RS56799B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’h-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano [3,4,b]indol]-4-amin i neki gabapentinoid - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji i tretmanu bola, koja sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji se bira između gabapentinoida i njihovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0002] (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin i njegove odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli, kao i postupci za njihovo dobijanje, dobro su poznati, na primer, iz dokumenata WO2004/043967 i WO2008/040481. Ova jedinjenja pokazuju analgetička svojstva i naročito su pogodna za tretman akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog (nociceptivnog) bola. Pored toga, u dokumentu WO2004/043967, pominje se upotreba ovde opisanih jedinjenja u tretmanu epilepsije i anksioznosti.

[0003] Gabapentinoidi, kao što su pregabalin, gabapentin i vigabatrin, su antikonvulzantni lekovi, koji se koriste u tretmanu raznih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U dokumentu EP 1977744 A1 opisan je specifičan kristalni oblik pregabalina, a pominje se i njegova upotreba u tretiranjuj bola, anksioznosti i epilepsije. U dokumentu US 2008/153874 A1 opisane su farmaceutske kompozicije koje sadrže agense za ublažavanje bola, anti-konvulzante i agoniste alfa-2B receptora.

[0004] Mada su obe gore pomenute klase jedinjenja terapeutski efikasne, mogu se javiti sporedni efekti, naročito prilikom dugotrajne upotrebe ili pri ordiniranju visokih doza.

[0005] Poznato je, međutim, da specifične kombinacije farmakološki aktivnih jedinjenja prilikom ordiniranja ispoljavaju supra-aditivne (sinergističke) terapeutske efekte. Prednost ovakvh specijalnih slučajeva je u tome što se ukupna doza, pa prema tome i rizik od sporednih efekata, može smanjiti.

[0006] U sledećem aspektu, dva farmakološki aktivna jedinjenja, koja pokazuju sinergistički efekat, mogu se kombinovati u jedinstven farmaceutski oblik za doziranje, npr. neku tabletu, čime se poboljšava prihvatanje leka od strane pacijenta.

[0007] Predmet ovog pronalaska je davanje farmaceutskih kompozicija koje imaju prednosti u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama iz prethodnog stanja tehnike. Posebno, ove farmaceutske kompozicije treba da obezbede brze terapeutske efekte, ali takođe i da poseduju visoku tolerantnost, dobro prihvatanje od strane pacijenata i bezbednost.

[0008] Ovaj predmet je postignut kroz sadržinu patentnih zahteva. Sa iznenađenjem je pronađeno da su farmaceutske kompozicije, koje sadrže (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i neki gabapentinoid, korisne za tretman bola, naročito hroničnog bola, a posebno neuropatskog bola.

[0009] Pored toga, sa iznenađenjem je pronađeno da pomenuta kompozicija nakon ordiniranja ispoljava sinergistički terapeutski efekat. Prema tome, ukupna ordinirana doza se može smanjiti, tako da će ređe dolaziti do neželjenih sporednih efekata.

[0010] Prvi aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se koristi za prevenciju ili tretman bola, koja sadrži:

a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli, i

b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između gabapentinoida i njihovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0011] Farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0012] Za potrebe ove prijave, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano [3,4,b]indol]-4-amin predstavlja jedinjenje u skladu sa formulom (I), koje se takođe može referisati kao 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans):

[0013] Definicija prvog farmakološki aktivnog sastojka odnosi se na (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, t.j. jedinjenje u skladu sa formulom (I), u bilo kom mogućem obliku, uključujući solvate, ko-kristale i polimorfe, i njegove fiziološki prihvatljive soli, naročito kisele adicione soli i odgovarajuće solvate, ko-kristale i polimorfe.

[0014] Farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, može biti prisutan u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, u obliku neke fiziološki prihvatljive soli, poželjno neke kisele adicione soli, pri čemu se može upotrebiti bilo koja pogodna kiselina, koja je u stanju da formira takvu adicionu so.

[0015] Konverzija (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odgovarajuću adicionu so, na primer, reakcijom sa pogodnom kiselinom, može da se ostvari na način koji je dobro poznat onima koji su verzirani u stanju tehnike. Pogodne kiseline su, ali ne i istima ograničene, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina i/ili asparaginska kiselina. Poželjno je da se stvaranje soli obavlja u nekom rastvaraču, kao što su na primer, dietil etar, diizopropil etar, alkil acetati, aceton i/ili 2-butanon. Pored toga, za dobijanje hidrohlorida takođe je pogodan vodeni rastvor trimetilhlorosilana.

[0016] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze, t.j. jedinjenje u skladu sa formulom (I).

[0017] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak predstavlja (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku neke fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli.

[0018] Ukoliko se eksplicitno ne naglasi drugačije, sve količine prvog farmakološki aktivnog sastojka koje se navode u nastavku, date su u skladu sa odgovarajućom količinom (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hspiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u obliku slobodne baze, tj. jedinjenja u skladu sa formulom (I).

[0019] Farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između gabapentinoida i njihovih fiziološki prihvatljivih soli.

[0020] Definicija drugog farmakološki aktivnog sastojka obuhvata gore pomenute gabapentinoide u bilo kom mogućem obliku, uključujući, prema potrebi, bilo koji od enantiomera, solvata, prolekova, ko-kristala i polimorfa, i njihove fiziološki prihvatljive soli, naročito soli metala i njihove odgovarajuće solvate, ko-kristale i polimorfe.

[0021] Poželjni gabapentinoidi, u skladu sa ovim pronalaskom, su derivati γaminobuterne kiseline, t.j. aminokiseline. Aminokiseline su amfoterne i stoga se mogu transformisati u odgovarajuće kisele adicione soli, a isto tako u odgovarajuće metalne soli. Ovo se može ostvariti na način dobro poznat onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer, reakcijom sa pogodnom kiselinom ili bazom, a isto tako i sa metalnom solju. Pogodne kiseline su, ali ne i istima ograničene hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, methanesulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina i/ili asparaginska kiselina. Pored toga, za dobijanje hidrohlorida takođe je pogodan vodeni rastvor trimetilhlorosilana. Pogodne baze su, ali ne i njima ograničene, hidroksidi natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma Pogodne metalne soli su, ali ne i njima ograničene, soli alkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum ili litijum, uključujući njihove soli, kao što su fosfat, sulfat, metansulfonat, formijat, acetat, oksalat, sukcinat, tartrat, mandelat, fumarat, laktat, citrat, glutamat, asparaginat i/ili silil, soli. Poželjno je da se stvaranje soli obavlja u nekom rastvaraču, na primer, dietil etru, diizopropil etru, alkil acetatima, acetonu i/ili 2-butanonu.

[0022] Kao prolekovi gabapentinoida, naročito su poželjni amidi i estri. Pogodni postupci za selekcionisanje i dobijanje proleka neke date supstance, opisani su, na primer, u "Textbook of Drug Design and Discovery", 3rd edition, 2002, glava 14, strane 410-458, Editors: Krogsgaard-Larsen et al., Taylor and Francis.

[0023] Poželjno je da drugi farmakološki aktivan sastojak predstavlja γ-aminobuterna kiselina ili neka njena fiziološki prihvatljiva so.

[0024] U jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak se bira iz grupe koju činef pregabalin, gabapentin, vigabatrin i njihove fiziološki prihvatljive soli. Pregabalin, gabapentin i vigabatrin su derivati γ-aminobuterne kiseline i imaju strukture u skladu sa formulama (II), (III) i (IV), respektivno:

[0025] Ukoliko se izričito ne naznači drugačije, sve količine drugog farmakološki aktivnog sastojka, koje se navode u nastavku, date su u skladu sa odgovarajućom količinom aminokiseline, t.j. jedinjenja u skladu sa jednom od formula (II) do (IV).

[0026] U jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je neki gabapentinoid, poželjno sa jednom od formula (II) do (IV), u obliku slobodne aminokiseline.

[0027] U sledećoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je neki gabapentinoid, poželjno, u skladu sa jednom od formula (II) do (IV), u obliku hidrohloridne adicione soli.

[0028] U jednoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak (S)-pregabalin.

[0029] U sledećoj poželjnoj realizaciji, drugi farmakološki aktivan sastojak je gabapentin.

[0030] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, t.j. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je gabapentinoid, u skladu sa jednom od formula (II) to (IV).

[0031] U sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b] indol]-4-amin u obliku slobodne baze, t.j. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je neki gabapentinoid, u skladu sa formulama (II) do (IV), u obliku respektivne hidrohloridne adicione soli.

[0032] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, t.j. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je (S)-pregabalin, poželjno u obliku amfoterne aminokiseline.

[0033] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, a drugi farmakološki aktivan sastojak je (S)-pregabalin, poželjno u obliku amfoterne aminokiseline.

[0034] U narednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b] indol]-4-amin, u obliku slobodne baze, t.j. jedinjenje u skladu sa formulom (I), a drugi farmakološki aktivan sastojak je gabapentin, poželjno u obliku amfoterne aminokiseline.

[0035] U još jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku fiziološki prihvatljive kisele adicione soli, naročito hidrohloridne, hemicitratne ili maleatne soli, a drugi farmakološki aktivan sastojak je gabapentin, poželjno u obliku amfoterne aminokiseline.

[0036] Pošto drugi farmakološki aktivan sastojak, u skladu sa jednom od formula (II) do (IV), sadrži neku karboksilnu grupu, on može da reaguje sa prvim farmakološkim aktivnim sastojkom, u skladu sa formulom (I), formirajući neku so, u koju su ugrađena oba farmakološki aktivna sastojka.

[0037] Prema tome, u sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u obliku soli, formirane iz ova dva farmakološki aktivna sastojka. Ovo formiranje soli može biti delimično, t.j. farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži jedan ili oba ova farmakološki aktivna sastojka, takođe u obliku njihove soli, ili ovo formiranje soli može biti u suštini kompletno.

[0038] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutski oblik za doziranje koji sadrži farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom.

[0039] Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak tipično se sadrže u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, u terapeutski efikasnoj količini. Količina koja čini terapeutski efikasnu količinu varira u skladu sa farmakološki aktivnim sastojkom, stanjem koje treba da se tretira, ozbiljnošću pomenutog stanja, pacijentom koji se tretira, i da li je farmaceutski oblik za doziranje dizajniran za trenutno ili kontrolisano oslobađanje.

[0040] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutskom kompozicijom, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najviše 10 mas% ili najviše 5 mas%, ili najviše 3 mas%, ili najviše 1.0 mas%, poželjno najviše 0.8 mas%, još više poželjno najviše 0.5 mas%, poželjno najviše 0.2 mas%, čak poželjno najviše 0.1 mas%, najpoželjnije najviše 0.05 mas%, a naročito najviše 0.01 mas%, ili najviše 0.005 mas%, ili najviše 0.001 mas%.

[0041] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najviše 95 mas%, poželjno najviše 80 mas%, još više poželjno najviše 70 mas%, poželjno najviše 60 mas%, čak poželjno najviše 55 mas%, najpoželjnije najviše 50 mas%, a naročito najviše 45 mas%.

[0042] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj prvog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.0001 mas%, poželjno najmanje 0.0003 mas%, još više poželjno najmanje 0.0005 mas%, poželjno najmanje 0.0008 mas%, čak poželjno najmanje 0.001 mas%, najpoželjnije najmanje 0.003 mas%, a naročito najmanje 0.005 mas%.

[0043] U jednoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.001 mas%, poželjno najmanje 0.003 mas%, još više poželjno najmanje 0.005 mas%, poželjno najmanje 0.001 mas%, čak poželjno najmanje 0.1 mas%, najpoželjnije najmanje 0.3 mas%, a naročito najmanje 0.5 mas%.

[0044] U sledećoj poželjnoj realizaciji, sadržaj drugog farmakološki aktivnog sastojka u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, je najmanje 0.1 mas%, poželjno najmanje 0.5 mas%, još više poželjno najmanje 1 mas%, poželjno najmanje 3 mas%, čak poželjno najmanje 5 mas%, najpoželjnije najmanje 7.5 mas%, a naročito najmanje 10 mas%.

[0045] Ukoliko se izričito ne navede drugačije, u značenju ovog pronalaska naznaka "mas%" će označavati masu respektivnog sastojka prema ukupnoj masi farmaceutskog oblika za doziranje ili prema ukupnoj masi te farmaceutske kompozicije, respektivno.

[0046] Poželjno je da u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 30 do 1 : 1,000,000, najpoželjnije 1 : 100 do 1 : 1,000,000, a naročito 1 : 1,000 do 1 : 500,000.

[0047] U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjno 1 : 200 do 1 : 7,500, poželjno 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a naročito 1 : 900 do 1 : 2,000.

[0048] U sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjno 1 : 2,000 do 1 : 80,000, poželjno 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još više poželjno 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a naročito 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

[0049] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjno 1 : 10,000 do 1 : 400,000, poželjno 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 250,000, a naročito 1 : 50,000 do 1 : 200,000.

[0050] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 900,000, poželjno 1 : 250,000 do 1 : 800,000, poželjno 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a naročito 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

[0051] U narednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 250,000 do 1 : 980,000, poželjno 1 : 500,000 do 1 : 960,000, najpoželjnije 1 : 600,000 do 1 : 950,000, a naročito 1 : 700,000 do 1 : 900,000.

[0052] Poželjno je da u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 2 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 30 do 1 : 1,000,000, najpoželjnije 1 : 100 do 1 : 1,000,000, a naročito 1 : 500 do 1 : 1,000,000.

[0053] U jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100 do 1 : 10,000, poželjno 1 : 200 do 1 : 7,500, poželjno 1 : 500 do 1 : 5,000, najpoželjnije 1 : 750 do 1 : 2,500, a naročito 1 : 900 do 1 : 2,000.

[0054] U sledećoj poželjnoj realizaciji , u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 1,000 do 1 : 100,000, poželjno 1 : 2,000 do 1 : 80,000, poželjno 1 : 4,000 do 1 : 50,000, još više poželjno 1 : 6,000 do 1 : 20,000, najpoželjnije 1 : 8,000 do 1 : 15,000, a naročito 1 : 9,000 do 1 : 12,500.

[0055] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 5,000 do 1 : 500,000, poželjno 1 : 10,000 do 1 : 400,000, poželjno 1 : 20,000 do 1 : 300,000, najpoželjnije 1 : 40,000 do 1 : 250,000, a naročito 1 : 50,000 do 1 : 200,000.

[0056] U još jednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 900,000, poželjno 1 : 250,000 do 1 : 800,000, poželjno 1 : 300,000 do 1 : 700,000, najpoželjnije 1 : 350,000 do 1 : 650,000, a naročito 1 : 400,000 do 1 : 600,000.

[0057] U narednoj poželjnoj realizaciji, u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i u farmaceutskoj kompoziciji, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, relativni molski udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 100,000 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 250,000 do 1 : 980,000, poželjno 1 : 500,000 do 1 : 960,000, najpoželjnije 1 : 600,000 do 1 : 950,000, a naročito 1 : 700,000 do 1 : 900,000.

[0058] Količine prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka sadržane u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu varirati zavisno od različitih faktora, dobro poznatih onima koji su verzirani u stanju tehnike, na primer, od mase pacijenta, puta ordiniranja, ozbiljnosti bolesti i slično.

[0059] Obično, oba farmakološki aktivna sastojka sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu da se ordiniraju u sadržajima sve do njihove maksimalne doze, koja je poznata onima koji su verzirani u stanju tehnike. Na primer, pregabalin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, može biti poželjno da se ordinira pacijentu sa maksimalnom dnevnom dozom sve do 600 mg, dok gabapentin može biti poželjno da se ordinira pacijentu sa maksimalnom dnevnom dozom sve do 3,600 mg, a vigabatrin može biti poželjno da se ordinira pacijentu sa maksimalnom dnevnom dozom sve do 3,000 mg.

[0060] Kada se ordinira onako kako je prepisano, npr. jedanput na dan ili dvaput na dan, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, poželjno je da sadrže prvi i drugi farmakološki aktivnan sastojak, nezavisno jedan od drugog, u sadržaju koji odgovara 75±15 mas%, 75±10 mas%, 75±5 mas%, 50±15 mas%, 50±10 mas%, 50±5 mas%, 25±15 mas%, 25±10 mas% ili 25±5 mas% od respektivne maksimalne dnevne doze od prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno.

[0061] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 0.1 µg do 5,000 µg, poželjno, 0.1 µg do 2,500 µg, poželjno 1.0 µg do 1,000 µg, još više poželjno 10 do 800 µg, najpoželjnije 15 µg do 600 µg, a naročito 20 µg do 440 µg.

[0062] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 13±12 µg, poželjno 13±10 µg, poželjno 13±8 µg, još više poželjno 13±6 µg, čak poželjno 13±5 µg, najpoželjnije 13±4 µg, a naročito 13±3 µg.

[0063] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 20±15 µg, poželjno 20±13 µg, poželjno 20±12 µg, još više poželjno 20±10 µg, čak poželjno 20±8 µg, najpoželjnije 20±6 µg, a naročito 20±5 µg.

[0064] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 40±35 µg, poželjno 40±30 µg, poželjno 40±25 µg, još više poželjno 40±20 µg, čak poželjno 40±15 µg, najpoželjnije 40±10 µg, a naročito 40±5 µg.

[0065] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 60±50 µg, poželjno 60±40 µg, poželjno 60±30 µg, još više poželjno 60±20 µg, najpoželjnije 60±10 µg, a naročito 60±5 µg.

[0066] U narednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 80±70 µg, poželjno 80±60 µg, poželjno 80±50 µg, još više poželjno 80±40 µg, čak poželjno 80±20 µg, najpoželjnije 80±10 µg, a naročito 80±5 µg. U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 100±90 µg, poželjno 100±80 µg, poželjno 100±60 µg, još više poželjno 100±40 µg, čak poželjno 100±20 µg, najpoželjnije 100±10 µg, a naročito 100±5 µg.

[0067] U još jednoj dodatno poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 120±100 µg, poželjno 120±80 µg, poželjno 120±60 µg, još više poželjno 120±40 µg, čak poželjno 120±20 µg, najpoželjnije 120±10 µg, a naročito 120±5 µg.

[0068] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 150±90 µg, poželjno 150±80 µg, poželjno 150±60 µg, još više poželjno 150±40 µg, čak poželjno 150±20 µg, najpoželjnije 150±10 µg, a naročito 150±5 µg.

[0069] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 170±130 µg, poželjno 170±100 µg, poželjno 170±80 µg, još više poželjno 170±60 µg, čak poželjno 170±40 µg, najpoželjnije 170±20 µg, a naročito 170±10 µg.

[0070] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 200±175 µg, poželjno 200±150 µg, poželjno 200±125 µg, još više poželjno 200±100 µg, čak poželjno 200±75 µg, najpoželjnije 200±50 µg, a naročito 200±25 µg.

[0071] U narednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 400±350 µg, poželjno 400±300 µg, poželjno 400±250 µg, još više poželjno 400±200 µg, čak poželjno 400±150 µg mg, najpoželjnije 400±100 µg, a naročito 400±50 µg.

[0072] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 600±400 µg, poželjno 600±300 µg, poželjno 600±250 µg, još više poželjno 600±200 µg, čak poželjno 600±150 µg, najpoželjnije 600±100 µg, a naročito 600±50 µg.

[0073] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 800±550 µg, poželjno 800±400 µg, poželjno 800±350 µg, još više poželjno 800±250 µg, čak poželjno 800±150 µg, najpoželjnije 800±100 µg, a naročito 800±50 µg.

[0074] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,000±800 µg, poželjno 1,000±600 µg, poželjno 1,000±500 µg, još više poželjno 1,0006±00 µg, čak poželjno 1,000±200 µg, najpoželjnije 1,000±100 µg, a naročito 1,000±50 µg.

[0075] U narednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,200±1,000 µg, poželjno 1,200±800 µg, poželjno 1,200±600 µg, još više poželjno 1,2006±00 µg, čak poželjno 1,200±200 µg, najpoželjnije 1,200±100 µg, a naročito 1,200±50 µg.

[0076] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10 mg do 7,500 mg, poželjno, 20 mg do 6,000 mg, poželjno 50 mg do 5,000 mg, najpoželjnije 80 mg do 4,000 mg, a naročito 100 mg do 3,000 mg.

[0077] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 300±250 mg, poželjno 300±200 mg, poželjno 300±150 mg, još više poželjno 300±125 mg, čak poželjno 300±100 mg, najpoželjnije 300±75 mg, a naročito 300±50 mg.

[0078] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 500±400 mg, poželjno 500±300 mg, poželjno 500±200 mg, još više poželjno 500±150 mg, čak poželjno 500±100 mg, najpoželjnije 500±75 mg, a naročito 500±50 mg.

[0079] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 750±500 mg, poželjno 750±400 mg, poželjno 750±250 mg, još više poželjno 750±100 mg, čak poželjno 750±75 mg, najpoželjnije 750±50 mg, a naročito 750±25 mg.

[0080] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,000±500 mg, poželjno 1,000±400 mg, poželjno 1,000±250 mg, još više poželjno 1,000±100 mg, čak poželjno 1,000±75 mg, najpoželjnije 1,000±50 mg, a naročito 1,000±25 mg.

[0081] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,500±500 mg, poželjno 1,500±400 mg, poželjno 1,500±250 mg, još više poželjno 1,500±100 mg, čak poželjno 1,500±75 mg, najpoželjnije 1,500±50 mg, a naročito 1,500±25 mg.

[0082] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 1,800±1,000 mg, poželjno 1,800±750 mg, poželjno 1,800±500 mg, još više poželjno 1,800±300 mg, čak poželjno 1,800±200 mg, najpoželjnije 1,800±100 mg, a naročito 1,800±50 mg.

[0083] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 2,000±1,000 mg, poželjno 2,000±750 mg, poželjno 2,000±500 mg, još više poželjno 2,000±300 mg, čak poželjno 2,000±200 mg, najpoželjnije 2,000±100 mg, a naročito 2,000±50 mg.

[0084] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži pregabalin, poželjno (S)-pregabalin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi unutar opsega od 100 mg do 600 mg, poželjno unutar opsega 150 mg do 500 mg, čak poželjno unutar opsega 200 mg do 400 mg, najpoželjnije unutar opsega 225 mg do 375 mg, a naročito unutar opsega 250 mg do 350 mg.

[0085] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje sadrži gabapentin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi unutar opsega od 500 mg do 3,600 mg, poželjno unutar opsega 750 mg do 3,000 mg, čak poželjno unutar opsega 1,200 mg do 2,500 mg, najpoželjnije unutar opsega 1,400 mg do 2,200 mg, a naročito unutar opsega 1,600 mg do 2,000 mg.

[0086] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje sadrži vigabatrin, kao drugi farmakološki aktivan sastojak, u dozi unutar opsega od 500 mg do 3,000 mg, poželjno unutar opsega 750 mg do 2,800 mg, čak poželjno unutar opsega 1,000 mg do 2,600 mg, najpoželjnije unutar opsega 1,400 mg do 2,400 mg a naročito unutar opsega 1,800 mg do 2,200 mg.

[0087] U farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da doza prvog farmakološki aktivnog sastojka bude unutar opsega od 1 : 20 do 20 : 1, od količine koja je ekviefikasna sa dozom drugog farmakološki aktivnog sastojka. U tom pogledu, "ekviefikasno" poželjno je da označava dozu koja bi bila potrebna da se postigne ekvivalentan željeni terapeutski efekat, ukoliko bi se ordinirao sam. Verizrana osoba zna da kada željeni terapeutski efekat predstavlja neki analgetički efekat, da se ekviefikasna doza određuje s obzirom na analgetička svojstva prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološkog sastojka.

[0088] Na primer, kada doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji se sadrži u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, iznosi npr.30 mg i daje analgetički efekat E, kada se ordinira sam sa ovom dozom, i kada bi ekviefikasna količina prvog farmakološki aktivnog sastojka, t.j. količina potrebna da se obezbedi isti analgetički efekat E, kada bi se ordinirao sam, bila npr. 4 mg, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, koji je sadržan u farmaceutskom obliku za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, mogla bi da varira od 0.2 mg (4 mg/20) do 80 mg (20·4 mg).

[0089] U jednoj poželjnoj realizaciji, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka treba da bude unutar opsega od 1 : 15 do 15 : 1, poželjno unutar opsega od 1 : 10 do 10 : 1, poželjno unutar opsega od 1 : 8 do 8 : 1, poželjno unutar opsega od 1 : 8 do 6 : 1, još više poželjno unutar opsega od 1 : 4 do 4 : 1, najpoželjnije unutar opsega od 1 : 3 do 3 : 1, a naročito poželjno unutar opsega od 1 : 2 do 2 : 1, od količione koja je ekviefikasna dozi drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0090] Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom su, ali ne i istima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, transdermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, lokalni i/ili rektalni put ordiniranja.

[0091] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom je za oralno ordiniranje.

[0092] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom je za parenteralno, a naročito za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje

[0093] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, može biti čvrsta, polučvrsta ili tečna.

[0094] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutska kompozicija, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, može sadržati pomoćne agense, na primer, nosače, punioce, rastvarače, diluente, kolorante i/ili veziva. Izbor pomoćnih agenasa i količine istih, koje treba da se upotrebe, zavisi, na primer, od toga kako se prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak ordiniraju, npr. oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano, rektalno ili lokalno.

[0095] Pogodni pomoćni agensi su, bilo koja od supstanci koje su poznate osobi verziranoj u stanju tehnike, koje su pogodne za pripremanje galenskih oblika za doziranje. Primeri pogodnih pomoćnih agenasa su, ali ne i ograničeni njima: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melasa, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetil celuloza, celuloza acetat, šelak, cetil alkohol, polivinil pirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetske gume, akacija guma, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, cink stearat, glicerin stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, poloksietilen i polipropilen estar masne kiseline, sorbitan estar masne kiseline, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska kiselina, natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, magnezijum-hlorid, kalcijum-hlorid, magnezijum-oksid, cink-oksid, silicijum-dioksid, titanijum-oksid, titanijum-dioksid, magnezijum-sulfat, cink-sulfat, kalcijum-sulfat, kalijum-nitrat, kalcijum-fosfat, dikalcijum-fosfat, kalijum-bromid, kalijum-jodid, talk, kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

[0096] Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za oralno ordiniranje su, ali ne i ograničeni istima, tablete, penušave tablete, tablete za žvakanje, dražeje, kapsule, kapi, sokovi i sirupi. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti u obliku zrnaca, kao što su granule, pelete, sfere, kristali i slično, opciono komprimovani u neku tabletu, punjeni u kapsulu, punjeni u saketu ili suspendovani u neki pogodan tečni medijum. Oralni farmaceutski oblici za doziranje mogu takođe biti obloženi nekom enteričkom prevlakom.

[0097] Farmaceutski oblici za doziranje, koji su pogodni za parenteralno, površinsko i inhalaciono ordiniranje su, ali ne i njima ograničeni, rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako rekonstituišu i sprejovi.

[0098] Supozitorije su pogodan farmaceutsk oblik za doziranje kod rektalnog ordiniranja. Oblici za doziranje u obliku nekog depozita, u rastvorenom obliku, na primer, u nekom flasteru, opciono uz dodatak agenasa za poboljšavanje penetracije kroz kožu, primeri su pogodnih oblika za doziranje kod perkutanog ordiniranja.

[0099] U jednoj posebno poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je tableta.

[0100] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, se ordinira šest puta na dan, pet puta na dan, četri puta na dan, triput na dan, dvaput na dan, jedanput na dan, ili manje često.

[0101] Posebno, kada je drugi farmakološki aktivan sastojak pregabalin, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da se ordinira jedanput na dan.

[0102] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom je za ordiniranje dvaput na dan.

[0103] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, naročito kada drugi farmakološki aktivan sastojak predstavlja gabapentin ili vigabatrin, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan, naročito, dvaput na dan, triput na dan, ili do šest puta na dan.

[0104] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom je za ordiniranje triput na dan.

[0105] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje triput na dan" (tnd) poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje tri farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između uzastopnih ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje najmanje 3 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije ne manje od 6 h, a naročito, oko 8 h.

[0106] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje dvaput na dan" (dnd) poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje dva farmaceutska oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između dva uzastopna ordiniranja dva farmaceutska oblika za doziranje, najmanje 6 h, poželjno najmanje 8 h, poželjnije najmanje 10 h, a naročito, oko 12 h.

[0107] Za potrebe ove prijave, "ordiniranje jedanput na dan" (jnd) poželjno je da označava da je farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, prilagođen za uzastopno ordiniranje, u skladu sa režimom koga čini ordiniranje jednog farmaceutskog oblika za doziranje na dan, pri čemu je vremenski interval između dva uzastopna ordiniranja ova dva farmaceutska oblika za doziranje, najmanje 18 h, poželjno najmanje 20 h, poželjnije najmanje 22 h, a naročito, oko 24 h.

[0108] Verzirana osoba je svesna da gornji režimi ordiniranja mogu da se realizuju ordiniranjem samo jednog farmaceutskog oblika za doziranje, koji sadrži celu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i celu količinu drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u određenom trenutku vremena, ili, alternativno, da se ordiniraju kao više pojedinačnih doza, tj. kao dve, tri ili više pojedinačnih doza, pri čemu zbir ovih više pojedinačnih doza sadrži celokupnu količinu prvog farmakološki aktivnog sastojka i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji treba da se ordiniraju u pomenutom vremenu, pri čemu su individualne jedinične doze prilagođene za simultano ordiniranje ili ordiniranje unutar kratkog perioda vremena, npr. unutar 5, 10 ili 15 min.

[0109] U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se iskazuju u skladu sa brojem prepisanih ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h. Za primer, 100/n µg, u slučaju ordiniranja jedanput na dan (n = 1) odgovara dozi od 100 µg, a 100/n µg, u slučaju ordiniranja dvaput na dan (n = 2), odgovara dozi od 50 µg.

[0110] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), gde je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 50/n do 2,500/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete.

[0111] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), gde se u farmaceutskom obliku za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 15/n do 100/n µg, poželjno 20/n do 80/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 50/n do 2,500/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete. Pored toga, u skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje triput na dan može biti naročito poželjno, zato što doze drugog farmakološki aktivnog sastojka mogu biti visoke, kao što je 2,500/n mg, čineći tako tabletu koja sadrži npr. maksimum od 2,500/3 mg drugog farmakološki aktivnog sastojka, prihvatljivijom za pacijenta.

[0112] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje jedanput na dan (n = 1), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak, u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, poželjan farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete.

[0113] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, je za ordiniranje više puta na dan (n = 2, 3, 4, 5 ili 6), kada je u farmaceutskom obliku za doziranje sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 150/n do 1,200/n µg, poželjno 200/n do 800/n µg, a drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10/n do 1,000/n mg. U skladu sa ovom realizacijom, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude za oralno ordiniranje, poželjno u obliku tablete. Pored toga, u skladu sa ovom realizacijom, ordiniranje triput na dan može biti poželjno, zato što doze drugog farmakološki aktivnog sastojka mogu biti visoke, kao što je 2,500/n mg, tako da tada tableta sadrži npr. maksimalno 2,500/3 mg drugog farmakološki aktivnog sastojka, što je prihvatljivije za pacijenta.

[0114] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, može pružati, pod uslovima in vitro, trenutno oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka. Poželjno je da se in vitro oslobađanje određuje u skladu sa Ph. Eur., poželjno postupkom sa lopaticom i viskom, sa 75 o/min, na 37°C, u 900 mL veštačkog želudačnog soka, sa pH 6.8.

[0115] Prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak mogu, nezavisno jedan od drugog, biti prisutni u farmaceutskom obliku za doziranje, najmanje delimično, u obliku za kontrolisano oslobađanje. Na primer, prvi farmakološki aktivan sastojak i/ili drugi farmakološki aktivan sastojak mogu da se oslobađaju iz farmaceutskog oblika za doziranje na neki produženi način, npr. ako se ordiniraju oralno, rektalno ili perkutano. Ovakvi farmaceutski oblici za doziranje su naročito pogodni za preparate "jedanput na dan" ili "dvaput na dan", koji treba da se uzimaju samo jedanput na dan, respektivno, dvaput na dan. Pogodni materijali za kontrolisano oslobađanje dobro su poznati verziranima u stanju tehnike.

[0116] Farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, koji daje kontrolisano oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka i/ili drugog farmakološki aktivnog sastojka, može se dobiti korišćenjem materijala, načina, uređaja i postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike, koje se odnosi na farmaceutske oblike za doziranje.

[0117] Da bi se dobio jedan čvrst farmaceutsk oblik za doziranje, kao što je tableta, na primer, farmakološki aktivni sastojci farmaceutske kompozicije se mogu granulisati sa nekim farmaceutskim nosačem, na primer, konvencionalnim sastojcima tablete, kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili farmaceutski prihvatljivim gumama, i farmaceutskim diluentima, na primer vodom, da bi se dobila jedna čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki aktivne sastojke u homogenoj raspodeli. Ovde termin "homogena raspodela" označava da su farmakološki aktivni sastojci uniformno raspodeljeni unutar čitave kompozicije, tako da pomenuta kompozicija može lako da se deli na jedanko efikasne jedinične doze, kao što su tablete, pilule ili kapsule, i slično. Ova čvrsta kompozicija se zatim deli u jedinične doze. Tablete ili pilule farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da se oblože ili obrade na različite načine, da bi se dobio neki oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0118] Ukoliko se jedan farmakološki aktivan sastojak treba da oslobađa pre drugog farmakološki aktivnog sastojka, na primer najmanje 30 min ili 1 h pre drugog, priprema se farmaceutski oblik za doziranje koji ima odgovarajući profil oslobađanja. Jedan primer takvog farmaceutskog oblika za doziranje je sistem za oslobađanje sa osmotskim pogonom, sa kojim se postiže odloženo oslobađanje ili prvog ili drugog farmakološki aktivnog sastojka iz unutrašnjeg dela (jezgro, preko obloge koja sama sadrži drugi) farmaceutskog oblika za doziranje, farmakološki aktivan sastojak, koji se, u skladu sa tim oslobađa ranije. U sistemu za oslobađanje ove vrste, koji je naročito pogodan za oralno ordiniranje, najmanje deo, a poželjno čitava, površina tog sistema za oslobađane, poželjno onih delova koji dolaze u kontakt sa medijumom za oslobađanje, je polupropustljiva, poželjno opremljena nekom polupropustljivom prevlakom, tako da je pomenuta površina propustljiva za oslobađanje u okolni medijum, a u suštini, poželjno da u celini, bude nepropustljiva za farmakološki aktivan sastojak sadržan u jezgru, stim da pomenuta površina i/ili opciono prevlaka, koja sadrži najmanje jedan otvor za oslobađanje farmakološki aktivnog sastojka sadržanog u jezgru. Pored toga, potrebno je da pomenuta površina, koja je u kontaktu sa medijumom za oslobađanje, bude opremljena sa nekom prevlakom koja sadrži i oslobađa drugi farmakološki aktivan sastojak. Poželjno je da to predstavlja jedan sistem u obliku tablete, koji sadrži otvor za oslobađanje, jezgro koje sadrži prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, neki polimerni deo, koji pri bubrenju ispoljava pritisak, neku polupropustljivu membranu i neku prevlaku, koja sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak. Realizacije i primeri sistema za oslobađanje na osmostski pogon su, na primer, opisani u dokumentima US patent 4,765,989, 4,783,337 i 4,612,008.

[0119] Sledeći primer pogodnog farmaceutskog oblika za doziranje je tableta sa gelmatricom. Pogodni primeri su dati u dokumentima US patent 4,389,393, 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 i 5,455,046. Naročito pogodan oblik je matrični oblik za usporeno doziranje, sa nehomogenom raspodelom farmaceutske kompozicije, gde je, na primer, jedan farmakološki aktivan sastojak, tj. prvi ili drugi farmakološki aktivan sastojak, raspodeljen u spoljašnjem delu (deo koji dolazi u kontakt sa medijumom za najbrže oslobađanje) matrice, a drugi farmakološki aktivan sastojak je raspodeljen unutar matrice. Pri dodiru sa medijumom za oslobađanje, spoljašnji sloj matrice odmah (i bzo) bubri, i oslobađa farmakološki aktivan sastojak sadržan u njemu, a zatim sledi signifikantno kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Primeri pogodne matrice su matrice sa 1 do 80 mas% jednog ili više hidrofilnih ili hidrofobnih polimera, farmaceutski prihvatljivih graditelja matrice.

[0120] Poželjno je da farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka.

[0121] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom daje trenutno oslobađanje oba, i prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka. U ovom posebnom slučaju, poželjno je ordiniranje više puta na dan, naročito ordiniranje dvaput na dan, triput na dan, ili sve do šest puta na dan.

[0122] U sledećoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka, a kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka. Ovakav profil oslobađanja se može ostvariti korišćenjem gore pomenutih postupaka, npr. sistema za oslobađanje na osmotski pogon, u kome je prvi farmakološki aktivan sastojak u prevlaci, a drugi farmakološki aktivan sastojak u jezgru, ili oblika za doziranje sa zadržavajućom matricom, u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak u spoljašnjem sloju matrice, a drugi farmakološki aktivan sastojak u unutrašnjem sloju matrice.

[0123] U još jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom daje kontrolisano oslobađanje i za prvi i za drugi farmakološki aktivan sastojak.

[0124] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, u prevenciji i tretmanu bola.

[0125] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, i farmaceutski oblik za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, respektivno, se upotrebljavaju u tretmanu bola, pri čemu je poželjno da taj bol predstavlja

- periferni, centralni, ili mišićno-skeletni bol; i/ili

- akutni, subakutni, ili hronični bol; i/ili

- umeren do snažan bol; i/ili

- neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili

- bol u donjem delu leđa, visceralni bol ili glavobolja; i/ili

- post-operativni (post-hirurški) bol, bol usled kancera, ili inflamatorni bol.

[0126] Za potrebe ove prijave, "akutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje do oko 4 nedelje, "subakutni bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje od više od oko 4 nedelje, pa do oko 12 nedelja, a "hronični bol" poželjno je da se odnosi na bol koji traje više od oko 12 nedelja.

[0127] Poželjno je da se bol bira iz grupe koju čine bol od kancera, periferni neuropatski bol, osteoartritis, hronični visceralni bol, neuropatski bol (dijabetska polineuropatija, neuropatski bol povezan sa HIV, post-traumatski neuropatski bol, post-herpetička neuralgija, bol poezan sa hemoterapijom), post-zosterna neuralgija, post-operativni neuropatski bol, inflamatorni bol, migrena, bol u donjem delu leđa, fibromijalgija i trigeminalna neuralgija.

[0128] U nastavku, doze prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka se ponovo iskazuju preko broja ordiniranja "n" na dan, tj. broja ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, tokom 24 h.

[0129] U jednoj poželjnoj realizaciji, farmaceutski oblik za doziranje se upotrebljava za tretman neuropatskog bola, koji opciono može biti dopunjen sa nociceptivnim bolom, gde se doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno nalazi u opsegu od 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjnije u opsegu od 5/n µg do 150/n µg, čak poželjnije u opsegu od 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije u opsegu od 20/n µg do 80/n µg, a naročito u opsegu od 30/n µg do 50/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržana u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude u opsegu od 200/n mg do 2,000/n mg.

[0130] U jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je pregabalin, poželjno (S)-pregabalin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je unutar opsega 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjno unutar opsega 5/n µg do 150/n µg, čak poželjno unutar opsega 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije unutar opsega 20/n µg do 80/n µg, a naročito najpoželjnije unutar opsega 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je unutar opsega 100/n mg do 600/n mg, poželjno unutar opsega 150/n mg do 500/n mg, čak poželjno unutar opsega 200/n mg do 400/n mg, najpoželjnije unutar opsega 225/n mg do 375/n mg, a naročito unutar opsega 250/n mg do 350/n mg.

[0131] U sledećoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak, sadržan u farmaceutskom obliku za doziranje, je gabapentin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka poželjno je da bude unutar opsega 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjno unutar opsega 5/n µg do 150/n µg, čak poželjno unutar opsega 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije unutar opsega 20/n µg do 80/n µg, a naročito najpoželjnije unutar opsega 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 500/n mg do 3,600/n mg, poželjno unutar opsega 750/n mg do 3,000/n mg, čak poželjno unutar opsega 1,200/n mg do 2,500/n mg, najpoželjnije unutar opsega 1,400/n mg do 2,200/n mg a naročito unutar opsega 1,600/n mg do 2,000/n mg.

[0132] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu neuropatskog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je vigabatrin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 1/n µg do 800/n µg ili 1/n µg do 600/n µg ili 1/n µg do 400/n µg ili 1/n µg do 250/n µg, poželjno unutar opsega 5/n µg do 150/n µg, čak poželjno unutar opsega 10/n µg do 100/n µg, najpoželjnije unutar opsega 20/n µg do 80/n µg, a naročito najpoželjnije unutar opsega 30/n µg do 50/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 500/n mg do 3,000/n mg, poželjno unutar opsega 750/n mg do 2,800/n mg, čak poželjno unutar opsega 1,000/n mg do 2,600/n mg, najpoželjnije unutar opsega 1,400/n mg do 2,400/n mg a naročito unutar opsega 1,800/n mg do 2,200/n mg.

[0133] U sledećoj poželjnoj realizaciji farmaceutski oblik za doziranje je za upotrebu u tretmanu nociceptivnog bola, kome opciono može biti pridodat neuropatski bol, gde doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg ili 50/n µg do 1,200/n µg ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjno unutar opsega 100/n µg do 800/n µg, poželjno unutar opsega 150/n µg do 650/n µg, čak poželjno unutar opsega 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije unutar opsega 350/n µg do 450/n µg. U skladu sa ovom realizacijom, doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 200/n mg do 2,000/n mg.

[0134] U jednoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje upotrebljava u tretmanu nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivnan sastojak je pregabalin, poželjno (S)-pregabalin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg ili 50/n µg do 1,200/n µg ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjno unutar opsega 100/n µg do 800/n µg, poželjno unutar opsega 150/n µg do 650/n µg, čak poželjno unutar opsega 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije unutar opsega 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadrženog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 100/n mg do 600/n mg, poželjno unutar opsega 150/n mg do 500/n mg, čak poželjno unutar opsega 200/n mg do 400/n mg, najpoželjnije unutar opsega 225/n mg do 375/n mg, a naročito unutar opsega 250/n mg do 350/n mg.

[0135] U sledećoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje se upotrebljava u tretmanu nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je gabapentin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg ili 50/n µg do 1,200/n µg ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjno unutar opsega 100/n µg do 800/n µg, poželjno unutar opsega 150/n µg do 650/n µg, čak poželjno unutar opsega 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije unutar opsega 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 500/n mg do 3,600/n mg, poželjno unutar opsega 750/n mg do 3,000/n mg, čak poželjno unutar opsega 1,200/n mg do 2,500/n mg, najpoželjnije unutar opsega 1,400/n mg do 2,200/n mg a naročito unutar opsega 1,600/n mg do 2,000/n mg.

[0136] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, naročito kada se farmaceutski oblik za doziranje se upotrebljava u tretmanu nociceptivnog bola, a drugi farmakološki aktivan sastojak je vigabatrin, doza prvog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 50/n µg do 2,000/n µg ili 50/n µg do 1,400/n µg ili 50/n µg do 1,200/n µg ili 50/n µg do 1,000/n µg, poželjno unutar opsega 100/n µg do 800/n µg, poželjno unutar opsega 150/n µg do 650/n µg, čak poželjno unutar opsega 250/n µg do 550/n µg, a najpoželjnije unutar opsega 350/n µg do 450/n µg; a doza drugog farmakološki aktivnog sastojka, sadržanog u farmaceutskom obliku za doziranje, poželjno je da bude unutar opsega 500/n mg do 3,000/n mg, poželjno unutar opsega 750/n mg do 2,800/n mg, čak poželjno unutar opsega 1,000/n mg do 2,600/n mg, najpoželjnije unutar opsega 1,400/n mg do 2,400/n mg a naročito unutar opsega 1,800/n mg do 2,200/n mg.

[0137] Poželjno je da farmaceutska kompozicija sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvoim masenom udelu da oni, nakon ordiniranja pacijentu ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat. Pri tome, termin "sinergistički terapeutski efekat" može da se odnosi na neki sinergistički terapeutski efekat koji se odnosi na prevenciju ili tretman bola (sinergistički analgetički efekat), na neki sinergistički terapeutski efekat koji se odnosi na prevenciju ili tretman anksioznosti (sinergistički anksiolitički efekat), a isto tako na neki sinergistički terapeutski efekat koji se odnosi na prevenciju ili tretman epilepsije (sinergistički anti-konvulzivni efekat). Pogodni maseni udeli farmakološki aktivnih sastojaka, koji generišu sinergistički terapeutski efekat, može da se odredi po postupcima koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike.

[0138] Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupajk za tretiranje ili prevenciju bola, anksioznost ili epilepsiju, koji se sastoji od, poželjno dvaput na dan, ili jedanput na dan, poželjno oralnog ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, u skladu sa ovim pronalaskom, nekom subjektu kome je to potrebno.

[0139] U naročito poželjnoj realizaciji,

- prvi farmakološki aktivan sastojak je (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u skladu sa formulom (I), u obliku njegove slobodne baze, ili neke njegove hemicitratne, hidrohloridne ili maleatne soli; i/ili

- drugi farmakološki aktivan sastojak je gabapentin, pregabalin, ili vigabatrin, u obliku slobodne aminokiseline ili hidrohloridne soli; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 20 µg do 80 µg, ili od 80 µg do 200 µg ili od 200 µg do 800 µg, ili od 800 µg do 1,200 µg; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 100 mg do 2,500 mg, i/ili - relativni maseni udeo, prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku, treba da bude unutar opsega od 1 : 30 do 1 : 1,000,000, poželjno 1 : 100 do 1 : 1,000,000 u farmaceutskoj kompoziciji i terapeutskom obliku za doziranje, respektivno; i/ili

- farmaceutska kompozicija se upotrebljava u prevenciji ili tretmanu bola; i/ili - farmaceutska kompozicija se upotrebljava u tretmanu bola, kada je taj bol periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili akutni, subakutni ili hronični bol; i/ili umeren do jak bol; i/ili neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili bol u donjem delu leđa, visceralni bol, ili glavobolja; i/ili post-operativni (post-hirurški), bol usled kancera ili inflamatorni bol; i/ili

- farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblik za doziranje, respektivno, sadrže prvi farmakološki aktivan sastojak i drugi farmakološki aktivnan sastojak u takvom masenom odnosu, da nakon ordiniranja pacijentu oni ispoljavaju sinergistički terapeutski efekat; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje daje trenutno oslobađanje prvog farmakološki aktivnog sastojka in vitro u skladu sa Ph. Eur.; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje daje trenutno ili kontrolisano oslobađanje drugog farmakološki aktivnog sastojka in vitro, saglasno sa Ph. Eur.; i/ili - farmaceutski oblik za doziranje je za oralno ordiniranje; i/ili

- farmaceutski oblik za doziranje je za ordiniranje jedanput, dvaput ili triput na dan.

[0140] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na komplet, koji sadrži prvi farmaceutski oblik za doziranje, u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak, kao što je opisan gore, i drugi farmaceutski oblik za doziranje, u kome je sadržan drugi farmakološki aktivan sastojak, kao što je opisan gore.

[0141] Pogodnu realizaciju predstavlja komplet, u kome prvi farmaceutski oblik za doziranje sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak, a drugi farmaceutski oblik za doziranje sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak, mada prostorno razdvojeni, oni se daju u obliku zajedničke prezentacije, npr. u pakovanju.

[0142] Poželjno je da su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencijalno ordiniranje, pri čemu se prvi farmaceutski oblik za doziranje može ordinirati pre ili posle drugog farmaceutskog oblika za doziranje, a pri tome se prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje ordiniraju ili istim ili različitim putevima ordiniranja.

[0143] Za potrebe ove prijave, termin "simultano ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar vremenskog razmaka od 15 min između njih, dok termin "sekvencijalno ordiniranje" poželjno je da se odnosi na ordiniranje prvog i drugog farmaceutskog oblika za doziranje unutar vremenskog razmaka većeg od 15 min, između njih.

[0144] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu istim putem.

[0145] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje pacijentu različitim putevima.

[0146] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju simultano.

[0147] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje se ordiniraju sekvencijalno.

[0148] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje jedanput na dan.

[0149] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi ili drugi farmaceutski oblik za doziranje su prilagođeni za ordiniranje više puta na dan, naročito, dvaput na dan ili triput na dan.

[0150] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za ordiniranje jedanput na dan, a drugi farmaceutski oblik za doziranje je prilagođen za ordiniranje više puta na dan, naročito za dvaput na dan ili triput na dan.

[0151] Pogodni putevi ordiniranja farmaceutskog oblika za doziranje, sadržanog u kompletu, su ali ne i istima ograničeni, oralni, intravenozni, intraperitonealni, intradermalni, intratekalni, intramuskularni, intranazalni, transmukozalni, subkutani, i/ili rektalni put ordiniranja.

[0152] U jednoj poželjnoj realizaciji, jedan ili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za oralno ordiniranje.

[0153] U sledećoj poželjnoj realizaciji, jedanili oba farmaceutska oblika za doziranje, sadržana u kompletu, su za parenteralno, a naročito za intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intramuskularno ili subkutano ordiniranje.

[0154] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje jedanput na dan.

[0155] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje su za oralno, simultano ordiniranje više puta na dan, naročito za dvaput na dan ili triput na dan.

[0156] U jednoj sledećoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje svaki je za oralno, sekvencijalno ordiniranje jedanput na dan.

[0157] U jednoj poželjnoj realizaciji, prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje svaki je za sekvencijalno ordiniranje jedanput na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranje različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ordiniranjem.

[0158] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje, svaki je za oralno, sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, naročito dvaput na dan ili triput na dan.

[0159] U sledećoj poželjnoj realizaciji prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje svaki je za sekvencijalno ordiniranje više puta na dan, svaki posebno, za dvaput na dan ili triput na dan, pri čemu su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za ordiniranj različitim putevima, npr. oralnim i parenteralnim ordiniranjem.

[0160] Primeri koji slede dodatno ilustruju ovaj pronalazak, ali ne treba da se shvate da ograničavaju njegov obim.

Farmakološki postupci:

Eksperimenti in vivo, u skladu sa Chung-om

[0161] U nastavku, sve količine prvog farmakološki aktivnog sastojka su naznačene kao hemicitratna so.

[0162] Maseni udeli prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji dovode do supra-aditivnog, sinergističkog efekta, mogu da se odrede testom koji su dali Kim & Chung (Kim SH, Chung JM. ”An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat”. Pain 1992; 50: 355-63), kao što su opisali Schröder et al. u Eur J Pain 2010, 14: 814. Pomenute reference su ovde priključene kroz citat i čine deo ovog opisa.

[0163] Apliciraju se ligature na leve spinalne nerve L5/L6 mužjaka pacova, soja Sprague-Dawley (140-160 g telesna masa, Janvier, Genest St. Isle, France). Životinjama se razvije taktilna alodinija ipsilateralno na šapi. Jednu do četri nedelje posle operacije meri se osetljivost praga taktilne alodinije (prag trzanja) na ipsilateralnoj i kontra lateralnoj šapi, pomoću elektronskog von Frey-evog anesteziometra (Somedic, Schweden). Posle testa i merenja osnovnog-polaznog podatka, prvi farmakološki aktivan sastojak, (1R,4R)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, u obliku hemicitratne soli, i drugi farmakološki aktivan sastoajk, u obliku (S)-pregabalina, u skladu sa ovim pronalaskom, svaki se rastvori u smeši DMSO (10%), Cremophor-a (5%) i rastvora glukoze (85%), pa se injektuje intravenoznim putem (i.v.) (aplicirana zapremina 5 mL/kg). Prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak se ordiniraju ili kao respektivna pojedinačna supstanca ili obe istovremeno. Životinje su nasumično podeljene u grupe, po 10 u svakoj, za testiranje doze i za tečni nosač (DMSO (10%), Cremophor (5%) i rastvor glukoze (85%)), pa su testirani pragovi taktilnog trzanja, 0.5 h pre ordiniranja i u nekoliko vremena (0.5, 1 i 3 h) posle intravenoznog ordiniranja. Testirane su ipsi- i kontralateralne zadnje šape. Madijana, praga trzanja za svaku životinju u datom vremenu, izračunavana je iz pet pojedinačnih stimulacija, elektronskim vlaknom, po von Frey-u. Pragovi trzanja povređenih šapa su iskazani kao % MME (Maksimalni mogući efekat), u poređenuu sa pragom pre leka Chungovih životinja (= 0 % MME) i kontrolnim pragom lažnih-životinja (100 % MME). Granica je postavljena na 100 % MME. Efekat za svako jedinjenje i tečni nosač, je izračunavan za svako testirano vreme i za pojedinačnu vrednost % MME.

[0164] Podaci (anti-alodinijska efikasnost (% MME), ipsi-lateralno, prag trzanja šape, ipsi-lateralno i konralateralno) su analizirani pomoću dvofaktorne analize varijance (ANOVA), sa ponavljanjem merenja. U slučaju signifikantnog efekta tretmana, obavljena je post hoc analiza, sa Bonferroni-evim podešavanjem. Rezultati su smatrani statistički signifikantnim ukoliko je p < 0.05.

Rezultati:

[0165] Prvi farmakološki aktivan sastojak (0.0316 mg/kg telesne mase, i.v.) pokazao je prag trzanja za ipsi-lateralnu zadnju šapu, sa efikasnošću od 20.8 % MME, u 30. min posle ordiniranja.

[0166] Drugi farmakološki aktivan sastojak (0.316 mg/kg telesne mase, i.v.) pokazao je prag trzanja za ipsi-lateralnu zadnju šapu, sa efikasnošću od 27.9 % MME, u 30. min posle ordiniranja.

[0167] Kada su ordinirani kao kombinacija, prvi i drugi farmakološki aktivni sastojak su testirani pri fiksnom odnosu 1 : 10,000 (prvi prema drugom farmakološki aktivnom sastojku), sa dozama od 0.0316 µg/kg telesne mase 0.316 mg/kg telesne mase, i.v., prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, respektivno. Ovo kombinovano ordiniranje prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, imalo je za rezultat supraaditivni porast praga trzanja ipsi-lateralne zadnje šape, u poređenju sa ordiniranjem pojedinačnog farmakološki aktivnog sastojka; pokazujući sinergistički efekat sa 58 % MME, u 30. min posle ordiniranja.

[0168] Slika 1 prikazuje % MME u zavisnosti od vremena proteklog posle ordiniranja tečni nosač

prvi farmakološki aktivan sastojak (0,0316 µg/kg, n=10)

drugi farmakološki aktivan sastojak (0,0316 mg/kg, n=10)

kombinacija prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka (0,0316 µg/kg, n=10) 0,316 mg/kg, n=10) teorijska aditivna vrednost

[0169] Eksperimenalni rezultati su pokazali supra-aditivne efekte za kombinaciju prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, koji su sabrani u Tabeli 1 koja sledi.

Tabela 1

[0170] Eksperimentalne vrednosti %MME 58.0 (30 min) i 42.4 (60 min) za slučaj kombinovanog ordiniranaj prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, su iznad teorijskih aditivnih vrednosti %MME, za respektivne pojedinačne farmakološki aktivne sastojke. Prema tome, interakcija prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka je sinergistička.

[0171] Rezultati statističke analize eksperimentalih podataka su sabrani u Tabeli 2.

Tabela 2

[0172] Kao što se može videti iz Tabele 2, eksperimentalni rezultati su statistički signifikantni (p < 0.05). Sinergistički efekat prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka, u skladu sa ovim pronalaskom, pomoću Bonferroni-evog podešavanja, daje vrednost sa p < 0.05.

[0173] Prema tome, sinergistički efekti prvog i drugog farmakološki aktivnog sastojka daju za rezultat povećane anti-nociceptivne efekte.

Claims (13)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, što sadrži: a) prvi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između jedinjenja u skladu sa hemijskom formulom (I) i njegovih fiziološki prihvatljivih soli,
2. i b) drugi farmakološki aktivan sastojak, koji se bira između gabapentinoida i njihovih fiziološki prihvatljivih soli. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema Zahtevu 1, što prvi farmakološki aktivan sastojak pedstavlja jedinjenje u skladu sa hemijskom formulom (I)
3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema Zahtevu 1 ili 2, što se drugi farmakološki aktivan sastojak bira iz grupe koju čine pregabalin, gabapentin, vigabatrin i njihove fiziološki prihvatljive soli.
4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što sadrži prvi i drugi farmakološki aktivan sastojak u takvom masenom odnosu da oni nakon ordiniranja pacijentu pokazuju sinergistički terapeutski efekat.
5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema bilo kom od prethodnih Zahteva, što relativni maseni udeo prvog farmakološki aktivnog sastojka prema drugom farmakološki aktivnom sastojku treba da bude unutar opsega od 1 : 30 do 1 : 1,000,000.
6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema Zahtevu 5, što bol predstavlja: - periferni, centralni ili mišićno-skeletni bol; i/ili - akutni, subakutni, ili hronični bol; i/ili - umeren do jak bol; i/ili - neuropatski, ili psihogeni, ili nociceptivni, ili mešoviti bol; i/ili - bol u donjem delu leđa, visceralni bol, ili glavobolja; i/ili - post-operativni (post-hirurški), bol usled kancera, ili inflamatorni bol.
7. 7. Farmaceutski oblik za doziranje, za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih Zahteva.
8. 8. Farmaceutski oblik za doziranje, za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema Zahtevu 7, što sadrži prvi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 10 do 1,200 µg.
9. 9. Farmaceutski oblik za doziranje, za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema Zahtevu 7 ili 8, što sadrži drugi farmakološki aktivan sastojak u dozi od 0.05 do 5 g.
10. 10. Farmaceutski oblik za doziranje, za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema bilo kom od Zahteva 7 do 9, što doziranje prvog farmakološki aktivnog sastojka treba da bude unutar opsega od 1:20 do 20:1 od količine koja je ekviefikasna sa doziranjem drugog farmakološki aktivnog sastojka.
11. 11. Farmaceutski oblik za doziranje, za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema bilo kom od Zahteva 7 do 10, što je za oralno, intravenozno, intraperitonealno, transdermalno, intratekalno, intramuskularno, intranazalno, transmukozalno, subkutano ili rektalno ordiniranje.
12. 12. Komplet za prevenciju ili tretman bola, što sadrži prvi farmaceutski oblik za doziranje, u kome je sadržan prvi farmakološki aktivan sastojak, definisan u Zahtevu 1 ili 2, i drugi farmaceutski oblik za doziranje, u kome je sadržan drugi farmakološki aktivan sastojak, definisan u Zahtevu 1 ili 3.
13. 13. Komplet za upotrebu u prevenciji ili tretmanu bola, prema Zahtevu 12, što su prvi i drugi farmaceutski oblik za doziranje prilagođeni za simultano ili sekvencijalno ordiniranje, istim ili različitim putevima ordiniranja.