RS56887B1 - Heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegova so - Google Patents

Heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegova so

Info

Publication number
RS56887B1
RS56887B1 RS20180122A RSP20180122A RS56887B1 RS 56887 B1 RS56887 B1 RS 56887B1 RS 20180122 A RS20180122 A RS 20180122A RS P20180122 A RSP20180122 A RS P20180122A RS 56887 B1 RS56887 B1 RS 56887B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
amino
substituted
dimethylamino
methyl
Prior art date
Application number
RS20180122A
Other languages
English (en)
Inventor
Shinsuke INUKI
Shinsuke Mizumoto
Toshiaki Tsujino
Shintarou TANABE
Megumi Ookubo
Kimihiko Sato
Atsushi Hirai
Daisuke Terada
Masaru Takasaki
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Publication of RS56887B1 publication Critical patent/RS56887B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegovu so kao što je navedeno u patentnim zahtevima koje je korisno kao inhibitor Fmsslične tirozin kinaze 3.
Stanje tehnike
[0002] Fms-slična tirozin kinaza 3 (FLT3) je protein koji pripada klasi III receptorskog tipa tirozin kinaza, i ima pet motiva sličnih imunoglobulinu u vanćelijskom domenu N-terminusa, i dva kinazna domena na C-terminusu. Ekspresija FLT3 je primećena na normalnim CD34-pozitivnim ćelijama prekursora humane koštane srži i progenitorima dendritskih ćelija, i igra važnu ulogu za proliferaciju, diferencijaciju, i tako dalje ovih ćelija (Ne-patentni dokument 1). Dalje, ligand (FL) FLT3 je eksprimiran u stromalnim ćelijama koštane srži i T ćelijama, i jedan je od citokina koji utiču na citogenezu mnogih vrsta hematogenih sistema, i stimulišu proliferaciju matičnih ćelija, ćelija prekursora, dendritskih ćelija, i ćelija prirodnih ubica kroz interakcije sa drugim faktorima rasta.
[0003] FLT3 je dimerizovan nakon vezivanja FL, i aktiviran autofosforilacijom. Kao rezultat, fosforilacija PI3 kao i AKT i ERK u RAS signalnom transdukcionom putu je izazvana. FLT3 igra važnu ulogu za proliferaciju i diferencijaciju hematopoetskih ćelija.
[0004] U normalnoj koštanoj srži, ekspresija FLT3 je ograničena na rane ćelije prekursora, ali u karcinomu krvi, FLT3 je eksprimiran u vizokoj koncentraciji, ili FLT3 izaziva mutaciju i time doprinosi proliferaciji i malignoj promeni karcinoma kroz aktivaciju prethodno pomenutog puta signalne transdukcije. Karcinom krvi uključuje, na primer, akutnu limfocitnu leukemiju (ALL), akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), akutnu promijelocitnu leukemiju (APL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju (CNL), akutnu nediferenciranu leukemiju (AUL), anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL), prolimfocitnu leukemiju (PML), juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju (JMML), adultna T-ćelijska ALL, mijelodisplastični sindrom (MDS), i mijeloproliferativni poremećaj (MPD).
[0005] Što se tiče AML među različitim vrstama karcinoma krvi, nekoliko postojećih terapija deluje do određene mere, ali često su uočeni relaps i rezistentnost, i to je još uvek težak karcinom kako je petogodišnja stopa preživljavanja za taj karcinom je oko 24% (u Sjedinjenim Američkim Državama) (Ne-patentni dokument 2). Jedan od uzroka njegovog recidiva i otpornosti je mutacija gena AML ćelija, i posebno, potvrđena je najčešće mutacija gena FLT3. Poznato je da FLT3 mutacija gena uključuje mutaciju tipa unutrašnje tandemske duplikacije (ITD) koja je primećena blizu membrane (Ne-patentni dokument 3) i aktiviranje mutacijom tirozin kinaznog ostatka (Ne-patentni dokument 4), i FLT3 je konstantno aktiviran čak i u odsustvu liganda da ubrza proliferaciju ćelija kancera.
[0006] Pokazano je da je ITD mutacija, posebno, primećena kod oko 30% AML pacijenata, i vitalne prognoze pacijenata koji imaju ovu mutaciju su slabe (Ne-patentni dokument 5).
[0007] Smatra se da je supresija kako aktivacije FLT3 i njegove aktivacije mutacijom gena važna za lečenje AML i poboljšanja prognoze, i razvijanje FLT3 inhibitora je izvedeno.
[0008] Na primer, AC220 (Ambit) je jedinjenje koje selektivno inhibira tip III tirozin kinaze (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR), i razvijen je sa ciljanjem AML (Patentni dokument 1).
[0009] Dalje, lekovi koji pokazuju superiorniju održivost su takođe razvijeni kovalentnim vezivanjem kao što je inhibitorno jedinjenje sa biološkim proteinom. Na primer, prijavljen je Afatinib (BIBW2992) kao EGFR inhibitor koji ima akrilnu grupu u molekulu (Patentni dokument 2).
Reference stanja tehnike
Patentni dokumenti
[0010]
Patentni dokumenti 1: WO2007/109120A2
Patentni dokumenti 2: Objava neispitanog japanskog patenta - Japanese Patent Unexamined Publication (Kohyo) Br.2009-515851
Patentni dokumenti 3: WO2006/135713
Ne-patentni dokumenti
Ne-patentni dokumenti 1: Brown P. i ostali, European Journal of Cancer, tom. 40, str.707-721, 2004
Ne-patentni dokument 2: American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, str.9-24, 2012
Ne-patentni dokument 3: Yokota S. i ostali, Leukemia, tom.11, str.1605-1609, 1997 Ne-patentni dokument 4: Choudhary C. i ostali, Blood, tom.106, str.265-273, 2005
Ne-patentni dokument 5: Kiyoi H. i ostali, Oncogene, tom.21, str.2555-2563, 2002
Rezime predmetnog pronalaska
Cilj koji treba da bude postignut pronalaskom
[0012] Jedinjenje za primenu kao FLT3 inhibitor korisno kao terapijski agens za AML je jako poželjan. Sredstva za postizanje cilja
[0013] Pronalazači predmetne objave sproveli su različita istraživanja u cilju da reše gore navedeni problem, kao rezultat, pronašli su da jedinjenje koje je predstavljeno pomoću opšte formule [1]:
(u formuli, R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, R<2>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana ili C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, R<3>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana ili C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<2>i R<3>mogu da se vežu zajedno da formiraju atomsku vezu, R<4>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu, m od R<5>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, m od R<6>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<5>i R<6>vezujući se za isti atom ugljenika mogu da se vezuju zajedno da formiraju C2-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, N(R<13>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<13>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<13>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<13>ima isto značenje kao ono koje je definisano iznad), n od R<7>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, n od R<8>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<7>i R<8>vezujući se za isti atom ugljenika mogu da se vezuju zajedno da formiraju C2-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, N(R<14>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<14>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<14>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<14>ima isto značenje kao što je definisano iznad), R<9>predstavlja C1-
6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupu koja može da bude supstituisana, heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, i R<16>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, ili R<15>i R<16>mogu da formiraju cikličnu amino grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom azota za koji se vezuju), R<10>predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, R<11>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, R<12>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana, heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana ili karbamoil grupu koja može da bude supstituisana, X<1>predstavlja grupu predstavljenu pomoću opšte formule [2]:
[Formula 2]
-X<4>-X<5>- [2]
(u formuli, X<4>predstavlja divalentnu alicikličnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana, divalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana, divalentnu heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, grupu koja je predstavljena pomoću opšte formule [3]
(u formuli, p od R<17>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili jedan R<17>koji je odabran od p od R<17>mogu da se vezuju sa R<4>da formiraju C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, (C1-3alkilen)-O grupu koja može da bude supstituisana, (C1-3alkilen)-N(R<19>) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<19>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<19>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad), p od R<18>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<17>i R<18>koji vezujući se za isti atom ugljenika mogu da se vezuju zajedno da formiraju C2-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, N(R<20>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<20>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)N(R<20>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<20>ima isto značenje kao što je definisano iznad), i p predstavlja ceo broj od 1 do 6), ili atomsku vezu, i X<5>predstavlja atom kiseonika, N(R<21>) (u formuli, R<21>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitna grupa, ili R<21>mogu da se vezuju sa R<4>da formiraju C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana), C(=O), C(=O)-N(R<21>) (u formuli, R<21>ima isto značenje kao što je definisano iznad), ili atomsku vezu), X<2>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, divalentnu alicikličnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana, divalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana ili divalentnu heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, X<3>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenilen grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, S(O)q-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, q predstavlja 0, 1 ili 2), N(R<22>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<22>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu), N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad), ili atomsku vezu, Z<1>predstavlja atom azota ili C(R<23>) (u formuli, R<23>predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana), m predstavlja ceo broj od 0 do 6, i n predstavlja ceo broj od 0 do 6) ili njegova so je korisna kao FLT3 inhibitor, i ostvarili su predmetnu objavu.
[0014] Predmetna objava obezbeđuje ono što sledi.
(1) Jedinjenje predstavljeno pomoću opšte formule [1] definisanom iznad ili njegova so.
(2) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (1), gde Z<1>je atom azota.
(3) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (1) ili (2), gde X<3>je C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu).
(4) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (1) ili (2), gde X<3>je etinilen grupa.
(5) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (4), gde R<1>je atom vodonika, i R<2>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana.
(6) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patenntih zahteva (1) do (4), gde R<1>je atom vodonika, i R<2>je C1-6alkil grupa koja je supstituisana sa di(C1-6alkil)amino grupom.
(7) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva (1) do (6), gde R<9>je N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, i R<16>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, ili R<15>i R<16>mogu da formiraju cikličnu amino grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom azota za koji se vezuju).
(8) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (7), gde R<15>je atom vodonika, i R<16>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana.
(9) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (8), gde R<11>je atom vodonika, i R<12>je aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana.
(10) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (8), gde R<11>je atom vodonika, i R<12>je fenil grupa koja može da bude supstituisana, piridil grupa koja može da bude supstituisana, pirazolil grupa koja može da bude supstituisana, tienil grupa koja može da bude supstituisana, oksazolil grupa koja može da bude supstituisana, tiazolil grupa koja može da bude supstituisana, izotiazolil grupa koja može da bude supstituisana, indazolil grupu koja može da bude supstituisana, pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, hinolil grupa koja može da bude supstituisana, izohinolil grupa koja može da bude supstituisana, cinolinil grupa koja može da bude supstituisana, ftalazinil grupa koja može da bude supstituisana, hinoksalinil grupa koja može da bude supstituisana, benzofuranil grupa koja može da bude supstituisana ili benzotiazolil grupa koja može da bude supstituisana.
(11) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (10), gde je R<4>atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana.
(12) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (10), gde R<4>je atom vodonika ili metil grupa.
(13) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (12), gde X<2>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana.
(14) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (13), gde X<1>je grupa predstavljena pomoću opšte formule [2]:
[Formula 4]
-X<4>-X<5>- [2]
(u formuli, X<4>predstavlja grupu predstavljenu pomoću opšte formule [3]
(u formuli, p iz R<17>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, p od R<18>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, i p predstavlja ceo broj od 1 do 6), i X<5>predstavlja C(=O)-N(R<21>) (u formuli, R<21>predstavlja atom vodonika)).
(15) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (14), gde R<3>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana.
(16) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (15), gde R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su atomi vodonika.
(17) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (16), gde R<10>je atom vodonika.
Predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće:
(18) Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1]-(1):
Kao što je navedeno u patentnim zahtevima ili njegova so.
(19) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (18), gde R<2a>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, supstituent C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana kao R<2a>je atom halogena, hidroksilna grupa, C1-6alkilamino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-3, di(C1-6alkil)amino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-3 ili heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A-3, i supstituentna grupa A-3 sastoji se od atom halogena, hidroksilne grupe koja može da bude zaštićena pomoću hidroksilne zaštitne grupe kao što je navedeno u patentnom zahtevu 2, i C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa hidroksilnom grupom.
(20) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa (18) ili (19), gde R<4a>je atom vodonika ili C1-
6alkil grupa.
(21) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (18) do (20), gde R<17a>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa.
(22) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (18) do (21), gde R<17b>i R<18b>su C1-6alkil grupa, ili R<17b>i R<18b>formiraju C(=O) zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju.
(23) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (18) do (22), gde R<9a>je N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, i R<16>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, ili R<15>i R<16>mogu da formiraju cikličnu amino grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom azota za koji se vezuju).
(24) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (18) do (23), gde R<12a>je aril grupa koja može da bude supstituisana.
(25) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (18) do (24), gde X<2a>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana.
(26) Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (18) do (25), gde X<3a>je C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana, poželjno etinilen grupa.
(27) Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od (1) do (26).
(28) Farmaceutska kompozicija u skladu sa (27), koja je za primenu u lečenju bolesti ili stanja koje je povezano sa FLT3.
(29) Farmaceutska kompozicija u skladu sa (27), koja je za primenu u lečenju akutne mijeloidne leukemije.
(30) Predmetna objava takođe obezbeđuje FLT3 inhibitor koji sadrži jedinjenje ili njegovu so u skladu sa bilo kojim od (1) do (26).
[0015] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje sledeće.
(a) Jedinjenje predstavljeno pomoću opšte formule [1]-(1) definisane iznad ili njegova so, koje je za primenu kao lek.
(b) Jedinjenje predstavljeno pomoću opšte formule [1]-(1) ili njegova so, koje je za primenu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa FLT3, poželjno za primenu u lečenju akutne limfocitne leukemije(ALL), akutne mijeloidne leukemije(AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične neutrofilne leukemije(CNL), akutne nediferencirane leukemije (AUL), anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma (ALCL), prolimfocitne leukemije (PML), juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML), adultne T ćelijske ALL, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), ili mijeloproliferativnog poremećaja (MPD), poželjnije za primenu u lečenju AML ili APL, dalje poželjno za primenu u lečenju AML
(c) Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predstavljeno pomoću opšte formule [1]-(1) ili njegova so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim aditivom.
(d) Primena jedinjenja koje je predstavljeno opštom formulom [1]-(1) ili njegova so za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa FLT3, poželjno za primenu u lečenju akutne limfocitne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične neutrofilne leukemije (CNL), akutne nediferencirane leukemije (AUL), anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma (ALCL), prolimfocitne leukemije (PML), juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML), adultne T-ćelijske ALL, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), ili mijeloproliferativnog poremećaja (MPD), još poželjnije za primenu u lečenju AML ili APL, dalje poželjno za lečenje AML.
(e) Jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1]-(1) ili njegova so za primenu u metodi za lečenje bolesti ili stanja koje je povezano sa FLT3, poželjno za lečenje akutne limfocitne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML), akutne promijelocitne leukemije (APL), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične neutrofilne leukemije (CNL), akutne nediferencirane leukemije (AUL), anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma (ALCL), prolimfocitne leukemije (PML), juvenilne mijelomonocitne leukemije (JMML), adultne T-ćelijske ALL, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), ili mijeloproliferativnog poremećaja (MPD), još poželjnije za lečenje AML ili APL, dalje poželjno za lečenje AML, koje sadrži korake administriranja terapijski efikasne količine navedenog jedinjenja predstavljenog opštom formulom [1]-(1) ili navedene njegove soli objektu (sisar uključujući čoveka) kada postoji potreba za takvim lečenjem.
Dejstvo predmetnog pronalaska
[0016] Heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegova so predmetnog pronalaska ima superiorno antitumorsko dejstvo, i koristan je kao FLT3 inhibitor.
Najbolji način za izvođenje predmetnog pronalaska
[0017] U nastavku, predmetni pronalazak biće objašnjen detaljno.
[0018] Termini korišćeni za predmetni pronalazak imaju sledeća značenja sve dok nije specifično naznačeno.
[0019] Atom halogena označava atom fluora, atom hlora, atom broma, ili atom joda.
[0020] C1-6alkil grupa označava linearnu ili razgranatu C1-6alkil grupu kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, izobutil, terc-butil, pentil, izopentil, i heksil grupa.
[0021] C1-3alkil grupa označava metil, etil, propil, ili izopropil grupu.
[0022] C2-6alkenil grupa označava linearnu ili razgranatu C2-6alkenil grupu kao što je vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, 1,3-butadienil, pentenil, i heksenil grupe.
[0023] C2-6alkinil grupa označava linearnu ili razgranatu C2-6alkinil grupu kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil grupe.
[0024] C3-8cikloalkil grupa označava C3-8cikloalkil grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil grupe.
[0025] Aril grupa označava fenil ili naftil grupu.
[0026] Ar(C1-6alkil) grupa označava ar(C1-6alkil) grupu kao što su benzil, difenilmetil, tritil, fenetil, i naftilmetil grupe.
[0027] C1-6alkoksi grupa označava linearnu, cikličnu, ili razgranatu C1-6alkiloksi grupu kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, ciklobutoksi, pentiloksi, i heksiloksi grupe.
[0028] C1-3alkoksi grupa označava metoksi, etoksi, propoksi, ili izopropoksi grupu.
[0029] (C1-6alkoksi)-(C1-6alkil) grupu označava (C1-6alkiloksi)-(C1-6alkil) grupu kao što su metoksimetil i 1-etoksietil grupe.
[0030] ar(C1-6alkoksi)-(C1-6alkil) grupa označava ar(C1-6alkiloksi)-(C1-6alkil) grupu kao što su benziloksimetil i fenetiloksimetil grupe.
[0031] C2-6alkanoil grupu označava linearnu ili razgranatu C2-6alkanoil grupu kao što su acetil, propionil, valeril, izovaleril, i pivaloil grupe.
[0032] Aroil grupa označava benzoil ili naftoil grupu.
[0033] Heterociklilkarbonil grupa označava nikotinoil, tenoil, pirolidinokarbonil, ili furoil grupu.
[0034] (α-supstituisana) aminoacetil grupa označava (α-supstituisanu) aminoacetil grupu izvedenu od amino kiseline (primeri uključuju glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, cistein, metionin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, asparagin, glutamin, arginin, lizin, histidin, hidroksilizin, fenilalanin, tirozin, triptofan, prolin, i hidroksiprolin), od koje N-terminus može biti zaštićen.
[0035] Acil grupa označava formil grupu, sukcinil grupu, glutaril grupu, maleoil grupu, ftaloil grupu, C2-6alkanoil grupu, aroil grupu, heterociklilkarbonil grupu, ili (α-supstituisanu) aminoacetil grupu.
[0036] Acil(C1-6alkil) grupa označava acil(C1-6alkil) grupu kao što su acetilmetil, benzoilmetil, i 1-benzoiletil grupe.
[0037] Aciloksi(C1-6alkil) grupa označava aciloksi(C1-6alkil) grupu kao što su acetoksimetil, propioniloksimetil, pivaloiloksimetil, benzoiloksimetil, i 1-(benzoiloksi)etil grupe.
[0038] C1-6alkoksikarbonil grupa označava linearnu ili razgranatu C1-6alkiloksikarbonil grupu kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, i 1,1-dimetilpropoksikarbonil grupe.
[0039] Ar(C1-6alkoksi)karbonil grupa označava ar(C1-6alkil)oksikarbonil grupu kao što su benziloksikarbonil i fenetiloksikarbonil grupe.
[0040] Ariloksikarbonil grupa označava feniloksikarbonil ili naftiloksikarbonil grupu.
[0041] C1-6alkilamino grupa označava linearnu ili razgranat C1-6alkilamino grupu kao što je metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sek-butilamino tercbutilamino, pentilamino, i heksilamino grupe.
[0042] C1-3alkilamino grupa označava metilamino, etilamino, propilamino, ili izopropilamino grupu.
[0043] Di(C1-6alkil)amino grupa označava linearnu ili razgranatu di(C1-6alkil)amino grupu kao što su dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, dibutilamino, di(tercbutil)amino, dipentilamino, diheksilamino, (etil)(metil)amino," i (metil)(propil)amino grupe.
[0044] Di(C1-3alkil)amino grupu označava linearnu ili razgranat di(C1-3alkil)amino grupu kao što su dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, (metil)(etil)amino,"i (metil)(propil)amino grupe.
[0045] C1-6alkilsulfonil grupu označava a C1-6alkilsulfonil grupe kao što je metilsulfonil, etilsulfonil, i propilsulfonil grupe.
[0046] Arilsulfonil grupa označava benzensulfonil, p-toluensulfonil, ili naftalensulfonil grupu.
[0047] C1-6alkilsulfoniloksi grupa označava C1-6alkilsulfoniloksi grupe kao što su metilsulfoniloksi i etilsulfoniloksi grupe.
[0048] Arilsulfoniloksi grupa označava benzenesulfoniloksi ili p-toluenesulfoniloksi grupu.
[0049] C1-6alkilsulfonilamino grupa označava C1-6alkilsulfonilamino grupe kao što su metilsulfonilamino i etilsulfonilamino grupe.
[0050] Ciklična amino grupu označava cikličnu grupu koja ima prsten koji ima jedan ili više azotovih atoma kao heteroatome, koji mogu dalje da sadrže jedan ili više atoma odabranih od atoma kiseonika i atoma sumpora, kao što je azetidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, piperidinil, tetrahidropiridil, homopiperidinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piperazinil, homopiperazinil, triazolil, tetrazolil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrohinulinil, tetrahidroizohinolinil, i hinuklidinil.
[0051] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot označava monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja sadrži samo azotov atom kao heteroatom koji čini prsten, kao što su azetidinil, pirolidinil, prirolinil, pirolil, piperidil, tetrahidropiridil, piridil, homopiperidinil, oktahidroazocinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piperazinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, homopiperazinil, triazolil, i tetrazolil grupe.
[0052] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik označava tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil, ili piranil grupu.
[0053] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor označava tienil grupu.
[0054] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot i kiseonik označava monocikličnu heterocikličnu grupa koja sadrži azot i kiseonik koja sadrži samo atoma zota i atom kiseonika kao heteroatome koji čine prsten, kao što su oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, i morfolinil grupe.
[0055] Monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor označava monocikličnu heterocikličnu grupa koja sadrži azot i sumpor koja sadrži samo azotova tom i atom sumpora kao heteroatome koji čine prsten, kao što su tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tiomorfolinil, 1-oksidotiomorfolinil, i 1,1-dioksidotiomorfolinil grupe.
[0056] Monociklična heterociklična grupu označava monocikličnu heterocikličnu grupa koja sadrži azot, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, monocikličnu heterocikličnu grupa koja sadrži azot i kiseonik, ili monocikličnu heterocikličnu grupa koja sadrži azot i sumpor.
[0057] Bicklična heterociklična grupa koja sadrži azot označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja sadrži samo azotov atom kao heteroatom koji čini prsten, kao što je indolinil, indolil, izoindolinil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, pirazolopiridinil, hinolil, tetrahidrohinulinil, hinolil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, hinolidinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, dihidrohinoksalinil, hinoksalinil, naftilidinil, purinyl, pteridinil, i hinuklidinil grupe.
[0058] Bicklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik koja sadrži samo atom kiseonika kao heteroatom koji čini prsten, kao što su 2,3-dihidrobenzofuranil, benzofuranil, izobenzofuranil, kromanil, hromenil, izokromanil, 1,3- benzodioksolil, 1,3-benzodioksanil, i 1,4-benzodioksanil grupe.
[0059] Bicklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor koja sadrži samo atom sumpora kao heteroatom koji čini prsten, kao što su 2,3-dihidrobenzotienil i benzotienil grupe.
[0060] Bicklična heterociklična grupa koja sadrži azot i kiseonik označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik koja sadrži samo atom azota i atom kiseonika kao heteroatome koji čine prsten, kao što su benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzoksadiazolil, benzomorfolinil, dihidropiranopiridil, dihidrodioksinopiridil, i dihidropiridoksadinil grupe.
[0061] Bicklična heterociklična grupa koja sadrži azot i sumpor označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor koja sadrži samo azotov atom i sumporov atom kao heteroatome koji čine prsten, kao što su benzotiazolil, benzoizotiazolil, i benzotiadiazolil grupe.
[0062] Bicklična heterociklična grupu označava bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, bicikličnu heterocikličnu grupa koja sadrži sumpor, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i kiseonik, ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot i sumpor.
[0063] Heterociklična grupa označava monocikličnu heterocikličnu grupu ili bicikličnu heterocikličnu grupu.
[0064] C1-6alkilen grupa označava linearnu ili razgranatu C1-6alkilen grupu kao što su metilen, etilen, propilen, butilen, i heksilen grupe.
[0065] C2-6alkilen grupa označava linearnu ili razgranat C2-6alkilen grupu kao što su etilen, propilen, butilen, i heksilen grupe.
[0066] C1-3alkilen grupu označava metilen, etilen, ili propilen grupu.
[0067] C2-6alkenilen grupa označava linearnu ili razgranatu C2-6alkenilen grupu kao što su vinilen, propenilen, butenilen, i pentenilen grupe.
[0068] C2-6alkinilen grupu označava linearnu ili razgranatu C2-6alkinilen grupu kao što su etinilen, propinilen, butinilen, i pentinilen grupe.
[0069] Divalentna aliciklična ugljovodonična grupa označava grupu koja je formirana eliminisanjem dva atoma vodonika iz alicikličnog ugljovodoničnog prstena, kao što su 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen, 1,2-cikloheksilen, 1,4-cikloheksilen, biciklo(3.2.1)oktilen, biciklo(2.2.0)heksilen, i biciklo(5.2.0)nonilen grupe.
[0070] Divalentni 4-, 5- ili 6-očlani ugljovodonični ostatak označava grupu formiranu eliminisanjem dva atoma vodonika iz 4-, 5- ili 6-očlanog alicikličnog ugljovodoničnog prstena, kao što su 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen, 1,2-cikloheksilen, 1,3-cikloheksilen, 1,4-cikloheksilen, biciklo(3.2.1)oktilen, i biciklo(2.2.0)heksilen.
[0071] Divalentna aromatična ugljovodonična grupa označava grupu formiranu uklanjanjem dva atoma vodonika iz aromatičnog ugljovodoničnog prstena, kao što su fenilen, indenilen, naftilen, fluorenilen, fenantrenilen, antrilen, i pirenilen grupe.
[0072] Divalentna heterociklična grupa koja sadrži azot označava grupu formiranu uklanjanjem dva atoma vodonika iz heterocikličnog prstena koji sadrži azot, kao što su azetidindiil, pirolidindiil, pirolinediil, piperidindiil, tetrahidropiridindiil, homopiperidindiil, imidazolidindiil, imidazolindiil, pirazolidindiil, piperazindiil, i homopiperazindiil.
[0073] Divalentna heterociklična grupa označava grupu formiranu uklanjanjem dva atoma vodonika iz heterocikličnog prstena, kao što su pirolinediil, furandiil, tiofendiil, pirazindiil, piridindiil, i pirimidindiil grupe.
[0074] Silil grupa označava trimetilsilil, trietilsilil, ili tributilsilil grupu.
[0075] Primeri odlazeće grupe obuhvataju atom halogena, C1-6alkilsulfoniloksi grupu, i arilsulfoniloksi grupu. C1-6alkilsulfoniloksi grupa, i arilsulfoniloksi grupa mogu biti supstituisane.
[0076] Amino zaštitna grupa može biti bilo koja grupa koja može biti korišćena kao uobičajena zaštitna grupa amino grupe. Primeri obuhvataju, na primer, grupe pomenute u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. Izdanje, str. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specifični primeri obuhvataju ar(C1-6alkil) grupu, (C1-6alkoksi)(C1-
6alkil) grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, ar(C1-6alkoksi)karbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i silil grupu.
[0077] Imino zaštitna grupa može biti bilo koja grupa koja može biti korišćena kao uobičajena zaštitna grupa imino grupe. Primeri obuhvataju, na primer, grupe pomenute u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. Izdanje, str. 696-868, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specifični primeri obuhvataju ar(C1-6alkil) grupu, (C1-6alkoksi)(C1-
6alkil) grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, ar(C1-6alkoksi)karbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, i silil grupu.
[0078] Hidroksil zaštitna grupa može biti bilo koja grupa koja može biti korišćena kao uobičajena zaštitna grupa hidroksil grupe. Primeri obuhvataju, na primer, grupe pomenute u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specifični primeri obuhvataju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, ar(C1-6alkil) grupu, (C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupu, ar(C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, ar(C1-6alkoksi)karbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, silil grupu, tetrahidrofuranil grupu, i tetrahidropiranil grupu.
[0079] Karboksil zaštitna grupa može biti bilo koja grupa koja može biti korišćena kao uobičajena zaštitna grupa karrboksilne grupe. Primeri obuhvataju, na primer, grupe pomenute u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specifični primeri obuhvataju a C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, aril grupu, ar(C1-6alkil) grupu, (C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupu, ar(C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupu, acil(C1-6alkil) grupu, aciloksi(C1-6alkil) grupu, i a silil grupu.
[0080] Halogenovan ugljovodonik označava metilen hlorid, hloroform, ili dihloretan.
[0081] Etar označava dietil etar, diizopropil etar, dioksan, tetrahidrofuran, anizol, etilen glikol dimetil etar, dietilen glikol dimetil etar, ili dietilen glikol dietil etar.
[0082] Alkohol označava metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, ili 2-metil-2-propanol.
[0083] Keton označava aceton, 2-butanon, 4-metil-2-pentanon, ili metil izobutil keton.
[0084] Estar označava metil acetat, etil acetat, propil acetat, ili butil acetat.
[0085] Amid označava N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, ili N-metilpirolidon.
[0086] Nitril označava acetonitril ili propionitril.
[0087] Sulfoksid označava dimetil sulfoksid ili sulfolane.
[0088] Aromatični ugljovodonik označava benzen, toluen, ili ksilen.
[0089] Neorganska baza označava natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, terc-butoksizodium, terc-butoksikalijum, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, ili cezijum karbonat.
[0090] Organska baza označava trietilamin N,N-diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), 4-dimetilaminopiridin, ili N-metilmorfolin.
[0091] Paladijumski katalizator označava metalni paladijum kao što je paladijum/ugljenik i paladijum crno; neorganska so paladijuma kao što je paladijum hlorid; organska so paladijuma kao što je paladijum acetat; organski kompleks paladijuma kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid, 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, (E)-di(µ-acetato)bis(o-(di-otolilfosfino)benzil)dipaladijum (II), i tris(dibenziliden aceton)dipaladijum(0); ili polimeromimobilisan organski paladijumski kompleks kao što su polimerom-podržan bis(acetato)trifenilfosfinpaladijum(II) i polimerom-podržan di(acetat)dicikloheksilfenilfosfinpaladijum(II).
[0092] Ligand označava trialkilfosfin kao što je trimetilfosfin i tri-terc-butilfosfin; tricikloalkilfosfin kao što je tricikloheksilfosfin; triarilfosfin kao što je trifenilfosfin i tritolilfosfin; trialkil fosfit kao što je trimetil fosfit, trietil fosfit i tributil fosfit; tricikloalkil fosfit kao što je tricikloheksil fosfit; triaril fosfit kao što je trifenil fosfit; imidazolijum so kao što je 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolijum hlorid; diketone kao što je acetilaceton i oktafluoroacetilaceton; amin kao što je trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, i triizopropilamin; 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferocen, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino- 2',6'-dimetoksibifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil, 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten, ili 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil.
[0093] Primeri soli jedinjenja formule [1]-(1) obuhvataju uobičajeno poznatu so bazne grupe kao što je amino grupa, ili kisele grupe kao što je hidroksil grupa ili karboksil grupa.
[0094] Primeri soli bazne grupe obuhvataju soli sa mineralnom kiselimom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, i sumporna kiselina; soli sa organskom karboksilnom kiselinom kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, oksalna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, asparaginska kiselina, trihlorsirćetna kiselina, i trifluorosirćetna kiselina; i soli sa sulfonskom kiselinom kao što je metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mezitilensulfonska kiselina, i naftalensulfonska kiselina.
[0095] Primeri soli kisele grupe uključuju soli sa alkalnim metalom kao što je natrijum ili kalijum; soli sa zemnoalkalnim metalom kao što je kalcijum ili magnezijum; amonijum soli; i soli sa organskom bazom koja sadrži azot kao što je trimetilamin, trietilamin, tributilamin, piridin, N, N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dietilamin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, N-benzil-b-fenetilamin, 1-efenamin i N, N'-dibenziletilendiamin.
[0096] Među gorepomenutim solima, poželjni primeri soli obuhvataju farmakološki prihvatljive soli.
[0097] Jedinjenje predmetne objave je jedinjenje predstavljeno opštom formulom [1]:
(u formuli, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X<1>, X<2>, X<3>, Z<1>, m i n have imaju ista značenja kao oni definisani iznad).
[0098] R<1>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika.
[0099] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa kao R<1>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, i hidroksil grupe koja može biti zaštićena. C1-6alkil grupa pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa.
[0100] R<2>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana ili C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, poželjnije C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana. C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije metil grupa ili etil grupa koja može da bude supstituisana, još poželjno metil grupa koja može da bude supstituisana.
[0101] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa ili C2-6alkinil grupa kao R<2>može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, acil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonil grupu koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, di(C1-6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilsulfonil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilsulfonilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0102] Supstituentna grupa A se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, C3-8cikloalkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, di(C1-6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe B, i okso grupe.
[0103] Supstituentna grupa B se sastoji od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa atomom halogena ili hidroksilnom grupom, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa atomom halogena ili hidroksilnom grupom, aril grupe, heterociklične grupe, i okse grupe.
[0104] Supstituent C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupe koja može da bude supstituisana ili C2-6alkinil grupe koja može da bude supstituisana kao R<2>je poželjno atom halogena, hidroksil grupa, C1-6alkilamino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1, di(C1-6alkil)amino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1, ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1.
[0105] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora, hlora ili broma, poželjnije atom broma.
[0106] C1-6alkilamino grupa je poželjno C1-3alkilamino grupa, poželjnije metilamino grupa ili etilamino grupa, dodatno poželjno metilamino grupa.
[0107] Di(C1-6alkil)amino grupa je poželjno di(C1-3alkil)amino grupa, poželjnije dimetilamino grupa, dietilamino grupa ili (metil)(etil)amino grupa, dodatno poželjno dimetilamino grupa.
[0108] Heterociklična grupa je poželjno azetidinil grupu, piperazinil grupa ili morfolinil grupu.
[0109] Supstituentna grupa A-1 se sastoji od atoma halogena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, i C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa hidroksil grupom. Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma, poželjnije atom fluora.
[0110] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0111] R<2>je poželjno C1-6alkil grupa supstituisana sa supstituentom odabranim od grupe koja se sastoji od C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1 i di(C1-6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1, poželjnije C1-6alkil grupe supstituisane sa supstituentom odabranim od grupe koja se sastoji od C1-6alkilamino grupe i di(C1-6alkil)amino grupe, dodatno poželjno C1-6alkil grupe supstituisane sa di(C1-6alkil)amino grupom.
[0112] C1-6alkil grupa supstituisana sa di(C1-6alkil)amino grupom koja je pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa supstituisana sa di(C1-3alkil)amino grupom, poželjnije metil grupa ili etil grupa supstituisana sa di(C1-3alkil)amino grupom, dodatno poželjno di(C1-3alkil)aminometil grupa.
[0113] Di(C1-3alkil)aminometil grupa je poželjno dietilaminometil grupa ili dimetilaminometil grupa, poželjnije dimetilaminometil grupa.
[0114] R<3>je atom vodonika, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupa koja može da bude supstituisana ili C2-6alkinil grupa koja može da bude supstituisana, i R<2>i R<3>mogu da se vežu zajedno da formiraju atomsku vezu. R<3>je poželjno atom vodonika, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, ili C2-6alkinil grupa, ili R<2>i R<3>se poželjno vezuju zajedno da formiraju atosku vezu, i R<3>je poželjnije atom vodonika ili C1-6alkil grupa, dodatno poželjno atom vodonika.
[0115] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, ili C2-6alkinil grupa kao R<3>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0116] R<4>je atom vodonika, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana ili imino zaštitna grupa, poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupa, poželjnije C1-6alkil grupa.
[0117] C1-6alkil grupa pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0118] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa ili C3-8cikloalkil grupa kao R<4>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0119] m od R<5>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupu, poželjnije atom vodonika.
[0120] m od R<6>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<5>i R<6>koji se vezuju za isti atom ugljenika mogu da se vežu zajedno da formiraju C2-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, N(R<13>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<13>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<13>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<13>ima isto značenje kao što je definisano iznad), i R<6>poželjno predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu, poželjnije atom vodonika.
[0121] n od R<7>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupu, poželjnije atom vodonika.
[0122] n od R<8>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<7>i R<8>koji se vezuju za isti atom ugljenika mogu da se vežu zajedno da formiraju C2-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, N(R<14>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<14>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<14>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<14>ima isto značenje kao što je definisano iznad), i R<8>poželjno predstavlja atom vodonikaili C1-6alkil grupu, poželjnije atom vodonika.
[0123] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa kao R<5>, R<6>, R<7>ili R<8>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0124] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C2-6alkilen grupa, O-(C1-6alkilen) grupa, N(R<13>)-(C1-6alkilen) grupa (u formuli, R<13>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupa, ili (C1-3alkilen)-N(R<13>)-(C1-3alkilen) grupa (u formuli, R13 ima isto značenje kao što je definisano iznad) formirana pomoću R<5>i R<6>koji se vezuju zajedno mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupu koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0125] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa kao R<13>ili R<14>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0126] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C2-6alkilen grupa, O-(C1-6alkilen) grupa, N(R<14>)-(C1-6alkilen) grupa (u formuli, R<14>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-
3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupa, ili (C1-3alkilen)-N(R<14>)-(C1-3alkilen) grupa (u formuli, R14 ima isto značenje kao što je definisano iznad) formirana pomoću R<7>i R<8>koji se vezuju zajedno mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, i okso grupe.
[0127] R<9>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana, heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjno C1-
6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana, heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjnije C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad), dodatno poželjno N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad).
[0128] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, C1-6alkoksi grupa ili heterociklična grupa kao R<9>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0129] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa, ili C3-8cikloalkil grupa kao R<15>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0130] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, ili heterociklična grupa kao R<16>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C3-6cikloalkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, acil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, di(C1-6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilsulfonil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilsulfonilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0131] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, ciklična amino grupa formriana pomoću R<15>i R<16>zajedno sa azotom za koji se oni vezuju može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupue koja može biti zaštićena, i okso grupe.
[0132] Poželjni primeri C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana pomenuti iznad kao R<9>obuhvataju nesupstituisane alkoksi grupe, kao što su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, butoksi grupa, pentoksi grupa, ciklopropoksi grupa, ciklobutoksi grupa, i ciklopentoksi grupa, poželjnije etoksi grupa, propoksi grupa, butoksi grupa, i ciklopropoksi grupa.
[0133] Poželjni primeri heterociklične grupe koja može da bude supstituisana kao R<9>uključuju azetidinil grupu, pirolidinil grupu, pirazolil grupu, piperazinil grupu, triazolil grupu, morfolinil grupu, i tako dalje. Poželjni primeri supstituenat heterociklične grupe uključuju atom halogena kao što je atom fluora i C1-3alkil grupu kao što je metil grupa.
[0134] R<15>je poželjno atom vodonika, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana ili C3-
8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije atom vodonika, C1-6alkil grupa ili C3-8cikloalkil grupa, dodatno poželjno atom vodonika.
[0135] C1-6alkil grupa pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa, i C3-8cikloalkil grupa je poželjno ciklopropil grupa.
[0136] R<16>je poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupu koja može da bude supstituisana, poželjnije C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana ili aril grupa koja može da bude supstituisana, dodatno poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, posebno poželjno C1-6alkil grupua koja može da bude supstituisana.
[0137] Poželjni primeri supstituenta C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora; cijano grupu; C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa; di(C1-3alkil)amino grupu kao što je dimetilamino; aril grupu kao što je fenil grupa; i heterocikličnu grupu kao što je tetrahidropiranil grupa, tienil grupu i morfolinil grupu, i poželjniji primeri obuhvataju atom halogena kao što je atom fluora; i C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa. Dodatno, C1-6alkil grupa koja nema supstituent može takođe biti poželjno upotrebljena.
[0138] C1-6alkil grupa pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije etil grupa ili propil grupa, dodatno poželjno propil grupa.
[0139] Poželjni primeri C3-8cikloalkil grupe uključuju one koji nemaj supstituent. Na primer, ciklopropil grupa, ciklobutil grupa i ciklopentil grupa su poželjne, i ciklopropil grupa je poželjnija.
[0140] Poželjni primeri supstituenta aril grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora; cijano grupu; C1-3alkil grupu kao što je metil grupa, etil grupa i propil grupa; i C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa i etoksi grupa. Dodatno, aril grupa koja nema ni jedan supstituent može takođe biti poželjno upotrebljena. Aril grupa pomenuta iznad je poželjno fenil grupa.
[0141] Poželjni primeri heterociklične grupe koja može da bude supstituisana uključuju C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa i etoksi grupa. Dodatno, heterociklična grupu koja nema ni jedan supstituent može takođe biti poželjno upotrebljena. Heterociklična grupa pomenuta iznad je poželjno piridil grupa ili hinolil grupa.
[0142] R<10>je atom vodonika, atoma halogen, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupu koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana ili aril grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije atom vodonika ili C1-6alkil grupa, dodatno poželjno atom vodonika.
[0143] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, C1-6alkoksi grupa ili heterociklična grupa kao R<10>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, i hidroksil grupu koja može biti zaštićena.
[0144] Poželjni primeri supstituenta aril grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora i atom hlora, i aril grupa je poželjno fenil grupa.
[0145] R<11>je atom vodonika, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupa koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika.
[0146] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa ili C3-8cikloalkil grupa kao R<11>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, di(C1-6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0147] R<12>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana, heterociklična grupu koja može da bude supstituisana ili karbamoil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupu koja može da bude supstituisana, dodatno poželjno aril grupa koja može da bude supstituisana.
[0148] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, heterociklična grupa, ili karbamoil grupa kao R<12>može biti supstituisaen sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, karbamoil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, acil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, di(C1-
6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilsulfonil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkilsulfonilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0149] Supstituent C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupe koja može da bude supstituisana, aril grupe koja može da bude supstituisana, heterociklične grupe koja može da bude supstituisana, ili karbamoil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>je poželjno atom halogena, cijano grupa, amino grupa koja može biti zaštićena, hidroksil grupa koja može biti zaštićena, karbamoil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-2, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-2, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-2, C1-6alkilamino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-2, di(C1-6alkil)amino grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-2, ili heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-2.
[0150] Supstituentna grupa A-2 se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, i heterociklične grupe.
[0151] C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana kao R<12>je poželjno supstituisana C1-6alkil grupa, poželjnije supstituisana C1-3alkil grupa, dodatno poželjno supstituisana metil grupa ili supstituisana etil grupa.
[0152] Supstituent supstituisane C1-6alkil grupe je poželjno hidroksil grupa; heterociklična grupa kao što je piridil grupa, pirolidinil grupa i morfolinil grupa; ili di(C1-6alkil)amino grupa kao što je dimetilamino grupa. Posebno, C1-6alkil grupa supstituisana sa heterocikličnom grupom kao što je piridil grupa, pirolidinil grupa i morfolinil grupa je poželjna.
[0153] Aril grupa koja može da bude supstituisana kao R<12>je poželjno supstituisana aril grupa, poželjnije supstituisana fenil grupa.
[0154] Supstituent supstituisane fenil grupe je poželjno atom halogena; cijano grupa; amino grupa zaštićena sa acil grupom; karbamoil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od C1-6alkil grupe i C3-8cikloalkil grupe; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena i heterociklične grupe; C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana sa atomom halogena; ili heterociklična grupa, poželjnije atom halogena; cijano grupa; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena i heterociklične grupe; ili C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana sa atomom halogena, dodatno poželjno cijano grupa, C1-6alkil grupa, ili C1-6alkoksi grupa, posebno poželjno cijano grupa.
[0155] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0156] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0157] Poželjni primeri C3-8cikloalkil grupe uključuju ciklopropil grupu.
[0158] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0159] Poželjni primeri heterociklične grupe uključuju pirazolil grupu i triazolil grupu.
[0160] Kada aril grupa je fenil grupa, poželjno je da fenil grupa nema nijedan supstituent na o-položaju, ali ima supstituent na m- i/ili p-položaju, poželjnije je da fenil grupa nema nijedan supstituent na o-položaju, ali ima supstituent na m- ili p-položaju, i još je poželjnije da fenil grupa ima supstituent samo na p-položaju.
[0161] Poželjni supstituenti na m-položaju ili p-položaju su kao što je opisano iznad.
[0162] Heterociklična grupa koja može da bude supstituisana kao R<12>je poželjno piridil grupa koja može da bude supstituisana, pirazolil grupa koja može da bude supstituisana, tienil grupa koja može da bude supstituisana, oksazolil grupa koja može da bude supstituisana, tiazolil grupa koja može da bude supstituisana, izotiazolil grupa koja može da bude supstituisana, indazolil grupa koja može da bude supstituisana, pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, hinolil grupa koja može da bude supstituisana, izohinolil grupa koja može da bude supstituisana, cinolinil grupa koja može da bude supstituisana, ftalazinil grupa koja može da bude supstituisana, hinoksalinil grupa koja može da bude supstituisana, benzofuranil grupa koja može da bude supstituisana, ili benzotiazolil grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije piridil grupa koja može da bude supstituisana, indazolil grupa koja može da bude supstituisana, ili pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, dodatno poželjno piridil grupa koja može da bude supstituisana.
[0163] Substituent piridil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena, C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa, C1-6alkilamino grupa ili heterociklična grupa, poželjnije atom halogena ili C1-6alkoksi grupa.
[0164] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0165] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0166] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0167] C1-6alkilamino grupa je poželjno metilamino grupa, etilamino grupa ili propilamino grupa, poželjnije metilamino grupa ili etilamino grupa, dodatno poželjno metilamino grupa.
[0168] Poželjni primeri heterociklične grupe uključuju morfolinil grupu.
[0169] Kada R<12>je piridil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno to je piridil grupa predstavljena pomoću sledeće formule [I]-(1) ili [I]-(2):
(u formulama, R<24>, R<25>, R<26>i R<27>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi grupu, C1-6alkilamino grupu ili heterocikličnu grupu, i * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije piridil grupu predstavljenu pomoću formule [I]-(2).
[0170] Poželjni primeri R<24>, R<25>, R<26>i R<27>su isti kao oni pomenuti iznad kao supstituent piridil grupe koja može da bude supstituisana. Poželjnije je da jedan od R<24>i R<25>, ili jedan od R<26>i R<27>predstavlja atom vodonika.
[0171] Supstituent piridil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; C1-6alkoksi grupa; ili di(C1-6alkil)amino grupa, poželjnije C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; ili C1-6alkoksi grupa.
[0172] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0173] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0174] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0175] Poželjni primeri di(C1-6alkil)amino grupe uključuju di(C1-3alkil)amino grupu kao što je dimetilamino grupa.
[0176] Kada R<12>je indazolil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno je da je indazolil grupa predstavljena pomoću bilo koje od sledećih formula [II]-(1) do [II]-(4):
(u formuli, R<28>, R<30>, R<32>i R<34>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika; ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom, R<29>, R<31>, R<33>i R<35>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika; atom halogena; C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; C1-6alkoksi grupu; ili di(C1-6alkil)amino grupu, i * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije indazolil grupu predstavljenu pomoću formule [II]-(1) ili [II]-(2), dodatno poželjno indazolil grupu predstavljenu pomoću formule [II]-(1).
[0177] C1-6alkoksi grupa pomenut iznad je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0178] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0179] Atom halogena je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0180] Poželjni primeri di(C1-6alkil)amino grupe uključuju di(C1-3alkil)amino grupu kao što je dimetilamino grupa.
[0181] R<28>, R<30>, R<32>i R<34>poželjno predstavljaju atom vodonika; ili C1-3alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-3alkoksi grupom, poželjnije atom vodonika, metil grupu, etil grupu ili metoksietil grupu, dodatno poželjno atom vodonika ili metil grupu, posebno poželjno atom vodonika.
[0182] R<29>, R<31>, R<33>i R<35>poželjno predstavljaju atom vodonika, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu, poželjnije atom vodonika, metil grupu ili metoksi grupu, dodatno poželjno atom vodonika ili metil grupu, posebno poželjno atom vodonika.
[0183] Substituent indazolil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; ili C1-6alkoksi grupa.
[0184] C1-6alkoksi grupa pomenuta iznad je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0185] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0186] Kada R<12>je pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, R<12>je poželjno pirazolopiridinil grupa predstavljena pomoću bilo koje od sledećih formula [III]-(1) do [III]-(4):
(u formuli, R<36>, R<38>, R<40>i R<42>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika; ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom, R<37>, R<39>, R<41>i R<43>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika; C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; ili C1-6alkoksi grupu, i * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije pirazolopiridinil grupa predstavljena pomoću formule [III]-(1) ili [III]-(2), dodatno poželjno pirazolopiridinil grupa predstavljenu pomoću formule [III]-(2).
[0187] C1-6alkoksi grupa pomenuta iznad je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0188] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0189] R<36>, R<38>, R<40>i R<42>su poželjno atom vodonika; ili C1-3alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-3alkoksi grupom, poželjnije atomom vodonika, metil grupom, etil grupom, metoksietil grupom ili metoksi grupom, dodatno poželjno atomom vodonika ili metil grupom, posebno poželjno atomom vodonika.
[0190] R<37>, R<39>, R<41>i R<43>su poželjno atom vodonika, C1-6alkil grupa ili C1-6alkoksi grupa, poželjnije atom vodonika, metil grupa ili metoksi grupa, dodatno poželjno atom vodonika.
[0191] Poželjni primeri supstituenta pirazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju C1-6alkil grupu kao što je metil grupa.
[0192] Poželjni primeri supstituenta tienil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju cijano grupu i heterocikličnu grupu kao što je karbamoil grupa.
[0193] Poželjni primeri supstituenta oksazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju C1-6alkil grupu kao što je butil grupa.
[0194] Poželjni primeri supstituenta tiazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju cijano grupu.
[0195] Poželjni primeri supstituenta izotiazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju C1-6alkil grupu kao što je metil grupa.
[0196] Poželjni primeri supstituenta benzotiazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju C1-6alkil grupu kao što je metil grupa.
[0197] Kao izohinolil grupa koja može da bude supstituisana, cinolinil grupa koja može da bude supstituisana, ftalazinil grupa koja može da bude supstituisana, hinoksalinil grupa koja može da bude supstituisana i benzofuranil grupu koja može da bude supstituisana kao R<12>, one koje nemaju nijedan supstituent su takođe poželjne.
[0198] Poželjni primeri supstituenta karbamoil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12>uključuju heterocikličnu grupu kao što je piridil grupa.
[0199] X<1>je grupa predstavljeno opštom formulom [2]:
[Formula 11]
-X<4>-X<5>- [2]
(u formuli, X<4>i X<5>imaju ista značenja kao što je definisano iznad).
[0200] X<4>je divalentna aliciklična ugljovodoničnu grupa koja može da bude supstituisana, divalentna aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, divalentna heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, grupa predstavljena opštom formulom [3]:
(u formuli, R<17>, R<18>i p imaju ista značenja kao što je definisano iznad) ili atomsku vezu.
[0201] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, divalentna aliciklična ugljovodonična grupa, divalentna aromatična ugljovodoničnu grupa ili divalentna heterociklična grupa kao X<4>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0202] Kada X<4>je divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, poželjni primeri divalentne aliciklične ugljovodonične grupe uključuju cikloheksilen grupu, i nesupstituisana aliciklična ugljovodonična grupa je takođe poželjna.
[0203] Kada X<4>je divalentna aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, poželjni primeri divalentne aromatične ugljovodonične grupe uključuju fenilen grupu, i nesupstituisana aromatična ugljovodoničnu grupu je takođe poželjna.
[0204] Kada X<4>je divalentna heterociklična grupu, poželjni primeri divalentne heterociklične grupe uključuju piridindiil grupu, i nesupstituisana heterociklična grupa je takođe poželjna.
[0205] Kada X<4>je grupa predstavljena opštom formulom [3]:
(u formuli, R<17>, R<18>i p imaju ista značenja kao što je definisano iznad), p od R<17>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili jedan R<17>među p od R<17>može da se veže sa R<4>da formira C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, (C1-3alkilen)-O grupu koja može da bude supstituisana, (C1-
3alkilen)-N(R<19>) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<19>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad), p od R<18>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<17>i R<18>koji se vezuju za isti atom ugljenika mogu da se vežu zajedno da formiraju C2-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, N(R<20>)-(C1-6alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<20>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana, ili (C1-3alkilen)-N(R<20>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<20>ima isto značenje kao što je definisano iznad), i p ima isto značenje kao što je definisano iznad.
[0206] p od R<17>su isti ili različiti, i poželjno predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili se vezuju sa R<4>da predstavljaju C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana ili (C1-3alkilen)-N(R<19>)-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad).
[0207] C1-6alkil grupa C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana pomenuta iznad je poželjno metil grupa, etil grupa, propil grupa ili butil grupa, poželjnije metil grupa, etil grupa ili propil grupa, dodatno poželjno metil grupa ili etil grupa, posebno poželjno metil grupa.
[0208] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa kao R<17>može biti supstituisaan sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena i hidroksil grupe koja može biti zaštićena. Poželjni primeri supstituenta C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora; hidroksil grupu; C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa; i aril grupu kao što je fenil grupa.
[0209] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkilen grupa, (C1-3alkilen)-O grupa, (C1-3alkilen)-N(R<19>) grupa (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-
3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupa ili (C1-3alkilen)-N(R<19>)-(C1-3alkilen) grupa (u formuli, R19 ima isto značenje kao što je definisano iznad) formirana pomoću R<4>i R<17>koji se vezuju zajedno može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0210] C1-6alkilen grupa od C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana formirana pomoću R<17>zajedno sa R<4>je poželjno C1-3alkilen, poželjnije etilen grupa.
[0211] Poželjni primeri supstituenta C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora; hidroksil grupu; C1-3alkil grupu kao što je metil grupa; i C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa.
[0212] C1-3alkilen od (C1-3alkilen)-N(R<19>)-(C1-3alkilen) grupe koja može da bude supstituisana (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad) formiran pomoću R<17>zajedno sa R<4>je poželjno C1-3alkilen grupa, poželjnije etilen grupa ili trimetilen grupa.
Dodatno, nesupstituisaan (C1-3alkilen)-N(R<19>)-(C1-3alkilen) grupa (u formuli, R<19>ima isto značenje kao što je definisano iznad) je takođe poželjna.
[0213] p od R<18>su isti ili različiti, i poželjno predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, ili R<17>i R<18>koji se vezuju za isti atom ugljenika mogu se vezati zajedno da predstavljaju a (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupu koja može da bude supstituisana.
[0214] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C2-6alkilen grupa, O-(C1-6alkilen) grupa, N(R<20>)-(C1-6alkilen) grupa (u formuli, R<20>ima isto značenje kao što je definisano iznad), (C1-
3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupa ili (C1-3alkilen)-N(R<20>)-(C1-3alkilen) grupa (u formuli, R20 ima isto značenje kao što je definisano iznad) formirana pomoću R<17>i R<18>koji se vezuju zajedno može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0215] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa kao R<18>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, aril grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A i heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0216] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa kao R<19>ili R<20>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0217] C1-6alkilen grupa od C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana formirana pomoću R<17>zajedno sa R<4>pomenutim iznad je poželjno C1-3alkilen, poželjnije etilen grupa.
[0218] Poželjni primeri supstituenta C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora; hidroksil grupa; C1-3alkil grupa kao što je metil grupa; i C1-3alkoksi grupa kao što je metoksi grupa.
[0219] C1-3alkilen grupa od (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupe koja može da bude supstituisana formirana pomoću R<17>i R<18>koji se vezujuza isti atom ugljenika i koji se vezuju zajedno je poželjno etilen grupa. Dodatno, nesupstituisana (C1-3alkilen)-O-(C1-3alkilen) grupa je takođe poželjna.
[0220] X<5>predstavlja atom kiseonika, N(R<21>) (u formuli, R<21>ima isto značenje kao što je definisano iznad), C(=O), C(=O)-N(R<21>) (u formuli, R<21>ima isto značenje kao što je definisano iznad) ili atomska veza.
[0221] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa ili C2-6alkinil grupa kao R<21>može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0222] R<21>od N(R<21>) je poželjno atom vodonika, ili R<21>se poželjno vezuje sa R<4>da formira C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana.
[0223] C1-6alkilen grupa pomenut iznad je poželjno C1-3alkilen grupa, poželjnije etilen grupa ili trimetilen grupa.
[0224] R<21>od C(=O)-N(R<21>) je poželjno atom vodonika.
[0225] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkilen grupa formirana pomoću R<4>i R<21>koji se vezuju zajedno može biti supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0226] p je ceo broj od 1 do 6, poželjno ceo broj od 1 to 4, poželjnije ceo broj od 1 to 3, dodatno poželjno 1 ili 2, posebno poželjno 1.
[0227] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa ili C2-6alkinil grupa kao R<22>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena i hidroksil grupe koja može biti zaštićena.
[0228] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkil grupa, C3-8cikloalkil grupa, aril grupa, C1-6alkoksi grupa ili heterociklična grupa kao R<23>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0229] X<2>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, divalentna aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna heterociklična grupa koja može da bude supstituisana.
[0230] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkilen grupa, divalentna aliciklična ugljovodična grupa, divalentna aromatična ugljovodonična grupa ili divalentna heterociklična grupa kao X<2>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena, C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A, C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A i okso grupe.
[0231] X<2>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, C1-6alkilen grupa od C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana je poželjno metilen grupa, etilen grupa ili trimetilen grupa, poželjnije trimetilen grupa.
[0232] Supstituent od C1-6alkilen grupe od C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana je poželjno okso grupa ili C1-6alkil grupa, poželjnije C1-3alkil grupa, dodatno poželjno metil grupa ili etil grupa, posebno poželjno metil grupa. Dodatno, kao C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana C1-6alkilen grupa je poželjna.
[0233] Kada X<2>je divalentna aliciklična ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana, divalentna aliciklična ugljovodonična grupa divalentne aliciklične ugljovodonične grupe koja može da bude supstituisana je poželjno ciklobutilen grupa, ciklopentilen grupa ili cikloheksilen grupa, poželjnije ciklobutilen grupa ili cikloheksilen grupa, dodatno poželjno ciklobutilen grupa.
[0234] Ciklobutilen grupa pomenuta iznad je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0235] Ciklopentilen grupa je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0236] Cikloheksilen grupa je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), još poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0237] Dodatno, kao divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana divalentna aliciklična ugljovodoničnu grupu je poželjna.
[0238] Kada X<2>je aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, aromatična ugljovodonična grupa od aromatične ugljovodonične grupe koja može da bude supstituisana je poželjno fenilen grupa.
[0239] Fenilen grupa pomenuta iznad je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0240] Kada X<2>je aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, supstituent aromatične ugljovodonične grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa atomom halogena; ili C1-6alkoksi grupa.
[0241] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0242] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0243] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0244] Dodatno, kao divalentna aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana divalentna aromatična ugljovodonična grupa je poželjna.
[0245] Kada X<2>je divalentna heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, heterociklična grupa od divalentne heterociklične grupe koja može da bude supstituisana je poželjno pirolidindiil grupa, piperidinediil grupa, tetrahidropiridindiil grupa, piridindiil grupa, izooksazolediil grupa, oksadiazoldiil grupa, benzoimidazolediil grupa ili benzooksazolediil grupa, poželjnije pirolidindiil grupa, piperidinediil grupa, tetrahidropiridindiil grupa, piridindiil grupa, izoksazolediil grupa ili oksadiazoldiil grupa, dodatno poželjno piperidinediil grupa, tetrahidropiridindiil grupa ili piridindiil grupa, posebno poželjno piridindiil grupa.
[0246] Dodatno, kao divalentna heterociklična grupu koja može da bude supstituisana, nesupstituisana divalentna heterociklična grupa je poželjna.
[0247] X<3>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkenilen grupa koja može da bude supstituisana, C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana, O-(C1-6alkilen) grupa koja može da bude supstituisana, S(O)q-(C1-6alkilen) grupa koja može da bude supstituisana (u formuli, q predstavlja 0, 1 ili 2), N(R<22>)-(C1-6alkilen) grupa koja može da bude supstituisana (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad), N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) ili atomska veza.
[0248] Bez obzira na vrste drugih supstituenata, C1-6alkilen grupa, C2-6alkenilen grupa, C2-6alkinilen grupa, O-(C1-6alkilen) grupa, S(O)q-(C1-6alkilen) grupa ili N(R<22>)-(C1-6alkilen) grupa (u formuli, R<22>i q imaju ista značenja kao što je definisano iznad) kao X<3>mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena, cijano grupe, amino grupe koja može biti zaštićena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i okso grupe.
[0249] Jedinjenje gde X<3>je C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) su poželjna, i jedinjenja gde X<3>je etinilen grupa su poželjnija.
[0250] X<3>je poželjno C1-6alkilen grupa, C2-6alkenilen grupa, C2-6alkinilen grupa, S(O)q-(C1-
6alkilen) grupu (u formuli, q ima isto značenje kao što je definisano iznad), N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) ili atomska veza, poželjnije C2-6alkinilen grupa ili N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad), dodatno poželjno C2-6alkinilen grupa.
[0251] Kao za X<3>, C1-6alkilen grupa je poželjno etilen grupa, C2-6alkenilen grupa je poželjno etenilen grupa, C2-6alkinilen grupa je poželjno etinilen grupa, C1-6alkilen grupa od O-(C1-6alkilen) grupe je poželjno metilen grupa, C1-6alkilen grupu od S(O)q-(C1-6alkilen) grupe (u formuli, q ima isto značenje kao što je definisano iznad) je poželjno metilen grupa, q je poželjno ceo broj od 0, C1-6alkilen grupa od N(R<22>)-(C1-6alkilen) grupe (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) je poželjno metilen grupa, R<22>od N(R<22>)-(C1-6alkilen) grupe (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) je poželjno atom vodonika, i R<22>od N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) je poželjno atom vodonika.
[0252] Z<1>je azot atom ili C(R<23>) (u formuli, R<23>ima isto značenje kao što je definisano iznad), poželjno atom azota.
[0253] m je ceo broj od 0 do 6, poželjno ceo broj od 0 do 3, poželjnije ceo broj od 0 do 2, dodatno poželjno ceo broj od 0 ili 1, posebno poželjno ceo broj od 0.
[0254] n je ceo broj od 0 to 6, poželjno ceo broj od 0 do 3, poželjnije ceo broj od 0 do 2, dodatno poželjno ceo broj od 0 ili 1, posebno poželjno ceo broj od 0.
[0255] Kako je jedinjenje predmetnog pronalaska predstavljeno opštom formulom [1], poželjna jedinjenja uključuju sledeća jedinjenja.
[0256] Jedinjenja gde R<1>je atom vodonika su poželjna.
[0257] Jedinjenja gde R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana su poželjna, jedinjenja gde R<2>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana su poželjnija, i jedinjenja gde R<2>je C1-6alkil grupa supstituisan sa di(C1-6alkil)amino grupom su dodatno poželjna.
[0258] Jedinjenja gde R<3>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana su poželjna, i jedinjenja gde R<3>je atom vodonika su poželjnija.
[0259] Jedinjenja gde R<4>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana su poželjna, i jedinjenja gde R<4>je C1-6alkil grupa su poželjnija.
[0260] Jedinjenja gde R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su atom vodonika ili C1-6alkil grupu su poželjna, i jedinjenja gde R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su atomi vodonika su poželjnija.
[0261] Jedinjenja gde R<9>je N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad) su poželjna.
[0262] Jedinjenja gde R<10>je atom vodonika su poželjna.
[0263] Jedinjenja gde R<11>je atom vodonika su poželjna.
[0264] ] Jedinjenja gde R<12>je aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupu koja može da bude supstituisana su poželjna, jedinjenja gde R<12>je fenil grupa koja može da bude supstituisana, piridil grupa koja može da bude supstituisana, oksazolil grupa koja može da bude supstituisana, pirazolil grupa koja može da bude supstituisana, tiazolil grupa koja može da bude supstituisana, izohinolil grupa koja može da bude supstituisana ili cinolil grupu koja može da bude supstituisana su poželjna.
[0265] Jedinjenja gde X<1>je -X<4>-X<5>- (u formuli, X<4>i X<5>imaju ista značenja kao što je definisano iznad) su poželjna, i jedinjenja gde X<1>je -X<4>-X<5>-(u formuli, X<4>predstavlja grupu predstavljenu opštom formulom [3]:
(u formuli, R<17>, R<18>i p imaju ista značenja kao što je definisano iznad), i X<5>predstavlja C(=O)-NH) su poželjnija.
[0266] Jedinjenja gde X<2>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana su poželjna, i jedinjenja gde X<2>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna 4-, 5- ili 6-očlana prstenasta aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana su poželjnija.
[0267] Jedinjenja gde Z<1>je azotov atom su poželjna.
[0268] Jedinjenja predmetnog pronalaska su predstavljena sledećom opštom formulom [1]-(1):
(u formuli, R<2a>, R<4a>, R<17a>, R<17b>, R<18b>, R<9a>, R<12a>, X<2a>, i X<3a>imaju ista značenja kao što je navedenou patentnom zahtevu 1).
[0269] R<2a>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno C1-
6alkil grupa koja može da bude supstituisana.
[0270] C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana pomenuto iznad je poželjno C1-3alkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije metil grupa ili etil grupa koja može da bude supstituisana, dodatno poželjno metil grupa koja može da bude supstituisana.
[0271] Supstituent od C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana kao R<2a>je poželjno atom halogena, hidroksil grupa, C1-6alkilamino grupa koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od supstituentne grupe A-3, di(C1-6alkil)amino grupa koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od supstituentne grupe A-3 ili heterociklične grupe koja može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od supstituentne grupe A-3.
[0272] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma, poželjnije atom broma.
[0273] C1-6alkilamino grupa je poželjno C1-3alkilamino grupa, poželjnije C1-2alkilamino grupa, dodatno poželjno metilamino grupa.
[0274] Di(C1-6alkil)amino grupa je poželjno di(C1-3alkil)amino grupa, poželjnije di(C1-2alkil)amino grupa, dodatno poželjno dimetilamino grupa.
[0275] Heterociklična grupa je poželjno azetidinil grupa, piperazinil grupa ili morfolinil grupa.
[0276] Supstituentna grupa A-3 se sastoji od atoma halogena, hidroksil grupe koja može biti zaštićena i C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana sa hidroksil grupom.
[0277] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma, poželjnije atom fluora.
[0278] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0279] Supstituent od C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana kao R<2a>je poželjnije C1-6alkilamino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1 ili di(C1-6alkil)amino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-1, još poželjnije C1-6alkilamino grupa ili di(C1-6alkil)amino grupa, dodatno poželjno di(C1-6alkil)amino grupa.
[0280] Kao C1-6alkil grupa supstituisana sa di(C1-6alkil)amino grupom pomenutom iznad je poželjno C1-3alkil grupa supstituisana sa di(C1-3alkil)amino grupom, poželjnije metil grupa ili etil grupa supstituisana sa di(C1-3alkil)amino grupom, dodatno poželjno di(C1-3alkil)aminometil grupa.
[0281] Di(C1-3alkil)aminometil grupa je poželjno dietilaminometil grupa ili dimetilaminometil grupa, poželjnije dimetilaminometil grupa.
[0282] R<4a>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupa, poželjnije C1-6alkil grupa.
[0283] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0284] R<17a>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, pod uslovom da R<17a>može da formira divalentnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može da bude supstituisana zajedno sa R<4a>, azotov atom za koji se R<4a>vezuje, i atom ugljenika za koji se R<17a>vezuje, i R<17a>je poželjno atom vodonika ili C1-6alkil grupa, poželjnije C1-6alkil grupa.
[0285] Dodatno, kada R<17a>je C1-6alkil grupa, to je poželjno
(u formuli, * je mesto vezivanja na strani azotovog atoma, i ** je mesto vezivanja na strani ugljenikovog atoma).
[0286] C1-6alkil grupa C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana pomenuta iznad je poželjno metil grupa, etil grupa, propil grupa ili butil grupa, poželjnije metil grupa, etil grupa ili propil grupa, dodatno poželjno metil grupa ili etil grupa, posebno poželjno metil grupa.
[0287] Supstituent od C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena kao što je atom fluora; hidroksil grupa; C1-6alkoksi grupa kao što je metoksi grupa; ili aril grupa kao što je fenil grupa.
[0288] Divalentna heterociklična grupa koja sadrži azot divalentne heterociklične grupe koja sadrži azot koja može da bude supstituisana formirana pomoću R<17a>, R<4a>, azotov atom za koji se R<4a>vezuje i ugljenikov atom za koji se R<17a>vezuje koji se vezuju zajedno je poželjno azetidindiil grupa, pirolidindiil grupa, piperidinediil grupa, homopiperidinediil grupa, piperazinediil grupa ili homopiperazinediil grupa, poželjnije azetidindiil grupa ili pirolidindiil grupa.
[0289] Supstituent od divalentne heterociklične grupe koja sadrži azot koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena kao što je atom fluora; hidroksil grupa; C1-3alkil grupa kao što je metil grupa; ili C1-6alkoksi grupa kao što je metoksi grupa. Dodatno, nesupstituisana divalentna heterociklična grupa koja sadrži azot je takođe poželjna.
[0290] R<17b>i R<18b>su isto ili različito, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, pod uslovom da, R<17b>i R<18b>mogu da formiraju C(=O) zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju, ili i R<18b>može formirati divalentnu heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju, poželjno R<17b>i R<18b>predstavljaju C1-6alkil grupu, ili R<17b>i R<18b>formiraju C(=O) zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju, poželjnije R<17b>i R<18b>formiraju C(=O) zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju.
[0291] C1-6alkil grupa pomenuta iznad je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0292] Heterociklična grupa je poželjno tetrahidropirandiil grupa. Dodatno, kao heterociklična grupu koja može da bude supstituisana, nesupstituisana heterociklična grupa je takođe poželjna.
[0293] Supstituent od C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena kao što je atom fluora; hidroksil grupa; ili C1-6alkoksi grupa kao što je metoksi grupa.
[0294] R<9a>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana, heterociklična grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjno C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana, heterociklična grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjnije C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<15>)(R<16>), dodatno poželjno N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad).
[0295] Poželjni primeri C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana pomenuta iznad uključuju one koji nemjau nijedan supstituent, na primer, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, butoksi grupa, pentiloksi grupa, ciklopropoksi grupa, ciklobutoksi grupa, ciklopentiloksi grupa i tako dalje, poželjno etoksi grupa, propoksi grupa, butoksi grupa, i ciklopropoksi grupa.
[0296] Poželjni primeri heterociklične grupe koja može da bude supstituisana uključuju azetidinil grupu, pirolidinil grupu, pirazolil grupu, piperazinil grupu, triazolil grupu, morfolinil grupu, i tako dalje. Poželjni primeri supstituenta heterociklične grupe uključuju atom halogena kao što je atom fluora i C1-3alkil grupa kao što je metil grupa.
[0297] R<15>od N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad) je poželjno atom vodonika, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije atom vodonika, C1-6alkil grupa ili C3-8cikloalkil grupa, dodatno poželjno atom vodonika.
[0298] C1-6alkil grupu pomenut iznad je poželjno C1-3alkil grupa, i poželjni primeri C3-8cikloalkil grupe uključuju ciklopropil.
[0299] R<16>od N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>i R<16>imaju ista značenja kao što je definisano iznad) je poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana ili aril grupa koja može da bude supstituisana, dodatno poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupa koja može da bude supstituisana, posebno poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana.
[0300] Poželjni primeri supstituenta C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana uključuju atom halogena kao što je atom fluora; cijano grupu; C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa; di(C1-3alkil)amino grupu kao što je dimetilamino; aril grupu kao što je fenil grupa; i heterociklična grupu kao što je tetrahidropiranil grupa, tienil grupa i morfolinil grupa, i to je poželjno atom halogena kao što je atom fluora; ili C1-3alkoksi grupa kao što je metoksi grupa. Dodatno, C1-6alkil grupa koja nema ni jedan supstituent može takođe biti poželjno upotrebljena.
[0301] C1-6alkil grupu pomenuta iznad je poželjno C1-6alkil grupa, poželjnije etil grupa ili propil grupa, dodatno poželjno propil grupa.
[0302] Poželjni primeri C3-8cikloalkil grupe uključuju one koji nemaju supstituent. Na primer, takva C3-5cikloalkil grupa kao ciklopropil grupa, ciklobutil grupa i ciklopentil grupa je poželjna, i ciklopropil grupa je poželjnija.
[0303] Poželjni primeri supstituenta heterociklične grupe koja može da bude supstituisana uključuju C1-3alkoksi grupu kao što je metoksi grupa i etoksi grupa. Dodatno, heterociklična grupa koja nema ni jedan supstituent može takođe biti poželjno upotrebljena. Heterociklična grupa je poželjno piridil grupa ili hinolil grupa.
[0304] R<12a>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupu koja može da bude supstituisana, poželjno aril grupa koja može da bude supstituisana ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije aril grupa koja može da bude supstituisana.
[0305] Supstituent od C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>je poželjno atom halogena, cijano grupa, amino grupa koja može biti zaštićena, hidroksil grupa koja može biti zaštićena, karbamoil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-4, C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-4, C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-4, C1-6alkilamino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-4, di(C1-6alkil)amino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-4, ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-4.
[0306] Supstituentna grupa A-4 se sastoji od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe i heterociklične grupe.
[0307] C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana kao R<12a>je poželjno supstituisana C1-
6alkil grupa, poželjnije supstituisana C1-3alkil grupa, dodatno poželjno supstituisana metil grupa ili etil grupa.
[0308] Supstituent supstituisane C1-6alkil grupe je poželjno hidroksil grupa; heterociklična grupa kao što je piridil grupa, pirolidinil grupa i morfolinil grupa; ili di(C1-6alkil)amino grupa kao što je dimetilamino grupa. Posebno, C1-6alkil grupa supstituisana sa heterocikličnom grupom kao što je piridil grupa, pirolidinil grupa i morfolinil grupa je poželjna.
[0309] Aril grupa koja može da bude supstituisana kao R<12a>je poželjno supstituisana aril grupa, poželjnije supstituisana fenil grupa.
[0310] Supstituent supstituisane fenil grupe je poželjno atom halogena; cijano grupa; amino grupa zaštićena sa acil grupom; karbamoil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od C1-6alkil grupe i C3-8cikloalkil grupe; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena i heterociklične grupe; C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa atomom halogena; ili heterociklična grupe, poželjnije atom halogena; cijano grupa; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od atoma halogena i heterociklične grupe; ili C1-6alkoksi grupe koja može da bude supstituisana sa atomom halogena, dodatno poželjno cijano grupom, C1-6alkil grupom ili C1-6alkoksi grupom, posebno poželjno cijano grupom.
[0311] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0312] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0313] Poželjni primeri C3-8cikloalkil grupe uključuju ciklopropil grupu.
[0314] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0315] Poželjni primeri heterociklične grupe uključuju pirazolil grupu i triazolil grupu.
[0316] Kada aril grupa je fenil grupa, poželjno je da fenil grupa koja nema nijedan supstituent na o-položaju, ali ima supstituent na m- i/ili p-položaju, poželjno je da fenil grupa koja nema nijedan supstituent na o-položaju, ali ima supstituent na m- ili p-položaju, i još je poželjnije da fenil grupa ima supstituent samo na p-položaju.
[0317] Poželjni supstituenti na m-položaju ili p-položaju su kao što je opisano iznad.
[0318] Heterociklična grupa koja može da bude supstituisana kao R<12a>je poželjno piridil grupa koja može da bude supstituisana, pirazolil grupa koja može da bude supstituisana, tienil grupa koja može da bude supstituisana, oksazolil grupa koja može da bude supstituisana, tiazolil grupa koja može da bude supstituisana, izotiazolil grupa koja može da bude supstituisana, indazolil grupa koja može da bude supstituisana, pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, hinolil grupa koja može da bude supstituisana, izohinolil grupa koja može da bude supstituisana, cinolinil grupa koja može da bude supstituisana, ftalazinil grupa koja može da bude supstituisana, hinoksalinil grupa koja može da bude supstituisana, benzofuranil grupa koja može da bude supstituisana ili benzotiazolil grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije piridil grupa koja može da bude supstituisana, indazolil grupa koja može da bude supstituisana ili pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, dodatno poželjno piridil grupa koja može da bude supstituisana.
[0319] Supstituent piridil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena, C1-6alkil grupa, C1-6alkoksi grupa, C1-6alkilamino grupa ili heterociklična grupa, poželjnije atom halogena ili C1-6alkoksi grupa.
[0320] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0321] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0322] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0323] C1-6alkilamino grupa je poželjno metilamino grupa, etilamino grupa ili propilamino grupa, poželjnije metilamino grupa ili etilamino grupa, dodatno poželjno metilamino grupa.
[0324] Poželjni primeri heterociklične grupe uključuju morfolinil grupu.
[0325] Kada R<12a>je piridil grupu koja može da bude supstituisana, poželjno je to piridil grupa predstavljena sledećom formulom [I]-(1) ili [I]-(2):
(u formulama, R<24>, R<25>, R<26>i R<27>imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjnije piridil grupa predstavljena pomoću formule [I]-(2).
[0326] Poželjni primeri od R<24>, R<25>, R<26>i R<27>su isti kao oni pomenuti iznad kao supstituent piridil grupe koja može da bude supstituisana. Poželjnije je da jedan od R<24>i R<25>, ili jedan od R<26>i R<27>je atom vodonika.
[0327] Supstituent od piridil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; C1-6alkoksi grupa; ili di(C1-6alkil)amino grupa, poželjnije C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; ili C1-6alkoksi grupa.
[0328] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0329] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0330] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0331] Poželjni primeri di(C1-6alkil)amino grupe uključuju di(C1-3alkil)amino grupu kao što je dimetilamino grupa.
[0332] Kada R<12a>je indazolil grupa koja može da bude supstituisana, poželjno je indazolil grupa predstavljena pomoću bilo koje od sledećih formula [II]-(1) do [II]-(4):
(u formuli, R<28>, R<29>, R<30>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>i * imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjnije indazolil grupa predstavljena pomoću formule [II]-(1) ili [II]-(2), dodatno poželjno indazolil grupa predstavljena pomoću formule [II]-(1).
[0333] C1-6alkoksi grupa pomenut iznad je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0334] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0335] Atom halogena je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0336] Poželjni primeri di(C1-6alkil)amino grupe uključuju di(C1-3alkil)amino grupu kao što je dimetilamino grupa.
[0337] R<28>, R<30>, R<32>i R<34>poželjno predstavljaju atom vodonika; ili C1-3alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-3alkoksi grupom, poželjnije atomom vodonika, metil grupom, etil grupom ili metoksietil grupom, dodatno poželjno atomom vodonika ili metil grupom, posebno poželjno atomom vodonika.
[0338] R<29>, R<31>, R<33>i R<35>poželjno predstavljaju atom vodonika, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu, poželjnije atom vodonika, metil grupa ili metoksi grupu, dodatno poželjno atom vodonika ili metil grupu, posebno poželjno atom vodonika.
[0339] Supstituent od indazolil grupe koja može da bude supstituisana je poželjno C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa C1-6alkoksi grupom; ili C1-6alkoksi grupa.
[0340] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0341] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0342] Kada R<12a>je pirazolopiridinil grupa koja može da bude supstituisana, R<12a>je poželjno pirazolopiridinil grupa predstavljena pomoću bilo koje od sledećih formula [III]-(1) do [III]-(4):
(u formuli, R<36>, R<37>, R<38>, R<39>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>i * imaju ista značenja kao što je definisano iznad), poželjnije pirazolopiridinil grupa predstavljen pomoću formule [III]-(1) ili [III]-(2), dodatno poželjno pirazolopiridinil grupa predstavljena pomoću formule [III]-(2).
[0343] C1-6alkoksi grupa pomenut iznad je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0344] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0345] R<36>, R<38>, R<40>i R<42>poželjno predstavljaju atom vodonika; ili C1-3alkil grupu koja može da bude supstituisana sa C1-3alkoksi grupom, poželjnije atomom vodonika, metil grupom, etil grupom, metoksietil grupom ili metoksi grupom, dodatno poželjno atomom vodonika ili metil grupom, posebno poželjno atomom vodonika.
[0346] R<37>, R<39>, R<41>i R<43>poželjno predstavljaju atom vodonika, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu, poželjnije atom vodonika, metil grupu ili metoksi grupu, dodatno poželjno atom vodonika.
[0347] Poželjni primeri supstituenta pirazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju C1-6alkil grupu kao što je metil grupa.
[0348] Poželjni primeri supstituenta tienil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju cijano grupu i heterociklične grupu kao što je karbamoil grupa.
[0349] Poželjni primeri supstituenta oksazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju C1-6alkil grupu kao što je butil grupa.
[0350] Poželjni primeri supstituenta tiazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju cijano grupu.
[0351] Poželjni primeri supstituenta izotiazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju C1-6alkil grupu kao što je metil grupa.
[0352] Poželjni primeri supstituenta benzotiazolil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju C1-6alkil grupu kao što je metil grupa.
[0353] Kao izohinolil grupa koja može da bude supstituisana, cinolinil grupa koja može da bude supstituisana, ftalazinil grupa koja može da bude supstituisana, hinoksalinil grupa koja može da bude supstituisana i benzofuranil grupa koja može da bude supstituisana kao R<12a>, one koje nemaju nijedan supstituent su takođe poželjni.
[0354] Poželjni primeri supstituenta karbamoil grupe koja može da bude supstituisana kao R<12a>uključuju heterocikličnu grupu kao što je piridil grupa.
[0355] X<2a>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, gde divalentna aliciklična ugljovodonična grupa je odabrana od 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen, 1,2-cikloheksilen, 1,4-cikloheksilen, biciklo(3.2.1)oktilen, biciklo(2.2.0)heksilen, i biciklo(5.2.0)nonilen, ili divalentna aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, gde divalentna aromatična ugljovodonična grupa je odabrana od fenilen, indenilen, naftilen, fluorenilen, fenantrenilen, antrilen, i pirenilen; poželjno C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, poželjnije C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana.
[0356] Kada X<2a>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, C1-6alkilen grupa od C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana je poželjno metilen grupa, etilen grupa ili trimetilen grupa, poželjnije trimetilen grupa.
[0357] Supstituent od C1-6alkilen grupe od C1-6alkilen grupe koja može da bude supstituisana je poželjno C1-6alkil grupa, poželjnije C1-3alkil grupa, dodatno poželjno metil grupa ili etil grupa, posebno poželjno metil grupa. Dodatno, kao C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana C1-6alkilen grupa je poželjna.
[0358] Kada X<2a>je divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, divalentna aliciklična ugljovodoničnu grupa od divalentne aliciklične ugljovodonične grupe koja može da bude supstituisana je ciklobutilen grupa, ciklopentilen grupa ili cikloheksilen grupa, poželjnije ciklobutilen grupa ili cikloheksilen grupa, dodatno poželjno ciklobutilen grupa.
[0359] Ciklobutilen grupa pomenuta iznad je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0360] Ciklopentilen grupa je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0361] Cikloheksilen grupa je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja), još poželjnije
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0362] Dodatno, kao divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana divalentna aliciklična ugljovodonična grupa je poželjna.
[0363] Kada X<2a>je aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, aromatična ugljovodonična grupa aromatične ugljovodonične grupe koja može da bude supstituisana je poželjno fenilen grupa.
[0364] fenilen grupa pomenuta iznad je poželjno
(u formuli, * predstavlja mesto vezivanja).
[0365] Kada X<2a>je aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, supstituent aromatične ugljovodonične grupe koja može da bude supstituisana je poželjno atom halogena; C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa atomom halogena; ili C1-6alkoksi grupa koja može da bude supstituisana sa atomom halogena.
[0366] Atom halogena pomenut iznad je poželjno atom fluora ili atom hlora, poželjnije atom fluora.
[0367] C1-6alkil grupa je poželjno C1-3alkil grupa, poželjnije metil grupa ili etil grupa, dodatno poželjno metil grupa.
[0368] C1-6alkoksi grupa je poželjno metoksi grupa, etoksi grupa ili propoksi grupa, poželjnije metoksi grupa ili etoksi grupa, dodatno poželjno metoksi grupa.
[0369] Dodatno, kao divalentna aromatična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana divalentna aromatična ugljovodonična grupa je poželjna.
[0370] X<3a>je C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana ili N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad), poželjno C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana.
[0371] C2-6alkinilen grupa pomenut iznad je poželjno etinilen grupa, R<22>od N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>ima isto značenje kao što je definisano iznad) je poželjno atom vodonika.
[0372] Dodatno, kao C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana, nesupstituisana C2-6alkinilen grupa je poželjna.
[0373] Primeri poželjnih jedinjenja među jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja.
• (S,E)-N-(3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br.2-12]
• (S,E)-2-((4-Karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br.3-1]
• (E)-2-((4-Karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)aktamido)cikloheksil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br.
3-4]
• (S,E)-2-((4-Karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dietilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br.4-8]
• (S,E)-2-((4-Karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)propil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br. 5-1]
• (S,E)-N-(3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-(izohinolin-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br.6-9]
• (S,E)-2-(Cinolin-6-ilamino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid [Jedinjenje br. 6-11]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-1]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-Cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.
7-3]
• (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid [Jedinjenje br.7-4]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.
7-5]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-8]
• (E)-N-(2-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-9]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksobutan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-17]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-20]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-21]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-((4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-22]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-24]
• (S,E)-N-(5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.7-33]
• (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciklopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-42]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-56]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-62]
• (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 7-66]
• (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.7-72]
• (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 7-73]
• (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.7-80]
• (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.7-81]
• (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 7-82]
• (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 7-83]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)azetidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.7-86]
• (2S,4S)-N-(5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 7-87]
• (E)-N-(2-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.7-88]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.8-1]
• (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid [Jedinjenje br.8-2]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.
9-1]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br. 9-12]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.9-13]
• (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciklopropilamino)-2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.9-15]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metilizotiazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid [Jedinjenje br.9-30]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(4-((3-metoksipropil)amino)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.9-31]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(4-((3-metoksipropil)amino)-2-((metoksipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 9-32]
• (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(4-((3-metoksipropil)amino)-2-((metoksipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.9-34]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 9-35]
• (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.9-37]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.9-38]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.10-3]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-morfolinopirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.10-5]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.10-21]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br. 10-25]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cijanofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.10-29]
• (S,E)-4-(Dimetilamino))-N-(1-((5-(4-(etilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.10-53]
• (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciklopropilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.10-54]
• (S,E)-4-(Dimetilamino))-N-metil-N-(1-((5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid [Jedinjenje br.10-56]
• (S,E)-N-(5-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.10-66]
• (S,E)-N-(5-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-4-(etilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.10-67]
• (S,E)-N-(5-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.
10-68]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-1]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-8]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-9]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-13]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-14]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-15]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-16]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-19]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.13-20]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S<*>,3R<*>)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.14-4]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.14-6]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-5]
• (E)-N-((S)-1-(((1S<*>,3R<*>)-3-((2-((4-Cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-8]
• (E)-N-((S)-1-(((1S<*>,3R<*>)-3-((4-(Ciklopropilamino)-2-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-9]
• (E)-N-((S)-1-(((1S<*>,3R<*>)-3-((4-(Ciklopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-10]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-13]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cijanofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-14]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-15]
• (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cijanofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.15-16]
• (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br.21-32]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid [Jedinjenje br.22-1]
• (S,E)-N-(1-((5-(2-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid [Jedinjenje br. 22-6]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br. 22-31]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.22-43]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.22-44]
• (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid [Jedinjenje br.22-51]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.22-56]
• (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metoksi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid [Jedinjenje br.22-57]
[0374] Kada postoje optički izomeri, geometrijski izomeri, ili tautometna jedinjenja opšte formule [1]-(1) i njhove soli, oni zapadaju, unutar obima predmetnog pronalaska, i njihovi anhidridi, solvati, hidrati i kristali raznih oblika takođe zapadaju unutar obima predmetnog pronalaska.
[0375] Jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljena opštom formulom [1]-(1) imaju superionur FLT3 inhibitornu aktivnost, i korisna su za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa FLT3. Lečenje označava profilaktičko lečenje, terapijsko lečenje itd.
[0376] Profilaktičko lečenje označava lečenje za inhibiciju pojave, smanjenje rizika od pojave, usporavanje pojave, itd.
[0377] Terapijsko lečenje označava tretman za poboljšanje ciljane bolesti ili stanja, ili suzbijanje (održavanje ili usporavanje) pogoršanja bolesti ili stanja.
[0378] Bolest ili stanje koje se odnosi na FLT3 označava bilo koje bolesti i stanja koja mogu biti tretirana inhibiranjem FLT3. Primeri obuhvataju, na primer, akutnu limfocitnu leukemiju(ALL), akutnu mijeloidnu leukemiju(AML), akutnu promijelocitnu leukemiju(APL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), hroničnu mijeloidnu leukemiju(CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju(CNL), akutnu nediferentovanu leukemiju(AUL), anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL), prolimfocitna leukemija(PML), juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju (JMML), adultnu T-ćelijsku limfom/leukemiju, mijelodisplastični sindrom (MDS), i mijeloproliferativni poremećaj (MPD), AML i APL su poželjni primeri, i AML je poželjniji primer.
[0379] Jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljena opštom formulom [1]-(1) su takođe korisna kao „semenska“ (polazna - „seed“) jedinjenja, vodeća jedinjenja, ili intermedijeri za traženje jedinjenja korisnog za profilaktički ili terapijski tretman FLT3-vezanih bolesti.
[0380] U daljem tekstu, metode za pripremu jedinjenja predmetne objave i pronalaska će biti objašnjeni.
[0381] Jedinjenja predmetne objave i pronalaska su pripremljena kombinacijom po sebi poznatih metoda, i na primer, oni mogu biti pripremljeni metodama pripremanja prikazanim ispod.
[Metoda pripremanja 1]
[0382]
(U formuli, R<a>predstavlja amino zaštitnu grupu ili imino zaštitnu grupu; i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X<1>, X<2>, X<3>, Z<1>, m i n imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
[0383]
(1-1) Jedinjenja opšte formule [5] mogu biti pripremljena izvođenjem deprotekcije jedinjenja opšte formule [4].
Ova reakcija može biti izvedena pomoću, na primer, metode opisane u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
(1-2) kao jedinjenja opšte formule [6a], na primer, krotonska kiselina, 4-dimetilaminokrotonska kiselina, i tako dalje su poznata.
Jedinjenja opšte formule [1] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [5] sa jedinjenjem opšte formule [6a] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselog halida, i baze.
Ova reakcija može biti izvedena pomoću, na primer, metode opisane u Chemical Reviews, tom 97, str.2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides, ili Tetrahedron, tom 60, str.2447, 2004, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.
Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reakciju, i primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike, i ovi rastvarači mogu biti korišćeni kao smeša.
Poželjni primeri rastvarača uključuju amid, a N,N-dimetilformamid je poželjniji. Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničena, ona može biti 1-do 500-struka molarna količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [5].
Primeri baze korišćene za ovu reakciju uključuju neorganske baze i organske baze. Količina baze koja se koristi može biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1-do 10-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [5].
Primeri agensa za kondenzovanje korišćenog za ovu reakciju obuhvataju, na primer, karbodiimide kao što je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid; karbonil jedinjenja kao što je karbonildiimidazol; kiseli azidi kao što je difenilfosforil azid; kiseli cijanidi kao što je dietilfosforil cijanid; 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin; O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, i tako dalje.
Primeri kiselog halida korišćenog za ovu reakciju obuhvataju, na primer, halid karboksilne kiseline kao to je acetil hlorid i trifluoroacetil hlorid; halide sulfonske kiseline kao što je metansulfonil hlorid i para-toluensulfonil hlorid; estre hloroformne kiseline kao što je etil hloroformat i izobutil hloroformat, i tako dalje.
Količina jedinjenja opšte formule [6a] koja treba da se koristi nije posebno ograničena, i može biti biti 1- do 10-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [5].
Ova reakcija može biti izvedena na -30 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
(1-3) Kao jedinjenja opšte formule [6b], na primer, hlorid akrilne kiseline, i tako dalje su poznata.
[0384] Jedinjenja opšte formule [1] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [5] sa jedinjenjem opšte formule [6b] u prisustvu baze.
[0385] Jedinjenja opšte formule [6b] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [6a] sa tionil hloridom, oksalil hloridom, ili slično.
[0386] Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reakciju. Primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonice, etre, estre, amide, aromatične ugljovodonike, i acetonitril, i smeša ovih rastvarača takođe može biti korišćena.
[0387] Poželjni primeri rastvarača uključuju amide, i N,N-dimetilformamid je poželjan.
[0388] Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničena, ona može biti 1-do 500-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [5].
[0389] Primeri baze korišćene za ovu reakciju uključuju neorganske baze i organske baze.
[0390] Količina baze koja se koristi može biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1-do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [5].
[0391] Ova reakcija mogu biti izvedena na -30 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
[0392] Zatim, metoda za pripremanje Jedinjenja opšte formule [4], koji su početni materijali za proizvodnju jedinjenja predmetnog pronalaska, će biti objašnjena.
[Metoda pripremanja 2]
[0393]
(U formuli, R<b>predstavlja karboksi zaštitnu grupa; R<C>predstavlja amino zaštitnu grupu; Y<1>predstavlja odlazeću grupu; i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<a>, X<2>, X<4>, Z<1>, m, i n imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
(2-1) kao jedinjenja opšte formule [7], na primer, etil 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilat i tako dalje su poznati.
Kao jedinjenja opšte formule [8], na primer, propilamin i tako dalje su poznati.
Jedinjenja opšte formule [9] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [7] sa jedinjenjem opšte formule [8] u prisustvu baze.
Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reakciju. Primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatičnie ugljovodonike, i smeša ovih rastvarača takođe može biti korišćena.
Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, i tetrahidrofuran je poželjniji.
Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničena, ona može biti 1-do 500-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [7].
Količina jedinjenja opšte formule [8] koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1- do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [7].
Primeri baze korišćene za ovu reakciju uključuju neorganske baze i organske baze. Količina baze koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1-do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [7].
Ova reakcija mogu biti izvedena na -30 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
(2-2) kao jedinjenja opšte formule [10], na primer, 4-(2-aminoetil)piridin, 4-aminobenzamid, i tako dalje su poznati.
Jedinjenja opšte formule [11] mogu biti pripremljena oksidovanjem jedinjenja opšte formule [9] sa peroksi kiselinom, i zatim reagovanjem dobijenog proizvoda sa jedinjenjem opšte formule [10] u prisustvu baze.
Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reakciju. Primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike, i smeša ovih rastvarača takođe može biti korišćena.
Poželjni primeri rastvarača uključuju amide, i N-metilpirolidon je poželjniji.
Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničen, it mogu biti 1-to 500-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [9].
Primeri peroksi kiseline korišćene za ovu reakciju uključuju vodonik peroksid, persirćetna kiselina, i meta-hloroperbenzoeva kiselina, i meta-hloroperbenzoeva kiselina je poželjnija.
Količina peroksi kiseline koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1- do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [9].
Količina jedinjenja opšte formule [10] koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1- do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [9].
Primeri baze korišćene za ovu reakciju uključuju neorganske baze i organske baze. Količina baze koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1-do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [9].
Ova reakcija može biti izvedena na -30 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
(2-3) Jedinjenja opšte formule [12] mogu biti pripremljena izvođenjem deprotekcije jedinjenja opšte formule [11].
Ova reakcija može biti izvedena pomoću metode opisane u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
(2-4) kao jedinjenja opšte formule [13a], na primer, 1,3-fenilendiamin, 1,3-cikloheksandiamin, 1,3-diaminopentan, i tako dalje su poznata.
Jedinjenja opšte formule [14] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [12] sa jedinjenjem opšte formule [13a] u prisustvu agensa za kondenzovanje.
Ova reakcija može biti izvedena na sličan načinkao ona iz metode pripremanja (1-2). (2-5) kao jedinjenja opšte formule [13b], na primer, N-Boc-1,3-propandiamin, 1-benzil-3-aminopirolidin, i tako dalje su poznata.
Jedinjenja opšte formule [13b] mogu biti pripremljena iz jedinjenja opšte formule [13a] pomoću metode slične metodi opisanoj u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Jedinjenja opšte formule [14] takođe mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [12] sa jedinjenjem opšte formule [13b] u prisustvu agensa za kondenzovanje, i zatim izvođenjem deprotekcije dobijenog jedinjenja.
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (1-2) i metode pripremanja (1-1).
(2-6) kao jedinjenja opšte formule [15], na primer, N-Boc-L-alanin i tako dalje su poznata.
[0394] Jedinjenja opšte formule [4a] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [14] sa jedinjenjem, opšte formule [15] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselog halida.
[0395] Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (1-2).
[0396]
[Metoda pripremanja 3]
(U formuli, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<a>, X<2>, X<4>, Z<1>, m, i n imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
(3-1) Jedinjenja opšte formule [16] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [13a] sa jedinjenjem opšte formule [15] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselog halida.
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (1-2).
(3-2) Jedinjenja opšte formule [4a] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [16] sa jedinjenjem opšte formule [12] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselog halida.
[0397] Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (1-2).
[Metoda pripremanja 4]
[0398]
(U formuli, L<1>predstavlja odlazeću grupu; i R<9>, R<10>, R<11>, R<b>, i Z<1>imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
(4-1) Jedinjenja opšte formule [17] mogu biti pripremljena oksidovanjem jedinjenja opšte formule [9] sa peroksi kiselinom, i zatim reagovanjem dobijenog sa amonijakom.
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (2-2). (4-2) kao jedinjenja opšte formule [18], na primer, 4-bromobenzonitril i tako dalje su poznati.
[0399] Jedinjenja opšte formule [11a] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [17] sa jedinjenjem opšte formule [18] u prisustvu paladijumskog katalizatora, liganda, i baze.
[0400] Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reakciju. Primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike, i smeša ovih rastvarača takođe može biti korišćena.
[0401] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, i 1,4-dioksan je poželjniji. Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničena, ona može biti 1-do 500-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [17].
[0402] Količina katalizatora koja se koristi može biti 0.001- do 2-struka molarna količina, poželjno 0.01- do 0.5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [17].
[0403] Količina ligandakoja se koristi može biti 0.001- do 2-struka molarna količina, poželjno 0.01- do 0.5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [17].
[0404] Primeri baze korišćene za ovu reakciju uključuju neorganske baze i organske baze.
[0405] Količina baze koja se koristi može biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1-do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [17].
[0406] Ova reakcija može biti izvedena na 0 do 150°C, poželjno 20 do 120°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
[0407] Za ovu reakciju, mikrotalasni reaktor može biti korišćen.
[Metoda pripremanja 5]
[0408]
(U formuli, Y<2>predstavlja odlazeću grupu; i R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<a>, X<2>, X<4>, Y<1>, Z<1>, m, i n imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
(5-1) Jedinjenja opšte formule [20] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [19] sa jedinjenjem opšte formule [8].
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (2-1). (5-2) Jedinjenja opšte formule [21] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [20] sa jedinjenjem opšte formule [10].
Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reakciju. Primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amide, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike, i smeša ovih rastvarača takođe može biti korišćena.
Poželjni primeri rastvarača uključuju amide, i N-metilpirolidon je poželjniji.
Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničena, ona može biti 1-to 500-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [20].
Količina jedinjenja opšte formule [10] koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1- do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [20].
Za ovu reakcija, protonska kiselina je poželjno korišćena.
Kao protonska kiselina, kamforsulfonska kiselina je poželjna.
Količina protonske kiseline koja se koristi mogže biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1- do 10-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [20].
Ova reakcija mogu biti izveden na -30 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
(5-3) Jedinjenja opšte formule [23] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [21] sa jedinjenjem opšte formule [22] u prisustvu paladijumskog katalizatora, soli bakra, i baze.
Rastvarač korišćen za ovu reakciju nije posebno ograničen, sve dok je odabran rastvarač koji ne utiče na reaciju. Primeri obuhvataju, na primer, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, amides, nitrile, sulfokside, i aromatične ugljovodonike, i smeša ovih rastvarača takođe može biti korišćena.
Poželjni primeri rastvarača uključuju amide, i N,N-dimetilformamid je poželjniji. Iako količina rastvarača koja se koristi nije posebno ograničena, ona može biti 1-do 500-struka količina (v/m) u odnosu na jedinjenje opšte formule [21].
Količina jedinjenja opšte formule [22] koja se koristi mogu biti 1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1- do 5-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [21].
Količina katalizatora koji je morišćen može biti 0.0001- do 2-struka molarna količina, poželjno 0.001- do 0.2-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [21].
Primeri soli bakra koje su korišćene za ovu reakciju uključuju bakar(I) hlorid, bakar(I) bromide, bakar(I) jodid, i bakar(II) acetat.
Količina soli bakra koja se koristi može biti 0.0001- do 2-struka molarna količina, poželjno 0.001- do 0.2-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [21].
Primeri baze korišćene za ovu reakciju uključuju organske baze.
Količina baze koja se koristi može biti 0.1- do 50-struka molarna količina, poželjno 1-do 10-struka molarna količina, u odnosu na jedinjenje opšte formule [21].
Ova reakcija može biti izvedena na -30 do 150°C, poželjno 0 do 100°C, tokom 30 minuta do 48 sati.
(5-4) Jedinjenja opšte formule [24] mogu biti pripremljena izvođenjem deprotekcije jedinjenja opšte formule [23].
Ova reakcija može biti izvedena pomoću metode opisane u T.W. Greene i ostali, Protective groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
(5-5) Jedinjenja opšte formule [4b] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [24] sa jedinjenjem opšte formule [15] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiseliog halida.
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (1-2).
[Metoda pripremanja 6]
[0409]
(U formuli, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<a>, X<2>, X<4>, Z<1>, m, i n imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
(6-1) Jedinjenja opšte formule [26] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [25] sa jedinjenjem opšte formule [15] u prisustvu agensa za kondenzovanje ili kiselog halida.
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (1-2).
(6-2) Jedinjenja opšte formule [4b] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [26] sa jedinjenjem opšte formule [21].
[0410] Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (5-3).
[Metoda pripremanja 7]
[0411]
(U formuli, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X<2>, Y<2>, Z<1>, m, i n imaju ista značenja kao što je definisano iznad.)
(7-1) Jedinjenja opšte formule [27] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [20] sa jedinjenjem opšte formule [22].
Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (5-3).
(7-2) Jedinjenja opšte formule [23] mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja opšte formule [27] sa jedinjenjem opšte formule [10].
[0412] Ova reakcija može biti izvedena na način sličan onom iz metode pripremanja (5-2).
[0413] Kada postoje izomeri (na primer, optički izomeri, geometrijski izomeri, tautomeri, itd.) jedinjenja korišćenih u ranijepomenutim metodama pripremanja, ovi izomeri takođe mogu biti korišćeni.
[0414] Dalje,kada postoje solvati, hidrati i kristali raznih oblika istih, ovi solvati, hidrati i kristali raznih oblika mogu biti korišćeni.
[0415] Što se tiče jedinjenja koja se koriste u prethodno navedenim metodama pripreme koja imaju, na primer, amino grupu, hidroksil grupu, karboksilnu grupu ili slično, te grupe mogu biti unapred zaštićene sa uobičajenim zaštitnim grupama, i nakon reakcija, zaštitne grupe se mogu eliminisati poznatom metodom.
[0416] Jedinjenja dobijena gore pomenutim metodama pripreme mogu se izvesti u druga jedinjenja pomoću po sebi poznatoj reakciji kao što je kondenzacija, adicija, oksidacija, redukcija, preuređivanje, supstitucija, halogenizacija, dehidracija, hidroliza ili odgovarajuća kombinacija ovih.
[0417] Kada se jedinjenja predmetnog pronalaska koriste kao lek, mogu se opciono mešati sa farmaceutskim aditivima koji se obično koriste za pripremu lekova, kao što su ekscipijensi, nosači, razblaživači, stabilizatori, konzervansi, sredstva za puferisanje, korigenti, sredstva za suspendovanje, emulgatori, sredstva za aromatizaciju, sredstva za rastvaranje, boje, i zgušnjivači, kao i drugi aktivni sastojci. Lekovi mogu biti oralno ili parenteralno administrirani konvencionalnom metodom u obliku tableta, kapsula, pripremu finih čestica, sirupa, granula, pilula, suspenzija, emulzija, rastvora, praškastog preparata, supozitorije, kapi za oči, flastera, masti, injekcije, ili slično. Način administracije, doza, i učestalost administracije mogu se na odgovarajući način odabrati u skladu sa starošću, težinom, i simptomima pacijenata. Jedinjenja se obično mogu oralno ili parenteralno administrirati (na primer, injekcija, infuzija kapanjem, primena na deo rektuma, itd.) odrasloj osobi u dnevnoj dozi od 0.01 do 1000 mg/kg jednom dnevno, ili nekoliko puta na dan kao odvojene porcije.
[0418] Zatim, korisnost tipičnih jedinjenje predmetne objave i pronalaska će biti objašnjeni pozivanjem na sledeće test primere.
Test Primer 1: test inhibicije FLT3
[0419] Test inhibicije FLT3 je izveden za jedinjenja predmetne objave i pronalaska pomoću metode opisane ispod.
[0420] Za FLT3 enzimski inhibicioni test, glutation S-transferaza (GST)-fuzionisan humani FLT3 protein (intraćelijski region, 564 do 993 aa) proizveden korišćenjem bacilovirusnog ekspresionog sistema (Carna Biosciences) je korišćen.
[0421] Reakciona smeša u zapremini od 9 µL koja sadrži FLT3 protein i test jedinjenje unapred određene koncentracije (1.2 µg FLT3, 100 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM DTT, pH 7.5) je ostavljena da odstoji na 25°C tokom 15 minuta. Zatim, 3 µL (finalna koncentracija 0.25 µM) supstratnog peptida, biotin-AAA-AEEEEYFELVAKKK (Toray Industries), i 3 µL (finalna koncentracija 50 µM) ATP-a (Sigma-Aldrich) su dodati u reakcionu smešu, i smeša je mućkana tokom 2 minuta, i zatim dalje ostavljena da odstoji na 25°C tokom 30 minuta da se dozvoli enzimska reakcija.
[0422] Zatim, 30 µL rastvora za terminaciju enzimske reakcije koji sadrži Streptavidin-Xlent (Cisbio) i Mab PT66-K (Cisbio) (5 µg/mL streptavidin, 0.19 µg/mL PT66-K, 30 mM HEPES (pH 7.0), 150 mM KF, 75 mM EDTA, 0.15% BSA, 0.075% Tween 20) je dodato u reakcionu smešu da zaustavi enzimsku reakciju, i reakciona smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi tokom 1 sata da se dozvoli reakcija antigen-antitelo. Zatim, fosforilacija supstratnog peptida je izmerena merenjem fluorescence dekompozicije u vremenu na 615 nm i 665 nm korišćenjem Envision (PerkinElmer).
Test Primer 2: test inhibicije proliferacije ćelija leukemije
[0423] Test inhibicije prolideracije ćelija leukemije je izveden za jedinjenja predmetne objave i pronalska korišćenjem sojeva ćelija leukemije MV4-11 (ATCC Broj, CRL-9591) i Molm-13 (DSMZ Broj, ACC554).
[0424] Test inhibicije prolideracije ćelija leukemije je izveden pomoću metode opisane ispod.
[0425] Za svrhu merenja inhibicije proliferacije postignute sa jedinjenjem ukupno brojanje ćelija je kvantifikovan na osnovu ukupne ćelijske koncentracije ATP-a korišćenjem ATPlite (PerkinElmer) reagensa koji koristi luciferazu svica. Molm-13 ili MV4-11 ćelije su dodate u RPMI medijum koji sadrži penicilin i streptomicin (pen/strep) i 10% FBS pri gustini od 2 x 10<5>ćelija/ml, i 50 µL (10,000 ćelija) ćelijske suspenzije je inokulirano u svaki bunarić ploče sa 96 bunarića (Corning).
[0426] Serijski razblažen rastvor jedinjenja ili 0.1% DMSO (kontrola rastvarača) u zapremini od 50 µL je dodat ćelijama, i zatim su ćelije gajene u kulturi tokom 72 sati u standardnim uslovima za ćelijsku proliferaciju (37°C, 5% CO2) da se dozvoli proliferacija ćelija. U cilju merenja proliferacije ukupnih ćelija, jednaka zapremina ATPlite reakcione smeše je dodata u svaki bunarić u skladu sa instrukcijama prikačenim za ATPlite, i zatim je luminiscentni broj bunarića izmeren (relativna svetlosna jedinica, RLU).
[0427] RLU signal opažen sa DMSO kontrolom rastvarača nakon 72 sata kulture je definisan kao signal koji označava 0% inhibicije, i GI50vrednost za inhibiciju proliferacije odgovara koncentraciji jedinjenja koja obezbeđuje 50% inhibicije na osnovu proliferacije ukupnih ćelija sadržanih u DMSO kontroli rastvarača. Svaka tačka podataka je dobijena od uzoraka u duplikatu. GI50vrednosti su izračunate ne-linearnim regresionim fitovanjem (podešavanjem) (Fit Model (205)) u skladu sa sigmoidnom jednačinom doza-reakcija korišćenjem XLfit softvera.
[0428] Rezultati su prikazani ispod.
[Tabela 1]
[Tabela 2]
[Tabela 3]
[Tabela 5]
[Tabela 7]
[Tabela 9]
[Tabela 11]
[0429] Jedinjenja predmetnog pronalaska i objave imali su superiornu FLT3 inhibitornu aktivnost i aktivnost inhibicije proliferacije sojeva ćelija leukemije. Primeri
[0430] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti objašnjen pozivanjem na primere i komparativne primere (*) kao što je gore navedeno. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen ovim primerima.
[0431] Ukoliko nije posebno naznačeno, automatski sistem za prečišćavanje, IZOLERA (proizveden od strane Biotage), je korišćen za prečišćavanje hromatografijom na koloni.
[0432] Ukoliko nije posebno naznačeno, SNAP KP-Sil Kartridž (proizveden od strane Biotage) je korišćen kao nosač za hromatografiju na koloni sa silika gelu, i SNAP KP-NH Kartridž (proizveden od strane Biotage) je korišćen kao nosač za osnovnu silika gel hromatografiju na koloni.
[0433] Odnosi mešanja eluenata su naznačeni u smislu odnoda zapremine. Na primer, naznačenje za "eluent, 75 do 0% heksana u etil acetatu" označava da eluent koji se sastoji od 75% heksana i 25% etil acetata je kontinuirano menjan u eluent koji se sastoji od 0% heksana i 100% etil acetata konačno.
[0434] Kao mikrotalasni uređaj za sintetisanje, Initiator Sixty (proizveden od strane Biotage) je korišćen.
[0435] Kao reaktor za hidrogenizaciju sa stalnim protokom, H-Cube (proizveden od strane ThalesNano) je korišćen.
[0436] Kao sistem za prečišćavanje za superkritičnu fluidnu hromatografiju (SFC), SFC30 (proizveden od strane Vodas) je korišćen.
[0437] NMR spektri su mereni korišćenjem tetrametilsilana kao unutrašnjeg standarda i Bruker AV300 (proizveden od strane Bruker), i sve δ vrednosti su naznačene u ppm.
[0438] MS spectra spektri su mereni korišćenjem ACQUITY SQD LC/MS System (proizveden od strane Vodas).
[0439] Skraćenice korišćene u primerima imaju sledeća značenja.
Boc: terc-butoksikarbonil
DMSO-d6: deuterisani dimetil sulfoksid
TBS: terc-butildimetilsilil
[Primer 1]
[0440]
(1)
U rastvor etil estra 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilne kiseline (11.6 g) u tetrahidrofuranu (100 mL), trietilamin (8.4 mL) i propilamin (5.1 mL) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu, 1.0 mol/L vodena hlorovodonična kiselina i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije uljani etil estar 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A1, 11.7 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8.61 (1H, s), 8.27 (1H, brs), 4.32 (2H, q, J=7.0Hz), 3.55-3.48 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.73-1.60 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, t, J=7.6Hz) (2)
U rastvor etil estra 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A1, 9.0 g) u N-metilpirolidonu (88 mL), meta-hloroperbenzoeva kiselina (70 do 75% m, 10.8 g) je dodata u porcijama uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. U reakcionu smešu, meta-hloroperbenzoeva kiselina (70 do 75% m, 2.5 g) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u N-metilpirolidonu (35 mL), N,N-diizopropiletilamin (11.9 mL) i 4-(2-aminoetil)piridin (6.3 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim sipana u vodu (400 mL). Čvrsta materija je uzeta filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije etil estar 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A2, 9.2 g) kao žuta čvrsta supstanca.
(3)
Smeša etil estra 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A2, 9.2 g), etanola (115 mL), tetrahidrofurana (58 mL) i 2.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida (115 mL) je mešana na 40°C tokom 4 sata, i zatim dalje mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim 12 mol/L vodene hlorovodonične kiseline (19.5 mL) je dodato u smešu (pH 5 do 6), i organski rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom. Čvrsta materija je dobijena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (A3, 9.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M-H): 300.3
(4)
U suspenziju 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A3, 1.12 g), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (843 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (595 mg) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), N,N-diizopropiletilamin (2.0 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata (Reakciona smeša A).
U rastvor 1,3-fenilendiamina (1.73 g) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), reakciona smeša A pomenuta iznad je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije N-(3-aminofenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (A4, 950 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (1H, brs), 8.74 (1H, brs), 8.56-8.42 (3H, m), 7.37 (1H, brs), 7.25 (2H, d, J=5.3Hz), 6.98-6.88 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=9.2Hz), 6.27 (1H, d, J=9.2Hz), 5.02 (2H, s), 3.58-3.50 (2H, m), 3.44-3.34 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=6.9Hz), 1.62-1.50 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz)
(5)
U N-Boc-L-alanin (57 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (115 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (81 mg), N,N-dimetilformamid (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sati. U reakcionu smešu, N,N-diizopropiletilamin (153 µL) i N-(3-aminofenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (A4, 98 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 98 do 90% etil acetat u metanolu) da se dobije uljani (S)-terc-butil (1-okso-1-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)propan-2-il)karbamat (A5, 137 mg).
MS m/z (M+H): 563.4
(6)
U rastvor (S)-terc-butil (1-okso-1-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)propan-2-il)karbamata (A5, 137 mg) u hloroformu (2 mL), trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i u odbijeni ostatak, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, etil acetat je dodat, i čvrsta materija je dobijena filtracijom, i osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (A6, 75 mg) kao bela čvrsta supstanca.
(7)
U rastvor (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida (A6, 23.1 mg) u N,N-dimetilformamidu (1 mL), trietilaminu (28 µL) i akriloil hlorid (6 µL) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu, akriloil hlorid (2 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije (S)-N-(3-(2-(akrililamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (1-1*, 8.9 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 8.44-8.36 (3H, m), 7.91 (1H, s), 7.36-7.24 (5H, m), 6.36 (1H, dd, J=17.2, 9.9Hz), 6.24 (1H, dd, J=17.2, 2.6Hz), 5.69 (1H, dd, J=9.6, 2.3Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=6.9Hz), 3.46 (2H, brs), 2.99 (2H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.60 (2H, m), 1.46 (3H, d, J=7.3Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz)
[0441] U rastvor (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (A6, 21 mg), 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorid (16 mg) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (38 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), trietilamin (40 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95% hloroform/5% metanol) da se dobije (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (1-2*, 11 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, brs), 8.66 (1H, brs), 8.50-8.49 (2H, m), 8.35-8.32 (2H, m), 7.69 (1H, brs), 7.42-7.40 (1H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=5.3Hz), 6.89-6.84 (2H, m), 6.02 (1H, d, J=15.2Hz), 5.50 (1H, brs), 4.75 (1H, q, J=6.6Hz), 3.72-3.67 (2H, m), 3.42 (2H, s), 3.03 (2H, d, J=5.9Hz), 2.91 (2H, t, J=6.9Hz), 2.22 (6H, s), 1.66-1.61 (2H, m), 1.44 (3H, d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 2]
[0442]
(1)
U N-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilactamid (302 mg) sintetisan u skladu sa metodom opisanom u US6344465B1, 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (A3, 627 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (545 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (377 mg), N,N-dimetilformamid (15 mL) i trietilamin (766 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, reakcionu sud je zatvoren, i zatim smeša je mešana na 100°C tokom 40 minuta korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 97 do 96% etil acetat u metanolu) da se dobije 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(3-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)fenil)pirimidin-5-karboksamid (A7, 186 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.89 (1H, brs), 8.49 (2H, d, J=5.9Hz), 8.35 (1H, s), 7.82-7.28 (3H, m), 7.16 (2H, d, J=7.6Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz), 6.68 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 3.75-3.65 (2H, m), 3.48-3.40 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=8.9Hz), 1.67-1.62 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz)
(2)
U rastvor 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(3-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)fenil)pirimidin-5-karboksamida (A7, 186 mg) u metanolu (4 mL) i vodi (2 mL), kalijum karbonat (92 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 13 sati i 30 minuta. U reakcionu smešu, voda i hloroform su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije N-(3-(metilamino)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (A8, 141 mg).
MS m/z (M-H): 406.3
(3) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (4), Intermedijeri (A9) do (A12) su dobijeni.
[Tabela 13]
(4) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (5), Intermedijeri (A13) do (A20) su dobijeni.
[Tabela 14]
(5) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (6), Intermedijeri (A21) do (A28) su dobijeni.
[Tabela 15]
[Primer 3]
[0443] Na isti način kao onaj iz Primera 1, (7) ili Primera 1, (8), Jedinjenja (1-3) do (1-12) su dobijeni.
[Tabela 16]
[Tabela 17]
[Tabela 18]
[Primer 4]
[0444]
(1)
U rastvor N-Boc-glicina (3.50 g) u N,N-dimetilactamidu (20 mL), karbonildiimidazol (3.34 g) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata (Reakciona smeša A).
U rastvor 1,3-fenilendiamina (3.24 g) u N,N-dimetilactamidu (20 mL), Reakciona smeša A je dodata u kapima na sobnoj temperaturi, i smeša je mešanana istoj temperaturi tokom 2 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodenim natrijum hlorid i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije uljani tercbutil (2-((3-aminofenil)amino)-2-oksoetil)karbamat (B1, 3.20 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=7.9Hz), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 6.44 (1H, d, J=7.9Hz), 5.22 (1H, s), 3.90 (2H, d, J=5.9Hz), 3.69 (2H, brs), 1.48 (9H, s)
(2)
U suspenziju 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A3, 301 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (211 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (162 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu, rastvor N,N-diizopropiletilamina (511 µL) i terc-butil (2-((3-aminofenil)amino)-2-oksoetil)karbamat (B1, 292 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodenim natrijum hlorid i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 93% etil acetat u metanolu) da se dobije uljani terc-butil (2-okso-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)etil)karbamat (B2, 437 mg).
MS m/z (M-H): 547.2
(3)
Na isti način kao onaj iz Primera 1, (6) i Primera 1, (7), N-(3-(2-(akrililamido)acetamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (2-1) je dobijen iz terc-butil (2-okso-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)etil)karbamata (B2).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 8.43 (2H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.38 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.38-7.21 (5H, m), 6.33 (1H, dd, J=17.1, 9.8Hz), 6.28 (1H, dd, J=17.1, 2.1Hz), 5.71 (1H, dd, J=9.6, 2.4Hz), 4.08 (2H, s), 3.78-3.62 (2H, m), 3.57-3.41 (2H, br), 3.01 (2H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.53 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.5Hz)
(4)
U 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilnu kiselinu (A3, 452 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (575 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (405 mg), N,N-dimetilformamid (10 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim N,N-diizopropiletilamin (765 µL) i N-Boc-1,3-propandiamin (330 mg) su dodati u smešu, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 95% etil acetat u metanolu) da se dobije terc-butil (3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (B3, 481 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z (M+H): 458.4
(5)
U rastvor terc-butil (3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (B3, 281 mg) u hloroformu (2 mL), trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa hloroformom. Organski sloj i ekstrakti su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 85 do 70% etil acetat u metanolu) da se dobije N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (B4, 142 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.89 (1H, brs), 8.51 (2H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 8.09 (1H, s), 8.09 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J=6.0Hz), 5.37 (1H, brs), 3.67 (2H, q, J=6.6Hz), 3.52-3.41 (4H, m), 2.91 (4H, t, J=6.6Hz), 1.74-1.59 (6H, m), 0.98 (3H, t, J=7.5Hz)
(6)
U N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (B4, 57 mg), N-Boc-glicin (44 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (127 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (102 mg), N,N-dimetilformamid (2 mL) i trietilamin (46 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 7 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i esktrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95 do 90% etil acetata u metanolu) da se dobije amorfni tercbutil (2-okso-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)etil)karbamat (B5, 83 mg). MS m/z (M+H): 515.4
(7)
[0445] Na isti način kao onaj iz Primera 1, (6) i Primera 1, (7), N-(3-(2-(akrililamido)aktamido)propil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (2-2) je dobijen iz terc-butil (2-okso-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)etil)karbamata (B5).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1H, brs), 8.49 (2H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 8.20 (1H, s), 7.30 (1H, brs), 7.20-7.10 (4H, m), 6.30 (1H, dd, J=17.0, 2.0Hz), 6.20 (1H, dd, J=17.0, 10.0Hz), 5.68 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 5.61 (1H, brs), 4.01 (2H, d, J=5.9Hz), 3.68 (2H, q, J=6.8Hz), 3.46-3.29 (6H, m), 2.91 (2H, t, J=6.9Hz), 1.75-1.59 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.6Hz)
[Primer 5]
[0446]
(1)
U rastvor N-Boc-β-alanina (1.00 g) u N,N-dimetilactamidu (5 mL), karbonildiimidazol (888 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 20 minuta. U reakcionu smešu, rastvor 1,3-fenilendiamina (1.15 g) u N,N-dimetilactamidu (5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 18 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije terc-butil (3-((3-aminofenil)amino)-3-oksopropil)karbamat (B6, 978 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.07 (2H, t, J=7.9Hz), 6.71 (1H, d, J=7.9Hz), 6.43 (1H, d, J=7.9Hz), 5.19 (1H, s), 3.70 (1H, brs), 3.48-3.46 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=5.9Hz), 1.43 (9H, s)
(2)
Korišćenjem N-Boc-D-alanina, amorfni (R)-terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamat (B7) je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 5, (1).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.07 (1H, t, J=7.9Hz), 6.69 (1H, d, J=7.9Hz), 6.43 (1H, d, J=7.9Hz), 4.95 (1H, brs), 4.32-4.20 (1H, m), 3.69 (2H, brs), 1.46 (9H, s), 1.42 (3H, d, J=6.6Hz)
(3)
U rastvor 2-(terc-butoksikarbonilamino)izobuterne kiseline (203 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (211 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (149 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), N,N-diizopropiletilamin (510 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. U reakcionu smešu, rastvor 1,3-fenilendiamina (260 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-2-metil-1-oksopropan-2-il)karbamat (B8, 195 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z (M+H): 294.2
(4)
U N-Boc-N-metil-L-alanin (1.02 g), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.92 g) i 1-hidroksibenzotriazole monohidrat (1.35 g), N,N-dimetilformamid (15 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu, rastvor N,N-diizopropiletilamina (2.6 mL) i 1,3-fenilendiamina (1.35 g) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40°C 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 60 do 25% heksan u etil acetatu) da se dobije amorfni (S)-terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (B9, 967 mg).
MS m/z (M+H): 294.2
(5)
U rastvor 5-hloro-1,3-fenilendiamina (1.22 g), N-Boc-glicin (500 mg) i (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminoksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat (1.83 g) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), N-metilmorfolin (628 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 130°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-((3-amino-5-hlorofenil)amino)-2-oksoetil)karbamat (B10, 273 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 300.1, 303.1
(6)
Korišćenjem 4,6-dimetil-1,3-fenilendiamina, uljani terc-butil (2-((5-amino-2,4-dimetilfenil)amino)-2-oksoetil)karbamat (B11) je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 5, (5).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, brs), 7.37 (1H, s), 6.84 (1H, s), 5.17 (1H, brs), 3.91 (2H, d, J=6.0Hz), 3.54 (2H, brs), 2.13 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.48 (9H, s)
(7)
U rastvor N-(3-nitrofenil)etilenediamina (1.0 g) sintetisan u skladu sa metodom opisanom u Journal of Organic Chemistry, 1992, tom 57, str.6257-6265 i 4-dimetilaminopiridin (674 mg) u acetonitrilu (10 mL), trietilamin (3.8 mL) i di-terc-butil dikarbonat (4.8 g) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 13 sati. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 80% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani terc-butil (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)(3-nitrofenil)karbamat (B12, 1.0 g).
(8)
U suspenziju 10% paladijum-ugljenika (500 mg) u metanolu (4 mL), terc-butil (2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)(3-nitrofenil)karbamat (B12, 500 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta u atmosferi vodonika. U reakcionu smešu, metanol je dodat, nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 75 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (3-aminofenil)(2-((tercbutoksikarbonil)amino)etil)karbamat (B13, 140 mg). MS m/z (M+H): 352.3
(9)
U rastvor terc-butil estra 4-jodokrotonske kiseline (310 mg) sintetisanog u skladu sa metodom koja je opisana u Journal of Medicinal Chemistry, 2005, tom 48, str.1107-1131 u tetrahidrofuranu (3 mL), morfolin (200 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 13 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (E)-terc-butil 4morfolino-2-butenoat (B 14, 180 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6.85-6.80 (1H, m), 5.91 (1H, d, J=15.9Hz), 3.86-3.62 (4H, m), 3.10 (2H, d, J=3.0Hz), 2.60-2.35 (4H, m), 1.51 (9H, s) (10)
U (E)-terc-butil 4-morfolino-2-butenoat (B14, 179 mg), 1.0 mol/L vodena hlorovodonična kiselina (4 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata i 40 minuta pod refluksom pomoću zagrevanja. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim toluen je dodat u smešu, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, etil acetat je dodat. Čvrsta materija je dobijena filtracijom, isprana sa hloroformom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije (E)-4-morfolino-2-butenoinska kiselina (B15) hidrohlorid (134 mg).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.89-6.84 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=15.9Hz), 3.94-3.92 (4H, m), 3.16-2.92 (2H, m), 2.58-2.44 (4H, m)
(11)
Korišćenjem N-metilpiperazina, (E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-butenoinska kiselina (B16) hidrohlorid je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 5, (9) i Primera 5, (10).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.91-6.73 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=15.2Hz), 4.00-3.00 (10H, m), 2.82 (3H, s)
(12)
Korišćenjem 2,6-dimetilpiperazina, (E)-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-butenoinska kiselina (B17) hidrohlorid je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 5, (9) i Primera 5, (10).
(13)
Korišćenjem 1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)piperazina, (E)-4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)-2-butenoinska kiselina (B18) hidrohlorid je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 5, (9) i Primera 5, (10).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.87-6.82 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=15.2Hz), 4.51-3.17 (14H, m)
(14) Korišćenjem 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (A3), Intermedijeri (B19) do (B25) su dobijeni na isti način kao onaj iz Primera 4, (2).
[Tabela 19]
(15) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (6), Intermedijeri (B28) do (B34) su dobijeni.
[Tabela 20]
Korišćenjem 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A3), terc-butil (2(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)etil)karbamat (B35) je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 4, (4).
MS m/z (M+H): 444.3
(17)
Korišćenjem terc-butil (2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)etil)karbamata (B35), N-(2-aminoetil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (B40) je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 4, (5).
MS m/z (M+H): 344.3
(18)
Korišćenjem N-(2-aminoetil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida (B40), terc-butil (2-okso-2-((2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)etil)amino)etil)karbamat (B36) i tercbutil (3-okso-3-((2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)etil)amino)propil)karbamat (B37) su dobijeni na isti način kao onaj iz Primera 4, (6).
(19)
Korišćenjem 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A3), terc-butil (2-(3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamido)fenoksi)etil)karbamat (B38) je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 4, (4).
(20) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (6), Intermedijeri (B41) do (B44) su dobijeni.
[Tabela 21]
[Primer 6]
[0447] Na isti način kao onaj iz Primera 1, (7) ili Primera 1, (8), Jedinjenja (2-3) do (2-29) su dobijena.
[Tabela 22]
[Tabela 23]
[Tabela 25]
[Tabela 27]
[Primer 7]
[0448]
(1)
U rastvor etil estra 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A1, 7.0 g) u hloroformu (100 mL), meta-hloroperbenzoeva kiselina (70 do 75% m, 13.5 g) je dodata uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na ledu, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i hloroform su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa hloroformom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u N-metilpirolidonu (100 mL), 4-aminobenzamid (5.3 g) i (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (19.1 g) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 110°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim sipana u ledenu vodu. Čvrsta materija je dobijena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije etil 2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (C1, 8.1 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 344.2
(2)
U rastvor etil 2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (C1, 8.0 g) u tetrahidrofuranu (240 mL) i metanolu (240 mL), voda (40 mL) i 5.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid (48 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na ledu, zatim 12 mol/L vodene hlorovodonične kiseline je dodato smeši dok pH nije postao 2, i reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (2000 mL). Čvrsta materija je dobijena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (C2, 4.0 g) kao bela čvrsta supstanca.
(3)
U rastvor etil estra 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A1, 11.7 g) u N-metilpirolidonu (90 mL), meta-hloroperbenzoeva kiselina (70 do 75% m, 20.8 g) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. U reakcionu smešu, N,N-diizopropiletilamin (23.9 mL) i 10% vodeni amonijak (60.0 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (400 mL). Čvrsta materija je dobijena filtracijom, ispran sa vodom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije etil 2-amino-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (C3, 8.0 g). MS m/z (M+H): 225.1
(4)
U rastvor tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1.14 g) i 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten (1.45 g) u 1,4-dioksanu (150 mL), etil 2-amino-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (C3, 5.61 g), 4-bromobenzonitril (6.83 g) i cezijum karbonat (24.40 g) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C tokom 11 sati i 30 minuta u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, etil acetat je dodat, i čvrsta materija je dobijena filtracijom da se dobije etil 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (C4, 2.68 g).
MS m/z (M+H): 326.1
(5)
U rastvor etil 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (C4, 0.90 g) u etanolu (10 mL) i tetrahidrofuran (5 mL), 2.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid (2.8 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 5 sati. Reakciona smešaje ohlađen do sobne temperature, i zatim 1.0 mol/L vodena hlorovodonična kiselina je dodata u reakcionu smešu dok smeša nije postala kisela. Čvrsta materija je dobijena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (C5, 738 mg).
MS m/z (M+H): 298.2
(6)
U rastvor etil 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (C4, 800 mg) u tetrahidrofuranu (25 mL) i metanolu (25 mL), voda (2 mL) i 4.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid (8 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 55°C tokom 1 sata i 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim 35% vodeni vodonik peroksid (8 mL) je dodat u smešu, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 45 minuta. U reakcionu smešu, 3.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline je dodato dok reakciona smeša nije neutralisana. Čvrsta materija je dobijena filtracijom, i osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (C2, 500 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 316.2
(7)
U 2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (C2, 400 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (970 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (780 mg), N,N-dimetilformamid (5 mL) i N,N-diizopropiletilamin (430 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu, 1,3-fenilendiamin (418 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 16 sati. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95% etil acetat/5% metanol) da se dobije N-(3-aminofenil)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (C6, 272 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 406.2
(8)
U N-(3-aminofenil)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (C6, 272 mg), N-Boc-N-metil-L-alanin (164 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (515 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (411 mg), N,N-dimetilformamid (5 mL) i N,N-diizopropiletilamin (228 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 7 sati. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 98 do 95% etil acetat u metanolu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C7, 339 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 591.3
(9)
U 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (C5, 297 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (383 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (270 mg), N,N-dimetilformamid (7.5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata i 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim N,N-diizopropiletilamin (697 µL) i (S)-terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (B9, 323 mg) su dodati u smešu na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturitokom 30 minuta, i zatim dalje mešana na 50°C tokom 1 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 40 do 10% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C8, 325 mg).
MS m/z (M+H): 573.3
(10)
U rastvor (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C8, 173 mg) u etanolu (4 mL) i dimetil sulfoksid (2 mL), 2.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid (0.45 mL) i 35% vodeni vodonik peroksid (87 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu, voda (15 mL) je dodata. Čvrsta materija je dobijena filtracijom, isprana sukcesivno sa vodom i etil acetatom, i zatim osušena pod smanjenim pritiskom da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C7, 102 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 591.3
Korišćenjem 2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (C2) i (S)-terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (B9), (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C7) je dobijen kao bela čvrsta supstanca na isti način kao ona iz Primera 7, (9).
MS m/z (M+H): 591.3
(12)
[0449] Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C7), (S,E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (3-1) je dobijen kao bela čvrsta supstanca na isti način kao onaj iz Primera 1, (6) i Primera 1, (8).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.02 (1H, s), 9.95 (1H, s), 9.88 (1H, s), 8.83 (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.86-7.78 (3H, m), 7.36-7.14 (4H, m), 6.70-6.52 (2H, m), 5.14-5.06 (1H, m), 3.52-3.42 (2H, m), 3.08-3.02 (5H, m), 2.15 (6H, s), 1.72-1.58 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 8]
[0450]
U rastvor N-Boc-N-metil-L-alanina (200 mg), 2-aminobenzilamina (240 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (755 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (603 mg) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), N,N-diizopropiletilamin (355 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 9 sati. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 75 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (S)-terc-butil (1-((2-aminobenzil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C9, 47 mg).
MS m/z (M+H): 308.2
(2)
Korišćenjem 1,2-fenilendiamina, (S)-terc-butil (1-((2-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (C10) je dobijen na isti način kao onaj iz Primera 8, (1).
MS m/z (M+H): 294.2
(3)
U rastvor N-Boc-etanolamina (477 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL), natrijum hidrid (118 mg, 60 mas%) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata u atmosferi azota. U reakcionu smešu, 2-nitrobenzil bromid (500 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani terc-butil (2-((2-nitrobenzil)oksi)etil)karbamat (C11, 154 mg).
(4)
U rastvor terc-butil (2-((2-nitrobenzil)oksi)etil)karbamat (C11, 154 mg) u etanolu (5 mL) i voda (1 mL), prah gvozđa (174 mg) i amonijum hlorid (167 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim etil acetat je dodat u reakcionu smešu. Nerastvorljiva materija je uklonjen filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 75% heksan/25% etil acetat) da se dobije uljani terc-butil (2-((2-aminobenzil)oksi)etil)karbamat (C12, 60 mg).
MS m/z (M+H): 267.2
(5)
U rastvor metil trifluoropiruvata (500 mg) i 3-nitroanilina (442 mg) u metilen hloridu (32 mL), titanijum tetrahlorid (350 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 20 minuta. U reakcionu smešu, natrijum triacetoksiborohidrid (1.35 g) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. U reakcionu smešu, voda i metilen hlorid su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 20% heksan u etil acetatu) da se dobije metil 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propanoat (C13, 391 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, dt), 7.81 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.28-7.23 (1H, m), 3.78 (3H, s)
(6)
U rastvor metil 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propanoat (C13, 297 mg) u etanolu (10 mL), natrijum borohidrid (121 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propan-1-ol (C14, 197 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, dd), 7.55 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.01 (1H, dd), 4.16-3.90 (3H, m)
(7)
U rastvor 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propan-1-ol (C14, 171 mg), ftalamid (201 mg) i trifenilfosfin (305 mg) u tetrahidrofuranu (7 mL), 40% rastvor dietil azodikarboksilata u toluenu (526 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)izoindolin-1,3-dion (C15, 209 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.90-7.69 (4H, m), 7.50 (1H, dd), 7.43 (1H, t), 7.22 (1H, t), 6.90 (1H, dd), 4.50-4.35 (1H, m), 4.19-4.00 (2H, m)
(8)
U rastvor 2-(3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)izoindolin-1,3-dion (C15, 209 mg) u etanolu (3 mL) i tetrahidrofuran (3 mL), hidrazin monohidrat (132 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 19 sati. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 3,3,3-trifluoro-N<2>-(3-nitrofenil)propan-1,2-diamin (C16, 106 mg).
(9)
U rastvor 3,3,3-trifluoro-N<2>-(3-nitrofenil)propan-1,2-diamina (C16, 106 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL), trietilamin (90 µL) i di-terc-butil dikarbonat (140 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sati. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)karbamat (C17, 202 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, dd), 7.50 (1H, t), 7.32 (1H, t), 6.96 (1H, dd), 4.98-4.76 (1H, m), 3.68-3.44 (2H, m), 1.55 (9H, s)
(10)
U 10% paladijum-ugljenik (50 mg) i amonijum format (135 mg), rastvor terc-butil (3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)karbamata (C17, 100 mg) u metanolu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, etil acetat i voda su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen prek oanhidrovanog natrijum sulfata, i Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-((3-aminofenil)amino)-3,3,3-trifluoropropil)karbamat (C18, 45 mg).
MS m/z (M+H): 320.1
(11)
U rastvor N-Boc-glicina (571 mg) u tetrahidrofuranu (16 mL), izobutil hloroformat (428 µL) i N-metilmorfolin (358 µL) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 20 minuta. U reakcionu smešu, 4-nitro-1,2-fenilendiamin (500 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. U reakcionu smešu, sirćetna kiselina (16 mL) je dodata, i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata i 30 minuta. Reakciona smešaje ohlađen do sobne temperature, i zatim voda i etil acetat su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamat (C19, 782 mg).
MS m/z (M+H): 293.1
(12)
U 10% paladijum-ugljenik (50 mg) i amonijum format (228 mg), rastvor terc-butil ((6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamata (C19, 106 mg) u metanolu (4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturitokom 1 sata i 30 minuta. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak, etil acetat i voda su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil ((6-amino-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamat (C20, 100 mg).
MS m/z (M+H): 263.2
(13)
U rastvor 1-Boc-3-piperidinona (256 mg) i 3-nitroanilina (190 mg) u metilen hloridu (7 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (438 mg) i sirćetna kiselina (80 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil 3-((3-nitrofenil)amino)piperidin-1-karboksilat (C21, 229 mg).
MS m/z (M+H): 322.1
(14)
U 10% paladijum-ugljanik (100 mg), rastvor terc-butil 3-((3-nitrofenil)amino)piperidin-1-karboksilata (C21, 229 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i metanol (4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil 3-((3-aminofenil)amino)piperidin-1-karboksilat (C22, 211 mg).
MS m/z (M+H): 292.2
(15)
U rastvor 1-(terc-butoksikarbonil)-3-pirolidinona (220 mg) i 3-nitroanilina (164 mg) u metilen hloridu (3 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (375 mg) i sirćetna kiselina (67 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 sati. U reakcionu smešu, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil 3-((3-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (C23, 210 mg).
(16)
U 10% paladijum-ugljenik (100 mg), rastvor terc-butil 3-((3-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilata (C23, 210 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i metanol (10 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil 3-((3-aminofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (C24, 231 mg).
MS m/z (M+H): 278.2
U rastvor N-Boc-heksahidro-1H-azepin-4-ona (141 mg) i 3-nitroanilina (91 mg) u metilen hloridu (3 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (210 mg) i sirćetna kiselina (38 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 sati. U reakcionu smešu, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil 4-((3-nitrofenil)amino)azepan-1-karboksilat (C25, 157 mg).
MS m/z (M+H): 336.2
(18)
U 10% paladijum-ugljenik (30 mg), rastvor terc-butil 4-((3-nitrofenil)amino)azepan-1-karboksilata (C25, 78 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešanana istoj temperaturi tokom 1 sata u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjen filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil 4-((3-aminofenil)amino)azepan-1-karboksilat (C26, 64 mg).
(19)
U rastvor 1-Boc-heksahidro-1,4-diazepina (150 mg), 3-bromonitrobenzean (125 mg) i cezijum karbonata (507 mg) u 1,4-dioksanu (3 mL), bis[di-terc-butil (4dimetilaminofenil)fosfin]dihloropaladijum(II) (26 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim voda i etil acetat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil 4-(3-nitrofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (C27, 15 mg).
MS m/z (M+H): 322.1
(20)
U 10% paladijum-ugljenik (10 mg), rastvor terc-butil 4-(3-nitrofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata (C27, 15 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil 4-(3-aminofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (C28, 12 mg).
MS m/z (M+H): 292.2
(21)
U suspenziju cinka (962 mg) u tetrahidrofuranu (25 mL), trimetilsilil hlorid (1 kap) i etil bromodifluoroacetat (2.2 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 5 minuta pod refluksom pomoću zagrevanja. U reakcionu smešu, 3-nitrobenzaldehid (695 mg) je dodat, i smeša je mešana tokom 30 minuta pod refluksom pomoću zagrevanja. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim etil acetat i 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 60% heksan u etil acetatu) da se dobije etil 2,2-difluoro-3-hidroksi-3-(3-nitrofenil)propanoat (C29, 1.02 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.37-8.34 (1H, brs), 8.28-8.24 (1H, m), 7.84-7.78 (1H, m), 7.60 (1H, t), 5.38-5.27 (1H, m), 7.36 (2H, q), 1.34 (3H, t)
(22)
U rastvor etil 2,2-difluoro-3-hidroksi-3-(3-nitrofenil)propanoata (C29, 1.02 g) u metilen hloridu (22 mL), bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluoride (1.6 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. U reakcionu smešu, etil acetat i voda su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije etil 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propanoat (C30, 1.19 g).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.36 (2H, m), 7.81-7.77 (1H, m), 7.69-7.62 (1H, m), 6.05-5.82 (1H, m), 4.41 (2H, q), 1.38 (3H, t)
(23)
U rastvor etil 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propanoata (C30, 1.19 g) u etanolu (43 mL), natrijum borohidrid (811 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. U reakcionu smešu, etil acetat i 1.0 mol/L vodena hlorovodonična kiselina su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-ol (C31, 829 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.36-8.28 (2H, m), 7.82-7.77 (1H, m), 7.64 (1H, t), 5.98-5.74 (1H, m), 4.19-3.84 (2H, m)
(24)
U suspenziju 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-ola (C31, 500 mg), anhidrovanog natrijum sulfata (500 mg) i piridina (256 µL) u metilen hloridu (20 mL), anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (521 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu, 10% vodena limunska kiselina i metilen hlorid su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil trifluorometansulfonat (C32, 709 mg).
(25)
U 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil trifluorometansulfonat (C32, 709 mg) i kalijum ftalimid (1.07 g), N-metilpirolidon (4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati u smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)izoindolin-1,3-dion (C33, 531 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.37-8.27 (2H, m), 7.95-7.75 (5H, m), 7.63 (1H, t), 5.98-5.62 (1H, m), 4.41-4.26 (2H, m)
(26)
U rastvor 2-(2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)izoindolin-1,3-dion (C33, 531 mg) u etanolu (4 mL) i tetrahidrofuran (4 mL), hidrazin monohidrat (349 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 18 sati. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-amin (C34, 224 mg).
(27)
U rastvor 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-amina (C34, 224 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL), trietilamin (200 µL) i di-terc-butil dikarbonat (313 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 7 sati. U reakcionu smešu, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćenkolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)karbamat (C35, 182 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.33-8.27 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.63 (1H, t), 5.78-5.54 (1H, m), 3.96-3.58 (2H, m), 1.47 (9H, s)
(28)
U 10% paladijum-ugljenik (40 mg), rastvor terc-butil (2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)karbamata (C35, 80 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) i metanolu (5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjen filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (3-(3-aminofenil)-2,2,3-trifluoropropil)karbamat (C36, 88 mg).
MS m/z (M+H): 305.1
(29)
U rastvor terc-butil (2-amino-2-metilpropil)karbamat 50 mg) i 3-((benziloksikarbonil)amino)propionaldehida (60 mg) u metilen hloridu (3 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (83 mg) i sirćetna kiselina (15 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 sati. U reakcionu smešu, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-((3-((benziloksikarbonil)amino)propil)amino)-2-metilpropil)karbamat (C37, 93 mg).
MS m/z (M+H): 380.3
(30)
U 10% paladijum-ugljenik (50 mg), rastvor terc-butil (2-((3-((benziloksikarbonil)amino)propil)amino)-2-metilpropil)karbamata (C37, 93 mg) u metanolu (5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-((3-aminopropil)amino)-2-metilpropil)karbamat (C38, 56 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (2H, d), 2.80 (2H, t), 2.60 (2H, t), 1.68-1.55 (2H, m), 1.06 (6H, s)
(31)
U rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-1,2-cikloheksandiamina (200 mg) i 3-((benziloksikarbonil)amino)propionaldehida (65 mg) u metilen hloridu (4 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (133 mg) i sirćetna kiselina (18 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešanana istoj temperaturi tokom 5 sati i 30 minuta. U reakcionu smešu, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-((3-((benziloksikarbonil)amino)propil)amino)cikloheksil)karbamat (C39, 137 mg).
MS m/z (M+H): 406.3
(32)
U 10% paladijum-ugljenik (50 mg), rastvor terc-butil (2-((3-((benziloksikarbonil)amino)propil)amino)cikloheksil)karbamata (C39, 137 mg) u metanolu (5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata u atmosferi vodonika. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-((3-aminopropil)amino)cikloheksil)karbamat (C40, 101 mg).
(33)
U suspenziju 2-fluoronitrobenzena (197 mg) i kalijum karbonata (193 mg) u acetonitrilu (4 mL), 1,3-cikloheksandiamin (480 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 10 sati i 30 minuta pod refluksom pomoću zagrevanja. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 80% etil acetat u metanolu) da se dobije N<1>-(2-nitrofenil)cikloheksan-1,3-diamin (C41, 162 mg).
MS m/z (M+H): 236.1
(34)
U 2-hloro-3-nitropiridin (92 mg), terc-butil (3-aminopropil)karbamat (102 mg) i kalijum karbonat (161 mg), acetonitril (1.2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. U reakcionu smešu, etil acetat i voda su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (3-((3-nitropiridin-2-il)amino)propil)karbamat (C42, 186 mg).
MS m/z (M+H): 297.2
(35)
U terc-butil (3-((3-nitropiridin-2-il)amino)propil)karbamat (C42, 53 mg), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (2 mL) i vodi (100 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. U reakcionu smešu, diizopropil etar su dodati, rastvarač je uklonjen dekantovanjem, i zatim ostatak je osušen pod smanjenim pritiskom da se dobije N<1>-(3-nitropiridin-2-il)propan-1,3-diamin (C43) hidrohlorid (113 mg).
MS m/z (M+H): 197.1
(36) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (4) ili Primera 7, (9), Intermedijeri (C44) do (C46) su dobijeni.
[Tabela 28]
(37) Korišćenjem Intermedijera (C45) i (C46), Intermedijeri (C47) i (C48) su dobijeni na isti način kao onaj iz Primera 7, (10).
[Tabela 29]
(38) Korišćenjem Intermedijera (C44), Intermedijeri (C49) i (C50) su dobijeni na isti način kao onaj iz Primera 1, (5).
[Tabela 30]
(39) Na isti način kao onaj iz Primera 1, (6), Intermedijeri (C51) do (C55) su dobijeni.
[Tabela 31]
(40) Na isti način kao onaj iz Primera 7, (7), Intermedijeri (C56) i (C57) su dobijeni.
[Tabela 32]
(41) Na isti način kao onaj iz Primera 7, (11), Intermedijeri (C58) do (C76) su dobijeni.
[Tabela 33]
[Tabela 34]
[Tabela 35]
(42) Na isti način kao i kod Primera 1, (6), Intermedijeri (C77) do (C92) su dobijeni.
[Tabela 36]
[Tabela 37]
(43) Korišćenjem Intermedijera (C72) do (C74), Intermedijeri (C93) do (C95) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 8, (10).
[Tabela 38]
[Primer 9]
[0451] Na isti način kao i kod Primera 7, jedinjenja (3-2) do (3-31) su dobijena.
[Tabela 39]
[Tabela 40]
[Tabela 41]
[Primer 10]
[0453] Rastvoru (S,E)-N-(3-(2-(4-bromo-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamida (3-7, 100 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), piperazin (135 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 40 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 85% etil acetat/15% metanol) da se dobije (S,E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(N-metil-4-(piperazin-1-il)-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (4-1, 57 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 8.45 (1H, s), 7.84-7.76 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32-7.23 (2H, m), 6.95 (1H, dt, J=15.2, 6.3Hz), 6.47 (1H, d, J=15.2Hz), 5.28 (1H, q, J=7.3Hz), 3.50 (2H, t, J=7.3Hz), 3.18 (2H, d, J=6.3Hz), 3.07 (3H, s), 2.90-2.85 (4H, m), 2.48 (4H, brs), 1.78-1.66 (2H, m), 1.43 (3H, d, J=7.3Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 11]
[0454] Na isti način kao i kod Primera 10, jedinjenja (4-2) do (4-15) su dobijena.
[Tabela 44]
[Tabela 46]
[Primer 12]
[0455]
(1)
U 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilnu kiselinu (C5, 328 mg), N-Boc-1,3-propandiamin (289 µL), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (846 mg), i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (676 mg), N,N-dimetilformamid (10 mL) i trietilamin (306 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 50 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (D1, 224 mg) kao bela čvrsta supstanca.
(2)
Rastvoru terc-butil (3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (D1, 220 mg) u etanolu (4 mL) i dimetil sulfoksidu (4 mL), 1.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida (2.4 mL) i 35% vodenog hidrogen peroksida (750 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodata je voda. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (D2, 195 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z (M+H): 472.3
(3)
Suspenziji terc-butil (3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (D2, 190 mg) u hloroformu (8 mL) i metanolu (2 mL), trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije N-(3-aminopropil)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (D3) trifluoroacetat (280 mg).
MS m/z (M+H): 372.3
(4)
N-(3-aminopropil)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (D3) trifluoroacetat (100 mg), N-Boc-N-metil-L-alanin (47 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (128 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (102 mg), N,N-dimetilformamid (2 mL) i trietilamin (116 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (D4, 103 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 557.3
(5)
Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (D4), (S,E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)propil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (5-1) je dobijen kao bela čvrsta supstanca Na isti način kao i kod Primera 1, (6) i Primera 1, (8).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.76 (1H, s), 9.05 (1H, brs), 8.50 (1H, s), 8.28 (1H, brs), 7.88-7.78 (6H, m), 7.15 (1H, s), 6.66-6.50 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=6.6Hz), 3.46-3.39 (2H, m), 3.25-2.75 (10H, m), 2.14 (6H, s), 1.66-1.61 (4H, m), 1.30-1.22 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.6Hz)
[Primer 13]
[0456]
(1) Korišćenjem Intermedijera (D3), Intermedijeri (D5) i (D6) su dobijeni na isti način kao i kod primera 12, (4).
[Tabela 47]
(2) Korišćenjem Intermedijera (D4) do (D6), jedinjenja (5-2) do (5-5) su dobijena na isti način kao i kod Primera 1, (6) do (8).
[Tabela 48]
[Primer 14]
[0457]
(1)
Suspenziji (S)-terc-butil (1-((3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (C8, 325 mg) u 1,4-dioksanu (6 mL), 4.0 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (6 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, etil acetat je dodat dobijenom ostatku, i čvrsta materija izdvojena filtracijom da se dobije (S)-2-((4-cijanofenil)amino)-N-(3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (E1) dihidrohlorid (302 mg).
MS m/z (M+H): 473.2
(2)
[0458] Rastvoru (S)-2-((4-cijanofenil)amino)-N-(3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (E1) dihidrohlorida (58 mg), 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorida (33 mg) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (38 mg) u N,N-dimetilformamidu (1 mL), N,N-diizopropiletilamin (174 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 sati. Reakcionoj smeši, dodat je zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je prečišćena kolonskom hromatografijom na baznom silika gelu (eluent, 98 do 88% etil acetata u metanolu) da se dobije (S,E)-2-((4-cijanofenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (6-1, 41 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.84 (1H, s), 8.79 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 7.85 (2H, s), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.9Hz), 6.99 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.44 (1H, d, J=15.2Hz), 5.30 (1H, q, J=6.9Hz), 3.52-3.42 (2H, m), 3.11 (2H, d, J=4.6Hz), 3.03 (3H, s), 2.27 (6H, s), 1.76-1.66 (2H, m), 1.43 (3H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=6.9Hz)
[Primer 15]
[0459]
(1)
Korišćenjem terc-butil (2-((3-aminofenil)amino)-2-oksoetil)karbamata (B1) i 2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (C5), terc-butil (2-((3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-2-oksoetil)karbamat (D8) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (1).
[0460] Korišćenjem terc-butil (2-((3-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-2-oksoetil)karbamata (D8), N-(3-(2-(akrililamido)acetamido)fenil)-2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (6-2) je dobijen kao bela čvrsta supstanca na isti način kao i kod Primera 1, (6) i Primera 1, (7).
MS m/z[M+H]: 499.3
[Primer 16]
[0461]
(1) Korišćenjem Intermedijera (C3), Intermedijer (E2) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (4).
Korišćenjem Intermedijera (A1), Intermedijer (E3) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (1).
[Tabela 49]
(2) Korišćenjem Intermedijera (E2) i (E3), Intermedijeri (E27) i (E28) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 7, (5).
[Tabela 50]
(3) Korišćenjem Intermedijera (E27) i (E28), Intermedijeri (E29) i (E30) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 7, (9).
[Tabela 51]
(4)
Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((3-(2-((3-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (E29), (S,E)-2-((3-cijanofenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (6-3) je dobijen kao bela čvrsta supstanca na isti način kao i kod Primera 14, (1) i Primera 14, (2).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.03 (1H, s), 10.00 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.86 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7.9Hz), 7.50 (1H, t, J=7.9Hz), 7.40 (1H, d, J=7.3Hz), 7.36-7.20 (3H, m), 6.68-6.54 (2H, m), 5.14-5.06 (1H, m), 3.46 (2H, q, J=6.6Hz), 3.05 (5H, brs), 2.15 (6H, s), 1.70-1.58 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 17]
[0462]
Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (E30), (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (6-4) je dobijen kao bela čvrsta supstanca na isti način kao i kod Primera 14, (1) i Primera 14, (2).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, s), 8.76 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.84-7.78 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.28-7.10 (4H, m), 6.98 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.75-6.68 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 5.30 (1H, q, J=7.0Hz), 3.52-3.44 (2H, m), 3.10 (2H, d, J=4.6Hz), 3.03 (3H, s), 2.26 (6H, s), 1.74-1.64 (2H, m), 1.42 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01 (3H, t, J=7.6Hz)
[Primer 18]
[0464]
(1)
Korišćenjem 6-bromoizohinolin, etil 2-((izohinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (E4) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (4).
MS m/z (M+H): 352.2
(2)
Korišćenjem etil 2-((izohinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (E4), 2-((izohinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (E31) je dobijena na isti način kao i kod Primera 7, (5).
MS m/z (M+H): 324.2
(3)
Korišćenjem 2-((izohinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (E31), terc-butil (3-(2-((izohinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (E32) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (1).
MS m/z (M+H): 480.3
(4)
Korišćenjem terc-butil (3-(2-((izohinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (E32), N-(3-aminopropil)-2-((izohinolin-6-il)amino)-4(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (E33) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (3).
(5) Na isti način kao i kod Primera 12, (4), Intermedijeri (E34) do (E38) su dobijeni.
[Tabela 52]
[Primer 19]
[0465]
(1)
Korišćenjem 6-bromoftalazina, etil 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (E5) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (4).
MS m/z (M+H): 353.2
(2)
Korišćenjem etil 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (E5), 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (E39) je dobijena na isti način kao i kod Primera 7, (5).
MS m/z (M+H): 325.2
(3)
Korišćenjem 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (E39), terc-butil (3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (E40) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (1).
MS m/z (M+H): 481.3
(4)
Korišćenjem terc-butil (3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (E40), N-(3-aminopropil)-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (E41) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (3).
MS m/z (M+H): 381.3
(5)
Korišćenjem N-(3-aminopropil)-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamida (E41), terc-butil metil (2-okso-2-((3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)etil)karbamat (E42) je dobijen na isti načinkao i kod Primera 12, (4).
MS m/z (M+H): 552.3
(6)
[0466] Korišćenjem terc-butil metil(2-okso-2-((3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)etil)karbamata (E42), N-(3-(2-(N-metilakrililamido)aktamido)propil)-2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (6-10A) je dobijen na isti način kao i kod Primera 1.
MS m/z [M+H]: 506.3
[Primer 20]
[0467]
(1)
Korišćenjem 6-bromocinolin, etil 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (E6) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (4).
MS m/z (M+H): 353.2
(2)
Korišćenjem etil 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (E6), 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (E43) je dobijena na isti način kao i kod Primera 7, (5).
(3)
Korišćenjem 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (E43), terc-butil (3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (E44) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (1).
(4)
Korišćenjem terc-butil (3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (E44), N-(3-aminopropil)-2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (E45) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (3).
(5)
Korišćenjem N-(3-aminopropil)-2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamida (E45), (S)-terc-butil (1-((3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E46) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (4).
(6)
Korišćenjem 2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (E43), (S)-terc-butil (1-((3-(2-((cinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E47) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (9).
(7) Korišćenjem Intermedijera (E46) i (E47), jedinjenja (6-10B) i (6-11) su dobijena na isti način kao i kod Primera 1 ili Primera 14.
[Tabela 54]
Rastvoru etil 2-amino-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (C3, 5.00 g) i piridina (2.2 mL) u N,N-dimetilformamidu (45 mL), fenil hloroformat (3.1 mL) je dodat u vidu kapi uzhlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcionoj smeši, piridin (1.0 mL) i fenil hloroformat (1.5 mL) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije etil 2-((fenoksikarbonil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (E7, 2.89 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z[M+H]: 345.2
(2)
Etil 2-((fenoksikarbonil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilatu (E7, 2.89 g) i 4-aminopiridinu (3.16 g), N,N-dimetilformamid (30 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je reakciona smeša sipana u vodi (300 mL). Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, i prečišćena kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, etil acetat) da se dobije etil 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksilat (E8, 830 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z [M+H]: 345.2
(3)
Korišćenjem etil 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksilata (E8), 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksilna kiselina (E48) je dobijena na isti način kao i kod Primera 7, (5).
MS m/z (M+H): 317.2
(4)
Korišćenjem 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksilne kiseline (E48), terc-butil (3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamat (E49) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (1).
MS m/z (M+H): 473.3
(5)
Korišćenjem terc-butil (3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksamido)propil)karbamata (E49), N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksamid (E50) je dobijen na isti način kao i kod Primera 12, (3).
(6)
Korišćenjem N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksamida (E50), terc-butil metil (2-okso-2-((3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksamido)propil)amino)etil)karbamat (E51) je dobijen na isti načinkao i kod Primera 12, (4).
MS m/z (M+H): 544.3
(7)
Korišćenjem 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksilne kiseline (E48), (S)-terc-butil metil(1-okso-1-((3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-karboksamido)fenil)amino)propan-2-il)karbamat (E52) je dobijen na isti način kao i kod Primera 7, (9).
MS m/z (M+H): 592.3
(8) Na isti način kao i kod Primera 1 ili Primera 14, Jedinjenja (6-12) do (6-15) su dobijena.
[Tabela 55]
[Primer 23]
[0469]
(1)
Rastvoru 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksilne kiseline (A3, 90 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (63 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (45 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, N,N-diizopropiletilamin (153 µL) i 1-benzil-3-aminopirolidin (53 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodata je voda. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je prečišćena kolonskom hromatografijom na baznom silika gelu da se dobije N-(1-benzilpirolidin-3-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (E9, 117 mg). MS m/z (M+H): 460.3
(2)
Suspenziji 10% paladijum-ugljenika (12 mg) u metanolu (1 mL), rastvor amonijum formata (64 mg) i N-(1-benzilpirolidin-3-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida (E9, 117 mg) u metanolu (4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 5 sati i 30 minuta pod refluksom uz zagrevanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je metanol dodat smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-5-karboksamid (E10, 85 mg).
(3)
Korišćenjem 4-amino-1-benzilpiperazina, N-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (E11) je dobijen na isti način kao i kod Primera 23, (1).
MS m/z (M+H): 474.4
(4)
Korišćenjem N-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamida (E11), N-(piperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid (E12) je dobijen na isti način kao i kod Primera 23, (2).
MS m/z (M+H): 384.3
(5) Korišćenjem Intermedijera (E10) i (E12), Intermedijeri (E53) i (E54) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 12, (4).
[Tabela 56]
(6) Na isti načinkao i kod Primera 1, Jedinjenja (6-16) do (6-19) su dobijena.
[Tabela 57]
[Primer 24]
(1)
Suspenziji litijum aluminijum hidrida (160 mg) u tetrahidrofuranu (14 mL), etil 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilat (E3, 450 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, litijum aluminijum hidrid (80 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i vodeni rastvor Rochell soli dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 90% etil acetata u metanolu) da se dobije (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 212 mg).
MS m/z (M+H): 277.2
(2)
Rastvoru (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanola (E13, 26 mg) u hloroformu (2 mL), mangan dioksid (41 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je nerastvorljiva materija uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karbaldehid (E14, 26 mg).
MS m/z (M+H): 275.1
(3)
Rastvoru N-Boc-N-metil-L-alanina (561 mg) u tetrahidrofuranu (14 mL), izobutil hloroformat (362 µL) i N-metilmorfolin (303 µL) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, 3-benziloksianilin (500 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(benziloksi)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E15, 903 mg).
MS m/z (M+H): 385.2
(4)
10% paladijum-ugljeniku (100 mg), rastvor (S)-terc-butil (1-((3-(benziloksi)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (E15, 166 mg) u metanolu (4 mL) i tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 sati i 30 minuta pot atmosferom hidrogena. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-hidroksifenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E16, 136 mg).
MS m/z (M+H): 295.2
(5)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((3-hidroksifenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (E16, 68 mg), rastvor (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanola (E13, 50 mg) i trifenilfosfina (52 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL), 40% rastvora dietil azodikarboksilata u toluenu (86 µL) je dodato uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 minuta, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metoksi)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E17, 54 mg).
MS m/z (M+H): 553.3
(6)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (B9, 28 mg) i 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karbaldehida (E14, 24 mg) u metilen hloridu (2 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (28 mg) i sirćetna kiselina (50 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 60 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metil)amino)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E18, 33 mg).
MS m/z (M+H): 552.3
(7)
Rastvoru (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanola (E13, 20 mg) i 3-nitrotiofenola (17 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), tributilfosfin (36 µL) i 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (28 mg) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i 30 minuta. Reakcionoj smeši, tributilfosfin (36 µL) i 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (28 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 8 sati i 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i zatim je dobijeni ostatak prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije N<2>-(3-fluorofenil)-5-(((3-nitrofenil)tio)metil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (E19, 19 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z (M+H): 414.3 (8)
Rastvoru N<2>-(3-fluorofenil)-5-(((3-nitrofenil)tio)metil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (E19, 160 mg) u etanolu (4 mL) i etil acetatu (8 mL), tin(II) hlorid (739 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati voda i etil acetat smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(((3-aminofenil)tio)metil)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (E20).
MS m/z (M+H): 384.3
(9)
5-(((3-aminofenil)tio)metil)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diaminu (E20) koji je dobijen iznad, N-Boc-N-metil-L-alanin (179 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (169 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (119 mg), N,N-dimetilformamid (2.5 mL) i N,N-diizopropiletilamin (299 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40°C tokom 11 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 28% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (S)-terc-butil (1-((3-(((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metil)tio)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E21, 47 mg).
MS m/z (M+H): 569.4
(10) Na isti način kao i kod Primera 1 ili Primera 14, Jedinjenja (6-20) do (6-22) su dobijena.
[Tabela 58]
[Primer 25]
[0471]
(1)
Rastvoru etil 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilata (E3, 247 mg) u etanolu (3 mL) i tetrahidrofuranu (1.5 mL), 2.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida (0.78 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, 2.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida (0.39 mL) je dodatno na 50°C, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline dodato reakcionoj smeši sve dok smeša nije postala kisela. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilna kiselina (E22, 130 mg).
MS m/z (M+H): 290.1
(2)
2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksilnoj kiselini (E22, 19 mg), tionil hlorid (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 sata pod refluksom uz zagrevanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je toluen dodat smeši. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karbonil hlorid (E23) kao bela čvrsta supstanca.
(3)
2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karbonil hloridu (E23) koji je dobijen iznad i 2-amino-5-nitrofenolu (15 mg), 1,4-dioksan (1.5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema, smeša je mešana na 210°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 20% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-((3-fluorofenil)amino)-N-(2-hidroksi-4-nitrofenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid (E24, 11 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 427.3
(4)
2-((3-fluorofenil)amino)-N-(2-hidroksi-4-nitrofenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamidu (E24, 11 mg) i p-toluensulfonska kiselina monohidratu (15 mg), ksilen (1.5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 155°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je prečišćena kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 80% etil acetata u metanolu). Dobijenoj čvrstoj materiji, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, etil acetat je dodat, i čvrsta materija izdvojena filtracijom da se dobije N<2>-(3-fluorofenil)-5-(6-nitrobenzo[d]oksazol-2-il)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (E25) kao žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 409.3
(5)
Rastvoru N<2>-(3-fluorofenil)-5-(6-nitrobenzo[d]oksazol-2-il)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (E25) koji je dobijen iznad u etanolu(1.5 mL) i etil acetata (1.5 mL), tin(II) hlorid (49 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 50 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i je zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata da se dobije 5-(6-aminobenzo[d]oksazol-2-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (E26).
(6)
Korišćenjem 5-(6-aminobenzo[d]oksazol-2-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (E26), (S)-terc-butil (1-((2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oksazol-6-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (E55) je dobijen na isti načinkao i kod Primera 1, (5).
(7)
[0472] Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oksazol-6-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (E55), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oksazol-6-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (6-23)* je dobijen na isti način kao i kod Primera 1, (6) i Primera 1, (8).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 9.00-8.93 (2H, m), 8.79 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.88 (1H, d, J=10.6Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.13 (4H, m), 7.02 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.74 (1H, td, J=7.9, 2.0Hz), 6.45 (1H, d, J=15.2Hz), 5.40-5.26 (1H, m), 3.71-3.61 (2H, m), 3.12 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 3.05 (3H, s), 2.28 (6H, s), 1.88-1.75 (2H, m), 1.46 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, t, J=7.6Hz)
[Primer 35]
[0473]
(1)
Rastvoru 2,4-dihloro-5-jodopirimidina (5.77 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u WO2008/155140A1 i N,N-diizopropiletilaminu (7.86 mL) u tetrahidrofuranu (83 mL), propilamin (3.55 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je eksrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline, water, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije uljani 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amin (F1, 6.44 g).
MS m/z (M+H): 298.3
(2)
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 596 mg) i 3-fluoroanilina (1.11 g) u N-metilpirolidonu (10 mL), (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (2.32 g) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40 do 50°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat dodat reakcionoj smeši. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (F2, 685 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 373.0
Rastvoru N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 2.50 g), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (472 mg) i bakar(I) jodid (256 mg) u N,N-dimetilformamidu (60 mL), trietilamin (4.7 mL) i N-(4-pentinil)ftalimid (2.15 g) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim amonijum hloridom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodati su heksan i etil acetat. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (F3, 1.44 g) kao žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 458.8
(4)
Rastvoru 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-diona (F3, 2.51 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) i etanolu (10 mL), hidrazin monohidrat (5.1 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 10 minuta pod refluksom uz zagrevanje. Reakcionoj smeši, etanol (10 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 20 minuta. Reakcionoj smeši, diizopropil etar je dodat, nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim je vgoda dodata filtratu. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (F4, 1.10 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 328.2
(5)
Rastvoru 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (F4, 91 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (113 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (107 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (75 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), N,N-diizopropiletilamin (194 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata i 20 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 75 do 25% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (S)-terc-butil (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (F5, 103 mg).
MS m/z (M+H): 513.3
(6)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (F5, 103 mg) u 1,4-dioksanu (2 mL), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa etil acetatom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (F6) dihidrohlorid (94 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 413.2
(7)
[0474] Rastvoru 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorid (307 mg) u N,N-dimetilformamidu (9 mL), N-metilmorfolin (682 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, izobutil hloroformat (204 µL) je dodat smeši uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 minuta. Reakcionoj smeši, (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (F6) dihidrohlorid (300 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat (10 kapi) je dodat, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 90% etil acetata u metanolu) da se dobije (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (7-1, 208 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J=11.9, 2.3Hz), 7.26-7.16 (1H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 7.08-7.04 (1H, m), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.67 (1H, dt, J=7.9, 2.3Hz), 6.59-6.48 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.31-6.22 (1H, m), 5.18 (1H, q, J=7.3Hz), 3.55-3.47 (2H, m), 3.49-3.39 (2H, m), 3.10 (2H, d, J=5.9Hz), 2.99 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s), 1.81-1.69 (2H, m), 1.71-1.64 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.01 (3H, t, J=7.9Hz)
[Primer 36]
[0475]
(1)
Rastvoru ciklobutanola (117 µL) u tetrahidrofuranu (2 mL), terc-butoksikalijum (100 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod refluksom uz zagrevanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature (Reakciona smeša A).
Rastvoru 2,4-dihloro-5-jodopirimidina (205 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), reakciona smeša A pomenuta iznad je dodata uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 2-hloro-4-ciklobutoksi-5-jodopirimidin (F7).
MS m/z (M+H): 311.0
(2)
Rastvoru 2-etinilbenzil alkohola (1.00 g), ftalimid (2.20 g) i trifenilfosfin (3.96 g) u tetrahidrofuranu (30 mL), rastvor diizopropil azodikarboksilata (1.9 mol/L) u toluenu (7.9 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 96 do 66% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(2-etinilbenzil)izoindolin-1,3-dion (F8, 1.44 g) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 262.2
(3)
Na isti način kao i kod Primera 35, (3) do (6), (S)-N-(2-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-2-(metilamino)propanamid (F9) dihidrohlorid je dobijen od 2-(2-etinilbenzil)izoindolin-1,3-diona (F8).
MS m/z (M+H): 461.4
(4)
Rastvor (S)-N-(2-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-2-(metilamino)propanamid (F9) dihidrohlorida (50 mg) u metanolu (5 mL) je pripremljen, i hidrogenizacija je izvedena na sobnoj temperaturi i stopa protoka od 1 mL/minut u protočnom reaktoru za hidrogenizaciju postavljenu u 10% paladijum-ugljenik kartridžu. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-(2-(2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etil)benzil)-2-(metilamino)propanamid (F10) dihidrohlorid (43 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 465.4
(5)
Rastvoru 3-vinilanilina (19 µL), N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (F2, 51 mg) i paladijum(II) acetata (3 mg) u acetonitrilu (1.5 mL), trietilamin (68 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je mešana na 80°C tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 50% heksan u etil acetatu) da se dobije (E)-5-(3-aminostiril)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (F11, 14 mg).
MS m/z (M+H): 364.3
(6)
Rastvoru 3,3-dimetil-4-pentin-1-ola (6.3 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u Chemistry A European Journal, 2005, 11, str.308-320, trifenilfosfin (29.4 g), i ftalimid (16.5 g) u tetrahidrofuranu (200 mL), 2.2 mol/L rastvor dietil azodikarboksilata u toluenu (51 mL) je dodat u vidu kapi uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, etil acetat je dodat, nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 2-(3,3-dimetil-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (F12, 7.1 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 242.1
(7)
Rastvoru dietil 2-(2-metil-3-butin-2-il)malonata koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u Chemistry A European Journal, 2005, 11, str.308-320 (3.3 g), N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 868 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (161 mg) i bakar(I) jodida (88 mg) u N,N-dimetilformamidu (15 mL), trietilamin (1.6 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (132 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 40 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim amonijum hloridom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 94 do 64% heksan u etil acetatu) da se dobije dietil 2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-2-metil-3-butin-2-il)malonat (F13, 803 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 471.4
(8)
Dietil 2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-2-metil-3-butin-2-il)malonatu (F13, 400 mg) i natrijum bromidu (437 mg), voda (140 µL) i dimetil sulfoksid (10 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim je korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema, smeša mešana na 190°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 94 do 64% heksan u etil acetatu) da se dobije etil 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentinoat (F14, 64 mg).
MS m/z (M+H): 399.4
(9)
Rastvoru etil 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentinoata (F14, 120 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL), litijum aluminijum hidrid (114 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 minuta, i zatim je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na ledu, i zatim zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši, dodat je etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 28% heksan u etil acetatu) da se dobije 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentin-1-ol (F15, 75 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z (M+H): 357.3
(10)
Rastvoru 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentin-1-ola (F15, 75 mg), ftalimida (93 mg) i trifenilfosfina (165 mg) u tetrahidrofuranu (3.5 mL), 1.9 mol/L rastvora diizopropil azodikarboksilata u toluenu (332 µL) je dodato uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 92 do 52% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (F16, 129 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 486.4
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 46.3 mg) u tetrahidrofuranu (0.5 mL), 9.8 mol/L rastvora metilamina u metanolu (0.5 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim je korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema, smeša mešana na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 40 do 27% heksan u etil acetatu) da se dobije 5-jodo-N<2>-metil-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (F222, 32.4 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 293.1
(12) Korišćenjem 2,4-dihloro-5-jodopirimidina, Intermedijeri (F17) do (F22) i Intermedijeri (F176) do (F186) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 35, (1) ili Primera 36, (1).
[Tabela 59]
[Tabela 60]
(13) Na isti način kao i kod Primera 35, (2) ili Primera 36, (11), Intermedijeri (F23) do (F39), Intermedijeri (F187) do (F234), i Intermedijeri (F327) su dobijeni.
[Tabela 61]
[Tabela 63]
[Tabela 64]
[Tabela 65]
[Tabela 66]
[Tabela 67]
[Tabela 68]
(14) Na isti način kao i kod Primera 35, (3), Intermedijeri (F40) do (F56) i Intermedijeri (F235) do (F241) su dobijeni.
[Tabela 69]
[Tabela 70]
(15) Na isti način kao i kod Primera 35, (4), Intermedijeri (F57) do (F73), Intermedijeri (F242) do (F248), i Intermedijeri (F328) su dobijeni.
[Tabela 72]
[Tabela 73]
[Tabela 74]
(16)
Korišćenjem 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid (F57), terc-butil (2-((5-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)karbamat (F74) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (5).
(17)
Korišćenjem terc-butil (2-((5-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)karbamata (F74), 4-((5-(5-(2-aminoaktamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid (F75) dihidrohlorid je dobijen na isti načinkao i kod Primera 35, (6).
(18)
Mešani rastvor 4-((5-(5-(2-aminoaktamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid (F75) dihidrohlorida (100 mg) u metanolu (60 mL) i sirćetna kiselina (4 mL) je prpremljen, i hidrogenizacija je izvedena na sobnoj temperaturi i stopa protoka od 1 mL/minut u protočnom reaktoru za hidrogenizaciju postavljenu u 10% paladijum-ugljenik kartridžu. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((5-(5-(2-aminoaktamido)pentil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid (F76) dihidrohlorid (90 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 414.3
(19)
Korišćenjem terc-butil ((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamata (F56), 4-((5-(((1S,3R)-3-aminocikloheksil)etinil)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (F77) dihidrohlorid je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (6).
(20) Na isti način kao i kod Primera 35, (5), Intermedijeri (F78) do (F126), Intermedijeri (F249) do (F287), Intermedijeri (F329) i (F330) su dobijeni.
[Tabela 75]
[Tabela 76]
[Tabela 77]
[Tabela 78]
[Tabela 79]
[Tabela 80]
[Tabela 81]
[Tabela 82]
[Tabela 83]
[Tabela 84]
(21) Na isti način kao i kod Primera 35, (6), Intermedijeri (F127) do (F175), Intermedijeri (F288) do (F326), Intermedijeri (F331) i (F332) su dobijeni.
[Tabela 85]
[Tabela 87]
[Tabela 89]
[Tabela 90]
[Tabela 92]
[Tabela 93]
[Primer 37]
[0476] Na isti način kao i kod Primera 35, dobijena su jedinjenja (7-2) do (7-96).
[Tabela 94]
[Tabela 95]
[Tabela 97]
[Tabela 98]
[Tabela 101]
[Tabela 102]
[Tabela 103]
[Tabela 106]
[Tabela 107]
[Tabela 108]
[Tabela 109]
[Tabela 110]
[Tabela 114]
[Primer 38]
[0477]
N-Boc-N-metil-L-alaninu (2.03 g), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridu (3.81 g) i 1-hidroksibenzotriazol monohidratu (2.70 g), N,N-dimetilformamid (20 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi 2 sata. Reakcionoj smeši, N,N-diizopropiletilamin (5.2 mL) i 3-etinilanilin (1.17 g) su dodati na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi 1 sat i 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-etinilfenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (G1, 626 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.04-9.86 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.3Hz), 7.32 (1H, t, J=7.9Hz), 7.15 (1H, d, J=7.9Hz), 4.70-4.30 (1H, m), 4.18 (1H, s), 2.85 (3H, s), 1.46-1.26 (12H, m)
(2)
N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diaminu (F2, 186 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridu (35 mg) i bakar(I) jodidu (19 mg), N,N-dimetilformamid (5 mL), trietilamin (348 µL), i (S)-terc-butil (1-((3-etinilfenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (G1, 166 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 20 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 35% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (S)-terc-butil (1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (G2, 265 mg).
MS m/z (M+H): 547.2
(3)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (G2, 265 mg) u 1,4-dioksanu (4 mL), 4.0 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (4 mL) je dodato na sobnoj tempertauri, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je ponovo kristalisala od mešanog rastvarača etil acetata i metanola da se dobije (S)-N-(3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamid (G3, 105 mg).
MS m/z (M+H): 447.2
(4)
(S)-N-(3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamidu (G3, 67 mg), 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohloridu (50 mg) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridu (58 mg), N,Ndimetilformamid (1.5 mL) i N,N-diizopropiletilamin (105 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 13 sati. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 94% etil acetat u metanolu). Dobijena čvrsta materija je isprana sa vodom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (8-1, 50 mg).<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.84 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J=12.1, 2.1Hz), 7.74 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=8.6Hz), 7.32-7.18 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=9.2Hz), 7.00 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.70 (1H, td, J=8.3, 2.2Hz), 6.44 (1H, d, J=15.2Hz), 5.62 (1H, brs), 5.30 (1H, q, J=7.0Hz), 3.56-3.48 (2H, m), 3.12 (2H, d, J=5.9Hz), 3.03 (3H, s), 2.28 (6H, s), 1.76-1.72 (2H, m), 1.44 (3H, d, J=7.3Hz), 1.04 (3H, t, J=7.6Hz)
(5) Korišćenjem 4-propargilacetatne (4-pentinske kiseline - 4-pentynoic acid), Intermedijeri (G52) do (G54) dobijeni su na isti način kao i kod Primera 38, (1).
[Tabela 115]
[0478] 2-amino-6-etinilpiridinu (G55, 203 mg) koji je sintetisan u skladu sa metodom opisanom u WO2012/052451A N-Boc-N-metil-L-alanin (524 mg), i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (1.31 g), N,N-diizopropiletilamin (1.2 mL) i N,N-dimetilformamid (4.5 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 45°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena na ledu, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati rekacionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije terc-butil (1-((6-etinilpiridin-2-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (G56, 180 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 304.3
[Primer 39]
[0479]
(1)
Rastvoru N-Boc-glicina (129 mg) u tetrahidrofuranu (3.5 mL), izobutil hloroformat (97 µL) i N-metilmorfolin (81 µL) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, 4-jodobenzen-1,2-diamin (200 mg) sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u WO2010/065668A1 je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je sirćetna kiselina (3.5 mL) dodata, i smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati voda i etil acetat reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((6-jodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamat (G4, 216 mg).
MS m/z (M+H): 374.0
(2)
Suspenziji terc-butil ((6-jodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamata (G4, 216 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (40 mg) i bakar(I) jodida (22 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL), trietilamin (243 µL) i trimetilsililacetilen (96 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((6-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamat (G5, 82 mg).
MS m/z (M+H): 344.1
(3)
Terc-butil ((6-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamatu (G5, 82 mg) i kalijum karbonatu (99 mg), metanol (1 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((6-etinil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)karbamat (G6, 62 mg).
MS m/z (M+H): 272.1
(4)
Rastvoru 4-pentinala (631 mg) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u US4877779A1 i terc-butil (2-amino-2-metilpropil)karbamata (328 mg) u metilen hloridu (10 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (921 mg) i sirćetna kiselina (99 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 80% etil acetata u metanolu) da se dobije terc-butil (2-metil-2-((4-pentin-1-il)amino)propil)karbamat (G7, 172 mg).
MS m/z (M+H): 255.5
(5)
Suspenziji terc-butil (2-amino-2-metilpropil)karbamata (1.98 g) i anhidrovanog natrijum sulfata (3.00 g) u toluenu (5 mL), benzaldehid (1.07 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 11 sati pod refluksom pomoću zagrevanja. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (E)-terc-butil (2-(benzilidenamino)-2-metilpropil)karbamat (G8).
MS m/z (M+H): 277.3
(6)
Rastvoru (E)-terc-butil (2-(benzilidenamino)-2-metilpropil)karbamata (G8) koji je dobijen iznad u N,N-dimetilformamidu (20 mL), jodometan (1.96 mL) i natrijum hidrid (60% mas, 1.26 g) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, jodometan (1.00 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (E)-terc-butil (2-(benzilidenamino)-2-metilpropil)(metil)karbamat (G9, 3.17 g).
(7)
Rastvoru (E)-terc-butil (2-(benzilidenamino)-2-metilpropil)(metil)karbamata (G9, 3.17 g) u tetrahidrofuranu (25 mL), 5% vodene limunske kiseline (25 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-amino-2-metilpropil)(metil)karbamat (G10, 506 mg).
MS m/z (M+H): 203.2
(8)
Suspenziji 4-((5-jodo-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (F25, 289 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (53 mg) i bakar(I) jodida (28 mg) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), trietilamin (322 µL), 4-pentin-1-ol (304 mg), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (88 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i voda, i nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim amonijum hloridom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije 4-((5-(5-hidroksi-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (G11, 195 mg).
MS m/z (M+H): 336.3
(9)
Rastvoru 4-((5-(5-hidroksi-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (G11, 124 mg) u metilen hloridu (4 mL), 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (313 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i 10% vodeni natrijum tiosulfat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((5-(5-okso-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (G12, 300 mg).
MS m/z (M+H): 334.3
(10)
Rastvoru 4-((5-(5-okso-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (G12, 300 mg) i terc-butil (2-amino-2-metilpropil)(metil)karbamata (G10, 112 mg) u metilen hloridu (4 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (195 mg) i sirćetna kiselina (21 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 80% etil acetata u metanolu) da se dobije terc-butil (2-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-metilpropil)(metil)karbamat (G13, 80 mg).
MS m/z (M+H): 520.5
(11)
Rastvoru 4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (1.69 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u Journal of the American Chemical Society, 1942, tom 64, str. 1672 u tetrahidrofuranu (20 mL) i terc-butanolu (80 mL), difenilfosfonil azid (2.32 mL) i trietilamin (1.51 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hlorid. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat (G14, 1.38 g).
MS m/z (M+H): 227.2
(12)
Suspenziji terc-butil (4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il)karbamata (G14, 210 mg) i kobalt(II) hlorida (241 mg) u metanolu (9 mL), natrijum borohidrid (175 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, kobalt(II) hlorid (241 mg) i natrijum borohidrid (175 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i 1.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat (G15, 195 mg).
(13)
Suspenziji terc-butil (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamata (G15, 195 mg) i natrijum karbonata (449 mg) u acetonu (5 mL) i vodi (2 mL), benziloksikarbonil hlorid (241 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hlorid su dodati. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (4-(((benziloksikarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamat (G16, 141 mg). MS m/z (M+H): 365.3
(14)
Rastvoru terc-butil (4-(((benziloksikarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamata (G16, 141 mg) u metilen hloridu (2 mL), trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i zatim su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat dodati ostatku. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije benzil ((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)karbamat (G17, 106 mg).
MS m/z (M+H): 265.2
Rastvoru benzil ((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)karbamata (G17, 106 mg) i 4-pentinala (34 mg) u metilen hloridu (4 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (205 mg) i sirćetna kiselina (22 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije benzil ((4-((4-pentin-1-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)karbamat (G18, 74 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (5H, m), 5.10 (2H, s), 3.73-3.64 (4H, m), 3.22 (2H, d), 2.59 (2H, dt), 2.31 (2H, dt), 2.17 (1H, d), 1.69-1.45 (6H, m)
(16)
Rastvoru metil 2-cijano-4-metoksi-2-(2-metoksietil)butanoata (1.13 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom opisanom u European Journal of Organic Chemistry, 2005, tom 20, str. 4313-4321 u tetrahidrofuranu (10 mL), 1.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid (20 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 7 sati. Reakcionoj smeši, dodati su heksan i terc-butil metil etar. Vodeni sloj je odvojen, i dodati su etil acetat i 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-cijano-4-metoksi-2-(2-metoksietil)buterna kiselina(G19, 957 mg).
(17)
Rastvoru 2-cijano-4-metoksi-2-(2-metoksietil)buterne kiseline (G19, 957 mg) u tetrahidrofuranu (8 mL) i terc-butanolu (32 mL), difenilfosfonil azid (1.63 mL) i trietilamin (1.00 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijenom ostatku, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hlorid su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (3-cijano-1,5-dimetoksipentan-3-il)karbamat (G20, 519 mg).
MS m/z (M+H): 273.3
(18)
Suspenziji terc-butil (3-cijano-1,5-dimetoksipentan-3-il)karbamata (G20, 192 mg) i kobalt(II) hlorida (183 mg) u metanolu (7 mL), natrijum borohidrid (134 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i 1.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (3-(aminometil)-1,5-dimetoksipentan-3-il)karbamat (G21, 275 mg).
(19)
Suspenziji terc-butil (3-(aminometil)-1,5-dimetoksipentan-3-il)karbamata (G21, 275 mg) i natrijum hidrogenkarbonata (400 mg) u 1,4-dioksanu (4 mL) i vodi (4 mL), 9-fluorenilmetil sukcinimidil karbonat (261 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hlorid. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije (9H-fluoren-9-il)metil terc-butil (4-metoksi-2-(2-metoksietil)butan-1,2-diil)dikarbamat (G22, 269 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.40 (2H, t), 7.31 (2H, t), 4.41-4.35 (2H, m), 4.24 (1H, t), 3.52-3.42 (4H, m), 3.33-3.29 (4H, m), 2.17 (6H, s), 1.43 (9H, s) (20)
Rastvoru (9H-fluoren-9-il)metil terc-butil (4-metoksi-2-(2-metoksietil)butan-1,2-diil)dikarbamata (G22, 269 mg) u metilen hloridu (2 mL), trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i zatim su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat dodati ostatku. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (9H-fluoren-9-il)metil (2-amino-4-metoksi-2-(2-metoksietil)butil)karbamat (G23, 186 mg).
MS m/z (M+H): 399.4
(21)
Rastvoru (9H-fluoren-9-il)metil (2-amino-4-metoksi-2-(2-metoksietil)butil)karbamata (G23, 186 mg) i 4-pentinala (42 mg) u metilen hloridu (5 mL), natrijum triacetoksiborohidrid (247 mg) i sirćetna kiselina(26 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 60 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije (9H-fluoren-9-il)metil (4-metoksi-2-(2-metoksietil)-2-((4-pentin-1-il)amino)butil)karbamat (G24, 102 mg).
MS m/z (M+H): 465.4
(22)
Rastvor (S)-4-((5-((3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (G25, 47 mg) koji je sintetisan na isti način kao i kod Primera 38, (1) do (3) u smeši sirćetne kiseline (2.5 mL) i metanola (80 mL) je pripremljen, i hidrogenizacija je izvedena na sobnoj temperaturi i stopi protoka od 1 mL/minut u protočnom reaktoru za hidrogenizaciju postavljenog sa 10% paladijum-ugljenik kartridžom. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-4-((5-(3-(2-(metilamino)propanamido)fenetil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid (G26, 38 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 476.2
(23)
Rastvoru 3-etinilanilina (100 mg) i N-Boc-2-aminoacetaldehida (407 mg) u etil acetatu (5 mL) i metilen hloridu (5 mL), sirćetna kiselina (2 kapi) i natrijum triacetoksiborohidrid (543 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su N-Boc-2-aminoacetaldehid (200 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (200 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 75% heksan/25% etil acetat) da se dobije terc-butil (2-((3-etinilfenil)amino)etil)karbamat (G27).
MS m/z (M+H): 261.1
(24)
Korišćenjem 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1), 5-jodo-N<4>-propil-N<2>-(2-(piridin-4-il)etil)pirimidin-2,4-diamin (G28) je dobijen na isti način kao i kod Primera 36, (11).
(25) Na isti način kao i kod Primera 38, (2), Intermedijeri (G29) do (G37) i Intermedijeri (G57) do (G64) su dobijeni.
[Tabela 116]
[Tabela 117]
(26) Na isti način kao i kod Primera 38, (3), Intermedijeri (G38) do (G47), Intermedijeri (G65) do (G72) i Intermedijeri (G74) su dobijeni.
[Tabela 118]
(27)
Korišćenjem N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (F2), 5-((5-amino-2-fluorofenil)etinil)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (G48) je dobijen na isti način kao i kod Primera 38, (2).
(28)
Korišćenjem 5-((5-amino-2-fluorofenil)etinil)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (G48), (S)-terc-butil (1-((4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (G49) je dobijen na isti način kao i kod Primera 1, (5).
(29)
Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (G49), (S)-N-(4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamid (G50) je dobijen na isti način kao i kod Primera 38, (3).
(30)
Korišćenjem (S)-N-(4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G50), (S)-N-(4-fluoro-3-(2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etil)fenil)-2-(metilamino)propanamid (G51) je dobijen na isti način kao i kod Primera 36, (4) ili Primera 38, (22).
[Primer 40]
(1) Na isti način kao i kod Primera 1, (7), Primera 1, (8) ili Primera 35, (7), jedinjenja (8-2) do (8-23) su dobijena.
[Tabela 120]
[Tabela 121]
[Tabela 122]
[Tabela 123]
[Tabela 124]
[Primer 41]
[0482]
(1)
Rastvoru 2,4-dihloro-5-jodopirimidina (5.00 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u WO2008/155140A1 u tetrahidrofuranu (50 mL), N,N-diizopropiletilamin (3.49 mL) i pirolidin (1.65 mL) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, dodata je 1.0 mol/L vodena hlorovodonična kiselina. Čvrsta materija preuzeta je filtracijom, isprana sa vodom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-hloro-5-jodo-4-(pirolidin-1-il)pirimidin (H1, 4.49 g).
MS m/z (M+H): 310.1
(2)
Suspenziji bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (1.02 g) i bakar(I) jodida (558 mg) u N,N-dimetilformamidu (90 mL), trietilamin (10.2 mL), 2-hloro-5-jodo-4-(pirolidin-1-il)pirimidin (H1, 4.49 g), i N-(4-pentinil)ftalimid (4.65 g) dodati su na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda. Čvrsta materija je preuzeta filtracijom, isprana sa vodom, zatim osušena pod sniženim pritiskom, i prečišćena kolonskom silika gel hromatografijom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa etil acetatom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(5-(2-hloro-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (H2, 3.66 g). MS m/z (M+H): 395.2
(3)
Rastvoru tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (835 mg) i 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksantena (1.06 g) u 1,4-dioksanu (125 mL), 2-(5-(2-hloro-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (H2, 3.60 g), 4-aminobenzonitril (2.69 g) i cezijum karbonat (8.90 g) dodati su na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 90°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, dodata je voda. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, i isprana sa vodom da se dobije 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (H3).
MS m/z (M+H): 477.3
(4)
Rastvoru 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (H3) koje je dobijen iznad u tetrahidrofuranu (80 mL) i etanola (80 mL), hidrazin monohidrat (16 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 98 do 85% etil acetat u metanolu) da se dobije 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (H4, 2.64 g).
MS m/z (M+H): 347.3
(5)
Rastvoru 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (H4, 2.64 g), N-Boc-N-metil-L-alanina (3.10 g), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (2.92 g) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (2.06 g) u N,N-dimetilformamidu (40 mL), N,N-diizopropiletilamin (3.98 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijenom ostatku, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 30 do 5% heksan u etil acetat). Dobijena čvrsta materija isprana je sa mešanim rastvaračem etil acetata i heksana, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (H5, 2.39 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 532.5
(6)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (H5, 2.39 g) u 1,4-dioksanu (40 mL), 4.0 mol/L rastvora hloovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (20 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa etil acetatom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-(5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (H6) dihidrohlorid (2.36 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M-H): 430.4
(7)
[0483] Rastvoru (S)-N-(5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (H6) dihidrohlorida (252 mg) i 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorida (331 mg) u N,N-dimetilformamidu (8 mL), N-metilmorfolin (660 µL) i izobutil hloroformat dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodat je zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat (5 kapi), i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 90% etil acetata u metanolu). Dobijena čvrsta materija je isprana sa mešanim rastvaračem etil acetata i heksana, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (9-1, 132 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (1H, s), 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.57 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.84 (4H, brs), 3.42-3.26 (2H, m), 3.10 (2H, d, J=5.9Hz), 2.99 (3H, s), 2.40 (2H, t, J=6.9Hz), 2.27 (6H, s), 2.00-1.94 (4H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6Hz)
[Primer 42]
[0484]
(1)
Korišćenjem N-metil-propilamina i metil 4-aminobenzoata, metil 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzoat (H7) je dobijen na isti način kao i kod Primera 41. MS m/z (M+H): 512.4
(2)
Rastvoru metil 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzoata (H7, 634 mg) u tetrahidrofuranu (6.2 mL), 2.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida (3.1 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline dodato reakcionoj smeši sve dok smeša nije postala kisela. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-((5-(2-((4-karboksifenil)amino)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamoil)benzoeva kiselina (H8, 526 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 516.4
(3)
Rastvoru 2-((5-(2-((4-karboksifenil)amino)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamoil)benzoeve kiseline (H8, 200 mg) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (297 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (210 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, N,N-diizopropiletilamin (541 µL) i ciklopropilamin (215 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodata je voda. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca (218 mg).
Rastvoru bele čvrste supstance (218 mg) koja je dobijena iznad u etanolu (3 mL) i tetrahidrofurana (3 mL), hidrazin monohidrat (0.5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata pod refluksom uz zagrevanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim je dodata voda. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 88% etil acetata u metanolu) da se dobije 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-ciklopropilbenzamid (H9, 112 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 407.4
(4)
Korišćenjem metilamina, 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-metilbenzamid (H10) je dobijen na isti način kao i kod Primera 42, (3).
(5) Korišćenjem 2,4-dihloro-5-jodopirimidin, Intermedijeri (H11) do (H14) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 41, (1).
[Tabela 125]
(6) Na isti način kao i kod Primera 41, (2), Intermedijeri (H15) do (H23) i Intermedijeri (H125) su dobijeni.
[Tabela 126]
(7) Na isti način kao i kod Primera 41, (3), Intermedijeri (H25) do (H47) i Intermedijeri (H126) do (H130) su dobijeni.
[Tabela 127]
[Tabela 129]
[Tabela 130]
(8) Na isti način kao i kod Primera 41, (4), Intermedijeri (H48) do (H70) i Intermedijeri (H131) do (H135) su dobijeni.
[Tabela 131]
[Tabela 132]
[Tabela 133]
(9) Na isti način kao i kod Primera 41, (5), Intermedijeri (H71) do (H97) i Intermedijeri (H136) do (H146) su dobijeni.
[Tabela 135]
[Tabela 136]
[Tabela 137]
[Tabela 138]
(10) Na isti način kao i kod Primera 41, (6), Intermedijeri (H98) do (H124) i Intermedijeri (H147) do (H157) su dobijeni.
[Tabela 139]
[Tabela 140]
[Tabela 141]
[Tabela 142]
[Primer 43]
[0485] Na isti način kao i kod Primera 41, jedinjenja (9-2) do (9-40) su dobijena.
[Tabela 143]
[Tabela 144]
[Tabela 145]
[Tabela 146]
[Tabela 147]
[Tabela 149]
[Tabela 151]
[Primer 44]
[0486]
(1)
Rastvoru benzil alkohola (10.4 mL) u tetrahidrofuranu (100 mL), terc-butoksikalijum (6.2 g) je dodat pod atmosferom azota uz hlađenje ledom, i smeša je mešana tokom 40 minuta pod refluksom uz pomoć zagrevanja (Reakciona smeša A).
Rastvoru 2,4-dihloro-5-jodopirimidina (13.7 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u WO2008/155140A1 u N,N-dimetilformamidu (100 mL), reakciona smeša A pomenuta iznad je dodata u vidu kapi na temperaturi ispod 10°C, i smeša je mešana tokom 2 sata uz hlađenje ledom. Reakcionoj smeši, dodata je voda (800 mL). Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim je ponovo kristalisala od acetonitrila, i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(benziloksi)-2-hloro-5-jodopirimidin (J1, 10.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 347.0
(2)
Rastvoru 4-(benziloksi)-2-hloro-5-jodopirimidina (J1, 158 mg) u N-metilpirolidonu (2.5 mL), 3-fluoroanilin (66 µL) i (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (159 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata, i zatim je mešana na 80°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 4-(benziloksi)-N-(3-fluorofenil)-5-jodopirimidin-2-amin (J2, 60 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 422.0
(3)
Rastvoru 4-(benziloksi)-N-(3-fluorofenil)-5-jodopirimidin-2-amina (J2, 60 mg) i N-(4-pentinil)ftalimida (76 mg) u N,N-dimetilformamidu (500 µL), trietilamin (98 µL), bakar(I) jodid (14 mg) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (10 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 2-(5-(4-(benziloksi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (J3, 69 mg) kao bledo zelena čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 507.2
(4)
2-(5-(4-(benziloksi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dionu (J3, 69 mg), trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i zatim su etil acetat i voda dodati smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa diizopropil etrom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-hidroksipirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (J4, 62 mg) kao bledo roze čvrsta supstanca. MS m/z (M+H): 417.1
(5)
2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-hidroksipirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dionu (J4, 36 mg), fosfor oksihlorid (1 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 45 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je sipana u led, i zatim je etil acetat dodat smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa diizopropil etrom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(5-(4-hloro-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (J5, 21 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 435.1
(6)
Rastvoru 2-(5-(4-hloro-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-diona (J5, 124 mg) u 1,4-dioksanu (2 mL), trietilamin (119 µL) i 3-metoksipropilamin (88 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći na 50°C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (J6, 90 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 488.2
(7)
Rastvoru 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-diona (J6, 90 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL) i etanolu (0.5 mL), hidrazin monohidrat (100 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata pod refluksom uz zagrevanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim je 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline dodato reakcionoj smeši dok smeša nije postala kisela. Vodeni sloj je odvojen, 3.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida je dodato dok smeša nije postala bazna, i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-(3-metoksipropil)pirimidin-2,4-diamin (J7, 55 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 358.2
(8)
Rastvoru 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-(3-metoksipropil)pirimidin-2,4-diamina (J7, 55 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (63 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (59 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (42 mg) u N,N-dimetilformamidu (700 µL), N,N-diizopropiletilamin (108 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (J8, 84 mg).
MS m/z (M+H): 543.1
(9)
(S)-terc-butil (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamatu (J8, 81 mg), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (1 mL) dodat je na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa diizopropil etrom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (J9) dihidrohlorid (55 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 443.3
(10)
Rastvoru 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorida (61 mg) u N,N-dimetilformamidu (0.5 mL), N-metilmorfolin (135 µL) i izobutil hloroformat (40 µL) dodati su pri hlađenju ledom, zatim (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (J9) dihidrohlorid (55 mg) je dalje dodat, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat (10 kapi) je dodat, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (10-1, 45 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, dt, J=12.1, 2.1Hz), 7.26-7.15 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz)), 7.05 (1H, s), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.67 (1H, dt, J=8.1, 2.1Hz), 6.60-6.50 (1H, m), 6.50-6.36 (2H, m), 5.18 (1H, q, J=7.3Hz), 3.64 (2H, q, J=6.4Hz), 3.53 (2H, t, J=6.3Hz), 3.42 (2H, q, J=6.4Hz), 3.35 (3H, s), 3.10 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 2.99 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26 (6H, s), 2.01-1.93 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz)
[Primer 45]
[0487]
(1)
Rastvoru 4-(benziloksi)-2-hloro-5-jodopirimidina (J1, 2.02 g) i 4-aminobenzamida (3.97 g) u N-metilpirolidonu (20 mL), (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (6.76 g) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 9 sati. Reakciona smeša je ohlađena na ledu, i zatim je sipana u zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa mešanim rastvaračem etil acetata i metanola, osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((4-(benziloksi)-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzamid (J10, 3.05 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 447.2
(2)
4-((4-(benziloksi)-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzamidu (J10, 2.84 g), trifluorosirćetna kiselina (25 mL) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40 do 50°C tokom 8 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa mešanim diizopropil etrom i hloroformom, i zatim j osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((4-hidroksi-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzamid (J11, 1.35 g) kao bledo braon čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 357.1
(3)
4-((4-hidroksi-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzamidu (J11, 1.35 g), fosfor oksihlorid (14 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 90°C tokom 1 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je sipana u led, i zatim je etil acetat dodat smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa mešanim rastvaračem diizopropil etra i hloroforma, i zatim je osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((4-hloro-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzonitril (J12, 764 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 357.0
(4)
Rastvoru 4-((4-hloro-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 53 mg) i N-(4-pentinil)ftalimida (47 mg) u N,N-dimetilformamidu (1 mL), trietilamin (103 µL), bakar(I) jodid (14 mg), i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (10 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa hloroformom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((4-hloro-5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (J13, 44 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 442.2
(5)
Rastvoru 4-((4-hloro-5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J13, 41 mg) u 1,4-dioksanu (1.5 mL), 4-fluoroanilin (79 µL) i trietilamin (115 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 95°C tokom 2 sata u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa mešanim rastvaračem hloroforma i metanola, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (J14, 32 mg) kao bledo zelena čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 517.3
(6)
Na isti način kao i kod Primera 44, (7) do (10), (S,E)-N-(1--((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (10-2) je dobijen od 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (J14).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (2H, dd, J=8.6, 4.6Hz), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.45 (1H, brs), 7.07 (2H, t, J=8.6Hz), 6.93 (1H, dt, J=15.0, 6.1Hz), 6.67-6.57 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=15.0, 1.3Hz), 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.54-3.49 (2H, m), 3.10 (2H, dd, J=5.9, 1.3Hz), 2.95 (3H, s), 2.54-2.43 (2H, m), 2.27 (6H, s), 1.81-1.68 (2H, m), 1.32 (3H, d, J=7.0Hz)
(7)
Rastvoru 4-((4-hloro-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 25 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), N,N-diizopropiletilamin (37 µL) i 2.0 mol/L rastvora metilamina u tetrahidrofuranu (105 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Reakcionoj smeši, dodata je voda (5 mL). Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim sušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((5-jodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (F224, 27 mg).
(8)
Korišćenjem 4-((5-jodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (F224) i (S)-terc-butil metil(1-okso-1-(4-pentin-1-ilamino)propan-2-il)karbamata (U4), (S)-terc-butil (1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (J17) je dobijen na isti način kao i kod Primera 38, (2).
MS m/z (M+H): 492.4
(9) Korišćenjem Intermedijera (J12), Intermedijeri (J18) do (J23) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 45, (7).
[Tabela 152]
(10) Korišćenjem Intermedijera (J18) do (J23), Intermedijeri (J24) do (J29) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 45, (8).
[Tabela 153]
(11) Korišćenjem 4-(benziloksi)-2-hloro-5-jodopirimidina (11), Intermedijeri (J30) do (J33) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 45, (1) do (3).
[Tabela 154]
(12) Korišćenjem Intermedijera (J30) do (J33), Intermedijeri (J34) do (J39) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 45, (8).
[Tabela 155]
(13) Korišćenjem Intermedijera (J34) do (J39), Intermedijeri (J40) do (J63) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 45, (7).
[Tabela 156]
[Tabela 158]
Korišćenjem 4-((4-hloro-5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J13), 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((3-hidroksipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (J15) je dobijen na isti način kao i kod Primera 45, (5).
MS m/z (M+H): 481.3
(2)
[0489] Suspenziji 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((3-hidroksipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J15, 51 mg) u metilen hloridu (1 mL), bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluorid (188 µL) je dodat pri hlađenju ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, voda i etil acetat su dodati. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sukcesivno sa vodom i etil acetatom, i zatim osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 4-((4-(azetidin-1-il)-5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (J16, 48 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 463.3
[Primer 47]
[0490] Na isti način kao i kod Primera 44 i Primera 45, dobijena su jedinjenja (10-3) do (10-75).
[Tabela 159]
[Tabela 161]
[Tabela 162]
[Tabela 163]
[Tabela 165]
[Tabela 166]
[Tabela 167]
[Tabela 170]
[Tabela 171]
[Tabela 172]
[Primer 48]
[0491]
(1)
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 1.45 g), N-(4-pentinil)ftalimida (2.08 g), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (171 mg) i bakar(I) jodida (47 mg) u N,N-dimetilformamidu (15 mL), trietilamin (3.4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata i 15 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su voda i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (K1, 2.00 g).
(2)
Rastvoru 2-(5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-diona (K1, 2.0 g) u etanolu (15 mL) i tetrahidrofuranu (15 mL), hidrazin monohidrat (2.6 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na ledu, i zatim je neutralizovana dodavanjem 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i zatim su voda i etil acetat dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95 do 93% etil acetata u metanolu) da se dobije uljani 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-2-hloro-N-propilpirimidin-4-amin (K2, 510 mg).
MS m/z (M+H): 253.1
(3)
Rastvoru 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-2-hloro-N-propilpirimidin-4-amina (K2, 510 mg), N-Boc-N-metil-L-alanin (493 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.16 g) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (930 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), N,N-diizopropiletilamin (690 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-(2-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (K3, 380 mg).
MS m/z (M+H): 537.3
(4)
(S)-terc-butil (1-((5-(2-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamatu (K3, 50 mg), 2.0 mol/L rastvor metilamina u tetrahidrofuranu (1 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim je smeša mešana na 50°C tokom 5 sati korišćenjem mikrotalasni reakcioni sistem. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 40 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (S)-terc-butil metil(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamat (K4, 35 mg).
MS m/z (M+H): 433.3
(5)
Rastvoru (S)-terc-butil metil(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamata (K4, 35 mg) u 1,4-dioksanu (1 mL), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (1 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-2-(metilamino)-N-(5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)propanamid (K5) dihidrohlorid.
(6)
[0492] Rastvoru 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorida (67 mg) i N-metilmorfolina (90 µL) u N,N-dimetilformamidu (1 mL), izobutil hloroformat (43 µL) je dodat uz hlađenje ledom, rastvor dihidrohlorid (S)-2-(metilamino)-N-(5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)propanamida (K5) dobijen iznad u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dalje dodat smeši, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 99 do 96% etil acetata u metanolu) da se dobije uljani (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid (11-1, 9 mg).
<1>H-NMR (CDCL3) δ: 7.86 (1H, s), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 6.1Hz), 6.50 (1H, brs), 6.41 (1H, d, J=15.2Hz), 5.90 (1H, brs), 5.18 (1H, q, J=7.3Hz), 5.04 (1H, brs), 3.47-3.37 (4H, m), 3.10 (2H, d, J=6.1Hz), 2.98-2.94 (6H, m), 2.42 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s), 1.78-1.59 (4H, m), 1.35 (3H, d, J=7.3Hz), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 49]
(1) Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((5-(2-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (K3), Intermedijeri (K6) do (K13), (K22) i (K23) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 48, (4).
[Tabela 173]
(2) Na isti način kao i kod Primera 48, (5), Intermedijeri (K14) do (K21), (K24) i (K25) su dobijeni.
[Tabela 174]
[Tabela 176]
[Primer 50]
[0494]
(1)
Rastvoru 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-2-hloro-N-propilpirimidin-4-amina (K2, 505 mg) i N-Boc-N-metil-L-alanina (270 mg) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (635 mg) i N,N-diizopropiletilamin (378 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum karbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 50% heksan/50% etil acetat) da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (L1, 660 mg).
MS m/z (M+H): 438.3
(2)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (L1, 57 mg) i (1S)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline (150 mg) u N-metilpirolidonu (1 mL), anilin (60 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 50 do 25% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (S)-terc-butil metil(1-okso-1-((5-(2-(fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)karbamat (L2, 52 mg).
(3)
Korišćenjem (S)-terc-butil metil(1-okso-1-((5-(2-(fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)karbamata (L2), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-okso-1-((5-(2-(fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)-2-butenamid (12-1) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7).
<1>H-NMR (CDCL3) δ: 7.95 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=7.3Hz), 7.34-7.27 (2H, m), 7.01-6.80 (2H, m), 6.63 (1H, t, J=5.6Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.18 (1H, t, J=5.6Hz), 5.19 (1H, q, J=6.6Hz), 3.53-3.40 (4H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.72 (1H, brs), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26 (6H, s), 1.79-1.65 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz) (4)
Rastvoru (S)-terc-butil (1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (L1, 910 mg) u 1,4-dioksanu (10 mL), 4.0 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (7 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-(5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (L3) hidrohlorid.
MS m/z (M+H): 338.2
(5)
Rastvoru 4-dimetilaminokrotonska kiselina hidrohlorida (1.0 g) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), N-metilmorfolin (2.3 mL) i izobutil hloroformat (0.8 mL) dodati su uz hlađenje ledom, rastvor (S)-N-(5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamid (L3) hidrohlorida koji je dobijen iznad u N,N-dimetilformamidu je dalje dodat, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 90% etil acetata u metanolu) da se dobije (S,E)-N-(1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (L4, 610 mg).
MS m/z (M+H): 449.4
(6)
[0495] Rastvoru (S,E)-N-(1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (L4, 20 mg) i 3-hloroanilina (28 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL), (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (52 mg) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je dodat dietilamin sve dok smeša nije postala bazna. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-hlorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (12-2, 4 mg).<1>H-NMR (CDCL3) δ: 8.03 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.24-7.21 (1H, m), 7.02-6.97 (3H, m), 6.52-6.44 (2H, m), 6.28 (1H, brs), 5.21-5.18 (1H, m), 3.50-3.47 (4H, m), 3.13 (3H, d, J=7.9Hz), 2.99 (3H, s), 2.46-2.42 (2H, m), 2.27 (6H, s), 1.74-1.66 (4H, m), 1.39-1.35 (3H, m), 1.01
(3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 51]
[0496]
(1) Korišćenjem (S)-terc-butil (1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (L1), jedinjenja (12-3) do (12-12) dobijena su na isti način kao i kod Primera 50.
[Tabela 177]
[Tabela 178]
[Tabela 179]
[Primer 52]
[0497]
(1)
Rastvoru 4-(2-hloro-5-jodopirimidin-4-il)morfolina (H11, 300 mg), (S)-terc-butil (1-((3-etinilfenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (G1, 558 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (32 mg) i bakar(I) jodida (9 mg) u N,N-dimetilformamidu (5 mL), trietilamin (640 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 85 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3((2-hloro-4-morfolinopirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (L5, 437 mg).
(2)
(S)-terc-butil (1-((3-((2-hloro-4-morfolinopirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamatu (L5, 437 mg), 4-(2-aminoetil)piridinu (214 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (80 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksantenu (101 mg) i cezijum karbonatu (856 mg), 1,4-dioksan (10 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je nerastvorljiva materija uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95% etil acetat/5% metanol) da se dobije (S)-terc-butil metil(1-((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamat (L6, 104 mg).
(3)
Korišćenjem (S)-terc-butil metil(1-((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamata (L6), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid (12-13) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 8.40 (2H, d, J=5.9Hz), 8.00 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=7.3Hz), 7.30-7.24 (3H, m), 7.11 (1H, d, J=7.3Hz), 6.87-6.70 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=15.2Hz), 5.16 (1H, q, J=6.6Hz), 3.94 (4H, t, J=4.3Hz), 3.76 (4H, t, J=4.3Hz), 3.62 (2H, t, J=6.9Hz), 3.15 (5H, m), 2.93 (3H, t, J=6.9Hz), 2.27 (6H, s), 1.46 (3H, d, J=6.6Hz)
(4)
[0498] Korišćenjem 2-hloro-5-jodo-4-(N-metil-N-propilamino)pirimidina (H12), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((3-((4-(metil(propil)amino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid (12-14) je dobijen na isti način kao i kod Primera 52, (1) do (3).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 8.40 (2H, d, J=5.9Hz), 7.93 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32-7.25 (3H, m), 7.14 (1H, d, J=7.9Hz), 6.87-6.72 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=15.2Hz), 5.16 (1H, q, J=7.3Hz), 3.81 (2H, t, J=7.6Hz), 3.63 (2H, t, J=7.3Hz), 3.30 (3H, s), 3.19-3.15 (5H, m), 2.95 (2H, t, J=6.9Hz), 2.28 (6H, s), 1.79-1.67 (2H, m), 1.47 (3H, d, J=7.3Hz), 0.91 (3H, t, J=7.6Hz)
[Primer 53]
[0499]
(1)
(S,E)-N-(1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamidu (L4, 30 mg), 4-(2-aminoetil)morfolinu (18 µL), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (6.1 mg), 4,5'bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksantenu (7.7 mg) i cezijum karbonatu (65 mg), 1,4-dioksan (2 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim je smeša mešana na 150°C tokom 30 minuta korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je nerastvorljiva materija uklonjena filtracijom, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95% etil acetat/5% metanol) da se dobije uljani (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-morfolinoetil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid (12-15, 2.9 mg).
<1>H-NMR (CDCL3) δ: 7.92 (1H, s), 6.98 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.43 (2H, d, J=15.2Hz), 6.15 (1H, brs), 5.75 (1H, brs), 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.70 (4H, t, J=4.6Hz), 3.47-3.36 (4H, m), 3.14 (6H, s), 3.00-2.95 (5H, m), 2.73 (2H, t, J=5.9Hz), 2.52-2.43 (8H, m), 1.76-1.60 (4H, m), 1.33 (3H, d, J=7.0Hz), 0.96 (3H, t, J=7.6Hz)
(2) Na isti način kao i kod Primera 53, (1), Jedinjenja (12-16) do (12-19) su dobijena.
[Tabela 180]
[Primer 54]
[0500]
(1)
Rastvoru (1R<*>,3S<*>)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksankarboksilne kiseline (M1, 3.00 g) kao racemat koji je sintetisan u skladu sa motodom koja je opisana u Chemistry A European Journal, 2005, 11, str. 6543-6551 u metilen hloridu (30 mL), karbonildiimidazol (2.60 g) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi za 10 minuta. Reakcionoj smeši, N,N-diizopropiletilamin (2.72 mL) i metoksiamin hidrohlorid (1.56 g) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
Reakcionoj smeši, dodati su 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline i metilen hlorid. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije uljani terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-(metoksi(metil)karbamoil)cikloheksil)karbamat (M2, 3.60 g).
MS m/z (M+H): 287.0
(2)
Rastvoru terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-(metoksi(metil)karbamoil)cikloheksil)karbamata (M2, 200 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL), litijum aluminijum hidrid (80 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum sulfat je dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom.
Rastvoru ostatka koji je dobijen iznad i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonatu (126 µL) u metanolu (6.5 mL), kalijum karbonat (193 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 35 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni amonijum hlorid i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 96 do 80% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-etinilcikloheksil)karbamat (M3, 119 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 224.2
(3)
Rastvoru N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 100 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (19 mg) i bakar(I) jodida (10 mg) u N,N-dimetilformamidu (2.7 mL), trietilamin (188 µL) i terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-etinilcikloheksil)karbamat (M3, 90 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi 1 sat i 45 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim amonijum hloridom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 94 do 60% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamat (M4, 130 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 468.4
(4)
Rastvoru terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamata (M4, 130 mg) u 1,4-dioksanu (3 mL), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sat i 30 minuta. Reakcionoj smeši, 1,4-dioksan (2 mL) i 4.0 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (2 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(((1R<*>,3S<*>)-3-aminocikloheksil)etinil)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (M5) dihidrohlorid.
MS m/z (M+H): 368.3
Rastvoru 5-(((1R<*>,3S<*>)-3-aminocikloheksil)etinil)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (M5) dihidrohlorida koji je dobijen iznad, N-Boc-N-metil-L-alanina (114 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (107 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (76 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), N,N-diizopropiletilamin (286 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 20% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((S)-1-((1S<*>,3R<*>)-(3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (M6, 113 mg).
MS m/z (M+H): 553.5
(6)
Rastvoru terc-butil ((S)-1-((1S<*>,3R<*>)-(3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (M6, 113 mg) u 1,4-dioksanu (2 mL), 4.0 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i 45 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijenom ostatku, dodat je etil acetat. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, i zatim su dodati etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-((1S<*>,3R<*>)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamid (M7, 27 mg).
MS m/z (M+H): 453.4
(7)
Korišćenjem aparata za prečišćavanje superkritičnom fluidnom hromatografijom (kolona, CHIRALPAKIA), stereoizomeri (S)-N-((1S<*>,3R<*>)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamida (M7, 27 mg) su odvojeni da se dobije (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamid (M8, 13.2 mg) i (S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamid (M9, 11.6 mg).
MS m/z (M+H): 453.4
(8)
Na isti način kao i kod Primera 35, (7), (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (13-1) je dobijen od (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamida (M8).
<1>H-NMR (CDCL3) δ: 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, dt, J=11.8, 2.0Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.9, 6.6Hz), 7.11-7.03 (2H, m), 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.68 (1H, dt, J=8.3, 2.2Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.28 (1H, d, J=8.6Hz), 5.51-5.43 (1H, m), 5.15 (1H, q, J=7.0Hz), 3.74-3.72 (1H, m), 3.52-3.44 (3H, m), 3.11 (3H, d, J=5.9Hz), 2.98 (4H, s), 2.68-2.56 (1H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.88-1.78 (1H, m), 1.80-1.61 (2H, m), 1.43-1.20 (2H, m), 1.33 (3H, d, J=7.0Hz), 1.02 (3H, t, J=7.6Hz)
(9)
[0501] Na isti način kao i kod Primera 35, (7), (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1R,3S)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (13-2) je dobijen od (S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamida (M9).<1>H-NMR (CDCL3) δ: 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, dt, J=11.9, 2.0Hz), 7.27-7.16 (1H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 7.12-7.05 (1H, m), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.68 (1H, dt, J=8.3, 2.2Hz), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.30-6.23 (1H, m), 5.48 (1H, t, J=5.6Hz), 5.17 (1H, q, J=7.0Hz), 3.79-3.69 (1H, m), 3.52-3.43 (2H, m), 3.12 (2H, d, J=5.9Hz), 2.97 (3H, s), 2.67-2.55 (1H, m), 2.31-2.19 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.06-1.83 (4H, m), 1.76-1.64 (2H, m), 1.43-1.10 (4H, m), 1.33 (2H, d, J=7.3Hz), 1.02 (3H, t, J=8.0Hz)
[Primer 55]
[0502]
(1)
Rastvoru (1S<*>,3S<*>)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklobutankarboksilne kiseline (M10, 500 mg) u metilen hloridu (5 mL), karbonildiimidazol (490 mg), N,N-diizopropiletilamin (510µL) i metoksiamin hidrohlorid (293 mg) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, 1.0 mol/L dodati su vodena hlorovodonična kiselina i metilen hlorid. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil ((1S<*>,3S<*>)-3-(metoksi(metil)karbamoil)ciklobutil)karbamat (M11, 510 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 259.0
(2)
Rastvoru terc-butil ((1S<*>,3S<*>)-3-(metoksi(metil)karbamoil)ciklobutil)karbamata (M11, 510 mg) u tetrahidrofuranu (6.5 mL), litijum aluminijum hidrid (261 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 25 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum sulfat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom.
Rastvoru ostatka koji je dobijen iznad i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonata (414 µL) u metanolu (20 mL), kalijum karbonat (636 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni amonijum hlorid i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 9480% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S<*>,3S<*>)-3-etinilciklobutil)karbamat (M12, 207 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 196.1
(3)
Suspenziji terc-butil ((1S,3R)-3-(hidroksimetil)ciklopentil)karbamata (M13, 1.0 g) koja je sintetisana u skladu sa metodom koja je opisana u Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, str.8846-8855, 4-metilmorfolin-N-oksida (1.1 g) i anhidrovanog natrijum sulfata (2.0 g) u metilen hloridu (20 mL), tetrapropilamonijum perutenat (81 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je prečišćena kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, etil acetat) da se dobije uljani tercbutil ((1S,3R)-3-(formilciklopentil)karbamat (M14, 583 mg).
(4)
Rastvoru terc-butil ((1S,3R)-3-(formilciklopentil)karbamata (M14, 583 mg) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonata (608 µL) u metanolu (20 mL), kalijum karbonat (746 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 15 minuta, i zatim je mešan na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni amonijum hloridom i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 96 do 80% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S,3R)-3-etinilciklopentil)karbamat (M15, 465 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 210.1
(5) Korišćenjem terc-butil ((1S<*>,3R<*>)-3-etinilcikloheksil)karbamata (M3), terc-butil ((1S<*>,3S<*>)-3-etinilciklobutil)karbamat (M12), terc-butil ((1S,3R)-3-etinilciklopentil)karbamat (M15), ili terc-butil ((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)karbamat (P0), Intermedijeri (M16) do (M23) i Intermedijeri (M50) do (M59) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 54, (3),.
[Tabela 182]
[Tabela 183]
(6) Na isti način kao i kod Primera 54, (4), Intermedijeri (M24) do (M31) i Intermedijeri (M60) do (M69) su dobijeni.
[Tabela 184]
[Tabela 185]
(7) Na isti način kao i kod Primera 54, (5), Intermedijeri (M32) do (M39) i Intermedijeri (M70) do (M79) su dobijeni.
[Tabela 187]
[Tabela 188]
(8) Na isti način kao i kod Primera 54, (6), Intermedijeri (M40) do (M47) i Intermedijeri (M80) do (M89) su dobijeni.
[Tabela 190]
[Tabela 191]
[Tabela 192]
(9) Korišćenjem (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)-2-(metilamino)propanamida (M40), Intermedijeri (M48) i (M49) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 54, (7).
[Tabela 193]
[Primer 56]
Na isti način kao i kod Primera 54, Jedinjenja (13-3) do (13-22) su dobijena.
[Tabela 194]
[Tabela 196]
[Tabela 197]
[Tabela 199]
[Primer 57]
[0504]
(1)
Korišćenjem (1R,3S)-N-Boc-3-aminocikloheksankarboksilne kiseline sintetisane u skladu sa metodom koja je opisana u Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, str.2844-2845, terc-butil ((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)karbamat (P0) je dobijen na isti način kao i kod Primera 54, (1) i (2).
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 78 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (18 mg) i bakar(I) jodida (10 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), trietilamin (181 µL) i terc-butil ((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)karbamat (P0, 70 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 8 sati. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim amonijum hloridom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 94 do 60% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S,3R)-3-((2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamat (P1, 83 mg).
MS m/z (M+H): 393.3
(2)
Terc-butil ((1S,3R)-3-((2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamatu (P1, 155 mg), 4-amino-2-fluoropiridinu (89 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (36 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksantenu (45 mg) i cezijum karbonatu (381 mg), 1,4-dioksan (5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim je smeša mešana na 150°C tokom 1 sata korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamat (P2).
MS m/z (M+H): 469.4
(3)
Rastvoru terc-butil ((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamata (P2) koji je dobijen iznad u 1,4-dioksanu (2 mL), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (4 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom.
Rastvoru ostatka koji je dobijen iznad, N-Boc-N-metil-L-alanin (163 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (153 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (108 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), N,N-diizopropiletilamin (408 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 20% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (P3, 32 mg).
MS m/z (M+H): 554.4
(4)
Korišćenjem terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (P3), (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamido(14-1) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.02-7.97 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=2.0Hz), 7.10 (1H, d, J=5.9Hz), 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.35-6.29 (1H, m), 5.59-5.52 (1H, m), 5.15 (1H, q, J=7.0Hz), 3.81-3.65 (1H, m), 3.52-3.44 (2H, m), 3.11 (2H, d, J=5.9Hz), 2.98 (3H, s), 2.69-2.57 (1H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.88-1.78 (2H, m), 1.80-1.66 (2H, m), 1.40-1.27 (5H, m), 1.34 (3H, d, J=7.3Hz), 1.03 (3H, t, J=6.6Hz)
[Primer 58]
[0506]
(1) Na isti način kao i kod Primera 57, (1), Intermedijeri (P4) do (P6) su dobijeni.
[Tabela 200]
(2) Na isti način kao i kod Primera 57, (2), Intermedijeri (P7) do (P10) i Intermedijeri (P15) su dobijeni.
[Tabela 201]
(3) Na isti način kao i kod Primera 57, (3), Intermedijeri (P11) do (P14) i Intermedijeri (P16) su dobijeni.
[Tabela 202]
[Primer 59]
[0507]
(1)
Rastvoru 2,4-dihloro-5-jodopirimidina (500 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) i N,N-dimetilformamida (4 mL), 5.0 mol/L rastvor natrijum metoksida u metanolu (360 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata da se dobije 2-hloro-5-jodo-4-metoksipirimidin (Q1, 460 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, s), 4.08 (3H, s)
(2)
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-4-metoksipirimidina (Q1, 101 mg), terc-butil ((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)karbamata (P0, 100 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (26 mg) i bakar(I) jodida (14 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), trietilamin (258 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((1S,3R)-3-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamat (Q2, 118 mg).
MS m/z (M+H): 366.2
(3)
Rastvoru terc-butil ((1S,3R)-3-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)karbamata (Q2, 118 mg) u 1,4-dioksanu (3 mL), 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, 4.0 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 50 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,3R)-3-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksanamin (Q3) hidrohlorid.
MS m/z (M+H): 266.2
(4)
Rastvoru N-Boc-N-metil-L-alanina (195 mg) u N,N-dimetilformamidu (2.5 mL), N-metilmorfolin (246 µL) i izobutil hloroformat (105 µL) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 minuta. Reakcionoj smeši, rastvor (1S,3R)-3-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksanamin (Q3) hidrohlorida u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (Q4, 120 mg).
MS m/z (M+H): 451.3
(5)
Rastvoru terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (Q4, 32 mg) u N-metilpirolidonu (0.5 mL), 4-aminobenzonitril (42 mg) i (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (81 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 7 sati i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 25% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (Q5, 11 mg).
MS m/z (M+H): 533.4
(6)
Na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7), (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (15-1) je dobijen od terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-metoksipirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (Q5).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=9.2Hz), 7.61 (2H, d, J=9.2Hz), 6.92 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 6.30-6.24 (1H, m), 5.15 (1H, q, J=6.6Hz), 4.05 (3H, s), 3.82-3.65 (1H, m), 3.13 (2H, d, J=5.9Hz), 2.97 (3H, s), 2.67-2.58 (1H, m), 2.34-2.28 (1H, m), 2.29 (6H, s), 2.02-1.75 (4H, m), 1.42-1.31 (2H, m), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 1.21-1.01 (1H, m)
[Primer 60]
[0508]
(1)
2-Hloro-5-jodo-N-metilpirimidin-4-amin (Q6) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (1).
MS m/z (M+H): 270.0
(2) Na isti način kao i kod Primera 59, (2), Intermedijeri (Q7), (Q8), (Q25) i (Q26) su dobijeni.
[Tabela 205]
(3) Na isti način kao i kod Primera 59, (3), Intermedijeri (Q9), (Q10), (Q27) i (Q28) su dobijeni.
[Tabela 206]
(4) Na isti način kao i kod Primera 59, (4), Intermedijeri (Q11) do (Q13), (Q29) i (Q30) su dobijeni.
[Tabela 207]
(5) Na isti način kao i kod Primera 59, (5), Intermedijeri (Q14) do (Q24) i Intermedijeri (Q31) do (Q34) su dobijeni.
[Tabela 208]
[Tabela 209]
)
[Tabela 212]
[Tabela 213]
[Primer 61]
[0509]
(1)
Rastvoru N-Boc-glicina (175 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), N-metilmorfolin (165 µL) i izobutil hloroformat (131 µL) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcionoj smeši, 3-bromofenetilamin (100 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-((3-bromofenetil)amino)-2-oksoetil)karbamat (R1, 290 mg).
MS m/z (M+H): 357.1
(2)
Rastvoru terc-butil (2-((3-bromofenetil)amino)-2-oksoetil)karbamata (R1, 290 mg) u dimetil sulfoksidu (40 mL), bis(pinakolato)diboron (618 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid-dihlorometan kompleks (99 mg) i kalijum acetat (478 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-okso-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenetil)amino)etil)karbamat (R2).
(3)
Rastvoru 4-((5-jodo-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F23, 55 mg) i terc-butil (2-okso-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenetil)amino)etil)karbamata (R2) koji je dobijen iznad u dimetoksietanu i (5/1, 1 mL), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II) (10 mg) i natrijum karbonat (44 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata i 40 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 91% hloroform/9% metanol) da se dobije terc-butil (2-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)fenetil)amino)-2-oksoetil)karbamat (R3, 123 mg).
(4)
Na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7), (E)-4-((5-(3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-2-butenamido)aktamido)etil)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid (16-1)* je dobijen od terc-butil (2-((3-(2-((4-karbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)fenetil)amino)-2-oksoetil)karbamata (R3).
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 7.86-7.82 (4H, m), 7.71 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.27-7.20 (3H, m), 6.75-6.68 (1H, m), 6.11 (1H, d, J=15.2Hz), 3.83 (2H, s), 3.59-3.37 (4H, m), 3.13 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85 (2H, t, J=6.9Hz), 2.26 (6H, s), 1.69-1.65 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz)
(5)
Rastvoru N-Boc-glicina (325 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL), N-metilmorfolin (1.0 mL) i izobutil hloroformat (244 µL) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, 4-jodobenzilamin hidrohlorid (250 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-((4-jodobenzil)amino)-2-oksoetil)karbamat (R4, 430 mg).
MS m/z (M+H): 391.1
(6)
Rastvoru N-Boc-glicina (175 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL), N-metilmorfolin (165 µL) i izobutil hloroformat (131 µL) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcionoj smeši, 2-(4-bromofenil)etilamin (100 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-((4-bromofenetil)amino)-2-oksoetil)karbamat (R5).
(7) Korišćenjem Intermedijera (R4) i (R5), Intermedijeri (R6) i (R7) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 61, (2).
[Tabela 214]
(8) Korišćenjem Intermedijera (R6) i (R7), Intermedijeri (R8) i (R9) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 61, (3).
[Tabela 215]
(9) Korišćenjem Intermedijera (R8) i (R9), Jedinjenja (16-2) i (16-3) su dobijena na isti način kao i kod Primera 61, (4).
[Tabela 216]
[Primer 62]
[0510]
(1)
Rastvoru N<2>-(3-fluorofenil)-5-jodo-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 500 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (94 mg) i bakar(I) jodid (51 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), trietilamin (934 µL) i trimetilsililacetilen (285 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, etil acetat i zasićeni vodeni amonijum hlorid su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim amonijum hloridom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 95 do 85% heksan u etil acetatu) da se dobije N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propil-5-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-2,4-diamin (S 1, 509 mg).
MS m/z (M+H): 343.2
(2)
Rastvoru N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propil-5-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-2,4-diamina (S1, 509 mg) u metanolu (10 mL) i tetrahidrofuranu (10 mL), kalijum karbonat (246 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni amonijum hlorid. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim amonijum hloridom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 94 do 60% heksan u etil acetatu) da se dobije 5-etinil-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (S2, 226 mg).
MS m/z (M+H): 271.2
Rastvoru 5-etinil-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (S2, 30 mg) i terc-butildimetil(3-nitropropiloksi)silana (S3, 146 mg) koji je sintetisan u skladu sa metodom opisanom u Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, str.7280-7288 u toluenu (1 mL), fenil izocijanat (36 µL) i trietilamin (46 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata i 40 minuta. Reakcionoj smeši, fenil izocijanat (36 µL) i trietilamin (46 µL) su dodati, i smeša je dalje mešana na 60°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su voda i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(3-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)izoksazol-5-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (S4, 22 mg).
MS m/z (M+H): 472.3
(4)
Rastvoru 5-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)izoksazol-5-il)-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamina (S4, 22 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), 1.0 mol/L rastvor tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (69 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 5% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-3-il)etanol (S5, 5.3 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 358.2
(5)
Rastvoru 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-3-il)etanola (S5, 5.3 mg), ftalimid (10.9 mg) i trifenilfosfin (19.4 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), 1.9 mol/L rastvor diizopropil azodikarboksilata u toluenu (39 µL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 35 minuta, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 84 do 35% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-3-il)etil)izoindolin-1,3-dion (S6, 8.9 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 487.3
(6)
Na isti način kao i kod Primera 35, (4) do (7), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-3-il)etil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (17-1)* je dobijen od 2-(2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-3-il)etil)izoindolin-1,3-diona (S6).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=11.9Hz), 7.29-7.20 (1H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 7.16-7.10 (1H, m), 6.89 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.76-6.67 (1H, m), 6.72-6.64 (1H, m), 6.61-6.56 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=15.2Hz), 6.26 (1H, s), 5.15 (1H, q, J=7.0Hz), 3.71-3.57 (2H, m), 3.60-3.50 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=5.9Hz), 2.94 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=6.6Hz), 2.26 (6H, s), 1.80-1.69 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=7.3Hz), 1.04 (3H, t, J=7.6Hz) (7)
5-etinil-N<2>-(3-fluorofenil)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin (S2, 62.4 mg) i terc-butil (2-azidoetil)karbamat (S 18, 51.6 mg), terc-butanol (0.6 mL), voda (0.6 mL), N,N-dimetilformamid (1.2 mL), natrijum askorbat (9.15 mg) i bakar sulfat (3.69 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)karbamat (S19, 32.5 mg).
MS m/z (M+H): 457.4
(8)
Korišćenjem terc-butil (2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)karbamata (S19), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (17-2)* je dobijen na isti način kao i kod Primera 54, (4) do (6) i Primera 54, (8).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.55-8.45 (1H, m), 8.18 (1H, s), 7.87 (1H, dt, J=11.9, 2.3Hz), 7.82 (1H, s), 7.29-7.04 (3H, m), 6.87 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.81-6.72 (1H, m), 6.68 (1H, dt, J=8.1, 2.3Hz), 6.35 (1H, d, J=15.2Hz), 5.05 (1H, q, J=7.3Hz), 4.64-4.46 (2H, m), 3.92-3.76 (1H, m), 3.76-3.52 (3H, m), 3.04 (2H, d, J=5.9Hz), 2.94 (3H, s), 2.22 (6H, s), 1.85-1.70 (2H, m), 1.35 (3H, d, J=7.3Hz), 1.06 (3H, t, J=7.6Hz)
(9)
Rastvoru etil estar 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilne kiseline (5.0 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) i N,N-dimetilformamidu (5 mL), benzil alkohol (2.66 mL) i natrijum hidrid (60% mase, 946 mg) su dodati uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije uljani etil 4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilat (S25, 5.37 g).
MS m/z (M+H): 305.2
(10)
Rastvoru etil 4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (S25, 3.02 g) u tetrahidrofuranu (50 mL), litijum aluminijum hidrid (1.51 g) je dodat u delovima uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat (300 mL) i etil acetat (200 mL) su dodati. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 70 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani (4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (S26, 818 mg).
MS m/z (M+H): 263.2
(11)
Rastvoru (4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanola (S26, 818 mg) u toluenu (30 mL), mangan dioksid (8.13 g) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je nerastvorljiva materija uklonjena filtracijom kroz Cerite. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije uljani 4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehid (S20, 666 mg).
MS m/z (M+H): 261.2
(12)
Rastvoru 4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehida (S20, 223 mg) u piridinu (4.0 mL), hidroksilamin hidrohlorid (95.8 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehid oksim (S21, 233 mg).
MS m/z (M+H): 276.2
(13)
Rastvoru 4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehid oksima (S21, 705 mg) u N,N-dimetilformamidu (6.0 mL), piridin (20.6 µL) i N-hlorosukcinimid (471 mg) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je rastvor N-(3-butinil)ftalimida (765 mg) i trietilamina (603 µL) u tetrahidrofuranu (8.5 mL) dodat reakcionoj smeši, i smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom da se dobije 2-(2-(3-(4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)izoindolin-1,3-dion (S22, 439 mg).
MS m/z (M+H): 473.3
(14)
Rastvoru 2-(2-(3-(4-(benziloksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)izoindolin-1,3-diona (S22, 329 mg) u N-metilpirolidonu (4.0 mL), metahloroperbenzoeva kiselina (70 do 75% mase, 561 mg) je dodata uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Rastvoru dobijene bele čvrste supstance u N-metilpirolidonu (4.0 mL), 3-fluoroanilin (267 µL) i (1S)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina(648 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodeni natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(2-(3-(4-(benziloksi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)izoindolin-1,3-dion (S23, 235 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 536.4
(15)
Korišćenjem 2-(2-(3-(4-(benziloksi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)izoindolin-1,3-diona (S23), 2-(2-(3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)izoindolin-1,3-dion (S24) je dobijen na isti način kao i kod Primera 44, (4) do (6).
MS m/z (M+H): 487.5
(16)
Na isti način kao i kod Primera 35, (4) do (7), (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid (17-3)* je dobijen od 2-(2-(3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)izoksazol-5-il)etil)izoindolin-1,3-diona (S24).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, s), 7.97-7.89 (1H, m), 7.85 (1H, dt, J=11.9, 2.0Hz), 7.30-7.18 (2H, m), 7.18-7.11 (1H, m), 6.89 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.81-6.66 (2H, m), 6.41-6.31 (2H, m), 5.14 (1H, q, J=7.0Hz), 3.73-3.46 (4H, m), 3.10-2.97 (4H, m), 2.94 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.80-1.68 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=7.0Hz), 1.05 (3H, t, J=7.6Hz)
[Primer 63]
(1)
Rastvoru 2-hloro-4-amino-5-jodopiridina (252 mg) koji je sintetisan u skladu sa metodom koja je opisana u EP2108641A1 i 4-dimetilaminopiridina (241 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL), trietilamin (208 µL) i di-terc-butil dikarbonat (273 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i 20 minuta, i zatim je mešana tokom 2 sata pod refluksom uz zagrevanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati etil acetat i voda reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent, 100 do 60% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-hloro-5-jodopiridin-4-il)karbamat (S8, 239 mg).
MS m/z (M+H): 355.0
(2)
Rastvoru terc-butil (2-hloro-5-jodopiridin-4-il)karbamata (S8, 239 mg) i propil jodida (131 µL) u N-metilpirolidonu (3 mL), natrijum hidrid (60% mase, 80 mg) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i zatim je mešana na 50°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent, 100 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-hloro-5-jodopiridin-4-il)(propil)karbamat (S9, 155 mg).
MS m/z (M+H): 397.1
(3)
Rastvoru terc-butil (2-hloro-5-jodopiridin-4-il)(propil)karbamata (S9, 155 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (27 mg) i bakar(I) jodida (15 mg) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), trietilamin (137 µL) i 4-butin-1-ol (72 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata, i zatim je mešana na 50°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa vodom, zasićenim vodenim amonijum hloridom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent, 60 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-hloro-5-(5-hidroksi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)karbamat (S10, 88 mg).
MS m/z (M+H): 353.2
(4)
Terc-butil (2-hloro-5-(5-hidroksi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)karbamatu (S10, 88 mg), 4-aminobenzonitrilu (59 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumu(0) (22 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksantenu (29 mg) i cezijum karbonatu (203 mg), 1,4-dioksan (2.5 mL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C tokom 10 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent, 100 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-((4-cijanofenil)amino)-5-(5-hidroksi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)karbamat (S11, 17 mg).
MS m/z (M+H): 435.3
(5)
Rastvoru terc-butil (2-((4-cijanofenil)amino)-5-(5-hidroksi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)karbamata (S11, 17 mg), ftalimida (12 mg) i trifenilfosfina (21 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL), 2.2 mol/mL rastvora dietil azodikarboksilata u toluenu (36 µL) je dodato uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent, 100 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (2-((4-cijanofenil)amino)-5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)karbamat (S12, 20 mg).
MS m/z (M+H): 564.4
(6)
[0512] Na isti način kao i kod Primera 35, (4) do (7), (S,E)-N-(1-((5-(6-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)piridin-3-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (18-1) je dobijen od terc-butil (2-((4-cijanofenil)amino)-5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)karbamata (S12).
[Primer 64]
[0513]
(1)
Rastvoru etil 4,6-dihloronikotinata (S13, 1.0 g) koji je sintetisan u skladu sa metodom opisanom u US200549419A1 i N,N-diizopropiletilamin (2.37 mL) u acetonitrilu (10 mL), propilamin (0.90 mL) je dodat uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, i zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90% heksan/10% etil acetat) da se dobije etil 6-hloro-4-(propilamino)nikotinat (S14, 1.1 g).
(2)
Rastvoru tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (80 mg) i 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksantena (100 mg) u 1,4-dioksanu (5 mL), etil 6-hloro-4-(propilamino)nikotinat (S14, 210 mg), 3-fluoroanilin (193 mg) i cezijum karbonat (565 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80 do 90°C tokim 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Florisil. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 60% heksan u etil acetatu) da se dobije etil 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinat (S15, 247 mg).
MS m/z (M+H): 318.1
(3)
Rastvoru etil 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinata (S15, 247 mg) u etanolu (3 mL) i tetrahidrofuranu (1.5 mL), 2.0 mol/L vodenog natrijum hidroksida (0.78 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, 2.0 mol/L vodeni natrijum hidroksid (0.39 mL) je dodat na 50°C, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je 1.0 mol/L vodene hlorovodonične kiseline dodato reakcionoj smeši sve dok smeša ne postane kisela. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinska kiselina (S16, 130 mg).
MS m/z (M+H): 290.1
Rastvoru 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinske kiseline (S16, 87 mg), (S)-terc-butil (1-((3-aminofenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (B9, 115 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (115 mg) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (81 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 mL), N,N-diizopropiletilamin (157 µL) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 40°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat dodat reakcionoj smeši. Čvrsta materija je izdvojena filtracijom, isprana sa vodom, i zatim je prečišćena kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 75 do 35% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-(6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (S17, 123 mg).
MS m/z (M+H): 565.3
(5)
[0514] Na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7), (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinamid (18-2) je dobijen od (S)-terc-butil (1-((3-(6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nikotinamido)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (S17).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.13 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.38-7.16 (5H, m), 7.06-6.94 (2H, m), 6.79-6.72 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.03 (1H, s), 5.31 (1H, q, J=7.3Hz), 3.14-3.04 (4H, m), 3.02 (3H, s), 2.27 (6H, s), 1.72-1.64 (2H, m), 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz)
[Primer 65]
[0515]
(1)
Rastvoru 2,4-dihloro-6-metilpirimidina (1.00 g) u dimetil sulfoksidu (10 mL), N,N-diizopropiletilamin (1.07 mL) i propilamin (0.51 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, N,N-diizopropiletilamin (1.07 mL) i propilamin (0.51 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši, voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-hloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amin (T1, 776 mg). MS m/z (M+H): 186.1, 188.1
(2)
Suspenziji 2-hloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T1, 200 mg) u sirćetnoj kiselini (4 mL), N-jodosukcinimid (485 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni natrijum hidrogensulfit, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90-75% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-hloro-5-jodo-6-metil-N-propilpirimidin-4-amin (T2, 252 mg).
MS m/z (M+H): 312.0, 314.0
(3)
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T2, 150 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), N-(4-pentinil)ftalimid (133 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (34 mg), bakar(I) jodid (18 mg) i trietilamin (334 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 45°C tokom 1 sata pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni amonijum hlorid i etil acetat su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj i ekstrakt su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 70% heksan u etil acetatu) da se dobije 2-(5-(2-hloro-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-dion (T3, 131 mg).
MS m/z (M+H): 397.2, 399.2
(4)
Rastvoru 2-(5-(2-hloro-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)izoindolin-1,3-diona (T3, 65 mg) u 1,4-dioksanu (3 mL), 4-aminobenzonitril (29 mg), cezijum karbonat (133 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (30 mg) i 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilksanten (38 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, reakciona posuda je zatvorena, i zatim korišćenjem mikrotalasnog reakcionog sistema, smeša je mešana na 160°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitril (T4, 72 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 479.3
(5)
Korišćenjem 4-((5-(5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (T4), (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (19-1)* je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (4) do (7).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (1H, s), 6.94 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.60-6.50 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.32-6.22 (1H, m), 5.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.54-3.39 (4H, m), 3.14-3.07 (2H, m), 3.00 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=6.6Hz), 2.37 (3H, s), 2.27 (6H, s), 1.82-1.62 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4Hz) (6) Na isti način kao i kod Primera 65, (1) do (5), Jedinjenja (19-2) do (19-5) su dobijena.
[Tabela 217]
[Primer 66]
[0516]
(1)
Rastvoru 4-((4-hloro-5-jodopirimidin-2-il)amino)benzonitrila (J12, 100 mg) i tercbutil (4-pentinil)karbamata (77 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (20 mg), trietilamin (195 µL) i bakar(I) jodid (11 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni amonijum hlorid i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je isprana sa smešom heksana i etil acetata (5:1), i zatim je osušena na vazduhu da se dobije terc-butil (5-(4-hloro-2-((4-cijanofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamat (T5, 73 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 412.4, 414.2
(2)
Rastvoru terc-butil (5-(4-hloro-2-((4-cijanofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamata (T5, 30 mg) u 1,4-dioksanu (146 µL), 1.0 mol/L vodeni natrijum karbonat (146 µL), fenilboronska kiselina (10 mg), trifenilfosfin (2 mg) i paladijum(II) acetat (1 mg) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su voda i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 55% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-fenilpirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamat (T6, 31 mg).
MS m/z (M+H): 454.3
(3)
[0517] Na isti način kao i kod Primera 54, (4) do (6) i Primera 35, (7), (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-fenilpirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (20-1)* je dobijen od terc-butil (5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-fenilpirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamata (T6).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, s), 8.12-8.05 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=10.9Hz), 7.62 (2H, d, J=10.9Hz), 7.55-7.45 (4H, m), 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.55-6.45 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=15.2Hz), 5.16 (1H, q, J=6.9Hz), 3.40-3.17 (2H, m), 3.13-3.06 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=6.9Hz), 2.26 (6H, s), 1.82-1.68 (2H, m), 1.35 (3H, d, J=6.9Hz)
[Primer 67]
[0518]
(1)
Rastvoru terc-butil (5-(4-hloro-2-((4-cijanofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamata (T5, 30 mg) i pirazola (7 mg) u N-metilpirolidonu (1 mL), cezijum karbonat (71 mg) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su voda i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 90 do 40% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil (5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamat (T7, 20 mg).
MS m/z (M+H): 444.3
(2)
[0519] Na isti način kao i kod Primera 54, (4) do (6) i Primera 35, (7), (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (20-2) je dobijen od terc-butil (5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamata (T7).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.60 (2H, m), 7.88-7.83 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=8.9Hz), 7.65 (2H, d, J=8.9Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 6.89 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.80-6.67 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.6, 1.0Hz), 6.38 (1H, d, J=15.2Hz), 5.17 (1H, q, J=7.3Hz), 3.54-3.32 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=5.9Hz), 2.99 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=6.9Hz), 2.25 (6H, s), 1.93-1.72 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=7.3Hz)
[Primer 68]
[0520] Korišćenjem terc-butil (5-(4-hloro-2-((4-cijanofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)karbamata (T5), Jedinjenja (20-3) i (20-4) su dobijena na isti način kao i kod Primera 67.
[Tabela 218]
[Primer 69]
[0521]
(1)
Terc-butil ((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)karbamatu (P0, 1.4 g), 4.0 mol/L rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (30 mL) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,3R)-3-etinilcikloheksanamin (U1) hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca.
(1S,3R)-3-etinilcikloheksanamin (U1) hidrohloridu koji je dobijen iznad, N-Boc-N-metil-L-alanin (1.9 g), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1.8 g) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (1.28 g), N,N-dimetilformamid (16 mL) i N,N-diizopropiletilamin (5.4 mL) dodati su uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcionoj smeši, zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat su dodati. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Organski sloj i ekstrakti su kombinovani, isprani sukcesivno sa zasićenim vodenim natrijum hidrogenkarbonatom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 88 do 50% heksan u etil acetatu) da se dobije uljani terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (U2, 2.0 g).
(2)
3-((5-jodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilu (F219, 30 mg), terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-etinilcikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamatu (U2, 39.5 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridu (5.96 mg) i bakar(I) jodidu (3.24 mg), N,N-dimetilformamid (1 mL) i trietilamin (59 µL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcionoj smeši, dodati su zasićeni vodeni natrijum hidrogenkarbonat i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa zasićenim vodenim amonijum hloridom, vodom i zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 84 do 25% heksan u etil acetatu) da se dobije terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (U3, 27.4 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS m/z (M+H): 532.4
(3)
Korišćenjem terc-butil ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamata (U3), (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (21-1) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.66-7.61 (1H, m), 7.40-7.32 (2H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 6.93 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.43 (1H, d, J=15.2Hz), 6.43-6.35 (1H, m), 5.50-5.43 (1H, m), 5.16 (1H, q, J=7.0Hz), 3.77-3.68 (1H, m), 3.13 (2H, d, J=5.9Hz), 3.10 (3H, d, J=4.6Hz), 2.98 (3H, s), 2.66-2.56 (1H, m), 2.43-2.27 (1H, m), 2.29 (6H, s), 2.07-1.98 (1H, m), 1.88-1.78 (2H, m), 1.44-1.24 (3H, m), 1.34 (3H, d, J=7.0Hz), 1.14-1.04 (1H, m) (4) Na isti način kao i kod Primera 69, (1), Intermedijeri (U4) i (U5) su dobijeni.
[Tabela 219]
(5) Na isti način kao i kod Primera 69, (2), Intermedijeri (U6) do (U56) su dobijeni.
[Tabela 220]
[Tabela 221]
[Tabela 224]
[Tabela 225]
(6) Na isti način kao i kod Primera 69, (3), Jedinjenja (21-2) do (21-52) su dobijena.
[Tabela 226]
[Tabela 227]
[Tabela 231]
[Tabela 232]
[Tabela 233]
[Tabela 235]
[Tabela 236]
[Tabela 237]
(7)
(S,E)-etil 6-((5-(5-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)-1H-indazol-1-karboksilatu (21-23, 17.3 mg), tetrahidrofuran (1.0 mL) i 1.0 mol/L vodeni litijum hidroksid (1.0 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši, dodati su voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen baznom kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 100 do 90% etil acetat u metanolu) da se dobije (S,E)-N-(1-((5-(2-((1H-indazol-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid (21-53, 9.8 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 10.6-10.2 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.03-7.92 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.40 (1H, m), 7.17-7.05 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.78-6.64 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=15.2Hz), 6.26-6.12 (1H, m), 5.20 (1H, q, J=7.0Hz), 3.57-3.38 (4H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=6.6Hz), 2.28 (6H, s), 1.83-1.65 (4H, m), 1.37 (3H, d, J=6.9Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4Hz)
(8) Korišćenjem Jedinjenja (21-24) do (21-26), Jedinjenja (21-54) do (21-56) su dobijena na isti način kao i kod Primera 69, (7).
[Tabela 238]
[Primer 70]
[0522]
(1)
Rastvoru 2-hloro-5-jodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 2.00 g) i (S)-terc-butil metil(1-okso-1-(4-pentin-1-ilamino)propan-2-il)karbamata (U4, 2.16 g) u N,N-dimetilformamidu (40 mL), trietilamin (4.67 mL), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.47 g) i bakar(I) jodid (0.26 g) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1.5 sata, i zatim je dalje mešana na 45°C tokom 0.5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su zasićeni vodeni amonijum hlorid i etil acetat dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim vodenim natrijum hloridom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 30% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-(2-hloro-4(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (V1, 2.49 g) kao bledo žuto ulje.
MS m/z (M+H): 438.3
(2)
Rastvoru tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1.0 mg) u 1,4-dioksanu (0.86 mL), 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil (1.5 mg) je dodat na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 100°C tokom 5 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su (S)-terc-butil (1-((5-(2-hloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)(metil)karbamat (V1, 12.5 mg), 2-metil-4-aminopiridin (4.0 mg) i cezijum karbonat (19 mg) dodati, i smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je etil acetat dodat reakcionoj smeši. Nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom kroz Cerite, i zatim je rastvarač evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom silika gel hromatografijom (eluent, 80 do 0% heksan u etil acetatu) da se dobije (S)-terc-butil metil(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamat (V2, 5.6 mg) kao žuto ulje.
MS m/z (M+H): 510.4
(3)
Korišćenjem (S)-terc-butil metil(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)karbamata (V2), (S,E)4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid (22-1) je dobijen na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, d, J=5.6Hz), 7.98 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=5.6, 2.0Hz), 7.07-7.00 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=15.2, 5.9Hz), 6.59-6.48 (1H, m), 6.47-6.35 (2H, m), 5.19 (1H, q, J=7.0Hz), 3.60-3.40 (4H, m), 3.14-3.07 (2H, m), 3.00 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.44 (2H, t, J=6.6Hz), 2.27 (6H, s), 1.85-1.65 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz)
(4) Na isti način kao i kod Primera 70, (1), Intermedijeri (V3) do (V5) su dobijeni.
[Tabela 239]
(5) Na isti način kao i kod Primera 70, (2), Intermedijeri (V6) do (V59) su dobijeni.
[Tabela 240]
[Tabela 241]
[Tabela 242]
[Tabela 243]
(6) Korišćenjem Intermedijera (V3), Intermedijeri (V60) i (V61) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 36, (11).
[Tabela 246]
(7) Korišćenjem Intermedijera (V5), Intermedijeri (V62) do (V65) su dobijeni na isti način kao i kod Primera 35, (2).
[Tabela 247]
(8) Na isti način kao i kod Primera 35, (6) i (7), dobijena su jedinjenja (22-2) do (22-61).
[Tabela 248]
[Tabela 251]
[Tabela 252]
[Tabela 256]
[Tabela 257]
[Tabela 259]
[Tabela 261]

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno pomoću opšte formule [1]-(1):
    (u formuli, R<2a>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, R<4a>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, R<17a>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, pod uslovom da R<17a>može da formira divalentnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može da bude supstituisana zajedno sa R<4a>, atom azota za koji se R<4a>vezuje, i atom ugljenika za koji se R<17a>vezuje, R<17b>i R<18b>su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika ili C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, pod uslovom da R<17b>i R<18b>mogu da formiraju C(=O) zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju, ili R<17b>i R<18b>mogu da formiraju heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju, R<9a>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C1-6alkoksi grupu koja može da bude supstituisana, heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana ili N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, i R<16>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, ili R<15>i R<16>mogu da formiraju cikličnu amino grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom azota za koji su vezani), R<12a>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, X<2a>predstavlja C1-6alkilen grupu koja može da bude supstituisana, ili divalentnu alicikličnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana, gde je divalenta aliciklična ugljovodonična grupa odabrana od 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen, 1,2-cikloheksilen, 1,3-cikloheksilen, 1,4-cikloheksilen, biciklo(3.2.1)oktilen, biciklo(2.2.0)heksilen, i biciklo(5.2.0)nonilen, ili divalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude supstituisana, gde je divalentna aromatična ugljovodonična grupa odabrana od fenilen, indenilen, naftilen, fluorenilen, fenantrenilen, antrilen, i pirenilen, i X<3a>predstavlja C2-6alkinilen grupu koja može da bude supstituisana ili N(R<22>)-C(=O) (u formuli, R<22>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili imino zaštitnu grupu koja je odabrana od aril(C1-6alkil) grupe, (C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupe, acil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, aril(C1-6alkoksi)karbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, i silil grupe) ili soli navedenog.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde R<2a>je C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana, supstituent C1-6alkil grupe koja može da bude supstituisan kao R<2a>je atom halogena, hidroksilna grupa, C1-6alkilamino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-3, di(C1-6alkil)amino grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-3 ili heterociklična grupa koja može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A-3, i supstituentna grupa A-3 koja se sastoji od atoma halogena, hidroksilna grupa koja može da bude zaštićena hidroksilnom zaštitnom grupom koja je odabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, aril(C1-6alkil) grupe, (C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupe, aril(C1-6alkoksi)(C1-6alkil) grupe, acil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, aril(C1-6alkoksi)karbonil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe, silil grupe, tetrahidrofuranil grupe, i tetrahidropiranil grupe, i C1-6alkil grupa koja može da bude supstituisana sa hidroksilnom grupom.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde R<4a>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, gde R<17a>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, gde R<17b>i R<18b>su isti ili različiti, i predstavljaju C1-6alkil grupu, ili R<17b>i R<18b>formiraju C(=O) zajedno sa atomom ugljenika za koji se vezuju.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, gde R<9a>je N(R<15>)(R<16>) (u formuli, R<15>predstavlja atom vodonika, C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana ili C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, i R<16>predstavlja C1-6alkil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkenil grupu koja može da bude supstituisana, C2-6alkinil grupu koja može da bude supstituisana, C3-8cikloalkil grupu koja može da bude supstituisana, aril grupu koja može da bude supstituisana ili heterocikličnu grupu koja može da bude supstituisana, ili R<15>i R<16>mogu da formiraju cikličnu amino grupu koja može da bude supstituisana zajedno sa atomom azota za koji se vezuju).
  7. 7. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, gde R<12a>je aril grupa koja može da bude supstituisana.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, gde X<2a>je C1-6alkilen grupa koja može da bude supstituisana ili divalentna aliciklična ugljovodonična grupa koja može da bude supstituisana.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, gde X<3a>je C2-6alkinilen grupa koja može da bude supstituisana, poželjno etinilen grupa.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je jedinjenje odabrano od (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-karboksamid, (S,E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid, (E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)actamido)cikloheksil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid, (S,E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dietilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid, (S,E)-2-((4-karbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)propil)-4-(propilamino)pirimidin-5karboksamid, (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-(izohinolin-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid, (S,E)-2-(cinolin-6-ilamino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-karboksamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-(2-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksobutan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-((4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-N-(1-((5-(4-(ciklopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-3-hidroksi-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((3fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)azetidin-2-karboksamid, (2S,4S)-N-(5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoropirolidin-2-karboksamid, (E)-N-(2-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(4-(ciklopropilamino)-2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metilizotiazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(4-((3-metoksipropil)amino)-2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(4-((3-metoksipropil)amino)-2-((metoksipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(4-((3metoksipropil)amino)-2-((metoksipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-morfolinopirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oksoetil)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cijanofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino))-N-(1-((5-(4-(etilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(4-(ciklopropilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino))-N-metil-N-(1-((5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid, (S,E)-N-(5-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-N-(5-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-4-(etilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-N-(5-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirolidin-2-karboksamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-metoksipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(ciklopropilamino)-2-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(ciklopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoksifenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cijanofenil)amino)-4-((3-metoksipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciklobutil)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3fluoro-4-metoksifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)cikloheksil)amino)-1-oksopropan-2-il)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid, (S,E)-N-(1-((5-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oksopropan-2-il)-2-butenamid, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid, i (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metoksi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirolidin-2-karboksamid.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 11 za primenu u lečenju bolesti ili stanja koje je povezano sa FLT3.
  13. 13. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 11 za primenu u lečenju akutne mijeloidne leukemije.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 11 za primenu kao FLT3 inhibitor. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180122A 2012-04-17 2013-04-16 Heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegova so RS56887B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012094184 2012-04-17
JP2013082479 2013-03-15
EP13778349.4A EP2840080B1 (en) 2012-04-17 2013-04-16 Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
PCT/JP2013/061273 WO2013157540A1 (ja) 2012-04-17 2013-04-16 含窒素複素環化合物またはその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56887B1 true RS56887B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=49383496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180122A RS56887B1 (sr) 2012-04-17 2013-04-16 Heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegova so

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9145415B2 (sr)
EP (1) EP2840080B1 (sr)
JP (1) JP5736507B2 (sr)
KR (2) KR20160125527A (sr)
CN (1) CN104245671B (sr)
AU (1) AU2013250378B2 (sr)
BR (1) BR112014025564B8 (sr)
CA (1) CA2870264C (sr)
CY (1) CY1120179T1 (sr)
DK (1) DK2840080T3 (sr)
ES (1) ES2657955T3 (sr)
HR (1) HRP20180037T1 (sr)
HU (1) HUE036582T2 (sr)
IL (1) IL235051A (sr)
LT (1) LT2840080T (sr)
MX (1) MX358311B (sr)
NO (1) NO2840080T3 (sr)
PL (1) PL2840080T3 (sr)
PT (1) PT2840080T (sr)
RS (1) RS56887B1 (sr)
RU (1) RU2632253C2 (sr)
SG (1) SG11201406674XA (sr)
SI (1) SI2840080T1 (sr)
SM (1) SMT201800037T1 (sr)
TW (1) TWI596089B (sr)
WO (1) WO2013157540A1 (sr)
ZA (1) ZA201408397B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011146313A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
CN104302627A (zh) * 2012-05-22 2015-01-21 北卡罗来纳大学教堂山分校 用于治疗癌症的嘧啶化合物
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9771330B2 (en) 2012-11-27 2017-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
CN105579457B (zh) * 2013-03-20 2017-08-04 拜耳制药股份公司 取代的n‑联苯‑3‑乙酰基氨基‑苯甲酰胺和n‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺及其作为wnt信号通路抑制剂用途
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN105683167B (zh) * 2013-10-16 2018-10-23 富士胶片株式会社 含氮杂环化合物的盐或其结晶、药品组合物及flt3抑制剂
CN103724211A (zh) * 2013-12-12 2014-04-16 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 间氨基苯乙炔的制备方法
US20150291606A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2016027904A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 富士フイルム株式会社 Ｆｌｔ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型ｆｌｔ３阻害剤およびそれらの応用
ES2877707T3 (es) * 2015-03-25 2021-11-17 Fujifilm Corp Método para producir un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo, y producto intermedio de producción del mismo
JP6412471B2 (ja) * 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
US10689362B2 (en) * 2016-10-10 2020-06-23 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds as type III receptor tyrosine kinase inhibitors
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP7249950B2 (ja) 2017-03-27 2023-03-31 カーデュリオン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヘテロ環化合物
EP3728228A1 (en) * 2017-12-22 2020-10-28 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
CN109836400B (zh) * 2018-09-17 2022-12-09 南通华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
WO2020056553A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 海门华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
IL281765B2 (en) 2018-09-25 2024-04-01 Cardurion Pharmaceuticals Inc Aminopyrimidine compound
WO2020069187A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 The Children's Medical Center Corporation Combination therapy for acute myeloid leukemia
TW202027749A (zh) 2018-10-12 2020-08-01 日商富士軟片股份有限公司 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑
JP7186874B2 (ja) * 2018-10-26 2022-12-09 アーリーン ファーマシューティカルズ エルエルシー ピラゾリル化合物およびその使用方法
TW202045174A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
WO2021016102A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Bridgene Biosciences, Inc. Inhibitors of tyrosine kinase
KR102085692B1 (ko) * 2019-08-13 2020-03-06 한양대학교 에리카산학협력단 Flt3 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
GB2598768B (en) * 2020-09-11 2024-09-11 Moa Tech Limited Herbicidal heterocyclic derivatives
TW202229273A (zh) 2020-09-28 2022-08-01 美商卡都瑞恩醫藥有限責任公司 稠合雜芳基化合物及其作為CaMKII抑制劑之用途
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
CN114539234A (zh) * 2022-02-11 2022-05-27 深圳湾实验室 C5-2-脂肪胺基嘧啶唑类化合物的合成方法及其应用
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor
CN120957983A (zh) * 2023-04-17 2025-11-14 亚飞络思制药公司 取代的乙炔化合物衍生物及其药物用途
WO2025212580A1 (en) * 2024-04-01 2025-10-09 Xdc Precision Therapeutics Llc Antibody-kras binder conjugates, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4877779A (en) 1988-05-17 1989-10-31 Marion Laboratories, Inc. 2-aminomethylalkynylalkyl-1,3-dithiane derivatives
GB8928839D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Novel compounds
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
BR0316680A (pt) * 2002-11-28 2005-10-18 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de chk, pdk e akt, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ES2422890T3 (es) 2006-03-17 2013-09-16 Ambit Biosciences Corporation Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedades proliferativas
NZ572073A (en) * 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
EP2022785A1 (en) 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
KR101599082B1 (ko) * 2008-02-01 2016-03-02 어키니언 파마슈티칼스 아베 피라진 유도체 및 단백질 키나아제 억제제로서의 이의 용도
EA024109B1 (ru) * 2008-04-16 2016-08-31 Портола Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
TWI546290B (zh) * 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
KR101705158B1 (ko) * 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
NZ620174A (en) * 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012052451A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
EP2635285B1 (en) * 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) * 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
EP2694486B1 (en) * 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
RU2017112522A (ru) * 2011-05-04 2019-01-24 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Also Published As

Publication number Publication date
ES2657955T3 (es) 2018-03-07
MX358311B (es) 2018-08-14
KR101693179B1 (ko) 2017-01-05
HK1205109A1 (en) 2015-12-11
HRP20180037T1 (hr) 2018-03-23
KR20150002791A (ko) 2015-01-07
CY1120179T1 (el) 2018-12-12
HUE036582T2 (hu) 2018-07-30
CN104245671A (zh) 2014-12-24
AU2013250378B2 (en) 2016-01-14
TW201402555A (zh) 2014-01-16
PT2840080T (pt) 2018-02-06
PL2840080T3 (pl) 2018-06-29
SI2840080T1 (en) 2018-03-30
RU2014145856A (ru) 2016-06-10
BR112014025564B1 (pt) 2020-11-10
BR112014025564A2 (pt) 2017-07-04
EP2840080A4 (en) 2015-09-23
CA2870264C (en) 2016-11-08
JPWO2013157540A1 (ja) 2015-12-21
CN104245671B (zh) 2017-03-22
ZA201408397B (en) 2016-08-31
RU2632253C2 (ru) 2017-10-04
LT2840080T (lt) 2018-02-12
SG11201406674XA (en) 2014-11-27
IL235051A (en) 2016-04-21
US9145415B2 (en) 2015-09-29
BR112014025564B8 (pt) 2021-03-30
AU2013250378A1 (en) 2014-11-06
NO2840080T3 (sr) 2018-05-05
TWI596089B (zh) 2017-08-21
US20150045339A1 (en) 2015-02-12
MX2014012097A (es) 2014-10-24
CA2870264A1 (en) 2013-10-24
WO2013157540A1 (ja) 2013-10-24
KR20160125527A (ko) 2016-10-31
BR112014025564A8 (pt) 2018-01-16
EP2840080B1 (en) 2017-12-06
DK2840080T3 (da) 2018-01-29
JP5736507B2 (ja) 2015-06-17
EP2840080A1 (en) 2015-02-25
SMT201800037T1 (it) 2018-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56887B1 (sr) Heterociklično jedinjenje koje sadrži azot ili njegova so
US12365667B2 (en) Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
JP7033764B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
US10301261B2 (en) Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
US11008340B2 (en) Modulators of ROR-gamma
US20230103791A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors
US11066383B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20070287737A1 (en) Novel heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as MEK inhibitors
CN109071546A (zh) 作为jak抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基衍生物
CN111164069A (zh) 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
JP2019503385A (ja) Ｒｏｒ−ガンマのモジュレータとしてのベンズイミダゾール誘導体
US10987349B2 (en) Antitumor agent and bromodomain inhibitor
CA2689607A1 (en) Kinase inhibitor compounds
CA2856448C (en) Heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
AU2016297037B9 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2024528729A (ja) Ｓｒｐｋインヒビター
HK1205109B (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof