RS56616B1

RS56616B1 - Kondenzovani tetra ili penta-ciklični dihidrodiazepinokarbazoloni kao parp inhibitori

Info

Publication number: RS56616B1
Application number: RS20171228A
Authority: RS
Inventors: Changyou Zhou; Bo Ren; Hexiang Wang
Original assignee: Beigene Ltd
Priority date: 2011-12-31
Filing date: 2011-12-31
Publication date: 2018-02-28
Also published as: AU2011384858A1; US9617273B2; EP2797921A4; MX353578B; US20150175617A1; EP2797921A1; CA2856309A1; ES2645814T3; SG11201401726VA; SI2797921T1; CA2856309C; EA027533B1; EP2797921B1; NZ624063A; BR112014012628B1; LT2797921T; WO2013097225A1; HUE035153T2; CN106220635A; US20190016731A1

Description

[0001] Prikazana su kondenzovana tetra ili penta-ciklična jedinjenja koja mogu da inhibiraju aktivnost poli (ADP-riboza) polimeraza (PARP-a), farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja, i njihova upotreba u lečenju određenih bolesti.

[0002] Poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP-e), prethodno poznate kao poli(ADP-riboza) sintaze ili poli(ADP-riboza) transferaze, predstavljaju familiju proteina koja sadrži PARP katalitički domen (BMC Genomics, 2005 Oct. 4; 6: 139.). Približno 17 članova PARP-a je otkriveno do sada, uključujudi PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4(Vault-PARP), PARP-5a (Tankiraza-1), PARP5b (Tankiraza-2), PARP-6, PARP-7 (tiPARP),PARP-8, PARP-9 (BAL1), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13 (ZAP), PARP-14 (CoaSt6), PARP-15, i PARP-16. Katalitička aktivnost PARP-a može da se prebaci na ostatak ADP-riboze sa nikotinamid adenin dinukleotida (NAD+) na ostatke glutaminske kiseline brojnih ciljanih proteina, i da obrazuje duge grane polimera ADP-riboze. Međutim, za neke od PARP familija pokazano je da katalizuju samo mono-ADP-ribozilaciju ciljanih proteina, dok aktivnosti drugih tek treba da se pokažu (Mol. Cell. 2008 Oct. 10; 32(1): 57-69.). Za brojne PARP enzime, pokazano je da imaju važne funkcionalne uloge u, na primer, DNK reparaciji, regulaciji transkripcije, mitotičkoj progresiji, integritetu genoma, stabilnosti telomera, delijskoj smrti, i Wnt signalnom putu..

[0003] PARP-1 može da bude najviše zastupljen i najbolje proučen član familije, i PARP-2 može da bude njemu najsrodniji molekul. PARP može da se aktivira pomodu oštedenih fragmenata DNK i, jednom kada se aktivira, katalizuje povezivanje jedinica poli-ADP-riboze za brojne nuklearne proteine, uključujudi histone i sam PARP. Pokazano je da dobijeni centri poli(ADPriboze) zaustavljaju transkripciju i regrutuju enzime za reparaciju na mesto oštedenja DNK. Pokazano je da je dobro uspostavljena glavna uloga PARP u reparaciji lančanih prekida DNK. PARP-1 „knockout“ delije mogu da pokažu povedanu osetljivost na, na primer, agense za aliklaciju, inhibiore topoizomeraze (topo) I i γ-zračenje. Pokazano je da PARP inhibitori vrše senzibilizaciju tumorskih delija na tretman zračenjem (uključujudi jonizujude zračenje i druge tretmane koji ošteduju DNK) i antikancerogene lekove (uključujudi lekove sa platinom, temozolomid, i inhibitore topoizomeraze I). Takođe je pokazano da su PARP inhibitori efikasni u radiosenzibilizaciji (hipoksičnih) tumorskih delija i u sprečavanju oporavljanja tumorskih delija od potencijalno letalnih i subletalnih oštedenja DNK nakon terapije zračenjem, verovatno pomodu njihove sposobnosti da spreče ponovno spajanje prekinutog lanca DNK i ostvarivanjem uticaja na nekoliko signalnih puteva koje pokrede oštedenje DNK.

[0004] Predloženo je da PARP inhibitori efikasno uništavaju tumore koji su defektni u BRCA1 ili BRCA2 genima kroz koncept sintetičkog letaliteta. Dok tumori koji imaju divlji tip BRCA gena mogu da budu neosetljivi na PARP inhibitore, prisustvo deficijencije BRCA1 ili BRCA2 dovodi do značajno povedane osetljvosti ovih gena na PARP inhibitore. Može se redi da PARP inhibitori mogu da prouzrokuju povedanje u jednolančanim prekidima DNK (SSB-a), koji se tokom replikacije konvertuju u toksične dvolančane DNK prekide (DSB-e) koji ne mogu da se poprave reparacijom pomodu homologne rekombinacije kod delija koje su defektne za BRCA1/2. Sintetički letalitet je takođe prijavljen kod PARP inhibitora, i ATM, ATR, RAD51 deficijencije, i drugih defekata u reparaciji homolognom rekombinacijom. PARP inhibitori mogu da budu korisni za lečenje kancera sa deficijencijma u reparaciji DNK.

[0005] Aktivacija PARP takođe može da ima ulogu u posredovanju u delijskoj smrti. Prekomerna aktivacija PARP-a može da bude naznačena u povredama koje zavise od ishemije-reperfuzije, i u neurološkim povredama koje se događaju tokom infarkta (srčanog udara), traume i Parkinsonove

bolesti. Prekomerna aktivacija PARP može da dovede do potrošnje NAD za obrazovanje polimera

ADP-riboze. Zbog toga što biosinteza NAD može da bude proces koji zahteva trošenje ATP-a, delijski nivo ATP-a može nakon toga da se potroši i ishemijske delije mogu da umru od nekroze.

Očekuje se da inhibicija PARP-a smanjuje delijsku smrt čuvanjem nivoa delijskog NAD i ATP-a i sprečavanjem aktivacije određenih puteva koji su povezani sa inflamacijom koji mogu da doprinesu daljem delijskom oštedenju pomodu imunskog odgovora.

[0006] Pokazano je da PARP aktivacija može da ima glavnu ulogu i u NMDA-i NO-indukovanoj neurotoksičnosti. Izveštaji su zasnovani na kulturama korteksa i presecima hipokampusa gde prevencija toksičnosti može da bude u direktnoj korelaciji sa PARP potencijom inhibiranja. Pretpostavljena je potencijalna uloga PARP inhibitora u lečenju neurodegenerativnih bolesti i traume glave.

[0007] Istaživanja su pokazala da PARP inhibitori mogu da se koriste za lečenje i prevenciju autoimunske bolesti kao što je dijabetes tipa I i komplikacija koje su povezane sa dijabetesom (Pharmaceutical Research (2005)52: 60-71).

[0008] Izgleda da je PARP-3 novo-karakterisani član PARP familije. Nedavno istraživanje je pokazalo da PARP-3 ima ulogu u integritetu genoma i mitotičkoj progresiji (PNAS |February 15, 2011 | vol. 108 | no. 7 | 2783-2788). Deficijencija PARP-3 može da dovede do smanjenog delijskog odgovora na dvolančane prekide u DNK. Kada se deficijencija PARP-3 kombinuje sa PARP-1/2 inhibitorima za rezultat može da se dobije smanjeno preživljavanje delija u odgovoru na x-zračenje. PARP-3 može da bude neophodan za integritet deobnog vretena tokom mitoze i stabilnost telomera. Prema tome, inhibicija PARP-3 može takođe potencijalno da dovede do antitumorske aktivnosti.

[0009] Tankiraza -1 (TRF1-interagujuda ankirinu-srodna ADP-ribopolimeraza 1) je prvo identifikovana kao komponenta humanog telomernog kompleksa. Tankiraza -2 može da deli svekukupni identitet sekvence u 83% i sličnost sekvence od 90% sa Tankirazom -1. Genetička istraživanja kod miša ukazala su na značajna funkcionalna preklapanja između tankiraze -1 i tankiraze -2. Pokazano je da je tankiraza -1 pozitivni regulator dužine telomere, pri čemu omogudava elongaciju telomera pomodu telomeraze. Inhibicija tankiraza može delije da učini osetljivim na inhibitore telomeraze. Tankiraza -1 takođe može da bude neophodna za razdvajanje sestrinske telomere tokom mitoze. Inhibicija Tankiraze -1 pomodu RNKi može da indukuje mitotički zastoj. Inhibicija tankiraza potencijalno može da dovede do antitumorske aktivnosti.

[0010] Pokazano je da su tankiraze uključene u regulaciju Wnt signalnog puta. Wnt put može da bude negativno reguliisan proteolizom nishodnog efektorskog β-katenina pomodu kompleksa za destrukciju β-katenina, koji sadrži gen „adenomatous polyposis coli“ (APC), aksin i kinazu sintaze glikogena 3α/β (GSK3α/β). Kod mnogih kancera je pokazana neodgovarajuda aktivacija Wnt signalnog puta. Kao što se može primetiti, mutacije koje prekidaju tumor supresorski gen APC mogu da budu najviše zastupljene promene kod kolorektalnih karcinoma. Mutacija u APC genu može da dovede do defektnog β-katenin kompleksa za destrukciju, nakupljanja nuklearnog βkatenina, i/ili aktivne transkripcije gena koji odgovaraju Wnt signalnom putu. Pokazano je da inhibitori tankiraze stabilizuju β-katenin kompleks za destrukciju povedavanjem nivoa aksina. Aksin, predstavlja glavnu komponentu β-katenin kompleksa za destrukciju, može da se degradira PARilacijom i ubikvitinacijom. Inhibicija tankiraza može da dovede do smanjene degradacije aksina i/ili povedanog nivoa aksina. Pokazano je da inhibitori tankiraze inhibiraju formiranje kolonija kancer delija kod debelog creva koje su deficijentne u APC-u. Prema tome, inhibitori tankiraze mogu potencijalno da budu korisni za lečenje kancera kod kojih su aktivirani Wnt signalni putevi.

[0011] Ovde su obezbeđena jedinjenja i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od ovih jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovu upotrebu u inhibiranju aktivnosti PARP za lečenje bolesti, kao što je kancer. Na primer, jedinjenja i kompozicije koje se ovde opisuju mogu da budu korisna za lečenje kancera koji imaju defektne signalne puteve za reparaciju DNK, i/ili mogu da budu korisna u pojačanju efikasnosti hemioterapije i radioterapije.

[0012] Pokazano je da određeni mali molekuli mogu da budu PARP inhibitori. Na primer, PCT objave br. WO 2000/42040 i 2004/800713 prijavljuju triciklične derivate indola kao PARP inhibitore. PCT objave br. WO 2002/44183 i 2004/105700 prijaviljuju triciklične derivate diazepinoindola kao PARP inhibitore; PCT objava br. WO 2011/130661 i GB patent 2462361 prijavljuju derivate dihidropiridoftalazinona kao PARP inhibitore; druga ciklična jedinjenja koja su prijavljena kao PARP inhibitori mogu da se nađu u slededim patentima: US 7,915,280; US 7,235,557; USRE041150; US 6,887,996; i EP1339402B1.

[0013] PCT objava br. WO 2004/4014294, objavljena 19 februara, 2004 beleži 4,7-disubstituisane derivate indola kao PARP inhibitore. Druga ciklična jedinjenja kao PARP inhibitori takođe su prijavljena u US 6,906,096. PCT objava br. WO 2009/063244, objavljen 22 maja,2009, prikazuje derivate piridazinona kao PARP inhibitore. GB patent br. 2462361, objavljen 2 oktobra, 2010 prikazuje derivate dihidropiridoftalazinona kao PARP inhibitore. US 7,429,578, objavljen 30 septembra, 2008, prijavljuje triciklične derivate kao PARP inhibitore. Druga ciklična jedinjenja kao PARP inhibitori takođe su prikazani u slededim patentima: EP1140936B1; US 6,495,541; US 6,799,298. US 6,423,705, objavljen 23 jula, 2003, prijavljuje kombinovanu terapiju upotrebom PARP inhibitora. U slededim patentnim objavama su takođe prijavljene druge kombinovane terapije upotrebom PARP inhibitora: US 2009/0312280A1; WO 2007113647A1. US 6,967,198, objavljeno 22 novembra ,2005, prijavljuje triciklična jedinjenja kao inhibitore protein kinaze za pojačanje efikasnosti antineoplastičnih sredstava i terapije zračenjem. WO2004063198 objavljen 29 jula, 2004 ili US 7,462,713 objavljen 9 decembra ,2008 takođe prijavljuje triciklična jedinjenja kao inhibitore protein kinaze (kao što je CHK1 inhibitor) za pojačanje efikasnosti antineoplastičnih sredstava i terapije zračenjem. EP patent br. 1585749, objavljen 13 avgusta, 2008, prijavljuje derivate diazepinoindola kao antineoplastična sredstva i terapiju zrečenjem.

[0014] Prikazana su jedinjenja koja mogu da budu poli(ADP-ribozil)transferazni (PARP-i) inhibitori, i mogu da se koriste za, na primer, lečenje kancera, infarkta miokarda, traume glave, i neurodegenerativnih bolesti. Kao terapeutici za kancer, jedinjenja/farmaceutski prihvatljive soli kao što se ove opisuju mogu da se koriste zajedno sa citotoksičnim sredstvima koja ošteduju DNK, na primer, cisplatinom, topotekanom, irinotekanom, ili temozolomidom, i/ili zračenjem.

[0015] Obezbeđeno je najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz jedinjenja koja imaju Formulu (I):

njihovih stereoizomera, i njihovih farmaceutski prihvatljivh soli, pri čemu:

RNse bira iz vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od

alkil, alkenil, alkinil, cicloalkil, heterociclil, aril, ili heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

X se bira iz grupe koja sadrži C, N, O, i S;

m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, i nezavisno odabrani broj 0, 1, 2, ili 3;

t je broj od 0, 1, 2, ili 3;

R<1>, se u svakom slučaju, nezavisno bira od halogena, CN, NO2, OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cicloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cicloalkil, heterociclil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<2>se bira od vodonika, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu je svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril nezavisno opciono supstituisan sa njamanje jednim supstituentom R<12>;

R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki nezavisno odabrani od vodonika, halogena, -NR<9>R<10>, -OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>, -NR<9>CONR<10>R<11>, -NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<6>), i/ili (R<6>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) za koje su povezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, parcijalno ili potpuno nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od -NR<13>-, -O -S-, -SO-or -SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pod uslovom da

kada X je O, R<5>i R<6>su odsutni,

kada X je N, R<6>je odsutan,

kada X je S, R<5>i R<6>su odsutni, ili najmanje jedan od R<5>i R<6>je okso, kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan, kada jedan od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan, i kada X je C i jedan od R<5>i R<6>je okso, drugi je odsutan;

R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno odabrani od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa R<12>;

R<12>je odabran od CN, halogena, haloalkil, NO2, -NR’R", -OR’, okso, -COR’, -CO2R<1>, -CONR’R", -NR’CONR"R’’’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’ alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu R’, R", i R’’’ su nezavisno odabrani od vodonika, haloalkil, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su povezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, parcijalno ili potpuno nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koja su nezavisno odabrana od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i -SO2-. R<13>je odabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklil.

[0016] Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač i najmanje jedno jedinjenje koje se bira iz jedinjenja koja imaju Formulu (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što se ovde opisuje.

[0017] Takođe je obezbeđen postupak inhibiranja PARP koji obuhvata kontakt PARP sa količinom od najmanje jednog jedinjenja koje se bira iz jedinjenja sa Formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde opisano koje efikasno inhibiraju PARP.

[0018] Takođe je prikazan postupak lečenja najmanje jedne bolesti koja reaguje na inhibiciju PARP-a koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje za najmanje jednu bolest u količini od najmanje jednog jedinjenja koje se bira iz jedinjenja koja imaju Formulu (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što se ovde opisuje koje su efikasne za lečenje najmanje jedne bolesti, pri čemu se najmanje jedna bolest bira od, na primer, kancera (kao što je leukemija, kancer debelog creva, glioblastoma, limfoma, melanoma, karcinoma grudi, i cervikalnih karcinoma), citotoksičnog kancera, povreda ishemijom reperfuzijom (kao što su one koje su povezane sa, ali nisu ograničene na, prestanak rada srca, infarkt miokarda, srčani udar, druge neurološke traume, i transplantacija organa), reperfuzije (kao što je reperfuzija oka, bubrega, stomaka i skleletnih mišida), inflamatorne bolesti (kao što su artritis, giht, inflamatorna bolest creva, inflamacija CNS-a, multiple skleroza, alergijski encefalitis, sepsa, septički šok, hemoragijski šok, pludna fibroza, i juveitis), imunološke bolesti ili poremedaja (kao što je reumatoidni artritis i septički šok), degenerativnne bolesti (kao što je dijabetes i Parkinsonova bolest), hipoglikemija, retrovirusna infekcija, toksičnosti jetre nakon nakon prekomerne doze acetomifrena, toksičnosti u srčanom sistemu i bubregu iz doksorubicina i platine na osnovu antineoplastičnih sredstava, oštedenje kože sekundarno prema sumpornim iperitima.

[0019] Takođe je obezbeđena upotreba najmanje jednog jedinjenja koje se bira od jedinjenja sa Formulom (I) njihova farmaceutski prihvatljiva so kao što se ovde opisuje za dobijanje leka za inhibiciju PARP.

[0020] Ovde je takođe obezbeđena upotreba najmanje jednog jedinjenja koje je odabrano od jedinjenja sa Formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što se ovde opisuje za dobijanje leka za lečenje najmanje jedne bolesti koja se bira od, na primer, kancera (kao što je leukemija, kancer debelog creva, glioblastoma, limfoma, melanoma, karcinoma grudi, i cervikalnog karcinoma), citotoksičnog kancera, ishemijske povreda reperfuzijom (kao što su one koje su povezane sa, ali nisu ograničene na, prestanak rada srca, infarkt miokarda, srčani udar, druge neurološke traume, i transplantaciju organa), reperfuzije (kao što je reperfuzija oka, bubrega, stomaka, i skeletnih mišida), infamatorne bolesti (kao što je artrits, giht, inflamatorna bolest creva, inflamacija CNS-a, alergijski encefalitis, sepsa, septički šok, hemoragijski šok, pludna fibroza, i juveitis), imunološke bolesti ili poremedaja (kao što je reumatoidni artritis i septički šok), degenerativne bolesti (kao što je dijabetes i Parkinsonova bolest), hipoglikemija, retrovirusna infekcija, toksičnost jetre nakon nakon prekomerne doze acetomifrena, toksičnosti u srčanom sistemu i bubregu iz doksorubicina i platine na osnovu antineoplastičnih sredstava, oštedenje kože sekundarno prema sumpornim iperitima.

[0021] Kao što se ovde koristi, sledede reči, fraze i simboli generalno trebaju da imaju značenje kao što je navedno dole u tekstu, osim u onoj meri u kojoj kontekst u kome se one koriste ne ukazuje drugačije. Sledede skradenice i termini imaju značenja koja se navode kroz:

[0022] Termin "alkil" se ovde odnosi na ugljovodoničnu grupu koja se bira od linearnih i razgranatih zasidenih ugljovodoničnih grupa koje sadrže od 1 do 18, kao što je od 1 do 12, dalje kao što je od 1 do 6, ugljenikovih atoma. Primeri alkil grupe mogu da budu odabrani od metil, etil, 1-propil ili n-propil ("n-Pr"), 2-propil ili izopropil ("i-Pr"), 1-butil ili n-butil ("n-Bu"), 2-metil-1-propil ili izobutil ("i-Bu"), 1-metilpropil ili s-butil ("s-Bu"), i 1,1-dimetiletil ili t-butil ("t-Bu"). Drugi primeri alkil grupe mogu da budu odabrani od 1-pentil (n-pentil,-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (--CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (--CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (--C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (--CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (--CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (--CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (--CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2pentil (--C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (--C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (--CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2) i 3,3-dimetil-2-butil (--CH(CH3)C(CH3)3grupe.

[0023] Termin "alkenil" se ovde odnosi na ugljovodoničnu grupu koja se bira od linearnih i razgranatih zasidenih ugljovodoničnih grupa koje sadrže najmanje jednu C=C dvostruku vezu i od 2 do 18, kao što je od 2 do 6, ugljenikovih atoma. Primeri alkenil grupe mogu da se biraju od etenil ili vinil (-CH=CH2), prop-1-enil (--CH=CHCH3), prop-2-enil (--CH2CH=CH2), 2metilprop-1-enil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, buta-1,3-dienil, 2-metilbuta-1,3-dien, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, i heksa-1,3-dienil groupe.

[0024] Termin "alkinil" se ovde odnosi na ugljovodoničnu grupu koja se bira od linearne i razgranate ugljovodonične grupe, koja sadrži najmanje jednu C=C trostruku vezu u od 2 do 18, kao što je od 2 do 6, ugljenikovih atoma. Primeri alkinil grupe uključuju etinil (--C≡CH), 1-propinil (-C≡CCH3), 2-propinil (propargil, -CH2C≡CH), 1-butinil, 2-butinil, i 3butinil grupa.

[0025] Termin "cikloalkil" se ovde odnosi na ugljovodoničnu grupu koja se bira od zasidenih i parcijalno nezasidenih cikličnih ugljovodoničnih grupa, koja sadrži monociklične i policiklične (npr., biciklične i triciklične) grupe. Na primer, cikloalkil grupa može da sadrži od 3 do 12, kao što je 3 do 8, dalje kao što je 3 do 6, 3 do 5, ili 3 do 4 ugljenikovih atoma. Čak dalje na primer, cikloalkil grupa može da se bira od monociklične grupe koja sadrži od 3 do 12, kao što je 3 do 8, 3 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri monociklične cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks3-enil, cikloheksadienil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil, i ciklododecil grupe. Primeri bicikličnih cikloalkil grupa uključuju one koje imaju od 7 do 12 atoma u prstenu koji su aranžirani kao biciklični prsten koji se bira od *4,4+, *4,5+, *5,5+, *5,6+ i *6,6+ sistema prstena, ili kao premošdeni biciklični prsten koji se bira od biciklo[2.2.1]heptana, biciklo[2.2.2]oktana, i biciklo[3.2.2]nonana. Prsten može da bude zasiden ili može da ima najmanje jednu dvostruku vezu (tj. parcijalno nezasiden), ali nije u potpunosti konjugovan, i nije aromatičan, kao što se aromatično ovde definiše.

[0026] Termin "aril" ovde se odnosi na grupu koja se bira od:

5-i 6-članih karbocikličnih aromatičnih prstenova, na primer, fenil; bicikličnih sistema prstenova kao što su 7 do 12 člani biciklični sistemi prstenova pri čemu je najmanje jedan prsten karbociklični i aromatični, odabran od, na primer, od naftalena, indana, i 1,2,3,4-tetrahidrohinolina; i tričiklični sistem prstenova kao što je 10 do 15 člani triciklični sistem prstenova pri čemu najmanje jedan prsten je karbociklični i aromatični, na primer, fluoren.

[0027] Na primer, aril grupa se bira od 5 i 6-članih karbocikličnih aromatičnih prstenova koji su kondenzovani sa 5-to 7 članim cikloalkil ili heterociklični prstenom koji opciono sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira od N, O, i S, pod uslovom da je tačka povezivanja na karbocikličnom aromatičnom prstenu gde je karbociklični aromatični prsten kondenzovan sa heterocikličnim prstenom, i tačka vezivanja može da bude na karbocikličnom aromatičnom prstenu ili na cikloalkil grupi kada se karbocilični aromatični prsten kondenzuje sa cikloalkil grupom. Bivalentni radikali koji se obrazuju od supstituisanih derivata benzena i koji imaju slobodne valence na atomima prstena imenuju se kao supstituisani radikali fenilena. Bivalentni radikali poreklom od univalentnih policikličnih ugljovodoničnih radikala čija imena se završavaju na "-il" uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa toma ugljenika sa slobodnom valencom imenuju se dodavanjem "-iden" na ime odgovarajudeg univalentnog radikala, npr., naftil grupa sa dva mesta vezivanja imenuje se naftiliden. Aril, međutim, ne obuhvata i ne preklapa se na bilo koji način sa heteroarilom, koji su posebno definisani u nastavku. Prema tome, ukoliko se jedan ili više karbocikličnih aromatičnih prstenova kondenzuju sa heterocikličnim aromatičnim prstenom, prsten koji se dobija je is heteroaril, ne aril, kao što se ovde definiše.

[0028] Termin "arilalkil" ovde odnosi se na alkil grupu kao što se definiše supstituisani sa aril grupom kao što se definiše gore u tekstu.

[0029] Termin "halogen" ili "halo" ovde se odnosi na F, Cl, Br ili I.

[0030] Termin "heteroaril" ovde se odnosi na grupu koja se bira od:

5-do 7-članih aromatičnih, monocikličnih prstenova koji sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim izvođenjima, od 1 do 3, heteroatoma, koji se biraju od N, O, i S, gde su preostali atomi u prstenu ugljenik; 8-do 12-člani biciklični prstenovi sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, od 1 do 4, ili, u nekim izvođenjima, od 1 do 3, ili, u drugim izvođenjima, 1 ili 2, heteroatoma, koji se biraju od N, O, i S, gde su preostali atomi u prstenu ugljenik i gde je najmanje jedan prsten aromatičan i najmanje jedan heteroatom se nalazi u aromatičnom prstenu; i 11-do 14-člani triciklični prstenovi koji sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, od 1 do 4, ili u nekim izvođenjima, od 1 do 3, ili, u drugim izvođenjima, 1 ili 2, heteroatoma, koji se biraju od N, O, i S, gde su preostali atomi u prstenu ugljenik i gde je najmanje jedan prsten aromatičan i najmanje jedan heteroatom se nalazi u aromatičnom prstenu.

[0031] Na primer, heteroaril grupa uključuje 5-do 7-člani heterociklični aromatični prsten koji je kondenzovan sa 5-do 7članim cikloalkil prstenom. Za takve kondenzovane, biciklične heteroaril sisteme prstenova gde samo jedan od prstenova sadrži najmanje jedan heteroatom, tačka vezivanja može da bude na heteroaromatičnom prstenu ili na cikloalkil prstenu.

[0032] Kada ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi prelazi 1, takvi hetroatomi nisu susedni jedan u odnosu na drugi. U nekim izvođenjima, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije više od 2. U nekim izvođenjima, ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklu nije više od 1.

[0033] Primeri heteroaril grupe uključuju, ali bez ograničenja, (kao što je numerisano od prioriteta 1 koji je dodeljen u odnosu na poziciju veze) piridil (kao što je 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil), cinolinil, pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil, 2,4imidazolil, imidazopiridinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, tienil, triazinil, benzotienil, furil, benzofuril, benzoimidazolil, indolil, izoindolil, indolinil, ftalazinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, triazolil, hinolinil, izohinolinil, pirazolil, pirolopiridinil (kao što je 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il), pirazolopiridinil (kao što je 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il), benzoksazolil (kao što je benzo*d+oksazol-6-il), pteridinil, purinil, 1-oksa-2,3-diazolil, 1oksa-2,4-diazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, 1-oksa-3,4-diazolil, 1-tia-2,3-diazolil, 1-tia-2,4-diazolil, 1-tia-2,5-diazolil, 1-tia3,4-diazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, furopiridinil, benzotiazolil (kao što je benzo*d+tiazol-6-il), indazolil (kao što je 1H-indazol-5-il) i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin.

[0034] Termin "heterociklični" ili "heterocikl" ili "heterociklil" ovde se odnosi na prsten koji je odabran od 4-do 12-članih monocikličnih, bicikličnih i tricikličnih, zasidenih i delimično nezasidenih prstenova koji sadrže najmanje jedan od ugljenikovih atoma zajedno sa najmanje jednim heteroatomom, kao što je od 1-4 heteroatoma, dalje kao što je od 1-3, ili dalje kao što je 1 ili 2 heteroatoma, koji su odabrani od kiseonika, sumpora, i azota. "Heterocikl" ovde se takođe odnosi na 5-do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira od N, O, i S koji je kondenzovan sa 5-, 6-, i/ili 7-članim cikloalkilom, karbocikličnim aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenom, pod uslovom da je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu gde je heterociklični prsten kondenzovan sa karbocikličnim aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenom, i da tačka vezivanja može da bude na cikloalkil prstenu ili heterocikličnom prstenu gde je heterciklični prsten kondenzovan sa cikloalkilom. "Heterocikl" se ovde takođe odnosi na alifatični spirociklični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira od N, O, i S, pod uslovom da je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu. Prstenovi mogu da budu zasideni ili da imaju najmanje jednu dvostruku vezu (tj. delimično nezasideni). Heterocikl može da bude supstituisan sa okso. Tačka vezivanja može da bude ugljenik ili heteroatom u hetrocikličnom prstenu. Heterocikl nije heteroaril kao što se ovde definiše.

[0035] Primeri heterocikla uključuju, ali bez ograničenja, (kao što je numerisano od prioriteta 1 koji je dodeljen u odnosu na poziciju veze) 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2,5-piperazinil, piranil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, oksiranil, aziridinil, tiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 1,2ditietanil, 1,3-ditietanil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, homopiperidinil, azepanil, oksepanil, tiepanil, 1,4-oksathianil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4ditiepanil, 1,4-tiazepanil i 1,4-diazepan 1,4-ditianil, 1,4-azatianil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-pirolinil 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, pirazolidinil, ditianil, ditiolanil, pirazolidinil, imidazolinil, pirimidinonil, 1,1-diokso-tiomorfolinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil i azabiciklo[2.2.2]heksanil. Supstituisani bicikl takođe uključuje sistem prstena koji su supstituisani sa jednim ili više okso ostataka, kao što su piperidinil N-oksid, morfolinil-N-oksid, 1-okso-1-tiomorfolinil i 1,1-diokso-1-tiomorfolinil.

[0036] Jedinjenja koja se ovde opisuju mogu da imaju asimetrični centar i mogu, prema tome da se nalaze u obliku enantiomera. Pri čemu, jedinjenje koje se ovde opisuje sadrži dva ili više asimetričnih centara, oni mogu dodatno da se nalaze u obliku diastereomera. Enantiomeri i diastereomeri se nalaze u širokoj klasi stereoizomera. Namenjeni su da budu uključeni svi takvi mogudi stereoizomeri kao u osnovi čisti razdvojeni enantiomeri, njihove racemske smeše, kao i smeše diastereomera. Namenjeni su da budu uključeni svi stereoizomeri ovde prikazanih jedinjenja i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Osim ukoliko nije speciično naglašeno drugačije, referenca za jedan izomer se odnosi na bilo koje mogude izomere. Kada je izomerna kompozicija neodređena, uključeni su svi mogudi izomeri.

[0037] Termin "u osnovi čisto" kao što se ovde koristi znači da ciljni stereoizomer sadrži ne više od 35%, kao što je ne više od 30%, dalje kao što je ne više od 25%, još dalje kao što je ne više od 20%, mase bilo kog drugog stereoizomer(a). U nekim izvođenjima, termin "u osnovi čist" znači da ciljni stereoizomer sadrži ne više od 10%, na primer, ne više od 5%, kao što je ne više od 1%, mase bilo kog drugog stereoizomer(a).

[0038] Kada jedinjenja koja se ovde opisuju sadrže olefinske dvostruke veze, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, takve dvostruke veze treba da uključe i E i Z geometrijske izomere.

[0039] Neka od jedinjenja koja se ovde opisuju mogu da postoje sa različitim tačkama vezivanja vodonika, i nazivaju se tautomeri. Na primer, jedinjenja koja uključuju karbonil -CH2C(O)-groupe (keto oblike) mogu da podlegnu tautomerizaciji da se dobiju hidroksil -CH=C(OH)-grupe (enol oblici). I keto i enol oblici, zasebno, kao i u obliku njihovih smeša, takođe su namenjeni da budu uključeni tamo gde se mogu primeniti.

[0040] Može biti prednost ukoliko se reakcioni proizvodi razdvoje jedan od drugog i/ili od početnih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili serije koraka se razdvajaju i/ili prečišdavaju (ovde navedeno razdvajaju) do željenog stepena homogenosti upotrebom postupaka koji su poznate u oblasti tehnike. Obično, takva razdvajanja uključuju multifazne ekstrakcije, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju, ili hromatografiju. Hromatografija može da uključi bilo koji broj postupak uključujudi na primer: reverzno-faznu i normalno-faznu; ekskluzionu na osnovu veličine; jono-izmenjivačku; postupke i aparate za tečnu hromatografiju sa visokim, srednjim i niskim pritiskom; analitičku sa malom skalom; (simulated moving bed - "SMB") i preparativnu hromatografiju na tankom i debelom sloju, kao i tehnike tankog sloja na maloj skali i fleš homatografiju. Stučnjak iz oblasti tehnike de primeniti postupke i najverovatnije modi da ostvari željeno razdvajanje.

[0041] Diastereomerne smeše mogu da se razdvoje na njihove zasebne, individualne diasteromere ili na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika pomodu postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, kao što je hromatografija i/ili frakcionalna kristalizacija. Enantiomeri mogu da se razdvoje pomodu konvertovanja enantiomerne smeše u diastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajudim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralno pomodno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili hlorid Mošerove kiseline), razdvajanje diastereomera i konvertovanje (npr., hidroliziranje) individualnih diastereoizmera u odgovarajude čiste enantiomere.

Enantiomeri takođe mogu da se razdvoje upotrebom hiralne HPLC kolone.

[0042] Jedan stereoizomer, npr., u osnovi čisti enantiomer, može da se dobije rezolucijom racemske smeše upotrebom postupka kao što je obrazovanje diastereomera upotrebom optički aktivnih sredstava za razdvajanje (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja pronalaska mogu da se razdvoje i izoluju pomodu bilo kog pogodnog postupka, uključujudi: (1) obrazovanje jonskih, diastereomernih soli sa hiralnim jedinjenjima i razdvajanje frakcionom kristalizacijom ili dugim postupcima, (2) obrazovanje diastereomernih jedinjenja sa hiralnim derivatizujudim sredstvima, razdvajanje diastereomera, i konverzija u čiste stereoizomere, i (3) razdvajanje u osnovi čistih ili obogadenih stereoizmorea direktno pod hiralnim uslovima. Vidi: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

[0043] "Farmaceutski prihvatljive soli" uključuju, ali bez ograničenja soli neorganskih kiselina, koje se biraju, na primer, od hidrohlorata, fosfata, difosfata, bromovodonika, sulfata, sulfinata, i nitrata; kao i soli sa organskim kiselinama, koje se biraju, na primer, od malata, maleata, fumarata, tartrata, sukcinata, citrata, laktata, metansulfonata, p-toluensulfonata, 2-hidroksietilsulfonata, benzoata, salicilata, stearata, alkanoata kao što je acetat, i soli sa HOOC-(CH2)-COOH, gde se n bira od 0 do 4. Slično, primeri farmaceutski prihvatljivih katjona uključuju, ali bez ograničenja, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum, i amonijum.

[0044] Dodatno, ukoliko jedinjenje koje se ovde dobija je slobodna baza, koja može da se dobije bazifikacijom rastvora kisele soli. Nasuprot tome, ukoliko je proizvod slobodna baza, adiciona so, kao što je farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može da se proizvede rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za dobijanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Stručnjaci iz oblasti tehnike de prepoznati različite sintetičke postupke koji mogu da se koriste bez nepotrebnog eksperimentisanja da se dobiju netoksične farmaceutski prihvatljive adicione soli.

[0045] Kao što se ovde definiše, "njegove farmaceutski prihvatljive soli’ uključuju soli od najmanje jednog jedinjenja sa Formulama I, II (uključujudi II-1, II-2 ili II-3) ili III, i soli stereoizomera najmanje jednog jedinjenja sa Formulama I, II (uključujudi II-1, II-2 ili II-3) ili III, kao što su soli enantiomera, i/ili soli diastereomera.

[0046] "Lečenje", "leči", ili "lečenje" ili "ublažavanje" odnosi se na davanje najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana, subjektu kome je to potrebno, koji ima, na primer, kancer i/ili inflamatornu bolest, ili ima simptom, na primer, kancera i/ili inflamatorne bolesti, ili ima predispoziciju prema tome, na primer, kanceru i/ili inflamatornoj bolesti, sa svrhom da izleči, leči, ublaži, olakša, izmeni, izleči, ublaži, poboljša, ili pogodi, na primer, kancer i/ili inflamatornu bolest, simptome, na primer, kancera i/ili inflamatorne bolesti, ili predispoziciju prema tome, na primer, kanceru i/ili inflamatornoj bolesti.

[0047] Termin "efikasna količina" odnosi se na količinu najmanje jednog jedinjenja, njegovog stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvaljivih soli koje su ovde prikazane koje su efikasne za "lečenje," kao što se definiše gore u tekstu, za bolest ili poremedaj kod subjekta. U slučaju kancera, efikasna količina može da prouzrokuje bilo koju od promena koje se mogu uočiti ili izmeriti kod subjekta kao što je opisano u definiciji "lečenje," "leči," "lečenje" i "ublažavanje" gore u tekstu. Na primer, efikasna količina može da smanji broj kancer ili tumorskih delija; smanji veličinu tumora; inhibira ili zaustavi migraciju tumorskih delija u periferne organe uključujudi, na primer, širenje tumora u meko tkivo i kosti; inhibiciju i zaustavljanje metastaza tumora; inhibiranje i zaustavljanje rasta tumora; ublažavanje u određenoj meri jednog ili više simptoma koji su povezani sa kancerom, smanjenje morbiditeta i mortaliteta; poboljšanja kvaliteta života; ili kombinaciju takvih efekata. Efikasna količina može da bude količina koja je dovoljna da se smanje simptomi bolesti koja reaguje na inhibiciju PARP. Za terapiju kancera, efikasnost in vivo može, na primer, da se izmeri procenom trajanja preživljavanja, vremena za progresiju bolesti (TTP), brzine odgovora (RR), trajanja odgovora, i/ili kvaliteta života. Efikasne količine mogu da variraju, kao što de prepoznati stručnjaci iz oblasti tehnike, u zavisnosti od načina davanja, upotrebe ekscipijenta, i istovremene upotrebe sa drugim sredstvima.

[0048] Termin "inhibicija" označava smanjenje u osnovnoj aktivnosti određene biološke aktivnosti ili procesa. "Inhibicijia PARP" odnosi se na smanjenje aktivnosti PARP kao direktnog ili indirektnog odgovora u prisustvu najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jedne farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana, u odnosu na aktivnost PARP u odsustvu najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli. Smanjenje u aktivnosti nije vezano za teoriju i može da se događa zbog direktne interakcije najmanje jednog jedinjenja, njegovih stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su ovde prikazane sa PARP, ili zbog interakcije najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jedne farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana, sa jednim ili više drugih faktora koji zauzvrat pogađaju PARP aktivnost. Na primer, prisustvo najmanje jednog jedinjenja, njegovih stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su ovde prikazane, može da smanji PARP aktivnost direktnim vezivanjem sa PARP, uzrokovanjem (direktno ili indirektno) drugog faktora da smanji PARP aktivnost, ili pomodu (direktnog ili indirektnog) smanjenja količine PARP-a koji se nalazi u deliji ili organizmu.

[0049] Termin "najmanje jedan supstituent" kao što je ovde prikazano uključuje, na primer, od 1 do 4, kao što je od 1 do 3, dalje, kao što je 1 ili 2, supstituenata. Na primer, "najmanje jedan supstituent R<12>" kao što je ovde prikazano uključuje od 1 do 4, kao što je od 1 do 3, dalje kao što je od 1 ili 2, supstituenata koji su odabrani sa liste za R<12>kao što se ovde opisuje.

[0050] U prvom aspektu, obezbeđeno je najmanje jedno jedinjenje koje je odabrano od jedinjenja Formule (I):

i njegovih stereoizmoera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu:

RNse bira od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je neuzavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

X se bira iz grupe koja sadrži C, N, O, i S;

m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno broj 0, 1, 2, ili 3;

t je broj od 0, 1, 2,

R<1>, u svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od halogena, CN, NO2, OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<2>je odabran iz grupe koja sadrži vodonik, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki nezavisno odabrani od odsustva, vodonika, halogena, -NR<9>R<10>, -OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>, -NR<9>CONR<10>R<11>, -NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<6>), i/ili (R<6>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od NR<13>-, -O-, -S-, -SO- or-SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>,

pod uslovima da

kada X je O, R<5>i R<6>su odsutni,

kada X je N, R<6>je odsutan,

kada X je S, R<5>i R<6>su odsutni, ili najmanje jedan od R<5>i R<6>je okso,

kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan,

kada jedan od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan,

i kada X je C i jedna od R<5>i R<6>je okso, drugi je odsutan;;

R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki biraju od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<12>se bira od CN, halogena, haloalkil, NO2, -NR’R", -OR’, okso, -COR’, -CO2R’, -CONR’R", -NR’CONR"R"’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pričemu R’, R", i R"’ su nezavisno odabrani od vodnika, haloalkil, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i -SO2-.

R<13>je odabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklil.

[0051] U nekim izvođenjima, X u Formuli (I) je C. U nekim izvođenjima, X u Formuli (I) je N.

[0052] U nekim izvođenjima, m i n u Formuli (I) su oba broj 1. U nekim izvođenjima, n u Formuli (I) je 1 i m u Formul (I) je 2; u drugim izvođenjima, n u Formuli (I) je 2 i m u Formuli (I) je 1.

1

[0053] U nekim izvođenjima, t u Formuli (I) je 0. U nekim izvođenjima, t u Formuli (I) je 1 i R u 9 9 10 9 10 9 10 9 10 9 Formuli (I) se bira od halogena, CN, NO2, OR , NR R , NR COR , NR SO2R , CONR R , COOR , 9

SO2R , alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, ili heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje 12

jednim supstituentom R kao što se definiše gore u tekstu. U nekim izvođenjima, t u Formuli (I) 1

je 1, i R u Formuli (I) je halogen (kao što je F, Cl i Br, dalej kao što je F) ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6halkil). U nekim daljim izvođenjima, t u Formuli (I) je 1 i R’ u Formuli (I) je halogen (kao što je F).

[0054] U nekim izvođenjima, RNu Formuli (I) je alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksi ili alkoksilom. U nekim daljim izvođenjima, RNu Formuli (I) je C1-12alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksi ili sa C1-12alkoksilom. U nekim daljim izvođenjima, RNu Formuli (I) je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksi ili sa C1-6alkoksilom.

2

[0055] U nekim izvođenjima, R u Formuli (I) je vodonik ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što 12

je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R kao što se definiše za 2

Formulu (I). U nekim izvođenjima, R u Formuli (I) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-12 12

6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R , pri čemu R se bira od -NR’R",

1

-OR’, heterociklil, i aril, pri čemu R , i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil, alkil, i arilalkil, 1

ili R i R" zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-to 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji se nezavisno biraju od -13 2

NMR -, -O-, -S-, -SO-i -SO2-. U nekim daljim izvođenjima, R u Formuli (I) je alkil grupa (kao što je 12 C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R , pri 12

čemu se R bira od -NR’R", -OR’, heterociklil, i aril (kao što je fenil), pri čemu se R’ i R" nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-12alkil , dalje kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-12alkil, dalje kao što je fenilC1-6alkil), ili R’ i R" zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, da se obrazuju 3-do 8-člani zasiden, delimično ili u potpunosti nezasiden prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i -SO2-(kao što je 5-ili 6-člani zasideni prsten koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom koji je O, dalje kao što je 5-člani zasideni prsten, 6- člani zasideni prsten, ili 6- člani zasideni prsten koji ima jedan heteroatom kiseonika). U nekim daljim izvođenjima, R<2>u Formuli (I) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira iz aril grupe (kao što je fenil), 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, i 8-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan heteroatom azota i/ili jedan heteroatom kiseonika, -OR’, i-NR’R", pri čemu R’ i R" se opciono biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-12alkil, dalje kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, R<2>u Formuli (I) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira iz aril grupe (kao što je fenil); 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, i 8-člana heterociklična grupa koja sadrži jedan heteroatom azota i/ili jedan heteroatom kiseonika koji se bira od pirolidinil, piperidinil, morfolino, i oksiranil; -OR’; i -NR’R", pri čemu R’ i R" su nezavisno odabrani od, haloalkil (kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-6alkil, dalje kao što je fenilmetil).

[0056] U nekim izvođenjima, R<5>u Formuli (I) se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, -COR<9>, i -COOR<9>, pri čemu svaki od alkil, cikloalkil, i aril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<9>je alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<12>kao što se definiše za Formulu (I). U nekim izvođenjima, R<5>u Formuli (I) se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, -COR<9>, i -COOR<9>, pri čemu svaki od alkil, cikloalkil, ili aril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<9>je alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<12>se bira od NR’R", aril, i NR’COR", pri čemu R’ i R" se nezavisno bira od vodonika, haloloalkil i alkil. U nekim daljim izvođenjima, R<5>u Formuli (I) se bira od vodonika; alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R" i aril (kao što je fenil); cikloalkil (kao što je C3, C4, C5, C6, C7, C8cikloalkil); aril (kao što je fenil) opciono supstituisan sa NR’R"; i -COR<9>, pri čemu R<9>je cikloalkil (kao što je C3, C4, C5, C6, C7, C8cikloalkil), ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), svaki od cikloalkli i alkil je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R", aril (ako što je fenil), i -NR’CO2R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-6alkil), i alkil (kao što je C1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, R<5>u Formuli (I) se bira od vodonika; C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili 3,3-dimetilbutil) je opciono supstituisan sa NR’R"; cikloheksil; fenil opciono supstituisan sa NR’R"; i -COR<9>, pri čemu R<9>je ciklopropil, ili C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, ili butil), svaki od ciklopropil i C1-6alkil je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R", aril (kao što je fenil) i -NRCO2R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika i C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili terc-butil).

[0057] U nekim izvođenjima, R<4>i R<5>u Formuli (I), zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8- člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO- i -SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstittuentom R<12>kao što se definiše za Formulu (I). U nekim izvođenjima, R<4>i R<5>u Formuli (I), zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5- člani zasideni prsten koji ima azot kao jedan heteroatom.

[0058] U nekim izvođenjima, najmanje jedan par (R<3>i R<4>), (R<5>i R<6>), i (R<7>i R<8>) u Formuli (I) su alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil, dalej kao što je metil). U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>u Formuli (I), koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki nezavisno biraju od vodonika, alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) i OH.

[0059] U drugom aspektu, najmanje jedno jedinjenje se bira od jedinjenja sa Formulom (I), njihovih stereoizomera, i njihove farmaceutski prihvatljive soli se biraju od jedinjenja sa Formulom (II) ispod:

njihovih stereoizomera, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu:

RNse bira od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno broj 0, 1, 2, ili 3;

t je broj 0, 1, 2, ili 3;

R<1>, u svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od halogena, CN, NO2OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril jenezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<2>se bir aod vodonika, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki nezavisno odabrani od vodonika, halogena, -NR<9>R<10>, -OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>, -NR<9>CONR<10>R<11>, -NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim suptituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<6>), i/ili (R<6>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasiden prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO- i -SO2- i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pod uslovom da

kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan,

kada jedan od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan,

i kada jedan od R<5>i R<6>je okso, drugi je odsutan;

R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki biraju od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<12>se bira od CN, halogena, haloalkil, NO2, -NR’R", -OR’, okso, -COR’, -CO2R’, -CONR’R", -NR’CONR"R’’’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu R’, R", i R"’ se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO- ili -SO2-.

R<13>se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociclil,

[0060] U nekim izvođenjima, m i n u Formuli (II) imaju broj 1. U nekim izvođenjima, n u Formuli (II) je 1 i m u Formuli (II) je 2; u drugim izvođenjima, n u Formuli (II) je 2 i m u Formuli (II) je 1.

1

[0061] U nekim izvođenjima, t u Formuli (II) je 0. U nekim izvođenjima, t u Formuli (II) je 1 i R u 9 9 10 9 10 9 10 9 10 9 Formuli (II) se bira od vodonika, CN, NO2, OR , NR R , NR COR , NR SO2R , CONR R , COOR , 9

SO2R , alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje 12

jednim supstituentom R kao što se definiše gore u tekstu. U nekim daljim izvođenjima, t u 1

Formuli (II) je 1, i R u Formuli (II) je halogen (kao što je F, Cl i Br, dalje kao što je F) ili alkil (kao što 1 je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil). Unekim daljim izvođenjima, t u Formuli (II) je 1, i R u Formuli (II) je halogen (kao što je F).

[0062] U nekim izvođenjima, RNu Formuli (II) je alkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od hidroksi i alkoksila. U nekim daljim izvođenjima, RNu Formuli (II) je C1-12alkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od hidroksi i C1-12alkoksila. U nekim daljim izvođenjima, RNu Formuli (II) je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od hidroksi i C1-6alkoksila.

2

[0063] U nekim izvođenjima, R u Formuli (II) je vodonik ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što 12

Formulu (II). U nekim izvođenjima, R u Formuli (II) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-12 12

6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R , pri čemu R se bira od -NR’R", -OR’, heterociklil, i aril, pri čemu R’, i R" su nezavisno odabrani od vodonika, haloalkil, alkil, i arilalkil, ili R’ i R" zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su

13 2

nezavisno odabrani od -NR -, -O-, -S-, -SO-i -SO2-. U nekim daljim izvođenjima, R u Formuli (II) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim 12 12

supstituentom R , pri čemu R se bira od -NR’R", -OR’, heterociklil, i aril (kao što je fenil), pri čemu R’i R"se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-12alkil, dalje kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-12alkil, dalje kao što je fenilC1-6alkil)), ili R’ i R" zajedno sa atom (ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatnih heteroatoma koji se nezavisno biraju od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i -SO2-(kao što je 5-ili 6-člani zasideni prsten koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom koji je O, dalje kao što je 5-člani zasideni prsten, 6- člani zasideni prsten, ili 6- člani zasideni prsten koji ima jedan heteroatom kiseonika). U nekim daljim izvođenjima, R<2>u Formuli (II) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od aril (kao što je fenil), 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, i 8-člani heterocikl koji sadrži jedan heteroatom azota i/ili jedan heteroatom kiseonika, -OR’, i -NR’R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-12alkil, dalje kao što je haloC1-6alkil), alkil. (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, R<2>u Formuli (II) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od aril (kao što je fenil); 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, i 8-člane heterociklil grupe koja sadrži jedan heteroatom azota i/ili jedan heteroatom kiseonika koji se bira od pirolidinil, piperidinil, morfolino, i oksiranil; -OR’; i -NR’R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-6alkil, dalje kao što je fenilmetil).

[0064] U nekim izvođenjima, R<5>u Formuli (II) se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, -COR<9>, i -COOR<9>, pri čemu svaki od alkil, cikloalkil, i aril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<9>je alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R , i R<12>se definiše kao Formula (II). U nekim izvođenjima, R<5>u Formuli (II) se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, -COR<9>, i -COOR<9>, pri čemu svaki od alkil, cikloalkil, i aril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<9>je alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa najamanje jednim supstituentom R<12>, i R<12>se bira od NR’R", aril, i NR’CO2R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil i alkil. U nekim daljim izvođenjima, R<5>u Formuli (II) se bira od vodonika; alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R" i aril (kao što je fenil); cikloalkil (kao što je C3, C4, C5, C6, C7, C8cikloalkil); aril (kao što je fenil) opciono supstituisan sa NR’R"; i -COR<9>, pri čemu R<9>je cikloalkil (kao što je C3, C4, C5, C6, C7, C8cikloalkil), ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), svaki od cikloalkil i alkil je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R", aril (kao što je fenil), i -NR’CO2R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-6alkil), i alkil (kao što je C1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, R<5>u Formuli (II) bira se od vodonika; C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili 3,3-dimetilbutil) opciono supstituisan sa NR’R"; cikloheksil; fenil opciono supstituisan sa NR’R"; i -COR<9>, pri čemu R<9>je ciklopropil, ili C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, ili butil), svaki od ciklopropil i C1-6alkil je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R", aril (kao što je fenil), i -NRCO2R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika i C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili terc-butil).

[0065] U nekim izvođenjima, R<4>i R<5>u Formuli (II), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-člani zasideni, parcijalno il u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koja su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i -SO2-, i pomenuti prsten je opciono najmanje jedan supstituent R<12>kao što se definiše za Formulu (II). U nekom daljem izvođenju, R<4>i R<5>u Formuli (II), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 5-člani zasideni prsten koji ima jedan heteroatom azota.

[0066] U nekim izvođenjima, najmanje jedan par (R<3>i R<4>), (R<5>i R<6>), i (R<7>i R<8>) u Formuli (II) su alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil, dalje kao što je metil). U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>u Formuli (II), koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki nezavisno biraju od vodonika, alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) i OH.

[0067] U tredem aspektu, najmanje jedno jedinjenje se bira od jedinjenja sa Formulom (I), njihovih stereozomera, i njihove farmaceutski prihvatljive soli se biraju iz jedinjenja sa Formulom (III) ispod:

njihovih stereizomera, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,

pri čemu:

RNse bira od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono uspstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

m and n, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno broj 0, 1, 2, ili 3;

t je broj 0, 1, 2, ili 3;

R<1>, u svakom pojavljivanju, je nezavisno odabran od halogena, CN, NO2,OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<2>se bira od vodonika, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil., alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<3>, R<4>, R<5>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki nezavisno biraju od vodonika, halogena, -NR<9>R<10>-OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>-NR<9>CONR<10>R<11>, -NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimični ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-, i-SO2- i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pod uslovom da

kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan, i

kada jedan od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan;

R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki nezavisno biraju od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>;

R<12>se bira od CN, halogena, haloalkila, NO2, -NR’R", -OR’, okso, -COR’, -CO2R’, -CONR’R", -NR’CONR"R’’’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu R’, R", i R"’ su nezavisno odabrani od vodonika, haloalkil, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimični ili upotpunosti nezasideni prsten koji ima 0,1 ili 2 dodatna heteroatoma koja su nezavisno odabrana od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO- ili -SO2- i R<13>koji se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklil.

[0068] U nekim izvođenjima, m i n u Formuli (III) su oba broj 1. U nekim izvođenjima, n u Formuli (III) je 1, i m u Formuli (III) je 2; u drugim izvođenjima, n u Formuli (III) je 2, i m u Formuli (III) je 1.

[0069] U nekim izvođenjima, t u Formuli (III) je 0. U nekim izvođenjima, t u Formuli (III) je 1, i R<1>u Formuli (III) se bira od halogena, CN, NO2, OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>kao što se definiše gore u tekstu. U nekim daljimizvođenjima, t u Formuli (III) je 1, i R<1>u Formuli (III) je halogen (kao što je F, Cl i Br, dalje kao što je F) ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, t u Formuli (III) je 1, i R<1>u Formuli (III) je halogen (kao što je F).

[0070] U nekim izvođenjima, RNu Formuli (III) je alkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od hidroksi i alkoksila. U nekim daljim izvođenjima, RNu Formuli (III) je C1-12alkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od hidroksi i C1-

12alkoksila. U nekim daljim izvođenjima, RNu Formuli (III) je C1-6alkil grupa koja je opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od hidroksi i C1-6alkoksila.

[0071] U nekim izvođenjima, R u Formuli (III) je vodonik, ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što 12

Formulu (III). U nekim izvođenjima, R u Formuli (III) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je 12 12

C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R , pri čemu R se bira od -NR’R", -OR’, heterociklil, i aril, pri čemu R’ i R" su svaki nezavisno odabrani od vodonika, haloalkil, alkil, i arilalkil, ili R’ i R" zajedno sa atom(ima) za koje us vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji se nezavisno biraju od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-, and -SO2-. U nekim izvođenjima, R<2>u Formuli (III) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pri čemu R<12>se bira od -NR’R", -OR’, heterociklil, i aril (kao što je fenil), pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkil (kao što je haloC1-12alkil , dalje kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-12alkil , dalje kao što je fenilC1-6alkil)), ili R’ i R" zajedno sa atom(ima) za koje su vezano, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji se nezavisno biraju od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO- ili -SO2-(kao što je 5-ili 6-člani zasideni prsten koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom koji je O, dalje kao što je 5-člani zasideni prsten, 6- člani zasideni prsten, ili 6- člani zasideni prsten koji ima kiseonik kao jedan heteroatom). U nekim daljim izvođenjima, R<2>u Formuli (III) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od aril (kao što je fenil), 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, i 8-članu heterocikličnu grupu koja sadrži azot kao jedan heteroatom i/ili jedan kiseonik kao heteroatom, -OR’, u -NR’R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkila (kao što je haloC1-12alkil, dalje kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, R<2>u Formuli (III) je alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od aril (kao što je fenil); 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, i 8-člana heterociklil grupa koja sadrži jedan azot kao heteroatom i/ili jedan kiseonik kao heteroatom koji se bira od pirolidinil, piperidinil, morfolino, i oksiranil; -OR’; i -NR’R", pri čemu R’ i R" se nezavisno biraju od vodonika, haloalkila (kao što je haloC1-6alkil), alkil (kao što je C1-12alkil, dalej kao što je C1-6alkil), i arilalkil (kao što je fenilC1-6alkil, dalje kao što je fenilmetil).

[0072] U nekim izvođenjima, R<5>u Formuli (III) se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, -COR<9>, i -COOR<9>, pri čemu svaki od alkil, cikloalkil, i aril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<9>je alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<12>se definiše za Formulu (III). U nekim izvođenjima, R<5>u Formuli (III) se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, -COR<9>, i -COOR<9>, pri čemu svaki od alkil, cikloalkil, ili aril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<9>je alkil ili cikloalkil opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, i R<12>se bira od NR’R", aril, i NR’CO2R", pri čemu R’ i R" su nezavisno odabrani od vodonika, haoloalkil i alkil. U nekim drugim izvođenjima, R<5>u Formuli (III) se bira od vodonika; alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil) opciono supstituisan sa najmanje jednim supstitueentom koji se bira od NR’R" i aril (kao što je fenil); cikloalkil (kao što je C3, C4, C5, C6, C7, C8cikloalkil); aril (kao što je fenil) opciono supstituisan sa NR’R"; i -COR<9>, pri čemu R<9>je cikloalkil (kao što je C3, C4, C5, C6, C7, C8cikloalkil), ili alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), svaki od cikloalkil i alkil je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R", aril (kao što je fenil), i -NR’CO2R", pri čemu R’ i R" su nezavisno odabrani od vodonika, haloalkila (kao što je haloC1-6alkil), i alkil (kao što je C1-6alkil). U nekim daljim izvođenjima, R<5>u Formuli (III) se bira od vodonika; C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili 3,3-dimetilbutil) opciono supstituisan sa NR’R"; cikloheksil; fenil opciono supstituisan sa NR’R"; i -COR<9>, pri čemu R<9>je ciklopropil, ili C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, ili butil), svaki od ciklopropil i C1-6alkil je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom koji se bira od NR’R", aril (kao što je fenil), i -NR’CO2R", pri čemu R’ i R" su nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkil (kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, ili tercbutil).

[0073] U nekim izvođenjima, R<4>i R<5>u Formuli (III), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-člani zasideni, parcijalno ili potpuno nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO- ili - SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>kao što se definiše u Formuli (III). U nekim daljim izvođenjima, R<4>i R<5>u Formuli (III), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 5-člani zasideni prsten koji ima jedan azot kao heteroatom.

[0074] U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>u Formuli (III), koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki nezavisno odabrani od vodonika, alkil (kao što je C1-12alkil, dalje kao što je C1-6alkil), i OH.

[0075] Ovde je takođe obezbeđeno najmanje jedno jedinjenje koje se bira od slededih jedinjenja, njihovih stereozomera i nihovih farmaceutski rihvatlivih soli

[0076] Ovde je takođe obezbeđen postupak inhibiranja aktivnosti PARP. Postupak obuhvata kontakt PARP-a sa najmanje jednim jedinjenjem, najmanje jednim njegovim stereoizomerom, i/ili sa najmanje jednom njegovom fatmaceutski prihvatljivom soli koja se ovde opisuje, u količini koja je efikasna da inhibira aktivnost PARP-a.

[0077] Ovde je takođe obezbeđen postupak lečenja najmanje jedne bolesti koja reaguje na inhibiciju PARP-a, koji obuhvata davanje pacijentu, kao što je sisar ili čovek, kome je potrebno takvo lečenje za najmanje jednu bolest u količini najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili njamanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se ovde opisuje.

[0078] Najmanje jedna bolest može da se odabere od, na primer, kancera ovarijuma, karcinoma grudi, kancera debelog creva, leukemije, glioblastoma, limfoma, melanoma, cervikalnih karcinoma i drugih citotoksičnih kancera.

[0079] Najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so koji su ovde prikazani mogu samostalno da se koriste ili u kombinaciji sa zračenjem i hemoterapijom pomodu, na primer, povedanja apoptoze kancer delija, ograničenja rasta tumora, smanjenja metastaza, i produžavanja preživljavanja kod sisara koji imaju tumor.

[0080] U nekim izvođenjima, najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljova so koja se ovde prikazuje, može da se koristi u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, kao što je najmanje jedno dodatno hemoterapeutsko sredstvo.

[0081] "hemoterapeutsko sredstvo" je hemijsko jedinjenje koje se koristi za lečenje kancera, bez obzira na mehanizam delovanja. Hemioterapeutska sredstva uključuju jedinjenja koja se koriste za "ciljanu terapiju" i konvencionalnu hemioterapiju. Pogodni hemioterapeutski agensi mogu da budu, na primer, odabrani od: sredstava koja uključuju apoptozu; polinukleotide (npr., ribozime); polipeptide (npr., enzime); lekove; biološka sredstva koja imitiraju; alkaloide; sredstva za alkilovanje; antitumorkse antibiotike; antimetabolite; hormone; jedinjenja platine; monoklonska antitela koja su konjugovana sa antikancerogenim lekovima, toksini, i/ili radionuklidi; modifikatori biološkog odgovora (npr., interferoni, kao što je IFN-a i interleukini, kao što je IL-2); sredstva adaptivne imunoterapije; hematopojetički faktori rasta; sredstva koja indukuju diferencijaciju tumorskih delija (npr., sve-trans-retinoična kiselina); reagensi genske terapije; reagensi antisense terapije i nukleotidi; tumorske vakcine; i inhibitori angiogeneze.

[0082] Primeri hemioterapeutskih sredstava uključuju Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.); Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinib (SUTENT®, Pfizer); Letrozol (FEMARA®, Novartis); Imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); Oksaliplatin (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluorouracil); Leukovorin; Rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); Lonafarnib (SCH 66336); Sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); Irinotekan (CAMPTOSAR®, Pfizer) i Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); sredstva za alkilovanje kao što su tiotepa i CYTOXAN® ciklosfosfamid; alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbohion, meturedopa, i uredopa; etilenimine i metilamelamine kao što su altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenine (kao što su bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (kao što je sintetički analog topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 i njegov adozelesin, karzelesin i sintetički analozi bizelesina; kriptoficini (kao što je kryptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin i njegovi sintetčki analozi, kao što su KW-2189 i CB1-TM1; eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktin; spongistatin; azotni iperiti kao što su hlorambucil, hlomafazin, hlorofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hlorovodonik, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, iperit uracila; nitrozurea kao što je karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, i ranimnustin; antibiotici kao što su enedin antibiotici (npr., kaliheamicin, kao što je kaliheamicin gama1I i kaliheamicin omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicin, kao što je dinemicin A; bisfosfonati, kao što su klodronat; esperamicin; kao i neokarzinostatin hromofora i srodne hromoprotein enedin antibiotske hromofore, aklacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, kaminomicin, karzinofilin, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® (doksorubicin), morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2pirolino-doksorubicin i deoksidoksorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, porfiromicin, puromicin, hielamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; antimetaboliti kao što su metotreksat i 5fluorouracil (5-FU); analozi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analozi purina kao što je fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analozi pirimidina kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgeni kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenali kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; popunjivači folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; glikozid aldofosfamida; aminol evulinična kiselina; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazihion; elformitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; mejtansinoidi kao što su mejtansini ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilina kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® kompleks polisaharida (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoksan; rizoksin; sizofuran; spirogermanijum; tenuazonična kiselina; triazihion; 2,2’,2"-trihlorotrietilamin; trihoteceni (kao što je T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotep; taksoidi, npr., TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (Cremophor-free), nanočestica dobijena inženjeringom albumina, Formulacije paclitaksela (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), i TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); hloranmbucil; GEMZAR® (gemcitabin); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analozi platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE® (vinorelbin); novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kapecitabin (XELODA®); ibandronat; CPT-11; RFS 2000 inhibitor topoizomeraze; difluorometilornitin (DMFO); retinoidi kao što je retinoična kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivativi bilo čega od gore navedenog.

[0083] "Hemoterapeutsko sredstvo" može takođe da se odabere, na primer od,: (i) antihormonskog sredstva koje deluje da reguliše ili inhibira delovanje hormona na rast tumora kao što su anti-estrogeni i modulatori selektivnih estrogenskih receptora (SERM-a), uključujudi, na primer, tamoksifen (uključujudi NOLVADEX®; tamoksifen citrat), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston, i FARESTON® (toremifin citrat); (ii) inhibitore aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu, koji reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® (megestrol acetat), AROMASIN® (eksemestan; Pfizer), formestani, fadrozol, RIVISOR® (vorozole), FEMARA® (letrozol; Novartis), i ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogene kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid, i goserelin; kao i troksacitabin ( analog 1,3-dioksolan nukleozid citozina); (iv) inhibitori protein kinaze; (v) inhibitori kinaze lipida; (vi) antisens oligonukleotii, kao što su oni inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima koji su uključeni u aberantnu delijsku proliferaciju, kao što su, na primer, PKC-alfa, Ralf i H-Ras; (vii) ribozimi kao što su inhibitori VEGF ekspresije (npr., ANGIOZYME®) i inhibitori HER2 ekspresije; (viii) vakcine ako što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, i VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibitor topoizomeraze 1 kao što je LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) antiangiogena sredstva kao što su bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); i (x) farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivatei od bilo kog gore navedenog.

[0084] "Hemioterapeutsko sredstvo" može takođe da se odabere, na primer, od terapeutskih antitela kao što su alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuksimab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituksimab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tozitumomab (Bexxar, Corixia), i konjugat antitela sa lekom, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth).

[0085] Humanizovana monoklonska antitela sa terapeutskim potencijalom hemioterapeutskih sredstava u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem, najmanje jednim njegovim stereoizomerom, i/ili najmanje jednom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli koja su ovde prikazana mogu, na primer, da se biraju od: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertanzin, kantuzumab mertanzin, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daklizumab, ekulizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, okrelizumab, omalizumab, palivizumab, paskolizumab, pecfusituzumab, pektuzumab, pertuzumab, pekselizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, takatuzumab tetraksetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tukotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoksazumab, i visilizumab-a.

[0086] Ovde je takođe obezbeđena kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja se ovde prikazuje, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.

[0087] Kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja je ovde prikazana može da se daje na različite poznate načine, kao što je oralno, topikalno, rektalno, parenteralno, pomodu spreja za inhalaciju, ili preko implantiranog rezervoara, iako način koji najviše odgovara u bilo kom datom slučaju zavisi od posebnog domadina, prirode i ozbiljnosti stanja zbog kojih se aktivni sastojak daje. Termin "parenteralno" kao što se ovde koristi uključuje subkutano, intrakutano, intravenozno, intramuskularno, intraartikularno, intraarterijalno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intralezionalno i intrakranijalno davanje injekcije ili pomodu tehnika infuzije.

Kompozicije koje su ovde prikazane mogu pogodno da se nalaze u jediničnom doznom obliku i da se dobiju pomodu bilo kojih postupaka koji su dobro poznati u oblasti tehnike.

[0088] Najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so koja se ovde prikazuje može da se daje oralno u čvrstim doznim oblicima, kao što su kapsule, tablete, pastile, dražeje, granule i prahovi, ili u tečnim doznim oblicima, kao što su sirupi, emulzije, disperzije, i suspenzije. Najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde prikazana može takođe da se daje parenteralno, u sterilnim tečnim doznim oblicima, kao što su disperzije, suspenzije ili rastvori. Drugi dozni oblici koji takođe mogu da se koriste za davanje najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se ovde prikazuje, u obliku masti, kreme, kapi, transdermalnog flastera ili praha za topikalno davanje, kao što je oftamološki rastvor ili obrazovanje suspenzije, tj., kapi za oči, za okularno davanje, kao što je aerosolni sprej ili kompozicija u prahu za inhalaciju ili intranazalno davanje, ili kao krema, mast, sprej ili supozitorija za rektalno ilivaginalno davanje.

[0089] Želatinske kapsule koje sadrže najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja se ovde prikazuje i nosače u prahu, kao što je laktoza, skrob, derivate celuloze, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, i slično, može takođe da se koristi. Slični rastvarači mogu da se koriste za dobijanje kompresovanih tableta. I tablete i kapsule mogu da se dobiju kao proizvodi sa odloženim oslobađanjem da se obezbedi kontinuirano otpuštanje leka tokom vremenskog perioda. Kompresovane tablete mogu da budu obložene šederom ili filmom da se maskira bilo koji neprijatan ukus i da se tableta zaštiti od uticaja atomosfere, ili može da bude enterično obložena za selektivno razlaganje u gastrointestinalnom traktu.

[0090] Tečni dozni oblici za oralno davanje dalje sadrže najmanje jedno sredstvo koje se bira od sredstava koja daju ukus i boju da bi se povedalo prihvatanje od strane pacijenta.

[0091] Generalno, voda, pogodno ulje, slani rastvor, dekstroza u vodi (glukoza), i slični rastvori šedera i glikoli kao što je propilen glikol ili polietilen glikoli mogu da budu primeri pogodnih nosača za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralno davanje mogu da sadrže vodu, so koja se rastvara u vodi od najmanje jednog jedinjenja koje se ovde opisuje, najmanje jedno sredstvo za stabilizovanje, i ukoloko je potrebno, najmanje jednu supstancu pufera. Sredstva za antioksidaciju kao što je natrijum bisulfit, natrijum sulfit, ili askorbinska kiselina, ili zasebno ili kombinovano, mogu da budu primeri pogodnih sredstava za stabilizaciji. Limunska kiselina i njene soli inatrijm EDTA mogu takođe da se koriste kao primeri pogodnih sredstava za stabilizaciju. Dodatno, parenteralni rastvori mogu dalje da sadrže najmanje jedan konzervans, koji se bira od, na primer, benzalkonijum hlorida, metil-i propilparabena, i hlorobutanola.

[0092] Farmaceutski prihvatljivi nosač je, na primer, odabran od nosača koji su kompatibilni sa aktivnim sastojcima kompozicije (i unekim izvođenjima, mogu da stabilizuju aktivne sastojke) i nisu štetni za subjekta koji treba da se leči. Na primer, agensi za solubilizaciju, kao što su ciklodekstrini (koji mogu da obrazuju specifične, više rastvorljive komplekse sa najmanje jednim jedinjenjem i/ili najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom soli koja je ovde prikazana), mogu da se koriste kao farmaceutski ekscipijenti za isporuku aktivnih sastojaka. Primeri drugih nosača uključuju koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat, celulozu, natrijum lauril sulfat, i pigmente kao što su D&C Yellow # 10. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači se opisuju u Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, koji predstavlja standardni referentni tekst u oblasti tehnike.

[0093] Pogodni in vitro testovi mogu da se koriste za preliminarnu procenu efikasnosti najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se ovde prikazuje, u inhibiranju aktivnosti PARP-a. Najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so koja se ovde prikazuje, može dalje da se ispituje za efikasnost kod lečenja kancera pomodu in vivo testova. Na primer, najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so kao se ovde prikazuje može da se daje životinji (npr., modelu miša) koji ima kancer i mogu da se procenjuju njegovi terapeutski efekti. Pozitivni rezultati u jednom ili više takvih testova su dovolji da se poveda naučno skladištenje znanja i prema tome doboljni da se pokaže praktična korist najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se testira. Na osnovu rezultata, odgovarajudi dozni opseg i način davanja životinjama, kao što su ljudi, može takođe da se odredi.

[0094] Za davanje inhalacijom, suspenzije najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvaljive soli koja je ovde prikazana koje može pogodno da se isporuči u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora. Najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde prikazana mogu takođe da se daju u obliku praha, koji mogu da budu fomulisani i praškasta kompozicija može da se inhalira pomodu spave za inhalaciju praha za insuflaciju. Jedan primer sistema za davanje inhalacijom može da bude merena dozna inhalacija (MDI) aerosoli, koja može da bude formulisana kao suspenzija ili rastvor najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana u najmanje jednom pogodnom propelantu, koji se bira, na primer, od fluorougljenika i ugljovodonika.

[0095] Za okularno davanje, oftamološki preparat može da bude formulisan sa odgovarajudim masenim procentom rastvora ili suspenzije najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana u odgovarajudem oftamološkom nosaču, takvom da najmanje jedno jedinjenje, njegov stereoizomer, i njegove farmaceutski prihvaljive soli koje su ovde prikazane se održava u kontaktu sa okularnom površinom u dovoljnom vremenskom periodu da se omogudi jedinjenju da prođe kroz rožnjaču i unutrašnje regione oka.

[0096] Korisni farmaceutski dozni oblici za davanje najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvaljive soli koja je ovde prikazana uključuju, ali bez ograničenja, čvrste i meke želatinske kapsule, tablete, sredstva za parenteralno davanje, i oralne suspenzije.

[0097] Doza koja se daje zavisi od brojnih faktora, kao što je životna dob, zdravlje i težina recipijenta, ozbiljnost bolesti, tipa istovremenog lečenja, ukoliko postoji, učestalosti lečenja, i prirode želejnog efekata. Generalno, dnevna doza aktivnog sastojka može da varira, na primer, od 0,1 do 2000 miligrama po danu. Na primer, 10-500 miligrama jednom ili više puta tokom dana može da bude efikasno da se dobiju željeni rezulati.

[0098] U nekim izvođenjima, veliki broj jedinica kapsula može da se dobije punjenjem čvrstih želatinskih kapsula koje se sastoje iz dva dela svake sa, na primer, 100 miligrama najmanje jednog jedinjenja, njegovih stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su ovde prikazane u prahu, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze, i 6 miligrama magnezijum stearata.

[0099] U nekim izvođenjima, smeša najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana u jestivom ulju kao što je sojino ulje, laneno ulje ili maslinovo ulje može da se dobije i daje injekcijom pomodu pumpe sa pozitivnim premeštanjem u želatin da se dobiju mekane želatinske kapsule koje sadrže 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule se ispiraju i suše.

[0100] U nekim izvođenjima, veliki broj tableta može da se dobije pomodu konvencionalnih postupaka tako da dozna jedinica sadrži, na primer, 100 miligrama najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana, 0,2 miligrama koloidnog silicijum dioksida, 5 miligrama of magnezijum stearata, 275 miligrama mikrokristaline celuloze, 11 miligrama skroba i 98,8 miligrama laktoze. Pogodna sredstva za oblaganje mogu da se primene da povedaju ukus ili odlože apsorpciju.

[0101] U nekim izvođenjima, parenteralna kompozicija pogodna za davanje injekcijom može da se dobije mešanjem 1,5% mase najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je ovde prikazana u 10% zapreminskom propilen glikolu. Rastvor se pravi do željene zapremine sa vodom za injekciju i sterilizovanje.

[0102] U nekom izvođenju, vodena suspenzija može da se dobije za oralno davanje. Na primer, svakih 5 mililitara vodenesuspenzije obuhvata 100 miligrama fino podeljenog najmanje jednog jedinjenja, najmanje jednog njegovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njegove farmaceutski pprihvatljive soli koja se ovde prikazuje, 100 miligrama natrijum karboksimetil celuloze, 5 miligrama natrijum benzoata, 1,0 grama rastvora sorbitola, U.S.P., i 0,025 mililitera vanilina može da se koristi.

[0103] Isti dozni oblici mogu generalno da se koriste kada najmanje jedno jedinjenje, najmanje jedan njegov stereoizomer, i/ili najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je ovde prikazana se daje korak po korak ili zajedno sa najmanje jednim drugim terapeutskim agensom. Kada se lekovi daju u fizičkom kombinovanju, dozni oblik i način davanja treba da se odabere u zavisnosti od kompatibilnosti kombinovanih lekova. Prema tome, termin istovremeno davanje se razume tako da uključuje davanje najmanje dva sredstva istovremno ili sekvencijalno, ili alternativno kao fiksirana dozna kombinacija najmanje dva aktivna jedinjenja.

[0104] Najmanje jedno jedinjenje, njegov stereoizomer, i njegova farmaceutski prihvatljiva so koje su ovde prikazane mogu da se daju kao jedan aktivni sastojak ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim sastojkom, koji se bira, na primer, od drugih aktivnih sastojaka koji su poznati kao korisni za lečenje kancera kod pacijenata.

OPŠTE SINTETČKE ŠEME

[0105] Jedinjenja koja su ovde prikazana, i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se sintetišu iz komercijalno dostupnih početnih materijala koji se uzimaju zajedno u obzir sa prikazom. Sledede šeme pokazuju postupke za dobijanje nekih od jedinjenja koja su ovde prikazana.

Šema 1

[0106] U ovoj šemi, alkil 3-amino-2-Lv-benzoat (Lv = grupa koja odlazi, kao štoje Br, I, OTf) formule 1 reaguje sa cikličnim 1,3-karbonilima formule 2 da se dobije enaminon formule 3. Naknadna ciklizacija u uslovima katalizatora, kao što je paladijum, daje alkil oksokarbazol karboksilat formule 4 koji se naknadno ciklizuje sa hidrazinom da se dobije diazepinokarbazolon derivativ Formule (I), (II) ili (III).

[0107] Prvi korak ove šeme može da se izvede u Dean-Stark aparatu u rastvaraču kao što je toluen u refluksu. Dobijeni enaminon formule 3 , prečiščdava se na fleš koloni.

[0108] Drugi korak ove sekvence može da se izvede upotrebom paladijum/fosfin katalizatorana povišenoj temperaturi u acetonitrilu ili DMF-u i ova intramolekulska Heck-ova reakcija (Bozell, J. J., Hegedus, L. S. J. Org. Chem.1981, 46, 2561; Maruyama, J., Yamashida, H., Watanabe, T., Arai, S., Nishida, A. Tetrahedron 2009, 65, 1327, ovde uključena referencom) može obično da se završi nakon 5-24 časova. Alkil oksokarbazol karboksilat formule 4 može da se izoluje pod standardnim uslovima za rad i može da se prečisti ili pomodu postupka hromatografije ili pomodu rekristalizacije.

[0109] Tredi korak sinteze novih jedinjenja Formule (I) je reakcija intramolekulske kristalizacije jedinjenja sa formulom 4 da se dobije diazepinokarbazolon derivat Formule (I), (II) ili (III) kao što je pokazano u Šemi 1. Ova reakcija ciklizacije može obično da se izvede upotrebom 1-2 ekvivalenata hidroznog hidrazina i odgovarajudeg alkohola kao rastvarača. Reakcija ciklizacije može obično da se izvede na temperaturi koja ima opseg od 50°C do temperature refluksa alkohola i može da se izvede, na primer, u 0,25 do 4 časova.

[0110] Sinteza nekih od jedinjenja sa Formulom (III) može da se opiše u Šemi 2. Jedinjenje formule a koje je takođe jedinjenje Formule (III), može da se dobije prema Šemi 1.

Šema 2

[0111] Jedinjenju formule a je uklonjena zaštita da se dobije jedinjenje formule b (koje je takođe jedinjenje Formule (III)). Dalja reakcija jedinjenja formule b sa elektrofilom kao što je alkil halogenid, aril halogenidi, kiseline, acil hloridi, sulfonil hloridi, aldehid, keton, itd, daje neka od jedinjenja Formule (III) u uslovima odgovarajude alkilacije, kuplovanja, ili uslova reduktivne alkilacije.

PRIMERI

[0112] Primeri u nastavku su namenjeni da budu samo za primer i ne treba ih smatrati ograničavajudim na bilo koji način. Uloženi su napori kako bi se osigurala tačnost u pogledu upotrebljenih brojeva (na primer, količina, temperatura, itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, temperatura je u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih dostavljača kao što su Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, ili TCI, i koriste se bez daljeg prečišdavanja osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0113] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, rekacije koje su prikazane ispod izvode se uslovima pozitivnog pritiska azota ili argona ili u cevi za sušenje u anhidrovanim rastvaračima; reakcione posude imaju gumeni otvor za uvođenje supstrata reagenasa preko šprica; i staklene posude su sušene na pedi i/ili sušene toplotom.

[0114] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, prečišdavanje hromatografijom na koloni izvodi se na Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation) koji ima kolonu od silka gela ili na silika SepPak cartridge (Waters), ili se izvodi na Teledyne Isco Combiflash sistemu za prečišdavanje upotrebom prepakovanih kertriža od silika gela.

1 1

[0115] H NMR spektri su zabeleženi na Varian instrumentu koji radi na 400 MHz. HNMR spektri su dobijeni upotrebom CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetona ili (CD3)2CO kao rastvarača i tetrametilsilana (0.00 ppm) ili ostatkom rastvarača (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-aceton: 2.05; (CD3)2CO: 2.05) kao referentnim standardom. Kada se prijave višestruki pikovi, koriste se sledede skradenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), qn (kvintuplet), sx (sekstuplet), m (multiplet), br (proširen), dd (dublet dubleta), dt (dublet triplea). Konstante spajanja, kada se daju, navode se u Hertz (Hz). Sva imena jedinjenja osim reagenasa dobijena su upotrebom Chemdraw verzije 12.0.

[0116] U slededim primerima, koriste se skradenice koje su prikazane ispod:

AcoH Sirdetna kiselina

Aq Voda

Brine Zasideni vodeni rastvor soli

CH2Cl2 Dihlorometan

DMF N,N-Dimetilformamid

Dppf 1,1" - bis(difenilfosfino)ferocen

DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en

DIEA N,N-diizopropiletilamin

DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridin

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO Dimetil sulfoksid

EtOAc Etil acetat

EtOH Etanol

Et2O ili etar Dietil etar

G grami

h ili hr sat

HATU 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat Metanaminijum

HCl Hlorovodonična kiselina

HPLC Tečna hromatografija sa visokim performansom

IPA 2-propanol

i-PrOH Izopropil alkohol

Mg milligrami

mL mililitri

Mmol millimol

MeCN Acetonitril

MeOH Metanol

Min minuti

ms ili MS Maseni spektat

Na2SO4 Natrijum sulfat

Rt Vreme zadržavanja

Rt ili rt Sobna temperatura

TFA Trifluorosirdetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC hromatoografija na tankom lsoju

µL mikrolitri

[0117] U slededim primerima, koriste se skradenice koje su prikazane ispod:

Primer 1: Sinteza jedinjenja 1-19

Jedinjenje 1: 2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0118]

Korak 1: Metil 2-bromo-3-((3-oksocikloheks-1-en-1-il)amino)benzoat

[0119]

[0120] Metil 3-amino-2-bromobenzoat (2,39 g, 10,0 mmol) i cikloheksan-1,3-dion (1,12g, 10,0 mmol) rastvoreni su u 10 mL sirdetne kiseline na 25 °C, pod uslovima prisustva azota. Smeša se meša na 80°C tokom 8 sati. Dobijena čvrsta supstanca se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela (ispiranjem sa heksan/etil acetatom) da se dobije 2,46 g (76%) metil 2-bromo-3-((3-1

oksocikloheks-1-en-1-il)amino)benzoat kao pena mrke boje. H NMR (CDCl3-d1) δ 7,53-7,55 (m, 2H), 7,37(dd, 1H, J=7,2, 8,4 Hz), 6,34 (br s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,56-2,59 (m, 2H), 2,40-

2,42 (m, 2H), i 2,08-2,11 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1] 324,0.

Korak 2: Metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-karboksilat

[0121]

[0122] Smeša metil 2-bromo-3-(3-oksocikloheks-1-enilamino)benzoata (0,97g, 3,0 mmol), paladijum acetata (0,14g, 0,6 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,73g, 2,4 mmol), i trietilamin (0,38g, 3,6 mmol) u acetonitrilu (10 mL) zagreva se u zatvorenoj posudi koja se ispira sa azotom na 100 °C tokom 20 h. Ohlađena reakciona smeša se razblažuje sa DCM (3x50 mL) i vodom (10 mL).

Organski sloj se rastvara, ispira sa vodom, suši (Na2SO4), i koncentruje. Preostali ostatak se postavlja na hromatografiju sa silika gelom, ispira sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanu da se

1

dobije jedinjenje prema naslovu (0,61g, 84%). H NMR (CDCl3-d1) δ 9,47 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,22(t, 1H, J=7,8Hz), 2,90-2,92 (m, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H), i 2,14-2,16 (m, 2H).MS (ESI) m/e

[M+1] 244,0.

Korak 3: 2,3,5,10-Tetrahidro-[1,2]diazepin[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0123]

[0124] Rastvor jedinjenja metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-karboksilata (73 mg, 0,3 mmol), sirdetne kiseline (0,15 mL, 2,6 mmol), i hidrazin hidrata (0,86 mL, 1,5 mmol) u metanolu (4 mL) zagreva se na refluksu. Nakon 8 h, čvrsta supstanca se skuplja vrudim ceđenjem i ispira sa 1

vodom, EtOAc, i dihlorometanom, da se dobije ciljano jedinjenje (42 mg, 62%). H NMR (DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J=7,8 Hz), 2,77-2,79 (m, 2H), 2,35-

2,37 (m, 2H), i 1,92-1,93 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1] 226,0.

[0125] Slededi primeri, Jedinjenja 2 do 19, dobijaju se prema postupku za Jedinjenje 1 upotrebom odgovarajudeg supstituisanog ili nesupstituisanog metil 3-amino-2-bromobenzoata i cikličnog 1,3-diona u odgovarajudim uslovima koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike..

Primer 2: Sinteza jedinjenja 20-21

Jedinjenje 20 Benzil 8-okso-3,4,8,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-2(’1H)-karboksilat

[0126]

Korak 1: Benzil 3-((2-bromo-3-(metoksikarbonil)fenil)amino)-5-okso-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

[0127]

[0128] Metil 3-amino-2-bromobenzoat (0,25g, 1,1 mmol) i benzil 3,5-dioksopiperidin-1-karboksilat (0,13 g, 0,55 mmol) rastvoreni su u 10 mL sirdetne kiseline na 25 °C, pod uslovima prisustva azota. Smeša se meša 8 časova na 70°C. Dobijena čvrsta supstanca se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela (ispiranjem sa heksan/etil acetatom) da se dobije 0,13 g (51 %) benzil 3-((2-bromo-3-(metoksikarbonil)fenil)amino)-5-okso-5,6-dihidroiridin-1(2H)-1

karboksilat kao pena mrke boje. H NMR (CDCl3-d1) δ 7,53-7,58 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 5H), 5,56 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]<+>459,0.

Korak 2: 2-Benzil 5-metil 4-okso-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2,5(9H)-dikarboksilat

[0129]

[0130] Smeša benzil 3-((2-bromo-3-(metoksikarbonil)fenil)amino)-5-okso-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0,13g, 0,28 mmol), paladijum acetata (0,013g, 0,06 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,72g, 0,19 mmol), i trietilamina (0,36g, 0,36 mmol) u acetonitrilu (2 mL) zagreva se u zatvorenoj cevi koja se ispira azotom na 100 °C tokom 9 h. Ohlađena reakciona smeša se razblažuje sa DCM (3x50 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj se razdvaja, ispira sa vodom, suši (Na2SO4), i koncentruje. Preostali ostatak se postavlja na hromatografiju na silika gelu, ispira sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanu da se dobije jedinjenje prema naslovu (0,076g, 72%).<1>H NMR (CDCl3-d1) δ 9,62 (s, 1H), 7,24-7,50 (m, 8H), 5,18 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]<+>379,0.

Korak 3: Benzil 8-okso-3,4,8,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-2(1H) karboksilat

[0131]

[0132] Rastvor jedinjenja 2-benzil 5-metil 4-okso-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2,5(9H)-dikarboksilata (70 mg, 0,18 mmol), sirdetne kiseline (0,15 mL, 2,6 mmol), i hidrazin hidrata (0,86 mL, 1,5 mmol) u metanolu (4 mL) zagreva se na refluksu. Nakon 8 h, čvrsta supstanca se skuplja vrudim ceđenjem i ispira sa vodom, EtOAc, i dihlormetanom, da se dobije ciljano jedinjenje (61 mg, 94%).<1>H NMRDMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H, J=8,4, 7,2 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,82 (m, 2H), 4,28 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]<+>361.

Jedinjenje 21

[0133]

Benzil 6-fluoro-8-okso-3,4,8,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-2(1H)-karboksilat

[0134] Jedinjenje 21 se dobija iz metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-dioksopiperidin1-karboksilata prema postupcima za Jedinjenje 20 u odgovarajudim uslovima koji 1

su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike. H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,33-7,45(m, 6H), 7,23 (dd, 1H, J=10,2, 1,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,79-4,83 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1]<+>379.

Primer 3: Sinteza Jedinjenja 22-25

Jedinjenje 22: 10-Metil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0135]

Korak 1: Metil 9-metil-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-karboksilat

[0136]

[0137] U rastvor metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-karboksilata (0,27 g, 1 mmol) u THF-u (5 ml) na 0°C pod uslovima N2dodaje se kalijum t-butoksid (0,12 g, 1,05 mmol). Reakciona smeša se meša 30 minuta nakon čega se dodaje metil jodid (0,76 g, 5,0 mmol). Nakon 3 sata, reakciona smeša se koncentruje do ostatka i podeli između EtOAc (40 ml) i 1N HCl (5 ml). Slojevi se promudkaju i razdvoje. Organski sloj se ispira se 1N HCl (2X80 ml) i rastvorom soli (2X10 ml), suše preko Na2SO4, cede, i koncentruju da se dobije čvrsta supstanca (0,46 g). Čvrsta supstanca

1

se koristi u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja. H NMR (DMSO-d6) δ 7,35-7,39 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,01 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,93-2,95 (m, 2H), 2,54-2,56 (m, 2H), i 2,23-2,26

(m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1] 258,0

Korak 2: 10-Metil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0138]

1

[0139] Željeni proizvod se dobija upotrebom postupka koji je sličan koraku 3 za Jedinjene 1. H NMR (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=7,8 Hz,), 7,45 (d, 1H, J=7,8 Hz,), 7,15 (t, 1H, J=7,8

Hz), 3,70 (s, 3H), 2,77-2,79 (m, 2H), 2,35-2,37 (m, 2H), i 1,92-1,93 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+1] 240,0

Jedinjenje 23: 2,2,10-trimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0140]

[0141] Jedinjenje 23 se dobija upotrebom metil 2,2-dimetil-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-karboksilata i metil jodida prema postupcima za Jedinjenje 22 u odgvarajudim

1

uslovima koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. H NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), i 1,04 (s, 6H). MS (ESI)

m/e [M+1] 268.

Jedinjenje 24: 10-Benzil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0142]

[0143] Jedinjenje 24 se dobija upotrebom metil 2,2-dimetil-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-5-karboksilata i benzil hlorida prema postupcima za Jedinjenje 22 pod odgovarajudim 1

uslovima koji su prepoznati od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. H NMR (DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,11-7,33 (m, 6 H), 5,45 (s, 2H), 2,82-2,84 (m,

2H), 2,41-2,43 (m, 2H), i 1,97-2,00 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1] 316.

Jedinjenje 25: 2,2,5,10-tetrametil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0144]

[0145] Željeni proizvod se dobija upotrebom postupka koji je sličnan koraku 1 za Primer 22. Zatim, 2,2dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on (0,02 g, 0,08 mmol) reaguje sa NaH (2,4mg, 0,1 mmol) i metil jodidom (0,06 g, 0,4 mmol) u DMF-u (2 ml) da se 1

dobije željeni proizvod (20mg, 95%) kao čvrsta supstanca žute boje. H NMR (DMSO-d6) δ 7,51-7,55 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), i 1,09 (s,

6H). MS (ESI) m/e [M+1] 282.

Primer 4: Sinteza jedinjenja 26

Jedinjenje 26: 8-Fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-1,6(5H,10H)-dion

[0146]

[0147] U rastvor karbamat 8-fluoro-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol6(1H)-on-a (0,5 g, 1,8 mmol) u anhidrovanom dioksanu (25mL) dodaje se SeO2(0,32g, 2,7 mmol). Smeša se refluksuje u trajanju od 40 h i cedi kroz „Celite“. Čvrsti materijal temeljno se ispira sa Et2O. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje, i ostatak se postavlja na 1

hromatografiju da se dobije proizvod (200 mg, 38%) kao čvrsta supstanca. H NMR (DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=10,2, 1,8 Hz), 7,09 (dd, 1H, J=9,6, 1,8 Hz), 2,87 (s,

2H),1,23 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1] 286.

Primer 5: Sinteza Jedinjenja 27

Jedinjenje 27: 8-fluoro-1-hidroksi-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def] karbazol-6(1H)-on

[0148]

[0149] U rastvor 8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-1,6(5H,10H)-diona (50 mg, 0,18 mmol) u 10 mL of MeOH, dodaje se NaBH4(0,18 mmol) na 0° C. Smeša se meša za dodatnih 30 min. Rastvor se sipa u ledenu vodu, i ekstrahuje sa EtOAc (5mLX3). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa H2O (5mLX3) i rastvorom soli (5mLX3), suše preko Na2SO4, i cede. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje, i ostatak se postavlja na hromatografiju da se dobije sirovi proizvod koji se nakon toga prečišdava na Pre-HPLC da se dobije proizvod (5 mg) kao čvrsta supstanca žute boje. H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H, J=9,2, 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=10,8, 2,4 Hz), 5,68 (d, 1H, J=6,0 Hz), 5,49 (d, 1H,

J=6,0 Hz), 2,31 (s, 2H), 1,00 (s, 3H), i 0,88 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1] 288.

Primer 6: Sinteza Jedinjenja 28-39

Jedinjenje28:10-(2-(dimetilamino)etil)-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol6(1H)-on

[0150]

[0151] U ohlađeni rastvor (0°C) 2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on-a (94 mg, 0,37 mmol) i DMF-a (10 mL) polako se dodaje K2CO3(205mg, 1,48 mmol), zatim se dodaje N,N-dimetilamino-2hloroetan (53mg, 0,37 mmol). Dobijeni rastvor se meša na 70°C u trajanju od 4h. Rastvor je ostavljen da se ohladi i nakon toga se dodaje voda (10 mL). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20mL). Organski slojevi se kombinuju, suše preko Na2SO4, i cede. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje, i ostatak se postavlja na 1 hromatografiju da se dobije proizvod (90mg, 75%) kao čvrsta supstanca žute boje. H NMR (DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,8 Hz), 4,23 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), i 1,07 (s, 6H). MS (ESI) m/e

[M+1] 325.

[0152] Jedinjenja 29-39 se sintetišu prema postupcima za Jedinjenjima 28 upotrebom odgovarajudeg početnog materijala pod odgovarajudim uslovima koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike.

Primer 7: Sinteza Jedinjenja 40

Jedinjenje 40: 10-(2-(dimetilamino)etil)-8-fluoro-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0153]

[0154] Jedinjenje 40 se dobija od 8-fluoro-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on-a i N,N-dimetilamino-2-hloroetana prema postupcima koji su slični onima za Jedinjenje 28.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,1 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J=9,6, 1,8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=10,2, 1,8 Hz), 4,22 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), i 1,06 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]<+>343.

Primer 8: Sinteza jedinjenja 41

Jedinjenje 41: 2,2-dimetil-10-(oksiran-2-ilmetil)-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0155]

[0156] Jedinjenje 41 se dobija od 2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol6(1H)-on-a i 2-(hlorometil)oksirana prema postupcima koji su slični onima za 1

Jedinjenje 28. H NMR (DMSOd6) δ 9,96 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,18 (dd, 1H, J=8,4, 7,8 Hz), 4,60-4,63 (m, 1H), 4,21-4,24 (m, 1H), 3,27-3,29 (m, 1H), 2,76-2,77 (m, 1H),

2,75 (s, 2H), 2,46-2,48 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), i 0,92 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1] 310.

Primer 9: Sinteza Jedinjena 42

Jedinjenje 42: 2,3,4,9-Tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0157]

[0158] Smeša jedinjenja 20 (34 mg, 0,1 mmol) i paladijuma (10%) na ugljeniku (10 mg) u 10 mL metanolu meša se na RT u balonu sa vodonikom u trajanju od 5 h. Smeša se nakon toga cedi kroz meržicu od celita. Metanolom se ispira kolač katalizatora. Ostatak nakon ceđenja se ispira. Ostatak koji se dobija se prečišdava pomodu HPLC da se dobije ciljani proizvod kao so mravlje

1

kiseline (bela čvrsta supstanca) (13 mg, 50%). H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 9,86 (s, 1H),

7,40-7,45(m, 2H), 7,09 (t, 1H, J=8,0 Hz), 3,94 (s, 2H), 3,41 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+1] 227.

Primer 10: Sinteza Jedinjenja 43

Jedinjenje 43: 6-Fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on [0159]

[0160] Jedinjenje 43 se dobija iz Jedinjenja 21 i paladijuma (10%) na ugljeniku prema postupcima 1

koji su slični onima za Jedinjenje 42. H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 7,29(dd, 1H,

J=10,0, 1,6 Hz), 7,11 (dd, 1H, J=10,4, 1,6 Hz), 3,93 (s, 2H), 3,45 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+1] 245. Primer 11: Sinteza Jedinjenja 44

Jedinjenje 44: 2-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on [0161]

Korak 1: Metil 2-metil-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilat

[0162]

[0163] Metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilat (0,04 g, 0,016 mmol) i NaCNBH3(2.4mg, 0,04 mmol) dodaju se u balon sa okruglim dnom, pri čemu se nakon toga rastvaraju u MeOH (2 mL), i tretiraju sa 0,5 mL 27% rastvora formaldehida u vodi. Ova smeša se meša u trajanju od 2 h, nakon čega se dodaje, 2N HCl (2 mL), uz mešanje od 15 min. Smeša sa nakon toga dovodi do vrednosti pH = 11 dodavanjem koncentrovanog, vodenog NaOH i ekstrahuje sa metilen hloridom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa rastvorom soli, suše (Na2SO4), i koncentruju. Sirovi proizvod se koristi u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.

Korak 2: 2-Metil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0164]

[0165] Jedinjenje 44 se dobija od Metil 2-metil-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata i hidrazin hidrata prema postupku koji je sličan onom za Jedinjenje 1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,43(d, 1H, J=8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,14 (dd, 1H, J=8,0, 7,6 Hz),3.70 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), i 2,39 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]<+>241.

Primer 12: Sinteza Jedinjenja 45

Jedinjenje 45: 2-Izopropil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciclohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0166]

[0167] Jedinjenje 45 se dobija od metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirid[3,4-b]indol-5-1

karboksilata i acetona prema postupcima koji su slični onima za Jedinjenje 44. H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 7,43(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,6 Hz),7,08 (dd, 1H, J=8,4, 7.6

Hz),3,78 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,93-2,96 (m, 1H), 1,04 (d, 6H, J=6,4 Hz). MS (ESI) m/e [M+1] 269.

Primer 13: Sinteza Jedinjenja 46

Jedinjenje 46: 6-Fluoro-2-izopropil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0168]

[0169] Jedinjenje 46 se dobija od metil 7-fluoro-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1

5-karboksilata i acetona prema postupcima koji su slični onima za Jedinjenje 44. H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,35(dd, 1H, J=2,4, 9,6 Hz),7,18 (dd, 1H, J=2,4, 10,2 Hz), 3,82 (s,

2H), 3,32 (s, 2H), 2,98-3,00 (m, 1H), 1,09 (d, 6H, J=7,2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1] 287.

Primer 14: Sinteza Jedinjenja 47

Jedinjenje 47: 2-(ciklopropankarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0170]

Korak 1: Metil 2-(ciklopropankarbonil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilat

[0171]

[0172] U rastvor metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata (0,21 g, 0,82 mmol) i ciklopropankarbonil hlorida (0,074 mL, 0,82 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodaje se DIPEA (0,143 mL) na 0 °C, i smeša se meša na -5 °C u trajanju od 1 h. Nakon toga, rastvarač isparava da se dobije sirovi proizvod, koji se prečišdava pomodu Pre-TLC da se dobije jedinjenje prem naslovu

(170 mg). MS (ESI) m/e [M+1] 313.

Korak 2: 2-(ciklopropankarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0173] Jedinjenje 47 se dobija od metil 2-(ciklopropankarbonil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirid[3,4b]indol-5-karboksilata i hidrazin hidrata prema postupku koji je sličan postupku za 1

dobijanje Jedinjenja 1. H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 7,47-7,53(m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=7,2, 7,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,08-2.11 (m, 1H), i 0,78-0,79 (m, 4H). MS (ESI) m/e

[M+1] 295.

Primer 15: Sinteza Jedinjenja 48

Jedinjenje 48: 2-(ciklopropankarbonil)-4-(2-(dimetilamino)etil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0174]

[0175] Jedinjenje 48 se dobija od 2-(ciklopropankarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on-a i N,N-dimetilamino-2-hloroetana prema postupcima

1

koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 28. H NMR (DMSO-d6) δ 10,0 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8,4 Hz),7,51 (d, 1H, J=7,8 Hz),7,23 (dd, 1H, J=8,4, 7,8 Hz), 5,22 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,28-4,35 (m, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,09-2,13 (m, 1H), i 0,79 (s, 4H). MS (ESI) m/e

[M+1] 366.

Primer 16: Sinteza jedinjenja 49

Jedinjenje 49: 2-(ciklopropankarbonil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren8(1H)-on

[0176]

[0177] Jedinjenje 49 se dobija od metil 7-fluoro-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata i ciklopropankarbonil hlorida prema postupcima koji su slični onima za dobijanje 1

Jedinjenja 47. H NMR (DMSOd6) δ 9,64 (s, 1H), 6,80-7,08 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,40

(s, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,03-2,07 (m, 1H), i 0,75 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1] 313.

Primer 17: Sinteza Jedinjenja 50

Jedinjenje 50:2-(Ciklopropankarbonil)-4-(2-(dimetilamino)etil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0178]

[0179] Jedinjenje 50 se dobija od 2-(ciklopropankarbonil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on-a i N,N-dimetilamino-2-hloroetana prema postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 28. H NMR (DMSO-d6) δ 10,0 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J=2,4, 9,6 Hz),7,26 (dd, 1H, J=2,4, 10,2 Hz), 5,21 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,27-4,36 (m,

3H), 2,56-2,59 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,11-2,13 (m, 1H), i 0,79 (s, 4H). MS (ESI) m/e [M+1] 384. Primer 18: Sinteza Jedinjenja 51

Jedinjenje 51: 2-Pivaloil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on [0180]

[0181] Jedinjenje 51 se dobija od metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-1 karboksilata i pivaloil hlorida prema postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 47. H NMR (DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 7,27-7,47 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), i 1,24 (s,

9H). MS (ESI) m/e [M+1] 311.

Primer 19: Sinteza Jedinjenja 52

Jedinjenje 52: 6-Fluoro-2-pivaloil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0182]

[0183] Jedinjenje 52 se dobija od metil 7-fluoro-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata i pivaloil hlorida prema postupcima koji su slični onim za dobijanje Jedinjenja 47.

1

H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J=2,4, 9,6 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=2,4,

10,2 Hz), 4,92 (s, 2H),4,42 (s, 2H), i 1,24 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1] 329.

Primer 20: Sinteza Jedinjenja 53

Jedinjenje 53: 2-Cikloheksil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on [0184]

[0185] Jedinjenje 53 se dobija od metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-1 karboksilata i cikloheksanona prema postupcima koji su slični onim za dobijanje Jedinjenja 44. H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,47(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=7,8 Hz),7,12 (t, 1H, J=7,8 Hz),3,91 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,50-2,56 (m, 1H), 1,58-1,84 (m, 4H), i 1,11-1,31 (m, 6H).

MS (ESI) m/e [M+1] 309.

Primer 21: Sinteza Jedinjenja 54

Jedinjenje 54: 2-(3,3-dimetilbutil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0186]

[0187] Jedinjenje 54 se dobija od 2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on-a i 3,3-dimetilbutanala prema postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 1

44. H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=7,2, 7,8 Hz), 3,81 (br s, 2H), 3,29 (br s, 2H), 2,57-2,58 (m, 2H), 1,43-1,46 (m, 2H), i

0,91 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1] 311.

Primer 22: Sinteza Jedinjenja 55

Jedinjenje 55: 6-Fluoro-2-metil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0188]

[0189] Jedinjenje 55 se dobija od metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-dioksopiperidin1-karboksilata prema postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 44.

1

H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,36(dd, 1H, J=1,8, 9,6 Hz), 7,20 (dd, 1H,J=1,8, 10,2

Hz),3,75 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1] 259.

Primer 23: Sinteza Jedinjenja 56

Jedinjenje 56: 2-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0190]

[0191] Jedinjenje 56 se dobija od metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata i propionaldehida prema postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 44.

1

H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,47(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,8 Hz),7,13 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 1,51-1,54 (m, 2H), i 0,89 (t, 3H, J=7,8

Hz). MS (ESI) m/e [M+1] 269.

Primer 24: Sinteza Jedinjenja 57

Jedinjenje 57: 6-Fluoro-2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-

on

[0192]

[0193] Jedinjenje 57 se dobija od metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-1

dioksopiperidin1-karboksilata prema postupcima koji su slični onima za Jedinjenje 44. H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J=1,8, 9,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J=1,8, 10,2 Hz),3,80 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), i 0,89 (t, 3H, J=7,8 Hz). MS (ESI)

m/e [M+1] 287.

Primer 25: Sinteza Jedinjenja 58

Jedinjenje 58: 2-Etil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0194]

[0195] Jedinjenje 58 se dobija od metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-dioksopiperidin1-karboksilata prema posrtupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 44.

1

H NMR (DMSO-d6) 611,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J=2,4, 9,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J=2,4, 10,2 Hz),3,80 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), i 1,09 (t, 3H, J=7,2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1] 273.

Primer 26: Sinteza Jedinjenja 59

Jedinjenje 59: 2-Butil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0196]

[0197] Jedinjenje 59 se dobiija od metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-1 dioksopiperidin1-karboksilata prema postupcima koji su slični onim za dobijanje Jedinjenja 44. H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J=2,4, 9,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J=2,4, 10,2 Hz),3,80 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 1,47-1,50 (m, 2H), 1,30-1,34 (m, 2H), i 0,91 (t, 3H,

J=7.2 Hz). MS (ESI) m/e [M+1] 301.

Primer 27: Sinteza Jedinjenja 60

Jedinjenje 60: 2-(2-(dimetilamino)etil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0198]

Korak 1: Metil 2-(2-(dimetilamino)etil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilat

[0199]

[0200] Metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilat (183mg,0,75mol) se rastvara u DMF-u (20 ml) i nakon toga se dodaju 2-hloro-N,N-dimetiletanamin hlorovodonik (107mg,0,75mmol), i K2CO3(207mg,1,5mmol). Reakcija se meša na 50 °C dok se početni materijal ne izgubi. Reakciona mseša se nakon toga razblažuje sa CH2Cl2(15 ml) i ispira sa vodom tri puta. Organski sloj se suši sa MgSO4. Isparava vedina rastvarača i sirovi proizvod se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela (ispiranjem sa CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O) da se dobije 0,09 metil 2-(2-(dimetilamino)etil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata. MS

(ESI) m/e [M+1] 316.

Korak 2: 2-(2-(’dimetilamino)etil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0201]

[0202] Jedinjenje 60 se dobija od metil 2-(2-(dimetilamino)etil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4b]indol-5-karboksilata i hidrazin hidrata prema postupku koji je sličan onom za 1

dobijanje Jedinjenja 1. H NMR δ 9,92 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=8,4, 7,8 Hz), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,03 (s,2H), 3,41 (s, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H), i 2,18 (s,

6H). MS (ESI) m/e [M+1] 298.

Primer 28: Sinteza Jedinjenja 61

Jedinjenje 61: 2-(2-(Dimetilamino)etil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren8(1H)-on

[0203]

[0204] Jedinjenje 61 se dobija od metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-dioksopiperidin1-karboksilata prema postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 60.

1

H NMR δ 10,1 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J=1,8, 10,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=1,8, 10,2 Hz), 4,20-4,22 (m,

2H), 4,03 (s,2H), 3,42 (s, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H), i 2,19 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1] 316.

Primer 29: Sinteza Jedinjenja 62

Jedinjenje 62: 2-(2-amino-2-metilpropanoil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0205]

Korak1:metil2-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-metilpropanoil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol5 -karboksilat

[0206]

[0207] Rastvor HATU (86 mg) u DMF-u (2 ml) se dodaje u smešu metil 4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1Hpirido[3,4-b]indol-5-karboksilata (36 mg), 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-metilpropionske kiseline (21 mg), diizopropiletilamina (58) i DMF-a (8 ml) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 časova. DMF isparava da se dobije metil 2-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-metilpropanoil)-4-okso-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata koji se koristi u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.

Korak2:benzil(2-metil-1-okso-1-(8-okso-8,9-dihidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-2(1H,3H,4H)-il)propan-2il)karbamat

[0208]

[0209] Ciljano jedinjenje se dobija od 2-(2-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-metilpropanoil)-4-okso-2,3,4,9tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-5-karboksilata i hidrazin hidrata prema postupku

1

koji je sličan onom za dobijanje jedinjenja 1. H NMR (DMSO-d6) δ 1,8 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,18-+

7,55 (m, 8H), 4,82-4,91 (m, 4H), 4,43-4,55 (m, 2H), 1,25 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1] 446.

Korak 3: 2-(2-amino-2-metilpropanoil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on

[0210]

[0211] Jedinjenje 62 se dobija od benzil (2-metil-1-okso-1-(8-okso-8,9-dihidro-2,4,9,10-tetraazaciklohep ta[def]fluoren-2(1H,3H,4H)-il)propan-2-il)karbamat i Pd/C (10%) prema postupku koji je sličan za dobijanje Jedinjenja 42.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=8,0, 7,2 Hz), 5,29-5,31 (m, 2H), 4,69-4,75 (m, 2H), 1,26 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]<+>312.

Primer 30: Sinteza Jedinjenja 63

Jedinjenje 63: (S)-terc-butil(1-okso-1-(8-okso-8,9-dihidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-2(1H,3H,4H)-il)-3fenilpropan-2-il)karbamat

[0212]

[0213] Jedinjenje 63 se dobija od 2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren-8(1H)-on-a i (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fenilpropionske kiseline prema postupku koji je 1

sličan za dobijanje Jedinjenja 62. H NMR (DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,05-7,47 (m, 7H), 4,96-5,02 (m, 1H), 4,25-4,81 (m, 4H), 2,62-2,88 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), i 1,16

(s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1] 474.

Primer 31: Sinteza Jedinjenja 64

Jedinjenje 64:(S)-2-(2-amino-3-fenilpropanoil)-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren8(1H)-on

[0214]

[0215] Jedinjenje 64 se dobija iz jedinjenja 63 sa hlorovodonikom prema postupku koji je sličan 1

za dobijanje Jedinjenja 62. H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,10-720 (m, 6H), 4,93-4,96 (m, 3H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,00-4,03 (m, 2H),

2,78-2,85 (m, 1H), i 2,61-2,65 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1] 374.

Primer 32: Sinteza Jedinjenja 65

Jedinjenje 65: 2-(2-amino-2-metilpropanoil)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-2,4,9,10-tetraazaciklohepta[def]fluoren8(1H)-on

[0216]

[0217] Jedinjenje 65 se dobija od metil 2-bromo-5-fluoro-3-aminobenzoata i benzil 3,5-dioksopiperidin1-karboksilata prema istim postupcima koji su slični onima za dobijanje Jedinjenja 62.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J=1,8, 10,2 Hz), 7,20 (dd, 1H, J=1,8, 10,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), i 1,32 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]<+>330.

Primer 33: Sinteza Jedinjenja 66

Jedinjenje 66: 5,10-Bis(2-hidroksietil)-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol6(1H)-on

[0218]

[0219] U rastvor 2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on-a (100 mg, 0,39 mmol) u suvom DMF-u (8 mL) dodaje se NaH (47 mg, 1,95 mmol) u uslovima vodenog kupatila. Reakcija se meša na 0 °C u trajanju od 40 minuta. 2-(2-Bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (194 mg, 1,17 mmol) se dodaje u smešu na 0°C i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 6 sati. Nakon toga se voda (100 mL) dodaje u smešu, koja se ekstrahuje sa DCM (50 mL X 3) i EA (50 mL X 3). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa vodenim rstvorom soli i suše preko Na2SO4. Organska faza se koncentruje da se dobije sirovi proizvod. Nakon toga se sirovi proizvod rastvara u MeOH (15 mL), p-TSA·H2O (100 mg, 0,52 mmol) se dodaje u rastvor i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. U smešu se dodaje voda (150 mL), ekstahuje se sa EA (50 mLX3). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasidenim vodenim NaHCO3i rastvorom soli, suše preko Na2SO4, i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu Pre-TLC (DCM/MeOH = 10/1) da se dobije 40 mg (30%) 5,10-bis(2-hidroksietil)-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepi-1

no[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on-a kao čvrste supstance žute boje. H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J=7,2, 8,4 Hz), 4,88 (t, 1H, J=5,4 Hz), 4,61 (t, 1H, J=6,0 Hz),4,21 (t, 2H, J=5,4Hz), 3,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,63-3,68 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), i 1,08 (s,

6H). MS (ESI) m/e [M+1] 342.2.

Primer 34: Sinteza Jedinjenja 67

Jedinjenje 67: 10-(2-hidroksietil)-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on

[0220]

[0221] U rastvor 2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on-a (100 mg, 0,39 mmol) u suvom DMF-u (8 mL) dodaje se 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirano (194 mg, 1,17 mmol). K2CO3(215 mg, 1.6 mmol) se dodaje u smešu i smeša se zagreva na 70°C u trajanju od 11,5 sati. Nakon toga se u smešu dodaje voda (100 mL), koja se nakon toga ekstrahuje sa EA (50 mL X 3). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa rastvorom soli, suše preko Na2SO4, i koncentruju da se dobije sirovo ulje žute boje. Nakon toga se u ostatak dodaje MeOH (15 mL), zatim sledi dodavanje p-TSA • H20 (100 mg, 0,52 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. U smešu se dodaje voda (100 mL), ekstrahuje se sa EA (50 mL X 3). Organski slojevi se kombinuju, ispiraju sa zasidenim vodenim NaHCO3i rastvorom soli, suše preko Na2SO4, i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografije na koloni od silika gela (ispiranjem sa heksanom/etil acetatom) da se dobije 80 mg (69% prinos) 10-(2-hidroksietil)-2,2-dimetil-2,3,5,10-tetrahidro-[1,2]diazepino[3,4,5,6-def]karbazol-6(1H)-on-a kao čvrsta supstanca žute 1

boje. H NMR (DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7,47 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=7,2, 8,4 Hz), 4,88 (t, 1H, J=5,4 Hz), 4,21 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,65-3,68 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (s,

2H), i 1,07 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1] 298.1.

Primer 35: Sinteza jedinjenja 68

Jedinjenje 68: (R)-10a-metil-7,8,9,10,10a,11-heksahidro-5,6,7a,11-tetraazaciklohepta[def]ciklopenta[a]fluoren4(5H)-on

[0222]

Korak 1: (R)-metil 2-(1-(benziloksikarbonil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

[0223]

[0224] U suspenziju tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0)(1,72 g, 1,5 mmol) i CuI (0,29 g, 1,5 mmol) u 54 mL oftoluena dodaje se metil 3-amino-2-bromobenzoat (2,3 g, 10 mmol), (R)-benzil 2-etinil-2-metilpirolidin-1-karboksilat (3,0 g,12 mmol), i TEA (7 mL, 50 mmol). Smeša se meša 18 h na 100°C pod uslovima atomsfere azota. Nakon hlađenja, dodaje se voda (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3X20 mL) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa rastvorom soli (20 mL) i suše preko MgSO4. Smeša se cedi, i ostatak nakon ceđenja se ostavlja da ispari do isušivanja. Ostatak se prečišdava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom CH2Cl2kao eluenta da se dobiju 2,31g (R)-benzil 2-((2-amino-6-(metoksikarbonil)fenil)etinil)-2-metilpirolidin-1-karboksilat.

[0225] U refluksujudi rastvor (R)-benzil 2-((2-amino-6-(metoksikarbonil)fenil)etinil)-2-metilpirolidin-1karboksilata (1,1 g, 2,8 mmol) i dibromoetana (5,21 g, 2,8 mmol) u etanolu (20 mL) dodaje se prah cinka (1,43 g, 22 mmol) u jednom delu. Nakon refluksa od 8 h, reakciona smeša se cedi i ostatak nakon ceđenja se koncentruje do 3 mL, koji se sipa u vodu (15 mL). Reakciona smeša se ekstrahuje sa EA (20 mL x 3). Kombinovani ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, cede, i isparavaju da se dobije ulje svetlo braon boje, koje se postavlja na hromatografiju preko silika gela ispiranja sa heksanom : etil acetatom (5: 1) da se dobije (R)-metil 2-(1-1 (benziloksikarbonil)-2-metilpirolidin2-il)-1H-indol-4-karboksilat i (307 mg, 0,78 mmol). H NMR (CDCl3-d) δ 10,3 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,29-7,35 (m, 5H), 7,16 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,56-3,59 (m, 2H), 2,83-2,85 (m, 1H), 2,03-

2,07 (m, 2H), i 1,84-1,93 (m, 4H).MS (ESI) m/e [M+1] 393.0.

Korak 2: (R)-metil 2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

[0226]

[0227] Mešana smeša (R)-metil2-(1-(benziloksikarbonil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilata (307 mg, 0,78 mol), metanola (10 mL), i 10 % paladijuma na ugljeniku (50 mg) tretira se sa vodonikom koji se nalazi pod pritiskom u balonu na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, smeša se cedi kroz „Celite“ i ostatak nakon ceđenja se koncentruje da se dobije (R)-metil 2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat (190 mg, 94 %).<1>H NMR (CDCl3-d1) δ 10,9 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,24 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,14 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,40-3,43 (m, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 2,78-2,81 (m, 1H), 2,23-2,26 (m, 3H), i 1,94 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1]<+>259.0.

Korak 3: (R)-metil 2-(1-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

[0228]

[0229] (R)-Metil 2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat (190 mg, 0,74 mmol) se rastvara u CH3CN (25 ml) i metilbromoacetatu (250 mg, 1,6mmol). Zatim se dodaje DIPEA (350mg, 2,7mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi oko 20 časova. Reakciona smeša se nakon toga razblaži sa CH2Cl2(15 ml) i ispira sa vodom tri puta. Organski sloj se suši sa MgSO4i koncentruje da se dobije 146 mg (R)-metil 2-(1-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-1

indol-4-karboksilat. H NMR (CDCl3-d) δ 7,85 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,13-7,29 (m, 3H), 4,92 (s, 2H),

3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,62 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 4H), i 1,94 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1] 331.0.

Korak 4: (R)-metil 11b-metil-6-okso-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-1H-indolizino[8,7-b]indol-7-karboksilat

[0230]

[0231] (R)-metil 2-(1-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat (146 mg, 0,44 mmol) u balonu od 25-mL, se tretira sa anhidrovanim MeSO3H (10 mL). Balon se oprema sa refluks kondenzatorom i zagreva do 60 °C 1 h. Nakon toga, rekaciona smeša se hladi u ledenom kupatilu i razblažuje sa destilovanom vodom (2,0 mL). Vrednost pH rastvora se povedava do pH∼10 dodavanjem zasidenog vod. NaHCO3. Reakciona smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (3x20 mL), i organski ekstrakti se ispiraju sa rastvorom soli (1x20mL), suše preko Na2SO4, cede, i koncentruju. Ostatak se prečišdava fleš hromatografijom (20 do 60% EtOAc/heksanima) da se dobije (R)-metil 11b -metil-6-okso-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-1H-indolizino[8,7-b]indol-7-

karboksilat (58 mg 44%).MS (ESI) m/e [M+1] 299.0.

Korak 5: (R)-10a-metil-7,8,9,10,10a,11-heksahidro-5,6,7a,11-tetraazaciklohepta[def]

ciklopenta[a]fluoren-4(5H)-on

[0232]

[0233] Rastvor jedinjenja (R)-metil 11b-metil-6-okso-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-1H-indolizino[8,7-b]indol-7karboksilata (58 mg, 0,19 mmol), sirdetne kiseline (0,4 mL), i hidrazin hidrata (0,2 mL) u metanolu (10 mL) se zagreva na refluksu. Nakon 7 h, reakcija se ohladi i dodaje se voda (5 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x5 mL) i kombinovani organski slojevi se ispiraju sa rastvorom soli (10 mL) i suše preko MgSO4. Smeša se cedi, ispira do isušenja, i ostatak se prečišdava pomodu Pre-TLC upotrebom CH2Cl2kao eluenta da se dobije 40 mg (R)-10a-metil-1 7,8,9,10,10a,11-heksahidro-5,6,7a,11-tetraazaciklohepta[def]ciklopenta[a]fluoren-4(5H)-on. H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,24-3,26 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J=18,4 Hz), 2,37-2,38 (m, 1H), 2,30-2,32 (m, 1H), 2,20-2,21 (m, 1H), 1,95-1,96 (m,

1H), 1,41-1,43 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), i 1,18-1,19 (m 1H).MS (ESI) m/e [M+1] 281.0.

Primer 36: Sinteza Jedinjenja 69

Jedinjenje 69: (R)-2-fluoro-10a-metil-7,8,9,10,10a,11-heksahidro-5,6,7a,11-tetraazaciklohepta

[def]ciklopenta[a]fluoren-4(5H)-on

[0234]

Korak 1: Metil 2-bromo-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoat

[0235]

[0236] U rastvor metil 3-amino-2-bromo-5-fluorobenzoata (25,0g, 100 mmol) i K2CO3(42,0g, 302 mmol) u DCM-u (250mL) dodaje se anhidrid 2,2,2-trifluorosirdetne kiseline (249,0g, 1,197mol) na 5 -10°C pod uslovom azota. Smeša se meša preko nodi na 25°C. Rekaciona smeša se razblažuje sa DCM, ispira sa H2O (200mLX2) i zasudenim NaHCO3vod. (200mLx2), suši preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentruje da se dobije 34,0 g (98%) metil 2-bromo-5-fluoro-3-(2,2,2-1

trifluoroacetamid)benzoata kao čvrste supstance bele boje. H NMR (CDCl3-d1) δ 8,87 (s, 1H), 8,36 (d, 1H,J=6,4 Hz), 7,43 (d, 1H,J=5,2 Hz), 3,98 (s, 3H).

Korak2:(R)-benzil2-((4-fluoro-2-(metoksikarbonil)-6-(2,2,2trifluoroacetamid)fenil)etinil)-2-metilpirolidin-1karboksilat

[0237]

[0238] Smeša metil 2-bromo-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetamid)benzoata (27,52g, 80 mmol), (PPh3)2PdCl2(2,8 g, 4 mmol), (R)-benzil 2-etinil-2-metilpirolidin-1-karboksilat (19,44 g, 80 mmol), bakar(I) jodid (764 mg, 4 mmol) i tetrametilguanidin (27,6 g, 240 mmol) u DMF-u (200 mL) zagreva se na 80°C sa sistemom zaštite azota u trajanju od 16 sati. Ohlađena reakciona smeša se razblažuje sa EA (3X200 mL) i vodom (800 mL). Organski sloj se razdvaja, ispira sa vodom (2x200 mL), suši (Na2SO4), i koncentruje. Preostali ostatak se postavlja na hromatografiju na silika gelu, ispira sa gradijentom 0-30% EtOAc u heksanu da se dobije proizvod (R)-benzil 2-((4-fluoro2-(metoksikarbonil)-6-(2,2,2trifluoroacetamid)fenil)etinil)-2-metilpirolidin-1-karboksilat (21 g, 53%)

1

kao čvrsta supstanca bele boje. H NMR (DMSO-d1) δ 11,01 (s, 1H), 7,64-7,77 (m, 1H), 7,36 (m, 5H),7,19-7,31 (m, 1H), 5,04-5,12 (m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,44-3,47 (m, 2H), 2,0-2,29 (m, 2H), 1,90-

1,97 (m, 2H), i 1,69 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1] 507.0.

Korak 3: (R)-metil 6-fluoro-2-(2-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

[0239]

[0240] U rastvor (R)-benzil 2-((4-fluoro-2-(metoksikarbonil)-6-(2,2,2trifluoroacetamid)fenil)etinil)-2metilpirolidin-1-karboksilata (5,0g, 10mmol) u toluenu dodaje se cink (II) bromid (11,25g, 50 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva na 80°C sa sistemom zaštite azota u trajanju od 15 sati. Rastvarač se uklanja pod uslovima smanjenog pritiska, i ostatak se tretira sa DCM-om (500 mL) i vodom (800 mL). Organski sloj se razdvaja, ispira sa vodom (2x200 mL), suši (Na2SO4), i koncentruje. Preostali ostatak se postavlja na hromatografiju na silika gelu, ispira sa gradijentom 0-50% EtOAc u heksanu da se dobije proizvod (R)-metil 6-fluoro-2-(2-metil1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

1

(1,9 g, 51%) kao čvrsta supstanca žute boje. H NMR (CDCl3-d1) δ 9,97 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J=10,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J=1,2 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,86-3,88 (m,2H), 2,91-2,96 (m,1H),

2,25-2,28 (m,1H), 2,12-2,16 (m, 2H), i 1,99 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1] 507,0.

Korak 4: (R)-metil 6-fluoro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

[0241]

[0242] U rastvor (R)-metil 6-fluoro-2-(2-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilata (1,0 g, 1,9 mmol) u MeOH dodaje se NaBH4(706 mg, 11,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ostavljena na refluksu 4 sata sa sistemom zaštite azota. Rastvarač se uklanja pod uslovima smanjenog pritiska. Ostatak se rastvara u DCM (200 mL), koji se ispira sa vodom (200 mL) i rastvorom soli (200 mL), suši preko Na2SO4i koncnetruje da se dobije željeni proizvod kao ulje žute boje. (R)-metil 6-fluoro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-1

karboksilat (727 mg, 98%). H NMR (CD3OD-d1) δ 7,50 (dd, 1H, J=10,2, 2,4 Hz), 7,32 (d,1H, J=9,0, 2,4 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,03-3,12 (m, 2H), 2,27-2,32 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 3H), i 1,60 (s,

3H). MS (ESI) m/e [M+1] 276.0.

Korak 5: (R)-Metil 6-fluoro-2-(1-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat

[0243]

[0244] U mešanu smešu (R)-metil 6-fluoro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilata (1,0, 1,27 mol), CH3CN (50 ml) i metilbromoacetata (0,58 g, 3,82mmol) se dodaje DIPEA(0,82 g, 6,35 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi oko 20 časova. Reakciona smeša se nakon toga razblažuje sa CH2Cl2(15 ml) i ispira sa vodom tri puta. Organski sloj se suši sa MgSO4i koncentruje da se dobije 0,85 g (R)-metil 6-fluoro-2-(1-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilata.<1>H NMR (CD3OD-d4) δ 7,47 (dd, 1H, J=2,4, 12,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J=2,4, 9,0 Hz), 6,89 (s,1H), 3,95 (s, 3H), 3,66-3,68 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16-3,17 (m, 2H), 2,722,75 (m, 1H), 1,88-2,02 (m, 4H), i 1,44 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+1]<+>349.0.

Korak 6: (R)-metil9-fluoro-11b-metil-6-okso-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-1H-indolizino[8,7-blindol-7-karboksilat

[0245]

[0246] (R)-metil 6-fluoro-2-(1-(2-metoksi-2-oksoetil)-2-metilpirolidin-2-il)-1H-indol-4-karboksilat (100 mg) tretira sa sa anhidrovanim MeSO3H (6 mL) u balonu od 25mL. Balon se oprema sa refluks kondenzatorom i zagreva do 60 °C 1 h. Nakon toga, reakciona smeša se hladi u ledenom kupatilu i razblažuje sa destilovanom vodom (6,0 mL). Vrednost pH rastvora se povedava do pH∼10 dodavanjem zasidenog vod. NaHCO3. Reakciona smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (3x5 mL). Organski ekstrakti se kombinuju i ispiraju sa rastvorom soli (1x5mL suši preko Na2SO4, cedi, i koncentruje. Ostatak se prečišdava pomodu Pre-TLC da se dobije (R)-metil 9-fluoro-11bmetil-6-okso-2,3,5,6,11,11bheksahidro-1H-indolizino[8,7-b]indol-7-karboksilat(30 mg).<1>H NMR (CDCl3-d) δ 7,14-7,224 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,81-3,84 (m, 1H), 3,57-3,59 (m, 1H), 3,22-3,24 (m, 1H), 2,92-2,94 (m, 1H), 2,39-2,40 (m,1H), 2,16-2,17 (m,1H),1,93-1,94 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), i 1,56-1,57 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+1]<+>317.0.

Korak 7: (R)-2-fluoro-10a-metil-7,8,9,10,10a,11-heksahidro-5,6,7a,11-tetraazaciklohepta[def]ciklopenta[a]fluoren4(5H)-on

[0247]

[0248] Rastvor jedinjenja (R)-metil 9-fluoro-11b-metil-6-okso-2,3,5,6,11,11b-heksahidro-1H-indolizino[8,7b]indol-7-karboksilata (90 mg), sirdetne kiseline (0,54 g), i hidrazin hidrata (0,28g) u metanolu (30 mL) se zagreva na refluksu. Nakon 5 h, reakcija se hladi i dodaje se voda (5 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x5 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodenim rastvorom soli (10 mL) isuše preko MgSO4. Smeša se cedi, i ostatak nakon ceđenja isparava do isušivanja, i ostatak se prečišdava pomodu Pre-TLC upotrebom CH2Cl2kao eluenta da se dobije 80 mg (R)-2-fluoro-10a-metil-7,8,9,10,10a,11-heksahidro-5,6,7a,11-tetraazaciklohepta 1

[def]ciklopenta[a]fluoren-4(5H)-on-a. H NMR (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,20 (d, 1H, J=10,2 Hz), 3,76 (d, 1H, J=16,4 Hz), 3,34 (d, 1H, J=16,4 Hz), 2,99-3,02 (m, 1H), 2,54-2,58 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 1H), 1,90-1,94 (m, 1H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), i

1,43-1,45(m, 1H), MS (ESI) m/e [M+1] 299.

Biološka aktivnost

PARP-1 enzimski test

[0249] PARP-1 enzimski test se izvodi upotrebom postupka koji je modifikovan za kit HT F Homogeni PARP test inhibicije (Trevigen). 8,8 nM PARP-1 se prethodno inkubira sa različitim koncentracijama jedinjenja u puferu koji sadrži 100 mM Tris-HCl pH 8,0, 100 mM NaCl, 20 mM MgCl2, i 1% DMSO u trajanju od 30 min na ST. Reakcija auto-PARilacije se inicira dodavanjem 500 nM NAD i 20 ng/ul aktivirane DNK (Sigma) i inkubira na RT u trajanju od 40 min. Preostali NAD se detektuje inkubacijom sa kružnim rastvorom testa koji sadrži 1% etanola, 0,30 U/ml alkohol dehidrogenaze, 25 uM resazurina, i 0,25 U/ml diaforaze za 50 min na ST. Koncentracija NAD je proporcionalna fluorescentnom signalu na Ex540nm/Em 590nm. Vrednosti IC50Sse računaju na osnovu preostale enzimske aktivnosti (obrzina opadanja NAD) u prisustvu rastudih koncentracija jedinjenja.

PARP-2 i PARP-3 enzimski test

[0250] PARP-2 i PARP-3 enzimski testovi se izvode upotrebom komercijalnog PARP-2/PARP-3 Chemiluminescent Assay Kit (BPS Biosciences) i protokolima koji idu zajedno uz kitove. Ukratko, histoni su obloženi na ploči sa visokim vezivanjem, i inkubirani sa PARP-2 ili PARP-3, i povedanim koncentracijama jedinjenja tokom 0,5h. zatim se u bunaride dodaju, biotinilovani NAD i aktivirana DNK. Biotinilovani proizvod PARilacije se meri dodavanjem streptavidin-HRP i HRP supstrata koji proizvode hemiluminiscenciju. Vrednosti IC50Sse računaju na osnovu preostale enzimske aktivnosti u prisustvu povedanih koncentracija jedinjenja.

Tankiraza-2 enzimski test

[0251] Tankiraza-2 enzimski test se izvodi upotrebom komercijalnlog Tankyrase-2 Chemiluminescent Assay Kita (BPS Biosciences) i protokola koji ide uz kit. GST-kondenzovana tankiraza-2 (rekombinantni protein eksprimiran i prečišden od Bacluovirus-a) su obloženi na ploču koja je prethodno obložena sa GSH, i inkubirana sa rastudim koncentracijama jedinjenja tokom 0,5 h. Zatim se u bunaride dodaje, biotinilovani NAD. Biotinilovani proizvod auto-PARilacije meri se dodavanjem streptavidin-HRP i HRP supstrata sa proizvodom hemiluminiscencije. Vrednost IC50se računa na osnovu preostale enzimske aktivnosti u prisustvu povedanih koncentracija jedinjenja.

Test PARilacije

[0252] HeLa delije se zasejavaju u ploči sa 96 bunarida sa prozirnim dnom i „black wall“ na početnoj koncentraciji od 5000 delija po/bunaridu u medijumu za kulturu (100 mL DMEM-a koji sadrži 10%FBS, 0,1 mg/mL penicilin-streptomicina, i 2 mMLglutamina). Ploče se inkubiraju 4 h na 37 °C u uslovima atmosfere 5% CO2, zatim se jedinjenja dodaju u serijskim razblaženjima tokom osam tačaka preko 0,01 nM-10 mM opsega konačne koncentracije u 0,1% DMSO/medijumu za kulturu. Ploča se nakon toga inkubira oko 18 h na 37°C u 5% CO2. Nakon toga se izaziva DNK oštedenje dodavanjem 60 mL H2O2rastvora u PBS-u (konačna koncentracija 200 mM). Kao negativna kontrola, koriste se delije koje nisu tretirane sa H2O2. Ploča se drži na 37°C 5 min. Nakon toga se medijum polako ukloni inverzijom ploče, i delije se fiksiraju dodavanjem ledenog MeOH (100 mL/bunaridu) i drži se na -20°C 20 min. Nakon uklanjanja fiksativa inverzije ploče i ispiranja 10 puta sa PBS (120 mL), dodaju se pufer za detekciju (50 mL/bunaridu, koji sadrži PBS, Tween (0,1 %), i BSA (1 mg/mL)) zajedno sa primarnim PAR mAt (Alexis ALX-804-220, 1:2000), sekundarnim anti-mišjim Alexa Fluor 488 antitelom (Molekulske Probe A11029, 1:2000), i nuklearna boja DAPI (Molekulske Probe D3571, 150nM). Nakon prekonodne inkubacije na 4°C u mraku, uklanjanja rastvora, i ispiranja 6 puta sa PBS (120 mL), ploča se čita na ArrayScan VTI (ThermoFisher). Pradenje PAR polimera vrši se detekcijom Alexa488 na XF100_485_20, vreme izlaganja od 0,05 s, i identifikacijom nukleusa pradenjem DAPI sa XF100_386_23, vreme izlaganja od 0,01 s. Srednja vrednost ukupnog intenziteta delija računa se merenjem srednje vrednosti ukupnog intenziteta nukleusa u odnosu na ukupan broj DAPI-obeleženih nukleusa. Vrednsot EC50se određuje na osnovu preostale enzimske aktivnosti u prisustvu povedane PARPi koncentracije.

[0253] Jedinjenja 1-69 kao što je ovde prikazano, su testirana, i pokazano je da inhibiraju PARP, kao što su PARP-1, PARP -2, PARP3, i Tankiraza-2, sa vrednostima IC50koje imaju opseg od subnanomolarnih do 10 mikromolarnih.

IC50s i EC50s nM

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano od jedinjenja Formule (I):

ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: RNse bira od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; X se bira iz grupe koja obuhvata C, N, O, i S; m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno broj 0, 1, 2, ili 3; t je je broj od 0, 1, 2, ili 3; R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od halogena, CN, NO2, OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<2>se bira od vodonika, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki nezavisno odabrani od vodonika, halogena, -NR<9>R<10>, -OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>,-NR<9>CONR<10>R<11>, -NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno pociono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<6>), i/ili (R<6>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člane zasidene, delimično ili u potpunosti nezasiden prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-ili -SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pod uslovom da kada X je O, R<5>i R<6>su odsutni, kada X je N, R<6>je odsutan, kada X je S, R<5>i R<6>su odsutni, ili najmanje R<5>i R<6>je okso, kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan, kada jedan od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan, kada X je C i kada jedna od R<5>i R<6>je okso, drugi je odsutan; R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, pri čemu se svaki bira od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<12>se bira od CN, halogena, haloalkil, NO2, -NR’R", -OR’, oxo, -COR’, -CO2R’,-CONR’R", -NR’CONR"R"’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu R’, R", i R’’’ se nezavisno biraju od vodonika, haloalkila, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8 člani zasideni, delimično ili potpuno nezasideni prsten koji ima od 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i SO2-. R<13>je odabran od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklila.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje je odabrano od jedinjenja Formule (II):

ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: RNje odabran od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno broj 0, 1, 2, ili 3; t je broj od 0, 1, 2, ili 3; R<1>, u svakom slučaju, je nezavisno odabran od halogena, CN, NO2, OR<9>, NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<9>SO2R<10>, CONR<9>R<10>, COOR<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<2>se bira od vodonika, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, pri čemu se svaki nezavisno bira od vodonika, halogena, -NR<9>R<10>, -OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>,-NR<9>CONR<10>R<11>, -NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroarila, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<6>), i/ili (R<6>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) to za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-i -SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pod uslovom da kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan, kada jedan od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan, i kada jedna od R<5>i R<6>je okso, drugi je odsutan; R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki odabrani od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<12>je odabran od CN, halogena, haloalkil, NO2, -NR’R", -OR’, okso, -COR’, -CO2R’,-CONR’R", -NR’CONR"R"’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu R’, R", i R’’’ su nezavisno odabrani od hidrogen, haloalkil, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasiden, delimično il u potpunosti nezasiden prsten koji ima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-ili -SO2-. R<13>se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklil.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje je odabrano od jedinjenja frmule (III):

ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: RNse bira od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R ; m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, nezavisno broj 0, 1, 2, ili 3; t je broj od 0, 1, 2, ili 3; 1 9 9 10 R , u svakom slučaju, je nezavisno odabran od halogena, CN, NO2, OR , NR R , 9 10 9 10 9 10 9 9 NR COR , NR SO2R , CONR R , COOR , SO2R , alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<2>se bira od vodonika, COR<9>, CONR<9>R<10>, CO2R<9>, SO2R<9>, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<3>, R<4>, R<5>, R<7>i R<8>, koji mogu da budu isti ili različiti, su svaki nezavisno odabrani vodonika, halogena, -NR<9>R<10>, -OR<9>, okso, -COR<9>, -CO2R<9>, -CONR<9>R<10>, -NR<9>CONR<10>R<11>,-NR<9>CO2R<10>, -NR<9>SO2R<10>, -SO2R<9>, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkinil, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, ili (R<3>i R<4>), i/ili (R<4>i R<5>), i/ili (R<5>i R<7>), i/ili (R<7>i R<8>), zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimično ili u potpunosti nezasideni prsten koji ima 0, 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-, i -SO2-, i pomenuti prsten je opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>, pod uslovom da kada jedan od R<3>i R<4>je okso, drugi je odsutan, i kada jedna od R<7>i R<8>je okso, drugi je odsutan; R<9>, R<10>, i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, se svaki biraju od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu svaki od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom R<12>; R<12>se bira od CN, halogena, haloalkil, NO2, -NR’R", -OR’, okso, -COR’, -CO2R’,-CONR’R", -NR’CONR"R"’, -NR’CO2R", -NR’SO2R", -SO2R’, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, pri čemu R’, R", i R’’’ su nezavisno odabrani od, haloalkil, alkil, arilalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, i heteroaril, ili (R’ i R"), i/ili (R" i R’’’) zajedno sa atom(ima) za koje su vezani, obrazuju 3-do 8-člani zasideni, delimični ili u potpunosti nezasideni prsten kojiima 0, 1 ili 2 dodatna heteroatoma koji su nezavisno odabrani od -NR<13>-, -O-, -S-, -SO-ili -SO2-; i R<13>se bira od vodonika, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, i heterociklil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, pri čemu m i n su zajedno broj 1. 1
5. Jedinjenje prema Zahtevu 3, pri čemu t je 1, i R je halogen ili alkil. 2
6. Jedinjenje prema Zahtevu 3, pri je čemu R vodonik. 4 5
7. Jedinjenje prema Zahtevu 3, pri čemu R i R , zajedno sa atomom(ima) za koji(e) su vezani, obrazuju 5-člani zasideni prsten koji ima jedan heteroatom azota.
8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva koje se bira od slededih jedinjenja:

ili njihovih stereoizomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu koje je

ili njegov stereoizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač i kao aktivni sastojak terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-9 ili njegov stereoizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9 ili njegov stereoizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotebu u lečenju kancera koji reaguje na inhibiciju Poli(ADP-riboza) polimeraze.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9 ili njegov stereoizomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotebu u lečenju najmanje jedne bolesti koja reaguje na inhibiciju Poli(ADP-riboza) polimeraze.