RS56791B1

RS56791B1 - Spiro-oksazoloni

Info

Publication number: RS56791B1
Application number: RS20180097A
Authority: RS
Inventors: Valerie Runtz-Schmitt; Patrick Schnider; Cosimo Dolente; Bernhard Fasching
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2013-12-19
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2018-04-30
Also published as: US10479796B2; US12162887B2; HK1223920A1; EA201691189A1; MY177313A; CN105814062B; KR20160098490A; UA117273C2; ZA201603221B; WO2015091411A1; NO3083633T3; ES2657994T3; US20200039997A1; PL3083633T3; TW201536790A; CA2932063C; EA029167B1; CN105814062A; HUE036203T2; IL245464B

Description

OPIS

Predmetni pronalazak obezbeđuje spiro-oksazolone, koji se ponašaju kao modulatori receptora V1a, u posebnom primeru kao antagonisti V1a receptora, njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u obliku medikamenata. Predmetna jedinjenja su korisna terapija koja deluje periferno i centralno na bolesti koje se manifestuju neodgovarajućim lučenjem vazopresina, pojavom anksioznosti, depresivnih poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja autističnog spektra, šizofrenije, agresivnog ponašanja i poremećaja ritma spavanja, naročito sindrom brze promene vremenske zone (džetleg).

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

Predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I),

pri čemu su supstituenti i varijable u skladu sa opisom u daljem tekstu i u zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Predmetna jedinjenja su antagonisti V1a receptora, korisni za lečenje poremećaja autističnog spektra.

Poznato stanje tehnike

Poznata su tri receptora vazopresina i sva tri pripadaju klasi I G proteinski spregnutih receptora. Receptor V1a se ekspresuje u mozgu, jetri, glatkim mišićnim ćelijama krvnih sudova, plućima, materici i testisima, receptori V1b ili V3 se ekspresuje u mozgu i hipofizi, receptor V2 se ekspresuje u bubrezima, gde reguliše reapsorpciju vode i ublažava antidiuretička dejstva vazopresina (Robben, i sar.)<1>. Jedinjenja koja su aktivna na receptoru V2 mogu da izazovu neželjena dejstva u pogledu zgrušavanja krvi.

Receptor oksitocina je srodan porodici receptora vazopresina i ublažava delovanje neurohormona oksitocina u mozgu i periferiji. Za oksitocin se veruje da ima centralna anksiolitička dejstva (Neumann)<2>. Stoga, antagonizam oksitocinskog receptora u centralnom nervnom sistemu može dovesti do anksiogenih dejstava, koja se smatraju nepoželjnim nuspojavama.

U mozgu, vazopresin deluje kao neuromodulator i, tokom stresa, koncentracija mu je povišena u amigdali (Ebner, i sar.)<3>. Poznato je da stresni životni događaji mogu da budu okidači velike kliničke depresije i anksioznosti (Kendler, i sar.)<4>i da obe bolesti imaju veoma visok procenat komorbiditeta, s tim što anksioznost često prethodi velikoj kliničkoj depresiji (Regier, i sar.)<5>. Receptor V1 se opsežno ekspresuje u mozgu, naročito u limbičkim strukturama mozga kao što je amigdala, bočnom septumu i hipokampusu koji imaju važnu ulogu u regulisanju anksioznosti. I zaista, V1a nokaut miševi pokazuju smanjeno anksiozno ponašanje tokom testova „uzdignuti plus lavirint”, „otvoreno polje” i „svetlo-tama” (Bielsky, i sar.)<6>. Inhibicija ekspresije receptora V1a pomoću ubrizgavanja antisens oligonukleotida u septum takođe uzrokuje smanjenje anksioznog ponašanja (Landgraf, i sar.)<7>. Vazopresin ili receptor V1a takođe su umešani u druge neuropsihološke poremećaje: genetskim istraživanjima je utvrđena povezanost između polimorfizma sekvence promotora humanog receptora V1a i poremećaja autističnog spektra (Yirmiya, i sar.)<8>, utvrđeno je da intranazalna primena vazopresina utiče na agresiju kod muškaraca (Thompson, i sar.)<9>, dok su nivoi vazopresina povišeni kod pacijenata koji boluju od šizofrenije (Raskind, i sar.)<10>i pacijenata sa opsesivno-kompulsivnim poremećajem (Altemus, i sar.)<11>.

Poremećaji autističnog spektra (Autistic Spectrum Disorders – ASD) predstavljaju klinički heterogene bolesti koje karakterišu izostanak socijalizacije i govora. ASD obuhvataju širok spektar abnormalnosti, uključujući istinsku nemogućnost uspostavljanja prisnih odnosa, bihevioralne anomalije u recipročnim socijalnim interakcijama, verbalnoj i neverbalnoj komunikaciji, ograničeni interes za okruženje koji se dovodi u vezu sa stereotipnim pokretima i ponovljenim ciklusima (Bourreau i sar, 2009)<12>. Dosadašnja istraživanja ukazuju na to da genetska predispozicija može da bude faktor, ali se u obzir moraju uzeti i uticaji životne sredine (Bourgeron, 2009)<13>. Za sada ne postoji efikasan biološki/farmaceutski tretman za ASD.

Suprahijazmatsko jezgro (Suprachiasmatic nucleus – SCN) predstavlja unutrašnji časovnik tela koji reguliše cirkadijalni ritam (ciklus budnosti i spavanja) i poznato je da je bogat vazopresinskim neuronima (Kalsbeek i sar. 2010)<14>, proizvodi i izlučuje vazopresin u skladu sa 24-časovnim cirkadijalnim ritmom (Schwartz i sar. 1983)<15>. Važno regulativno dejstvo vazopresina na cirkadijalni ritam nije bilo moguće demonstrirati prethodnim stanjem tehnike. Bratelborški pacov, vrsta pacova kojima prirodno nedostaje vazopresin usled genske mutacije, nema vidljive nedostatke u svom cirkadijalnom ritmu (Groblewski i sar. 1981)<16>. Injekcija vazopresina direktno u SCN hrčka nije imala uticaja na cirkadijalni ritam (Albers i sar.1984)<17>. Nasuprot tome, receptori vazopresina su uticali na unutrašnji časovnik na suptilniji način. Jamaguči i ostali (Yamaguchi et al (2013))<18>prikazali su da V1a nokaut miševi i V1a/V1b dvostruki nokaut miševi pokazuju brže prilagođavanje novim ciklusima svetla/tame nakon ubrzavanja ili odlaganja cirkadijalne faze, eksperiment koji je oponašao džetleg kod ljudi. Isti rezultat je dobijen nakon hronične administracije mešavine V1a i V1b antagonista malih molekula putem minipumpe direktno u SCN.

Detaljan opis pronalaska

Objekt predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, proces za proizvodnju pomenutih jedinjenja, medikamenti koji sadrže ta jedinjenja i njihove proizvode, kao i upotreba gorepomenutih jedinjenja u terapijama i/ili profilaktičkim tretmanima bolesti i poremećaja u vezi sa modulacijom receptora V1a, a naročito u vezi sa antagonizmom receptora V1a. Sledeći objekt pronalaska predstavlja obezbeđivanje selektivnih inhibitora receptora V1a, budući da se očekuje da selektivnost za receptore V1a pruži nisku mogućnost izazivanja gorepomenutih neželjenih dejstava.

Definicije opštih izraza korišćenih za opis primenjuju se nezavisno od toga da li se dati izraz pojavljuje sam ili u kombinaciji sa drugim grupama.

Izraz „C1-6-alkil”, sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava ugljovodonični radikal koji može biti nerazgranat ili razgranat, sa jednim granjanjem ili više granjanja, pri čemu se alkilna grupa uglavnom sastoji od 1 do 6 atoma ugljenika, na primer, metil (Me), etil (Et), propil, izopropil (i-propil), n-butil, i-butil (izobutil), 2-butil (sec-butil), t-butil (tert-butil), izopentil, 2-etil-propil, 1,2-dimetil-propil i sl. Karakteristične „C1-6-alkil” grupe imaju od 1 do 4 atoma ugljenika („C1-4-alkil”). Specifična grupa je metil.

Izraz „halogen-C1-6-alkil”, sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na C1-6-alkil kao što je ovde definisan, koji je supstituisan jednim ili višestrukim halogenom, u posebnom primeru 1-5 halogenom, u sledećem posebnom primeru 1-3 halogenom („halogen-C1-

3-alkil”), specifično 1-halogen ili 3-halogen. Karakteristični halogen je fluoro. Karakteristični „halogen-C1-6-alkil” je „fluoro-C1-6-alkil”. Primeri su CH2F, CHF2i CF3.

Izraz „hidroksi”, sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na –OH.

Izraz „halogen”, sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava hloro (Cl), jodo (I), fluoro (F) i bromo (Br).

Izraz „C1-6-alkoksi”, sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava ugljovodonični radikal -O-C1-6-alkil, koji može biti nerazgranat ili razgranat, sa jednim granjanjem ili više granjanja, pri čemu se alkilna grupa uglavnom sastoji od 1 do 6 atoma ugljenika, na primer, metoksi (OMe, MeO), etoksi (OEt), propoksi, izopropoksi (i-propoksi), n-butoksi, i-butoksi (izobutoksi), 2-butoksi (sec-butoksi), t-butoksi (tert-butoksi), izopentiloksi (i-pentiloksi) i sl. Karakteristične „C1-6-alkoksi” grupe imaju od 1 do 4 atoma ugljenika („C1-4-alkoksi”). Specifična grupa je OMe.

Termin „farmaceutski prihvatljive soli” se odnosi na one soli koje su pogodne za upotrebu prilikom kontakta sa ljudskim i životinjskim tkivom. Primeri pogodnih soli sa neorganskim i organskim kiselinama obuhvataju, bez ograničenja, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodničnu kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, sumpornu kiselinu, vinsku kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu i sl. Karakteristične kiseline su mravlja kiselina, trifluorsirćetna kiselina i hlorovodnična kiselina. Karakteristične su hlorovodnična kiselina, trifluorsirćetna kiselina i fumarna kiselina.

Izrazi „farmaceutski prihvatljivi nosač” i „farmaceutski prihvatljiva pomoćna supstanca” odnosi se na nosače i pomoćne supstance poput razblaživača ili ekscipijenata kompatibilnih sa drugim sastojcima formule.

Izraz „farmaceutska kompozicija” obuhvata proizvod koji sadrži specifične sastojke u unapred određenim količinama ili proporcijama, kao i svaki drugi proizvod koji, posredno ili neposredno, nastaje kombinacijom posebnih sastojaka u posebnim količinama. U posebnom primeru obuhvata proizvod koji sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka, i, po potrebi, nosač sa inertnim sastojcima, kao i svaki drugi proizvod koji, posredno ili neposredno, nastaje kombinacijom, kompleksiranjem ili agregacijom bilo koja dva sastojka ili više sastojaka, ili disocijacijom jednog ili više sastojaka, kao i drugim vrstama reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka.

Izraz „polovina koncentracije maksimalnog inhibitorskog dejstva” (IC50) predstavlja koncentraciju određenog jedinjenja potrebnu za dostizanje 50% inhibicije biološkog procesa in vitro. Vrednosti IC50mogu se logaritamski konvertovati u vrednosti pIC50(-log IC50), prema kojima više vrednosti ukazuju na eksponencijalnu veću potentnost. Vrednosti IC50ne predstavljaju apsolutne vrednosti, ali zavise od eksperimentalnih uslova, npr. primenjenih koncentracija. Vrednosti IC50mogu se konvertovati u apsolutnu konstantu inhibicije (Ki) pomoću Čeng-Prusofove (Cheng-Prusoff) jednačine (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Izraz „konstanta inhibicije” (Ki) predstavlja apsolutni afinitet vezivanje pojedinog inhibitora za receptor. Meri se pomoću testova za kompetitivno vezivanje i jednaka je koncentraciji na mestu gde bi određeni inhibitor zauzeo 50% receptora, ako nije prisutan kompetitivni ligand (npr. radioobeleženi ligand). Vrednosti Ki mogu se logaritamski konvertovati u vrednosti Pki(-log Ki), prema kojima više vrednosti ukazuju na eksponencijalnu veću potentnost.

Izraz „antagonist” označava jedinjenje koje smanjuje ili sprečava delovanje drugog jedinjenja kao što je definisano u, na primer, radu autora Gudmana (Goodman) i Gilmana (Gilman) The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. izdanje, strana 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. U posebnom primeru, antagonisti se odnose na jedinjenje koje smanjuje dejstvo agonista. „Kompetitivni antagonist” vezuje se za isto mesto receptora kao i agonist, ali ne aktivira receptor već blokira delovanje agonista. „Nekompetitivni antagonist” vezuje se za alosterno mesto (bez agonista) na receptoru kako bi sprečio aktivaciju receptora. „Reverzibilni antagonist” vezuje se nekovalentnom vezom za receptor, stoga se može „isprati”. „Ireverzibilni antagonist” vezuje se kovalentnom vezom za receptor i ne može se isprati niti njegovo mesto može zauzeti kompetitivni ligand.

„Terapeutski delotvorna količina” predstavlja količinu jedinjenja koja je, kada se primeni na ispitanika radi lečenja bolesti, dovoljna da ima potrebno dejstvo tokom lečenja. Terapeutski dovoljna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti koja se leči, ozbiljnosti bolesti koja se leči, godina i opšteg zdravlja ispitanika, načina i oblika primene leka, procene ordinirajućeg lekara ili veterinara, kao i od drugih faktora.

Izrazi „kao što je ovde definisano” i „kao što je ovde opisano”, kada se govori o varijabli, obuhvataju široku definiciju varijabilnih, kao i poželjnih, poželjnijih i najpoželjnijih definicija, ako ih ima.

Izrazi „lečenje”, „kontakt” i „reakcija” kada se govori o hemijskoj reakciji podrazumevaju dodavanje ili mešanje dva ili više reagenasa u odgovarajućim uslovima za dobijanje naznačenog i/ili željenog produkta. Treba uzeti u obzir da reakcija kojom se dobija naznačeni i/ili željeni proizvod možda neće rezultirati direktno kombinacijom dva reagensa koja su isprva dodata, tj. može postojati jedan ili više intermedijera koji se dobijaju iz smeše, što na kraju vodi formiranju naznačenog i/ili željenog proizvoda.

Izraz „aromatično” označava konvencionalno prihvaćenu ideju aromatičnosti definisanu u literaturi, tačnije u nomenklaturi organizacije IUPAC<19>.

Izraz „farmaceutski prihvatljivi ekscipijent” označava sve sastojke koji nemaju terapeutsko dejstvo i nisu toksični, poput dezintegratora, veziva, punila, rastvarača, pufera, agenasa za podešavanje toničnosti, stabilizatora, antioksidanasa, surfaktanata ili lubrikanata korišćenih u formulaciji farmaceutskog proizvoda.

Izrazi „autistični spektar” i „poremećaji autističnog spektra” sažimaju oboljenja klasifikovana kao pervazivni razvojni poremećaji koji uključuju, bez ograničenja, autizam, Aspergerov sindrom, pervazivni razvojni poremećaj ne drugačije određen (PDD-NOS), dečji disintegrativni poremećaj, Retov sindrom i Martin-Belov sindrom (fragilni X sindrom), naročito autizam. Ove poremećaje obično karakterišu smetnje u socijalizaciji, otežana komunikacija, stereotipna ili ponovljena ponašanja i zanimanja, kao i kognitivni zastoji.

Izraz „poremećaji ritma spavanja” sažimaju oboljenja klasifikovana kao poremećaje cirkadijalnog ritma, tj. prosečne 24-časovne cikluse koje organizam ponavlja, npr. ljudski organizam. Poremećaji ritma spavanja uključuju, bez ograničenja, prolazne poremećaje poput džetlega ili izmene režima spavanja usled posla, društvenih obaveza ili bolesti, kao i hronične poremećaje poput sindroma odložene faze spavanja (DSPS), vrsta odložene faze spavanja (DSPT), sindrom pomerene faze spavanja (ASPS) i neredovni ciklusi spavanja i buđenja.

Izraz „pri čemu samo jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N” znači da jedan maksimalni od X<1-4>je N, a preostali ostaci su svaki pojedinačni C-R<1>ili da su svi od X<1-4>pojedinačno C-R<1>.

Izraz „pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N” znači da jedan maksimalni od Y<1-4>je N, a preostali ostaci su svaki pojedinačni C-R<4>ili da su svi od Y<1-4>pojedinačno C-R<4>.

Detaljno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja opšte formule (I)

pri čemu

X<1>je C-R<1>ili N;

X<2>je C-R<1>ili N;

X<3>je C-R<1>ili N;

X<4>je C-R<1>ili N;

pri čemu samo jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N;

R<1>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, C1-6-alkila i C1-6-alkoksi;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

ili R<2>i R<3>zajedno su =O;

Y<1>je C-R<4>ili N;

Y<2>je C-R<4>ili N;

Y<3>je C-R<4>ili N;

Y<4>je C-R<4>ili N;

pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N;

R<4>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, halogen-C1-6-alkila, hidroksilne grupe, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi i Si(C1-6-alkil)3;

m je 1, 2 ili 3; i

n je 0 ili 1;

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule I kao što je ovde opisano, pri čemu

X<1>je C-H ili N;

X<2>je C-R<1>ili N;

X<3>je C-R<1>;

X<4>je C-H ili N;

pri čemu samo jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N;

R<1>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe i C1-6-alkila;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

ili R<2>i R<3>zajedno su =O;

Y<1>je C-H ili N;

Y<2>je C-R<4>ili N;

Y<3>je C-R<4>ili N;

Y<4>je C-H ili N;

pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N;

R<4>svaki zasebno je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe i C1-6-alkila;

m je 1; i

n je 1.

X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svi CH;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

ili R<2>i R<3>zajedno su =O;

m i n su 1;

Y<1>i Y<4>su CH; a

Y<2>i Y<3>su CF.

X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svi CH;

R<2>i R<3>predstavljaju H;

m i n su 1;

Y<1>i Y<4>su CH; a

Y<2>i Y<3>su CF.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na intermedijer jedinjenja formule I kao što je ovde opisano, pri čemu

X<1>je C-R<1>;

X<2>je C-R<1>;

X<3>je C-R<1>;

X<4>je C-R<1>ili NO;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil;

ili R<2>i R<3>zajedno su =O;

Y<1>je C-R<4>ili N;

Y<2>je C-R<4>ili N;

Y<3>je C-R<4>ili N;

Y<4>je C-R<4>ili N;

pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N;

m je 1, 2 ili 3; i

n je 0 ili 1;

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju CH, a X<4>je NO;

R<2>i R<3>predstavljaju C1-6-alkil;

m i n su 1; a

Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su svi CH.

X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju CH, a X<4>je NO;

R<2>i R<3>predstavljaju H;

m i n su 1; a

Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su svi CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<1>CH ili C-halogen.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<1>CH, C-Cl ili C-F.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<1>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<2>CH, C-halogen, C-C1-6-alkil, C-C1-6-alkoksi ili C-OH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<2>CH, C-Cl, C-CH3, C-OCH3ili C-OH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<2>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<3>CH, C-halogen, C-C1-6-alkil, C-C1-6-alkoksi ili C-OH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<3>CH, C-Br, C-Cl, C-F, C-CH3, C-OCH3ili C-OH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<3>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<4>CH, C-halogen ili C-C1-6-alkil.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<4>CH, C-Me ili C-F.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je X<4>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki X<1>, X<2>, X<3>i X<4>predstavlja CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki X<2>, X<3>i X<4>predstavlja CH, a X<1>je N.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano,pri čemu svaki X<1>, X<3>i X<4>predstavlja CH, a X<2>je N.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki X<1>, X<2>i X<4>predstavlja CH, a X<3>je N.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki X<1>, X<2>i X<3>predstavlja CH, a X<4>je N.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je R<2>H ili C1-6-alkil.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je R<2>H ili Me.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je R<2>H.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je R<3>H ili C1-6-alkil.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je R<3>H ili Me.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je R<3>H.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu su R<2>i R<3>zajedno =O.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu m predstavlja 1, a n je 0 ili 1.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu m predstavlja 1, a n je 1.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu m predstavlja 2, a n je 0 ili 1.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu m predstavlja 3, a n je 0.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<1>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<2>CH, C-halogen, C-C1-6-alkil, C-C1-6-alkoksi ili C-OH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<2>CH, C-F, C-CH3, C-OCH3ili C-OH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<2>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<3>CH, C-halogen, C-halogen-C1-6-alkil, C-C1-6-alkil, C-C1-6-alkoksi, C-OH ili Si(C1-6-alkil)3.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<3>is CH, C-CH2Cl, C-CH2F, C-CHF2, C-Cl, C-F, C-CH3, C-OCH3, C-OH ili C-Si(CH3)3.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<3>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je Y<4>CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>predstavlja CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki Y<1>, Y<3>i Y<4>predstavlja CH, a Y<2>je N.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu svaki X<1>, X<2>i X<3>predstavlja CH, X<4>je N, svaki R<2>i R<3>predstavljaju C1-

6-alkil, svaki R<2>i R<3>predstavlja C1-6-alkil, m i n su 1, a svaki Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>predstavljaju CH.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, odabrano iz grupe koja se sastoji iz:

(1R)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

(1S)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5,6-difluor-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5,6-dihidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5,6-dimetoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5,6-dimetil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5-hidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5-metoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-(5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-[(2R)-4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-[(2R)-5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-[(2S)-4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-[(2S)-5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-3-(trifluormetil)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[b]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(2-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(2-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(2-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(3,3'-dimetil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(3-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(4'-dimetil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(6-metil-1'H,1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(6-metil-1'H,3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(7,7-dimetil-1-oksid-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on,

2'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on,

2'-spiro[5H-furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-ilspiro[indan-2,5'-oksazol]-4'-on, 2'-spiro[7H-furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-ilspiro[indan-2,5'-oksazol]-4'-on, 3(hlormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

3-(difluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

3-(fluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

3'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on,

3'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on,

3-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

4'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1Hspiro[furo[3,4-b]piridin-3,4'-piperidin]-1-on,

4-fluoro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

4-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5,6-difluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

5,6-dihidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5,6-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

5-bromo-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5-hloro-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

5-fluoro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5-fluoro-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

5-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

6-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

6'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on,

6-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

6-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

6-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

6'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on,

6'-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on i

7-fluoro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on.

(+)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

(-)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

1'-(5,6-dimetoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3Hspiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

1'-[4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer A,

1'-[4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer B,

(-)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-1H,4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

(+)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(trifluormetil)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'

[1,3]oksazol]-4'-on,

2'-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

3-(hlormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

3-(fluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

3-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on,

4'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on,

5,6-dimetoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on,

5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on,

5-bromo-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

3'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7Hspiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on,

6-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, i

6'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on.

2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on i

2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je 5,6'-difluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on.

U određenom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za proizvodnju jedinjenja formule (I) što podrazumeva reakciju jedinjenja formule (II)

sa jedinjenjem formule (III);

pri čemu su n, m, R<2>, R<3>, X<1-4>i Y<1-4>u skladu sa definicijom formule (I) iz prethodnog teksta.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano kad god se dobijaju u skladu sa ovdedefinisanim procesom.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano za upotrebu u obliku farmaceutski aktivne supstance.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano za upotrebu u obliku farmaceutski aktivne supstance tokom terapija i/ili profilaktičkih tretmana bolesti i poremećaja koji se dovode u vezu sa antagonizmom receptora V1a.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule I kao što je ovde opisano za upotrebu u obliku farmaceutski aktivne supstance koja deluje periferno i centralno u uslovima neodgovarajućeg lučenja vazopresina, pojave anksioznosti, depresivnih poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja autističnog spektra, šizofrenije, agresivnog ponašanja i poremećaja ritma spavanja, naročito sindrom brze promene vremenske zone (džetleg).

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja formule I kao što je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance.

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja formule I kao što je ovde opisano za proizvodnju medikamenta koji deluje periferno i centralno u uslovima neodgovarajućeg lučenja vazopresina, pojave anksioznosti, depresivnih poremećaja, opsesivnokompulsivnog poremećaja, poremećaja autističnog spektra, šizofrenije, agresivnog ponašanja i poremećaja ritma spavanja, naročito sindrom brze promene vremenske zone (džetleg).

Određeno izvođenje predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za upotrebu jedinjenja kao što je ovde opisano koje deluje periferno i centralno u uslovima neodgovarajućeg lučenja vazopresina, pojave anksioznosti, depresivnih poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja autističnog spektra, šizofrenije, agresivnog ponašanja i poremećaja ritma spavanja, naročito sindrom brze promene vremenske zone (džetleg), a taj postupak se sastoji od davanja pomenutog jedinjenja formule I ljudskom biću ili životinji.

Osim toga, predmetni pronalazak obuhvata sve optičke izomere, npr. dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, racemske smeše, svih povezanih enantiomera i/ili tautomera, kao i njihove rastvore jedinjenja formule I.

Jedinjenja formule I mogu da sadrži jedan ili više asimetričnih centara i stoga mogu da se jave u obliku racemata, racemskih smeša, pojedinačnih enantiomera, smeša dijastereoizomera i pojedinačnih dijastereoizomera. Dodatni asimetrični centri mogu da se jave u zavisnosti od prirode različitih supstituenata na molekulu. Svaki takav asimetrični centar će nezavisno da proizvede dva optička izomera, a namera je da svi mogući optički izomeri i dijastereoizomeri u smeši, kao i čista i delimično prečišćena jedinjenja budu uključeni u opseg ovog pronalaska. Predmetni pronalazak ima za cilj da obuhvati sve takve izomerske oblike tih jedinjenja.

Nezavisna sinteza ovih dijastereoizomera ili njihova hromatografska separacija može se postići postupcima poznatim u struci odgovarajućom modifikacijom ovde priložene metodologije. Njihova apsolutna stereohemija može se utvrditi rendgenskom kristalografijom proizvoda kristalizacije ili intermedijera kristalizacije koji su, po potrebi, derivatizovani reagensom koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije. Po želji, racemske smeše jedinjenja mogu se odvojiti tako da se izoluju pojedinačni enantiomeri. Separacija se izvodi pomoću postupaka poznatih u struci, kao što je kuplovanje racemske smeše jedinjenja sa enantiomerski čistim jedinjenjem da bi se dobila dijastereomerska smeša, nakon čega sledi separacija pojedinačnih dijastereomera pomoću standardnih postupaka, kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija.

Jedinjenja formule I mogu se pripremiti u skladu sa sledećim procesima.

Procesi su detaljnije opisani u opštim šemama od A do H i opštim procedurama od I do XXIII.

Šema 1: Opšta šema A

Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti termalnom kondenzacijom sekundarnog amina formule (II) i 2-amino-oksazol-4-on formule (III). Sekundari amini formule (II) dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti u skladu sa postupcima poznatim u struci ili u skladu sa ovde navedenim opisom. 2-amino-oksazol-4-on formule (II) mogu se dobiti u skladu sa postupcima poznatim u struci ili u skladu sa ovde navedenim opisom. Sinteze jedinjenja formula (II) i (III) izložene su u opštim šemama od D do I u daljem tekstu. Opšta šema 1 je u daljem tekstu dodatno opisana opštom procedurom XXI.

Šema 2: Opšta šema B

Jedinjenja formule (V) mogu se dobiti reakcijom sekundarnog amina formule (II) i hloracetil-izocijanata (IV) u dihlormetanu i naknadno tretmanom urea-intermedijera 1,8-dijazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi (RT).

Šema 3: Opšta šema C

Jedinjenja formule (VII) i (VIII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (V) u skladu sa postupcima poznatim u struci, npr. uzastopnim tretiranjem jedinjenja formule (V) organskom bazom, poput litijum-diizopropilamida ili litijum-trimetilsilil-amida i 3-bromoprop-1-in (VI). Jedinjenja formule (I-a) mogu se pripremiti ciklizacijom jedinjenja formule (VII) sa alkinima formule (IX) u rastvaraču, kao što je 1,2-dihloretan i katalizatora, kao što je hloro(pentametilciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijum(II), na temperaturama između 0 °C i 75 °C. Jedinjenja formule (XI) mogu se pripremiti od jedinjenja formule (VII) u skladu sa postupcima poznatim u struci, npr. uzastopnim tretiranjem jedinjenja formule (VII) organskom bazom, poput litijumdiizopropilamida ili litijum-trimetilsilil-amida i bromocetonitrila (X). Jedinjenja formule (I-b) mogu se pripremiti ciklizacijom jedinjenja formule (XI) alkinima formule (IX) u rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu katalizatora, kao što je ciklopentadienilkobalt dikarbonil na temperaturama između 0 °C i 75 °C. Opšta šema 3 je u daljem tekstu dodatno opisana opštim procedurama XXII i XXIII.

Šema 4: Opšta šema D

Intermedijeri 2-amino-oksazol-4-on formule (III) mogu se pripremiti ciklizacijom alfahidroksi estra formule (XII) sa gvanidijum hidrohloridom (XIII) u alkoholu, poput tert-butanola, koristeći bazu, kao što je Kalijum tert-butoksid, i sredstvo za sušenje, kao što je molekularno sito 4A. Opšta šema 4 je u daljem tekstu dodatno opisana opštom procedurom XX.

Šema 5: Opšta šema E

Alfahidroksi ester intermedijeri formule (XII) mogu se pripremiti tretiranjem cijanohidrina intermedijera formule (XV), (XVI) ili mešavine oba, a pripremaju se u skladu sa postupcima i pomoću početnog materijala dobro poznatih u struci u standardnim uslovima poput mešanja u smeši rastvarača poput metanola ili etanola i koncentrisane hlorovodonične kiseline. Alternativno, intermedijeri formule (XII) mogu se dobiti tretiranjem jedinjenja formule (XV), (XVI) ili mešavine oba u uslovima Pinerove reakcije praćene tretiranjem imidat intermedijera vodom. Cijanohidrini formule (XV) ili (XVI) mogu se pripremiti postupcima i pomoću početnih materijala dobro poznatih u struci, npr. tretiranjem ketona formule (XIV) trimetilsilil-cijanidom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi u prisustvu katalizatora kao što je bakar-triflat. Alternativno, intermedijeri formule (XV) mogu se pripremiti tretiranjem ketona formule (XIV) aceton-cijanohidrinom u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na sobnoj temperaturi u prisustvu katalizatora, kao što je lantanum-(III)-triizopropoksid ili vodonik-cijanidom, koji se mogu dobiti in situ od cijanidne soli, kao što je kalijum-cijanid ili natrijum-cijanid, i kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina. Intermedijeri alfa hidroksilne kiseline formule (XVII) mogu se pripremiti tretiranjem cijanohidrina formule (XV), (XVI) ili mešavine oba u kiselini poput koncentrisane hidrohlorne kiseline, Intermedijeri estera alfa hidroksilne kiseline formule (XII) mogu se pripremiti tretiranjem intermedijera alfa hidroksilne kiseline formule (XVII) esterifikacijom u alkoholu, poput metanola ili etanola, i u prisustvu katalitičke količine kiseline kao što je koncentrisana sumporna kiselina. Opšta šema 5 je u daljem tekstu dodatno opisana opštim procedurama od XV do XVIII.

Šema 6: Opšta šema F

Intermedijeri diestera malonske kiseline formule (XX) mogu se dobiti alkilacijom malonskog estra dostupnog u prodaji sa intermedijerom formule (XIX) (pri čemu je LG preneta grupa, poput halogena ili sulfonila), koji je dostupan u slobodnoj prodaji ili se dobija postupcima poznatim u struci. Intermedijeri monoestera malonske kiseline formule (XXI) mogu se pripremiti deprotekcijom intermedijera formule (XX) postupcima poznatim u struci, kao što je tretiranje trifluorsirćetnom kiselinom u dihlormetanu na sobnoj temperaturi. Intermedijeri indan-2-karboksilne kiseline formule (XXII) pripremaju se dekarboksilacijom intermedijera formule (XXI) u rastvaraču poput dimetilsulfoksida u prisustvu vode i litijum-hlorida na 180 °C. Intermedijeri alfahidroksi estra formule (XII) mogu se dobiti tretiranjem intermedijera formule (XXII) bazom poput litijum-diizopropilamida ili litijum bis-(trimetilsilil)-amida u rastvaraču poput tetrahidrofurana praćeno alfahidroksilacijom pomoću kamforsulfonil oksaziridina. Opšta šema 6 je u daljem tekstu dodatno opisana opštim procedurama XIII, XIV i XIX.

Šema 7: Opšta šema G

Indan-2-on intermedijeri formule (XIV) mogu se dobiti intramolekularnom ciklizacijom dijazoketona, u prisustvu rodijuma kao katalizatora, formule (XXIV) koji se može dobiti tretiranjem acilnog hlorida formule (XXIII) trimetilsilil-diazometanom u acetonitrilnu na 0 °C. Opšta šema 7 je u daljem tekstu dodatno opisana opštom procedurom X.

Šema 8: Opšta šema H

Intermedijeri amina formule (II) mogu se pripremiti u skladu sa niženavedenim opisom: Reakcija ukrštenog kuplovanja aromatičnog halida formule (XXV), koji je dostupan u slobodnoj prodaji ili se priprema postupcima poznatim u struci, sa estrom boronske kiseline formule (XXVI) u prisustvu paladijuma kao katalizatora, npr. formiran in situ od paladijum-acetata i trifenilfosfina i neorganske baze, kao što je kalijum-karbonat, dobija se derivat tetrahidropiridina formule (XXVII). Jedinjenja formule (XXVII) mogu se ciklizovati jodom i srebro-(I)-oksidom u smeši 1,4-dioksana i vode ili jodom i kalijum-jodidom u smešti vode i acetonitrila radi dobijanja spirojodo-piperidina formule (XXVIII). Jedinjenja formule (XXIX) mogu se dobiti u hidrogenilitičkim uslovima, npr. koristeći vodonični gas u prisustvu paladijuma na uglju i organske baze, kao što je trietil-amin, ili koristeći tri-n-butiltin hidride i inicijatora radikala, poput azobisizobutironitrila. Deprotekcijom N-Boc jedinjenja formule (XXIX) u kiselim uslovima, npr. hlorovodonik u 1,4-dioksanu ili trifluorsirćetnoj kiselini u dihlormetanu, daje intermedijere amina formule (II). Opšta šema 8 je u daljem tekstu dodatno opisana opštim procedurama od I do IV i VIII do IX.

Šema 9: Opšta šema I

Intermedijeri amina formule (II), (Il-a) i (Il-b) mogu se pripremiti u skladu sa niženavedenim opisom: Dvostruka litijacija derivata 2-bromobenbenzojeve kiseline formule (XXXIII) putem deprotonacije i brom-litijumske razmene sa alkillitijumskim reagensom i naknadnim dodavanjem na 1-benzilpiperidin-4-on (XXX), što dovodi do derivata spironolaktona formule (XXXIV). Jedinjenja formule (XXXIV) mogu se redukovati direktno pomoću borana ili postepeno procedurom za uzastopni tretman sa diizopropilalumin-hidrid, anhidrida sirćetne kiseline u prisustvu piridina i 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, i trietilsilina u prisustvu borontrifluorida za dobijanje jedinjenja formule (XXXVII). Dvostruka metalacija derivata benzilalkohola supstituisanog 2-bromoarilom formule (XXXV), koji je dostupan u slobodnoj prodaji ili se priprema postupcima poznatim u struci, putem O-deprotonacije i razmene bromin-metala sa magnezijumom, ili Grinjarovim ili alkillitijumskim reagensima, kao i naknadnim dodavanjem na 1-benzilpiperidin-4-on (XXX) koje vodi do derivata diola formule (XXXVI). Ciklizacija derivata diola formule (XXXVI) sa metansulfonil-hloridom pomoću baze, kao što je trietilamin, što vodi do spiroderivata formule (XXXVII). Tretiranje jedinjenja formule (XXXI), koja su dostupna u slobodnoj prodaji ili pripremljena postupcima dostupnim u struci, sa izopropilmagnezijumhloridom dovodi do formacije Grinjarovih reagenasa koji su dodati na karbonilnu komponentu 1-benzilpiperidin-4-on (XXX) radi formiranja jedinjenja formule (XXXII). Tretiranje jedinjenja formule (XXXII) ugljen-monoksidom u prisustvu paladijuma kao katalizatora, npr. dobijenog in situ od paladijum-acetata i trifenilfosfina, i aminske baze radi formiranja jedinjenja spironolaktona formule (XXXIV). Derivati amina formule (II), (II-a) i (Il-b) dobijaju se hidrogenolitičkom N-debenzilacijom u prisustvu paladijuma kao katalizatora od jedinjenja formula (XXXIV) i (XXXVII), datim redom. Opšta šema 9 je u daljem tekstu dodatno opisana opštim procedurama od VI do VII.

Šema 10: Opšta šema J

Jedinjenja formule (I-d) i (I-e) mogu se pripremiti u skladu sa niženavedenim opisom: Intermedijer azot-oksida formule (XXXVIII) može se dobiti tretiranjem jedinjenja formule (I-c) odgovarajućim oksidujućim agensom, kao što je meta-hloroperoksibenzojeva kiselina, u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan na sobnoj temperaturi. Intermedijer azot-oksida formule (XXXVIII) može se naknadno zagrevati u višku anhidrida sirćetne kiseline u prisustvu 2,4,6-trimetilpiridina praćeno tretmanom natrijum-metoksidom u katalitičkoj količini u metanolu na sobnoj temperaturi za dobijanje smeše jedinjenja formule (I-d) i jedinjenja formule (I-e), koja se mogu odvojiti odgovarajućim postupkom kao što je hromatografija ili kristalizacija. Alternativno, O-acetilacilni prekursori jedinjenja formule (I-d) i (I-e) može se odvojiti odgovarajućim postupkom kao što je hromatografija ili kristalizacija pre tretiranja natrijummetoksidom u metanolu.

Povezane farmaceutski prihvatljive soli sa kiselinama mogu se dobiti standardnim postupcima poznatim stručnjacima za ovu oblast, npr. razlaganjem jedinjenja formule I u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dioksan ili THF, i dodavanjem odgovarajuće količine povezane kiseline. Proizvodi se obično mogu izolovati filtracijom ili hromatografijom. Konverzija jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so sa bazom može se sprovesti tretiranjem takvih jedinjenja takvom bazom. Jedan od mogućih postupaka za dobijanje takvih soli predstavlja npr. dodavanje 1/n ekvivalentne bazne soli kao što je M(OH)n, pri čemu je M = metal ili katjon amonijuma, a n = broj anjona hidroksida, u rastvor jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču (npr. etanol, smeša etanola i vode, smeša tetrahidrofurana i vode) i uklanjanje rastvarača evaporacijom ili liofilizacijom.

Do sada, budući da njihova priprema nije opisana u primerima, jedinjenja formule I, kao i svi njihovi intermedijerni proizvodi, mogu se pripremiti u skladu sa analognim postupcima ili u skladu sa postupcima izloženim u daljem tekstu. Početni materijali su dostupni u slobodnoj prodaji, poznati u struci ili se mogu pripremiti postupcima poznatim u struci ili analogno tome.

Treba uzeti u obzir da jedinjenja opšte formule (I) predmetnog pronalaska mogu biti derivatizovana u funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matično jedinjenje in vivo.

Farmakološki testovi

Humani receptor V1a je kloniran RT-PCR od RNK ljudske jetre. Kodirajući region gena (sekvenca) je podkloniran u vektoru ekspresije nakon sekvenciranja radi potvrde identiteta amplificirane sekvence. Sprovođene su studije vezivanja kako bi se demonstrirao afinitet jedinjenja predmetnog pronalaska sa humanim receptorom V1a. Ćelijske membrane su preuzete od HEK293 ćelija tranzijentno transfektovane vektorom ekspresije i uzgajane u 20-litarskim posudama za fermentaciju uz praćenje odgovarajućeg protokola.

Količina od 50 g ćelija je ponovno potopljena u 30 ml sveže pripremljenog ledeno hladnog pufera za liziranje (50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2prilagođen na pH= 7,4 kompletan koktel inhibitora proteaze (Roche Diagnostics)). Homogenizovan u uređaju Polytron tokom jednog minuta i izlagan zvučnim talasima na ledu dva puta po dva minuta pri intenzitetu od 80% (Vibracell sonicator). Pripremljena količina je centrifugirana tokom 20 minuta pri 500 g na 4 °C, kuglice su odbačene, a supernatant centrifugiran tokom jednog sata pri 43.000 g na 4 °C (19.000 rpm). Kuglice se ponovo potapaju u 12,5 ml pufera za liziranje i 12,5 ml 20-procentne saharoze, pa se zatim homogenizuju u uređaju Polytron tokom jednog do dva minuta. Koncentracija proteina se utvrđuje Bradfordovom metodom, a alikvoti se čuvaju na -80 °C do sledeće upotrebe. Za studije vezivanja pomešano je 60 mg itrijum-silikatnih SPA granula (Amersham) i alikvot membrana u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) i ostavljeno 15 minuta da se meša. Količina od 50 µl granula / membranske smeše se zatim dodaje u svako od 96 udubljenja na ploči za uzorke, praćeno sa 50 µl od 4 nM 3H-Vazopresin (American Radiolabeled Chemicals). Za merenje ukupnog vezivanja dodaje se 100 µl pufera za vezivanje u pomenutu ploču za uzorke, za nespecifično vezivanje dodaje se 8,4 mM hladnog vazopresina i za testiranje jedinjenja dodaje se 100µl razblažene količine svakog jedinjenja u dvoprocentnom DMSO. Ploča je inkubirana sat vremena na sobnoj temperaturi, centrifugirana tokom jednog minuta pri 1000 g i prebrojana pomoću sistema Packard Top-Count. Nespecifična vezivanja se uklanjanju iz svakog udubljenja ploče za uzorke, a podaci se normalizuju do maksimalnog specifičnog vezivanja na 100%. Kako bi se izračunalo IC 50, kriva se prilagođava pomoću nelinearnog modela regresije (XLfit), a Kise izračunava pomoću Čeng-Prusofove (Cheng-Prussoff) jednačine.

Niženavedeni reprezentativni podaci pokazuju antagonističku aktivnost nasuprot humanog receptora V1ajedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom:

Tabela 1: pKi vrednosti odabranih primera Farmaceutske kompozicije

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao terapeutski aktivne supstance, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, primena može da se obavlja i rektalno, npr. u obliku supozitorija ili parenteralno, npr. u obliku injekcija.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima u proizvodnji farmaceutskih preparata. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači lekovitih supstanci za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. Međutim, u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci, u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nisu potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljna ulja i slično. Odgovarajući nosači supozitorija su, na primer, prirodna ili kaljena ulja, voskovi, masti, polu- tečni ili tečni polioli i slično.

Pored toga, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance, kao što su konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.

Medikamenti koji sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom, kao i proces njihove proizvodnje, koji se sastoji od uvođenja jednog ili više jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i, po želji, jednu ili više terapeutski vrednu supstancu, u primenu u vidu galenskih preparata zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.

Doza može da varira u širokim granicama, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju oralne primene, doza za odrasle može da varira od približno 0,01 mg do približno 1000 mg po danu jedinjenja formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevna doza može da se daje u jednoj dozi ili podeljenim dozama i, takođe, gornja granica može da se premaši ako se utvrdi da za to postoje indikacije.

Niženavedeni primeri predstavljaju predmetni pronalazak bez ograničenja, ali služe isključivo kao primer. Farmaceutski preparati sadrže približno 1 mg – 500 mg, u posebnom primeru izvođenja 1 mg – 100 mg jedinjenja formule I. Niženavedeni su primeri kompozicija u skladu sa predmetnim pronalaskom:

Primer A

Tablete sledeće kompozicije se proizvode na uobičajen način:

Tabela 2: moguća kompozicija tableta

Proizvodni postupak

1. Izmešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulirati prečišćenom vodom.

2. Osušiti granule na 50 °C.

3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.

4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta; komprimovati odgovarajućom presom.

Primer B-1

Kapsule sledeće kompozicije se proizvode:

Tabela 3: moguća kompozicija sastojaka kapsula

Proizvodni postupak

1. Mešati stavke 1, 2, i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.

2. Dodati stavke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.

3. Napuniti odgovarajuće kapsule.

Jedinjenje formule I, laktoza i kukuruzni skrob se prvo mešaju u aparatu za mešanje, a zatim se prebacuju u mašinu za usitnjavanje. Smeša se vraća u aparat za mešanje; dodaje se talk i temeljno meša. Smeša se mašinski ubacuje u odgovarajuće kapsule, npr. tvrde želatinske kapsule.

Primer B-2

Meke želatinske kapsule sledeće kompozicije se proizvode:

Tabela 4: moguća kompozicija sastojaka meke želatinske kapsula

Tabela 5: moguća kompozicija sastojaka meke želatinske kapsula

Proizvodni postupak

Jedinjenje formule I se rastvara u toploj otopini drugih sastojaka, pa se smešom pune meke želatinske kapsule odgovarajuće veličine. Punjena meka želatinska kapsula se tretira u skladu sa uobičajenim procedurama.

Primer C

Supozitorije sledeće kompozicije se proizvode:

Tabela 6: moguća kompozicija supozitorije

Proizvodni postupak

Sadržaj supozitorije se topi u staklenoj ili čeličnoj posudi, temeljno se meša, pa se hladi na 45 °C. Nakon toga, fino praškasto jedinjenje formule I se dodaje u otopinu i meša dok se potpuno ne sjedini. Smeša se sipa u kalupe supozitorija odgovarajuće veličine, ostavlja se da se hladi; supozitorije se zatim vade iz kalupa i pojedinačno pakuju u voštani papir ili metalnu foliju.

Primer D

Injekcioni rastvori sledeće kompozicije se proizvode:

Tabela 7: moguća kompozicija injekcionog rastvora

Proizvodni postupak

Jedinjenje formule I je rastvoreno u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor je filtriran, sipan u ampule uz odgovarajući višak i sterilisan.

Primer E

Kesice sledeće kompozicije se proizvode:

Tabela 8: moguća kompozicija kesice

Proizvodni postupak

Jedinjenje formule I se meša sa laktozom, mikrokristalnom celulozom i natrijumkarboksimetil celulozom, pa se granulira smešom polivinilpirolidona u vodi. Granulat se meša sa magnezijum-stearatom i aromama, pa se puni u kesice.

Niženavedena je tabela skraćenica koje se koriste u ovom dokumentu.

Tabela 9: spisak skraćenica

Eksperimentalni deo

Niženavedeni primeri služe kao opis predmetnog pronalaska. Ne treba ih smatrati ograničenjima opsega predmetnog pronalaska, već služe isključivo kao primeri.

Piridinski intermedijeri formule (ΧΧV)

Piridinski intermedijer 1

(2-hloro-5-metilpiridin-3-il)metanol

Rastvoru 2-hloro-5-metilnikotinske kiseline (1,5 g, 8,6 mmol) i trietilamina (0,92 g, 1,3 ml, 9,1 mmol) u tetrahidrofuranu (24 ml) dodat je etil-hlorformat (0,98 g, 0,87 ml, 9,1 mmol) na 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je ukonjena nakon 5 minuta, a mešanje je nastavljeno tokom jednog sata. Čvrsta materija je uklonjena filtracijom i isprana tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrisan u vakuumu radi dobijanja grubo mešanog anhidrida. Rastvoru litijum-aluminijum hidrida (0,34 g, 9,1 mmol) u tetrahidrofuranu (18 ml) dodat je gorepomenuti mešani anhidrid u vidu rastvora u tetrahidrofuranu (9 ml) na -78 °C tokom približno 20 minuta. Mešanje je nastavljeno tokom dva sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (0,34 ml), 2 M vodenog rastvora natrijumhidroksida (0,34 ml) i ponovo vode (1,02 ml) na -70 °C. Kupka suvim ledom / acetonom je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom jednog sata. Talog je uklonjen filtracijom i ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrisan u vakuumu radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,1 g, prinos od 82%) u obliku bele čvrste materije, koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/e): 158 [(M+H)<+>].

Piridinski intermedijer 2

2-(3-bromopiridin-2-il)propan-2-ol

Rastvoru metil 3-bromopikolinat (5,0 g, 23 mmol) u tetrahidrofuranu (116 ml) dodavan je metilmagnezijum-hlorid kap po kap tokom 15 minuta, 3 M u tretrahidrofuranu (16 ml, 49 mmol) na 0-5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 30 minuta, a mešanje nastavljeno tokom jednog sata. Reakciona smeša je ugašena sa 2 M vodenog rastvora hidrogen-hlorida (23 ml, 46 mmol) i mešana tokom pet minuta. Rastvor je evaporisan. Ostatak je raspodeljen između tert-butil-metil etra (100 ml) i zasićenog rastvora amonijum-hlorida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 100-mililitarska dela tert-butil-metil etra. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 50 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / etil-acetatom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (4,2 g, 76%) u obliku svetložutog ulja čistoće 90% u skladu sa NMR. MS (m/e): 216, 218 [(M+H)<+>].

Piridinski intermedijer 3

2-(2-bromopiridin-3-il)propan-2-ol

Rastvoru 2,3-dibromopiridin (5,5 g, 23 mmol) u tetrahidrofuranu (77 ml) dodat je izopropilmagnezijum-hlorid, 2 M u tetrahidrofuranu (15 ml, 30 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 45 minuta. Brzim sipanjem, dodat je aceton (2,7 g, 3,4 ml, 46 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 16 sati, a zatim ugašena sa 2 M vodenog rastvora hlorovodonika (15 ml). Rastvor je evaporisan. Ostatak je raspodeljen između etil-acetata (100 ml) i vode (100 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog 100-mililitarskog dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani 50-mililitarskim zasićenim rastvorom amonijum-hlorida, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (2,4 g, 48%) u obliku svetlosmeđeg viskoznog ulja. MS (m/e): 216, 218 [(M+H)<+>].

Tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatni intermedijeri formule (XXVII)

Opšta procedura I: Suzukijevo kuplovanje

Rastvoru heteroaromatičnog jedinjenja formule (XXV), tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1,1 eq – 1,5 eq) i kalijumkarbonat (3 eq) u smeši 1,2-dimetoksietan/voda (0,2 M, 4:1) dodat je paladijum(II)acetat (0,05 eq) i trifenilfosfin (0,1 eq). Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C i mešana 6–24 časa. Reakciona smeša je podeljena između organskog rastvarača, kao što je etil-acetat ili tert-butilmetil etra i vode. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat formule (XXVII).

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 1

tert-butil 4-(3-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložutog viskoznog ulja s prinosom od 89% u skladu sa opštom procedurom XXVII od (2-hloro-5-metilpiridin-3-il)metanola i tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 305 (M+H)<+>.

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 2

tert-butil 4-(2-(2-(hidroksipropan-2-il)-piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja s prinosom od 35% u skladu sa opštom procedurom I od 2-(3-bromopiridin-2-il)propan-2-ol i tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 319 [(M+H)<+>].

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 3

Metil 2-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metil nikotinat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetlosmeđeg ulja s prinosom od 78% u skladu sa opštom procedurom I od metil 2-hloro-5-metilnikotinata i tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 333 [(M+H)<+>].

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 4

Metil 3-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metil pikolinat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku žute čvrste materije s prinosom od 74% u skladu sa opštom procedurom I od metil 3-bromo-5-metilpikolinata i tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 333 [(M+H<+>].

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 5

2-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metil-nikotinska kiselina

Reakciona smeša metil 2-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metilnikotinata (2,5 g, 7,5 mmol) u 1,4-dioksanu (38 ml) i 2 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida (38 ml, 75 mmol) mešana je tri sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je raspodeljena između etil-acetata (125 ml) i vode (10 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je acidifikovan dodavanjem 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (38 ml, 75 mmol) i ekstrahovan pomoću pet 125-mililitarskih delova etil-acetata. Kombinovani slojevi etil-acetata iz kiselog ekstrakta osušeni su preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran u n-heptanu (50 ml) i etil-acetatu (5 ml). Talog je prikupljen filtracijom, ispran n-heptanom i osušen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,5 g, 64%) u obliku svetložute čvrste materije. MS (m/e): 319 [(M+H)<+>].

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 6

3-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metil-pikolinska kiselina

Rastvor metil 3-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metil-pikolinat (1,0 g, 3,1 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) i 2 M vodeni rastvor natrijum-hidroksida (15 ml, 31 mmol) mešan je dva sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je raspodeljena između izopropil-acetata (50 ml) i vode (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je acidifikovan dodavanjem 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (15 ml, 31 mmol) i ekstrahovan pomoću pet 75-mililitarskih delova etil-acetata. Kombinovani slojevi etil-acetata iz kiselog ekstrakta osušeni su preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran u n-heptanu (20 ml) i etil-acetatu (2 ml). Talog je prikupljen filtracijom, ispran n-heptanom i osušen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,0 g, kvantitativni procenat) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 319 [(M+H)<+>].

tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat 7

2-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-metil-nikotinska kiselina

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele pene s prinosom od 30% u skladu sa opštom procedurom I od 2-hloro-56-metilnikotinske kiseline i tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 319 [(M+H)<+>].

Jodo-spiropiperidinski intermedijeri formule (XXVIII)

Opšta procedura II: Ciklizacija sa jodom i srebro-(I)-oksidom

Rastvoru tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat formule (XXVII) u 1,4dioksanu/vodi (0,05 M – 0,1 M, 7:1) dodaje se jod (1,5 eq) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodavanje male količine srebro-(I)-oksida (1,5 eq) praćeno je mešanjem 2–16 sati. Čvrsta materija je uklonjena filtracijom i isprana rastvaračem kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili etil-acetat. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je raspodeljen između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i neorganske vodene baze poput 1 M vodenog rastvora natrijum-karbonata. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora (sadrži 5-procentni do 10-procentni vodeni rastvor 40-procentnog natrijum-bisulfita) osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje jodo-spiropiperidin formule (XXVIII).

Opšta procedura II: Ciklizacija sa jodom i kalijum-jodidom

Rastvoru tert-butil 4-aril-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata formule (XXVII) u acetonitrilu (0,3 M) i 1 M vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (0,1 M) dodaje se jod (1,5 eq), a zatim 1 M vodenog rastvora kalijum-jodida na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2–24 sata, a zatim ekstrahovana pomoću tri dela organskog rastvarača poput etil-acetata ili tertbutil-metil etra. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora (sadrži 5-procentni do 10-procentni vodeni rastvor 40-procentnog natrijum-bisulfita) osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje jodo-spiropiperidin formule (XXVIII).

Jodo-spiropiperidinski intermedijer 1

tert-butil 3'-jodo-7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložute čvrste materije s prinosom od 94% u skladu sa opštom procedurom II od tert-butil 4-(2-(2-(hidroksipropan-2-il)-piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 445 [(M+H)<+>].

Jodo-spiropiperidinski intermedijer 2

tert-butil 3'-jodo-3-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku beličaste čvrste materije s prinosom od 85% u skladu sa opštom procedurom III od 2-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metil-nikotinske kiseline. MS (m/e): 389 [(M-C4H8)<+>].

Jodo-spiropiperidinski intermedijer 3

tert-butil 3'-jodo-3-metil-7-okso-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 75% u skladu sa opštom procedurom III od 3-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-metilpikolinske kiseline. MS (m/e): 445 [(M+H)<+>].

Jodo-spiropiperidinski intermedijer 4

tert-butil 3'-jodo-3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 14% u skladu sa opštom procedurom II od tert-butil 4-(3-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. MS (m/e): 431 [(M+H)<+>].

Jodo-spiropiperidinski intermedijer 5

tert-butil 3'-jodo-2-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 77% u skladu sa opštom procedurom III od 2-(1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-metilnikotinske kiseline. MS (m/e): 389 [(M-C4H8)<+>].

Spiropiperidinski intermedijeri formule (XXIX)

Opšta procedura IV: Hidrogenolitička dejodizacija

Jodo-spiropiperidinski intermedijer formule (XXVIII) (1 eq) rastvara se u rastvaraču poput etil-acetata (0,1 M). Laboratorijska boca se prazni dok rastvarač ne počne blago da penuša, pa se ponovo puni argonom nakon 10–30 sekundi. Procedura se ponavlja dva puta. Nakon dodavanja organske baze, poput trietilamina (1,5 eq), i katalizatora, poput paladijuma 10% na aktivnom uglju (0,1 eq – 0,5 eq), laboratorijska boca se ponovo prazni dok rastvarač ne počne da penuša, pa se ponovo puni vodonikom. Reakciona smeša se meša u vodoničnoj atmosferi od 1 bara tokom 24–72 sata. Katalizator se uklanja filtracijom iznad dekalita i ispira rastvaračem kao što je etil-acetat. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje spiropiperidinski intermedijer formule (XXIX).

Opšta procedura V: Dejodizacija pomoću tributilin-hidrida

Rastvoru jodo-spiropiperidinskog intermedijera formule (XXVIII) (1 eq) i azobisizobutironitrila (0,05 eq) u toluenu (0,1 M) dodaje se kap po kap tri-n-butiltin-hidride (3 eq) na 85 °C. Reakciona smeša se meša tokom 24–48 sati. Reakciona smeša se gasi pomoću 1 M vodenog rastvora kalijum-fluorida (5 eq) na sobnoj temperaturi, a mešanje se nastavlja tokom 24 sata. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog dela toluena. Kombinovani organski slojevi se prečišćavaju fleš hromatografijom za dobijanje spiropiperidina formule (XXIX).

Spiropiperidinski intermedijer 1

tert-butil 3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

a) tert-butil 4-hidroksi-4-(2-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat

Suspenziji tert-butil 3-metil-7-okso-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata (0,51 g, 1,61 mmol) u etanolu (8,0 ml) dodat je natrijum-borohidrid (0,13 g, 3,53 mmol) u malim delovima na sobnoj temperaturi. Mešanje je nastavljeno tokom 6 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (6 ml) i podeljena između etil-acetata (50 ml) i vode (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa nheptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (0,38 g, 73%) u obliku bele pene. MS (m/e): 323 [(M+H)<+>].

b) tert-butil 3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Rastvoru tert-butil 4-hidroksi-4-(2-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-3-il)piperidin-1-karboksilata (0,38 g, 1,2 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (0,007 g, 0,059 mmol) i trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) u tetrahidrofuranu (4,7 ml) dodat je metansulfonil-hlorid (0,092 ml, 1,2 mmol) na 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 5 minuta, a mešanje nastavljeno tokom pet sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i mešana tri sata. Čvrsta materija je uklonjena filtracijom i isprana tetrahidrofuranom. Natrijum-hidrid (0,062 g, 1,4 mmol) je dodat u filtrat na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (1 ml) i podeljena između etilacetata (50 ml) i 1 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (0,21 g, 57%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 305 [(M+H)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 2

tert-butil 3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja s prinosom od 77% u skladu sa opštom procedurom V od tert-butil 3'-jodo-3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 305 [(M+H)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 3

tert-butil 2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

a) tert-butil 4-hidroksi-4-(2-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvoru litijum-aluminijum hidrida (0,067 g, 1,8 mmol) u tetrahidrofuranu (3.6 ml) dodat je 1'-benzil-2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on (0,54 g, 1,8 mmol) kao rastvor u tetrahidrofuranu (1,8 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 10 minuta, a mešanje nastavljeno tokom 15 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (0,066 ml), 2 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida (0,066 ml) i ponovo vode (0,2 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Reakciona smeša je mešana tokom dva sata. Precipitat je uklonjen filtracijom i ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu za dobijanje smeše N-benzil- i des-benzil-di-ol intermedijera. Rastvor smeše i di-tert-butil dikarbonata (0,55 g, 2,5 mmol) u etanolu (17 ml) prečišćen je argonom. Dodat je paladijum, 10% na aktivnom uglju (0,18 g, 0,17 mmol). Laboratorijska boca je napunjena vodonikom i mešano 15 sati. Katalizator je uklonjen filtracijom iznad dekalita i ispran etanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / izopropanolom kao eluentom dala je di-BOC smešu intermedijera. Rastvoru di-BOC smeše intermedijera u 1,4-dioksanu (2 ml) dodat je rastvor 4 M vodonik-hlorida u 1,4-dioksanu (2,1 g, 2,0 ml, 8,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći. Rastvor je evaporisan. Suspenziji sirove 4-(2-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-3-il)piperidin-4-ol dihidrohloridne soli u dihlormetanu (3,6 ml) dodat je trietilamin (0,45 ml, 3,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešanje tokom 10 minuta propraćeno je dodavanjem di-tert-butil-dikarbonat (0,24 g, 1,1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 15 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana (40 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (20 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 40-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / izopropanolom dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene (0,14 g, 40%). MS (m/e): 327,5 [(M+H)<+>].

b) tert-butil 2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Rastvoru tert-butil 4-hidroksi-4-(2-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-3-il)piperidin-1-karboksilata (0,14 g, 0,43 mmol), katalitičke količine 4-(N,N-dimetilamino)-piridina i trietilamina (0,13 ml, 0,91 mmol) u tetrahidrofuranu (2,2 ml) dodat je metansulfonil-hlorid (0,034 ml, 0,43 mmol) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 5 minuta, a reakciona smeša je zagrejana na 70 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša je podeljena između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora natrijum-hidroksida (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa nheptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (0,015 g, 11%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 305 [(M+H)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 4

tert-butil 2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

a) tert-butil 4-hidroksi-4-(3-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-2-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvoru tert-butil 2-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata (0,36 g, 1,13 mmol) u etanolu (5,7 ml) dodat je natrijum-borohidrid (0,094 g, 2,49 mmol) u malim delovima na sobnoj temperaturi. Mešanje je nastavljeno tokom 19 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (3 ml), mešana jedan sat i podeljena između etil-acetata (40 ml) i vode (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 30-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (0,16 g, 43%) u obliku bele pene. MS (m/e): 323 [(M+H)<+>].

b) tert-butil 2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Rastvoru tert-butil 4-hidroksi-4-(3-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-2-il)piperidin-1-karboksilata (0,15 g, 0,47 mmol), katalitičkoj količini 4-(N,N-dimetilamino)-piridina i trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol) u tetrahidrofuranu (1,9 ml) dodat je metansulfonil-hlorid (0,037 ml, 0,47 mmol) na 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 5 minuta, a mešanje nastavljeno tokom dva sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između etilacetata (40 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 40-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / etil-acetatom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (0,11g, 75%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 305 [(M+H)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 5

tert-butil 7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku beličaste čvrste materije s prinosom od 24% u skladu sa opštom procedurom IV od tert-butil 3'-jodo-7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 319 [(M+H)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 6

tert-butil 3-metil-7-okso-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 83% u skladu sa opštom procedurom V od tert-butil 3'-jodo-3-metil-7-okso-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 319 [(M+H)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 7

tert-butil 2-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 95% u skladu sa opštom procedurom V od tert-butil 3'-jodo-2-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 263 [(M-C4H8)<+>].

Spiropiperidinski intermedijer 8

tert-butil 3-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 78% u skladu sa opštom procedurom V od tert-butil 3'-jodo-3-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 263 [(M-C4H8)<+>].

N-benzil spiropiperidinski intermedijeri formule (XXXIV)

Opšta procedura VI:

Rastvoru halogen-karboksilne kiseline formule (XXXIII) (1 eq) u tetrahidrofuranu (0,5 M) dodat je rastvor 1,6 M n-butilitijuma (2,05 eq) u n-heksanu na -78 °C. Nakon pet do 30 minuta, dodaje se 1-benzilpiperidin-4-on (1,0 eq). Reakciona smeša je mešana 30–60 minuta, a zatim ugašena sa 2 M vodenog rastvora hlorovodnika. Rashladna kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom jednog do dva sata. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i 0,5 M vodenog rastvora natrijumhidroksida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Smeša sirovog produkta je rastvorena u acetonu (0,1,– 0,3 M), kap po kap rastvora 4 M hlorovodonika u 1,4-dioksanu (2 eq) dodaje se na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen filtracijom, ispran acetonom i osušen u vakuumu kako bi se dobila čista spironolaktonska hidrohloridna so. So je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i 0,5 M – 1,0 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja radi dobijanja N-benzil spiropiperidinskog intermedijera formule (XXXIV)

N-benzilpiperidinski intermedijer 1

1'-benzil-4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao amorfna bezbojna čvrsta materija s prinosom od 10% u skladu sa opštom procedurom VI od 2-bromo-6-metilbenzojeve kiseline i 1-benzilpiperidin-4-on. MS (m/e): 308 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 2

1'-benzil-5,6-dimetoksi-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena s prinosom od 24% u skladu sa opštom procedurom VI od 2-bromo-4,5-dimetoksibenzojeve kiseline i 1-benzilpiperidin-4-on. MS (m/e): 354 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 3

1'-benzil-2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 21% u skladu sa opštom procedurom VI od 3-bromo-6-metilpikolinske kiseline i 1-benzilpiperidin-4-on. MS (m/e): 309 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 4

1'-benzil-6-metil-3H-spiro[furo[3,4-b]piridin-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 7% u skladu sa opštom procedurom VI od 4-bromo-6-metilnikotinske kiseline i 1-benzilpiperidin-4-on. MS (m/e): 310 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 5

1'-benzil-6-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 11% u skladu sa opštom procedurom VI od 5-bromo-2-hloroizonikotinske kiseline i 1-benzilpiperidin-4-on. MS (m/e): 329 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 6

1'-benzil-6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on

Suspenziji 1'-benzil-6-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on (0,60 g, 1,0 eq) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0) (0,021 g, 0,01 eq) u tetrahidrofuranu (3,1 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C, dodat je rastvor 2M dimetilcinka u toluenu (0,50 ml, 0,55 eq). Smeša je mešana četiri sata na 70 °C. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana i vodenog rastvora zasićenog natrijum-bikarbonata. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno s prinosom od 87% u obliku smeđe čvrste materije nakon prečišćavanja fleš hromatografijom. MS (m/e): 310 (M+H<+>).

N-benzilpiperidinski intermedijer 7

1'-benzil-4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]

a) 1-benzil-4-(2-(hidroksimetil)-3-metilfenil)piperidin-4-ol

Rastvoru litijum-aluminijum hidrida (0,27 g, 7,2 mmol) u tetrahidrofuranu (14 ml) dodat je 1'-benzil-4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (2,2 g, 7,2 mmol) kao rastvor u tetrahidrofuranu (7 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 10 minuta, a mešanje nastavljeno tokom 3 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (0,27 ml), 2 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida (0,27 ml) i ponovo vode (0,81 ml). Reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Precipitat je uklonjen filtracijom i ispran tetrahidrofuranom.

Filtrat je koncentrovan u vakuumu za dobijanje naslovnog jedinjenja (2.2 g, kvantitativni procenat) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 312 [(M+H)<+>].

b) 1-benzil-4-(2-(hlormetil)-3-metilfenil)piperidin-4-ol

Rastvoru tert-butil 1-benzil-4-(2-(hidroksimetil)-3-metilfenil-3-il)piperidin-4-ol (2,2 g, 7,2mmol), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (0,044 g, 0,36 mmol) i trietilamina (12 ml, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (29 ml) dodat je metansulfonil-hlorid (0,56 ml, 7,2 mmol) na 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 5 minuta, a mešanje nastavljeno tokom jednog sata. Reakciona smeša je zagrevana pri refluksu tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etilacetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa nheptanom / izopropanolom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (1,9 g, 64%) u obliku svetložutog viskoznog ulja čistoće približno 80% u skladu sa NMR. MS (m/e): 330 [(M+H)<+>]. c) 1'-benzil-4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]

Smeši natrijum-hidrida (0,33 g, 6,9 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodat je 1-benzil-4-(2-(hlormetil)-3-metilfenil)piperidin-4-ol (1,9 g, 5,7 mmol) u obliku rastvora u tetrahidrofuranu (5 ml ) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom 20 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (1 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C, pa podeljena između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim 30-mililitarskim delom slanog rastvora, sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (1,8 g, kvantitativni procenat) u obliku beličaste čvrste materije. MS (m/e): 294 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 8

1'-benzil-5,5-dimetil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]

a) 1-benzil-4-(3-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol

Rastvoru 2-(2-bromopiridin-3-il)propan-2-ol (2,4 g, 11 mmol) u tetrahidrofuranu (37 ml) dodat je n-butilitijum, 1,6 M u n-heksanu (15 ml, 23 mmol) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 10 minuta. U rastvor tetrahidrofurana (5 ml), brzim sipanjem je dodat 1-benzilpiperidin-4-on (2,5 g, 13 mmol). Suvi led / aceton je uklonjen nakon 30 minuta, a mešanje nastavljeno tokom 2 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 ml) i podeljena između etil-acetata (100 ml) i 1 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida (100 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 100-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / izopropanolom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje čistoće približno 10% – 20% u skladu sa NMR. Prečišćavanje Kugelrohr destilacijom (1 mbar – 2 mbar, 120 °C) dalo je naslovno jedinjenje (0,58 g, 11%) u obliku smeđe čvrste materije čistoće približno 80% u skladu sa NMR. MS (m/e): 327,5 [(M+H)<+>].

b) 1'-benzil-5,5-dimetil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]

Rastvoru 1-benzil-4-(3-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol (0,58 g, 1,8 mmol) i trietilamina (0,52 ml, 3,8 mmol) u tetrahidrofuranu (9,0 ml) dodat je metansulfonilhlorid (0,15 ml, 1,9 mmol). Reakciona smeša je mešana dva sata na sobnoj temperaturi i pet sati pri refluksu. Reakciona smeša je podeljena između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / izopropanolom dala je naslovno jedinjenje (0,22 g, 40%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije. MS (m/e): 309 [(M+H)<+>].

N-benzilpiperidinski intermedijer 9

1'-benzil-6-metil-3H-spiro[furo[3,4-b]piridin-1,4'-piperidin]

Rastvoru 1'-benzil-6-metil-3H-spiro[furo[3,4-b]piridin-1,4'-piperidin]-3-on (0,20 g, 1,0 eq) u dihlormetanu (7 ml) na -78 °C, dodat je diizobutilaluminijum-hidrid (1,3 ml, 2,0 eq). Smeša je mešana na -78 °C tokom jednog sata. Zatim su dodati piridin (0,16 ml, 3,0 eq), 4-(N,N-dimetilamino)-piridin (0,16 g, 2,0 eq) i anhidrid sirćetne kiseline (0,37 ml, 6,0 eq). Smeša je mešana na -78 °C tokom 12 sati, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je podeljena između 7,5 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i 5 ml zasićenog rastvora natrijum-kalijum-tartrata, a zatim mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum-bikarbonata, a zatim ekstrahovana pomoću dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući produkt acil-hemiacetal se, u svom obliku, koristi u sledećem koraku. Rastvoru acil-hemiacetal intermedijera (0,28 g, 1,0 eq) u dihlormetanu (10 ml) na sobnoj temperaturi dodat je trietilsilan (0,95 ml, 7,5 eq) i trifluorboran dietil-eterat (0,76 ml, 7,5 eq). Smeša je mešana na 40 °C 25 minuta. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i dihlormetana. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno nakon fleš hromatografije u obliku bele čvrste materije u prinosu od 39%. MS (m/e): 296 (M+H<+>).

N-benzilpiperidinski intermedijer 10

1'-benzil-6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]

Rastvoru 1'-benzil-6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on (0,20 g, 1,00 eq) u dihlormetanu (7 ml) na -78 °C, dodat je diizobutilaluminijum-hidrid (1,3 ml, 2,0 eq). Smeša je mešana na -78°C tokom jednog sata. Zatim su dodati piridin (0,16 ml, 3,0 eq), 4-(N,N-dimetilamino)-piridin (0,16 g, 2,0 eq) i anhidrid sirćetne kiseline (0,37 ml, 6,0 eq). Smeša je mešana na -78 °C tokom 12 sati, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je podeljena između 7,5 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i 5 ml zasićenog rastvora natrijum-kalijum-tartrata, a zatim mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum-bikarbonata, a zatim ekstrahovana pomoću dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući produkt acil-hemiacetal se filtrira kroz pojas silike, pa se, u svom obliku, koristi u sledećem koraku. Rastvoru acil-hemiacetal intermedijera (0,09 g, 1 eq) u dihlormetanu (4,7 ml) na sobnoj temperaturi dodat je trietilsilan (0,31 ml, 7,5 eq) i trifluorboran dietil-eterat (0,24 ml, 7,5 eq). Smeša je mešana 12 sati na 40 °C. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana i 1 M vodenog rastvora zasićenog natrijum-bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno nakon fleš hromatografije u obliku svetložutog ulja u prinosu od 32%. MS (m/e): 295 ([M+H]<+>).

Spiropiperidini formule (II)

Opšta procedura VII: Hidrogenolitička N-debenzilacija

Intermedijer formule (XXXIV) ili (XXXVII) (1 eq) rastvara se u rastvaraču kao što je etanol (0,1 M – 0,3 M). Laboratorijska boca se prazni dok rastvarač ne počne blago da penuša, pa se ponovo puni argonom nakon 10–30 sekundi. Ova procedura se ponavlja dva puta. Nakon dodavanja katalizatora, poput paladijuma 10% na aktivnom uglju (0,05 eq – 0,1 eq), laboratorijska boca se ponovo prazni dok rastvarač ne počne da penuša, pa se ponovo puni vodonikom. Reakciona smeša se meša u vodoničnoj atmosferi od 1 bara tokom dva do 48 sati. Katalizator se uklanja filtracijom iznad dekalita i ispira rastvaračem. Filtrat se koncentruje pod vakuumom radi dobijanja spiropiperidina formule (II).

Opšta procedura VIII: Deprotekcija N-Boc zaštićenih jedinjenja pomoću hlorovodonika

Rastvor intermedijera formule (XXIX) (1 eq) u 4 M rastvoru hlorovodonika (10 eq – 20 eq HC1) u 1,4-dioksanu meša se od šest do 24 časa. Reakciona smeša je raspodeljena između 1 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida i organskog rastvarača, npr. etil-acetata ili dihlormetana. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu radi dobijanja spiropiperidina formule (II).

Opšta procedura IX: Deprotekcija N-Boc zaštićenih jedinjenja pomoću trifluorsirćetne kiseline

Rastvor intermedijera formule (XXIX) (1 eq) u dihlormetanu (0,1 – 1,0 M) i trifluorsirćetnoj kiselini (10 eq – 20 eq) meša se od šest do 24 časa. Reakciona smeša je raspodeljena između 1 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida i organskog rastvarača, npr. etilacetata ili dihlormetana. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su sušeni iznad anhidrovanog natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu radi dobijanja spiropiperidina formule (II).

Spiropiperidin 1

4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 95% u skladu sa opštom procedurom VII od 1-benzil-4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on. MS (m/e): 218 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 2

5,6-dimetoksi-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 97% u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-5,6-dimetoksi-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on. MS (m/e): 264 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 3

3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 86% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 3-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 219 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 4

3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 72% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 3-metil-7-okso-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 219 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 5

2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 73% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 2-metil-5-okso-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 219 [(M+H)<+>]

Spiropiperidin 6

2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 95% u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on. MS (m/e): 219 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 7

6-metil-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje u kvantitativnom prinosu u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-6-metil-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on. MS (m/e): 220 ([M+H]<+>).

Spiropiperidin 8

6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-13,4'-piperidin]-1-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 82% u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on. MS (m/e): 219 ([M+H]<+>).

Spiropiperidin 9

6-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on i 4-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on

U 50-mililitarskoj laboratorijskoj boci s okruglim dnom (balon), 5-bromo-2-hloroizonikotinska kiselina (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 eq) pomešana je sa tetrahidrofuranom (18 ml) radi dobijanja smeđeg rastvora. U roku od deset minuta dodat je n-butlitijum (1,6 M u heksanu, 5,3 ml, 2,0 eq) na -78 °C. Nakon 10 minuta mešanja na -78 °C, dodaje se tert-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (0,84 g, 1,0 eq). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, a zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Dodato je 25 ml vode i 25 ml etil-acetata. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je acidifikovan na pH 1 pomoću koncentrovane hlorovodonične kiseline. Rezultujuća smeša je mešana na 100 ºC tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena, neutralizovana čvrstim natrijum-bikarbonatom i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno nakon prečišćavanja fleš hromatografijom s prinosom od 4% sa sadržajem od približno 10% regioizomernog 4-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on. MS (m/e): 239 ([M+H]<+>).

Spiropiperidin 10

4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 60% u skladu sa opštom procedurom VII od 1-benzil-4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]. MS (m/e): 204 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 11

3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 88% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 205 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 12

3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku viskoznog ulja s prinosom od 88% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 205 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 13

2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog ulja s prinosom od 85% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 205 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 14

2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin] dihidrohlorid

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 95% u skladu sa opštom procedurom VIII od tert-butil 2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 205 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 15

6-metil-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela smola u kvantitativnom prinosu u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-6-metil-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]. MS (m/e): 205 ([M+H]<+>).

Spiropiperidin 16

6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 96% u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-6-metil-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]. MS (m/e): 205 ([M+H]<+>).

Spiropiperidin 17

5,5-dimetil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 85% u skladu sa opštom procedurom VII od 1'-benzil-5,5-dimetil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]. MS (m/e): 219 [(M+H)<+>].

Spiropiperidin 18

7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije s prinosom od 92% u skladu sa opštom procedurom IX od tert-butil 7,7-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-karboksilata. MS (m/e): 219 [(M+H)<+>].

Dijazoketonski intermedijeri formule (XXIV)

Opšta procedura X:

Rastvoru intermedijera acilnog hlorida formule (XXIII) u acetonitrilu (0,5 M) dodaje se kap po kap rastvora 2,0 M trimetilsilil-dijazometana (2,1 eq) u n-heksanu na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 10 minuta, a mešanje nastavljeno do kraja reakcije (dva do 15 sati). Višak trimetilsilil-dijazometana se gasi sporim dodavanjem sirćetne kiseline (1 eq) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje dijazoketonski intermedijer formule (XXIV).

Dijazoketon 1

1-dijazo-3-(4-metilfenil)propan-2-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 92% u skladu sa opštom procedurom X od p-tolilacetil-hlorida i (trimetilsilil)-dijazometana. MS (m/e): 175 ([M+H]<+>).

Dijazoketon 2

1-dijazo-3-(4-metoksifenil)propan-2-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje s kvantitativnim prinosom u skladu sa opštom procedurom X od 3-metoksifenilacetil-hlorida i (trimetilsilil)-dijazometana. MS (m/e): 191 ([M+H]<+>).

Dijazoketon 3

1-dijazo-3-(3,4-dimetoksifenil)propan-2-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta tečnost u skladu sa opštom procedurom X od 3,4-dimetoksifenilacetil-hlorida i (trimetilsilil)-dijazometana. MS (m/e): 212 ([M+H]<+>).

Dijazoketon 4

1-(2-hloro-5-metoksifenil)-3-dijazopropan-2-on

Rastvoru 2-(2-hloro-5-metoksifenil) sirćetne kiseline (5,0 g, 24,9 mmol) u dihlormetanu (83 ml) dodat je tionil-hlorid (2,73 ml, 37,4 mmol) i katalitička količina N.N-dimetilformamida na 0 °C – 5 °C. Rashladna kupka je uklonjena nakon 10 minuta, a mešanje nastavljeno tokom 16 sati. Rastvarač je evaporisan radi dobijanja intermedijera sirovog 2-(2-hloro-5metoksifenil)acetil-hlorida. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija s prinosom od 63% u skladu sa opštom procedurom X od 2-(2-hloro-5-metoksifenil) acetil-hlorida i (trimetilsilil)-dijazometana. MS (m/e): 225 ([M+H]<+>).

2-indanon intermedijeri formule (XIV)

Opšta procedura XI:

Rastvoru rodijum (II) acetat-dimer (0,01 eq) u dihlormetanu (0,002 M) dodaje se rastvor dijazoketonskog intermedijera formule (XXIV) u dihlormetanu (0,2 M) kap po kap na temperaturama 0 °C – 5 °C. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom ili Kugelrohr destilacijom daje 2-indanon intermedijere formule (XIV).

2-indanon intermedijer 1

5-metil-1,3-dihidro-2H-inden-2-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 29% u skladu sa opštom procedurom XI od 1-dijazo-3-(4-metilfenil)propan-2-on. MS (m/e): 146 (M<+>).

2-indanon intermedijer 2

5-metoksi-1,3-dihidro-2H-inden-2-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 29% u skladu sa opštom procedurom XI od 1-dijazo-3-(3-metoksifenil)propan-2-on. MS (m/e): 163 ([M-H]<+>).

2-indanon intermedijer 3

5,6-dimetoksi-1H-inden-2(3H)-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta polučvrsta materija s prinosom od 45% u skladu sa opštom procedurom XI od 1-dijazo-3-(3,4-dimetoksifenil)propan-2-on. MS (m/e): 192 ([M]<+>).

2-indanon intermedijer 4

5,6-difluor-1,3-dihidro-2H-inden-2-on

Rastvoru 5,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (2,6 g, 16 mmol) u dihlormetanu (54 ml) dodat je Des–Martinov perjodinan (8,5 g, 20 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom sedam sati. Dietil-eter (250 ml) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno narednih 15 minuta. Precipitat je uklonjen filtracijom i ispran dietil-eterom. Filtrat je ispran jednim delom 150-mililitarskog vodenog rastvora zasićenog bikarbonata. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 150-mililitarska dela dietil-etra. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 150 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa nheptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (1,8 g, 69%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 167 ([M-H]-).

2-indanon intermedijer 5

4-hloro-7-metoksi-1H-inden-2

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija s prinosom od 21% u skladu sa opštom procedurom XI od 1-(2-hloro-5-metoksifenil)-3-dijazopropanon-2-on. MS (m/e): 195 ([M-H)-]).

Cijanohidrin intermedijeri formule (XV) i trimetilsilil-cijanohidrin intermedijeri formule (XVI)

Opšta procedura XV: Bakrom katalizovana reakcija

Rastvor 2-indanon intermedijera formule (XIV), trimetilsilil-cijanida (2,6 eq) i bakar (II) trifluormetansulfonata (0,01 eq) u dihlormetanu (0,5 M – 1,0 M) meša se na sobnoj temperaturi od 15 do 24 časa. Reakciona smeša se koncentruje do suvog stanja radi dobijanja trimetilsililcijanohidrin intermedijera formule (XVI). Sirovo naslovno jedinjenje formule (XVI) raspodeljuje se između organskog rastvarača poput dihlormetana i vode. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja radi dobijanja intermedijera formule (XVI). Tokom pripreme, trimetilsilil grupa rezultujućeg trimetilsilil-cijanohidrina može se delimično ili potpuno rascepiti radi dobijanja cijanohidrin intermedijera formule (XV).

Opšta procedura XVI: Lantanom katalizovana reakcija

Rastvor 2-indanon intermedijera formule (XIV), 2-hidroksi-2-metilpropanenitrila (1,5 eq) i lantan (III) izopropoksida (0,1 eq) u tetrahidrofuranu (0,5 M – 1,0 M) meša se na sobnoj temperaturi od 15 do 24 časa. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i vodenog rastvora zasićenog amonijum-hlorida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje cijanohidrin intermedijer formule (XXIV).

Cijanohidrin 1

2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje s kvantitativnim prinosom u skladu sa opštom procedurom XV od 2-indanona i trimetilsilil-cijanida. MS (m/e): 231 (M+)

Cijanohidrin 2

5-metil-2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 95% u skladu sa opštom procedurom XV od 5-metil-1,3-dihidro-2H-inden-2-on i trimetilsilil-cijanida.

Cijanohidrin 3

5-metoksi-2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje s prinosom od 97% u skladu sa opštom procedurom XV od 5-metoksi-1,3-dihidro-2H-inden-2-on i trimetilsilil-cijanida. MS (m/e): 261 (M+).

Cijanohidrin 4

5,6-difluor-2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 66% čistoće približno 70% (prema NMR) u skladu sa opštom procedurom XV od 5,6-difluor-1,3-dihidro-2H-inden-2-on i trimetilsilil-cijanida.

Cijanohidrin 5

5,6-dimetoksi-2-(trimetilsilil)oksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao tamnocrveno ulje s prinosom od 100% u skladu sa opštom procedurom XV od 5,6-dimetoksi-1H-inden-2(3H)-on i trimetilsilil-cijanida. MS (m/e): 291 ([M+]<+>).

Cijanohidrin 6

1-(trimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 74% u skladu sa opštom procedurom XV od 2,3-dihidro-1H-inden-1-on i trimetilsilil-cijanida.

Cijanohidrin 7

2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje s prinosom od 20% u skladu sa opštom procedurom XV od 3,4-dihidronaftalen-2(1H)-on i 2-hidroksi-2-metilpropanenitrila.

Cijanohidrin 8

1-(trimetilsililoksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 72% u skladu sa opštom procedurom XVI od 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-on, trimetilsilankarbonitrila i bakar-(II)-trifluormetansulfonat. MS m/e: 246 ([M+H]<+>).

Cijanohidrin 9

4-hloro-7-metoksi-2-(trimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje s kvantitativnim prinosom u skladu sa opštom procedurom XV od 4-hloro-7-metoksi-1H-inden-2(3H)-on i trimetilsilil-cijanida.

Intermedijeri estera malonske kiseline formule (XX)

Opšta procedura XII:

Smeši natrijum-hidrida (2,1 eq) u tetrahidrofuranu (1,0 M) dodaje se derivat malonata (1,1 eq) formule (XVIII). Reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Rastvor alkilirajućeg reagensa (1,0 eq) formule (XIX) dodaje se kap po kap u rastvor u tetrahidrofuranu (1,0 M). Reakciona smeša je mešana od jednog do 24 sata, a zatim ugašena vodenim rastvorom zasićenog amonijum-hlorida na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i vodenog rastvora zasićenog amonijumhlorida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje intermedijer formule (XX).

Intermedijer 1 estra malonske kiseline

2-tert-butil 2-etil 5,6-dimetil-1H-inden-2,2(3H)-dikarboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog ulja s prinosom od 86% od 1,2-bis(hlormetil)-4,5-dimetilbenzena i tert-butil etil-malonata u skladu sa opštom procedurom XII. MS (m/e): 263 ([M-C4H8]<+>).

Intermedijeri estera malonske kiseline formule (XXI)

Opšta procedura XIII:

Rastvoru jedinjenja formule (XX) u rastvaraču poput dihlormetana (0,1 M – 0,5 M) dodata je trifluorsirćetna kiselina (10 eq – 20 eq) na 0 °C – 5 °C. Rashladna kupka je uklonjena nakon 10–30 minuta, a mešanje nastavljeno tokom 16 sati do 24 sata. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili dihlormetana i vodenog rastvora zasićenog amonijum-hlorida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja radi dobijanja jedinjenje formule (XXI).

Malonska kiselina 1

2-(etoksikarbonil)-5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilna kiselina

Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku sive čvrste materije s prinosom od 95% od 2-tert-butil 2-etil 5,6-dimetil-1H-inden-2,2(3H)-dikarboksilat u skladu sa opštom procedurom XIII. MS (m/e): 261 ([M-H]-).

Intermedijeri 2-indankarboksilnih estera formule (XXII)

Opšta procedura XIV:

Rastvor jedinjenja formule (XXI), litijum-hlorida (2,1 eq) i vode (1,05 eq) u dimetilsulfoksidu (0,5 M) meša se na 180 °C tokom šest sati. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i 0,5 M vodenog rastvora hlorovodonika. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Rastvor sirove reakcione smeše u alkoholu, kao što je etanol ili metanol, meša se do refluksa uz katalitičku količinu sumporne kiseline tokom perioda od šest časova do 24 časa. Reakciona smeša se koncentruje do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje intermedijer formule (XXII).

2-indankarboksilni ester 1

Etil 5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje s prinosom od 85% od 2-(etoksikarbonil)-5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilna kiselina u skladu sa opštom procedurom XIV. MS (m/e): 218 ([M]<+>).

Alfahidroksi ester intermedijeri formule (XII) i (XVII)

Opšta procedura XVII: Hidroliza cijanohidrina sa vodenim rastvorom hlorovodnika.

Rastvor cijanohidrin intermedijera formule (XV) ili trimetilsilil-cijanohidrin intermedijera formule (XVI) u alkoholu, kao što je etanol ili metanol (0,3 M), i koncentrovane hlorovodonične kiseline (20 eq) refluksovana je od šest časova do 24 časa. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butil-metil etra i vode. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje alfahidroksi ester intermedijer formule (XII).

Opšta procedura XVIII: Hidroliza cijanohidrina u uslovima Pinerove reakcije

Rastvor cijanohidrin intermedijera formule (XV) ili trimetilsilil-cijanohidrin intermedijera formule (XVI) i alkohola, kao što je etanol ili metanol (1 eq) u 4M hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (4 eq – 10 eq), preko noći se čuva u zamrzivaču ili se tokom noći meša na -10 °C do -5 °C. Reakcionoj smeši se dodaje voda, a mešanje se nastavlja od jednog do četiri sata.

Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili tert-butilmetil etra i vode. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje alfahidroksi ester intermedijer formule (XII).

Opšta procedura XIX: Alfahidroksilacija 2-indankarboksilnih estera

Rastvoru intermedijera 2-indankarboksilnog estra formule (XXII) u tetrahidrofuranu (0,5 M – 1,0 M) dodaje se 1,0 M rastvor litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (1,1 eq) na -78 °C. Rashladna kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom 45 minuta na – 5 °C. Rastvor (1S)-(+)-(10-kamforsulfonil)oksaziridin (1,05 eq) kao rastvor u tetrahidrofuranu (0,65 M) dodaje se na najviše -55 °C. Reakciona smeša se meša tokom jednog do dva sata. Rashladna kupka je uklonjena, a reakciona smeša ugašena dodavanjem vodenog rastvora zasićenog amonijumhlorida na -20 °C. Reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etilacetata ili tert-butil-metil etra i 0,5 M vodenog rastvora hlorovodonika. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje alfahidroksi ester intermedijer formule (XII).

Alfahidroksi ester 1

Etil 2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

a) 2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Polutečna smeša 2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitrila (21,0 g, 90,8 mmol) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (75,6 ml, 908 mmol) mešana je sat vremena na sobnoj temperaturi i četiri sata na 100 °C. Reakciona smeša je razređena sa 50 ml vode. Topla kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom 15 sati. Talog je prikupljen filtracijom i ispran sa dva 50-mililitarska dela 1 M vodenog rastvora hlorovodonika. Vlažni talog je podeljen između etil-acetata (150 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (150 ml). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ekstrahovan pomoću dva 200-mililitarska dela vodenog rastvora 0,5 M natrijumhidroksida. Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani pomoću jednog 150-mililitarskog dela etil-acetata. Kombinovani vodeni slojevi su acidifikovani dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline (35 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 150-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani slojevi etil-acetata isprani su slanim rastvorom od 50 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran u dietil-etru (100 ml) tokom tri sata na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen filtracijom, ispran dietil-etrom i osušen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste materije. Kristalizacija vrelim etil-acetatom (90 ml) dala je naslovno jedinjenje (7,0 g, 43%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 177 ([M-H]-).

b) Etil 2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Rastvoru 2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilna kiselina (4,0 g, 22,4 mmol) u etanolu (74,8 ml) dodata je katalitička količina (tri kapi) sumporne kiseline na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 48 sati. Rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil-acetata (150 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-karbonata (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su isprani jednim 50-mililitarskim delom slanog rastvora, sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (4,5 g, kvantitativni procenat) u obliku bele čvrste materije.

Alfahidroksi ester 2

Etil 2-hidroksi-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

a) 2-hidroksi-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Rastvoru 5-metoksi-2-(trimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril (4,98 g, 19,1 mmol) u toluenu (12 ml) kap po kap je dodavan snažno izmešan vodeni rastvor hlorovodonične kiseline 25% (13,9 g, 12,4 ml, 95,3 mmol) na 85 °C – 90 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 20 časova, a zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je raspodeljena između izopropil-acetata (50 ml) i vode (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela izopropil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran u dietil-etru (50 ml). Čvrsta materija je uklonjena filtracijom i isprana dietil-eterom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen između tert-butil metil etra (50 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela vodenog rastvora 1 M natrijum-hidroksida. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog 100-mililitarskog dela tertbutil-metil etra. Kombinovani vodeni slojevi su acidifikovani dodavanjem 80 ml 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovan pomoću tri 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / 2-propanolom dala je naslovno jedinjenje (2,37 g, 60%) u obliku smeđe čvrste materije. MS (m/e): 207 ([M-H]-).

b) Etil 2-hidroksi-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Rastvoru 2-hidroksi-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilna kiselina (2,32 g, 11,1 mmol) u etanolu (37,1 ml) dodata je katalitička količina sumporne kiseline. Reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-karbonata (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija sa n-heptanom / etil-acetatom dala je naslovno jedinjenje (1,57 g, 60%) u obliku svetložutog viskoznog ulja. MS (m/e): 237 ([M+H]+).

Alfahidroksi ester 3

Metil 2-hidroksi-5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-6-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje s prinosom od 45% u skladu sa opštom procedurom XVII od 5-metil-2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitril.

Alfahidroksi ester 4

Etil 2-hidroksi-5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 30% u skladu sa opštom procedurom XIX od etil 5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata.

Alfahidroksi ester 5

Metil 5,6-difluor-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 46% u skladu sa opštom procedurom XVII od 5,6-difluor-2-[(trimetilsilil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitrila.

Alfahidroksi ester 6

Metil 2-hidroksi-5-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta materija s prinosom od 35% u skladu sa opštom procedurom XVIII od 5,6-dimetoksi-2-(trimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitrila.

Alfahidroksi ester 7

Metil 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje s prinosom od 91% u skladu sa opštom procedurom XVIII od 1-(trimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-karbonitrila. MS (m/e): 193 ([M+H]<+>).

Alfahidroksi ester 8

Metil 2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje s prinosom od 84% u skladu sa opštom procedurom XVIII od 2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karbonitrila.

Alfahidroksi ester 9

Metil 1-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje s prinosom od 87% u skladu sa opštom procedurom XVIII od 1-(trimetilsililoksi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-karbonitrila.

Alfahidroksi ester 10

Etil 4-hloro-2-hidroksi-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Rastvoru 4-hloro-7-metoksi-2-(trimetilsililoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-karbonitrila (1,01 g, 3,41 mmol) u toluenu (6,9 ml) dodata je hlorovodnična kiselina, 25% u vodi (2,22 ml, 17,1 mmol) na 90 °C. Reakciona smeša je mešana 15 sati. Topla kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom dva sata. Reakciona smeša je podeljena između etil-acetata (50 ml) i slanog rastvora (20 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim 20-mililitarskim delom slanog rastvora, sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja intermedijera sirove alfahidroksi kiseline(1,3 g, tamno smeđe boje). Smeša intermedijera alfahidroksi kiseline u etanolu (14 ml) i katalitičke količine sumporne kiseline mešana je na sobnoj temperaturi šest sati. Rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora 1 M natrijum-bikarbonata (50 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom sa n-heptanom / etil-acetatom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (0,169 g, 18%) u obliku smeđeg viskoznog ulja. MS (m/e): 270 ([M]<+>).

Alfahidroksi ester 11

Etil 2-hidroksi-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilat

Dvogrli balon zapremine 50 ml napunjen je etil 4-hloro-2-hidroksi-7-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilatom (0,169 g, 0,624 mmol) i etanolom (6,2 ml). Laboratorijska boca se prazni pri približnom pritisku od 110 mbar dok rastvarač ne počne blago da penuša, pa se ponovo puni argonom nakon 10 sekundi. Ova procedura se ponavlja dva puta. Nakon dodavanja paladijuma, 10% na aktivnom uglju (133 mg, 125 µmol, Eq: 0.2), laboratorijska boca je ispražnjena na 110 mbar, ponovo napunjena vodonikom i mešana 20 sati u vodoničnoj atmosferi od 1 bara. Katalizator je uklonjen filtracijom iznad dekalita i ispran etanolom. Rastvor je evaporisan. Ostatak je raspodeljen između etil-acetata (50 ml) i vode / slanog rastvora (1:1) (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etilacetata. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim 20-mililitarskim delom slanog rastvora, sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,147 g, kvantitativni procenat) u obliku svetlosmeđeg viskoznog ulja. MS (m/e): 236 ([M]<+>).

Intermedijeri 2-amino-oksazol-4-on formule (III)

Opšta procedura XX:

Smeša molekularnih sita 4Angstrom, gvanidijum hidrohloridom (1,6– 7 eq) i kalijum tertbutoksid u tert-butanolu meša se na sobnoj temperaturi tokom dva do 24 sata. Dodavanje alfahidroksi ester intermedijera formule (XII) praćeno je mešanjem tokom dva do 24 sata. Reakciona smeša je razređena smešom rastvarača, kao što je etil-acetat / 2-propanol (4:1) ili izopropil-acetat / 2-propanol (4:1). Čvrsta materija je uklonjena filtracijom. Filtrat je ispran vodom. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela smeše organskih rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Trituracijom rastvarača, kao što je etil-acetat ili izopropil-acetat dobija se intermedijer 2-aminooksazol-4-on formule (III).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 1

2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 75% u skladu sa opštom procedurom XX od etil 2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 203 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 2

2’-amino-5-metil-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 86% u skladu sa opštom procedurom XX od etil 2-hidroksi-5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 217 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 3

2'-amino-5,6-dimetil-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s kvantitativnim prinosom u skladu sa opštom procedurom XX od etil 2-hidroksi-5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 231 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 4

2’-amino-5,6-difluor-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 73% u skladu sa opštom procedurom XX od etil 2-hidroksi-5,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 239 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 5

2’-amino-5-metoksi-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 68% u skladu sa opštom procedurom XX od etil 2-hidroksi-5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 233 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 6

2'-amino-5,6-dimetoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 35% u skladu sa opštom procedurom XX od metil 2-hidroksi-5,6-dimetoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 264 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 7

2’-amino-2,3-dihidro-4’H-spiro[inden-1,5’-[1,3]oksazol]-4’-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa čvrsta materija s prinosom od 85% u skladu sa opštom procedurom XX od metil 1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 203 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 8

2'-amino-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[nafthalen-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 71% u skladu sa opštom procedurom XX od metil 2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksilata.

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 9

2’-amino-3,4-dihidro-2H,4’H-spiro[naftalen-1,5’-[1,3]oksazol]-4’-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 61% u skladu sa opštom procedurom XX od metil 1-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-karboksilata. MS (m/e): 217 ([M+H]<+>).

2-amino-oksazol-4-on intermedijer 10

2'-amino-4-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 69% u skladu sa opštom procedurom XX od etil 2-hidroksi-4-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-karboksilata. MS (m/e): 233 ([M+H]<+>).

Intermedijeri formule (V)

2-(1’H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-1’-il)-1,3-oksazol-4(5H)-on

Rastvoru 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] (7,9 g, 42 mmol) u dihlormetanu (250 ml) dodat je 2-hloracetil-izocijanat (5,0 g, 41,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana jedan sat na 22 °C. Tok reakcije je nadgledan pomoću LC/MS. Reakciona smeša je sipana u 250 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom (2 x 200 ml). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (500 ml) da bi se dobio bezbojan rastvor. Dodat je 1,8dijazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (13 ml, 83 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 minuta. Reakciona smeša je izlivena u 400 ml vodenog rastvora 1M hlorovodonika, pa ekstrahovana pomoću etil-acetata (1 x 500 ml) i dihloremetana (2 x 300 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Svetložuta sirova čvrsta materija je prečišćena precipitacijom od dihlormetana sa etil-acetatom dajući naslovno jedinjenje (5,7 g, prinos 50%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 273 ([M+H]<+>).

Intermedijeri formule (VIII)

5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on

Rastvoru 2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on (4,0 g, 15 mmol, 1,0 eq) u tetrahidrofuranu (107 ml) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (29 ml, 29 mmol, 2,0 eq) na -78 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -30 °C. Nakon 30 minuta, dodat je 3-bromoprop-1-in (4,9 ml, 44 mmol, 3,0 eq) na -78 °C. Rashladna kupka je uklonjena, a smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je izlivena u 25 ml 1 M vodenog rastvora hlorovodonika i ekstrahovana pomoću tri 25-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom sa n-heptanom / etil-acetatom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (2,7 g, 52%) u obliku žute čvrste materije. MS (m/e): 349 (M+H<+>).

Intermedijeri formule (VII)

5-(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on

U Šlenkovom balonu rastvoren je 2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on (5,0 g, 18 mmol, 1,0 eq) u tetrahidrofuranu (183 ml), pa se polako dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (18 ml, 18 mmol, 1,0 eq) na -30 °C i meša se jedan sat. Liintermedijer je dodat rastvoru 3-bromoprop-1-in (5,5 g, 4,1 ml, 37 mmol, 2,0 eq) u tetrahidrofuranu (33 ml) na 0 °C – 5 °C. Mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Reakciona smeša je izlivena u 10 ml 1 M vodenog rastvora hlorovodonika i ekstrahovana pomoću tri 10-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijumsulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom sa n-heptanom / etil-acetatom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (1,3 g, 22%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije. MS (m/e): 311 ([M+H]<+>).

Intermedijeri formule (XI)

2-(4-okso-5-(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-4,5-dihidrooksazol-5-il)-acetonitril

Rastvoru 5-(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on (0,10 g, 0,32 mmol, 1,0 eq) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (0,39 ml, 0,39 mmol, 1,2 eq) na -78 °C. Mešanje je nastavljeno pet minuta, a zatim je dodat 2-bromoacetonitril (0,034 ml, 0,48 mmol, 1,5 eq). Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, a zatim je ugašena dodavanjem 10 ml zasićenog vodenog rastvora amonijumhlorida i ekstrahovana dihlormetanom dva puta sa po 20 ml. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom sa n-heptanom / etil-acetatom kao eluentom dala je naslovno jedinjenje (0,042 g, 37%) u obliku svetlosmeđe čvrste materije. MS (m/e): 350 ([M+H]<+>).

Primeri

Opšta procedura XXI: Aminoliza

Smeša spiropiperidina formule (II) u obliku slobodne baze i 2-amino-oksazol-4-on intermedijera formule (III) u rastvaraču, poput etanola, n-butanola, tert-butanola, 1,4-dioksana ili tetrahidrofurana (0,1 M – 0,3 M) zagreva se na temperaturama 78 °C – 125 °C tokom šest sati do 72 sata. Alternativno, smeša spiropiperidina formule (II) u obliku hidrohloridne soli (1 eq – 1,5 eq), organska baza, poput Hunigove baze ili trietilamin (1 eq – 1,5 eq), i intermedijer 2-aminooksazol-4-on formule (III) u rastvaraču, poput etanola, n-butanola, tert-butanola, 1,4-dioksana ili tetrahidrofurana (0,1 M – 0,3 M) zagreva se na temperaturama 78 °C – 125 °C tokom šest sati do 72 sata. Takođe, smeša se može zagrejati mikrotalasnim zračenjem na temperaturama 130 °C – 160 °C tokom 10–30 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je raspodeljena između organskog rastvarača poput etil-acetata ili dihlormetana i vodenog rastvora amonijum-hlorida. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću jednog ili dva dela organskog rastvarača. Kombinovani organski slojevi su isprani jednim delom slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom ili kristalizacijom pomoću odgovarajućeg rastvarača daje jedinjenje formule (I).

Opšta procedura XXII: Rutenijumom katalizovana reakcija ciklizacije 2+2+2

Rastvoru jedinjenja formule (VII) u 1,2-dihloretanu (0,2 M) dodaje se intermedijer alkina formule (IX) (1,5 eq) na sobnoj temperaturi. Hloro(pentametilciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijum(II) (0,03 eq) dodaje se kao rastvor u 1,2-dihloretana. Reakciona smeša se meša 20–60 minuta i naknadno koncentriše do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje jedinjenje formule (1).

Opšta procedura XXIII: Kobaltom katalizovana reakcija ciklizacije 2+2+2

Rastvor jedinjenja formule (XI) u toluenu (0,04 M) i ciklopentadienekobalt-dikarbonila (0,3 eq) prečišćava se etinom tri puta, a pozitivan pritisak se održava na 1,5 bara. Sud se postavlja ispred lampe s tungstenovim vlaknima od 300W (približno 5 cm) i zrači jedan sat. Tokom reakcije, temperatura raste do približno 80 °C, a pritisak do 2,5 bara. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog stanja. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje jedinjenje formule (I).

Primer 1

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena s prinosom od 28% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 375 ([M+H]<+>).

Primer 2

1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 44% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 390 ([M+H]<+>).

Primer 3

2'-(3,3-dimetil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 23% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3,3-dimetil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 4

2'-(4'-metil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 52% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 389,5 ([M+H]<+>).

Primer 5

4-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 55% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 4-metil-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 6

5-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

U boci srcastog oblika zapremine 5 ml pomešan je 5-bromo-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (50 mg, 1,0 eq) sa tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom (0) (6,2 mg, 0,050 eq) u tetrahidrofuranu (1 ml) radi dobijanja smeđe suspenzije. Dodat je dimetilcink, 2 M u toluenu (0,054 ml, 1,0 eq). Reakciona smeša je zagrejana do 70 °C i mešana četiri sata. Reakciona smeša je izlivena u 2 ml 5-procentnog natrijum-karbonata i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 5 ml). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova materija je prečišćena fleš hromatografijom dajući naslovno jedinjenje sa prinosom od 65% kao beličastu čvrstu materiju. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 7

6-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

U vatrostalnoj bočici od 5ml pomešan je 6-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (50 mg, 1,0 eq) sa metilboronskom kiselinom (11 mg, 1,5 eq) u toluenu (0,5 ml) radi dobijanja smeđe suspenzije. Dodati su paladijum (II) acetat (0,53 mg, 0,02 eq), kalijum-fosfat monohidrat (55 mg, 2,0 eq) i dicikloheksil(2',6'-dimehoksibifenil-2-il)fosfin (1,9 mg, 0,04 eq). Reakciona smeša je zagrejana do 90 °C i mešana četiri sata. Reakciona smeša je izlivena u 2 ml 5-procentnog natrijumkarbonata i ekstrahovana etil-acetatom (3 x 5 ml). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova materija je prečišćena fleš hromatografijom dajući naslovno jedinjenje sa prinosom od 8%. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 8

5-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 25% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 5-metoksi-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 419 ([M+H]<+>).

Primer 9

5-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Rastvoru 5-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (0,013 g, 0,031 mmol) u dihlormetanu (2,0 ml) dodat je boron-tribromid, 1 M dihlormetan (0,093 ml, 0,093 mmol) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana jedan sat. Kupka sa suvim ledom / acetonom je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom 30 minuta. Zatim je dodat boron-tribromid, 1 M u dihlormetanu (0,093 ml, 0,093 mmol) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta. Ledena kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom 15 sati. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i podeljena između dihlormetana (30 ml) i vodenog rastvora zasićenog bikarbonata (10 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 10-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 5 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom RP-HPLC hromatografijom na koloni Gemini NX 3u 50 mm x 4,6 mm sa metanolom/vodom kao eluentom dalo je naslovno jedinjenje (0,005 g, 40%) u obliku beličaste čvrste materije. MS (m/e): 405 ([M+H]<+>).

Primer 10

6-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 74% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 6-metoksi-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 419 ([M+H]<+>).

Primer 11

6-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Suspenziji 6-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3Hspiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (60 mg, 1,0 eq) u dihlormetanu (0,72 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C dodat je 1 M rastvor boron-tribromida u dihlormetanu (0,43 ml, 3,0 eq). Smeša je mešana na 0 °C – 5 °C tokom dva sata, a zatim na 22 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i mešana 15 minuta, zatim je dihlormetan dodat. Faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno s prinosom od 26% u obliku bele čvrste materije nakon prečišćavanja fleš hromatografijom. MS (m/e): 406 ([M+H]<+>).

Primer 12

5,6-dimetoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 53% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 5,6-dimetoksi-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 449 ([M+H]<+>).

Primer 13

5,6-dihidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Rastvoru 5,6-dimetoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (0,22 g, 0,48 mmol) u dihlormetanu (2,4 ml) dodat je 1 M rastvora boron-tribromid u dihlormetanu (1,4 ml, 1,4 mmol) na 0 °C – 5 °C. Reakciona smeša je mešana deset minuta na 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena, a mešanje nastavljeno tokom tri sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom na 0 °C – 5 °C i mešana pet minuta. Rastvor je evaporisan. Ostatak je raspodeljen između etil-acetata (50 ml) i vode (10 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom RP-HPLC hromatografijom na koloni Gemini NX 3u 50 mm x 4,6 mm sa metanolom/vodom kao eluentom dalo je naslovno jedinjenje (0,007 g, 3%) u obliku crvene čvrste materije. MS (m/e): 421 ([M+H]<+>).

Primer 14

4-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela smola s prinosom od 19% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 4-fluor-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 407 ([M+H]<+>).

Primer 15

Fluoro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 17% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 5-fluor-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 407 ([M+H]<+>).

Primer 16

7-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 51% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 7-fluor-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 407 ([M+H]<+>).

Primer 17

6-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa pena s prinosom od 47% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 6-hloro-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 423 ([M+H]<+>).

Primer 18

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa pena s prinosom od 20% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 5-bromo-3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 469 ([M+H]<+>).

Primer 19

(-)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

i

Primer 20

(+)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovna jedinjenja su dobijena u skladu sa opštom procedurom XXI od 2’-amino-2,3-dihidro-4’H-spiro[inden-1,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] nakon hiralne HPLC separacije pomoću kolone Chiralpak AD sa n-heptanom/etanolom kao eluentom. Jedinjenja su navedena redosledom elucije:

(-)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on: beličasta čvrsta materija, prinos 7%. MS (m/e): 375 ([M+H]<+>).

(+)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on: svetložuta čvrsta materija, prinos 8%. MS (m/e): 375 ([M+H]<+>).

Primer 21

5-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 62% od 2'-amino-5-metil-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 389 ([M+H]<+>).

Primer 22

1'-(5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 74% od 2'-amino-5-metil-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on hidrohlorid pomoću trietilamina u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 23

(+)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

i

Primer 24

(-)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]3-on

(+)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on i (-)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on dobijeni su od 1'-(5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on hiralnom HPLC separacijom pomoću kolone Lux Amylose sa n-heptanom/etanolom kao eluentom.

Jedinjenje (+)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (0,050 g, 27%) dobijeno je kao bela čvrsta materija. MS (m/e): ([M+H]<+>). [ α]D = 23.10 (c = 1.000, CHCI3, 20 °C).

Jedinjenje (-)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (0,049 g, 26%) dobijeno je kao bela čvrsta materija. MS m/e: 403,5 ([M+H]<+>). [ α]D = - 21.00 (c = 1.000, CHCI3, 20 °C).

Primer 25

5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 38% od 2'-amino-5,6-dimetil-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 26

1'-(5,6-dimetil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 12% od 2'-amino-5,6-dimetil-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on hidrohlorid pomoću trietilamina u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 417 ([M+H]<+>).

Primer 27

1'-(5-metoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 48% od 2'-amino-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 419 ([M+H]<+>).

Primer 28

1'-(5-hidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Rastvoru 1'-(5-metoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (0,27 g, 0,65 mmol) u dihlormetanu (6,5 ml) dodat je 1 M rastvor boron-tribromida u dihlormetanu (1,9 ml, 1,9 mmol) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 5 minuta, a mešanje nastavljeno tokom jednog sata. Reakciona smeša je ugašena metanolom (1 ml) na 0 °C – 5 °C, pa mešana pet minuta. Reakciona smeša je raspodeljena između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora zasićenog bikarbonata (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran u toplom etil-acetatu (6 ml). Talog je prikupljen filtracijom, ispran etil-acetatom i osušen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,23 g, 90%) u obliku beličaste čvrste materije. MS (m/e): 405 ([M+H]<+>).

Primer 29

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 48% od 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on i trimetilsililacetilena pomoću hloro(pentametil-ciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijuma(II) kao katalizatora u skladu s opštom procedurom XXII. MS (m/e): 447 ([M+H]<+>).

Primer 30

5-fluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

U 10-mililitarskoj laboratorijskoj boci s okruglim dnom (balon), pomešan je 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on (30 mg, 1,0 eq) sa boron trifluorid-dietiletarat (1,90 g, 200 eq) za dobijanje žutog rastvora. Živa-acetat (2,1 mg, 0,1 eq) i olovo-tetraacetat (36 mg, 1,2 eq) dodati su, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakciona smeša je sipana u 20 ml zasičenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, a zatim ekstrahovana pomoću dihlormetana (4 x 25 ml). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno nakon fleš hromatografije u obliku svetlosmeđeg ulja u prinosu od 80%. MS (m/e): 393 ([M+H]<+>.

Primer 31

5-hloro-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

U petomililitarskoj laboratorijskoj boci s okruglim dnom (balon), u dihlormetanu je pomešan 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on (45 mg, 1,0 eq) sa tert-butilhipohloritom (16 mg, 1,5 eq) za dobijanje svetložutog rastvora. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom pet sati, a zatim koncentrovana u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje nakon prečišćavanja HPLC s prinosom od 18%. MS (m/e): 410 ([M+H]<+>).

Primer 32

1'-(5,6-dimetoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 5% od 2'-amino-5,6-dimetoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 449 ([M+H]<+>).

Primer 33

1'-(5,6-dihidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Suspenziji 1'-(5,6-dimetoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (0,064 g, 1,0 eq) u dihlormetanu (0,72 ml) na temperaturama 0 °C – 5 °C dodat je 1 M rastvor boron-tribromida u dihlormetanu (0,43 ml, 3,0 eq). Smeša je mešana na 0 °C – 5 °C tokom dva sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i mešana 15 minuta, zatim je dihlormetan dodat. Faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno nakon fleš hromatografije u obliku svetlosmeđeg ulja u prinosu od 13%. 421 ([M+H]<+>).

Primer 34

5,6-difluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 10% od 2'-amino-5,6-difluor-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 411 ([M+H]<+>).

Primer 35

1'-(5,6-difluor-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 5% od 2'-amino-5,6-difluor-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on hidrohlorid pomoću trietilamina u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 425 ([M+H]<+>).

Primer 36

2'-(1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje s prinosom od 4% u skladu sa opštom procedurom XXI od 5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-hidrohlorida i 2'-amino-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on pomoću Hunigove baze. MS (m/e): 376,5 ([M+H]<+>).

Primer 37

2'-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 25% u skladu sa opštom procedurom XXI od 7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin] i 2'-amino-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on. MS (m/e): 376 ([M+H]<+>).

Primer 38

2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 25% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 5,5-dimetil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin7,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 404 ([M+H]<+>).

Primer 39

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 23% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 404 ([M+H]<+>).

Primer 40

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 47% od 2'-amino-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 434 ([M+H]<+>).

Primer 41

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Rastvoru 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on (0,27 g, 0,62 mmol) u dihlormetanu (6,2 ml) dodat je 1 M rastvor boron-tribromida u dihlormetanu (1,9 ml, 1,9 mmol) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon 5 minuta, a mešanje nastavljeno tokom jednog sata. Reakciona smeša je ugašena metanolom (1 ml) na 0 °C – 5 °C, pa mešana pet minuta. Reakciona smeša je raspodeljena između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora zasićenog bikarbonata (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran u toplom etil-acetatu (6 ml). Talog je prikupljen filtracijom, ispran etil-acetatom i osušen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,24 g, 93%) u obliku beličaste čvrste materije. MS (m/e): 420 ([M+H]<+>).

Primer 42

2'-(2-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena s prinosom od 49% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 390 ([M+H]<+>).

Primer 43

2'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 46% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 2-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5 u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 404 ([M+H]<+>).

Primer 44

2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 46% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 390 ([M+H]<+>).

Primer 45

3'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija s prinosom od 28% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3-metil-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 404 ([M+H]<+>).

Primer 46

2'-(6-metil-1H,1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 56% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 6-metil-1H-spiro[furo[3,4b]piridin-3,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 391 ([M+H]<+>).

Primer 47

6'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa čvrsta materija s prinosom od 16% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 6-metil-1H-spiro[furo[3,4-b]piridin-3,4'-piperidin]-1-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 405 ([M+H]<+>).

Primer 48

2'-(2-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 41% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-dihidrohlorid pomoću Hunigove baze u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 390,5 ([M+H]<+>).

Primer 49

2'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 16% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 2-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 404 ([M+H]<+>).

Primer 50

2'-(6-metil-1'H,3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 16% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 6-metil-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 391 ([M+H]<+>).

Primer 51

6'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 15% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 6-metil-3H-spiro[furo[3,4c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 405 ([M+H]<+>). Primer 52

2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 27% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 390 ([M+H]<+>).

Primer 53

3'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 54% od 2’-amino-1,3-dihidro-4’H-spiro[inden-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3-metil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 404 ([M+H]<+>).

Primer 54

6'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on

Primer 55

4'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on

Naslovna jedinjenja su dobijena od 2'-amino-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on i smeše 6-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on i 4-hloro-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on u skladu sa opštom procedurom XXI. Nakon prečišćavanja HPLC dobijeno je:

6'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on: svetlosmeđa čvrsta materija, prinos 12%. MS (m/e): 424 ([M+H]<+>).

4'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on: svetlosmeđa čvrsta materija, prinos 1%. MS (m/e): 424 ([M+H]<+>).

Primer 56

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'Hspiro[ciklopenta[b]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje s prinosom od 4% od 2-(4-okso-5-(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-4,5-dihidrooksazol-5-il)-acetonitrila i etilena pomoću ciklopentadienilkobalt dikarbonil kao katalizatora u skladu s opštom procedurom XXIII. MS (m/e): 376 ([M+H]<+>).

Primer 57

3-(hlormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 54% od 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on i 2-hloracetonitrila pomoću hloro(pentametil-ciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijuma(II) kao katalizatora u skladu s opštom procedurom XXII. MS (m/e): 424 ([M+H]<+>).

Primer 58

3-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on

U 25-mililitarskoj laboratorijskoj boci s okruglim dnom (balon), u metanolu (3 ml) pomešan je 3-(hlormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on (0,03 g, 1 eq) sa natrijum-acetatom (0,015 g, 2,5 eq) za dobijanje svetlosmeđe suspenzije. Dodat je paladijum, 10% na aktivnom uglju (0,023 g, 0,3 eq). Vodonični gas je puštan kroz reakcionu smešu tokom pet minuta, a mešanje je nastavljeno tokom jednog sata u vodoničnoj atmosferi od 1 bara. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovana pod vakuumom. Naslovno jedinjenje je dobijeno nakon fleš hromatografije u obliku svetlosmeđe čvrste materije u prinosu od 44%. MS (m/e): 390 ([M+H]<+>).

Primer 59

3-(fluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje s prinosom od 28% od 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on i 2-fluoracetonitrila pomoću hloro(pentametil-ciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijuma(II) kao katalizatora u skladu s opštom procedurom XXII. MS (m/e): 408 ([M+H]<+>).

Primer 60

3-(difluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija s prinosom od 85% od 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on i 2,2-difluoracetonitrila pomoću hloro(pentametil-ciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijuma(II) kao katalizatora u skladu s opštom procedurom XXII. MS (m/e): 426 ([M+H]<+>).

Primer 61

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 1% od 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)oksazol-4(5H)-on i 2,2,2-trifluoracetonitrila pomoću hloro(pentametil-ciklopentadienil)(ciklooktadien)rutenijuma(II) kao katalizatora u skladu s opštom procedurom XXII. MS (m/e): 444 ([M+H]<+>).

Primer 62

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija s prinosom od 3% od 2’-amino-3,4-dihidro-2H,4’H-spiro[naftalen-1,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 390 ([M+H]<+>)

Primer 63

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija s prinosom od 3% od 2’-amino-3,4-dihidro-2H,4’H-spiro[naftalen-1,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 64

2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija s prinosom od 9% od 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin] i 2'-amino-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[nafthalen-2,5'-oksazol]4'-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 388 ([M+H]<+>).

Primer 65

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 37% od 2’-amino-3,4-dihidro-2H,4’H-spiro[naftalen-2,5’-[1,3]oksazol]-4’-on i 3H-spiro[izobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>)

Primer 66

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer A

i

Primer 67

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer B

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer A i 1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer B dobijeni su od 1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on hiralnom HPLC separacijom pomoću kolone Reprosil Chiral-NR sa n-heptanom/etanolom kao eluentom. Jedinjenja su navedena redosledom elucije:

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer A (0,011g, 11%); dobijeno je u obliku beličastog praha. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer B (0,011g, 11%); dobijeno je u obliku beličastog praha. MS (m/e): 403 ([M+H]<+>).

Primer 68

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta materija s prinosom od 41% od 2'amino-4-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-4'-on i 7,7-dimetil-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin] u skladu sa opštom procedurom XXI. MS (m/e): 434 ([M+H]<+>).

Primer 69

2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Rastvoru 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)2-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on (0,066 g, 0,152 mmol) u dihlormetanu (1,5 ml) dodat je 1 M rastvor boron-tribromida u dihlormetanu (0,457 ml, 0,457 mmol) na temperaturama 0 °C – 5 °C. Ledena kupka je uklonjena nakon pet minuta, a mešanje nastavljeno tokom pet minuta. Ostatak boron-tibromida je ugašen metanolom (0,25 ml) na 0 °C – 5 °C, pa mešan pet minuta. Reakciona smeša je raspodeljena između etil-acetata (50 ml) i vodenog rastvora zasićenog natrijumbikarbonata (25 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 40-mililitarska dela etil-acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 25 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Kristalizacija etil-acetatom (1 ml) dala je naslovno jedinjenje (0,041 g, 64%) u obliku beličaste čvrste materije. MS (m/e): 420 ([M+H]<+>).

Primer 70

2'-(7,7-dimetil-1-oksid-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

Smeši 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on (0,300 g, 0,744 mmol) u dihlormetanu (7,44 ml) dodata je mhloroperbenzojeva kiselina (0,192 g, 1,12 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 72 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između dihlormetana (30 ml) i vodenog rastvora zasićenog bikarbonata (30 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 30-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom od 30 ml, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom RP-HPLC hromatografijom pomoću kolone Gemini NX 3u 50 mm x 4,6 mm sa vodom/acetonitrilom/trietilaminom dalo je naslovno jedinjenje (0,20 g, 65%) u obliku bele čvrste materije. MS (m/e): 420 ([M+H]<+>).

Primer 71

2'-(3-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

i

Primer 72

2'-(2-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

a) 7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-3-il acetat i 7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-3-il acetat.

Rastvor 2'-(7,7-dimetil-1-oksid-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on (0,140 g, 0,334 mol) i 2,4,6-trimetilpiridina (0,089 ml, 0,668 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (3,15 ml, 33,4 mmol) zagrejan je na 140 °C i mešan 15 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između etil-acetata (50 ml) i zasićenog rastvora bikarbonata (75 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću dva 50-mililitarska dela etilacetata. Kombinovani organski slojevi su isprani 30-mililitarskim zasićenim rastvorom amonijum-hlorida, osušeni preko anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom RP-HPLC hromatografijom pomoću kolone Gemini 5um C18 100 mm x 30 mm sa vodom / acetonitrilom / mravljom kiselinom dalo je 7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-3-il acetat i 7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-3-il acetat.

7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-3-il acetat dobijen je u obliku beličaste čvrste materije s prinosom od 6%. MS (m/e): 462 ([M+H]<+>).

7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4b]piridin-5,4'-piperidin]-2-il acetat dobijen je u obliku beličaste čvrste materije s prinosom od 10%. MS (m/e): 462 ([M+H]<+>).

b) 2'-(3-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

U rastvor 7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-3-il acetat (0,010 g, 0,0217 mmol) u metanolu (1 ml) dodato je 5,4 M rastvora natrijum-metoksida u metanolu (0.000401 ml, 2,17 mmol, Eq: 0,0999). Mešanje je nastavljeno 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana (20 ml) i zasićenog rastvora amonijum-hlorida (10 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 20-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,009 g, prinos od 99%) u obliku beličaste čvrste materije. MS (m/e): 420 ([M+H]<+>).

c) 2'-(2-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on

U rastvor 7,7-dimetil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-2-il acetat (0,015 g, 0,0325 mmol) u metanolu (1 ml) dodat je natrijum-metoksid (0.000602 ml, 0,00325 mmol). Mešanje je nastavljeno 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana (20 ml) i zasićenog rastvora amonijumhlorida (10 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću tri 20-mililitarska dela dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su sušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,012 g, prinos od 88%). MS (m/e): 420 ([M+H]<+>).

<1>Robben, i sar. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"

<2>Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"

<3>Ebner, i sar. (2002). Eur J Neurosci.15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"

<4>Kendler, i sar. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"

<5>Regier, i sar. (1998). Br J Psychiatry Suppl.24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"

<6>Bielsky, i sar. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"

<7>Landgraf, i sar. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"

<8>Yirmiya, i sar. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"<9>Thompson, i sar. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"

<10>Raskind, i sar. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"

<11>Altemus, i sar. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"<12>Genes, Brain and Behavior (2011) 10: 228-235

<13>Curr. Opin. Neurobiol.19, 231-234 (2009)

<14>Kalsbeek, A., E. Fliers, M. A. Hofman, D. F. Swaab i R. M. Buijs. 2010. Vasopressin and the output of the hypothalamic biological clock.

<15>Schwartz, W. J., R. J. Coleman i S. M. Reppert. 1983. A daily vasopressin rhythm in rat cerebrospinal fluid. Brain Res 263: 105-12

<16>Groblewski, T. A., A. A. Nunez i R. M. Gold.1981. Circadian rhythms in vasopressin deficient rats. Brain Res Bull 6: 125-30

<17>Albers, H. E., C. F. Ferris, S. E. Leeman i B. D. Goldman. 1984. Avian pancreatic polypeptide phase shifts hamster circadian rhythms when microinjected into the suprachiasmatic region. Science 223: 833-5

<18>Yoshiaki Yamaguchi, Torn Suzuki, Yasutaka Mizoro, Hiroshi Kori, Kazuki Okada, Yulin Chen, Jean-Michel Fustin, Fumiyoshi Yamazaki, Naoki Mizuguchi, Jing Zhang, Xin Dong, Gozoh Tsujimoto, Yasushi Okuno, Masao Doi, Hitoshi Okamura. Mice Genetically Deficient in Vasopressin Via and Vlb Receptors Are Resistant to Jet Lag. (2013) Science, 342: 85-90

<19>Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I,

pri čemu X<1>je C-R<1>ili N; X<2>je C-R<1>ili N; X<3>je C-R<1>ili N; X<4>je C-R<1>ili N; pri čemu samo jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N; R<1>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, C1-6-alkila i C1-6-alkoksi; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil; R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil; ili R<2>i R<3>zajedno su =O; Y<1>je C-R<4>ili N; Y<2>je C-R<4>ili N; Y<3>je C-R<4>ili N; Y<4>je C-R<4>ili N; pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N; R<4>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, halogen-C1-6-alkila, hidroksilne grupe, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi i Si(C1-6-alkil)3; m je 1, 2 ili 3; i n je 0 ili 1; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu X<1>je C-H ili N; X<2>je C-R<1>ili N; X<3>je C-R<1>; X<4>je C-H ili N; pri čemu samo jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N; R<1>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe i C1-6-alkila; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil; R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil; ili R<2>i R<3>zajedno su =O; Y<1>je C-H ili N; Y<2>je C-R<4>ili N; Y<3>je C-R<4>ili N; Y<4>je C-H ili N; pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N; R<4>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe i C1-6-alkila; m je 1; i n je 1.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 2, pri čemu X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svi CH; R<2>i R<3>predstavljaju H; m i n su 1; Y<1>i Y<4>su CH; a Y<2>i Y<3>su CF.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do 2, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju CH, a X<4>je N; R<2>i R<3>predstavljaju C1-6-alkil; m i n su 1; i Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su svi CH.
5. Intermedijer jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1, pri čemu X<1>je C-R<1>; X<2>je C-R<1>; X<3>je C-R<1>; X<4>je NO; R<1>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, hidroksilne grupe, C1-6-alkila i C1-6-alkoksi; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil; R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-6-alkil; ili R<2>i R<3>zajedno su =O; Y<1>je C-R<4>ili N; Y<2>je C-R<4>ili N; Y<3>je C-R<4>ili N; Y<4>je C-R<4>ili N; pri čemu samo jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je N; R<4>svaki zasebno je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, halogen-C1-6-alkila, hidroksilne grupe, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi i Si(C1-6-alkil)3; m je 1, 2 ili 3; i n je 0 ili 1; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
6. Intermedijer jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 5, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju CH, a X<4>je NO; R<2>i R<3>predstavljaju C1-6-alkil; m i n su 1; a Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su svi CH.
7. Intermedijer jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 5, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>predstavljaju CH, a X<4>je NO; R<2>i R<3>predstavljaju H; m i n su 1; a Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su svi CH.
8. Jedinjenje formule I kao što je definisano u zahtevima 1–7, odabrano iz grupe koja se sastoji od: (1R)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, (1S)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(4'-okso-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-difluor-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dihidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dimetoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dimetil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5-hidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5-metoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[(2R)-4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[(2R)-5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[(2S)-4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[(2S)-5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(trifluormetil)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[b]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(2-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(2-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(2-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3,3'-dimetil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-hidroksi-7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(4'-metil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'Hspiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(6-metil-1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(6-metil-1'H,3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on. 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1-oksid-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on. 2'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on, 2'-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on, 2'-spiro[5H-furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-ilspiro[indan-2,5'-oksazol]-4'-on, 2'-spiro[7H-furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-ilspiro[indan-2,5'-oksazol]-4'-on, 3-(hlormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-(difluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-(fluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on, 3-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on, 3-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 4-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on, 4-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 4-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5,6-difluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5,6-dihidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5,6-dimetoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5-bromo-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on 5-hloro-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-fluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 6-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6'-hloro-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on, 6-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6'-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on, 6'-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on i 7-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on.
9. Jedinjenje formule I kao što je definisano u zahtevima 1–8, odabrano iz grupe koja se sastoji od: (+)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, (-)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-dihidro-4'H-spiro[inden-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(4'-okso-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-difluor-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dihidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dimetoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dimetil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5-hidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5-metoksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer A, 1'-[4'-okso-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on enantiomer B, (-)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, (+)-1'-[5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(trifluormetil)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-2H,4'H-spiro[naftalen-1,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-dihidro-1H,4'H-spiro[naftalen-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-dihidro-4'Hspiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[b]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(2-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(2-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3,3'-dimetil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(4-dimetil-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(6-metil-1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(6-metil-1'H,3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-metoksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on, 2-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on, 2'-(1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-(hlormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-(difluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-(fluormetil)-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on, 3-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on, 3-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-dihidro-4'H-spiro[ciklopenta[c]piridin-6,5-[1,3]oksazol]-4'-on, 4-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on, 4-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 4-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5,6-difluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5,6-dihidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5,6-dimetoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5-bromo-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-hloro-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-fluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-metil-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 6-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-hloro-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on, 6-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-metoksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on, 6-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[furo[3,4-c]piridin-1,4'-piperidin]-3-on, i 7-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on.
10. Jedinjenje formule I kao što je definisano u zahtevima 1–9, odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-difluor-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5,6-dihidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-(5-hidroksi-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 1'-[(2R)-5-metil-4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il]-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(6-metil-1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-hidroksi-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 3-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-on, 3-metil-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-7-on, 5,6-difluor-2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'Hspiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 5,6-dihidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-fluor-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 6-hidroksi-1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, i 6-metil-1-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-1H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1-on.
11. Jedinjenje formule I kao što je definisano u zahtevima 1–10, odabrano iz grupe koja se sastoji od: 2'-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 1'-(4'-okso-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-2'-il)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 2'-(6-metil-1H,1'H-spiro[furo[3,4-c]piridin-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, 2'-(3-metil-1'H,5H-spiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on, i 2'-(3-metil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on.
12. Jedinjenje formule I kao što je definisano u zahtevima 1 do 11 pri čemu je 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-spiro[furo[3,4-b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-dihidro-4'H-spiro[inden-2,5'-[1,3]oksazol]-4'-on.
13. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
14. Jedinjenje formule I u skladu sa zahtevima 1 do 12 za upotrebu u obliku farmaceutski aktivne supstance koja deluje periferno i centralno u uslovima neodgovarajućeg lučenja vazopresina, pojave anksioznosti, depresivnih poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja autističnog spektra, šizofrenije, agresivnog ponašanja i poremećaja ritma spavanja, naročito sindrom brze promene vremenske zone (džetleg).
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I u skladu sa svim zahtevima 1 do 12 i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5