RS56750B1 - Inhibitorna jedinjenja - Google Patents

Inhibitorna jedinjenja

Info

Publication number
RS56750B1
RS56750B1 RS20171314A RSP20171314A RS56750B1 RS 56750 B1 RS56750 B1 RS 56750B1 RS 20171314 A RS20171314 A RS 20171314A RS P20171314 A RSP20171314 A RS P20171314A RS 56750 B1 RS56750 B1 RS 56750B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
methoxy
pyrazol
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
RS20171314A
Other languages
English (en)
Inventor
Swen Hoelder
Julian Blagg
Savade Solanki
Hannah Woodward
Sebastien Naud
Vassilios Bavetsias
Peter Sheldrake
Paolo Innocenti
Kwai-Ming J Cheung
Butrus Atrash
Original Assignee
Cancer Research Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Research Tech Ltd filed Critical Cancer Research Tech Ltd
Publication of RS56750B1 publication Critical patent/RS56750B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
UVOD
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju funkciju kontrolne tačke deobnog vretena - kinazu monopolarnog deobnog vretena 1 (Mps1 – takođe poznata kao TTK), bilo direktno ili indirektno preko interakcije sa samom Mps1 kinazom. Predmetni pronalazak se naročito odnosi na jedinjenja za upotrebu kao terapeutska sredstva za lečenje i/ili prevenciju proliferativnih bolesti, kao što je kancer. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu ovih jedinjenja, i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Kancer je izazvan nekontrolisanom i neregulisanom ćelijskom proliferacijom. Šta tačno izaziva da ćelija postane maligna i proliferiše na nekontrolisani i neregulisani način je fokus intenzivnog istraživanja tokom poslednjih decenija. Ovo istraživanje je dovelo do ciljnog delovanja na mehanizme nadzora, kao što su oni odgovorni za regulaciju ćelijskog ciklusa, sa sredstvima protiv kancera. Na primer, objavljena patentna prijava WO 2009/103966 (CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED) se odnosi na inhibiciju funkcije kinaze 1 kontrolne tačke (CHK1), sa biciklilaril-aril-amin jedinjenjima, u lečenju kancera.
[0003] Glavna uloga ćelijskog ciklusa je da se omogući replikacija DNK bez greške, segregacija hromozoma i citokineza. Mehanizmi nadzora, takozvani kontrolni putevi, prate prolazak kroz mitozu na nekoliko stadijuma. Jedan od najbolje okarakterisanih je kontrolna tačka sklapanja deobnog vretena koja sprečava početak anafaze sve dok se ne postigne odgovarajući napon i vezivanje preko kinetohora (HARDWICK KG, 1998, "The spindle checkpoint", Trends Genet 14, 1-4). Većina proteina uključenih u kontrolnu tačku ispoljavaju svoje funkcije preko interakcija vezivanja proteina sa uključivanjem samo malog broja kinaza (MUSACCHIO A et al, 2007, "The spindle- assembly checkpoint inspace and time", Nature Reviews, Molecular and Cell Biology, 8, 379-393). Kompleks mitotičke kontrolne tačke (MCC) koji sadrži tri proteina kontrolne tačke (Mad2, BubR1/Mad3, Bub3) i APC/C kofaktor, CDC20, koncentriše se na kinetohorama i deluje kao efektor kontrolne tačke deobnog vretena. Drugi proteini jezgra potrebni za amplifikaciju signala kontrolne tačke obuhvataju Mad1 i kinaze Bub1, Mps1 (takođe poznate kao TTK) i Aurora-B (MUSACCHIO, referenca data u prethodnom tekstu).
[0004] Jedna od prvih komponenti signala kontrolne tačke sklopa deobnog vretena, identifikovana genetičkim skriningom u kvascu koji pupi, označena je kao Mps1 (monopolarno deobno vreteno 1) za monopolarna deobna vretena proizvedena od strane Mps1 mutantnih ćelija (WEISS E, 1996, "The Saccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of a mitotic checkpoint", J Cell Biol 132, 111-123), međutim, ona i dalje ostaje jedna od najmanje ispitivanih komponenti kontrolne tačke kod viših eukariota. Zatim, pokazano je da Mps1 gen kodira esencijalnu kinazu sa dvostrukom specifičnošću (LAUZE et al, 1995, "Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes an essential dual specificity protein kinase", EMBO J 14, 1655-1663 i takođe POCH et al, 1994, "RPK1, an essential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset of mitosis, shows homology do mammalian dual-specificity kinases", Mol Gen Genet 243, 641-653) konzervisanu od kvasca do ljudi (MILLS et al, 1992, "Expression of TTK, a novel human protein kinase, is associated with cell proliferation", J Biol Chem 267, 16000-16006). Aktivnost Mps1 ima pik na G2/M prelazu i pojačana je aktivacijom kontrolne tačke deobnog vretena sa nokodazolom (STUCKE et al, 2002, "Human Mps1 kinase is required for the spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication", EMBO J21, 1723-1732 i takođe LIU et al, 2003, "Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss of CENP-E from kinetochores", Mol Biol Cell 14, 1638-1651). Autofosforilacija Mps1 na ThR676 u aktivacionoj petlji takođe je identifikovana i esencijalna je za funkciju Mps1 (MATTISON et al, 2007, "Mps1 activation loop autophosphorilation enhances kinase activity", J Biol Chem 282, 30553-30561).
[0005] Imajući u vidu značaj Mps1 u aktivaciji kontrolne tačke deobnog vretena, razvoj inhibitora Mps1 bi bio prednost, ne samo kao sredstvo za dalje istraživanje njegovih funkcija vezanih za ćelijski ciklus, već takođe kao oblik antikancerskog tretmana. Opisani su inhibitori prve generacije Mps1. Cinkreasin, je izazvao pogrešno odvajanje hromozoma i smrt u ćelijama kvasca (DORER et al, 2005, "A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes", Curr Biol 15, 1070-1076) i SP600125, inhibitor JNK (c-Jun amino-terminalne kinaze), takođe prekida funkciju kontrolne tačke deobnog vretena na način zavistan od JNK preko inhibicije Mps1 (SCHMIDT et al, 2005, "Ablation of the spindle assembly checkpoint by a compound targeting Mps1", EMBO Rep 6, 866-872). Nedavno, identifikovana su tri mala molekula inhibitori Mps1 (KWIATOWSKI et al, 2010, "Small-molecule kinase inhibitors provide insight into Mps1 cell cycle function", Nat Chem Biol 6, 359-368; HEWITT et al, 2010, "Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex", J Cell Biol 190, 25-34; i SANTAGUIDA et al, 2010, "Dissecting the role of MPS1 in chromosome biorientation and the spindle checkpoint through the small molecule inhibitor reversine", J Cell Biol 190, 73-87). Hemijska inhibicija Mps1 indukovala je prevremeni izlaz iz mitoze, ukupnu aneuploidiju i smrt humanim ćelijskim linijama kancera (KWIATOWSKI, u prethodnom tekstu). Inhibitori Mps1, AZ3146 i reverzin, teško su oštetili regrutovanje Mad1, Mad2 i CENP-E do kinetohora (HEWITT, i SANTAGUIDA, u prethodnom tekstu).
[0006] Disregulacija mitotičke kontrolne tačke se prepoznaje kao karakteristika procesa maligne transformacije. Disfunkcija mitotičke kontrolne tačke u tumorima daje mogućnost za razvoj terapeutske strategije upotrebom malih molekula. Ovo je zasnovano na predlogu da farmakološki prekid već ugrožene mitotičke kontrolne tačke može selektivno da senzitizuje tumore. Ovo zapažanje je dovelo do hipoteze da inhibicija Mps1 može biti od terapeutske koristi.
[0007] WO 2012/013557 opisuje supstituisane izoksazolo-hinazoline kao modulatore protein kinaza.
[0008] WO 2012/101032 opisuje triciklične pirolo derivative kao modulatore protein kinaze.
REZIME PRONALASKA
[0009] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je ovde definisano.
[0010] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0011] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u terapiji.
[0012] Ovde je takođe opisano jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde definisana, za upotrebu u lečenju proliferativnog stanja.
[0013] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde definisana, za upotrebu u lečenju kancera, u posebnom primeru izvođenja, kancer je humani kancer.
[0014] Ovde je takođe opisano jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde definisana, za upotrebu u proizvodnji inhibitornog efekta Mps1 kinaze.
[0015] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju proliferativnog stanja.
[0016] Ovde je takođe opisano jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju kancera. Pogodno, lek je za upotrebu u lečenju humanih kancera.
[0017] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodni leka za upotrebu u proizvodnji inhibitornog efekta Mps1 kinaze.
[0018] Ovde je takođe opisan postupak inhibicije Mps1 kinaze in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0019] Ovde je takođe opisan postupak za inhibiciju ćelijske proliferacije in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0020] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje proliferativnog poremećaja kod pacijenta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisana.
[0021] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje kancera kod pacijenta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem, pri čemu navedeni postupak sadrži pimenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisana.
[0022] Predmetni pronalazak dalje daje postupak za sintezu jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0023] Ovde je takođe opisano jedinjenje kao što je ovde definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, koje se može dobiti pomoću, ili je dobijeno pomoću, ili je direktno dobijeno pomoću postupka sinteze kao što je ovde definisan.
[0024] Ovde su takođe opisani novi intermedijeri koji su pogodni za upotrebu u bilo kom od sintetičkih postupaka koji su ovde navedeni.
[0025] Poželjne, pogodne i izborne karakteristike bilo kog posebnog aspekta prema predmetnom pronalasku su takođe poželjne, pogodne, i izborne karakteristike bilo kog drugog aspekta.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0026] Osim ukoliko je drugačije navedeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju sledeća značenja navedena u daljem tekstu.
[0027] Trebalo bi razumeti da navođenje "lečenja" ili "tretmana" obuhvata profilaksu kao i ublažavanje uspostavljenih simptoma stanja. "Lečenje" ili "tretman" poremećaja ili stanja prema tome obuhvata: (1) prevenciju ili odlaganje pojave kliničkih simptoma poremećaja ili stanja koje se razvija kod čoveka koji može biti pogođen sa ili da ima predizpoziciju za poremećaj ili stanje, ali još uvek ne oseća ili ispoljava kliničke ili subkliničke simptome poremećaja ili stanja, (2) inhibiciju poremećaja ili stanja, tj., zaustavljanje, redukciju ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog relapsa (u slučaju održavajućeg tretmana) ili najmanje jednog njegovog kliničkog ili subkliničkog simptoma, ili (3) oslobađanje ili olakšavanje bolesti, tj., izazivanje regresije poremeća ili stanja ili najmanje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0028] "Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na sisara za lečenje bolesti, je dovoljna da se postigne takav tretman za bolest. "Terapeutski efikasna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njegove težine i starosti, težine, itd., sisara koji se leči.
[0029] U ovoj specifikaciji termin "alkil" obuhvata linearne i granate alkil grupe. Navođenje pojedinačnih alkil grupa kao što je "propil" su specifične samo za verziju sa linearnim lancem i navođenje pojedinačnih granatih alkil grupa kao što je "izopropil" su specifične samo za verzije sa granatim lancem. Na primer, "(1-6C)alkil" obuhvata (1-4C)alkil, (1-3C)alkil, propil, izopropil i t-butil. Slična konvencija važi za druge radikale, na primer "fenil(1-6C)alkil" obuhvata fenil(1-4C)alkil, benzil, 1-feniletil i 2-feniletil.
[0030] Termin "(m-nC)" ili "(m-nC) grupa" korišćen pojedinačno ili kao prefiks, označava bilo koju grupu koja ima m do n atoma ugljenika.
[0031] "(3-8C)cikloalkil" označava ugljovodonični prsten koji sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili biciklus[2.2.2]oktan, biciklus[2.1.1]heksan, biciklus[1.1.1]pentan i biciklo[2.2.1]heptil.
[0032] Termin "(1-8C)heteroalkil" označava alkil lanac koji sadrži 1-8 atoma ugljenika koji dodatno sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma prisutna unutar alkil lanca koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od N, O, ili S.
[0033] Termin "halo" označava fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0034] Termin "fluoroalkil" je ovde korišćen za označava alkil grupe u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomima fluora. Primeri fluoroalkil grupa obuhvataju -CHF2, -CH2CF3, ili perfluoroalkil grupe kao što je -CF3ili -CF2CF3.
[0035] Termin "fluoroakoksi" je ovde korišćen za označavanje alkoksi grupe u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomima fluora. Primeri fluoroalkoksi grupa obuhvataju -OCHF2, -OCH2CF3, ili perfluoroalkoksi grupe kao što je -OCF3ili -OCF2CF3.
[0036] Termin "heterociklil", "heterociklik" ili "heterociklus" označava nearomatičan zasićeni ili delimično zasićeni monociklični, fuzionisani, premošćeni, ili spiro biciklični heterociklični sistem(e) prstena. Monociklični heterociklični prstenovi sadrže od oko 3 do 12 (pogodno od 3 do 7) atoma u prstenu, sa od 1 do 5 (pogodno 1, 2 ili 3) heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora u prstenu. Biciklični heterociklusi sadrže od 7 do 17 atoma članova, pogodno 7 do 12 atoma članova, u prstenu. Biciklični heterociklični prstenovi mogu biti fuzionisani, spiro, ili premošćeni sistemi prstena. Primeri heterocikličnih grupa obuhvataju ciklične etre kao što su oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, dioksanil i supstituisani ciklični etri. Heterociklusi koji sadrže azot obuhvataju, na primer, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotriazinil, tetrahidropirazolil i slično. Tipični heterociklusi koji sadrže sumpor obuhvataju tetrahidrotienil, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopiran i heksahidrotiepin. Drugi heterociklusi obuhvataju dihidro-oksatiolil, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidrodioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. Za heterocikluse koji sadrže sumpor, oksidovani sumporni heterociklusi koji sadrže SO ili SO2grupe su takođe uključeni. Primeri obuhvataju sulfoksidne i sulfonske oblike tetrahidrotienila i tiomorfolinila kao što je tetrahidrotien 1,1-dioksid i tiomorfolinil 1,1-dioksid. Pogodna vrednost za heterociklil grupu koja nosi 1 ili 2 okso (=O) ili tiokso (=S) supstituenata je, na primer, 2-oksopirolidinil, 2-tioksopirolidinil, 2-oksoimidazolidinil, 2-tioksoimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2,5-dioksopirolidinil, 2,5-dioksoimidazolidinil ili 2,6-dioksopiperidinil. Posebne heterociklil grupe su zasićeni monociklični 3 do 7 –člani heterociklili koji sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora, na primer azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotienil 1,1-dioksid, tiomorfolinil, tiomorfolinil 1,1-dioksid, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil ili homopiperazinil. Kao što će stručnjaku iz date oblasti tehnike biti jasno, bilo koji heterociklus može biti vezan za drugu grupu preko bilo kog pogodnog atoma, koja što je preko atoma ugljenika ili azota. Međutim, navođenje ovde piperidino ili morfolino označava piperidin-1-il ili morfolin-4-il prsten koji je vezan preko azota prstena.
[0037] "Premošćeni sistemi prstena" označavaju sisteme prstena u kojima dva prstena dele više od dva atoma, videti na primer Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Primeri premošćenih heterociklil sistema prstena obuhvataju, aza-biciklo[2.2.1]heptan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan, azabiciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.1]oktan i hinuklidin.
[0038] "Spiro biciklični sistemi prstena" označavaju da dva sistema prstena dele jedan zajednički spiro atom ugljenika, tj. heterociklični prsten je vezan sa dodatnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom preko jednog zajedničkog spiro atoma ugljenika. Primeri spiro sistema prstenova obuhvataju 6-azaspiro[3.4]oktan, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan, 2-azaspiro[3.3]heptan, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan, 7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan, 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan, 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan i 2-oksa-6-azaspiro[3.5]nonan.
[0039] "Heterociklil(m-nC)alkil" označava heterociklil grupu kovalentno vezanu sa (mnC)alkilen grupom, od kojih su obe ovde definisane.
[0040] Termin "heteroaril" ili "heteroaromatik" označava aromatičan mono-, bi-, ili policikličan prsten koji obuhvata jedan ili više (na primer 1-4, naročito 1, 2 ili 3) heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje sadrže od pet do dvanaest članova prstena, i uobičajenije od pet do deset članova prstena. Heteroaril grupa može biti, na primer, 5- ili 6-člani monociklični prsten ili 9-ili 10-člani biciklični prsten, na primer biciklična struktura formirana od fuzionisanih peto- i šesto-članih prstenova ili dva fuzionisana šesto-člana prstena. Svaki prsten može da sadrži do oko četiri heteroatoma tipično izabrana od azota, sumpora i kiseonika. Tipično heteroaril prsten će sadržati do 3 heteroatoma, uobičajenije do 2, na primer jedan heteroatom. U jednom primeru izvođenja, heteroaril prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroaril prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili esencijalno nebazni u slučaju azota indola ili pirola. Uopšteno broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente amino grupe prstena, biće manji od pet.
[0041] Primeri heteroarila obuhvataju furil, pirolil, tienil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazenil, benzofuranil, indolil, izoindolil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiazolil, indazolil, purinil, benzofurazanil, hinolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, pteridinil, naftiridinil, karbazolil, fenazinil, benzizohinolinil, piridopirazinil, tieno[2,3-b]furanil, 2H-furo[3,2-b]-piranil, 5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil. "Heteroaril" takođe pokriva delimično aromatične bi- ili policiklične sisteme prstena u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan prstena i jedan ili više drugih prstenova je nearomatičan, zasićen ili delimično zasićeni prsten, uz uslov da najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Primeri delimično aromatičnih heteroaril grupa obuhvataju na primer, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, dihidrobenztienil, dihidrobenzfuranil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, benzo[1,3]dioksolil, 2,2-diolso-1,3-dihidro-2-benzotienil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranil, indolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinil i 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazinil.
[0042] Primeri peto-članih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na pirolil, furanil, tienil, imidazolil, furazanil, oksazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil grupe.
[0043] Primeri šesto-članih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil i triazinil.
[0044] Biciklična heteroaril grupa može biti, na primer, grupa izabrana od:
a) prstena benzena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;
b) prstena piridina fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;
c) prstena pirimidina fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
d) prstena pirola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;
e) prstena pirazola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
f) prstena pirazina fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
g) prstena imidazola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
h) prstena oksazola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
i) prstena izoksazola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
j) prstena tiazola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
k) prstena izotiazola fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;
l) prstena tiofena fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;
m) prstena furana fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;
n) prstena cikloheksila fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu; i
o) prstena ciklopentila fuzionisanog sa 5- ili 6-članim prstenom koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu.
[0045] Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koji sadrže šesto-člani prsten fuzionisan sa peto-članim prstenom obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, purinil (npr., adeninil, guaninil), indazolil, benzodioksolil, pirolopiridin, i pirazolopiridinil grupe.
[0046] Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koji sadrže dva fuzionisana šesto-člana prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na hinolinil, izohinolinil, hromanil, tiohromanil, hromenil, izohromenil, hromanil, izohromanil, benzodioksanil, hinolizinil, benzoksazinil, benzodiazinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil grupe.
[0047] "Heteroaril(m-nC)alkil" označava heteroaril grupu kovalentno vezanu za (mnC)alkilen grupu, od kojih su obe kao što su ovde definisane. Primeri heteroaralkil grupa obuhvataju piridin -3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)propil, i slično.
[0048] Termin "aril" označava ciklični ili policiklični aromatični prsten koji ima od 5 do 12 atoma ugljenika. Termin aril obuhvata obe monovalentnu vrstu i divalentnu vrstu. Primeri aril
1
grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, bifenil, naftil i slično. U posebnom primeru izvođenja, aril je fenil.
[0049] Termin "aril(m-nC)alkil" označava aril grupu kovalentno vezanu za (m-nC)alkilen grupu, od kojih su obe ovde definisane. Primeri aril-(m-nC)alkil grupa obuhvataju benzil, feniletil, i slično.
[0050] Ova specifikacija takođe koristi nekoliko složenih termina za opisivanje grupa koje sadrže više od jedne funkcionalne grupe. Takve termine će razumeti stručnjaci iz date oblasti tehnike. Na primer heterociklil(m-nC)alkil sadrži (m-nC)alkil supstituisan sa heterociklil.
[0051] Termin "izborno supstituisan" označava grupe, strukture ili molekule koji su supstituisani i one koji nisu supstituisani.
[0052] Tamo gde su izborni supstituenti izabrani od "jedne ili više" grupa treba razumeti da ova definicija obuhvata sve supstituente koji su izabrani od jedne od naznačenih grupa ili supstituente koji su izabrani od dve ili više od naznačenih grupa.
[0053] Izraz "jedinjenje prema pronalasku" označa jedinjenja koja su ovde opisana, kako generički tako i specifično.
Jedinjenja prema pronalasku
[0054] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I prikazano u daljem tekstu:
gde:
W je N ili C-R3;
X je CH ili N;
Z je N ili C-H;
R1je izabran od hloro, (1-6C)alkila, (1-8C)heteroalkila, arila, aril(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil(1-2C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili SON(R10)R9;
i gde R1je izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, arila, aril(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil(1-2C)alkila, (3-8C)cikloalkila, ili (3-8C)cikloalkil(1-2C)alkila, i gde je bilo koja od (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, ili (3-8C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
R3je vodonik, (1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil, halo, CF3, CN i (1-4C)alkoksi;
R4je vodonik, (1-3C)alkil, (1-3C)alkoksi, fluoro, hloro ili CF3;
Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH;
(ii) jedan od A1, A2i A3je N i drugi su CH; ili
(iii) dva od A1, A2i A3su N i drugi je CH;
R5je izabran od vodonika, cijano, (1-3C)alkila, (1-3C)fluoroalkila, (1-3C)alkoksi, (1-3C)fluoroalkoksi, halo, (1-3C)alkanoila, C(O)NR15R16ili S(O)2NR15R16, i gde R15i R16su svaki nezavisno izabrani od H ili (1-3C)alkila,
i gde su bilo koje alkil ili alkoksi grupe prisutne unutar R5grupe supstituenta izborno dalje supstituisane sa hidroksi ili metoksi;
R6je izabran od halo, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, ureido, (1-6C)alkila, (2-6C)alkenila, (2-6C)alkinila, ili R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj je n ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i
R18i R19su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R21)SO2, gde R20i R21su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil, i gde R17je izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, nitro, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil-(1-3C)alkila, (1-5C)alkanoila, (1-5C)alkilsulfonila, heterociklila, heterociklil-(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila;
i gde navadena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada navedena grupa je izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde Rei Rfsu svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-3C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila);
ili R17je grupa koja ima formulu:
-L<3>-L<4>-R24
L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R26]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i
R25i R26su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde R27i R28su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil;
R8i R9su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (1-6C)alkoksi, (3-9C)cikloalkila, (3-9C)cikloalkil-(1-2C)alkila, arila, aril-(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil-(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril-(1-2C)alkila, i gde su R8i R9izborno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata ili izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3(1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi;
1
R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil-(1-2C)alkila, i gde su R7i R10izborno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi;
uz uslov da:
X je samo N kada je Z jednako N; i
W je samo N kada su X i Z oba jednaki N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0055] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I gde:
W, X, Z, R3, R4, R7, R8, R9i R10su svaki kao što su definisani u prethodnom tekstu;
R1je izabran od hloro, (1-6C)alkila, (1-8C)heteroalkila, arila, aril(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil(1-2C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9ili N(R10)SO2R9;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, arila, aril(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil(1-2C)alkila, (3-8C)cikloalkila ili (3-8C)cikloalkil(1-2C)alkila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, ili (3-8C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
Ar ima formulu:
gde:
A1, A2, A3, R6su kao što su definisani u prethodnom tekstu;
(i) A1, A2i A3je N i drugi su CH; ili
(ii) dva od A1, A2i A3su N i drugi je CH;
R5je izabran od vodonika, cijano, (1-3C)alkila, (1-3C)perfluoroalkila, (1-3C)alkoksi, (1-3C)fluoroalkoksi, halo, (1-3C)alkanoila, C(O)NR15R16ili S(O)2NR15R16, i gde su R15i R16svaki nezavisno izabrani od H ili (1-3C)alkila,
i gde su bilo koje alkil ili alkoksi grupe prisutne unutar R5grupe supstituenta izborno dalje supstituisane sa hidroksi ili metoksi;
R6je izabran od halo, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, ureido, (1-6C)alkila, (2-6C)alkenila, (2-6C)alkinila, ili R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i R18i R19su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R21)SO2, gde R20i R21su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil,
i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, nitro, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil-(1-3C)alkila, (1-5C)alkanoila, (1-5C)alkilsulfonila, heterociklila, heterociklil-(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-3C)alkila, (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila); uz uslov da:
X je samo N kada je Z jednako N; i
W je samo N kada su X i Z oba jednaki N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0056] Pogodno, R6nije metoksi kada je R1jednako S(O)pR9(gde p je 0 ili 1).
[0057] U jednom primeru izvođenja, R1nije S(O)pR9(gde p je 0 ili 1).
[0058] Posebna jedinjenja prema pronalasku obuhvataju, na primer, jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, gde, osim ukoliko je drugačije navedeno,
1
svaki od X, W, Z, R1, R3, R4, Ar, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, Ra, Rb, Rei Rf, ima bilo koje od značenja definisanih ovde u prethodnom tekstu ili u bilo kom od pasusa (1) do (63) ovde u daljem tekstu:-(1) X je CH;
(2) X i Z su oba N;
(3) Z je N;
(4) Z je C-H;
(5) R1je izabran od (1-6C)alkila, (1-8C)heteroalkila, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili SON(R10)R9;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 6 –članog heterociklila, 3 do 6 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, fenil, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometilom, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde Rai Rbsu svaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila; (6) R1je izabran od (1-6C)alkila, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 – članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 9 -članog heterociklila, 3 do 9 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SOR9ili N(R10)SO2R9;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, 5 ili 6 – članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 6 –članog heterociklila, 3 do 6 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil,
1
trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0 ili 1), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su svaki Rai Rbnezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(7) R1je izabran od (1-6C)alkila, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 – članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(R10)R9, N(R10)SOR9ili N(R10)SO2R9;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, 5 ili 6 – članog heteroarila, ili 3 do 6 –članog heterociklila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, heteroaril ili heterociklil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0 ili 1), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su svaki Rai Rbnezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(8) R1je izabran od (1-6C)alkila, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 – članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 -članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SOR9ili N(R10)SO2R9;
i gde R1je izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, 5 ili 6 – članog heteroarila, ili 4 do 6 –članog heterociklila, i gde bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, heteroaril, ili heterociklil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su suvaki Rai Rbnezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(9) R1je izabran od fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9,
1
N(R10)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p is 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SOR9ili N(R10)SO2R9;
i gde R1je izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, ili 4 do 6 –članog heterociklila, i gde svaka (1-4C)alkil ili heterociklil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su svaki Rai Rbnezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(10) R1je izabran od fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, NR7R8, OR9, N(R10)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SOR9ili N(R10)SO2R9;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, ili 4 do 6 –članog heterociklila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, heteroaril, ili heterociklil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su svaki Rai Rbnezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(11) R1je izabran od fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, NR7R8, OR9, N(R10)OR9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili S(O)pR9(gde p je 0 ili 1);
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, ili 4 do 6 –lanog heterociklila, i gde bilo koja (1-4C)alkil, heteroaril, ili heterociklil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(12) R1je izabran od fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, NR7R8, OR9, N(R10)OR9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili S(O)pR9(gde p je 0);
1
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 6 –članog heterociklila, 3 do 6 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(13) R1je izabran od fenilaa, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, NR7R8, N(R10)OR9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili OR9;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 6 –članog heterociklila, ili (3-6C)cikloalkila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, fenil, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(14) R1je izabran od fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, (4-6C)cikloalkila, N(R10)OR9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili NR7R8;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 6 –članog heterociklila, ili (3-6C)cikloalkila,
i gde bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, fenil, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil,
1
(1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde Rai Rbsu svaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(15) R1je izabran od fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 – članog heterociklil(1-2C)alkila, N(R10)OR9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili NR7R8;
i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 6 –članog heterociklila, ili (3-6C)cikloalkila,
i gde bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, fenil, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su svaki Rai Rbnezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
(16) R1je 3 do 9 –člani heterociklil vezan azotom ili NR7R8;
i gde je 3 do 9 –člani heterociklil vezan azotom izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino, dimetilamino, fenila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 3 do 6 –članog heterociklila, ili (3-6C)cikloalkila;
R7je vodonik; i
R8je (1-6C)alkil ili 3 do 9 –člani heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksila, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil ili (1-2C)alkoksi;
(17) R1je 3 do 9 –člani monocikličan, bicikličan ili spiro bicikličan heterociklil koji je vezan azotom ili NR7R8;
i gde je 3 do 9 –člani heterociklil vezan azotom izborno supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino;
R7je vodonik; i
2
R8je (1-6C)alkil ili 3 do 9 –člani heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksila, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi;
(18) R3je vodonik, (1-2C)alkil, ili (3-6C)cikloalkil;
(19) R3je vodonik ili (1-2C)alkil;
(20) R3je vodonik ili metil;
(21) R3je vodonik;
(22) R3je metil;
(23) R3je (3-6C)cikloalkil;
(24) R4je vodonik, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi , fluoro, hloro ili CF3;
(25) R4je hloro, metoksi i etil;
(26) R4je vodonik ili metil;
(27) R4je vodonik;
(28) R4je metil;
(29) Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH; ili
(ii) jedan od A1, A2i A3je N i drugi su CH;
i R5i R6svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde;
(30) Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH; ili
(ii) A3je CH i A1ili A2su izabrani od N ili CH;
i R5i R6svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde;
(31) Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH; ili
(ii) A3je CH i jedan od A1ili A2je N i drugi je CH;
i R5i R6svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde;
(32) Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH; ili
(ii) A2i A3su oba CH i A1je N;
i R5i R6svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde;
(33) Ar ima formulu:
gde:
svi od A1, A2i A3su CH; ili
i R5i R6svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde;
(34) R5je vodonik, cijano, (1-3C)alkil, (1-3C)perfluoroalkil, (1-3C)alkoksi, (1-3C) fluoroalkoksi, i halo, i gde bilo koje alkil ili alkoksi grupe prisutne unutar R5grupe supstituenta su izborno dalje supstituisane sa hidroksi ili metoksi;
(35) R5je vodonik, (1-3C)alkil, (1-3C)alkoksi, (1-3C) fluoroalkoksi i halo, i gde bilo koje alkil ili alkoksi grupe prisutne unutar R5grupe supstituenta su izborno dalje supstituisane sa metoksi;
(36) R5je (1-2C)alkil, CF3, (1-2C)alkoksi, -OCF2H, -OCF3ili Cl;
(37) R5je (1-2C)alkoksi ili Cl;
(38) R5je OCH3;
(39) R5je Cl;
(40) R6je halogeno, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil ili R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili metila;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde R20i R21su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6 –člani heteroaril, ili 3 do 8 –člani heterociklil, i gde R17je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, nitro, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil-(1-3C)alkila, (1-5C)alkanoila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6 –članog heterociklila, 3 do 6 –članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 – članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde R22i R23su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6 – člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde Rei Rfsu svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-3C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila); ili R17je grupa koja ima formulu:
-L<3>-L<4>-R24
L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R2e]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i R25i R26su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R2,)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil;
(41) R6je halogeno, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, ili R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
2
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde R20i R21su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde R17je izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde Rei Rfsu svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
ili R17je grupa koja ima formulu:
-L<3>-L<4>-R24
L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R26]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R25i R26su svaki vodonik;
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R2,)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je (1-2C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, 3 do 8-člani heterociklil;
(42) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde R20i R21su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
ili R17je grupa koja ima formulu:
-L<3>-L<4>-R24
L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R26]n- u kojoj je n ceo broj izanran od 1 ili 2, i R25i R26su svaki vodonik;
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je (1-2C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, 3 do 8-člani heterociklil;
(43) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde R17je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-
2
2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu, tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde Rei Rfsu svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
ili R17je grupa koja ima formulu:
-L<3>-L<4>-R24
L<3>je odsutan;
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R2,)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je (1-2C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, 3 do 8-člani heterociklil;
(44) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde je R20izabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R7je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde R17je izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-člani heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-4C)alkila;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
ili R17je grupa koja formulu:
-L<3>-L<4>-R24
L<3>je odsutan;
2
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, 3 do 8-člani heterociklil;
(45) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde je R20izabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, fenil, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 6-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-4C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili metila);
ili R17je grupa koja ima formulu:
L<3>je odsutan;
L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R24je 3 do 8-člani heterociklil;
(46) R6je halogeno, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, ili R6je grupa formulu:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili metila;
2
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde je R17je izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, nitro, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil-(1-3C)alkila, (1-5C)alkanoila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su svaki R22i R23nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navcedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-3C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila);
(47) R6je halogeno, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, ili R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su svaki R22i R23nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3,
2
OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
(48) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
(49) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su
2
R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-6-člani heterociklični prsten;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila);
(50) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde je R20izabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 8-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje suptituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-4C)alkila;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila);
(51) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan;
L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde je R20izabran od vodonika ili (1-2C)alkila; i
R17je (1-6C)alkil, fenil, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, ili 3 do 6-člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkil, (1-4C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika ili metila);
(52) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan;
L<2>je odsutan; i
R17je 5 ili 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota,
i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-4C)alkila;
(53) R6je grupa formule:
-L<1>-L<2>-R17
gde
L<1>je odsutan;
L<2>je odsutan; i
R17je 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota;
i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-4C)alkila;
(54) R8i R9su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (3-9C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil-(1-2C)alkila, fenila, 3 do 9-članog heterociklila, 3 do 9-članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6-članog heteroarila, 5 ili 6-članog heteroaril-(1-2C)alkila, i gde su R8i R9izborno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi;
(55) R8i R9su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil-(1-2C)alkila, 3 do 6-članog heterociklila, 3 do 6-članog heterociklil-(1-
1
2C)alkila, i gde su R8i R9izborno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, metila ili metoksi;
(56) R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil-(1-2C)alkila;
(57) R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika ili (1-4C)alkila;
(58) R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila;
(59) R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika ili metila;
(60) R7i R10su vodonik;
(61) W je N;
(62) W je C-R3;
(63) W je C-CH3.
[0059] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, X može biti samo N kada je Z jednako N i W može biti samo N kada su X i Z oba jednaki N. Prema tome, jedinjenja formule I mogu imati jednu od struktura Ia, Ib, Ic ili Id prikazanih u daljem tekstu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0060] Pogodno, jedinjenja formule I imaju jednu od struktura 1b, 1c ili 1d iz prethodnog teksta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0061] U primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule 1a iz prethodnog teksta, gde R1, R3, R4i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
2
[0062] U primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule Ib, gde R1, R3, R4i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0063] U primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule Ic, gde R1, R3, R4i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0064] U primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule Id, gde R1, R4i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0065] Pogodno, jedinjenja formule I imaju strukturnu formulu la ili Ic, naročito strukturnu formulu Ic, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0066] Pogodno, R1je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (5) do (17) u prethodnom tekstu.
[0067] Pogodno, R3je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (18) do (23) u prethodnom tekstu.
[0068] Pogodno, R4je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (24) do (28) u prethodnom tekstu.
[0069] Pogodno, Ar je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (29) do (33) u prethodnom tekstu.
[0070] Pogodno, R5je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (34) do (39) u prethodnom tekstu.
[0071] Pogodno, R6je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (40) do (53) u prethodnom tekstu.
[0072] Pogodno, R8i R9su kao što su definisani u bilo kom od pasusa (54) do (55) u prethodnom tekstu.
[0073] Pogodno, R7i R10su kao što su definisani u bilo kom od pasusa (56) do (60) u prethodnom tekstu.
[0074] Pogodno, W je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (61) do (63) u prethodnom tekstu.
[0075] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib ili Ic kao što je ovde definisano, gde R3je H i R1, R4, i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0076] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde R4je H i R1, R3, i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0077] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib ili Ic kao što je ovde definisano, gde R3i R4su H, i R1i Ar svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0078] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde A3je CH i R1, R3, R4, R5, R6, A1i A2svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0079] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde A3je CH;
R3i R4su oba H; i R1, R5, R6, A1i A2svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0080] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde
A3je CH;
R3i R4su oba H;
R1je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (5) do (15) u prethodnom tekstu;
R5je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (30) do (35) u prethodnom tekstu;
R6je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (36) do (44) u prethodnom tekstu;
oba od A1i A2su CH ili jedan od A1i A2je CH i drugi je N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0081] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde
A3je CH;
R3i R4su oba H;
R2 je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (10) do (16) u prethodnom tekstu;
R5je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (32) do (35) u prethodnom tekstu;
R6je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (36) do (44) u prethodnom tekstu;
oba od A1i A2su CH ili jedan od A1i A2je CH i drugi je N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0082] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde Ar je kao što je definisan u bilo kom pasusu (28) ili (29) u prethodnom tekstu, i R1, R3i R4svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0083] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano, gde Ar je kao što je definisan u bilo kom pasusu (28) ili (29) u prethodnom tekstu,
4
i R1, R3i R4svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0084] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib, Ic ili Id kao što je ovde definisano u kojoj Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH; ili
(ii) A2i A3su oba CH i A1je N;
R5je metoksi ili hloro; i
R1, R3, R4i R6svaki imaju bilo koju od definicija navedenih ovde;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0085] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib, Ic ili Id (naročito formule Ic) kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u kome Ar ima formulu:
gde:
(i) svi od A1, A2i A3su CH; ili
(ii) A3je CH i jedan od A1ili A2je N;
R5je (1-2C)alkoksi , OCF3, ili OCHF2;
R3je vodonik ili metil;
R4je vodonik;
R1je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (16) ili (17) u prethodnom tekstu; i
R6je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (52) ili (53) u prethodnom tekstu;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0086] U primeru izvođenja, jedinjenje je jedinjenje formule I, la, Ib, Ic ili Id (naročito formule Ic) kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u kome Ar ima formulu:
gde:
svi od A1, A2i A3su CH;
R5je (1-2C)alkoksi ili OCHF2;
R3je vodonik ili metil;
R4je vodonik;
R1je kao što je definisan u pasusu (16) ili (17) u prethodnom tekstu; i
R6je kao što je definisan u bilo kom od pasusa (52) ili (53) u prethodnom tekstu;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0087] Posebna jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju bilo koje od jedinjenja ilustrovanih u predmetnoj prijavi, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i, naročito, bilo koje od sledećih:
5-(furan-2-il)-N-(4-metoksifenil)izohinolin-3-amin;
N-(4-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
N-(2-metoksi-4-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
N-(2,4-dimetoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
3-hloro-N,N-dimetil-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)benzamid;
3-metoksi-N,N-dimetil-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)benzamid;
(3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; (3-hloro-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(3-metoksi-4-((5-(piridin -3-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
(3-metoksi-4-((8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; (3-metoksi-4-((5-(pirimidin-5-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
(4-((5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N-(2-hloro-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
8-ciklopropil-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
(3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(4-((5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(4-((5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometoksi)benzamid;
(4-((5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(pirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2
amin;
terc-butil 4-(4-(3-((2-metoksi-4-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)fenil)amino)izohinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat;
(3-metoksi-4-((5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(3-metoksi-4-((5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
(3-metoksi-4-((5-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N8,N8-dietil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-ciklopentil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(4-((5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-cikloheksil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3-metilpirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
8-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amin;
N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-ciklopentil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-izopropoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-izopentil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-morfolinopirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-metilpirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-izobutil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
8-(cikloheksiltio)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-cikloheksil-N2-(2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
8-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3-metoksiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N1-(ciklopropilmetil)-N7-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridine-1,7-diamin;
N1-cikloheksil-N7-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridine-1,7-diamin; N8-cikloheksil-N2-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-cikloheksil-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(cikloheksilmetil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
2-(4-(4-((8-(cikloheksilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il)etanol;
8-(ciklopropilmetoksi)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
1-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2-metilpropan-2-ol;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-(oksetan-3-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
3-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2,2-dimetilpropan-1-ol;
N2-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-6-morfolinopiridin -3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-6-(metilsulfonil)piridin -3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(1-ciklopropiletil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
2-(4-(3-metoksi-4-((8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etanol;
4
N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(R)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((tetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)pirolidin-3-ol;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metil-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(terc-butil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-metilcikloheksil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
8-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-morfolinofenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(2,2-difluoropropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
1-(((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)ciklobutanol;
8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8,N8-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid;
N2-(2-metoksi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(piperidin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-(oksetan-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(1-(3-metoksi-4-((8-(neopentilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanon;
N2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 1-(((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)ciklopropanol;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-metilpiperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2-metilpropan-1-ol;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(oksetan-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-hloro-4-morfolinofenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)etanol;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoksietil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
1-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-2-ol;
2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1-ol;
N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N<8>-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
4-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)tiomorfolin 1,1-dioksid;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
4
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)azetidin-3-karbonitril;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-((3-fluorooksetan-3-il)metil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(4-hloro-2-metoksifenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2,4-dihlorofenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 4-((8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoksibenzonitril;
N-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-hloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N-(2-hloro-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
6-ciklopropil-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1,3-diol;
3-metoksi-2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1-ol;
(3-(((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)oksetan-3-il)metanol;
(S)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(R)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(4-hloro-2-fluorofenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 4-((8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-hlorobenzonitril; N2-(2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piridin -4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N<8>-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-metilmorfolino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
(4-(3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino )fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol;
(4-(3-metoksi-4-((8-(((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksipiridin-3-il)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
4
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(pirimidin-5-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-(tetrahidrofuran-3-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-metoksipiperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidin-4-karbonitril;
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N<8>-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N2-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-3-il)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-3-il)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-N,N-dimetilbenzamid;
(3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon;
4
(1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)pirolidin-3-il)metanol;
(1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidin-3-il)metanol;
(4-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)morfolin-2-il)metanol;
N2-(2-(difluorometoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(3-metoksi-4-((8-(neopentilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon;
N2-(2-metoksi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(4-hloro-2-(difluorometoksi)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-8-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin;
N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
N2-(2-(difluorometoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin;
(4-(3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0088] Različite funkcionalne grupe i supstituenti koji grade jedinjenja prema predmetnom pronalasku su tipično izabrani tako da molekulska težina jedinjenja ne prelazi 1000. Uobičajenije, molekulska težina jedinjenja biće manja od 750, na primer manja od 700, ili
4
manja od 650, ili manja od 600, ili manja od 550. Poželjnije, molekulska težina je manja od 525 i, na primer, je 500 ili manje.
[0089] Pogodne ili poželjne karakteristike bilo kojih jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti pogodne karakteristike bilo kog drugog aspekta.
[0090] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku je, na primer, kisela adiciona so jedinjenja prema pronalaska koje je dovoljno bazno, na primer, kisela adiciona so sa, na primer, neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, fosfornom, trifluorosirćetnom, mravljom, limunskom ili maleinskom kiselinom. Pored toga, pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku koje je dovoljno kiselo je so alkalnog metala, na primer so natrijuma ili kalijuma, so zemnoalkalnog metala, na primer so kalcijuma ili magnezijuma, so amonijuma ili so sa organskom bazom koja daje fiziološki prihvatljivi katjon, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.
[0091] Jedinjenja koja imaju istu molekularnu formulu, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru su označena terminom "izomeri". Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru su označeni terminom "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu međusobni odraz u ogledalu su označeni terminom "diastereomeri" i oni koji su međusobni nepodudarni odrazi u ogledalu označeni su terminom "enantiomeri". Kada jedinjenje ima simetrični centar, na primer, ono je vezano za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je pravilima R- i S-sekvenciranja koje su dali Cahn i Prelog, ili na način po kome molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao dekstrorotatorni ili levorotatorni (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može da postoji kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži iste proporcije enantiomera je označena kao "racemska smeša".
[0092] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da poseduju jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja mogu prema tome biti proizvedena kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše. Osim ukoliko je naznačeno drugačije, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima je određeno tako da obuhvata pojedinačne enantiomere i njihove smeše, racemske ili drugačije. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanja stereoizomera su dobro poznati u stanju tehnike (videti diskusiju odeljku 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), na primer pomoću sinteze od optički aktivnih početnih materijala ili razdvajanjem racemskog oblika. Neka od jedinjenja prema pronalasku mogu imati
4
geometrijske izomerske centre (E- i Z- izomere). Trebalo bi razumeti da predmetni pronalazak obuhvata sve optičke, diastereoizomere i geometrijske izomere i njihove smeše koji poseduju inhibitornu aktivnost na Mps1 kinazu.
[0093] Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja prema pronalasku kao što su definisana ovde koja sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H(D), i<3>H (T); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; i O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući 160 i 180; i slično.
[0094] Takođe je potrebno razumeti da određena jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u solvatiranim kao i nesolvatiranim oblicima kao što su, na primer, hidratisani oblici. Potrebno je razumeti da pronalazak obuhvata sve takve solvatirane oblike koji poseduju aktivnost inhibicije Mps1 kinaze.
[0095] Takođe je potrebno razumeti da određena jedinjenja prema pronalasku mogu da ispoljavaju polimorfizam, i da pronalazak obuhvata sve takve oblike koji poseduju aktivnost inhibicije Mps1 kinaze.
[0096] Jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u određenom broju različitih tautomernih oblika i navođenje jedinjenja prema pronalasku obuhvata sve takve oblike. Za izbegavanje sumnje, tamo gde jedinjenje može da postoji u jednom od nekoliko tautomernih oblika, i samo je jedno specifično opisano ili prikazano, sva druga su ipak obuhvaćena jedinjenjima prema pronalasku. Primeri tautomernih oblika obuhvataju keto-, enol-, i enolatoblike, kao u, na primer, sledećim tautomernim parovima: keto/enol (ilustrovan u daljem tekstu), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol, i nitro/aci-nitro.
[0097] Jedinjenja prema pronalasku koja sadrže funkcionalnu grupu amina takođe mogu da formiraju N-okside. Navođenje ovde jedinjenja formule I koje sadrži funkcionalnu grupu amina takođe obuhvata N-oksid. Tamo gde jedinjenje sadrži nekoliko funkcionalnih grupa amina, jedan ili više od jednog atoma azota mogu biti oksidovani tako da formiraju N-oksid. Posebni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atom azota heterociklusa koji sadrži azot. N-oksid mogu biti formirani tretmanom odgovarajućeg amina sa oksidacionim sredstvom kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksi karboksilna kiselina), videti na primer Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Naročito, N-oksidi mogu biti pripremljeni pomoću postupka prema L. W.
Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) u kome jedinjenje amina reaguje sa m-hloroperoksi benzoevom kiselinom (MCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0098] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u obliku proleka koji je razložen u ljudskom ili životinjskom telu da bi se oslobodilo jedinjenje prema pronalasku. Prolek može biti korišćen za promenu fizičkih osobina i/ili farmakokinetičkih osobina jedinjenja prema pronalasku. Prolek može biti formiran kada jedinjenje prema pronalasku sadrži pogodnu grupu ili supstituent za koji može biti vezana grupa koja modifikuje svojstvo. Primeri prolekova obuhvataju estarske derivate koji se mogu odcepiti in vivo koji mogu biti formirani na karboksi grupi ili hidroksi grupi u jedinjenju prema pronalasku i amidne derivate koji se mogu cepati in-vivo koji mogu biti formirani na karboksi grupi ili amino grupi u jedinjenju prema pronalasku.
[0099] Prema tome, predmetni pronalazak obuhvata ona jedinjenja formule I kao što su definisana ovde u prethodnom tekstu kada su napravljena dostupnim pomoću organske sinteze i kada je napravljen dostupnim unutar ljudskog ili životinjskog tela putem cepanja njegovog proleka. Prema tome, predmetni pronalazak obuhvata ona jedinjenja formule I koja su proizvedena pomoću organske sinteze i takođe takva jedinjenja koja su proizvedena u ljudskom ili životinjskom telu putem metabolizma prekursorskog jedinjenja, koje je jedinjenje formule I koje može biti sintetitički proizvedeno jedinjenje ili metabolički proizvedeno jedinjenje.
[0100] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja formule I je onaj koji je zasnovan na racionalnom medicinskom mišljenju kao pogodan za primenu na ljudsko ili životinjsko telo bez nepoželjnih farmakoloških aktivnosti i bez nepotrebne toksičnosti.
[0101] Opisani su različiti oblici proleka, na primer u sledećim dokumentima:-
a) Methods u Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; i
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[0102] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja formule I koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njegov estar koji se može cepati in vivo. Estar koji se može cepati in vivo jedinjenja formule I koji sadrži karboksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se može cepati u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvela ishodna kiselina. Pogodni farmaceutski prihvatljivi estri za karboksi obuhvataju C1-6alkil estre kao što su metil, etil i terc-butil, C1-6alkoksi metil estri kao što su metoksimetil estri, C1-6alkanoiloksi metil estri kao što su pivaloiloksi metil estri, 3-ftalidil estri, C3-8cikloalkilkarboniloksi -C1-6alkil estri kao što su ciklopentilkarboniloksi metil i 1-cikloheksilkarboniloksi etil estri, 2-okso-1,3-dioksolenilmetil estri kao što su 5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-ilmetil estri i C1-6alkoksi karboniloksi-C1-6alkil estri kao što su metoksikarboniloksi metil i 1-metoksikarboniloksi etil estri.
[0103] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja formule I koji poseduje hidroksi grupu je, na primer, estar koji se može cepati in vivo ili njegov etar. Estar koji se može cepati in vivo ili etar jedinjenja formule I koje sadrži hidroksi grupu je, na primer, farnaceutski prihvatljiv estar ili etar koji je odcepljen u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvelo ishodno hidroksi jedinjenje. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksi grupu obuhvataju neorganske estre kao što su fosfatni estri (uključujući fosforamidni ciklični estri). Fofatne pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksi grupu obuhvataju C1-10alkanoil grupe kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i suptituisani benzoil i fenilacetil grupe, C1-10alkoksi karbonil grupe kao što su etoksikarbonil, N,N-(C1-6)2karbamoil, 2-dialkilaminoacetil i 2-karboksi acetil grupe. Primeri supstituenata u prstenu na fenilacetil i benzoil grupama obuhvataju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju etar za hidroksi grupu obuhvataju αaciloksi alkil grupe kao što su acetoksi metil i pivaloiloksi metil grupe.
[0104] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja formule I koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njegov amid koji se može cepati in vivo, na primer amid formiran sa aminom kao što je amonijak, C1-4alkilaminom kao što je metilamin, (C1-4alkil)2aminom kao što je dimetilamin, N-etil-N-metilaminom ili dietilaminom, C1-4alkoksi-C2-4alkilaminom kao što je 2-metoksietilamin, fenil-C1-4alkilaminom kao što je benzilamin i aminokiselinama kao što je glicin ili njegov estar.
[0105] Pogodan farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja formule I koji poseduje amino grupu je, na primer, njegov amidni derivat koji se može cepati in vivo. Pogodni farmaceutski
1
prihvatljivi amidi od amino grupe obuhvataju, na primer amid formiran sa C1-10alkanoil grupama kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe. Primeri supstituenata prstena na fenilacetil i benzoil grupama obuhvataju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil.
[0106] In vivo efekti jedinjenja formule I mogu biti ispoljeni delimično preko jednog ili više metabolita koji su formirani unutar ljudskog ili žiovotinjskog tela posle primene jedinjenja formule I. Kao što je navedeno ovde u prethodnom tekstu, in vivo efekti jedinjenja formule I mogu takođe biti ispoljeni preko metabolizma prekursorskog jedinjenja (prolek).
[0107] Takođe će biti jasno da jedinjenja formule I takođe mogu biti kovalentno vezana (na bilo kom pogodnom položaju) za druge grupe kao što su, na primer, solubilizujuće grupe (na primer, PEG polimeri), grupe koje im omogućavaju da se vežu za čvrstu podlogu (kao što su, na primer, grupe koje sadrže biotin), i ligandi koji ciljno deluju (kao što su antitela ili fragmenti antitela).
Sinteza
[0108] U opisu sintetičkih postupaka koji su opisani u daljem tekstu i u referentnim sintetičkim postupcima koji su korišćeni za pripremu početnih materijala, potrebno je razumeti da se svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupke obrade, mogu biti izabrani od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
[0109] Stručnjak iz oblasti tehnike organske sinteze razume funkcionalna grupa prisutna na različitim delovima molekula mora biti kompatibilna sa korišćenim reagensima i reakcionim uslovima.
[0110] Neophodni početni materijali mogu biti dobijeni pomoću standardnih postpaka organske hemije. Priprema takvih početnih materijala je opisana zajedno sa sledećim reprezentativnim varijantama postupka i unutar pratećih Primera. Alternativno neophodno početni materijali se mogu dobiti pomoću analognih postupaka do onih ilustrovanih koji su unutar znanja stručnjaka iz oblasti organske hemije.
[0111] Biće jasno da u toku sinteze jedinjenja prema pronalasku u postupcima definisanim u daljem tekstu, ili u toku sinteze određenih početnih materijala, može biti poželjno zaštititi određene grupe supstituente da bi se sprečila njihova neželjena reakcija. Iskusni hemičar će razumeti kada je takva zaštita potrebna, i kako takve zaštitne grupe mogu biti postavljene na mesto, i kasnije uklonjene.
2
[0112] Za primere zaštitnih grupa videti jedan od mnogih opštih tekstova o tom predmetu, na primer, ’Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Zaštitne grupe mogu biti uklonjene pomoću bilo kog pogodnog postupka opisanog u literaturi ili poznatog iskusnom hemičaru kao što je odgovarajući za uklanjanje dotične zaštitne grupe, takvi postupci su izabrani tako da se postigne uklanjanje zaštitne grupe sa minimalnim poremećajem grupa na drugom mestu u molekulu.
[0113] Na taj način, ako reaktanti obuhvataju, na primer, grupe kao što su as amino, karboksi ili hidroksi može biti poželjno zaštititi grupu u nekim od reakcija navedenih ovde.
[0114] Na primer, pogodna zaštitna grupa za amino ili alkilamino grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, alkoksi karbonil grupa, na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil ili t-butoksi karbonil grupa, arilmetoksikarbonil grupa, na primer benziloksi karbonil, ili aroil grupa, na primer benzoil. Uslovi deprotekcije za zaštitne grupe iz prethodnog teksta neophodno variraju sa izborom zaštitne grupe. Na taj način, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksi karbonil grupa ili aroil grupa može biti uklonjena pomoću, na primer, hidrolize sa pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer hidroksid litijuma ili natrijuma. Alternativno acil grupa kao što je tercbutoksi karbonil grupa može biti uklonjena, na primer, tretmanom sa pogodnom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina i arilmetoksikarbonil grupa kao što je benziloksi karbonil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrogenizacijom preko katalizatora kao što je paladijum na uglju, ili tretmanom sa Lewisovom kiselinom na primer BF3.OEt2. Pogodna alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa koja može biti uklonjena tretmanom sa alkilaminom, na primer dimetilaminopropilaminom, ili hidrazinom.
[0115] Pogodna zaštitna grupa za hidroksi grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, aroil grupa, na primer benzoil, ili arilmetil grupa, na primer benzil. Uslovi deprotekcije za zaštitne grupe iz prethodnog teksta će neophodno varirati sa izborom zaštitne grupe. Na taj način, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili aroil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa pogodnom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijuma, natrijum hidroksid ili amonijak. Alternativno arilmetil grupa kao što je benzil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrogenizacijom preko katalizatora kao što je paladijum na uglju.
[0116] Pogodna zaštitna grupa za karboksi grupu je, na primer, esterifikujuća grupa, na primer metil ili etil grupa koja može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa bazom kao što je natrijum hidroksid, ili na primer t-butil grupa koja može biti uklonjena, na primer, tretmanom sa kiselinom, na primer organskom kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina, ili na primer benzil grupa koja može biti uklonjena, na primer, hidrogenizacijom preko katalizatora kao što je paladijum na uglju.
[0117] Smole takođe mogu biti korišćene kao zaštitna grupa.
[0118] U posebnom aspektu, predmetni pronalazak daje postupak za sintezu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu postupak sadrži:
a) reagovanje jedinjenja formule A:
gde W, X, Z, R1i R4svaki imaju bilo koje od preostalih značenja kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu, i LGAje pogodna odlazeća grupa;
sa jedinjenjem formule B:
H2N-Ar Formula B
gde Ar je kao što je ovde definisan; i
b) izborno zatim, i ako je neophodno:
i) uklanjanje svih prisutnih zaštitnih grupa;
ii) prevođenje jedinjenja formule I u drugo jedinjenje formule I; i/ili
iii) formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0119] LGAmože biti bilo koja pogodna odlazeća grupa. Pogodno LGAje halogen ili bilo koja druga pogodna odlazeća grupa (npr. trifluorometilsulfonat itd.). Pogodno LGAmože biti hlor, brom ili trifluorometilsulfonat.
[0120] Pogodno reakcija kuplovanja između jedinjenja A i jedinjenja B se odigrava u prisustvu pogodnog rastvarača. Bilo koji pogodan rastvarač ili smeša rastvarača može biti korišćena za ovu reakciju. Stručnjak iz date oblasti tehnike će znati kako izabrati pogodne rastvarače ili smeše rastvarača za upotrebu u ovim reakcijama. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju DMA, 1,4-dioksan, toluen, DMF, tBuOH, THF i H2O.
[0121] Stručnjak iz date oblasti tehnike će biti sposoban da izabere odgovarajuće reakcione uslove za upotrebu u cilju olakšanja ove reakcije. Pogodno, reakcija je izvedena u anhidrovanim uslovima i u prisustvu inertne atmosfere, kao što je argon ili azot. Reakcija se takođe može izvesti na povišenoj temperaturi, kao što je, na primer, unutar opsega od 80 do 160°C ili, pogodnije 100 do 160°C (u zavisnosti od korišćenog rastvarača), tokom pogodnog
4
vremenskog perioda od, na primer, 2 časa do 7 dana, ili pogodnije 2 do 10 časova bilo termalno ili pod mikrotalasnim zračenjem.
[0122] Pogodno reakcija kuplovanja između jedinjenja A i jedinjenja B se odigrava u prisustvu katalizatora, pogodno katalizatora poreklom od paladijuma, kao što je Pd ili Pd2(dba)3ili upotrebom kiselog katalizatora, kao što je trifluorosirćetna kiselina.
[0123] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja A i jedinjenja B se odigrava u prisustvu organofosfornog jedinjenja, pogodno organofosfornog jedinjenja koje služi kao pogodan ligand za katalizator. Organofosforno jedinjenje može biti pogodno fosfin-derivat, kao što je Xantphos.
[0124] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja A i jedinjenja B odigrava se u prisustvu baze, na primer metal karbonata, kao što je cezijum karbonat, ili metal hidridi, kao što je natrijum hidrid.
[0125] Jedinjenje formule A može biti pripremljeno pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, i pogodno pomoću postupaka koji su ovde opisani u vezi sa Primerima.
[0126] Jedinjenje formule B može biti pripremljeno pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, i pogodno pomoću postupaka opisanih ovde u vezi sa Primerima.
[0127] Racemsko jedinjenje formule I može biti odvojeno upotrebom pogodne hiralne separacioen hromatografije da bi se dobili željeni enantiomeri.
[0128] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje postupak za sintezu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu postupak sadrži:
a) reagovanje jedinjenja formule C:
gde W, X, Z, R1i R4svaki imaju bilo koje od značenja kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu; sa jedinjenjem formule B, ili jedinjenja formule D:
HC(O)HN-Ar Formula D
gde Ar je kao što je ovde definisan; i
b) izborno zatim, i ako je neophodno:
i) uklanjanje bilo kojih prisutnih zaštitnih grupa;
ii) prevođenje jedinjenja formule I u drugo jedinjenje formule I; i/ili
iii) formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0129] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja C i jedinjenja B ili D se odigrava u prisustvu pogodnog rastvarača. Bilo koji pogodan rastvarač ili smeša rastvarača može biti kroišćena za ovu reakciju. Stručnjak iz date oblasti tehnike će znati kako da izabere rastvarače ili smeše rastvarača za upotrebu u ovim reakcijama. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju THF, TFE (1,2,3-trifluoroetanol) ili DMF.
[0130] Stručnjak iz date oblasti tehnike će biti sposoban da izabere odgovarajuće reakcione uslove za upotrebu radi olakšanja ove reakcije. Pogodno, reakcija je izvedena u anhidrovanim uslovima i u prisustvu inertne atmosfere, kao što je argon ili azot. Reakcija takođe može biti izvedena na povišenoj temperaturi, kao što je, na primer, unutar opsega od 30 do 170°C ili, pogodnije 30 do 50°C za jedinjenja formule D i 120 do 17050 °C za jedinjenja formule B (u zavisnosti od korišćenog rastvarača), tokom pogodnog vremenskog perioda od, na primer, 2 časa do 7 dana, ili pogodnije 2 do 10 časova bilo termalno ili pod mikrotalasnim zračenjem.
[0131] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja C i jedinjenja B ili D se odigrava u prisustvu katalizatora, pogodno katalizatora poreklom od paladijuma, kao što je Pd ili Pd2(dba)3ili upotrebom kisele katalize, kao što je trifluorosirćetna kiselina.
[0132] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja C i jedinjenja B ili D se odigrava u prisustvu organofosfornog jedinjenja, pogodno organofosfornog jedinjenja koje služi kao pogodni ligand za katalizu. Organofosforno jedinjenje može biti pogodno fosfin-derivat, kao što je Xantphos.
[0133] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja C i jedinjenja B ili D se odigrava u prisustvu baze, na primer metal karbonata, kao što je cezijum karbonat, ili metal hidrida, kao što je natrijum hidrid.
[0134] Jedinjenje formule C može biti pripremljeno pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, i pogodno pomoću postupaka koji su ovde opisani u vezi sa Primerima.
[0135] Jedinjenje formule D može biti pripremljeno pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, i pogodno pomoću postupaka opisanih ovde u vezi sa Primerima.
[0136] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje postupak za sintezu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu postupak sadrži:
a) reagovanje jedinjenja formule E:
gde W, X, Z, Ar i R4svaki imaju bilo koje od značenja kao što su definisana ovde u prethodnom tekstu, i LGAje pogodna odlazeća grupa kao što je definisana ovde u prethodnom tekstu;
sa jedinjenjem formule F:
H2N-R1Formula F
ili R1BX2, gde R1je kao što je ovde definisan, i BX2predstavlja boronske kiseline (npr. B(OH)2), tetrafluoroborate (npr. R1BF3-), ili pinakol estre;
ili R1SH, gde R1je kao što je ovde definisan, i
b) izborno zatim, i ako je neophodno:
i) uklanjanje bilo kojih prisutnih zaštitnih grupa;
ii) prevođenje jedinjenja formule I u drugo jedinjenje formule I; i/ili
iii) formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0137] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, LGAmože biti bilo koja pogodna odlazeća grupa. Pogodno LGAje halogen ili bilo koja druga pogodna odlazeća grupa (npr. trifluorometilsulfonat itd.). Pogodno LGAmože biti hlor ili brom.
[0138] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja E i jedinjenja F odigrava se u prisustvu pogodnog rastvarača. Bilo koji pogodan rastvarač ili smeša rastvarača može biti korišćen za ovu reakciju. Stručnjak iz date oblasti tehnike će znatikako izabrati pogodne rastvarače ili smeše rastvarača za upotrebu u ovim reakcijama. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju dioksan, DMA, NMP, THF, ili TFE.
[0139] Stručnjak iz date oblasti tehnike će biti sposoban da izabere odgovarajuće reakcione uslove za upotrebu u cilju olakšanja ove reakcije. Pogodno, reakcija je izvedena u anhidrovanim uslovima i u prisustvu inertne atmosfere, kao što je argon ili azot. Reakcija takođe može biti izvedena na povišenoj temperaturi, kao što je, na primer, unutar opsega od 100 do 140°C (u zavisnosti od korišćenog rastvarača), tokom pogodnog vremenskog perioda od, na primer, 2 časa do 7 dana, ili pogodnije 2 do 10 časova bilo termalno ili pod mikrotalasnim zračenjem.
[0140] Pogodno se kuplujuća reakcija između jedinjenja E i jedinjenja F odigrava u prisustvu katalizatora, pogodno katalizatora poreklom od paladijuma, kao štp je Pd ili Pd2(dba)3, Pd(PPH3)4ili Pd(dppf)Cl2ili upotrebom kiselog katalizatora, kao što je trifluorosirćetna kiselina.
[0141] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja E i jedinjenja F se odigrava u prisustvu organofosfornog jedinjenja, pogodno organofosfornog jedinjenja koje služi kao pogodan ligand za katalizator. Organofosforno jedinjenje može pogodno biti fosfin-derivat, kao što je Xantphos ili DavePhos.
[0142] Pogodno kuplujuća reakcija između jedinjenja E i jedinjenja F se odigrava u prisustvu baze, na primer metal karbonata, kao što je cezijum karbonat, ili metalnih hidrida, kao što je natrijum hidrid.
[0143] Jedinjenje formule E može biti pripremljenoo pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike i/ili pomoću postupaka opisanih ovde u vezi sa Primerima.
[0144] Jedinjenje formule F može biti pripremljeno pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, i/ili pomoću postupaka opisanih ovde u vezi sa Primerima.
[0145] Dobijeno jedinjenje formule I može biti izolovano i prečišćeno upotrebom tehnika dobro poznatih u stanju tehnike.
[0146] Postupci koji su ovde definisani mogu dalje da sadrže korak podvrgavanja jedinjenja formule I izmeni soli, naročito u situacijama gde je jedinjenje formule I formirano kao smeša različitih oblika soli. Izmena soli pogodno sadrži imobilizaciju jedinjenja formule I na pogodnoj čvrstoj podlozi ili smoli, i eluiranjem jedinjenja sa odgovarajućom kiselinom da bi se proizvela jedna so jedinjenja formule I.
[0147] U sledećem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje formule I koje se može dobiti pomoću bilo kog od postupaka definisanih ovde.
[0148] U sledećem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje formule I koje je dobijeno pomoću bilo kog od postupaka koji su ovde definisani.
[0149] U sledećem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje formule I koje se može direktno dobiti pomoću bilo kog od postupaka koji su ovde definisani.
[0150] Na primer, posebne sintetičke šeme pomoću kojih mogu biti pripremljena jedinjenja prema pronalasku prikazane su u daljem tekstu u Šemama 1 do 12:
�
�
[0151] Proizvod prema Šemi 12 je zatim reagovao da bi se formiralo jedinjenje formule I upotrebom poslednja dva koraka iz prethodne šeme 11.
[0152] U šemama 1 do 9, R1je pogodno aril ili heteroaril, ali takođe može biti alkil ili alkenil. BX2 predstavlja boronske kiseline (B(OH)2), tetrafluoroborate (R1BF3-), ili pinakol estre, npr.
Biološka aktivnost
[0153] Sledeće biološke analize mogu biti korišćene za merenje farmakoloških efekata jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Merenje inhibicije MPS1 kinaze
[0154] Enzimska reakcija (ukupna zapremina 10 µl) je izvedena u crnim 384-komornim pločama niske zapremine koje sadrže MPS1 cele dužine (12.5 nM ili 3 nM), fluorescentno obeleženi peptid [poznat kao H236, koji ima sekvencu: 5FAM-DHTGFLTEYVATR-CONH2] (5 µM), ATP(10 µM), DMSO (1% zapr./zapr.) ili test jedinjenje (u opsegu od 0.25 nM-100 µM u 1% DMSO) i test pufer (50 mM HEPES (pH 7.0), 0.02% NaN3, 0.01% BSA, 0.1 mM Ortovandat, 10 µM MgCl2, 1 µM DTT, Roche inhibitor proteaze). Reakcija je izvođena u trajanju od 60 min na sobnoj temperature i zaustavljena dodavanjem pufera (10 µl) koji sadrži 20 mM EDTA, 0.05% (zapr./zapr.) Brij-35, u 0.1M HEPES-puferisanom slanom rastvoru (slobodna kiselina, Sigma, UK). Ploča je očitavana na Caliper EZ uređaj za očitavanje II (Caliper Life Sciences).
4
[0155] Uređaj za očitavanje obezbeđuje softverski paket (’Reviewer’) koji prevodi visine pikova u % prevođenja merenjem pika sproizvoda i pika i takođe omogućava izbor kontrolne komorice koja predstavlja 0% i 100% inhibicije, respektivno. % inhibicije jedinjenja se izračunava u odnosu na srednje vrednosti izabranih kontrolnih komorica. IC50s su određeni testiranjem jedinjenja u opsegu koncentracija od 0.25 nM -100 µM. % inhibicija na svakoj koncentraciji su zatim aproksimirani do 4 parametarske logističke aproksimacije:
gde a= asim min, b= asim maks., c= IC50i d = hill-ov koeficijent
[0156] Uopšteno, aktivnost koju poseduju jedinjenja formule I, može biti demonstrirana u analizi inhibicije pomoću IC50vrednosti od manje od 15 µM. Pogodno jedinjenja imaju IC50vrednost manju od 10 µM, pogodno manju od 1 µM, pogodno manju od 0.1 µM, i pogodno manju od 0.01 µM (tj. manju od 10 nM).
[0157] Aktivnosti jedinjenja prema pronalasku analizi iz prethodnog teksta su prikazane u pratećem delu sa primerima.
Farmaceutske kompozicije
[0158] Prema sledećem aspektu pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0159] Kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, lozenge, tvrde ili mekane kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzibilni praškovi ili granule, sirupi ili eliksiri), za topikalnu upotrebu (na primer kao kreme, masti, gelovi, ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za primenu putem inhalacije (na primer kao fino podeljeni prašak ili tečni aerosol), za primenu putem insuflacije (na primer kao fino podeljeni prašak) ili za parenteralnu primenu (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravensko, subkutano, intramuskularno, intraperitonealno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorija za rektalno doziranje).
[0160] Kompozicije prema pronalasku mogu biti dobijene konvencionalnim postupcima upotrebom konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa, dobro poznatih u stanju tehnike. Na taj način, kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedan ili više od boja, zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa i/ili konzervanasa.
[0161] Efikasna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u terapiji proliferativne bolesti je količina dovoljna za simptomatsko olakšanje, kod toplokrvne životinje, naročito čoveka, simptoma infekcije, usporavanje napredovanja infekcije ili za redukcije kod pacijenata rizika da se simptomi infekcije pogoršaju.
[0162] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa jednim ili više ekscipijenasa da bi se proizveo jedan oblik doze neophodno će zavisiti od domaćina koji se leči i naročitog puta primene. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu na ljude će generalno sadržati, na primer, od 0.5 mg do 0.5 g aktivnog sredstva (pogodnije od 0.5 do 100 mg, na primer od 1 do 30 mg) pripremljena sa odgovarajućom i pogodnom količinom ekscipijenasa koja može da varira od oko 5 do oko 98 težinskih procenata ukupne kompozicije.
[0163] Veličina doze za terapeutske ili profilaktičke svrhe jedinjenja formule I će prirodno varirati prema prirodi i težini stanja, starosti i polu životinje ili pacijenta i puta primene, prema dobro poznatim principima medicine.
[0164] U upotrebi jedinjenja prema pronalasku za terapeutske ili profilaktičke svrhe ono će se generalno primenjivati tako da je primljena dnevna doza u opsegu, na primer, 0.1 mg/kg do 75 mg/kg telesne težine, koja je data ako je potrebno u podeljenim dozama. Uopšteno niže doze će biti primenjene kada se koristi parenteralni put. Na taj način, na primer, za intravensku ili intraperitonealnu primenu, generalno će biti korišćena doza u opsegu, na primer, 0.1 mg/kg do 30 mg/kg telesne težine. Slično, za primenu putem inhalacije, biće korišćena doza u opsegu, na primer, 0.05 mg/kg do 25 mg/kg telesne težine. Oralna primena takođe može biti pogodna, naročito u obliku tablete. Tipično, jedinični oblici doze će sadržati oko 0.5 mg do 0.5 g jedinjenja prema ovom pronalasku.
Terapeutske upotrebe i primene
[0165] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u terapiju.
[0166] Jedinjenja prema pronalasku su sposobna za inhibiciju aktivnosti Mps1 kinaze. Na taj način, ovde je opisan postupak za inhibiciju aktivnosti Mps1 kinaze u ćeliji, pri čemu postupak sadrži primenu na navedenu ćeliju jedinjenja formule I kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0167] Ovde je takođe opisan postupak inhibicije Mps1 kinaze in vitro ili in vivo, pri čemu navedeni postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je ovde definisano.
[0168] Ovde je takođe opisan postupak inhibicije aktivnosti Mps1 kinaze kod humanog ili životinjskog subjekta kod koga postoji potreba za takvom inhibicijom, pri čemu postupak sadrži primenu na navedenog subjekta efikasne količine jedinjenja formule I kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0169] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule I kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa aktivnošću Mps1 kinaze.
[0170] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja formule I kao što je ovde definisana, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa aktivnošću Mps1 kinaze.
[0171] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje proliferativnog poremećaja kod humanog ili životinjskog subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu na navedenog subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0172] Ovde je takođe opisano jedinjenje formule I kao što je ovde definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju proliferativnog poremećaja.
[0173] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja formule I kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju proliferativnog poremećaja.
[0174] Termin "proliferativna poremećaj" je korišćen naizmenično i odnosi se na neželjenu ili nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju prekomernih ili abnormalnih ćelija koji je neželjeni, kao što je, neoplastični ili hiperplastični rast, bilo in vitro ili in vivo. Primeri proliferativnih stanja obuhvataju, ali bez ograničenja na, pre-malignu i malignu ćelijsku proliferaciju, uključujući, ali bez ograničenja na, maligne neoplazme i tumore, kancere, leukemije, psorijazu, bolesti kostiju, fibroproliferativne poremećaje (npr., vezivnih tkiva), i aterosklerozu. Bilo koji tip ćelije može biti tretiran, uključujući, ali bez ograničenja na, pluća, debelog creva, dojke, jajnika, prostate, jetre, pankreasa, mozga i kože.
[0175] Anti-proliferativni efekti jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju naročito primenu u lečenju humanih kancera na osnovu njihovih osobina inhibicije Mps1 kinaze.
[0176] Anti-kancerski efekat se može javiti preko jednog ili više mehanizama, uključujući, ali bez ograničenja na, regulaciju ćelijske proliferacije, inhibiciju angiogeneze (formiranje novih krvnih sudova), inhibiciju metastaze (širenje tumora od mesta njegovog porekla), inhibiciju invazije (širenja ćelija tumora u susedne normalne strukture), ili stimulaciju apoptoze (programirane ćelijske smrti).
[0177] Prema tome, u sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u lečenju kancera.
[0178] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je ovde definisana u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju kancera.
[0179] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje kancera kod pacijenta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu na navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisana.
[0180] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje ljudskog ili životinjskog tela, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za lečenjem terapeutski efikasne količine aktivnog jedinjenja, poželjno u obliku farmaceutske kompozicije.
Putevi primene
[0181] Jedinjenje prema pronalasku ili farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivno jedinjenje može biti primenjeno/primenjena na subjekta preko bilo kog pogodnog puta primene, bilo sistemski/ periferno ili topikalno (tj. na mesto željenog delovanja).
[0182] Putevi primene obuhvataju, ali bez ograničenja na, oralni (npr, ingestijom); bukalni; sublingvalni; transdermalni (uključujući, npr., preko flastera, zavoja, itd.); transmukozalni (uključujući, npr., pomoću flastera, zavoja, itd.); intranazalni (npr., pomoću nazalnog spreja); okularni (npr., pomoću kapi za oči); pulmonarni (npr., putem inhalacije ili insuflacione terapije upotrebom, npr., preko aerosola, npr., preko usta ili nosa); rektalni (npr., pomoću supozitorije ili klistira); vaginalni (npr., pomoću materičnog uloška); parenteralni, na primer, putem injekcije, uključujući subkutani, intradermalni, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intrakardijačni, intratekalni, intraspinalni, intrakapsularni, subkapsularni, intraorbitalni, intraperitonealni, intratrahealni, subkutikularni, intraartikularni, subarahnoidni, i intrasternalni; pomoću implanta depoa ili rezervoara, na primer, subkutano ili intramuskularno.
Kombinovane terapije
[0183] Antiproliferativni tretman definisan ovde u prethodnom tekstu može biti primenjen kao jedina terapija ili može da obuhvata, pored jedinjenja prema pronalasku, konvencionalnu operaciju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Takva hemoterapija može da obuhvata jednu ili više od sledećih kategorija anti-tumorskih sredstava:
(i) druge antiproliferativne/antineoplastične lekove i njihove kombinacije, kao što su korišćeni u medicinskoj onkologiji, kao što su alkilaciona sredstva (na primer cis-platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozouree); antimetaboliti (na primer gemcitabin i antifolati kao što su fluoropirimidini kao 5-fluorouracil i tegafur, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, i hidroksi urea); antitumorski antibiotici (na primer antraciklini kao što je adriamicin, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin); antimitotička sredstva (na primer alkaloidi vinke kao što je vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin i taksoidi kao taksol i taksotere i inhibitori polokinaze); i inhibitori topoizomeraze (na primer epipodofilotoksini kao etoposid i teniposid, amsakrin, topotekan i kamptotecin);
(ii) citotoksična sredstva kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen), antiandrogeni (na primer bicalutamid, flutamid, nilutamid i ciproteron acetat), antagonisti LHRH ili agonisti LHRH (na primer goserelin, leuprorelin i buserelin), progestogeni (na primer megestrol acetat), inhibitori aromataze (na primer kao anastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan) i inhibitori 5α-reduktze kao što je finasterid;
(iii) anti-invaziona sredstva [na primer inhibitori c-Src familije kanaza kao 4-(6-hloro-2,3-metilenedioksianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-5-tetrahidropiran-4-iloksi hinazolin (AZD0530; međunarodna patentna prijava WO 01/94341), N-(2-hloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksi etil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-karboksamid (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) i bosutinib (SKI-606), i inhibitori metaloproteinaze kao što je marimastat, inhibitori funkcije receptora za urokinaza plazminogeni aktivator ili antitela za heparanazu];
(iv) inhibitori funkcije faktora rasta: na primer takvi inhibitori obuhvataju antitela faktora rasta i antitela receptora za faktor rasta (na primer anti-erbB2 antitelo trastuzumab [Herceptin™], anti-EGFR antitelo panitumumab, anti-erbB1 antitelo cetuksimab [Erbitux, C225] i antitela bilo kog faktora rasta ili receptora faktora rasta opisana od strane Stern et al. Kritički prikazi u oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); takvi inhibitori takođe obuhvataju inhibitore tirozin kinaze, na primer inhibitore familije epidermalnog faktora rasta (na primer inhibitori familije EGFR familije tirozin kinaze kao što je N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)hinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoksi)-hinazolin-4-amin (Cl 1033), inhibitori erbB2 tirozin kinaze kao što je lapatinib); inhibitori familije faktora rasta hepatocita; inhibitori familije faktora rasta insulina; inhibitori familije faktora rasta poreklom od trombocita kao što je imatinib i/ili nilotinib (AMN107); inhibitori serin/treonin kinaza (na primer inhibitori Ras/Raf prenosa signala kao što su inhibitori farnezil transferaze, na primer sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) i lonafarnib (SCH66336)), inhibitori ćelijskog prenosa signala preko MEK i/ili AKT kinaza, inhibitori c-kit, inhibitori abl kinaze, inhibitori PL3 kinaze, inhibitori Plt3 kinaze, inhibitori CSF-1R kinaze, inhibitori IGF receptorne (insulinu-sličan faktor rasta) kinaze; inhibitori aurora kinaze (na primer AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 i AX39459) i inhibitori ciklin zavisne kinaze kao što su inhibitori CDK2 i/ili CDK4;
(v) antiangiogena sredstva kao što su ona koja inhibiraju efekte vaskularnog endotelijalnog faktora rasta, [na primer anti-vaskularno antitelo endotelijalnog ćelijskog faktora rasta bevacizumab (Avastin™) i na primer, inhibitor VEGF receptor tirozin kinaze kao što je vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), aksitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) i 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloksi)-6-metoksi-7-(3-pirolidin-1-ilpropoksi)hinazolin (AZD2171; Primer 240 u WO 00/47212), jedinjenja kao što su ona opisana u međunarodnim patentnim prijavama WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354 i jedinjenja koja funkcionišu preko drugih mehanizama (na primer linomid, inhibitori funkcije integrina αvβ3 i angiostatin)];
(vi) sredstva koja oštećuju vaskularna tkiva kao što je kombretastatin A4 i jedinjenja navedena u međunarodnim patentnim prijavama WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;
(vii) antagonist receptora za endotelin, na primer zibotentan (ZD4054) ili atrasentan;
(viii) antisens terapije, na primer one koje su usmerene na ciljna mesta navedena u prethodnom tekstu, kao što je ISIS 2503, anti-ras antisens;
(ix) pristupi genske terapije, uključujući na primer pristupe za zamenu aberantnih gena kao što je aberantni p53 ili aberantni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (genski-usmerena enzimska terapija prolekom) pristupi kao što su oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili bakterijski enzim nitroreduktazu i pristupi za povećanje tolerancije pacijenta na hemoterapiju ili radioterapiju kao što je multirezistentna genska terapija; i
(x) pristupi imunoterapije, uključujući na primer ex-vivo i in-vivo pristupe za povećanje imunogenosti ćelija tumora pacijenta, kao što je transfekcija sa citokinima kao što je interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga, pristupi za smanjenje T-ćelijske anergije, pristupi upotrebom transficiranih imunih ćelija kao što su dendritske ćelije transficirane citokinom, pristupi upotrebom ćelijskih linija tumora transficirane citokinom i pristupi upotrebom anti-idiotipskih antitela.
[0184] Takav objedinjeni tretman može biti postignut putem istovremenog, uzastopnog ili posebnog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana. Takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjenja ovog pronalaska unutar opsega doza opisanog ovde u prethodnom tekstu i drugo farmaceutski aktivno sredstvo unutar njegovog odobrenog opsega doziranja.
[0185] Ovde je takođe opisana kombinacija pogodna za upotrebu u lečenju kancera (na primer kancera koji uključuje solidni tumor) koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i drugo anti-tumorsko sredstvo.
[0186] Ovde je takođe opisana kombinacija pogodna za upotrebu u lečenju kancera (na primer kancera koji uključuje solidni tumor) koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i bilo koje od antitumorskih sredstava navedenih pod (i) - (ix) u prethodnom tekstu.
[0187] Ovde je takođe opisano jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom izabranim od jednog od navedenih pod (i) - (ix) ovde u prethodnom tekstu.
[0188] Ovde, gde termin "kombinacija" je korišćen treba razumeti da ovo označava istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu. "Kombinacija" može da označava istovremenu primenu, ili "kombinacija" može da označava posebnu primenu ili "kombinacija" može da značava uzastopnu primenu. Tamo gde je primena uzastopna ili posebna, odlaganje u primeni druge komponente ne bi trebalo da je takvo da se izgubi koristan efekat kombinacije.
[0189] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u kombinaciji sa anti-tumorskim sredstvom izabranim od jednog od navedenih pod (i) - (ix) ovde u prethodnom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
Primeri
1
[0190] Komercijalno dostupni početni materijali, reagensi i suvi rastvarači su korišćeni kao što su nabavljeni. „Flash“ hromatografija na koloni je izvedena upotrebom Merck silika gela 60 (0.025 - 0.04 mm). Hromatografija na koloni je takođe izvedena na FlashMaster personalnoj jedinici upotrebom Isolute Flash silika kolona ili Biotage SP1 sistema za prečišćavanje upotrebom Merck ili Biotage Flash silika kertridža. Preparativna TLC je izvedena na Analtech ili Merck pločama. Jono-izmenjivačka hromatografija je izvedena upotrebom kiselih Isolute Flash SCX-II kolona, Isolute Si-karbonatnih kolona ili baznih Isolute Flash NH2kolona.
[0191] Tamo gde je korišćen postupak preparativne HPLC, primenjuju se sledeći uslovi:
Grad15mins20mlsLipo:
Reagensi:
[0192] Rastvarači, mravlja kiseina ili alternativni modifikatori eluenta kvaliteta za HPLC su kupljeni iz Sigma Aldrich (Poole, UK) osim ukoliko je drugačije navedeno.
Instrumentacija:
[0193] 450uL standardne injekcije (sa ispiranjem iglom) uzorka, u koncentraciji od 10 mg/mL u MeOH, pripremljene su na Phenomenex Gemini koloni (10 µm, 250 x 21.2 mm, C18, Phenomenex, Torrance, USA).
[0194] Hromatografsko odvajanje na sobnoj temperaturi je izvedeno upotrebom Gilson GX-281 Liquid Handler sistema kombinovano sa Gilson 322 HPLC pumpom (Gilson, Middleton, USA) tokom 15-minutnog eluiranja gradijentom od 40:60 do 100:0 metanola:vode (oba modifikovani sa 0.1 % mravljom kiselinom) na stopi protoka od 20 mL/min.
[0195] UV-Vis spektri su dobijeni na 254 nm na Gilson 156 UV-Vis detektoru (Gilson, Middleton, USA).
[0196] Sakupljanje je pokrenuto pomoću UV signala, i sakupljanje je izvedeno upotrebom Gilson GX-281 Liquid Handler sistema (Gilson, Middleton, USA).
[0197] Sirovi podaci su obrađeni upotrebom Gilson Trilution softvera.
[0198] Tamo gde je korišćen LCMS postupak, primenjuju se sledeći uslovi:
2
LCT postupak: LC/MS analiza je takođe izvedena na Waters Alliance 2795 Separations Module i Waters 2487 detektoru apsorbance dvostruke talasne dužine zajedno sa Waters/Micromass LCt masenim spektrometrom sa vremenom preleta sa ESI izvorom. Analitičko odvajanje je izvedeno na 30°C bilo na Merck Chromolith SpeedROD koloni (RP-18e, 50 x 4.6 mm) upotrebom stope protoka od 2 mL/min eluiranjem gradijentom od 4 minuta sa detekcijom na 254 nm ili na Merck Purospher STAR koloni (RP-18e, 30 x 4 mm) upotrebom stope protoka 1.5 mL/min u eluiranju gradijentom od 4 minuta sa detekcijom na 254 nm. Pokretna faza je bila smeša metanola (rastvarač A) i vode (rastvarač B), pri čemu oba sadrže mravlju kiselinu u 0.1%. Euiranje gradijentom je bilo kao što sledi: 1:9 (A/B) do 9:1 (A/B) tokom 2.25 min, 9:1 (A/B) u trajanju od 0.75 min, i zatim reverzija nazad do 1:9 (A/B) tokom 0.3 min, konačno 1:9 (A/B) u trajanju od 0.2 min
[0199] Tamo gde je korišćen LCMS/HRMS postupak, primenjuju se sledeći uslovi:
Agilent ToF postupak: LC/MS i HRMS analiza je izvedena na Agilent 1200 seriji HPLC i detektoru sa nizom dioda spojenom za 6210 maseni spektrometar sa vremenom preleta sa dvostrukim multimodalnim APCI/ESI izvorom.
[0200] Analitičko odvajanje je izvedeno na 30°C na Merck Purospher STAR koloni (RP-18e, 30 x 4 mm) upotrebom stope protoka od 1.5 mL/min u eluiranju gradijentom od 4 minuta sa detekcijom na 254 nm. Pokretna faza je bila smeša metanola (rastvarač A) i vode koja sadrži mravlju kiselinu u 0.1 % (rastvarač B). Eluiranje gradijentom je bilo kao što sledi: 1:9 (A/B) do 9:1 (A/B) tokom 2.5 min, 9:1 (A/B) u trajanju od 1 min, i zatim reverzija nazad do 1:9 (A/B) tokom 0.3 min, konačno 1:9 (A/B) u trajanju od 0.2 min.
[0201] Reference korišćene za HRMS analizu bile su: kafein [M+H]<+>195.087652; heksakis (2,2-difluroetoksi)fosfazen [M+H]<+>622.02896; i heksakis(1H,1H,3H-tetrafluoropentoksi)fosfazen [M+H]<+>922.009798.
[0202] Rutinska LCMS je izvedena upotrebom LCT postupka gde su HRMS podaci beleženi upotrebom Agilent ToF postupka.
Primer 1
(4-((5-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon
[0203]
Postupak 1
[0204] Suspenzija 2-(4-(3-hloroizohinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina (Priprema 1, 10 mg, 0.033 mmol), (4-amino-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanona (Priprema 28, 15.7 mg, 0.066 mmol), xantphos (11.5 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3(3 mg, 0.003 mmol) i Cs2CO3(87 mg, 0.27 mmol) u toluenu/DMF (3/1 mL) je mešana na 160°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana, razblažena rastvorom NaCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je prečišćen pomoću SCX-2 kolone eluiranjem sa 2M NH3/MeOH i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-4% MeOH u EtOAc, nakon čega je usledila preparativna HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 30%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz,, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.92 minuta MS m/z 501 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.061
[0205] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 1 (Primer 1) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg hloroizohinolina i odgovarajućeg anilina kao što je opisano. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao u prethodnom tekstu ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa između 0-6% MeOH/EtOAc.
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa EtOAc.
Postupak C: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-12% MeOH/EtOAc.
4
Postupak D: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 60% EtOAc/cikloheksanom, nakon čega sledi preparativna HPLC.
Postupak E: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-30% MeOH/EtOAc, nakon čega sledi preparativna HPLC.
Postupak F: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 60-100% EtOAc/cikliheksanom.
Postupak G: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 40% EtOAc/cikloheksanom.
1
2
Primer 19:
(3-Metoksi-4-((5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon
[0206]
[0207] U rastvor (3-metoksi-4-((5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanona (Primer 20, 18 mg, 0.035 mmol) u DCM/MeOH (4/2 mL) dodata je sirćetna kiselina (2.5 uL, 0.044 mmol) i vodeni rastvor formaldehida (38% tež./tež., 6.0 uL, 0.073 mmol), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (11.2 mg, 0.053 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen pomoću SCX-2 kolone, eluiranjem sa 2M NH3/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (17 mg, 92%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.07 -3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.09 (m, 7H). LCMS (ESI) Rt = 1.97 minuta MS m/z 527 [M+H]<+>MPS1 IC50 (µM): 0.031
Primer 20:
(3-Metoksi-4-((5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon
[0208]
[0209] U rastvor terc-butil 4-(4-(3-((2-metoksi-4-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)fenil)-amino)izohinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (Primer 3, 23 mg, 0.038 mmol) u DCM (8 mL) na 0°C dodata je TFA (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i ostatak je prečišćen
4
pomoću SCX-2 kolone eluiranjem sa 2M NH3/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (19 mg, 98%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.97 minuta MS m/z 513 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.020
Primer 21:
(3-Metoksi-4-((5-(piridin-3-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon [0210]
Postupak 2
[0211] Suspenzija 3-hloro-5-(piridin -3-il)izohinolina (Priprema 14, 33 mg, 0.14 mmol), (4-amino-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanona (Priprema 28, 32.5 mg, 0.14 mmol), xantphos (55.5 mg, 0.10 mmol), Pd(OAc)2(18.5 mg, 0.08 mmol) i Cs2CO3(366 mg, 1.12 mmol) u toluenu/DMF (3/1mL) je mešana na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana, razblažena rastvorom NaCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je prečišćen pomoću SCX-2 kolone eluiranjem sa 2M NH3/MeOH i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-4% MeOH/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (13 mg, 22%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.49 minuta MS m/z 441 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.030
[0212] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 2 (Primer 21) iz prethodnog teksta upotrebom 3-hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolina (Priprema 7) i odgovarajućeg anilina kao što je opisan u trajanju od 1-2 časa. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao u prethodnom tekstu ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 60% EtOAc/cikloheksanom.
Primer 27:
5-(Furan-2-il)-N-(4-metoksifenil)izohinolin-3-amin
[0213]
Postupak 3
[0214] 3-Hloro-5-(furan-2-il)izohinolin (Priprema 15, 41 mg, 0.18 mmol), 4-metoksianilin (29 mg, 0.23 mmol), cezijum karbonat (204 mg, 0.63 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil (30 mg, 0.071 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (16 mg, 0.018 mmol) i tBuOH (3% H2O) (1 mL) su mešani i smeša je zagrevana na 80°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana na silika gelu in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 18%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.58 - 7.25 (m, 3H), 7.17 - 6.90 (m, 2H), 6.77 - 6.60 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
LCMS m/z 317 [M+H]<+>HRMS (ESI) m/z izrač. za C20H17N2O2[M+H]<+>317.1285, zabeleženo 317.1282.
MPS1 IC50 (µM): 3.657
Primer 28:
N-(4-Metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin
[0215]
[0216] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 3 (Primer 27) upotrebom 4-metoksianilina i 3-Hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolina (Priprema 7).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LCMS m/z 331 [M+H]<+>HRMS (ESI) m/z izrač. za C20H19N4O [M+H]<+>331.1553, zabeleženo 331.1546
MPS1 IC50 (µM): 0.666
Primer 29:
N-(2-Metoksi-4-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin
[0217]
[0218] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 3 (Primer 27) upotrebom 3-Hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolina (Priprema 7) i 2-metoksi-4-(1-metilpiperidin-4-iloksi)anilina na 100°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana na silika gelu in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu, a zatim sa 0-10 % MeOH u CH2Cl2i konačno eluiranjem sa 10% 1M NH3/MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 5%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.86 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.43 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.83 (br s, 2H).
LCMS m/z 444 [M+H]<+>HRMS (ESI) m/z izrač. za C26H30N5O2[M+H]<+>444.2394, zabeleženo 444.2388.
MPS1 IC50 (µM): 0.017
Primer 30:
N-(2,4-Dimetoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin
[0219]
[0220] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 3 (Primer 27) upotrebom 3-hloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolina (Priprema 7) i 2,4-dimetoksianilina na 80°C u trajanju od 1.5 časa, a zatim na 100°C u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana na silika gel in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 27%).
<1>H NMR (50 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LCMS m/z 61 [M+H]<+>HRMS (ESI) m/z izrač. za C21H21N4O2[M+H]<+>361.1659, zabeleženo 361.1661.
MPS1 IC5 (mM): 0.074
Primer 31:
(3-metoksi-4-((8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon
[0221]
[0222] Rastvor (4-amino-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanona (Priprema 28, 56 mg, 0.237 mmol), TFA (46 µL, 0.601 mmol) i 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 35, 35 mg, 0.121 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanolu (0.6 mL) zagrevan je do refluksa u trajanju od 5 časova i zatim do 80°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je razblažena sa EtOAc, ugašena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni, koncentrovani in vacuo i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u cikloheksanu, a zatim drugom hromatografijom eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 20%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.89 - 3.87 (m, 7H), 3.25 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H24N7O3[M+H]<+>446.1935, zabeleženo 446.1925.
MPS1 IC50 (µM): - nema podataka
Primer 32:
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0223]
1
Postupak 4
[0224] Rastvor 2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 19, 42 mg, 0.207 mmol) TFA (45 µL, 0.588 mmol) i 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 35, 31 mg, 0.107 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanolu (0.6 mL) zagrevan je do 130°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 časa i 30 minuta. Reakcija je razblažena sa EtOAc i ugašena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni, koncentrovan in vacuo i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 48%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H22N8O [M+H]<+>413.1833, zabeleženo 413.1823.
MPS1 IC50 (µM): 0.008
[0225] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 4 (Primer 32) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg piridopirimidina i odgovarajućeg anilina kao što je opisan. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao u prethodnom tekstu ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-40% EtOAc u DCM, a zatim sa 0-60% EtOAc u cikloheksanu.
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-60% ili 0-70% EtOAc u cikloheksanu.
Postupak C: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu.
2
Postupak D: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-70% EtOAc u cikloheksanu, nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa 0-2% MeOH u DCM, nakon koje je usledila preparativna HPLC eluiranjem sa 10% do 90% MeOH u H2O (0.1% mravlja kiselina).
Postupak E: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM.
4
Primer 40:
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0226]
[0227] Rastvor N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 55, 37 mg, 0.151 mmol) u THF (1 mL) je tretiran natrijum hidridom (10 mg, 0.250 mmol) na 0°C. Posle mešanja od 20 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je hlađena do 0°C i dodat je 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin (Priprema 35, 50 mg, 0.173 mmol). Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 18 časova. Dodati su vodeni rastvor NaOH (2M, 0.5 mL) i MeOH (0.5 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Ispraljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni i isparavani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 14%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H23N8O [M+H]<+>427.1989, zabeleženo 427.1991.
MPS1 IC50 (µM): 0.004
Primer 41:
N<8>-cikloheksil-N2-(2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0228]
[0229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 iz prethodnog teksta upotrebom N-(2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 61) i N-cikloheksil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 44). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 15 % MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg, 48%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.45 - 1.34 (d, 4H), 1.29 (br s, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C30H40N9O [M+H]<+>542.3350, zabeleženo 542.3320.
MPS1 IC50 (µM): 0.003
Primer 42:
N<8>-cikloheksil-N2-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0230]
[0231] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 64) i Ncikloheksil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 44). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 25%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07 -1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 1.34 -1.23 (m, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C27H35N8O [M+H]<+>487.2928, zabeleženo 487.2921 MPS1 IC50 (µM): 0.003
Primer 43:
2-(4-(4-((8-(cikloheksilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il)etanol
[0232]
[0233] Rastvor N-(4-(1-(2-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 67, 124 mg, 0.248 mmol) u THF (1.5 mL) je tretiran natrijum hidridom (14 mg, 0.350 mmol) na 0°C. Posle mešanja u trajanju od 25 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je hlađena do 0°C i dodat je N-cikloheksil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin (Priprema 44, 79 mg, 0.258 mmol). Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 18 časova. Dodati su vodeni rastvor NaOH (2M, 1 mL) i MeOH (1 mL) i dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa. Ispraljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni i isparavani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u cikloheksanu do da bi se dboio silil etar (53 mg, 31%).
[0234] Rastvor silil etra (30 mg, 0.043 mmol) u THF (0.4 mL) je tretiran sa TBAF (1M u THF, 100 µl, 0.100 mmol) na sobnoj temperature u trajanju od 2 časa. Ispraljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je adsorbovan na siliki. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 60%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C25H30N7O2[M+H]<+>460.2455, zabeleženo 460.2454.
MPS1 IC50 (µM): 0.014
Primer 44:
2-(4-(3-metoksi-4-((8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etanol
[0235]
[0236] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 43 upotrebom N-(4-(1-(2-(tercbutildifenilsililoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 67) i 2-(metilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 45).
Intermedijerni silil etar je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 55% EtOAc u cikloheksanu i jedinjenje iz naslova je prečišćeno upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 5% MeOH u EtOAc (6 mg, 85%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 3H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.20 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H). HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H28N7O3[M+H]<+>462.2248, zabeleženo 462.2239 MPS1 IC50 (µM): 0.003
Primer 45:
N<2>-(2-metoksi-6-morfolinopiridin-3-il)-N<8>-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin [0237]
[0238] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(2-metoksi-6-morfolinopiridin-3-il)formamida (Priprema 71) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH EtOAc, nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa HCl (0.5 M, 10 mL), sušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je dalje prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100% MeOH - 1 M NH3u MeOH, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 14%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (app t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H29N7O2[M+H]<+>424.2455, zabeleženo 424.2446; LCMS (ESI) Rt = 2.18 minuta MS m/z 424.07 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.013
Primer 46:
N2-(2-metoksi-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin [0239]
[0240] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(2-metoksi-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)formamida (Priprema 73) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa HCl (0.5 M, 10 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo.
1
Ostatak je triturisan sa DCM i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 mg, 6%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.48 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C19H24N6O3S [M+H]<+>417.1703, zabeleženo 417.1699; LCMS (ESI) Rt = 2.02 minuta MS m/z 416.99 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.017
Primer 47:
N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0241]
[0242] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)formamida (Priprema 74) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% MeOH u EtOAc, nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 mg, 38%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H27N7O [M+H]<+>418.2360, zabeleženo 418.2341; LCMS (ESI) Rt = 1.45 minuta MS m/z 418.12 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.002
Primer 48:
N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0243]
1 1
[0244] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 76) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 21%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H29N7O [M+H]<+>432.2506, zabeleženo 432.2502; LCMS (ESI) Rt = 2.37 minuta MS m/z 432.09 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.005
Primer 49:
N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0245]
[0246] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(4-(1,5-dimeti-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 77) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu, nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa, 50-90% EtOAc u cikloheksanu. Ostatak je propušten kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100% MeOH-1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 8%).
1 2
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H29N7O [M+H]<+>432.2506, zabeleženo 432.2504; LCMS (ESI) Rt = 2.33 minuta MS m/z 432.10 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.005
Primer 50:
N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0247]
[0248] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 55) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100% MeOH-1M NH3u MeOH. Ostatak je razblažen sa DCM (30 mL) i ispran sa 0.1M HCl (30 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je dalje prečišćen pomoću SCX-2 kertridža eluiranjem sa 100% MeOH-1M NH3u MeOH, nakon čega je usledila hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-7% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 mg, 21 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H29N7O [M+H]<+>432.2506, zabeleženo 432.2504; LCMS (ESI) Rt = 1.49 minuta MS m/z 432.37 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.007
Primer 51:
1
N<2>-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0249]
[0250] U ohlađenu (0°C) suspenziju N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 56, 8.5 mg, 0.037 mmol) u THF (1 mL) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 2.4 mg, 0.059 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i dodat je 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amin (Priprema 54, 12.5 mg, 0.040 mmol) u THF (1 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 časova, uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa EtOAc i DCM (25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100% MeOH-1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.0 mg, 32%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.98 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H29N7O [M+H]<+>432.2506, zabeleženo 432.2505; LCMS (ESI) Rt = 2.32 minuta MS m/z 432.36 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.029
Primer 52:
N2-(2-metoksi-4-morfolinofenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0251]
1 4
[0252] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolinofenil)formamida (Priprema 80) i 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 47). Ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.5 mg, 77%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.01 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H30N6O2[M+H]<+>423.2503, zabeleženo 423.2498; LCMS (ESI) Rt = 2.07 minuta MS m/z 423.36 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.008
Primer 53:
8-(ciklopropilmetoksi)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0253]
[0254] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Primeru 40 upotrebom N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 56) i 8-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 69). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 75% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 52%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 0.68 -0.59 (m, 2H), 0.49 - 0.39 (m, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H23N6O2[M+H]<+>403.1877, zabeleženo 403.1871.
MPS1 IC50 (µM): 0.098
Primer 54:
1
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0255]
Postupak 5
[0256] Smeša 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94, 27 mg, 0.074 mmol) i piperidina (100 µL, 1.010 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (0.7 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa u zatvorenoj bočici. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 77%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 -3.69 (m, 4H), 1.76 - 1.57 (m, 6H).
HRMS (ESI) MS /z izrač. za C23H26N7O [M+H]<+>416.2193, zabeleženo 416.2190.
MPS1 IC50 (µM): - nema podataka
[0257] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 5 (Primer 54) iz prethodnog teksta upotrebom 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94) i odgovarajućeg amina kao što je opisan. Tamo gde je korišćen amin hidrohlorid, u reakciju je takođe dodat trietilamin (190 uL, 0.373 mmol). Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao u prethodnom tekstu ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% ili 0-10% MeOH u DCM.
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u EtOAc.
1
Postupak C: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-70% EtOAc u cikloheksanu, nakon čega je usledila reverzno-fazna preparativna HPLC eluiranjem sa 10-90% MeOH u vodi (0.1% mravlja kiselina).
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
12
Primer 90:
8-(cikloheksiltio)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0258]
[0259] Smeša 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94, 26 mg, 0.071 mmol) i kalijum karbonata (15 mg, 0.109 mmol) u DMF (0.35 mL) je tretirana cikloheksantiolom (12 µL, 0.098 mmol) i mešana na sobnoj temperature 4 dana. Dodata je nova serija kalijum karbonata (10 mg, 0.07 mmol) i tiola (12 µL, 0.098 mmol) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 94%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (br s, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.82 -1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H27N6OS [M+H]<+>447.1962, zabeleženo 447.1948.
MPS1 IC50 (µM): 0.234
12
Primer 91:
8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-25 d]pirimidin-2-amin
[0260]
[0261] Rastvor 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94, 35 mg, 0.095 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (32 mg, 0.144 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (8 mg, 9.79 µmol) je rastvoren u THF (0.6 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (0.2 mL) i zagrevan do 65°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa DCM i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovana sa DCM tri puta. The Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 5% MeOH u EtOAc da bis e dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 68%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H23NsO [M+H]<+>427.1989, zabeleženo 427.1967.
MPS1 IC50 (µM): 0.010
Primer 92:
8-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0262]
[0263] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 91 upotrebom 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola. Posle zagrevanja do 65°C u trajanju od 18 časova, dodata je nova serija katalizatora (8 mg, 9.79 µmol) i estra boronske kiseline (17 mg, 0.07), i smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 3 časa.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H25N8O [M+H]<+>441.2146, zabeleženo 441.2122.
MPS1 IC50 (µM): 0.014
Primer 93:
8-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0264]
[0265] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 91 upotrebom 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (Priprema 112). Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 41%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J =
12
5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.18 (m, 1H), 4.50 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).<19>F NMR (471 MHz, DMSO) δ -122.71 (d, J = 54.8 Hz).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H21F2N8O [M+H]<+>463.1801, zabeleženo 463.1808.
MPS1 IC50 (µM): 0.010
Primer 94:
8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin [0266]
[0267] Rastvor N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 56, 24 mg, 0.104 mmol) u THF (1 mL) je tretiran natrijum hidridom (7 mg, 0.175 mmol) na 0°C. Posle mešanja od 20 minuta na sobnoj temperaturi smeša je hlađena do 0°C i dodat je 8-hloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin (Priprema 97, 33 mg, 0.135 mmol). Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 18 časova. Dodati su vodeni rastvor NaOH (2M, 0.5 mL) i MeOH (0.5 mL) i dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 79%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.47 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.81 minuta MS m/z 367 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.164
Primer 95:
8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0268]
12
[0269] U rastvor 8-hloro-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 113, 12 mg, 0.034 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL) dodat je pinakol estar 1-metilpirazol-4-boronske kiseline (14 mg, 0.068 mmol), cezijum karbonat (17 mg, 0.051 mmol) i Pd(PPH3)4(2 mg, 1.71 umol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodom (20 mL). Organski sloj je ispran vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-15% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg, 52%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H20N8[M+H]<+>397.1884, zabeleženo 397.1878;
LCMS (ESI) Rt = 2.37 minuta MS m/z 397.05 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.021
Primer 96:
N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0270]
[0271] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 95 upotrebom 8-hloro-N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 114) i pinakol estra 1-metilpirazol-4-boronske kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J
12
= 5.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H22N8O [M+H]<+>427.1989, zabeleženo 427.1984.
LCMS (ESI) RT = 2.66 minuta MS m/z 427.03 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.008
Primer 97:
N-(2-izopropoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0272]
[0273] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 95 upotrebom 8-hloro-N-(2-izopropoksi -4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 115) i pinakol estra 1-metilpirazol-4-boronske kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H24N8O [M+H]<+>441.2146, zabeleženo 441.2139.
LCMS (ESI) Rt = 2.75 minuta MS m/z 441.05 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.049
Primer 98:
N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0274]
12
[0275] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 95 upotrebom 8-hloro-N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 116) i pinakol estra 1-metilpirazol-4-boronske kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.51 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H24N8O2[M+H]<+>457.2095, zabeleženo 457.2089 LCMS (ESI) Rt = 2.45 minuta MS m/z 457.02 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.146
Primer 99:
N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0276]
[0277] U rastvor 8-hloro-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 113, 40 mg, 0.114 mmol) u NMP (3 mL) dodat je ciklopropanmetilamin (0.1 ml, 1.140 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 mg, 10%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.06 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (br t, J =
12
5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.60 (ddd, J = 8.0, 5.5, 5.0 Hz, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H23N7[M+H]<+>386.2088, zabeleženo 386.2083.
LCMS (ESI) Rt = 1.81 minuta MS m/z 386.10 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.008
Primer 100:
N8-cikloheksil-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin [0278]
[0279] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 99 upotrebom cikloheksilamina.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.40 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.46-1.28 (m, 4H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H27N7[M+H]<+>414.2401, zabeleženo 414.2398.
LCMS (ESI) Rt = 2.03 minuta MS m/z 414.08 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): nema podataka
Primer 101: N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0280]
[0281] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 99 upotrebom 8-hloro-N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 114) i ciklopropanmetilamina u trajanju od 5 časova. Ostatak je dalje
1
prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100 % MeOH - 0.5 M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 mg, 5%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.65 (ddd, J = 8.0, 5.0, 4.0 Hz, 2H), 0.40 (app q, J = 5.0 Hz, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H25N7O [M+H]<+>416.2193, zabeleženo 416.2185.
LCMS (ESI) Rt = 2.13 minuta MS m/z 416.08 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.049
Primer 102:
N2-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0282]
[0283] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 99 upotrebom 8-hloro-N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 114) i 4-aminotetrahidropirana. Ostatak je dalje prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100 % MeOH - 1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 mg, 9%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.40 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (td, J = 11.0, 2.0 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H27N7O2[M+H]<+>446.2299, zabeleženo 446.2299.
LCMS (ESI) Rt = 2.16 minuta MS m/z 446.01 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.010
1 1
Primer 103:
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amin
[0284]
Postupak 6
[0285] U rastvor 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-il trifluorometansulfonata (Priprema 90, 7 mg, 0.020 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 ml) dodat je 2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin (Priprema 19, 5 mg, 0.023 mmol), cezijum karbonat (9 mg, 0.028 mmol), xantphos (0.51 mg, 0.879 umol) i Pd(dba)2(1 mg, 1.1739 umol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu, a zatim sa 10% MeOH u EtOAc. Ostatak je propušten kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100% MeOH, a zatim sa 1M NH3u MeOH, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 mg, 27%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (d, J = 1.0 Hz, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H21N7O [M+H]<+>412.1880, zabeleženo 412.1876; LCMS (ESI) Rt = 2.30 minuta MS m/z 412.07 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.012
Primer 104:
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amin
[0286]
1 2
[0287] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 6 (Primer 103) upotrebom 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksianilina (Priprema 18) u trajanju od 18 časova. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% MeOH u EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H23N7O [M+H]<+>426.2037, zabeleženo 426.2029; LCMS (ESI) Rt = 1.62 minuta MS m/z 426.05 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.007
Primer 105:
N1-cikloheksil-N7-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamin [0288]
[0289] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 6 (Primer 103) upotrebom 5-(cikloheksilamino)-2,6-naftiridin-3-il trifluorometansulfonata (Priprema 93) i 2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 19) u trajanju od 18 časova. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.19-2.14 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C25H28N6O [M+H]<+>429.2397, zabeleženo 429.2394; LCMS (ESI) Rt = 2.02 minuta MS m/z 429.07 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.056
1
Primer 106:
N1-(ciklopropilmetil)-N7-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamin
[0290]
[0291] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 6 (Primer 103) upotrebom 5-((ciklopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-il trifluorometansulfonata (Priprema 96) i 2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 19) u trajanju od 3 časa. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C23H24N6O [M+H]<+>401.2084, zabeleženo 401.2077; LCMS (ESI) Rt = 1.89 minuta MS m/z 401.06 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (µM): 0.082
Primer 107:
N-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid
[0292]
[0293] Smeša 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94, 27 mg, 0.074 mmol), terc-butilsulfonamida (13 mg, 0.095 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (2 mg, 2.183 µmol), cezijum karbonata (34 mg, 0.104 mmol) i DavePhos (3 mg, 7.61 µmol) u 1,4-dioksanu (0.7 mL) (degaziran) je mešana na 100°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc.
1 4
Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 90% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 85%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H26N7O3S [M+H]<+>468.1812, zabeleženo 468.1808.
MPS1 IC50 (µM): 0.039
[0294] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 5 (Primer 54) iz prethodnog teksta upotrebom 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94) i odgovarajućeg amina kao što je opisano. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao u prethodnom tekstu ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% ili 0-10% MeOH u DCM.
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u EtOAc.
Postupak C: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-70% EtOAc u cikloheksanu praćena reverzno-faznom preparativnom HPLC eluiranjem sa 10-90% MeOH u vodi (0.1% mravlja kiselina).
Postupak D: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu praćena drugom hromatografijom eluiranjem sa 0-5% ili 0-20% MeOH u DCM ili EtOAc.
Postupak E: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa between 0-20% MeOH u DCM.
Postupak F: Eluiranje preko SCX-2 kolone, praćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u EtOAc.
Postupak G: Eluiranje preko SCX-2 kolone, praćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 1-10% MeOH/vodeni NH3(10/1) u DCM.
Postupak I: Eluiranje preko SCX-2 kolone upotrebom 1M, a zatim 7M amonijaka u metanolu, praćeno trituracijom sa MeOH.
Postupak J: Eluiranje preko SCX-2 kolone praćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% EtOH u DCM.
Postupak K: Trituracija sa etrom.
Postupak L: Eluiranje preko SCX-2 kolone upotrebom 50% MeOH u hloroformu praćeno sa 50% hloroforma u 7N NH3/MeOH.
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
Primeri 141 i 142
(S)-N<2>-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin i (R)-N<2>-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0295] Jedinjenja iz naslova su razdvojena pomoću preparativne HPLC (chiralpak IA 90/10 MeCN/IPA (0.1% dietilamin)) od racemskog N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (Primer 117).
1 2
Primer 141: (S)-N<2>-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0296] LCMS (ESI) Rt = 2.35 minuta MS m/z 446 [M+H]<+>, 99% ee
MPS1 IC50 (µM): 0.003
Primer 142: (R)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N<8>-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0297] LCMS (ESI) Rt = 2.36 minuta MS m/z 446 [M+H]<+>, 97% ee
MPS1 IC50 (µM): 0.003
Primer 143:
(±)-N-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0298]
[0299] Smeša 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94, 27 mg, 0.074 mmol), (6)-2-metil-2-propansulfinamida (12 mg, 0.099 mmol), paladijum (II) acetata (1 mg, 4.44 µmol), cezijum karbonata (48 mg, 0.147 mmol) i Xantphos (5 mg, 8.64 µmol) u 1,4-dioksanu (0.7 mL) (degaziran) je mešana na 100°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 90% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 42%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C22H26N7O2S [M+H]<+>452.1863, zabeleženo 452.1856.
MPS1 IC50 (µM): 0.005
Primer 144: 8-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
1
[0301] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 91 upotrebom 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94) i 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.14(s, 1H), 8.8 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.3, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.9 -2.88 (m, 2H).
HRMS (ESI) izrač. za C23H23N6O2[M+H]<+>415.1877, zabeleženo 415.1875
MPS1 IC50 (µM): 0.005
[0302] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 5 (Primer 54) iz prethodnog teksta upotrebom 8-hloro-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Priprema 117) i odgovarajućeg amina kao što je opisano. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisano ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM ili EtOAc.
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-90% EtOAc u cikloheksanima.
1 4
1
Primer 149:
N<2>-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metil-N<8>-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0303]
1
[0304] Rastvor N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 56, 35 mg, 0.151 mmol) u THF (1 mL) je tretiran natrijum hidridom (60% tež./tež., 8 mg, 0.200 mmol) na 0°C. Posle mešanja od 20 minuta na sobnoj temperaturi smeša je hlađena do 0°C i dodat je 8-hloro-5-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin (Priprema 184, 42 mg, 0.163 mmol) u THF (2 mL). Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 18 časova. Dodati su vodeni rastvor 2M NaOH (1 mL) i MeOH (1 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas pre koncentrovanja in vacuo. Ostatak je podeljen između DCM i vode. Vodeni sloj je ekstrahovana sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 75% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobio intermedijer koji je kombinovan sa 2,2-dimetilpropan-1-aminom (110 µl, 0.934 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (0.7 mL) i mešan na 130°C u trajanju od 13 časova. Dodata je dodatna serija 2,2-dimetilpropan-1-amina (55 µl, 0.47 mmol) i smeša je zagrevana do 130°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (40% do 100% MeOH u H2O (0.1% mravlja kiselina)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 50%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z izrač. za C24H30N7O [M+H]<+>432.2506, zabeleženo 432.2497.
MPS1 IC50 (µM): 0.034
[0305] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 5 (Primer 54) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg hloropirido[3,4-d]pirimidina i odgovarajućeg amina kao što je opisano. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisano ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM ili EtOAc.
1
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-90% EtOAc u cikloheksanima.
Postupak C: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-40% EtOAc u cikloheksanima.
Postupak D: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc praćena eluiranjem preko SCX-2 kertridža upotrebom 1M NH3u MeOH.
Postupak E: Eluiranje preko SCX-2 kolone upotrebom 1M NH3u MeOH.
Postupak F: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM praćena eluiranjem preko SCX-2 kertridža upotrebom 1M NH3u MeOH praćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% MeOH u EtOAc.
1
1
1
11
12
1
Primer 161:
N<8>-(2-Metoksi-2-metilpropil)-N<2>-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
1 4
Postupak 7
[0307] Natrijum hidrid (3.4 mg, 0.086 mmol) je dodat u suspenziju N-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)formamida (Priprema 126, 20 mg, 0.086 mmol) u DMF (815 µL) na 0°C. Posle mešanja od 20 minuta na sobnoj temperaturi, rastvor je hlađen do 0°C i dodat je N-(2-metoksi-2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin (Priprema 173, 29.2 mg, 0.094 mmol). Reakcija je zatim mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Dodati su 2M vodeni rastvor NaOH (0.25 mL) i MeOH (0.25 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između DCM i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa DCM/EtOAc (80/20 do 67/33) praćenog eluiranjem preko SCX-2 kolone upotrebom smeše DCM i 1M amonijaka u MeOH da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (22 mg, 59%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.95 (d, J = 5.7Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 4.55 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.66 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).
HRMS (ESI) izrač. za C20H25N10O2[M+H]<+>, 437.2156, zabeleženo: 437.2154.
MPS1 IC50 (µM): 0.031
[0308] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 7 (Primer 161) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg pirido[3,4-d]pirimidina i formamida kao što je opisano u DMF ili THF. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisano ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 1-10% EtOH u DCM praćeno preparativnom HPLC eluiranjem vodom/MeOH (90/10 do 0/100, koji sadrži 0.1% mravlje kiseline).
1
Postupak B: Preparativna HPLC eluiranjem sa vodom/MeOH (60/40 do 0/100, koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu) praćena hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 1:1 DCM:EtOAc, a zatim sa 3-5% EtOH u DCM.
Postupak C: Preparativna HPLC eluiranjem sa vodom/MeOH (60/40 do 0/100, koji sadrži 0.1% mravlju kiselinu).
Postupak D: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanima praćena eluiranjem preko SCX kolone upotrebom 1M NH3u MeOH, praćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM ili 0-40% EtOAc u cikloheksanima.
Postupak E: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-15% MeOH u EtOAc praćeno eluiranjem preko SCX kolone upotrebom 0.7M NH3u MeOH.
Postupak F: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-80% EtOAc u cikloheksanima praćeno eluiranjem preko SCX kolone upotrebom 0.7M NH3u MeOH.
Postupak G: Reverzno-fazna hromatografija eluiranjem sa 0-50% MeCN u vodi praćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% EtOAc u cikloheksanima ili 0-10% MeOH u DCM.
Postupak H: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 20-60% EtOAc u cikloheksanima praćena reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa 0-75% MeCN u vodi.
Postupak I: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% EtOAc u cikloheksanima
1
1
1
1
1
11
12
1
14
Primer 179:
N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin
[0309]
Postupak 8
1
[0310] U rastvor 6-metil-2-(methysulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 54, 40 mg, 0.130 mmol) u DMSO (7 mL) dodat je N-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamid (Priprema 221, 36 mg, 0.156 mmol) i Cs2CO3(85 mg, 0.259 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (40 mL) i vodom (40 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM (40 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (40 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen eluiranjem preko SCX-2 kolone upotrebom 1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 mg, 48 %).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.05 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (app s, 3H), 1.10 (s, 9H).
HRMS (ESI) izrač. za C23H29N8O [M+H]<+>433.2459, zabeleženo 433.2447.
MPS1 IC50 (µM): 0.002
[0311] Sledeći Primeri su pripremljeni prema Postupku 8 (Primer 179) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg pirido[3,4-d]pirimidina i formamida ili anilina kao što je opisano. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisnao ili prema jednom od sledećih postupaka, i gde je neophodno ostatak je eluiran preko SCX-2 kolone upotrebom 1M ili 7M NH3u MeOH.
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc. Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM.
Postupak C: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM praćena reverzno-faznom hromatografijom eluiranjem sa MeOH/vodom.
Postupak D: Preparativna TLC eluiranjem sa 3% MeOH u EtOAc/DCM 1/1 ili 6% MeOH u EtOAc.
Postupak E: Eluiranje preko SCX-2 kolone upotrebom 50% MeOH u hloroformu, a zatim sa 50% hloroformom u 7N NH3/MeOH.
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
Primer 208:
N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(pirimidin-5-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0312]
[0313] 8-Hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin (Primer 94, 36 mg 0.1 mmol) i pirimidin-5-boronska kiselina (18 mg 0.14 mmol) sa kalijum karbonatom (50 mg, 0.36 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6 mg 0.0005 mmol)
1
rastvoreni su u DMF (0.8 mL) i postavljeni pod argon i smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena etil acetatom (20 mL) i isprana vodom (7 mL). Vodeni sloj je ispran etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2x10 mL) i fiziološkim rastvorom, zatim osušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom preparativne TLC eluiranjem sa 2:1 etil acetatom:etanolom, nakon čega je usledila rekristalizacija iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 33%).
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.04Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 0.95Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.04Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.89Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
HRMS (ESI) izrač. za C22H19N8O [M+H]<+>411.1676, zabeleženo 411.1688.
MPS1 IC50 (µM): 0.200
Primer 209:
N-(2-Metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin piridin-4-ilboronat
[0314]
[0315] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 208 upotrebom 8-Hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Primer 94) i piridin-4-boronske kiseline u trajanju od 30 minuta na svakoj temperaturi od 100°C, 110°C, 120°C i 130°C.
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.99Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.36Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.36Hz, 1H), 7.03 (dd, 1.89, 6.31 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
HRMS (ESI) izrač. za C23H20N7O [M+H]<+>410.1724, zabeleženo 410.1722.
MPS1 IC50 (µM): 0.007
Postupci pripreme
1 4
Priprema 1: 2-(4-(3-Hloroizohinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamin
[0316]
[0317] Smeša 3-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)izohinolina (Priprema 3, 28 mg, 0.122 mmol), 2-hloro-N,N-dimetiletanamin hidrohlorida (35.1 mg, 0.244 mmol) i K2CO3(50.5 mg, 0.366 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na 190°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 90 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, prečišćena pomoću SCX-2 kolone eluiranjem sa 2M NH3/MeOH i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Priprema 2: 3-Hloro-5-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin
[0318]
[0319] U rastvor 3-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)izohinolina (Priprema 3, 10 mg, 0.42 mmol) u DMF (3 mL) dodat je NaH (60%, 28 mg, 0.122 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta, dodat je 1-bromo-2-metoksietan (25.4 mg, 0.183 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 60 minuta. Reakcija je razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc, organski slojevi su osušeni sa Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (15 mg).
LCMS (ESI) Rt = 2.37 minuta MS m/z 288 [M+H]<+>
Priprema 3: 3-Hloro-5-(1H-pirazol-4-il)izohinolin
[0320]
1
Postupak 9
[0321] Suspenzija 5-bromo-3-hloroizohinolina (522 mg, 2.15 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (697 mg, 2.37 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (182 mg, 0.22 mmol) i Na2CO3(2M, 2.2 mL, 4.30 mmol) u DME (10 mL) je mešana na 130°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 120 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa između 20-30% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (182 mg, 37%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.04 (s, široki, 1H), 8.01 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, široki, 1H), 7.84 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17 minuta MS m/z 230 [M+H]<+>
Priprema 4: 3-Hloro-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izohinolin
[0322]
Postupak 10
[0323] Suspenzija 3-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolina (Priprema 16 40 mg, 0.14 mmol), 5-jodo-1-metil-1H-imidazola (43 mg, 0.21 mmol), Pd(PPH3)4(16 mg, 0.014 mmol), CsF (63 mg, 0.41 mmol) u DME/MeOH (3/1 mL) je mešana na 150°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 0-4% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 36%).
1
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.61 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.90 minuta MS m/z 244 [M+H]<+>
[0324] Sledeće Pripreme su pripremljene prema postupcima 9 ili 10 (Pripreme 3 ili 4) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg hloroizohinolina i odgovarajućeg unakrsno vezujućeg partnera kao što je opisano.
[0325] Pripreme su prečišćene prema opisanim postupcima ili kao što je opisano u daljem tekstu:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 30-35% EtOAc u cikloheksanu.
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 50% EtOAc u cikloheksanu.
1
1
1
Priprema 16: 3-Hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolina
[0326]
[0327] Smeša 5-bromo-3-hloroizohinolina (63 mg, 0.41 mmol), KOAc (63 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2· DCM (22 mg, 0.03 mmol) i bis(pinakolato)diborona (63 mg, 0.41 mmol) u DMF (8 mL) je mešana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, razblažena rastvorom NaCl i ekstrahovana sa EtOAc. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 20% EtOAc/cikloheksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (170 mg, 41%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.66 - 8.64 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 3.02 minuta MS m/z 290 [M+H]<+>
Priprema 17: 2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)anilin
[0328]
2
Postupak 11
[0329] Suspenzija 5-bromo-1-metil-1H-imidazola (228 mg, 1.42 mmol), 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (423 mg, 1.70 mmol), Pd(PPH3)4(164 mg, 0.142 mmol) i CsF (645 mg, 4.25 mmol) u DME/MeOH (9/3 mL) je mešana na 150°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 60 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa između 0-4% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137 mg, 48%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 3H), 3.95 (s, široki, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.43 minuta MS m/z 204 [M+H]<+>
[0330] Sledeće Pripreme su pripremljene prema Postupku 11 (Priprema 17) iz prethodnog teksta upotrebom odgovarajućeg anilina i heterocikličnog unakrsno kuplujućeg partnera kao što je opisano.
[0331] Pripreme su prečišćene prema opisanom Postupku ili kao što je opisano u daljem tekstu.
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 40% EtOAc u cikloheksanu.
Postupak B: Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana. Organski slooj je ekstrahovan sa 2M HCl. Kombinovani vodeni slojevi su isprani sa EtOAc i bazifikovani sa čvrstim NaHCO3. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc, osušen sa Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova bez dodatnog prečišćavanja.
Postupak C: Postupak B praćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa između 25-40% EtOAc u cikloheksanu.
Postupak D: Hromatografija na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 1-5% MeOH u DCM.
2 1
22
Priprema 24: 4-amino-3-metoksi-N,N-dimetilbenzamida
[0332]
[0333] HATU (0.296 g, 0.778 mmol) je dodat u rastvor 4-amino-3-metoksibenzoeve kiseline (0.1 g, 0.598 mmol), DIPEA (0.156 mL, 0.897 mmol) i dimetilamina (2M u THF, 0.598 mL, 1.196 mmol) u THF (1.617 ml). Reakciona smeša je mešana 18 časova. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode, organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa DCM/EtOAc 60/40 do 40/60, nakon čega je usledila filtracija preko SCX-2 kolone eluiranjem sa 2M NH3/MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (69 mg, 59%).
2
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.96 minuta MS m/z 195 [M+H]<+>
Priprema 25: 4-amino-3-hloro-N,N-di metilbenzamid
[0334]
[0335] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 24 upotrebom 4-amino-3-hlorobenzoeve kiseline. Dodat je vodeni rastvor NaCl i talog je filtriran. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i isparavane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (265 mg, 99%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.55 minuta MS m/z 199 [M+H]<+>
Priprema 26: 4-amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometoksi)benzamid
[0336]
[0337] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 25 upotrebom 4-amino-3-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline i 4-amino-1-metilpiperidina.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, široki, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.95 minuta MS m/z 318 [M+H]<+>
Priprema 27: (4-amino-3-hlorofenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon
[0338]
2 4
[0339] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 25 upotrebom 4-amino-3-hlorobenzoeve kiseline i 3-metoksiazetidin hidrohlorida.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 4H), 4.28 - 4.00 (m, 3H), 3.32 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.68 minuta MS m/z 241 [M+H]<+>
Priprema 28: (4-amino-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon
[0340]
[0341] HATU (2.70 g, 7.10 mmol) je dodat u rastvor 4-amino-3-metoksibenzoeve kiseline (880 mg, 5.26 mmol), 3-metoksiazetidin hidrohlorida (0.971 g, 7.86 mmol) i DIPEA (2.85 mL, 16.32 mmol) u THF (15 mL) na sobnoj temperaturi. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u cikloheksanu nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa 0 do 4% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (728 mg, 59%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.31 - 3.99 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
Priprema 29: (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[0342]
[0343] Rastvor etoksietina (60% tež./tež. u heksanima, 30 mL, 154 mmol) u DCM (230 mL) je hlađen na 0°C i dodat je pinakol boran (27 mL, 186 mmol), a zatim Cp2Zr(H)Cl (1.96 g,
2
7.60 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 18 časova. Reakcija je filtrirana kroz čep od neutralnog aluminijum oksida eluiranjem sa 10% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.66 g, 91%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H).
Priprema 30: Metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilat
[0344]
[0345] Rastvor 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilne kiseline (7.64 g, 30.7 mmol) u MeOH (60 mL) je tretiran sumpornom kiselinom (2 mL) i ključao 24 časa. Smeša je sipana na ledenu vodu i ekstrahovana sa DCM. DCM faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušena i isparavana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.42 g, 80%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.35 minuta 263 [M+H]<+>
Priprema 31: (E)-metil 5-(2-etoksivinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilat
[0346]
[0347] Rastvor (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Priprema 29, 4.34 g, 21.91 mmol), metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata (Priprema 30, 3.81 g, 14.48 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (505 mg, 0.618 mmol) je rastvoren u THF (45 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (15 mL) i zagrevana do 65°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.30 g, 63%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 6.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.81 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.49 minuta MS m/z 255 [M+H]<+>
2
Priprema 32: 2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-on
[0348]
[0349] (E)-Metil 5-(2-etoksivinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilat (Priprema 31, 2.30 g, 9.04 mmol) je tretiran amonijakom u metanolu 7M (45 mL) i zagrevan do 85°C u trajanju od 18 časova u zatvorenoj bočici. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i dobijena čvrsta supstanca je tretirana sa TsOH monohidratom (175 mg, 0.92 mmol), suspendovana u toluenu (50 mL) i zagrevana do 90°C u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.47 g, 84%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.21 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.38 minuta MS m/z 194 [M+H]<+>
Priprema 33: 8-Hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0350]
[0351] Rastvor 2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Priprema 32, 1.47 g, 7.61 mmol) u POCl3(70 mL) zagrevan je do 70°C u trajanju od 18 časova. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.39 g, 86%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.36 minuta MS m/z 212 [M+H]<+>
Priprema 34: 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0352]
2
[0353] Rastvor 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33, 480 mg, 2.268 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (940 mg, 4.52 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (100 mg, 0.122 mmol) je rastvoren u THF (15 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (5 mL) i zagrevan do 65°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 4% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (658 mg, kvant).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.24 minuta MS m/z 258 [M+H]<+>
Priprema 35: 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0354]
[0355] Suspenzija 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 34, 0.584 g, 2.27 mmol) u DCM (22 mL) je tretirana sa mCPBA (77% tež./tež., 1.12 g, 4.98 mmol) na 0°C i zatim je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (408 mg, 62%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60 minuta MS m/z 290 [M+H]<+>
Priprema 36: 2-(metilsulfonil)-8-fenilpirido[3,4-d]pirimidin
[0356]
2
[0357] Rastvor 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33, 131 mg, 0.619 mmol) fenilboronske kiseline (150 mg, 1.230 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (25 mg, 0.031 mmol) je rastvoren u THF (3 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (1 mL) i zagrevan do 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobio sirovi sulfid (oko 134 mg).
[0358] Suspenzija sirovog sulfida (134 mg, ca. 0.53 mmol) u DCM (5 mL) je tretirana sa mCPBA (77% tež./tež., 260 mg, 1.157 mmol) na 0°C i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78 mg, 44% u dva koraka).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 3H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 3.50 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.89 minuta MS m/z 286 [M+H]<+>
Priprema 37: 8-ciklopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0359]
[0360] Rastvor 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33, 20 mg, 0.094 mmol), ciklopropil boronske kiseline (11 mg, 0.128 mmol), PCy3(3 mg, 10.70 µmol), i Pd(OAc)2(1 mg, 4.45 µmol) je rastvoren u toluenu/vodi 6:1 (1 mL) i zagrevan do 95°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije
2
na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 62%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (tt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H). LCMS (ESI) Rt = 2.65 minuta MS m/z 218 [M+H]<+>
Priprema 38: 8-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0361]
[0362] Suspenzija 8-ciklopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 37, 127 mg, 0.584 mmol) u DCM (5 mL) je tretirana sa mCPBA (77% tež./tež., 290 mg, 1.291 mmol) na 0°C i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni i koncentrovani na silika gelu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 70% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (128 mg, 88%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.49 minuta MS m/z 250 [M+H]<+>
Priprema 39: 4-bromo-2-metoksi-5-metilanilin
[0363]
[0364] U ohlađeni (0°C) rastvor 2-metoksi-5-metilanilina (500 mg, 3.64 mmol) u DMF (5 mL) lagano je u trajanju od 10 minuta dodavan rastvor N-bromosukcinimida (662 mg, 3.72 mmol) u DMF (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova, uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (679 mg, 86%).<1>H NMR (500
21
MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.62 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt =1.95 minuta MS m/z 216.297 [M+H]<+>
Priprema 40: 2-metoksi-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin
[0365]
[0366] U rastvor 4-bromo-2-metoksi-5-metilanilina (Priprema 39, 350 mg, 1.620 mmol) u EtOH (2.5 mL), toluenu (2.5 mL) i vodi (2.5 mL) dodat je pinakol estar 1-metilpirazol-4-boronske kiseline (404 mg, 1.944 mmol), natrijum karbonat (343 mg, 3.24 mmol) i Pd(PPH3)4(225 mg, 0.194 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 2.5 časa, pod azotom. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 36%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.13 minuta MS m/z 218.30 [M+H]<+>
Priprema 41: 2-(metilsulfonil)-8-(pirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin
[0367]
Postupak 12
[0368] Smeša 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33, 105 mg, 0.496 mmol) i pirolidina (425 µL, 5.08 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (2.5 mL) je mešana na 135°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani da bi se dobio sirovi sulfid.
[0369] Suspenzija sirovog sulfida (oko 0.49 mmol) u DCM (4 mL) je tretirana sa mCPBA (250 mg, 1.113 mmol) na 0°C i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Dodata je nova porcija mCPBA (77% tež./tež., 60 mg, 0.27 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 70% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62 mg, 45% u dva koraka).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 (br s, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.98 (s, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 0.90 minuta MS m/z 279 [M+H]<+>
[0370] Sledeće Pripreme su pripremljene prema Postupku 12 upotrebom 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33) i odgovarajućeg amina.
Priprema 46: 2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0371]
[0372] U rastvor 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33, 1 g, 4.72 mmol) u NMP (15 mL) dodat je neopentilamin (5.5 mL, 4.72 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0- 100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (915 mg, 74%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
21
LCMS (ESI) Rt = 2.12 minuta MS m/z 263.07 [M+H]<+>
Priprema 47: 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0373]
[0374] U ohlađeni (0°C) rastvor 2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 46, 1.0 g, 4.72 mmol) u DCM (40 mL) u porcijama je dodavan mCPBA (2.54 g, 11.34 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova, uz sporo zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 mL) i razblažena sa DCM (40 mL). Organski sloj je ispran vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg, 68%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.00 minuta MS m/z 295.05 [M+H]<+>
Priprema 48: 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilin
[0375]
[0376] U rastvor 2-metoksi-4-bromoanilina (100 mg, 0.495 mmol) u dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL) dodat je boronatni estar (143 mg, 0.643 mmol), Pd(PPH3)4(57 mg, 0.049 mmol) i natrijum karbonat (91 mg, 1.089 mmol). Reakcija je zagrevana do 120°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodom (30 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 33%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (app s, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.41 (s, 3H).
LCMS (ESI,) Rt = 1.12 minuta MS m/z 218.20 [M+H]<+>
Priprema 49: Metil 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1il)pirimidin-4-karboksilat
[0377]
[0378] U rastvor metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata (Priprema 30, 1.0 g, 3.80 mmol) u DMF (10 mL) dodat je tributilpropinil kalaj (1.4 mL, 4.56 mmol) i Pd(PPH3)4(132 mg, 0.114 mmol). Reakciona smeša je zagrevan do 110°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL) i vodom (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% DCM u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (414 mg, 49%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.42 minuta MS m/z 223.23 [M+H]<+>
Priprema 50: 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1-il)pirimidin-4-karboksamid
[0379]
[0380] Rastvor metil 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1il)pirimidin-4-karboksilata (Priprema 49, 410 mg, 1.845 mmol) u NH3u MeOH (7M, 12 mL) zagrevan je do 120°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 73%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.87 minuta MS m/z 208.27 [M+H]<+>
Priprema 51: 6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-on
21
[0382] U rastvor 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1il)pirimidin-4-karboksamida (Priprema 50, 270 mg, 1.303 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je pTSA (50 mg, 0.261 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u NH3u MeOH (7M, 10 mL) i zagrevan do 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 56%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.52 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.66 minuta MS m/z 208.24 [M+H]<+>
Priprema 52: 8-hloro-6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0383]
[0384] Rastvor 6-metil-2-(methytio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Priprema 51, 100 mg, 0.483 mmol) u POCL<3>(5 mL) je zagrevan do 70°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc (30 mL) i ispran vodom (30 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28.4 mg, 52%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.57 minuta MS m/z 226.20 [M+H]<+>
Priprema 53: 6-metil-2-(methytio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0385]
21
[0386] U rastvor 8-hloro-6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 52, 128 mg, 0.567 mmol) u NMP (6 mL) dodat je neopentilamin (0.66 mL, 5.67 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodom (30 mL), organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-50% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg, 24%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.37 minuta MS m/z 277.31 [M+H]<+>
Priprema 54: 6-metil-2-(metisulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0387]
[0388] U ohlađeni (0°C) rastvor 6-metil-2-(methytio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 53, 38 mg, 0.137 mmol) u DCM (2 mL) u porcijama je dodavan mCPBA (37 mg, 0.165 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 6 časova, uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 mL) i razblažena sa DCM (40 mL). Organski sloj je ispran vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(40 mL), fiziološkim rastvorom (40 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 mg, 30%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.75(s, 1H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.44 minuta MS m/z 309.33 [M+H]<+>
Priprema 55: N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)formamid
[0389]
21
Postupak 13
[0390] Rastvor 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksianilina (Priprema 18, 127 mg, 0.585 mmol) u mravljoj kiselini (3 mL) zagrevan je do refluksa u trajanju od 1 časa 30 minuta. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojs ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 42%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.83 minuta MS m/z 246 [M+H]<+>
Priprema 56: N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid
[0391]
[0392] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 19). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg, 65%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 1.75 minuta MS m/z 232 [M+H]<+>
21
Priprema 57: 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etanol
[0393]
[0394] Rastvor 4-jodo-1H-pirazola (4.50 g, 23.20 mmol) u DMF (45 mL) je tretiran natrijum hidridom (60% tež./tež., 1.42 g, 35.5 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa dobijena smeša je tretirana 2-bromoetanolom (2.5 mL, 35.2 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 3 dana. Reakcija je ugašena fiziološkim rastvorom/EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.55 g, 64%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (br m, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.50 minuta MS m/z 238 [M+H]<+>
Priprema 58: 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbenzensulfonat
[0395]
[0396] 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etanol (Priprema 57, 535 mg, 2.248 mmol) u DCM (11 mL) je tretiran trietilaminom (1.55 mL, 11.14 mmol) na 0°C. Tozil hlorid (857 mg, 4.50 mmol) je dodat na 0°C i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature u trajanju od 18 časova. Organski sloj je ispran vodom, HCl 1M i vodom (dva puta). Organski slojevi su osušeni, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (817 mg, 93%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 4H), 2.47 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.26 minuta MS m/z 393 [M+H]<+>
Priprema 59: 1-(2-(4-indo-1H-pirazol-1-il)etil)-4-metilpiperazin
[0397]
21
[0398] Rastvor 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbenzensulfonata (Priprema 58, 377 mg, 0.961 mmol) u acetonitrilu (6 mL) je tretiran 1-metilpiperazinom (1.1 mL, 9.88 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Većina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 15% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (208 mg, 68%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (br m, 8H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.97 minuta MS m/z 321 [M+H]<+>
Priprema 60: 2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)anilin [0399]
[0400] Rastvor 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (210 mg, 0.843 mmol), 1-(2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etil)-4-metilpiperazina (Priprema 59, 206 mg, 0.643 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (52 mg, 0.064 mmol) je rastvoren u THF (4.5 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (1.5 mL) i zagrevan do 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode i DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 15% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72 mg, 35%).
22
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.40 (m, 8H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.30 minuta MS m/z 316 [M+H]<+>
Priprema 61: N-(2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid
[0401]
[0402] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 60). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 17% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 69%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.29 (br m, 8H), 2.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.16 minuta MS m/z 344 [M+H]<+>
Priprema 62: 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamin
[0403]
[0404] 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbenzensulfonat (Priprema 58) (1.03 g, 2.63 mmol) je tretiran dimetilaminom u THF (2M, 10 mL, 20.00 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između DCM i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (616 mg, 89%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.59 minuta MS m/z 266 [M+H]<+>
Priprema 63: 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilin
[0405]
[0406] Rastvor 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (313 mg, 1.256 mmol), 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina (Priprema 62, 270 mg, 1.019 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (80 mg, 0.098 mmol) je rastvoren u THF (4.5 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (1.5 mL) i zagrevan do 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode i DCM i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (74 mg, 28%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.29 minuta MS m/z 261 [M+H]<+>
Priprema 64: N-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamid
[0407]
[0408] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilina (Priprema 63). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 15% MeOH u DCM.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
Priprema 65: 1-(2-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-4-jodo-1H-pirazol
[0409]
[0410] Rastvor 2-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)etanola (Priprema 57) (1.01 g, 4.24 mmol) u DMF (21 mL) je tretiran imidazolom (410 mg, 6.03 mmol), a zatim terc-butilhlorodifenilsilanom (1.321 mL, 5.09 mmol) i smeša je mešana do sobne temperature u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 10% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.25 g, kvant.).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 5H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 1.98 minuta MS m/z 498 [M+Na]<+>
Priprema 66: 4-(1-(2-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilin
22
[0412] Rastvor 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (383 mg, 1.537 mmol), 1-(2-(terc-butildifenilsililoksi )etil)-4-jodo-1H-pirazola (Priprema 65, 554 mg, 1.163 mmol) i Pd(dppf)Cl2·DCM (90 mg, 0.110 mmol) je rastvoren u THF (6 mL) i 2M natrijum karbonatu u vodi (2 mL) i zagrevan do 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (141 mg, 26%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H)), 3.90 (s, 3H), 3.81 (br s, 2H), 1.06 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.83 minuta MS m/z 472 [M+H]<+>
Priprema 67: N-(4-(1-(2-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamid
[0413]
[0414] Rastvor 4-(1-(2-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilina (Priprema 66, 130 mg, 0.276 mmol) u mravljoj kiselini (2 mL) zagrevan je do refluksa u trajanju od 3 časa. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i pretvoren u azeotropnu smešu sa toluenom dva puta. Ostatak je rastvoren u MeOH (1 mL) i tretiran sa Et3N (50 µL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ko-isparavana sa DCM dva puta da bi se dobio sirovi formilovani anilin.
[0415] Rastvor sirovog formilovanog anilina (oko 0.27 mmol) u DMF (1.5 mL) je tretiran imidazolom (30 mg, 0.441 mmol), a zatim terc-butilhlorodifenilsilanom (100 µl, 0.386 mmol) i smeša je mešana do sobne temperature u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 40% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (126 mg, 91 % u dva koraka).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 5H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 3.08 minuta MS m/z 500 [M+H]<+>
Priprema 68: 8-(ciklopropilmetoksi)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0416]
[0417] Suspenzija 2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Priprema 32, 502 mg, 2.60 mmol) i srebro karbonata (988 mg, 3.58 mmol) u CHCl3(25 mL) je tretirana bromometil ciklopropanom (310 µl, 3.19 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je mešana na refluksu u trajanju od 4 časa i dodata je nova količina bromometil ciklopropana (310 µl, 3.19 mmol). Reakcija je mešana 18 časova na 6°C. Dodato je još bromometil ciklopropana (310 µl, 3.19 mmol) i zagrevanje je nastavljeno 2 časa. Dodat je Et3N (6 mL), smeša je filtrirana kroz celit ispriranjem sa DCM i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112 mg, 17%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 2H), 0.54 -0.43 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.69 minuta MS m/z 248 [M+H]<+>
22
Priprema 69: 8-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0418]
[0419] Suspenzija 8-(ciklopropilmetoksi)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 68, 110 mg, 0.445 mmol) u DCM (4 mL) je tretirana sa mCPBA (77% tež./tež., 325 mg, 1.353 mmol) na 0°C i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 55% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg, 77%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.51 - 1.32 (m, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 2H), 0.49 -0.40 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.95 minuta MS m/z 302 [M+Na]<+>
Priprema 70: 2-metoksi-6-morfolinopiridin -3-amin
[0420]
[0421] U rastvor 4-(6-metoksi-5-nitropiridin-2-il)morfolina (Priprema 81, 280 mg, 1.170 mmol) u EtOAc/EtOH (1:1, 10 ml) dodat je paladijum na uglju (10%, 100 mg). Posuda je napunjena vodonikom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (245 mg, 99%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
LCMS (ESI) Rt =1.05 minuta MS m/z 210.12 [M+H]<+>
22
Priprema 71: N-(2-metoksi-6-morfolinopiridin -3-il)formamid
[0422]
[0423] Rastvor 2-metoksi-6-morfolinopiridin-3-amina (Priprema 70, 40 mg, 0.191 mmol) u mravljoj kiselini (3 mL) zagrevan je do refluksa u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između vodenog zasićenog rastvora NaHCO3(40 mL) i EtOAc (40 mL). Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa EtOAc (40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL) i fiziološkim rastvorom (40 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 88%).
LCMS (ESI) Rt = 1.84 minuta MS m/z 238.12 [M+H]<+>
Priprema 72: 2-metoksi-6-(metisulfonil)piridin-3-amin
[0424]
[0425] U rastvor 2-metoksi-6-(metilsulfonil)-3-nitropiridina (Priprema 83, 290 mg, 1.249 mmol) u EtOAc/EtOH (1:1, 10 mL) dodat je paladijum na uglju (10%, 100 mg). Posuda je napunjena vodonikom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (245 mg, 97%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.52 minuta MS m/z 203.05 [M+H]<+>
Priprema 73: N-(2-metoksi-6-(metilsulfonil)piridin -3-il)formamid
[0426]
22
[0427] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 2-metoksi-6-(metusulfonil)piridin-3-amina (Priprema 72) u trajanju od 3 časa. Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
LCMS (ESI) Rt = 1.26 minuta MS m/z 231.06 [M+H]<+>
Priprema 74: N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)formamid
[0428]
[0429] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)anilina (Priprema 17). Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.69 minuta MS m/z 232.11 [M+H]<+>
Priprema 75: 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilin
[0430]
[0431] Suspenzija 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrameti-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (50 mg, 0.201 mmol), 4-bromo-1,3-metilpirazola (35 mg, 0.201 mmol), CsF (91 mg, 0.602 mmol) i
22
Pd(PPH3)4(12 mg, 10.04 umol) u DME/MeOH (2:1, 1.5 mL) zagrevana je do 150°C u trajanju od 10 minuta, pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodom (30 mL). Organski sloj je ispran vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 23%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.15 minuta MS m/z 218.14 [M+H]<+>
Priprema 76: N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamid
[0432]
[0433] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilina (Priprema 75). Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.92 minuta MS m/z 246.11 [M+H]<+>
Priprema 77; N-(4-(1,5-dimeti-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamid
[0434]
22
[0435] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksianilina (Priprema 48). Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
LCMS (ESI) Rt = 1.90 minuta MS m/z 246.10 [M+H]<+>
Priprema 78: 4-(3-metoksi-4-nitrofenil)morfolin
[0436]
[0437] U rastvor 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena (750 mg, 4.38 mmol) u MeCN (10 mL) dodat je morfolin (3.83 mL, 43.8 mmol) i kalijum karbonat (606 mg, 4.38 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (30 mL) i ispran vodom (2 x 30 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g, 96%).
[0438]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (app, t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.38 (app t, J = 5.0 Hz, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.95 minuta MS m/z 239.28 [M+H]<+>
Priprema 79: 2-metoksi-4-morfolinoanilin
[0439]
[0440] U rastvor 4-(3-metoksi-4-nitrofenil)morfolina (Priprema 78, 1.00 g, 4.20 mmol) u EtOH (42 mL) dodat je kalaj (II) hlorid (2.79 g, 14.69 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa ledom-vodom (10 mL) i koncentrovana in vacuo. Dodat je vodeni rastvor Na2CO3(2M, 20 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim
2
rastvorom (30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100 % MeOH - 1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (418 mg, 48%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.71-6.64 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 0.60 minuta MS m/z 209.34 [M+H]<+>
Priprema 80: N-(2-metoksi-4-morfolinofenil)formamid
[0441]
[0442] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Postupku 13 (Priprema 55) upotrebom 2-metoksi-4-morfolinoanilina (Priprema 79). Sirovi ostatak je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.15-3.13 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.49 minuta MS m/z 237.32 [M+H]<+>
Priprema 81: 4-(6-metoksi-5-nitropiridin -2-il)morfolin
[0443]
[0444] U rastvor 6-hloro-2-metoksi-3-nitropiridina (283 mg, 1.5 mmol) u acetonitrilu/DMF (2:1, 3 mL) dodat je morfolin (0.13 mL, 1.5 mmol) i trietilamin (0.21 mL, 1.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% cikloheksanom u EtOAc da bi se
2 1
dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 78%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minuta MS m/z 240.11 [M+H]<+>
Priprema 82: 2-metoksi-6-(metiltio)-3-nitropiridin
[0445]
[0446] U rastvor 6-hloro-2-metoksi-3-nitropiridina (300 mg, 1.591 mmol) u acetonitrilu/DMF (2:1, 3 mL) dodat je natrijum tiometoksid (133 mg, 1.91 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 91%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.42 minuta MS m/z 201.07 [M+H]<+>
Priprema 83: 2-metoksi-6-(metilsulfonil)-3-nitropiridin
[0447]
[0448] U rastvor 2-metoksi-6-(metiltio)-3-nitropiridina (Priprema 82, 290 mg, 1.45 mmol) u DCM (10 mL) dodat je mCPBA (650 mg, 3.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL) i isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL), vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 86%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz), 7.8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
2 2
LCMS (ESI) Rt = 1.48 minuta MS m/z 233.03 [M+H]<+>
Priprema 84: Metil 2-(benziloksi)-5-bromoizonikotinat
[0449]
[0450] U suspenziju metil 5-bromo-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksilata (2.5 g, 10.77 mmol) u MeCN (35 mL) dodat je srebro karbonat (4.46 g, 16.16 mmol) i benzil bromid (1.54 mL, 12.93 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 65°C i mešana u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od Celite® i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% DCM u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.31 g, 95%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 3.04 minuta MS m/z 321.97 [M+H]<+>
Priprema 85: (E)-metil 2-(benziloksi )-5-(2-etoksivinil)izonikotinat
[0451]
[0452] U suspenziju metil 2-(benziloksi)-5-bromoizonikotinata (Priprema 84, 1.5 g, 4.66 mmol), (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Priprema 29, 1.844 g, 9.31 mmol) i Na2CO3(0.99 g, 9.31 mmol) u toluenu (5 mL), EtOH (5 mL) i vodi (5 mL) dodat je Pd(PPH3)4(377 mg, 0.326 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 časova, pod azotom. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i vodom (75 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 82%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 3.09 minuta MS m/z 314.27 [M+H]<+>
2
Priprema 86: 7-(benziloksi )-2,6-naftiridin-1-ol
[0453]
[0454] (E)-metil 2-(benziloksi)-5-(2-etoksivinil)izonikotinat (Priprema 85, 1.2 g, 3.83 mmol) je rastvoren u rastvoru amonijaka u metanolu (7M, 28 mL) u 3 epruvete za mikrotalasnu. Reakciona smeša je hermetički zatvorena i zagrevana do 80°C u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u toluenu (30 mL) i dodat je pTsOH.H2O (150 mg, 0.789 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana i osušena pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (937 mg, 97%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.47 minuta MS m/z 253.33 [M+H]<+>
Priprema 87: 7-(benziloksi)-2,6-naftiridin-1-il trifluorometansulfonat
[0455]
[0456] U suspenziju 7-(benziloksi )-2,6-naftiridin-1-ola (Priprema 86, 450 mg, 1.784 mmol) u DCM (20 mL) dodat je Et3N (0.50 mL, 3.57 mmol) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.36 mL, 2.141 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-80 % DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (415 mg, 58%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.56 (s, 2H). LCMS (ESI) Rt = 3.15 minuta MS m/z 385.28 [M+H]<+>
Priprema 88: 7-(benziloksi )-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin
2 4
[0458] U suspenziju 7-(benziloksi )-2,6-naftiridin-1-il trifluorometansulfonata (Priprema 87, 350 mg, 0.911 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) i vodi (3 mL) dodat je pinakol estar 1-metilpirazol-4-boronske kiseline (379 mg, 1.821 mmol), cezijum karbonat (460 mg, 1.412 mmol) i Pd(PPH3)4(220 mg, 0.190 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim uslovima. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (25 mL) i vodom (25 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-15% MeOH u DCM nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (249 mg, 86%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.60 minuta MS m/z 317.28 [M+H]<+>
Priprema 89: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-ol
[0459]
[0460] Rastvor Pd(OAc)2(4 mg, 0.019 mmol), Et3N (7.5 uL, 0.053 mmol), trietilsilana (0.085 mL, 0.531 mmol) u DCM (8 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je rastvor 7-(benziloksi)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridina (Priprema 88, 120 mg, 0.379 mmol) u DCM (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je ugašena vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovana etrom (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 15%).
2
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 4.06 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.10 minuta MS m/z 227.12 [M+H]<+>
Priprema 90: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-il trifluorometansulfonat [0461]
[0462] U rastvor 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-ola (Priprema 89, 15 mg, 0.066 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je Tf2O (0.013 mL, 0.080 mmol) i trietilamin (9.3 uL, 0.066 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovan in vacuo. Ostatak je propušten kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100 % MeOH - 1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 59%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.52 minuta MS m/z 358.96 [M+H]<+>
Priprema 91: 7-(benziloksi )-N-cikloheksil-2,6-naftiridin-1-amin
[0463]
[0464] U rastvor 7-(benziloksi)-2,6-naftiridin-1-il trifluorometansulfonata (Priprema 87, 130 mg, 0.338 mmol) u NMP (6 mL) dodat je cikloheksilamin (0.39 mL, 3.38 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je ugašena vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (40 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 62%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.99 (br
2
d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 2.11 minuta MS m/z 334.11 [M+H]<+>
Priprema 92: 5-(cikloheksilamino)-2,6-naftiridin-3-ol
[0465]
[0466] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 89 upotrebom 7-(benziloksi)-N-cikloheksil-2,6-naftiridin-1-amina (Priprema 91).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.18 minuta MS m/z 244.14 [M+H]<+>
Priprema 93: 5-(cikloheksilamino)-2,6-naftiridin-3-il trifluorometansulfonat
[0467]
[0468] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 90 upotrebom 5-(cikloheksilamino)-2,6-naftiridin-3-ola (Priprema 92).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 1.73 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.50 minuta MS m/z 375.99 [M+H]<+>
Priprema 94: 7-(benziloksi )-N-(ciklopropilmetil)-2,6-naftiridin-1-amin
[0469]
2
[0470] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 91 upotrebom ciklopropanmetilamina.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 6.0, 0.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.43 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.19 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.35-0.31 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minuta MS m/z 306.11 [M+H]<+>
Priprema 95: 5-((ciklopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-ol
[0471]
[0472] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 89 upotrebom 7-(benziloksi)-N-(ciklopropilmetil)-2,6-naftiridin-1-amina (Priprema 94).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.44 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.63 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.35 (q, J = 5.5 Hz, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.84 minuta MS m/z 216.14 [M+H]<+>
Priprema 96: 5-((ciklopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-il trifluorometansulfonat [0473]
[0474] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 90 upotrebom 5-((ciklopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-ola (Priprema 95).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.0, 0.5 Hz, 1H), 5.46 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
2
LCMS (ESI) Rt = 2.22 minuta MS m/z 347.99 [M+H]<+>
Priprema 97: 8-hloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0475]
[0476] Suspenzija 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33, 71 mg, 0.335 mmol) u DCM (3 mL) je tretirana sa mCPBA (77 % tež./tež., 180 mg, 0.801 mmol) na 0°C i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 67%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.31 minuta MS m/z 266 [M+Na]<+>
Priprema 98: 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin
[0477]
[0478] U rastvor 4-bromo-2-metilanilina (500 mg, 2.69 mmol) u EtOH (10 mL), toluena (10 mL) i vode (10 mL) dodat je pinakol estar 1-metilpirazol-4-boronske kiseline (671 mg, 3.22 mmol), natrijum karbonat (570 mg, 5.37 mmol) i Pd(PPH3)4(373 mg, 0.322 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100 % MeOH - 1M NH3u MeOH. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 21%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H).
2
LCMS (ESI) Rt = 0.98 minuta MS m/z 188.17 [M+H]<+>
Priprema 99: N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid
[0479]
[0480] Rastvor 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 98, 100 mg, 0.534 mmol) u mravljoj kiselini (3 mL) je zagrevan do refluksa u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između vodenog zasićenog rastvora NaHCO3(30 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL)), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 34%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 2.0, Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.72 minuta MS m/z 216.13 [M+H]<+>
Priprema 100: 4-bromo-2-etoksi-1-nitrobenzen
[0481]
[0482] U ohlađeni (0°C) rastvor EtOH (0.07 mL, 1.193 mmol) u THF (5 mL) dodat je NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 68 mg, 1.705 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom na 0°C u trajanju od 15 minuta. Dodat je 2-fluoro-4-bromo-nitrobenzen (250 mg, 1.136 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od dodatnih 18 časova, uz sporo zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovan in vacuo. Dodati su etar (20 mL) i HCl (0.5 M, 20 mL). Vodeni sloj je bazifikovan vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani
24
fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (270 mg, 97%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Priprema 101: 14-bromo-2-etoksianilin
[0483]
[0484] U rastvor 4-bromo-2-etoksi-1-nitrobenzena (Priprema 100, 250 mg, 1.016 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je kalaj (II) hlorid (963 mg, 5.08 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa ledom-vodom (10 mL) i koncentrovana in vacuo. Dodat je vodeni rastvor Na2CO3(2M, 20 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz SCX-2 kertridž eluiranjem sa 100 % MeOH - 1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (179 mg, 82%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.91-6.88 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minuta MS m/z 216.01 [M+H]<+>
Priprema 102: 2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
[0485]
[0486] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 98 upotrebom 4-bromo-2-etoksianilina (Priprema 101).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (br s, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.18 minuta MS m/z 218.16 [M+H]<+>
Priprema 103: N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid
[0487]
[0488] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 99 upotrebom 2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 102).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minuta MS m/z 246.12 [M+H]<+>
Priprema 104: 4-bromo-2-izopropoksi -1-nitrobenzen
[0489]
[0490] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 100 upotrebom 2-propanola.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (kvin, J = 6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Priprema 105: 4-bromo-2-izopropoksianilin
[0491]
[0492] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 101 upotrebom 4-bromo-2-izopropoksi-1-nitrobenzena (Priprema 104).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (kvin, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.22 minuta MS m/z 230.03 [M+H]<+>
Priprema 106: 2-izopropoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin
[0493]
[0494] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 98 upotrebom 4-bromo-2-izopropoksi anilina (Priprema 105).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (kvin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.36 minuta MS m/z 232.18 [M+H]<+>
Priprema 107: N-(2-izopropoksi -4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid
[0495]
[0496] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 99 upotrebom 2-izopropoksi -4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 106).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (kvin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.03 minuta MS m/z 260.14 [M+H]<+>
Priprema 108: 4-bromo-2-(2-metoksietoksi)-1-nitrobenzen
[0497]
24
[0498] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 100 upotrebom 2-metoksietanola.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H).
Priprema 109: 4-bromo-2-(2-metoksietoksi)anilin
[0499]
[0500] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 101 upotrebom 4-bromo-2-(2-metoksietoksi)-1-nitrobenzena (Priprema 108).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.73 minuta MS m/z 246.02 [M+H]<+>
Priprema 110: 2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin
[0501]
[0502] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 98 upotrebom 4-bromo-2-(2-metoksietoksi)anilina (Priprema 109).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.15 minuta MS m/z 248.16 [M+H]<+>
Priprema 111: N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid
[0503]
[0504] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Pripremi 99 upotrebom 2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Priprema 110).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).
Priprema 112: 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol [0505]
[0506] NaH (60%, 128 mg) je dodat u rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (313 mg, 1.61 mmol) u DMF (4 mL). Posle mešanja od 15 minuta, dodat je 1,1-difluoro-2-jodoetan (372 mg, 1.94 mmol) u DMF (1 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 80°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 60 minuta. Reakciona smeša je razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni sa Na2SO4, i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku (210 mg, 50%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.25 - 5.93 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.64 minuta MS m/z 259 [M+H]<+>
Priprema 113: 8-hloro-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0507]
24
[0508] U ohlađenu (0°C) suspenziju N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 99, 40 mg, 0.186 mmol) u THF (4 mL) dodat je NaH (60% disperzija u ulju, 12 mg, 0.297 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i dodat je 8-hloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin (Priprema 97, 59 mg, 0.242 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 časova, uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL) i DCM (30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79 mg, 97 %).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.56 minuta MS m/z 351.02 [M+H]<+>
Priprema 114: 8-hloro-N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0509]
[0510] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 113 upotrebom N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 103). Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 44%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
24
LCMS (ESI) Rt = 2.88 minuta MS m/z 381.01 [M+H]<+>
Priprema 115: 8-hloro-N-(2-izopropoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0511]
[0512] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 113 upotrebom N-(2-izopropoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 107). Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 50-80% EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.7 mg, 62%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (kvin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.93 minuta MS m/z 395.02 [M+H]<+>
Priprema 116: 8-hloro-N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0513]
[0514] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 113 upotrebom N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Priprema 111). Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanu - 5% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 30%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
24
LCMS (ESI,) Rt = 2.68 minuta MS m/z 410.97 [M+H]<+>
MPS1 IC50 (uM):
Priprema 117
8-hloro-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin [0515]
Postupak 14
[0516] Rastvor N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)formamida (Priprema 77, 240 mg, 0.978 mmol) u THF (8 mL) je tretiran natrijum hidridom (60% tež./tež., 65 mg, 1.625 mmol) na 0°C. Posle mešanja od 20 minuta na sobnoj temperaturi smeša je hlađena do 0°C i dodat je 8-hloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin (Priprema 97, 325 mg, 1.334 mmol). Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana u trajanju od 18 časova. Dodati su vodeni rastvor 2M NaOH (4 mL) i MeOH (4 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa pre koncentrovanja in vacuo. Ostatak je podeljen između DCM i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (362 mg, 97%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.54 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 3.10 minuta MS m/z 381 [M+H]<+>
[0517] Sledeće Pripreme su pripremljene prema Postupku 14 upotrebom odgovarajućeg formamida i pirido[3,4-d]pirimidina kao što je opisano u daljem tekstu. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisano ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM ili EtOAc.
24
Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 40% EtOAc u cikloheksanima, praćena preparativnom HPLC eluiranjem sa 40% do 100% MeOH u H2O (0.1% mravlja kiselina).
24
2
Priprema 124: 8-hloro-N-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0518]
[0519] U rastvor 8-hloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 178, 31 mg, 0.120 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je N-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamid (Priprema 150, 35.5 mg, 0.144 mmol) i Cs2CO3(78 mg, 0.241 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena
2 1
do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodom (30 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100 % EtOAc u cikloheksanima praćenog eluiranjem preko SCX-2 kolone upotrebom MeOH - 1M NH3u MeOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.9 mg, 27%).
[0520]<1>H NMR (500 MHz, aceton-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 HZ, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.91 minuta MS m/z 396 [M+H]<+>
Priprema 125: 8-Hloro-6-ciklopropil-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin
[0521]
[0522] N-(2-Metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamid (Priprema 56, 50 mg 0.21 mmole) je mešan u THF (1 mL). Dodat je natrijum heksametildisilazid (0.25 mL 1M rastvora u THF) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Dodat je 8-hloro-6-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin (Priprema 179, 80 mg, 0.28 mmol) kao suspenzija u THF (1.5 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 80 minuta. U reakciju su dodati metanol (1 mL) i 1M rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i reakcija je mešana u trajanju od 55 minuta. Rastvarači su zatim koncentrovani in vacuo. Ostatak je podeljen između hloroforma (10 mL) i vode (10 mL). slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa hloroformom. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom preparativne TLC eluiranjem sa 1:1 acetonom:cikloheksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 mg 44%).
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 9.03 (br d, J = 8.20Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.58Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.04-1.13 (m, 4H).
Priprema 126: N-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin -3-il)formamid
[0523]
2 2
Postupak 15
[0524] Mravlja kiselina (59.3 µL, 1.571 mmol) je dodata u anhidrid sirćetne kiseline (99 µL, 1.048 mmol) uz mešanje i hlađenje na 0°C. Mešanje je nastavljeno 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je hlađena do 0°C i dodata u rastvor 2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-amina (Priprema 158, 18 mg, 0.087 mmol) u THF (100 µL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 časova. Ostatak je rastvoren u DCM i rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20mg, 98%).
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.02 minuta MS m/z 235 [M+H]<+>
[0525] Sledeće Pripreme su pripremljene prema Postupku 13 (Priprema 55) ili Postupku 15 (Priprema 126) upotrebom odgovarajućeg anilina kao što je opisano u daljem tekstu. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisano ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-15% MeOH u EtOAc. Postupak B: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa 0-60% EtOAc u cikloheksanima.
2
24
2
2
2
2
2
2
Priprema 154: N-(2-metoksi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)formamid [0526]
2 1
[0527] Rastvor 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metoksianilina (Priprema 156, 206 mg, 1.004 mmol) u EtOH (10 mL) je tretiran sa Pd/C (10% tež./tež., 50 mg, 0.047 mmol) i mešan u atmosferi vodonika u trajanju od 36 časova. Suspenzija je filtrirana kroz celit i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u mravljoj kiselini (6 mL) i zagrevan do refluksa u trajanju od 2 časa. Rastvor je koncentrovan in vacuo i pretvoren u azeotropnu smešu sa toluenom dva puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (165 mg, 70%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 11.1, 3.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (ddd, J = 11.3, 8.6, 5.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 4H). LCMS (ESI) Rt = 2.09 minuta MS m/z 236 [M+H]<+>
[0528] Sledeće Pripreme su pripremljene prema Pripremi 66 upotrebom odgovarajućeg halo anilina i boronske kiseline ili estra kao što ej opisano u daljem tekstu. Sirovi reakcioni ostaci su prečišćeni kao što je opisano ili prema jednom od sledećih postupaka:
Postupak A: Hromatografija na koloni silika gela eluiranjem sa
Postupak B: Hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa
2 2
Priprema 157: 2-Hloro-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)anilin
[0529]
[0530] U smešu 4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)anilina (0.220 g, 1.26 mmol) i anhidrovanog DMF (1.9 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (0.168 g, 1.26 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 40°C u trajanju od 1.5 časa pod argonom pre hlađenja do sobne temperature i deljenja između EtOAc (90 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(15 mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(15 mL), osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Ostatak je apsorbovan na silika gelu (1.4 g) i prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-30% EtOAc u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.130 g, 49%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.06 minuta MS m/z 210 [M<35>Cl+H]<+>
Priprema 158: 2-Metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin -3-amin
[0531]
2
[0532] 10% Pd na uglju (10 mg, 0.411 mmol) je dodat u rastvor 2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-nitropiridina (Priprema 189, 97 mg, 0.411 mmol) u EtOH/DCM 2/1 (2.7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika u trajanju od 2 časa. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (84mg, 99%).
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, J= 8.0Hz, 1H); 7.03 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.08 minuta MS m/z 207 [M+H]<+>
Priprema 159: (1-(4-amino-3-metoksifenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanon
[0533]
[0534] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom (1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanona (Priprema 204) na 30°C.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 8H), 3.50 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 12.5, 2.5 Hz, 2H), 1.92 (dq, J = 12.5, 2.5 Hz, 2H), 1.82 (br d, J = 12.5 Hz, 2H). LCMS (ESI) Rt = 0.81 minuta MS m/z 320 [M+H]<+>
Priprema 160: 2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin
[0535]
2 4
[0536] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Priprema 206).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.24 minuta MS m/z 222 [M+H]<+>
Priprema 161: 2-hloro-4-morfolinoanilin
[0537]
[0538] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 4-(3-hloro-4-nitrofenil)morfolina (Priprema 207). Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa 0-20% MeCN u vodi.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.90 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.13 minuta MS m/z 213 [M+H]<+>
Priprema 162: 2-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)anilin
[0539]
[0540] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Priprema 208).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.89 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.67 minuta MS m/z 286.31 [M+H]<+>
2
Priprema 163: 6-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-3-amin
[0541]
[0542] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.085 g, 0.074 mmol) je dodat u rastvor 6-bromo-2-metoksipiridin-3-amina (0.15 g, 0.739 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0.180 g, 0.813 mmol) i cezijum fluorida (0.337 g, 2.216 mmol) u DME/MeOH 2/1 (4.6 mL). Reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C u trajanju od 10 minuta. Reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa DCM/EtOH (99/1 do 90/10, 12 g kolona) i zatim eluirana preko SCX-2 kolone da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (120mg, 74%).
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.19 minuta MS m/z 219 [M+H]<+>
Priprema 164: 2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)anilin
[0543]
[0544] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina i 5-bromo-1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazola (Priprema 209).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.02 minuta MS m/z 262.27 [M+H]<+>
2
Priprema 165: (4-(4-Amino-3-metoksifenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol
[0545]
[0546] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanola (Priprema 222) i 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa EtOAc praćenog eluiranjem preko SCX-2 kertridža.
Priprema 166: 2-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)anilin
[0547]
[0548] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 5-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazola i 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.86, 8.02 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.25 minuta MS m/z 205 [M+H]<+>
Priprema 167: 6-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin -3-amin
[0549]
2
[0550] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 6-bromo-2-metoksipiridin-3-amina i 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola. Sirovi ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 1-10% MeOH/vodenim rastvorom amonijaka (10/1) u DCM.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7Hz, 1H),4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.24 minuta MS m/z 219 [M+H]<+>
Priprema 168: 2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin
[0551]
[0552] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 98 upotrebom 4-bromo-2-etilanilina i pinakol estra 1-metilpirazol-4-boronske kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.24 minuta MS m/z 202 [M+H]<+>
Priprema 169: 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometoksi)anilin
[0553]
[0554] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 98 upotrebom 2-trifluorometoksi-4-bromoanilina i pinakol estra 1-metilpirazol-4-boronske kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.16 minuta MS m/z 258 [M+H]<+>
2
Priprema 170: 2-metoksi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)anilin
[0555]
[0556] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 79 upotrebom 4-(1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)morfolina (Priprema 202). Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa 100% vode.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (3H, s), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.53 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.03 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H). LCMS (ESI) Rt = 0.25 minuta MS m/z nije zabeležen.
Priprema 171: 2-metoksi-4-(piperidin-1-il)anilin
[0557]
[0558] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 79 upotrebom 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidina (Priprema 203). Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno-fazne hromatografije eluiranjem sa 100% vode.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (app br s, 4H), 1.75 (kvin, J = 5.5 Hz, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.55 minuta MS m/z 207 [M+H]<+>
Priprema 172: N-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0559]
2
[0560] U ohlađeni (0°C) rastvor N-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 175, 63 mg, 0.215 mmol) u DCM (10 mL) dodat je mCPBA (116 mg, 0.517 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova, uz lagano zagrevanje do sobne temperature. Dodata je nova količina mCPBA (50 mg, 0.223 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatna 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 41%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.41 (s, 1H), 6.94 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.53 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.94 minuta MS m/z 325 [M+H]<+>
Priprema 173: N-(2-Metoksi-2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin [0561]
[0562] N-(2-Metoksi-2-metilpropil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin (Priprema 176, 220 mg, 0.79 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL). U mešani rastvor je u porcijama dodata 3-hlorobenzoperokso kiselina (75%, 370 mg, 1.58 mmol). Posle 1 časa, dodat je etil acetat (50 mL) i organski rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% heksanom u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti prah (180 mg, 73%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.68 minuta MS m/z 311 [M+H]<+>
2
Priprema 174: 2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0563]
[0564] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 172 upotrebom N-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Priprema 177). Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-3% MeOH u EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.75 minuta MS m/z 323 [M+H]<+>
Priprema 175: N-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0565]
[0566] U rastvor 8-hloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 52, 80 mg, 0.354 mmol) u NMP (7 mL) dodat je 2-metoksi-2-metilpropan-1-amin (0.086 ml, 0.709 mmol) i trietilamin (0.249 mL, 1.772 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana vodom (30 mL), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-50 % EtOAc u cikloheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 61 %).
2 1
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.03 (s, 1H), 6.75 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.10 minuta MS m/z 293 [M+H]<+>
Priprema 176: N-(2-Metoksi-2-metilpropil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin [0567]
[0568] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 175 upotrebom 2-metoksi-2-metilpropan-1-amina i 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33). Ostatak je prečišćen eluiranjem preko SCX-2 kolone upotrebom 50% metanola u hloroformu, a zatim 50% hloroformom u 7N NH3/MeOH praćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.01 minuta MS m/z 279 [M+H]<+>
Priprema 177: N-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amin
[0569]
[0570] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 175 upotrebom 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33) i (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metanamina na 130°C.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 9.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
2 2
LCMS (ESI) Rt = 1.89 minuta MS m/z 291 [M+H]<+>
Priprema 178: 8-hloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0571]
[0572] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 172 upotrebom 8-hloro-6-metil-2-(metitio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 52). Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanima.
<1>H NMR (500 MHz, aceton-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.77 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.52 minuta MS m/z 258 [M+H]<+>
Priprema 179: 8-Hloro-6-ciklopropil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0573]
[0574] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 172 upotrebom 8-Hloro-6-ciklopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 180).
Ostatak je prečišćen upotrebom preparative TLC eluiranjem sa 2:3 EtOAc:DCM.
<1>H NMR (500 MHz, aceton-d6): δ 8.10 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.13-1.22 (m, 4H).
Priprema 180: 8-Hloro-6-ciklopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0575]
2
[0576] 6-Ciklopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-on (Priprema 181, 180 mg 0.77 mmole) je mešan sa fosfor oksi hloridom (6 mL) i reakcija je zagrevana na 70°C u trajanju od 2 časa pre koncentrovanja in vacuo. Etil acetat (20 mL) je dodat u ostatak i rastvor je hlađen u ledu. Dodato je malo leda i zatim rastvor natrijum bikarbonata (10 mL). Smeša je temeljno mućkana i vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum bikarbonatom (10 mL), fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom preparative TLC eluiranjem sa 1:3 etil acetatom:cikloheksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (171 mg 88%).
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Priprema 181: 6-Ciklopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-on
[0577]
[0578] 5-(Ciklopropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilna kiselina (Priprema 182, 215 mg, 0.92 mmol) je rastvorena u deuteriohloroformu (4.3mL) i dodata je kamfor-10-sulfonska kiselina (22 mg 0.092 mmol). Reakcija je zagrevana na 60°C u trajanju od 18 časova. Rastvor je koncentrovan in vacuo i ostatak je rastvoren u 7M amonijaku u metanolu (4.5 mL). Reakcija je zagrevana do 80°C pod mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 7.5 časova. Reakcija je hlađena i koncentrovana in vacuo. Ostatak je apsorbovan u hloroformu (20 mL) i rastvor je ispran sa 10% rastvorom natrijum karbonata (5 mL) i vodom (5 mL). Rastvor je filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC eluiranjem sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95mg, 44%).
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 0.96-1.05 (m, 4H).
Priprema 182: 5-(Ciklopropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilna kiselina
[0579]
2 4
[0580] Metil 5-(ciklopropilethynil)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilat (Priprema 183, 520 mg 2.1 mmol) je rastvoren u metanolu (8 mL) i dodat je 2M natrijum hidroksid (1.6 mL, 3.2 mmole). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena u ledu i dodata je 2M hlorovodonična kiselina (1.6 mL). Deponovana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (387mg, 78%).
<1>H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.95-1.02 (m, 4H).
Priprema 183: Metil 5-(ciklopropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilat
[0581]
[0582] Metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilat (639 mg, 2.43 mmol) je rastvoren u DMF (6 mL) i dodat je trietilamin (1.37 mL). U rastvor je dodat etinilciklopropan (287 uL, 3.40 mmol), a zatim bakar (I) jodid (22.4 mg 0.115 mmole) i bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid (85.4 mg 0.115 mmol). Reakcija je postavljena pod azot i zagrevana na 80°C u trajanju od 3.25 časa. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (75 mL) i rastvor je ispran vodom (25 mL). Organski sloj je ispran ponovo vodom (2 x 25 mL), fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 5-10% etil acetata u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520 mg, 86%). Proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Priprema 184: 8-hloro-5-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin
[0583]
[0584] Suspenzija 8-hloro-5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 185, 53 mg, 0.235 mmol) u DCM (2.5 mL) je tretirana sa mCPBA (77% tež./tež., 150 mg, 0.668 mmol) na 0°C i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu u trajanju od 18 časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušeni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je
2
prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 60% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44 mg, 72%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.78 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60 minuta MS m/z 258 [M+H]<+>
Priprema 185: 8-hloro-5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin
[0585]
[0586] Rastvor 5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Priprema 186, 48 mg, 0.232 mmol) u POCl3(1.5 mL) zagrevan je do 70°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je koncentrovana in vacuo i podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni i adsorbovani na siliki. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 15% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 52%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.70 minuta MS m/z 226 [M+H]<+>
Priprema 186: 5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-on
[0587]
[0588] Rastvor N-alil-5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksamida (Priprema 187, 24 mg, 0.083 mmol), diizopropiletil amina (60 µl, 0.344 mmol) i PdCl2dppf·DCM (7 mg, 8.57 µmol) je rastvoren u DMA (0.8 mL) i zagrevan do 120°C u trajanju od 18 časova. Dodate su nove serije baze (60 uL) i katalizatora (7 mg) i smeša je mešana na 150°C u trajanju od 8 časova. Smeša je razblažena sa DCM i ugašena fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni i koncentrovani in vacuo.
2
Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg, 47%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (br. s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.74 minuta MS m/z 208 [M+H]<+>
Priprema 187: N-alil-5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksamid
[0589]
[0590] Rastvor metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilata (Priprema 30, 1.00 g, 3.80 mmol) je rastvoren u metanolu (16 mL), tretiran alilaminom (3.00 mL, 40.0 mmol) i zagrevan do 90°C u trajanju od 18 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0 do 5% EtOAc u cikloheksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (981 mg, 90%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 5.94 (ddt, J = 17.2, 10.2, 5.6 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.09 (tt, J = 5.9, 1.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.18 minuta MS m/z 289 [M+H]<+>
Priprema 188: 6-Metoksi-N-metil-5-nitropikolinamid
[0591] HATU (0.606 g, 1.594 mmol) je dodat u rastvor 6-metoksi-5-nitropikolinske kiseline (Priprema 190, 0.243 g, 1.226 mmol), DIPEA (0.320 mL, 1.840 mmol) i 2M rastvora metilamina u THF (1.2 mL, 2.453 mmol) u THF (3.3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodata je nova količina metilamina (0.6 mL) i smeša je mešana 18 časova. Reakcija je ugašena vodom i koncentrovana in vacuo. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x2) i kombinovani organski slojevi su isprani dva puta vodom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa DCM/EtOAc 99/1 do 90/10 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (182 mg, 70%).
2
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.06 minuta MS m/z 212 [M+H]<+>
Priprema 189: 2-Metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-nitropiridin
[0592]
[0593] Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.29 mL, 1.724 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor 6-metoksi-N-metil-5-nitropikolinamida (Priprema 188, 0.182 g, 0.862 mmol) i natrijum azida (0.224 g, 3.45 mmol) u MeCN (4.3 mL) na -10°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom 3 časa. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zatim fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc 70/30 do 50/50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (99 mg, 49%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 4.22 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.15 minuta MS m/z 237 [M+H]<+>
Priprema 190: 6-Metoksi-5-nitropikolinska kiselina
[0594]
[0595] Hrom trioksid (519 mg, 5.19 mmol) je dodat u rastvor 2-metoksi-6-metil-3-nitropiridina (300 mg, 1.731 mmol) u sumpornoj kiselini (1.7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Smeša je sipana na led/vodu (15 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena i isprana hladnom vodom. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Dobijene čvrste supstance su kombinovane i prečišćene hromatografijom na koloni
2
silika gela Biotage eluiranjem sa 1% mravlje kiseline u DCM/EtOAc, 90/10 do 70/30 da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (254mg, 74%).
<1>H NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minuta MS m/z 199 [M+H]<+>
Priprema 191: 6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksipiridin -3-amin
[0596]
[0597] Paladijum acetat (5.5 mg, 0.025 mmol) je dodat u rastvor 6-bromo-2-metoksipiridin -3-amina (25 mg, 0.123 mmol), 1,2-dimetil-1H-imidazola (35.5 mg, 0.369 mmol), pivalinske kiseline (3.8 mg, 0.037 mmol), tricikloheksilfosfin tetrafluoroboratne soli (18.1 mg, 0.049 mmol) i kalijum karbonata (25.5 mg, 0.185 mmol) u DMA (410 µL). Reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je razblažena sa EtOAc i ugašena vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa 1 do 5% MeOH/vodeni rastvor NH3(10/1) u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9 mg, 35%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.09 minuta MS m/z 219 [M+H]<+>
Priprema 192: 2-Metoksi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)anilin
[0598]
[0599] 10% Pd nauglju (7 mg, 0.268 mmol) je dodat u rastvor 5-(3-metoksi-4-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazola (Priprema 195, 63 mg, 0.268 mmol) u EtOAc (1.2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika u trajanju od 1 časa. Dodat je
2
EtOH (0.5 mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (52 mg, 95%).
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.26 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.54 minuta MS m/z 206 [M+H]<+>
Priprema 193: 2-Metoksi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin -3-amin
[0600]
[0601] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 192 upotrebom 2-metoksi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-nitropiridina (Priprema 197) na 35°C u trajanju od 18 časova. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 1-10% EtOAc u DCM.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.05 (s, 5H).
LCMS (ESI) Rt = 1.98 minuta MS m/z 206 [M+H]<+>
Priprema 194: 2-Metoksi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin -3-amin
[0602]
[0603] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 192 upotrebom 2-metoksi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-nitropiridina (Priprema 198) u trajanju od 36 časova.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (br s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.11 minuta MS m/z 206 [M+H]<+>
Priprema 195: 5-(3-Metoksi-4-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazol
2
[0605] Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.27 mL, 1.580 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor 3-metoksi-N-metil-4-nitrobenzamida (Priprema 196, 0.166 g, 0.790 mmol) i natrijum azida (0.205 g, 3.16 mmol) u MeCN (4.0 mL) na -10°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom 3 časa. Reakcija je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc 70/30 do 50/50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (129 mg, 69%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.98 minuta MS m/z 236 [M+H]<+>
Priprema 196: 3-Metoksi-N-metil-4-nitrobenzamid
[0606]
[0607] HATU (0.501 g, 1.319 mmol) je dodat u rastvor 3-metoksi-4-nitrobenzoeve kiseline (0.2 g, 1.014 mmol), DIPEA (0.265 mL, 1.522 mmol) i 2M rastvora metilamina u THF (1.0 mL, 2.029 mmol) u THF (2.7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakcija je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa DCM/EtOAc 80/20 do 60/40 nakon čega je usledila druga hromatografija eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc 50/50 do 40/60 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (166 mg, 78%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.07 (d, J = 4.9Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.04 minuta MS m/z 211 [M+H]<+>
2 1
Priprema 197: 2-Metoksi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-nitropiridin
[0608]
[0609] 1-Metil-1H-1,2,3-triazol (0.044 g, 0.530 mmol) je rastvoren u THF (5.3 mL) i hlađen do -78°C. Rastvor N-butil litijuma u heksanima (0.25 mL, 0.636 mmol) je dodavan ukapavanjem i rastvor je mešan dodatnih 5 minuta pre dodavanja cink hlorida (3.18 mL, 1.591 mmol). Posle 30 minuta na -78°C, reakciona smeša je razblažena sa DMF (2.1 mL), dodati su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.031 g, 0.027 mmol) i rastvor 6-hloro-2-metoksi-3-nitropiridin (0.1 g, 0.530 mmol) u DMF (0.53 mL). Rastvor je mešan na 80°C u trajanju od 4 časa. Pošto je smeša hlađena do sobne temperature, dodati su H2O i EtOAc were i faze su razdvojene. Organska faza je isprana sa H2O, fiziološkim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc (99/1 do 50/50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (51 mg, 41 %).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.2Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 4.21 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.26 minuta MS m/z 236 [M+H]<+>
Priprema 198: 2-Metoksi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-nitropiridin
[0610]
[0611] Jodometan (330 µL, 5.31 mmol) je dodat u rastvor 2-metoksi-3-nitro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)piridina (Priprema 199, 235 mg, 1.063 mmol) i kalijum karbonata (294 mg, 2.125 mmol) u THF (5.1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 časa. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc 80/20 do 40/60 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (48 mg, 19%).
2 2
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.22 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.97 minuta MS m/z 236 [M+H]<+>
Priprema 199: 2-Metoksi-3-nitro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin
[0612]
[0613] Trimetilsililazid (1.2 mL, 9.21 mmol) je dodat u rastvor 6-etinil-2-metoksi-3-nitropiridina (Priprema 200, 0.082 g, 0.460 mmol) u toluenu (10.2 mL). Reakciona smeša je mešana na 130°C u trajanju od 48 časova. Reakcija je razblažena vodom i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc 70/30 do 50/50 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (235 mg, 77%).
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.44-8.46 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.2Hz, 1H), 4.19 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2.47 minuta MS m/z 222 [M+H]<+>
Priprema 200: 6-Etinil-2-metoksi-3-nitropiridin
[0614]
[0615] Kalijum karbonat (0.020 g, 0.148 mmol) je dodat u rastvor 2-metoksi-3-nitro-6-((trimetilsilil)etinil)piridina (Priprema 201, 0.37 g, 1.478 mmol) u MeOH (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana in vacuo i razblažena sa EtOAc. Rastvor je ispran vodom i organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (248 mg, 94%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.12 (s, 3H), 3.37 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.56 minuta MS m/z 179 [M+H]<+>
2
Priprema 201: 2-Metoksi-3-nitro-6-((trimetilsilil)etinil)piridin
[0616]
[0617] Bis(trifenilfosfin)paladijumdihlorid (0.082 g, 0.118 mmol) je dodat u rastvor 6-hloro-2-metoksi-3-nitropiridina (0.554 g, 2.94 mmol), trimetilsililacetilena (0.623 mL, 4.41 mmol), trietilamina (1.843 mL, 13.22 mmol) i bakar jodida (0.022 g, 0.118 mmol) u DMF (10.1 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela Biotage eluiranjem sa cikloheksanom/EtOAc (99/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (370mg, 50%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 3.25 minuta MS m/z 251 [M+H]<+>
Priprema 202: 4-(1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)morfolin
[0618]
[0619] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 78 upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena i 4-(piperidin-4-il)morfolina. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 80-100% DCM u cikloheksanima.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.10 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (t , J = 5.0 Hz, 4H), 2.99 (td, J = 13.0, 2.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H).
2 4
LCMS (ESI) Rt = 1.03 minuta MS m/z 322 [M+H]<+>
Priprema 203: 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin
[0620]
[0621] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 78 upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena i piperidina. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 50-80% DCM u cikloheksanima.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.46 minuta MS m/z 237 [M+H]<+>
Priprema 204: (1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanon
[0622]
[0623] U rastvor 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-karboksilne kiseline (Priprema 205, 150 mg, 0.535 mmol) u DMF (5 mL) dodat je morfolin (0.07 mL, 0.803 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.070 mmol) i HATU (244 mg, 0.642 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i EtOAc (30 ml), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10 % MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (166 mg, 89%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.90 minuta MS m/z 350 [M+H]<+>
2
Priprema 205: 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)piperidin-4-karboksilna kiselina
[0624]
[0625] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 78 upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena i piperidin-4-karboksilne kiseline.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (ddd, J = 13.5, 12.0, 3.5 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.04 minuta MS m/z 281 [M+H]<+>
Priprema 206: 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin
[0626]
[0627] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripreme 78 i 79 upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena i 1-metilpiperazina. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-20 % MeOH u EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.82 minuta MS m/z 252 [M+H]<+>
Priprema 207: 4-(3-hloro-4-nitrofenil)morfolin
[0628]
2
[0629] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 78 upotrebom 2-hloro-4-fluoro-1-nitrobenzena. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-50% EtOAc u cikloheksanu.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 2.31 minuta MS m/z 243 [M+H]<+>
Priprema 208: 1-(3-metoksi-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazin
[0630]
[0631] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 78 upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-1-nitrobenzena i 1-(metilsulfonil)piperazina za 96 časova. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50-100% DCM u cikloheksanima.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.82 minuta MS m/z 316 [M+H]<+>
Priprema 209: 5-bromo-1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol
[0632]
2
[0633] U rastvor 1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazola (Priprema 210, 0.5 g, 3.57 mmol) u THF (6.5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.1 g, 0.713 mmol) i NBS (0.6 g, 3.39 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i vodom (30 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 ml), osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg, 64 %).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 6.86 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 0.67 mins, MS m/z 219.13 [M+H]<+>;
Priprema 210: 1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol
[0634]
[0635] U rastvor 2-metil-1H-imidazola (1.0 g, 12.2 mmol) i 1-hloro-2-metoksietana (1.34 ml, 14.62 mmol) u DMF (15 ml) dodat je natrijum hidrid (0.49 g, 12.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je prebačena u bočicu za mikrotalasnu i zagrevana do 80°C pod mikrotalasnim uslovima u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (40 ml) i vodenim 2M rastvorom Na2CO3(30 ml) i vodom (40 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM nekoliko puta. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije (C18, 100 % voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.13 g, 66%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD) 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.47 mins, MS m/z 141.26 [M+H]<+>
Priprema 211: (4-Amino-3-metoksifenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon
[0636]
2
[0637] HATU (1179 mg, 3.10 mmol) je dodat u rastvor 4-amino-3-metoksibenzoeve kiseline (461 mg, 2.76 mmol), DIPEA (1.24 mL, 7.12 mmol) i 1-metilpiperazina (230 mg, 2.30 mmol) u DMF (12 mL) i reakciona smeša je mešana 18 časova. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen eluiranjem preko SCX-2 kolone da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon ulje (179 mg, 31%).
<1>H NMR (500 MHz, MeOD): δ 6.94 (dd, J = 1.78, 8.62 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 1.78, 8.00, 8.62 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 0.87, 8.00 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 0.43 minuta MS m/z 250 [M+H]<+>
Priprema 212: 6-(2-(Metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan [0638]
[0639] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 175 upotrebom 8-hloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Priprema 33) i 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan hemioksalat soli. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-2% MeOH u EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (br, s, 2H), 4.1 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.32 minuta MS m/z 289 [M+H]<+>
Priprema 213: 2-(Difluorometoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilin
[0640]
[0641] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 4-(3-(difluorometoksi)-4-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazola (Priprema 214) u EtOH
2
za 40 minuta. Ostatak je prečišćen eluiranjem preko SCX-2 kolone upotrebom 50% metanola u hloroformu, a zatim 50% hloroforma u 7N NH3/MeOH.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8, Hz, 1H), 6.5 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.07 minuta MS m/z 240 [M+H]<+>
Priprema 214: 4-(3-(Difluorometoksi)-4-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol
[0642]
[0643] Suspenzija 4-bromo-2-(difluorometoksi)-1-nitrobenzena (Priprema 215, 174 mg, 0.65 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (150 mg, 0.72 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (55 mg, 0.068 mmol), Na2CO3(2M, 0.65 mL, 1.3 mmol) u THF (4 mL) je mešana na 65°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% metanola u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak (140mg, 80%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.67 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.38 minuta MS m/z 270 [M+H]<+>
Priprema 215: 2-(Difluorometoksi)-4-bromo-1-nitrobenzen
[0644]
[0645] 5-Bromo-2-nitrofenol (1 g, 4.59 mmol) i metil 2-hloro-2,2-difluoroacetat (991 mg, 6.9 mmol) su rastvoreni u suvom DMF (3 mL). Dodat je kalijum karbonat (1.27 g, 9.18 mmol) i reakcija je mešana na 120°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena do room temperature i razblažena etil acetatom (20 mL). Organski rastvor je ispran vodom (20 mL), fiziološkim
2
rastvorom (20 mL), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% dihlorometanom u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno braon ulje (375 mg, 30%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 72.5 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.58 minuta
Priprema 216: 2-Etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilin
[0646]
[0647] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 158 upotrebom 3-(3-Etoksi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazola (Priprema 217) u EtOAc i EtOH (1:8 zapr.:zapr.).
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.89, 7.88 Hz, 1H), 6.73 d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94 Hz, 3H).
Priprema 217: 3-(3-Etoksi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[0648]
[0649] 5-(3-Etoksi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Priprema 218, 1.16 g 4.14 mmole) je mešan sa dihlorometanom (11.8 mL) i suspenzija je hlađena u ledu. Ukapavanjem je dodavan rastvor 35% vodonik peroksida (0.91 mL, 12.2 mmole) u sirćetnoj kiselini (6 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 70 minuta. Dodat je dihlorometan (50 mL), a zatim 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (48 mL) do pH = 7. Slojevi su razdvojeni, vodeni je ekstrahovan sa više dihlorometana, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 5-10% EtOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (607mg, 60%).
2 1
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.25Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H).
Priprema 218: 5-(3-Etoksi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazole-3-tiol
[0650]
[0651] 3-Etoksi-4-nitrobenzohidrazid (Priprema 219, 1287 mg 5.72 mmol) je mešan u THF (26 mL) i dodat je rastvor metil izotiocijanata (422 mg 5.78 mmol) u THF (5 mL). Dodat je trietilamin (102 uL, 0.71 mmol) i reakcija je mešana na 20°C u trajanju od 22 časa. Rastvarač je isparavan i zamenjen sa 1M rastvorom natrijum hidroksida (85 mL) i reakcija je mešana na 45°C u trajanju od 2.5 časa. Reakcija je filtrirana kroz Celit i filtrat je ekstrahovan sa etrom (2 x 45 mL). Vodeni sloj je zakišeljen upotrebom konc. hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani etil acetatni ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.16 g, 72%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.11 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
Priprema 219: 3-Etoksi-4-nitrobenzohidrazid
[0652]
[0653] 3-Etoksi-4-nitrobenzoeva kiselina (PCT međunarodna prijava 2008003958, 1.06 g 5.02 mmol) je mešana sa suvim THF (10 mL) i trietilaminom (0.86 mL, 6.1 mmol) i rastvor je hlađen u ledenom kupatilu. Ukapavanjem je dodat etil hloroformat (0.56 mL, 5.85 mmol) i reakcija je mešana u ledenom kupatilu u trajanju od 15 minuta. Dodat je hidrazin hidrat (1.27
2 2
mL, 26 mmol) u jednoj porciji i reakcija je mešana u ledenom kupatilu u trajanju od 5 minuta i zatim na 20°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana in vacuo, podeljena između EtOAc (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (15 mL). Organski sloj je sakupljen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.07g, 95%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H, NH2), 4.27 (q, J = 6.94Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
Priprema 220: 6-(2-(Metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-oksa-6-azaspiro [3.4]oktan [0654]
[0655] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Pripremu 172 upotrebom 6-(2-(Metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktana (Priprema 212). Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 0-5% MeOH u EtOAc.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (br s, 4H), 3.4 (s, 3H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
LCMS (ESI) Rt = 1.25 minuta MS m/z 321 [M+H]<+>
Priprema 221: N-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamid
[0656]
[0657] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupcima opisanim za Pripreme 150, 216, 217, 218 i 219 upotrebom 3-metoksi-4-nitrobenzoeve kiseline.
2
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (br. s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.27 minuta MS m/z 233 [M+H]<+>
Priprema 222: (4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol
[0658]
[0659] U rastvor 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-karbaldehida (677 mg, 3.58 mmol) u MeOH (8 mL) na 0°C, dodat je NaBH4(136 mg, 0.86 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je koncentrovana in vacuo i razblažena vodom. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (614 mg, 90%).
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.29 minuta MS m/z 191 [M<79>Br+H]<+>
2 4

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I prikazano u daljem tekstu:
    gde: W je N ili C-R3; X je CH ili N; Z je N ili C-H; R1je izabran od hloro, (1-6C)alkila, (1-8C)heteroalkila, arila, aril(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil(1-2C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9ili SON(R10)R9; i gde R1je izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, arila, aril(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil(1-2C)alkila, (3-8C)cikloalkila, ili (3-8C)cikloalkil(1-2C)alkila, i gde je svaka (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, aril, heteroaril, heterociklil, ili (3-8C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometilom, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoilom, sulfamoilom, (1-4C)alkilom, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila; R3je vodonik, (1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil, halo, CF3, CN i (1-4C)alkoksi; R4je vodonik, (1-3C)alkil, (1-3C)alkoksi, fluoro, hloro ili CF3; Ar ima formulu: 2
    gde: (i) svi od A1, A2i A3su CH; (ii) jedan od A1, A2i A3je N i drugi su CH; ili (iii) dva od A1, A2i A3su N i drugi je CH; R5je izabran od vodonika, cijano, (1-3C)alkila, (1-3C)fluoroalkila, (1-3C)alkoksi, (1-3C)fluoroalkoksi, halo, (1-3C)alkanoila, C(O)NR15R16ili S(O)2NR15R16, i gde R15i R16su svaki nezavisno izabrani od H ili (1-3C)alkila, i gde su bilo koje alkil ili alkoksi grupe prisutne unutar R5grupe supstituenta izborno dalje supstituisane sa hidroksi ili metoksi; R6je izabran od halo, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, sulfamoila, ureido, (1-6C)alkila, (2-6C)alkenila, (2-6C)alkinila, ili R6je grupa formule: -L<1>-L<2>-R17 gde L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i R18i R19su svaki nezavisno izabran od vodonika ili (1-2C)alkila; L<2>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R21)SO2, gde R20i R21su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i R17je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil, i gde R17je izborno dalje supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, nitro, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil-(1-3C)alkila, (1-5C)alkanoila, (1-5C)alkilsulfonila, heterociklila, heterociklil-(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde R22i R23su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada navedena grupa je izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde Rei Rfsu svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-3C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila); ili R17je grupa koja ima formulu: -L<3>-L<4>-R24 L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R26]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i R25i R26su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; L<4>je odsutan ili izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde R27i R28su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i R24je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil; R8i R9su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (1-6C)alkoksi, (3-9C)cikloalkila, (3-9C)cikloalkil-(1-2C)alkila, arila, aril-(1-2C)alkila, heterociklila, heterociklil-(1-2C)alkila, heteroarila, heteroaril-(1-2C)alkila, i gde R8i R9su izborno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3(1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi; R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil-(1-2C)alkila, i gde su R7i R10izborno dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi; gde termin "heterociklil" i "heterocikličan" označava nearomatičan zasićeni ili delimično zasićeni monociklični, fuzionisani, premošćeni ili spiro biciklični heterociklični sistem(e) prstena; i gde termin "heteroaril" označava aromatičan mono-, bi- ili policikličan prsten koji obuhvata jedan ili više heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, i delimično aromatične biili policiklične sisteme prstena gde je najmanje jedan prsten aromatičan prsten i jedan ili više od drugih prstenova je nearomatični, zasićeni ili delimično zasićeni prsten, uz uslov da najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; i uz uslov da: X je samo N kada je Z jednako N; i W je samo N kada su X i Z oba N; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, nbaznačeno time što navedeno jedinjenje ima strukturnu formulu Ib, Ic ili Id 2
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što: (i) R1je izabran od (1-6C)alkila, fenila, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 – članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 –članog heterociklil(1-2C)alkial, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, ili N(R10)SO2R9; i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, 5 ili 6 – članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 6 –članog heterociklila, 3 do 6 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, i gde je bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, heteroaril, heterociklil, ili (3-6C)cikloalkil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila; ili (ii) R1je izabran od (1-6C)alkila, fenil, fenil(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 – članog heteroaril(1-2C)alkila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 –članog heterociklil(1-2C)alkila, (3-6C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, 2 OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(gde p je 0 ili 1), SO2N(R10)R9, ili N(R10)SO2R9; i gde je R1izborno supstituisan sa jednim ili više grupa supstituenata izabranih od fluoro, hloro, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkila, (1-4C)alkoksi, S(O)qCH3(gde q je 0, 1 ili 2), metilamino ili dimetilamino, 5 ili 6 – članog heteroarila, ili 4 do 6 –članog heterociklila, i gde bilo koja (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, heteroaril, ili heterociklil grupa prisutna unutar grupe supstituenta na R1je izborno dalje supstituisana sa fluoro, hloro, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karbamoila, sulfamoila, (1-4C)alkil, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(gde p je 0, 1 ili 2), SO2N(Rb)Ra, ili N(Rb)SO2Ra, gde su Rai Rbsvaki nezavisno izabrani od H ili (1-4C)alkila;
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R3je vodonik, (1-2C)alkil, ili (3-6C)cikloalkil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R4je vodonik, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, fluoro, hloro ili CF3.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što: (i) Ar ima formulu:
    gde: (i) svi od A1, A2i A3su CH; ili (ii) jedan od A1, A2i A3je N i drugi su CH; R5je vodonik, cijano, (1-3C)alkil, (1-3C)perfluoroalkil, (1-3C)alkoksi, (1-3C)fluoroalkoksi, i halo, i gde su bilo koje alkil ili alkoksi grupe prisutne unutar R5grupe supstituenta izborno dalje supstituisane sa hidroksi ili metoksi; i R6je halogeno, trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, sulfamoil, ili R6je grupa formule: 2 -L<1>-L<2>-R17 gde L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili metila; L<2>je odsutan ili izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6 –člani heteroaril, ili 3 do 8 –člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenata nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, nitro, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (3-8C)cikloalkila, (3-8C)cikloalkil-(1-3C)alkila, (1-5C)alkanoila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6 -članog heterociklila, 3 do 6 -članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6 –člani heterociklični prsten; i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupu tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde su Rei Rfsvaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-3C)alkila, (3-6C)cikloalkila, ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila); ili R17je grupa koja ima formulu: -L<3>-L<4>-R24 L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R26]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i R25i R26su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i R24je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil; ili (ii) Ar ima formulu:
    gde: (i) svi od A1, A2i A3su CH; ili (ii) A3je CH i jedan od A1ili A2je N i drugi je CH; i R5i R6su svaki kao što su definisani u patentnom zahtevu 1 ili u (i) u prethodnom tekstu.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što R5je (1-2C)alkil, CF3, (1-2C)alkoksi, -OCF3, -OCF2H ili Cl.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R6je grupa formule: -L<1>-L<2>-R17 gde L<1>je odsutan ili linker grupa formule -[CR18R19]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1 ili 2, i R18i R19su oba vodonik; L<2>je odsutan ili izabran od O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), ili N(R20)SO2, gde su R20i R21svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkil; i R17je (1-6C)alkil, aril, (3-6C)cikloalkil, 5 ili 6 -člani heteroaril, ili 3 do 8 –člani heterociklil, i gde je R17izborno dalje supstituisan sa jednom ili više grupa supstituenta nezavisno izabranih od okso, halo, cijano, hidroksi, NR22R23, (1-4C)alkoksi, (1-4C)alkila, (1-5C)alkilsulfonila, 3 do 6 –članog heterociklila, 3 do 6 –članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6 –članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril-(1-2C)alkila, CONR22R23, i SO2NR22R23; gde su R22i R23svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-4C)alkila ili (3-6C)cikloalkila ili (3-6C)cikloalkil(1-2C)alkila; ili R22i R23mogu biti vezani tako da, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-6 –člani heterociklični prsten; i gde kada navedena grupa supstituent sadrži alkil, cikloalkil, heterociklil ili heteroaril grupa tada je navedena grupa izborno dalje supstituisana sa hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkil, (1-2C)alkoksi, SO2(1-2C)alkil ili NReRf(gde Rei Rfsu svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila). ili R17je grupa koja ima formulu: -L<3>-L<4>-R24 L<3>je odsutan ili linker grupa formule -[CR25R26]n- u kojoj n je ceo broj izabran od 1, 2, 3 ili 4, i R25i R26su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; 1 L<4>je odsutan ili je izabran od O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), ili N(R28)SO2, gde su R27i R28svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (1-2C)alkila; i R24je (1-6C)alkil, aril, aril-(1-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil-(1-4C)alkil, heteroaril, heteroaril-(1-4C)alkil, heterociklil, heterociklil-(1-4C)alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R8i R9su svaki nezavisno izabrani od vodonika, (1-6C)alkila, (3-9C)cikloalkila, (3-6C)cikloalkil-(1-2C)alkila, fenila, 3 do 9 –članog heterociklila, 3 do 9 -članog heterociklil-(1-2C)alkila, 5 ili 6 -članog heteroarila, 5 ili 6 –članog heteroaril-(1-2C)alkila, i gde su R8i R9izborno dalje supstitusani sa jednim ili više supstituenta izabranih od hidroksi, fluoro, hloro, cijano, CF3, OCF3, (1-2C)alkila ili (1-2C)alkoksi.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R7i R10su nezavisno izabrani od vodonika ili (1-4C)alkila.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što javedeno jedinjenje je bilo koje od sledećih: 5-(furan-2-il)-N-(4-metoksifenil)izohinolin-3-amin; N-(4-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; N-(2-metoksi-4-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; N-(2,4-dimetoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; 3-hloro-N,N-dimetil-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)benzamid; 3-metoksi-N,N-dimetil-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)benzamid; (3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; (3-hloro-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (3-metoksi-4-((5-(piridin-3-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; 2 (3-metoksi-4-((8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-hloro-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; (3-metoksi-4-((5-(pirimidin-5-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; (4-((5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-hloro-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 8-ciklopropil-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; (3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (4-((5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (4-((5-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; 4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometoksi)benzamid; (4-((5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (3-metoksi-4-((5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(pirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; terc-butil 4-(4-(3-((2-metoksi-4-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)fenil)amino)izohinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat; (3-metoksi-4-((5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (3-metoksi-4-((5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; (3-metoksi-4-((5-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N8,N8-dietil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-ciklopentil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (4-((5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)amino)-3-metoksifenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-cikloheksil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3-metilpirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 8-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amin; N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 4 N8-ciklopentil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-izopropoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-(2-metoksietoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-isopentil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-morfolinopirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-metilpirolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-izobutil-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 8-(cikloheksiltio)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-cikloheksil-N2-(2-metoksi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 8-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3-metoksiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N1-(ciklopropilmetil)-N7-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamin; N1-cikloheksil-N7-(2-metoksi-4-(-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamin; N8-cikloheksil-N2-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-cikloheksil-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(ciklopropilmetil)-N2-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(cikloheksilmetil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 2-(4-(4-((8-(cikloheksilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoksifenil)-1H-pirazol-1-il)etanol; 8-(ciklopropilmetoksi)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 1-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2-metilpropan-2-ol; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(oksetan-3-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 3-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2,2-dimetilpropan-1-ol; N2-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-6-morfolinopiridin -3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-6-(metilsulfonil)piridin -3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(1-ciklopropiletil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 2-(4-(3-metoksi-4-((8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etanol; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (R)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((tetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)pirolidin-3-ol; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metil-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(terc-butil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-metilcikloheksil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 8-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-morfolinofenil)-N<8>-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(2,2-difluoropropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 1-(((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)ciklobutanol; 8-hloro-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8,N8-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid; N2-(2-metoksi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(piperidin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropan-2-sulfonamid; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(oksetan-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (1-(3-metoksi-4-((8-(neopentilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanon; N2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 1-(((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)ciklopropanol; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-metilpiperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2-metilpropan-1-ol; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(oksetan-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-hloro-4-morfolinofenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-etoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)etanol; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoksietil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 1-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-2-ol; 2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1-ol; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 4-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)tiomorfolin 1.1-dioksid; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)azetidin-3-karbonitril; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-((3-fluorooksetan-3-il)metil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(4-hloro-2-metoksifenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2,4-dihlorofenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 4-((8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoksibenzonitril; N-(2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-hloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N-(2-hloro-4-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 6-ciklopropil-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1,3-diol; 3-metoksi-2-((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1-ol; (3-(((2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)metil)oksetan-3-il)metanol; 1 (S)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (R)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(4-hloro-2-fluorofenil)-8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 4-((8-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-hlorobenzonitril; N2-(2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piridin -4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-metilmorfolino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; (4-(3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol; (4-(3-metoksi-4-((8-(((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(1-(2-metoksietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; 11 N2-(6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoksipiridin-3-il)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(pirimidin-5-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-(tetrahidrofuran-3-il)etil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-metoksipiperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; 1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidin-4-karbonitril; N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-etoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N2-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-3-il)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksipiridin-3-il)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; 3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-N,N-dimetilbenzamid; 12 (3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon; (1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)pirolidin-3-il)metanol; (1-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidin-3-il)metanol; (4-(2-((2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)morfolin-2-il)metanol; N2-(2-(difluorometoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksifenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (3-metoksi-4-((8-(neopentilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoksiazetidin-1-il)metanon; N2-(2-metoksi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(4-hloro-2-(difluorometoksi)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3-metiloksetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N-(2-metoksi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-8-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amin; N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-N2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; N2-(2-(difluorometoksi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoksi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamin; (4-(3-metoksi-4-((8-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. 1
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u terapiji.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju kancera.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
  15. 15. Postupak za sintetisanje jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu postupak sadrži: a) reagovanje jedinjenja formule A:
    gde W, X, Z, R1i R4su svaki kao štpo su definisani u patentnom zahtevu 1, i LGAje pogodna odlazeća grupa; sa jedinjenjem formule B: H2N-Ar Formula B gde Ar je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1; ili b) reagovanje jedinjenja formule C: 14
    gde W, X, Z, R1i R4su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; sa jedinjenjem formule B kao što je definisano u (a) u prethodnom tekstu, ili jedinjenjem formule D: HC(O)HN-Ar Formula D gde Ar je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1; ili a) reagovanje jedinjenja formule E:
    gde W, X, Z, Ar i R4su kao što su definisani u patentnom zahteviu 1, i LGAje pogodna odlazeća grupa kao što je ovde u prethodnom tekstu definisana; sa jedinjenjem formule F: H2N-R1Formula F gde R1je kao što je definisan u patentnom zahtevu 1; i izborno zatim, i ako je neophodno: i) uklanjanje svih prisutnih zaštitnih grupa; ii) prevođenje jedinjenja formule I u drugo jedinjenje formule I; i/ili iii) formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20171314A 2012-09-07 2013-09-09 Inhibitorna jedinjenja RS56750B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1216017.2A GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-09-07 Inhibitor compounds
EP13760106.8A EP2892889B1 (en) 2012-09-07 2013-09-09 Inhibitor compounds
PCT/GB2013/052360 WO2014037750A1 (en) 2012-09-07 2013-09-09 Inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56750B1 true RS56750B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=47137117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171314A RS56750B1 (sr) 2012-09-07 2013-09-09 Inhibitorna jedinjenja

Country Status (22)

Country Link
US (6) US9409907B2 (sr)
EP (2) EP3293183B1 (sr)
JP (2) JP6216791B2 (sr)
CN (1) CN104837829B (sr)
AU (2) AU2013311434B2 (sr)
BR (1) BR112015004489B1 (sr)
CA (1) CA2884006C (sr)
CY (1) CY1119714T1 (sr)
DK (2) DK2892889T3 (sr)
ES (2) ES2655194T3 (sr)
GB (1) GB201216017D0 (sr)
HR (1) HRP20171835T1 (sr)
HU (1) HUE036259T2 (sr)
LT (1) LT2892889T (sr)
NO (1) NO2892889T3 (sr)
PL (1) PL2892889T3 (sr)
PT (1) PT2892889T (sr)
RS (1) RS56750B1 (sr)
RU (1) RU2673079C2 (sr)
SI (1) SI2892889T1 (sr)
SM (1) SMT201700596T1 (sr)
WO (1) WO2014037750A1 (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
CA2978149C (en) 2008-03-21 2019-02-12 The General Hospital Corporation Inositol derivatives for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
GB201216017D0 (en) * 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
AU2014308616B2 (en) * 2013-08-23 2018-12-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JP6616934B2 (ja) * 2014-05-22 2019-12-04 株式会社 資生堂 レナリドミドの光学分割方法
CN107613769A (zh) * 2015-02-17 2018-01-19 润新生物公司 某些化学实体、组合物和方法
FI3283642T3 (fi) 2015-04-17 2024-01-11 Crossfire Oncology Holding B V Prognostisia biomarkkereita ttk-inhibiittorikemoterapiaan
DK3305785T3 (da) 2015-05-29 2021-10-11 Teijin Pharma Ltd Pyrido[3,4-d]pyrimidinderivat og farmaceutisk acceptabelt salt deraf
KR102591886B1 (ko) * 2015-07-21 2023-10-20 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물 및 응용
GB201522532D0 (en) * 2015-12-21 2016-02-03 Cancer Rec Tech Ltd Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives
CN109843858B (zh) 2016-08-15 2023-05-05 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
LT3546458T (lt) * 2016-11-28 2021-05-10 Teijin Pharma Limited ((piridin-2-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidino ir ((piridazin-3-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidino dariniai, kaip cdk4/6 inhibitoriai, skirti gydymui, pvz. reumatoidinio artrito, arteriosklerozės, plaučių fibrozės, smegenų infarkto arba vėžio
SI3546456T1 (sl) 2016-11-28 2022-04-29 Teijin Pharma Limited Kristal derivata pirido(3,4-D)pirimidina ali njegovega solvata
GB201709840D0 (en) * 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
JP2020524169A (ja) * 2017-06-20 2020-08-13 ジ・インスティチュート・オブ・キャンサー・リサーチ：ロイヤル・キャンサー・ホスピタル 方法および医学的利用
EP3701304B1 (en) 2017-10-26 2022-05-04 CommScope Connectivity Belgium BVBA Telecommunications system
GB201809458D0 (en) 2018-06-08 2018-07-25 Crt Pioneer Fund Lp Salt form
GB201809460D0 (en) * 2018-06-08 2018-07-25 Crt Pioneer Fund Lp Salt form
PT4053118T (pt) 2019-10-30 2024-12-05 Genfleet Therapeutics Shanghai Inc Composto cíclico fundido heterocíclico substituído, método de preparação deste e utilização farmacêutica deste
KR102396930B1 (ko) * 2020-01-15 2022-05-12 한국과학기술연구원 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
EP4090663A1 (en) * 2020-01-15 2022-11-23 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
TW202202498A (zh) * 2020-07-01 2022-01-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用
US11267788B2 (en) * 2020-07-16 2022-03-08 Dermavant Sciences GmbH Isoquinoline compounds and their use in treating AhR imbalance
WO2022037592A1 (zh) * 2020-08-17 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并环类化合物
MX2023005747A (es) 2020-11-18 2023-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos.
CN115583946B (zh) * 2021-07-06 2026-01-16 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂环化合物及其作为cdk抑制剂的用途
CN116354957A (zh) * 2021-12-16 2023-06-30 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Cdk9抑制剂及其用途
WO2024238574A1 (en) * 2023-05-15 2024-11-21 Aleksia Therapeutics, Inc. Cdk inhibitor compounds
WO2025038785A1 (en) * 2023-08-16 2025-02-20 Biotheryx, Inc. Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN117800875B (zh) * 2023-12-21 2024-10-22 泰州精英化成医药科技有限公司 一种反式-(N-Boc-4-氨基环己基)乙酸的制备方法
TW202545531A (zh) * 2024-01-17 2025-12-01 美商依安彼克醫療有限公司 氮—喹唑啉化合物之使用方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2697710A (en) 1953-01-02 1954-12-21 Burroughs Wellcome Co Pyrido (2,3-d) pyrimidines and method of preparing same
US3021332A (en) 1954-01-04 1962-02-13 Burroughs Wellcome Co Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making
HUT76853A (en) 1994-11-14 1997-12-29 Warner Lambert Co 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing the same
US7053070B2 (en) 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
CZ20022475A3 (cs) 2000-01-25 2003-03-12 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminové inhibitory kinázy
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
WO2002090360A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2003000011A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
JP2005516927A (ja) 2001-12-13 2005-06-09 アボット・ラボラトリーズ 癌治療用のキナーゼ阻害剤としての３−（フェニル−アルコキシ）−５−（フェニル）−ピリジン誘導体および関連化合物
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1485390B1 (en) 2002-03-07 2008-10-08 F. Hoffman-la Roche AG Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors
CA2492112A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
JP4820094B2 (ja) 2002-11-12 2011-11-24 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミン−３受容体リガンドとしての２環式置換アミン
US20040092521A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Altenbach Robert J. Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US20050256118A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
NZ565040A (en) 2005-06-28 2010-05-28 Sanofi Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of RHO-kinase
EP1979348B1 (en) * 2005-12-21 2012-01-18 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
CA2673003A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
WO2008135232A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
WO2009084695A1 (ja) * 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
GB0803018D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
MX2012010115A (es) 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
GB201011182D0 (en) 2010-07-02 2010-08-18 Wireless Fibre Systems Ltd Riser wireless communications system
EP2598508B1 (en) 2010-07-30 2015-04-22 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity
ES2377610B1 (es) 2010-09-01 2013-02-05 Institut Químic de Sarriá CETS Fundació Privada Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos.
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
TW201307292A (zh) 2010-12-17 2013-02-16 Hoffmann La Roche 經取代之６，６－稠合含氮雜環化合物及其用途
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
US8883793B2 (en) 2010-12-29 2014-11-11 Development Center For Biotechnology Tubulin inhibitors and methods of using the same
ES2602791T3 (es) * 2011-01-26 2017-02-22 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirrolo tricíclicos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9745191B2 (en) 2011-04-11 2017-08-29 Saudi Arabian Oil Company Auto thermal reforming (ATR) catalytic structures
KR101923250B1 (ko) 2011-07-29 2018-11-28 메디베이션 프로스테이트 테라퓨틱스 엘엘씨 유방암의 치료
EP2766352B1 (en) 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP2961409A1 (en) 2013-02-26 2016-01-06 Senex Biotechnology, Inc. Inhibitors of cdk8/19 for use in treating estrogen receptor positive breast cancer
WO2015082990A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3119908A4 (en) 2014-03-11 2018-02-21 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Determining cancer aggressiveness, prognosis and responsiveness to treatment
EA201790189A1 (ru) 2014-07-14 2017-11-30 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе
US10611765B2 (en) 2014-11-06 2020-04-07 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as Mps1/TTK kinase inhibitors
GB201522532D0 (en) 2015-12-21 2016-02-03 Cancer Rec Tech Ltd Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
JP2020524169A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 ジ・インスティチュート・オブ・キャンサー・リサーチ：ロイヤル・キャンサー・ホスピタル 方法および医学的利用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3293183B1 (en) 2019-07-24
DK2892889T3 (en) 2017-12-11
CA2884006C (en) 2021-01-19
SMT201700596T1 (it) 2018-01-11
DK3293183T3 (da) 2019-08-12
JP6496376B2 (ja) 2019-04-03
US11046688B2 (en) 2021-06-29
AU2017268488B2 (en) 2019-06-13
US20150239884A1 (en) 2015-08-27
JP2018027967A (ja) 2018-02-22
EP3293183A1 (en) 2018-03-14
US9834552B2 (en) 2017-12-05
US9409907B2 (en) 2016-08-09
US20220402912A1 (en) 2022-12-22
LT2892889T (lt) 2017-12-11
AU2013311434B2 (en) 2017-10-19
US20160222009A1 (en) 2016-08-04
RU2015112580A (ru) 2016-10-27
US20180141944A1 (en) 2018-05-24
AU2017268488A1 (en) 2017-12-14
EP2892889B1 (en) 2017-10-18
JP2015527387A (ja) 2015-09-17
NO2892889T3 (sr) 2018-03-17
US11897877B2 (en) 2024-02-13
HRP20171835T1 (hr) 2017-12-29
SI2892889T1 (sl) 2017-12-29
CY1119714T1 (el) 2018-06-27
CN104837829A (zh) 2015-08-12
AU2013311434A1 (en) 2015-04-02
WO2014037750A1 (en) 2014-03-13
EP2892889A1 (en) 2015-07-15
ES2655194T3 (es) 2018-02-19
BR112015004489A2 (pt) 2017-07-04
PT2892889T (pt) 2018-01-09
CA2884006A1 (en) 2014-03-13
JP6216791B2 (ja) 2017-10-18
ES2742442T3 (es) 2020-02-14
US20160220570A1 (en) 2016-08-04
US10479788B2 (en) 2019-11-19
HK1211921A1 (en) 2016-06-03
GB201216017D0 (en) 2012-10-24
BR112015004489B1 (pt) 2020-09-29
US20200165241A1 (en) 2020-05-28
CN104837829B (zh) 2019-07-05
US9890157B2 (en) 2018-02-13
PL2892889T3 (pl) 2018-03-30
HUE036259T2 (hu) 2018-06-28
RU2673079C2 (ru) 2018-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11897877B2 (en) Inhibitor compounds
US10188642B2 (en) Pharmacologically active compounds
RU2693460C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ N2-(2-ФЕНИЛ)-ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-2,8-ДИАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ MPS1 ИНГИБИТОРА
HK1211921B (en) Inhibitor compounds
HK1230201A1 (en) N2-phenyl-pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine derivatives and their use as mps1 inhibitors
HK1230201B (en) N2-phenyl-pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine derivatives and their use as mps1 inhibitors