RS56821B1 - Inhibitori histon demetilaze - Google Patents

Inhibitori histon demetilaze

Info

Publication number
RS56821B1
RS56821B1 RS20180071A RSP20180071A RS56821B1 RS 56821 B1 RS56821 B1 RS 56821B1 RS 20180071 A RS20180071 A RS 20180071A RS P20180071 A RSP20180071 A RS P20180071A RS 56821 B1 RS56821 B1 RS 56821B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
preparation
compound
fluoro
nmr
mhz
Prior art date
Application number
RS20180071A
Other languages
English (en)
Inventor
Toufike Kanouni
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Michael Brennan Wallace
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Quanticel Research Inc filed Critical Celgene Quanticel Research Inc
Publication of RS56821B1 publication Critical patent/RS56821B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] U stanju tehnike postoji potreba za efikasnim tretmanom kancera i neoplastične bolesti.
[0002] WO 2012/118812 A2 EPIZYME INC. opisuje supstituisana 6,5-fuzionisana biciklična heteroaril jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupke za lečenje kancera primenom ovih jedinjenja ili kompozicija.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0003] Predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (IIIb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što su navedeni u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14.
[0004] Pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju kao što je navedena u patentnom zahtevu 15.
[0005] Pronalazak dalje daje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema pronalasku za upotrebu u lečenju kancera.
[0006] Ovde su opisana supstituisana jedinjenja derivati aminopiridina i aminopiridazina i farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja. Predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni za inhibiciju histon demetilaze. Pored toga, predmetna jedinjenja i kompozicije su korisni za lečenje kancera, kao što je kancer prostate, kancer dojke, kancer bešike, kancer pluća i/ili melanom i slično. Supstituisana jedinjenja derivati aminopiridina i aminopiridazina koja su ovde opisana su zasnovana na disupstituisanom prstenu piridina ili piridazina koji na 4-položaju nosi karboksilnu kiselinu, estar karboksilne kiseline ili njegov bioizoster karboksilne kiseline i na 3-položaju supstituisanu amino grupu.
[0007] Takođe je opisano jedinjenje formule (I) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je O ili NR<5>;
R<1>je vodonik ili alkil;
svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0008] Takođe je opisano jedinjenje formule (II) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je O ili NR<5>; R<1>je vodonik ili alkil;
svaki R<3>je nezavsino izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0009] Opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I) ili formule (II), ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] Dalje je opisan postupak za lečenje kancera kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili formule (II), ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljivu so.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0011] Kao što su korišćeni ovde i u priloženim patentnim zahtevima, oblici u jedinini "a" "an" i "the" obuhvataju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na taj način, na primer, pozivanje na "sredstvo" obuhvata množinu takvih sredstava, i pozivanje na "ćeliju" obuhvata pozivanje na jednu ili više ćelija (ili na množinu ćelija) i njihove ekvivalente poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike, i tako dalje. Kada su ovde korišćeni opsezi za fizičke osobine, kao što je molekulska težina, ili hemijske osobine, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih primera izvođenja su određeni kao obuhvaćeni. Termin "oko" kada se odnosi na broj ili numerički opseg označava da je broj ili numerički opseg aproksimacija unutar eksperimentane varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i na taj način broj ili numerički opseg može da varira između 1% i 15% od naznačenog broja ili numeričkog opsega. Termin "koji sadrži" (i srodni termini kao što su "sadrže" ili "sadrži" ili "koji ima" ili "uključujući") nije određen tako da to isključi u drugim određenim primerima izvođenja, na primer, primer izvođenja bilo kog sastava materije, kompozicija, metoda ili postupak, ili slično, opisanih ovde, može da se "sastoji od" ili da se "uglavnom sastoji od’ opisanih karakteristika.
Definicije
[0012] Kao što su korišćeni u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ukoliko je naznačeno suprotno, sledeći termini imaju značenje naznačeno u daljem tekstu.
[0013] "Amino" označava -NH2radikal.
[0014] "Cijano" označava -CN radikal.
[0015] "Nitro" označava -NO2radikal.
[0016] "Oksa" označava -O- radikal.
[0017] "Okso" označava =O radikal.
[0018] "Tiokso" označava =S radikal.
[0019] "Imino" označava =N-H radikal.
[0020] "Oksimo" označava =N-OH radikal.
[0021] "Hidrazino" označava =N-NH2radikal.
[0022] "Alkil" označava lineran ili granati ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do petnaest atoma ugljenika (npr., C1-C15alkil). U određenim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U određenim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži pet do petnaest atoma ugljenika (npr., C5-C15alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkil). U drugim primerima izvođenja, alkil grupa je izabrana od metila, etila, 1-propila (n-propila), 1-metiletila (izo-propila), 1-butila (n-butila), 1-metilpropila (sek-butila), 2-metilpropila (izo-butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n-pentila). Alkil je vezan za ostatak molekula jednogubom vezom. Osim ukoliko je naznačeno drugačije specifično u specifikaciji, alkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0023] "Alkenil" označava linearnu ili granatu grupu radikal ugljovodoničnog lanca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, i koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, alkenil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alkenil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je vezan za ostatak molekula jednogubom vezom, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil i slično. Osim ukoliko je naznačeno drugačije specifično u specifikaciji, alkenil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0024] "Alkinil" označava linearnu ili granatu grupu radikal ugljovodoničnog lanca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu, koja ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alkinil ima dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je vezan za ostatak molekula jednogubom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično. Osim ukoliko je drugačije specifično naznačeno u specifikaciji, alkinil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0025] "Alkilen" ili "alkilen lanac" označava linearan ili granat dvovalentni ugljovodonični lanac koji vezuje ostatak molekula za radikal grupu, koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje i ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično. Alkilen lanac je vezan za ostatak molekula preko jednogube veze i za radikal grupu preko jednogube veze. Tačke vezivanja alkilen lanca za ostatak molekula i za radikal grupu mogu biti preko jednog ugljenika u alkilen lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim primerima izvođenja, alkilen sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkilen). U drugim primerima izvođenja, alkilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkilen). Osim ukoliko je navedeno drugačije specifično u specifikaciji, alkilen lanac je izborno supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0026] "Aril" označava radikal poreklom od aromatičnog monocikličnog ili multicikličnog ugljovodoničnog sistema prstena uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika iz prstena. Aromatičan monocikličan ili multicikličan ugljovodonični sistem prstena sadrži samo vodonik i ugljenik od pet do osamnaest atoma ugljenika, gde je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstena potpuno nezasićen, tj., sadrži cikličan, delokalizovan sistem (4n+2) πelektrona u skladu sa Hückel teorijom. Sistem prstena iz koga su aril grupe izvedene obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe kao što su benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Osim ukoliko naznačeno drugačije specifično u specifikaciji, termin "aril" ili prefiks "ar-" (kao što je u "aralkil") je određen tako da obuhvata aril radikale izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aralkila, izborno supstituisanog aralkenila, izborno supstituisanog aralkinila, izborno supstituisanog karbociklila, izborno supstituisanog karbociklilalkila, izborno supstituisanog heterociklila, izborno supstituisanog heterociklilalkila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril (izborno supstituisan sa jednom ili više halo grupa), aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearan ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i gde je svaki od gore navedenih supsttiuenata nesupstituisan osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0027] "Aralkil" označava radikal formule -R<c>-aril, gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu, na primer, metilen, etilen i slično. Alkilen lanac deo aralkil radikala je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za alkilen lanac. Aril deo aralkil radikala je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za aril grupu.
[0028] "Aralkenil" označava radikal formule -R<d>-aril gde R<d>je alkenilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Aril deo aralkenil radikala je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za aril grupu. Alkenilen lanac deo aralkenil radikala je izborno supstituisan kao što je definisan u prethodnom tekstu za alkenilen grupu.
[0029] "Aralkinil" označava radikal formule -R<e>-aril, gde R<e>je alkinilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Aril deo aralkinil radikala je izborno supstituisan kao št je opisano u prethodnom tekstu za aril grupu. Alkinilen lanac deo aralkinil radikala je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za alkinilen lanac.
[0030] "Aralkoksi"označava radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-aril gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu, na primer, metilen, etilen i slično. Alkilen lanac deo aralkil radikala je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za alkilen lanac. Aril deo aralkil radikala je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za aril grupu.
[0031] "Karbociklil" označava stabilan nearomatičan monocikličan ili policikličan ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji može da obuhvata fuzionisane ili premošćene sisteme prstena, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, karbociklil sadrži tri do deset atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, karbociklil sadrži pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil je vezan za ostatak molekula preko jednogube veze. Karbociklil može biti zasićen, (tj., sadrži samo jednogube C-C veze) ili nezasićen (tj., sadrži jednu ili više dvogubih veza ili trogubih veza.) Potpuno zasićeni karbociklil radikal je takođe označen kao "cikloalkil." Primeri monocikličnih cikloalkila obuhvataju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil je takođe označen kao "cikloalkenil." Primeri monocikličnih cikloalkenila obuhvataju, npr., ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i ciklooktenil. Policiklični karbociklil radikali obuhvataju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno specifično u specifikaciji, termin "karbociklil" je određen tako da obuhvata karbociklil radikale koji su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aralkila, izborno supstituisanog aralkenila, izborno supstituisanog aralkinila, izborno supstituisanog karbociklila, izborno supstituisanog karbociklilalkila, izborno supstituisanog heterociklila, izborno supstituisanog heterociklilalkila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-OR<c>- C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direkna veza ili linearni ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0032] "Karbociklilalkil"označava radikal formule -R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Alkilen lanac i karbociklil radikal je izborno supstituisan kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0033] "Karbociklilalkoksi"označava radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-karbociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Alkilen lanac i karbociklil radikal je izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0034] "Halo" ili "halogen"označava bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
[0035] "Fluoroalkil"označava alkil radikal, kao što je definisan u prethodnom tekstu, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što su definisani u prethodnom tekstu, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, i slično. Alkil deo fluoroalkil radikala može biti izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu za alkil grupu.
[0036] "Heterociklil"označava stabilan 3- do 18-člani nearomatičan prstenasti radikal koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko je naznačeno drugačije specifično u specifikaciji, heterociklil radikal je monocikličan, bicikličan, tricikličan ili tetracikličan sistem prstena, koji može da obuhvata fuzionisane ili premošćene sisteme prstena. Heteroatomi u heterociklil radikalu mogu biti izborno oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su izborno kvaternizovani. Heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil može biti vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma (jednog ili više) prstena. Primeri takvih heterociklil radikala obuhvataju, ali bez ograničenja na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropirani, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oksotiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ukoliko je drugačije navedeno specifično u specifikaciji, termin "heterociklil" je određen tako da obuhvata heterociklil radikale kao što su definisani u prethodnom tekstu koji su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aralkila, izborno supstituisanog aralkenila, izborno supstituisanog aralkinila, izborno supstituisanog karbociklila, izborno supstituisanog karbociklilalkila, izborno supstituisanog heterociklila, izborno supstituisanog heterociklilalkila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heteroarilalkila, R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearni ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearni ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0037] "N-heterociklil" ili "N-vezani heterociklil" označava heterociklil radikal kao što je definisan u prethodnom tekstu koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklil radikalu. N-heterociklil radikal je izborno supstituisan kao što je opisano u prehtodnom tekstu za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala obuhvataju, ali bez ograničenja na, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil i imidazolidinil.
[0038] "C-heterociklil" ili "C-vezani heterociklil" označava heterociklil radikal kao što je definisan u prethodnom tekstu koji sadrži najmanje jedan heteroatom i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za heterociklil radikale. Primeri takvih C-heterociklil radikala obuhvataju, ali bez ograničenja na, 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil, i slično.
[0039] "Heterociklilalkil"označava radikal formule -R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Ako je heterociklil – heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je izborno vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilen lanac heterociklilalkil radikala je izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu za alkilen lanac. Heterociklil deo heterociklilalkil radikala je izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu za heterociklil grupu.
[0040] "Heterociklilalkoksi" označava radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heterociklil gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Ako je heterociklil – heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je izborno vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilene lanac heterociklilalkoksi radikala je izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu za alkilen lanac. Heterociklil deo heterociklilalkoksi radikala je izborno supstituisan kao što je definisan u prethodnom tekstu za heterociklil grupu.
[0041] "Heteroaril" označava radikal poreklom od 3- do 18-članog aromatičnog prstenastog radikala koji sadrži dva do sedamnaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kao što je ovde k orišćen, heteroaril radikal može biti monocikličan, bicikličan, tricikličan ili tetracikličan sistem prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstena u sistemu prstena potpuno nezasićen, tj., sadrži cikličan, delokalizovani sistem (4n+2) π-elektrona u skladu sa Hückel teorijom. Heteroaril obuhvata fuzionisane ili premošćene sisteme prstena. Heteroatom(i) u heteroaril radikalu je izborno oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su izborno kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kog atoma prstena (jednog ili više). Primeri heteroarila obuhvataju, ali bez ograničenja na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj. tienil). Osim ukoliko je naznačeno drugačije specifično u specifikaciji, termin "heteroaril" je određen tako da obuhvata heteroaril radikale kao što su definisani u prethodnom tekstu koji su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aralkila, izborno supstituisanog aralkenila, izborno supstituisanog aralkinila, izborno supstituisanog karbociklila, izborno supstituisanog karbociklilalkila, izborno supstituisanog heterociklila, izborno supstituisanog heterociklilalkila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-OR<c>- C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearan ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i R<c>je linearan ili granati alkilen ili alkenilen lanac, i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesusptituisan osim ukoiko je drugačije navedeno.
[0042] "N-heteroaril" označava heteroaril radikal kao što je definisan u prethodnom tekstu koji sadrži najmaje jedan azot i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroaril radikalu. N-heteroaril radikal je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za heteroaril radikale.
[0043] "C-heteroaril" označava heteroaril radikal kao što je definisan u prethodnom tekstu i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroaril radikalu. C-heteroaril radikal je izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu za heteroaril radikale.
[0044] "Heteroarilalkil" označava radikal formule -R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Ako je heteroaril – heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je izborno vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilen lanac heteroarilalkil radikala je izborno supstituisan kao što je definisan u prethodnom tekstu za alkilen lanac. Heteroaril deo heteroarilalkil radikala je izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu za heteroaril grupu.
[0045] "Heteroarilalkoksi" označava radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilen lanac kao što je definisan u prethodnom tekstu. Ako je heteroaril – heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je izborno vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilen lanac heteroarilalkoksi radikala je izborno supstituisan kao što je definisano u prethodnom tekstu za alkilen lanac. Heteroaril deo heteroarilalkoksi radikala je izborno supstitusan kao što je definisano u prethodnom tekstu za heteroaril grupu.
[0046] Kao što je ovde korišćen, "bioizoster karboksilne kiseline"označava funkcionalnu grupu ili ostatak koji ispoljava slične fizičke, biološke i/ili hemijske osobine kao ostatak karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline obuhvataju, ali bez ograničenja na,
i slično.
[0047] Jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu na taj način da daju enantiomere, diastereomere i druge stereoizomerne oblike koji mogu biti definisani, prema apsolutnoj stereohemiji, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ukoliko je naznačeno drugačije, određeno je da jedinjenja obuhvataju E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans.) Slično tome, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, i svi tautomerni oblici su takođe namenjeni da budu obuhvaćeni. Termin "geometrijski izomer" označava E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) alken dvogube veze. Termin "pozicioni izomer" označava strukturne izomere oko centralnog prstena, kao što su orto-, meta-, i para- izomeri oko benzenovog prstena.
[0048] "Stereoizomer" označava jedinjenje pripremljeno od istih atoma vezanih istim vezama, ali koji ima različite trodimenzionalne strukture, koje nisu međusobno izmenjive. Prema tome razmatrani su različiti stereoizomeri i njihove smeše i on obuhvata "enantiomere" koji označavaju dva stereoizomera čije molekulske strukture nisu međusobni odrazi u ogledalu.
[0049] "Tautomer" označava molekul u kome je moguće pomeranje protona sa jednog atoma molekula do drugo atoma istog molekula. Jedinjenja koja su ovde predstavljena mogu, u određenim primerima izvođenja, da postoje kao tautomeri. U slučajevima gde je moguća tautomerizacija, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže obuhvataju:
[0050] "Izborni" ili "izborno" označava da kasnije opisan dogačaj ili okolnost može ili ne mora da se javi i da opis obuhvata slučajeve gde se događaj ili slučaj javlja i slučajeve u kojimja se ne javlja. Na primer, "izborno supstituisani aril" označava da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis obuhvata supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju susptituciju.
[0051] "Farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata kisele i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od supstituisanih jedinjenja derivata 3-aminopiridina ili supstituisanih jedinjenja derivata 3-aminopiridazina koji su ovde opisani je određena tako da obuhvata bilo koji i sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli.
[0052] "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" označava one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje su formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično. Takođe su obuhvaćene soli koje su formirane sa organskim kiselinama kao što su alifatične mono i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkandioniske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, itd. i obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku ksielinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično. Primeri soli na taj način obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartrate, metansulfonate i slično. Takođe su razmatrane soli aminokiselina, kao što su arginati, glukonati i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Kisele adicione soli baznih jedinjenja mogu biti pripremljene dovođenjem u kontakt oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se proizvela so prema postupcima i tehnikama sa kojima je upoznat stručnjak iz date oblasti tehnike.
[0053] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" označava one soli koji zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli su pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli poreklom od neorganskih baza obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slično. Soli poreklom od organskih baza obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine, cikilične amine i bazne jono-izmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purine, piperazine, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin smole i slično. Videti Berge et al., supra.
[0054] Kao što je ovde korišćen, "tretman" ili "lečenje" ili "palijativni tretman" ili "poboljšanje" su korišćeni ovde naizmenično. Ovi termini označavaju pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali bez ograničenja na terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. "Terapeutska korist" označava iskorenjivanje ili poboljšanje poremećaja koji je u osnovi koji se leči. Takođe, terapeutska korist je postignuta sa iskorenjivanjem ili poboljšanjem jednog ili više od fizioloških simptoma povezanih sa poremećejem koji je u osnovi tako da se poboljšanje beleži kod pacijenta, bez obzira na to da li pacijent može ponovo biti pogođen poremećajem koji je u osnovi. Za profilaktičku korist, kompozicije mogu biti primenjivane na pacijenta koji je u riziku od razvoja određene bolesti, ili na pacijenta koji prijavljuje jedan ili više od fizioloških simptoma bolesti, čak iako dijagnoza ove bolesti još uvek nije napravljena.
[0055] "Prolek" je određen tako da označava jedinjenje koje može biti prevedeno pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u biološki aktivno jedinjenje koje je ovde opisano. Na taj način, termin "prolek" označava prekursor biološki aktivnog jedinjenja koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolek može biti neaktivan kada je primenjen na subjekta, ali može biti preveden in vivo u aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom. Jedinjenje prolek često nudi prednosti rastvorljivosti, tkivnu kompatibilnost ili odloženo oslobađanje u sisarski organizam (videti, npr., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
[0056] Diskusija o prolekovima je data u Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0057] Termin "prolek" je takođe određen tako da obuhvata bilo koje kovalentno vezane nosače, koji oslobađaju aktivno jedinjenje in vivo kada je takav prolek primenjen na sisarskog subjekta. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što su ovde opisani, mogu biti pripremljeni modifikacijom funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na takav način da su modifikacije odcepljene, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, ishodnog matičnog jedinjenja. Prolekiovi obuhvataju jedinjenja u kojima hidroksi, amino ili merkapto grupa je vezana za bilo koju grupu koja se, kada je prolek aktivnog jedinjenja primenjen na sisarskog subjekta, odcepljuje tako da formira slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, respektivno. Primeri prolekova obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola ili funkcionalnih grupa amina u aktivnim jedinjenjima i slično.
Supstituisana jedinjenja derivati 3-aminopiridina & supstituisana jedinjenja derivati 3-aminopiridazina
[0058] Ovde su opisana supstituisana jedinjenja derivati 3-aminopiridina i supstituisana jedinjenja derivati 3-aminopiridazina koja inhibiraju enzim histon demetilazu. Ova jedinjenja i kompozicije koje sadrže ta jedinjenja, su korisna za lečenje kancera i neoplastične bolesti. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu, prema tome, biti korisna za lečenje kancera prostate, kancera dojke, kancera bešike, kancera pluća i/ili melanoma i slično.
[0059] Opisano je jedinjenje formule (I) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je O ili NR<5>;
R<1>je vodonik ili alkil;
svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil;
svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0060] Sledeće jedinjenje je formula (I), gde R<1>je vodonik. Sledeće jedinjenje je formula (I), gde R<1>je alkil. Sledeće jedinjenje je formula (I), gde R<5>je alkil, karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil. Sledeće jedinjenje je formula (I), gde X je O. Sledeći primer izođenja jedinjenja je formula (I), gde X je NR<5>.
[0061] Sledeće jedinjenje je formula (I), gde R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituisana sa hidroksi, halo, cijano, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, (alkoksi)alkoksi, aminoalkoksi, hidroksalkoksi, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, C(O)NHR<4>, C(O)N(R<4>)2, C(O)R<4>, C(O)OR<4>, S(O)2R<4>, S(O)2NHR<4>, S(O)2N(R<4>)2; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila.
[0062] Sledeći opis jedinjenja formule (I) je gde je n jednak 0 ili 1. Sledeći opis je jedinjenje formule (I), gde R<3>je halogen, alkil ili alkoksi.
[0063] Opisano je jedinjenje formule (II) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je O ili NR<5>;
R<1>je vodonik ili alkil;
svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0064] Sledeće jedinjenje je formula (II), gde X je O. Sledeće jedinjenje je formula (II), gde X je NR<5>.
[0065] Ovde je opisano jedinjenje formule (III) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je O ili NR<5>; Y je COH i Z je CH; ili Y je CH i Z je CH ili N; i Q je -CO2R<1>, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH, ili tetrazolil;
R<1>je vodonik ili alkil;
svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4; uz uslov: ako je Y jednak CH, tada Q nije -CO2R<1>.
[0066] Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Y je COH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Y je CH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Y je CH i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -CO2R<1>. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)CN. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)OH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je tetrazolil. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -CO2R<1>, Y je COH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je - C(O)N(H)CN, Y je COH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)CN, Y je CH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)CN, Y je CH i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je COH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je CH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je CH i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je tetrazolil, Y je COH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je tetrazolil, Y je CH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde Q je tetrazolil, Y je CH i Z je N.
[0067] Sledeće jedinjenje je formula (III), gde R<1>je vodonik. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde R<1>je alkil. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde R<5>je alkil, karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde X je O. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde X je NR<5>.
[0068] Sledeće jedinjenje je formula (III), gde R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituisana sa hidroksi, halo, cijano, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, (alkoksi)alkoksi, aminoalkoksi, hydroxalkoksi, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, C(O)NHR<4>, C(O)N(R<4>)2, C(O)R<4>, C(O)OR<4>, S(O)2R<4>, S(O)2NHR<4>, S(O)2N(R<4>)2; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila.
[0069] Sledeće jedinjenje je formula (III), gde n je 0 ili 1. Sledeće jedinjenje je formula (III), gde R<3>je halogen, alkil ili alkoksi.
[0070] Ovde je opisano jedinjenje formule (IIIa) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je O ili NR<5>; Y je CH i Z je CH ili N; i Q je -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH, ili tetrazolil;
svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila;
R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i
n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0071] Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Y je CH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Y je CH i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je -C(O)N(H)CN. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je -C(O)N(H)OH. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je tetrazolil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je -C(O)N(H)CN, Y je CH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je -C(O)N(H)CN, Y je CH, i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je CH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je CH, i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je tetrazolil, Y je CH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde Q je tetrazolil, Y je CH, i Z je N.
[0072] Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde R<5>je alkil, karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil, ili heteroarilalkil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde X je O. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde X je NR<5>.
[0073] Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituisana sa hidroksi, halo, cijano, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, (alkoksi)alkoksi, aminoalkoksi, hidroksalkoksi, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, C(O)NHR<4>, C(O)N(R<4>)2, C(O)R<4>, C(O)OR<4>, S(O)2R<4>, S(O)2NHR<4>, S(O)2N(R<4>)2; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila.
[0074] Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde n je 0 ili 1. Sledeće jedinjenje je formula (IIIa), gde R<3>je halogen, alkil, ili alkoksi.
[0075] Ovde je opisano jedinjenje formule (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde, Q je -CO2R<1>, -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH, ili tetrazolil; X je O ili NR<5>; R<1>je vodonik ili alkil; svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0076] Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je -CO2R<1>. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je -C(O)N(H)CN. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je -C(O)N(H)OH. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je tetrazolil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X je O. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X je NR<5>. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je vodonik. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je alkil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je alkil, karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil, ili heteroarilalkil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituisana sa hidroksi, halo, cijano, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, (alkoksi)alkoksi, aminoalkoksi, hidroksalkoksi, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, C(O)NHR<4>, C(O)N(R<4>)2, C(O)R<4>, C(O)OR<4>, S(O)2R<4>, S(O)2NHR<4>, S(O)2N(R<4>)2; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila, ili heteroarilalkila. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituisana sa hidroksi, halo, -N(R<4>)2, C1-C3alkoksi, - OCH2CH2-N(R<4>)2; i svaki R<4>je vodonik i C1-C3alkil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je alkenil, ili alkinil.
[0077] Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je karbociklil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je heterociklil. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je aril. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>je heteroaril.
[0078] Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde n je 0 ili 1. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde n je 2, 3, ili 4. Sledeće jedinjenje je formula (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je halogen, alkil ili alkoksi.
[0079] Ovde je opisano jedinjenje formule (IV), ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, R<1>je vodonik ili alkil; i R<2>je heteroaril; uz uslov da R<2>nije izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0080] Sledeće jedinjenje je formula (IV), gde heteroaril je pirazolil, oksazolil, tiazolil ili benzoksazolil. Sledeće jedinjenje je formula (IV), gde heteroaril je izborno supstituisan sa alkil ili aralkil.
[0081] Sledeće jedinjenje je formula (IV), gde heteroaril je
gde je svaki R<3>nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil, ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0082] Sledeće jedinjenje je formula (IV), gde heteroaril je
gde je svaki R<3>nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0083] Ovde je opisano jedinjenje formule (V) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, R<1>je vodonik ili alkil; i R<2>je karbociklil, heterociklil, aril ili heteroaril; uz uslov: ako je aril jednak fenil, tada je fenil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom nezavisno izabranim od C2-C8alkila, hidroksi, halogena, cijano, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila, heteroarilalkila, NH2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, ili NR<4>S(O)2R<4>; ili dva susedna supstituenta zajedno formiraju karbocikličan, heterocikličan, aril ili heteroaril prsten; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila.
[0084] Sledeće jedinjenje je formula (V), gde R<2>je heteroaril i heteroaril je
gde svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0085] Sledeće jedinjenje je formula (V), gde heteroaril je
gde je svaki R<3>nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0086] Ovde je opisano jedinjenje formule (VI) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde, X je NR<5>; Y je CH i Z je CH ili N; i Q je -C(O)N(H)CN, -C(O)N(H)OH ili tetrazolil; svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0087] Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Y je CH i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Y je CH i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je -C(O)N(H)CN. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je -C(O)N(H)OH. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je tetrazolil. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je -C(O)N(H)CN, Y je CH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je -C(O)N(H)CN, Y je CH, i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je CH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je -C(O)N(H)OH, Y je CH, i Z je N. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je tetrazolil, Y je CH, i Z je CH. Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde Q je tetrazolil, Y je CH, i Z je N.
[0088] Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde R<5>je alkil, karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil, ili heteroarilalkil.
[0089] Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituisana sa hidroksi, halo, cijano, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, (alkoksi)alkoksi, aminoalkoksi, hydroxalkoksi, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, C(O)NHR<4>, C(O)N(R<4>)2, C(O)R<4>, C(O)OR<4>, S(O)2R<4>, S(O)2NHR<4>, S(O)2N(R<4>)2; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila.
[0090] Sledeće jedinjenje je formula (VI), gde n je 0 ili 1. Sledeći primer izvođenja daje jedinjenje formule (VI), gde R<3>je halogen, alkil ili alkoksi.
[0091] Supstituisano jedinjenje derivat aminopiridina kao što je opisano ovde, ima strukturu datu u daljem tekstu:
[0092] Supstituisano jedinjenje derivat aminopiridina kao što je opisano ovde, ili njegov estar karboksilne kiseline ili bioizoster karboksilne kiseline, ima strukturu datu u Tabeli 1.
TABELA 1
[0093] Supstituisano jedinjenje derivat aminopiridina kao što je opisano ovde, ili njegov estar karboksilne kiseline ili bioizoster karboksilne kiseline, ima strukturu datu u Tabeli 2.
TABELA 2
Priprema supstituisanih jedinjenja derivata 3-aminopiridina i supstituisanih jedinjenja derivata 3-aminopiridazina
[0094] Jedinjenja korišćena u reakcijama opisanim ovde pripremljena su prema tehnikama organske sinteze poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike, počevši od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" su dobijene od standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0095] Postupci poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike identifikovani su preko različitih referentnih knjiga i baza podataka. Pogodne referentne knjige i studija koja detaljno opisuje sintezu reaktantana korisnih u pripremi jedinjenja koja su ovde opisana, ili daju reference na radove koji opisuju pripremu, obuhvataju na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic R<e>actions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: R<e>actions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Dodatne pogodne referentne knjige i studije koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja koja su ovde opisana, ili daju reference na radove koji opisuju pripremu, i obuhvataju na primer, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, R<e>vised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Enciklopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; i "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, u 73 tomova.
[0096] Specifični i analogni reaktanti takođe mogu biti identifikovani preko indeksa poznatih hemikalija pripremljenih od strane Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i preko „on-line“ baza podataka (the American Chemical Society, Washington, D.C., može se kontaktirati za više detalja). Hemikalije koje su poznate, ali koje nisu komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene od strane uobičajenih kuća za hemijsku sintezu, gde mnoge od standardnih kuća za nabavku hemijskog materijala (npr., one navedene u prethodnom tekstu) obezbeđuju uobičajene usluge sinteze. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli supstituisanih jedinjenja derivata 3-aminopiridina i supstituisanih jedinjenja derivata 3-aminopiridazina koja su ovde opisana je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
[0097] Supstituisana jedinjenja derivati 3-aminopiridina i supstituisana jedinjenja derivati 3-aminopiridazina su pripremljena pomoću opštih sintetičkih puteva opisanih u daljem tekstu u Šemama 1-6.
Šema 1
[0098] U vezi sa Šemom 1, jedinjenje A i amino jedinjenje B su mešani i tretirani pod različitim uslovima da bi se formiralo jedinjenje C. Na primer, jedinjenje A može biti dodato u smešu anilina B i odgovarajuće baze, kao što je LiHMDS, u odgovarajućem arstvaraču, na temperaturama u opsegu od -78°C do 0°C. Estarsko jedinjenje E može biti pripremljeno od jedinjenja C i alkohola D upotrebom kuplujućeg reagensa, kao što je HATU, u prisustvu baze.
Šema 2
[0099] U vezi sa Šemom 2, jedinjenje F i elektrofil X-G (G) su mešani i tretirani pod različitim uslovima da bi se proizvelo jedinjenje C. Na primer, aril halogenidno jedinjenje G može biti dodato u rastvor F i LiHMDS u odgovarajućem rastvaraču, na temperaturama u opsegu od -78°C do 0°C. Estarsko jedinjenje E može biti pripremljeno od jedinjenja C i alkohola D upotrebom kuplujućeg reagensa, kao što je HATU, u prisustvu baze.
Šema 3
[0100] U vezi sa Šemom 3, jedinjenje H i amino jedinjenje B su mešani i tretirani pod različitim uslovima da bi se formiralo jedinjenje E. Na primer, smeša jedinjenja H i anilina B može biti podvrgnuta Buchwald reakciji pod mikrotalasnim zračenjem u odgovarajućem rastvaraču, na temperaturama u opsegu od 100°C do 120°C. Estarsko jedinjenje E može biti hidrolizovano da bi se dobilo jedinjenje C, upotrebom baznih uslova kao što su 1N vodeni rastvor NaOH.
Šema 4
[0101] U vezi sa Šemom 4, jedinjenje J i elektrofil X-G (K) su mešani i tretirani pod različitim uslovima da bi se formiralo jedinjenje E. Na primer, smeša jedinjenja J i aril halogenida K može biti podvrgnuta Buchwald reakciji pod mikrotalasnim zračenjem u odgovarajućem rastvaraču, na temperaturama u opsegu od 100°C do 120°C. Estarsko jedinjenje E može biti hidrolizovano da bi se dobilo jedinjenje C, upotrebom baznih uslova kao što je 1N vodeni rastvor NaOH.
Šema 5
[0102] Postupci za pripremu jedinjenja L i M su dati u Šemi 5. Tretman kiselog jedinjenja C hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu kuplujućeg reagensa, kao što je HATU, u rastvaraču, kao što je DMF, na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 do 24 časa daje jedinjenje L. Jedinjenje C takođe može biti korišćeno za pripremu N-acilcijanamida kao što je jedinjenje M. Tretman jedinjenja C cijanamidom u prisustvu kiselog kuplujućeg reagensa, kao što je HATU, u rastvaraču, kao što je DMF, na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 do 24 časa daje jedinjenje M.
Šema 6
[0103] Postupak za pripremu jedinjenja Q je dat u Šemi 6. Tretman kiselog jedinjenja C amonijum karbonatom u prisustvu kuplujućeg reagensa, kao što je EDCI, u rastvaraču, kao što je THF, na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 do 24 časa daje jedinjenje N. Dehidratacija amida, sa reagensima kao što je silan i TBAF, daje nitril P. Tretman nitrila P natrijum azidom i amonijum hloridom u DMF, nakon čega je usledilo zagrevanje do 90°C u trajanju od 2 do 24 časa daje željeno jedinjenje tetrazola Q.
[0104] U svakoj od gore navedenih reakcionih postupaka ili šema, različiti supstituenti mogu biti izabrani od različitih supstituenata koji su inače ovde navedeni.
Farmaceutske kompozicije
[0105] Supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridina ili supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridazina kao što je ovde opisano je primenjeno kao čista hemikalija. Supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridina ili supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridazina kao što je ovde opisano je kombinovan sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (takođe označen ovde kao farmaceutski pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, ili fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) nosač) izabran na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse kao što je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0106] Prema tome, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridina ili supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridazina, ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i, izborno, drugim terapeutskim i/ili profilaktičnim sastojcima. Nosač(i) (ili ekscipijens(i)) je prihvatljiv ili pogodan ako je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za primaoca (tj., subjekta) kompozicije.
[0107] Farmaceutska kompozicija opisana ovde sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI) ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid, ili farmaceutski prihvatljivu so.
[0108] Farmaceutska kompozicija koja je ovde opisana sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje koje ima strukturu jedinjenja datu u Tabeli 1 ili Tabeli 2, ili njegov alkil estarski derivat, ili njegov tautomer, stereoizomer, geometrijski izomer, N-oksid, ili farmaceutski prihvatljivu so.
[0109] Supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridina ili supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridazina kao što je ovde opisano je značajno čisto, po tome što ono sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0.1 %, drugih organskih malih molekula, kao što su kontaminirajući intermedijeri ili sporedni proizvodi koji su stvoreni, na primer, u jednom ili više koraka postupaka sinteze.
[0110] Pogodni oralni oblici doze obuhvataju, na primer, tablete, pilule, skrobne kapsule, ili kapsule od tvrdog ili mekanog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala koji se lako rastvara u digestivnom traktu. Pogodni netoksični čvrsti nosači mogu biti korišćeni i oni obuhvataju, na primer, manitol, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozu, glukozu, saharozu, magnezijum karbonat farmaceutskog kvaliteta, i slično. (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0111] Doza kompozicije koja sadrži najmanje jedno supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridina ili supstituisano jedinjenje derivat 3-aminopiridazina kao što je ovde opisano može da se razlikuje, u zavisnosti od stanja pacijenta (npr., čoveka), to jest, stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog statusa, starosti, i drugih faktora koje će stručnjak iz oblasti medicine koristiti za određivanje doze.
[0112] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjene na način odgovarajući za bolest koja se leči (ili sprečava) kao što je određeno od strane stručnjaka iz oblasti medicine. Odgovarajuća doza i pogodno trajanje i učestalost primene biće određeni takvim faktorima kao što su stanje pacijenta, tip i težina pacijentove bolesti, određeni oblik aktivnog sastojka, i postupak primene. Uopšteno, odgovarajuća doza i režim lečenja daje kompoziciju(e) u količini koja je dovoljna da se obezbedi terapeutska i/ili profilaktička korist (npr., poboljšani klinički ishod, kao što su češće potupne ili delimične remisije, ili duže preživljavanje bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze mogu generalno biti određivane upotrebom eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može da zavisi od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[0113] Oralne doze mogu tipično da budu u opsegu od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jedan do četiri puta, ili više, na dan.
Histon demetilaza
[0114] Hromatin je kompleks DNK i proteina koji gradi hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, koja deluje kao kalem oko koje se uvija DNK. Promene u strukturi hromatina su pogođene kovalentnim modifikacijama histonskih proteina i nehistonskih vezujućih proteina. Nekoliko klasa enzima su poznate koje mogu kovalentno da modifikuju histone na različitim mestima.
[0115] Proteini mogu biti post-translaciono modifikovani metilacijom na amino grupama lizina i guanidino grupa arginina ili karboksimetilovane na aspartatu, glutamatu, ili na C-terminusu proteina. Post-translaciona metilacija proteina je uključena u različite ćelijske procese kao što su obrada RNK, prenos signala posredovan preko receptora i ćelijska diferencijacija. Post-translaciona metilacija proteina je široko poznata da se javlja na histonima, takve reakcije su poznate kao katalizovane pomoću histon metiltransferazama, koje vrše prenos metil grupa sa S-adeniozil metionina (SAM) do histona. Poznato je da metilacija histona učestvuje u raznolikom opsegu bioloških procesa uključujući formiranje heterohromatina, inaktivaciju X-hromozoma i transkripcionu regulaciju (Lachner et al., (2003) J. Cell Sci. 116:2117-2124; Margueron et al., (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176).
[0116] Za razliku od acetilacije, koja je generalno u korelaciji sa transkripcionom aktivacijom, da li metilacija histona dovodi do aktivacije transkripcije ili represije zavisi od određenog mesta metilacije i stepena metilacije (npr., da li je određeni histonski lizin ostatak mono-, di-, ili tri-metilovan). Međutim, generalno, metilacija na H3K9, H3K27 i H4K20 je vezana za utišavanje gena, dok je metilacija na H3K4, H3K36 i H3K79 generalno vezana za ekspresijom aktivnog gena. Pored toga, tri- i di-metilacija H3K4 generalno označava mesta početka transkripcije aktivno transkribovanih gena, dok je mono-metilacija H3K4 povezana sa pojačivačkim sekvencama.
[0117] "Demetilaza" ili "protein demetilaza," kao što je ovde označena, označava enzim koji uklanja najmanje jednu metil grupu sa aminokiselinskog bočnog lanca. Neke demetilaze deluju na histone, npr., deluju kao histon H3 ili H4 demetilaza. Na primer, H3 demetilaza može da izvrši demetilaciju jednog ili više od H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 i/ili H3K79. Alternativno, H4 demetilaza može da izvrši demetilaciju histona H4K20. Poznate su demetilaze koje mogu da izvrše demetilaciju mono-, di- i/ili tri-metilovanog supstrata. Pored toga, histon demetilaze mogu da deluju na metilovani supstrat histona jezgra, mononukleozmoni supstrat, dinukleozomni supstrat i/ili oligonukleozomni supstrat, peptidni supstrat i/ili hromatin (npr., u analizi na bazi ćelija).
[0118] Prva lizin demetilaza koja je otkrivena bila je lizin specifična demetilaza 1 (LSD1/KDM1), koja demetiluje mono- i di-metilovani H3K4 ili H3K9, upotrebom flavina kao kofaktora. Druga klasa Jumonji C (JmjC) domena koja sadrži histon demetilaze je predviđena i potvrđena kada je H3K36 demetilaza zabeležena upotrebom analize oslobađanja formaldehida, koji je imenovan kao JmjC domen koji sadrži histon demetilazu 1 (JHDM1/KDM2A).
[0119] Kasnije je identifikovano još proteina koji sadrže JmjC domen i oni mogu biti filogenetički grupisani u sedam podfamilija: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY, i samo JmjC domen.
JMJD2 familija
[0120] JMJD2 familija proteina su familija histon-demetilaza poznatih da demetiluju tri- i dimetilovani H3-K9, i prvo su identifikovane histon trimetil demetilaze. Naročito, zabeleženo je da ektopijska ekspresija članova JMJD2 familije dramatično smanjuje nivoe tri-i dimetilovanog H3-K9, dok povećava nivoe monometilovanog H3-K9, koji delokalizuje heterohromatinski protein 1 (HPl) i redukuje ukupne nivoe heterohromatina in vivo. Članovi JMJD2 podfamilije Jumonji proteina obuhvataju JMJD2C i njegove homoge JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D i JMJD2E. Zajedničke strukturne karakteristike zabeležene u JMJD2 podfamiliji Jumonji proteina obuhvataju JmjN, JmjC, PHD i Tdr sekvence.
[0121] Poznato je da JMJD2C, takođe poznat kao GASC1 i KDM4C, demetiluje trimetilovani H3K9 i H3K36. Demetilacija histona pomoću JMJD2C se javlja preko reakcije hidroksilacije zavisne od gvožđe i α-ketoglutarata, gde oksidativna dekarboksilacija αketoglutarata pomoću JMJD2C proizvodi ugljen dioksid, sukcinat, i feril i feril kasnije hidroksiluje metil grupu lizina H3K9, oslobađajući formaldehid. Poznato je da JMJD2C modulira regulaciju adipogeneze pomoću jedarnog receptora PPARγ i poznato je da je uključen u regulaciju auto-obnove u embrionalnim matičnim ćelijama.
JARID familija
[0122] Kao što je ovde korišćen, "JARID protein" obuhvata proteine u JARID1 podfamiliji (npr., JARID1A, JARID1B, JARID1C i JARID1D proteine) i JARID2 podfamiliji, kao i njihove homologe. Dodatni opis i listing JARID proteina mogu biti zabeleženi u Klose et al. (2006) Nature Reviews/Genetics 7:715-727. JARID1 familija sadrži nekoliko konzervativnih domena: JmjN, ARID, JmjC, PHD i C5HC2 prstenaste strukture.
[0123] JARID1A, takođe označen kao KDM5A ili RBP2, početno je zabeležen kao vezujući partner proteina retinoblastoma (Rb). Kasnije je zabeleženo da JARID1A funkcioniše kao demetilaza tri- i di-metilovanog H3K4, i zabeleženo je da stimuliše ćelijski rast, dok inhibira starenje i diferencijaciju. Na primer, abrogacija JARID1A iz mišjih ćelija inhibira ćelijski rast, indukuje starenje i diferencijaciju, i izaziva gubitak pluripotencije embrionalnih matičnih ćelija in vitro. Zabeleženo je da je JARID1A prekomerno eksprimiran u kanceru želudca i zabeleženo je da gubitak JARID1A smanjuje tumorigenezu u mišjem modelu kancera. Pored toga, studije su pokazale da gubitak retinoblastom vezujućeg proteina 2 (RBP2) histon demetilaze suprimira tumorigenezu kod miševa kojima nedostaje Rb1 ili Men1 (Lin etal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, August 16, 2011, 108(33),13379-86; doi: 10.1073/pnas.1110104108) i autori studije su zaključili da bi RBP2-inhibitorni lekovi imali anti-kancersku aktivnost.
[0124] JARID1B, takođe označen kao KDM5B i PLU1, je originalno zabeležen u eksperimentima za otkriće gena regulisanih pomoću HER2 tirozin kinaze. JARID1B je dosledno zabeležen kao eksprimiran u ćelijskim linijama kancera dojke, iako je ograničenje JARID1B zabeleženo u normalnim adultnim tkivima, sa izuzetkom testisa. Pored toga, 90% invazivnih duktalnih karcinoma je zabeleženo da eksprimiraju JARID1B. Pored toga, JARID1B je zabeležen da je ushodno regulisan u kancerima prostate, dok ima ograničeniju ekspresiju u benignoj prostati, i takođe je zabeleženo da je ushodno regulisan u kanceru bešike i kanceru upluća (oba SCLC i NSCLC). JARID1B je takođe zabeležen da suzbija tumorske supresor gene kao što su BRCA1, CAV1 i 14-3-3σ, i „knockdown“ JARID1B je zabeleženo da povećava nivoe tri-metilovanog H3K4 na ovim genima.
[0125] Ovde je opisan postupak za inhibiciju histon demetilaze koji sadrži upotrebu jedinjenja formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), ili njegovog tautomera, stereoizomera, geometrijskog izomera, N-oksida, ili farmaceutski prihvatljive soli.
Postupci za lečenje
[0126] Ovde su opisani postupci za modulaciju demetilacije u ćeliji ili subjektu, bilo generalno ili u vezi sa jednim ili više specifičnih ciljnih gena. Demetilacija može biti modulirana tako da vrši kontrolu različitih ćelijskih funkcija, uključujući bez ograničenja: diferencijaciju; proliferaciju; apoptozu; tumorigenezu, leukemogenezu ili druge događaje onkogene transformacije; gubitak kose; ili polnu diferencijaciju. Na primer, u posebnim primerima izvođenja, pronalazak daje postupak za lečenje bolesti regulisane pomoću histon metilacije i/ili demetilacije u subjektu kod koga postoji potrebu za modulacijom aktivnosti demetilaze koja sadrži JmjC domen (npr., histon demetilaza kao što je JHDM protein(i)).
[0127] Opisan je postupak za lečenje kancera kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), ili njegovog tautomera, stereoizomera, geometrijskog izomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli. Takođe je opisan postupak za lečenje kancera kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim jedinjenja formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), Formula (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), ili njegovog tautomera, stereoizomera, geometrijskog izomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli. Dalje je opisan postupak za lečenje kancera kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), ili njegovog tautomera, stereoizomera, geometrijskog izomera, N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli, gde je jedinjenje formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), izabrano iz Tabele 1 ili Tabele 2, kao što su ovde date.
[0128] U daljem opisu dat je postupak za lečenje kancera kod subjekta gde je kancer izabran od kancera prostate, kancera dojke, kancera bešike, kancera pluća ili melanoma.
[0129] U dodatnom opisu je postupak za inhibiciju rasta tumora koji sadrži primenu kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je tumor okarakterisan gubitkom funkcije gena retinoblastom gena (RB1).
[0130] U dodatnom opisu je postupak za inhibiciju rasta tumora koji sadrži primenu kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I), formule (II), formule (III), formule (IIIa), formule (IIIb), formule (IV), formule (V), ili formule (VI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je tumor okarakterisan gubitkom funkcije gena za višestruku endokrinu neoplaziju tipa 1 (Men1).
PRIMERI I. Hemijska sinteza
[0131] Osim ukoliko je drugačije navedeno, reagensi i rastvarači su korišćeni kao što su primljeni od komercijalnih nabavljača. Anhidrovani rastvarači i staklarija sušena u peći su korišćeni za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/iliu kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Reakciona vremena su približna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i hromatografija na tankom sloju (TLC) su izvedene na silika gelu osim ukoliko je drugačije navedeno. Spektri su dati u ppm (δ) i kuplujuće konstante, J su prikazane u Hertz-ima. Za sprektre protona pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
[0132]<1>H NMR spektri su beleženi na Bruker Avance III plus 400 MHz i TMS je korišćemn kao interni standard.
[0133] LCMS je izveden na quadrupole masenom spektrometru na Agilent LC/MSD 1200 seriji (kolona: Welchrom XB-C18 (50 x 4.6 mm, 5 µm) koja funkcioniše u ES (+) ili (-) režimu jonizacije; T = 30°C; stopa protoka= 1.5 mL/min.
[0134] Prep-HPLC je izvedena na uslovima: (Flash: Welchrom C18, 150 x 20 mm); talasna dužina 220 nm; Pokretna faza: A MeCN (0.1 % TFA); B voda (0.1 % TFA); Stopa protoka: 25 mL /min; Zapremina injekcije: 2 mL; Vreme reakcije: 30 min; Dovođenje u ravnotežu: 5 min
Preparat 1A i 1B: 3-jodo-1-metil-1H-indazola i 3-jodo-2-metil-2H-indazol
[0135]
[0136] 3-jodo-indazol (2.0 g, 8.2 mmol) je mešan u THF (20 mL) na 0°C pod N2. Dodat je NaH (60%, 394 mg, 9.8 mmol) i reakcija je mešana 30 min. Dodat je jodometan (1.4 g, 9.8 mmol) i reakcija je mešana preko noći uz zagrevanje do sobne temperature. Rastvor je ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4) i koncentrovane. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10%-40% EtOAc/heksani dalo je dva izomera: 3-jodo-1-metil-1H-indazol (1.2 g, 57%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.10 (3H, s), 7.18-7.22 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.46 (2H, m). 3-jodo-2-metil-2H-indazol (300 mg, 14%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.26 (3H, s), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Preparat 1C: Metil 3-[(1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0137]
[0138] U suspenziju jedinjenja iz Pripreme 1A (100 mg, 0.39 mmol), metil-3-aminoizonikotinata (83 mg, 0.54 mmol), Cs2CO3(176 mg, 0.54 mmol), i Xantphos (68 mg, 0.12 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je Pd2(dba)3(36 mg, 0.039 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana na 110°C preko noći. Reakcija je filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (20%-60% EtOAc/heksani) dalo je 75 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, br s), 8.18 (1H, br s), 9.76 (1H, s), 10.16 (1H, s). [M+H] izrač. za C15H14N4O2, 283; zabeleženo 283.
Primer 1: 3-[(1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0139]
[0140] Preparat 1C (75 mg, 0.27 mmol) je mešan u MeOH (2 mL) sa 2N NaOH (2 mL) na 50°C u trajanju od 30 min. Rastvor je hlađen i zakišeljen sa 1N HCl do pH 5, i zatim filtriran da bi se dobilo 50 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.49 (1H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.68 (1H, s), 10.54 (1H, br s).
[M+H] izrač. za C14H12N4O2, 269; zabeleženo, 269.
Primer 2: 3-[(2-metil-2H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0141]
[0142] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 20% prinosu od Preparata 1B i metil 3-aminoizonikotinata prema postupku za Preparat 1C, nakon čega sledi hidroliza prema Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.26 (1H, s), 13.90 (1H, br s). [M+H] izrač. za C14H12N4O2, 268; zabeleženo, 269.
Primer 3: 3-(1,2-benzoksazol-3-ilamino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0143]
[0144] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 2% prinosu od 1,2-benzoksazol-3-amina i metil 3-aminoizonikotinata prema postupku za Preparat 1C, nakon čega sledi hidroliza prema Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (1H, s), 7.73-7.90 (4H, m), 8.38 (1H, s), 9.62 (1H, s), 11.32 (1H, br s). [M+H] izrač. za C13H9N3O3, 256; zabeleženo 256.
Preparat 4A i 4B: 5-hloro-3-jodo-1-metil-1H-indazol i 5-hloro-3-jodo-2-metil-2H-indazol
[0146] 5-Hloro-3-jodo-indazol (1.0 g, 3.6 mmol) je mešan u DMF (8 mL) na 0°C pod N2. Dodat je NaH (60%, 159 mg, 3.96 mmol) i reakcija je mešana 45 min. Dodat je jodometan (260 µL, 4.14 mmol) i reakcija je mešana 45 min uz zagrevanje do sobne temperature. Rastvor je ugašena sa MeOH i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10%-40% EtOAc/heksani, dalo je dva izomera: 5-hloro-3-jodo-1-metil-1H-indazol (740 mg, 70%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.09 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.6 Hz).
[M+H] izrač. za C8H6ClIN2, 293, 295; zabeleženo 293, 295. 5-hloro-3-jodo-2-metil-2H-indazol (268 mg, 25%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.24 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J= 9.1, 2.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz). [M+H] izrač. za C8H6ClIN2, 293, 295; zabeleženo 293, 295.
Preparat 4C: metil 3-[(5-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat [0147]
[0148] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 25% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 4A prema opštem postupku za Preparat 1C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.74 (1H, s), 10.15 (1H, br s).
[M+H] izrač. za C15H13ClN4O2, 317, 319; zabeleženo 317, 319.
Primer 4: 3-[(5-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0149]
[0150] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 82% prinosu od Preparata 4C prema postupku za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.56 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 14.22 (1H, br s). [M+H] izrač. za C14H11ClN4O2, 303, 305; zabeleženo 303, 305.
Preparat 5A i 5B: 3-jodo-1,6-dimetil-1H-indazol i 3-jodo-1,6-dimetil-1H-indazol
[0151]
[0152] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 3-jodo-6-metil-indazola prema postupku za Preparat 4A i 4B. 3-jodo-1,6-dimetil-1H-indazol (78%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.51 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz). [M+H] izrač. za C9H9IN2, 273; zabeleženo 273. 3-jodo-1,6-dimetil-1H-indazol (11%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 4.21 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 0.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, s). [M+H] izrač. za C9H9IN2, 273; zabeleženo 273.
Primer 5: 3-[(1,6-dimetil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0153]
[0154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 18% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 5A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi hidroliza prema Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.47 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.67 (1H, s), 10.68 (1H, br s), 14.16 (1H, br s). [M+H] izrač. za C15H14N4O2, 283; zabeleženo 283.
Primer 6: 3-[(6-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0155]
[0156] U suspenziju metil 3-bromoizonikotinata (220 mg, 1.02 mmol), 3-amino-6-fluoro-1-metil-indazola (220 mg, 1.33 mmol), Cs2CO3(500 mg, 1.53 mmol), i Xantphos (89 mg, 0.15 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je Pd2(dba)3(47 mg, 0.051 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana na 116°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 90 min. Reakcija je filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10%-40% EtOAc/DCM) dalo je 228 mg (75%) intermedijernog estra kao žutu čvrstu supstancu.
[0157] Estar je hidrolizovan u 1N NaOH (1 mL) u MeOH (5 mL) na 35°C u trajanju od 1 časa. Rastvor je neutralizovan sa HOAc i koncentrovan. Ostatak je apsorbovan u vodi, ultrazvučno obrađen, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je apsorbovana u MeOH i sakupljena filtracijom da bi se dobilo 148 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.67 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 14.20 (1H, br s). [M+H] izrač. za C14H11FN4O2, 287; zabeleženo 287.
Primer 7: 3-[(5-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0158]
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 23% prinosu od metil 3-bromoizonikotinata i 3-amino-5-fluoro-1-metilindazola prema opštem postupku za Primer 6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.01 (3H, s), 7.31-7.41 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.1, 4.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.49 (1H, s), 10.33 (1H, br s). [M+H] izrač. za C14H11FN4O2, 287; zabeleženo 287.
Preparat 8A i 8B: 3-jodo-6-metoksi-1-metil-1H-indazol i 3-jodo-6-metoksi-2-metil-2H-indazol
[0160]
[0161] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 3-jodo-6-metoksi-indazola prema postupku za Preparat 4A i 4B. 3-jodo-6-metoksi-1-metil-1H-indazol (68%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (3H, s), 4.03 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz). [M+H] izrač. za C9H9IN2O, 289; zabeleženo 289. 3-jodo-6-metoksi-2-metil-2H-indazol (18%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.1 Hz). [M+H] izrač. za C9H9IN2O, 289; zabeleženo 289.
Primer 8: 3-[(6-metoksi-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 21 % prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 8A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi hidroliza prema Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.60 (1H, s), 12.29 (1H, br s). [M+H] izrač. za C15H14N4O3, 299; zabeleženo 299.
Preparat 9A: 3-jodo-1-propil-1H-indazol
[0164]
[0165] NaH (60%, 197 mg, 4.92 mmol) dodat je u rastvor 3-jodoindazola (1.0 g, 4.1 mmol) u THF (20 mL) na 0°C, i reakcija je mešana dodatnih 30 min. Bromopropan (605 mg, 4.9 mmol) je dodat u reakciju na 0°C. Rastvor je zagrevan do refluksa i mešan preko noći. Zatim je hlađen, razblažen vodom, ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL), i organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4), i koncentrovane. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10%-30% EtOAc/heksani) dalo je 650 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.93-1.98 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36-7.49 (3H, m).
Primer 9: 3-[(1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0166]
[0167] U suspenziju 3-jodo-1-propil-1H-indazola (500 mg, 1.8 mmol), metil 3-aminoizonikotinata (372 mg, 2.5 mmol), Cs2CO3(1.14 g, 3.5 mmol), i Xantphos (152 mg, 0.26 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd2(dba)3(80 mg, 0.088 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana na 110°C preko noći. Reakcija je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (30%-60% EtOAc/heksani) da bi se dobio polu-čist estarski intermedijer. Intermedijer je dodat u 2N NaOH (5 mL) i mešan na 50°C u trajanju od 30 min, zakišeljen sa 1N HCl do pH 5, i sakupljen filtracijom do 200 mg (39%) jedinjenja iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.69 (1H, s), 10.55 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H16N4O2, 297; zabeleženo 297.
Preparat 9B: metil 3-[(1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0168]
[0169] U suspenziju jedinjenja iz Primera 9 (50 mg, 0.17 mmol) u etru (2 mL) dodat je 1N CH2N2(2 mL) u etru na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana dodatno 10 min, i zatim filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 30 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.90 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.64 (1H, s), 10.03 (1H, br s).
[M+H] izrač. za C17H18N4O2, 311; zabeleženo, 311.
Preparat 10A: 3-jodo-1-(3-metoksi-etil)-1H-indazol
[0170]
[0171] Kalijum karbonat (791 mg, 5.7 mmol) je dodat u rastvor 3-jodoindazola (700 mg, 2.9 mmol) i 2-hloroetil metil etra (406 mg, 4.3 mmol) u ACN (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana do refluksa preko noći, i zatim je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (15%-50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 530 mg (63%) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.28 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.19 (1H, td, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.43-7.47 (3H, m).
Primer 10: 3-{[1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 37% prinosu upotrebom Preparata 10A u opštem postupku za pripremu iz Primera 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.17 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.71 (1H, s), 10.59 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H16N4O3, 312; zabeleženo, 313.
Preparat 10B: metil 3-{[1-(2-metoksietil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0174]
[0175] U suspenziju jedinjenja iz Primera 10 (100 mg, 0.32 mmol) u etru (5 mL) dodat je 1N CH2N2(5 mL) u etru na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana dodatno u trajanju od 10 min, filtrirana, i koncentrovana da bi se dobilo 50 mg (48%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.21 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.66 (1H, s), 10.05 (1H, s). [M+H] Izrač. za C17H18N4O3, 326; Zabeleženo, 327.
Preparat 11A: 1-[2-(2-hloroetoksi)etil]-3-jodo-1H-indazol
[0176]
[0177] Kalijum karbonat (1.1 g, 8.2 mmol) dodat je u rastvor 3-jodoindazola (1.0 g, 4.1 mmol) i bis(2-hloroetil)etra (1.5 g, 10.3 mmol) u ACN (20 mL) na sobnoj temperaturi.
Reakcija je zagrevana do refluksa preko noći, i filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 800 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.58 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41-7.49 (3H, m). Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.
Preparat 11B: 2-[2-(3-jodo-1H-indazol-1-il)etoksi]-N,N-dimetietanamin
[0178]
[0179] Kalijum karbonat (5.6 g, 40.6 mmol) i kalijum jodid (1.3 g, 8.1 mmol) su dodati u rastvor Preparata 11A (700 mg, 2.0 mmol) i dimetilamin hidrohlorida (2.5 g, 30.5 mmol) u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana do 90°C preko noći u hermetički zatvorenoj epruveti i zatim je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcija je filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu dalo je 650 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.17 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40-7.49 (3H, m).
Primer 11: 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]etil}-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 30% prinosu upotrebom Preparata 11B u opštem postupku za pripremu iz Primera 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (6H, s), 3.12 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.63 (1H, s), 12.80 (1H, br s). [M+H] izrač. za C19H23N5O3, 370; zabeleženo, 370.
Preparat 11C: metil 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]etil}-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 19% prinosu od Primer 11 prema opštem postupku za Preparat 9B.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.69 (6H, s), 3.22 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.06 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.78 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H25N5O3, 384; zabeleženo, 384.
Preparat 12A i 12B: 3-jodo-1,5-dimetil-1H-indazol i 3-jodo-2,5-dimetil-2H-indazol [0184]
[0185] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 3-jodo-5-metil-indazol prema postupku za Preparat 4A i 4B. 3-jodo-1,5-dimetil-1H-indazol (78%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.47 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.21-7.27 (3H, m).
[M+H] izrač. za C9H9IN2, 273; zabeleženo 273. 3-jodo-2,5-dimetil-2H-indazol (11%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (3H, s), 4.22 (3H, s), 7.11-7.26 (2H, m), 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz). [M+H] izrač. za C9H9IN2, 273; zabeleženo 273.
Primer 12: 3-[(1,5-dimetil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0186]
[0187] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 22% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 12A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi hidroliza prema Primeru 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.61 (1H, s), 10.49 (1H, br s), 14.19 (1H, br s). [M+H] izrač. za C15H14N4O2, 283; zabeleženo 283.
Primer 13: 3-[(4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0188]
[0189] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 34% prinosu od metil 3-bromoizonikotinata i 3-amino-4-fluoro-1-metilindazola prema opštem postupku za Primer 6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 4.00 (3H, s), 6.84-6.89 (1H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.90 (1H, s), 10.88 (1H, br s), 14.22 (1H, br s). [M+H] izrač. za C14H11FN4O2, 287; zabeleženo 287.
Primer 14: 3-[(5-trifluorometil-1-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0190]
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 44% prinosu od metil 3-bromoizonikotinata i 3-amino-5-trifluorometil-1-metil-indazola prema opštem postupku za Primer 6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.05 (3H, s), 7.72-7.83 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.64 (1H, s), 10.69 (1H, br s), 14.12 (1H, br s). [M+H] izrač. za C15H11F3N4O2, 337; zabeleženo 337.
Preparat 15A i 15B: 5-fluoro-3-jodo-1-propil-1H-indazol i 5-fluoro-3-jodo-2-propil-2H-indazol
[0192]
[0193] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 3-jodo-5-fluoro-indazola prema postupku za Preparat 4A i 4B. 5-fluoro-3-jodo-1-propil-1H-indazol (62%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.09-7.21 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m). [M+H] izrač. za C10H10FIN2, 305; zabeleženo 305. 5-fluoro-3-jodo-2-propil-2H-indazol (11%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 4.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.97-7.12 (2H, m), 7.62-7.67 (1H, m). [M+H] izrač. za C10H10FIN2, 305; zabeleženo 305.
Primer 15C: metil 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat [0194]
[0195] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 15A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.94-2.00 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J= 5.1 Hz), 9.61 (1H, s), 10.00 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O2, 329; zabeleženo 329.
Primer 15: 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0196]
[0197] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 92% prinosu od Preparata 15C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-1.89 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.48 (1H, s), 10.23 (1H, s), 14.10 (1H, s). [M+H] izrač. za C16H15FN4O2, 315; zabeleženo 315.
Preparat 16A i 16B: 1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol i 2-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-3-jodo- 2H-indazol
[0198]
[0199] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 3-jodo-5-fluoro-indazola prema postupku za Preparat 4A i 4B. 1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol (47%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.60 (6H, m), 1.30-1.36 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m). [M+H] izrač. za C11H10FIN2, 317; zabeleženo 317. 2-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol (20%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.55-0.64 (6H, m), 1.46-1.49 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.13 (2H, m), 7.64-7.68 (1H, m). [M+H] izrač. za C11H10FIN2, 317; zabeleženo 317.
Primer 16C: metil 3-{[1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0200]
[0201] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 65% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 16A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.43-0.46 (2H, m), 0.57-0.61 (2H, m), 1.32-1.36 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, s, J = 5.1 Hz), 9.64 (1H, s), 10.01 (1H, s). [M+H] izrač. za C18H17FN4O2, 341; zabeleženo 341.
Primer 16: 3-{[1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0202]
[0203] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 81 % prinosu od Preparata 16C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.42-0.52 (4H, m), 1.33-1.37 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 8.16 (1H, s, J = 5.1 Hz), 9.53 (1H, s), 10.21 (1H, s), 14.16 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H15FN4O2, 327; zabeleženo 327.
Preparat 17A i 17B: 5-fluoro-3-jodo-1-(metoksipropil)-1H-indazol i 5-fluoro-3-jodo-2-(metoksipropil)-2H-indazol
[0204]
[0205] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1-bromo-3-metoksipropana prema postupku za Preparat 4A i 4B. 5-fluoro-3-jodo-1-(metoksipropil)-1H-indazol (47%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12-2.19 (2H, m), 3.23-3.33 (5H, m), 4.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C11H12FIN2O, 335; zabeleženo 335. 5-fluoro-3-jodo-2-(metoksipropil)-2H-indazol (17%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21-2.28 (2H, m), 3.34-3.39 (5H, m), 4.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, td, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C11H12FIN2O, 335; zabeleženo 335.
Primer 17C: metil 3-{[5-fluoro-1-(metoksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0206]
[0207] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 38% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 17A prema opštem postupku za Preparat 1A. [M+H] izrač. za C18H19FN4O3, 359; zabeleženo 359.
Primer 17: 3-{[5-fluoro-1-(metoksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0208]
[0209] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 78% prinosu od Preparata 17C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.44 (1H, s), 14.19 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O3, 345; zabeleženo 345.
Preparat 18A i 18B: 5-fluoro-3-jodo-1-pentil-1H-indazol i 5-fluoro-3-jodo-2-pentil-2H-indazol
[0210]
[0211] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1-bromopentana prema postupku za Preparat 4A i 4B. 5-fluoro-3-jodo-1-pentil-1H-indazol (54%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.38 (4H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C12H14FIN2, 333; zabeleženo 333. 5-fluoro-3-jodo-2-pentil-2H-indazol (15%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.32-1.42 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.09 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C12H14FIN2, 333; zabeleženo 333.
Primer 18C: metil 3-[(5-fluoro-1-pentil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat [0212]
[0213] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 56% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 18A prema opštem postupku za Preparat 1A. [M+H] izrač. za C19H21FN4O2, 357; zabeleženo 357.
Primer 18: 3-[(5-fluoro-1-pentil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0214]
[0215] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 84% prinosu od Preparata 18C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.34 (4H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s), 14.15 (1H, br s). [M+H] izrač. za C18H19FN4O2, 343; zabeleženo 343.
Preparat 19A i 19B: 5-fluoro-3-jodo-1-(2-fenetil)-1H-indazol i 5-fluoro-3-jodo-2-(2-fenetil)-2H-indazol
[0216]
[0217] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (2-bromoetil)benzena prema postupku za Preparat 4A i 4B. 5-fluoro-3-jodo-1-(2-fenetil)-1H-indazol (61%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.18 (2H, m, J = 7.4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.97-7.07 (5H, m), 7.17-7.24 (3H, m).
[M+H] izrač. za C15H12FIN2, 367; zabeleženo 367. 5-fluoro-3-jodo- 2-(2-fenetil)-2H-indazol (17%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.27 (2H, m, J = 7.7 Hz), 4.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.10-7.17 (3H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C15H12FIN2, 367; zabeleženo 367.
Primer 19C: metil 3-{[5-fluoro-1-(2-fenetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat [0218]
[0219] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 82% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 19A prema opštem postupku za Preparat 1A. [M+H] izrač. za C22H19FN4O2, 391; zabeleženo 391.
Primer 19: 3-{[5-fluoro-1-(2-fenetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0221] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 78% prinosu od Preparata 19C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.60 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.14-7.56 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 3.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, s, J = 5.1 Hz), 9.44 (1H, s), 10.24 (1H, s), 14.09 (1H, br s). [M+H] izrač. za C21H17FN4O2, 377; zabeleženo 377.
Preparat 20A i 20B: 7-fluoro-3-jodo-1-propil-1H-indazol i 7-fluoro-3-jodo-2-propil-2H-indazol
[0222]
[0223] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 7-fluoro-3-jodo-indazola i 1-bromopropana prema postupku za Preparat 4A i 4B. 7-fluoro-3-jodo-1-propil-1H-indazol (57%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m). [M+H] izrač. za C10H10FIN2, 305; zabeleženo 305. 7-fluoro-3-jodo-2-propil-2H-indazol (18%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.01-2.07 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.94-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz). [M+H] izrač. za C10H10FIN2, 305; zabeleženo 305.
Primer 20C: metil 3-[(7-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0224]
[0225] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 67% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 20A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.93-1.99 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.98-7.09 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.78 (1H, s), 10.18 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O2, 329; zabeleženo 329.
Primer 20: 3-[(7-fluoro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0226]
[0227] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 89% prinosu od Preparata 20C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.84-1.90 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 4.2 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.66 (1H, s), 10.29 (1H, s), 14.12 (1H, s). [M+H] izrač. za C16H15FN4O2, 315; zabeleženo 315.
Preparat 21A i 21B: 5-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol i 5-fluoro-3-jodo-2-(tetrahidrofuran- 2-ilmetil)-2H-indazol
[0228]
[0229] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i tetrahidrofurfuril bromida prema postupku za Preparat 4A i 4B. 5-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol (55%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67-1.87 (3H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.30-4.53 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.19 (1H, td, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C12H12FIN2O, 347; zabeleženo 347. 5-fluoro-3-jodo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2H-indazol (19%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.78-2.07 (4H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.49-4.59 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.10 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.3, 4.2 Hz). [M+H] izrač. za C12H12FIN2O, 347; zabeleženo 347.
Primer 21C: metil 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0230]
[0231] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 60% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 21A prema opštem postupku za Preparat 1A. [M+H] izrač. za C19H19FN4O3, 371; zabeleženo 371.
Primer 21: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0232]
[0233] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 78% prinosu od Preparata 21C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.67-2.00 (4H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.2, 4.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.52 (1H, s), 10.33 (1H, s), 14.16 (1H, br s). [M+H] izrač. za C18H17FN4O3, 357; zabeleženo 357.
Preparat 22A i 22B: 1-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol i 2-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol
[0234]
[0235] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1,5-dibromopentana prema opštem postupku za Preparat 11A. 1-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol (57%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45-1.51 (2H, m), 1.84-1.99 (4H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C12H13BrFIN2, 412; zabeleženo 412. 2-(5-bromopentil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol (14%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.56 (2H, m), 1.88-2.06 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C12H13BrFIN2, 412; zabeleženo 412.
Preparat 22C: 5-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetilpentan-1-amin
[0236]
[0237] Kalijum karbonat (4.84 g, 35 mmol) je dodat u rastvor Preparata 22A (900 mg, 2.19 mmol) i dimetilamin hidrohlorida (1.79 g, 21.9 mmol) u THF (60 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana do 90°C u trajanju od 5 časova u hermetički zatvorernoj epruveti i zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcija je filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (5% do 15% MeOH/DCM) dalo je 750 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.37 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.20-2.26 (8H, m), 4.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C14H19FIN3, 376; zabeleženo 376.
Preparat 22D: metil 3-({1-[2-(dimetilamino)pentil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat
[0238]
[0239] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 64% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 22C prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.40 (2H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.22-2.32 (8H, m), 4.00 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.61 (1H, s), 10.01 (1H, s). [M+H] izrač. za C21H26FN5O2, 400; zabeleženo 400.
Primer 22: 3-({1-[2-(dimetilamino)pentil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina
[0240]
[0241] Hidroliza Preparata 22D (220 mg, 0.55 mmol) je izvedena u MeOH (5 mL) sa 1N NaOH (1.5 mL) na 40°C u trajanju od 2 časa. Rastvor je neutralizovan sa HOAc i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 5% EtOH/DCM i filtriran da bi se uklonile sve neorganske soli, i rastvor je koncentrovan. Ostatak je taložen iz MeOH i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 128 mg (60%) jedinjenja iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.31 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.70 (6H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 4.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.48 (1H, s), 10.25 (1H, br s), 12.93 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H24FN5O2, 386; zabeleženo, 386.
Preparat 23A: 5-fluoro-3-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol
[0242]
[0243] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 46% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.91-4.97 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.6, 9.2 Hz).
Primer 23: 3-{[5-fluoro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0244]
[0245] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 22% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 23A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.37-5.43 (2H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.64 (1H, s), 10.49 (1H, s). [M+H] izrač. za C15H10F4N4O2, 355; zabeleženo, 355.
Preparat 24A: 1-benzil-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0246]
[0247] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 75% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i benzil bromida prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.59 (2H, s), 7.11-7.21 (5H, m), 7.23-7.31 (3H, m).
Primer 24: 3-[(1-benzil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0248]
[0249] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 45% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 24A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.62 (2H, s), 7.25-7.41 (7H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.53 (1H, s), 10.39 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H15FN4O2, 363; zabeleženo, 363.
Preparat 25A: 5-fluoro-3-jodo-1-(2-metilpropil)-1H-indazol
[0250]
[0251] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1-bromo-2-metilpropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.30-2.37 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).
Primer 25: 3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0252]
[0253] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 34% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 25A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O2, 329; zabeleženo, 329.
Preparat 26A: 5-fluoro-3-jodo-1-(butan-2-il)-1H-indazol
[0254]
[0255] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 41% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 2-bromobutana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 4.48-4.55 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz).
Primer 26: 3-{[5-fluoro-1-(butan-2-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina [0256]
[0257] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 8% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 26A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.72 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.81-1.98 (2H, m), 4.69-4.73 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.45 (1H, s), 10.30 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O2, 329; zabeleženo, 329.
Preparat 27A i 27B: 1-{2-(2-hloroetoksi)etil}-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol i 2-{2-(2-hloroetoksi)etil}-5- fluoro-3-jodo-2H-indazol
[0258]
[0259] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i bis(2-hloroetil)etra prema opštem postupku za Preparat 11A. 1-{2-(2-hloroetoksi)etil}-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol (69%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C11H11ClFIN2O, 369, 371; zabeleženo 369, 371. 2-{2-(2-hloroetoksi)etil}-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol (16%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.12 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C11H11ClFIN2O, 369, 371; zabeleženo 369, 371.
Preparat 27C: 2-{2-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)etoksi}-N,N-dimetiletanamin [0260]
[0261] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 89% prinosu od Preparata 27A prema opštem postupku za Preparat 11B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.73 (6H, s), 3.23 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.91 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.25 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C13H17FIN3O, 378; zabeleženo 378.
Preparat 27D: metil 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]etil}-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0262]
[0263] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 67% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 27C prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.61 (1H, s), 10.01 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H24FN5O3, 402; zabeleženo 402.
Primer 27: 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]etil}-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina, so sirćetne kiseline
[0264]
[0265] Hidroliza Preparata 27D (200 mg, 0.50 mmol) je izvedena u MeOH (5 mL) sa 1N NaOH (1 mL) na 40°C u trajanju od 1 časa. Rastvor je hlađen, neutralizovan sa HOAc, i koncentrovan. Ostatak je apsorbovan u 5% EtOH/DCM i filtriran da bi se uklonile sve neorganske soli. Rastvor je koncentrovan i istaložen iz 50% DCM/heksana. Tečnost je odlivena, i preostala lepljiva narandžasta čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo 100 mg (46%) jedinjenja iz naslova kao njegova HOAc so.<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.94 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.15 (1H, td, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.57 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H22FN5O3, 388; zabeleženo, 388.
Preparat 28A i 28B: 1-(ciklobutilmetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol and 2-(ciklobutilmetil)-5-fluoro-3-jodo- 2H-indazol
[0266]
[0267] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (bromometil)ciklobutana prema postupku za Preparat 4A i 4B. 1-(ciklobutilmetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol (71%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.78-1.93 (4H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz).
[M+H] izrač. za C12H12FIN2, 331; zabeleženo 331. 2-(ciklobutilmetil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol (18%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.88-1.96 (4H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.10 (1H, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C12H12FIN2, 331; zabeleženo 331.
Primer 28C: metil 3-{[1-(ciklobutilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0268]
[0269] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 74% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 28A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.87-1.94 (4H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.63 (1H, s), 10.02 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H19FN4O2, 355; zabeleženo 355.
Primer 28: 3-{[1-(ciklobutilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0271] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od Preparata 28C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.83-1.89 (4H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.51 (1H, s), 10.32 (1H, s), 14.11 (1H, br s). [M+H] izrač. za C18H17FN4O2, 341; zabeleženo 341.
Preparat 29A: 1-ciklopentil-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0272]
[0273] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 71 % prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i bromociklopentana prema postupku za Preparat 11A. Manji izomer nije čisto izolovan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69-1.76 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.12-2.18 (4H, m), 4.87-4.95 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C12H12FIN2, 331; zabeleženo 331.
Primer 29B: metil 3-[(1-ciklopentil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat [0274]
[0275] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 50% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 29A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71-1.77 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.12-2.21 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.86-4.94 (1H, m), 7.17 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.67 (1H, s), 10.06 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H19FN4O2, 355; zabeleženo 355.
Primer 29: 3-[(1-ciklopentil-5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0276]
[0277] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 75% prinosu od Preparata 29B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.69-1.73 (2H, m), 1.89-2.17 (6H, m), 5.11-5.19 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.49 (1H, s), 10.34 (1H, s), 14.08 (1H, br s). [M+H] izrač. za C18H17FN4O2, 341; zabeleženo 341.
Preparat 30A i 30B: 1-(ciklopentilmetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol and 2-(ciklopentilmetil)-5-fluoro-3-jodo- 2H-indazol
[0278]
[0279] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (bromometil)ciklopentana prema postupku za Preparat 10A. 1-(ciklopentilmetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol (72%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.32 (2H, m), 1.50-1.65 (6H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz).
[M+H] izrač. za C13H14FIN2, 345; zabeleženo 345. 2-(ciklopentilmetil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol (18%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.42 (2H, m), 1.56-1.73 (6H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.09 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.3, 4.5 Hz). [M+H] izrač. za C13H14FIN2, 345; zabeleženo 345.
Primer 30C: metil 3-{[1-(ciklopentilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0280]
[0281] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 67% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 30A prema opštem postupku za Preparat 1A. [M+H] izrač. za C20H21FN4O2, 369; zabeleženo 369.
Primer 30: 3-{[1-(ciklopentilmetil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0282]
[0283] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 71 % prinosu od Preparata 30C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.33 (2H, m), 1.49-1.64 (6H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 4.29 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.50 (1H, s), 10.32 (1H, s), 14.08 (1H, br s). [M+H] izrač. za C19H19FN4O2, 355; zabeleženo 355.7
Preparat 31A i 31B: 1-(ciklopropiletil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol and 2-(ciklopropiletil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol
[0284]
[0285] 5-Fluoro-3-jodo-indazol (524 mg, 2.0 mmol), 2-ciklopropiletanol (344 mg, 4.0 mmol), i trifenilfosfin (1.05 g, 4.0 mmol) su spojeni u suvo THF (40 mL). Dodat je di-terc-butil azodikarboksilat (921 mg, 4.0 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (0% do 20% EtOAc/heksani) da bi se dobila dva izomera proizvoda: 1-(ciklopropiletil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol (390 mg, 59%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.03-0.01 (2H, m), 0.29-0.41 (2H, m), 0.55-0.62 (1H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 4.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C12H12FIN2, 331; zabeleženo 331. 2-(ciklopropiletil)-5-fluoro-3-jodo-2H-indazol (216 mg, 33%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.03-0.01 (2H, m), 0.29-0.42 (2H, m), 0.61-0.69 (1H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.06 (1H, td, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3, 4.55 Hz). [M+H] izrač. za C12H12FIN2, 331; zabeleženo 331.
Primer 31C: metil 3-{[1-(ciklopropiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0286]
[0287] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 71 % prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 31A prema opštem postupku za Preparat 1A. [M+H] izrač. za C19H19FN4O2, 355; zabeleženo 355.
Primer 31: 3-{[1-(ciklopropiletil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0288]
[0289] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 74% prinosu od Preparata 31C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.04-0.01 (2H, m), 0.26-0.30 (2H, m), 0.57-0.63 (1H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 4.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.15 (1H, d, J= 5.0 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s), 14.13 (1H, br s).
[M+H] izrač. za C18H17FN4O2, 341; zabeleženo 341.
Preparat 32A: 5-fluoro-3-jodo-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol
[0290]
[0291] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 46% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1,1,1-trifluoro-3-jodopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.75-2.83 (2H, m), 4.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.26 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Primer 32: 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0292]
[0293] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 32% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 32A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.912.99 (2H, m), 4.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 3.6, 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.56 (1H, s), 10.52 (1H, s). [M+H] izrač. za C16H12F4N4O2, 369; zabeleženo, 369.
Preparat 33A: 5-hloro-3-jodo-1-propil-1H-indazol
[0294]
[0295] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 75% prinosu od 5-hloro-3-jodo-indazola i 1-bromopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.91-1.97 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Primer 33: 3-[(5-hloro-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0296]
[0297] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 23% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 33A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.17 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.56 (1H, s), 10.41 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H15ClN4O2, 331; zabeleženo, 331.
Preparat 34A: 5-hloro-1-(ciklopropilmetil-3-jodo-1H-indazol
[0298]
[0299] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 69% prinosu od 5-hloro-3-jodo-indazola i (bromometil)ciklopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.39-0.42 (2H, m), 0.57-0.62 (2H, m), 1.31-1.33 (1H, m), 4.25 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Primer 34: 3-{[5-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0300]
[0301] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 24% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 34A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.49-0.53 (2H, m), 1.26-1.32 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.44 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H15ClN4O2, 343; zabeleženo, 343.
Preparat 35A: 5-hloro-3-jodo-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol
[0302]
[0303] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 39% prinosu od 5-hloro-3-jodo-indazola i 1,1,1-trifluoro-3-jodopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.73-2.85 (2H, m), 4.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz).
Primer 35: 3-{[5-hloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0304]
[0305] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 37% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 35A prema opštem postupku za Primer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.87-2.99 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.59 (1H, s), 10.45 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H12ClF3N4O2, 385; zabeleženo, 385.
Preparat 36A i 36B: 1-etil-3-jodo-5-metil-1H-indazol i 2-etil-3-jodo-5-metil-2H-indazol [0306]
[0307] Jedinjenja iz naslova su pripremljena od 3-jodo-5-metil-indazola i bromoetana prema opštem postupku za Preparat 4A i 4B. 1-etil-3-jodo-5-metil-1H-indazol (73%) je izolovan kao glavni izomer koji se prvi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22-7.26 (3H, m). [M+H] izrač. za C10H11IN2, 287; zabeleženo 287. 2-etil-3-jodo-5-metil-2H-indazol (17%) je izolovan kao manji izomer koji se drugi eluira.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.3, 3.3 Hz). [M+H] izrač. za C10H11IN2, 287; zabeleženo 287.
Preparat 36C: metil 3-[(1-etil-5-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0309] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 82% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 36A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.70 (1H, s), 10.03 (1H, s).
[M+H] izrač. za C17H18N4O2, 311; zabeleženo 311.
Primer 36: 3-[(1-etil-5-metil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0310]
[0311] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 63% prinosu upotrebom Preparata 36C u opštem postupku za pripremu iz Primera 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.63 (1H, s), 10.50 (1H, br s), 14.13 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H16N4O2, 297; zabeleženo, 297.
Preparat 37A: 1-(ciklopropilmetil)-3-jodo-5-metil-1H-indazol
[0312]
[0313] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 66% prinosu od 3-jodo-5-metil-indazola i (bromometil)ciklopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.38-0.41 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.31-1.34 (1H, s), 2.48 (3 H, s), 4.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.29 (3H, m).
Primer 37: 3-{[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0314]
[0315] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 24% prinosu upotrebom Preparata 37A u opštem postupku za pripremu iz Primera 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.39-0.42 (2H, m), 0.47-0.51 (2H, m), 1.25-1.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.66 (1H, s), 10.49 (1H, br s). [M+H] izrač. za C18H18N4O2, 323; zabeleženo, 323.
Preparat 38A: 3-jodo-5-metil-1-propil-1H-indazol
[0316]
[0317] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 60% prinosu od 3-jodo-5-metil-indazola i 1-bromopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-1.96 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.22-7.28 (3H, m).
Primer 38: 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0318]
[0319] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 28% prinosu upotrebom Preparata 38A u opštem postupku za pripremu iz Primera 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.83-1.88 (2H, m), 2.43 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.64 (1H, s), 10.52 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H18N4O2, 311; zabeleženo, 311.
Preparat 39A: 3-jodo-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol
[0320]
[0321] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 29% prinosu od 3-jodo-5-metil-indazola i 1,1,1-trifluoro-3-jodopropana prema opštem postupku za Preparat 10A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.49 (3H, s), 2.72-2.83 (2H, m), 4.59 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.25- 7.32 (3H, m).
Primer 39: 3-{[5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0322]
[0323] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 2% prinosu upotrebom Preparata 39A u opštem postupku za postupke pripreme iz Primera 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.43 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.65 (1H, s), 10.55 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H15F3N4O2, 365; zabeleženo, 365.
Preparat 40A: 1-{2-(2-hloroetoksi)etil}-5-hloro-3-jodo-1H-indazol
[0324]
[0325] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-hloro-3-jodo-indazola i bis(2-hloroetil)etra u 54% prinosu prema opštem postupku za Preparat 11A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.44-7.46 (2H, m).
Preparat 40B: 2-{2-(5-hloro-3-jodo-1H-indazol-1-il)etoksi}-N,N-dimetiletanamin
[0326]
[0327] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 92% prinosu od Preparata 40A prema opštem postupku za Preparat 11B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.19 (6H, s), 2.39 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.55 (2H, t, J =5.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.44-7.46 (2H, m).
Preparat 40C: metil 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]etil}-5-hloro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat, so trifluorosirćetne kiseline
[0328]
[0329] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 68B prema opštem postupku za Preparat 1A. Proizvod je izolovan kao TFA so u 22% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.74 (6H, s), 3.24 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.09 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.74 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H24ClN5O3, 418; zabeleženo, 418.
Primer 40: 3-[(1-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]etil}-5-hloro-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0330]
[0331] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 40C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. Proizvod je izolovan kao TFA so u 69% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.76 (6H, s), 3.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.07 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.62 (2H, t, J =4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 1.6 Hz), 9.86 (1H, s).
[M+H] izrač. za C19H22ClN5O3, 404; zabeleženo, 404.
Preparat 41A: 5-fluoro-3-jodo-1-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-1H-indazol
[0332]
[0333] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1-metil-4-(hidroksietil)piperidina u 30% prinsou prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.42 (3H, m), 1.72-1.76 (2H, m), 1.84-1.91 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.22 (1H, td, J =2.4, 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz).
Preparat 41B: metil 3-({5-fluoro-1-{2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1H-indazol-3-il]amino)piridin-4-karboksilat, so trifluorosirćetne kiseline
[0334]
[0335] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 41A prema opštem postupku za Preparat 1A. Proizvod je izolovan kao TFA so u 59% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.46-1.62 (3H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.72 (1H, s). [M+H] izrač. za C22H26FN5O2, 412; zabeleženo, 412.
Primer 41: 3-({5-fluoro-1-{2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1H-indazol-3-il]amino)piridin-4-karboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0336]
[0337] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 41C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. Proizvod je izolovan kao TFA so u 76% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.46-1.62 (3H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.49 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.33 (1H, td, J= 2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 4.0, 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J= 5.2 Hz), 9.72 (1H, s). [M+H] izrač. za C21H24FN5O2, 398; zabeleženo, 398.
Preparat 42A: 1-(3-terc-butildimetilsiloksipropil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0338]
[0339] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (3-hloropropoksi) terc-butildimetilsilana (Org. Lett., 2000, 3473) u 79% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.07-2.13 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.18 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).
Preparat 42B: metil 3-{[5-fluoro-1-(3-hidroksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0340]
[0341] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 42A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi alkoholna deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na 50°C u trajanju od 3 časa. Proizvod je izolovan iz prep-HPLC prečišćavanja u 58% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.00 (2H, m), 3.41-3.42 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.67-7.54 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.42 (1H, s), 9.76 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O3, 345; zabeleženo, 345.
Primer 42: 3-{[5-fluoro-1-(3-hidroksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0342]
[0343] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od Preparata 42B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.02 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.50 (1H, s), 10.33 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H15FN4O3, 331; zabeleženo, 331.
Preparat 43A: 1-(4-bromobutil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0344]
[0345] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1-bromo-4-hlorobutana u 74% prinosu prema opštem postupku za Preparat 11A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76-1.80 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 2.0, 8.4 Hz), 7.22 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 4.0, 9.2 Hz).
Preparat 43B: 4-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetilbutan-1-amin
[0346]
[0347] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 98% prinosu od Preparata 43A prema opštem postupku za Preparat 11B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49-1.57 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 7.21 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Preparat 43C: metil 3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat, so trifluorosirćetne kiseline
[0348]
[0349] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 43B prema opštem postupku za Preparat 1A. Proizvod je izolovan kao TFA so u 35% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.68 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, t, J= 6.4 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.39 (1H, br s), 9.46 (1H, s), 9.80 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H24FN5O2, 386; zabeleženo, 386.
Primer 43: 3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0350]
[0351] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 43C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. Proizvod je izolovan kao TFA so u 71% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.68 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.40 (1H, br s), 9.55 (1H, s), 10.39 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H22FN5O2, 372; zabeleženo, 372.
Preparat 44A: 1-(5-terc-butildimetilsiloksipentil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0352]
[0353] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (5-hloropentoksi) terc-butildimetilsilana u 79% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.34-1.37 (2H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.19 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.432 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Preparat 44B: metil 3-{[5-fluoro-1-(5-hidroksipentil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0354]
[0355] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 44A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi alkoholna deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na 50°C u trajanju od 3 časa. Proizvod je izolovan iz prep-HPLC prečišćavanja u 39% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.32 (2H, m), 1.41-1.46 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.42 (1H, s), 9.81 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H21FN4O3, 373; zabeleženo, 373.
Primer 44: 3-{[5-fluoro-1-(5-hidroksipentil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0356]
[0357] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od Preparata 44B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.32 (2H, m), 1.41-1.46 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.50 (1H, s), 10.38 (1H, br s). [M+H] izrač. za C18H19FN4O3, 359; zabeleženo, 359.
Preparat 45A: 3-jodo-7-metil-1-propil-1H-indazol
[0358]
[0359] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 62% prinosu od 3-jodo-7-metil-indazola i 1-bromopropana prema opštem postupku za Preparat 4A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.84-1.90 (2H, m), 2.66 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz). [M+H] izrač. za C11H13IN2, 301; zabeleženo 301.
Preparat 45B: metil 3-[(7-metil-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat [0360]
[0361] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 60% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 45A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.71 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.78 (1H, s), 10.11 (1H, s). [M+H] izrač. za C18H20N4O2, 325; zabeleženo 325.
Primer 45: 3-[(5-metil-1-propil-1H-indazol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0362]
[0363] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od Preparata 45B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.87 (2H, m), 2.69 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.70 (1H, s), 10.57 (1H, br s), 14.14 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H18N4O2, 311; zabeleženo, 311.
Preparat 46A: 5-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)-N-metilpentan-1-amin
[0364]
[0365] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u kvantitativnom prinosu od Preparata 22A i metilamin hidrohlorida prema opštem postupku za Preparat 11B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31-1.38 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.20 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).
Preparat 46B: terc-butil N-[5-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)-pentil-N-metilkarbamat [0366]
[0367] BOC2O (651 mg, 3.0 mmol) dodat je u rastvor Preparata 46A (900 mg, 2.5 mmol) i trietilamina (0.7 mL, 5.0 mmol) u DCM (30 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcija je mešana preko noći. Rastvor je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 850 mg (74%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.32 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.49-1.56 (2H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.17 (2H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.20 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.33 (1H, s).
Preparat 46C: metil 3-({5-fluoro-1-[5-(metilamino)pentil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat, so trifluorosirćetne kiseline
[0369] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 46B prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega lsedi BOC deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na 50°C u trajanju od 3 časa. Proizvod je izolovan kao TFA so u 48% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40-1.45 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, t, J= 7.6 Hz), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.31 (1H, td, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.23-8.27 (2H, m), 9.79 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H24FN5O2, 386; zabeleženo, 386.
Primer 46: 3-({5-fluoro-1-[5-(metilamino)pentil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0370]
[0371] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 46C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. Proizvod je izolovan kao TFA so u 69% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.84 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H22FN5O2, 372; zabeleženo, 372.
Preparat 47A: terc-butil 3-[2-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)etil]piperidin-1-karboksilat [0372]
[0373] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 56% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i terc-butil 3-(2-bromoetil)piperidin-1-karboksilata prema opštem postupku za Preparat 10A.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16-1.32 (2H, m), 1.37-1.62 (11H, m), 1.78-1.87 (3H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.90-2.93 (1H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 2.0, 7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Preparat 47B: metil 3-({5-fluoro-1-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat, so trifluorosirćetne kiseline
[0374]
[0375] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 47A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi BOC deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Proizvod je izolovan kao TFA so u 41% prinosu upotrebom prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.30-1.40 (1H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.91-2.11 (4H, m), 2.74 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.91 (1H, td, J = 2.8, 12.8 Hz), 3.31-3.38 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.75 (1H, s).
[M+H] izrač. za C21H24FN5O2, 398; zabeleženo, 398.
Primer 47: 3-({5-fluoro-1-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0376]
[0377] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 74% prinosu od Preparata 47B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17-1.27 (1H, m), 1.48-1.64 (2H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 2.57-2.77 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 4.44 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.19-8.24 (2H, m), 8.53-8.57 (1H, m), 9.55 (1H, s), 10.38 (1H, s). [M+H] izrač. za C20H22FN5O2, 384; zabeleženo, 384.
Preparat 48A: 3-jodo-1-[(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil]-5-fluoro-1H-indazol [0378]
[0379] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1,2-izopropilidenglicerola u 52% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 3.83-3.87 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.48-4.55 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C13H14FN2O2, 377; zabeleženo, 377.
Preparat 48B: metil 3-{[1-(2,3-dihidroksipropil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0380]
[0381] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 48A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi diol deprotekcija u 20% 1N HCl/THF preko noći. Proizvod je izolovan u 52% prinosu hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/DCM).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.67-3.81 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.31 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.41 (2H, br s), 7.19-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 3.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.67 (1H, s), 10.16 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O4, 361; zabeleženo, 361.
Primer 48: 3-{[1-(2,3-dihidroksipropil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0382]
[0383] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 48B u 82% prinosu prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.40 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.95 (1H, br s), 4.23-4.44 (2H, m), 4.76 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 7.30-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 4.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.51 (1H, s), 10.35 (1H, br s), 14.11 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H15FN4O4, 347; zabeleženo, 347.
Preparat 49A: 1-(4-hlorobut-2-in-1-il)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0384]
[0385] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 4-hloro-2-butin-1-ola u 58% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.
Preparat 49B: 4-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)-N,N-dimetilbut-2-in-1-amin
[0386]
[0387] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 85% prinosu od Preparata 49A prema opštem postupku za Preparat 11B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.29 (6H, s), 3.30 (2H, s), 5.23 (2H, t, J= 2.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J= 2.0, 8.0 Hz), 7.25 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Preparat 49C: 3-({1-[4-(dimetilamino)but-2-in-1-il]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0388]
[0389] U suspenziju Preparata 49B (450 mg, 1.3 mmol), metil 3-aminoizonikotinata (230 mg, 1.5 mmol), Cs2CO3(821 mg, 2.5 mmol), Xantphos (109 mg, 0.19 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd2(dba)3(58 mg, 0.063 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je mešan u 1N NaOH/MeOH u trajanju od 1 časa, i zatim koncentrovan i prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo 5 mg (1%) jedinjenja iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.91 (6H, s), 4.12 (2H,s), 5.40 (2H,s), 7.37 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 3.6, 8.8 Hz), 8.22-8.27 (2H, m), 9.87 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H18FN5O2, 368; zabeleženo, 368.
Preparat 50A: 5-fluoro-3-jodo-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol
[0390]
[0391] Kalijum karbonat (950 mg, 6.9 mmol) i kalijum jodid (380 mg, 2.3 mmol) su dodati u rastvor 5-fluoro-3-jodo-indazola (600 mg, 2.3 mmol) i 1-(2-hloroetil)pirolidin hidrohlorida (779 mg, 4.6 mmol) u DMF (15 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana do 68°C u trajanju od 3 časa i zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature. Reakcija je filtrirana, ispriranjem sa MeOH, i rastvor je koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/DCM) dalo je 720 mg (88%) jedinjenja iz naslova kao bistro ulje. Ovaj materijal je sadržao neznatnu (manji izomer) nečistoću.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76-1.81 (4H, m), 2.58-2.64 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz). [M+H] izrač. za C13H15FIN3, 360; zabeleženo, 360.
Preparat 50B: metil 3-({5-fluoro-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat
[0392]
[0393] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 50A u 50% prinosu prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.80 (4H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.66 (s, 1H), 10.04 (s, 1H). [M+H] izrač. za C20H22FN5O2, 384; zabeleženo, 384.
Primer 50: 3-({5-fluoro-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina
[0394]
[0395] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 50B u 52% prinosu prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.97-2.01 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, br s), 3.71-3.75 (2H, br s), 4.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.59 (1H, s), 12.01 (1H, s). [M+H] izrač. za C19H20FN5O2, 370; zabeleženo, 370.
Preparat 51A: 1-(2-terc-butildimetilsiloksipropil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0396]
[0397] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 31 % prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 1-bromo-2-propanola prema opštem postupku za Preparat 11A, nakon čega sledi alkoholna zaštita upotrebom TBDMS hlorida (1.1 ekv.) i DMAP (1.1 ekv.) u DCM. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.07-2.13 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.18 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz).
Preparat 51B: metil 3-{[5-fluoro-1-(2-hidroksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0398]
[0399] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 51A prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi alkoholna deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na 50°C u trajanju od 3 časa. Proizvod je izolovan iz hromatografije na silika gelu (10% MeOH/DCM) u 52% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.00 (2H, m), 3.41-3.42 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.62 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.67-7.54 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.42 (1H, s), 9.76 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H17FN4O3, 345; zabeleženo, 345.
Primer 51: 3-{[5-fluoro-1-(2-hidroksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0400]
[0401] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 68% prinosu od Preparata 51B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.96-2.02 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.50 (1H, s), 10.33 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H15FN4O3, 331; zabeleženo, 331.
Preparat 52A: 1-metil-3-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0402]
[0403] Natrijum hidrid (236 mg, 60%, 5.9 mmol) dodat je u rastvor jedinjenja 3-nitro-7-azaidola (800 mg, 4.9 mmol) u THF (20 mL) i DMF (10 mL) na 0°C. Posle mešanja u trajanju od 30 min, dodat je jodometan (837 mg, 5.9 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom (40 mL), i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo 600 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.94 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 4.4, 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 8.94 (1H, s).
Preparat 52B: 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-amin
[0404]
[0405] 10% Pd/C (50 mg) dodat je u rastvor Preparata 52A (241 mg, 1.4 mmol) i trietilamina (137 mg, 1.4 mmol) u MeOH (10 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je mešana pod H2na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana kroz Celit i koncentrovana da bi se dobilo 208 mg jedinjenja iz naslova kao žuto ulje, koje korišćeno direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Preparat 52C: 3-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)amino]piridin-4-karboksilat [0406]
[0407] U suspenziju Preparata 52B (208 mg, 1.4 mmol), metil 3-bromo-izonikotinata (350 mg, 1.6 mmol), Cs2CO3(887 mg, 2.7 mmol), i Xantphos (118 mg, 0.20 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd2(dba)3(62 mg, 0.068 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana na 100°C preko noći. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, i rastvor je koncentrovan i prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo 80 mg (15%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.22 (1H, dd, J = 4.8, 7.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Primer 52: 3-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0408]
[0409] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 52C u 47% prinosu prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.56 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 9.10 (1H, s). [M+H] izrač. za C14H12N4O2, 269; zabeleženo, 269.
Preparat 53A: 1H-indazol-5-karbonitril
[0410]
[0411] U suspenziju 5-bromo-indazola (2.0 g, 10.2 mmol), Zn(CN)2(1.4 g, 12.2 mmol), i Xantphos (0.9 g, 1.5 mmol), u DMF (10 mL) i vodi (0.1 mL) dodat je Pd2(dba)3(417 mg, 0.51 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana na 150°C u trajanju od 1.5 časa u mikrotalasnom reaktoru. Rastvor je filtriran i koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10-20% MeOH/DCM) da bi se dobilo 350 mg (24%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (2H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.56 (1H, br s).
Preparat 53B: 3-jodo-1H-indazol-5-karbonitril
[0412]
[0413] U rastvor Preparata 53A (350 mg, 2.4 mmol) i I2(1.2 g, 4.7 mmol) u DMF (20 mL) dodat je KOH (493 mg, 8.8 mmol), i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (40 mL x 3), ispran fiziološkim rastvorom (40 mL), sušen (Na2SO4), i koncentrovan da bi se dobilo 500 mg (77%) jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 10.87 (1H, br s).
Preparat 53C: 3-jodo-1-propil-1H-indazol-5-karbonitril
[0414]
[0415] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 53B i 1-bromo-propana u 72% prinosu prema opštem postupku za Preparat 11A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.94 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.95-2.00 (2H, m), 4.38 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 0.9, 8.8 Hz), 7.89 (1H, s).
Preparat 53D: metil 3-[(5-cijano-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0416]
[0417] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 58% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 53C prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.28 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.97 (1H, s). [M+H] izrač. za C18H17N5O2, 336; zabeleženo, 336.
Primer 53: 3-[(5-cijano-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina
[0418]
[0419] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 78% prinosu od Preparata 53D prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.91 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.27 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.66 (1H, s), 10.66 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H15N5O2, 322; zabeleženo, 322.
Preparat 54A: 5-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol
[0420]
[0421] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 3-hidroksitetrahidrofurana u 56% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.47-2.52 (2H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Preparat 54B: metil 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0422]
[0423] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 35% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 54A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.30-2.45 (2H, m), 3.88-3.95 (5H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 5.49-5.50 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.45 (1H, s), 9.84 (1H, s). [M+H] izrač. za C18H17FN4O3, 357; zabeleženo, 357.
Primer 54: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0424]
[0425] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 73% prinosu od Preparata 54B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.45 (2H, m), 3.91-3.92 (2H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 5.48-5.49 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.52 (1H, s), 10.37 (1H, br s), 14.05 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H15FN4O3, 343; zabeleženo, 343.
Preparat 55A: 3-(5-fluro-3-jodo-1H-indazol-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0426]
[0427] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 3-bromo-1,1,1-trifluoro-2- propanola prema opštem postupku za Preparat 11A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 4.64-4.68 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.27 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.6, 9.2 Hz).
Preparat 55B: metil 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilat
[0428]
[0429] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 36% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 55A prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.09 (3H, s), 4.52-4.61 (3H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.17-8.22 (2H, m), 9.82 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H14F4N4O3, 399; zabeleženo, 399.
Primer 55: 3-{[5-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0430]
[0431] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od Preparata 55B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49-4.57 (3H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.55 (1H, s), 10.38 (1H, br s), 14.17 (1H, br s). [M+H] izrač. za C16H12F4N4O3, 385; zabeleženo, 385.
Preparat 56A: 5-fluoro-3-jodo-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol
[0432]
[0433] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 4-(2-hloroetil)morfolina prema opštem postupku za Preparat 50A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.46-2.52 (4H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.57-3.67 (4H, m), 4.49 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz). [M+H] izrač. za C13H15FIN3O, 376; zabeleženo, 376.
Preparat 56B: metil 3-({5-fluoro-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat
[0434]
[0435] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 56A u 72% prinosu prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.48-2.54 (4H, m), 2.89 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.63-3.69 (4H, m), 4.01 (3H, s), 4.41 (2H, t, J= 6.8 Hz), 7.18 (1H, td, J= 8.9, 2.3 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.75 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.66 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). [M+H] izrač. za C20H22FN5O2, 400; zabeleženo, 400.
Primer 56: 3-({5-fluoro-1-[2-(morfolin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina
[0436]
[0437] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u from Preparat 56B u 68% prinosu prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.79 (4H, br s), 3.05 (2H, br s), 3.63 (4H, br s), 4.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.52 (1H, s), 11.16 (1H, br s), 12.98 (1H, br s). [M+H] izrač. za C19H20FN5O3, 386; zabeleženo, 386.
Preparat 57A: 5-fluoro-3-nitro-1-propil-1H-indol
[0438]
[0439] Kalijum karbonat (1.5 g, 11.1 mmol) dodat je u rastvor 5-fluoro-3-nitro-indola (1.0 g, 5.6 mmol) i 1-bromo-propana (820 mg, 6.7 mmol) u ACN (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana do 80°C i mešana preko noći. Rastvor je filtriran i koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 520 mg (42%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81-1.87 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.77-7.86 (2H, m), 8.84 (1H, s).
Preparat 57B: 5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-amin
[0440]
[0441] 10% Pd/C (20 mg) dodat je u rastvor Preparata 57A (200 mg, 1.2 mmol) i trietilamina (142 mg, 1.4 mmol) u MeOH (10 mL). Reakcija je mešana pod balonom H2na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana kroz Celit i koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Preparat 57C: metil 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-karboksilat
[0442]
[0443] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 23% prinosu od metil 3-bromoizonikotinata i Preparata 57B prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-1.96 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.03-7.06 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.20(1H, d, J = 5.2 Hz). [M+H] izrač. za C18H18FN3O2, 328; zabeleženo, 328.
Primer 57: 3-[(5-fluoro-1-propil-1H-indol-3-il)amino]piridin-4-karboksilna kiselina [0444]
[0445] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 79% prinosu od Preparata 57C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78-1.83 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.89 (1H, s), 13.68 (1H, br s). [M+H] izrač. za C17H16FN3O2, 314; zabeleženo, 314.
Preparat 58A: 3-jodo-5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol
[0446]
[0447] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 2-(4-metilmorfolin-2-il)etanola u 80% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.
Preparat 58B: etil 3-({5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat, TFA so
[0448]
[0449] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 38% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 58A prema opštem postupku za Preparat 1A. TFA so je izolovana kao narandžasta čvrsta supstanca posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.04-2.07 (1H, m), 2.23-2.25 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.88-2.95 (1H, m), 3.11-3.13 (1H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.51-3.61 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.14-4.19 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.79 (1H, s). [M+H] Izrač. za C21H24FN5O3, 414; Zabeleženo, 414.
Primer 58: 3-({5-fluoro-1-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, TFA so
[0450]
[0451] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 90% prinosu od Preparata 58B prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. TFA so je izolovana kao narandžasta čvrsta supstanca posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.04-2.07 (1H, m), 2.23-2.25 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 4.18-22 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.18-8.22 (2H, m), 9.83 (1H, s). [M+H] Izrač. za C20H22FN5O3, 400; Zabeleženo, 400.
Preparat 59A: 5-hloro-3-nitro-indol
[0452]
[0453] U rastvor 5-hloroindola (2.2 g, 14.8 mmol) i AgNO3(2.8 g, 16.3 mmol) u ACN (30 mL) dodat je PhCOCl (1.9 mL, 16.3 mmol) na 0°C, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), filtrirana, i filtrat je ispran zasićenim Na2CO3. Organske materije su sušene preko Na2SO4, filtrirane, koncentrovane i ostatak je ispran sa heksanima/EtOAc (10 mL, 1/1) da bi se dobilo 1.5 g (50%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, s), 12.85 (1H, br s).
Preparat 59B: 5-hloro-3-nitro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol
[0454]
[0455] Kalijum karbonat (1.5 g, 11.1 mmol) dodat je u rastvor 5-hloro-3-nitro-indola (1.1 g, 5.6 mmol) i 3-bromo-1,1,1-trifluoropropana (1.2 g, 6.7 mmol) u ACN (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 80°C i mešana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 1.6 g (100%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69-2.76 (2H, m), 4.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 2.0 Hz).
Preparat 59C: 5-hloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-3-amin
[0456]
[0457] 10% Pd/C (20 mg) dodat je u rastvor Preparata 59B (350 mg, 1.2 mmol) i trietilamina (142 mg, 1.4 mmol) u MeOH (10 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija je napunjena sa H2i mešana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit i koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Primer 59: 3-{[5-hloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0458]
[0459] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-bromo-izonikotinata i Preparata 59C prema opštem postupku za Primer 6. Prečišćavanja pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 9% prinosu kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.86-2.93 (2H, m), 4.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.96 (1H, s). [M+H] izrač. za C17H13ClF3N3O2, 384; Zabeleženo, 384.
Preparat 60A: BOC-(R)-3-pirolidinol
[0460]
[0461] Di-terc-butil dikarbonat (1.6 g, 7.3 mmol) dodat je u rastvor (R)-3-pirolidinol hidrohlorida (1.0 g, 8.1 mmol) u MeOH (20 mL) i trietilaminu (3.4 mL, 24.3 mmol) na 0°C.
Reakcija je mešana preko noći uz zagrevanje do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je razblažen sa EtOAc (50 mL), ispran vodom (40 mL x 3), ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2SO4), i koncentrovan da bi se dobilo 950 mg (70%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, m), 4.19 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).
Preparat 60B: terc-butil (3S)-3-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat [0462]
[0463] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i BOC-(R)-3-pirolidinola u 32% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 5.12-5.15 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m).
Preparat 60C: etil 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat, TFA so
[0464]
[0465] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 13% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 60B prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi BOC deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na 50°C u trajanju od 3 časa. TFA so je izolovana posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.49-2.55 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.78-3.83(1H, m), 3.86-3.87 (2H, m), 4.11 (3H, s), 5.67-5.68 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 4.0/9.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.82 (1H, s) ppm. [M+H] Izrač. za C17H15F3N4O2, 356; zabeleženo, 356. ee%: >99%.
Primer 60: 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, TFA so
[0466]
[0467] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 86% prinosu od Preparata 60C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. TFA so je izolovana kao žuta čvrsta supstanca posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32-2.40 (1H, m), 2.42- 2.50(1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.11-9.22 (2H, m), 9.49 (1H, s), 10.47 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C17H16FN5O2, 342; zabeleženo, 342.
Preparat 61A: BOC-(S)-3-pirolidinol
[0468]
[0469] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 70% prinosu od (S)-pirolidinola prema postupku navedenom za Preparat 88A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, m), 4.19 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).
Preparat 61B: terc-butil (3R)-3-(5-fluoro-3-jodo-1H-indazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat
[0470]
[0471] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i BOC-(S)-3-pirolidinola u 32% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 5.12-5.15 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m).
Preparat 61C: etil 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat, TFA so
[0472]
[0473] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 12% prinosu od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 61B prema opštem postupku za Preparat 1A, nakon čega sledi BOC deprotekcija u 10% 3N HCl/MeOH na 50°C u trajanju od 3 časa. TFA so je izolovana posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.39-2.40 (1H, m) 2.48-2.52 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.65-3.70 (1H, m) 3.72-3.74 (2H, m), 3. 97 (3H, s), 5.52-5.55 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.65 (1H, s). [M+H] Izrač. za C17H15F3N4O2, 356; Zabeleženo, 356. ee%: >99%.
Primer 61: 3-({5-fluoro-1-[(3S)-pirolidin-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, TFA so
[0474]
[0475] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 84% prinosu od Preparata 61C prema opštem postupku hidrolize za Primer 1. TFA so je izolovana kao žuta čvrsta supstanca posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32-2.40 (1H, m), 2.42- 2.50 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.73-3.75 (1H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.11-9.22 (2H, m), 9.49 (1H, s), 10.47 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C17H16FN5O2, 342; zabeleženo, 342.
Preparat 62A: 5-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol
[0476]
[0477] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i tetrahidro-4-piranola u 56% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.
Primer 62: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0478]
[0479] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 62A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 14% prinosu kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.93 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 4.02-4.07 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.54 (1H, s), 10.35 (1H, br s).
[M+H] Izrač. za C18H17FN4O3, 357; zabeleženo, 357.
Preparat 63A: 5-fluoro-3-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol
[0480]
[0481] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i tetrahidro-3-piranola u 23% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.86-1.93 (2H, m), 2.20-2.23 (1H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.80 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.00-4.07 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 7.21 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J= 4.0, 8.8 Hz).
Primer 63: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0482]
[0483] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 63A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 16% prinosu kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80-1.87 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.71-4.73 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.48 (1H, s), 10.34 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C18H17FN4O3, 357; zabeleženo, 357.
Preparat 64A: 1-(4,4,-difluorocikloheksil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0485] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i 4,4-difluorocikloheksanola u 17% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.94-2.17 (4H, m), 2.34-2.52 (4H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Primer 64: 3-{[1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-fluoro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0486]
[0487] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 64A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 10% prinosu kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06-2.33 (8H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.79-7.83 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 9.28 (1H, s). [M+H] Izrač. za C19H17F3N4O3, 391; zabeleženo, 391.
Preparat 65A: 3-jodo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol
[0488]
[0489] U suspenziju 4,5,6,7-tetrahidroindazola (700 mg, 5.7 mmol) i KOH (1.2 g, 21.5 mmol) u DMF (20 mL) dodat je I2(2.9 g, 11.5 mmol) na 0°C, i reakcija je mešana preko noći uz zagrevanje do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim Na2S2O3, ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena (MgSO4), i koncentrovana da bi se dobilo 1.2 g (83%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.73-1.84 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz).
Preparat 65B: 3-jodo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol
[0490]
[0491] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 65A i 3-hidroksitetrahidrofurana u 40% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.72-1.85 (4H, m), 2.29-2.39 (3H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.64 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.92-3.98 (2H, m), 4.07-4.20 (2H, m), 4.72-4.76 (1H, m).
Primer 65: 3-{[1-(tetrahidrofuran-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0492]
[0493] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 65B prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 10% prinosu kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.68-1.77 (4H, m), 2.23-2.33 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 3.79-3.89 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 4.88-4.91 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.50 (1H, s), 9.87 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C17H20N4O3, 329; zabeleženo, 329.
Preparat 66A: 5-fluoro-3-jodo-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol
[0494]
[0495] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (R)-3-hidroksitetrahidrofurana u 56% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.47-2.52 (2H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Primer 66: 3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina
[0496]
[0497] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 66A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišđćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 19% prinosu kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.45 (2H, m), 3.91-3.92 (2H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 5.48-5.49 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.52 (1H, s), 10.37 (1H, br s), 14.05 (1H, br s).
[M+H] Izrač. za C17H15FN4O3, 343; zabeleženo, 343.
Preparat 67A: 5-fluoro-3-jodo-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol
[0498]
[0499] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-jodo-indazola i (S)-3-hidroksitetrahidrofurana u 56% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.47-2.5 (2H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.21 (1H, td, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Primer 67: 3-({5-fluoro-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina
[0500]
[0501] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 67A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 19% prinosu kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29-2.45 (2H, m), 3.91-3.92 (2H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 5.48-5.49 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.52 (1H, s), 10.37 (1H, br s), 14.05 (1H, br s).
[M+H] Izrač. za C17H15FN4O3, 343; zabeleženo, 343.
Preparat 68A: 5-fluoro-3-nitro-indol
[0502]
[0503] U rastvor 5-fluoroindola (2.0 g, 14.8 mmol) i AgNO3(2.8 g, 16.3 mmol) u ACN (30 mL) dodat je PhCOCl (1.9 mL, 16.3 mmol) na 0°C, i reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 časa na 0°C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran zasićenim Na2CO3, sušen (Na2SO4), i koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa heksanima/EtOAc (10 mL, 1/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 45%) kao braon čvrsta supstanca.
Preparat 68B: 5-fluoro-3-nitro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol
[0504]
[0505] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-fluoro-3-nitro-indola i 3-hidroksitetrahidrofurana u 18% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21-2.27 (1H, m), 2.60-2.69 (1H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.20-4.25(2H, m), 5.07-5.10 (1H, m), 7.13 (1H, td, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 8.28 (1H, s).
Preparat 68C: 5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-3-amin
[0506]
[0507] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 68B prema opštem postupku redukcije nitro-grupe za Preparat 59C. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Primer 68: 3-{[5-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0508]
[0509] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-bromo-izonikotinata i Preparata 68C prema opštem postupku za Primer 6. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 17% prinosu kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12-2.18 (1H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 5.29-5.31 (1H, m), 6.97-7.11 (2H, m), 7.62-7.69 (3H, M), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.91 (1H, s), 13.71 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C18H16FN3O3, 342; zabeleženo, 342.
Preparat 69A: 5-hloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-amin
[0510]
[0511] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-hloro-3-jodo-indazola i 3-hidroksitetrahidrofurana u 55% prinosu prema opštem postupku za Preparat 31A. Manji izomer nije izolovan ili okarakterisan.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.46-2.52 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.23-4.26 (1H, m), 5.24-5.28 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, s).
Primer 69: 3-{[5-hloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksilna kiselina
[0512]
[0513] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 69A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 18% prinosu kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.30-2.45 (2H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 5.46-5.26 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.76-7.82 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.58 (1H, s), 10.47 (1H, br s).
[M+H] Izrač. za C17H15ClN4O3, 359; zabeleženo, 359.
Preparat 70A
[0514]
[0515] U suspenziju Primera 66 (100 mg, 0.29 mmol) u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (74 mg, 0.58 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Primer 70: N-cijano-3-({5-fluoro-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksamid
[0516]
[0517] U suspenziju Preparata 70A (0.29 mmol) u THF (5 mL) dodat je cijanamid (122 mg, 2.9 mmol) i t-BuONa (278 mg, 2.9 mmol) na sobnoj temperaturi, i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću prep-HPLC da bi se dobilo 40 mg (38%) jedinjenja iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.28-2.50 (2H, m), 3.94-3.95 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 5.49-5.52 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.67 (1H, s), 12.80 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C18H15FN6O2, 367; zabeleženo, 367.
Preparat 71A: 1-(2-hloroetil)-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0518]
[0519] U rastvor 5-fluoro-3-jodo-indazola (3.0 g, 11.5 mmol) i 1,2-dihloroetana (5.7 g, 57.3 mmol) u ACN (50 mL) dodat je K2CO3(3.2 g, 22.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana preko noći na refluksu. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (30:1:5 heksani/EtOAc/DCM) dalo je 2.5 g (67%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.97 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz).
Preparat 71B: 1-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0520]
[0521] U rastvor Preparata 71A (904 mg, 2.8 mmol) i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (1.0 g, 7.0 mmol) u ACN (30 mL) dodat je K2CO3(2.1 g, 15.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana preko noći na refluksu. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (5%-10% MeOH/DCM) dalo je 250 mg (23%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.16-2.27 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Primer 71: 3-({1-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, TFA so
[0522]
[0523] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 71 B prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u prinosu od 55% (TFA so) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.38-2.48 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.39-3.60 (4H, m), 4.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.57 (1H, s), 10.42 (1H, br s).
[M+H] Izrač. za C19H18F3N5O2, 406; zabeleženo, 406.
Primer 72: N-cijano-3-({1-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksamid, TFA so
[0524]
[0525] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 27% prinosu od Primera 71 prema opštim postupcima za Preparat 70A i Primer 70.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.41-2.50 (2H, m), 3.35-3.37 (2H, m), 3.53-3.68 (4H, m), 4.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.46 (1H, td, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 4.0, 8.8 Hz), 8.29 (2H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 9.62 (1H, s), 12.70 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C20H18F3N7O, 430; zabeleženo, 430.
Preparat 73A: 1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-fluoro-3-jodo-1H-indazol
[0526]
[0527] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 45% prinosu od Preparata 71A i 4,4-difluoropiperidina prema postupku za Preparat 71B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.86-1.95 (4H, m), 2.58 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz).
Primer 73: 3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina, TFA so
[0528]
[0529] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 73A prema opštem postupku za Primer 9. Prečišćavanje pomoću prep-HPLC dalo je jedinjenje iz naslova u 49% prinosu (TFA so) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.27-2.30 (4H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 4.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.59 (1H, s), 10.53 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C20H20F3N5O2, 420; zabeleženo, 420.
Primer 74: N-cijano-3-({1-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksamid, TFA so
[0530]
[0531] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 24% prinosu od Primera 73 prema opštim postupcima za Preparat 70A i Primer 70.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.2-2.33 (4H, m), 3.17-3.71 (6H, m), 4.77 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 4.0, 9.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.60 (1H, s), 10.63 (1H, br s). [M+H] Izrač. za C21H20F3N7O, 444; zabeleženo, 444.
Primer 75: N-cijano-3-{[5-fluoro-1-(2-metilpropil)-1H-indazol-3-il]amino}piridin-4-karboksamid
[0532]
[0533] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 13% prinosu od Primera 25 prema opštim postupcima za Preparat 70A i Primer 70.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.25-2.32 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 7.36 (1H, td, J = 2.4, 9.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.1, 9.2 Hz), 8.20-8.24 (2H, m), 9.61 (1H, s), 12.55 (1H, s). [M+H] Izrač. za C18H17FN6O, 353; zabeleženo, 353.
Primer 76: N-cijano-3-({1-[4-(dimetilamino)butil]-5-fluoro-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksamid, so mravlje kiseline
[0534]
[0535] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 13% prinosu od Primera 43 prema opštim postupcima za Preparat 70A i Primer 70. Proizvod je izolovan kao so mravlje kiseline posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.59-1.65 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.65 (6H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.46 (1H, td, J = 2.1, 9.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.0, 9.1 Hz), 7.86 (1H, br s), 8.04 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 9.58 (1H, br s), 12.21 (1H, s). [M+H] Izrač. za C20H22FN7O, 396; zabeleženo, 396.
Primer 77: N-cijano-3-({5-fluoro-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksamid, so mravlje kiseline
[0536]
[0537] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 66% prinosu od Primer 50 prema opštim postupcima za Preparat 70A i Primer 70. Proizvod je izolovan kao so mravlje kiselie posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77-1.90 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.69-3.73 (2H, m), 4.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 2.3, 9.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.1, 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.69 (1H, br s), 9.39 (1H, s), 9.59 (1H, s), 12.38 (1H, s). [M+H] Izrač. za C20H20FN7O, 394; zabeleženo, 394.
Preparat 78A: 5-hloro-3-jodo-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol
[0538]
[0539] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-hloro-3-jodo-indazola i 1-(2-hloroetil)pirolidin hidrohlorida u 60% prinosu prema postupku za Preparat 50A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.80 (4H, m), 2.54-2.59 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.45 (1H, s). [M+H] Izrač. za C13H15ClIN3, 376; zabeleženo, 376.
Preparat 78B: metil 3-({5-hloro-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilat
[0540]
[0541] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od metil 3-aminoizonikotinata i Preparata 78A u 71% prinosu prema opštem postupku za Preparat 1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.81 (4H, m), 2.56-2.61 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.76 (1H, s), 10.14 (1H, s). [M+H] Izrač. za C20H22ClN5O2, 400; zabeleženo, 400.
Primer 78: 3-({5-hloro-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksilna kiselina
[0542]
[0543] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od Preparata 78B u 47% prinosu prema opštem postupku hidrolize za Primer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90-2.01 (4H, m), 3.37-3.49 (4H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.63-4.469 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.57 (1H, s), 12.31 (1H, s). [M+H] Izrač. za C19H20ClN5O2, 386; zabeleženo, 386.
Primer 79: N-cijano-3-({5-hloro-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-indazol-3-il}amino)piridin-4-karboksamid, so mravlje kiseline
[0544]
[0545] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 47% prinosu od Primera 78 prema opštim postupcima za Preparat 70A i Primer 70. Proizvod je izolovan kao so mravlje kiseline posle prep-HPLC prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78-1.90 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.69-3.73 (2H, m), 4.69 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.68 (1H, br s), 9.39 (1H, s), 9.62 (1H, s), 12.51 (1H, s).
[M+H] Izrač. za C20H20ClN7O, 410; zabeleženo, 410.
II. Biološka procena
PRIMER 1: In Vitro analiza inhibicije enzima
[0546] Ova analiza određuje sposobnost test jedinjenja da inhibira aktivnost Jarid1A, Jarid1B i JMJD2C demetilaze. Jarid1A eksprimiran u Baculovirusu (GenBank Accession #NM_001042603, AA1-1090) je kupljen iz BPS Bioscience (Cat#50110). Jarid1B eksprimiran u Baculovirusu (GenBank Accession #NM_006618, AA 2-751) je kupljen iz BPS Bioscience (Cat # 50121) ili napravljen po narudžbini od strane MolecularThroughput. JMJD2C eksprimiran u Baculovirusu (GenBank Accession #BC143571, AA 2-372) je kupljen iz BPS Bioscience (Cat#50105).
Analiza Jarid1A
[0547] Enzimatska analiza aktivnosti Jarid1A je zasnovana na vremenski razloženoj detekciji fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET). Sposobnost test jedinjenja da inhibiraju aktivnost Jarid1A je određena u 384-komornom formatu ploče pod sledećim reakcionim uslovima: 1 nM Jarid1A, 300 nM H3K4me3-biotinom obeleženog peptida (Anaspec cat # 64357), 2 µM alfa-ketoglutarne kiseline u puferu za analizu od 50 mM HEPES, pH7.3, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA, 50 µM natrijum L-askorbata, i 2 µM amonijum gvožđe (II) sulfata. Reakcioni proizvod je određen kvantitativno pomoću TR-FRET posle dodavanja detekcionog reagensa Phycolink Streptavidin-alofikocijanina (Prozyme) i Europijum anti- mono- ili di-metilovanog histon H3 lizin 4 (H3K4me1-2) antitela (PerkinElmer) u prisustvu 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu (PerkinElmer) u krajnjoj koncentraciji od 25 nM i 1 nM, respektivno.
[0548] Reakcija analize je započeta pomoću sledećeg: 2 µl smeše 900 nM H3K4me3-biotinom obeleženog peptida i 6 µM alfa-ketoglutarne kiseline sa 2 µl inhibitorom serijski razblaženim u 11 tačaka u 3% DMSO dodato je u svaku komoricu ploče, nakon čega je usledilo dodavanje 2 µl 3 nM Jarid1A da bi se započela reakcija. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, i završena dodavanjem 6 µl 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu koji sadrži 50 nM Phycolink Streptavidinalofikocijanin i 2 nM Europijum-anti-H3K4me1-2 antitelo. Ploče su očitavane pomoću EnVisionMultilabel uređaja za očitavanje u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665nm) posle 1 časa inkubacije na sobnoj temperaturi. Izračunavan je odnos (665/615) za svaku komoricu i aproksimiran da bi se odredila konstanta inhibicije (IC50).
Analiza Jarid1B
[0549] Sposobnost test jedinjenja da inhibiraju aktivnost Jarid1B je određena u 384-komornom formatu ploče pod sledećim reakcionim uslovima: 0.8 nM Jarid1B, 300 nM H3K4me3-biotinom obeleženi peptid (Anaspec cat # 64357), 2 µM alfa-ketoglutarna kiselina u puferu za analizu od 50 mM HEPES, pH7.3, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA, 50 µM natrijum L-askorbata, i 2 µM amonijum gvožđe (II) sulfata. Reakcioni proizvod je određen kvantitativno pomoću TRFRET posle dodavanja detekcionog reagensa Phycolink Streptavidin-alofikocijanina (Prozyme) i Europijum-anti mono- ili di-metilovanig histon H3 lizin 4 (H3K4me1-2) antitela (PerkinElmer) u prisustvu 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu (PerkinElmer) u krajnjoj koncentraciji od 25 nM i 1 nM, respektivno.
[0550] Reakcija analize je započeta pomoću sledećeg: 2 µl smeše od 900 nM H3K4me3-biotinom obeleženog peptida i 6 µM alfa-ketoglutarne kiseline sa 2 µl inhibitora serijski razblaženog u 11 tačaka u 3% DMSO dodato je u svaku komoricu ploče, a zatim je usledilo dodavanje 2 µl 2.4 nM Jarid1B da bi se započela reakcija. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, i završena dodavanjem 6 µl 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu koji sadrži 50 nM Phycolink Streptavidin-alofikocijanin i 2 nM Europijum-anti-H3K4mel-2 antitelo. Ploče su očitavane pomoću EnVisionMultilabel uređaja za očitavanje u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665nm) posle 1 časa inkubacije na sobnoj temperaturi. Izračunat je odnos (665/615) za svaku komoricu i aproksimiran da bi se odredila konstanta inhibicije (IC50).
Analiza JMJD2C
[0551] Sposobnost test jedinjenja da inhibira aktivnost JMJD2C je određivana u 384-komornom formatu ploče pod sledećim reakcionim uslovima: 0.3 nM JMJD2C, 300 nM H3K9me3-biotinom obeleženi peptid (Anaspec cat # 64360), 2 mM alfa-ketoglutarna kiselina u puferu za analizu od 50 mM HEPES, pH7.3, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA, 50 mM natrijum L-askorbat i 2 mM amonijum gvožđe (II) sulfat. Reakcioni proizvod je određen kvantitativno pomoću TRFRET posle dodavanja detekcionog reagensa Phycolink Streptavidin-alofikocijanina (Prozyme) i Europijum-anti-dimetilovanog histon H3 lizin 9 (H3K9me2) antitela (PerkinElmer) u prisustvu 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu (PerkinElmer) u krajnjoj koncentraciji od 50 nM i 1 nM, respektivno.
[0552] Reakcija analize je započeta pomoću sledećeg: 2 ml smeše 900 nM H3K9me3-biotinom obeleženog peptida i 6 mM alfa-ketoglutarne kiseline sa 2 ml inhibitora serijski razblaženog u 11 tačaka u 3% DMSO dodati su u svaku k omoricu ploče, nakon čega je usledilo dodavanje 2 ml 0.9 nM JMJD2C da bi se započela reakcija. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, i završena dodavanjem 6 ml 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu koji sadrži 100 nM Phycolink Streptavidinalofikocijanin i 2 nM Europijum-anti-H3K9me2 antitelo. Ploče su očitavane pomoću EnVisionMultilabel uređaja za očitavanje u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665nm) posle 1 časa inkubacije na sobnoj temperaturi. Izračunat je odnos (665/615) za svaku komoricu i aproksimiran da bi se odredila kontanta inhibicije (IC50).
[0553] Sposobnost jedinjenja navedenih ovde da inhibiraju aktivnost demetilaze je kvantitativno određena i određena je odgovarajuća IC50vrednost. Tabela 3 daje IC50vrednosti različitih jedinjenja koja su ovde navedena.
TABELA 3
PRIMER 2: In Vitro analiza na bazi ćelija
[0554] Razvijena je analiza za merenje stepena ćelijske inhibicije KDM5A i 5B. Ova kvantitativna imuno-bloting analiza meri količinu tri-metilovanog histona H3 na aminokiselini lizinu broj 4, specifičnom supstratu i proizvodu direktne enzimatske aktivnosti histon demetilaza KDM5A i KDM5B iz ekstrakata ZR-75-1 ćelijske linije kancera dojke. Prilikom analize zabeležena je korelacija između inhibicije ovih enzima u biohemijskoj analizi i stepena inhibicije ovih enzima unutar ćelijskih linija kancera.
Princip analize
[0555] Ova analiza je fluorometrijska imunološka analiza za kvantitativno određivanje trimetil H3K4 ekstrahovanog iz ćelija tretiranih sa test jedinjenjem i korišćena je kao mera ćelijske inhibicije KDM5A/B.
Postupak analize
[0556] ZR-75-1(PTEN null, ER+) ćelije kancera dojke obeležene 50,000 (ATCC) zasejane su u svaku komoricu 96-komorne ploče tretirane kulturom tkiva i zatim izložene razblaženju od 11 tačaka test jedinjenja sa krajnjim opsezima koncentracijama test jedinjenja u opsegu od 2000uM do 10nM. Ćelije su ostavljene u prisustvu test jedinjenja u trajanju od 72 časa. Pripremljeni su ekstrakti koji sadrže sav ćelijski histonski materijal upotrebom lize na bazi deterdženta i postupaka ultrazvučne obrade. Ovi lizati su zatim normalizovani za ukupan sadržaj proteina upotrebom kolorimetrijske analize bicinhoninske kiseline (MicroBCA Pierce/Thermo Scientific). Normalizovani ćelijski ekstrakti su zatim podvrgnuti tipičnim postupcima imuno-blotinga upotrebom NuPage reagenasa (Life Technologies). Elektroforetski odvojeni histoni su zatim prebačeni i imobilizovani upotrebom poliviniliden difluoridne membrane (Immobilon-FL Millipore). Količina tri-metilovanog lizina 4 histona H3 detektovana je upotrebom antitela specifičnog za tri-metilovano stanje (Cell Signaling Technologies) i kvantitativno određena na infracrvenom imadžeru upotrebom denzitometrijskog softverskog paketa (Odyssey CLx, Image Studio, Li-Cor). Ova vrednost denzitometrije od koje je oduzeta osnova prikazana je kao odnos GAPDH količine za taj uzorak i zatim izračunata kao procenat uzorka tretiranog sa DMSO. Softverski paket XL-fit (IDBS) je zatim korišćen za izračunavanje relativne IC50vrednosti za seriju razblaženja datog test jedinjenja prema jednačini:
[0557] Tabela 4 daje ćelijske IC50vrednosti različitih jedinjenja koja su ovde navedena.
Tabela 4
PRIMER 3: In Vivo studija ksenografta
[0558] Vremenski razloženi talozi koji sadrže 0.72 mg 17-β estradiola su subkutano implantirani u nu/nu miševe. MCF- 7 ćelije su gajene u RPMI koja sadrži 10% FBS na 5% CO2, 37°C. Ćelije su centrifugirane i resuspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigela na 1X10<7>ćelija/mL. MCF-7 ćelije su subkutano injektirane (100µL/životinji) u desni bok 2-3 dana posle implantacije taloga i zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) je praćena na dve nedelje. Kada su tumori dostigli srednju zapreminu od ~200 mm<3>životinje su randomizovane i tretman je započet. Životinje su tretirane nočem ili jedinjenjem jednom dnevno u trajanju od 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna težina su praćeni jednom u dve nedelje tokom studije. Na kraju perioda tretmana, uzorci plazme i tumora su uzeti za farmakokinetičke i farmakodinamičke analize, respektivno.
III. Priprema farmaceutskih oblika doze
PRIMER 1: Oralna tableta
[0559] Tableta je pripremljena mešanjem 48% prema težini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 45% prema težini mikrokristalne celuloze, 5% prema težini nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze i 2% prema težini magnezijum stearata. Tablete su pripremljene direktnim presovanjem. Ukupna težina presovanih tableta je održavana na 250-500 mg.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IIIb), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    gde, Q je -CO2R<1>; X je O ili NR<5>; R<1>je vodonik ili alkil; svaki R<3>je nezavisno izabran od hidroksi, halogena, cijano, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, alkila, alkenila, alkinila, alkoksi, arila, ariloksi, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila; R<5>je alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, karbociklil, heterociklil, heteroaril, karbociklilalkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil; i n je ceo broj izabran od 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X je O.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X je NR<5>.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što R<1>je vodonik.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što R<1>je alkil.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 3 ili 4, naznačeno time što R<5>je alkil, i alkil grupa je izborno supstituidana sa hidroksi, halo, cijano, alkenil, alkinil, alkoksi, ariloksi, (alkoksi)alkoksi, aminoalkoksi, hidroksalkoksi, NH2, NHR<4>, N(R<4>)2, NHC(O)R<4>, NHC(O)OR<4>, NHC(O)NHR<4>, NHC(O)N(R<4>)2, NHS(O)2R<4>, NR<4>C(O)R<4>, NR<4>C(O)OR<4>, NR<4>C(O)NHR<4>, NR<4>C(O)N(R<4>)2, NR<4>S(O)2R<4>, C(O)NHR<4>, C(O)N(R<4>)2, C(O)R<4>, C(O)OR<4>, S(O)2R<4>, S(O)2NHR<4>, S(O)2N(R<4>)2; i svaki R<4>je nezavisno izabran od alkila, arila, aralkila, karbociklila, heterociklila, heteroarila, karbociklilalkila, heterociklilalkila ili heteroarilalkila.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<5>je karbociklilalkil, aralkil, heterociklilalkil ili heteroarilalkil.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 3-5, naznačeno time što R<5>je karbociklil.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 3-5, naznačeno time što R<5>je heterociklil.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što n je 0.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što n je 1.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što R<3>je halogen, alkil ili alkoksi.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, izabrano od:
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so izabrano od:
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za upotrebu u lečenju kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180071A 2012-12-19 2013-12-19 Inhibitori histon demetilaze RS56821B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261739521P 2012-12-19 2012-12-19
US201361792930P 2013-03-15 2013-03-15
EP13866465.1A EP2934145B1 (en) 2012-12-19 2013-12-19 Histone demethylase inhibitors
PCT/US2013/076666 WO2014100463A1 (en) 2012-12-19 2013-12-19 Histone demethylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56821B1 true RS56821B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=50931614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180071A RS56821B1 (sr) 2012-12-19 2013-12-19 Inhibitori histon demetilaze

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8969343B2 (sr)
EP (1) EP2934145B1 (sr)
JP (1) JP6256772B2 (sr)
AU (1) AU2013361255B2 (sr)
CA (1) CA2895355A1 (sr)
CY (1) CY1119901T1 (sr)
DK (1) DK2934145T3 (sr)
ES (1) ES2658597T3 (sr)
HR (1) HRP20180067T1 (sr)
HU (1) HUE037312T2 (sr)
LT (1) LT2934145T (sr)
PL (1) PL2934145T3 (sr)
PT (1) PT2934145T (sr)
RS (1) RS56821B1 (sr)
SI (1) SI2934145T1 (sr)
SM (1) SMT201800070T1 (sr)
WO (1) WO2014100463A1 (sr)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3139033A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Cornell University Methods for inhibiting fascin
RS55764B1 (sr) 2012-10-02 2017-07-31 Gilead Sciences Inhibitori histonskih demetilaza
US8969343B2 (en) 2012-12-19 2015-03-03 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
CA2901022C (en) 2013-02-27 2021-05-04 Epitherapeutics Aps Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
JP6320506B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2014139326A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
CN111349087B (zh) 2014-02-20 2023-07-14 康奈尔大学 用于抑制肌成束蛋白的化合物和方法
AR100997A1 (es) * 2014-06-25 2016-11-16 Quanticel Pharmaceuticals Inc Derivados de piridina como inhibidores de histona demetilasa
SG11201701182VA (en) 2014-08-27 2017-03-30 Gilead Sciences Inc Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
MX2017003463A (es) 2014-09-17 2017-07-13 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de histona desmetilasa.
US10030017B2 (en) 2014-09-17 2018-07-24 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9643965B2 (en) 2014-09-17 2017-05-09 Celgene Quantical Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3397617A4 (en) * 2015-12-28 2019-05-22 Celgene Quanticel Research, Inc. HISTONDEMETHYLASEINHIBITOREN
CN105601555B (zh) * 2016-03-14 2018-07-31 苏州大学 一种制备硝基吲哚衍生物的方法
JP6970681B2 (ja) * 2016-03-15 2021-11-24 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
CN109414508A (zh) 2016-05-27 2019-03-01 吉利德科学公司 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN109923106B (zh) 2016-09-02 2022-09-13 吉利德科学公司 toll样受体调节剂化合物
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
WO2018073828A1 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Dna primase and gyrase inhibitors
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
UY37581A (es) 2017-02-02 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Compuestos para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis b
WO2018149986A1 (en) * 2017-02-16 2018-08-23 Oryzon Genomics, S.A. 2-(bicyclo-heteroaryl)-isonicotinic derivatives as histone demethylase inhibitors
US20200039938A1 (en) 2017-03-30 2020-02-06 Albert-Ludwigs-University Freiburg Kdm4 inhibitors
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
PE20230779A1 (es) 2020-08-07 2023-05-09 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN120569374A (zh) 2022-11-21 2025-08-29 日本新药株式会社 作为ddr1激酶抑制剂的化合物和药物
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593349B2 (en) 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
BR0314098A (pt) 2002-09-05 2005-07-19 Aventis Pharma Sa Derivados da aminoindazóis a tìtulo de medicamentos e composições farmacêuticas que os contêm
US7442698B2 (en) * 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
FR2882361A1 (fr) * 2005-02-22 2006-08-25 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de 3-aryl-1,2-benzisoxazole, compositions les contenant et leur utilisation
DE602007004638D1 (de) * 2006-07-20 2010-03-18 Amgen Inc Benzoädüisoxazol-derivate als c-kit-tyrosinkinase-hemmer zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit der überproduktion von histamin
PH12013501594A1 (en) 2007-07-20 2014-05-12 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2010061971A1 (ja) * 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体
US8846935B2 (en) * 2010-05-07 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Indazoles
ES2951688T3 (es) 2011-02-28 2023-10-24 Epizyme Inc Compuestos de heteroarilo biciclico fusionados en 6,5 sustituidos
US8969343B2 (en) 2012-12-19 2015-03-03 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8969343B2 (en) 2015-03-03
EP2934145A4 (en) 2016-06-29
AU2013361255A1 (en) 2015-07-09
JP6256772B2 (ja) 2018-01-10
CY1119901T1 (el) 2018-06-27
US20160060247A1 (en) 2016-03-03
US9617242B2 (en) 2017-04-11
US20180305336A1 (en) 2018-10-25
EP2934145A1 (en) 2015-10-28
SI2934145T1 (en) 2018-03-30
LT2934145T (lt) 2018-02-26
HRP20180067T1 (hr) 2018-02-23
AU2013361255B2 (en) 2017-01-05
US10336727B2 (en) 2019-07-02
JP2016503799A (ja) 2016-02-08
PL2934145T3 (pl) 2018-04-30
SMT201800070T1 (it) 2018-03-08
ES2658597T3 (es) 2018-03-12
US20140171432A1 (en) 2014-06-19
PT2934145T (pt) 2018-02-13
US20170174656A1 (en) 2017-06-22
US10040779B2 (en) 2018-08-07
EP2934145B1 (en) 2017-11-15
CA2895355A1 (en) 2014-06-26
DK2934145T3 (en) 2018-02-05
HUE037312T2 (hu) 2018-08-28
WO2014100463A1 (en) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2934145T3 (en) HISTONDEMETHYLASE INHIBITORS
US11987560B2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6663866B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
CN106660987B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
CN106604997B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
CA2894399A1 (en) Histone demethylase inhibitors
AU2014249050A1 (en) Histone dementhylase inhibitors
RS56561B1 (sr) Inhibitori histon demetilaze