RS56664B1

RS56664B1 - Farmaceutski sastav koji sadrži ace inhibitor i blokator kalcijumskih kanala

Info

Publication number: RS56664B1
Application number: RS20171233A
Authority: RS
Inventors: Elzbieta Turczyn
Original assignee: Adamed Sp Zoo
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2013-11-12
Publication date: 2018-03-30
Also published as: EA201590529A1; MX353689B; HUE035163T2; BR112015010119A2; ES2650468T3; UA114439C2; EA027568B1; ZA201504265B; MY170451A; AU2013346397B2; AU2013346397A1; PL227900B1; PL2919815T3; PH12015501036B1; EP2919815B1; MX2015006122A; HRP20171863T1; PH12015501036A1; WO2014076632A1; PT2919815T

Description

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na stabilan farmaceutski sastav koji sadrži inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i blokator kalcijumskih kanala (CCB), postupak za proizvodnju ovog sastava, jedinični oblik doziranja koji sadrži ovaj sastav na za upotrebu ovog sastava u terapijama vezanim za hipertenziju.

Stanje tehnike

[0002] Hipertenzija je jedan od najozbiljnijih zdravstvenih problema na svetu. Smatra se da je glavni faktor rizika od smrtnosti i najčešći faktor rizika za kardiovaskularne bolesti.

[0003] Klinička ispitivanja pokazala su ograničenu efikasnost tradicionalno korišćene monoterapije.

[0004] Upotreba kombinacije dve lekovite supstance iz različitih terapeutskih grupa koje deluju različitim patofiziološkim mehanizmima omogućava postizanje boljeg antihipertenzivnog efekta i efikasniju zaštitu od oštećenja organa u hipertenziji. Pored toga, upotreba kombinovanih proizvoda je efikasnija od monoterapije jer je moguće pojednostaviti režime lečenja i povećati usklađenost bolesnika.

[0005] Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, takođe poznati kao ACE inhibitori ili ACE-I, efikasni su u svim tipovima hipertenzije. Deluju uglavnom inhibiranjem sinteze angiotenzina II i blokiranjem degradacije bradikinina.

[0006] U praksi, tokom lečenja hipertenzije, najčešće korišćene kombinacije su ACE inhibitori koji se primenjuju sa drugim terapeutskim agensima kao što su blokatori kalcijumskih kanala (antagonisti CCB/Ca<+2>), diuretici, inhibitori HMG-CoA reduktaze, beta blokatori, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, antagonisti angiotenzina II i njihove kombinacije.

[0007] Blokatori kalcijumskih kanala (CCB), koji se koriste u kombinaciji sa ACE inhibitorima, takođe su poznati kao antagonisti kalcijuma. Oni aktiviraju renin-angiotenzinaldosteronski sistem (RAAS) i simpatički nervni sistem vazodilatacijom. To, pak, izaziva vazokonstrikciju i zadržavanje natrijuma i vode u organizmu.

[0008] Kombinacija terapije antagonistima kalcijuma pomoću ACE inhibitora inhibira negativne efekte kompenzacionih mehanizama, a takođe i poboljšava zaštitni efekat u odnosu na razvoj dijabetične nefropatije i smanjenje hipertrofije leve komore.

[0009] I ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala su podložni degradaciji. Dokumenti stanja tehnike opisuju probleme povezane sa nedostatkom stabilnosti sastava koji uključuju i ACE inhibitore i blokatore kalcijumskih kanala.

[0010] Tipovi i postupci identifikacije pojedinačnih degradanata ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala opisani su u monografijama SAD Farmakopeja i Evropska Farmakopeja. Farmaceutski prihvatljive granice za ove degradante su specifikovane, na primer u Britanska Farmakopeja.

[0011] Razlaganje aktivnih supstanci (ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala) tokom proizvodnje i skladištenja može negativno uticati na efikasnost kombinovane terapije i može dovesti do toga da proizvedeni lek ne ispunjava zahteve hemijske čistoće ili farmaceutske moći.

[0012] U slučaju blokatora kalcijumskih kanala, degradacija se javlja prvenstveno u prisustvu vode i alkohola, što dovodi do hidrolize, transesterifikacije ili oksidacije.

[0013] U slučaju ACE inhibitora, degradacija se najčešće dešava u kontaktu sa vodom ili pod povišenom temperaturom, što dovodi do esterifikacije, dehidracije ili hidrolize (zbog intramolekularne ciklizacije sa eliminacijom vode). Takođe je opisan negativni efekat ekscipijenata i mehaničkog naprezanja (naročito kompresije) na stabilnost određenih ACE inhibitora.

[0014] Rešenja problema koji se odnose na stabilnost ACE inhibitora su na primer u US5151433, gde je primenjeno stabilizujuće oblaganje ACE inhibitora ramipril. EP 317878 opisuje da mehaničko tretiranje doprinosi povećanju procenta rastvarača bez ramiprila i da smanjuje njegov sadržaja u farmaceutskom sastavu. US20030215526 opisuje upotrebu alkalne supstance za stabilizaciju ACE inhibitora i US2005181055 opisuje upotrebi osnovne materije i polivinilpirolidona. Farmaceutski sastavi koji sadrže karbonat alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala kao stabilizatore ACE inhibitora takođe su opisani u stanju tehnike (EP 280999, W2005094793 i WO2003059388).

[0015] Povećanje degradanata ACE inhibitora takođe je primećeno u slučaju fiksnog doznog oblika koji sadrži i ACE inhibitor i drugi aktivni sastojak, naročito u slučaju različitih hemijskih svojstava aktivnih sastojaka takvog sastava. Ovakva farmaceutska nekompatibilnost podrazumeva potrebu za stabilizujućim komponentama sastava. Iz stanja tehnike poznato je da se takva stabilizacija može postići korišćenjem stabilizujućih materija koje utiču na aktivne sastojke ili njihovim fizičkim odvajanjem.

[0016] Prijava BR 00/03282 opisuje sastav koja sadrži ramipril i amlodipin fizički odvojene jedan od drugog. Sastav je u obliku kapsule koja sadrži dva aktivna sastojka u obliku obloženih granula ili obloženih tableta. Fizičko odvajanje se takođe dobija kada je sastav u obliku obložene tablete, u kojoj se amlodipin i ramipril odvajaju unutrašnjim slojem.

[0017] Kao što je opisano u EP 1948136, efekat stabilizacije inhibitora angiotenzin konvertujućih enzima osetljivih na uticaj druge aktivne supstance može se takođe postići premazom sa gliceril dibehenatom.

[0018] WO2008065485 opisuje stabilan sastav u obliku kapsule koja sadrži granulat benazeprila i smeše amlodipina, pri čemu aktivni sastojci nisu fizički odvojeni. Sastav sadrži alkalne agense, čime se dobija pH> 6, a kao posledica stabiliše se ACE inhibitor koji je osetljiv na nisku pH vrednost.

[0019] WO2011/104588 opisuje farmaceutske sastave u obliku tablete koji sadrže ramipril i amlodipin besilat sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, pri čemu je ramipril u obliku granula, pri čemu su obložene granule ugrađene u ekstragranularnu matricu koja sadrži amlodipin besilat. Jasni su nedostaci oblika kapsula i superiornosti tableta sa granulama sa prevlakom sa ramiprilom i praškom amlodipina preko kapsula.

[0020] Takođe je poznat još jedan farmaceutski sastav u obliku kapsule koja sadrži granulirani ACE inhibitor i amlodipin, pri čemu aktivni sastojci nisu fizički odvojeni jedni od drugih. U takvom sastavu opisanom u WO2007040511, između ostalog, korišćeni su laktozni monohidrat i polisorbat 80. Stabilizujuća svojstva laktoze monohidrata protiv nestabilnih ACE inhibitora opisana je u WO2003028707. Upotreba polisorbata 80 je takođe poznata u takvim sastavima kako bi se poboljšao profil nečistoća aktivnih supstanci koje su osetljive ili hemijski nestabilne.

[0021] Sastavi kaptoprila/nifedipina u obliku jednostavne smeše dalje kompresovane do tablete i sastava smeše enalaprila/nitredipina ispunjene u kapsulama objavljene su u EP0381075. Aktivne materije nisu odvojene i mehaničko naprezanje nije primenjeno (u slučaju kapsula). Podaci o nivou nečistoća ovih sastava nisu navedeni. Međutim, kao što pokazuju eksperimenti stabilnosti koje je izvršio podnosilac predmetne prijave, jednostavne mešavine ACE-I/CCB (niti stabilizovane niti odvojene) ne pružaju farmaceutski prihvatljive rezultate.

[0022] Stabilni farmaceutski preparat koji sadrži ACE inhibitor i blokator kalcijumskih kanala pripremljen uz upotrebu fizičkog odvajanja komponenti je skup i radno intenzivan. Pružanje pogodnog pH za stabilizaciju ACE inhibitora zauzvrat je nepovoljno za stabilnost blokatora kalcijumskih kanala. Slično tome, upotreba stabilizatora ACE inhibitora može dovesti do povećanja degradanata blokatora kalcijumskih kanala.

[0023] Slično tome, mehanički pritisak ACE inhibitora koji se primenjuju tokom operacija fizičkog odvajanja aktivnih supstanci jedni od drugih ili tokom agregacije frakcije koja sadrži ACE inhibitor (npr. granulacija) može doprineti povećanju nivoa nečistoća.

[0024] Zbog toga je poželjno povećati stabilnost farmaceutskog sastave koji sadrži ACE inhibitor i blokator kalcijumskih kanala bez upotrebe agenasa za stabilizaciju i agenasa za podešavanje pH, uz minimalno smanjenje mehaničkog opterećenja ACE inhibitora. Da bi se optimizovao proces pripreme takvog sastava, takođe je poželjno odsustvo fizičkog odvajanja aktivnih sastojaka.

[0025] Gore navedeni problemi su prevaziđeni ovim pronalaskom koji pruža stabilan farmaceutski sastav koji sadrži ACE inhibitor i blokator kalcijumskih kanala, pri čemu se nivo degradanata aktivnih supstanci održava na farmaceutski prihvatljivom nivou bez potrebe za upotrebom agenasa za stabilizaciju i agenasa za podešavanje pH, i gde je mehanički tretman ACE inhibitora minimiziran. Pronalazak takođe daje farmaceutski sastav, pri čemu aktivne supstance, tj. inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala, nisu fizički odvojeni jedni od drugih.

[0026] Farmaceutski sastav, koji je predmet pronalaska, je mešavina:

a) praška koji sadrži ACE inhibitor gde je ACE inhibitor odabran od ramiprila, perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata i

b) granulata koji sadrži blokator kalcijumskih kanala, pri čemu je blokator kalcijumskih kanala odabran od amlodipina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata,

gde prašak a) i granulat b) sadrže jedan ili više ekscipijent, i gde prašak a) nije fizički odvojen od granulata b).

[0027] Takođe se opisuje proces pripreme farmaceutskog sastave pronalaska.

[0028] Nadalje, pronalazak pruža jedinični dozni oblik koji sadrži farmaceutski sastav pronalaska.

Opis slika

[0029]

Slika1 je dijagram toka koji ilustruje postupak pripreme sastava prema pronalasku. Slika 2 prikazuje rezultate procene kompatibilnosti aktivnih sastojaka amlodipin benzensulfonata i perindopril terc-butilamina pomoću DSC analize.

Detaljan opis pronalaska

[0030] Značenje izraza korišćenih u opisu objašnjeno je u nastavku.

[0031] Izraz „stabilni farmaceutski sastav“ odnosi se na sastav koji nije podložan degradaciji i u kom se nivo svih degradiranih aktivnih supstanci održava na farmakološki prihvatljivom nivou - to je nivo naveden u relevantnim monografijama medicinskih supstanci Britanska Farmakopeja ili SAD Farmakopeja, a u slučaju odsustva odgovarajuće monografije eksperimentalno je utvrđen na osnovu ispitivanja stabilnosti u skladu sa smernicama International Conference on Harmonisation Requirements for Medicines.

[0032] Izraz „bez fizičkog odvajanja“ znači da su aktivne supstance u fizičkom kontaktu jedne sa drugima. Ostatak aktivnih supstanci u kontaktu znači da se u toku tehnološkog procesa ne koriste tehnike koje dovode do fizičkog odvajanja, kao što je npr. premazivanje granula, zrna ili peleta koje sadrže aktivne supstance pre njihove ugradnje u kapsulu, vrećicu ili njihovu upotrebu kao komponenate čvrstih farmaceutskih oblika, primenu separacionih slojeva u čvrstim doznim oblicima, mikrokapsulaciju, nanokapsulaciju, formiranje mikrosfera, primenu dvokomornih terapeutskih sistema sa membranama polupropusnim za vodu ili korištenjem matrice (niz) koje služe kao nosač za lek u odvojenim komorama, na primer želatin matrica.

[0033] Izraz „blokator kalcijumskih kanala“ odnosi se na supstance koje su u stanju da blokiraju (inhibiraju) kalcijumski kanal u ćelijama tela. Kalcijumski kanal je vrsta membranskog receptora i stoga se može vezati sa specifičnim supstancama, zvanim antagonisti, čime se blokira ili smanjuje mogućnost otvaranja kanala. Smanjenje mogućnosti otvaranja kalcijumskih kanala smanjuje priliv kalcijumovih jona u ćelije i smanjuje njihovu međućelijsku koncentraciju. Izraz „blokator kalcijumskih kanala“ je sinonim za izraz „antagonist kalcijuma“ i „antagonist kalcijumskih kanala“.

[0034] Izraz „ACE inhibitor“ je sinonim za izraz ACE-I i opisuje inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima, tj. aktivnu supstancu koja deluje uglavnom inhibiranjem sinteze angiotenzina II i blokiranjem degradacije bradikinina.

[0035] Izraz „uniformna smeša“ odnosi se na homogenu smešu, tj. smešu koja se karakteriše u suštini istom raspodelom komponenti u datom uzorku tokom celokupne težine ili zapremine smeše.

[0036] Predmet pronalaska je stabilan farmaceutski sastav koji se sastoji od mešavine

a) praška koji sadrži ACE inhibitor odabranog od ramiprila, perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata i

b) granulata koji sadrži blokator kalcijumskog kanala odabranog od amlodipin i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata,

[0037] U poželjnom otelotvorenju, stabilni farmaceutski sastav pronalaska sadrži so perindoprila sa terc-butilaminom ili argininom ili ramiprilom u obliku slobodne kiseline kao ACE inhibitor.

[0038] U jednom otelotvorenju, sastav prema pronalasku sadrži ACE inhibitor u procentu od 2,5 do 14 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu praška a).

[0039] U poželjnom otelotvorenju blokator kalcijumskih kanala je amlodipin benzensulfonat.

[0040] U jednom otelotvorenju, sastav prema pronalasku sadrži blokator kalcijumskih kanala u procentu od 3,5 do 11 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu granulata b).

[0041] Sastav, kao što je opisano u svim gore navedenim otelotvorenjima, pored ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala može sadržati jedan ili više ekscipijent ili nosač odabranih od punila (razblaživača), veznika, dezintegranata, adsorbenata, apsorbenata, boja, zaslađivača, glidanta, itd.

[0042] U jednom otelotvorenju, sastav prema pronalasku sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent odabran od punila, veznika, dezintegranata i glidanta.

[0043] Punila koja su korisna u sastavu kao što je opisano u svim gore navedenim otelotvorenjima obuhvataju skrob, mikrokristalnu celulozu, mikrokristalnu celulozu sa silicijum dioksidom, šećere kao što su saharoza, dekstroza i polihidrični alkoholi kao što su manitol i sorbitol i druga poznata punila.

[0044] Glidanti koji su korisni u sastavu kao što je opisano u svim gore navedenim rešenjima obuhvataju natrijum stearilfumarat, stearinsku kiselinu, metalne stearate kao što su magnezijum, kalcijum ili cink, talk, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, hidrogenirano biljno ulje, hidrogenizovano ricinusovo ulje, glicerol dibehenat, glicerol palmitostearat, glicerol monostearat, polietilen glikol, polimeri etilenoksida, silicijum dioksid, mineralno ulje, D-leucin i druga poznata maziva.

[0045] Veznici koji su korisni u sastavu kao što je opisano u svim gore navedenim rešenjima obuhvataju derivate celuloze kao što su hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, etil celuloza, hidroksietilceluloza, metilceluloza, želatin, šelak, zein, polimetakrilat, polivinilpirolidon, skrob, preželatinizovani skrob, alginske kiseline i njihove soli kao što su natrijum alginat, bezvodni ili hidrirani dibazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, sintetičke smole, magnezijum aluminijum silikat, polietilen glikol, dekstroza, ksilitol i bentoniti.

[0046] Dezintegranti koji su korisni u sastavu kao što je opisano u svim gore navedenim otelotvorenjima obuhvataju natrijum skrobni glikolat, unakrsno povezanu natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, kalcijum karboksimetilcelulozu, skrob, preželatinizovani skrob, krospovidon, mikrokristalnu celulozu i šumeće mešavine i druge eksipijensite poznati na primer iz „Handbook of Pharmaceutical Excipients” uređeno od strane R. C. Rowe, P. J. Sheskey i S. Owen, Pharmaceutical Press, izdanje VII.

[0047] U jednom aspektu sastava prema pronalasku prašak a) sadrži ekscipijente odabrane od punila i glidanta.

[0048] U poželjnom otelotvorenju sastava prema pronalasku, procenat punila u prašku a) je u rasponu od 0 do 97 težinskih %, a procenat glidanta je u opsegu od 0 do 2,5 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu praška a).

[0049] Poželjno, prašak a) sadrži od 80 do 97 težinskih % punila. Posebno poželjno punilo u prašku a) je preželatinizovani skrob. Poželjno, prašak a) sadrži od 0,5 do 2,5 težinskih % glidanta.

[0050] Posebno poželjno, glidant u prašku a) je natrijum stearil fumarat.

[0051] U jednom aspektu sastava prema pronalasku granulat b) sadrži ekscipijente odabrane od punila, veznika, dezintegranta i glidanta.

[0052] U poželjnom otelotvorenju sastava prema pronalasku, procenat punila u granulatu b) je od 0 do 70 težinskih %, procenat veznika je od 0 do 30 težinskih %, procenat dezintegranta je od 0 do 4,3 težinskih %, a procenat glidanta je od 0 do 1,5 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu granulata b). Poželjno, granulat b) sadrži od 55 do 70 težinskih % punila. Poželjno punilo u granulatu b) je mikrokristalna celuloza. Poželjno, granulat b) sadrži od 20 do 30 težinskih % veznika.

[0053] Posebno poželjan veznik u granulatu b) je bezvodni dibazni kalcijum-fosfat, hidroksipropilmetilceluloza ili njihova mešavina.

[0054] Poželjno, granulat b) sadrži od 0,8 do 4,3 težinskih % dezintegranta.

[0055] Posebno poželjan dezintegrant u granulatu b) je natrijum skrobni glikolat.

[0056] Poželjno, granulat b) sadrži od 0,8 do 1,5 težinskih % glidanta.

[0057] Posebno poželjno, glidant u granulatu b) je natrijum stearil fumarat. prašak a) nije fizički odvojen od granula b) u sastavu pronalaska. U ovoj varijanti, aktivna jedinjenja kao što su ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala nisu fizički odvojeni jedni od drugih.

[0058] Međutim, u jednom otelotvorenju sastava prema pronalasku, granulat b) je obložen. Cilj oblaganja je da se proizvede sloj granula. Oblaganje omogućava fizičko razdvajanje aktivnih supstanci jedne od druge. Glavna komponenta sloja je polimer koji stvara film.

Takav polimer može uključivati, npr. derivate celuloze kao što su hipromeloza, metilceluloza, etilceluloza, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polimetakrilati i druge supstance poznate stručnjacima u oblasti.

[0059] Osim toga, mogu se koristiti supstance koje sprečavaju lepljenje granulata, kao što su koloidni silicijum dioksid, talk i druge supstance poznate u struci. Pored toga, mogu se koristiti i druge supstance koje su dobro poznate u stanju tehnike za poboljšanje kvaliteta oblaganja. Procenat oblaganja u odnosu na težinu neprekidnog granulata izabran je u skladu sa principima poznatim u struci, na primer prema udžbeniku „Farmacja stosowana” koji su

1

uredili S. Janicki, A. Fiebig, PZWL, 4. izdanje. Poželjno je da je procenat sloja od 4-10 težinskih % u odnosu na težinu neobloženog granulata.

[0060] Poželjno, ekscipijenti koji se koriste u svim otelotvorenjima sastava prema pronalasku ne vrše stabilizujuće dejstvo na aktivne supstance.

[0061] pH stabilnog farmaceutskog sastava prema pronalasku koji sadrži ACE inhibitor u obliku praška, blokatora kalcijumskih kanala u granularnom obliku i farmaceutski prihvatljivog punila je od 5,1 do 5,6.

[0062] U poželjnom otelotvorenju, pH praška a) koji sadrži ACE inhibitor je u rasponu od 4,8 do 5,1.

[0063] Ni u jednom od otelotvorenja pronalaska se vrši podešavanje pH.

[0064] Takođe je opisan postupak za pripremu sastava prema pronalasku.

[0065] Proces sadrži:

• pripremu praškaste smeše koja sadrži ACE inhibitor i ekscipijente,

• pripremu granulata koji sadrži blokator kalcijuma, i

• mešanje pripremljenog granulata sa pripremljenim praškom kako bi se formirala uniformna mešavina.

[0066] U jednom otelotvorenju, priprema granulata koji sadrži blokator kalcijumskih kanala obuhvata sejanje aktivne supstance pomoću ekscipijensa, mešanje, kompresovanje i homogenizaciju, dok priprema praška obuhvata sejanje ACE inhibitora pomoću ekscipijensa i mešanja.

[0067] U jednom otelotvorenju, blokator kalcijumskih kanala se seje, meša i kompresuje punilima, veznicima, dezintegranatima i glidantima, dok se ACE inhibitor seje i meša sa punilima i glidantima.

[0068] U drugom otelotvorenju, blokator kalcijumskih kanala se meša i kompresuje sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom, natrijum stearil fumaratom i dibaznim kalcijum fosfatom, dok se ACE inhibitor seje i meša sa preželatiniziranim skrobom i natrijum stearil fumaratom.

[0069] U drugom otelotvorenju, blokator kalcijumskih kanala se meša sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom, natrijum stearil fumaratom i dibaznim kalcijum fosfatom, i zatim pušta kroz sito kako bi se formirale granule. Međutim, ovo otelotvorenje je manje povoljna i radno je intenzivnija.

[0070] U još jednom otelotvorenju, mešavina blokatora i punila kalcijumskog kanala podvrgava se vlažnoj granulaciji, koristeći pogodnu supstancu koja omogućava vlažnu granulaciju, izabranu iz vode, izopropil alkohol, etanol, aceton, metilen hlorid i njihove smeše, hidrofilne supstance koji imaju vezujuća svojstva, kao što su 2-20% vodeni ili etanolni rastvori želatina, vodeni rastvori glukoze, saharoze ili sorbitola u različitim koncentracijama, sirup kukuruza, rastvori derivata celuloze (hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza i hidroksietilceluloza), 1% rastvora natrijum alginata, rastvor polivinil alkohola, rastvor polivinilpirolidona i drugi ekscipijenti poznati iz struke koji se koriste u procesu granulacije kao što je opisano na primer u udžbeniku „Farmacja stosowana” koji su uredili S. Janicki, A. Fiebig, PZWL, 4. izdanje.

[0071] Preostali koraci u postupku pripreme sastava prema pronalasku koji sadrže granulat formiran mokrim granulacijom ostaju nepromenjeni.

[0072] Podnosilac predstavke navodi da, kada se prašak a) koji sadrži ACE inhibitor dalje podvrgava granulaciji slično kao blokator kalcijumskog kanal, bilo suvom kompaktnošću ili vlažnom granulacijom pomoću ekscipijenata, konačni sastav dobijen mešanjem dva granulata je manje povoljan od mešavine pronalaska.

[0073] Proces pripreme sastava prema pronalasku ilustrovan je na grafikonu protoka prikazanom na Slici 1 i detaljno opisan u Primerima.

[0074] Stabilni sastav kao što je opisano u svim gore navedenim rešenjima koji sadrže prašak a) ACE inhibitora i granulat b) blokatora kalcijumskih kanala može se koristiti kao:

• oralni prašak ili komponenta oralnog praška,

• sastav za pripremanje oralnog rastvora ili suspenzije ili sirupa.

[0075] U sledećem aspektu, pronalazak takođe sadrži jedinični dozni oblik koji sadrži sastav kao što je opisano u svim gore navedenim rešenjima. U poželjnom otelotvorenju jedinični dozni oblik koji sadrži stabilni sastav koji se sastoji od praška a) ACE inhibitora i granulata b) blokatora kalcijumskih kanala odabran je od:

pelete ili granule,

tablete,

vrećice, uključujući štapiće

ampule,

elastične (meke) ili tvrde želatinske kapsule,

skrobne kapsule i

hidroksipropilmetilcelulozne kapsule,

pri čemu pelete, granule, tablete i kapsule mogu biti predviđene za trenutno oslobađanje ili modifikovano oslobađanje, na primer, sa obloženim enterijerom.

[0076] U jednoj varijanti gore navedenog aspekta jedinični oblik doziranja sadrži ACE inhibitor u količini od 0,9 do 5,0 težinskih % i blokator kalcijumskih kanala u količini od 2,6 do 7,1 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu sastave.

[0077] Priprema oralnog rastvora, oralne suspenzije, sirupa, peleta, granula, tableta, vrećica, štapića, ampula, elastične (meke) ili tvrde želatinske kapsule, kapsula skroba i kapsula hidroksipropilmetilceluloze uz upotrebu sastava prema pronalasku se izvodi korišćenjem standardnih postupaka i sredstava poznatih u struci i opisanih na primer u udžbeniku „Farmacja stosowana” koji su uredili S. Janicki, A. Fiebig, PZWL, 4. izdanje.

[0078] Sastav prema pronalasku ili pripremljen postupkom prema pronalasku je stabilan tokom 3 i 6 meseci čuvanja na 40 ° C i 75% relativne vlažnosti. Povećanje ukupne nečistoće ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala tokom skladištenja ne prelazi granice navedene za farmaceutske sastave.

[0079] Raspored doziranja sastava prema pronalasku varira u zavisnosti od pola, starosne dobi i težine pacijenta, prirode bolesti i opciono drugih tretmana kojima je pacijent

1

podvrgnut. Doza jedinjenja ACE inhibitora može biti niža od korišćene doze kada se primenjuje samostalno. Pogodan način primene sastave je posebno oralna ruta.

[0080] Pronalazak će biti opisan u sledećim primerima specifičnih sastav i postupaka za pripremu sastav i doznih oblika:

Generalno, priprema sastava prema predmetnom pronalasku obuhvata merenje aktivnih supstanci i ekscipijenata u količinama prikazanim u Tabeli 1 i Tabeli 2 (za suvu granulaciju), i Tabeli 3 (za vlažnu granulaciju) odgovarajuće za željenu dozu, u procentu odgovarajućem za veličinu serije, a zatim prateći plan proizvodnje koji je prikazan u grafiku protoka prikazanoj na Slici 1. Pored sastojaka navedenih u Tabeli 1, 2 i 3, može se opciono koristiti i oblaganje koje sadrži hidroksipropilmetilcelulozu i koloidni silicijum dioksid za oblaganje granula.

[0081] Niže upotrebljene skraćenice imaju sledeće značenje:

AML - amlodipin benzensulfonat

RAM - ramipril

PER - terc-butilamin sol perindoprila

Tabela 1. Kvalitativni i kvantitativni sastav [mg] amlodipina/ramiprila - suva granulacija

Tabela 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav [mg] amlodipina/perindopril - suva granulacija

1

Tabela 3. Kvalitativni i kvantitativni sastav [mg] amlodipina/ramiprila - wet granulation

Primer 1.

[0082] Količine serije (bazirane na Tabeli 1) amlodipin benzensulfonata, mikrokristalne celuloze, bezvodnog dibaznog kalcijum fosfata, natrijum skrobnog glikolata i natrijum stearil fumarata seju se kroz sito. Posle mešanja, dobijena mešavina se podvrgava suvom kompresovanju. Dobijeni granulat amlodipina je procenjen u pogledu izgleda, gustine i jedinstvenosti granula (prosečan sadržaj amlodipin benzensulfonata od 95 do 105%, RSD ≤ 5%). Zatim su prethodno prosejane komponente: ramipril, preželatinizovani skrob i natrijum stearil fumarat dodati kao praškasto mešanje granulata. Smeša je mešana sve dok nije dobijena homogena i stabilna mešavina (prosečan sadržaj amlodipin benzensulfonata od 95 do 105%, RSD ≤ 5%).

Primer 1A.

[0083] Analogno primeru 1, dobijen je stabilan sastav amlodipina i perindoprila (na osnovu Tabele 2).

1

Primer 1B.

[0084] Sledeći stabilni sastavu su pripremljeni analogno Primeru 1 ili 1A: amlodipin i ramipril: i amlodipin i perindopril, respektivno, osim što su granule amlodipina obložene oblaganjem hidroksipropilmetilceluloze i koloidnog silicijum dioksida.

Primer 2.

[0085] U skladu sa Primerom 1, pripremljen je stabilan sastav ramiprila i amlodipina (prema Tabeli 3), sa razlikom da su amlodipin benzensulfonat, mikrokristalna celuloza, bezvodni dibazni kalcijum-fosfat i natrijum-stearil-fumarat mokro granulisani sa 10% vodenim rastvorom hidroksipropilmetilceluloze.

Primer 2A.

[0086] Stabilni sastav amlodipina i ramiprla je pripremljen analogno Primeru 2, osim što su amlodipin granule obložene premazom koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu i koloidni silicijum dioksida.

Primer 3. Priprema vrećica koja sadrži stabilan sastav ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala

[0087]

A) Stik-vrećice su ispunjene sastavom dobijenim prema Primeru 1 u obliku mešavine granulata amlodipina i praška koji sadrži ramipril.

B) Stik-vrećice su ispunjene sastavom dobijenim prema Primeru 2 u obliku mešavine granulata amlodipina i praška koji sadrži ramipril.

Primer 4. Priprema kapsula koji sadrže stabilan sastav ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala

[0088]

A) Tvrde želatinske kapsule veličine1 su ispunjene sastavom dobijenim prema Primeru 1 u obliku mešavine granulata amlodipina i praška koji sadrži ramipril. B) Tvrde želatinske kapsule veličine 0 su ispunjeni sastavom dobijenim prema Primeru 2 u obliku mešavine granulata amlodipina i praška koji sadrži ramipril.

Primer 5. Priprema tableta koje sadrže stabilni sastav ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala.

1

[0089] Sastav dobijen u skladu sa Primerom 1A u obliku mešavine granulata amlodipina i praška koji sadrži perindopril je kompresovan u tablete koristeći Korsch type XL 100 visokobrzinsku presu tableta, kako bi se dobile tablete sa sledećim parametrima:

AML_PER doza 5 mg/4 mg:

• masa: 214 mg

• prečnik tableta: 8 mm

• tvrdoća: 40-60 N

• vreme dezintegracije: ispod 5 min

• AML_PER doza 5 mg/8 mg:

• masa: 218 mg

• promer tableta: 8 mm

• tvrdoća: 35 - 50 N

• vreme dezintegracije: ispod 5 min

Primer 6.

[0090] Analogno Primerima 1-5, pripremljeni su stabilni sastave i jedinični dozni oblici za kombinaciju aktivnih supstanci ramipril i felodipin, felodipin i perindopril, trandolapril i felodipin, felodipin i kuinapril, moeksipril i felodipin, felodipin i fosinopril, enalapril i amodipin i perindopril, amlodipin i trandolapril, amlodipin i kuinapril, amlodipin i moeksipril, amlodipin i fosinopril, amlodipin i enalapril, kao i kapsule, vrećice i tablete koje sadrže ove sastave.

Primer 7. Stabilnost kapsula prema Primeru 4A, koji sadrži sastav prema Primeru 1.

[0091] Nečistoće jediničnog oblika doziranja pripremljenog u skladu sa Primerom 4A u obliku kapsule koja sadrži farmaceutski sastav ramiprila i amlodipina dobijenog za doziranje amlodipina i ramiprina 5mg/5 mg; 5mg/10mg i 10mg/10mg, respektivno su korišćeni postupcima i ograničenjima postavljenim u relevantnim monografijama Britanska Farmakopeja za nečistoće D i E ramiprila i eksperimentalno određene na osnovu ispitivanja stabilnosti u skladu sa smernicama International Conference on Harmonization Requirements for Medicine za nečistoće D amlodipina.

Tabela 4. Nečistoće ramiprila i amlodipin

1

[0092] Stabilnost farmaceutskog sastave u obliku kapsula koji sadrži amlodipin i ramipril u odgovarajućim dozama od 5 mg/5 mg; 5mg/10mg i 10mg/10mg, pripremljenog prema Primeru 4A, određen je procenom hemijske čistoće pomoću HPLC postupka na početku eksperimenta i nakon 3 i 6 meseci skladištenja pri 40 ° C/75% relativne vlažnosti.

[0092] Rezultati su prikazani u sledećim Tabelama 5, 6 i 7.

Tabela 5 Hemijska čistoća amlodipina/ramiprila 5 mg/5 mg kapsula postupkom HPLC

Tabela 6. Hemijska čistoća amlodipina/ramiprila 5 mg/10 mg kapsula postupkom HPLC

Tabela 7. Hemijska čistoća amlodipina/ramiprila 10 mg/10 mg kapsula postupkom HPLC

1

[0094] Uočeno je povećanje nečistoće D ramiprila i blagi porast nečistoća E ramiprila i D amlodipina. Procenat otkrivenih nečistoća nije prevazišao vrednosti navedene u pomenutim monografijama za farmaceutske proizvode i smernice za medicinske supstance.

Primer 8 Određivanje pH sastave

[0095] 1,00 g sastava iz Primera 1 precizno je izmereno u 10 ml bočicama, zatim je dodato ,.00 g Milli Q vode, i bočice su zatvorene zatvaračima. Dva uzorka svake mešavine su izmerena. Prvi uzorak je rastvoren 10 minuta u ultrazvučnoj kadi, a zatim 10 minuta na mehaničkom stresaču. Nakon toga je izmeren pH uzoraka. Drugi uzorci su mešani i pH je meren. Rezultati pH merenja sastav iz Primera 1, koji sadrže amlodipin i ramipril u dozama: 5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg i merenja pH za prašak a) koji sadrži 2,5 mg, 5 mg i 10 mg ramiprila prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8. pH vrednosti sastava Primera 1 i praškova a) koji sadrže ramipril.

2

Primer 9. Analiza kompatibilnosti aktivnih supstanci amlodipin benzensulfonata i perindopril terc-butilamina

[0096] DSC analiza je izvedena u otvorenom sistemu pri brzini grejanja od 10 ° C u minuti koristeći Mettler DSC Tolledo 1 Star System. Slika 2 prikazuje rezultate analize kompatibilnosti amlodipin benzensulfonata i perindopril terc-butilamina kao jednostavnu mešavinu praškova. Odsustvo vrha izvedenog topljenjem amlodipin benzensulfonata u binarnim smešama amlodipin benzensulfonata - perindopril-terc-butilamina sugeriše nekompatibilnost ove dve supstance.

[0097] Rezultati eksperimenata prikazani u primerima jasno pokazuju da su kompozitni i jedinični oblik doziranja prema pronalasku koji sadrže nekompatibilne aktivne supstance osetljive na degradaciju, proizvedene u jednostavnom i ekonomski povoljnom postupku prema pronalasku, stabilne u kratkoročnim i dugoročnim uslovima čuvanja i ispunjavaju ograničenja hemijske čistoće za farmaceutske preparate.

[0098] Prednost sastava pronalaska je u tome što nema potrebe za pH stabilizatorima ili regulatorima.

[0099] Dodatna prednost pronalaska je da se poznati ekscipijenti koji se obično koriste u proizvodnji čvrstih doznih oblika, koji su opisani u farmakopejskim monografijama i na taj način pružaju sigurnost pacijenata, koriste u sastavu. Još jedna prednost sastava prema pronalasku je u tome da nije potrebno fizičko razdvajanje aktivnih sastojaka, uz održavanje njihove stabilnosti.

[0100] Prednost postupka za pripremu sastava prema pronalasku je upotreba samo intenzivnih i jednostavnih operacija mešanja i kompresovanja. Dodatna prednost ovog procesa jeste što da je mehanički stres koji doprinosi degradaciji ACE inhibitora minimiziran.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski sastav u obliku smeše koja se sastoji od

a) praška koji sadrži ACE inhibitor gde je ACE inhibitor odabran od ramiprila, perindoprila i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata, i

b) granulata koji sadrži blokator kalcijumskog kanala, pri čemu je blokator kalcijumskih kanala odabran od amlodipina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i hidrata,

gde prašak a) i granulat b) sadrže jedan ili više ekscipijenta, i gde prašak a) nije fizički odvojen od granulata b).

2. Sastav prema patentnom zahtevu 1, gde je ACE inhibitor terc-butilamin ili arginin so perindoprila, ili ramipril u obliku slobodne kiseline.

3. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je procenat ACE inhibitora u prašku a) od 2,5 do 14 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu praška a).

4. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je blokator kalcijumskih kanala amlodipin benzenesulfonat.

5. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je procenat blokatora kalcijumskih kanala u granulatu b) od 3,5 do 11 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu granulata b).

6. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde prašak a) sadrži ekscipijent izabran od punila i glidanta.

7. Sastav prema patentnom zahtevu 6, gde prašak a) sadrži od 80 do 97 težinskih % punila, u odnosu na ukupnu težinu praška a).

8. Sastav prema patentnom zahtevu 6, gde prašak a) sadrži od 0,5 do 2,5 težinskih % glidanta, u odnosu na ukupnu težinu praška a).

9. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde granulat b) sadrži ekscipijent izabran od punila, veznika, dezintegranata i glidanta.

10. Sastav prema patentnom zahtevu 9, gde granulat b) sadrži od 55 do 70 težinskih % punila, u odnosu na ukupnu težinu granulata b).

11. Sastav prema patentnom zahtevu 9, gde granulat b) sadrži od 15 do 30 težinskih % veznika, u odnosu na ukupnu težinu granulata b).

12. Sastav prema patentnom zahtevu 9, gde granulat b) sadrži od 0,8 do 4,3 težinskih % dezintegranata, u odnosu na ukupnu težinu granulata b).

13. Sastav prema patentnom zahtevu 9, gde granulat b) sadrži od 0,8 do 1,5 težinskih % glidanta, u odnosu na ukupnu težinu granulata b).

14. Jedinični oblik doziranja koji obuhvata sastav kako je definisano bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 11 izabran iz grupe koju čine kapsula, vrećica, štapić, tableta i ampula.

15. Jedinični oblik doziranja prema patentnom zahtevu 14, koji sadrži ACE inhibitor u količini od 0,9 do 5,0 težinskih % i blokator kalcijumskih kanala u količini od 2,6 do 7,1 težinskih % u odnosu na ukupnu težinu sastava u jediničnom obliku doziranja.