RS56544B1 - Supstituisani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije - Google Patents

Supstituisani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije

Info

Publication number
RS56544B1
RS56544B1 RS20171090A RSP20171090A RS56544B1 RS 56544 B1 RS56544 B1 RS 56544B1 RS 20171090 A RS20171090 A RS 20171090A RS P20171090 A RSP20171090 A RS P20171090A RS 56544 B1 RS56544 B1 RS 56544B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
tetrahydroisoquinoline
carboxamide
pyrazol
isobutyl
Prior art date
Application number
RS20171090A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Kiplin Guy
Fangyi Zhu
Wendyam Armand Guiguemde
David Floyd
Spencer Knapp
Philip Stein
Steve Castro
Original Assignee
St Jude Childrens Res Hospital
Medicines For Malaria Venture Mmv
Rutgers The State University Of New Jersey
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by St Jude Childrens Res Hospital, Medicines For Malaria Venture Mmv, Rutgers The State University Of New Jersey filed Critical St Jude Childrens Res Hospital
Publication of RS56544B1 publication Critical patent/RS56544B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove anti-malarijske agense. Određenije, predmetni pronalazak se odnosi na agense korisne za pripremu farmaceutske formulacije za prevenciju ili lečenje malarije i metode njihovog korišćenja i proizvodnje.
POZADINA
[0002] Malarija je razarajuća zarazna bolest prouzrokovana protozoom Plasmodium falciparum. Malarija napada godišnje oko 200-500 miliona ljudi širom sveta, ubijajući skoro 1% onih zaraženih (Madrid et al., Synthesis of ringsubstituted 4-aminoquinolines and evaluation of their antimalarial activities, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1015-8). Četiri vrste Plasmodium inficiraju ljude, od kojih je najsmrtonosnija P. falciparum. Većina smrtnih slučajeva se javlja zbog komplikacije infekcija sa P. falciparum, pri čemu eritrociti zaraženi parazitima zrelog stadijuma prijanjaju za vaskularni endotel post-kapilarnih venula. Vaskularna okluzija i/ili neodgovarajuća imunološka reakcija domaćina mogu dovesti do kome. Kada se ustanovi koma, subjekat obično ima samo 10-50% šanse da preživi, čak i uz odgovarajuću medicinsku pomoć.
[0003] Rezistencija malarije na lek je u najvećoj meri odgovorna za trenutnu epidemiju i zato je potrebno otkriti nove efikasne antimalarijske agense. U lečenju malarije obično se koriste terapije na bazi hinolina. Međutim, zbog njihove široko rasprostranjene upotrebe, mnogi paraziti malarije su sada otporni na tradicionalne terapije bazirane na hinolinu. Na primer, otpornost na lek za najčešće korišćeni lek protiv malarije, Hlorokvin (CQ), je toliko široko rasprostranjena da je lek praktično beskorisan u nekim delovima sveta. Iako se brojni mali molekuli koji pokazuju superiorna antimalarijska svojstva redovno otkrivaju, većina ovih jedinjenja delimično ne uspeva da dođe do klinike delom zbog slabih farmakokinetičkih i toksičnih profila. Prema tome, neophodno je razviti nove anti-malarijske strategije, a naročito, nove terapije koje su efikasne protiv rezistencije malarije na lekove. Ova prijava rešava ovu potrebu.
REZIME
[0004] Saglasno sa svrhom (svrhama) pronalaska, kao što je ovde primenjeno i široko opisano, pronalazak se, u jednom aspektu, odnosi na jedinjenja korisna kao malarijske terapije, metode za pravljenje istih, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste i metode lečenja i/ili sprečavanja malarije.
[0005] Otkrivena su jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu formulom (I) ili (II) kao što je ovde opisano ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili polimorf od njih, kao i tautomeri, geometrijski izomeri ili optički aktivni oblici od njih.
[0006] Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže terapijski efikasnu količinu jednog ili više otkrivenih jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa od njih, kao i tautomera, geometrijskih izomera ili optički aktivnih oblika od njih i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0007] Takođe su otkrivene metode za dobijanje otkrivenih jedinjenja i odgovarajućih intermedijera sinteze.
[0008] Takođe su otkrivene metode korišćenja otkrivenih jedinjenja: metode za lečenje malarije, metode za prevenciju malarije, i metode za inaktivisanje parazitske infekcije.
[0009] Takođe su otkrivene metode za proizvodnju leka obuhvatajući kombinovanje najmanje jednog otkrivenog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa, kao i tautomera, geometrijskih izomera ili optički aktivnih oblika od njih ili najmanje jednog otkrivenog produkta sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0010] Takođe su otkriveni kompleti koji sadrže otkriveno jedinjenje ili produkt otkrivene metode i jedan ili više od: najmanje jednog agensa poznatog da spreči malariju; najmanje jednog agensa poznatog da leči malariju; ili instrukcija za lečenje malarije.
[0011] Takođe je otkrivena upotreba najmanje jednog otkrivenog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa, kao i tautomera, geometrijskih izomera ili optički aktivnih oblika od njih za proizvodnju farmaceutskog pripravka za prevenciju ili lečenje malarije.
[0012] Dok aspekti predmetnog pronalaska mogu biti opisani i zahtevani u određenoj zakonskoj klasi, kao što je sistemska zakonska klasa, ovo je samo zbog praktičnosti, i stručnjak sa ovog područja tehnike će razumeti da svaki aspekt predmetnog pronalaska može biti opisan i zahtevan u bilo kojoj zakonskoj klasi. Osim ako nije drugačije izričito navedeno, ni na koji način nije nameravano da se bilo koja metoda ili aspekt koji je ovde naveden treba tumačiti kao zahtevanje da se njegovi koraci izvode u određenom redosledu. Prema tome, gde metod u patentnim zahtevima ili opisima ne navodi konkretno da se koraci ograničavaju na određeni redosled, uopšte se ne misli da se naredba može zaključiti u bilo kojem pogledu. To važi za bilo koju moguću ne-izraženu osnovu za tumačenje, uključujući pitanja logike u vezi sa uređenjem koraka ili operativnog toka, obično značenje izvedeno iz gramatičke organizacije ili interpunkcije, ili broj ili vrstu aspekata opisanih u specifikaciji.
OPIS SLIKA
[0013] Slika 1 prikazuje in vitro potencijal i in vitro i in vivo farmakokinetička svojstva referentnog jedinjenja (1247) i dva jedinjenja pronalaska (jedinjenja 2 i jedinjenja 6) koja su testirana kao što je opisano u Metodama 6 i 8. Slika 2 prikazuje in vivo efikasnost jedinjenja pronalaska protiv P. berghei i P. falciparum kod miševa kao što je opisano u Metodama 6 i 8. 1A:% smanjenja parazitemije kod miševa zaraženih P. berghei posle četiri dana jednom dnevno oralnog tretmana sa jedinjenjima u naznačenim dozama, ili pojedinačnim oralnim tretmanom u naznačenoj dozi (SD). mpk: miligram jedinjenja po kilogramu telesne težine; 1B: smanjenje parazitemije (log parazitemija) kao odgovor na različite doze jedinjenja pronalaska, od kojih je svaka data kao 4 sekvencijalne pojedinačne oralne doze u P. falciparum i P. berghei inficiranih miševa.
OPIS
[0014] Predmetni pronalazak se može lakše razumeti pozivom na sledeći detaljan opis pronalaska i Pimera uključenih u njemu.
[0015] Pre nego što su predmetna jedinjenja, kompozicije, artikli, sistemi, uređaji i/ili metode otkriveni i opisani, podrazumeva se da nisu ograničeni na specifične sintetske metode, osim ako nije drugačije naznačeno, ili na određene reagense, osim ako nije drukčije naznačeno, kao takvi mogu, naravno, varirati. Takođe treba razumeti da je terminologija koja je ovde korišćena samo u svrhu opisivanja pojedinih aspekata i nije namera da bude ograničavajuća. Iako bilo koje metode i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu biti korišćeni u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, sada su opisane metode i materijali iz primera. Publikacije koje se ovde razmatraju obezbeđene su isključivo za njihovo otkrivanje pre datuma podnošenja predmetne prijave. Ništa se ovde ne sme shvatiti kao priznanje da predmetni pronalazak nema pravo da dozvaljava takvu publikaciju na osnovu prethodnog pronalaska. Dalje, datumi objavljivanja navedeni u ovom dokumentu mogu biti različiti od datuma objavljivanja, što može zahtevati nezavisnu potvrdu.
A. DEFINICIJE
[0016] Kao što se ovde koristi, nomenklatura za jedinjenja, uključujući organska jedinjenja, može biti davana korišćenjem uobičajenih naziva, IUPAC, IUBMB ili CAS preporuka za nomenklaturu. Kada su prisutni jedno ili više stereohemijskih svojstava, Kan-Ingold-Prelog pravila za stereohemiju se mogu koristiti za određivanje stereohemijskog prioriteta, E/Z specifikacije, i slično. Stručnjak sa ovog područja tehnike lako može utvrditi strukturu jedinjenja ako se dobije naziv, bilo sistemskom redukcijom strukture jedinjenja korišćenjem konvencija o imenovanju, ili bilo komercijalno dostupnim softverom, kao što je CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.).
[0017] Kao što je korišćeno u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine tzv., "a", "an" i "the" uključuju reference za množinu, osim ako kontekst jasno diktira drugačije. Tako, na primer, referenca za "funkcionalnu grupu", "alkil" ili "ostatak" uključuje smeše dve ili više takvih funkcionalnih grupa, alkila ili ostataka, i slično.
[0018] Rasponi mogu biti izraženi ovde kao od "oko" jedne određene vrednosti, i/ili do "oko" druge određene vrednosti. Kada je takav raspon izražen, dalji aspekt uključuje od jedne određene vrednosti i/ili druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao aproksimacije, pomoću prethodnog "oko", razumeće se da određena vrednost predstavlja dalji aspekt. Dalje će se razumeti da su krajnje tačke svakog od raspona značajne i u odnosu na drugu krajnju tačku i nezavisno od druge krajnje tačke. Takođe se podrazumeva da postoje brojne vrednosti otkrivene ovde, i da je svaka vrednost ovde takođe opisana kao "oko" te određene vrednosti uz samu vrednost. Na primer, ako je otkrivena vrednost "10", onda je takođe otkriveno "oko 10". Takođe se podrazumeva da je svaka jedinica između dve određene jedinice takođe otkrivena. Na primer, ako su otkrivene 10 i 15, onda su takođe otkrivene 11, 12, 13 i 14.
[0019] Reference u specifikaciji i zaključivanju patentnih zahteva za delove po težini određenog elementa ili komponente u kompoziciji označavaju težinski odnos između elementa ili komponente i bilo kojih drugih elemenata ili komponenti u kompoziciji ili artiklu za koji je izražen težinski deo. Tako, u jedinjenju koje sadrži 2 težinska dela komponente X i 5, težinski delovi komponente Y, X i Y su prisutni u težinskom odnosu 2:5, i prisutni su u takvom odnosu bez obzira da li su dodatne komponente sadržane u jedinjenju.
[0020] Težinski procenat (wt. %) komponente, osim ako nije posebno naznačeno suprotno, se zasniva na ukupnoj težini formulacije ili kompozicije u koju je komponenta uključena.
[0021] Kao se ovde koristi, termini "opciono" ili "opcionalno" znače da se kasnije opisani događaj ili okolnost može ili ne može dogoditi, i da opis uključuje slučajeve gde se navedeni događaj ili okolnost javlja i slučajeve gde se ne javlja.
[0022] Kao što se ovde koristi, termin "subjekt" može biti kičmenjak, kao što je sisar, riba, ptica, gmizavac, ili amfibija.Tako, subjekt ovde otkrivenih metoda može biti ljudski, ne-ljudski primat, konj, svinja, kunić, pas, ovca, koza, krava, mačka, zamorac ili glodar. Termin ne označava određenu starosnu dob ili pol. Tako se nameravaju pokriti odrasli i novorođenčad, kao i fetusi, muški ili ženski. U jednom aspektu, subjekt je sisar, na primer, primat (npr. čovek). Pacijent se odnosi na subjekt koji pati od bolesti ili poremećaja. Termin "pacijent" uključuje i ljudske i veterinarske subjekte.
[0023] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" se odnosi na medicinsko upravljanje pacijentom sa namerom da izleči, ublaži, stabilizuje ili spreči bolest, patološko stanje, ili poremećaj. Ovaj termin uključuje aktivno lečenje, ovo je lečenje posebno usmereno na poboljšanje bolesti, patološkog stanja ili poremećaja, i takođe uključuje uzročno lečenje, to je lečenje usmereno na uklanjanje uzroka povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja. Osim toga, ovaj termin uključuje palijativno lečenje, tj. lečenje namenjeno ublažavanju simptoma, a ne lečenju bolesti, patološkog stanja ili poremećaja; preventivno liječenje, tj. lečenje usmereno na smanjenje ili delimično ili potpuno inhibiranje razvoja povezane bolesti, patoloških stanja ili poremećaja; i podržavajuće lečenje, tj. lečenje koje se koristi za dopunu druge specifične terapije usmerene na poboljšanje povezane bolesti, patoloških stanja ili poremećaja. U raznim aspektima, termin obuhvata bilo koje lečenje subjekta, uključujući sisara (npr. čoveka) i uključuje: (i) sprečavanje pojave bolesti kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest, ali još nije dijagnostikovan kao da je ima; (ii) inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje njenog razvoja; ili (iii) ublažavanje bolesti, tj. uzrokujući regresiju bolesti. U jednom aspektu, subjekt je sisar kao što je primat, i, u daljem aspektu, subekt je čovjek. Termin "subjekt" takođe uključuje domaće životinje (npr. mačke, pse, itd.), stoku (npr.,goveda, konje, svinje, ovce, koze itd.,) i laboratorijske životinje (npr. miša, kunića, zamorca, morsko prase, voćnu muvu, itd.).
[0024] Kao što se ovde koristi, termin "sprečiti" ili "sprečavanje" se odnosi se na isključivanje, sprečavanje, izbegavanje, preduhitrivanje, zaustavljanje ili ometanje nečega što se događa, naročito unapred. Podrazumeva se da ovde gde se smanjuje, inhibira ili sprečava, osim ako nije drugačije navedeno, upotreba druge dve reči je takođe izričito opisana.
[0025] Kao što se ovde koristi, termin "dijagnostikovan" znači da je bio podvrgnut fizičkom pregledu od strane stručnjaka, na primer lekara, i da je ustanovljeno da ima stanje koje može biti dijagnostikovano ili lečeno jedinjenjima, kompozicijama ili metodama otkrivenim ovde.
[0026] Kao što se ovde koristi, fraza "identifikovan da ima potrebu za lečenjem poremećaja", ili slično, se odnosi na izbor subjekta zasnovanog na potrebi za lečenjem poremećaja. Na primer, subjekt može biti identifikovan kao da ima potrebu za lečenjem poremećaja baziranoj na ranijoj dijagnozi od strane stručne osobe i nakon toga je podvrgnut lečenju poremećaja. Smatra se da identifikacija može, u jednom aspektu, biti izvedena od osobe koja je drugačija od osobe koja je postavila dijagnozu. Takođe se razmatra, u daljem aspektu, da se primena može izvesti od strane osobe koja je naknadno izvršila primenu.
[0027] Kao što se ovde koriste, termini "primenjivanje" i "primena" se odnose na bilo koju metodu obezbeđivanja farmaceutskog pripravka na subjektu. Takve metode dobro su dobro poznate stručnjacima sa ovog područja tehnike i uključuju, ali nisu ograničene na, oralnu primenu, transdermalnu primenu, primenu inhalacijom, nazalnu primenu, topikalnu primenu, intravaginalnu primenu, oftalmičku primenu, intra-auralnu primenu, intracerebralnu primenu, rektalnu primenu, sublingvalnu primenu, bukalnu primenu i parenteralnu primenu, uključujući injekcije kao što je intravenska primena, intra-arterijska primena, intramuskularna primena i subkutana primena. Primena može biti kontinuirana ili povremena. U različitim aspektima, pripravak može biti davan terapijski; to jest, primenjen da leči postojeću bolest ili stanje. U daljim različitim aspektima priprema može biti primenjena profilaktički; to jest, primenjena za prevenciju bolesti ili stanja.
[0028] Termin "kontaktiranje", kao što se ovde koristi, se odnosi na dovođenje otkrivenog jedinjenja i ćelije, ciljnog receptora ili drugog biološkog entiteta na takav način da jedinjenje može uticati na aktivnost ciljne grupe (npr. subjekta, ćelije itd.), bilo direktno; tj., interakcijom sa samim ciljem ili indirektno; tj., interakcijom sa drugim molekulom, ko-faktorom, faktorom ili proteinom na kojem zavisi aktivnost cilja.
[0029] Kao što se ovde koriste, termini "efikasna količina" i "količina efikasna" se odnose na količinu koja je dovoljna da se postigne željeni rezultat ili da ima efekat na nepoželjno stanje. Na primer, "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu koja je dovoljna da se postigne željeni terapijski rezultat ili da ima efekat na neželjene simptome, ali je uglavnom nedovoljna da izazove sporedne suprotne efekte. Specifični terapijski efikasni nivo doze za bilo kojeg određenog pacijenta će zavisiti od niza faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; specifične upotrebljene kompozicije; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene; puta primene; brzine izlučivanja specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanja lečenja; lekova koji se upotrebljavaju u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim upotrebljenim jedinjenjem i sličnim faktorima dobro poznatim u medicinskoj tehnici. Na primer, dobro je u struci da se započne dozama jedinjenja na nižim nivoima od onih potrebnih za postizanje željenog terapijskog efekta i da se postupno povećava doza do postizanja željenog efekta. Ako se želi, efikasna dnevna doza može biti podeljena u više doza za potrebe primene. Prema tome, kompozicije sa jednostrukom dozom mogu sadržavati takve količine ili submultiple od njih da naprave dnevnu dozu. Doza može biti prilagođena od strane individualnog lekara u slučaju bilo kakvih kontraindikacija. Doza može varirati, i može biti primenjena u jednoj ili više doznih primena dnevno, tokom jednog ili nekoliko dana. Uputstvo se može naći u literaturi za odgovarajuće doze za date klase farmaceutskih produkata. U daljnjim različitim aspektima pripravak može biti primenjen u "profilaktički efikasnoj količini"; to jest, količini efikasnoj za prevenciju bolesti ili stanja. Termin "efikasna količina" uključuje "efikasnu količinu za profilaksu" kao i "efikasnu količinu za lečenje". Termin "količina koja je efikasna za profilaksu" se odnosi na koncentraciju jedinjenja ovog pronalaska koja je efikasna u inhibiranju, smanjenju verovatnoće bolesti malarijskim parazitima, ili sprečavanju malarijske infekcije ili sprečavanju kasne pojave bolesti malarijskim parazitima, kada je primenjena pre infekcije, tj. pre, tokom i/ili malo nakon perioda izlaganja malarijskim parazitima.
[0030] Pojam "profilaksa" uključuje uzročnu profilaksu, tj. antimalarijsku aktivnost obuhvatajući prevenciju prederitrocitnog razvoja parazita, supresivnu profilaksu, tj. antimalarijsku aktivnost obuhvatajući suzbijanje razvoja infekcije krvne faze i terminalnu profilaksu, tj. antimalarijsku aktivnosti obuhvatajući suzbijanje razvoja intrahepatične faze infekcije. Ovaj termin uključuje primarnu profilaksu (tj. sprečavanje inicijalne infekcije) gde se antimalarijsko jedinjenje primenjuje pre, tokom i/ili nakon perioda izlaganja malarijskim parazitima i terminalnu profilaksu (tj. da se spreči recidiv ili kasni početak kliničkih simptoma malarije) kada se antimalarijsko jedinjenje primenjuje pri kraju i/ili malo nakon perioda izlaganja malarijskim parazitima, ali pre kliničkih simptoma. Uobičajeno, protiv infekcija P. falciparum, se koristi supresivna profilaksa, dok se protiv P. vivax ili kombinacije P. falciparum i P. vivax koristi terminalna profilaksa. Isto tako, termin "efikasna količina lečenja" se odnosi na koncentraciju jedinjenja koja je efikasna u ličenju infekcije malarije, npr. dovodi do smanjenja broja parazita u krvi nakon mikroskopskog pregleda kada se primenjuje nakon infekcije.
[0031] Kao što se ovde koristi, "EC50" je namenjen da se odnosi na koncentraciju supstance (npr. jedinjenja ili leka) koja je potrebna za 50% perturbacije biološkog procesa ili komponente procesa, uključujući protein, podjedinicu, organelu, ribonukleoprotein, itd. in vitro. U jednom aspektu, EC50(ED50 se generalno upotrebljava za in vivo i opisuje dozu u mg/Kg uzevši u obzir 50% efekat. ED90 se odnosi na efekat od 90%) se može odnositi na koncentraciju supstance koja je potrebna za 50% perturbacije in vivo, kao što je definisano na drugom mestu ovde. U daljnjem aspektu, EC50se odnosi na koncentraciju agonista koja izaziva reakciju na pola puta između osnovnog i maksimalnog odgovora. U još jednom aspektu, odgovor je in vitro.
[0032] Kao što se ovde koristi, "IC50" je namenjen da se odnosi na koncentraciju supstance (npr. jedinjenja ili leka) koja je potrebna za 50% inhibicije biološkog procesa ili komponente procesa, uključujući protein, podjedinicu, organelu, ribonukleoprotein itd. U jednom aspektu, IC50se može odnositi na koncentraciju supstance koja je potrebna za 50% inhibicije in vivo, kao što je definisano na drugom mestu ovde. U daljnjem aspektu, IC50se odnosi na polovinu maksimalne (50%) inhibitorne koncentracije (IC) supstance. U još jednom aspektu, inhibicija se meri in vitro.
[0033] Pojam "farmaceutski prihvatljiv" opisuje materijal koji nije biološki ili na neki drugi način nepoželjan, tj. ne uzrokuje neprihvatljiv nivo nepoželjnih bioloških efekata ili međusobno delovanje na štetan način.
[0034] Kao što se ovde koristi, termin "derivat" se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu izvedenu iz strukture matičnog jedinjenja (npr. jedinjenja opisanog ovde) i čija je struktura dovoljno slična onima otkrivenim ovde i na osnovu te sličnosti, bilo bi očekivano od strane stručnjaka sa ovog područja tehnike da izloži iste ili slične aktivnosti i koristi kao jedinjenja za koje se traži zaštita, ili da indukuju, kao prekursor, iste ili slične aktivnosti i koristi kao jedinjenja za koje se traži zaštita. Primeri derivata uključuju soli, estre, amide, soli estara ili amida, i N-okside matičnog jedinjenja.
[0035] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injekcione rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili nosača uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), karboksimetilcelulozu i pogodne smeše od njih, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injekcione organske estre kao što je etil oleat. Adekvatna fluidnost može se održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom površinskih aktivnih supstanci-surfaktanata. Ove kompozicije takođe mogu sadržavati adjuvanse kao što su konzervansi, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje i agensi za dispergovanje. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa kao što su paraben, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina i slično. Takođe može biti poželjno uključiti izotonične agense kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može se postići uključivanjem agenasa, kao što su aluminijum monostearat i želatin, koji odlažu apsorpciju. Injekcioni oblici depoa se stvaraju formiranjem mikrokapsuliranih matrica leka u biorazgradivim polimerima kao što su polilaktid-poliglikolid, poli(ortoestri) i poli(anhidridi). U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog polimera koji se primenjuje, brzina oslobađanja leka može biti kontrolisana. Depo injekcione formulacije su takođe pripremljene zatvaranjem leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima tela. Injekcione formulacije mogu biti sterilisane, na primer, filtracijom kroz filtar za zadržavanje bakterija ili ugrađivanjem sterilizirajućih agenasa u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injekcionom medijumu neposredno pre upotrebe. Pogodni inertni nosači mogu uključiti šećere kao što je laktoza. Poželjno, najmanje 95% po težini čestica aktivnog sastojka ima efektivnu veličinu čestica u rasponu od 0.01 do 10 mikrometara.
[0036] Ostatak hemijske vrste, kao što se koristi u specifikaciji i zaključnim patentnim zahtevima, se odnosi na ostatak koji je rezultirajući produkt hemijskih vrsta u određenoj reakcionoj šemi ili naknadnoj formulaciji ili hemijskom produktu, bez obzira da li je taj ostatak zapravo dobijen iz hemijskih vrsta. Tako, etilen glikolni ostatak se u poliesteru odnosi na jednu ili više -OCH2CH2O- jedinica u poliesteru, bez obzira da li je etilen glikol korišćen za pripremu poliestra. Slično, ostatak sebacinske kiseline u poliesteru se odnosi na jedan ili više -CO(CH2)8CO ostataka u poliesteru, bez obzira da li je ostatak dobijen reakcijom sebacinske kiseline ili njenog estra da se dobije poliester.
[0037] Kao što se ovde koristi, termin "supstituisan" je zamišljen da obuhvata sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širokom aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, i aromatične i nearomatične supstituente organskihj jedinjenja. Ilustrativni supstituenti uključuju, na primer, one opisane niže. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više, i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog otkrića, heteroatomi, kao što je azot, mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Ovo otkriće nije namenjeno da bude ograničeno na bilo koji način dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja. Takođe, termini "supstitucija" ili "supstituisani sa" uključuju implicitno uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i da supstitucija rezultira u stabilnom jedinjenju, npr. jedinjenju koje se ne transformiše spontano, kao preuređivanjem, ciklizacijom, eliminacijom itd. Takođe se smatra da, u određenim aspektima, osim ako je izričito naznačeno suprotno, pojedinačni supstituenti mogu dalje biti opciono supstituisani (tj. dalje supstituisani ili nesupstituisani).
[0038] Pri definisanju različitih termina, ovde su korišćeni "A<1>", "A<2>", "A<3>" i "A<4>" kao generički simboli koji predstavljaju različite specifične supstituente. Ovi simboli mogu biti bilo koji supstituent, nisu ograničeni na one koji su otkriveni ovde, i kada su definisani kao određeni supstituenti u jednom slučaju, oni mogu, u drugom slučaju, biti definisani kao neki drugi supstituenti.
[0039] Termin "alkil" kao što se ovde koristi je razgranata ili nerazgranata zasićena grupa ugljovodonika od 1 do 24 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, spentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, dodecil, tetradecil, heksadecil, eikozil, tetrakozil i slično. Alkil grupa može biti ciklična ili aciklična. Alkil grupa može biti razgranata ili nerazgranata. Alkil grupa može takođe biti supstituisana ili nesupstituisana. Na primer, alkil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, amino, etar, halogenid, hidroksi, nitro, silil, sulfo-okso ili tiol, kao što je ovde opisano. "Niža alkil" grupa je alkil grupa koja sadrži od jedan do šest (npr., od jednog do četiri) atoma ugljenika.
[0040] Kroz celu specifikaciju "alkil" je generalno korišćen za označavanje i nesupstituisanih alkil grupa i supstituisanih alkil grupa; međutim, supstituisane alkil grupe se takođe ovde posebno spominju identifikovanjem specifičnog supstituenta (supstituenata) na alkil grupi. Na primer, termin "halogenirani alkil" ili "haloalkil" se specifično odnosi na alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halida, npr., fluorom, hlorom, bromom ili jodom. Termin "alkoksialkil" se specifično odnosi na alkil grupu koja je supstituisana sa jednom ili više alkoksi grupa, kao što je opisano ispod. Termin "alkilamino" se specifično odnosi na alkil grupu koja je supstituisana sa jednom ili više amino grupa, kao što je opisano ispod, i slično. Kada se u jednom slučaju upotrebljava "alkil" i određeni termin kao što je "alkilalkohol" se koristi u drugom, ne znači da se izraz "alkil" takođe ne odnosi na specifične pojmove kao što su "alkilalkohol" i slično. Ova se praksa takođe koristi za ostale ovde opisane grupe. To jest, dok se termin kao što je "cikloalkil" odnosi i na nesupstituisane i supstituisane cikloalkil ostatke, supstituisani ostaci mogu biti ovde dodatno specifično identifikovani; na primer, određeni supstituisani cikloalkil može se nazvati kao npr. "alkilcikloalkil". Slično tome, supstituisani alkoksi se može specifično navoditi kao, npr., "halogenirani alkoksi", određeni supstituisani alkenil može biti, npr., "alkenilalkohol" i slično. Opet, praksa korišćenja opšteg pojma, kao što je "cikloalkil" i određeni termin, kao što je "alkilcikloalkil", ne znači da porazumeva da opšti pojam ne uključuje i određeni pojam.
[0041] Termin "cikloalkil" kao što se ovde koristi je ne-aromatični prsten na bazi ugljenika sastavljen od najmanje tri ugljenikova atoma. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, i slično. Termin "heterocikloalkil" je tip cikloalkil grupe kao što je definisano iznad i uključen je u značenje termina "cikloalkil", gde je najmanje jedan od ugljenikovih atoma prstena zamenjen sa heteroatomom kao što je, ali bez ograničenja na azot, kiseonik, sumpor ili fosfor. Cikloalkil grupa i heterocikloalkil grupa mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Cikloalkil grupa i heterocikloalkil grupa mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, amino, etar, halogenid, hidroksi, nitro, silil, sulfookso ili tiol kao što je ovde opisano.
[0042] Termin "polialkilen grupa" kao što se ovde koristi je grupa koja ima dve ili više CH2grupa međusobno povezanih. Polialkilen grupa može biti predstavljena formulom - (CH2)a-, gde je "a" ceo broj od 2 do 500.
[0043] Termini "alkoksi" i "alkoksil" kao što se ovde koriste se odnose na alki ili cikloalkil grupu vezanu preko etarske veze; to jest, "alkoksi" grupa može biti definisana kao –OA<1>, gde je A<1>alkil ili cikloalkil kao što je definisano iznad.
"Alkoksi" takođe uključuje polimere alkoksi grupa kao što je upravo opisano; to jest, alkoksi može biti polietar kao što je -OA<1>-OA<2>ili -OA<1>- (OA<2>)a-OA<3>, gde je "a" ceo broj od 1 do 200, i A<1>, A<2>i A<3>su alkil i/ili cikloalkil grupe.
[0044] Termin "alkenil" kao što se ovde koristi je grupa ugljovodonika od 2 do 24 atoma ugljenika sa strukturnom formulom koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Asimetrične strukture kao što su (A<1>A<2>)C = C(A<3>A<4>) imaju za cilj da uključe i E i Z izomere. Ovo se može pretpostaviti u strukturnim formulama u kojima je prisutan asimetrični alken, ili se može eksplicitno označiti simbolom veze C=C. Alkenil grupa može biti supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril, heteroaril, aldehid, amino, karboksilnu kiselinu, estar, etar, halid, hidroksi, keton, azid, nitro, silil, sulfo-okso, ili tiol, kao što je ovde opisano.
[0045] Termin "cikloalkenil" kao što se ovde koristi je ne-aromatični prsten na bazi ugljenika sastavljen od najmanje tri atoma ugljenika i sadržavajući najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, tj. C=C. Primeri cikloalkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil, cikloheksadienil, norbornenil i slično. Termin "heterocikloalkenil" je tip cikloalkenil grupe kao što je definisano iznad, i uključen je u značenje termina "cikloalkenil", gde je najmanje jedan od ugljenikovog atoma prstena zamenjen heteroatomom kao što je, ali bez ograničenja na, azot, kiseonik, sumpor ili fosfor. Cikloalkenil grupa i heterocikloalkenil grupa mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Cikloalkenil grupa i heterocikloalkenil grupa mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril, heteroaril, aldehid, amino, karboksilnu kiselinu, estar, etar, halid, hidroksi, keton, azid, nitro, silil, sulfo-okso ili tiol kao što je ovde opisano.
[0046] Termin "alkinil" kao što se ovde koristi je grupa ugljovodonika od 2 do 24 atoma ugljenika sa strukturnom formulom sadržavajući najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkinill grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril, heteroaril, aldehid, amino, karboksilnu kiselinu, estar, etar halid, hidroksi, keton, azid, nitro, silil, sulfo-okso ili tiol, kao što je ovde opisano.
[0047] Termin "cikloalkinil" je kao što se ovde koristi ne-aromatični prsten na bazi ugljenika sastavljen od najmanje sedam atoma ugljenika i sadržavajući najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri cikloalkinil grupa uključuju, ali bez ograničenja na, cikloheptinil, ciklooktinil, ciklononinil i slično. Termin "heterocikloalkinil" je tip cikloalkenil grupe kao što je definisano iznad, i uključen je u značenje termina "cikloalkinil", gde je najmanje jedan od ugljenikovih atoma prstena zamenjen sa heteroatomom kao što je, ali bez ograničenja na, azot, kiseonik, sumpor ili fosfor. Cikloalkinil grupa i heterocikloalkinil grupa mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Cikloalkinil grupa i heterocikloalkinil grupa mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril, heteroaril, aldehid, amino, karboksilnu kiselinu, estar, etar, halid, hidroksi, keton, azid, nitro, silil, sulfo-okso ili tiol kao što je ovde opisano. Termin "aril" kao što se ovde koristi je grupa koja sadrži bilo koju aromatičnu grupu na bazi ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, benzen, naftalen, fenil, bifenil, fenoksibenzen i slično. Termin "aril" takođe uključuje "heteroaril", koji je definisan kao grupa koja sadrži aromatičnu grupu koja ima najmanje jedan heteroatom ugrađen u prsten aromatične grupe. Primeri heteroatoma uključuju, ali nisu ograničeni na, azot, kiseonik, sumpor i fosfor. Isto tako, termin "ne-heteroaril", koji je takođe uključen u termin "aril", definiše grupu koja sadrži aromatičnu grupu koja ne sadrži heteroatom. Aril grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Aril grupa može biti supstituisana sa jednom ili više grupa uključujući, ali bez ograničenja na, alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril, heteroaril, aldehid, amino, karboksilnu kiselinu, estar, etar, halid, hidroksi, keton, azid, nitro, silil, sulfo-okso ili tiol kao što je je ovde opisano. Termin "biaril" je specifična vrsta aril grupe i uključen je u definiciju "arila". Biaril se odnosi na dve aril grupe koje su vezane zajedno preko fuzionisane prstenaste strukture, kao u naftalenu, ili su povezane preko jedne ili više ugljenikugljenik veza, kao u bifenilu.
[0048] Termin "aldehid" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -C(O)H. Kroz ovu specifikaciju "C (O)" predstavlja skraćenicu za karbonil grupu, tj. C=O.
[0049] Termini "amin" ili "amino" kao što se ovde koristi su predstavljeni su formulom -NA<1>A<2>, gde A<1>i A<2>mogu biti, nezavisno vodonik ili alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je opisano ovde.
[0050] Termin "alkilamino" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -NH(-alkil) gde je alkil opisan ovde. Reprezentativni primeri uključuju, ali bez ograničenja na, metilamino grupu, etilamino grupu, propilamino grupu, izopropilamino grupu, butilamino grupu, izobutilamino grupu, (sec-butil)amino grupu, (tert-butil)amino grupu, pentilamino grupu, izopentilamino grupu, (tert-pentil)amino grupu, heksilamino grupu i slično.
[0051] Termin "dialkilamino" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -N(-alkil)2gde je alkil ovde opisan. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilamino grupu, dietilamino grupu, dipropilamino grupu, diizopropilamino grupu, dibutilamino grupu, diizobutilamino grupu, di(sec-butil)amino grupu, di(tert-butil)amino grupu, dipentilamino grupu, diizopentilamino grupu, di(tert-pentil)amino grupu, diheksilamino grupu, N-etil-N-metilamino grupu, N-metil-N-propilamino grupu, N-etil-N-propilamino grupu i slično.
[0052] Termin "karboksilna kiselina" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -C(O)OH.
[0053] Termin "estar" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -OC(O)A<1>ili -C(O)OA<1>, gde A<1>može biti alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je opisano ovde. Termin "poliestar", kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -(A<1>O(O)C-A<2>-C(O)O)a- ili -(A<1>O(O)C-A<2>-OC(O))agde A<1>i A<2>mogu biti nezavisno alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa opisana ovde i "a" je ceo broj od 1 do 500. "Poliestar" je kao termin korišćen da opiše grupu koja se proizvodi reakcijom između jedinjenja koje ima najmanje dve grupe karboksilne kiselinske sa jedinjenjem koje ima najmanje dve hidroksilne grupe.
[0054] Termin "etar" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom A<1>OA<2>, gde A<1>i A<2>mogu biti, nezavisno, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa opisana ovde. Termin "polietar" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom - (A<1>O-A<2>O)a-, gde A<1>i A<2>mogu biti nzavisno alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa opisana ovde i "a" je ceo broj od 1 do 500. Primeri polietarskih grupa uključuju polietilen oksid, polipropilen oksid i polibutilen oksid.
[0055] Termin "halid" kao što se ovde koristi se odnosi na halogene fluor, hlor, brom i jod. Termin "heterocikl", kao što se ovde koristi se odnosi na pojedinačne i višeciklične aromatične ili nearomatične sisteme prstena u kojima je najmanje jedan od članova prstena različit od ugljenika. Heterocikl uključuje azetidin, dioksan, furan, imidazol, izotiazol, izoksazol, morfolin, oksazol, oksazol, uključujući 1,2,3-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol i 1,3,4-oksadiazol, piperazin, piperidin, pirazin, pirazol, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrazin, uključujući 1,2,4,5-tetrazin, tetrazol, uključujući 1,2,3,4-tetrazol i 1,2,4,5-tetrazol, tiadiazol, uključujući, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, i 1,3,4-tiadiazol, tiazol, tiofen, triazin, uključujući 1,3,5-triazin i 1,2,4-triazin, triazol, uključujući, 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, i slično.
[0056] Termin "hidroksil" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -OH.
[0057] Termin "keton" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom A<1>C(O)A<2>, gde A<1>i A<2>mogu biti, nezavisno, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je ovde opisano.
[0058] Termin "azid" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -N3.
[0059] Termin "nitro" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -NO2.
[0060] Termin "nitril" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -CN.
[0061] Termin "silil" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -SiA<1>A<2>A<3>, gde A<1>, A<2>, i A<3>mogu biti, nezavisno, vodonik ili alkil, cikloalkil, alkoksi, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je ovde opisano.
[0062] Termin "sulfo-okso" kao što se ovde koristi je predstavljen formulama -S(O)A<1>, -S(O)2A<1>,-OS(O)2A<1>, ili -OS(O)2OA<1>, gde A<1>može biti vodonik ili alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je ovde opisano. Kroz ovu specifikaciju "S(O)" je skraćenica za S=O. Termin "sulfonil" se ovde koristi da se odnosi na sulfookso grupu predstavljenu formulom -S(O)2A<1>, gde A<1>može biti vodonik ili alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je ovde opisano. Termin "sulfon" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom A<1>S(O)2A<2>, gde A<1>i A<2>mogu biti nezavisno alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je ovde opisano. Termin "sulfoksid" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom A<1>S(O)A<2>, gde A<1>i A<2>mogu biti, nezavisno, alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, cikloalkinil, aril ili heteroaril grupa kao što je ovde opisano.
[0063] Termin "tiol" kao što se ovde koristi je predstavljen formulom -SH.
[0064] "R<1>," "R<2>," "R<3>," "R<n>," gde je n ceo broj, kao što se ovde koristi, može, nezavisno, posedovati jednu ili više grupa navedenih iznad. Na primer, ako je R<1>alkil grupa pravog lanca, jedan od atoma vodonika alkil grupe može opciono biti supstituisan sa hidroksilnom grupom, alkoksi grupom, alkil grupom, halidom i slično. U zavisnosti od grupa koje su izabrane, prva grupa može biti inkorporirana u drugu grupu ili, alternativno, prva grupa može biti privezak (tj. prikačena) drugoj grupi. Na primer, sa izrazom "alkil grupa sadržavajući amino grupu", amino grupa može biti inkorporirana unutar okosnice alkil grupe. Alternativno, amino grupa (grupe) može biti spojena na okosnicu alkil grupe. Priroda grupe (grupa) koja je (koje su) izabrana će odrediti da je li prva grupa ugrađena ili spojena sa drugom grupom.
[0065] Kao što je ovde opisano, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu sadržavati "opciono supstituisane" ostatke. U principu, termin "supstituisan", bez obzira da li je prethodio termin "opciono" ili ne, znači da je jedan ili više vodonika odabranog ostatka zamenjen pogodnim supstituentom. Ako nije drugačije naznačeno, "opciono supstituisana" grupa može imati pogodan supstituent na svakom supstitutivnom položaju grupe, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednim supstituentom izabranim iz specificirane grupe, supstituent može biti jednak ili različit u svakom položaju. Kombinacije supstituenata predviđenih ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju u formaciji stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Takođe se razmatra da, u određenim aspektima, osim ako nije izričito naznačeno suprotno, pojedinačni supstituenti mogu dalje biti opciono supstituisani (tj., dalje supstituisani ili nesupstituisani).
[0066] Termin "stabilan", kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja se u suštini ne menjaju kada se podvrgavaju uslovima da bi se omogućila njihova produkcija, detekcija i, u određenim aspektima, njihov oporavak, prečišćavanje i upotreba za jednu ili više ovde otkrivenih svrha.
[0067] Pogodni jednovalentni supstituenti na supstituisanom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe su nezavisno halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph koji može biti supstituisan sa R°; -CH=CHPh, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil koji može biti supstituisan sa R°; -NO2;-CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;-N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°;-C(S)R°;-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4C(O)R°;-OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2;-C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°;-C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°;-(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°;-N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4pravim ili razgranatim alkilenom) O-N(R°)2; ili -(C1-4pravim ili razgranatim alkilenom) C(O)ON(R°)2, gde svaki R° može biti supstituisan kao što je definisano ispod i nezavisno je vodonik, C1-6alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 člani heteroarilni prsten) ili 5-6- člani zasićeni, delimično nezasićeni ili arilni prsten imajući 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili, bez obzira na gore navedenu definiciju, dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa njihovim intervenirajućim atomom (atomima), formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni mono- ili biciklični prsten imajući 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, koji mogu biti supstituisani kao što je definisano ispod.
[0068] Pogodni jednovalentni supstituenti na R° (ili prsten formiran uzimanjem dve nezavisne pojave od R° zajedno sa njihovim intervenirajućim atomima), su nezavisno halogen, -(CH2)0-2R<•>, -(haloR<•>), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR<•>, -(CH2)0-2CH(OR<•>)2; -O(haloR<•>), -CN, -N3,-(CH2)0-2C(O)R<•>, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR<•>, -(CH2)0-2SR<•>, -(CH2)0-2SH,-(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR<•>, -(CH<2>)0-2NR<•>2, -NO2, -SiR<•>3, -OSiR<•>3, -C(O)SR•, -(C1-4pravi ili razgranati alkilen)C(O)OR<•>, ili -SSR<•>pri čemu R<•>je nesupstituisan ili gde prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je izabran od C1-4alifatičnog, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5-6 članog zasićenog, delimično nezasićenog ili arilnog prstena imajući 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom ugljenikovom atomu R° uključuju =O i =S.
[0069] Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom ugljenikovom atomu "opciono supstituisane" grupe uključuju sledeće:=O, =S, =NNR<*>2, =NNHC(O)R<*>, =NNHC(O)OR<*>, =NNHS(O)2R<*>, =NR<*>, =NOR<*>, -O(C(R<*>2))2-3O-, ili -S(C(R<*>2))2-3S-, pri čemu je svaka nezavisna pojava R<*>izabrana od vodonika, C1-6alifatičnog koji može biti supstituisan kao što je definisano ispod, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni prsten imajući 0-4 heteroatoma nzavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti koji su vezani za susedne supstituisane ugljenike "opciono supstituisane" grupe uključuju: -O (CR<*>2)2-3O-, pri čemu je svaka nezavisna pojava R<*>izabrana od vodonika, C1-6alifatičnog koji može biti supstituisan kao je definisano ispod, ili nesupstituisan 5-6-ero člani zasićeni, delimično nezasićeni ili arilni prsten imajući 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0070] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi R<*>uključuju halogen, -R<•>, -(haloR<•>), -OH,-OR<•>, -O(haloR<•>), -CN,-C(O)OH, -C(O)OR<•>, -NH2, -NHR<•>, -NR<•>2, ili -NO2, pri čemu je svaka R<•>nesupstituisana ili gde prethodi "halo" je supstituisana samo sa jednim ili više halogena i nezavisno je C1-4alifatičnii, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5-6 člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0071] Pogodni supstituenti na supstitusanom azotu "opciono supstituisane" grupe uključuju -R<†>, -NR<†>2, -C(O)R<†>, -C(O)OR<†>, -C(O)C(O)R<†>, -C(O)CH2C(O)R<†>, -S(O)2R<†>, -S(O)2NR<†>2, -C(S)NR<†>2, -C(NH)NR<†>2, ili -N(R<†>)S(O)2R<†>; pri čemu svaka R<†>je nezavisno vodonik, C1-6alifatični koji može biti supstituisan kao što je definisan niže, nesupstituisani -OPh, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni ili arilni prsten imajući 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora bez obzira na definiciju iznad, dve nezavisne pojave R<†>, zajedno sa njihovim intervenirajućim atomom (atomima), formiraju nesupstituisani 3-12-ero člani zasićeni, delimično nezasićeni ili arilni mono- ili biciklični prsten imajući 0- 4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0072] Pogodni supstituenti na aliphatičnoj grupi R<†>su nezavisno halogen, -R<•>, -(haloR<•>),-OH, -OR<•>, -O(haloR<•>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<•>, -NH2, -NHR<•>, -NR<•>2, ili -NO2, pri čemu je svaka R<•>nesupstituisana ili gde je prethodni "halo" supstituisan sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5- do 6-ero člani zasićeni, delimično nezasićei ili arilni prsten imajući 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora.
[0073] Termin "odlazeća grupa" se odnosi na atom (ili grupu atoma) sa sposobnošću privlačenja elektrona, koji može biti zamenjen kao stabilne vrste, uzimajući sa njim vezujuće elektrone. Primeri pogodnih odlazećih grupa uključuju halide i sulfonat estre, uključujući, ali bez ograničenja, triflat, mezilat, tozilat, brozilat i halide.
[0074] Termini "hidrolizirajuća grupa" i "hidrolizirajući ostatak" se odnosi na funkcionalnu grupu sposobnu da može biti podvrgnuta hidrolizi, npr. u baznim ili kiselim uslovima. Primeri hidrolizirajućih ostataka uključuju, bez ograničenja, kisele halide, aktivirane karboksilne kiseline i različite zaštitne grupe poznate u tehnici (videti, na primer,"Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
[0075] Termin "organski ostatak" definiše ostatak koji sadrži ugljenik, tj. ostatak sadržavajući najmanje jedan ugljenikov atom i uključuje, ali nije ograničen na grupe koje sadrže ugljenik, ostatke ili radikale kao što definisano prethodno. Organski ostaci mogu sadržavati različite heteroatome, ili biti vezani na drugi molekul preko heteroatoma, uključujući kiseonik, azot, sumpor, fosfor ili slično. Primeri organskih ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na alkil ili supstituisane alkile, alkoksi ili supstituisani alkoksi, mono- ili di-supstituisani amino, amidne grupe itd. Organski ostaci mogu poželjno sadržavati 1 do 18 atoma ugljenika, 1 do 15 atoma ugljenika, 1 do 12 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika. U daljem aspektu, organski ostatak može sadržavati 2 do 18 atoma ugljenika, 2 do 15 atoma ugljenika, 2 do 12 atoma ugljenika, 2 do 8 atoma ugljenika, 2 do 4 atoma ugljenika ili 2 do 4 atoma ugljenika.
[0076] Vrlo bliski sinonim termina "ostatak" je termin "radikal", koji se kao što se koristi u specifikaciji i zaključnim patentnim zahtevima, odnosi na fragment, grupu ili podstrukturu molekula opisanog ovde, bez obzira na to kako je molekul pripremljen. Na primer, 2,4-tiazolidindionski radikal u određenom jedinjenju ima strukturu
bez obzira je li tiazolidindion korišćen u pripremi jedinjenja. U nekim izvođenjima, radikal (na primer alkil) može biti dalje modifikovan (tj. supstituisani alkil) time što je povezan sa jednim ili više "supstituentnih radikala". Broj atoma u datom radikalu nije kritičan za predmetni pronalazak osim ako nije naznačeno suprotno na drugom mestu ovde.
[0077] "Organski radikali", kao što je termin definisan i korišćen ovde, sadrže jedan ili više ugljenikovih atoma. Organski radikal može imati, na primer, 1-26 atoma ugljenika, 1-18 atoma ugljenika, 1-12 atoma ugljenika, 1-8 atoma ugljenika, 1-6 atoma ugljenika ili 1-4 atoma ugljenika. U daljem aspektu, organski radikal može imati 2-26 atoma ugljenika, 2-18 atoma ugljenika, 2-12 atoma ugljenika, 2-8 atoma ugljenika, 2-6 atoma ugljenika ili 2-4 atoma ugljenika. Organski radikali često imaju vodonik vezan za najmanje neke atome ugljenika organskog radikala. Jedan primer, organskog radikala koji ne sadrži neorganske atome je 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilni radikal. U nekim izvođenjima , organski radikal može sadržavati 1-10 neorganskih heteroatoma koji su vezani na njega ili u njemu, uključujući halogene, kieonk, sumpor, azot, fosfor i slično. Primeri organskih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, mono-supstituisani amino, di-supstituisani amino, aciloksi, cijano, karboksi, karboalkoksi, alkilkarboksamid, supstituisani alkilkarboksamid, dialkilkarboksamid, supstituisani dialkilkarboksamid, alkilsulfonil, alkilsulfinil, tioalkil, tioaloalkil, alkoksi, supstituisani alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, aril, supstituisani aril, heteroaril, heterociklične ili supstituisane heterociklične radikale, pri čemu su termini definisani negde drugde ovde. Nekoliko ne-ograničavajućih primera organskih radikala koji uključuju heteroatome uključuju alkoksi radikale, trifluormetoksi radikale, acetoksi radikale, dimetilamino radikale i slično.
[0078] "Neorganski radikali", kao što je termin definisan i korišćen ovde, ne sadrže ugljenikove atome i zbog toga sadrže samo atome koji nisu ugljenik. Neorganski radikali sadrže vezane kombinacije atoma izabranih od vodonika, azota, kiseonika, silicijuma, fosfora, sumpora, selena i halogena kao što su fluor, hlor, brom i jod, koji mogu biti prisutni pojedinačno ili povezani zajedno u njihovim hemijski stabilnim kombinacijama. Neorganski radikali imaju 10 ili manje, ili poželjno jedan do šest ili jedan do četiri neorganska atoma povezana zajedno kao što je navedeno iznad. Primeri neorganskih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, amino, hidroksi, halogene, nitro, tiol, sulfat, fosfat i slično kao i obično poznate neorganske radikale. Neorganski radikali nemaju u njima metalne elemente periodnog sistema (kao što su alkalni metali, zemnoalkalnii metali, prielazni metali, lantanoidi metali ili aktinoidni metali), iako takvi metalni joni ponekad mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljiv katjon za anjonske neorganske radikale kao što su sulfat, fosfat, ili kao anjonski neorganski radikal. Neorganski radikali ne sadrže elemente metaloida kao što su bor, aluminijum, galijun, germanijum, arsen, kalaj, olovo ili telurijum ili elementi plemenitog gasa, osim ako nije drugačije naznačeno negde drugde ovde.
[0079] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih veza, i tako potencijalno dovesti do cis/trans (E/Z) izomera, kao i drugih konformacionih izomera. Osim ako nije navedeno suprotno, pronalazak uključuje sve takve moguće izomere, kao i smeše takvih izomera. Osim ako nije navedeno suprotno, formula sa hemijskim vezama prikazanim samo kao čvrste linije, a ne kao klinovi ili isprekidane linije, razmatra svaki mogući izomer, npr. svaki enantiomer i dijastereomer, i smešu izomera, kao racemske ili skalemijske smeše. Jedinjenja opisana ovde mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara i, tako potencijalno dovesti do dijastereomera i optičkih izomera. Ukoliko nije drugačije navedeno, predmetni pronalazak uključuje sve takve moguće dijastereomere, kao i njihove racemske smeše, njihove suštinski čiste ponovo rastvorene enantiomere, sve moguće geometrijske izomere i farmaceutski prihvatljive soli od njih. Takođe su uključene smeše stereoizomera, kao i izolovani specifični stereoizomeri. Tokom sintetičkih procedura korišćenih za pripremu takvih jedinjenja, ili korišćenjem racemizacionih ili epimerizacionih procedura poznatih stručnjacima sa ovog područja tehnike, produkti takvih procedura mogu biti smeša stereoizomera.
[0080] Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima koji imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S se koriste za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Primeri d i l ili (+) i (-) se koriste da označe znak rotacije ravni-polarizirane svetlosti (optička rotacija, označena sa [α]D) putem jedinjenja, sa (-) ili l, što znači da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je desnorotatorno. Za datu hemijsku strukturu, ova jedinjenja, nazvana stereoizomeri, su identična, osim što slike u ogledalu nisu preklopljive međusobno. Specifični stereoizomer može takođe da se odnosi na enantiomer, i smeša takvih izomera često se naziva enantiomerna smeša. Smeša 50:50 enantiomera se odnosi na racemsku smešu. Mnoga od ovde opisanih jedinjenja mogu imati jedan ili više hiralnih centara i zbog toga mogu postojati u različitim enantiomernim oblicima. Ako se želi, hiralni ugljenik može biti označen zvezdicom (*).Kada su veze na hiralnom ugljeniku prikazane ka prave linije u otkrivenim formulama, podrazumeva se da su obe (R) i (S) konfiguracije hiralnog ugljenika, a time i oba enantiomera i smeše od njih obuhvaćene unutar formule. Kao što je korišćeno u tehnici, kada je poželjno odrediti apsolutnu konfiguraciju oko hiralnog ugljenka, jedna od veza na hiralnom ugljeniku može biti prikazana kao klin (veze sa atomima iznad ravni), a druga može biti prikazana kao niz ili klin kratkih paralelnih linija (veze sa atomima ispod ravni). Kada je specificirano, Kan-Inglod-Prelog sistem se može koristiti za dodeljivanje konfiguracije (R) ili (S) hiralnog ugljenika, iako, osim ako nije specifično definisano, indikacija atoma iznad ili ispod ravni ne mora nužno značiti definiciju apsolutne konfiguracije. Prema jednom određenom aspektu pronalaska, jedinjenja pronalaska obuhvataju racemate sa transstereohemijom.
[0081] Prema drugom određenom aspektu pronalaska, jedinjenja pronalaska su desnorotatorna (d) i imaju (+) - znak optičke rotacije.
[0082] Jedinjenja oisana ovde obuhvataju atome u obe njihove izotopske prirodne zastupljenosti i u ne-prirodne zastupljenosti. Otkrivena jedinjenja mogu biti izotopski obeležena i ili izotopski- supstituisana jedinjenja identična onim opisanim, ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivno. Jedinjenja dalje obuhvataju prolekove od njih, i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja ili pomenutih prolekova koji sadrže iznad pomenute izotope i/ili drugi izotope drugih atoma su unutar obima predmetnog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisna u analizama distribucije leka i/ili supstrata. Tricijumovani tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, izotopi su posebno poželjnii zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može omogućiti određene terapijske prednosti koje proizlaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog in vivo vremena poluraspada ili smanjenih zahteva za doziranjem, te zbog toga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska i prolekovi od njih generalno mogu biti pripremljena sprovođenjem niže navedenih procedura, supstituisanjem lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
[0083] Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku mogu biti prisutna kao solvati. U nekim slučajevima, rastvarač koji se koristi za pripremu solvata je vodeni rastvor, i solvat se onda često naziva hidratom. Jedinjenja mogu biti prisutna kao hidrati, koji mogu biti dobijeni, na primer, kristalizacijom iz rastvarača ili vodenog rastvora. S tim u vezi, jedan, dva, tri ili bilo koji proizvoljan broj solvata ili vodenih molekula mogu se kombinovati sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku da se formiraju solvati i hidrati. Ako nije drugačije navedeno, pronalazak uključuje sve takve moguće solvate.
[0084] Termin "ko-kristal" znači fizičku povezanost dva ili više molekula koji duguju njihovu stabilnost kroz nekovalentnu interakciju. Jedna ili više komponenti ovog molekularnog kompleksa obezbeđuje stabilan okvir u kristalnoj rešetki. U određenim slučajevima, molekuli gosta su inkorporirani u kristalnu rešetku kao anhidrati ili solvati, videti npr., "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Primeri kokristala uključuju p-toluensulfonsku kiselinu i benzensulfonsku kiselinu.
[0085] Takođe se ceni da određena jedinjenja opisana ovde mogu biti prisutna kao ravnoteža tautomera. Na primer, ketoni sa α-vodonikom mogu postojati u ravnoteži keto oblika i enolnog oblika.
k
[0086] Isto tako, amidi sa N-vodonikom mogu postojati u ravnoteži amidnog oblika i oblika imidinske kiseline. Ako nije drugačije navedeno, pronalazak uključuje sve takve moguće tautomere.
[0087] Poznato je da hemijske supstance formiraju čvrste materije koje su prisutne u različitim stanjima reda koje se nazivaju polimorfni oblici ili modifikacije. Različite modifikacije polimorfne supstance mogu se značajno razlikovati u njihovim fizičkim svojstvima. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti prisutna u različitim polimorfnim oblicima, s tim da je moguće da određene modifikacije budu metastabilne. Ako nije drugačije navedeno, pronalazak uključuje sve takve moguće polimorfne oblike.
[0088] U nekim aspektima, struktura jedinjenja može biti predstavljena formulom:
koja se podrazumeva da je ekvivalentna formuli:
pri čemu je n tipično ceo broj. To znači da R<n>podrazumeva da predstavlja pet nezavisnih supstituenata, R<n(a),>R<n (b)>, R<n (c)>, R<n (d)>, R<n (e)>. Pod "nezavisnim supstituentima", podrazumeva se da svaki R supstituent može biti nezavisno definisan. Na primer, ako je u jednom primeru R<n (a)>halogen, tada R<n (b)>nije nužno halogen u tom slučaju.
[0089] Određeni materijali, jedinjenja, kompozicije i komponente ovde otkrivene mogu biti dobijene komercijalno ili lako sintetizovane korišćenjem tehnika koje su opšte poznate stručnjacima sa ovog područja tehnike. Na primer, polazni materijali i reagensi korišćeni u pripremanju otkrivenih jedinjenja i kompozicija su dostupni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), ili Sigma (St. Louis, Mo.) ili su pripremljeni metodama poznatim stručnjacima sa ovog područja tehnike prateći procedure opisane u referencama kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0090] Osim ako nije drugačije izričito navedeno, ni na koji način nije predviđeno da se bilo koja metoda koja je ovde navedena tumači kao da se zahteva da se njezini koraci izvode u određenom redosledu. Prema tome, kada patentni zahtev za metodom zapravo ne navodi naredbu kojom treba pratiti njene korake ili nije izričito navedeno u patentnim zahtevima ili opisima da se koraci ograničavaju na određeni nalog, ne postoji način da se zaključi naredba, u svakom pogledu. To važi za bilo koju moguću neizraženu osnovu za tumačenje, uključujući sledeće: pitanja logike u vezi sa rasporedom koraka ili operativnog toka; jednostavno značenje izvedeno iz gramatičke organizacije ili interpunkcije; i broj ili vrstu izvođenja opisanih u specifikaciji.
[0091] Otkrivene su komponente koje se koriste za pripremu kompozicija predmetnog pronalaska, kao i same kompozicije koje se koriste u okviru metoda otkrivenih ovde. Ovi i drugi materijali su otkriveni ovde, i podrazumeva se da kada su kombinacije, podskupovi, interakcije, grupe itd. od ovih materijala otkriveni da iako specifična referenca svake pojedinačne i kolektivne kombinacije i permutacije ovih jedinjenja ne može biti eksplicitno obelodanjena, svaka je posebno razmatrana i opisana ovde. Na primer, ako je određeno jedinjenje otkriveno i diskutovano, razmotreno je nekoliko modifikacija koje mogu biti izvedene na određenom broju molekula uključujući jedinjenja, posebno posmatrano je svako i svaka kombinacija i permutacija jedinjenja i moguće modifikacije, osim ako je posebno naznačeno suprotno.Tako, ako su klasa molekula A, B i C otkrivene kao i klasa molekula D, E i F i primer kombinacije molekula, otkrivena je AD, pa čak i ako svaka nije pojedinačno navedena, ona se pojedinačno i kolektivno razmatra u smislu kombinacija, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E i C-F se smatraju otkrivenima. Isto tako, bilo koji podskup ili kombinacija ovih je takođe otkrivena. Tako će, na primer, podgrupa A-E, B-F i C-E biti razotkrivena. Ovaj se koncept primenjuje na sve aspekte ove aplikacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, korake u metodama izrade i korišćenja kompozicija predmetnog pronalaska. Zbog toga, ako postoji niz dodatnih koraka koji mogu biti izvedeni, podrazumeva se da se svaki od ovih dodatnih koraka može izvesti sa bilo kojim specifičnim izvođenjem ili kombinacijom izvođenja metoda predmetnog pronalaska.
[0092] Razume se da ovde otkrivene kompozicije imaju određene funkcije. Ovde su otkriveni određeni konstruktivni zahtevi za izvođenje otkrivenih funkcija, i podrazumeva se da postoji niz struktura koje mogu obavljati istu funkciju koja se odnosi na otkrivene strukture i da će ove strukture obično postići isti rezultat.
B. JEDINJENJA
[0093] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) koja imaju strukturu predstavljenu formulom (II):
pri čemu je Ar<1>monociklični heteroaril izabran od 4-izoksazolila, 4-pirazolila, N-metil-4-pirazolila, 5-tiazolila, 4-izotiazolila, 3-piridinila, 5-pirimidinila, i 4-piridazinila; pri čemu je R<1>izabran od vodonika, metila, etila, n-propila, ipropila, ciklopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila i ciklobutila i, dozvoljavajuće valence, je supstituisan sa 0-3 grupe izabrane od fluora, hlora, broma, joda, cijano, metoksi i etoksila; pri čemu su R<2>i R<3>nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C4 alkila, Ci-C4 alkoksila, cijano, fluora, hlora, broma i joda; pri čemu supstituenti prstena na atomima ugljenika označenim sa oznakama α i β imaju trans konfiguraciju; pri čemu Ar<2>ima strukturu predstavljenu formulom:
pri čemu su R<4a>i R<4b>nezavisno izabrane od vodonika, fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila i C1- C4 polihaloalkoksila; pri čemu je R<5>izabran od vodonika, fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila, i C1-C4 polihaloalkoksila; pod uslovom da ako je Ar<1>nesupstituisani tiofenil, onda R<1>nije izopropil, kao i tautomeri, geometrijski izomeri, i optički aktivni oblici od njih.
[0094] U daljem aspektu, jedinjenje ima strukturu predstavljenu formulom izabranom od:
[0095] U daljnjem aspektu, jedinjenje ima strukturu predstavljenu formulom izabranom od:
[0096] U daljem izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) pri čemu je Ar izabran iz 3-piridinil, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila; R<1>je izabran od CF3i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od H, OCH3i F; R<5a>, R<5b>i R<6>su nezavisno izabrani od H, CN, F, Cl i OCF3.
[0097] U daljem aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska su dekstrorotatorna (d) i imaju (+)-znak optičke rotacije.
[0098] U jednom aspektu, jedinjenje pokazuje delovanje protiv jednog ili više eukariotskih protista rodova Plasmodium.
1. STRUKTURA
[0099] Otkrivena jedinjenja mogu imati supstituente kao što je opisano ovde.
a. AR ILI AR<1>GRUPE
[0100] U jednom aspektu, Ar ili Ar<1>su izabrani od monocikličnog heteroarila izabranog od 4-izoksazolila, 4-pirazolila, N-metil-4-pirazolila, 5-tiazolia, 4-izotiazolila, 5-pirimidinila i 4-piridazinila. U drugom aspektu, Ar<1>nije nesupstituisani tiofenil. U daljem aspektu, Ar<1>je izabran od 3-piridinila, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila i 4-piridazinila. U daljem aspektu, Ar<1>ima strukturu izabranu od:
[0101] U daljem aspektu Ar ili Ar<1>su izabrani od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila.
b. R<1>GROUPE
[0102] U jednom aspektu, R<1>je izabran od vodonika, metila, etila, n-propila, i-propila, ciklopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila i ciklobutila i, dopuštajuće valence, je supstituisana sa 0-3 grupe (npr., 0-1, 0-2, 0-3, 1-2, 1-3, ili 2-3 grupe) izabrane od fluora, hlora, broma, joda, cijano, metoksila i etoksila. U daljem aspektu, R<1>nije izopropil. U drugom daljem aspektu, R<1>je izabran od metila, n-propila, i-propila i ciklopropila. U daljem aspektu, R<1>je izabran od metila, n-propila, i-propila i ciklopropila, opciono supstituisanih sa 0-3 grupe izabrane od fluora i metoksila. U daljem aspektu, R<1>je supstituisan sa 0-3 grupe izabrane od fluora i metoksila. U daljem aspektu, R<1>je izabran od izopropila, trifluorometila, ciklopropila i metoksimetila. U daljem aspektu, R<1>je izopropil ili trifluormetil. U daljem aspektu, R<1>ima strukturu izabranu od:
[0103] U drugom daljem aspektu, R<1>je izabran od CF3, propila, izopropila i ciklopropila, posebno od CF3i (CH3)2CH.
c. R<2>GRUPE
[0104] U jednom aspektu, pri čemu je R<2>izabran od vodonika, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksila, cijano, fluora, hlora, broma i joda. U daljem izvođenju, R<2>je izabran od vodonika, Ci-C4 alkila, cijano, fluora, hlora, broma i joda.
[0105] U daljem aspektu, R<2>je vodonik. U daljem aspektu, R<2>je izabran od C1-C4 alkila, cijano, fluora, hlora, broma i joda. U drugom aspektu, R<2>je izabran od vodonika i fluora. U daljem izvođenju, R<2>je izabran od H, OCH3i F.
G 5 *583(
[0106] U jednom aspektu, pri čemu je R<3>izabran od vodonika, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksila, cijano, fluora, hlora, broma i joda. U daljem izvođenju, R<3>je izabran od vodonika, C1-C4 alkila, cijano, fluora, hlora, broma i joda. U daljem aspektu, R<3>je vodonik. U daljem aspektu, R<3>je izabran od C1-C4 alkila, cijano, fluora, hlora, broma i joda. U daljem aspektu, R<3>je izabran od vodonika, hlora i fluora. U daljem izvođenju, R<3>je izabran od H, OCH3i F. U daljem izvođenju , R<2>je H, i R<3>je izabran od H i F. U daljem izvođenju, R<2>je izabran od F ili OCH3i R<3>je izabran od H i fluora. U drugom aspektu, R<2>i R<3>su oba vodonik. U još jednom aspektu, R<2>i R<3>su oba fluor.
e. AR<2>GRUPE
[0107] U jednom aspektu, Ar<2>ima strukturu predstavljenu formulom:
[0108] U daljem aspektu, Ar<2>je izabran od 3-(trifluorometoksi)fenila, 3-(trifluormetil)fenila, 3-hloro-5-cijanofenila, 3-cijano-4-fluorofenila, 3-cijano-5-fluorofenila, 3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenila, 4-fluoro-3- (trifluorometoksi)fenila, i 4-fluoro-3-(tritluorometil)fenila.
[0109] U daljnjem aspektu, Ar<2>ima strukturu izabranu od:
f. R<4>/R<5A,B>GRUPE
[0110] U jednom aspektu, svaka od R<4a>i R<4b>, R<5a>i R<5b>je nezavisno izabrana od vodonika, fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1 -C4 haloalkoksila i C1-C4 polihaloalkoksila. U daljem aspektu, R<4a>/R<5a>je vodonik. U daljem aspektu, R<4a>/R<5a>je izabrana od fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila i C1- C4 polihaloalkoksila. U daljnjem aspektu, R<4a>/R<5a>je izabrana od vodonika, fluora i hlora. U daljnjem aspektu, R<4b>/R<5b>je vodonik. U daljnjem aspektu, R<4b>/R<5b>je izabrana od fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila i C1-C4 polihaloalkoksila. U daljem aspektu, R<4b>/R<5b>je izabrana od cijano, trifluorometila i trifluorometoksila.
[0111] U daljem izvođenju, R<4a>i R<4b>, R<5a>i R<5b>su nezavisno izabrani od H, CN, F, Cl i OCF3. U daljem izvođenju, R<4a>, R<5a>su H i R<4b>i R<5b>su izabrani od cijano i OCF<3>. U daljem izvođenju, R<4a>, R<5a>su izabrani od CN, F, Cl i OCF3i R<4b>i R<5b>su izabrani od H, cijano, i OCF3.
g. R<5>/R<6>GRUPE
[0112] U jednom aspektu, R<5>/R<6>je nezavisno izabrana od vodonika, fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila, C1-4 polihaloalkoksila. U daljem aspektu, R<5>je vodonik. U daljem aspektu, R5/R6 je izabrana od fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila i C1- C4 polihaloalkoksila. U daljem aspektu, R<5>je izabrana od vodonika i fluora. U daljem izvođenju, R<5>/R<6>su izabrane odvH, CN, F, Cl i OCF3.
[0113] U daljem aspektu, R<4a>, R<4b>, i R<5>(R<5a>, R<5b>, i R<6>) nisu istovremeno vodonik. U daljem aspektu, R<4a>/R<5a>je izabrana od vodonika, fluora i hlora; pri čemu R<4b>/R<5b>je izabrana od cijano, trifluorometila i trifluorometoksila; i pri čemu je R<5>/R<6>izabrana od vodonika i fluora.
[0114] Smatra se da svaki otkriveni derivat može biti dalje opciono supstituisan. Takođe se smatra da bilo koji jedan ili više derivata može opciono biti izostavljen iz pronalaska. Podrazumeva se da otkriveno jedinjenje može biti obezbeđeno opisanim metodama. Takođe se podrazumeva da otkrivena jedinjenja mogu biti korišćena u otkrivenim metodama korišćenja.
2. PRIMER JEDINJENJA
[0115] U jednom aspektu, jedinjenje može biti prisutno kao jedno ili više jedinjenja prikazanih u Tabeli I ili podgrupa od njih:
TABELA I
[0116] Prema jednom aspektu pronalaska, jedinjenja su izabrana od sledeće grupe:
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-butil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-6-fluoro-2-izobutil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-butil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-(2-metoksietil)-1-okso-3-(tiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-4-metoksifenil)-2-(2-metoksietil)-1-okso-3-(tiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-6-fluoro-2-izobutil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; i
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida.
[0117] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema predmetnom pronalasku izabrana od sledeće grupe:
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohiinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-butil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; i
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida.
[0118] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema predmetnom pronalasku izabrana od sledeće grupe:
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizo hinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohiinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; i
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida
[0119] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema predmetnom pronalasku izabrana od sledeće grupe:
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; i N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida.
[0120] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja prema predmetnom pronalasku izabrana od sledeće grupe:
d-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
d-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; i d-N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida.
3. SPECIFIICIRANI PRIMERI
[0121] U različitim specifičnim aspektima, jedinjenja mogu biti izbrana tako da Ar<1>bude izabran od 3-piridinila, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila i 4-piridazinila. U različitim specifičnim aspektima, jedinjenja mogu biti izbrana tako da je R<1>izopropil ili trifluorometil. U različitim specifičnim aspektima, jedinjenja mogu biti izbrana tako da je R<2>izabran od vodonika i fluora. U različitim specifičnim aspektima, jedinjenja mogu biti izbrana tako da je R<3>izabran od vodonika, hlora i fluora. U različitim specifičnim aspektima, jedinjenja mogu biti izbrana tako da je Ar<2>izabran od 3-(trifluormetoksi)fenila, 3-(trifluormetil)fenila, 3-hloro-5-cijanofenila, 3-cijano-4-fluorofenila, 3-cijano-5-fluorofenila, 3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenila, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 4-fluoro-3- (trifluorometoksi)fenila i 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenila.
[0122] Prema tome, u jednom specifičnom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu formulom:
pri čemu je Ar<1>izabran od, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila i 4-piridazinila; pri čemu je R<1>izopropil ili trifluorometil; pri čemu je R<2>izabran od vodonika i fluora; pri čemu je R<3>izabran od vodonika, hlora i fluora; pri čemu supstituenti prstena na atomima ugljenika označeni sa oznakama α i β imaju trans konfiguraciju; i pri čemu je Ar<2>izabran od 3-(trifluorometoksi)fenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3-hloro-5-cijanofenila, 3-cijano-4-fluorofenila, 3-cijano-5-fluorofenila, 3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenila, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenila, i 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenila; ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa, kao i tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih.
[0123] U daljem aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska su desnorotatorna (d) i imaju (+)-znak optičke rotacije. U daljem aspektu, jedinjenje pokazuje delovanje protiv jednog ili više eukariotskih protista rodova Plasmodium.
[0124] U različitim otkrivenim aspektima, takva jedinjenja pokazuju: poboljšana fiziohemijska svojstva (npr. rastvorljivost), poboljšanu potenciju, poboljšanu oralnu izloženost, poboljšanu oralnu efikasnost na mišu, poboljšanu metaboličku stabilnost i potencijalno smanjenje potencijalne toksičnosti. Cenjeno je da jedinjenja različitih aspekata mogu biti obezbeđena otkrivenim metodama. Takođe se podrazumeva da jedinjenja različitih aspekata mogu biti korišćena u otkrivenim metodama korišćenja.
[0125] U daljim aspektima, jedinjenje može biti prisutno kao jedno ili više jedinjenja prikazanih u Tabeli II, ili podgrupi od njih:
TABELA II
[0126] Prema jednom aspektu pronalaska, jedinjenja su izabrana od sledeće grupe:
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksamida; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-6-fluoro-2-izobutil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida;
N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-6-fluoro-2-izobutil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida; i
N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida
C. METODE PRAVLJENJA JEDINJENJA
[0127] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena primenom reakcija kao što je prikazano u sledećim šemama, pored drugih standardnih manipulacija koje su poznate u literaturi, na primer u eksperimentalnim sekcijama ili koje su jasne stručnjaku sa ovog područja tehnike. Reakcije korišćene da generišu jedinjenja predmetnog pronalaska su pripremljene primenom reakcija kao što je prikazano u sledećim Reakcionim Šemama, pored drugih standardnih manipulacija koje su poznate u literaturi, ili stručnjaku sa ovog područja tehnike. Sledeći primeri su tako obezbeđeni da se pronalazak može bolje razumeti, samo su ilustrativni i ne bi trebali biti tumačeni kao ograničavajući.
[0128] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na metode pravljenja supstituisanog 2-alkil-1-okso-N-fenil-3-heteroaril-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamida putem reakcije opciono supstituisanog izohroman-1,3-diona sa (E)-N-heteroariliden-2-alkilpropan-1-aminom, da se dobije anti-2-alkil-1-okso-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline, praćen uparivanjem sa opciono supstituisanim anilinom da se obezbedi trans-2-alkil-1-okso-N-fenil-3-heteroaril-l, 2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid. Takva reakciona sekvenca je generalno prikazana u Reakcionoj Šemi 1, ispod:
REAKCIONA ŠEMA 1
[0129] Tipično, opciono supstituisani aldehid je reagovao sa primarnim aminom u prisustvu katilitičke količine glacijalne sirćetne kiseline, da se obezbedi sirovi aldimin 1a pri čemu su Ar<1>i R<1>kao što je definisano ovde, koji se nakon odstranjivanja rastvarača može koristiti bez daljeg prečišćavanja. Aldimin 1a može zatim reagovati sa opciono supstituisanim -izohroman-1, 3-dionom, da se obezbedi posle koncentracije, trans-kiselina 2a pri čemu su Ar<1>i R<1>, R<2>i R<3>kao što je opisano ovde. Kiselina 2a može zatim biti uparena sa opciono supstituisanim anilinom 3a pri čemu su R<4a>, R<4b>i R<5>kao što je ovde opisano da obezbede amide racemske smeše jedinjenja predmetnog pronalaska (IIg) i (IIj). Sirovi amidi mogu biti prečišćeni preko silika gela, da se dobije čisto jedinjenje. Da se pripreme pojedinačni enantiomeri amida, racemske kiseline 2a mogu biti konvertovane u odgovarajuće oblike dijastereomernih soli reakcijom sa pogodnim enantiomerno čistim aminom. Pomenuti oblici dijastereomernih soli su naknadno izdvojeni, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom i enantiomerne kiseline 2a su oslobođene odatle pod kiselim uslovima. Čisti enantiomeri kiselina 2a su zatim konvertovani u čiste enantiomere amida (IIg) i (IIj). Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika otkrivenih jedinjenja uključuje konverziju kiselina 2a u njihove odgovarajuće metil estere, praćenu hromotografskim odvajanjem korišćenjem hiralne stacionarne faze i hidrolize estara da bi se dobili pojedinačni enantiomeri kiselina 2a kao što je prikazano u Primeru 6 ispod.
[0130] U drugom aspektu, aldimin 1a može biti formiran reakcijom soli amin hidrohlorida i izabranog aldehida u acetonitrilu u prisustvu trietilamina. Čista 1a je dobijena inicijalnom filtracijom reakcione smeše, koncentracijom, ponovnom suspenzijom ostatka u dietil etru, filtracijom i konačnom koncentracijom da se dobije čisti aldimin 1a. Reakcija 1a sa odgovarajućim supstituisanim izohroman-1,3-dionom u acetonitilu tokom 15 sati na 85°C praćena hlađenjem i filtracijom daje čistu trans-kiselinu 2a u 30-60% -tnom prinosu. Tretiranje smeše kiselina 2a i prikladnog odgovarajućeg supstituisanog anilina sa fosfornim oksihloridom u acetonitrilu tokom tri sata na 85°C, praćeno osnovnim gašenjem i ekstrakcijom i koncentracijom, je dalo amide (II) predmetnog pronalaska posle hromatografskog prečišćavanja.
[0131] Prema drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja formule (II) pri čemu je Ar<1>izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila; R<1>je izabran od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od H, OCH3i F; R<5a>, R<5b>i R<6>su nezavisno izabrani od H, CN, F, Cl i OCF3, obuhvatajući korak reagovanja karboksilne kiseline formule 2a pri čemu je Ar<1>izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila ; R<1>je izabran od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od H, OCH3i F sa aril aminom formule 3a pri čemu su R<4a>, R<4b>i R<5>nezsavisno izabrani od H, CN, F, Cl i OCF3:
[0132] Prema drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje intermedijer formule 2a izabran od sledeće grupe:
[0133] Prema drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje intermedijer formule 2a izabran od sledeće grupe:
1-okso-2-izobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(ciklopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizo hinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-izobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizo hinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-izobutil-3-(5-cijanotiofen-2-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline; 1-okso-2-ciklopropilmetil-3-(5-cijanotiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline;
1-okso-2-(1-butil)-3-(5-cijanotiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline; i
2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline.
D. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0134] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže otkrivena jedinjenja. To jest, može se obezbediti farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu najmanje jednog otkrivenog jedinjenja ili najmanje jednan produkt otkrivene metode i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0135] U određenim aspektima, otkrivene farmaceutske kompozicije sadrže otkrivena jedinjenja (uključujući farmaceutski prihvatljivu so (soli) od njih) kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljiv nosač i, opciono, druge terapijske sastojke ili adjuvanse. Trenutne kompozicije uključuju one pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu i parenteralnu primenu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravenoznu), iako će najpogodniji put u bilo kojem datom slučaju zavisiti od određenog domaćina, i prirode i ozbiljnosti stanja za koje se primenjuje aktivni sastojak. Farmaceutske kompozicije mogu biti pogodno prezentovane u obliku jedinične doze i pripremjene bilo kojom od metoda dobro poznatih u farmaciji.
[0136] Kao se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina. Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska kiselo, njegova odgovarajuća so može biti pogodno pripremljena iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli dobijene iz takvih neorganskih baza uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar (-i i -o), feri, fero, litijum, magnezijum, mangan (-i i -o), kalijum, natrijum, cink i slične soli. Posebno su poželjne amonijumove, kalcijumove, magnezijumove, kalijumove i natrijumove soli. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao i cikličke amine i supstituisane amine kao što su prirodni i sintetisani supstituisani amini. Druge farmaceutski prihvatljive organske netoksične baze iz kojih mogu biti formirane soli uključuju jonsko izmenjivačke smole kao što su, na primer, arginin, betain, kofein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilamino etanol, etanolamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
[0137] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljive ne-toksične kiseline" uključuju neorganske kiseline, organske kiseline i soli pripremljene od njih, na primer, sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, isetjonsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, mandelinsku, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Poželjne kiseline su limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska.
[0138] U praksi, jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli od njih, iz ovog pronalaska mogu biti kombinovana kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem u skladu sa uobičajenim tehnikama farmaceutskog sjedinjavanja. Nosač može imati širok raspon oblika u zavisnosti od oblika pripreme poželjne za primenu, npr. oralnu ili parenteralnu (uključujući intravenoznu). Prema tome, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice pogodne za oralnu primenu kao što su kapsule, kašete ili tablete sadržavajući prethodno određenu količinu aktivnog sastojka. Dalje, kompozicije mogu biti predstavljenei kao prah, kao granule, kao rastvor, kao suspenzija u vodenoj tečnosti, kao nevodena tečnost, kao emulzija ulja u vodi ili kao emulzija vode u ulju. Pored uobičajenih oblika doziranja koji su gore navedeni, jedinjenja pronalaska i/ili farmaceutski prihvatljiva so (soli) od njih mogu takođe biti primenjene sa sredstvima sa kontrolisanim oslobađanjem i/ili uređajima za isporuku. Kompozicije mogu biti pripremljene bilo kojom od metoda farmacije. Uopšteno, takve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa nosačem koji konstituiše jedan ili više potrebnih sastojaka. Uopšteno, kompozicije su pripremljene ravnomernim i bliskim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili sa oba. Produkt se zatim može prikladno oblikovati u željeni prikaz.
[0139] Prema tome, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu uključiti farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli od njih, mogu takođe biti uključene u farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijski aktivnih jedinjenja.
[0140] Korišćeni farmaceutski nosač može biti, na primer, čvrsti, tečni ili gas. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, tera albu, saharozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum stearat i stearinsku kiselinu. Primeri tečnih nosača su šećerni sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje i voda. Primeri gasovitih nosača uključuju ugljen dioksid i azot.
[0141] U pripremanju kompozicija za oralni oblik doziranja, može biti upotrebljen bilo koji pogodan farmaceutski medijum. Na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za poboljšanje ukusa, konzervansi, agensi za bojenje i slično mogu biti korišćeni za formiranje oralnih tečnih pripravaka kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori; dok nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, agensi za granuliranje, lubrikanti, veziva, agensi za dezinegraciju, i slično mogu biti upotrebljeni za formiranje oralnih čvrstih pripravaka kao što su praškovi, kapsule i tablete. Zbog njihove lakoće primene, tablete i kapsule su poželjne oralne jedinice doziranja, pri čemu se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Opciono, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.
[0142] Tableta sadržavajući kompoziciju predmetnog pronalasku može biti pripremljena kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka ili adjuvanasa. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene kompresovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u obliku slobodnog protoka, kao što su prah ili granule, opciono pomešanog sa vezivom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, površinski aktivnim ili disperzionim agensom. Oblikovane tablete mogu biti napravljene kalupom u pogodnoj mašini, smeši praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.
[0143] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenje predmetnog pronalaska (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljiv nosač, i opciono jedno ili više dodatnih terapijskih agenasa ili adjuvanasa. Trenutne kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu i parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravenoznu) primenu, iako će najpogodniji put u svakom pojedinom slučaju zavisiti od određeng domaćina, i prirode i ozbiljnosti stanja za koje se primenjuje aktivni sastojak. Farmaceutske kompozicije mogu biti prikladno prezentovane u obliku jedinične doze i pripremljene bilo kojom od metoda dobro poznatih u farmaciji.
[0144] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska pogodne za parenteralnu primenu mogu biti pripremljene kao rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u vodi. Pogodni surfaktant može biti uključen kao što je, na primer, hidroksipropilceluloza. Disperzije mogu takođe biti pripremljene u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i smešama od njih u uljima. Dalje, konzervans može biti uključen da bi se sprečio štetan rast mikroorganizama. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska pogodne za upotrebu za injekcije uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije. Dalje, kompozicije mogu biti u obliku sterilnih praškova za improvizovanu pripremu takvih sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, konačni oblik za injektiranje mora biti sterilan i mora biti efikasno tečan za lako sipanje. Farmaceutske kompozicije moraju biti stabilne u uslovima proizvodnje i skladištenja; prema tome, poželjno je da se očuvaju protiv kontaminiranog delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum sadržavajući, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), biljna ulja i pogodne smeše od njih.
[0145] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za topikalnu upotrebu, kao što je, na primer, aerosol, krema, mast, losion, prah za prašenje, tečnost za ispiranje usta, tečnost za ispiranje grla i slično. Dalje, kompozicije mogu biti u obliku pogodnom za upotrebu u transdermalnim uređajima. Ove formulacije mogu biti pripremljene korišćenjem jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, uobičajenim metodama obrade. Kao primer, krema ili mast je pripremljena mešanjem hidrofilnog materijala i vode, zajedno sa oko 5% do oko 10% tež. jedinjenja, da bi se proizvela krema ili mast koja ima željenu konzistenciju.
[0146] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za rektalnu primenu gde je nosač čvrsta supstanca. Poželjno je da smeša formira čepiće-supozitorije jedinične doze. Pogodni nosači uključuju kakao puter i druge materijale koji se uobičajeno koriste u tehnici. Supozitoriji mogu biti uobičajeno formirani i najpre mešanjem kompozicije sa omekšanim ili rastopljenim nosačem ( nosačima), praćenim hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.
[0147] Pored gore navedenih sastojaka nosača, farmaceutske formulacije opisane iznad mogu uključiti, po potrebi, jedan ili više dodatnih sastojaka nosača kao što su razblaživači, puferi, sredstva za poboljšanje ukusa, veziva, površinski aktivni agensi, agensi za zgušnjavanje, lubrikanti-maziva, konzervansi (uključujući anti-oksidante) i slično. Dalje, mogu biti uključeni drugi pomoćni adjuvansi da puže formulaciju izotoničnu sa krvi nameravanog primatelja. Kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti pripremljene u obliku praha ili tečnog koncentrata.
[0148] Podrazumeva se, međutim, da specifični nivo doze za bilo kojeg određenog pacijenta zavisi od različitih faktora. Takvi faktori uključuju starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta. Drugi faktori uključuju vreme i put primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju leka, i vrstu i ozbiljnost određene bolesti podvrgnute terapiji.
[0149] Otkrivene farmaceutske kompozicije mogu dalje sadržavati druga terapijska aktivna jedinjenja, koja se obično primenjuju u lečenju iznad pomenutih patoloških stanja.
[0150] Podrazumeva se da otkrivene kompozicije mogu biti pripremljene iz otkrivenih jedinjenja. Takođe se podrazumeva da otkrivene kompozicije mogu biti upotrebljene u otkrivenim metodama korišćenja.
[0151] Da bi se pripremile farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, opciono u obliku soli, kao aktivni sastojak je kombinovana u prisnoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, koji nosač ili razblaživač može imati širok raspon oblika zavisno od oblika željenog pripravka za primenu. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u jediničnom doznom obliku pogodnom, naročito, za oralnu, rektalnu, perkutanu primenu, parenteralnom injekcijom ili inhalacijom. Na primer, u pripremanju kompozicija u oralnom doznom obliku , mogu se upotrebiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično, u slučaju oralnih tečnih pripravaka kao što su, na primer, suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su, na primer, skrobovi, šećeri, kaolin, razblaživači, lubrikantisredstva za podmazivanje, veziva, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog lakoće u primeni, poželjna je oralna primena, a tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije oblike oralnih jediničnih doza, u kojem slučaju se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će obično sadržavati sterilnu vodu, barem u većoj meri, iako mogu biti uključeni i drugi sastojci, na primer, da pomognu rastvorljivost. Na primer, mogu takođe biti pripremljeni injekcioni rastvori u kojima nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Injekcione suspenzije, mogu takođe biti pripremljene, u kojem slučaju odgovarajući tečni nosači, agensi za suspendovanje i slično mogu biti korišćeni. Takođe su uključeni pripravci čvrstog oblika koji su namenjeni da budu konvertovani, neposredno pre upotrebe, u tečne oblike pripravaka. U kompozicijama pogodnim za perkutanu primenu, nosač opciono sadrži agens za poboljšanje penetracije i/ili pogodni agens za vlaženje, opciono kombinovan sa pogodnim aditivima bilo koje prirode u manjim proporcijama, čiji aditivi ne uvode značajan štetni efekat na kožu. Navedeni aditivi mogu olakšati primenu na koži i/ili mogu biti korisni za pripremanje željenih kompozicija. Ovi kompozicije mogu biti primenjene na različite načine, npr., kao transdermalni flaster, kao ̎ spot-on,̎ kao mast.
[0152] Posebno je korisno formulisati prethodno pomenute farmaceutske kompozicije u jediničnom doznom obliku za lakšu primenu i ujednačenost doze. Jedinični dozni oblik kao što se ovde koristi se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvode željeni terapijski efekat zajedno sa poželjnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih oblika jedinične doze su tablete (uključujući postignute ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketiće praha, vafle, supozitorije, rastvore ili suspenzije za injekcije i slično, i više odvojenih od njih.
[0153] U cilju poboljšanja rastvorljivosti i/ili stabilnosti otkrivenih jedinjenja u farmaceutskim kompozicijama, može biti povoljno upotrebiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, naročito hidroksialkil supstituisane ciklodekstrine, npr., 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin ili sulfobutil-β-ciklodekstrin. Takođe ko-rastvarači kao što su alkoholi mogu poboljšati rastvorljivost i/ili stabilnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku u farmaceutskim kompozicijama.
[0154] Dalji materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u P The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 22nd Edition, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press.
[0155] Tačna doza i učestalost primene zavisi od određenog otkrivenog upotrebljenog jedinjenja, od posebnog stanja koje se tretira, ozbiljnosti stanja koje se tretira, starosti, težine, pola, obima poremećaja i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i drugog leka koje pojedinac može uzimati, kao što je dobro poznato stručnjacima sa ovog područja tehnike. Dalje, očigledno je da navedena efikasna dnevna količina može biti smanjena ili povećana u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenja iz trenutnog pronalaska.
[0156] U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija će sadržavati od 0.05 do 99 % po težini, poželjno od 0.1 do 70% po težini, poželjnije od 0.1 do 50 % po težini aktivnog sastojka, i , od 1 do 99.95 po težini, poželjno od 30 do 99.9 % po težini, poželjnije od 50 do 99.9 % po težini farmaceutski prihvatljivog nosača, svi procenti se baziraju na ukupnoj težini kompozicije.
[0157] Količina otkrivenog jedinjenja koja može biti kombinovana sa materijalom nosača da proizvede pojedinačni dozni oblik će varirati u zavisnosti od tretirane bolesti, vrste sisara i određenog načina primene. Međutim, kao opšti vodič, pogodne jedinične doze za jedinjenja predmetnog pronalaska mogu, na primer, poželjno sadržavati između 0.1 mg do oko 1000 mg aktivnog jedinjenja. Poželjna jedinična doza je između 1 mg do oko 500 mg. Poželjnija jedinična doza je između 1 mg do oko 300 mg. Još poželjnija jedinična doza je između 1 mg do oko 100 mg. Takve jedinične doze mogu biti primenjene više od jednom dnevno, na primer 2, 3, 4, 5 ili 6 puta dnevno, ali poželjno 1 ili 2 puta dnevno, tako da je ukupna doza za odraslu osobu od 70 kg u rasponu od 0.001 do oko 15 mg po kg težine subjekta po primeni.
Poželjna doza je 0.01 do oko 1.5 mg po kg težine subjekta po primeni, i takva terapija se može produžiti za nekoliko nedelja ili meseci, i u nekim slučajevima, godinama. Razumeće se, međutim, da će nivo specifične doze za bilo kojeg određenog pacijenta zavisiti od niza faktora uključujući aktivnost primenjenog specifičnog jedinjenja, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pojedinca koji se leči; vreme i put primene; brzinu izlučivanja; druge lekove koji su prethodno bili primenjeni; i ozbiljnost određene bolesti koja se podvrgava terapiji, što je dobro razumljivo od strane stručnjaka sa ovog područja tehnike.
[0158] Tipična doza može biti jedna tableta od 1 mg do oko 100 mg ili 1 mg do oko 300 mg, uzimana jednom dnevno, ili, više puta dnevno, ili kapsula ili tableta sa jednim vremenom oslobađanja uzimana jednom dnevno i sadržavajući proporcionalno veći sadržaj aktivnog sastojka. Efekat vremenskog oslobađanja može biti dobijen pomoću kapsularnih materijala koji se rastvaraju pri različitim vrednostima pH, pomoću kapsula koje se polako otpuštaju osmotskim pritiskom, ili bilo kojim drugim poznatim sredstvima kontrolisanog oslobađanja.
[0159] U nekim slučajevima može biti potrebno koristiti doze izvan ovih raspona, kao što će biti jasno stručnjacima sa ovog područja tehnike. Dalje, napominje se da će kliničar ili lekar znati kako i kada da započne, prekine, prilagodi ili završi terapiju u vezi sa individualnim odgovorom pacijenta.
[0160] Kao što je već pomenuto, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju sadržavajući terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pored toga, pronalazak se odnosi na proces za pripremanje takve farmaceutske kompozicije, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač blisko meša sa terapijski efikasnom količinom jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0161] Kao što je već pomenuto, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju sadržavajući jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jedan ili više drugih lekova u lečenju, prevenciji, kontroli, ublažavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili stanja za koja otkrivena jedinjenja ili drugi lekovi mogu da se koriste, kao i upotrebu takve kompozicije za proizvodnju leka.
[0162] Prema određenom obezbeđenom aspektu, farmaceutske kompozicije prema pronalasku dalje sadržavajući koagens koristan u lečenju malarije, kao što su supstance korisne u lečenju i/ili prevenciji malarije, na primer ko-agens uključujući, ali bez ograničenja, artemisinin ili derivat artemisinina (kao što je artemeter ili dihidroartemisinin), hlorokvin, meflokvin, kinin, atovakson/proguanil, doksiciklin, hidroksihlorokvin, pironaridin, lumefantrin, pirimetaminsulfadoksin, kvinakrin, hlorokvin, primakvin, doksiciklin, atovakson, proguanil hidrohlorid, piperakvin, ferokvin, tafenokvin, arterolan, Spiro[3H-indol-3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-on (CAS Registarski broj:1193314-23-6), 5,7’-dihloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-], Sumpor [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (CAS Registarski broj: 1282041-94-4), Morfolin, i 4-[2-(4-cis-dispiro[cikloheksan-1,3’-[1,2,4]trioksolan-5’,2"-triciklo [3.3.1.13,7]dekan]-4-ilfenoksi)etil]-] (CAS Registarski broj:1029939-86-3).
E. METODE KORIŠĆENJA JEDINJENJA I KOMPOZICIJA
[0163] Otkrivena jedinjenja imaju razne koristi, i smatra se da otkrivena jedinjenja formule (I) i (II) mogu biti korišćena za izvođenje otkrivenih metoda.
[0164] Prema pronalasku, jedinjenja predmetnog pronalaska i farmaceutske formulacije od njih se mogu davati same ili u kombinaciji sa pomoćnim agensom korisnim u lečenju malarije, kao što su supstance korisne u lečenju i/ili prevenciji malarije, na primer ko-agens uključujući, ali bez ograničenja, artemisinin ili derivat artemisinina (kao što je artemeter ili dihidroartemisinin), hlorokvin, meflokvin, kinin, atovakson/proguanil, doksiciklin, hidroksihlorokvin, pironaridin, lumefantrin, pirimetamin-sulfadoksin, kvinakrin, hlorokvin, primakvin, doksiciklin, atovakson, proguanil hidrohlorid, piperakvin, ferokvin, tafenokvin, arterolan, Spiro[3H-indol-3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-on (CAS Registarski broj:1193314-23-6), 5,7’-dihloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-], Sumpor[4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (CAS Registarski broj: 1282041-94-4), Morfolin, i 4-[2-(4-cis-dispiro[cikloheksan-1,3’-[1,2,4]trioksolan-5’,2"-triciklo[3.3.1.13,7]dekan]-4-ilfenoksi)etil]-] (CAS Registarski broj:1029939-86-3).
[0165] Pronalazak obuhvata jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili farmaceutsku formulaciju od njih, pri čemu jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutska formulacija od njih trebaju biti primenjivane pojedincu pre, istovremeno ili sekvencijalno-uzastopno sa drugim terapijskim režimima ili ko-agensima korisnim u lečenju malarije (npr. višestruki režimi leka), u efikasnoj količini. Jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutske formulacije od njih koje se primenjuju istovremeno sa navedenim ko-agensima mogu biti primenjivane u istoj ili različitoj kompoziciji (kompozicijama) i istim ili različitim putevima primene.
1. METODE LEČENJA
[0166] Jedinjenja otkrivena ovde su korisna za lečenje, prevenciju, ublažavanje, kontrolisanje ili smanjenje rizika od malarije.
[0167] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja za lečenje malarije, naročito kod primata.
[0168] U daljem aspektu, kod primata je dijagnostikovana malarija pre koraka primenjivanja. U daljem aspektu, metoda dalje obuhvata korak identifikovanja kod primata po potrebi. U daljem aspektu, jedinjenja mogu dalje biti primenjena sa jednim ili više od kinina, kvinakrina, hlorokvina, primakvina, meflokvina, doksiciklina, atovaksona i proguanil hidrohlorida. U daljnjem aspektu, metoda dalje obuhvata primenu jednog ili više od artemisinina ili derivata artemisinina (kao što je artemeter ili dihidroartemisinin), hlorokvin, meflokvin, kinin, atovakson/proguanil, doksiciklin, hidroksihlorokvin, pironaridin, lumefantrin, pirimetamin-sulfadoksin, kvinakrin, hlorokvin, primakvin, doksiciklin, atovakson, proguanil hidrohlorid, piperakvin, ferokvin, tafenokvin, arterolan, Spiro[3H-indol-3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-on (CAS Registarski broj:1193314-23-6), 5,7’-dihloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-], Sumpor[4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (CAS Registarski broj: 1282041-94-4), Morfolin, i 4-[2-(4-cis-dispiro[cikloheksan-1,3’-[1,2,4]trioksolan-5’,2"-triciklo [3.3.1.13,7]dekan]-4-ilfenoksi)etil]-] (CAS Registarski broj:1029939-86-3).
b. METODE ZA PREVENCIJU MALARIJE
[0169] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja koja se koriste za prevenciju malarije kod primata sa rizikom od dovođenja do malarije u profilaktički efikasnoj količini najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0170] U daljem aspektu, profilaktički efikasna količina je sub-terapijskii efikasna količina. U daljem aspektu, primat je čovek.
c. METODE ZA INAKTIVIRANJE PARAZITSKE INFEKCIJE
[0171] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na metodu za inaktiviranje parazitske infekcije u ćeliji, obuhvatajući korak kontaktiranja ćelije sa efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.
[0172] U daljem aspektu, inaktiviranje je ubijanje parazita. U daljnjem aspektu, inaktiviranje sprečava replikaciju parazita. U daljem aspektu, inaktiviranje sprečava prenos parazita.
[0173] U daljem aspektu, parazit je eukariotski protist roda Plasmodium. U daljnjem aspektu, parazit je Plasmodium falciparum. U daljnjem aspektu, parazit je tzv. ̎Plasmodium vivax, Plasmodium ovale ili Plasmodium malariae.̎ U daljnjem aspektu, parazit je tzv.̎Plasmodium knowlesi. ̎
[0174] U daljem aspektu, količina je terapijski efikasna količina. U daljem aspektu, količina je profilaktički efikasna količina.
[0175] U daljem aspektu, ćelija je ćelja primata. U daljem aspektu, ćelija je crvena krvna ćelija. U daljem aspektu, ćelija je ljudska ćelija. U daljem aspektu, ćelija je izolovana iz primata pre koraka kontaktiranja. U daljem aspektu, kontaktiranje je putem primene na primatu.
2. PROIZVODNJA LEKA
[0176] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metodu za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju malarije.
3. UPOTREBA JEDINJENJA
[0177] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu otkrivenog jedinjenja ili produkta otkrivene metode. U daljem aspektu, upotreba se odnosi na proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju malarije.
4. KOMPLETI
[0178] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na komplet sadržavajući otkriveno jedinjenje ili produkt otkrivene metode i jedan ili više od: najmanje jednog agensa poznatog da spreči malariju; najmanje jednog agensa poznatog da leči malariju; ili instrukcije za lečenje malarije. U daljem aspektu, najmanje jedno jedinjenje ili najmanje jedan produkt i najmanje jedan agens su ko-formulisani. U daljem aspektu, komplet dalje sadrži jedan ili više od kinina, kvinakrina, hlorokvina, primakvinina, meflokvina, doksiciklina, atovaksona i proguanil hidrohlorida.
[0179] Kompleti mogu takođe sadržavati jedinjenja i/ili produkte zajedno upakovane, zajedno-formulsane i/ ili zajedno isporučene sa drugim komponentama. Na primer, proizvođač leka, prodavač leka, lekar, skladište za sjedinjavanje ili farmaceut mogu obezbediti komplet koji sadrži otkriveno jedinjenje i/ili produkt i drugu komponentu za dostavu pacijentu.
[0180] Razmatrano je da otkriveni kompleti mogu biti korišćeni u vezi sa otkrivenim metodama pravljenja, otkrivenim metodama korišćenja i/ili otkrivenim kompozicijama.
5. NE-MEDICINSKE UPOTREBE
[0181] Takođe su obezbeđene primene otkrivenih jedinjenja i produkata kao farmakoloških alata u razvoju i standardizaciji in vitro i in vivo test sistema za procenu efekata kandidata leka na laboratorijskim životinjama kao što su mačke, psi, zečevi, majmuni, pacovi i miševi, kao deo pretraživanja za novim terapijskim agensima za lečenje malarije.
F. PRIMERI
[0182] Sledeći primeri su predstavljeni kako bi stručnjacima sa ovog područja tehnike pružili potpuno obelodavanje i opis kako se prave i procenjuju jedinjenja, kompozicije, članovi, uređaji i/ili metode iz zahteva i namenjeni su da budu čisto primer pronalaska i nisu namenjeni da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Uloženi su napori da bi se osigurala tačnost u pogledu brojeva (npr., količina, temperature itd.), ali treba uzeti u obzir neke greške i odstupanja. Osim ako nije drugačije naznačeno, delovi su delovi po težini, temperatura je u °C ili je na sobnoj temperaturi, i pritisak je na ili blizu atmosferskog.
[0183] Nekoliko metoda za pripremanje jedinjenja ovog pronalaska su ilustrovane u sledećim Primerima. Početni materijali i potrebni intermedijeri su u nekim slučajevima komercijalno dostupni, ili mogu biti pripremljeni prema procedurama iz literature ili kao što je ilustrovano ovde. Kao što je naznačeno, neki od Primera su dobijeni kao racemske smeše jednog ili više enantiomera ili dijastereomera. Jedinjenja mogu biti odvojena od strane stručnjaka sa ovog područja tehnike da se izoluju pojedini enantiomeri. Separacija može biti izvedena uparivanjem racemske smeše jedinjenja na enantiomerno čisto jedinjenje da se formira dijastereomerna smeša, praćena separacijom pojedinačnih dijastereomera standardnim metodama, kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija. Racemska ili dijastereomerna smeša jedinjenja mogu takođe buti direktno odvojene hromatografskim metodama upotrebom hiralnih stacionarnih faza.
1. PRIPREMA ALDIMINA 1A:
[0184] U rastvor aldehida (1 ekviv.) i amina (1 ekviv.) u metanolu je dodata katilitička količina glacijalne sirćetne kiseline (nekoliko kapi) i sadržaj je mešn na 25°C, kao što je prikazano u reakcionoj Šemi 1. Posle 4 h, metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom, i sirovi aldimin 1a je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2. OPŠTA PROCEDURA ZA KISELINE 2A:
[0185] Rastvor aldimina 1a (1 ekviv.) i homoftalil anhidrida (0.45 g, 2.80 mmol, 1 ekviv.) u sirćetnoj kiselini (10 mL) je zagrevan na 120°C tokom 16 h i zatim koncentrovan pod sniženim pritisakom kao što je istaknuto u reakcionoj Šemi 1. Ostatak je očvrsnut u EtOAc da se dobije kiselina 2a. U većini slučajeva, kiselina je korišćena direktno u sledećem koraku, iako neke kiseline zahtevaju dalje prečišćavanje. Prinosi su uglavnom bili 55 do 65%.
3. OPŠTA PROCEDURA ZA AMIDE IIJ:
[0186] U rastvor 2a (1 ekviv.) i amina (1.2 ekviv.) u dihlormetanu je dodat trietilamin (2 ekviv.) kao što je istaknuto u reakcionoj Šemi 1. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodat je anhidrid propilfosfonske kiseline (T3P) (2.5 ekviv.). Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 16 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa dihlormetanom i isprana sukcesivno sa zasićenom rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom soli u vodi i osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi produkt, koji je prečišćen preko silikagela korišćenjem 30% -60% etil acetata u petroleum-etru kao eluentu da se dobije čisti IIj sa 35 do 40% prinosa.
[0187] Podaci za otkrivena jedinjenja testirana kao smeše racemata (ukoliko nije navedeno) su sumirani u Tabeli III:
TABELA III
4. TEST METODE BAZIRANE NA PRAZITU I ĆELIJI
a. TEST OSETLJIVOSTI P.FALCIPARUM NA LEK (ST. JUDE, PF3D7A)
[0188] Paraziti su gajeni kao što je prethodno opisano u Mallari, J. P., Guiguemde, W. A., and Guy, R. K., Antimalarial activity of thiosemicarbazones and purine derived nitriles. Bioorg Med Chem Lett 19 (13), 3546 (2009). Za određivanje EC50, 20 µl RPMI 1640 (L-glutamin i HEPES, Invitrogen) sa konačnim gentamicinom od 5 µg/ml su izdvojeni po bunariću sa tečnim dispenzerom (Matrix Wellmate, Thermo Scientific) na ispitnoj ploči (384-bunarića crnog polistirena mikroploče, bistro dno, tretirana kultura tkiva, Corning). Zalihe rastvora inhibitora DMSO su pin- prenete (V & P Scientific) u testnu ploču i merena je fluorescentna pozadina u oba relevantna kanala (485nm /535 nm, 612 nm/665 nm) u čitaču ploče Envision (Perkin Elmer). Zatim je dodato 20 µl suspenzije sinhronizovane kulture (1% prstenovi, 10% hematokrit) po bunariću tako praveći konačni hematokrit i parazitemiju od 5% i 1% respektivno. Test ploče su inkubirane tokom 72h, i parazitemija je određena na osnovu modifikovanog protokola. (Smilkstein, M. et al., Simple and inexpensive florescence-based technique for high-throught antimalarial drug screening. Antimicrob Agents Chemother 48 (5), 1803 (2004).) Ukratko, po bunariću je dodato 5 µl mešanog rastvora DNA za bojenje u RPMI (5X SYBR Green i, 1 µM YOYO-3, 1% v/v Triton X-100, 1 mg/ml saponin), testne ploče su trešene tokom 30 s pri 2000 okretaja u minuti, inkubirane u mraku tokom 4 sata, zatim su pročitane kao što je prethodno opisano.
b. P. TEST OSETLJIVOSTI P. FALCIPARUM NA LEK (AVERY LAB, PF3D7B)
[0189] Jedinjenja su prenesena u 384 bunarića (PerkinElmer) obloženih poli-D-lizinom (PerkinElmer) korišćenjem dozatora od 384 bunarića mini traka. Dodato je 25 µl medijuma za ispitivanje po bunariću praćeno sa 20 µl od 2 ili 3% parazita sinhronizovanog faznog prstenastog parazita u 0.75% hematokrita (3D7 ili Dd2). Konačni parametri testa su bili 50 µl ukupne zapremine, 0.3% konačnog hematokrita i koncentracije DMSO od 0.4%. Ploče su inkubirane tokom 72 sata u vlažnoj atmosferi na 37°C, 5% O2i 5% CO2. Posle inkubacije, ploče su dovedene na sobnu temperaturu i 30 µl PBS je dodato u sve bunariće korišćenjem Biomek FX (Beckman Instruments). 60 µl supernatanta je zatim aspirirano iz bunarića i dodato je 30 µl pufera za bojanje DAPI (4 ', 6-diamidino-2-fenilindola (Invitrogen) u PBS sadržavajući 0.001% saponina i 0.01% Tritona X-100). Ploče su zatim inkubirane na sobnoj temperaturi u mraku za najmanje 5 sati pre snimanja na OPERA™ HTS konfokalnom sistemu za snimanje (PerkinElmer).
[0190] Dobijene digitalne slike su analizirane korišćenjem PerkinElmer Acapella softvera za prepoznavanje mesta gde se određuju i broje mesta koja ispunjavaju kriterijume utvrđene za obojeni parazit. % inhibicije replikacije parazita je izračunat korišćenjem DMSO i 2 µM kontrolnih podataka Artemisinina.
a. TEST OSETLJIVOSTI P.FALCIPARUM NA LEK (DERISI LAB, PF3D7C)
[0191] Jedinjenja su prenesena korišćenjem Biomek FX robotskog uređaja za rukovanje tečnosti (Beckman Instruments) i inkubirana u prisustvu 2% hematokrita i 0.8% parazita u ukupnoj zapremini testa od 200 µl tokom 72 sata u vlažnoj atmosferi na 37°C, 5% O2i 5% CO2, u pločama sa okruglim dnom sa 96 bunarića (Fisher). Posle inkubacije, 170 µl supernatanta je odbačeno i ćelije su isprane sa 150 µl 1X PBS. 15 µl ponovo susendovane ćelije su prenesene u 384 bunarića ravnog dna, koji nisu sadržavali sterilne ploče (Corning) već su sadržavale 15 µL pufera za lizu SYBR Green (2X SYBR Green, 20 M Tris baza pH 7.5, 20 mM EDTA, 0.008% w/v saponin, 0.08% w / v Triton X-100). Ploče su inkubirane tokom 15 minuta, i zatim pročitane na LJL Biosystems Analyst AD 96-384 spektrofotometru.
d. TEST OSETLJIVOSTI ĆELIJA SISARA NA LEK
[0192] Raji, HEK293, Hep G2 i BJ ćelijske linije su nabavljene iz American Type Culture Collection i kultivisane su prema preporukama. Eksponencijalno rastuće ćelije su respektivno 1200, 400, 400, 1000 stavljene po bunariću (25 µl) u belim polisterin sterilnim bocama sa ravnim dnom sa 384 bunarića tretirane kulturom (Corning) i inkubirane preko noći na 37°C u vlažnom sa 5% CO2inkubatoru. Zalihe rastvora inhibitora DMSO su bile pin-prenesene (V & P Scientific) sledećeg dana. Ploče su stavljene natrag u inkubator tokom 72 h inkubacije i ekvilibrirane na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta pre dodavanja 25 µl Ćeliskog Titra Glo (Promega) u svaki bunarić. Ploče su protresene na orbitalnom šejkeru tokom 2 minuta na 500 okretaja u minuti. Luminescencija je pročitana posle15 minuta na čitaču ploče Envision (Perkin Elmer).
e. TEST OSETLJIVOSTI TRIPANOSOMA BRUCEI NA LEK
[0193] Prilagođena kultura T. brucei brucei su gajene na 37°C, 5% CO2u HMI-9 medijumu (HyClone), dopunjene penicilinom/streptomicin (50 µg/ml, Invitrogen), inaktivisane zagrevanim 10% FBS (Omega Scientific) i 10% Serum Plus (JHR Biosciences) do gustoće od 1x10<6>ćelija/mL, zatim razblažena do 1 x 10<4>ćelija/Ml. 100 µL razblažene kulture je dodato u svaki bunarić bele polikarbonatne ploče sa 96 bunarića tretiranih kulturom tkiva (Greiner), i 1 µl inhibitora u DMSO je dodato pin-transferom korišćenjem 200 nL urezane hidrofobne obložene igle (V & P Scientific). Ploče su inkubirane tokom 48 h na 37°C, 5% CO2, zatim ekvilibrirane na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja 50 µl Cell Titer Glo (Promega) u svaki bunarić.P loče su protresene na orbitalnom šejkeru tokom 2 minuta na 500 okretaja po minuti. Luminescencija je pročitana posle 8 min na čitaču ploče Envision (Perkin Elmer)
f. TEST OSETLJIVOSTI TOKSOPLASME GONDII NA LEK
[0194] 10.000 U-2OS ljudskih ćelija domaćina/bunariću su gajane tokom 24 sata na pločama sa 384 bunarića, nakon čega je usledilo uvođenje test-ispitivanog jedinjenja i 5000 sveže sakupljenog RH soja T. gondii parazita koji eksprimiraju luciferazu u konačnoj zapremini od 40 µl. (Matrajt, M. et al., Amino-terminal control of transgenic protein expression levels in Toksoplasma gondii. Mol Biochem Parasitol 120 (2), 285 (2002).) 44 h posle infekcije, DMNPE-zatvoreni luciferin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) je dodat u svak bunarić do konačne koncentracije od 10 µM, i 4 h kasnije, luminescencija je pročitana pomoću Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale CA).
g. TEST OSETLJIVOSTI LEISHMANIA MAJOR PROMASTIGOTE NA LEK
[0195] Leishmania major promastigote su sakupljeni u eksponencijalnoj fazi rasta (-2.0-3.0 X 10<7>parazita/ ml) i zasejani (5.000 parazita/22 µl) u svaki bunarić od 384 bunarića mikrotitarske ploče korišćenjem MAPC2 raspršivača (Titertek, Huntsville, AL). Testne i kontrolne hemikalije (3 µl) su inicijalno ispitane u jednoj koncentraciji (10 µM) i dodate su pojedinačnim bunarićima mikrotitarske ploče korišćenjem Velocity 11 V-prep (Menlo Park, CA) sustema za upravljanje tečnošću, opremljenim glavom za raspršivanje 384 bunarića, praćene centrifugiranjem na 50 g tokom 1 minuta. Negativne (nosač) kontrole su sadržavale 1% DMSO i pozitivne kontrole su sadržavale 10% DMSO (konačne dobre koncentracije). Test ploče su inkubirane tokom 44 h na 28°C u prisustvu 5% CO2. 5 µl tzv.̎ Alamar Blu e̎ reagensa je dodato u svaki bunarić za ispitivanje i inkubirano tokom 4 h na 28°C sa 5% CO2. Podaci su uzeti (ekscitacija A560, emisija A590) na Molekularnim Uređajima SpectraMax M5 (Sunnyvale, CA). Tzv. ̎ Z-prime s̎ pojedinačne test ploče (za skrining primarne aktivnosti) su izračunate iz nosača i pozitivnih kontrola, i podaci sa ploča su korišćeni samo ako je izračunati tzv. Z̎ -prime s̎ bio> 0.5. Primarni aktivni sastojci su definisani kao hemikalije koje pokazuju ≥50% inhibicije očitavanja signala na 10 µM. Za naknadna određivanja EC50, L. major promastigoti su tretirani sa 20 tačaka koncentracije jedinjenja raspona od 0 do 25 µM tokom 44 h na 28°C u prisustvu 5% CO2. U svaki bunarić je dodato je 5 µl Alamar plave, ploče su inkubirane tokom 4 h na 28°C sa 5% CO2, a podaci su zapisani kao što je opisano iznad.
5. ENZIMATSKI I PROTEINSKI TESTOVI
a. TEST HEM KRISTALIZACIJE
[0196] Lekovi su ispitani u 100 µl natrijum acetata pH 4.8 sadržavajući 50 µM mono oleoil-glicerol (Sigma) i 50 µM goveđeg hemin hlorida (Sigma). Ploče su zatim protresene tokom 5 minuta na stonoj ploči za ljuljanje i inkubirane na 37°C tokom 4-6h. Ploče su pročitane u HTS 7000 Plus čitaču ploče sa 96 bunarića (PerkinElmer) posle sukcesivnog dodavanja 100 ml 2% natrijum dodecil sulfata (SDS), 200 mM rastvora natrijum bikarbonata i zatim 20 µl 1 M NaOH. Vrednost OD405svakog merenja je konvertovana u nmole rastvorljivog hema korišćenjem formule: nmoli hem kristala = OD405x 20.338 -1.6369 /5. Nmoli hem kristala formiranog u prisustvu leka su zatim podeljeni brojem nmola hem kristala formiranih u 3 prosečna kontrolna bunarića nosača za određivanje relativnog % inhibicije za svaki lek. Svaki lek je izveden u triplikatu sa eksperimentima ponovljenim najmanje dvaput.
b. PFDHOD TEST INHIBICIJE
[0197] Jedinjenja su inicijalno ispitana u obliku ploče sa 384 bunarića korišćenjem Biomek FX robotskog uređaja za rukovanje tečnosti (Beckman Instruments). Unakrsno-validirani set je prikazan za inhibitornu aktivnost P. falciparum dihidroorotat dehidrogenaze (PfDHODH) pri koncentracijama jedinjenja od 0.1, 1.0 i 10 µM. Ispitivani puferski rastvor (0.048 ml) (100 mM HEPES pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% glicerola, 0.05% Triton X-100, 20 µM CoQ0, 200 µM L-dihidroorotata, 120 µM 2,6-dihlorindofenola) je prenet u svaki bunarić,
praćen dodatkom zalihe rastvora (0,5 µl 100X DMSO zaliha) za svako jedinjenje. Test je započeo dodavanjem 25 x (2 µl) zalihe rastvora enzima (50 nM konačna u testnoj ploči). Testu je dozvoljeno da napreduje na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, zatim je dodat 10% natrijum dodecil sulfat (5 µl) da se zaustavi reakcija. Ploča je okrenuta na 3000 okretaja u minuti na sobnoj temperaturi tokom 1 min, a apsorpcija u svakom bunariću je izmerena na 595 nm pomoću čitača ploče Envision (Perkin Elmer). Udarci su ponovo testirani da se utvrdi EC50korišćenjem prethodno opisanog protokola. (Phillipset al., Triazolopyrimidine-based dihidroorotate dehidrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum. J. Med. Chem.51 (12), 3649 (2008)). Ovaj test je izveden u Beckman DU650 spektrofotometru korišćenjem istih pufera i reagenasa (konačna zapremina 0.5 ml) opisanim za test ploču osim što je koncentracija enzima bila 10 nM, koncentracija tritona je bila povećana do 0.1%, i korišćen je test brzine umesto testa krajnje tačke.
c. TEST INHIBICIJE FALCIPAIN (PFFP-2)
[0198] EC50protiv falcipain-2 su određeni kao što je opisano ranije. (henai, B. R. et al., Structure-activity relationships for inhibition of cysteine protease activity and development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones. Antimicrob Agents Chemother 47 (1), 154 (2003).) Ukratko, jednake količine (1 nM) rekombinantnog PfFP-2 su inkubirane sa različitim koncentracijama jedinjenja (u DMSO) u 100 mM natrijum acetata (pH 5.5), 10 mM ditiotreitola tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja supstrata benzoksikarbonil-Leu-Arg-7-amino-4-metil-kumarina (konačna koncentracija, 25 µM). Fluorescencija je kontinuirano praćena tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi u tzv. ̎ Labsystems Fluoroskan II spektrofluorometru ̎ . EC50su određeni iz parcela aktivnosti preko koncentracije enzima pomoću GraphPad Prism softvera.
d. TEST INHIBICIJE PFDHFR
[0199] P. falciparum Dihidrofolat reduktaza (PfDHFR) 3D7 sekvence je pripremljena u skladu sa prethodno zabeleženim metodama. (Hekmat-Nejad, M. and Rathod, P. K., Plasmodium falciparum: kinetic interactions of WR99210 with pyrimethamine-sensitive and pyrimethamine-resistant dihidrofolate reductase. Exp. Parasitol. 87 (3), 222 (1997); Sirawaraporn, W. et al., The dihidrofolate reductase domain of Plasmodium falciparum thymidylate synthase-dihidrofolate reductase. Gene synthesis, expression, and anti-folate-resistant mutants. J. Biol. Chem. 268 (29), 21637 (1993)). Inhibicija DHFR je kvantifikovana korišćenjem prethodno prijavljenog testa sa modifikacijama. (Mui, E. J. et al., Novel triazine JPC-2067-B inhibits Toksoplasma gondii in vitro and in vivo. PLoS Negl Trop Dis 2 (3), e190 (2008).) Standardni enzimski test sadrži kalijum fosfatni pufer pH 7.0 (20 mM), EDTA (0.1 mM), glicerol (10% v/v), DTT (10 mM), NADPH (0.1 mM), dihidrofolnu kiselinu (0.1 mM), dovoljnog enzima da bi se proizvela promena u OD340koja je linearna za oko 10 minuta (približno 0.02-0.05/min). Svi testovi su bili vođeni na Corning 3635 pločama na 25°C na BioTek Synergy 4 sa Gen5 softverom. OD340je zabeležen u intervalima od 35 sekundi tokom 10 minuta, i tačke između 1-7 minuta su korišćene da odrede brzine. Rastvori inhibitora su napravljeni od 1 mM zaliha rastvora u DMSO. Početni zasloni su izvedeni na 500 i 5000 nM sa 3 replikacije. IC50 su određeni sa 4 replikacije za svaku koncentraciju. Prizma 5.03 je korišćena za generisanje kriva iz 11 različitih koncentracija inhibitora korišćenjem nelinearne fit metode.
e. PRIPREMA MITOHONDRIJSKIH FRAGMENATA
[0200] Tzv.̎P. yoelii ̎paraziti su dobijeni su iz genetski uzgojenog ženskog CF-1 kao što je opisanood strane Srivastava i saradnika. (Srivastava, I. K., Rottenberg, H., and Vaidya, A. B., Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite. J. Biol. Chem., 272 (7), 3961 (1997).)
[0201] Mitohondrijski fragmenti su pripremljeni procedurom modifikovanom iz Krungkrai et al. (Krungkrai, J., Krungkrai, S. R., Suraveratum, N., and Prapunwattana, P., Mitochondrial ubiquinol-cytochrome c reductase and cytochrome c oxidase: chemotherapeutic targets in malarial parasites. Biochem Mol Biol Int 42 (5), 1007 (1997); Krungkrai, J., The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite. Parasitology 129 (Pt 5), 511 (2004).) Inficirane crvene krvne ćelije su suspendovane u 125 ml medijuma RPMI 1640 sadržavajući 0.075% saponina i inkubirane tokom 20 min na 37°C. Posle inkubacije, paraziti su sakupljeni centrifugiranjem na 8.000 x g tokom 10 minuta. Intaktni paraziti su isprani u fosfatno puferisanom slanom rastvoru (PBS) sadržavajući 1 mM PMSF četiri puta i centrifugirani na 8000 x g tokom 10 minuta. Paraziti su poremećeni rponovnim suspendovanjem peleta u puferu za lizu sadržavajući 75 mM saharoze, 225 mM manitola, 5 mM MgCl2, 5 mM KH2PO4, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 5 mM HEPES, na pH 7.4. Ćelije su zatim homogenizovane u ohlađenom staklenom homogenizatoru. Ćelijski ostaci su uklonjeni centrifugiranjem na 800 x g tokom 5 minuta. Mitohondrijske čestice su zatim sakupljene na 20.000 x g tokom 30 minuta. Peleta je ponovo suspendovana u puferu za lizu i meša do konačne koncentracije od 30% glicerola. Alikvoti mitohondrijskih čestica su zamrznuti na -80°C sve dok je potrebno.
f. STUDIJE TRANSPORTA MITOHONDRIJSKOG ELEKTRONA KORIŠĆENJEM FALCIPARUM D10
[0202] Prethodno objavljena metoda (Painter, H. J., Morrisey, J. M., Mather, M. W., and Vaidya, A. B., Specific role of mitochondrial electron transport in blood-stage Plasmodium falciparum. Nature 446 (7131), 88 (2007).) je korišćena za ispitivanje da li jedinjenja inhibiraju transport mitohonrijskog elektrona - mehanizam kojim deluje poznati antimalarijski hemoterapijski atovakson. Primarna funkcija transporta elektrona u eritrocitnim fazama P. falciparuma izgleda da je regeneracija ubikvinona, kofaktora za dihidroorotat dehidrogenazu (DHOD), koja je važan enzim uključen u biosintezu pirimidina. Antimalarijska aktivnost je bila izmerena u P. falciparum D10 i njegovom transgenskom soju D10_yDHOD (D10 transfektovan sa kvasnim DHOD). D10_yDHOD soj daje fenotip pri čemu je pirimidinski biosintetički put nezavisan od transporta mitohondrijskg elektrona. Jedinjenja sa smanjenom aktivnošću u D1_yDHOD će verovatno biti ciljana mitohondrijskim transportom elektrona ili parazitom DHOD. Inhibitor DHFR Proguanil sinergira sa inhibitorima transporta elektrona pri 1 mM urušavanjem mitohondrijskog membranskog potencijala; zbog toga će antimalarijska aktivnost biti obnovljena u D10_yDHOD za jedinjenja ciljajući transport elektrona. Naknadne enzimske inhibicijske analize su korišćene za potvrđivanje ciljanih jedinjenja.
g. KOMPLEKSNI TESTOVI CITOCHROMA BC1
[0203] Enzimski testovi su bili izvedeni u suštini kao što je opisano u Smilkstein, M. J. et al., A drug-selected Plasmodium falciparum lacking the need for conventional electron transport. Mol Biochem Parasitol 159 (1), 64 (2008). Ukratko, redukcija citohroma c je praćena na 550-542 nm spektrofotometrom Agilent Diode Array 84538453. Kiveta je u početku sadržavala 50 µM oksidisanog citohroma c (konjsko srce, Sigma-Aldrich), 50 µM decilubihinola, 2 mM KCN, 100 mM KCl, 50 mM Tricina (pH = 8.0). Reakcija je započeta dodatkom 40 µg mitohondrijskog proteina solubilizovanog u 2 mg/ml dodecil maltozida, posle korigovanja za pozadinsku redukciju citohroma c sa decilubihinolom. Početna brzina redukcije citohroma c u prisusatvu i odsustvu inhibitora je merena posle dodavanja mitohondrijskog proteina.
h.TEST PROMENE TERMALNOG TOPLJENJA
[0204] Ukratko, inicijalni pregled interakcija sjedinjenih-proteina (Crowther, G. J. et al., Buffer optimization of thermal melt assays of Plasmodium proteins for detection of small-molecule ligands. J. Biomol. Screen 14 (6), 700 (2009)) je urađen na pločama sa 96 bunarića pri koncentracijama jedinjenja od 25 µM i koncentracijama proteina od 100 µg/ml, korišćenjem standardnog pufera (100 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.5), osim nekoliko proteina koji su pronađeni da daju bolje krive topljenja u alternativnim pufera. Bilo koje jedinjenje koje se pojavilo da povećava temperaturu topljenja proteina (Tm) za ≥ 2°C u ovom početnom zaslonu, naknadno je testirano za stabilizaciju proteina u zavisnosti od doze u koncentracijama od 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.1 i 1.6 µM. Hemikalije uzrokujući povećanje u proteinu Tmzavisne od doze bile su tada smatrane validiranim udelima. Tabela IV obezbeđuje naziv/funkciju proteina i identifikator PlasmoDB.org za proteinske ciljeve u ovoj studiji. Konstante disocijacije (Kd's) za interakcije proteina-liganda na 37°C su prikazane u Tabeli V i izračunate su metodom od M.C. Lo et al. (Krungkrai, J., The multiple roles of the mitochondrion of the malarial parasite. Parasitology 129 (Pt 5), 511 (2004)) osim što je promena toplotnog kapaciteta proteina koji se odvijao procenjena iz dužine aminokiselina (Robertson, A. D. and Murphy, K. P., Protein Structure and the Energetics of Protein Stability. Chem Rev 97 (5), 1251 (1997)), as suggested by D. Matulis et al. (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J., Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44 (13),5258 (2005)).
TABELA IV
TABELA V
i. MERENJA RASTVORLJIVOSTI JEDINJENJA
[0205] Test rastvorljivosti je izveden na Biomek FX laboratorijskoj radnoj stanici za automatizaciju (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA) korišćenjem softvera mSOL Evolution (pION Inc., Woburn, MA). Detaljan metod je opisan kao što sledi. 10 µl zaliha jedinjenja je dodato u 190 µl 1-propanola da bi se napravila referentna rezervna ploča. 5 µl iz ove rezervne referentne ploče je pomešano sa 70 µl 1-propanola i 75 µl citratnog fosfatog puferisanog fiziološkog rastvora (izotonični, pH 3,5 i 7.4) da bi se napravila referentna ploča, i UV spektar (250 nm-500 nm) referentne ploče je pročitan. 6 µl od 10 mM zalihe test jedinjenja je dodato u 600 µL pufera u ploči za skladištenje sa 96-bunarića i pomešano. Ploča za skladištenje je hermetčki ztvorena i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Suspenzija je zatim filtrirana kroz pločicu sa 96 bunarića (pION Inc., Woburn, MA). 75 µl filtrata je pomešano sa 75 µl 1-propanola da bi se napravila ploča za uzorak i pročitan je UV spektar ploče za uzorak. Proračun je izvršen pomoću softvera mSOL Evolution baziranom na AUC (oblast ispod krive) UV spektra ploče za uzorak i referentne ploče. Sva jedinjenja su testirana u triplikatima.
6. IN VIVO METODE
a. PRELIMINARNA SIGURNOST NA IN VIVO MIŠU
[0206] Jdnjenja su primenjivana kao suspenzije u 1% metilcelulozi do 6 nedelja starosti ženskih miševa CD-1. Životinje su primile pojedinačnu i.p. bolus dozu jedinjenja pri brzini primene od 10 ml/kg. Najbolja početna doza u svim slučajevima je bila 500 mg/kg. Na osnovu pojave mortaliteta ili ozbiljnih nepovoljnih nalaza, doze su smanjene sve dok nije bila definisana maksimalna ne letalna doza.
b. FARMAKOKINETIČKI PROFIL NA IN VIVO MIŠU
[0207] Eksperimentalni 6 nedelja stari CD-1 miševi (n=5 miševa/grupi) primili su jednu bolus dozu jedinjenja iz predmetnog pronalaska 25 mg/kg, i.p., suspenzije u 1% metilcelulozi). Uzorci krvi (25 µl) su sakupljeni punkcijom lateralne vene repa, pomešani 1:1 sa dejonizovanom vodom 0.1% saponina i pohranjeni zamrznuti na -70°C do upotrebe. Posle precipitacije proteina i ekstrakcije tečnost/tečnost, uzorci su ispitani pomoću LC/MS ESI stanja odabranim nadzorom jona u API 4000 masenom spektrometru (Applied Biosystems Sciex, Foster City, CA) vezani na HPLC hromatograf (Agilent HP1100 Series, Agilent Technologies, Spain ). Kvantifikacija je sprovedena poređenjem sa kalibracionim krivama. Koncentracije u krvi u odnosu na podatke o vremenu analizirane su pomoću metoda nekompartmentalne analize (NCA) korišćenjem WinNonlin® Professional Version 5.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) and GraphPad Prism<®>4.0 (GraphPad Software).
c. TEST TERAPIJSKE EFIKASNOSTI IN VIVO KOD MIŠA
[0208] Nizovi 8 nedelja starih CD1 miševa (Harlan, Gannat, Francuska) su bili inficirani i.v. sa 6.4 x 10<6>tzv. P.̎ yoelii ̎ 17X-parazitizovanih eritrocita dobijenih od inficiranih donora i nasumično raspoređenih u grupe od n=5 miševa/grupi (dan 0). Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je primenjeno kao suspenzija u vodi 1% metilceluloze na 5, 25, 50 i 100 mg/kg i.p. svakih 12 h počevši jedan sat posle infekcije. Hlorokvin primenjen u fiziološkom rastvoru pri 1, 2 i 4 mg/kg p.o. svaka 24 h je uključen kao kontrola efikasnosti. Sva jedinjenja i kontrolni nosači su davani oralno u zapremini od 20 ml/kg. Parazitemija je merena u perifernoj krvi (2 µl/miš) svaka 24 sata posle infekcije. Inficirani eritrociti su otkriveni (granica detekcije 0.01%) pomoću protočne citometrije korišćenjem boja nukleinske kiseline YOYO-1 (Jiménez- Díaz, M. B. et al., Improvement of detection specificity of Plasmodium-infected murine erythrocytes by flow cytometry using autofluorescence and YOYO-1. Cytometry Part A 67 (1), 27 (2005).) Efikasnost je izražena kao procenat smanjenja parazitemije u odnosu na kontrole tretirane nosačem.
d. d. IN VIVO FARMAKOKINETIČKA ANALIZA KOD INFICIRANOG MIŠA
[0209] Nivoi jedinjenja su procenjeni u celoj krvi da bi se odredili standardni farmakokinetički parametri. Uzorci perifernih krvi (25 µl) se uzimaju u različitim vremenima (0.25, 0.5, 1, 3, 6, 8, 10 i 23 sata posle prve primene jedinjenja), pomešani sa 25 µl rastvora saponina (0.1% u vodi) i odmah su smrznuti na suvom ledu. Zamrznuti uzorci su pohranjeni na -80°C do analize. Miševi tretirani-nosačem imaju isti režim uzimanja uzoraka krvi. Uzorci krvi se prerađuju pod standardnim uslovima ekstrakcije tečnost-tečnost. Analiza pomoću HPLC/MSMS je izvedena za kvantifikaciju. Donja granica kvantifikacije (LLOQ) u ovom testu je 1 ng/ml. Koncentracija krvi u odnosu na vreme je analizirana ne-kompartmentalnom analizom (NCA) korišćenjem WinNonlin ver. 5.2 (iz Pharsighta), vrednosti vezane za izloženost (Cmax i AUC0-t) i tmax su procenjene.
e. IN VIVO STUDIJA EFIKASNOSTI (P. FALCIPARUM)
[0210] Terapijska efikasnost jedinjenja protiv P. falciparum 3D7 je proučavana u "4-dnevnom testu". Ukratko, grupe tri miša nakalemljene ljudskim eritrocitima su inficirane sa 20x10<6>zaraženim eritrocitima P. falciparum po mišu. Infekcije su izvedene intravenoznom inokulacijom. Miševi su nasumično dodeljeni njihovim odgovarajućim eksperimentalnim grupama. Lečenje počinje 3. dan i završava na dan 6 posle infekcije. Zapremina primene (20 ml/kg) je izračunata dnevno za svakog miša po njegovoj telesnoj težini. Parazitemija je izmerena u uzorcima od 2 ml iz periferne krvi dobijene na dane 3, 4, 5, 6 i 7 posle infekcije. Kvalitativna analiza efekta tretmana na P. falciparum 3D70087/N9 procenjena je mikroskopom i protočnom citometrijom. Uzorci periferne krvi su obojeni sa TER-119-Fikoeritrinom (marker mišjih eritrocita) i SYTO-16 (boja nukleinske kiseline), i zatim nabavljeni pomoću protočnog citometra (FACSCalibur, BD). Mikroskopska analiza obojenih krvnih razmaza iz Giemsa iz uzoraka uzetih na 5. i 7. dan (48 i 96 sati posle početka tretmana) je izvedena pri povećanju od 100X.
f. IN VIVO STUDIJA EFIKASNOSTI (P. BERGHEI)
[0211] Terapijska efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska protiv P. berghei je proučena korišćenjem "4-dnevnog testa". Ukratko, CD1 miševi su inficirani sa 1.5x10<6>P. berghei-zaraženim eritrocitima.
[0212] Infekcije su izvedene intravenoznom inokulacijom. Svi miševi su nasumično dodeljeni njihovoj odgovarajućoj doznoj grupi. Tretman počinje 3. dan i završava se na 6 dan posle infekcije. Parazitemija je procenjena u uzorcima iz periferne krvi dobijenim na dane 3, 4, 5, 6 i 7 nakon infekcije. Kvalitativna analiza efekta tretmana na P. berghei je procenjena mikroskopom i protočnom citometrijom. Fiksni uzorci periferne krvi od P. berghei-inficiranih miševa obojeni su sa YOYO-1 (boja nukleinske kiseline). Zatim, su svi uzorci stečeni u protočnom citometru (FACSCalibur, BD). Mikroskopska analiza je urađena sa Giemsa-obojenih krvnih razmaza iz uzoraka uzetih na 5. i 7. dan (48 i 96 sati posle početka tretmana) i posmatrana pri povećanju 100x.
g. IN VIVO PRELIMINARNA SIGURNOST MIŠA
[0213] Jedinjenja su primenjena kao suspenzije u 1% metilcelulozi do 6 nedelja starosti ženskih miševa CD-1. Životinje su primile jednu i.p. bolus dozu jedinjenja pri brzini primene od 10 ml/kg. Najbolja početna doza u svim slučajevima je bila 500 mg/kg. Na osnovu pojave smrtnosti ili nepovoljnih nalaza, doze su smanjivane sve dok nije definisana maksimalna ne letalna doza.
7. ENANTIOMERNE SMEŠE ENANTIOMERA JEDINJENJA PRONALASKA I POVEZANE AKTIVNOSTI SPECIFIČNIH ENANTIOMERA
[0214] Jedinjenja (2) i (6) su pripremljena kao racemati na način prikazan u Šemi 1 iznad, kao što je specifično opisano u Šemama 2 i 3 ispod. Enantiomeri su pripremljeni i izolovani da bi se testirale njihove antimalarijske aktivnosti.
a. a. Priprema enantiomerne smeše jedinjenja (2) i razdvajanje enantiomera
[0215]
Šema 2
(1H-Pirazol-4-ilmetilen)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amin (1a1) (intermedijer Formule 1a kada R<1>je CF3i Ar<1>je 4-pirazolil)
[0216] U rastvor 2,2,2-Trifluoroetilamin hidrohlorida (Sigma-Aldrich) (15.2 g, 113.2 mmol) i acetonitrila (36 mL) je dodt 3-pirazol karboksaldehid hidrohlorid (koji može biti pripremljen kao što je opisano u Traydakov, et. al. Synthetic Communications, 2011, 41, 2430-2434) (10 g, 75.75 mmol), praćen trietilaminom (31.5 mL, 226.4 mmol) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa acetonitrilom. Filtrat je zatim koncentrivan u vakumu. Ostatak se suspendovan u etil eteru, filtriran i koncentrovan, da se dobije 12 g (90%) jedinjenja iz naslova kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 - 4.30 (m, 2H), 7.70 - 8.32 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 13.22 (br, 1H).<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 60.70 (q, J = 116 Hz, *CH2CF3), 120.0, 126.0 (q, J = 1100 Hz, CH2*CF3), 131.2, 138.9, 160.4. MS(ESI, [M+H]+), 178.4.
1-Okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksilne kiseline (2a2) (intermedijer Formule 2a kada R<1>je CF3, Ar<1>je 4-pirazolil, R<2>i R<3>su H)
[0217] Rastvor 1a2 (13.1 g, 74 mmol) u acetonitirlu (260 mL) je ohlađen do -20°C i polako je dodat homoftalni anhidrid (Alfa Aesar) (10 g, 61.67 mmol). Reakciona smeša je mešana na -20°C tokom 40 min za koje vreme je formiran žuti precipitat. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana tokom 20 minuta i zatim je zagrevana do refluksa (82∼83°C) tokom 15 sati. Nakon što je reakcija ohlađena do sobne temperature, bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa n-heksanom, i zatim osušena pod vakumom da se dobije 12.2 g (58,4%) jedinjenja iz naslova (2a2) kao bela čvrsta supstanca. mp> 217° C, raspadanje.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 3.84 (m, 1H), 4.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H).<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 46.5 (q, J = 136 Hz, CF3*CH2), 51.0, 56.1, 117.0, 119.4, 125.0 (q, J = 1112 Hz, CF3), 127.8, 128.3, 128.4, 129.8, 132.0, 133.0, 135.1, 165.28, 172.24. MS(ESI, [M H]<+>), 340.0.
N-(3-cijano,4-fluorofenil)-1-Okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksamid (2)
[0218] Rastvor 2a2 (448 mg, 1.32 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitrila (Sigma-Aldrich) (269 mg, 1.98 mmol) u 20 mL acetonitrila je tretiran sa fosfornim oksihloridom (0.136 mL, 1.45 mmol) i zagrevan do refluksa tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena sa ledenom vodom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, osušeni preko natrijumg sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na koloni (Silika gel, 20-100% etil acetat u heksanu) da se dobije 420 mg (70%) jedinjenja iz naslova kao beličasta pena.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 3.81(m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.30 -7.40 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.45 -7.53 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).<13>C NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 45.7 (q, J = 150 Hz, *CH2CF3), 52.5, 56.9, 100.9, 113.3, 116.6, 116.8, 119.5, 124.3, 124.9 (q, J = 1114 Hz, CH2*CF3), 127.2, 128.0, 128.6, 128.8, 133.1, 129.3, 134.6, 135.7, 158.5, 160.5, 165.3, 169.4. MS (ESI, [M H]<+>), 458.5.
1-Okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksilne kiseline metil estar (Metil ester od 2a2)
[0219] U rastvor od 2a2 (2 g, 5.89 mmol) u metanolu (30 mL) je dodato 0.25 mL koncentrovane sumporne kiseline na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom 15 sati (64 ∼65°C). Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim natrijum karbonatom i ekstrahovana sa etil acetatom (3X100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu, da se dobije 1.75 g (84%) jedinjenja iz naslova kao beličaste pene. Rekristalizacija iz 2:1 heptan:izopropil alkohol je dala belu čvrstu supstancu, m.p. = 161-162°C<1>H NMR (300 MHz, CDCl3-d6) δ 3.46 (m, 1H), 3.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 3H), 7.42 - 7.58 (m, 2H), 8.17 (m, 1H). MS (ESI, [M H]<+>), 354.6.
Separacija (+)-2 i (-)-2
[0220] Racemski metil ester 2a2 je podvrgnut preparativnoj super fluidnoj hromatografskoj (SFC) separaciji na 250X30 mm Chiarpac AD-H koloni eluiran sa smešom od 30% MeOH u CO2pri brzini protoka od 100 mL/min, da se dobiju enantiomeri metil estra 2a2. Posle estarske hidrolize (LiOH, MeOH, H2O), prevođenje svakog enantiomera kiseline u njihove odgovarajuće amide procedurama opisanim iznad je dalo enantiomere od 2. l-(N-(3-cijano, 4-fluorofenil)-1-Okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid, [α]D= -154.3 c = 1.0, MeOH (RT = 18.5 min, OJ-H 250X4.6 mm kolone eluirane sa 0.1% DEA u 80-20 Heksan-EtOH). d-N(3-cijano,4-fluorofenil)-1-Okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid, [α]D= 151.6 c = 1.0, MeOH (RT=25.5 min).
b. Reparacija enantiomerne smeše jedinjenja (6) i separacija enantiomera
[0221]
Piridin-3-ilmetilen-(2,2,2-trifluoro-etil)-amin(1a2) (intermedijer Formule 1a kada R<1>je CF3i Ar<1>je 3-piridinil)
[0222] U rastvor od 2,2,2-Trifluoroetilamin hidrohlorida (3.98 g, 29.4 mmol) u acetonitrilu (9 mL) je dodat 3-piridinkarboksaldehid (Sigma-Aldrich) 2.1 g, 19.6 mmol) praćen sa trietilaminom (4 ml, 29.43 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana je na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa acetonitrilom. Filtrat je zatim koncentrovan u vakumu. Ostatak je preuzet u etil etru, filtriran i koncentrovan, da se dobije 3.12 g (84%) jedinjenja iz naslova kao bela pena.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.8, 1H). MS (ESI, [M+H]<+>), 189.5.
1-Okso-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksilne kiseline(2a5) (intermedijer Formule 2a kada R<1>je CF3, Ar<1>je 3-piridinil, R<2>i R<3>su H)
[0223] U rastvor od 1a5 (3.12 g, 16.5 mmol) u acetonitrilu (58 mL) ohlađenom do -20°C, polako je dodat homoftalni anhidrid (2.22 g, 13.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na -20°C tokom 40 minuta za koje vreme je formiran žuti precipitat. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, mešana tokom 20 minuta, i zatim zagrevana do refluksa (82∼83°C) tokom 15 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa n-heksanom, i osušena pod vakumom da se dobije 1.5 g (31%) jedinjenja iz naslova (2a5). M.p..> 217°C, raspadanje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.98 (dd , J = 2, 6.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2, 4.8 Hz, 1H). MS (ESI, [M H]<+>), 351.6.
N-(3-cijano-4-fluoro)-1-Okso-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksamid (6)
[0224] Rastvor jedinjenja 2a5 (462 mg, 1.32 mmol) i 5-amino-2-fluorobenzonitrila (269 mg, 1.98 mmol) u 20 mL acetonitrila je tretiran sa fosfornim oksihloridom (0.136 mL, 1.45 mmola) i refluksiran tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena i ugašena sa ledenom vodom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum karbonatom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen sa hromatografijom na koloni (Silikagel, 20-100% etilacetata u heksanu), da se dobije 543 mg (88%) jedinjenja iz naslova kao beličaste pene.<1>H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 4.11 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 5 .5 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.13 (m, 1H). 8.41 (m, 1H), 8.46 (m, 1H). MS(ESI, [M H]<+>), 469.6.
1-Okso-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksilne kiseline metil estar (Metil estar od 2a5)
[0225] Koncentrovana sumporna kiselina (8.39 g, 0.0856 mola) je dodata u kapima u mešani rastvor 2a5 (10 g, 0.0285 mola) u suvom metanolu (100 ml) na 0°C. Posle završetka dodavanja, reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim zagrevana do refluksa tokom 6 sati. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakumu. Dobijena gusta suspenzija je suspendovana u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa hloroformom (3x500 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela da se obezbedi jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 8 g, 76.93%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (dd, J = 1.36, 4.68 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.56, 7.48 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 3H). LC-MS (APCI, [M+H]<+>), 365.2.
Separacija (+)-6 i (-)-6
[0226] Racemski metil estar od 2a5 je podvrgnut preparativnoj SFC hromatografskoj separaciji na 250X30 mm tzv. ̎ Chiarpac ̎ AD-H koloni eluiran sa smešom od 30% MeOH u CO2pri brzini protoka od 100 mL/min da bi se dobila dva enantiomera metil estra od 2a5. Posle esterske hidrolize (LiOH, MeOH, H2O), konverzija svakog enantiomera kiseline u njihove odgovarajuće amide procedurama opisanim iznad je dala enantiomere od (6). l-N-(3- cijano-4-fluoro )-1-Okso-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid, [α]D= -152.7 c = 1.0, MeOH (RT = 11.0 min, OJ-H 250X4.6 mm kolone eluirane sa 0.1% dietilamina u 80-20 Heksan-EtOH). d-N-(3-cijano-4 fluoro)-1-Okso-3-piridin-3-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-karboksamid, [α]D= 145.8 c = 1.0, MeOH (RT=14.8 min).
c. Antimalarijske aktivnosti specifičnih enantiomera iz predmetnog pronalaska
[0227] Antimalarijske aktivnosti enantiomera su ispitane kao što je opisano u 4a i prikazane su u Tabeli VI. ispod.
TABELA VI
[0228] Ovi podaci pokazuju da d-izomer obezbeđuje većinu antimalarijske aktivnosti racemata za iznad navedena jedinjenja predmetnog pronalaska.
8. IN VIVO PODACI
[0229] Jedinjenja predmetnog pronalaska su ispitana in vivo kao što sledi:
a. Studije metabolizma kod miševa
[0230] Metabolizam jedinjenja predmetnog pronalaska je ispitan kao što je opisano u Metodi 6 iznad i rezultati su prikazani na Slici 1. Farmakokinetički parametri su upoređeni sa onima od referentnog jedinjenja (1247) opisanim u Guiguemde et al., 2010, Mature 465, 311-315 kao antimalarijski agens koji je zabeležen da je jak in vitro, ali je pokazao nisku rastvorljivost i slabu postojanost u in vitro modelima metabolizma jetre. Dodatno, referentno jedinjenje 1247) ima vrlo nisku izloženost maksimumu i slabu stabilnost i ukupnu izloženost in vivo.
[0231] Ovi podaci pokazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska ne samo da predstavljaju razumnu snagu in vitro, već imaju značajno poboljšanu rastvorljivost (100 puta), stabilnost u in vitro modelima metabolizma jetre (stabilna do granice detekcije testa) i značajno poboljšanu izloženost maksimumu (100 puta), ukupnu izloženost (55 do 77 puta) i stabilnost (1-2 puta) in vivo.
b. Antimalarijska aktivnost kod miševa
[0232] Antimalarijske aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska su ispitane kao što je opisano u Metodi 6 iznad i rezultati su prikazani na Slikama 2A i 2B. Radi poređenja, referentno jedinjenje (1247) je testirano i pronađeno je potpuno neaktivno.
[0233] Rezultati sa slike 2A jasno pokazuju da su oba jedinjenja predmetnog pronalaska vrlo snažna i efkasna oralnim putem i da su oba jedinjenja značajno snažnija protiv malarije kod ljudi (Pf) nego protiv malarije kod glodara (Pb).
[0234] Ovi rezultati jasno ukazuju na to da poboljšanja u izloženosti oralnim putem posmatrana za jedinjenja predmetnog pronalaska dovode do efikasnosti u smanjenju malarije oralnim putem. Usled toga, u celini, ovi podaci pokazuju jasno poboljšanje u izloženosti jedinjenja predmetnog pronalaska u odnosu na referentno jedinjenje koje ima farmakokinetičke parametre koji odgovaraju zahtevima antimalarijskog leka.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu predstavljenu formulom:
    pri čemu je Ar<1>monociklični heteroaril izabran od 3-piridinila, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila, i 4-piridazinila; R<1>je izabran od vodonika, metila, etila, n-propila, i-propila, ciklopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, i ciklobutila i, dopuštajuće valence, je supstituisan sa 0-3 grupe izabrane od fluora, hlora, broma, joda, cijano, metoksila, i etoksila; R<2>i R<3>su nezavisno izabrane od vodonika, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksila, cijano, fluora, hlora, broma, i joda; pri čemu supstituenti prstena na atomima ugljenika označeni sa oznakama α i β imaju trans konfiguraciju; Ar<2>ima strukturu predstavljenu formulom:
    pri čemu su R<4a>i R<4b>nezavisno izabrane od vodonika, fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila, i C1-C4 polihaloalkoksila; R<5>je izabrana od vodonika, fluora, hlora, broma, joda, cijano, C1-C4 alkila, C1-C4 haloalkila, C1-C4 polihaloalkila, C1-C4 alkoksila, C1-C4 haloalkoksila, i C1-C4 polihaloalkoksila; ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa od njih, kao i tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih kao I tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih formi od njih, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju malarije.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je R<1>izabrano od metila, n-propila, i-propila i ciklopropila, opciono supstituisanih sa 0-3 grupe izabrane od fluora i metoksila.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, pri čemu je R<1>izabran od CF3i (CH3)2CH.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu su R<2>i R<3>nezavisno izabrane od vodonika, C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksila, cijano, fluora, hlora, broma, i joda.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu su R<2>i R<3>nezavisno izabrane od H, OCH3i F.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu su R<4a>, R<4b>i R<5>nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je jedinjenje Formule (I) izabrano iz sledeće grupe: N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; i N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid
  8. 8. Jedinjenje koje ima strukturu predstavljenu formulom:
    pri čemu je Ar<1>izabran od 3-piridinila, 4-izoksazolila, N-metil-4-pirazolila, 4-pirazolila, 4-izotiazolila, 5-tiazolila, 5-pirimidinila, i 4-piridazinila; R<1>je izabran od CF3i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od H, OCH3i F; Ar<2>ima strukturu predstavljenu formulom:
    pri čemu su R<4a>, R<4b>i R<5>nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3, ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili polimorfa od njih, kao i tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih, kao i od tautomera, geometrijskih izomera, optički aktivnih oblika od njih.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, izabrano iz sledeće grupe: N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-(ciklopropilmetil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-butil-N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohiinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohiinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-6-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijanofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-5-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; 2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoksi)fenil)-2-izobutil-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-hloro-5-cijanofenil)-7-fluoro-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; N-(3-cijano-4-fluorofenil)-2-izobutil-1-okso-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid; i N-(3-cijano-4-fluorofenil)-1-okso-3-(1H-pirazol-4-il-6,7-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamid.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahevu 8 ili 9, za upotrebu kao lek.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 ili 9 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens od njih.
  12. 12. Farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 ili 9, dalje sadržavajući najmanje još jedan dodatni antimalarijski agens.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 pri čemu je dalje navedeni antimalarijski agens izbran od artemisinina ili derivata artemisinina, hlorokvina, meflokvina, kinina, atovaksona/proguanila, doksiciklina, hidroksihlorokvina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamin-sulfadoksina, kvinakrina, hlorokvina, primakvina, doksiciklina, atovaksona i proguanil hidrohlorida, piperakvina, ferokvina, tafenokvina, arterolana, Spiro[3H-indol-3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-on (CAS Registarski broj:1193314-23-6), 5,7’-dihloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-], Sumpor [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (CAS Registarski broj: 1282041-94-4), Morfolin, ili 4-[2-(4-cis-dispiro[cikloheksan-1,3’-[1,2,4]trioksolan-5’,2"-triciklo [3.3.1.13,7]dekan]-4-ilfenoksi)etil]-] (CAS Registarski broj:1029939-86-3).
  14. 14. Proces za dobijanje jedinjenja Formule (II) pri čemu je Ar<1>izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila; R<1>je izabrana od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrane od H, OCH3i F; R<5a>, R<5b>i R<6>su nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3, sadržavajući korak reagovanja karboksilne kiseline formule 2a pri čemu je Ar<1>izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila ; R<1>je izabrana od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od H, OCH3i F sa aril aminom formule 3a pri čemu su R<4a>, R<4b>i R nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3:
  15. 15. Intermedijer formule 2a
    izabran od 3-piridinila, 4-(1-metilpirazolila) i 4-pirazolila; R<1>je izabran od CF3, propila, ciklopropila i (CH3)2CH; R<2>i R<3>su nezavisno izabrane od H, OCH3i F; i R<5a>, R<5b>i R<6>su nezavisno izabrane od H, CN, F, Cl i OCF3izabran od sledeće grupe: 1-okso-2-izobutil-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(ciklopropilmetil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(1-butil)-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(izotiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-izobutil-3-(pirimidin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline; 1-okso-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4- karboksilne kiseline; i 2-izobutil-7-metoksi-1-okso-3-(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilne kiseline.
RS20171090A 2011-08-25 2012-08-24 Supstituisani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije RS56544B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161527594P 2011-08-25 2011-08-25
PCT/IB2012/054305 WO2013027196A1 (en) 2011-08-25 2012-08-24 Substituted 2-alkyl-1-oxo-n-phenyl-3-heteroaryl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-4-carboxamides for antimalarial therapies
EP12772470.6A EP2748147B1 (en) 2011-08-25 2012-08-24 Substituted 2-alkyl-1-oxo-n-phenyl-3-heteroaryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamides for antimalarial therapies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56544B1 true RS56544B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=47018313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171090A RS56544B1 (sr) 2011-08-25 2012-08-24 Supstituisani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9416124B2 (sr)
EP (1) EP2748147B1 (sr)
JP (1) JP6035334B2 (sr)
CN (1) CN103930404B (sr)
BR (1) BR112014004437B1 (sr)
CA (1) CA2846507C (sr)
CY (1) CY1119748T1 (sr)
DK (1) DK2748147T3 (sr)
ES (1) ES2644082T3 (sr)
HR (1) HRP20171567T1 (sr)
HU (1) HUE034721T2 (sr)
LT (1) LT2748147T (sr)
ME (1) ME02908B (sr)
PL (1) PL2748147T3 (sr)
PT (1) PT2748147T (sr)
RS (1) RS56544B1 (sr)
SI (1) SI2748147T1 (sr)
SM (1) SMT201700528T1 (sr)
WO (1) WO2013027196A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020531519A (ja) * 2017-08-21 2020-11-05 ナビゲン，インコーポレーテッド Ａｒｆ６阻害剤及び関連する方法
EP3892332A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-13 University Of Kentucky Research Foundation New anti-malarial agents
EP4074314A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-19 Valdospan GmbH Isoquinoline derivatives for use as antiviral and antitumour agents
JP2024515336A (ja) 2021-04-15 2024-04-08 アールディーピー ファーマ アーゲー 抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として使用するためのイソキノリン誘導体
EP4605376A1 (en) 2022-10-17 2025-08-27 RDP Pharma AG Isoquinoline derivatives as protein degraders, e7 degraders, antivirals, tumor therapeutics and immune suppressives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639761A (en) * 1994-02-14 1997-06-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antimalarial naphthylisoquinoline alkaloids and pharmaceutical compositions and medical uses thereof
US5409938A (en) * 1994-02-14 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antimalarial korupensamines and pharmaceutical compositions and medical uses thereof
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20050124614A1 (en) * 2002-07-03 2005-06-09 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-Dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
MY145343A (en) * 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
MX2010012242A (es) * 2008-05-19 2010-12-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahidroisoquinolinas como agentes antimalariales.
GB0820856D0 (en) 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication

Also Published As

Publication number Publication date
CY1119748T1 (el) 2018-06-27
CA2846507C (en) 2020-03-10
CN103930404B (zh) 2016-08-24
US20140235593A1 (en) 2014-08-21
BR112014004437A2 (pt) 2017-03-28
BR112014004437A8 (pt) 2018-01-23
HK1199443A1 (en) 2015-07-03
HUE034721T2 (hu) 2018-02-28
WO2013027196A1 (en) 2013-02-28
EP2748147B1 (en) 2017-08-02
PL2748147T3 (pl) 2018-01-31
CA2846507A1 (en) 2013-02-28
LT2748147T (lt) 2017-10-25
DK2748147T3 (da) 2017-11-13
CN103930404A (zh) 2014-07-16
PT2748147T (pt) 2017-11-14
JP2014524464A (ja) 2014-09-22
HRP20171567T1 (hr) 2017-11-17
JP6035334B2 (ja) 2016-11-30
WO2013027196A9 (en) 2013-04-18
BR112014004437B1 (pt) 2021-12-14
ME02908B (me) 2018-10-20
SMT201700528T1 (it) 2018-01-11
ES2644082T3 (es) 2017-11-27
SI2748147T1 (sl) 2017-11-30
US9416124B2 (en) 2016-08-16
EP2748147A1 (en) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250388562A1 (en) Small molecule degraders of helios and methods of use
US11396495B2 (en) Amine compound for inhibiting SSAO/VAP-1 and use thereof
US10925874B2 (en) Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
AU2016204745B2 (en) Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use.
US8883812B2 (en) Piperidinyl pyrimidine amides as Kv7 potassium channel openers
US20220040317A1 (en) Degradation of fak or fak and alk by conjugation of fak and alk inhibitors with e3 ligase ligands and methods of use
US20100298285A1 (en) Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof
JP2012532136A (ja) 治療組成物および関連する使用方法
RS56544B1 (sr) Supstituisani 2-alkil-1-okso-n-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksamidi za antimalarijske terapije
JP2021536496A (ja) フェノキシ−ピリジル−ピリミジン化合物及び使用方法
KR20130122531A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
US20170210741A1 (en) Benzimidazole Compounds, Use As Inhibitors of WNT Signaling Pathway in Cancers, and Methods for Preparation Thereof
CN101687801A (zh) 用作癌症治疗的萘甲酸酰胺的醚
JP7098826B2 (ja) ピリミジニル－ヘテロアリールオキシ－ナフチル化合物および使用方法
EP3562821B9 (en) Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
US12594261B2 (en) Use of heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases
HK1199443B (en) Substituted 2-alkyl-1-oxo-n-phenyl-3-heteroaryl-1,2,3,4-tetrahyd roisoquinoline-4-carboxamides for antimalarial therapies
JPWO2018079629A1 (ja) 抗マラリア活性を有する新規ピリミジン誘導体
CN108697684A (zh) 趋化因子受体的调节剂