RS56481B1 - Derivati benzonitrila kao inhibitori kinaza - Google Patents

Derivati benzonitrila kao inhibitori kinaza

Info

Publication number
RS56481B1
RS56481B1 RS20171056A RSP20171056A RS56481B1 RS 56481 B1 RS56481 B1 RS 56481B1 RS 20171056 A RS20171056 A RS 20171056A RS P20171056 A RSP20171056 A RS P20171056A RS 56481 B1 RS56481 B1 RS 56481B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hplc
compounds
pyrazol
cancer
tetrahydropyran
Prior art date
Application number
RS20171056A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Hoelzemann
Dieter Dorsch
Hans-Michael Eggenweiler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS56481B1 publication Critical patent/RS56481B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Pozadina pronalaska
Zadatak pronalaska je bio pronalazak novih jedinjenja sa dragocenim osobinama, posebno onih koja mogu da se primene za proizvodnju lekova.
Predloženi pronalazak se odnosi na jedinjenja benzonitrila koja su u stanju da suzbijaju jednu ili više kinaza. Jedinjenja nalaze primenu u lečenju mnoštva smetnji, između ostalog, raka, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (Primary open Angle Glaucoma – POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hroničnog zapaljenja i/ili neurodegenerativnih oboljenja kao Morbus Alzheimer.
Predloženi pronalazak se odnosi na jedinjenja i primenu jedinjenja kod kojih ima ulogu suzbijanje, regulacija i/ili modulacija signalne transdukcije receptora kinaze, dalje farmaceutske sastave koji sadrže ova jedinjenja, kao i jedinjenja za primenu u lečenju bolesti uslovljenih kinazama.
Pošto proteinkinaze regulišu skoro svaki ćelijski proces, izmedju ostalog metabolizam, ćelijsku proliferaciju, ćelijsku diferencijaciju i preživljavanje ćelija, to one predstavljaju atraktivne ciljeve za terapijske zahvate kod različitih stanja bolesti. Primer su upravljanje ćelijskim ciklusom i angiogeneza u kojima proteinkinaze imaju ključnu ulogu, ćelijski procesi sa brojnim stanjima bolesti kao rak, zapaljenjska oboljenja, abnormalna angiogeneza i bolesti koje sa njom stoje u vezi i idu zajedno sa aterosklerozom, Makula-degeneracijom, dijabetesom, gojenjem, bez da se na njih ograničavaju.
Predloženi pronalazak se odnosi posebno na jedinjenja i primenu jedinjenja, kod kojih ulogu igra suzbijanje, regulacija i/ili modulacija signalne transdukcije TBK1 i IKKε.
Jedan od glavnih mehanizama, kojim se izaziva ćelijska regulacija, je transdukcija ekstracelularnih signala preko membrane, koji opet moduliraju biohemijske puteve u ćeliji. Fosforilovanje proteina predstavlja tok kojim se intracelularni signali prenose od molekula na molekul, što konačno rezultira jednim ćelijskim odgovorom. Ove kaskade signalne transdukcije su visokoregulisane i često se preklapaju, što proističe iz postojanja mnogih proteinkinaza, kao i fosfataza. Fosforilacija proteina nastaje pretežno kod serin-, treonin- ili tirozin-ostataka, pa se zbog toga proteinkinaze klasifikuju prema mestu fosforilacije, što znači serin-/treonin-kinaze i tirozin-kinaze. Pošto je fosforilacija u ćelijama jedan široko rasprostranjeni proces i pošto su ćelijski fenotipovi najvećim delom pod uticajem aktiviteta ovih puteva, danas se pretpostavlja da se mnoga bolesna stanja i/ili oboljenja svode na ili odstupajuće aktiviranje ili funkcionalnu mutaciju u molekularnim komponentama kaskada kinaze. Shodno tome, poklanja se povećana pažnja karakterizaciji ovih proteina i jedinjenja, koja su sposobna za modulaciju svojih aktiviteta (članci za pregled vidi: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKε i TBK1 su serin/treonin kinaze koje imaju visoke homologije međusobno kao i prema drugim IkB- kinazama. Obe kinaze igraju integralnu ulogu za urođeni, imanentni imuni sistem. RNA-virusi dvostrukog niza bivaju prepoznati od Toll-like receptora 3 i 4, kao i od RNA-helikaze RIG-I i MDA-5 i dovode do aktiviranja TRF-TBK1/IKKε-IRF3 signalne kaskade, što dovodi do tip I interferon-odgovora.
Boehm i saradnici opisuju 2007 IKKε kao onkogen raka dojke nove vrste [J. S.Boehm et al. Cell 129, 1065-1079, 2007]. 345 kinaze su ispitivane na svoje sposobnosti da zajedno sa aktiviranim oblikom MAPK kinaze Mek, rekapituliraju Ras- transformisani fenotip. IKKε je pri tome identifikovan kao kooperativni onkogen. Osim toga, autori su mogli da pokažu da se IKKε nalazi pojačano i nadeksprimirano u brojnim linijama ćelija raka dojke i probama tumora. Smanjenja ekspresije gena pomoću RNA interference u ćelijama raka dojke indukuje apoptozu i utiče na njihovu proliferaciju. Eddy i saradnici su 2005 došli do sličnih nalaza, što podvlači značaj IKKε kod oboljenja od raka dojke [ S.F.Eddy et al. Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
Prvi put je 2006. bilo objavljeno o protumorskom efektu TBK1. Korherr i saradnici su u skriningu biblioteke gena koja je obuhvatala 251000 cDNA sa TRIF, TBK1 i IRF3 istovremeno identifikovali tri gena koji su na tipičan način bili involvirani u urođenu imunu odbranu kao proangogeni faktori [C. Korherr et al. PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. Chien i saradnici publikovali su 2006.
[Chen et al., Cell 127, 157-170, 2006], da se TBK1-/-ćelije samo uslovno mogu transformisati sa onkogenim Ras, što je blisko involviranju TBK1 kod Rasposredujuće transformacije. Nadalje, mogli su da pokažu da RNAi posredovani knock down TBK1 pokreće apoptozu u MCF-7 i Panc-1 ćelijama. Skoro su Barbie i saradnici publikovali su da je TBK1 u mnogim linijama ćelija raka sa mutiranim K-Ras od esencijalnog značaja, što je blisko tome da bi TBK1 intervencija u odgovarajućim tumorima mogla da bude od terapeutskog značaja.
[D. A. Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009).
Proteinkinazom izazvana oboljenja obeležena su nenormalnom aktivnošću ili hiperaktivnošću ovakvih proteinkinaza. Nenormalna aktivnost se odnosi ili na: (1) ekspresiju u ćelijama, koje uobičajeno ne eksprimiraju ove proteinkinaze; (2) povećanu ekspresiju kinaza, koja dovodi do neželjene ćelijske proliferacije, kao rak; (3) povećanu aktivnost kinaza koja dovodi do neželjene proliferacije ćelija, kao rak, i/ili do hiperaktivnosti odgovarajućih proteinkinaza. Hiperaktivnost se odnosi ili na pojačanje gena koji kodira određenu proteinkinazu, ili na produkciju nivoa aktivnosti, koji može da bude u korelaciji s nekim oboljenjem ćelijske proliferacije (što znači da sa porastom nivoa kinaze, raste jedan ili više simptoma oboljenja ćelijske proliferacije). Na biološku raspoložovost neke proteinkinaze može takođe da se utiče i prisustvom ili odsustvom nekog sloga vezivnih proteina ove kinaze.
IKKε i TBK1 su u visokom stepenu homolozi ser/thr-kinaza, koje indukcijom tip-1-interferona igraju presudnu ulogu kod urođenog imunog odgovora. Ove kinaze se simuliraju kao odgovor na virusnu/bakterijsku infekciju. U imuni odgovor na virusne i bakterijske infekcije pripada vezivanje antigena, kao bakterijski lipopolisaharid (LPS), virusna RNA dvostrukog niza (dsRNA) na Toll-like receptore, tome priključno aktiviranje TBK1-puta. Aktivirani TBK1 i IKKε fosforiluju IRF3 i IRF7, što pokreće dimenzionisanje i translokaciju jezgra ovih transkripcionih faktora koji regulišu interferon, što na kraju indukuje signalnu kaskadu, koja dovodi do IFN-produkcije.
Skoro su IKKε i TBK1 takođe dovedeni u vezu i sa rakom. Pokazalo se da IKKε sa aktiviranim MEK kooperiše u transformaciji ljudskih ćelija. Osim toga, IKKε se često pojačava/preeksprimira u ćelijama raka dojke i tumorima koji potiču od pacijenata. TBK1 se indukuje pod hipoksičnim uslovima i u značajnoj visini eksprimuje u mnogim čvrstim tumorima. Nadalje, TBK1 je potreban da podrži onkogenu Ras-transformaciju i TBK1-aktivitet kinaze je u transformisanim ćelijama povećan i potreban za njihovo preživljavanje u kulturi. Takođe je nađeno, da je davanje signala TBK1 i NF-kB u KRAS-mutiranim tumorima značajno. TBK1 je identifikovan kao sintetički lateralni partner onkogenog KRAS.
Lit.:
Y.-H. Ou et al. Molecular Cell 41, 458-470. 2011;
D.A. Barbie et al., Nature. 1-5, 2009.
U WO 2011/046970 A1 opisana je primena TBK1- i/ili IKKε-inhibitora u lečenju različitih bolesti, kao reumatoidnog artritisa (RA), sistemskog lupus eritematozus (SLE), Sjörgens-ov sindroma, Aicardi-Goutières sindrom lupus Chilblain, retinalne vaskulopatije i cerebralne leukodistrofije (RVCL), sistemske skleroze, miozitisa, psorijaze, hronične opstruktivne pulmonalne bolesti (CPD), zapaljenskih crevnih oboljenja (IBD), gojaznosti, rezistencije prema insulinu, dijabetesa tip 2 (NIDDM), metaboličkog sindroma, oboljenja od raka.
Odgovarajuće tome daju se jedinjenja prema pronalasku ili neka farmaceutski nesumnjiva so od toga za lečenje raka, uključujući čvrste karcinome, kao na primer karcinome (na primer, pluća, pankreasa, štitaste žlezde, mokraćne bešike ili kolona), mieloičnih oboljenja (na primer mieloična leukemija) ili adenoma (na primer, viloznog adenoma kolona).
U tumore se nadalje ubrajaju monocitarna leukemija, rak mozga, urogenitalni rak, rak limfnog sistema, rak želuca, rak grla i karcinom pluća, pod tim plućni adenokarcinom i plućni karcinom malih ćelija, karcinom dvanaestopalačnog creva i/ili karcinom dojke.
Jedinjenja su dalje korisna kod lečenja HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) indukovanih imunoslabosti.
Kao hiperproliferativna oboljenja, poput raka, treba posmatrati rak mozga, rak pluća, rak ravnih epitela, rak bešike, rak želuca, rak pankreasa, rak jetre, rak bubrega, kolorektalni rak, rak dojke, rak glave, rak grla, rak ezofagusa, ginekološki rak, rak štitaste žlezde, limfome, hroničnu leukemiju i akutnu leukemiju. Posebno je ćelijski rast poput raka, oboljenje koje predstavlja cilj predloženog pronalaska. Predmet predloženog pronalaska su, prema tome, jedinjenja prema pronalasku kao lekovi i/ili aktivne materije lekova za lečenje i/ili profilaksu navedenih oboljenja i primena jedinjenja prema pronalasku za dobijanje farmaceutikuma za lečenje i/ili profilaksu navedenih oboljenja, kao i postupak za lečenje navedenih oboljenja koji obuhvata davanje jednog ili više jedinjenja prema pronalasku pacijentu sa potrebom jednog takvog davanja.
Može da se pokaže da jedinjenja prema pronalasku poseduju antiproliferativno dejstvo. Jedinjenja prema pronalasku daju se pacijentu sa hiperproliferativnim oboljenjem, na primer, za inhibiciju rasta tumora, za smanjenje zapaljenja koje ide zajedno sa limfoproliferativnim oboljenjem, za inhibiciju odbacivanja transplantata ili neuroloških oštećenja na osnovu popravke tkiva. Predložena jedinjenja su korisna za profilaktičke ili terapeutske svrhe. Kako je ovde upotrebljen, pojam "tretiranje" se kao odnosno ime koristi, kako za sprečavanje bolesti, tako i za tretiranje prethodno postojećih patnji. Sprečavanje proliferacije/vitaliteta postiže se davanjem jedinjenja prema pronalasku pre razvoja evidentne bolesti, na primer, za sprečavanje rasta tumora. Kao alternativa jedinjenja se primenjuju za tretiranje trajućih oboljenja kroz stabilizaciju ili poboljšanje kliničkih simptoma pacijenta.
Domaćin ili pacijent može da pripada svakoj vrsti sisara, na primer, vrsti primata, naročito ljudima; glodarima, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečeve; konje, goveda, pse, mačke i tako dalje. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalno ispitivanje, pri čemu oni stavljaju na raspolaganje model za lečenje bolesti ljudi.
Susceptibilitet neke određene ćelije prema tretiranju jedinjenjima a prema pronalasku može da se odredi testiranjem in vitro. Na tipičan način kultura ćelije se inkubira sa nekim jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama za neki period vremena, koji je dovoljan da omogući aktivnim sredstvima da indukuju ćelijsku smrt ili ćelijsku proliferaciju, da inhibiraju ćelijsku vitalnost ili migraciju, uobičajeno između jedan sat i jedne nedelje. Za testiranje in vitro mogu da se primene kultivisane ćelije iz biopsione probe. Onda se određuje količina preostalih ćelija posle tretiranja.
Doza varira zavisno od primenjenog specifičnog jedinjenja, specifičnog oboljenja, statusa pacijenta i tako dalje. Tipično je terapeutska doza dovoljna da bi značajno smanjila nepoželjnu ćelijsku populaciju u ciljnom tkivu dok životna sposobnost pacijenta ostaje očuvana. Tretiranje se uopšte nastavlja, dok se ne ustanovi značajna redukcija, na primer, najmanje 50 % smanjenja ćelijskog opterećenja i može da se nastavi sve dok se uglavnom više ne mogu dokazati neželjene ćelije u telu.
Ima puno oboljenja koja idu zajedno sa deregulacijom ćelijske proliferacije i smrću ćelije (apoptoza). Tegobe koje su interesantne, uključuju sledeće tegobe, međutim, na njih se ne ograničavaju. Jedinjenja prema pronalasku korisna su kod tretiranja niza različitih tegoba, kod kojih postoji proliferacija i/ili migracija glatkih ćelija mišića i/ili zapaljenskih ćelija u intimnom sloju nekog suda, rezultujući ograničenom prokrvljenošću ovog suda, na primer, kod neoitimalnih okluzivnih lezija. U okluzivna transplantat-sudovna oboljenja od interesa ubraja se ateroskleroza, oboljenja koronarnih sudova posle transplantacije, stenoza venskih transplantata, perianastomotična restenoza proteza, restenoze posle angioplastije ili plasiranja stenta i tome slično.
Jedinjenja prema pronalasku mogu uz to da se primene kako bi se ostvarili aditivni ili sinergijski efekti kod izvesnih postojećih hemoterapija raka ili zračenja raka i/ili da bi se ponovo uspostavila delotvornost izvesnih egzistirajućih hemoterapija raka ili zračenja raka.
Izraz "metoda" označava način rada, sredstva, tehnike i procedure da se ispuni dati zadatak, među njima oni načini rada, sredstva, tehnike i procedure koje su stručnjaku na polju hemije, farmakologije, biologije, biohemije i medicine ili poznati ili od njega mogu biti razvijeni iz poznatih načina rada, sredstava, tehnika i procedura, međutim, bez da se na njih ograničava.
Izraz "davanje", kako je ovde primenjen, opisuje metodu da jedinjenje predloženog pronalaska i ciljnu kinazu tako zajedno spoji, da jedinjenje može da utiče na aktivnost enzima kinaze ili direktno, što znači samo sa naizmeničnim delovanjem sa kinazom, ili indirektno, što znači kroz naizmenično delovanje sa nekim drugim molekulom, od koga zavisi katalitička aktivnost kinaze. Kako je ovde primenjeno, davanje može da se odvija ili in vitro, što znači u epruveti, ili in vivo, što znači u ćelije ili tkivo nekog živog organizma.
Izraz "tretiranje" obuhvata stavljanje van snage, dalekosežno suzbijanje, usporavanje ili preusmeravanje napredovanja neke bolesti ili smetnje, dalekosežno poboljšanje kliničkih simptoma neke bolesti ili smetnje, ili dalekosežno sprečavanje nastanka kliničkih simptoma ili smetnji.
Izraz "sprečavanje" označava ovde metodu da spreči neki organizam protiv toga da on uopšte dopadne neke smetnje ili bolesti.
Za neko proizvoljno u ovom pronalasku primenjeno jedinjenje terapeutski delotvorna količina, koja se ovde takođe označava i kao terapeutski delotvorna doza, može prvo da se obračuna na osnovu testa ćelijske kulture. Na primer, u životinjskim modelima može da se formuliše doza, da bi se dostiglo područje koncentracije u krvotoku, koja obuhvata IC50 ili IC100, kako su utvrđene u ćelijskim kulturama. Ova informacija može da se primeni da bi se tačnije odredile upotrebljive doze za ljude. Početna doziranja mogu da se obračunaju takođe i iz in vivo podataka. Na osnovu ovih početnih smernica, prosečni stručnjak mogao bi da odredi delotvorno doziranje za ljude.
Osim toga, toksičnost i terapeutska delotvornost ovih ovde opisanih jedinjenja, mogu da se odrede prema farmaceutskim standardnim procedurama na ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, tako što se, na primer, određuju LD50 i ED50. Odnos doza između toksičnog i terapeutskog delovanja je terapeutski indeks, koji može bude izražen kao odnos između LD50 i ED50. Jedinjenja koja imaju visok terapeutski indeks, favorizovana su. Podaci dobijeni iz testa ćelijske kulture i eksperimenata na životinjama mogu da se primene da bi se formulisao opseg doziranja, koji za upotrebu na ljudima nije toksičan. Doziranje ovakvih jedinjenja leži prevashodno u području koncentracija u krvotoku, koje obuhvataju ED50 sa malom ili nikakvom toksičnošću. Unutar ovih opsega, doziranje može da varira u zavisnosti od upotrebljenog oblika doziranja i primenjenog puta davanja. Tačna formulacija, put davanja i doziranje mogu da se uzmu u obzir od pojedinačnog lekara uz uzimanje u obzir stanja pacijenta (vidi, na primer, Fingl et al., 1975, u The Pharmacological Basis of Therapeutics, odeljak 1, strana 1.).
Količina koja se dozira i interval mogu individualno da se odrede, da bi se vodilo računa o nivou aktivnog jedinjenja u plazmi, koji je dovoljan za održavanje terapeutskog dejstva. Uobičajena doziranja pacijentima za oralno davanje leže u području od oko 50-2000 mg/kg/dan, u opštem od oko 100-1000 mg/kg/dan, prvenstveno od oko 150-700 mg/kg/dan i posebno povoljno od oko 250-500 mg/kg/dan.
Terapeutski delotvoran nivo u serumu dostiže se prvenstveno davanjem više doza na dan. Kod lokalnog davanja ili selektivnog uzimanja delotvorna lokalna koncentracija medikamenta verovatno ne stoji u odnosu prema koncentraciji u plazmi. Stručnjak će biti u stanju da optimizuje terapeutski delotvorna lokalna doziranja bez preteranog eksperimentisanja.
Favorizovane bolesti ili smetnje, za čije sprečavanje, lečenje i/ili ispitivanje ovde opisana jedinjenja mogu biti upotrebljiva su smetnje ćelijske proliferacije, posebno rak, kao papilom, blastogliom, kaposi-sarkom, melanom, rak pluća, rak jajovoda, rak prostate, rak pločastih epitela, astrocitom, rak glave, rak grla, rak kože, rak jetre, rak bešike, rak dojke, rak pluća, rak materice, rak mošnica, kolorektalni rak, rak štitaste žlezde, rak dvanestopalačnog creva, rak želuca, hepatocelularni karcinom, leukemija, limfom, morbus Hodgkin i Burkitt-bolest, bez da na ove budu ograničena.
STANJE TEHNIKE
Drudi derivati benzonitrila opisani su u WO 2011/046970 A1 i u WO 2012/010826 A1 kao TBK1 i/ili IKKε-inhibitori.
Dalji heterociklični derivati i njihova primena kao antitumorska sredstva opisani su u WO 2007/129044.
Dalji derivati piridina i pirazidina opisani su u primeni za lečenje raka u WO 2009/053737, a za lečenje drugih bolesti u WO 2004/055005.
Dalji heterociklični derivati objavljeni su kao IKKε-supresori u WO 2009/122180.
Pirolopirimidini opisani su kao IKKε- i TBK1-supresori u WO 2010/100431.
Derivati pirimidina opisani su kao IKKε- i TBK1-supresori u WO2009/030890.
SAŽETAK PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na jedinjenja prema zahtevu 1 obuhvaćena formulom I
gde je:
X CH ili N
Y het<2>-diil
R<1>O(CH2)nhet<1>, NH(CH2)nhet<1>, OA, NHA, NA2, O(CH2)ncik ili NH(CH2)ncik
R<2>H, A, Ar<1>, (CH2)nhet<3>, CN, (CH2)ncik, CONH2, COOA,
(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA ili (CH2)nNA2,
Ar<1>nesupstituisani ili mono-, di- ili tri- sa hal, A, OH, OA,
COOH, CN, CONH2, NHSO2A i/ili SO2A supstituisani fenil,
Het<1>nesupstituisani ili mono- sa OH, COOA, CONH2, COA i/ili A supstituisani dihidropirolil, pirolidinil, acetidinil, tetrahidroimidazolil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, morfolinil, heksahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, [1,3]dioksolanil, tetrahidropiranil ili piperazinil, Het<2>nesupstituisani ili mono- sa hal, A, OH, =O, OA, CN, COOA, COOH, CONH2i/ili NHCOA supstituisani furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, hinolil, 1,3-benzodioksolil, benzotiofenil, benzofuranil, imidazopiridil, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il ili furo[3,2-b]piridil,
Het<3>nesupstituisani ili mono- ili di- sa hal, A, OH, OA, CN, COOA,
COOH, CONH2, CONHA, CONA2, COA, COCH2NH2, COCH2NHA, COCH2NA2, (CH2)ncik i/ili NHCOA supstituisani dihidropirolil, pirolidinil, acetidinil, tetrahidroimidazolil, tetrahidrofuranil, dihidropirazolil, tetrahidropirazolil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, morfolinil, heksahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, [1,3]dioksolanil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, piperazinil, furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, hinolil, 1,3-benzodioksolil, benzotiofenil, benzofuranil, imidazopiridil ili furo[2,3-b]piridil,
A ravnolančani ili račvasti alkil- sa 1-10 C-atoma, gde jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa N-, O-i/ili S-atomima i/ili 1-7 H-atoma zamenjeni sa F i/ili Cl,
Cik nesupstituisani ili mono- sa CN, (CH2)nOH ili A supstituisani alkilsa 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma,
Hal F, Cl, Br ili I
n 0, 1, 2, 3 ili 4
znači,
kao i njihove farmaceutski primenljive soli, tautomere i stereoizomere, uklučujući njihove smeše u svim odnosima.
Predmet prijave odnosi se na definiciju zahteva. Svaka objava, koja izlazi izvan obima zahteva, služi samo u informativne svrhe.
Predmet pronalaska su, takođe, i optički aktivni oblici (stereoizomeri) soli, enantiomeri, racemati, diastereoizomeri, kao i hidrati i solvati ovih jedinjenja. Pod solvatima jedinjenja podrazumeva se okruživanjem jedinjenja inertnim molekulima rastvarača, koji se stvaraju na osnovu njihovih uzajamnih privlačnih sila. Solvati su, na primer, dihidrati ili alkoholati.
Predmet pronalaska su, prirodno, i solvati soli.
Pod farmaceutski primenljivim derivatima podrazumevaju se, na primer, soli jedinjenja prema pronalasku.
Pod Prodrug-derivatima podrazumevaju se sa, na primer, alkil- ili acil-grupama, šećerima ili oligopeptidima izmenjena jedinjenja formule I, koja se u organizmu brzo razlažu u delotvorna jedinjenja prema pronalasku. U to spadaju i biorazgradljivi polimerni derivati jedinjenja prema pronalasku, kako je to opisano u, na primer, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Izraz "delotvorna količina" znači količinu nekog sredstva za lečenje ili neke farmaceutski aktivne materije, koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili ljudima koje, na primer, istraživač ili medicinar, traži ili kojima teži.
Osim toga, izraz "terapijski delotvorna količina" znači količinu, koja upoređena sa nekim odgovarajućim subjektom, koji nije primio ovu količinu, ima za posledicu sledeće:
poboljšan tretman lečenja, izlečenje, prevenciju ili uklanjanje neke bolesti, neke slike bolesti, nekog bolesnog stanja, neke tegobe, neke smetnje ili od sporednih dejstava ili, takođe, i smanjivanje napredovanja neke bolesti, neke tegobe ili neke smetnje.
Oznaka "terapijski delotvorna količina" obuhvata i količine, koje su delotvorne i da povećaju normalne fiziološke funkcije.
Predmet pronalaska je takođe i primena smeša jedinjenja formule I prema zahtevu 1, na primer, smeše dva diastereomera, na primer, u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000.
Posebno povoljno se pri tome radi o smešama stereoizomernih jedinjenja.
Predmet objave je
postupak za dobijanje jedinjenja formule I
kao i njihovih farmaceutski primenljivih soli, tautomera i stereoizomera, naznačen time, što
a) jedinjenje formule II
R<2>-Y-NH2II
u kome
u kome Y i R<2>imaju ona u zahtevu 1 navedena značenja
reaguje sa jedinjenjem formule III
U kojoj X i R<1>imaju ona u zahtevu 1 navedena značenja i
L znači F, Cl, Br ili I
i/ili neku bazu ili kiselinu formule I pretvara u neku od njihovih soli.
Prethodno i zatim ostaci R<1>, R<2>, X i Y imaju ona kod formule I navedena značenja u koliko nije izričito navedeno nešto drugo.
A znači alkil-, ravnolančani (linearni) ili račvast i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C-atoma. A znači prvenstveno metil, dalje etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil, dalje i fenil, 1-, 2- ili 3-metilbutil, 1,1-, 1,2- ili 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-, 2-, 3-ili 4-metilpentil, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-dimetilbutil, 1- ili 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2- ili 1,2,2-trimetilpropil, dalje povoljno, na primer, trifluormetil.
A znači posebno povoljno alkil- sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma prvenstveno metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, trifluormetil, pentafluoretil ili 1,1,1-trifluoretil.
U A mogu, takođe, da budu zamenjene jedna ili dve CH- i/ili CH2-grupe sa N, O- ili S-atomima. Tako, na primer, A znači i 2-metoksietil.
Posebno povoljno A znači ravnolančani ili račvasti alkil- sa 1-8 C-atoma, u kome jedna ili dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu biti zamenjene sa N-i/ili O-atomima i/ili 1-7 H atoma mogu biti zamenjeni sa F.
A<1>znači, na primer, fenil, o-, m- ili p-tolil, o-, m- ili p-etilfenil, o-, m- ili ppropilfenil, o-, m- ili p-izopropilfenil, o-, m- ili p-terc-butilfenil, o-, m- ili ptrifluormetilfenil, o-, m- ili p-fluorfenil, o-, m- ili p-bromfenil, o-, m- ili phlorfenil, o-, m-ili p-hidroksifenil, o-, m- ili p-metoksifenil, o-, m- ili pmetoksisulfonilfenil, o-, m- ili p-nitrofenil, o-, m- ili p-aminofenil, o-, m- ili pmetilaminofenil, o-, m- ili p-dimetilaminofenil, o-, m- ili p-aminosulfonilfenil, o-, m- ili p-metilaminosulfonilfenil, o-, m- ili p-aminokarbonilfenil, o-, m- ili pkarboksifenil, o-, m- ili p-metoksikarbonilfenil, o-, m- ili p-etoksikarbonilfenil, o-, m- ili p-acetilfenil, o-, m- ili p-formilfenil, o-, m- ili p-cijanofenil, dalje povoljni 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-difluorfenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ili 3,5-dihlorfenil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ili 3,5-dibromfenil, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- ili 3,4,5-trihlorfenil, p-jodfenil, 4-fluor-3-hlorfenil, 2-fluor-4-bromfenil, 2,5-difluor-4-bromfenil ili 2,5-dimetil-4-hlorfenil.
Ar<1>znači posebno pogodno nesupstituisani, ili mono-, di- ili trisupstituisani sa A supstituisani fenil.
Het<1>znači prvenstveno nesupstituisani ili jednom sa COA supstituisani pirolidin, piperidin, morfolinil ili tetrahidropiranil.
Het<2>znači prvenstveno nesupstituisani ili jednom sa =O ili OA supstituisani tienil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, tiazolil, pirimidil, indolil, 5,6,7,8-tetrahidro[4,3-d]pirimidin-2-il ili benzofuranil.
Het<3>znači prvenstveno nesupstituisani ili jednom sa A supstituisani pirolidinil, acetidinil, tetrahidrofuranil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, furil, tienil, pirazolil, benzofuranil ili piridil.
Hal znači prvenstveno F, Cl, ili Br, ali takođe i I, posebno povoljno F ili Cl.
X znači prvenstveno CH.
Za celokupnu objavu važi da svi ostaci, koji se više puta pojavljuju, mogu da budu isti ili različiti, što znači da su međusobno nezavisni.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 mogu da poseduju jedan ili više hiralnih centara i zbog toga da se nalaze u različitim stereoizomernim oblicima. Formula I obuhvata sve ove oblike.
Jedinjenja formule I a takođe i polazne materije za njihovo dobijanje se, uostalom, dobijaju na po sebi poznatim metodama kako su u literaturi opisane (na primer, u standardnim delima kao Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutgart), i to pod reakcionim uslovima, koji su za navedene reakcije poznati i pogodni. Pri tome, ovde mogu da se koriste ne bliže pomenute varijante, a koje su po sebi poznate.
Jedinjenja formule I mogu prvenstveno da se dobiju tako što jedinjenja formule II reaguje sa nekim jedinjenjem formule III.
Jedinjenja formule II i formule III su, po pravilu, poznata. Ako su nova, to onda mogu da se dobiju prema po sebi poznatim metodama.
Reakcija se odvija prvenstveno pod Buchwald-Hartwig-uslovima koji su poznati stručnjaku.
Reakciono vreme leži već prema primenjenim uslovima između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura između oko –10 °C i 160 °C u normalnom slučaju između 20 °C i 150 °C, posebno pogodno između 80 °C i 150 °C.
Kao inertni rastvarači prikladni su, na primer, ugljovodonici, kao heksan, petroletar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici kao trihloretilen, 1,2-dihloretan, ugljen-tetrahlorid, hloroform ili dihlormetan; alkoholi kao metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri kao dietil-etar, diizopropil-etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol-etri kao etilenglikolmonometil- ili -monoetiletar, etilenglikoldimetiletar (diglim); ketoni kao aceton ili butanon; amidi, kao acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili, kao acetonitril; sulfoksidi kao dimetil-sulfoksid (DMSO); ugljen-disulfid; karboksilne kiseline, kao mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitrojedinjenja, kao nitrometan ili nitrobenzen; estri kao etil-acetat ili smeše navedenih rastvarača.
Posebno pogodan je dioksan.
U jedinjenjima formule III L znači prvenstveno Cl, Br ili I, posebno povoljno Cl.
Razlaganje nekog etra sledi po metodama koje su poznate stručnjaku.
Standardna metoda za razlaganje etra je, na primer, nekog metil-etra, primena bortribromida.
Hidrogenolitički uklonjive grupe, na primer, razlaganje benzil-etra, mogu da se uklone, na primer, tretiranjem vodonikom u prisustvu nekog katalizatora (na primer, nekog katalizatora od plemenitog metala kao što je paladijum, svrsishodno na nekom nosaču kao što je ugalj). Kao rastvarači podesni su pri tome gore navedeni, posebno, na primer, alkoholi kao što su metanol ili etanol, ili amidi, kao DMF. Hidrogenoliza se po pravilu izvodi pri temperaturama izmedju oko 0 °C i 100 °C i pritiscima između oko 1 i 200 bara, prvenstveno na 20-30 °C i 1-10 bara.
Estri mogu da se saponifikuju, na primer, sirćetnom kiselinom ili sa NaOH ili KOH u vodi, voda-THF ili voda-dioksan na temperaturama između 0 °C i 100 °C.
Alkilovanja na azotu se odvijaju pod standardnim uslovima, koji su poznati stručnjaku.
Farmaceutske soli i drugi oblici
Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti u njihovom konačnom obliku koji nije u obliku soli. S druge strane, predloženi pronalazak obuhvata i primenu ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski nesumnjivih soli, koje mogu da se izvedu od različitih organskih i neorganskih kiselina i baza prema struci poznatim načinima postupanja. Farmaceutski nesumnjivi oblici soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 dobijaju se najvećim delom konvencionalno. Ukoliko jedinjenje formule I prema zahtevu 1 sadrži grupu karboksilne kiseline, njena podesna so može se tako napraviti što jedinjenje reaguje sa pogodnom bazom u odgovarajuću adicionu so baze. Ovakve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, među njima kalijum-hidroksid, natrijumhidroksid i litijum-hidroksid; hidroksidi zemnoalkalnih metala, kao barijumhidroksid i kalcijum-hidroksid; alkoholati alkalnih metala, na primer, kalijumetanolat i natrijum-propanolat; kao i različite organske baze kao piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Soli aluminijuma jedinjenja formule I se takođe ubrajaju u to. Kod određenih jedinjenja formule I prema zahtevu 1, kisele adicione soli se mogu tako napraviti što se ova jedinjenja tretiraju sa farmaceutski nesumnjivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer, halogenovodonicima kao što su hlorovodonik, bromovodonik ili jodovodonik, drugim mineralnim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima, kao sulfat, nitrat ili fosfat i sličnim, kao i alkil- i monoarilsulfonatima kao etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, kao i drugim organskim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima kao acetat, trifluoracetat, tartarat, maleatsukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i sličnim. Odgovarajuće tome, u farmaceutski nesumnjive kisele adicione soli jedinjenja formule 1, ubrajaju se sledeće: acetati, adipati, alginati, arginati, aspartati, benzoati, benzensulfonati (bezilati), bisulfati, bromidi, butirati, kamferati, kamfersulfonati, kaprilati, hloridi, hlorbenzoati, citrati, cikopentanpropionati, diglukonati, dihidrogenfosfati, dinitrobenzoati, dodecilsulfati, etansulfonati, fumarati, galakterati (iz pljuvačne kiseline), galakturonati, glukoheptanoati, glukonati, glutamati, glicerofosfati, hemisukcinati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, hipurati, hidrohloridi, hidrobromidi, hidrojodidi, 2-hidroksietansulfonati, jodidi, izotionati, izobutirati, laktati, laktobionatimalati, maleati, malonati, mandelati, metafosfatimetansulfonati, metilbenzoati, monohidrogenfosfati, 2-naftalensulfonati, nikotinoati, nitrati, oksalati, oleati, palmoati, pektinati, persulfati, fenilacetati, 3-fenilpropionati, fosfati, fosfonati, ftalati, što, međutim, ne predstavlja nikakvo ograničenje.
U bazne soli jedinjenja prema pronalasku se dalje ubrajaju aluminijum-, amonijum-, kalcijum-, bakar-, gvožđe(III)-, gvožđe(II)-, litijum-, magnezijum, mangan(III)-, mangan(II), kalijum-, natrijum- i soli cinka što, međutim, ne treba da predstavlja ograničenje. Od gore navedenih soli favorizovane su amonijumove soli; soli alkalnih metala natrijuma i kalijuma, kao i soli zemnoalkalnih metala kalcijuma i magnezijuma. U soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 koje se izvode uz farmaceutski nesumnjivih organskih netoksičnih baza, ubrajaju se soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, među njima i supstituisanih amina koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina kao i baznih jonoizmenjivačkih smola, na primer arginina, betaina, kofeina, hlorprokaina, N,Nʹ-dibenziletilendiamina (benzatin), dicikloheksilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanola, 2-dimetilalinoetanola, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glukamina, glukozamina, histidina, hidrabamina, izopropilamina, lidokaina, lizina, meglumina, N-metil-<D>-glukamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamin smola, prokaina, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina kao i tris-(hidroksimetil)metilamina (trometamin) što, međutim, ne treba da predstavlja ograničenje.
Jedinjenja predloženog pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot, mogu da se kvaternizuju sredstvima kao što su (C1-C4) alkil-halogenidi, na primer metil-, etil-, izopropil- i terc-butilhlorid, bromid- i jodid-; di(C1-C4)alkilsulfatima, na primer, dimetil-, dietil- i diamilsulfatom; (C10-C18)alkilhalogenidima, na primer, decil-, dodecil-, lauril-, miristil- i stearilhloridom, -bromidom i -jodidom; kao i aril(C1-C4)alkil-halogenidima, na primer, benzilhloridom i fenetilbromidom. Sa ovakvim solima mogu da se proizvedu, kako u vodi, tako i u ulju, rastvorna jedinjenja prema pronalasku.
U gore navedene farmaceutske soli koje su pogodne ubrajaju se acetati, trifluoracetati, bezilati, citrati, fumarati, glukonati, hemisukcinati, hipurati, hidrohloridi, hidrobromidi, izotionati, mandelati, meglumini, nitrati, oleati, fosfonati, pivalati, natrijum-fosfati, stearati, sulfati, sulfosalicilati, tartarati, tiomalati, tozilati i trometamini što, međutim, ne treba da predstavlja ograničenje.
Kisele adicione soli baznih jedinjenja formule I prema zahtevu 1 dobijaju se tako što se slobodni oblik baze dovodi u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se na uobičajeni način dobija so. Slobodna baza se može dovođenjem u kontakt oblika soli sa nekom bazom i izolovanjem slobodne baze regenerisati na uobičajeni način. Slobodni oblici baze razlikuju se u izvesnom smislu od njihovih odgovarajućih oblika soli što se tiče određenih fizičkih osobina, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; međutim, u okviru pronalaska odgovaraju soli njihovim dotičnim slobodnim baznim oblicima.
Kako je spomenuto, farmaceutski nesumnjive bazne soli jedinjenja formule I prema zahtevu 1 prave se sa metalima ili aminima kao alkalnim metalima i zemnoalkalnim metalima ili organskim aminima. Povoljni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Povoljni organski amini su N,Nʹ-dibenziletilendiamin, hlorprokain, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.
Bazne adicione soli kiselih jedinjenja prema pronalasku proizvode se tako, što se slobodni kiseli oblik dovodi u kontakt sa dovoljnom količinom željene baze, čime se dobija so na uobičajeni način. Slobodna kiselina se dovođenjem u kontakt oblika soli sa nekom kiselinom regeneriše na uobičajeni način. Slobodni oblici kiselina razlikuju se i izvesnom smislu od njima odgovarajućih oblika soli što se tiče određenih fizičkih osobina kao rastvorljivost u polarnim rastvaračima; međutim, u okviru pronalaska odgovaraju soli njihovim dotičnim slobodnim kiselim oblicima.
Ako jedinjenje sadrži više od jedne grupe, koja može da gradi ovakve nesumnjive farmaceutske soli, to pronalazak takođe obuhvata i višestruke soli. U tipične višestruke oblike soli ubrajaju se, na primer, bitartarat, diacetat, dufumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrijum i trihidrohlorid što, međutim, ne treba da predstavlja ograničenje.
U pogledu na gore rečeno, vidi se da se pod izrazom "farmaceutski nesumnjiva so" u predloženoj vezi podrazumeva aktivna materija koja sadrži jedno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u obliku neke svoje soli, posebno onda kada ovaj oblik soli u poređenju sa slobodnim oblikom aktivne materije ili bilo kog drugog oblika soli aktivne materije, koji je ranije primenjen, daje poboljšane farmakokinetičke osobine. Tek farmaceutski nesumnjiv oblik soli aktivne materije može ovoj aktivnoj materiji da da željenu farmakokinetičku osobinu, kojom on ranije nije raspolagao, i čak može da utiče na farmakodinamiku ove aktivne materije što se tiče njene terapijske delotvornosti u telu.
Predmet pronalaska dalje su lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski primenljive soli, tautomere i stereoizomere uključujući njihove smeše u svim odnosima, kao i u datom slučaju nosače i/ili pomoćne materije.
Farmaceutske formulacije mogu da se daju u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno odredjenu količinu aktivne materije po jedinici doze. Jedna takva jedinica može, na primer, da sadrži 0,5 mg do 1 g, prvenstveno 1 mg do 700 mg, posebno povoljno 5 mg do 100 mg nekog jedinjenja prema pronalasku, već prema tretiranom stanju bolesti, putu davanja i starosti, težini i stanju pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu da se daju u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno određenu količinu aktivne materije po jedinici doze. Podesne formulacije jedinica doziranja su one koje sadrže dnevnu dozu ili deo doze, kako je gore navedeno, ili jedan odgovarajući delić od toga neke aktivne materije. Ovakve farmaceutske formulacije se mogu proizvesti nekim, u farmaceutskoj oblasti, opšte poznatim postupkom.
Farmaceutske formulacije mogu da se, radi davanja, usklade sa proizvoljno podesnim putem, na primer, oralnim (uključujući bulalni odnosno sublingvalni), rektalnim, nazalnim, topičnim (uključujući bukalni, sublingvalni ili transdermalni), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući subkutani, intramuskularni intravenozni ili intradermalni) putem. Ovakve formulacije mogu da se proizvedu svim poznatim postupcima u farmaceutskom stručnom području, gde se, na primer, spaja aktivna materija sa nosačem odnosno nosačima ili pomoćnom materijom odnosno materijama.
Farmaceutske formulacije usklađene za oralno davanje mogu da se daju kao posebne jedinice, kao, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granulati; rastvori ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima; jestive pene ili penastim obrokom; ili ulje-u-vodi tečnoj emulziji ili voda-u-ulju tečnoj emulziji.
Tako, na primer, može kod oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule da se kombinuje komponenta aktivne materije sa nekom oralnom, netoksičnom i farmaceutski nesumnjivom inertnom nosećom materijom kao, na primer, etanol, glicerol, voda i slične. Praškovi se proizvode tako što se jedinjenje usitni na pogodnu finu veličinu i pomeša sa, nekom na sličan način, usitnjenom farmaceutskom nosećom materijom, kao na primer, jestivim ugljenim hidratom kao što su, na primer, beli skrob ili manit. Takođe, mogu da budu prisutne materije ukusa, konzervirajuća sredstva, dispergujuća sredstva i boje.
Kapsule se proizvode, tako što se proizvede praškasta smeša kako je gore opisano, pa se time pune oblikovane čaure od želatina. Klizna i podmazujuća sredstva kao, na primer, visokodisperzna silicijumova kiselina, talk, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat ili polietilen-glikol u čvrstom obliku, mogu da se dodaju praškastoj smeši pre postupka punjenja. Sredstvo za razdvajanje ili posrednik rastvaranja, kao na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijum-karbonat, mogu takođe da se dodaju, da bi poboljšali raspoloživost medikamenta posle uzimanja kapsule.
Osim toga, u koliko je poželjno ili potrebno u smešu mogu takođe da uđu podesna vezivna, podmazujuća i razdvajajuća sredstva kao i boje. U podesna vezivna sredstva spadaju skrob, želatin, prirodni šećer, kao na primer, glukoza ili beta-laktoza, zaslađivači iz kukuruza, prirodna ili sintetička guma, kao na primer, akacija tragant ili natrijum-alginat, karboksimetilceluloza, polietilenglikol, voskovi i slični. U ona u ovim doziranjima primenjena sredstva za podmazivanje pripadaju natrijum-oleat, natrijum-stearat, magnezijum-stearat, natrijum-benzoat, natrijum-hlorid i slični. U sredstva za razdvajanje spadaju, bez da se na njih ograniči, skrob, metilceluloza, agar, bentonit, ksantan guma i slična. Tablete se formulišu, tako što se, na primer, proizvede praškasta smeša, granuliše ili suvo presuje, dodaje sredstvo za podmazivanje ili sredstvo za razdvajanje, pa se sve to presuje u tablete. Praškasta smeša se proizvodi, tako što se na pogodan način usitnjeno jedinjenje pomeša sa sredstvom za razblaživanje ili nekom bazom, kako je gore opisano, i u datom slučaju s nekim vezivnim sredstvom, kao na primer, karboksimetilcelulozom, nekim alginatom, želatinom ili polivinilpirolidonom, nekim usporivačem rastvaranja, kao na primer, parafinom, nekim ubrzivačem resorpcije, kao na primer, nekom kvaternernom solju i/ili nekim apsorpcionim sredstvom, kao na primer, bentonitom, kaolinom ili dikalcijum-fosfatom. Praškasta smeša se može granulisati tako što se okvasi nekim vezivnim sredstvom kao, na primer, sirupom, skrobnom pastom, sluzi akadije ili rastvorom celuloze ili polimernih materijala i presuje kroz sito. Alternativno granulisanju, praškasta smeša se može propustiti kroz mašinu za tabletiranje, pri čemu nastaju nepravilno oblikovane gromuljice koje mogu da se razbiju u granulate. Granulati mogu da se zamaste pomoću dodatka stearinske kiseline, nekog stearata, talka ili mineralnog ulja, i tako spreči lepljenje tablete za kalup. Zamašćena smeša se onda presuje u tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu da se kombinuju i sa nekim inertnim slobodno tekućim nosećim materijalom i onda, bez izvođenja granulacionih koraka ili koraka suvog presovanja, da se direktno presuju u tablete. Neki prozirni ili neprozirni zaštitni sloj, koji je sastavljen od zaštite od šelaka, jednog sloja od šećera ili polimernog materijala i jednog sjajnog sloja od voska, može biti prisutan. Ovoj presvlaci mogu da se dodaju boje da bi se razlikovale različite jedinice doziranja.
Oralne tečnosti kao, na primer, rastvori, sirupi i eliksiri, mogu da se proizvedu u obliku dozirnih jedinica, tako da jedan dati kvantitet sadrži prethodno zadatu količinu jedinjenja. Sirupi se mogu proizvesti tako što se jedinjenje rastvori u vodenom rastvoru pogodnog ukusa, dok se eliksiri proizvode uz primenu nekog netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije se mogu formulisati disperzijom jedinjenja u nekom netoksičnom nosaču. Posrednici rastvaranja i emulgujuća sredstva, kao na primer, etoksilovani izostearil-alkoholi ili polioksietilensorbitoletri, sredstva za konzerviranje, dodaci za ukus kao, na primer, ulje peperminta ili prirodni zaslađivači ili saharin ili drugi veštački zaslađivači i slični, mogu takođe da se dodaju.
Formulacije jedinica doziranja za oralno davanje mogu u datom slučaju da budu zatvorene u mikrokapsulama. Formulacija se može takođe proizvesti tako da oslobađanje bude produženo ili usporeno, kao na primer, presvlačenjem ili stavljanjem partikularnog materijala u polimere, smole i slično.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, kao i njihove farmaceutski primenljive soli, tautomeri i stereoizomeri, mogu da se daju i u obliku lipozomnih sistema dodavanja, kao na primer, malih unilamelarnih flastera, velikih unilamelarnih flastera i multilamelarnih flastera. Lipozomi mogu da se naprave od različitih fosfolipida, kao na primer, holesterola, stearilamina ili fosfatidilholina.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 kao i njihove faramaceutski primenljive soli, tautomeri i stereoizomeri takođe mogu da se uvedu uz primenu monoklonarnih antitela kao individualnih nosača na koje se vezuju molekuli jedinjenja. Jedinjenja mogu da budu povezana i sa rastvorljivim polimerima kao ciljno usmerenim nosačima lekova. Ovakvi polimeri mogu da obuhvataju, polivinilpirolidone, piran-kopolimere, polihidroksipropilmetakrilamidfenole, polihidroksietilaspartamdifenole, ili polietilenoksidpolilizine, supstituisane sa palmitoil-ostacima. Jedinjenja mogu dalje da budu vezana na klasu biološki razgradljivih polimera koji su podesni za ostvarivanja kontrolisanog oslobađanja nekog leka, na primer, polimlečne kiseline, poli-epsilonkaprolaktone, polihidroksibuterne kiseline, poliortoestre, poliacetale, polidihidroksipirane, policijanoakrilate i poprečno umrežene ili amfipatične blok-kopolimere hidrogelova.
Za transdermalno davanje usklađene farmaceutske formulacije mogu da se daju kao zasebni flasteri za duže, prisne kontakte sa epidermom primaoca. Tako aktivna materija iz flastera može da se uvede, na primer, pomoću jontoforeze, kako je to u opštem opisano u Pharmaceuticals Research, 3(6), 318 (1986).
Za topično davanje usklađena farmaceutska jedinjenja mogu da budu formulisana kao salbe, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi sprejevi aerosoli ili ulja.
Za tretiranje oka ili drugih spoljnih tkiva, na primer, usta i kože, formulacije se apliciraju prvenstveno kao topične salbe ili kreme. Kod formulacije za neku salbu, aktivna materija može da se upotrebi ili sa nekom parafinskom ili sa vodom mešljivom bazom kreme. Alternativno, aktivna materija može biti formulisana u neku kremu sa nekom ulje-u-vodi baznom kremom ili nekom voda-u-ulju bazom.
U one, za topičnu aplikaciju na oku usklađene farmaceutske formulacije, pripadaju kapi za oči, pri čemu je aktivna materija rastvorena ili suspendovana u podesnom nosaču, posebno u nekom vodenom rastvoru.
Za topičnu aplikaciju u ustima usklađene farmaceutske formulacije obuhvataju tablete za sisanje, pastile i sredstva za ispiranje usta.
Farmaceutske formulacije usklađene za rektalno davanje mogu da se daju u obliku čepića ili uliva.
Farmaceutske formulacije usklađene za nazalno davanje, u kojima je noseća supstanca čvrsta materija, sadrže grubi prah s veličinom delića, na primer, u području od 20-500 mikrometra koji se daje po vrsti i načinu kao kada se uzima duvan za ušmrkavanje, što znači brzom inhalacijom preko puteva nosa iz nekog suda sa prahom koji se drži blizu nosa. Podesne formulacije za davanje kao sprej za nos ili kapi za nos sa nekom tečnošću kao nosećom supstancom, obuhvataju rastvore aktivne materije u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije usklađene za davanje inhalacijom obuhvataju prašine ili magle finih delića, koje mogu da se naprave pomoću različitih vrsta davača doze koji stoje pod pritiskom sa aerosolima izmagljivačima i insuflatorima.
Farmaceutske formulacije usklađene za vaginalno davanje mogu da se daju kao pasare, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej-formulacije.
U farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralno davanje spadaju vodeni i nevodeni sterilni injekcioni rastvori, koji sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i solute, kojima se formulacija napravi izotoničnom sa krvlju tretiranog primaoca; kao i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže suspenziona sredstva i ugušćivače. Formulacije mogu da se daju u pojedinačnim dozama i sudovima sa višestrukim dozama, na primer, zatvorenim ampulama i flašicama i da se skladište u suvo zamrznutom stanju (liofilizovano), tako da je za injekcione svrhe neposredno pre upotrebe potreban samododatak sterilne noseće tečnosti, na primer, vode. Prema recepturi proizvedeni injekcioni rastvori i suspenzije mogu da se proizvedu od sterilnih prahova, granulata i tableta.
Podrazumeva se da formulacije mogu da sadrže, pored gore navedenih sastavnih delova i druga u stručnoj oblasti poznata sredstva u odnosu na dotičnu vrstu formulacije; tako, na primer, za oralno davanje podesne formulacije mogu da sadrže materije ukusa.
Terapijski delotvorna količina nekog jedinjenja formule I prema zahtevu 1 zavisi od niza faktora, zaključno, na primer, od starosti i težine životinje, egzaktnim stanjem bolesti kojoj je potrebno lečenje, kao i njenog stepena težine, sastava formulacije kao i puta davanja i na kraju se utvđuje od strane lekara koji leči odnosno veterinara. Ipak delotvorna količina jedinjenja prema pronalasku za tretiranje neoplastičnog rasta, na primer karcinoma debelog creva ili dojke, leži uopšte u području od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisara) po danu a naročito tipično u području od 1 do 10 mg/kg telesne težine po danu. Time bi, za nekog 70 kg teškog odraslog sisara, stvarna količina po danu ležala uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao pojedinačna doza po danu ili, uobičajenije, u jednom nizu delimičnih doza (kao na primer dve, tri, četiri, solvata ili nekog fiziološki funkcionalnog derivata od toga može da se odredi kao udeo delotvorne količine jedinjenja prema pronalasku per se. Može da se pretpostavi da su slična doziranja podesna za tretiranje drugih, gore navedenih stanja bolesti. Predmet pronalaska su, dalje, lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I prema zahtevu 1 i/ili kao i njihove farmaceutski primenljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim odnosima i najmanje još jednu aktivnu materiju leka.
Predmet objave takođe je i komplet (kit) sastavljen od odvojenih pakovanja od
(a) delotvorna količina nekog jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njene farmaceutski primenljive soli tautomera i stereoizomera, uključujući njihovu smešu u svim odnosima,
i
(b) delotvornu količinu neke druge aktivne materije leka.
Set sadrži podesne spremnike, kao kutije ili kartone, individualne flaše, kese ili ampule. Set može da sadrži odvojene ampule u kojima se nalazi rastvorena ili u liofilizovanom obliku delotvorna količina nekog jedinjenja formule I prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski primenljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima, i delotvorna količina neke dalje aktivne materije leka.
Izotopi
Predviđeno je, dalje, da neko jedinjenje formule I prema zahtevu 1 obuhvata i izotopima obeleženi oblik od toga. Izotopima obeležen oblik nekog jedinjenja formule 1 prema zahtevu 1 je sa ovim jedinjenjem, sve do činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjen atomom ili atomima atomske mase ili masenim brojem, koji se od atoma ili masenog broja, koji se uobičajeno nalaze u prirodi razlikuje, identičan. U izotope koji se lako nabavljaju u prirodi i koji mogu po dobro poznatim postupcima da se ugrade u neko jedinjenje formule I prema zahtevu 1, ubrajaju se izotopi vodonika, ugljenika azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer:<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F odnosno<36>Cl. Neko jedinjenje formule I prema zahtevu 1, ili neka farmaceutski nesumnjiva so od toga, koja ima jedan ili više od gore navedenih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma predviđeno je kao sastavni deo predloženog pronalaska. Izotopima obeleženo jedinjenje formule I prema zahtevu 1 može da se primeni na mnogo korisnih načina. Na primer, izotopima obeleženo jedinjenje formule I prema zahtevu 1 u koje je, na primer, ugrađen radioizotop<3>H ili<14>C, pogodno je za testove raspodele leka i/ili tkivo supstrata. Ovi radioizotopi, što znači tricijum (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C) su na osnovu svog jeftinog dobijanja i odlične dokativosti, posebno pogodni. Ugradnja težih izotopa, na primer, deuterijuma (<2>H) u neko jedinjenje formule I prema zahtevu 1, ima terapijske prednosti na osnovu više stabilnosti u metabolizmu ovog izotopima obeleženog jedinjenja. Viša stabilnost u metabolizmu znači neposredno povećanu vrednost poluvremena in vivo ili niža doziranja koje bi pod najčešćim okolnostima koje bi proizveo podesni oblik izvođenja predloženog pronalaska. Izotopima obeleženo jedinjenje formule I prema zahtevu 1 se može uobičajeno proizvesti sprovođenjem opisa koji stoji s tim u zavisnosti, u delu sa primerima i u delu sa izradom u predloženom tekstu objavljenih načina postupka, pri čemi se neka, izotopima neobeležena komponenta, zamenjuje nekom lako raspoloživom komponentom markiranom izotopima. Radi manipulacije oksidativnim metabolizmom jedinjenja preko primarnog kinetičkog efekta izotopa, u neko jedinjenje formule I prema zahtevu 1 može da se ugradi takođe i deuterijum (<2>H). Kod primarnog kinetičkog efekta izotopa radi se o promeni brzine hemijske reakcije na osnovu izmene jezgra izotopa, što je opet izazvano promenom onih za stvaranje kovalentnih veza u priključku na ovu izmedu izotopa, potrebnu energiju osnovnog stanja. Zamena nekog težeg izotopa obično dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja za neku hemijsku vezu i tako izaziva smanjenje brzine kod nekog raskidanja veze koje je limitirano brzinom. Ukoliko se raskidanje veze događa na, odnosno u blizini regije tačke minimuma sduž koordinate neke reakcije sa više proizvoda, to se odnosi raspodele proizvoda mogu jako promeniti. Radi objašnjenja: ako se deuterijum veže na ugljenikov atom u nekom položaju koji nije izmenljiv, razlike brzina od kM/kD= 2-7 su tipične. Ako je potrebno da se ova razlika u brzini primeni na neko oksidaciji podložno jedinjenje formule I prema zahtevu 1, time se može drastično promeniti profil ovog jedinjenja in vivo, što vodi poboljšanim farmakokinetičkim osobinama.
Prilikom otkrivanja i razvoja terapeutika stručnjak pokušava da optimizuje farmakokinetičke osobine a istovremeno da zadrži poželjne in vivo osobine. Sasvim razumljivo se može pretpostaviti da su mnoga jedinjenja sa lošim farmakokinetičkim profilima podložna oksidativnom metabolizmu. Iz do sada raspoloživih in-vitro-ogleda sa mikrozomima jetre, dobijaju se vredne informacije o toku ovog oksidativnog metabolizma, na osnovu kojih se, opet, mogu racionalno oblikovati deuterisana jedinjenja formule I sa poboljšanom stabilnošću kroz rezistenciju prema nekom oksidativnom metabolizmu ove vrste. Tako se dospeva do bitnih poboljšanja farmakokinetičkih profila jedinjenja formule I prema zahtevu 1, koje mogu kvantitativno da se izraze kao povećana vrednost poluvremana (T/2), koncentracije pri maksimalnom terapeutskom delovanju(Cmax), površine ispod krive doza-delovanje (AUC) kao i F i kao smanjeni klirens, doza i materijalni troškovi.
Za pojašnjavanje gornjeg treba da služi sledeće: neko jedinjenje formule I prema zahtevu 1, sa potencijalno višestrukim mestima napada za oksidativni metabolizam, na primer, atomi vodonika na nekom benzil-ostatku i atomi vodonika koji su vezani za atom azota, proizvodi se kao niz analoga, u kojima se različite kombinacije vodonikovih atoma zamenjuju atomima deuterijuma, tako da su neki, uglavnom svi, ili svi ovi atomi vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Određivanjem vrednosti poluvremena dospeva se do povoljnog i tačnog određivanja, koliko se više poboljšalo poboljšanje rezistencije prema oksidativnom metabolizmu. Na ovaj način se određuje kako se na osnovu izmene vodonika ove vrste deuterijumom, vrednost poluvremena polaznog jedinjenja može produžiti i do 100 %.
Zamena vodonika deuterijumom u jedinjenju formule I prema zahtevu 1 može da se primeni i da se dospe do povoljnije promene spektra proizvoda izmene materija polaznog jedinjenja u svrhu smanjivanja ili isključenja neželjenih toksičnih proizvoda izmene materija. Ako, na primer, nastaje toksični proizvod izmene materija na osnovu raskidanja neke oksidativne veze ugljenik–vodonik (C–H), može se sasvim logično pretpostaviti da deuterisani analog bitno smanjuje ili isključuje produkciju neželjenog proizvoda izmene materija čak i onda kada se pri dotičnoj oksidaciji ne radi o nekom koraku koji određuje brzinu. Dalje informacije o stanju tehnike što se tiče izmene vodonika deuterijumom nalaze se, na primer, kod Hanzlik et al., J.Org, Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, i Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
PRIMENA
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I prema zahtevu 1 za primenu u lečenju raka, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hroničnog zapaljenja, i/ili neurodegenerativnih oboljenja, kao Morbus Alzheimer.
Pronalazak dalje obuhvata jedinjenja formule 1 za lečenje raka, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG) hiperplazije, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hroničnog zapaljenja, neurodegenerativnih oboljenja, reumatoidnog artritisa (RA), sistemskog lupus eritematozusa (SLE), sindroma Sjörgens, sindroma Aicardi-Goutières, lupus Chilblain sindroma, retinalne vaskulopatije, cerebralne leukodistrofije (RVCL), sistemske skleroze, miozitisa, psorijaze, hronično opstruktivne pulmonalne bolesti (CPD), zapaljenjske bolesti creva (IBD), gojaznosti, insulinske rezistencije, dijabetes tip 2 (NIDDM) i/ili metaboličkog sindroma.
Predložena jedinjenja pogodna su, kao farmaceutske aktivne materije za sisare, posebno za ljude, kod tretiranja i borbe protiv oboljenja od raka i zapaljenjskih oboljenja.
Domaćin ili pacijent može da pripada svakoj vrsti sisara, na primer, vrsti primata, naročito ljudima; glodarima, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečeve; konje, goveda, pse, mačke i tako dalje. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalno ispitivanje, pri čemu oni stavljaju na raspolaganje model za lečenje bolesti ljudi.
Susceptibilitet neke određene ćelije prema tretiranju jedinjenjima prema pronalasku može da se odredi testiranjem in vitro. Na tipičan način se kultura ćelije inkubira sa nekim jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama za neki period vremena, koji je dovoljan da omogući aktivnim sredstvima da indukuju kao anti-IgM ćelijski odgovor kao ekspresiju nekog površinskog markera uobičajeno između jedan sat i jedne nedelje. Za testiranje in vitro mogu da se primene kultivisane ćelije iz krvi ili neke biopsione probe. Količina eksprimiranih površinskih markera ocenjuje se protočnom citometrijom, pri čemu se primenjuju specijalna antitela koja prepoznaju marker.
Doza varira zavisno od primenjenog specifičnog jedinjenja, specifičnog oboljenja, statusa pacijenta i tako dalje. Tipično je terapeutska doza dovoljna da bi značajno smanjila nepoželjnu ćelijsku populaciju u ciljnom tkivu dok životna sposobnost pacijenta ostaje očuvana. Tretiranje se, uopšte, nastavlja dok se ne ustanovi značajna redukcija, na primer, najmanje 50 % smanjenja ćelijskog opterećenja i može da se nastavi sve dok se uglavnom više ne mogu dokazati neželjene ćelije u telu.
Za identifikaciju puta prenosa signala i dokaz naizmeničnog delovanja među različitim putevima prenosa signala razvijene su od različitih naučnika podesni modeli ili sistemi modela, na primer, modeli ćelijskih kultura (na primer, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) i modeli transgenih životinja (na primer, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). za određivanje određenih stepena u kaskadama prenosa signala mogu da se iskoriste jedinjenja koja deluju naizmenično, da bi modulirala signal (na primer, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Prema pronalasku, jedinjenja mogu da se upotrebe kao reagensi za testiranje od kinaze zavisnih puteva prenosa signala kod životinja i/ili modela ćelijskih kultura ili na onim u ovoj prijavi navedenim oboljenjima.
Merenje aktivnosti kinaze je stručnjaku dobro poznata tehnika. Generički testsistemi za određivanje aktivnosti kinaze sa supstratima, na primer histonom (na primer, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 339, 3, strane 333-338) ili baznim mielin-proteinom opisani su u literaturi (na primer, Campos-González, R. i Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol.Chem. 267, strana14535).
Za identifikaciju inhibitora kinaze na raspolaganju stoje različiti ogledni sistemi. Kod Scintillation-Proximity-testa (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) i FlashPlate-test se radioaktivna fosforilacija nekog proteina ili peptida kao supstrata meri sa ATP. Kod postojanja nekog inhibitorskog jedinjenja utvrđuje se nikakav ili umanjeni radioaktivni signal. Dalje su korisni Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) i fluorescentno polarizacione (FP) tehnologije kao assay-postupci (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Drugi neradioaktivni ELISA-test postupci primenjuju specifična fosfoantitela (Phospho-AK). Phospho-AK vezuje samo fosforilovani supstrat. Ova veza se može dokazati nekim drugim peroksidazom konjugovanim anti-Schaf-antitelom preko hemijske luminiscencije (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Predloženi pronalazak obuhvata primenu jedinjenja formule i prema zahtevu 1 i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomere i solvate za proizvodnju leka za tretiranje ili sprečavanje raka. Favorizovani karcinomi za tretiranje potiču iz grupe karcinoma mozga, urogenitalnih karcinoma, karcinoma limfnog sistema, karcinoma želuca, karcinoma jednjaka, karcinoma pluća i raka creva. Dalje grupe favorizovanih oblika raka su leukemija monocita, plućni adenokarcinom, karcinomi malih ćelija pluća, rak dvanaestopalačnog creva, glioblastomi i karcinom dojke.
Takođe je obuhvaćena primena jedinjenja formule I i/ili njihovih fiziološki nesumnjivih soli tautomera, i solvata za dobijanje nekog leka za tretiranje i/ili borbu protiv, tumorima uslovljenih bolesti kod neke životinje sisara, pri čemu se ovim postupkom nekoj životinji sisara, kojoj je potreban tretman ove vrste, daje terapijski delotvorna količina nekog jedinjenja prema pronalasku. Terapijska količina zavisi od dotične bolesti i može da bude određena od stručnjaka bez nekog velikog napora.
Posebno pogodna su jedinjenja za primenu u tretiranju neke bolesti, kod koje je bolest raka čvrsti tumor.
Čvrsti tumor je prvenstveno izabran iz grupe tumora ravnih epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i grla, ezofagusa, grlića materice, štitaste žlezde, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, želuca, ždrela i/ili pluća.
Čvrsti tumor je dalje izabran prvenstveno iz grupe plućnog adenokarcinoma, plućnog karcinoma malih ćelija, raka dvanaestopalačnog creva, glioblastoma, karcinoma kolona i karcinoma dojke.
Jedinjenja su dalje pogodna za primenu u tretiranju nekog tumora krvi i imunog sistema, prvenstveno za tretiranje nekog tumora izabranog iz grupe akutne mielotične leukemije, hronične mielotične leukemije, akutne limfatične leukemije i/ili hronične limfatične leukemije.
Predmet pronalaska su, dalje, jedinjenja prema pronalasku za primenu u tretiranju koštanih patologija, pri čemu koštana patologija potiče iz grupe osteosarkoma, osteoartritisa i rahitisa.
Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 mogu da se daju i zajedno sa drugim dobro poznatim terapeuticima, koji se biraju na osnovu svoje pogodnosti za tegobu koja se tretira.
Predložena jedinjenja pogodna su takođe i u kombinaciji sa poznatim sredstvima protiv raka. U ova poznata sredstva protiv raka ubrajaju se sledeća: modulatori estrogenog receptora, modulatori androgenog receptora, modulatori retinoidnog receptora, citotoksici, antiproliferativna sredstva, supresori fenilproteintransferaze, supresori HMG-CoA-reduktaze, supresori HIV-proteaze, supresori reverzne transkriptaze kao i drugi supresori angiogeneze. Predložena jedinjenja pogodna su posebno za zajedničku primenu sa radioterapijom. "Modulatori estrogenog receptora" se odnosi na jedinjenja koja ometaju vezivanje estrogena na receptor ili ovo suzbijaju, i to nezavisno od toga, kako se to događa. U modulatore estrogenog receptora ubrajaju se, na primer, tamoksifen, raloksifen, idoksifen, LY353381, LY117081, toremifen, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oksopropoksi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)-etoksi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilpropanoat, 4,4ʹ-dihidroksibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazon i SH646, što, međutim, ne treba da predstavlja ograničenje.
"Modulatori androgenog receptora" se odnose na jedinjenja koja ometaju vezivanje androgena na receptor ili ovo suzbijaju i to nezavisno od toga kako se ono događa. U modulatore androgenih receptora ubrajaju se, na primer, finasterid, i drugi supresori 5α-reduktaze, nilutamid, flutamid, bikalutamid, liarozol i abirateronacetat.
"Modulatori retinoidnog receptora" se odnose na jedinjenja koja ometaju vezivanje retinoida na receptor ili ovo suzbijaju i to nezavisno od toga kako se ono događa. U ovakve modulatore receptora retinoida ubrajaju se, na primer, beksaroten, tretinion, 13-cis-retinska kiselina, 9-cis-retinska kiselina, αdifluormetilornitin, ILX23-7553, trans-N-(4ʹ-hidroksifenil)retiamid i N-4-karboksifenil-retinamid.
"Citotoksici" se odnose na jedinjenja koja u prvoj liniji direktnim dejstvom na ćelijsku funkciju dovode do ćelijske smrti ili im suzbijaju ćelijsku miozu ili ovu ometaju, među njima sredstva za alkilovanje, faktore nekroze tumora, interkalirajuća sredstva, supresore mikrotubulina i supresore topoizomeraze.
U citotoksike se ubrajaju, na primer, tirapazimin, sertenef, kašektin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin, karboplatin, altretamin, prednimustin, dibromdulcit, ranimustin, fotemustin, nedaplatina, oksaliplatina, temozolomid, heptaplatin, estramustin, imprisulfan-tozilat, trofosfsamid, nimustin, dibrospidijum-hlorid, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicin, cisplatina, irofulven, deksifosfamid, cis-aminodihlor(2-metilpiridin)platina, benzilguanin, glufosfamid, GPX100, (trans,trans,)-bis-mu-(heksan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatina(II)]bis[diamin-(hlor)platina(II)]-tetrahlorid, diarizidinilspermin, arsentrioksid, 1-(11-dodecilamino-10-hidroksiundecil)-3,7-dimetilksantin, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bizantren, mitoksantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3ʹ-deamino-3ʹ-morfolino-13-deokso-10-hidroksikarminomicin, anamicin, galarubicin, elinafid, MEN10755 i 4-demetoksi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicin (vidi WO 0050032), što, međutim, ne treba da predstavlja ograničenje.
U supresore mikrotubulina spadaju, na primer, paklitaksel, vindesinsulfat, 3ʹ,4ʹ-didehidro-4ʹ-dezoksi-8ʹ-norvikaleukoblastin, docetaksol, rizoksin, dolastatin, mivobulin-izetionat, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunin, kriptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-metoksifenil)benzensulfonamid, anhidrovinblastin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolint-butilamid, TDX258 i BMS188797.
Supresori topoizomeraze su, na primer, topotekan, hikaptamin, irinotekan, rubitekan, 6-etoksipropionil-3ʹ,4ʹ-O-egzo-benziliden-kartreusin, 9-metoksi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]akridin-2-(6H)propanamin, 1-amino-9-etil-5-fluor-2,3-dihidro-9-hidroksi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3ʹ,4ʹ:b,7]indolizino[1,2b]-hinolin-10,13(9H,15H)-dion, lurtotekan, 7-[2-(N-izopropilamino)etil]-(20S)-kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposidfosfat, teniposid, subuzoksan, 2ʹ-dimetilamino-2ʹ-dezoksi-etoposid, GL331, amid N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroksi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol-1-karboksilne kiseline, asulakrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroksi-3,5-dimetoksifenil]-5,5a,6,8,8a,9-heksahidrofuro(3ʹ,4ʹ:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-duoksol-6-on, 2,3-(metilendioksi)-5-metil-7-hidroksi-8-metoksibenzo[c]fenantridinijum, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]izohinolin-5,10-dion, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroksi-2-(2-hidroksietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]akridin-6-on, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoksi-9-okso-9H-tioksanten-4-ilmetil]formamid, amid N-(2-(dimetilamino)-etil)akridin-4-karboksilne kiseline, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroksi-7H-indeno[2,1-c]hinolin-7-on i dimesna.
U "antiproliferativna sredstva" ubrajaju se antisense-RNA i DNA-oligonukleotidi kao G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 i INX3001, kao i antimetaboliti kao enocitabin, karmofur, tegafur, pentostatin, doksifluridin, trimetreksat, fludarabin, kapacetabin, galocetabin, citarabin-okfosfat, fosteabinnatrijumhidrat, raltitreksed, paltitreksed, emitefur, tiazofurin, decitabin, nolatreksed, pemetreksed, nelzarabin, 2ʹ-dezoksi-2ʹ-metilidencitidin, 2ʹ-fluormetilen-2ʹ-dezoksicitidin, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-Nʹ-(3,4-dihlorfenil)urea, N6-[4-dezoksi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoil]glicilamino]-
<L>-glicero-B-<L>-mano-heptopiranozil]-adenin, aplidin, ekteinascidin, troksacitabin, 4-[2-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-<L>-glutaminska kiselina, aminopterin, 5-flurouracil, alanosin, estar 11-acetil-8-(karbamoiloksimetil)-4-formil-6-metoksi-14-oksa-1,11-diazatetraciklo(7.4.1.0.0)-tetradeka-2,4,6-trien-9-il sirćetne kiseline, svajnsonin, lometreksol, deksrezoksan, metioninaza, 2ʹ-cijano-2ʹ-dezoksi-N4-palmitoil-1-B-<D>-arabinofuranozilcitozin i 3-aminopiridin-2-karboksaldehidtiosemikarbazon. "Antiproliferativna sredstva" sadrže takođe i druga monoklonalna antitela protiv faktora rasta kako je već navedeno pod "supresori angiogeneze" kao trastuzumab, kao i gene supresora tumora, kao p53, koji mogu da se predaju preko rekombinantnog virusom posredovanog transfera gena. Vidi, na primer, US-patent Nr. 6, 069,134)
Pogodno, ali ne isključivo, kombinuju se lekovi tabele 1 koja sledi sa jedinjenjima formule I.
Zajedničkim tretiranjem ove vrste može se ostvariti potpora istovremenim, jedno za drugim, ili odvojenim doziranjem pojedinih komponenti tretiranja. Ovakve kombinacije koriste jedinjenja prema pronalasku.
Test za suzbijanje IKKε
Test - IKKε-kinaze (IKKepsilon)
Sažetak
Test kinaze se izvodi kao test na ravnoj ploči sa 384 bazenčića. (Na primer, Topcount-merenje).
1 nM IKKε, 800 nM biotiniliziranog IκBα (19-42) peptida (Biotin C6-C6-GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) i 10 μM ATP (pomešano sa 0,3 μCi<33>P-ATP/bazenčiću) inkubira se u ukupnoj zapremini od 50 μl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-acetata, 0,1 mM EGTA, 1 mM ditiotreitola, 0,02 % Brij35, 0,1% BSA, 0,1% BioStab, pH 7,5) sa ili bez test-jedinjenja 2 sata na 30 °C. Reakcija se zaustavlja sa 25 μl 200 mM EDTA. Posle 30 min na sobnoj temperaturi tečnost se odvoji i svaki bazenčić ispere tri puta sa 100 μl 0,9 %-nim rastvorom natrijum-hlorida. Nespecifična reakcija određuje se u prisustvu od 3 μM MSC2119074 (BX-795). Radioaktivnost se meri sa Topcount (Perkin Elmer). Rezultati (na primer, IC50-vrednosti) obračunavaju se pomoću programskih alata pripremljenih od strane IT-odeljenja (na primer, test Explorer, Symyx).
Test za suzbijanje TBK1
Test enzima
Sažetak
Test kinaze se izvodi kao test na ravnoj ploči sa 384 bazenčića (na primer, Topcount-merenje).
0,6 nM TANK vezivne kinaze (TBK1), 800 nM biotinilizovanog iz MELK-a izvedenog peptida (Biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) i 10 μM ATP (pomešano sa 0,25 μCi<33>P-ATP/bazenčić) se inkubira 120 min na 30 °C u ukupnom volumenu od 50 μl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-acetata, 0,1 mM EGTA, 1 mM DDT, 0,02 % Brij35, 0,1 % BSA, pH 7,5) sa ili bez testjedinjenja. Reakcija se zaustavlja sa 25 μl 200 mM EDTA. Posle 30 min na sobnoj temperaturi tečnost se odvoji i svaki bazenčić ispere tri puta sa 100 μl 0,9 %-nim rastvorom natrijum-hlorida. Nespecifična reakcija određuje se u prisustvu 100 nM staurusporina. Radioaktivnost se meri sa Topcount (Perkin Elmer). Rezultati (na primer, IC50-vrednosti) obračunavaju se pomoću programskih alata pripremljenih od strane IT-odeljenja (na primer, test Explorer, Symyx).
Ćelijski test
Suzbijanje odgovora doze fosfo-IRF3 @ Ser 386
cell/MDAMB468/INH/PHOS/IMAG/pIRF3
1. Obim
Iako su TBK1 i IKKε poznate pre svega kao ključne supstance u urođenom imunom odgovoru, nova saznanja upućuju na ulogu TBK1 i IKKε u Rasindukovanim onkogenim transformacijama. TBK1 je identifikovan kao RalB-efektor na putu Ras-like(Ral)-Guanine Nucleotide Exchange Factor (GEF), koji je potreban za Ras-indukovanu transformaciju. TBK1 aktivira direktno IRF3, koji se pri fosforilaciji homodimerizuje i pomera ka jezgru, gde aktivira procese koji stoje u zavisnosti sa zapaljenjem, imunom regulacijom preživljavanjem ćelija i proliferacijom.
Ovaj test je razvijen da bi se ocenila delotvornost/jačina supresora TBK1/IKKε jedinjenja na osnovu imunocitohemijske detekcije fosfo-IRF3 lokalizovanih u jezgru, cilju direktno posle TBK1. Tretiranje sa polinozin-policitidilnom kiselinom poli(I:C), sintetičkim analogom RNA dvostrukog niza (dsRNA), molekulskom mustrom koja je u vezi sa viralnom infekcijom i biva prepoznata od Toll-like receptora 3 (TLR3), primenjuje se da bi se indukovala TBK1/IKKε aktivnost i IRF-3-fosforilacija kod Ser386.
2. Pregled testova
1. Dan: MDA-MB-468-ćelije oslobode se sa HyQ-Tase, izbroje i zaseju na ploči sa 384 bazenčića sa TC-površinom i prozirnim dnom u gustini od 10 000 ćelija po bazenčiću u ukupnoj zapremini od 35 μl kompletnog medijuma. Alternativno se zaseju ćelije direktno iz duboko zamrznutih staklenih flašica.
2. Dan: Ćelije se pre poli(i:C)-stimulacije tretiraju supresorskim jedinjenjima jedan sat. Posle 2 h inkubacije sa poli(I:C) ćelije se fiksiraju u (para)formaldehidu (PFA) i permeabilizuju sa metanolom (MeOH). Zatim se ćelije blokiraju i inkubiraju preko noći sa anti-pIRF-3-antitelima na 4 °C.
3. Dan: Primarno antitelo se odstrani pranjem, doda AlexaFluor488 konjugovano sekundarno, ćelije se kontrastno ofarbaju sa propidijum-jodidom, nakon čega sledi slikanje na IMX Ultra High Content Reader.
3. Reagensi, materijal
Ćelije: ATCC HTB 132, Burger Lab (MP-CB 2010-327 ili MDA-MB-468 / 10)
Medijum ploče = medijum kulture
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10 % FCS, Invitrogen # 10270-106
2 mM Glutamaks, Invitrogen # 35050-038
1 nM Natrijum-piruvat, Invitrogen # 11360
1 % Pen/Strep
37 °C, 5% CO2
Ploče: Ploče ćelijske kulture sa 384 bazenčića sa crnim/transparentnim dnom, Falcon #35 3962 ili Greiner #781090
Subkultivisanje: HyQ-tase, Thermo Sciefic (HyClone) # SV 30030.01
Dalji reagensi:
Poly(I:C) (LMW), Invitrogen # tlrl-picw (napraviti 20 mg/ml osnovnog rastvora u sterilnom PBS, denaturisati u vodenom kupatilu 30 min na 55 °C, lagano ohladiti na sobnu temperaturu, u alikvotima ostaviti da stoji na –20 °C) Referentni supresori: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50: 200-800 nM)
Kontrola supresije: 10 μM MSC2119074A-4 = BX-795
neutralna kontrola: 0,5 % DMSO
Doza-odgovor kriva od 10 tačaka sa MSC2119074A-4 = BX-795, sadržana je u svakoj probi
Hepes, Merck #1.10110
PBS 1× DPBS, invitrogen # 14190
Formaldehid (bez metanola, 16%, ultračisti EM-kvalitet), Polysciences # 18814
(Držanje na sobnoj temperaturi), Krajnja koncentracija: 4 %
Metanol, Merck # 1. 06009. 1011 (prethodno ohlađen na –20 °C)
Kozji serum, PAA # B15-035 (ostavljanje da stoji na 4 °C, dugoročno na –20 °C), krajnja koncentracija: 10 %
BSA (bez IgG- i proteaze, 30 %), US-Biological # A1317 (ostavljanje da stoji na 4 °C, dugoročno na –20 °C), krajnja koncentracija: 2 %
Tween 20 detergenti, Calbiochem # 655204 (stoji na sobnoj temperaturi), (napraviti 10 %-ni osnovni rastvor u vodi; krajnja koncentracija: 0,1 %)
anti-pIRF-3 zečji MAK, Epitomics # 2526-B (ostavlja se na –20 °C) krajnja koncentracija: 1:2000 u PBS / 2% BSA
Alexa fluor koza-anti zec-488, Invitrogen # A11034 ili A11008 (stoji na 4 °C, u tamnom) krajnja koncentracija: 1:2000 u PBS / 2 % BSA / 0,1 % Tween Propidijum-jodid (PI), Fluka # 81845, 1 mg/ml u H2O (stoji na 4 °C, u tamnom), krajnja koncentracija: 0,2 μg/ml
4. Tok
Rasejati 10 000 ćelija/bazenčić/35 μl kompletnog RPMI 10% FCS
na ploču ćelijske kulture sa 384 bazenčića sa crnim /
transparentnim dnom
↓
2 h inkubirati na sobnoj temperaturi na stolu, a zatim dalja inkubacija 22 h na 37 °C, 5 % CO2i 90 % rF
↓
Tretiranje jedinjenja: u 5 μl prethodno razblaženog jedinjenja, standard ili kontrolne reagense
(8-struka koncentracija)
Razblaženje jedinjenja DMSO-matičnim rastvorima u 20 mM Hepes pH 7,2; Niz razblaženja jedinjenja iz 10 mM matičnog rastvora (Remp) 10 koraka 3,16-struko u DMSO
30μM 9,49μM 3μM 0,95 μM 0,3μM 0,095μM 0,03μM 0,0095μM 0,003μM 0,00095μM
Inkubirati 60 minuta na 37 °C, 5 % CO2i 90 % rF
↓
Tretman stimulacije: svim bazenčićima osim nestimulisanih kontrola dodati 10 μl Poly(I:C), tako da se ostvari krajnja koncentracija od 100 μg/ml (matični rastvor 20 mg/ml → 1:40 u PBS) (5-struka koncentracija) Inkubirati 120 minuta na 37 °C, 5 % CO2i 90 % rF
↓
Tečnost iznad potpuno odsisati
Fiksiranje ćelija: dodati 100 μl 4 % paraformaldehida u PBS inkubirati 15 min na sobnoj temperaturi
↓
Isprati 3 × sa 80 μl PBS (Tecan Powerwasher), tečnost iznad potpuno odsisati ploču ostaviti na led
↓
Permeabilizacija ćelija: brzo dodati 100 μl –20 °C ohlađenog MeOH (prethodno ohladiti sud)
10 minuta inkubirati na sobnoj remperaturi ili na 4 °C
↓
Isprati jedanput sa 80 μl PBS (Tecan Powerwasher), tečnost iznad potpuno odsisati
↓
Blokiranje nespecifičnog vezivanja: dodati 30 μl 10 %-nog kozjeg seruma u
PBS / 2 % BSA
mućkati na Multidrop Combi (17 sekundi)
inkubirati 60 minuta na 37 °C
↓
Tečnost iznad potpuno odsisati
↓
Primarno bojenje: dodati 25 μl razblaženog primarnog antitela 1:2000 u
PBS / 2 % BSA
mućkati na Multidrop Combi (17 sekundi)
inkubirati preko noći na 4 °C
↓
Isprati 3 × sa 80 μl PBS (Tecan Powerwasher), tečnost iznad potpuno odsisati
↓
Sekundarno bojenje i bojenje jezgra: 25 μl sekundarnog antitela (1:2000) i
dodati 0,2 μg/ml propidijum-jodida u PBS / 2% BSA / 0,1 % Tween-a mućkati na Multidrop Combi (17 sekundi)
inkubirati 75 minuta na 37 °C
↓
Isprati 3 × sa 80 μl PBS (Tecan Powerwasher), tečnost iznad potpuno odsisati
↓
Dodati 80 μl u sve bazenčiće
↓
Ploče zatvoriti transparentnim lepljivim zaptivačem
↓
Fotografisanje na IMX Ultra (Metaekspres 3.1 Scan-podešavanje TBK_10×_pin8)
↓
Analiza slike (Metaekspres 3,1 <cell scoring> TBK1-Cellscoring)
↓
Analiza podataka i izveštavanje sa Assay-Explorer
HPLC/HPLC-MS uslovi
Retenciono vreme Rt [min] određuje se pomoću HPLC Kolona: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 × 4,6 mm<2>Gradijent: A:B = 96:4 do 0:100
Protok: 2,4 ml/min
Eluent A: voda 0,05 % mravlja kiselina
Eluent B: acetonitril 0,04 % mravlja kiselina Talasna dužina: 220 nm
MS: pozitivni mod
Primeri
Shema sinteze 1
Opšti put sinteze za jedinjenja formule I u kojoj je X = CH.
2-(Tetrahidropiran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril se dobija kako je opisano u WO 2011/046970 A1.
Sinteza 5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila:
U trogrlom balonu od 100 ml se pod N2rastvori 2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzonitril (3,645 mmol; 1,20 g) i 4-brom-2-hlorpiridin (3,645 mmol; 779 mg) u 10 ml dioksana i 4 ml vode. To se pomeša sa 1,008 g kalijum-karbonata i 211 mg tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0). Žutobraon rastvor se meša 2,5 h na 90 °C.
Radi obrade, reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom i etil-acetatom i ekstrahuje. Spojene organske faze se ispiraju zasićenim rastvorom NaCl, suše, filtriraju i upare. Dobija se 1,965 g sirovog proizvoda. Radi prečišćavanja, sirova smeša se razdvaja hromatografijom na silika-gelu sa petroletar/etil-acetatom.
Dobija se 968 mg željenog proizvoda; HPLC-MS Rt. [min] 2,225; HPLC-MS [M+H] 315
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]
Opšti propis za Buchwald-Hartwig-ovu reakciju
U balonu sa tri grla od 100 ml pod N2rastvori se u 10 ml dioksana 5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi-benzonitril (100 mg; 0,318 mmol), 1,1 ekvivalent heterociklične amino-komponente, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 99 %, (5,8 mg; 0,006 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten, 99 % (36,8 mg; 0.064 mmol), cezijumkarbonat (207 mg; 0,635 mmol) i 2 dicikloheksil-fosfino-2,ʹ4ʹ,6ʹ-tri-izopropil-1-1ʹ-bifenil(3,8 mg; 0,008 mmol). Reakciona smeša se zagreva 4 h na 140 °C i meša preko noći na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade rastvarač se odstrani. Ostatak se razblaži vodom i ekstrahuje dihlormetanom. Objedinjene organske faze isperu se vodom, suše, filtriraju i upare. Ostatak se, ukoliko je potrebno, prečišćava hromatografijom.
Dobijanje jedinjenja firmule I prema zahtevu 1 prema opštem propisu za Buchwald-Hartwig-ovu reakciju
2-(Tetrahidropiran-4-iloksi)-5-{2-[1-(3-trifluormetilfenil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-benzonitril ("A1")
Sa 1-[3-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-4-aminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 44 %; HPLC-MS Rt. [min] 2,345; HPLC-MS [M+H] 506;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,4, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,14 (dd, J=9,0, 2,4, 1H), 8,08 (d, J=6,6, 1H), 8,02 (s, H), 7,81 (t, J=8,3, 1H), 7,72 (d, J=7,7, 1H), 7,56 (d, J=9,1, 1H), 7,5-7,43 (m, H), 4,97(tt, J=7,8, 3,7, 1H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, H), 1,72 (m, 2H)
5-{2-[1-(1-Metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A2")
Sa 1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamin-hidrohloridom dobija se željeni proizvod u prinosu od 6,7 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,235; HPLC-MS [M+H] 459;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,49 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,4, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 8,01 (d, J=6,4, 1H), 7,73 (d, J=4,0, 1H), 7,52 (d, J=9,2, 1H), 7,41–7,37 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,61–4,50 (m, 1H), 3,96–3,87 (m, 2H), 3,69–3,52 (m, 5H), 3,33–3.16 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,39–2,18 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
5-[2-([3,3']Bipiridinil-6-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A3")
Sa [3,3']bipiridinil-6-ilaminom dobija se željeni proizvod u kvantitativnom prinosu;
HPLC-MS Rt. [min] 1,492; HPLC-MS [M+H] 450;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,36 (s, 1H), 9,06 (d, J=1,9, 1H), 8,77 (d, J=2,4, 1H), 8,70 (dd, J=5,0, 1,4, 1H), 8,41 (d, J=6,0, 1H), 8,38–8,30 (m, 2H), 8,25 (d, J=2,4, 1H), 8,10 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,79 (d, J=0,8, 1H), 7,71 (dd, J=8,0, 5,0, 1H), 7,64 (d, J=8,8, 1H), 7,61–7,52 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,11–1,98 (m, 2H), 1,77–1,63 (m, 2H).
5-[2-(5-Metilizoksazol-3-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahiropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A4")
Sa 5-Metilizoksazol-3-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 30%;
HPLC-MS Rt. [min] 1,934; HPLC-MS [M+H] 377;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,81 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,3, 1H), 8,08 (d, J=2,4, 1H), 7,96 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (d, J=9,1, 1H), 7,22 (dd, J=5,3, 1,6, 1Η), 6,38 (d, J=0,6, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,93–3,81 (m, 2H), 3,55(m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
5-[2-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A5")
Sa 1-metil-1H-pirazol-3-aminom dobija se željeni proizvod u kvantitativnom prinosu;
HPLC-MS Rt. [min] 1,558; HPLC-MS [M+H] 376;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,08 (br, 1H), 8,28–8,22 (m, 2H), 8,07 (dd, J=9,0, 2,4, 1H), 7,76 (d, J=2,2, 1H), 7,57 (d, J=9,1, 1H), 7,50 (d, J=1,3, 1H), 7,44–7,36 (m, 1H), 6,20 (d, J=2,3, 1H), 5,00–4,88 (m, 1H), 3,94–3,81 (m, 5H), 3,56 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,77–1,63 (m, 2H).
5-[2-(2-Furan-2-ilmetil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A6")
Sa 2-furan-2-ilmetil-2H-pirazol-3-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 55%;
HPLC-MS Rt. [min] 1,908; HPLC-MS [M+H] 442;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,87 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,3, 1H), 8,06 (d, J=2,4, 1H), 7,93 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,52 (dd, J=1,8, 0,8, 1H), 7,48 (d, J=9,1, 1H), 7,39 (d, J=6,9, 1H), 7,11 (dd, J=5,4, 1,6, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,95–4,83 (m, 1H), 3,94–3,83 (m, 2H), 3,59–3,51 (m, 2H), 2,08–1,95 (m, 2H), 1,72–1,60 (m, 2H).
5-[2-(5-Morfolin-4-il-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)- benzonitril ("A7")
Sa 5-morfolin-4-il-piridin-2-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 23 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,682; HPLC-MS [M+H] 458;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,33 (s, 1H), 8,34 (d, J=6,3, 1H), 8,24 (t, J=7,8, 1H), 8,08 (dd, J=9,0, 2,4, 1H), 7,95 (d, J=2,9, 1H), 7,81 (d, J=7,2, 1H), 7,58 (d, J=9,1, 1H), 7,55–7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=9,2, 1H), 5,01–4,88 (m, 1 H), 3,93–3,83 (m, 2H), 3,81–3,71 (m, 4H), 3,61–3,51 (m, 4H), 3,20–3,11 (m, 2H), 2,10–1,99 (m, 2H), 1,74–1,63 (m, 2H).
5-[2-(1-Fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A8")
Sa 1-fenil-1H-pirazol-4-aminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 46 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,977; HPLC-MS [M+H] 438;
<1>H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 9,45 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,17 (dd, J=5,5, 4,3, 2H), 8,01 (dd, J=8,9, 2,2, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,8, 2H), 7,54–7,47 (m, 3H), 7,30 (t, J=7,4, 1H), 7,17–7,05 (m, 2H), 4,99–4,86 (m, 1H), 3,93–3,80 (m, 2H), 3,60–3,49 (m, 2H), 2,11–1,97 (m, 2H), 1,75–1,61 (m, 2H).
5-{2-[5-(1H-Pirazol-4-il)-piridin-2-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A9")
Sa terc-butilestrom 4-(6-amino-piridin-3-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline dobija se željeni proizvod u prinosu od 16 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,648; HPLC-MS [M+H] 439.
5-[2-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril (“A10”)
Sa 5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 8 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,778; HPLC-MS [M+H] 418;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12,39 (br, 1H), 10,73 (br, 1H), 8,27 (d,
J=6,3, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (dd, J=8,9, 2,3, 1H), 7,56 (d, J=9,0, 2H), 7,34 (s, 1H), (s, 1H), 5,00–4,88 (m, 1H), 3,95–3,80 (m, 2H), 3,61–3,53 (m, 2H), 2,10– 1,97 (m, 2H), 1,77–1,62 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
6-{4-[3-Cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-nikotinonitril ("A11")
Sa 6-amino-nikotinonitrilom dobija se željeni proizvod u prinosu od 94 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,738; HPLC-MS [M+H] 398;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,37 (s. 1H), 8,67 (dd, J=2,3, 0,7, 1H), 8,36 (d, J=5,3, 1H), 8,12 (d, J=2,4, 1H), 8,07 (dd, J=8,9, 2,3, 1H), 7,99 (dd, J=5,9, 3,0, 1H), 7,97–7,90 (m, 2H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,36 (dd, J=5,3, 1,6, 1H), 4,99–4,83(m, 1H), 3,96–3,82 (m, 2H), 3,63–3,46 (m, 2H), 2,10– 1,96 (m, 2H), 1,78–1,57 (m, 2H).
5-[2-(5-Ciklopropil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A12")
Sa 5-amino-3-ciklopropil-1H-pirazolom dobija se željeni proizvod u prinosu od 5 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,674; HPLC-MS [M+H] 402;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,79 (br, 1H), 8,26 (d, J=6,3, 1H), 8,21 (d, J=2,0, 1H), 8,04 (dd, J=8,9, 2.4, 1H), 7,56 (d, J=9,1, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J=5,1, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,13–1,87 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1,07–0,94 (m, 2H), 0,83– 0,67 (m, 2H).
2-(Tetrahidropiran-4-iloksi)-5-[2-(5-trifluormetil-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]- benzonitril ("A13")
Sa 5-trifluormetil-piridin-2-ilaminom dobija se željeni proizvod i prinosu od 34 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,917; HPLC-MS [M+H] 441;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J= 5,3, 1H), 8,13 (d, J=2,4, 1H), 8,04–7,95 (m, 4H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,32 (dd, J=15,1, 7,5, 1H), 4,99–4,84 (m, 1H), 3,92–3,80 (m, 2H), 3,61–3,50 (m, 2H), 2,10–1,98 (m, 2H), 1,75–1,61 (m, 2H).
5-[2-(Pirimidin-2-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A14")
Sa pirimidin-2-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 95 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,508; HPLC-MS [M+H] 374;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,89 (s, 1H), 8,58 (d, J=4,8, 2H), 8,51 (d, J=0,8, 1H), 8,34 (d, J=5,2, 1H), 8,13 (d, J=2,4, 1H), 8,01 (dd, J= 8,9, 2,4, 1H), 7,51 (d, J=9,0, 1H), 7,33 (dd, J=5,2, 1,6, 1H), 6,97 (t, J=4,8, 1H), 4,97–4,85 (m, 1H), 3,91–3,82 (m, 2H), 3,61–3,49 (m, 2H), 2,09–1,97 (m, 2H), 1,76–1,63 (m, 2H).
5-[2-(5-Hidroksimetil-piridin-2-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A15")
Sa (6-amino-piridin-3-il)-metanolom dobija se željeni proizvod u prinosu od 31 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,536; HPLC-MS [M+H] 403;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,41 (br, 1H), 8,42 (d, J=6,0, 1H), 8,31 (d, J=1,2, 1H), 8,25 (d, J=2,3, 1H), 8,08 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 8,00 (d, J=8,5, 1H), 7,63–7,54 (m, 3H), 7,45 (d, J=8,6, 1H), 5,04–4,90 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,94–3,84 (m, 2H), 3,62–3,51 (m, 2H), 2,11–2,00 (m, 2H), 1,77–1,62 (m, 2H).
5-[2-(1-Piperidin-4-il-1H-pirazol-4-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4- iloksi)-benzonitril ("A16")
Sa terc-butilestrom 4-(4-aminopirazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline dobija se terc-butilestar 4-(4-{4-[3-cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline u prinosu od 40 %.
Tako dobijen terc-butilestar (87 mg) rastvori se u 3 ml osušenog dioksana i pomeša sa 3 ml 4 molarne HCl u dioksanu. Žućkasti rastvor se ostavi da se meša 1 h na sobnoj temperaturi.
Reakcioni rastvor se upari a praškasti ostatak se razmuti u petroletru i etilacetatu i odfiltruje. Supstanca se više puta suši zamrzavanjem. Dobija se 38,8 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,244; HPLC-MS [M+H] 445;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,78 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,4, 1H), 8,04 (d, J=4,5, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,92 (dt, J=17,9, 8,9, 1H), 7,51–7,43 (m, 2H), 6,93 (dd, J=5,4, 1,5, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,96–4,84 (m, 1H), 4,22–4,08 (m, 1H), 3,95–3,82 (m, 2H), 3,59–3,47 (m, 2H), 3,10–3,02 (m, 2H), 2,61 (td, J=12,3, 2,1, 2H), 2,08–1,98 (m, 2H), 1,98–1,89 (m, 2H), 1,84–1,73 (m, 2H), 1,73–1,61 (m, 2H).
2-{4-[3-Cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-izonikotinonitril ("A17")
Sa 2-aminoizonikotinonitrilom dobija se željeni proizvod u prinosu od 9 %; HPLC-MS Rt. [min] 1,719; HPLC-MS [M+H] 398;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,34 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,1, 1H), 8,36 (d, J=5,5, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3, 1H), 8,00 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,80 (d, J=0,9, 1H), 7,53 (d, J=9,0, 1H), 7,39–7,33 (m, 1H), 7,31 (dd, J=5,1, 0,9, 1H), 4.92 (tt, J=7,8, 3,8, 1H), 3,91–3,82 (m, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,4, 3,1, 2H), 2,08–1,98 (m, 2H), 1,74–1,63 (m, 2H).
5-[2-(4-Hidroksimetilpiridin-2-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A18")
Sa (2-aminopiridin-4-il)-metanolom dobija se željeni proizvod u prinosu od 60 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,567; HPLC-MS [M+H] 403;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,52 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,8, 1H), 8,29 (d, J=6,0, 1H), 8,21 (d, J=2,3, 1H), 8,05 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,55 (d, J=9,0, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,13 (d, J=5,7, 1H), 5,56 (br, 1H), 4,99–4,88 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,93–3,83 (m, 2H), 3,63–3,49 (m, 2H), 2.11–1,97 (m, 2H), 1,77–1,61 (m, 2H).
Amid 5-{4-[3-cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-benzofuran-2-karboksilne kiseline ("A19")
Sa amidom 5-aminobenzofuran-2-karboksilne kiseline dobija se željeni proizvod u prinosu od 51 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,824; HPLC-MS [M+H] 455;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,94 (br, 1H), 9,2 (br, 2H), 8,48 (d, J=5,2, 1H), 8,42 (d, J=1,0, 1H), 8,19 (d, J=2,4, 1H), 8,04 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8, 1H), 7,59–7,50 (m, 3H), 7,30 (dd, J=8,8, 1,9, 1H), 4,98–4,87 (m, 1H), 3,92–3,83 (m, 2H), 3,62–3,50 (m, 2H), 2,09– 1,98 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 2H).
2-(Tetrahidropiran-4-iloksi)-5-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)-piridin-4-il]-benzonitril ("A36")
U balonu od 50 ml rastvori se 2-amino-5,6,7,8-tetrahidropirido-[4,3-d]pirimidin-dihidrohlorid (100 mg; 0,448 mmol) u 10 ml dihlormetana i uz mešanje doda di-terc-butildikarbonat (0,14 ml; 0,672 mmol) i trietilamin (0,062 ml; 0,448 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. U cilju obrade, reakciona smeša se upari. Ostatak se razmuti u etil-acetatu i odfiltruje. Filtrat se upari, pa se dobije 80 mg terc-butilestra 2-amino-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline;
HPLC-MS Rt. [min] 1,504; HPLC-MS [M+H] 251;
Sa dobijenim terc-butilestrom 2-amino-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline dobija se prema Buchwald-Hartwig-uslovima terc-butilestar 2-{4-[3-cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline.
Terc-butilestar 2-{4-[3-cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (155 mg; 0,241 mmol) rastvori se u 3,5 ml osušenog dioksana i pomeša sa 3 ml HCl u dioksanu (4 mol/l). Žućkasti rastvor se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se učini baznom sa 2 molarnim NaOH. Talog se odfiltrira i ispere dioksanom. Dobija se 97 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,223; HPLC-MS [M+H] 429;
NMR
6-{4-[3-Cijano-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-nikotinamid
("A37")
Sa 6-aminonikotinamidom dobija se željeni proizvod u prinosu od 5 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,476; HPLC-MS [M+H] 416;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,90 (s, 1H), 8,68 (d, J=1,9, 1H), 8,44 (d, J=5,3, 1H), 8,41 (d, J=1,0, 1H), 8,28 (dd, J=9,1, 2,0, 1H), 8,16 (d, J=2,4, 1H), 8,02 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,98–7,63 (m, 1H), 7,57–7,49 (m, 2H), 6,85 (d, J=9,1, 1H), 4,98–4,87 (m, 1H), 3,92–3,83 (m, 2H), 3,60–3,51 (m, 2H), 2,10–1,97 (m, 2H), 1,76–1,61 (m, 2H).
Shema sinteze 2
Dobijanje derivata 1H-Pirazol-4-ilamina
Opšti propis:
U balonu sa tri grla od 100 ml sa cevčicom za sušenje se pod N2, rastvori 4-nitro-1H-pirazol (4,422 mmol; 500,00 mg), 1 ekvivalent primarnog alkohola i 1,77 g trifenilfosfina u 20 ml osušenog THF. Potom se u porcijama dodaje diterc-butil-azodikarboksilat (5,748 mmol; 1,35 g). Žuti rastvor se meša 2 h na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade, odfiltruje se trifenilfosfin-oksid a filtrat upari. Derivat 4-nitro-1H-pirazola se, ukoliko je potrebno, prečišćava hromatografijom preko silikagela sa etil-acetat-petroletrom.
Derivat 4-nitro-1H-pirazola se rastvori u metanolu, tome doda Pd-C-5% i hidrogenizuje vodonikom na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja i uparavanja rastvora dobija se derivat 1 H-pirazol-4-ilamina.
1-(2,2-Difluoretil)-1H-pirazol-4-ilamin se dobija sa 2,2-difluoretanolom;
HPLC-MS Rt. [min] 0,351; HPLC-MS [M+H] 148.
terc-Butilestar 4-[2-(4-aminopirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline dobija se sa terc-butilestrom 4-(2-hidroksietil)-piperidin-1-karboksilne kiseline;
HPLC-MS Rt. [min] 1,357; HPLC-MS [M+H] 295.
1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamin se dobija sa N-(2-hidroksietil)-morfolinom;
HPLC-MS Rt. [min] 0,320; HPLC-MS [M+H] 197.
1-(3-Metoksipropil)-1H-pirazol-4-ilamin se dobija sa 3-metoksi-1-propanolom;
HPLC-MS Rt. [min] 0,363; HPLC-MS [M+H] 155.
2-(4-Aminopirazol-1-ilmetil)-ciklopropankarbonitril se dobija sa 2-hidroksimetil-ciklopropankarbonitrilom;
HPLC-MS Rt. [min] 0,380; HPLC-MS [M+H] 163.
terc-Butilestar 3-(4-aminopirazol-1-il)-acetidin-1-karboksilne kiseline se dobija sa terc-butilestrom 3-hidroksiacetidin-1-karboksilne kiseline;
HPLC-MS Rt. [min] 1,117; HPLC-MS [M+H] 183.
[trans-2-(4-Aminopirazol-1-ilmetil)-ciklopropil]-metanol se dobija sa trans-2-hidroksimetilciklopropil)-metanolom;
HPLC-MS Rt. [min] 0,355; HPLC-MS [M+H] 168.
1-(Tetrahidro-furan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilamin se dobija sa (tetrahidrofuran-3-il)-metanolom;
HPLC-MS Rt. [min] 0,357; HPLC-MS [M+H] 168.
terc-Butilestar 3-(4-aminopirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline se dobija sa terc-butilestrom 3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline;
HPLC-MS Rt. [min] 1,099; HPLC-MS [M+H] 253.
1-(2-Pirazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamin se dobija sa 2-(1H-pirazol-1-il)etanolom; HPLC-MS Rt. [min] 0,355; HPLC-MS [M+H] 178.
Dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1
5-{2-[1-(2,2-Difluoretil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A20")
Sa gore opisanim 1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 34 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,619; HPLC-MS [M+H] 426;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,94 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,1, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,4, 1H), 7,94 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J=10,1, 1H), 6,97 (dd, J=5,4, 1,5, 1H), 6,89 (d, J=0,7, 1H), 6,33 (tt, J=55,1, 3,9, 1H), 4,95–4,83 (m, 1H), 4,66–4,50 (m, 2H), 3,93–3,82 (m, 2H), 3,62–3,48 (m, 2H), 2,08–1,96 (m, 2H), 1,74–1,60 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Piperidin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A21")
Sa gore dobijenim terc-butilestrom 4-[2-(4-aminopirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline dobija se terc-butilestar 4-[2-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline u prinosu od 41 %.
terc-Butilestar 4-[2-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (210 mg) rastvori se u 5 ml suvog dioksana i pomeša sa 5 ml HCl u dioksanu (4 mol/l). Žuti rastvor se meša 30 min na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša se sa 2 molarnim NaOH učini baznom i ekstrahuje. Objedinjene organske faze se suše, filtriraju i upare. Dobija se 150 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,274; HPLC-MS [M+H] 473;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,78 (d, 1H), 8,15 (d, J=5,4, 1H), 8,04 (d, J=2,4, 1H), 7.97 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,47 (d, J=9,1, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,93 (dd, J=5,4, 1,6, 1H), 6,86 (d, J=0,8, 1H), 4,96–4,82 (m, 1H), 4,15–4,04 (m, 2H), 3,91–3,81 (m, 2H), 3,59–3,51 (m, 2H), 2,99– 2,85 (m, 2H), 2,47–2,36 (m, 2H), 2,10–1,96 (m, 2H), 1,74–1,52 (m, 6H), 1,34–0,98 (m, 3H).
5-{2-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A22")
Sa gore dobijenim 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 42 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,307; HPLC-MS [M+H] 475;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,03 (br, 1H), 8,20–8,13 (m, 2H), 8,08 (d, J=2,3, 1H), 7,96 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, J=9,1, 1H), 7,01 (d, J=5,0, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,96–4,85 (m, 1H), 4,53 (t, J=6,1, 2H), 3,96–3,83 (m, 6H), 3,61–3,52 (m, 8H), 2,08–1,97 (m, 2H), 1,75–1,57 (m, 2H).
5-{2-[1-(3-Metoksipropil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran- 4-iloksi)-benzonitril ("A23")
Sa gore dobijenim 1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 16 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,565; HPLC-MS [M+H] 434;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,41 (br, 1H), 8,17 (d, J=2,0, 1H), 8,06 (d, J=6,0, 1H), 8,02–7,97 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,1, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,01–4,84 (m, 1H), 4,14 (t, J=7,0, 2H), 3,91–3,78 (m, 3H), 3,32 (t, J=6,2, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,11–1,95 (m, 4H), 1,76–1,58 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Cijanociklopropilmetil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi-benzonitril ("A24")
Sa gore dobijenim 2-(4-aminopirazol-1-ilmetil)-ciklopropankarbonitrilom dobija se željeni proizvod u prinosu od 28 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,573; HPLC-MS [M+H] 431;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,49 (br, 1H), 8,17 (d, J=2,2, 1H), 8,08 (d, J=6,0, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,1, 1H), 7,15 (d, J=5,5, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,98–4,86 (m, 1H), 4,18–4,10 (m, 1H), 4,10–4,00 (m, 1H), 3,92–3,82 (m, 2H), 3,60–3,49 (m, 2H), 2,07–1,90 (m, 3H), 1,86–1,78 (m, 1H), 1,74–1,63 (m, 2H), 1,35–1,27 (m, 1H), 1,17–1,09 (m, 1H).
5-[2-(1-Acetidin-3-l-1H-pirazol-4-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A25")
Sa gore dobijenim terc-butilestrom 3-(4-aminopirazol-1-il)-acetidin-1-karboksilne kiseline dobija se terc-butilestar 3-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-acetidin-1-karboksilne kiseline u prinosu od 18 %.
terc-Butilestar 3-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-acetidin-1-karboksilne kiseline (71 mg) rastvori se u 3 ml dioksana i pomeša sa 3 ml HCl u dioksanu (4 molarnom). Žuti rastvor se meša 30 min na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade, reakcioni rastvor se učini baznim sa 2 molarnim NaOH i ekstrahuje sa etil-acetatom. Objedinjene organske faze se suše, filtriraju i upare. Posle hromatografije na silika-gelu dobija se 27 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,255; HPLC-MS [M+H] 417.
5-{2-[1-((1S,2S)-2-Hidroksimetilciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A26")
Sa gore dobijenim [trans-2-(4-amino-pirazol-1-ilmetil)-ciklopropil]-metanolom dobija se željeni proizvod u prinosu od 35 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,490; HPLC-MS [M+H] 446;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,45 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11–7,95 (m, 2H), 7,58–7,48 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,99–4,86 (m, 1H), 4,08–3,93 (m, 2H), 3,87 (dt, J=10,3, 3,5, 2H), 3,61–3,48 (m, 2H), 3,35 (dd, J=11,2, 6,1, 1H), 3,26 (dd, J=11,2, 6,5, 1 H), 2,07–1,96 (m, 2H), 1,73–1,62 (m, 2H), 1,19–0,99 (m, 2H), 0,59–0,38 (m, 2H).
5-{2-[1-(Tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A27")
Sa gore dobijenim 1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 37 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,536; HPLC-MS [M+H] 446;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,51 (s, 1H), 8,18 (d, J=1,6, 1H), 8,09–8,03 (m, 2H), 8,01 (dd, J=8,9, 2,3, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,18 (d, J=4,2, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,98–4,87 (m, 1H), 4,17–4,04 (m, 2H), 3,90– 3,83 (m, 2H), 3,77 (td, J=8,1, 5,7, 1H), 3,71–3,60 (m, 2H), 3,60–3,45 (m, 3H), 2,79–2,67 (m, 1H), 2,08–1,99 (m, 2H), 1,99–1,86 (m, 1H), 1,74–1,53 (m, 3H).
5-[2-(1-Pirolidin-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A28")
Sa gore dobijenim terc-butilestrom 3-(4-amino-pirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kisline dobija se terc-butilestar 3-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline u prinosu od 68 %. terc-Butilestar 3-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (110 mg) rastvori se u 3 ml osušenog dioksana i pomeša sa 3 ml HCl u dioksanu (4 mol/l). Žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 30 min.
U cilju obrade, reakciona smeša se učini baznom sa 2 molarnim NaOH. Rastvor se upari i hromatografiše. Dobija se 100 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,288; HPLC-MS [M+H] 431;
<1>H NMR (500 MHz1DMSO-d6) δ [ppm] 8,93 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,95 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J=9,1, 1H), 6,97 (dd, J=5,4, 1,5, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,09–5,00 (m, 1H), 4,95– 4,86 (m, 1H), 3,93–3,82 (m, 2H), 3,60–3,52 (m, 2H), 3,51–3,43 (m, 2H), 3,22– 3,12 (m, 2H), 2,35–2,27 (m, 1H), 2,22–2,13 (m, 1H), 2,08–1,99 (m, 2H), 1,74– 1,63 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Pirazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A38")
Sa gore dobijenim 1-(2-pirazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 46 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,538; HPLC-MS [M+H] 456;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,43 (s, 1H), 8,17 (d, J=1,7, 1H), 8,07 (d, J=6,1, 1H), 8,00 (dd, J=8,9, 2,3, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,45 (d, J=1,5, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,16 (t, J=2,0, 1H), 4,99–4,89 (m, 1H), 4,61–4,48 (m, 4H), 3,91–3,82 (m, 2H), 3,62 –3,51 (m, 2H), 2,10–1,99 (m, 2H), 1,73–1,62 (m, 2H).
5-[2-(1-{2-[1-(2-Hidroksiacetil)-piperidin-4-il]-etil}-1H-pirazol-4-ilamino)-piridin- 4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A29")
U balonu od 50 ml rastvori se u 5 ml DMF-a 5-{2-[1-(2-piperidin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila (0,060 mmol; 30,00 mg) i glikolne kiseline (0,072 mmol; 5,50 mg) i pomeša sa HATU (0,090 mmol; 34,40 mg) i 4-metilmorfolin (0,181 mmol; 0,02 ml). Rastvor bež boje meša se na sobnoj temperaturi 4,5 h.
U cilju obrade DMF se ispari a ostatak ekstrahuje sa etil-acetatom i 2 molarnim NaOH. Organske faze se suše, filtriraju i upare.
Dobijeni sirovi proizvod se razdvaja hromatografijom preko silika-gela (dihlormetan, metanol).
Dobija se 32 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,527 HPLC-MS [M+H] 531;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,94 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,15 (d, J=5,4, 1H), 8,05 (d, J=2,4, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,51– 7,40 (m, 1H), 6,94 (dd, J=5,4, 1,3, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,94–4,84 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,30 (d, J=12,6, 1H), 4,11 (t, J=7,1, 2H), 4,07–3,99 (m, 2H), 3,91– 3,82 (m, 2H), 3,66–3,58 (m, 1H), 3,58–3,49 (m, 2H), 2,87 (t, J=12,3, 1H), 2,59–2,50 (m, 1H), 2,10–1,97 (m, 2H), 1,78–1,61 (m, 5H), 1,51–1,37 (m, 1H), 1,16–0,91 (m, 3H).
5-[2-(1-{2-[1-(2-Aminoacetil)-piperidin-4-il]-etil}-1H-pirazol-4-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A30")
U balonu od 50 ml rastvori se u 10 ml DMF-a 5-{2-[1-(2-piperidin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila (0,121 mmol; 60,00 mg) i BOC-glicin (0,145 mmol; 25,36 mg) pomeša se sa HATU (0,181 mmol; 68,79 mg) i 4-metilmorfolinom (0,362 mmol; 0,04 ml; 3,00 aq). Svetložuti rastvor se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U cilju obrade, DMF se upari a ostatak ekstrahuje etil-acetatom i 2 molarnim NaOH. Objedinjene organske faze se suše, filtriraju i upare.
Dobija se 127 mg žutog ulja terc-butilestra (2-{4-[2-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-il}-2-okso-etil)-karbaminske kiseline.
Ova se rastvori u 5 ml dioksana i pomeša sa 3 ml HCI u dioksanu (4 molarna). Žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 h.
U cilju obrade, reakcioni rastvor se učini baznim sa 2 molarnim NaOH, razblaži etil-acetatom i ekstrahuje. Objedinjene organske faze se suše, filtriraju i upare.
Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom (silika-gel, dihlormetan/metanol). Dobija se 35 mg željenog proizvoda;
HPLC- MS Rt. [min] 1,323; HPLC-MS [M+H] 530;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] 8,79 (d, 1H), 8,14 (d, J=6,0, 1H), 8,04 (d, J=2,3, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,9, 2,3, 1H), 7,47 (d, J=6,3, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,94 (dd, J=5,4, 1,4, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,95–4,84 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,11 (t, J=7,1, 2H), 3,92–3,82 (m, 2H), 3,67 (d, J=12,4, 1H), 3,60–3,43 (m, 4H), 2,98–2,82 (m, 1H), 2,59–2,52 (m, 1H), 2,09–1,98 (m, 2H), 1,79–1,61 (m, 6H), 1,54–1,35 (m, 1H), 1,17–0,93 (m, 3H).
Sinteza uz primenu kaliujm-terc-butilata
5-[2-(3-terc-Butilizoksazol-5-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A31")
U trogrlom balonu od 100 ml se pod N2rastvori u 25 ml dioksana i 10 ml vode 2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-benzonitril (6,766 mmol; 2,75 g) i 4-brom-2-fluorpiridin (6,766 mmol; 0,77 ml) i pomeša sa 1,87g kalijum-karbonata i 392 mg tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0). Tamnomrki rastvor se meša 2,5 h na 90°C.
Radi obrade, reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu razblaži i sa vodom i etil-acetatom i ekstrahuje. Objedinjene organske faze isperu se zasićenim rastvorom NaCl, suše, filtriraju i upare. Dobija se 3,5 g sirovog proizvoda koji se prečišćava hromatografijom na koloni silika-gela (etilacetat/petroletar).
Dobija se 2,1g 5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila;
HPLC-MS Rt. [min] 2,135; HPLC-MS [M+H] 299;
U trogrlom balonu od 50 ml suspenduje se 100 mg 5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila pod N2u 6 ml dioksana i doda 52 mg 3-terc-butilizoksazol-5-ilamina i 79 mg KOtBu. Žuti rastvor se meša 2,5 h na 80°C. U cilju obrade, reakciona smeša se upari, ostatak se podigne u etilacetat i vodu i ekstrahuje. Sakupljene organske faze se suše filtriraju i upare.
Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC. Dobija se željeni proizvod u prinosu od 46 %;
HPLC-MS Rt. [min] 2,556; HPLC-MS [M+H] 419;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,36 (d, J=5,7, 1H), 8,19 (d, J=2,4, 1H), 8,04 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,53 (d, J=9,1, 1H), 7,42 (dd, J=5,8, 1,6, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,00–4,88 (m, 1H), 3,96–3,85 (m, 2H), 3,64–3,50 (m, 2H), 2,12 –2,00 (m, 2H), 1,79–1,66 (m, 2H), 1,38–1,24 (s, 9H).
Sinteza 5-{2-[5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila ("A9")
U trogrlom balonu od 50 ml se, pod N2, rastvori u 3 ml dioksana i 1 ml vode terc-butilestar 5-brompiridin-2-ilamin (200 mg; 1,156 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-karboksilna kiselina (420,670 mg;1,387 mmol) i pomeša sa kalijum-karbonatom (0,131 ml; 2,312 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijumom(0) (133,5 mg; 0,116 mmol). Rastvor se meša preko noći na 90 °C.
U cilju obrade, reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži vodom i ekstrahuje etil-acetatom. Objedinjene organske faze suše se natrijum-sulfatom, filtriraju, pa se rastvarač upari. Ostatak se prečišćava hromatografijom (silika-gel dihlormetan/metanol). Dobija se 249 mg tercbutilestra 4-(6-amino-piridin-3-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline;
HPLC-MS Rt. [min] 1,304; HPLC-MS [M+H] 261.
terc-Butilestar 4-(6-amino-piridin-3-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline reaguje (85 mg) sa 100 mg 5-(2-hlorpiridin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrilom prema gore navedenom opštem propisu za Buchwald-Hartwig-ovu reakciju. Dobija se željeni proizvod u prinosu od 16 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,648; HPLC-MS [M+H] 439;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,69 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,0, 1H), 8,28 (d, J=5,2, 1H), 8,08 (d, J=10,4, 1H), 8,00–7,95 (m, 2H), 7,90 (dd, J=8,7, 2,4, 2H), 7,80 (d, J=8,7, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,20 (dd, J=5,3, 1,6, 1H), 4,96– 4,83 (m, 1H), 3,92–3,83 (m, 2H), 3,60–3,52 (m, 2H), 2,08–1,98 (m, 2H), 1,76– 1,64 (m, 2H).
Shema sinteze 2
Opšti put sinteze za jedinjenja formule I, u kojima je X = N.
5-(2-Hlorpirimidin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril se dobija kako je to opisano u WO 2011/046970 Al.
Dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1 prema Buchwald-Hartwig-u
2-(Tetrahidropiran-4-iloksi)-5-{2-[1-(3-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-benzonitril ("A32")
Sa 1-[3-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-4-aminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 12 %;
HPLC-MS Rt. [min] 2,717; HPLC-MS [M+H] 507;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60– 8,54 (m, 2H), 8,45 (dd, J=9,0, 2,2, 1H), 8,17–8,10 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (t, J=7.9, 1H), 7,64 (d, J=7,8, 1H), 7,53 (d, J=9,1, 1H), 7,43 (d, J= 5,2, 1H), 5,00–4,89 (m, 1H), 3,92–3,83 (m, 2H), 3,60–3,51 (m, 2H), 2,10– 1,99 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 2H).
5-[2-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A33")
Sa 1-metil-1H-pirazol-3-aminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 36 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,956; HPLC-MS [M+H] 377;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,70 (s, 1H), 8,49 (dd, J=5,8, 3,7, 2H), 8,42 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 7,58 (d, J=2,2, 1H), 7,53 (d, J=9,1, 1H), 7,39 (d, J=5,2, 1H), 6,62 (d, J=2,2, 1H), 5,01–4,84 (m, 1H), 3,95–3,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62–3,49 (m, 2H), 2,13–1,98 (m, 2H), 1,78–1,59 (m, 2H).
5-[2-(1H-Pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A34")
Sa terc-butilestrom 4-aminopirazol-1-karboksilne kiseline dobija se željeni proizvod u prinosu od 4 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,804; HPLC-MS [M+H] 363;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,47 (s, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,41 (dd, J= 9,0, 2,2, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,53 (d, J=9,1, 1H), 7,32 (d, J=5,2, 1H), 4,97–4,87 (m, 1H), 3,92–3,82 (m, 2H), 3,60–3,49 (m, 2H), 2,10–1,99 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Metoksietil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A35")
U balonu od 50 ml, opremljenim magnetnom mešalicom i cevčicom za sušenje, rastvori se 16 mg 5-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila u 1 ml osušenog acetonitrila, pomeša sa 9 mg brometil-metiletra i 28 mg Cs2CO3, pa se suspenzija meša na 90 °C temperature kupatila. Reakciona smeša se meša 5 sati na 90 °C i preko noći na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade smeša se upari i prečisti preparativnom HPLC. Dobija se 8 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,957 HPLC-MS [M+H] 421;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,48 (s, 1H), 8,51–8,45 (m, 2H), 8,42 (dd, J=9,0, 2,2, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,34 (d, J=5,2, 1H), 4,99–4,90 (m, 1H), 4,24 (t, J=5,3, 2H), 3,91–3,82 (m, 2H), 3,68 (t, J=5,3, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,4, 3,1, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,09 –1,98 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A39")
Sa 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 7 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,537; HPLC-MS [M+H] 476;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,62 (s, 1H), 8,54–8,47 (m, 2H), 8,41 (dd, J=9,0, 2,2, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,36 (d, J=6,2, 1H), 5,01–4,86 (m, 1H), 4,54 (t, J=6,3, 2H), 3,92–3,84 (m, 4H), 3,65–3,50 (m, 6H), 3,42 (br, 2H), 3,19 (br, 2H), 2,10–1,99 (m, 2H), 1,77–1,61 (m, 2H).
5-[2-(1-Pirolidin-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)-primidin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A40")
Sa gore proizvedenim terc-butilestrom 3-(4-amino-pirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline dobija se terc-butilestar 3-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline u prinosu od 12 %.
terc-Butilestar 3-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (41 mg) rastvori se u 1 ml osušenog dioksana i pomeša sa 1 ml HCl u dioksanu (4 mol/L). Žuti rastvor se meša 60 min na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade, reakciona smeša se učini baznom sa 2 molarnim NaOH. Rastvor se upari i hromatografiše. Dobija se 22 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,522; HPLC-MS [M+H] 432;
<1>H NMR (500 MHz1DMSO-d6) δ [ppm] 9,59 (s, 1H), 9,00 (d, J=21,0, 2H), 8,54–8,46 (m, 2H), 8,41 (dd, J=9.0, 2,2, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,36 (d, J=5,2, 1H), 5,25–5,15 (m, 1H), 4,99–4,87 (m, 1H), 3,92– 3,80 (m, 3H), 3,67–3,52 (m, 6H), 2,46–2,33 (m, 1H), 2,33 –2,20 (m, 1H), 2,09– 1,99 (m, 2H), 1,74–1,63 (m, 2H).
5-{2-[1-(Tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A41")
Sa gore proizvedenim 1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 8 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,986; HPLC-MS [M+H] 447;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,49 (s, 1H), 8,52–8,45 (m, 2H), 8.41 (d, J=8,9, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,0, 1H), 7,33 (d, J=5,2, 1H), 4,99–4,88 (m, 1H), 4,11–4,04 (m, 2H), 3,91–3,83 (m, 2H), 3,76 (dd, J=13,8, 7,9, 1H), 3,70–3,60 (m, 2H), 3,60–3,51 (m, 2H), 3,47 (dd, J= 8,3, 5,7, 1H), 2,76–2,65 (m, 1H), 2,10–1,98 (m, 2H), 1,97–1,85 (m, 1H), 1,75–1,56 (m, 3H).
Amid 5-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-benzofuran-2-karboksilne kiseline ("A42")
Sa amidom 5-aminobenzofuran-2-karboksilne kiseline dobija se željeni proizvod u prinosu od 5 %;
HPLC-MS Rt. [min] 2,036; HPLC-MS [M+H] 456;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,75 (s, 1H), 8,55 (dd, J=8,3, 3,7, 2H), 8,46 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 8,28 (d, J=2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (dd, J=9,0, 2,2, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (dd, J=12,4, 9,1, 2H), 7,51 (d, J=0,6, 1H), 7,47 (d, J=5,3, 1H), 5,00–4,88 (m, 1H), 3,93–3,83 (m, 2H), 3,60–3,51 (m, 2H), 2,10–2,00 (m, 2H), 1,76–1,61 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Pirazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A43")
Sa gore dobijenim 1-(2-Pirazol-1-il-etil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 8%;
HPLC-MS Rt. [min] 1,954; HPLC-MS [M+H] 457;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,47 (s, 1H), 8,49–8,43 (m, 2H), 8,39 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,48 (d, J=2,1, 1H), 7,45–7,42 (m, 1H), 7,32 (d, J=5,2, 1H), 6,20-6,13 (m, 1H), 5,00–4,88 (m, 1H), 4,56–4,45 (m, 4H), 3,91–3,83 (m, 2H), 3,61–3,50 (m, 2H), 2,09–1,98 (m, 2H), 1,76–1,59 (m, 2H).
5-{2-[1-(2,2-Difluor-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4–iloksi)-benzonitril ("A44")
Sa gore proizvedenim 1-(2,2-difluor-etil)-1H-pirazol-4-ilaminom dobija se željeni proizvod u prinosu od 11 %;
HPLC-MS Rt. [min] 2,069; HPLC-MS [M+H] 427;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,56 (s, 1H), 8,53–8,46 (m, 2H), 8,42 (dd, J=9,0, 2,2, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,1, 1H), 7,35 (d, J=5,3, 1H), 6,34 (tt, J=55,1, 3,8, 1H), 5,01–4,89 (m, 1H), 4,60 (td, J=15,1, 3,8, 2H), 3,93–3,76 (m, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,4, 3,1, 2H), 2,10– 1,91 (m, 2H), 1,77–1,62 (m, 2H).
5-{2-[1-(2-Piperidin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A45")
Sa gore proizvedenim terc-butilestrom 4-[2-(4-aminopirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline dobija se terc-butilestar 4-[2-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline u prinosu od 27 %.
terc-Butilestar 4-[2-(4-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-pirimidin-2-ilamino}-pirazol-1-il)-etil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (119 mg) rastvori se u 3 ml osušenog dioksana i pomeša sa 3 ml HCl u dioksanu (4 mol/l). Žuti rastvor se meša na sobnoj temperaturi 60 min. Reakciona smeša se učini baznom sa 2 molarnim NaOH i ekstrahuje. Objedinjene organske faze se suše, filtriraju i upare. Sirovi proizvod se hromatografiše. Dobija se 91 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 1,556; HPLC-MS [M+H] 474;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,51 (s, 1H), 8,57–8,45 (m, 3H), 8,41 (dd, J=9,0, 2,2, 1H), 8,21 (d, J=25,7, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,2, 1H), 7,35 (d, J=7,5, 1H), 4,99–4,90 (m, 1H), 4,14 (t, J=6,9, 2H), 3,91–3,83 (m, 2H), 3,61–3,51 (m, 2H), 3,23 (d, J=12,7, 2H), 2,81 (q, J=12,4, 2H), 2,09–2,00 (m, 2H), 1,88–1,63 (m, 6H), 1,55–1,42 (m, 1H), 1,39–1,24 (m, 2H).
Sinteza 5-{2-[1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-ilamino]-pirimidin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila ("A46")
U trogrli balon od 100 ml rastvore se 5-(2-hlor-pirimidin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril (200 mg) u etanolu i dioksanu i pomešaju sa gore proizvedenim 1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-ilaminom (129 mg) i 0,8 ml trietilamina. Žuti rastvor se meša dva dana na 100 °C. U cilju obrade, smeša se upari i prečišćava hromatografijom.
Dobija se 71 mg željenog proizvoda;
HPLC-MS Rt. [min] 2,041; HPLC-MS [M+H] 435;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9,47 (s, 1H), 8,51–8,45 (m, 2H), 8,41 (dd, J=9,0, 2,3, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,1, 1H), 7,33 (d, J=5,2, 1H), 4,99–4,88 (m, 1H), 4,12 (t, J=6,9, 2H), 3,94–3,81 (m, 2H), 3,61–3,49 (m, 2H), 3,37–3,24 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,10–1,93 (m, 4H), 1,78–1,61 (m, 2H).
Sinteza 5-{2-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-2-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrila ("A47")
U balonu sa tri grla od 50 ml pod N2rastvori se 5-brom-2-nitropiridin (200 mg; 0,985 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran (227 mg; 1,084 mmol) u 3 ml dioksana i 1 ml vode, pomeša sa natrijum-karbonatom (208 mg; 1,971 mmol) i bis(trifenilfosfin)-paladijum(ll)-hloridom (69 mg; 0,099 mmol). Smeša se 1 sat zagreva na 80 °C i preko noći meša na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade, dioksan se upari, ostatak razblaži vodom i ekstrahuje dihlormetanom. Objedinjene organske faze se isperu vodom, suše, filtriraju i upare. Ostatak se prečišćava preko kolone sa silika-gelom (petroletar/etilacetat 1/1). Dobija se 174 mg 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-nitropyridina;
HPLC-MS Rt. [min] 1,665; HPLC-MS [M+H] 207.
5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-2-nitropiridina (174 mg) hidrogenuje se sa 100 mg Pd-C-5% i vodonikom u 10 ml tetrahidrofurana. Smeša se odfiltruje i upari. Dobija se 138 mg 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-2-ilamina, sirovi proizvod posle prečišćavanja dalje reaguje.
Sa 5-(2-hlor-piridin-4-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitrilom i proizvedenim 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-piridin-2-ilaminom dobija se, pod navedenim Buchwald-Hartwig-uslovima, 5-{2-[5-(3,6-dihidro-2H-piran-4il)-piridin-2-ilamino]-piridin-4-il}-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril u prinosu od 23 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,717; HPLC-MS [M+H] 455;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,19 (s, 1H), 8,38 (dd, J=9,1, 6,2, 2H), 8,24–8,21 (m, 1H), 8,13–8,04 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,1, 1H), 7,54–7,45 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,99–4,89 (m, 1H), 4,29–4,20 (m, 2H), 3,91–3,81 (m, 5H), 3,61–3,52 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,09–2,00 (m, 2H), 1,75–1,64 (m, 2H).
5-[2-(1',2',3',6'-Tetrahidro-[3,4']bipiridinil-6-ilamino)-piridin-4-il]-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-benzonitril ("A48")
Polazeći od terc-butilestra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilne kiseline dobija se u istoj reakcionoj sekvenci terc-butilestar 6-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-3ʹ<,>6ʹ-dihidro-2ʹ<,>H-[3,4']bipiridinil-’-karboksilne kiseline.
terc-Butilestar 6-{4-[3-cijan-4-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]-piridin-2-ilamino}-3',6'-dihidro-2ʹH-[3,4ʹ]bipiridinil-1'-karboksilne kiseline (247 mg; 0,134 mmol) rastvori se u 2 ml osušenog dioksana i pomeša sa 2 ml HCI u dioksanu (4 mol/l). Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi.
U cilju obrade reakciona smeša se učini baznom sa 2 molarnim NaOH. Rastvor se potom upari i pomeša sa dihlorometanom. Organske faze se suše filtriraju i upare. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom. Dobija se željeni proizvod u prinosu od 20 %;
HPLC-MS Rt. [min] 1,352; HPLC-MS [M+H] 454;
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10,67 (br, 1H), 8,79 (br, 2H), 8,41 (d, J=2,4, 1H), 8,34 (d, J=5,7, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,06–7,96 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,7, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,41 (d, J=4,5, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,01– 4,86 (m, 1H), 3,93–3,83 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,61–3,50 (m, 2H), 3,39–3,31 (m, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,09–1,97 (m, 2H), 1,74–1,62 (m, 2H).
Analogno tome dobijaju se jedinjenja koja slede:
IC50-vrednosti TBK1 i IKKε suzbijajućih jedinjenja prema pronalasku
Primeri koji slede odnose se na sredstva za lečenje.
Primer A: Injekciona stakla
Rastvor od 100 g neke aktivne materije prema pronalasku i 5 g dinatrijumhidrogenfosfata se u 3l bidestilovane vode postavi na pH 6,5 sa 2 n sonom kiselinom, sterilno filtrira i puni u injekciona stakla, pod sterilnim uslovima liofilizuje i sterilno zatvara. Svako injekciono staklo sadrži 5 mg aktivne materije.
Primer B: Supozitorije
Rastopi se smeša od 20 g neke aktivne materije prema pronalasku 100 g soja lecitina i 1400 g kakao-butera, izliva u kalupe i hladi. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivne materije.
Primer C: Rastvor
Pripremi se rastvor od 1 g neke aktivne materije prema pronalasku. 9,38 g NaH2PO4·2H2O 28,48 g Na2HPO4·12H2O i 0,1g benzalkonijum-hlorida u 940 ml bidestilovane vode. Postavi se na pH 6,8 dopuni do 1 l i steriliše zračenjem. Rastvor može da se primeni u obliku kapi za oči.
Primer D: Salbe
Meša se 500 mg neke materije prema pronalasku sa 99,5 g vazelina pod aseptičkim uslovima.
Primer E: Tablete
Smeša od 1 kg aktivne materije, 4 kg laktoze, 1,2 kg skroba od krompira, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum-stearata presuje se na uobičajeni način u tablete, tako da svaka tableta sadrži 10 mg aktivne materije.
Primer F: Dražeje
Analogno primeru E, presuju se tablete koje se potom presvlače na uobičajeni način prevlakom od saharoze, skroba od krompira, talka, traganta i boje.
Primer G: Kapsule
2kg aktivne materije puni se, na uobičajeni način, u kapsule od tvrdog želatina, tako da svaka kapsula sadrži 20 mg aktivne materije.
Primer H: Ampule
Rastvor neke aktivne materije prema pronalasku, od 1 kg u 60 l bidestilovane vode, sterilno se filtrira, puni u ampule, pod sterilnim uslovima, liofilizuje i sterilno zatvara. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivne materije.

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja izabrana iz grupe
    kao i njihove farmaceutski primenljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  2. 2. Lekovi naznačeni time, što sadrže najmanje jedno jedinjenje prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski primenljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući i njihove smeše u svim odnosima, kao i u datom slučaju nosače i/ili pomoćne materije.
  3. 3. Lekovi prema zahtevu 1 kao i njihove farmaceutski primenljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima naznačeni time, što su za primenu u lečenju raka, septičkog šoka, primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), hiperplazije, ateroskleroze, retinopatije, osteoartritisa, endometrioze, hroničnog zapaljenja, neurodegenerativnih oboljenja, reumatoidnog artritisa (RA), sistemskog lupus eritematosus (SLE), Sjörgens-ovog sindroma, Aicardi-Goutières sindroma lupus Chilblain, retinalne vaskulopatije, celebralne leukodistrofije (RVCL), sistemske skleroze, miozitisa, psorijaze, hroničnih pulmonalnih opstruktivnih bolesti (CPD), zapaljenske bolesti creva (IBD), gojaznosti, rezistencije prema insulinu, tip 2 dijabetesa (NIDDM) i/ili metaboličkog sindroma.
  4. 4. Jedinjenja prema zahtevu 1 i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomeri i stereoizomeri naznačeni time, što su za primenu u lečenju tumora, pri čemu se terapijski delotvorna količina nekog jedinjenja prema zahtevu 1 daje u kombinaciji sa nekim jedinjenjem iz grupe 1) modulatora estrogenog receptora, 2) modulatora androgenog receptora, 3) modulatora retinoidnog receptora, 4) citotoksika, 5) antiproliferativnih sredstava, 6) supresora prenil-protein transferaze, 7) supresora HMG-CoA-reduktaze, 8) supresora HIV-proteaze, 9) supresora reverzne transkriptaze kao i 10) daljih supresora angiogeneze.
  5. 5. Jedinjenja prema zahtevu 1 i/ili njihove fiziološki nesumnjive soli, tautomeri i stereoizomeri naznačeni time, što su za primenu u lečenju tumora, pri čemu se terapijski delotvorna količina nekog jedinjenja prema zahtevu 1 daje u kombinaciji sa radioterapijom i nekog jedinjenja iz grupe 1) modulatora estrogenog receptora, 2) modulatora androgenog receptora, 3) modulatora retinoidnog receptora, 4) citotoksika, 5) antiproliferativnih sredstava, 6) supresora prenil-protein transferaze, 7) supresora HMG-CoA-reduktaze, 8) supresora HIV-proteaze, 9) supresora reverzne transkriptaze kao i 10) daljih supresora angiogeneze.
RS20171056A 2011-09-09 2012-08-13 Derivati benzonitrila kao inhibitori kinaza RS56481B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011112978A DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2011-09-09 Benzonitrilderivate
EP12747896.4A EP2753615B1 (de) 2011-09-09 2012-08-13 Benzonitrilderivate als kinasehemmer
PCT/EP2012/003449 WO2013034238A1 (de) 2011-09-09 2012-08-13 Benzonitrilderivate als kinasehemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56481B1 true RS56481B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=46679243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171056A RS56481B1 (sr) 2011-09-09 2012-08-13 Derivati benzonitrila kao inhibitori kinaza

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8969335B2 (sr)
EP (1) EP2753615B1 (sr)
JP (1) JP6060163B2 (sr)
KR (1) KR101985984B1 (sr)
CN (1) CN103930416B (sr)
AR (1) AR087807A1 (sr)
AU (1) AU2012306746B2 (sr)
BR (1) BR112014005226A2 (sr)
CA (1) CA2848148C (sr)
DE (1) DE102011112978A1 (sr)
DK (1) DK2753615T3 (sr)
EA (1) EA025038B1 (sr)
ES (1) ES2644128T3 (sr)
HR (1) HRP20171296T1 (sr)
HU (1) HUE036774T2 (sr)
IL (1) IL231382A (sr)
IN (1) IN2014KN00769A (sr)
LT (1) LT2753615T (sr)
MX (1) MX344335B (sr)
NO (1) NO2753615T3 (sr)
PL (1) PL2753615T3 (sr)
PT (1) PT2753615T (sr)
RS (1) RS56481B1 (sr)
SG (1) SG2014015234A (sr)
SI (1) SI2753615T1 (sr)
WO (1) WO2013034238A1 (sr)
ZA (1) ZA201402561B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6267193B2 (ja) * 2012-05-22 2018-01-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
RU2015147601A (ru) 2013-05-01 2017-06-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг С-связанные гетероциклоалкилзамещенные пиримидины и их применения
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
CN104201295B (zh) * 2014-09-16 2017-05-03 深圳市华星光电技术有限公司 Oled的封装方法及oled结构
SG11201701724VA (en) 2014-09-26 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2016057338A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
CN106854174A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 湖南华腾制药有限公司 一种4位取代哌啶衍生物的制备方法
BR112017002594A2 (pt) 2015-12-17 2017-12-19 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de cinase de ligação de tank
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
CN107286076A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 湖南华腾制药有限公司 一种哌啶类化合物的制备方法
CN107400082A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 湖南华腾制药有限公司 一种取代哌啶衍生物的制备方法
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
DE102016113714A1 (de) 2016-07-26 2018-02-01 Rosa Karl Transfektionsverfahren mit nicht-viralen Genliefersystemen
CN107698491A (zh) * 2016-08-08 2018-02-16 湖南华腾制药有限公司 一种取代哌啶衍生物的制备方法
CN107778216A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种氟取代哌啶衍生物的制备方法
CN107778215A (zh) * 2016-08-30 2018-03-09 湖南华腾制药有限公司 一种氟取代哌啶衍生物的制备方法
CN108117510A (zh) * 2016-11-29 2018-06-05 湖南华腾制药有限公司 一种哌啶衍生物的制备方法
CN108610309A (zh) * 2016-12-13 2018-10-02 湖南华腾制药有限公司 一种哌啶衍生物的制备方法
GB201702947D0 (en) 2017-02-23 2017-04-12 Domainex Ltd Novel compounds
US11440899B2 (en) * 2017-10-17 2022-09-13 Merck Patent Gmbh Pyrimidine TBK/IKKe inhibitor compounds and uses thereof
SG11202003407VA (en) * 2017-10-17 2020-05-28 Merck Patent Gmbh PYRIMIDINE TBK/IKKe INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN110627775B (zh) * 2019-10-24 2026-01-30 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种小分子化合物
CN112209886A (zh) * 2020-11-09 2021-01-12 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN113024565B (zh) * 2021-03-31 2022-09-13 上海启甄环境科技有限公司 一种放射性同位素碳-14标记依鲁替尼及其合成方法
WO2024239282A1 (zh) * 2023-05-24 2024-11-28 凌科药业(杭州)有限公司 一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
AU2003262642B2 (en) 2002-08-14 2010-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EP1648875A1 (en) 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
JP2009535386A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ チアゾール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用
US20080153822A1 (en) 2006-11-30 2008-06-26 Martin Augustin Methods of treating pain
HUE029188T2 (en) 2007-03-12 2017-03-28 Ym Biosciences Australia Pty Phenylamino-pyrimidine compounds and their use
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
EP2200436B1 (en) * 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
EP2215085B1 (en) 2007-10-25 2011-09-07 AstraZeneca AB Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
KR20120114224A (ko) 2009-10-12 2012-10-16 마이렉시스 인코포레이티드 Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
AU2011328237A1 (en) * 2010-11-09 2013-05-23 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors
KR20140048873A (ko) * 2011-04-12 2014-04-24 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. Ｉｋｋ－관련 키나제 엡실론 및 ｔａｎｋ 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
HUE036774T2 (hu) 2018-07-30
ZA201402561B (en) 2015-03-25
US20140228340A1 (en) 2014-08-14
PL2753615T3 (pl) 2017-12-29
EP2753615A1 (de) 2014-07-16
BR112014005226A2 (pt) 2017-03-21
CA2848148A1 (en) 2013-03-14
CN103930416B (zh) 2017-03-29
PT2753615T (pt) 2017-10-27
AU2012306746B2 (en) 2016-12-22
DE102011112978A1 (de) 2013-03-14
NO2753615T3 (sr) 2017-12-16
MX2014002683A (es) 2014-04-14
CA2848148C (en) 2019-06-04
HK1199880A1 (en) 2015-07-24
JP2014526447A (ja) 2014-10-06
WO2013034238A1 (de) 2013-03-14
SI2753615T1 (sl) 2017-11-30
MX344335B (es) 2016-12-13
EA201400333A1 (ru) 2014-12-30
IL231382A (en) 2017-11-30
KR20140062120A (ko) 2014-05-22
LT2753615T (lt) 2017-10-25
KR101985984B1 (ko) 2019-06-04
EP2753615B1 (de) 2017-07-19
DK2753615T3 (en) 2017-08-28
EA025038B1 (ru) 2016-11-30
AU2012306746A1 (en) 2014-04-17
US8969335B2 (en) 2015-03-03
JP6060163B2 (ja) 2017-01-11
IL231382A0 (en) 2014-04-30
SG2014015234A (en) 2014-07-30
CN103930416A (zh) 2014-07-16
HRP20171296T1 (hr) 2017-10-20
IN2014KN00769A (sr) 2015-10-02
ES2644128T3 (es) 2017-11-27
AR087807A1 (es) 2014-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103930416B (zh) 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物
JP6763904B2 (ja) ピリジン−及びピラジン誘導体
CN104093722B (zh) 作为TBK1和IKK抑制剂的呋喃并[3,2-b]-和噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物
EP2291375B1 (de) Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
CN103946223B (zh) 3‑氰基芳基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物
CN103596938A (zh) 噻唑衍生物
JP6464395B2 (ja) マクロファージを刺激する１受容体ｍｓｔｒ１のキノリン阻害剤
CN102666544B (zh) 吡咯并[2,3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物
CN104736543A (zh) 用于治疗肿瘤的7-氮杂吲哚-2,7-二氮杂萘衍生物
HK1199880B (en) Benzonitrile derivatives as kinase inhibitors
HK1202550B (en) Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
HK1196601B (en) Pyridine-and pyrazine derivatives
HK1194067A (en) Thiazole derivatives