C, vlažnost 60%RH

Tabela III

Kao što se može videti iz rezultata testa, u njegovom proizvodnom procesu, stabilnost i čistoća novog kristalnog oblika VII agomelatina, jasno nudi prednosti u poređenju sa trenutno dostupnim kristalnim oblicima, naročito u farmaceutskoj proizvodnji.

5. Ispitivanje stabilnosti farmaceutskih kompozicija (kristalni oblik, čistoća i sadržaj)

Proizvod (dobijen primenom izvođenja 7) podvrgnut je postupku farmakopejske procene stabilnosti i podvrgnut je ispitivanju uticaja faktora (10-dnevno izlaganje): visoka temperatura (40°C), osvetljenje (4500 lx), visoka vlažnost (92,5%RH, 25°C); ubrzano ispitivanje (hermetički zatvoreno 6 meseci): temperatura 40°C, vlažnost 75%RH; dugotrajno ispitivanje (hermetički zatvoreno 8 meseci): temperatura 25°C, vlažnost 60%RH. Rezultati procene pokazuju da u gore navedenim uslovima ni kristalni oblik, ni čistoća ni sadržaj proizvoda ne podležu bilo kakvim promenama.

Shodno tome, rezultati testiranja farmaceutskih sastojaka i kapsula ovog proizvoda ukazuju na to da oblik VII ima veliki potencijal u farmaceutskoj proizvodnji.

Izvođenje 5: Jedinjenje agomelatina formule (II)

10 gr agomelatina se doda u 100 ml rastvora etil acetata. Na temperaturi od 10°C, u kapima se polako doda 4,6 gr vodenog rastvora HCl (36%). Zatim se vrši mešanje u toku 1 sata, a zatim filtriranje i dobijena čvrsta materija se dva puta ispira u 10 ml etil acetata, zatim se osuši na temperaturi od 40°C da se dobije 10,2 gr bele čvrste supstance oblika II; čistoće: 99,8%, prinosa: 88,7%.

Elementarna analiza Cl:

Teoretski izračunata vrednost: sadržaj Cl od 11,91 mas%

Izmerena vrednost: sadržaj Cl od 11,86 mas%

Određivanje sadržaja kristalne vode jedinjenja agomelatina formule (II):

Teoretski izračunat sadržaj kristalne vode C15H17NO2·HCl•H2O je 6,06 mas%.

5.1 Fischer-ov postupak (Kineska farmakopeja 2010 izdanje, prilog VIII M)

Proizvod dobijen izvođenjem 5 je izmeren prema Fischer-ovom postupku, kako je gore pomenuto, a zabeleženi sadržaj kristalne vode je: 6,15 mas%.

5.2 Termogravimetrijska analiza (Kineska farmakopeja 2010 izdanje, prilog VIII Q)

Proizvod koji nastaje u izvođenju 5 je izmeren prema termogravimetrijskoj analizi, kako je gore pomenuto, a zabeleženi gubitak kristalne vode je: 6,67 mas%, tj. sadržaj kristalne vode prvobitnog proizvoda bio je 6,67 mas%. Za TGA krivu, videti Sliku 3.

Izvođenje 6: Jedinjenje agomelatina formule (III)

100 gr agomelatina se meša i rastvori u 800 ml etil acetata. Na niskoj temperaturi, u kapima se doda vodeni rastvor HBr (8,32 gr, 40%), a zatim meša u toku 1 sata pre nego što se filtrira. Dobijena čvrsta materija se zatim ispere dva puta u 100 ml etil acetata, a zatim osuši na temperaturi od 40°C da se dobije 120 gr bele čvrste supstance; čistoće 99,9%, prinosa: 85,3%.

Rezultati analize (C15H17NO2•HBr•H2O)

Izračunata vrednost: Br% (23,35%)

Izmerena vrednost: Br% (23,29%)

Određivanje sadržaja kristalne vode jedinjenja agomelatina formule (III):

Teoretski izračunat sadržaj kristalne vode C15H17NO2·HBr•H2O je 5,26 mas%.

6.1 Fischer-ov postupak (Kineska farmakopeja 2010 izdanje, prilog VIII M)

Proizvod dobijen izvođenjem 6 je izmeren prema Fischer-ovom postupku, kao što je gore pomenuto, a zabeleženi sadržaj kristalne vode bio je: 5,10 mas%.

6.2 Termogravimetrijska analiza (Kineska farmakopeja 2010 izdanje, prilog VIII Q)

Proizvod dobijen u izvođenju 6 je izmeren prema termogravimetrijskoj analizi, kao što je gore pomenuto, a zabeleženi gubitak kristalne vode je: 5,70 mas%, tj. sadržaj kristalne vode prvobitnog proizvoda bio je 5,70 mas%. Za TGA krivu, videti Sliku 4.

Izvođenje 7: Izrada farmaceutske kompozicije

Claims

Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik agomelatina, njegov dijagram difrakcije X-zraka koji ima sledeće vrednosti za međuravansko razdvajanje kristala d, Bragg-ov ugao 2θ i relativni intenzitet:
uključujući kristale čiji su uglovi difrakcionih pikova unutar 2θ ± 0.2° od gornjih. 2. Postupak proizvodnje kristalnog oblika agomelatina prema zahtevu 1, naznačen time što jedinjenje agomelatina formule (II) ili (III) rastvara u sirćetnoj kiselini, kome se onda doda acetat, a zatim se voda dodaje u kapima u ovu reakcionu smešu, koja se zatim meša na temperaturi od 17-23°C da bi došlo do kristalizacije, a potom se kristali izdvajaju iz rastvora.
3. Postupak proizvodnje prema zahtevu 2, naznačen time što je molarni odnos jedinjenja agomelatina formule (II) ili (III) i acetata u opsegu 1:1-1,5, najoptimalnije 1:1-1,1.
4. Postupak proizvodnje prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time što je odnos zapremina sirćetne kiseline i vode 1:10-30.
5. Postupak proizvodnje prema bilo kom od zahteva 2-4, naznačen time što je navedeni acetat kalijum acetat ili amonijum acetat.
6. Postupak proizvodnje prema bilo kom od zahteva 2-5, naznačen time što kada temperatura dobijene reakcione smeše dostigne 19-25°C, a naročito kada je oko 22°C ili 23°C, voda se dodaje u kapima da bi došlo do kristalizacije.
7. Postupak proizvodnje prema bilo kom od zahteva 2-6, naznačen time što se voda dodaje u kapima u dobijenu reakcionu smešu, koja se zatim meša na temperaturi od 20°C da bi došlo do kristalizacije.
8. Postupak proizvodnje prema bilo kom od zahteva 2-7, naznačen time što se posle dodavanja acetata, reakciona smeša greje do 30-50°C, što dovodi do bistrenja rastvora; navedeni rastvor se onda ostavlja da se spontano ohladi, a voda se dodaje u kapima da bi došlo do kristalizacije.
9. Farmaceutska kompozicija, koja uključuje kristalni oblik agomelatina prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljive adjuvanse ili ekscipijense.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, koja se koristi za izradu leka, pri čemu se ovaj lek upotrebljava za lečenje bolesti melatoninergičnog sistema.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, koja se koristi za izradu leka, pri čemu se ovaj lek upotrebljava za lečenje poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, sezonskog afektivnog poremećaja, teške depresije, kardiovaskularnih bolesti, bolesti digestivnog sistema, nesanice i umora kao posledice vremenske razlike, šizofrenije, fobija ili depresije.
12. Kristalni oblik agomelatina prema zahtevu 11, za upotrebu u postupku lečenja bolesti melatoninergičnog sistema.
13. Kristalni oblik agomelatina prema zahtevu 1, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja spavanja, stresa, anksioznosti, sezonskog afektivnog poremećaja, teške depresije, kardiovaskularnih bolesti, bolesti digestivnog sistema, nesanice i umora kao posledice vremenske razlike, šizofrenije, fobija ili depresije.