RS56714B1 - Postupak za proizvodnju kompleksa gvožđa (iii) sa n-acetilom aspartilisanim kazeinom i njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama - Google Patents

Postupak za proizvodnju kompleksa gvožđa (iii) sa n-acetilom aspartilisanim kazeinom i njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama

Info

Publication number
RS56714B1
RS56714B1 RS20171312A RSP20171312A RS56714B1 RS 56714 B1 RS56714 B1 RS 56714B1 RS 20171312 A RS20171312 A RS 20171312A RS P20171312 A RSP20171312 A RS P20171312A RS 56714 B1 RS56714 B1 RS 56714B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acetyl
casein
iron
aspartylated
solution
Prior art date
Application number
RS20171312A
Other languages
English (en)
Inventor
Ioulia Tseti
Original Assignee
Ioulia Tseti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ioulia Tseti filed Critical Ioulia Tseti
Publication of RS56714B1 publication Critical patent/RS56714B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4732—Casein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak generalno se odnosi na proteinske komplekse gvožđa (III) i na postupke za njihovu proizvodnju. Proizvod koji se može dobiti u skladu sa postupkom ovog pronalaska može se bezbedno koristiti za davanje opštoj populaciji ili životinjama u terapiji nedostatka gvožđa.
STANJE TEHNIKE
[0002] Terapija gvožđem potrebna je u širokom spektru kliničkih situacija uključujući trudnoću, hemoterapiju, akutno ili hronično krvarenje, hemodijalizu, zapaljensku bolest creva, neadekvatnu ishranu, i gastrointestinalnu operaciju.
[0003] Oralna terapija gvožđem znatno je jeftinija od alternativne parenteralne terapija gvožđem, a takođe poseduje manje rizike od ozbiljnih alergijskih reakcija. Na toj osnovi, U britanskoj patentnoj prijavi br.910321 (Olivieur Paul Gaudin), opisan je poboljšan postupak za pripremanje soli gvožđa sa asparaginskom kiselinom. Ove soli mogu se koristiti kao lekovi za nedostatak gvožđa.
[0004] Cremonesi P et al, in 1984 (Arzneimittel-Forschung, 34(9):948-952) privaljuju prve derivate gvožđa modifikovanog mlečnog proteina. Šta više, navedeno je da se proizvod koji sadrži veliku količinu gvožđa i zadržava sve neophodne karakteristike stabilnosti i rastvorljivosti leka, može proizvesti sukcinilovanjem mlečnih proteina, pre reakcije sa solju gvožđa. Za ove derivate može se postići posebna prednost. Gvožđe, u obliku oligomernog kompleksa, tesno je vezano za protein ne u heliranim strukturama sa osnovnim ostacima, već uključujući nekoliko mesta proteinskog lanca. Rastvorljivost kompleksa gvožđa osigurana je povećanom dostupnošću karboksilnih grupa koje prate reakciju sukcinilacije.
[0005] US Patent br.4493829, isti period, opisuje sukcinilovane protein-gvožđe derivate bez gastričnih lezija i poboljšanom bio-dostupnošću. Iste proteinske (biljne i životinjske) modifikacije opisane su u Evropskom patentu br.0243322, reakcijom proteina sa 3-10 anhidrida alifatične dikarboksilne kiseline, uvodeći grupe karboksilne kiseline u protein, čime se olakšava kompleksovanje gvožđa.
[0006] Hemijska i biološka karakterizacija gvožđe-protein sukcinilata kod pacova i pasa opisana je od strane Cremonesi P et al. (International Journal of Clinical Pharmacology, therapy, and toxicology, 31(1):40-51). Ti eksperimenti pokazali su bolju gastrointestinalnu tolerantnost na gvožđe sukcinil kazein kompleks koji sadrži 5 % gvožđa.
[0007] EP0939083 opisuje postupak za pripremanje fero-sukcinilkazein kompleksa dobijenog iz kazeina prehrambenog kvaliteta koji se koristi u ishrani.
[0008] US2001031748 odnosi se na dijetetsku upotrebu raznih metala, uključujući gvožđe, u kombinaciji sa davanjem dijetetskih liganada kao što su askorbatni, sukcinatni, aspartati i drugi ligandi. Kombinacija takvih dijetetskih proizvoda može pomoći u tretiranju gastrointestinalni simptoma.
[0009] Lazzari et al. prijavljuju (Clinical Drug Investigation, 2005; 25(11):679-689) pregled 16 kliničkih ispitivanja u tretiranju nedostatka gvožđa sa gvožđe-acetil-aspartilisanim kazeinom (Fe-ASP), koji se pokazao efikasnim nosačem za obezbeđivanje gvožđa sa velikom bioraspoloživošću. U otvorenim kliničkim ispitivanjima, velika značajna poboljšanja u kliničkim i hematološkim parametrima primećena su nakon tretiranja sa Fe-ASP u svim kategorijama pacijenata sa anemijom sa nedostatkom gvožđa. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, promene u kliničkim i hematološkim profilima primećene sa Fe-ASP virtualno su bile identične onima viđenim sa sukcinilatom proteina gvožđa (IPS), a Fe-ASP takođe je dobro upoređeno sa parenteralnim glukonatom gvožđa. Nisu razmatrana bilo kakva pitanja bezbednosti. Fe-ASP pokazuje veliku efikasnost u tretiranju anemije sa manjkom gvožđa, a on je veoma dobro tolerisan nosač za gvožđe. Fe-ASP predstavlja validnu alternativu za IPS i obećavajući je u obliku zamene za parenteralnu terapiju gvožđem u odabranim kliničkim situacijama.
[0010] Nedavno, WO patent br.2006021843 opisuje postupak za proizvodnju kompleksa gvožđe sukcinil kazein i acetil-aspartat gvožđe kazein u kojima je ta supstanca malo izložena uslovima pH i temperature. Postupak koristi acetil-aspartat anhidrid. Šta više, ovaj postupak ne zahteva upotrebu specijalnih pumpi (dilatacione pumpe).
SUŠTINA OVOG PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak tiče se postupka za pripremanje kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom, koji obuhvata sledeće faze (a) reakciju kazeina sa N-acetil-L-aspartil hloridom, radi formiranja N-acetil-L-aspartilisanog kazeina, (b) naknadnu reakciju N-acetil-L-aspartilisanog kazeina sa ferihloridom; i (c) dobijanja kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom.
[0012] Šta više, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, koji obuhvata kompleks gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom prehrambenog kvaliteta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata postupak za pripremanje kompleksa gvožđa (III) kako je navedeno u patentnim zahtevima 1-5, i kombinovanje pomenutog kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom prehrambenog kvaliteta sa farmaceutskim ekcipijensima, naročito odabrani od razblaživača i prezervativa.
[0013] Kompleksi ovog pronalaska su stabilni i pokazuju veliku stabilnost tokom vremena. Ovi proizvodi se prema tome mogu koristiti za terapiju nedostatka gvožđa i kod ljudi i životinja.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0014] Ovaj pronalazak dalje je detaljnije opisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0015] Tako, ovaj pronalazak predlaže nov postupak za proizvodnju proteinskih derivata gvožđa, određenije, ferikompleksa N-acetil-L-aspartilisanog kazeina (od sada pa nadalje "fero-N-acetil-L-aspartilisani kazein" i kompleks gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom), poželjno dobijenog iz kazeina prehrambenog kvaliteta, tj. kazeina koji se koristi u ishrani. Pod izrazom "kazein prehrambenog kvaliteta" misli se na kazein dobijen iz mleka koje dolazi sa striktno kontrolisanih uzgajivačkih farmi. Ovaj proizvod ima nivo kontaminacije niži od 1000 CFU/g za bakterije, i niži od 100 CFU/g za plesni, čiji su kontaminacioni nivoi poželjno određeni kako je opisano u trenutnoj Eur. Pharm, monografijama 2.6.12 za ukupan broj vijabilnih aeroba, 2.6.13 za specifične mikroorganizme i 2.6.14 za bakterijske endotoksine Upotreba kazeina prehrambenog kvaliteta omogućava dobijanje naročito čistih proizvoda, u poređenju sa sličnim kompleksima dobijenim iz uobičajenih mlečnih proteina.
[0016] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za pripremanje kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom, koji obuhvata, poželjno sastoji se od, sledećih faza: (a) N-acetil-L-aspartilacija kazeina, poželjno kazeina prehrambenog kvaliteta, sa hloridom N-acetil-L-asparaginske kiseline, pripremljen in situ hlorovanjem N-acetil-L-asparaginske kiseline sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid. Iako je N-acetil asparaginski anhidrid generalno koristan početni materijal za modifikaciju kazeina, on poseduje nekoliko nedostataka. Na primer, relativno je skup za industrijsku upotrebu i takođe nestabilan u uslovima vlažnosti skladištenja. Šta više postoji rizik od delimične racemizacije N-acetil asparaginskog anhidrida (Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 1625-1627). Zbog toga, upotreba N-acetil-L-asparaginske kiseline u kombinaciji sa reagensom za hlorovanje prednjači u odnosu na upotrebu N-acetil asparaginskog anhidrida u kontekstu ove prijave. (b) Naknadna reakcija N-acetil-L-aspartilisanog kazeina sa ferihloridom. Faza (a) poželjno obuhvata obezbeđivanje rastvorenog kazeina.
[0017] Poželjni primeri izvođenja opisani su detaljnije u nastavku, u kojima se svaka od faza 1 do 9 mogu primenjivati same ili u kombinaciji sa bilo kojom drugom od faza radi definisanja ovog pronalska, najpoželjnije sve faze 1 do 9 primenjuju se kako je opisano u nastavku:
Faza (a):
[0018] U fazi 1), rastvaranje kazeina, poželjno prehrambenog kvaliteta, izvodi se u alkalnoj pH između 8 i 9, poželjno od između 8.4 i 8.6. Kazein se rastvara u vodi.
[0019] U fazi 2) N-acetil-L-aspartil hlorid se priprema in situ N-acetil-L-asparaginskom kiselinom i reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid.
[0020] U fazi 3) N-acetil-aspartilacija izvodi se reakcijom rastvorenog kazeina iz faze 1) sa N-acetil-L-aspartil hloridom pripremljenim u fazi 2). Reakcija se može izvesti na temperaturi u opsegu od 15°C so 40°C, kao što je na sobnoj temperaturi (20°C), poželjno izvodi se na temperaturi u opsegu od 30 do 40°C. Poželjno, pH-vrednost održava se unutar opsega od pH 8-9 tokom reakcije kazeina sa N-acetil-L-aspartil hloridom.
[0021] N-acetil-L-aspartil hlorid se priprema in situ (bez ikakvog izolovanja) i sprema za reakciju sa rastvorljivim kazeinom. Odnos N-acetil-L-asparaginske kiseline prema kazeinu, koji se poželjno koristi, iznosi 1:2.
[0022] U fazi 4) N-acetil-L-aspartilisani proizvod prečišćava se nakon taloženja acidifikacijom na pH vrednost od između 2.5 i 4, poželjno od između 2.5 i 3, i odvaja filtracijom.
[0023] U fazi 5), taj proizvod izoluje se filtracijom, suspenduje se u vodi i natrijum hidroksidu i podvrgava cepanju pri pH od između 6 i 11, poželjno 8 i 9, dok se ne dobije rastvor.
Faza (b):
[0024] U fazi 6) reakcija sa ferihloridom može se izvesti dodavanjem vodenog rastvora ferihlorida u rastvor dobijen na kraju faze 5), dok se ne dobije pH od između 2.5 i 3. Formira se suspenzija, koja se podvrgava filtraciji, i dobija se sirov fero-N-acetil-L-aspartilisani kazein kao nerastvorljiva faza.
[0025] 5 g modifikovanog kazeina može biti uvedeno u reakciju sa 6.2 g FeCl326.9 mas.% rastvorom.
[0026] U fazi 7), prečišćavanje se izvodi kako sledi: sirov derivat dobijen u fazi 6) suspenduje se u vodi, alkalizuje na pH 8.5, a zatim umešava tokom 30 minuta sve do rastvaranja proizvoda. Prečišćeni kompleks je izbistren naknadnom filtracijom rastvora.
[0027] U fazi 8) fero-N-acetil-L-aspartilisani kazein taloži se iz izbistrenog rastvora iz faze 7) acidifikacijom pri pH 2.5, a zatim se filtrira i izoluje.
[0028] U fazi 9), kompleks fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina prolazi kroz desikaciju na temperaturi od 60 °C i 80 °C), tokom vremenskog perioda od između 18 i 36 sati, poželjno između 20 i 24 sata.
[0029] Na kraju desikacije, proizvod sadrži maksimalan ostatak vlažosti od manje od 5% i sadržaj kompleksovanog gvožđa od između 5mas.% i 6mas.% , izračunato na osnovu suve supstance. Za potpunu karakterizaciju proizvoda, potrebno je pozvati se na podatke obezbeđene u Primerima 1 do 3.
[0030] Opisani postupak omogućava obezbeđivanje kompleksa fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina oslobođenog od ostatka ili derivata gvožđa koji su nerastvorljivi ili slabo rastvorljivi u vodi. Određenije, pronađeno je da je ovaj proizvod potpuno rastvorljiv pri alkalnim pH vrednostima, tj., onim uobičajenim za intestinalni trakt, čime se garantuje maksimalna bio-dostupnost gvožđa u cilju intestinalne apsorpcije.
[0031] Proizvod prema ovom pronalasku može se adekvatno ukomponovati u farmaceutske formulacije pogodne za oralno davanje.
[0032] Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže fero-N-acetil-L-aspartilisani kazein i odgovarajuće ekcipijense, kao što su rastvarači i farmaceutski prezervativi.
[0033] Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na upotrebu prethodno opisanih ferikompleksa za pripremanje leka za tretiranje patoloških stanja koje su rezultat nedostatka gvožđa zbog, na primer, fiziološke alteracije, periodične hemoragije, infektivnih bolesti, trudnoće, dojenja, i nesavršene metaboličke upotrebe. Jedan primer ovih patoloških stanja je anemija, naročito hipohromna sideropenična anemija.
[0034] Kako bi se obezbedila ilustracija ovog pronalaska, koja ni na koji način ne ograničava njegov obim, dati su sledeći eksperimentalni primeri.
PRIMERI
Primer 1- Pripremanje kompleksa gvožđa sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom
(A) Rastvaranje kazeina.
[0035] U reaktor od nerđajućeg čelika sa odgovarajućim šejkerom i pH detektorom, dodato je 5 g kazeina koji se koristi za ishranu ili farmaceutske svrhe u 70 g dejonizovane, mikrobiološki čiste vode. Mešavina je umešavana dok nije dobijena homogena suspenzija. Dodato je približno 1.5 g 15 mas.% rastvora natrijum hidroksida (NaOH), na temperaturi od 20 °C, u periodu od 10 minuta, dok nije dobijena pH vrednost od 8.5 ± 0.1. Rastvor je protresan tokom dodatnih 15 minuta.
(B) Pripremanje N-acetil-L-aspartil hlorida
[0036] U reaktor od nerđajućeg čelika sa odgovarajućim šejkerom dodato je, 15.6 mL (15 ekvivalenata) tionil hlorida (SOCl2), 2.5 g N-acetil-L-asparaginske kiseline i ta mešavina je umešavana na 75 °C.
Mešavina je umešavana dok reakcija nije završena (1-1,5 h) formiranjem proizvoda acil hlorida. U ovoj reakciji, oba generisana i sulfor dioksid (SO2) i hlorovodonik (HCl) su gasovi koji mogu da napuste reakcioni sud, čime se reakcija usmerava ka napred. Višak tionil hlorida uparava se zagrevanjem reakcione mešavine na 75 °C, blizu tačke ključanja (74.6 °C) SOCl2.
(C) Acetilaspartilacija kazeina.
[0037] Rastvor dobijen u fazi (A), rastvorenog kazeina, postepeno se dodaje u N-acetil-L-asparaginski hlorid (B), uz jednovremeno dodavanje oko 3.1 g 15 mas.% NaOH, zadržavajući pH na 8.5 ± 0.1, na sobnoj temperaturi. Ovaj dobijeni rastvor snažno se umešava tokom 2h.
(D) Transfer i prečišćavanje kazein acetil aspartata putem taloženja.
[0038] Rastvor dobijen u fazi (C) transferuje se u emajlirani reaktor opremljen mešačem i pogodnom sondom za očitavanje pH vrednosti. Taj rastvor, koji je održavan na temperaturi od 20 °C, zatim se acidifikuje sa približno 2.28 g HCl 6 N rastvora u periodu od 40 minuta, dok nije dobijena pH od 3. Nakon postizanja željene pH, dodavanje kiseline se zaustavlja i dobija se talog. Smanjenje pH vrednosti izaziva formiranje taloga N-acetil-L-aspartilisanog kazeina prečišćenog od ostalih soli, drugih reakcionih proizvoda, i ostalih rastvorljivih nečistoća.
(E) Filtracija i cepanja.
[0039] N-acetil-L-aspartilisani kazein dobijen u fazi (D) dobija se filtracijom. Vlažan proizvod uklanja se iz filtera, a zatim smešta u reaktor od nerđajućeg čelika opremljen sidrastim mešačem i sondom za očitavanje pH vrednosti, koji je napunjen sa 710 ml prečišćene vode, a zatim podvrgnut umešavanju. Suspenzija se umešava tokom 10 min, na temperaturi od 20 °C, a zatim podvrgava cepanju. Nakon 20 minuta cepanja, približno 3.1 g NaOH 15 mas.% rastvora dodaje se suspenziji, dok se ne dobije stabilna pH vrednost od između 8.1 i 8.4. Suspenzija aspartilisanog kazeina se filtrira, reaktor i filter se peru sa 50 ml prečišćene vode, a voda iskorišćena za pranje zatim se dodaje izbistrenom rastvoru.
(F). Reakcija sa ferihloridom i filtracija sirovog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0040] Rastvor iz faze (E) poslat je u emajlirani reaktor opremljen mešačem sa lopaticama i sondom za očitavanje pH vrednosti. U ovaj homogeni rastvor dodaje se ukupno 6.2 g FeCl3.6H2O 26.9mas.%;
(rastvora gvožđa), i to na sledeći način:
i) Dodavanjem 1.7 g rastvora gvožđa sa istovremenim postupnim dodavanjem 0.6 g 15 mas.% NaOH kako bi se pH podesila vrednost između 8.3-8.5. Taj rastvor je umešavan tokom 15 minuta.
ii) Dodavanjem preostalih 4.5 g rastvora gvožđa dok pH rastvora nije održavana između 2.8-3.0. Suspenzija se umešava tokom 1 h. pH rastvora podešena je rastvorom HCl 6 N ili 15mas.% rastvora NaOH, respektivno.
[0041] Dobijena je suspenzija fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina. Reakcioni proizvod umešava se tokom 20 minuta, a sirovi derivat fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina dobija se filtracijom.
(G) Rastvaranje i filtracija kompleksa.
[0042] Čvrsti kompleks disperguje se u 70 g prečišćene vode, a zatim se dodaje 3.85 g NaOH 15 mas.% rastvora dok nije dostignuta pH od 8.5 ± 0.1. Rastvor se umešava tokom 30 minuta. Preostali rastvor je filtriran kako bi se odvojile nerastvorene nečistoće. Nerastvorljivi ostatak je manji od 0.5 mas.%
(H) Taloženje i izolovanje čistog vlažnog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0043] U bistar rastvor, koji je smešten u reaktor sa mešačem sa lopaticama i sondom za očitavanje pH vrednosti, sipanjem je dodato 2.28 g 6 N HCl vodenog rastvora, na temperaturi od između 20 °C i 25 °C, u približno 20-30 minuta, dok nije dobijena pH vrednost od 2.8-3.0. Na kraju dodavanja, reakcioni proizvod umešavan je 20 minuta, a formirani talog čistog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina dobija se filtracijom i naknadnim pranjem prečišćenom vodom.
(I) Desikacija fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0044] Vlažan čist proizvod dobijen u prethodnoj fazi osušen je pod vakuumom, na temperaturi koja se povećavala od 60 °C do 70 °C, tokom ukupnog vremenskog perioda od 24 sata. Nakon postupka desikacije, dobijeno je 6.5 g čistog kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom, sa sadržajem vode < 5 mas. % (Karl Fisher), sledećih hemijskih i fizičkohemijskih karakteristika:
Primer 2 - Pripremanje kompleksa gvožđa sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom
(A) Rastvaranje kazeina.
[0045] U reaktor od nerđajućeg čelika sa odgovarajućim šejkerom i pH detektorom, dodato je 5 g kazeina koji se koristi za ishranu ili farmaceutske svrhe u 70 g dejonizovane, mikrobiološki čiste vode. Mešavina je umešavana dok nije dobijena homogena suspenzija. Dodato je približno 1.5 g 15 mas.% rastvora natrijum hidroksida (NaOH), na temperaturi od 20 °C, u periodu od 10 minuta, dok nije dobijena pH vrednost od 8.5 ± 0.1. Rastvor je protresan tokom dodatnih 15 minuta.
(B) Pripremanje N-acetil-L-aspartil hlorida
[0046] U reaktor od nerđajućeg čelika sa odgovarajućim šejkerom dodato je, 15.2 mL (15 ekvivalenata) tionil hlorida (SOCl2), katalitička količina 40 µL dimetil formamida (DMF), 2.5 g N-acetil-L-asparaginske kiseline i mešavina je zagrevana na 75 °C pod uslovima refluksa. Mešavina je umešavana dok reakcija nije završena formiranjem proizvoda acil hlorida. U ovoj reakciji, oba generisana i sulfor dioksid (SO2) i hlorovodonik (HCl) su gasovi koji mogu da napuste reakcioni sud, čime se reakcija usmerava ka napred.
Višak tionil hlorida uparava se zagrevanjem reakcione mešavine postepeno do 75 °C, blizu tačke ključanja (74.6 °C) SOCl2.
(C) Acetilaspartilacija kazeina.
[0047] Rastvor dobijen u fazi (A), rastvorenog kazeina, dodat je u N-acetil-L-asparaginski hlorid iz faze (B), uz jednovremeno dodavanje oko 3.1 g 15 mas.% NaOH, zadržavajući pH na 8.5 ± 0.1, na sobnoj temperaturi. Ovaj dobijeni rastvor snažno se umešava tokom 2h.
(D) Transfer i prečišćavanje kazein acetil aspartata putem taloženja.
[0048] Rastvor dobijen u fazi (C) transferuje se u emajlirani reaktor opremljen mešačem i pogodnom sondom za očitavanje pH vrednosti. Taj rastvor, koji je održavan na temperaturi od 20 °C, zatim se acidifikuje sa približno 2.28 g HCl 6 N rastvora u periodu od 40 minuta, dok nije dobijena pH od 3. Nakon postizanja željene pH, dodavanje kiseline se zaustavlja i dobija se talog. Smanjenje pH vrednosti izaziva formiranje taloga N-acetil-L-aspartilisanog kazeina prečišćenog od ostalih soli, drugih reakcionih proizvoda, i ostalih rastvorljivih nečistoća.
(E) Filtracija i cepanja.
[0049] N-acetil-L-aspartilisani kazein dobijen u fazi (D) dobija se filtracijom. Vlažan proizvod uklanja se iz filtera, a zatim smešta u reaktor od nerđajućeg čelika opremljen sidrastim mešačem i sondom za očitavanje pH vrednosti koji je napunjen sa 710 ml prečišćene vode, a zatim podvrgnut umešavanju. Suspenzija se umešava tokom 1 sata, na temperaturi od 20 °C, a zatim podvrgava cepanju. Nakon 20 minuta cepanja, približno 3.1 g NaOH 15 mas.% rastvora dodaje se suspenziji, dok se ne dobije stabilna pH vrednost od između 8.1 i 8.4. Na kraju dodavanja, reakcioni proizvod još jednom se tretira u istom reaktoru, tokom približno 2 sata. Ova operacija olakšava raspadanje čvrstih čestica N-acetil-L-aspartilisanog kazeina. Suspenzija aspartilisanog kazeina se filtrira, reaktor i filter se peru sa 50 ml prečišćene vode, a voda iskorišćena za pranje zatim se dodaje izbistrenom rastvoru.
(F). Reakcija sa ferihloridom i filtracija sirovog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0050] Rastvor iz faze (E) poslat je u emajlirani reaktor opremljen mešačem sa lopaticama i sondom za očitavanje pH vrednosti. U ovaj homogeni rastvor dodaje se ukupno 6.2 g FeCl3·6H2O 26.9mas.% (gvožđe rastvor), i to na sledeći način:
i) Dodavanjem 1.7 g rastvora gvožđa sa istovremenim postupnim dodavanjem 0.6 g 15 mas.% NaOH kako bi se pH održala između 8.3-8.5. Taj rastvor je umešavan tokom 15 minuta.
1
ii) Dodavanjem preostalih 4.5 g rastvora gvožđa dok pH rastvora ne dostigne između 2.8-3.0.
Suspenzija se umešava tokom 1 h. pH rastvora podešena je rastvorom HCl 6 N ili 15mas.% rastvora NaOH, respektivno.
[0051] Dobijena je suspenzija fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina. Reakcioni proizvod umešava se tokom 20 minuta, a sirovi derivat fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina dobija se filtracijom.
(G) Rastvaranje i filtracija kompleksa.
[0052] Čvrsti kompleks disperguje se u 70 g prečišćene vode, a zatim se dodaje 3.85 g NaOH 15 mas.% rastvora dok nije dostignuta pH od 8.5 ± 0.1. Rastvor se umešava tokom 30 minuta. Preostali rastvor je filtriran kako bi se odvojile nerastvorene nečistoće. Nerastvorljivi ostatak je manji od 0.5 mas.%
(H) Taloženje i izolovanje čistog vlažnog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0053] U bistar rastvor, koji je smešten u reaktor sa mešačem sa lopaticama i sondom za očitavanje pH vrednosti, sipanjem je dodato 2.28 g 6 N HCl vodenog rastvora, na temperaturi od između 20°C i 25°C, u približno 20-30 minuta, dok nije dobijena pH vrednost od 2.8-3.0. Na kraju dodavanja, reakcioni proizvod umešavan je 20 minuta, a formirani talog čistog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina dobija se filtracijom i naknadnim pranjem prečišćenom vodom.
(I) Desikacija fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0054] Vlažan čist proizvod dobijen u prethodnoj fazi osušen je pod vakuumom, na temperaturi koja se povećavala od 60 °C do 70 °C, tokom ukupnog vremenskog perioda od 24 sata. Nakon postupka desikacije, dobijeno je 6.6 g čistog kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom, sa sadržajem vode < 5 mas.% (Karl Fisher), sledećih hemijskih i fizičkohemijskih karakteristika:
Primer 3 - Pripremanje kompleksa gvožđa sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom
(A) Rastvaranje kazeina.
[0055] U reaktor od nerđajućeg čelika sa odgovarajućim šejkerom i pH detektorom, dodato je 5 g kazeina koji se koristi za ishranu ili farmaceutske svrhe u 70 g dejonizovane, mikrobiološki čiste vode. Mešavina je umešavana dok nije dobijena homogena suspenzija. Dodato je približno 1.5 g 15 mas.% rastvora natrijum hidroksida (NaOH), na temperaturi od 20 °C, u periodu od 10 minuta, dok nije dobijena pH vrednost od 8.5 ± 0.1. Rastvor je protresan tokom dodatnih 15 minuta.
(B) Pripremanje N-acetil-L-aspartil hlorida
[0056] U reaktor od nerđajućeg čelika sa odgovarajućim šejkerom dodato je, 15.6 ml (15 ekvivalenata) tionil hlorida (SOCl2), katalitička količina 100 µL dimetilformamida (DMF) i 2.5 g N-acetil-L-asparaginske kiseline. Mešavina je umešavana na 75°C pod uslovima refluksa dok reakcija nije završena formiranjem proizvoda acil hlorida. U ovoj reakciji, oba generisana i sulfor dioksid (SO2) i hlorovodonik (HCl) su gasovi koji mogu da napuste reakcioni sud, čime se reakcija usmerava ka napred. Višak tionil hlorida uparava se zagrevanjem reakcione mešavine postepeno do 75°C, bez kondenzatora za hlađenje, blizu tačke ključanja (74.6 °C) SOCl2.
(C) Acetilaspartilacija kazeina.
[0057] Rastvor dobijen u fazi (A), rastvorenog kazeina, dodat je u N-acetil-L-asparaginski hlorid iz faze (B), uz jednovremeno dodavanje oko 3.1 g 15 mas.% NaOH, zadržavajući pH na 8.5 ± 0.1, na sobnoj temperaturi. Ovaj dobijeni rastvor snažno se umešava tokom 2h.
(D) Transfer i prečišćavanje kazein acetil aspartata putem taloženja.
[0058] Rastvor dobijen u fazi (C) transferuje se u emajlirani reaktor opremljen mešačem i pogodnom sondom za očitavanje pH vrednosti. Taj rastvor, koji je održavan na temperaturi od 20 °C, zatim se acidifikuje sa približno 2.28 g HCl 6 N rastvora u periodu od 40 minuta, dok nije dobijena pH od 3. Nakon postizanja željene pH, dodavanje kiseline se zaustavlja i dobija se talog. Smanjenje pH vrednosti izaziva formiranje taloga N-acetil-L-aspartilisanog kazeina prečišćenog od ostalih soli, drugih reakcionih proizvoda, i ostalih rastvorljivih nečistoća.
(E) Filtracija i cepanja.
[0059] N-acetil-L-aspartilisani kazein dobijen u fazi (D) dobija se filtracijom. Vlažan proizvod uklanja se iz filtera, a zatim smešta u reaktor od nerđajućeg čelika opremljen sidrastim mešačem i sondom za očitavanje pH vrednosti koji je napunjen sa 710 ml prečišćene vode, a zatim podvrgnut umešavanju. Suspenzija se umešava tokom 1 sata, na temperaturi od 20 °C, a zatim podvrgava cepanju. Nakon 20 minuta cepanja, približno 3.1 g NaOH 15 mas.% rastvora dodaje se suspenziji, dok se ne dobije stabilna pH vrednost od između 8.1 i 8.4. Na kraju dodavanja, reakcioni proizvod još jednom se tretira u istom reaktoru, tokom približno 2 sata. Ova operacija olakšava cepanje, a zatim i rastvaranje čvrstih čestica N-acetil-L-aspartilisanog kazeina. Suspenzija aspartilisanog kazeina se filtrira, reaktor i filter se peru sa 50 ml prečišćene vode, a voda iskorišćena za pranje zatim se dodaje izbistrenom rastvoru.
(F). Reakcija sa ferihloridom i filtracija sirovog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0060] Rastvor iz faze (E) poslat je u emajlirani reaktor opremljen mešačem sa lopaticama i sondom za očitavanje pH vrednosti. U ovaj homogeni rastvor dodaje se ukupno 6.2 g FeCl3·6H2O 26.9mas.% (Gvožđe rastvor), i to na sledeći način:
i) Dodavanjem 1.7 g rastvora gvožđa sa istovremenim postupnim dodavanjem 0.6 g 15 mas.% NaOH kako bi se pH podesila na između 8.3-8.5. Taj rastvor je umešavan tokom 15 minuta.
ii) Dodavanjem preostalih 4.5 g rastvora gvožđa dok pH rastvora nije dostigla između 2.8-3.0.
Suspenzija se umešava tokom 1 h. pH rastvora podešena je rastvorom HCl 6 N ili 15mas.% rastvora NaOH, respektivno.
[0061] Dobijena je suspenzija fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina. Reakcioni proizvod umešava se tokom 20 minuta, a sirovi derivat fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina dobija se filtracijom.
(G) Rastvaranje i filtracija kompleksa.
[0062] Čvrsti kompleks disperguje se u 70 g prečišćene vode, a zatim se dodaje 3.85 g NaOH 15 mas.% rastvora dok nije dostignuta pH od 8.5 ± 0.1. Rastvor se umešava tokom 30 minuta. Zadržani rastvor filtrira se kako bi se odvojile nerastvorene nečistoće. Nerastvorljivi ostatak je manji od 0.5 mas.%
(H) Taloženje i izolovanje čistog vlažnog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0063] U bistar rastvor, koji je smešten u reaktor sa mešačem sa lopaticama i sondom za očitavanje pH vrednosti, sipanjem je dodato 2.28 g 6 N HCl vodenog rastvora, na temperaturi od između 20 °C i 25 °C,
1
u približno 20-30 minuta, dok nije dobijena pH vrednost od 2.8-3.0. Na kraju dodavanja, reakcioni proizvod umešavan je 20 minuta, a formirani talog čistog fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina dobija se filtracijom i naknadnim pranjem prečišćenom vodom.
(I) Desikacija fero-N-acetil-L-aspartilisanog kazeina.
[0064] Vlažan čist proizvod dobijen u prethodnoj fazi osušen je pod vakuumom, na temperaturi koja se povećavala od 60 °C do 70 °C, tokom ukupnog vremenskog perioda od 24 sata. Nakon postupka desikacije, dobijeno je 6.4 g kompleksa čistog gvožđa (III) sa N-acetil-L- aspartilisanim kazeinom, sa sadržajem vode < 5 mas.% (Karl Fisher), sledećih hemijskih i fizičkohemijskih karakteristika:
Navedena literatura
[0065]
1. GB910321 "Improvements in and relating to a process of preparing Ferrous Salts of Aspartic Acid and Medicines containing these Salts".
2. Arzneimittel-Forschung, 1984; 34(9):948-952 "Iron derivatives of modified milk protein".
3. US4493829, 1985, "Bio-available succinylated protein-iron derivatives which do not cause gastric lesions, method of preparation and related pharmaceutical compounds".
4. EP0243322, 1987, "Compounds containing bioavailable iron, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them".
5. International Journal of Clinical Pharmacology, therapy, and toxicology, 1993; 31(1):40-51 "Chemical and biological characterization of iron-protein succinylate (ITF 282)".
6. EP0939083 "Ferro-succinylcasein complex, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it".
7. US2001031748 "Use of metal complexes to treat gastrointestinal infections".
8. Clinical Drug Investigation, 2005; 25(11):679-689 "Overview of clinical trials in the treatment of iron deficiency with iron-acetyl-aspartylated casein".
9. WO2006021843 "A process for producing iron succinyl casein and acetyl-aspartate iron casein complexes and use thereof in pharmaceutical mixtures".
10. Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 1625-1627.
1

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremanje kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom, koji obuhvata sledeće faze
(a) reakcija kazeina sa N-acetil-L-aspartil hloridom, radi formiranja N-acetil-L-aspartilisanog kazeina, (b) naknadna reakcija N-acetil-L-aspartilisanog kazeina sa ferihloridom; i
(c) dobijanje kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom.
2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem upotrebljeni kazein pretstavlja kazein prehrambenog kvaliteta.
3. Postupak prema zahtevu 1, u kojem faza (a) obuhvata obezbeđivanje rastvora kazeina, i u kojem se dodavanje N-acetil-L-aspartil hlorida u rastvor kazeina izvodi pri pH od između 6 i 9.
4. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se N-acetil-L-aspartil hlorid priprema in situ, poželjno upotrebom reagenasa za hlorovanje odabranih iz grupe koju čine tionil hlorid (SOCl2), fosfor pentahlorid (PCl5), fosfor trihlorid (PCl3), ugljenik tetrahlorid (CCl4), oksalil hlorid (COCl)2, fosforil hlorid (POCl3), 2-hloro-1,3-bis(metoksikarbonil)gvanidin (Palau'Chlor), cijanurinski hlorid i N-hlorosukcinimid.
5. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je kompleks gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom dobijen u fazi (c) izbistren pre nego što je poslat na desikaciju ili sušenje raspršivanjem ili sušenje zamrzavanjem.
6. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije koji obuhvata kompleks gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom prehrambenog kvaliteta, pri čemu pomenuti postupak obuhvata postupak prema bilo kom od zahteva 1-5 i kombinovanje pomenutog kompleksa gvožđa (III) sa N-acetil-L-aspartilisanim kazeinom prehrambenog kvaliteta sa farmaceutskim ekcipijensima, naročito odabrani između razblaživača i prezervativa.
RS20171312A 2014-12-19 2014-12-19 Postupak za proizvodnju kompleksa gvožđa (iii) sa n-acetilom aspartilisanim kazeinom i njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama RS56714B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14386034.4A EP3034512B1 (en) 2014-12-19 2014-12-19 A process for producing iron (III) casein N-acetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56714B1 true RS56714B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=52354737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171312A RS56714B1 (sr) 2014-12-19 2014-12-19 Postupak za proizvodnju kompleksa gvožđa (iii) sa n-acetilom aspartilisanim kazeinom i njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20170340747A1 (sr)
EP (1) EP3034512B1 (sr)
AP (1) AP2017009801A0 (sr)
AU (1) AU2015365885B2 (sr)
BR (1) BR112017006621B1 (sr)
CA (1) CA2959226C (sr)
CL (1) CL2017001611A1 (sr)
CO (1) CO2017003313A2 (sr)
CY (1) CY1120037T1 (sr)
DK (1) DK3034512T3 (sr)
EA (1) EA031968B1 (sr)
ES (1) ES2655238T3 (sr)
GE (2) GEAP201914514A (sr)
HR (1) HRP20171965T1 (sr)
HU (1) HUE035302T2 (sr)
IL (1) IL251449B (sr)
LT (1) LT3034512T (sr)
MX (1) MX374777B (sr)
MY (1) MY185391A (sr)
NO (1) NO3034512T3 (sr)
PE (1) PE20180660A1 (sr)
PH (1) PH12017500391B1 (sr)
PL (1) PL3034512T3 (sr)
PT (1) PT3034512T (sr)
RS (1) RS56714B1 (sr)
SA (1) SA517381261B1 (sr)
SG (1) SG11201702593TA (sr)
SI (1) SI3034512T1 (sr)
SM (1) SMT201800008T1 (sr)
WO (1) WO2016096203A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR1009589B (el) 2018-04-05 2019-09-11 Ιουλια Κλεωνος Τσετη Φαρμακευτικο σκευασμα για την αντιμετωπιση της αναιμιας, σε καταλληλο περιεκτη, που διατηρει στεγανα διαχωρισμενα μεταξυ τους τα δραστικα συστατικα: συμπλοκο του τρισθενους σιδηρου με ν-ακετυλο-l-ασπαρτικη καζεϊνη και πενταϋδρικο φυλλινικο ασβεστιο
CN116655512A (zh) * 2023-05-31 2023-08-29 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种卡托普利的制备工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB910321A (en) 1960-02-25 1962-11-14 Olivier Paul Gaudin Improvements in and relating to a process for preparing ferrous salts of aspartic acid and medicines containing these salts
IT1150213B (it) 1982-03-02 1986-12-10 Italfarmaco Spa Derivati di ferro biodisponibile esenti da gastrolesivita',procentimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche
IT1207996B (it) 1986-03-18 1989-06-01 Magis Farmaceutici Composti contenenti ferro biodisponibile, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB9621273D0 (en) 1996-10-11 1996-11-27 Cortecs Ltd Therapeutic method
IT1297022B1 (it) 1997-12-24 1999-08-03 Chemi Spa Complesso di ferro-succinilcaseina, processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
ITMO20040200A1 (it) 2004-07-29 2004-10-29 Biofer Spa Processo per la produzione di complessi ferro succinilcaseina e ferro casein acetil aspartilato e loro utilizzato nelle relative composizioni farmaceutiche.

Also Published As

Publication number Publication date
CL2017001611A1 (es) 2018-01-26
AU2015365885A1 (en) 2017-03-16
SG11201702593TA (en) 2017-04-27
AU2015365885B2 (en) 2018-11-15
DK3034512T3 (en) 2018-01-15
IL251449B (en) 2019-02-28
WO2016096203A1 (en) 2016-06-23
LT3034512T (lt) 2018-01-25
HRP20171965T1 (hr) 2018-02-23
MX2017008100A (es) 2017-10-31
AP2017009801A0 (en) 2017-03-31
HUE035302T2 (en) 2018-05-02
CA2959226A1 (en) 2016-06-23
PE20180660A1 (es) 2018-04-17
IL251449A0 (en) 2017-05-29
ES2655238T3 (es) 2018-02-19
EA201790902A1 (ru) 2017-10-31
MX374777B (es) 2025-03-06
PH12017500391A1 (en) 2017-07-17
CO2017003313A2 (es) 2017-07-28
PL3034512T3 (pl) 2018-03-30
SI3034512T1 (en) 2018-04-30
CA2959226C (en) 2018-10-09
GEAP201914514A (en) 2019-10-25
MY185391A (en) 2021-05-17
BR112017006621A2 (pt) 2017-12-19
NO3034512T3 (sr) 2018-05-05
PT3034512T (pt) 2018-01-11
SA517381261B1 (ar) 2017-12-20
GEP20207081B (en) 2020-03-25
SMT201800008T1 (it) 2018-03-08
BR112017006621B1 (pt) 2023-11-07
EA031968B1 (ru) 2019-03-29
EP3034512B1 (en) 2017-12-06
EP3034512A1 (en) 2016-06-22
PH12017500391B1 (en) 2021-12-15
CY1120037T1 (el) 2018-12-12
US20170340747A1 (en) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159824B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af succinylferroproteiner
RS56714B1 (sr) Postupak za proizvodnju kompleksa gvožđa (iii) sa n-acetilom aspartilisanim kazeinom i njihova upotreba u farmaceutskim kompozicijama
KR100563361B1 (ko) 페로-숙신일카제인 착화물, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성무류
AU2006324080B2 (en) Process for the preparation of ferri-succinylcasein
CN103025751B (zh) 琥珀酰酪蛋白铁(iii)及其制备方法
KR900003695B1 (ko) 글로빈 또는 아세틸글로빈의 철-유도체의 제조방법
WO1996038058A1 (en) Composition containing readily absorbable calcium and process for producing the same
OA18236A (en) A process for producing iron (III) casein Nacetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions.
JPH0947253A (ja) 易吸収性カルシウムを含有する組成物およびその製造 方法
JPH08103246A (ja) ウニ由来カルシウムの製造方法ならびにこの製造方法に よって得られる易吸収性カルシウムを含有する組成物
WO2009128311A1 (ja) 魚醤油中の重金属除去方法
KR970008109B1 (ko) 생물학적으로 매우 유용한 형태의 철을 함유한 단백질 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물
CN117297113B (zh) 一种提高乳清蛋白稳定性的方法及其在特医食品中的应用
JP2009522286A (ja) 新規なフィチンクエン酸塩化合物および該化合物の製造方法
PL55274B1 (sr)