RS56699B1 - Stabilizovani amorfni oblik agomelatina, postupak za njegovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže - Google Patents

Stabilizovani amorfni oblik agomelatina, postupak za njegovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže

Info

Publication number
RS56699B1
RS56699B1 RS20171339A RSP20171339A RS56699B1 RS 56699 B1 RS56699 B1 RS 56699B1 RS 20171339 A RS20171339 A RS 20171339A RS P20171339 A RSP20171339 A RS P20171339A RS 56699 B1 RS56699 B1 RS 56699B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
halo
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
RS20171339A
Other languages
English (en)
Inventor
David Lafargue
Michael Lynch
Cécile Poirier
Philippe Letellier
Jean-Manuel Pean
Ying Luo
Hanbin Shan
Yuhui Shen
Original Assignee
Servier Lab
Shanghai Inst Pharmaceutical Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2012/081250 external-priority patent/WO2014040228A1/en
Priority claimed from FR1259064A external-priority patent/FR2995896B1/fr
Application filed by Servier Lab, Shanghai Inst Pharmaceutical Ind filed Critical Servier Lab
Publication of RS56699B1 publication Critical patent/RS56699B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/001—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations
    • B29C48/0022—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations combined with cutting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2079/00—Use of polymers having nitrogen, with or without oxygen or carbon only, in the main chain, not provided for in groups B29K2061/00 - B29K2077/00, as moulding material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

FARNESIL TRANSFERAZNIINHIB1T0RI U KOMBINACIJI SA
HMG CoA REDUKTAZNIM INHIBITORIMA ZA TRETIRANJE KANCERA
Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje farnesil transferaznog (FTase) inhibitora u kombinaciji sa hidroksimetilglutaril koenzim A (HMG CoA) reduktaznim inhibotorom u tretiranju kancera kod sisara.
Onkogeni su geni, koji kada se aktiviraju, kodiraju proteinske komponente signalnih transduktivnih putanja što dovodi do nenormalne stimulacije ćelijskog rasta i mitogeneza. Ekspresija onkogena u kultivisanim ćelijama dovodi do ćelijske transformacije, koja je okarakterisana sa sposobnošću ćelija da rastu u mekom agaru i rastom ćelija u obliku gustih foki-a gde nema kontaktne inhibicije pokazane pomoću ne-transformisanih ćelija.
Mutacija i/ili prekomerna ekspresija izvesnih onkogena je često povezana sa humanim kancerima i drugim poremećajima koji obuhvataju abnormalan (to jest neregulisan) ćelijski rast. Na primer, rast benignih i malignih tumora može da bude izazvan sa ekspresijom aktiviranogRasonkogena ili pomoću aktivacijeRasproteina pomoću drugog gena koji podleže onkogenoj mutaciji. Nenormalni rast ćelija koji se odvija u benignim i malignim ćelijama drugih proiferativnih poremećaja može da bude izazavan pomoću nenormalneRasaktivacije. Mutirani onkogeni obliciRas- ase često nalaze u mnogim humanim kancerima, najznačajnije u više od 50% crevnih i pankreatičnih karcinoma (Kohl et al., Science, vol. 260, 1834 do 1837).Rasonkogen je izražen u oko 40% čvrstih malignih tumora koji ne daju odgovor na uobičajene hemoterapije.K- Rasizoform je izražen u oko 90% pankreatičnih tumora i u oko 40% kolorektalnih i plućnih kancera.H- Rasizoform je izražen kod oko 40% kancera glave i vrata.N- Rasje izražen u većini tioroidnih kancera i oko 25% akutnih mieloidnih leukemija. Radi procene potencijala za transformisanje normalnih ćelija u kancerne ćelije ili u benigne ćelije koje pokazuju nenormalan rast, kao što je defmisano niže, prekursorRasonkoproteina mora da podvrgne farnesilaciji cisteinskog ostataka lociranog na karboksil-terminalnom tetrapeptidu. Inhibitori enzima koji katalizuje ovu modifikaciju, farnesilprotein transferaza, su stoga primenljivi kao antikancerni agensi za tumore u kojimaRasuzima učešće u transformaciji.
K- Rasizoform, može da bude kako farnesilovan tako i geranil-geranilovan u nedirnutim ćelijama. Moćni infibitori enzima farnesil (FTase) koji su veoma selektivni za FTase prema geranilgeranil transferazi I (GGTase I) mogu da budu nesposobni za blokiranje prenilacije mutantnogK- Ras- a.i stoga su neefikasni pri inhibiranju rastaK- Ras- akoji vrši ekspresiju tumornih ćelija.
Ovaj pronalazač je našao da primena malih doza HMG CoA redukatznog inhibitora u kombinaciji sa moćnim selektivnim FTase inhibitorom će blokiratiK- Rasprenilaciju iK-Rasfunkciju, to jestH- Rasprenilaciju i funkciju. Aktivnost protein prenil itransferaza FTase i GGTase I je zavisna od koncentracija izoprenoidnih substrata, farnesil- i geranilgeranil-pirofosfata, respektivno. Mevalonat je prvo uključen intermedijer u izoprenoidnom toku i njegova sinteza je zavisna od aktivnosti HMG CoA reduktaze. Jedinjenja takva kao lovastatin i kompaktin, koji su slabo vezujući inhibitori za HMG CoA reduktazu, blokiraju formiranje mevalonata i tako blokiraju izoprenoidni tok. Ova jedinjenja stoga inhibiraju kako Ftase tako i GGTase I.
Terapeutski efekat jedinjenja iz gornje dve klase lekova (FTase inhibitor i HMG CoA redukaza inhibitor) se veruje daje sinergestički. Ovaj pronalazač je našao da kombinovana primena Ftase inhibitora i HMG CoA reduktaznog inhibitora prevazilazi ograničenja svakog primenjenog posebno. Kombinacija stoga se očekuje da će biti efikasna u slučajevima gde nijedan ni drugi sam agens nije efikasan.
Japanska patentna prijava JP316076A, koja je publikovna 5. decembra, 1995. odnosi se na antikancerni farmaceutski preparat koji sadrži limonen, za koji mada nije FTase inhibitor, je pokazano da narušava ugrađivanje izoprenskih jedinjenja izvedenih iz mevalonske kiseline uRasili itas-slične proteine, i pravasatin, koji je HMG CoA reduktazni inhibitor.
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde aktivni sastojci u takvom preparatu (na primer, FTase inhibitor i HMG CoA reduktazni inhibitor) su prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u tretiranju kancera ili benignog proliferativnog poremećaja.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za tretiranje kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata primenu kod pomenutog sisara antikancerno ili antiproliferativno efikasne količine farmaceutskog preparata koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za tretiranje kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata primenu kod pomenutog sisara FTase inhibitora i HMG CoA reduktaznog inhibitora u količinama koje čine takva dva aktivna agensa efikasnim u tretiranju kancera ili benignog proliferativnog poremećaja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za inhibiranje anbormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde aktivni sastojci u takvom preparatu (na primer, FTase inhibitor i HMG CoA reduktazni inhibitor) su prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u inhibiranju nenormalnog rasta ćelija.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za inhibiranje nenormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata primenu kod pomenutog sisara FTase inhibitora, HMG CoA reduktaznog inhibitora u količinama koje čine da kombinacija takva dva aktivna sastojka bude efikasna u inhibiranju nenormalnog rasta ćelija.'
Termin" tretiranje"kako je korišćeno ovde, se odnosi na prevenciju ili usporavanje ili inhibiranje napredovanja poremećaja na koji se termin primenjuje.
" Nenormalan ćelijski rast"kako je korišćeno ovde se odnosi na ćelijski rast koji je nezavistan od normalnih regulatorskih mehanizama (na primer, gubitak kontaktne inhibicije). Ovo uključuje nenormalan rast: (1) tumornih ćelija (tumori) koje vrše ekspresiju aktivnogRas onkogena;(2) tumornih ćelija u kojimaRasprotein se aktivira kao rezultat onkogene mutacije u drugom genu; i (3) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih obolenja u kojima nenormalnaRasaktivacija se odvija.
Primeri takvih benignih proliferativnih poremećaja su psorijaza, benigna prostatna hipertrofia i restenoza.
Pacijenti koji mogu da budu tretirani sa FTase inhibitorom u kombinaciji sa HMG CoA reduktaznim inhibitorom prema postupcima ovog pronalaska ili uz korišćenje farmaceutskih preparata pronalaska uključuju, na primer, pacijente za koje je dijagnozirano da imaju kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analne oblasti, stomačni kancer, crevni kancer, kancer dojke, ginekološki tumori (na primer, sarkom materice, karcinom jajovoda, karcinom endometriuma, karcinom grlića, karcinom vagine ili karcinom stidnice), Hodgkin-ovo obolenje, kancer esofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (na primer, kancer tiroide, paratiroide i adrenalinskih žlezda), sarkomi mekanih tkiva, kancer uretra, kancer penisa, kancer prostate, hronična ili akutna leukemija, čvsri tumori kod dece, limfocitična limfonia, kancer bešike, kancer bubrga ili uretera (na primer, karcinom renalne ćelije, karcinom renalnog pelvisa) ili neoplazme centralnog nervnog sistema (na primer primarna CNS limfona, tumori kičmene moždine, moždani giom ili adenom hipofize).
Pacijenti koji mogu da budu tretirani sa FTase inhibitorom u kombinaciji sa HMG CoA redukcionim inhibitorom prema postupcima ovog pronalaska ili uz korišćenje farmaceutskih preparata pronalaska takođe uključuju pacijente koji pate od nenormalnog ćelijskog rasta, kao što je defmisano napred.
Još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na gornje farmaceutske preparate i postupke za tretiranje gde Ftase inhibitor se bira iz grupe koja obuhvata:
a) jedinjenja formule
gde R<1>i R<2>svaki nezavisno se bira iz grupe koju čine -(CH2)p(5-10-člani heterocikli), -(CH2)p(C6-C10aril), alil, propargil i CrC6 alkil, gde p je 0 do 3, pomenuti alkil i alkil delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 R<9>supstituenata, i aril i heterociklični delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenata nezavisno odabranih između halo i R<9>; R3 je -(CH2)m(l- ili 2-adamantil)-, -(CH2)m(C3-C10cikloalkil), -(CH2)m(C6-C10aril), C,-C10alkil, gde m je 0 do 6 i pomenute cikloalkil i alkil grupe po izboru sadrže 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze; X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno CrC7alkilen koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, X<4>je veza ili CrC7alkilen koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, i u formuli (B), X<4>deo je spojen na X<1>deo na nekom od raspoloživih ugljenika uX<1>delu; R<4>je C6-C10aril, 5-10 člani heterocikl ili C^Cg alkil gde svaka od pomenutih R<4>grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 3 R<5>supstituenata; svaka R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, fenil, -C(0)OR<6>, -S02NR<6>R<7>, NR<6>R<8>, -C(0)R<6>, -OR<6>, -C(0)NR<6>R<8>, -OC(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)R<6>, -NR<8>C(0)0(CrC4alkil), -C(NR<8>)NR<8>R6, -C(NCN)NR<8>R<6>, -C(NCN)S(CrC4 alkil), -NR<8>C(NCN)S(C,-C4alkil), -NR<8>C(NCN)NR<8>R<6>, -NR8S02(CrC4 alkil), -S(0)n(CrC4alkil) gde nje 0 do 2, -NR<8>C(0)C(0)NR<8>R<6>, -NR<8>C(0)C(0)R<8>, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i CrC4alkil po izboru supstituisan sa 1 do 3 fluoro supstituenata;
svaki R<6>i R<7>je nezavisno vodonik ili C,-C4alkil;
svaki R<8>je enzavisno R<6>ili -OR<6>;i
svaki R<9>se nezavisno bira iz grupe koja obuhvata cijano, R<6>, -OR<6>;
-OC(0)R<6>;-C(0)OR<6>;-C(0)NR<6>R<7>;-NR<6>R7;-NR6R<8>;-S02NR<6>R<7>i C,-C4alkil supstituisan sa hidroksi; i
b) jedinjenja formule
gde R<1>je vodonik, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), cijano, hidroksi,
nitro, trifluorometil, -NHR<5>, -NR<5>R5, R<5>, -OR<5>ili -S(0)m-R<5>;
R<2>je (CH2)nY ili -OCOR<5>;
R3 je 4-, 3- ili 2-piridil, pirimidil, pirazinil, 2-fluoro-4-piridil ili 3-fluoro-4-piridil;
R<4>je 1-adamantil ili 2-adamantil;
Y je vodonik, hidroksi, amino, cijano, -NHR<5>, -NR<5>R<5>, -NHCOR<5>,
-NHC02R<5>, halo, OR<5>, -S(0)mR<5>, -C02H, -C02R\ -CONR<5>R<5>, -CONHR<5>,
-CONH2, -COR<5>, -CH = CHC02R5, -OCOR<5>, fenil, fenil supstituisan sa W, -C^OC02R<5>, -CH-CHR<5>ili -C^CR<5>; svaka R<5>je nezavisno (CrC4)-alkil normalna ili račvasta, fenil ili benzil gde pomenuti fenil ili fenil deo pomenutog benzil dela može da bude po izboru supstituisan sa halo, hidroksi, nitro, cijano, amino, (CrC4)-alkil normalnom ili račvastom, (CrC4)-alkoksi normalnom ili račvastom, fenil, benzil, (CrC4)-alkilamino, di[(CrC4)-alkil]amino ili -S(0)m-(CrC4)-alkil normalanom ili račvastom; svaka W je nezavisno halo, R<5>, hidroksi, -OR<5>, nitro, amino, -NHR<5>;-NR<5>R<5>, cijano ili -S(0)m-R<5>;
m je 0,1 ili 2;
n je 1 do 7;
p je 0 ili 1;
E<1>i E<2>se biraju svaki nezavisno iz grupe koja obuhvata vodonik, halo, (CrC3) alkil, hidroksi, (C,-C3) alkoksi, nitro, trifluorometil, cijano, amino, (CrC3) alkilamino i di[(C,-C3) alkiljamino ;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Het' i Het" se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata 6-člane heterociklične prstene koji sadrži od jedan do četiri atoma azota kao deo prstena, po izboru supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koja obuhvata (CrC3) alkil, halo, hidroksi, (CrC3) alkoksi, amino, (CrC3) alkil amino i di[(CrC3) alkil]- amino; i
c) jedinjenja formule:
gde isprekidane linije predstavljaju izborne dvostruke veze;
Z je kiseonik ili sumpor kada je dvostrukom vezom spojen na prsten A i Z je hidroksi, (CrC10) alkil-S-, (C,-C10) alkil-SO-, (C,-C10) alkil-S02-, adamant-2-il-S-, benzil-S-, fenil-C( = 0)CH2-S-, (C,-C6) alkil-0-C( = 0)-CH2-S- ili (H,H) (to jest, Z predstavlja dva atoma vodonika, od kojih svaki je jednostruko vezan za isti ugljenik prstena A), kada Z je jednostruko vezan na prsten A, i gde pomenuti naftil i fenil i fenil deo pomenutog benzil može da bude po izboru supstituisan sa od jedan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (C,-C6) alkil po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, (CrC6) alkoksi po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), amino, (C,-C6) alkilamino, [di-(C,-C6) alkiljamino, cijano, nitro, (CrC6) alkil-SOn- gde n je nula, jedan ili dva, -COOH, -COO(C,-C6) alkil i -C(0)NH(CrC6) alkil;
X je NR1 ili CHR1;
R<1>je vodonik, (CrC6) alkil ili (CrC6) alkilfenil kada prsten A je zasićen (na primer, kada prsten A ne sadrži dvostruke veze) i R<1>nije prisutno kada prsten A sadrži dvostruku vezu;
R<2>se bira iz grupe koja obuhvata naftil, fenil, (CrC6) alkil fenil, 1-adamantil, 2-adamantil, (C,-C8) alkil normalna ili račvasta, (C3-C10) cikloalkil i (C8-C30) biciklična ili tricikličnia alkil; gde pomenuti (C3-C10) cikloalkil i pomenuti (Cg-C30) biciklični ili triciklični alkil može po izboru da bude supstituisan sa od ejdan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (C,-C6) alkil, halo i hidroksi; i
R<3>i R<4>se nezavisno biraju između benzil, gde fenil deo pomenutog benzil može po izboru da bude supstituisan sa amino ili nitro grupom; vodonik, fenil, (N = C)-(CrC6) alkil, (CrC6) alkil-0-C( = 0)-(C,-C6) alkil i Het-CH2, gde Het se bira između 2-, 3- ili 4-piridinil, furil, tetrahidrofuril, pirimidil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, tiofenil i triazolil;
uz ograničenje da a) ne više od jedne od dve isprekidane linije može da predstavlja dvostruku vezu u nekom jedinjenju; b) kada Z je (H,H); X je CH2, c) kada Z je kiseonik ili (H,H) i X je CHR<1>, R<1>mora da bude vodonik; d) kada Z je sumpor i X je NR<1>, R<1>mora da bude vodonik; e) jedan od R<3>i R<4>mora da bude Het-CH2, i
d) jedinjenje
i farmaceutski prihvatljivih soli gornjih jedinjenja.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih peraparata i postupaka tretiranja gde FTase inhibitor se bira između jedinjenja formule I kao stoje definisano napred, gde R<1>i R<2>su oba -(CH2)p(5-10 člani heterocikli) gde p je 1 ili 2.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preperata i postupaka tretiranja gde FTase inhibitor se bira između jedinjenja formule I kao što je definisano napred, gde R<3>je -(CH2)m(pinan) gde m je 0, 1 ili 2, i još poželjnije, ono gde R<3>je pinanmetil.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata gde FTase inhibitor se bira između jedinjenja formule I, kao što je definisano napred, gdeR<3>je
gde X<1>,X<2>,X3i X<4>su kao što je definisano napred.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata i postupaka gde FTase inhibitor se bira između jedinjenja formule I, kao što je opisano napred, gde R4 je fenil po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenata.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih pereparata i postupka tretiranja, gde FTase inhibitor se bira između jedinjenja nabrojanih niže: 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
4-{[5-okso-4,4-bis-piridin-441metil-l-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1]hept-3-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-bnzonitril;
2-[2-(4-hloro-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-
biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(3,4-dihloro-fenil)-2-ok^^ biciklo[3.1 J]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(3-nitro-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(3-metoksi-fenil)-2-okso-etiIiden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(2-metoksi-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetif biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-(2-bifenil-4-il-2-okso-etiliden)-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-(2-naftalen-2-il-2-okso-etiliden)-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(4-fluoro-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-irnidazolidin-4-on;
2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-441metil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
4-{[5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-l-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-2-iliden] -acetil} -benzonitril;
2-[2-(4-nitro-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-okso-2-fenil-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2- {2-okso-2-[4-(2H-tetrazol-541)-fenil]-etiliden}-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-^ trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-irnidazolidin-4-on;
3- {[5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-l-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1]hept-3-ilmetil-imidazolidin-2-iliden] -acetil} -benzonitril;
4- {[5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-l-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1]hept-3-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzoeve kisleine etil estar;
2-[2-okso-2-(4-trifluorometil-fenil)-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
2-[2-(4-metansulfonil-fenil)-2-okso-etiliden]-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-3-(2,6,6-trimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil-imidazolidin-4-on;
4-{[l-(6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-2-ilmetil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-[(l-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden)-acetil]-benzonitril;
4-{[l-(2-etil-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-{[ 1-(2-benzil-6,6-dimet^ ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-{[l-(2-izopropenil-6,6-dimetil-biciMo[3.1.1]hept-3-ilmetil)-5-okso 4-iImetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-{[l-(2-izopropil-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ihnetil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzoriitril;
4-({l-[2-(l-metoksiimino-etil)-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetii]-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden}-acetil)-benzonitril;
4-{[l-(6,6-dimetil-2-metilen-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil]-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-{[l-(2-hidroksi-2-hidroksimetil-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-{[l-(6,6-dimetil-2-okso-biciklo[3.1. l]hept-3-ilmetil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
3- terc-butil-2-(2-okso-2-feml-etiliden)-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-4-on;
4- {[l-(2,2-dimetil-propil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-{[l-(2-adamantan-l-il-etil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
3- cikloheksil-2-(2-okso-2-fenil-etiliden)-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-4-on;
4- [( 1-adamant-1-ilmetU-5-okso-4,4-bis-piridm-4-imietil-imidazolidm^ benzonitril;
4-[(l-cildoheksilmetil-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden)-acetil]-benzonitril;
3-heksil-2-(2-okso-2-fenil-etiliden)-5,5-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-4-on;
3-naftalen-1 -il-2-(2-okso-2-fenil-etiliden)-5,5-bis-piridm-4-ilmetil-imidazolidin-4-on;
3- adamantan-l-il-2-(2-okso-2-feml-etiliden)-5,5-bis-pmdm^ on; 3 -adamantan-1 -il-2- [2-(4-nitro-fenil)-2-okso-2-fenil-etiliden] -5,5-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-4-on;
4- [(l-benzil-5-okso-4,4-bis-piridm-4-ilmeti^^ 4-[(l-alU-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden)-acetil]-benzonitril;
4-[(l-metil-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmeti^^
4-{[l-(2,2-dietoksi-etil)-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden]-acetil}-benzonitril;
4-[(l-adamantan-2-ilmetil-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden)-acetilj-benzonitril;
4-[(l-adamantan-2-il-5-okso-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden)-acetil]-benzonitril;
4-[(5-okso-l-fenil-4,4-bis-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-2-iliden)-acetil]-benzonitril i
4-{ [4-terc-butti-fenil-5-ok benzonitril,
i farmaceutski prihvatljive soli napred datih jedinjenja.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata i postupaka za tretiranje gde HMG CoA reduktazni inhibitor sadržan u takvom preparatu ili korišćen u takvom postupku se bira iz grupe koju čine atorvastatin, pravastatin, niacin, gemfibrozil, klofibrat, lovastatin, fluvastatin, simvastatin i kompaktin i farmaceutski prihvatljive soli gornjih jedinjenja.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata i postupaka za tretiranje gde HMG CoA reduktazni inhibitor sadržan u takvom preparatu ili korišćen u takvom postupku je atorvastatin.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata i postupaka za tretiranje gde HMG CoA reduktazni inhibitor sadržan u takvom preparatu ili korišćen u takvom postupku je lovastatin.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata i postupaka za tretiranje gde FTase inhibitor sadržan u takvom preparatu ili korišćen u takvom postupku se bira između: a) jedinjenja formule IIA, kao što je definisano napred, gde R<3>je 4-piridil, 4-pirimidil ili 2-fluoro-4-piridil; b) jedinjenja formule IIA, kao što je definisano napred, gde R<2>je -(CH2)nY; c) jedinjenja formule IIA, kao što je definisano napred, gde R<2>je -(CH2)nY i nje ceo broj od 1 do 5; d) jedinjenja formule IIA ili IIB, kao što je definisano napred, gde svaki R<1>, E<1>,E<2>iR<4>, ako je prisutan, je vodonik; i e) jedinjenja formule IIA, kao što je definisano napred, gde R<2>je -(CH2)nY,R1je 4-piridil, 4-pirimidil ili 2-fluoro-4-piridil, R<5>je (C,-C2) alkil i Y je -C02R<5>, cijano,
-CONHR<4>, CH = CHC02R5 ili -OCOR<5>.
Druge još specifičnije realizacije ovog pronalaska se odnose na neki od gornjih farmaceutskih preparata i postupaka za tretiranje gde FTase inhibitor sadržan u takvom preparatu ili korišćen u takvom postupku nije limonen ili d-limonen.
Termin" alkil"kako je korišćen ovde, ako nije drugačije naglašeno, uključuje zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju normalne, račvaste ili ciklične delove ili njihove kombinacije.
Termin" halo"kako je korišćen ovde, ako nije drugačije naglašeno, uključuje hloro, fluoro, bromo ili jodo.
Gornja jedinjenja formula I, IIA, IIB i IV mogu da sadrže jedan ili više čiralnih centara i stoga mogu da postoje u dva ili više enantiomerna i diastereomerna oblika. Gornje definicije jedinjenja koja imaju formule I, IA, IIB, III i IV uključuju sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere ovih jedinjenja kao i njihove smeše.
Sledeće reference referišu jedinjenja koja pokazuju aktivnost kao FTase inhibitori i koja mogu da budu korišćena u kombinaciji sa HMG CoA reduktaznim inhibitorom u farmaceutskim preparatima i postupcima ovog pronalaska, i u postupcima za dobivanje istih: Internacionalna patentna prijava PCT/US92/11292, koja je naznačena Sjedinjenim Državama i bila je objavljena 22. jula 1993 kao WO 93/14085, Patent Sjedinjenih Država 4876259 koji je izdat 24. oktobra 1989; Patent Sjedinjenih Država H1345 koji je izdat 2. avgusta 1994; Patent Sjedinjenih Država 5260332 koji je izdat 9. novombra 1993; Patent Sjedinjenih Država 5262435 koji je izdat 16. novombra 1993; Patent Sjedinjenih Država 5369125 koji je izdat 29. novombra 1994; Svetska patentna prijava WO 93/24633 koja je objavljena 9. decembra 1993; Svetska patentna prijava WO 94/03597 koja je objavljena 17. februara 1994; Svetska patentna prijava WO 94/16069 koja je objavljena 21. juna 1994; G.L. Bulton, et al., 209th American Chem. Soc. Nat'l Meeting, Anaheim, Ca, 2-6. april, 1995, Division of Med. Chem., Abs. br. 032, Svetska patentna prijava WO 95/00497 koja je objavljena 5. januara 1995; Patent Sjedinjenih Država 5260479 koji je izdat 9. novombra 1993; Svetska patentna prijava WO 95/10514; Svetska patentna prijava WO 95/10515; Svetska patentna prijava WO 95/10516; Svetska patentna prijava WO 95/12572 koja je objavljena 11. maja 1995; Svetska patentna prijava WO 95/11917 koja je objavljena 4. maja 1995; Svetska patentna prijava WO 94/26723 koja je objavljena 24.novembra 1994; Svetska patentna prijava WO 95/25086 koja je objavljena 21. septembra 1995; Kanda et al. AFMC. International Medicinal Chemistrv Svmposium AIMECS 95, Tokyo, Japan, Poster P7M153, 4. septembar 1995; Svetska patentna prijava WO 96/10037 koja je objavljena 4. aprila 1996; Svetska patentna prijava WO 96/10035 koja je objavljena 4. aprila 1996; Svetska patentna prijava WO 96/10034 koja je objavljena 4. aprila 1996; Svetska patentna prijava WO 96/10011 koja je objavljena 6. aprila 1996; Svetska patentna prijava WO 96/09821 koja je objavljena 4. aprila 1996; Svetska patentna prijava WO 96/09820 koja je objavljena 4. aprila 1996; Quin et al 21 lth American Chemical Societv National Meeting, New Orleans, La., 24-26. mart, 1996, Lecture, COMP 012, 24. mart, 1996; Svetska patentna prijava WO 96/06609; Svetska patentna prijava WO 96/06604 obe objavljene 7. marta 1996; Evropska patentna prijava EP 696593 obe objavljene 14. februara 1996; Hartman G. D., 14th International Svmposium on Medical Chemistrv, Maastricht, Netherlands, 8-12. septembar 1996, Lectura, Sl-08.3, 10. spetembar 1996; Svetska patentna prijava WO 96/30363 koja je bila objavljena 3. oktobra 1996; Svetska patentna prijava WO 96/30343 koja je bila objavljena 3. oktobra 1996; Svetska patentna prijava WO 97/03050; Svetska patentna prijava WO 94/26723 koja je bila objavljena 24. novembra 1994; Međunarodna patentna prijava PCT/IB95/00189 od 20. marta 1995; Patentna Prijava Sjedinjenih Država 08/236743 od 29. aprila, 1994; Patentna Prijava Sjedinjenih Država pod naslovom "Adamantvl Substituted Oxindoles As Pharaceutical Agents" od 28. maja, 1996 pod imenom R.A. Volmann i J.P. Lvssikatos; Patent Sjedinjenih Država 5350867 koji je izdat 27. septembra 1994; Patent Sjedinjenih Država 5352705 koji je izdat 4. oktobra 1994; Patent Sjedinjenih Država 5565489 koji je izdat 15. oktobra 1996; Evropska patentna prijava EP 750609 koja je objavljena 2. januara 1997; Evropska patentna prijava EP 461869 koja je objavljena 18. decembra 1991 i Svetska patentna prijava 96/21456 461869 koja je objavljena 18. jula 1996.
Sledeće reference se odnose na jedinjenja koja pokazuju aktivnost kao HMG CoA reduktazni inhibitor i i koja mogu da budu korišćena u kombinaciji sa FTase inhibitorom, u farmaceutskim preparatima i postupcima ovog pronalaska i na potupke za dobivanje istih: Patent Sjedinjenih Država 4681893 od 21. jula, 1987; Patent Sjedinjenih Država 5273995 od 28. decembra, 1993; Patent Sjedinjenih Država 5385929 od 31. januara, 1995; Patent Sjedinjenih Država 4957971 od 18. septembra, 1990; Patent Sjedinjenih Država 5102893 od 7. aprila, 1992; Patent Sjedinjenih Država 4957940 od 18. septembra, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4950675 od 21. avgusta, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4929620 od 29. maja, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4923861 od 8. maja, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4906657 od 6. marta, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4868185 od 19. septembra, 1989; Patent Sjedinjenih Država 5124482 od 23. juna, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5003080 od 26. marta, 1991; Patent Sjedinjenih Država 5097045 od 17. marta, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5149837 od 22. septembra, 1992; Patent Sjedinjenih Država 4906624 od 6. marta, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4761419 od 2. avgusta, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4735950 od 5. aprila, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4808621 od 28. februara, 1989; Patent Sjedinjenih Država 4647576 od 3. marta, 1987; Patent Sjedinjenih Država 5118882 od 2. juna, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5214197 od 25. maja, 1993; Patent Sjedinjenih Država 5321046 od 14. juna, 1994; Patent Sjedinjenih Država 5260440 od 9. novembra, 1993 i Patent Sjedinjenih Država 5208258 od 4. maja, 1993; Patent Sjedinjenih Država 5369125 od 29. novembra, 1994; Patent Sjedinjenih Država H1345 od 2. avgusta, 1994; Patent Sjedinjenih Država 5262435 od 16. novembra, 1993; i Patent Sjedinjenih Država 5260332 od 9. novebra, 1993; Patentna Prijava Velike Britanije GB 2055100 objavljena 25. februara, 1981; Patent Sjedinjenih Država 4499289 od 12. februara, 1983; Patent Sjedinjenih Država 4645854 od 24. februara, 1987; Patent Sjedinjenih Država 4613610 od 23. septembra, 1986; Patent Sjedinjenih Država 4668699 od 26. maja, 1987; Patent Sjedinjenih Država 4851436 od 25. jula, 1989; Patent Sjedinjenih Država 4678806 od 7. jula, 1987; Patent Sjedinjenih Država 4772626 od 20. septembra, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4855321 od 8. avgusta, 1989; Evropska Patentna Prijava EP 244364 koja je objavljena 4. novembra, 1987; Patent Sjedinjenih Država 4766145 od 23. avgusta, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4876279 od 24. oktobra, 1989; Patent Sjedinjenih Država 4847306 od 11. jula, 1989; Patent Sjedinjenih Država 5049696 od 17. septembra, 1991; Evropska Patentna Prijava EP 245990 koja je objavljena 19. novembra, 1987; Evropska Patentna Prijava EP 251625 koja je objavljena 7. januara, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4719229 od 12. januara, 1988; Japanska Patentna Prijava 63014722 koja je objavljena 21. januara, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4736064 od 5. aprila, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4738982 od 19. aprila, 1988; Patent Sjedinjenih Država 4845237 od 4. jula, 1989; Evropska Patentna Prijava EP 306263 koja je priznata 18. marta, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5026708 od 25. juna, 1991; Patent Sjedinjenih Država 4863957 od 5. septembra, 1989; Patent Sjedinjenih Država 4946841 od 7. avgusta, 1990; Evropska Patentna Prijava EP 339358 koja je priznata 13. jula, 1994; Patent Sjedinjenih Država 4937264 od 26. juna, 1998; Patent Sjedinjenih Država 4876366 od 24. oktobra, 1989; Patent Sjedinjenih Država 4921974 od 1. maja, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4963538 od 16. oktobra, 1990; Patent Sjedinjenih Država 5130306 od 14. jula, 1992; Patent Sjedinjenih Država 4900754 od 13. februara, 1990; Patent Sjedinjenih Država 5026698 od 25. juna, 1991; Patent Sjedinjenih Država 4977161 od 11. decembra, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4927851 od 22. maja, 1990; Evropska Patentna Prijava EP 373507 koja je priznata 20. juna, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4939143 od 3. jula, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4939159 od 3. jula, 1990; Patent Sjedinjenih Država 4940727 od 10. jula, 1990; Patent Sjedinjenih Država 5116870 od 26. maja, 1992; Australijski Patent AU 635545 koja je priznata 25. marta, 1993; Patent Sjedinjenih Država 5098391 od 24. marta, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5294724 od 15. marta, 1994; Patent Sjedinjenih Država 5001255 od 19. marta, 1991; Patent Sjedinjenih Država 5149834 od 22. septembra, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5089523 od 18. februara, 1992; Evropska Patentna Prijava EP 465265 koja je objavljena 8. januara, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5476846 od 19. decembra, 1995;
Patent Sjedinjenih Država 5321046 od 14. juna, 1994; Patent Sjedinjenih Država 5106992 od 21. aprila, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5347039 od 13. septembra, 1994; Japanska
Patentna Prijava 4193836 od 13. jula, 1992; Patentna Prijava Velike Britanije 2253787 koja je objavljena 23. septembra, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5411969 od 2. maja, 1995; Japanska Patentna Prijava 4356435 koja je objavljena 10. decembra, 1992; Patent Sjedinjenih Država 5266707 od 30. novembra, 1993; Patent Sjedinjenih Država 5455247 od 3. oktobra, 1995; Patent Sjedinjenih Država 5475029 od 12. decembra, 1995; Patent Sjedinjenih Država 5591772 od 7. januara, 1997; Patent Sjedinjenih Država 5286746 od 15. februara, 1994; Japanska Patentna Prijava JP 7089898 koja je objavljena 4. aprila, 1995; Evropska Patentna Prijava EP 677039 koja je objavljena 18. oktobra, 1995 i Svetska Patentna Prijava 96/08248 koja je objavljena 21. marta, 1996.
Ovaj pronalazak se odnosi kako na postupke za tretiranje kancera gde FTase inhibitor i HMG CoA reduktazni inhibitor se primenjuju zajedno, kao deo istog farmaceutskog preparata, isto tako i na postupke u kojima ova dva aktivna agensa se primenjuju svaki posebno kao deo odgovarajućeg doznog režima datog radi dobivanja podesnosti kombinovane terapije. Odgovarajući dozni režim, količina svake primenjene doze i specifični intervali između doza svakog aktivnog agensa će zavisiti od subjekta koji će da bude tretiran, tipa kancera ili nenormalnog ćelijskog rasta i ozbiljnosti stanja. U realizaciji postupaka ovog pronalaska, FTase inhibitor će biti primenjen u količinama koje su objavljene u literaturi, ili za koje se na drugi način veruje da su efikasne, za primenu takvog jedinjenja kao jednog aktivnog agensa za tretiranje kancera ili inhibiciju nenormalnog ćelijskog rasta, a HMG CoA reduktazni inhibitor će biti primenjen u količini koja je jednaka jednoj četvrtini do jedne polovine količine koja je objavljena u literaturi, ili za koju su drugačije veruje da je efikasna, za primenu takvog jedinjenja kao jednog agensa za tretiranje hiperholeterolemije. Na primer, u realizaciji predmetnih pronalazaka, FTase inhibitori formula I, IIA, IIB i III će biti obično primenjeni kod prosečnog odraslog čoveka telesne mase oko 70 kg u količini koja ide od oko 0,005 do oko 0,6 mg po kg telesne mase subjekta koji se tretira po danu, u jednoj ili izdeljenim dozama, i HMG CoA reduktazni inhibitor atorvastatin će biti obično primenjen u količini koja ide od oko 0,07 do oko 3,6 mg po kg telesne mase na dan, u jednoj ili izdeljenim dozama. Varijacije mogu ipak da se odvijau zavisno od vrsta životinja koje će biti tretirane i njihovog individualnog odgovora na pomenuti medikament, isto kao i od tipa farmaceutske formulacije koja je odabrana i vremenskog perioda i intervala na koji se vrši takva primena. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice gornje oblasti mogu da budu više od odgovarajućih, mada u drugim slučajevima dozni nivoi viši od gornje dnevne granice mogu da budu primenjeni bez da izazovu neki štetni sporedan efekat, uz predpostavku da takvo obimnije doziranje se primenjuje u obliku više malih doza za primenu tokom dana.
Ftase inhibitori i HMG CoA reduktazni inhibitori koji se koriste u farmaceutskim preparatima i postupcima ovog pronalaska su ovde kasnije označavani takođe kao" terapeutski agensi".Terapeutski agensi mogu da se primene bilo putem oralnog ili parenetralnog načina. Preparati koji sadrže FTase inhibitor i HMG CoA reduktazni inhibitor će biti obično primenjivi dnevno oralno ili parenteralno, u jednoj ili izdeljenim dozama, tako da ukupna količina svakog aktivnog agensa koji je primenjen pada unutar gornjih granica.
Terapeutski agensi mogu da budu primenjeni sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima nekim od načina koji su naznačeni napred, i takva primena može da bude izvedena u jednoj ili više doza. Još poželjnije, novi terapeutski agensi ovog pronalaska mogu da budu primenjeni u širokom varijetetu raznih doznih oblika, na primer mogu da budu kombinovani sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, lozengi, troheja, tvrdih bombona, supozitorija, vodenih suspenzija, injektibilnih rastvora, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine i razne ne-toksične orgasnke rastvarače, i tako dalje. Međutim, oralni farmaceutski preparati mogu da budu podesno zaslađeni i/ili aromatizirani. Uopšteno, terapeutska jedinjenja ovog pronalaska kada se primene odvojeno (na primer ne u istom farmaceutskom preparatu) su prisunta u takvim doznim oblicima pri koncentracionim nivoima koji idu od oko 5, % do oko 70% masenih.
Za oralnu primenu, tablete koje sadrže razne ekscipiente takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikalcijum fosfat i glicin mogu da budu primenjene zajedno sa raznim dizintegrantima, takvim kao što je škrob (i poželjno, škrob kukuruza, krompira ili tapioke), alginska kiselina i izvesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacionim vezivima koja su slična sa polivinilpirolidonom, saharozom, želatinom i akacijom. Dodatno, mazivi agensi takvi kao magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često vrlo korisni za svrhe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu takođe da budu primenjeni kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer isto kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primenu, aktivni sastojak može da bude kombinovan sa raznim agensima za zaslađivanje i aromatiziranje, sa obojenim materijama ili bojama, i, ako se želi, emulgujućim i/ili suspndujućim agensima isto kao i zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove razne slične kombinacije.
Za parenteralnu primenu, rastvori terapeutskog agensa bilo u ulju sesama bilo u ulju kikirikija ili u vodenom propilen glikolu mogu da budu korišćeni. Vodeni rastvori treba da su podesno puferisani ako je potrebno a tečni razblaživač prvo obezbeđuje izotoničnost. Ovi vodeni rastvori su podesni za svrhe intravenskog injektiranja. Uljani rastvori su podesni za svrhe intrazglobnog, intramuskularnog i podkožnog injektiranja. Dobivanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se lako vrši pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
Aktivnost terapeutskih jedinjenja kao FTase inhibitora može da bude određena pomoću njihove sposobnosti, u odnosu na kontrolu, da inhibiraju FTase in vitro. Ova procedura je opisana ovde niže.
Sirov preparat FTase koji obuhvata citosoličnu frakciju homogeniziranog moždanog tkiva se koristi za testiranje jeinjenja u ispitivanju u formatu sa 96-okaca. Citosolična frakcija se dobiva pomoću homogenizacije oko 40 grama svežeg tkiva u 100 ml smeše saharoza/MgCL2/EDTA bufer (uz korišćenje Dounce homogenizatora, 10-15 udara), centrifugiranja homogenata 1000 grama tokom 10 minuta na 4G, re-centrifugiranje supernatanta pri 17000 grama tokom 15 minuta na 4G, i tada prikupljanjem dobivenog supernatanta. Ovaj supernatant se razblaži tako da sadrži konačnu koncentraciju 50 mM Tris HC1 (pH 7,5), 5mN DTT, 02 M KC1, 20 mM ZnCl2, 1 mM PMSF i recentrifugira se pri 178000 grama tokom 90 minuta na 4G. Supernatant, nazvan" sirova FTase"se ispituje na koncentraciju proteina, alkvotiranog, i magacioniranog na -70°C.
Ispitivanje korišćeno radi merenja in vitro inhibicije humna FTase je modifikacija postupka opisanog od strane Amersham Life Science za primenu njihove "Farnesil transferase (3H) Scintilation Proximity Assay (SPA) opreme (TRKQ 7010). FTase enzimska aktivnost je određena u zapremini od 100 ml koja sadrži 50 mM N-(2-hidroksi etil) piperazin-Nc-(2-etan sulfonske kiselina)(HEPES), pH 7,5, 30 mM MgCl2, 20 uM KC1, 5 mM Na2HP04, 5 mM ditiotreitola (DTT), 0,01% Triton X-100, 5% dimetil sulfoksida (DMSO), 20 mg sirove FTase, 0,12 mM [3H]-farnesil pirofosfata ([3HJ-FPP; 36000dpm/pmole, Amersham Life Science) i 0,2 mM biotnilovanog Ras peptida KTKCVIS (Bt-KTKCVIS) koji je N-terminalno biotinilovan na svojoj alfa amino grupi i sintetisan i prečišćen pomoću HPLC kod kuće. Reakcija odpočinje sa dodavanjem enzima i završava se sa dodavanjem EDTA (dobivene kao STOP reagensa u opremi TRKQ 7010) posle 45 minuta inkubacije na 37°C. Prenilovan i ne-prenilovan Bt-KTKCVIS su adsorbovani pomoću dodavanja 10 ml steptavidin-prevučenih SPA kuglica (TRKQ 7010) po okcu i inkubiranja reakcione smeše tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Količina radioaktivnosti vezana na SPA kuglice se određuje uz korišćenje MicroBeta 1450 brojača ploča. Pod ovim uslovima ispitivanja, enzimska aktivnost je linearna sa obzirom na koncentracije akceptorske prenil grupe, Bt-KTKCVIS-a, i sirove FTase, ali je zasićena sa obzirom na prenil donor, FPP. Reakciono vreme opita je takođe u linearnoj oblasti.
Testirana jedinjenja se rutinski rastvore u 100% DMSO. Inhibicija aktivnosti farnesil transferaze se određuje pomoću izračunavanja procenta ugrađivanja tricijumskog-farnesila u prisustvu testiranog jedinjenja prema njegovom ugrađivanju u kontrolna okca (odsustvo inhibicije). IC50vrednosti, to jest, koncentracija potrebna sa dobivanje polovine maksimalne farnesilacije Bt-KTKCVIS-a se određuju iz doza-dobivenih odgovora.
Ispitivanje fluorescencije za FTase aktivnost koja može da bude korišćena za testiranje za FTase inhibitore je opisano u UK patentnoj prijavi GB 2267966 koja je objavljena 22. decembra 1993.
Aktivnost izvesnih terapeutskih agenasa kao HMG CoA reduktaznih inhibitora može da bude određena pomoću procedure koju su opisali Dugan et al, Achiv. Biochem. Biophys.
(1972), 152, 21-27. U ovom postupku, nivo HMG-CoA enzimske aktivnosti na standardnim laboratorijskim pacovima je uvećavan pomoću hranjenja pacova saChowdijetom koja sadrži 5% holestiramina tokom četiri dana, posle čega pacovi su usmrćeni. Jetre pacova su homogenizirane i mereno je ugrađivanje hoesterol-<14>C-acetata u ne-saponifikovani lipid pomoću jetrenog homgenata. Mikromolarna koncentracija jedinjenja potrebnog za 50% inhibiciju sterolne sinteze tokom perioda od jednog časa je merena i
izražena kao IC50vrednost.
Drugi postupak (označen kao COR testiranje) je onaj koji su opsiali T. Kita, et al, J. Clin. Invest. (1980), 66: 1094-1100. U ovom postupku, meri se količina<14>C-HMG-CoA prevedenog u<14>C-mevalonat u prisustvu prečišćenog enzimskog preparata HMG-CoA reduktaze. Mikromolarna koncentracija jedinjenja potrebna za 50% inhibiciju holesterolne sinteze je merena i beležena kao IC50vrednost.
Razni postupci ovog pronalska mogu da budu praktikovani kao deo terapije koja uključuje primenu jedne ili više anti-tumornih supstancija, na primer, onih koje se biraju između mitotičnih inhibitora, na primer, vinblastin; alkilujućih agenasa, na primer, cisplatin, karboplatin i ciklofosfamid; antimetabolita, na primer, 5-fluorourcil, cistosin arabinosid i hidroksiurea, ili, na primer jednog od poželjnih antimetabolita koji su opisani u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362, takav kao što je N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutamisnka kiselina; interkalatnih antibiotika, na primer, adriamicin i bleomicin; enzima, na primer, asparaginaze; topoizomeraznih inhibitora, na primer, etoposid; modifikatora bioloških odgovora, na primer, interferon; i anti hormona, na primer, antioestregena takvog kao što je
'NOLVADEX' (tamoksifen) ili antiandrogena takvih kao stoje 'CASODEX' (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilid. Takve terapije mogu da budu ostvarane pomoću istovremenog, sekvencionog ili posebnog doziranja individualnih komponenti terapije. Prema ovom aspektu pronalaska obezbeđen je farmaceutski proizvod koji obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je opisano napred, jedan ili oba HMG CoA reduktaznih inhibitora i dodatni anti-tumorni agens, kao što je opisano napred.
Kao što je naznačeno u Tabeli 1 niže, ovaj pronalazač je pokazao da efikasnost jedinjenja 1 koje ima strukturu
može da bude pojačana pomoću minimalne efikasne doze lovastatina.
<*>Polu-konfluenti monoslojevi NIH-3T3 transfektantnog ekspresionog mutanta K-Ras 4B su tretirani tokom 18 časova na 37°C sa rastućim koncentracijama CP-390392 u prisustvu i odsustvu 5 /zM hidrolizovanog lovastatina. Ćelije su lizirane u RIPA puferu za liziranje (50 mM tris[hidroksimetilćamino-metana, 0,15 M natrijum hlorida, 1% natrijum deoksiholat, 1 % Triton X-100, 0,1 % SDS, 0,25 natrijum azida, pH 8,5) koji sadrži 1 mM DTT (ditiotreitol; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) i proteazne inhibitore (Aprotinin, Leupeptin, Anitpain, Pefabloc pri konačnim koncentracijama od 10 pig/ml, 2 /xg/ml, 2/ig/ml i 50 ml respektivno; Boehringer Mannhehn, Indiapolis) i zagrevane su tokom tri minuta. Jednake količine proteina (100/zg/traci) se razložu pomoću SDS-PAGE na 12,5% gelovima i prenesu se na Immobilon-P membrane (Intergrated Separation Svstems, Natick, MA). Membrane se imunoizmrljaju sa 5/zg/ml anti-Pan-ras-a (Ab-3) monoklonalnog antitela (Calbiochem, La Jolla, CA). Mrlje se inkubiraju saperoksidaza-konjugovanim sekundarnim antitelom, i imunoizmrljajan Ras protein se detektuje pomoću pojačane hemiluminiscencije (Amersham Life Products, Arlington Heights, IL). Procenat prenilovanog Ras-a se određuje pomoću denzitomerijskog skaniranja uz korišćenje Master-Scan-a 3,0 (Scanalvtics, Billerica, Massachusettes).

Claims (1)

1. Farmaceutski preparat za tretiranje kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde Ftase inhibitor i HMG CoA redukatazni inhibitor su prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u tretiranju kancera ili benignog proliferativnog poremećaja.
2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde FTase inhibitor se bira između: a) jedinjenja formule gde R<1>i R<2>svaki nezavisno se bira iz grupe koju čine -(CH2)p(5-10-člani heterocikli), -(CH2)p(C6-C10aril), alil, propargil i CrC6alkil, gde p je 0 do 3, pomenuti alkil i alkil delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 R<9>supstituenata, i aril i heterociklični delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenata nezavisno odabranih između halo i R<9>; R<3>je -(CH2)m(l- ili 2-adamantil)-, -(CH2)m(C3-C10cikloalkil), -(CH2)m(C6-C10aril), C,-C10alkil, gde m je 0 do 6 i pomenute cikloalkil i alkil grupe po izboru sadrže 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze; X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno C,-C7alkilen koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, X<4>je veza ili CrC7 alkilen koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, i u formuli (B), X<4>deo je spojen na X<1>deo na nekom od raspoloživih ugljenika u X<1>delu; R4 je C6-C10aril, 5-10 člani heterocikl ili C,.C6alkil gde svaka od pomenutih R<4>grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 3 R<5>supstituenata; svaka R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, fenil, -C(0)OR<6>, -S02<N>R<6>R<7>, NR<6>R<8>, -C(0)R<6>, -OR<6>, -C(0)NR<6>R<8>, -OC(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)R<6>, -NR<8>C(0)0(CrC4alkil), -C(NR<8>)NR<8>R6, -C(NCN)NR<8>R<6>, -C(NCN)S(C,-C4alkil), -NR<8>C(NCN)S(CrC4alkil), -NR<8>C(NCN)NR<8>R<6>, -NR<8>S02(CrC4alkil), -S(0)n(CrC4 alkil) gde nje 0 do 2, -NR<8>C(0)C(0)NR<8>R<6>, -NR<8>C(0)C(0)R<8>, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i CrC4alkil po izboru supstituisan sa 1 do 3 fluoro supstituenata; svaki R<6>i R7 je nezavisno vodonik ili C,-C4alkil; svaki R<8>je enzavisno R<6>ili -OR<6>;i svaki R<9>se nezavisno bira iz grupe koja obuhvata cijano, R<6>, -OR<6>; -OC(0)R<6>;-C(0)OR<6>;-C(0)NR<6>R<7>;-NR<6>R7;-NR<6>R<8>; -S02NR<6>R<7>i C,-C4alkil supstituisan sa hidroksi; i b) jedinjenja formule gde R1 je vodonik, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), cijano, hidroksi, nitro, trifluorometil, -NHR<5>, -NR<5>R<5>, R<5>, -OR<5>ili -S(0)m-R<5>; R<2>je (CH2)nY ili -OCOR<5>; R3 je 4-, 3- ili 2-piridil, pirimidil, pirazinil, 2-fluoro-4-piridil ili 3-fluoro-4-piridil; R4 je 1-adamantil ili 2-adamantil; Y je vodonik, hidroksi, amino, cijano, -NHR<5>, -NR<5>R<5>, -NHCOR<5>, -NHC02R<5>, halo, OR<5>, -S(0)mR<5>, -C02H, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -CONHR<5>, -CONH2, -COR<5>, -CH = CHC02R5, -OCOR<5>, fenil, fenil supstituisan sa W, -C = OC02R5, -CH = CHR5 ili -C = CR5; svaka R<5>je nezavisno (CrC4)-alkil normalna ili račvasta, fenil ili benzil gde pomenuti fenil ili fenil deo pomenutog benzil dela može da bude po izboru supstituisan sa halo, hidroksi, nitro, cijano, amino, (C1-C4)-alkil normalnom ili račvastom, (C,-C4)-alkoksi normalnom ili račvastom, fenil, benzil, (C,-C4)-alkilamino, di[(C,-C4)-alkil]amino ili -S(0)m-(CrC4)-alkil normalanom ili račvastom; svaka W je nezavisno halo, R<5>, hidroksi, -OR<5>, nitro, amino, -NHR<5>; -NR<5>R<5>, cijano ili -S(0)m-R<5>; m je 0,1 ili 2; n je 1 do 7; p je 0 ili 1; E<1>i E<2>se biraju svaki nezavisno iz grupe koja obuhvata vodonik, halo, (C,-C3) alkil, hidroksi, (CrC3) alkoksi, nitro, trifluorometil, cijano, amino, (CrC3) alkilamino i di[(CrC3) alkiljamino ; Het' i Het" se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata 6-člane heterociklične prstene koji sadrži od jedan do četiri atoma azota kao deo prstena, po izboru supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koja obuhvata (CrC3) alkil, halo, hidroksi, (CrC3) alkoksi, amino, (CrC3) alkil amino i di[(CrC3) alkil]- amino; i c) jedinjenja formule: gde isprekidane linije predstavljaju izborne dvostruke veze; Z je kiseonik ili sumpor kada je dvostrukom vezom spojen na prsten A i Z je hidroksi, (CrC10) alkil-S-, (C,-C10) alkil-SO-, (C,-C10) alkil-S02-, adamant-2-il-S-, benzil-S-, fenil-C( = 0)CH2-S-, (CrC6) alkil-0-C( = 0)-CH2-S- ili (H,H) (to jest, Z predstavlja dva atoma vodonika, od kojih svaki je jednostruko vezan za isti ugljenik prstena A), kada Z je jednostruko vezan na prsten A, i gde pomenuti naftil i fenil i fenil deo pomenutog benzil može da bude po izboru supstituisan sa od jedan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (CrC6) alkil po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, (C,-C6) alkoksi po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), amino, (CrC6) alkilamino, [di-(C,-C6) alkirjamino, ciano, nitro, (CrC6) alkil-SOn- gde n je nula, jedan ili dva, -COOH, -COO(CrC6) alkil i -C(0)NH(C,-C6) alkil; X je NR1 ili CHR1; R<1>je vodonik, (CrC6) alkil ili (C,-C6) alkilfenil kada prsten A je zasićen (na primer, kada prsten A ne sadrži dvostruke veze) i R<1>nije prisutno kada prsten A sadrži dvostruku vezu; R<2>se bira iz grupe koja obuhvata naftil, fenil, (CrC6) alkil fenil, 1-adamantil, 2-adamantil, (CrC8) alkil normalna ili račvasta, (C3-C10) cikloalkil i (Cg-C30) biciklična ili tricikličnia alkil; gde pomenuti (C3-C10) cikloalkil i pomenuti (Cg-C30) biciklični ili triciklični alkil može po izboru da bude supstituisan sa od ejdan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (CrC6) alkil, halo i hidroksi; i R<3>i R<4>se nezavisno biraju između benzil, gde fenil deo pomenutog benzil može po izboru da bude supstituisan sa amino ili nitro grupom; vodonik, fenil, (N^C)-(CrC6) alkil, (C,-C6) alkil-0-C( = 0)-(C,-C6) alkil i Het-CH2, gde Het se bira između 2-, 3- ili 4-piridinil, furil, tetrahidrofuril, pirimidil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, tiofenil i triazolil; uz ograničenje da a) ne više od jedne od dve isprekidane linije može da predstavlja dvostruku vezu u nekom jedinjenju; b) kada Z je (H,H); X je CH2, c) kada Z je kiseonik ili (H,H) i X je CHR<1>, R<1>mora da bude vodonik; d) kada Z je sumpor i X je NR<1>, R' mora da bude vodonik; e) jedan od R<3>i R<4>mora da bude Het-CH2, i d) jedinjenje i farmaceutski prihvatljivih soli gornjih jedinjenja.
3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde HMG CoA reduktazni inhibitor se bira iz grupe koju čine atorvastatin, pravastatin, lovastatin, kompaktin fluvastatin i simvastatin i farmaceutski prihvatljive soli gornjih jedinjenja.
5. Postupak tretiranja kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, koji obuhvata, primenu kod pomnutog sisara farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 3.
5. Postupak tretiranja kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, koji obuhvata, primenu kod pomnutog sisara FTase inhibitora i HMG CoA reduktaznog inhibitora, gde FTase inhibitor i HMG CoA reduktazni inhibitor se primenjuju u količinama koje čine kombinaciju ova dva aktivna agensa efikasnom u tretiranju kancera ili benignog proliferativnog poremećaja.
6. Postupak prema zahtevu 5, gde HMG CoA reduktazni inhibitor se bira iz grupe koju čine atorvastatin, pravastatin, lovastatin, kompaktin, fluvastatin i simvastatin, i farmaceutski prihvatljive soli gornjih jedinjenja.
7. Farmaceutski preparat za inhibiranje nenormalnog rasta ćelija kod sisara, koji obuhvata, FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde aktivni sastojci u takvom preparatu su prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u tretiranju nenormalnog rasta ćelija.
8. Postupak za inhibiranje nenormalnog rasta ćelija kod sisara, koji obuhvata, primenu kod pomenutog sisara efikasne količine za inhibiranje nenormalnog rasta farmaceutskog preparata koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Postupak za inhibiranje nenormalnog rasta kod ćelija, koji obuhvata primenu kod pomenutog sisara FTase inhibitora i HMG CoA reduktaznog inhibitora u količinama koje čine kombinaciju takva dva aktivna agensa efikasnom u tretiranju nenormalnog rasta ćelija.
1. Farmaceutski preparat za tretiranje kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde Ftase inhibitor i HMG CoA redukatazni inhibitor su prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u tretiranju kancera ili benignog proliferativnog poremećaja i gde FTase se bira između: a) jedinjenja formule I gde R<1>i R<2>svaki nezavisno se bira iz grupe koju čine -(CH2)p(5-10-člani heterocikli), -(CH2)p(C6-C10aril), alil, propargil i CrC6 alkil, gde p je 0 do 3, pomenuti alkil i alkil delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 R<9>supstituenata, i aril i heterociklični delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenata nezavisno odabranih između halo i R<9>; R3 je -(CH2)m(l- ili 2-adamantil)-, -(CH2)m(C3-CI0cikloalkil), -(CH2)m(C6-C10aril), C,-C10alkil, gde m je 0 do 6 i pomenute cikloalkil i alkil grupe po izboru sadrže 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze; X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno CrC7alkilen grupa koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, X<4>je veza ili C,-C7alkilen koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, i u formuli (B), X<4>deo je spojen na X<1>deo na nekom od raspoloživih ugljenika u X<1>delu; R<4>je C6-Ci0aril, 5-10 člani heterocikl ili C,_C6alkil gde svaka od pomenutih R<4>grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 3 R<5>supstituenata; svaka R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, fenil, -C(0)OR<6>, -S02NR<6>R<7>, NR<6>R<8>, -C(0)R<6>, -OR<6>, -C(0)NR<6>R<8>, -0C(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)R<6>, -NR<8>C(0)0(C,-C4alkil), -C(NR<8>)NR<8>R6, -C(NCN)NR<8>R<6>, -C(NCN)S(C,-C4alkil), -NR<8>C(NCN)S(C,-C4alkil), -NR<8>C(NCN)NR<8>R<6>, -NR<8>S02(CrC4alkil), -S(0)n(C,-C4alkil) gde nje 0 do 2, -NR<8>C(0)C(0)NR<8>R<6>, -NR<8>C(0)C(0)R<8>, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i CrC4alkil po izboru supstituisan sa 1 do 3 fluoro supstituenata; svaki R<6>i R<7>je nezavisno vodonik ili C,-C4alkil; svaki R<8>je enzavisno R<6>ili -OR<6>;i svaki R<9>se nezavisno bira iz grupe koja obuhvata cijano, R<6>, -OR<6>; -OC(0)R<6>; -C(0)OR<6>; -C(0)NR<6>R<7>; -NR6R<7>;-NR<6>R<8>; -S02NR6R<7>i CrC4alkil supstituisan sa hidroksi; i b) jedinjenja formula IIA ili IIB gde R1 je vodonik, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), cijano, hidroksi, nitro, trifluorometil, -NHR<5>, -NR<5>R<5>,R<5>, -OR<5>ili -S(0)m-R<5>; R<2>je (CH2)nY ili -OCOR<5>; R3 je 4-, 3- ili 2-piridil, pirimidil, pirazinil, 2-fluoro-4-piridil ili 3-fluoro-4-piridil; R4 je 1-adamantil ili 2-adamantil; Y je vodonik, hidroksi, amino, cijano, -NHR<5>, -NR5R\ -NHCOR<5>, -NHC02R<5>, halo, OR<5>, -S(0)mR<5>, -C02H, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -CONHR<5>, -CONH2, -COR<5>, -CH = CHC02R5, -OCOR<5>, fenil, fenil supstituisan sa W, -C^OC02R<5>, -CH = CHR5 ili -C^CR<5>; svaka R<5>je nezavisno (CrC4)-alkil normalna ili račvasta, fenil ili benzil gde pomenuti fenil ili fenil deo pomenutog benzil dela može da bude po izboru supstituisan sa halo, hidroksi, nitro, cijano, amino, (CrC4)-alkil normalnom ili račvastom, (CrC4)-alkoksi normalnom ili račvastom, fenil, benzil, (CrC4)-alkilamino, di[(CrC4)-alkil]amino ili -S(0)m-(CrC4)-alkil normalanom ili račvastom; svaka W je nezavisno halo, R<5>, hidroksi, -OR<5>, nitro, amino, -NHR<5>; -NR<5>R<5>, cijano ili -S(0)m-R<5>; m je 0,1 ili 2; nje 1 do 7; p je 0 ili 1; E<1>i E<2>se biraju svaki nezavisno iz grupe koja obuhvata vodonik, halo, (C,-C3) alkil, hidroksi, (CrC3) alkoksi, nitro, trifluorometil, cijano, amino, (CrC3) alkilamino i di[(C,-C3) alkiljamino ; Het' i Het" se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata 6-člane heterociklične prstene koji sadrži od jedan do četiri atoma azota kao deo prstena, po izboru supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koja obuhvata (CrC3) alkil, halo, hidroksi, (CrC3) alkoksi, amino, (CrC3) alkil amino i di[(CrC3) alkil]- amino; i c) jedinjenja formule III: gde isprekidane linije predstavljaju izborne dvostruke veze; Z je kiseonik ili sumpor kada je dvostrukom vezom spojen na prsten A i Z je hidroksi, (C,-C10) alkil-S-, (C,-CI0) alkil-SO-, (CrC10) alkil-S02-, adamant-2-il-S-, benzil-S-, fenil-C( = 0)CH2-S-, (C,-C6) alkil-0-C( = 0)-CH2-S- ili (H,H) (to jest, Z predstavlja dva atoma vodonika, od kojih svaki je jednostruko vezan za isti ugljenik prstena A), kada Z je jednostruko vezan na prsten A, i gde pomenuti naftil i fenil i fenil deo pomenutog benzil može da bude po izboru supstituisan sa od jedan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (C,-C6) alkil po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, (C,-C6) alkoksi po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), amino, (C,-C6) alkilamino, [di-(CrC6) alkiljamino, cijano, nitro, (CrC6) alkil-SOn- gde nje nula, jedan ili dva, -COOH, -COO(CrC6) alkil i -C(0)NH(C,-C6) alkil; X je NR1 ili CHR1; R<1>je vodonik, (C,-C6) alkil ili (CrC6) alkilfenil kada prsten A je zasićen (na primer, kada prsten A ne sadrži dvostruke veze) i R<1>nije prisutno kada prsten A sadrži dvostruku vezu; R<2>se bira iz grupe koja obuhvata naftil, fenil, (C,-C6) alkil fenil, 1-adamantil, 2-adamantil, (C,-C8) alkil normalna ili račvasta, (C3-C10) cikloalkil i (C8-C30) biciklična ili tricikličnia alkil; gde pomenuti (C3-C10) cikloalkil i pomenuti (C8-C30) biciklični ili triciklični alkil može po izboru da bude supstituisan sa od ejdan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (CrC6) alkil, halo i hidroksi; i R<3>i R<4>se nezavisno biraju između benzil, gde fenil deo pomenutog benzil može po izboru da bude supstituisan sa amino ili nitro grupom; vodonik, fenil, (N^C)-(CrC6) alkil, (C,-C6) alkil-0-C( = 0)-(C,-C6) alkil i Het-CH2, gde Het se bira između 2-, 3- ili 4-piridinil, furil, tetrahidrofuril, pirimidil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, tiofenil i triazolil; uz ograničenje da a) ne više od jedne od dve isprekidane linije može da predstavlja dvostruku vezu u nekom jedinjenju; b) kada Z je (H,H); X je CH2, c) kada Z je kiseonik ili (H,H) i X je CHR<1>, R<1>mora da bude vodonik; d) kada Z je sumpor i X je NR<1>, R<1>mora da bude vodonik; e) jedan od R<3>i R<4>mora da bude Het-CH2, i d) jedinjenja IV i farmaceutski prihvatljivih soli gornjih jedinjenja.
2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde HMG CoA reduktazni inhibitor se bira iz grupe koju čine atorvastatin, pravastatin, lovastatin, kompaktin fluvastatin i simvastatin i farmaceutski prihvatljive soli gornjih jedinjenja.
3. Postupak tretiranja kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, koji obuhvata, primenu kod pomnutog sisara farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 2.
4. Farmaceutski preparat za tretiranje kancera ili benignog proliferativnog poremećaja kod sisara, koji obuhvata FTase inhibitor, HMG CoA reduktazni inhibitor i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde FTase inhibitor i HMG CoA reduktazni inhibitor se prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u inhibiranju rasta nenormalnih ćelija i gde Ftase ihibitor se bira između: a) jedinjenja formule I gde R<1>i R<2>svaki nezavisno se bira iz grupe koju čine -(CH2)p(5-10-člani heterocikli), -(CH2)p(C6-C10aril), alil, propargil i CrC6alkil, gde p je 0 do 3, pomenuti alkil i alkil delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 R<9>supstituenata, i aril i heterociklični delovi pomenutih R<1>i R<2>grupa su po izboru supstituisani sa 1 do 3 supstituenata nezavisno odabranih između halo i R<9>; R3 je -(CH2)m(l- ili 2-adamantil)-, -(CH2)m(C3-C10cikloalkil), -(CH2)m(C6-C10aril), C,-C10alkil, gde m je 0 do 6 i pomenute cikloalkil i alkil grupe po izboru sadrže 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze; X<1>, X<2>i X<3>su svaki nezavisno CrC7alkilen grupa koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, X<4>je veza ili CrC7alkilen koja po izboru sadrži 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze, i u formuli (B), X<4>deo je spojen na X<1>deo na nekom od raspoloživih ugljenika u X<1>delu; R4 je C6-C10aril, 5-10 člani heterocikl ili C,_C6alkil gde svaka od pomenutih R<4>grupa je po izboru supstituisana sa 1 do 3 R<5>supstituenata; svaka R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine halo, nitro, cijano, fenil, -C(0)OR<6>, -S02NR<6>R<7>, NR<6>R<8>, -C(0)R<ć>, -OR<6>, -C(0)NR<6>R<8>, -OC(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)NR<6>R<8>, -NR<8>C(0)R6,-NR<8>C(0)0(C,-C4alkil), -C(NR<8>)NR<8>R6, -C(NCN)NR<8>R<6>, -C(NCN)S(C,-C4alkil), -NR<8>C(NCN)S(CrC4alkil), -NR<8>C(NCN)NR<8>R6,-NR<8>S02(C,-C4alkil), -S(0)n(C,-C4alkil) gde nje 0 do 2, -NR<8>C(0)C(0)NR<8>R<6>, -NR<8>C(0)C(0)R<8>, tiazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i CrC4 alkil po izboru supstituisan sa 1 do 3 fluoro supstituenata; svaki R<6>i R<7>je nezavisno vodonik ili C,-C4alkil; svaki R<8>je enzavisno R<6>ili -OR<6>;i svaki R<9>se nezavisno bira iz grupe koja obuhvata cijano, R<6>, -OR<6>; -OC(0)R<6>;-C(0)OR<6>;-C(0)NR<6>R<7>; -NR<6>R<7>; -NR<6>R<8>; -S02NR<6>R<7>i C,-C4alkil supstituisan sa hidroksi; i b) jedinjenja formula IIA ili IIB gde R<1>je vodonik, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), cijano, hidroksi, nitro, trifluorometil, -NHR<5>, -NR<5>R<5>,R<5>, -OR<5>ili -S(0)m-R<5>; R2 je (CH2)nY ili -OCOR<5>; R3 je 4-, 3- ili 2-piridil, pirimidil, pirazinil, 2-fluoro-4-piridil ili 3-fluoro-4-piridil; R4 je 1-adamantil ili 2-adamantil; Y je vodonik, hidroksi, amino, cijano, -NHR<5>, -NR<5>R<5>, -NHCOR<5>, -NHC02R<5>, halo, OR<5>, -S(0)mR<5>, -C02H, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -CONHR<5>, -CONH2, -COR<5>, -CH = CHC02R5, -OCOR<5>, fenil, fenil supstituisan sa W, -C^OC02R<5>, -CH = CHR5 ili -C^CR<5>; svaka R<5>je nezavisno (C,-C4)-alkil normalna ili račvasta, fenil ili benzil gde pomenuti fenil ili fenil deo pomenutog benzil dela može da bude po izboru supstituisan sa halo, hidroksi, nitro, cijano, amino, (CrC4)-alkil normalnom ili račvastom, (C,-C4)-alkoksi normalnom ili račvastom, fenil, benzil, (CrC4)-alkilamino, di[(CrC4)-alkil]amino ili -S(0)m-(C,-C4)-alkil normalanom ili račvastom; svaka W je nezavisno halo, R<5>, hidroksi, -OR<5>, nitro, amino, -NHR<5>; -NR<5>R<5>, cijano ili -S(0)m-R<5>; m je 0,1 ili 2; n je 1 do 7; p je 0 ili 1; E<1>i E<2>se biraju svaki nezavisno iz grupe koja obuhvata vodonik, halo, (CrC3) alkil, hidroksi, (CrC3) alkoksi, nitro, trifluorometil, cijano, amino, (C,-C3) alkilamino i di[(CrC3) alkil]amino ; Het' i Het" se nezavisno biraju iz grupe koja obuhvata 6-člane heterociklične prstene koji sadrži od jedan do četiri atoma azota kao deo prstena, po izboru supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koja obuhvata (CrC3) alkil, halo, hidroksi, (C,-C3) alkoksi, amino, (C,-C3) alkil amino i di[(CrC3) alkil]- amino; i c) jedinjenja formule III: gde isprekidane linije predstavljaju izborne dvostruke veze; Z je kiseonik ili sumpor kada je dvostrukom vezom spojen na prsten A i Z je hidroksi, (C,-C10) alkil-S-, (C,-C10) alkil-SO-, (C,-C]0) alkil-S02-, adamant-2-il-S-, benzil-S-, fenil-C(=0)CH2-S-, (C,-C6) alkil-0-C( = 0)-CH2-S- ili (H,H) (to jest, Z predstavlja dva atoma vodonika, od kojih svaki je jednostruko vezan za isti ugljenik prstena A), kada Z je jednostruko vezan na prsten A, i gde pomenuti naftil i fenil i fenil deo pomenutog benzil može da bude po izboru supstituisan sa od jedan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (CrC6) alkil po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, (C,-C6) alkoksi po izboru supstituisane sa od jedan do tri fluorna atoma, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), amino, (C,-Q) alkilamino, [di-(C,-C6) alkiljamino, cijano, nitro, (CrC6) alkil-SOn- gde nje nula, jedan ili dva, -COOH, -COO(CrC6) alkil i -C(0)NH(C,-C6) alkil; X je NR1 ili CHR1; R<1>je vodonik, (CrC6) alkil ili (C,-C6) alkilfenil kada prsten A je zasićen (na primer, kada prsten A ne sadrži dvostruke veze) i R<1>nije prisutno kada prsten A sadrži dvostruku vezu; R<2>se bira iz grupe koja obuhvata naftil, fenil, (C,-C6) alkil fenil, 1-adamantil, 2-adamantil, (CrC8) alkil normalna ili račvasta, (C3-C10) cikloalkil i (C8-C30) biciklična ili tricikličnia alkil; gde pomenuti (C3-C10) cikloalkil i pomenuti (C8-C30) biciklični ili triciklični alkil može po izboru da bude supstituisan sa od ejdan do tri supstituenata nezavisno odabranih između (C,-C6) alkil, halo i hidroksi; i R<3>i R<4>se nezavisno biraju između benzil, gde fenil deo pomenutog benzil može po izboru da bude supstituisan sa amino ili nitro grupom; vodonik, fenil, (N=C)-(C,-C6) alkil, (CrQ) alkil-0-C(=0)-(CrC6) alkil i Het-CH2, gde Het se bira između 2-, 3- ili 4-piridinil, furil, tetrahidrofuril, pirimidil, pirazinil, pirazolil, izoksazolil, tiofenil i triazolil; uz ograničenje da a) ne više od jedne od dve isprekidane linije može da predstavlja dvostruku vezu u nekom jedinjenju; b) kada Z je (H,H); X je CH2, c) kada Z je kiseonik ili (H,H) i X je CHR<1>, R<1>mora da bude vodonik; d) kada Z je sumpor i X je NR<1>, R<1>mora da bude vodonik; e) jedan od R<3>i R<4>mora da bude Het-CH2, i d) jedinjenja IV i farmaceutski prihvatljivih soli gornjih jedinjenja.
5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 4, gde HMG CoA reduktazni inhibitor se bira iz grupe koju čine atorvastatin, pravastatin, lovastatin, kompaktin fluvastatin i simvastatin i farmaceutski prihvatljive soli gornjih jedinjenja.
6. Postupak inhibiranja nenormalnog rasta ćelija kod sisara, koji obuhvata, primenu kod pomenutog sisara farmaceutskog preparata prema nekom od zahteva 4 do 5.
RS20171339A 2012-09-11 2013-09-11 Stabilizovani amorfni oblik agomelatina, postupak za njegovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže RS56699B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/081250 WO2014040228A1 (en) 2012-09-11 2012-09-11 Stabilised amorphous form of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR1259064A FR2995896B1 (fr) 2012-09-26 2012-09-26 Forme amorphe stabilisee de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
PCT/EP2013/068792 WO2014041015A1 (en) 2012-09-11 2013-09-11 Stabilised amorphous form of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it.
EP13762107.4A EP2895195B1 (en) 2012-09-11 2013-09-11 Stabilised amorphous form of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56699B1 true RS56699B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=49165740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171339A RS56699B1 (sr) 2012-09-11 2013-09-11 Stabilizovani amorfni oblik agomelatina, postupak za njegovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20150238614A1 (sr)
EP (1) EP2895195B1 (sr)
JP (1) JP6559065B2 (sr)
KR (1) KR102081071B1 (sr)
AR (1) AR092485A1 (sr)
AU (1) AU2013314396B2 (sr)
BR (1) BR112015005303A2 (sr)
CA (1) CA2882927C (sr)
CY (1) CY1119984T1 (sr)
DK (1) DK2895195T3 (sr)
EA (1) EA030645B1 (sr)
ES (1) ES2659196T3 (sr)
GE (2) GEAP201813784A (sr)
HK (1) HK1206994A1 (sr)
HR (1) HRP20180019T1 (sr)
HU (1) HUE036043T2 (sr)
JO (1) JO3339B1 (sr)
LT (1) LT2895195T (sr)
ME (1) ME02988B (sr)
MX (1) MX358995B (sr)
MY (1) MY181682A (sr)
NO (1) NO2895195T3 (sr)
NZ (1) NZ705802A (sr)
PL (1) PL2895195T3 (sr)
PT (1) PT2895195T (sr)
RS (1) RS56699B1 (sr)
RU (1) RU2676476C9 (sr)
SG (1) SG11201501333TA (sr)
SI (1) SI2895195T1 (sr)
TW (1) TWI581811B (sr)
UA (1) UA116994C2 (sr)
UY (1) UY35004A (sr)
WO (1) WO2014041015A1 (sr)
ZA (1) ZA201501493B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2705023A4 (en) * 2011-01-04 2014-11-19 Symed Labs Ltd PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N- [2- (7-METHOXY-1-NAPHTHYLLELYHYL) ACETAMIDE
WO2015153971A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Ovid Therapeutics Inc. Methods of treating sleep disorders associated with neurodegenerative diseases
JP7244536B2 (ja) 2018-04-06 2023-03-22 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子のための噴霧乾燥方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100634953B1 (ko) * 1998-07-20 2006-10-17 스미스클라인 비참 코포레이션 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
US20050112198A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-26 Challapalli Prasad V. Bupropion formulation for sustained delivery
MX2008014840A (es) * 2006-05-22 2008-12-05 Vanda Pharmaceuticals Inc Tratamiento de trastornos depresivos.
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
WO2008137461A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
CA2732777A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion
CN101836966A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京万全阳光医药科技有限公司 一种含有阿戈美拉汀的口腔崩解片
HUP1000327A2 (en) * 2010-06-18 2012-01-30 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Composition containing nanostructured ezetibime and process for it's preparation
US20120087986A1 (en) * 2010-10-11 2012-04-12 Nagaraju Nagesh Pharmaceutical formulations comprising desvenlafaxine
EP2705023A4 (en) * 2011-01-04 2014-11-19 Symed Labs Ltd PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N- [2- (7-METHOXY-1-NAPHTHYLLELYHYL) ACETAMIDE
WO2012130837A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Solid agomelatine in non-crystalline form
CN102716493B (zh) * 2011-03-31 2014-05-28 天津药物研究院 含无定型态阿戈美拉汀的共聚物、其制备方法、其药物组合物及用途
CZ2012108A3 (en) * 2012-02-15 2013-02-27 Zentiva Ks A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine
CN102670514B (zh) * 2012-04-29 2017-05-10 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀固体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150056599A (ko) 2015-05-26
CA2882927A1 (en) 2014-03-20
JO3339B1 (ar) 2019-03-13
EP2895195A1 (en) 2015-07-22
RU2015113306A (ru) 2016-11-10
PL2895195T3 (pl) 2018-04-30
BR112015005303A2 (pt) 2019-11-26
TWI581811B (zh) 2017-05-11
UA116994C2 (uk) 2018-06-11
US20150238614A1 (en) 2015-08-27
TW201412348A (zh) 2014-04-01
EA030645B1 (ru) 2018-09-28
JP6559065B2 (ja) 2019-08-14
HUE036043T2 (hu) 2018-06-28
HRP20180019T1 (hr) 2018-02-09
GEP20186881B (en) 2018-07-25
DK2895195T3 (en) 2018-02-05
AU2013314396A1 (en) 2015-03-12
LT2895195T (lt) 2017-12-11
ZA201501493B (en) 2016-01-27
CY1119984T1 (el) 2018-12-12
WO2014041015A1 (en) 2014-03-20
UY35004A (es) 2014-03-31
HK1211854A1 (en) 2016-06-03
SI2895195T1 (en) 2018-01-31
AR092485A1 (es) 2015-04-22
HK1206994A1 (en) 2016-01-22
EA201500313A1 (ru) 2015-09-30
RU2676476C9 (ru) 2019-02-19
RU2676476C2 (ru) 2018-12-29
MY181682A (en) 2020-12-31
CA2882927C (en) 2016-11-29
ES2659196T3 (es) 2018-03-14
MX2015003015A (es) 2015-06-10
KR102081071B1 (ko) 2020-02-25
PT2895195T (pt) 2017-12-11
AU2013314396B2 (en) 2017-12-21
MX358995B (es) 2018-09-12
SG11201501333TA (en) 2015-03-30
EP2895195B1 (en) 2017-11-08
NO2895195T3 (sr) 2018-04-07
ME02988B (me) 2018-10-20
NZ705802A (en) 2018-06-29
GEAP201813784A (en) 2018-03-26
JP2015529215A (ja) 2015-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12310968B2 (en) Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
R. Prakash et al. Indolinones as promising scaffold as kinase inhibitors: a review
TWI620748B (zh) 氨基噻唑化合物及其用途
EP2646428A1 (en) Heterocyclic derivates preparation processes and medical uses thereof
TW201609100A (zh) 醫藥組合
MX2008008191A (es) Combinacion de un inhibidor iap y un taxano 7.
Ory et al. Blocking HSP90 addiction inhibits tumor cell proliferation, metastasis development, and synergistically acts with zoledronic acid to delay osteosarcoma progression
EP0986387B1 (en) FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS IN COMBINATION WITH HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10792277B2 (en) Methods of treatment of fibrosis and cancers
RS56699B1 (sr) Stabilizovani amorfni oblik agomelatina, postupak za njegovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže
Tamanoi et al. Recent progress in developing small molecule inhibitors designed to interfere with ras membrane association: toward inhibiting K-Ras and N-Ras functions
JP2005200419A (ja) 癌治療法
RU2445960C2 (ru) Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения системного мастоцитоза
US20030114503A1 (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
AU724676C (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with hmg CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
Huang et al. Farnesyltransferase inhibitors: recent advances
US20020151563A1 (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth
MXPA99011798A (en) FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS IN COMBINATION WITH HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
Kasture et al. Tyrosine Kinases: promising targets for cancer chemotherapy
Fan et al. Sodium salicylate acts through direct inhibition of phosphoinositide 3-kinase-like kinases to modulate topoisomerase-mediated DNA damage responses
CZ448699A3 (cs) Inhibitory farnesyltransferasy v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktasy pro léčení rakoviny
WO2018039467A1 (en) Inhibitors of-bcr-abl mutants and use thereof
JP2019532937A (ja) Ｒｎａポリメラーゼｉ阻害に基づく、がんの併用治療戦略
Angibaud et al. 400 Optimization of novel pyrido [2, 3-b] pyrazine based small molecule fibroblast growth factor receptor 1, 2, 3 & 4 (FGFR) inhibitors into a potential clinical candidate
HK1027972A (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with hmg coa reductase inhibitors for the treatment of cancer