RS56777B1 - Derivati diazakarbazola kao tau-pet-ligandi - Google Patents

Derivati diazakarbazola kao tau-pet-ligandi

Info

Publication number
RS56777B1
RS56777B1 RS20180058A RSP20180058A RS56777B1 RS 56777 B1 RS56777 B1 RS 56777B1 RS 20180058 A RS20180058 A RS 20180058A RS P20180058 A RSP20180058 A RS P20180058A RS 56777 B1 RS56777 B1 RS 56777B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
tau
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20180058A
Other languages
English (en)
Inventor
Luca Gobbi
Henner Knust
Matthias Koerner
Dieter Muri
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS56777B1 publication Critical patent/RS56777B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G01N2800/2821—Alzheimer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule
pri čemu
R je vodonik ili tritijum; i
F je fluor ili<18>fluor;
ili u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline.
Jedinjenja formule I uključuju 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol,<3>H-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol o [18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol.
Jedinjenja slične generičke osnovne strukture opisane su u WO2009/102498 za in vivo snimanje amiloidnih depozita za dijagnostikovanje Alchajmerove bolesti. Triciklična jedinjenja sa 3 N atomima nisu posebno opisana. US2011/0182812 opisuje derivate indol-5-il-hinolina sposobnih za vezivanje za tau proteine i beta-amiloidne peptide. Pokazano je da se ova jedinjenja mogu koristiti za vezivanje i snimanje tau agregata i povezanih agregata beta-listova, uključujući i druge beta-amiloidne agregate ili alfa-sinukleinske agregate, posebno za upotrebu u vezivanju i snimanju tau agregata kod pacijenata sa Alchajmerom.
Alchajmerova bolest (AB) je progresivni neurodegenerativni poremećaj koji se karakteriše kognitivnim padom, nepovratnim gubicima pamćenja, dezorientacijom i jezičkim oštećenjem (Arch. Neurol. 1985, 42(11), 1097-1105). Posmrtna ispitivanja sekcija mozga sa AB otkrivaju obilne senilne ploče (SP), sastavljene od beta amiloidnih (Aβ) peptida i brojnih neurofibrilarnih tanglica (NFT) koje formiraju filamenti hiperfosforilisanih tau proteina.
Tau pripada porodici proteina povezanih sa mikrotubulom i uglavnom se izražava u neuronima gde igra važnu ulogu u montiranju tubulinskih monomera u mikrotubule kako bi se formirala mreža neuronskih mikrotubula kao staze za aksonalni transport (Brain Res. Rev. Pop/28.05.2014 2000, 33(1), 95-130). Tau je preveden iz jednog gena koji se nalazi na hromozomu 17 i izraz je razvojno regulisan pomoću alternativnog mehanizma za spajanje generišući šest različitih izoforma u mozgu odraslog čoveka koji se mogu razlikovati po broju vezujućih domena. Osnovni mehanizmi koji dovode do tau hiperfosforilacije, neujednačenosti i agregacije nisu dobro razumljivi, ali taloženje tau agregata prati stereotipni spatiotemporalni put kako na intracelularnim nivoima tako i na nivou topografije mozga.
Nedavno otkriće mutacija tau gena koja dovodi do frontotemporalne demencije (FTD) sa parkinsonizmom vezanim za hromozom 17 je ojačalo dominantnu ulogu koja se pripisuje tau u patogenezi neurodegenerativnih poremećaja i istaklo činjenicu da se različiti skupovi tau-izoforma izraženi u različitim populacijama neurona mogu dovesti do različitih patologija (Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). Neurodegenerativne bolesti koje karakteriše patološka tau akumulacija nazivaju se „tauopatije“ (Ann. Rev. Neurosci.2001, 24, 1121-1159). Pored AB i FTD, druge tauopatije uključuju progresivnu supranuklearnu paralizu (PSP), preovlađujuću demenciju, Pikovu bolest, frontotemporalnu lobarnu degeneraciju (FTLD), Daunov sindrom i druge.
Uspostavljena je neposredna veza između progresivnog uključivanja neokortikalnih područja i sve veće težine demencije, što ukazuje na to da su patološki tau agregati, kao što je NFT, pouzdan znak neurodegenerativnog procesa. Stepen učestvovanja NFT u AB definisan je u Brakovim fazama (Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259). Brakove faze I i II su definisane kada je uključivanje NFT-a uglavnom ograničeno na transentorhinalni region mozga, faze III i IV uspostavljaju dijagnozu kada su uključeni limbični regioni kao što je hipokampus, a faze V i VI kada se pronađe ekstenzivno uključivanje neokorteksa.
Trenutno, otkrivanje tau agregata je moguće samo histološkom analizom biopsije ili autopsije materijala. In vivo snimanja tau patologije bi pružila nove uvide u taloženje tau agregata u ljudskom mozgu i omogućile neinvazivno ispitivanje stepena tau patologije, kvantifikovale promene tau taloženja tokom vremena, procenu njegove korelacije sa kognicijom i analizu efikasnosti anti-tau terapija. Potencijalni ligandi za otkrivanje tau agregata u živom mozgu moraju prelaziti krvne barijere mozga i posedovati visok afinitet i specifičnost za tau agregate. U tom cilju, uspešan neuroprikaz radiotrakera mora da ima odgovarajuću lipofiličnost (logD 1-3) i nisku molekulsku težinu (<450), mora da pokazuje brzo čišćenje od krvi i nisko nespecifično vezivanje.
Cilj ove primene je pronaći alat za snimanje koji će poboljšati dijagnozu identifikacijom potencijalnih pacijenata sa viškom tau agregata u mozgu, koji verovatno mogu razviti Alchajmerovu bolest. Takođe će biti korisno pratiti napredak bolesti. Kada postane dostupan antitau agregat, snimanje tau tanglica u mozgu može biti osnovni alat za nadgledanje terapije.
Dalji predmet predmetnog pronalaska je postupak za prikazivanje tau-agregatnih naslaga, koji obuhvata
- unos detektibilne količine kompozicije u sisara
- omogućavanje dovoljno vremena da se jedinjenje formule I poveže sa tau-agregatnim naslagama, i
- otkrivanje jedinjenja povezanog sa jednom ili više tau-agregatnih naslaga.
Dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljive nosače, koji se mogu koristiti za identifikaciju potencijalnih pacijenata.
Sledeće definicije opštih termina korišćenih u ovom opisu primenjuju se bez obzira na to da li su navedeni termini sami ili u kombinaciji.
Kako se ovde koristi, pojam „niži alkil“ označava zasićenu, tj. alifatsku ugljovodoničnu grupu koja uključuje ravan ili razgranati ugljenični lanac sa 1 - 7 atoma ugljenika. Primeri za „alkil“ su metil, etil, n-propil i izopropil.
<3>H označava atom tritija.
F označava atom fluor ili<18>fluor atom.
Termin „izlazna grupa“ označava halogen ili sulfonat. Primeri sulfonata su tozilat, mesilat, triflat, nosilat ili brozilat.
Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ ili „farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline“ obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, sukcinska kiselina, tartar kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Utvrđeno je da se jedinjenja formule I mogu koristiti za vezivanje i snimanje tau agregata i povezanih agregata beta-listova, uključujući i druge agregate beta-amiloida ili agregate alfasinukleina.
Jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja formule I, čije su jedinjenja 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol,<3>H-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol i [18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol.
Jedna realizacija predmetnog pronalaska su dalje jedinjenja formule I, pri čemu R je vodonik, čije je jedinjenje 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol.
Jedna realizacija predmetnog pronalaska su dalje jedinjenja formule I, pri čemu R je na primer, tritijum, za sledeće jedinjenje<3>H-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol. Jedna realizacija pronalaska su dalje jedinjenja formule I, pri čemu je F<18>fluor, na primer [18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol.
Položaj za R u formuli I je onaj najverovatniji, ako je R tritijum. Ali tritijum se takođe može naći u malim količinama u drugim položajima molekula. Obično, samo je jedan od R tritijum.
Jedinjenja formule I mogu da se koriste u vezivanju i snimanju tau agregata, betaamiloidnih agregata, alfa-sinukleinskih agregata ili hantingtin agregata.
Preporučena upotreba jedinjenja formule I je upotreba u vezanju i snimanju tau agregata kod pacijenata sa Alchajmerom.
Pored toga, jedinjenja formule I se mogu koristiti u studiji tau-vezivanja.
Jedinjenja formule I su pogodna za dijagnostičko snimanje tau-agregata u mozgu sisara. Pronalazak se takođe koristi za dijagnostičko snimanje tau-agregatnih naslaga u mozgu sisara.
Prisutna jedinjenja formule I
i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti prema postupcima opisanim u nastavku, koji obuhvataju
a) spajanje jedinjenja formule 2 (X = Cl, Br)
sa odgovarajućim boronskim kiselinama ili estrima boronskih kiselina formule 3
pri čemu R' je vodonik ili niži alkil,
da bi se dobila jedinjenja formule I
pri čemu R je vodonik,
i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ili u jedinjenja formule I, pri čemu R je tritijum;
ili
b) spajanje jedinjenja formule 4
sa odgovarajućim fluorinacionim reagensima odabranim od kalijum fluorida ili tetrabutilamonijum fluorida,
da bi se dobila jedinjenja formule I
pri čemu supstituent R je vodonik
i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ili u jedinjenja formule I, pri čemu R je tritijum
c) za formiranje jedinjenja formule I
pri čemu R je vodonik, sa tritijumskim gasom u prisustvu katalizatora, npr. iridijum, rutenijum, rodijum ili paladijum koji sadrže komplekse u pogodnom rastvaraču, npr. dihlorometan, hlorobenzen, DMF, DMSO ili njihove smeše da bi se dobilo jedinjenje formule I
pri čemu R je tritijum, i, ako je poželjno, pretvaranje jedinjenja dobijenih u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, ili
d) rastvaranje jedinjenja formule
u dimetilsulfoksidu i izlaganje sonikaciji pre kraja bombardovanja vodenim fluoridnim jonom [18] u jedinjenje formule
i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
Sledeće šeme 1-2 detaljnije opisuju procese za dobijanje jedinjenja formule I. Polazni materijali su poznata jedinjenja ili mogu biti pripremljena prema postupcima poznatim u struci.
Dobijanje jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska može se izvesti putem sekvencijalne ili konvergentne sinteze. Potrebne veštine za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju napred navedeno značenje, osim ako nije drugačije naglašeno.
Detaljnije, jedinjenja formule I mogu se proizvesti dole navedenim postupcima, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedinačne reakcione korake poznati su stručnjacima za ovu oblast. Reakciona sekvenca nije ograničena na one prikazane u šemama 1-2, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka može da se menja po nahođenju. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu pripremiti postupcima analognim onima koji su dole opisani, postupcima opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima, ili postupcima poznatim u struci.
Šema 1
Prema šemi 1, jedinjenja formule I, pri čemu R je vodonik, mogu se pripremati počevši od zaštićenih 4-amino-piridina 5 (X = Cl, Br) i 2,6-di-halogeniranih piridina boronskih kiselina 6 (R '= H, niži alkil). Uslovi unakrsnog spajanja sa kataliziranom tranzicijom metala koriste sistem katalizatora kao npr. Pd(OAc)2i PPh3i bazu kao npr. trietilamin u pogodnom rastvaraču kao što je DMF dovodi do bipiridina 7. Deprotekcija i intramolekularna ciklizacija mogu se izvesti kao postupak u jednoj posudi koristeći bazu kao npr. kalijum karbonat i aktivator kao npr.18-kruna-6 u pogodnom rastvaraču kao DMF i daje srednji 1,6-diazakarbazol 2. Konačna transformacija u jedinjenja formule I može se ostvariti direktnom reakcijom unakrsnog spajanja sa kataliziranom tranzicijom metala koristeći odgovarajuće piridin boronske kiseline 3, katalizator kao npr. Pd(dppf)Cl2i bazu kao npr. kalijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je DMF. Alternativno, 1,6-diazakarbazol 2 se prvo pretvara u zaštićene intermedijere 8 putem reakcije sa pogodnim reagensom, npr. di-terc-butildikarbonat, u pogodnom rastvaraču kao npr. DMF, praćeno reakcijom spajanja sa kataliziranom tranzicijom metala prema intermedijarnim materijalima 9 koristeći odgovarajuće piridin boronske kiseline 3, katalizator kao npr. Pd(dppf)Cl2i baza kao npr.
kalijum karbonat u rastvaraču kao što je DMF. Deprotekcija zatim vodi do jedinjenja formule I.
Šema 2
Prema šemi 2, jedinjenje formule I, pri čemu R je vodonik, može se dobiti tretiranjem jedinjenja formule 4 (X = Br, Cl, nitro); pripremljenog u skladu sa sintezom jedinjenja formule I opisane na šemi 1, sa pogodnim fluorinacionim reagensom kao što je npr. kalijum fluorid ili tetrabutilamonijum fluorid u pogodnom rastvaraču kao npr. DMF ili DMSO.
Jedinjenja formule I, gde je R tritijum ili gde je F<18>F,
mogu biti pripremljeni na konvencionalan način, kao što je opisano u konkretnim primerima. Jedinjenja formule I istovremeno ne sadrže tritijum i<18>F.
Izolacija i prečišćavanje jedinjenja
Izolacija i prečišćavanje jedinjenja i međuproizvoda koji su ovde opisani može se izvršiti, po želji, bilo kojim odgovarajućim postupkom separacije ili prečišćavanja kao što su, na primer, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, tankoslojna hromatografija, debeloplastna hromatografija, preparativna tečna hromatografija sa niskim ili visokim pritiskom ili kombinacija ovih postupaka. Specifične ilustracije odgovarajućih postupaka razdvajanja i izolacije mogu se pronaći na preparatima i primerima navedenim u nastavku. Međutim, mogu se, naravno, takođe koristiti i druge ekvivalentne procedure razdvajanja ili izolacije. Racemske smeše hiralnih jedinjenja formule I mogu se razdvojiti pomoću hiralnog HPLC-a.
Soli jedinjenja formule I
Jedinjenja formule I su bazična i mogu se pretvoriti u odgovarajuću kiselu adicionu so. Konverzija se postiže tretmanom sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Obično, slobodna baza se rastvara u inertnom organskom rastvaraču kao što su dietil etar, etil acetat, hloroform, etanol ili metanol i slično, a kiselina se dodaje u sličnom rastvaraču. Temperatura se održava između 0 °C i 50 °C. Nastala so se spontano taloži ili se može precipitirati dodavanjem manje polarnog rastvarača.
Adicione soli kiseline osnovnih jedinjenja formule I mogu se pretvoriti u odgovarajuće slobodne baze tretiranjem sa najmanje stehiometrijskim ekvivalentom pogodne baze kao što su natrijum ili kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, amonijak i slično.
Jedinjenja su ispitana u skladu sa testom datim u daljem tekstu.
TAU radioligand-in-vitro test pomeranja
Ovaj in vitro vezujući test procenjuje afinitet jedinjenja za prirodne tau agregate. Jedinjenja su ko-inkubirana sa dobro ustanovljenim tau specifičnim radioligandom [<3>H] T808, a potencija za pomeranje jedinjenja [<3>H] T808 vezivanja određena je autoradiografijom in vitro koristeći delove ljudskog mozga sa Alchajmerovom bolešću (pogledajte sliku B).
Materijali
Ljudski mozgovi sa AB se nabavljaju od „Banner Sun“ institutu za zdravstvena istraživanja (San Siti, AZ, SAD). Patološka dijagnoza AB je izrađena prema standardnim kriterijumima NIA-Regan Instituta na osnovu neuropatoloških podataka. Radioligand [<3>H]T808 je sintetisan interno ([<3>H]-2-[4-(2-fluor-etil)-piperidin-1-i]-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin, radiohemijska čistoća 99,0 %). Kao referenca, koristi se hladni T808 (2-[4-(2-fluor-etil)-piperidin-1-il]-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin). Za autoradiografiju, „FujiFilm“ ploče za prikaz (BAS-IP TR 2025) su izložene delovima i čitaju se pomoću „FujiFilm“ IP čitača (BAS-5000).
Postupak
Deset µm debelih AB delova ljudskog mozga se generišu sa kriostatom („Leica CM3050“) sa temperaturom komore od -17 °C i temperaturom objekta od -15 °C. Delovi se prenose na Histobond+ mikroskopske slajdove („Marienfeld “ laboratorijska stakla). Nakon sušenja 3 sata na sobnoj temperaturi, delovi se smeštaju na -20 °C. Delovi se inkubiraju sa radioligandom (10 nM) i odgovarajućim hladnim jedinjenjem (u različitim koncentracijama) u 50 mM Tris puferu, pH 7,4 na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Posle pranja 3x 10 min na 4 °C u 50 mM Tris puferu, pH 7,4 i 3 brze promene u H2O dist. na 4 °C delovi su osušeni na 4 °C tokom 3 sata. Delovi se smeštaju u „FujiFilm“ kasetu (BAS 2025), izloženi sa pločicom za snimanje u trajanju od pet dana, a nakon toga skeniraju sa rezolucijom od 25 mM po pikselu.
Analiza podataka
Intenzitet signala (Dens - PSL/mm2) u oblasti interesovanja (OI) autoradiograma je kvantifikovan sa softverom MCID analiza (verzija 7.0, „Imaging Research Inc.“). Specifično vezivanje (SB) [<3>H] T808 veznika u odsustvu ili u prisustvu jedinjenja izračunava se oduzimanjem ne-specifičnog signala vezivanja u beloj materiji, čime se daju samo SB[3H]T808i SBjedinjenje. % uklanjanja po različitim jedinjenjima izračunava se na sledeći način:
% uklanjanja =100-(SBjedinjenje/SB[3H]T808 samo)*100
Podaci za potvrdu
U svakom eksperimentu hladan T808 se koristi kao pozitivna unutrašnja kontrola. Očekuje se da će ko-inkubacija ekvimolarnih količina toplog i hladnog T808 smanjiti specifično vezivanje za oko 50%.
Reference
A.K. Szardenings i sar. „Sredstva za praćenje i otkrivanje neuroloških poremećaja“. SAD patentna prijava US20110182812
W. Zhang i sar., „Visoko selektivan i specifičan PET tragač za snimanje tau patologije“. „Journal of Alzheimer's Disease“ 31 (2012) 601-612.
Tabela br.1
Slika A:
Autoradiogram<3>H-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol inkubiran sa delom moždane kortikalne moždine dobijenim iz Brakove faze AB kod pacijenta. Koncentracija radioliganda iznosila je 3,2 nM. Radioligand pokazuje tačkasto bojenje tau agregata u slojevitom šablonu rasporeda.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati se mogu davati u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se prerađivati farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Katalizatori, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, mogu se koristiti za injekciju vodenih rastvora soli u vodi jedinjenja formule I, ali po pravilu nisu neophodne. Pogodni nosači za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Doza može da varira unutar širokih granica, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju.
Eksperimentalna sekcija:
Primer 1
2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
Korak 1: tert-butil N-[3-(2,6-dihloro-3-piridil)-4-piridil]karbamat
Prethodno zagrejana boca je ispražnjena i ponovo napunjena argonom nekoliko puta i napunjena tert-butil 3-jodopiridin-4-ilkarbamatom (4,56 g, 14,2 mmol), 2,6-dihloropiridin-3-ilboronskom kiselinom (5,46 g, 28.4 mmol), Pd (OAc) 2 (320 mg, 1,42 mmol) i trifenilfosfinom (371 mg, 1,41 mmol) u atmosferi argona. Dodat je trietilamin (4,32 g, 5,94 mL, 42,7 mmol) u DMF (137 mL) i reakciona smeša je zagrejana do 100 °C i mešana 3 sata. Rastvarač je gotovo potpuno ispario. Dodata je voda i suspenzija sirovog proizvoda dvaput je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom (3 x), osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je isparen. Usitnjavanjem sirovog proizvoda dihlormetanom dobija se 1,92 g željenog proizvoda. Faza dihlormetana je uparena i prečišćena fleš hromatografijom (upotrebom silika gela i gradijenta etil acetata/heptana) da bi se dobilo ukupno 3,39 g (~ 90% čistoće, prinos 63%) tertbutil N-[3-(2,6-dihloro-3-piridil)-4-piridil] karbamata kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
MS: m/z =340,1 (M+H)<+>.
Korak br. 2: 2-hloro-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
Suspenzija tert-butil N-[3-(2,6-dihloro-3-piridil)-4-piridil] karbamata (264 mg, 776 µmol), kalijum karbonata (215 mg, 1,55 mmol) i 18-kruna-6 (226 mg, 854 µmol) u DMF (15,8 mL) je zagrejana do 100 °C i mešana tokom 3 sata u atmosferi argona. Dodata je voda i suspenzija sirovog proizvoda dvaput je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom (dva puta), osušen preko Na2SO4, filtriran i rastvarač je isparen. Trituracija sirovog proizvoda sa malo metanola dala je 2-hloro-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol (105 mg, prinos 63%) kao svetlu žutu čvrstu supstancu.
MS: m/z = 204,3 (M+H)<+>.
Korak br. 3: 2-hloro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol-9-terc-butil estar karboksilne kiseline
Suspenzija natrijum hidrida (26,5 mg, 607 mmol) u suvom DMF (1,5 mL) je ohlađena do 0 °C i pod argonom je dodato jedinjenje 2-hloro-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol (103 mg, 506 µmol) u suvom DMF (3,0 mL). Mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 10 min i na sobnoj temperaturi 30 min. Posle hlađenja na 0 °C , pored di-terc-butil dikarbonata (132 mg, 141 mL) dodat je i suvi DMF (0,75 ml) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i reakciona smeša je dvaput ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom (dva puta) i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen. Tert-butil estar 2-hloro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol-9-karboksilne kiseline dobijen je nakon prečišćavanja brzom hromatografijom (pomoću silika gela i gradijenta metanola/dihlorometana) kao beličasta čvrsta supstanca (113 mg, 73,5%).
MS: m/z = 304,1 (M+H)<+>.
Korak br. 4: 2-(6-fluor-piridin-3-il)-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol-9-tert-butil estar karboksilne kiseline
Mikrotalasna posuda se puni pod atmosferom argona sa 2-hloro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol-9-tert-butil estrom karboksilne kiseline (100 mg, 329 µmol), 2-fluor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom (147 mg, 658 µmol), kalijum karbonatom (137 mg, 988 µmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum (II) dihlorid dihlormetan kompleksom (10,8 mg, 13,2 µmol) i posuda je zaptivena, ispražnjena i ponovo napunjena argonom. Dodat je DMF (7 mL) i reakciona smeša se zagreje na 90 °C i meša 17 sati. Reakciona smeša je filtrirana. Dodata je voda u filtratu i reakciona smeša je dvaput ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom (3 x), osušen iznad Na2SO4, filtriran i isparen. Trituracija sirove smeše proizvoda sa malo metanola dala je 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol (m/z = 265,1 (M+H)<+>) kao svetlo crvena čvrsta supstanca (23 mg sa 80% čistoće, 21%). Tečnost je isparila i prečišćena je brzom hromatografijom (koristeći silika gel i gradijent metanola/dihlorometana), dajući 2-(6-fluor-piridin-3-il)-dipirido [2,3-b;3',4'-d]pirol-9-karboksilne kiseline tert-butil estra kao beličaste čvrste supstance (12 mg, 10%).
MS: m/z = 365,2 (M+H)<+>.
Korak br. 5: 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
Svetlo žuti rastvor tert-butil estra 2-(6-fluor-piridin-3-il)-dipirido [2,3-b;3',4'-d]pirol-9-karboksilne kiseline (22 mg, 60,4 µmol) i trifluorosirćetna kiselina (33,3 µL, 432 µmol) u dihlorometanu (0,5 mL) su mešane na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon hlađenja na 0 °C dodat je trietilamin (70 µL, 503 µmol) i uklonjene su sve isparljive materije. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC (pomoću kolone „Gemini C18“ i vode sa 0,1% gradijentom trietilamina/acetonitrila), dajući 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido [2,3-b;3',4'-d]pirol kao čvrstu beličastu supstancu (14 mg, 88%).
MS: m/z = 265,1 (M+H)<+>.
Primer 2
<3>H-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
U tritacionoj bočici od 2 ml, rastvoreni su 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido [2,3-b;3', 4'-d]pirol(2,0 mg, 7,6 µmol; primer 1) i Krabtrijev katalizator (9,14 mg, 11,4 µmol) u dihlorometanu (0,8 mL) i DMF (0,2 mL). Boca je bila pričvršćena za tritijumski cevovod (RC-TRITEC) i degasirana pomoću zamrzavanja-pumpanja-odmrzavanja. Unešen je tritium gas, a rastvor svetlo narandžaste boje je snažno mešan 4 sata u atmosferi tritijuma na 450 mbar. Rastvor je hlađen tečnim azotom, a višak tritijumskog gasa u reakcionoj posudi je ponovo uparen na uranijum-zamci za otpadni-tritijum Rastvarač je liofilizovan i labilni tritijum je uklonjen liofilizacijom sa 9:1 smešom etanola i vode (3 x 1 mL) i toluena (2 x 1 mL). Preostalo smeđe ulje je rastvoreno u etanolu (1,5 mL) i preneseno na izmenjivač katjona SCX-2. Preostali katalizator eluira se sa MeOH (10 mL) i odbacuje, proizvod se eluira sa NH3u MeOH (3,5 N, 10 mL), skuplja se zasebno i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC-om (XBridge Prep, 5 mm, 10 x 250 mm) korišćenjem acetonitrila, vode i pH 7 pufera kao eluenta.37 MBkq (1 mCi) predmetnog jedinjenja dobijena su radiohemijskom čistoćom od 99% i specifičnom aktivnošću od 936 GBq/mmol (25,3 Ci/mmol), određeno MS spektrometrijom. Jedinjenje je čuvano kao pH 7 pufer/DMSO rastvor.
MS: m/z = 265,1 [M+H]<+>, 267,1 [M(<3>H1)+H]<+>, 269,1 [M(<3>H2)+H]+
Primer 3
[18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
a) 2-(6-nitro-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
U boci od 50 mL (isparena i očišćena Ar-om), pomešani su 2-hloro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol-9-terc-butil estar karboksilne kiseline (285 mg, 938 µmol), 2-nitropiridin-5-pinakol estar boronske kiseline (469 mg, 1,88 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlormetan kompleks (34,5 mg, 42,2 µmol) i K2CO3(389 mg, 2,81 mmol). Dodat je DMF (24 mL) i epruveta je zaptivena, isparena i očišćena Ar-om. Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C i mešana 18 sati. Nakon filtriranja kroz „Celite“, a potom kroz malu silikagelnu podlogu (neutralna, 60A, mreža 32-63) sledilo je ispiranje sa dovoljno DMF-a i isparavanje do sušenja. Smeđa čvrsta supstanca je rastvorena u DMF-u (20 mL) i dodat je DMSO do gotovo čistog rastvora. Nakon filtracije, rastvarači se isparavaju skoro do sušenja. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC-a je omogućilo dobijanje predmetnog jedinjenja (37 mg, 13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS m/z: 292,2 [M+H]
b) [18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol
Prekursor (0,7 ± 0,3 mg) je rastvoren u 400 mL dimetilsulfoksida i soniciran pre kraja bombardovanja (KB). Na KB, vodeni [18F] fluoridni jon, proizveden protonskim bombardovanjem [180]obogaćene vode, zarobljen je na koloni za razmenu jona. Jonska kolona za razmenu je eluirana sa 150 mL osnovnog rastvora „Kritpofiks 2.2.2“/kalijum karbonata (48 mg „Kriptofiks 2.2.2“ i 10 mg kalijum karbonata rastvorenog u 600 µL 1:1 acetonitrila:vode) u reakcionoj bočici praćeno sa 250 µL acetonitrila. Rastvor fluorida je isparen do sušenja na 110 °C kroz protok azota i dodatno osušen azeotropski sa dva dodatka acetonitrila (po 250 µL ). Reakciona bočica je udaljena od mikrotalasne šupljine (instrumenti za rezonancu) i ohlađena komprimovanim vazduhom u trajanju od 2 minute. Dodat je prekursor, a zatim je bio na mikrotalasima na 50 vati u trajanju od 240 sekundi nakon čega je rastvor ugašen sa 1 mL vode.
Reakcioni rastvor je bio razblaženi 3 ml trietilaminski (TEA) pufer (pH 7,2), zatim je ubrizgan u semi-preparativnu HPLC kolonu (XBridge C18, 10 mm, 10x150 mm) eluiran sa 15:85 metanolom: TEA puferom (pH 7,2) na 15 mL/min.
HPLC otpad je posmatran na 254 nm i detektoru radioaktivnosti u liniji. Posmatran je semipreparativan hromatogram, a krajnja tačka [18F]-proizvoda je sakupljena u 50 mL vode i reformulisana korišćenjem automatizovanog SPE modula. Proizvodni rastvor je eluiran kroz „Waters C-18 SepPak Plus“, ispran sa 10 mL „Milli-Q“ vode, zatim eluiran sa 1 mL apsolutnog etanola praćeno sa 10 mL normalnog fiziološkog rastvora u bočici sa završnim proizvodom preko 0,22 µm „Millipore FG“ filtera za sterilizaciju.
Alikvoti su uklonjeni iz završne bočice za analizu kontrole kvaliteta. Analitički HPLC (XBridge C18, 3,5 mm, 4,6x100 mm) eluira sa 40:60 metanolom: TEA puferom (pH 7,2) na 2 mL/min posmatranim na 350 nm i izveden je radi utvrđivanja radiohemijske i hemijske čistoće, specifičnih aktivnosti i hemijskog identiteta.
57-minutnom radio sintezom [18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirola dobijen je prosečni krajnji proizvod u iznosu od 330,5 mCi, 26,1 % (n=2) korigovani prinos bez trošenja. Konačni proizvod imao je prosečnu specifičnu radioaktivnost od 24,684 mCi/µmol i radiohemijsku čistoću od 99%.

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule
    pri čemu R je vodonik ili tritijum; F je fluor ili<18>fluor; ili farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline.
  2. 2. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, koja su 2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol <3>H-2-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol i [18F]-2-(6-fluor-piridin-3-il-)-9H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirol.
  3. 3. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I prema jednom od zahteva 1 ili 2, čiji postupak obuhvata a) spajanje jedinjenja formule 2 (X = Cl, Br)
    sa odgovarajućim boronskim kiselinama ili estrima boronskih kiselina formule 3
    pri čemu R' je vodonik ili niži alkil, da bi se dobila jedinjenja formule I
    pri čemu R je vodonik, i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ili u jedinjenja formule I, pri čemu R je tritijum; ili b) spajanje jedinjenja formule 4
    sa odgovarajućim fluorinacionim reagensima odabranim od kalijum fluorida ili tetrabutilamonijum fluorida, da bi se dobila jedinjenja formule I
    pri čemu supstituent R je vodonik i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ili u jedinjenja formule I, pri čemu R je tritijum c) za formiranje jedinjenja formule I
    pri čemu R je vodonik, sa tritijumskim gasom u prisustvu katalista iridijuma, rutenijuma, rodijuma ili paladijuma u pogodnom rastvaraču, odabranim od dihlormetana, hlorbenzena, DMF-a, DMSO-a ili njihovih smeša da bi se dobilo jedinjenje formule I
    pri čemu R je tritijum, i ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ili d) rastvaranje jedinjenja formule 10
    u dimetilsulfoksidu i izlaganje sonikaciji pre kraja bombardovanja vodenim fluoridnim jonom [18] u jedinjenje formule
    i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
  4. 4. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 za upotrebu u vezivanju i snimanju tau agregata, beta-amiloidnih agregata ili alfa-sinukleinskih agregata.
  5. 5. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 za upotrebu u vezivanju i snimanju tau agregata kod pacijenata sa Alchajmerom.
  6. 6. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 za upotrebu u dijagnostičkom snimanju tau-agregata u mozgu sisara.
  7. 7. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  8. 8. Postupak za snimanje tau-agregatnih naslaga, koja su: - unos detektibilne količine preparata prema zahtevu 8 u sisara: - omogućavanje dovoljno vremena da se jedinjenje formule I poveže sa tau-agregatnim naslagama, i - detektovanje jedinjenja povezanog sa jednom ili više tau-agregatnih naslaga.
RS20180058A 2013-10-08 2014-10-06 Derivati diazakarbazola kao tau-pet-ligandi RS56777B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13187764 2013-10-08
EP14781169.9A EP3055308B1 (en) 2013-10-08 2014-10-06 Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands
PCT/EP2014/071283 WO2015052105A1 (en) 2013-10-08 2014-10-06 Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56777B1 true RS56777B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=49301396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180058A RS56777B1 (sr) 2013-10-08 2014-10-06 Derivati diazakarbazola kao tau-pet-ligandi

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10004817B2 (sr)
EP (1) EP3055308B1 (sr)
JP (1) JP6194416B2 (sr)
KR (1) KR101770531B1 (sr)
CN (1) CN105358558B (sr)
AR (1) AR097931A1 (sr)
AU (1) AU2014333996B2 (sr)
CA (1) CA2917191C (sr)
CL (1) CL2016000728A1 (sr)
CR (1) CR20150663A (sr)
DK (1) DK3055308T3 (sr)
EA (1) EA028483B1 (sr)
ES (1) ES2657121T3 (sr)
HR (1) HRP20180049T1 (sr)
HU (1) HUE035413T2 (sr)
IL (1) IL243249A0 (sr)
LT (1) LT3055308T (sr)
MA (1) MA38935B1 (sr)
MX (1) MX373153B (sr)
MY (1) MY190196A (sr)
NO (1) NO3055308T3 (sr)
PE (1) PE20160159A1 (sr)
PH (1) PH12016500249B1 (sr)
PL (1) PL3055308T3 (sr)
PT (1) PT3055308T (sr)
RS (1) RS56777B1 (sr)
SG (1) SG11201602786UA (sr)
SI (1) SI3055308T1 (sr)
TW (1) TWI513698B (sr)
UA (1) UA116164C2 (sr)
WO (1) WO2015052105A1 (sr)
ZA (1) ZA201509013B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2247558B2 (en) 2008-02-14 2024-07-03 Eli Lilly and Company Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
CN105358558B (zh) 2013-10-08 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 作为tau‑pet‑配体的二氮杂咔唑衍生物
HUE053939T2 (hu) 2014-05-13 2021-08-30 Hoffmann La Roche Deuterált heterociklikus vegyületek és képalkotó kontrasztanyagként való használatuk
EA036518B1 (ru) * 2015-02-02 2020-11-18 Юсб Байофарма Спрл Производные 9h-пирролодипиридина
US20180264146A1 (en) 2015-07-15 2018-09-20 Ac Immune S.A. Novel imaging compounds
EP3118202A1 (en) 2015-07-15 2017-01-18 AC Immune S.A. Dihydropyridopyrrole derivatives as tau-pet-ligands
KR102472003B1 (ko) * 2016-07-22 2022-11-29 에이씨 이뮨 에스에이 타우 단백질 응집체를 이미징하기 위한 화합물
WO2018015546A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Ac Immune S.A. Compounds for imaging tau protein aggregates
WO2018024642A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Ucb Biopharma Sprl 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives
WO2018024643A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Ucb Biopharma Sprl 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives
MX375720B (es) * 2016-09-09 2025-03-04 Hoffmann La Roche Proceso para preparacion de 2-(6-nitropiridin-3-il)-9h-dipirido[2,3-beta;3',4'-d]pirrol.
EP3743423A1 (en) 2018-01-24 2020-12-02 AC Immune SA Gamma-carboline compounds for the detection of tau aggregates
SG11202006543QA (en) 2018-01-24 2020-08-28 Ac Immune Sa Novel method of preparing an imaging compound
EP3743115A1 (en) * 2018-01-24 2020-12-02 AC Immune SA Diagnostic compositions for pet imaging, a method for manufacturing the diagnostic composition and its use in diagnostics
US20210041447A1 (en) 2018-01-24 2021-02-11 Ac Immune Sa Azacarboline compounds for the detection of tau aggregates

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8932557B2 (en) * 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
EP2247558B2 (en) * 2008-02-14 2024-07-03 Eli Lilly and Company Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
KR20110015699A (ko) 2008-06-11 2011-02-16 제넨테크, 인크. 디아자카르바졸 및 사용 방법
JP2011529086A (ja) * 2008-07-24 2011-12-01 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド Ａｄ病変を同定するために有用な造影剤
JP2012521988A (ja) 2009-03-23 2012-09-20 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド 神経学的障害を検知するためのイメージング剤
US8691187B2 (en) * 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
US20110183938A1 (en) 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
US20150368244A1 (en) * 2011-01-31 2015-12-24 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
CN105358558B (zh) * 2013-10-08 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 作为tau‑pet‑配体的二氮杂咔唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2657121T3 (es) 2018-03-01
CA2917191C (en) 2021-08-10
KR20160047552A (ko) 2016-05-02
AU2014333996B2 (en) 2018-03-15
PH12016500249A1 (en) 2016-05-16
US11058781B2 (en) 2021-07-13
EP3055308A1 (en) 2016-08-17
IL243249A0 (en) 2016-02-29
HUE035413T2 (en) 2018-05-02
KR101770531B1 (ko) 2017-08-22
CN105358558B (zh) 2017-09-26
HK1215574A1 (zh) 2016-09-02
DK3055308T3 (en) 2018-01-22
TW201520212A (zh) 2015-06-01
JP6194416B2 (ja) 2017-09-06
LT3055308T (lt) 2018-02-12
MX2016002234A (es) 2016-06-06
EA028483B1 (ru) 2017-11-30
JP2016534979A (ja) 2016-11-10
HRP20180049T1 (hr) 2018-02-09
PT3055308T (pt) 2018-01-18
MA38935A1 (fr) 2016-04-29
UA116164C2 (uk) 2018-02-12
EA201690515A1 (ru) 2016-07-29
US20180326099A1 (en) 2018-11-15
NZ714831A (en) 2021-09-24
PE20160159A1 (es) 2016-03-18
SG11201602786UA (en) 2016-05-30
CR20150663A (es) 2016-01-27
MX373153B (es) 2020-04-21
PH12016500249B1 (en) 2016-05-16
SI3055308T1 (en) 2018-03-30
US20160220712A1 (en) 2016-08-04
CA2917191A1 (en) 2015-04-16
CN105358558A (zh) 2016-02-24
TWI513698B (zh) 2015-12-21
CL2016000728A1 (es) 2016-11-11
EP3055308B1 (en) 2017-11-22
PL3055308T3 (pl) 2018-03-30
AU2014333996A1 (en) 2015-12-24
US10004817B2 (en) 2018-06-26
WO2015052105A1 (en) 2015-04-16
MA38935B1 (fr) 2016-12-30
AR097931A1 (es) 2016-04-20
ZA201509013B (en) 2016-10-26
NO3055308T3 (sr) 2018-04-21
MY190196A (en) 2022-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56777B1 (sr) Derivati diazakarbazola kao tau-pet-ligandi
CN105579453B (zh) 作为成像工具的咪唑并[1，2‑a]吡啶‑7‑胺类
CN111868062B (zh) 制备显像化合物的方法
NZ714831B2 (en) Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands
JP2026504445A (ja) タウイメージングのための新規化合物
JP2025541967A (ja) Ｔｄｐ－４３タンパク質症の診断のための新規化合物
HK1215574B (en) Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands
BR112016000622B1 (pt) Derivados de diazacarbazol como ligantes de tau-pet, seu processo de fabricação e preparação farmacêutica
HK1220201B (en) Imidazo[1,2-a]pyridin-7-amines as imaging tools