RS56911B1 - Antitumorni agens i postupak predviđanja terapijskog efekta za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa kras-mutacijom - Google Patents

Antitumorni agens i postupak predviđanja terapijskog efekta za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa kras-mutacijom

Info

Publication number
RS56911B1
RS56911B1 RS20180124A RSP20180124A RS56911B1 RS 56911 B1 RS56911 B1 RS 56911B1 RS 20180124 A RS20180124 A RS 20180124A RS P20180124 A RSP20180124 A RS P20180124A RS 56911 B1 RS56911 B1 RS 56911B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
colorectal cancer
patients
tas
patient
antitumor agent
Prior art date
Application number
RS20180124A
Other languages
English (en)
Inventor
Masanobu Ito
Hiroyuki Okabe
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS56911B1 publication Critical patent/RS56911B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za predviđanje terapijskog efekta hemoterapije koji koristi antitumorni agens (u nastavku je označen kao TAS-102) koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin (FTD) i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid (TPI) u molarnom odnosu 1:0,5, a takođe odnosi se na antitumorni agens koji se daje pacijentu za koga je predviđeno da neće u dovoljnoj meri da reaguje na hemoterapiju upotrebom antitumornog agensa.
Pozadina pronalaska
[0002] Standardna terapija za lečenje pacijenata sa kolorektalnim kancerom izvodi se, obično, hemoterapijom upotrebom antitumornog agensa na bazi fluoropirimidina (npr., kombinacija 5-fluorouracila (5-FU) i leucovorina (LV)), i opciono, hemoterapijom sa više lekova (FOLFIRI, FOLFOX, ili slično) koja dodatno koristi irinotekan ili oksaliplatin. Takvi postupci postigli su određeni terapijski efekat (Ne-patentni dokument 1).
[0003] Međutim, kada pacijent sa kolorektalnim kancerom postane refraktoran ili netolerantan na ove standardne terapije koje koriste 5-FU, irinotekan, ili oksaliplatin, veoma je ograničen izbor antitumornog agensa koji može značajno da produži njihovo preživljavanje. Dalje, iako se cetuksimab, koji je himerno antitelo koje cilja receptor epitelnog faktora rasta (EGFR), i panitumumab, koji je potpuno humano monoklonalno antitelo, često biraju za takve pacijente sa kolorektalnim kancerom koji su refraktorani ili netolerantani na standardnu terapiju, prijavljeno je da ovi antitumorni agensi nemaju efekte kada pacijenti imaju kolorektalni kancer sa mutacijom KRAS gena (Ne-patentni dokumenti 2 i 3).
[0004] Kako je objašenjeno gore, uprkos snažnom razvoju hemoterapija za pacijente sa kolorektalnim kancerom, njihovi terapijski efekti još uvek su nedovoljni. Određenije, efikasne hemoterapije nisu suštinski uspostavljene za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa mutacijom KRAS gena. Dalje, budući da efekti hemoterapija u velikoj meri zavise od genetskih faktora pacijenata, ne postoji način da se ocene efekti antitumornih agenasa pre stvarnog davanja.
Lista navedene literature
▪ Ne-patentna dokumenta
Ne-patentni dokument: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines™); Colon Cancer (Version 3, 2011), Rectal Cancer (Version 4, 2011)
Ne-patentni dokument 2: N Engl J Med.2008; 359 (17):1757-65.
Ne-patentni dokument 3: J Clin Oncol.2008; 26 (10):1626-34.
[0006] Overman Michael J et al., Cancer Investigation, Marcel Dekker Inc., US, vol.36, br.8, 1. Januar 2008 (2008-01-01), stranice 794-799 opisuju kliničku studiju faze I oralnog davanja TAS-102 tri puta dnevno pacijentima sa čvrstim tumorima. Učestvovalo je ukupno 15 pacijenata sa različitim vrstama tumora.
[0007] Yamazaki, Kentaro et al., The 9th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology, Program-Shorokushu, 1. Avgust 2011 (2011-08-01), strana 170, opisuju višecentričnu, randomiziranu, dvostruko slepu, studiju faze II sa TAS-102 plus najbolja pružena nega (BSC) (A) versus placebo plus BSC(P) kod pacijenata sa hemoterapija-refraktoranim metastatskim kolorektalnim kancerom (mCRC).
Sažetak pronalaska
Tehnički problem
[0008] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi hemoterapiju za pacijente sa kolorektalnim kancerom koja obezbeđuje značajan efekat produženja preživljavanja i manje sporednih efekata.
Rešenje problema
[0009] Ovi pronalazači sproveli su obimno istraživanje na raznim hemoterapijama za pacijente sa kolorektalnim kancerom, i otkrili su da će pacijenti sa kolorektalnim kancerom sa mutacijom KRAS gena češće reagovati na TAS-102 nego pacijenti sa divljim tipom; i da, preme tome, postaje moguće da se oceni adekvatnost terapijskog efekta hemoterapije upotrebom TAS-102 na pacijenta detektovanjem prisustva/odsustva mutacije KRAS gena kao indikatora. Na osnovu ovog otkrića, pronalazač je završio ovaj pronalazak.
[0010] Specifično, ovaj pronalazak obezbeđuje sledeće postupke i antitumorne agense.
[0011] Stavka 1. Postupak za predviđanje terapijskog efekta hemoterapije koji koristi antitumorni agens koji obuhvata α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 na pacijenta sa kolorektalnim kancerom,
pri čemu taj postupak obuhvata faze:
(1) detektovanja prisustva ili odsustva mutacije KRAS gena u biološkom uzorku dobijenom iz pacijenta; i
(2) predviđanja da li će pacijent verovatno dovoljno da reaguje na hemoterapiju, kada je mutacija KRAS gena detektovana u Fazi (1).
[0012] Stavka 2. Postupak prema stavki 1, u kom mutacija KRAS gena predstavlja mutaciju kodona 12 i/ili kodona 13.
[0013] Stavka 3. Postupak prema stavki 1 ili 2, u kom pacijent sa kolorektalnim kancerom predstavlja pacijenta sa kolorektalnim kancerom koji je refraktoran ili netolerantan na standardnu terapiju.
[0014] Stavka 4. Antitumorni agens za upotrebu u lečenju pacijenta sa kolorektalnim kancerom sa mutacijom KRAS gena, pri čemu antitumorni agens obuhvata α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5.
Povoljni efekti pronalaska
[0015] Korišćenjem postupka predviđanja ovog pronalaska, postaje moguće da se obezbedi hemoterapija koja obezbeđuje značajnije efekte produženja preživljavanja u odnosu na pacijente sa kolorektalnim kancerom (određenije, u odnosu na pacijente sa kolorektalnim kancerom koji su refraktorni ili netolerantni na standardnu terapiju, tj., pacijente na koje antitumorni agensi imaju mali efekat, a, prema tome, na one koji su imali malo šansi u pogledu antitumornih agenasa za značajno produženje njihovog preživljavanja).
[0016] Dodatno, iako je prijavljeno da TAS-102 ima terapijski efekat na čvrste kancere uključujući kolorektalne kancere (Cancer Invest.2008; 26(8):794-9.), nije prepoznat superiorni terapijski efekat TAS-102, naročito na pacijente sa kolorektalnim kancerom tipa mutacije KRAS gena. Štaviše, budući da je poznato da preživljavanje pacijenata sa kolorektalnim kancerom tipa mutacije KRAS gena je kraće nego ono pacijenata sa kolorektalnim kancerom divljeg tipa, značajan efekat TAS-102 na produženje preživljavanja pacijenata sa kolorektalnim kancerom tipa mutacije KRAS gena je neočekivani efekat.
Kratak opis slika
[0017]
Fig.1 prikazuje Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata sa divljim tipom KRAS gena.
Fig.2 prikazuje Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata sa mutacijom KRAS gena.
Fig.3 je grafikon koji prikazuje relativne zapremine tumora nekoliko grupa golih miševa implantiranih sa sojem kolorektalnog kancera i kojima su dati različiti agensi.
TAS-102: p.o., Dani 1-14 (b.i.d.)
Cetuksimab: i.p., Dani 1, 5, 8, 12
Opis primera izvođenja
[0018] Postupak predviđanja ovog pronalaska predviđa da li će hemoterapija upotrebom TAS-102 imati dovoljan terapijski efekat na pacijenta sa kolorektalnim kancerom, na osnovu prisustva ili odsustva mutacije KRAS gena u pacijentu.
[0019] Protein KRAS gena, koji se koristi kao indikator u ovom pronalasku, je vrsta G proteina molekulske mase 21,000 koji je lokalizovan unutar ćelijske membrane, i za koji se zna da je uključen u ćelijsku proliferaciju prenošenjem signala epidermalnog faktora rasta u nukleus. Dodatno, postoje izveštaji da mutacija kodona 12 i/ili 13 u KRAS genu uzrokuje uporan prenos EGFR signala.
[0020] Ciljni pacijenti ovog pronalaska su pacijenti sa kolorektalnim kancerom. U ovom pronalasku, "kolorektalni kancer" odnosi se na maligni tumor generisan u kolonu ili rektumu, uključujući primarne kolorektalne kancere, lokalne rekurentne kolorektalne kancere, i metastatske kolorektalne kancere koji se šire na drugo tkivo (npr., jetru). "Pacijenti sa kolorektalnim kancerom" ne uključuju samo pacijente koji trenutno imaju tumorska tkiva kolorektalnog kancera, već i pacijente koji su bili podvrgnuti resekciji tumorskih tkiva kolorektalnog kancera. Prema tome, u ovoj specifikaciji, terapijski efekat hemoterapije obuhvata smanjenje kolorektalnih kancera, supresiju proliferacije, produženje preživljavanja, kao i supresiju recidiva kolorektalnih kancera nakon resekcije tumorskih tkiva.
[0021] Dalje, istorija lečenja pacijenata sa kolorektalnim kancerom ovog pronalaska nije posebno ograničena ukoliko pacijenti mogu da podnesu davanje TAS-102; međutim, ciljni pacijenti su poželjno pacijenti sa kolorektalnim kancerom koji su refraktorni ili netolerantni na standardnu terapiju, u smislu tačnosti predviđanja ovog pronalaska. U ovom pronalasku, "standardna terapija" odnosi se na hemoterapiju koja koristi antitumorni agens na bazi fluoropirimidina (npr., kombinacija 5-fluorouracila (5-FU) i leucovorina (LV)) ili kombinovana hemoterapija (FOLFIRI, FOLFOX, ili slično) koja koristi irinotekan ili oksaliplatin, pored antitumornog agensa na bazi fluoropirimidina. Ovde, uslov "refraktoran ili netolerantan na standardnu terapiju" odnosi se na stanje u kom pacijent ne reaguje na standardnu terapiju (uključujući slučajeve gde se progresija (PD) primećuje tokom standardne terapije, slučajevi u kojima je pronađen recidiv kancera tokom ili u okviru 6 meseci nakon standardne terapije sprovedeni su kao postoperativna adjuvantna hemoterapija, i slično), stanje u kom pacijent ne može da izdrži davanje standardne količine antitumornog agensa zbog pogoršanja bolesti ili sporednih efekata, ili slično.
[0022] U ovom pronalasku, "TAS-102" odnosi se na antitumorni agens koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5. Antitumorni agens poznat je po svom antitumornom efektu uglavnom na čvrstim kancerima, kao što su kolorektalni kanceri, putem oralnog davanja (pamflet WO96/30346).
[0023] "α,α,α-trifluorotimidin" poznat je derivat nukleinske kiseline u kom je metil grupa u 5-poziciji timidina supstituisana trifluorometil grupom, i poznat je po svom antitumornom efektu zbog inhibitorne aktivnosti na DNK sintezu (J. Am. Chem. Soc.84:3597-3598, 1962; J. Med. Chem., 7:1-5, 1964;
Biochemistry, 33:15086-15094, 1994).
[0024] "5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid" poznato je jedinjenje koje ima aktivnost za inhibiranje aktivnosti timidin fosforilaze, i poznat je po svom efektu poboljšanja antitumornog efekta (pamflet WO96/30346), efekta inhibicije metastaze (pamflet WO98/13045), efekta ublažavanja gastrointestinalnih sporednih efekata antitumornih agenasa (pamflet WO00/56337), anti-HIV efekta (pamflet WO01/34162), efekta poboljšanja tretmana zračenjem (pamflet WO2008/001502), i terapijskog efekta na zapaljensku bolest creva (pamflet WO2009/047904).
[0025] TAS-102 može da bude obezbeđen kao kombinovani lek (preparat koji sadrži mnoštvo aktivnih sastojaka) dobijen formulisanjem α,α,α-trifluorotimidina i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorida u jednom doznom obliku (tip pojedinačne formulacije), ili može da bude obezbeđen kao preparati sa jednim aktivnim sastojkom formulisanjem svakog od aktivnih sastojaka u mnoštvo doznih oblika. Od navedenih, poželjan je kombinovani lek α,α,α-trifluorotimidina i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorida.
[0026] Dozni oblik antitumornih agenasa nije posebno ograničen, a može se pogodno odabrati u zavisnosti od svrhe tretmana. Njegovi specifični primeri uključuju oralne preparate (kao što su tablete, obložene tablete, praškovi, granule, kapsule, i fluidi), injekcije, supozitorije, flasteri, i masti. Od ovih, kombinovani lek koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid je poželjan u obliku oralnog preparata. Svaki antitumorni agens može da bude obezbeđen uobičajenim poznatim postupkom, korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača u skladu sa svakim doznim oblikom. Primeri nosača uključuju one koji su u širokoj upotrebi u uobičajenim lekovima, kao što su ekscipijensi, veziva, dezintegratori, lubrikanti, razblaživači, agensi za rastvaranje, suspendujući agensi, agensi za podešavanje toničnosti, pH podešavači, puferi, stabilizatori, boje, zaslađivači, i agensi za ukus.
[0027] "Hemoterapija u kojoj antitumorni agens koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5" odnosi se na hemoterapiju u kojoj se najmanje TAS-102 daje; ovo uključuje hemoterapiju koja koristi samo TAS-102, i hemoterapiju koja koristi TAS-102 i druge antitumorne agense.
[0028] Raspored davanja hemoterapije povoljno je odabran prema uslovima kao što su starost pacijenta, pol, stupanj bolesti, prisustvo ili odsustvo metastaze, i istorija lečenja. Na primer, poželjno je da se ponovi sledeća 4-nedeljna procedura davanja. U svakoj proceduri, TAS-102 se daje od dana 1 do dana 5, i od dana 8 do dana 12, 2 do 4 puta dnevno u količini FTD (α,α,α-trifluorotimidin) od 20 do 80 mg/m<2>(po telesnoj površinskoj oblasti)/dan, poželjno 2 do 3 puta dnevno u količini FTD od 50 do 70 mg/m<2>(po telesnoj površinskoj oblasti) /dan, poželjnije 2 puta dnevno u količini FTD od 70 mg/m<2>(po telesnoj površinskoj oblasti)/dan.
[0029] Hemoterapija ovog pronalaska može da bude preoperativna adjuvantna hemoterapija gde se hemoterapija izvodi pre resekcije tumora, ili postoperativna adjuvantna hemoterapija gde se hemoterapija izvodi nakon resekcije tumora.
[0030] U ovom pronalasku, "terapijski efekat" može se oceniti na osnovu efekta smanjenja tumora, efekta supresije recidiva, efekta produženja preživljavanja, itd. Efekat supresije recidiva može se predstaviti produženjem preživljavanja bez progresije ili stepenom poboljšanja stope recidiva.
"Preživljavanje" može se predstaviti stepenom produženja medijane ukupnog preživljavanja ili preživljavanja bez progresije. "Dovoljno reagovanje na hemoterapiju upotrebom antitumornog agensa koji sadrži α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5" znači superioran terapijski efekat davanjem TAS-102, uključujući značajno produženje preživljavanja, i značajnu supresiju recidiva, u poređenju sa tretmanom bez davanja TAS-102.
[0031] Postupak predviđanja ovog pronalaska obuhvata faze (1) i (2) opisane dole.
[0032] Faza (1) je faza detektovanja prisustva ili odsustva mutacije KRAS gena u biološkom uzorku dobijenom iz pacijenta.
[0033] Biološki uzorak nije posebno ograničen, sve dok je dobijen iz pacijenata sa kancerom i sadrži ćelije kancera. Njegovi primeri uključuju telesni fluid (kao što su krv i urin), tkivo, njihove ekstrakte, i kulture dobijenog tkiva. Postupak za dobijanje biološkog uzorka može biti pogodno odabran prema vrsti biološkog uzorka.
[0034] U ovom pronalasku, primeri "mutacije KRAS gena" uključuju mutacije kodona 12, 13, i 61. U pogledu tačnosti u predviđanju ovog pronalaska, poželjne su mutacije kodona 12 i 13. Određenije, primeri uključuju mutaciju u kojoj je glicin kodona 12 konvertovan u serin, asparaginsku kiselinu, valin, cistein, alanin ili arginin zbog tačkaste mutacije prve ili druge baze kodona 12 KRAS gena, i mutaciju u kojoj je glicin kodona 13 konvertovan u asparaginsku kiselinu zbog tačkaste mutacije druge baze kodona 13 KRAS gena (Clin Cancer Res.17(14):4901-4914, 2011; J Mol Diagn.12(1):43-50, 2010).
[0035] Postupak za detektovanje mutacije KRAS gena ovog pronalaska nije posebno ograničen ukoliko mogu da se pronađu gornje mutacije, i može da se koristi poznati postupak dektovanja. Primeri postupaka detektovanja uključuju postupak direktne sekvence, i Scorpion-ARMS postupak (RT-PCR) (Nature Biotech 17:804-807, 1999). Scorpion-ARMS postupak je poželjan u pogledu osetljivosti detektovanja. Dalje, mogu da se koriste komercijalno dostupni kompleti za detektovanje, kao što su TheraScreen: KRAS (proizveden od strane DxS Limited.
[0036] Biološki uzorak priprema se odgovarajućom obradom prema ovim postupcima merenja. Dalje, reagensi koji sadrže jedan ili više prajmera ili proba korišćenih za detektovanje mogu se pripremiti uobičajenim postupkom prema ovim postupcima merenja.
[0037] Faza (2) je faza predviđanja da li će pacijent verovatno dovoljno da reaguje na hemoterapiju koja koristi TAS-102, kada je detektovana mutacija KRAS gena u Fazi (1).
Primeri
[0038] Primeri su dati dole radi detaljnijeg ilustrovanja ovog pronalaska. Suvišno je reći da ovaj pronalazak nije ograničen na ove primere.
Primer 1
[0039] Pacijenti sa progresivno ponavljajućim kolorektalnim kancerom (169 slučajeva) koji su refraktorni ili netolerantni na standardnu terapiju koja uključuje 5-FU, irinotekan, i oksaliplatin, i koji imaju istoriju lečenja od najmanje 2 režima, podeljeni su u grupu kojoj se daje TAS-102 (112 slučajeva) i placebo grupu (57 slučajeva). Nema značajne pozadinske razlike između ove dve grupe (uključujući procenat muških pacijenata (grupa kojoj se daje TAS-102, 57,1%; placebo grupa, 49,1%), prosečnu starost (grupa kojoj se daje TAS-102, 63; placebo grupa, 62), ECOG PS 0 (grupa kojoj se daje TAS-102, 64,3%; placebo grupa, 61,4%), i procenat pacijenata koji imaju istoriju lečenja od 3 ili više režima (grupa kojoj se daje TAS-102, 84,8%; placebo grupa, 77,2%)). U grupi kojoj se daje TAS-102, tokom 4-nedeljne procedure davanja, TAS-102 je davan dvaput dnevno u količini FTD od 70 mg/m<2>(po telesnoj površinskoj oblasti)/dan od dana 1 do dana 5 i od dana 8 do dana 12. Ovaj raspored davanja smatran je kao jedna procedura, a ta procedura je bila više puta izvedena. S druge strane, placebo grupi nije dat nikakav antitumorni agens, uključujući TAS-102.
[0040] Ukupno preživljavanje (OS) ocenjeno je u svim slučajevima. Dalje, tkiva lezije dobijena su iz 149 slučajeva (grupa kojoj je dat TAS-102: 99 slučajeva, placebo grupa: 50 slučajeva) od svih slučajeva, a prisustvo ili odsustvo mutacije kodona 12 i 13 KRAS gena detektovano je prema Scorpion-Arms postupku upotrebom TheraScreen: KRAS (DxS Limited).
[0041] Veza između ukupnog preživljavanja i mutacije KRAS gena ispitana je u grupi kojoj je dat TAS-102 i placebo grupi. Tabela 1 prikazuje rezultate. Dalje, Fig.1 i 2 prikazuju krive preživljavanja sa tipom KRAS mutacije i divljeg tipa prema Kaplan-Meier-ovom postupku.
Tabela 1
[0042] Među pacijentima sa mutacijom KRAS gena, srednja vrednost (13,0 meseci) ukupnog preživljavanja u grupi kojoj je dat TAS-102 je statistički značajno duga u poređenju sa onom placebo grupe (6,9 meseci). Ovo potvrđuje jedinstveni superiorni efekat produženja preživljavanja sa TAS-102 na pacijente sa mutacijom KRAS gena (HR=0,44, [95% CI: 0,25-0,80], p=0,006).
[0043] Poznato je da pacijenti sa mutacijom KRAS gena uopšteno imaju kraće preživljavanje nego pacijenti sa divljim tipom. Međutim, efekat produženja preživljavanja sa TAS-102 je veći kod pacijenata sa KRAS mutacijom nego kod pacijenata sa divljim tipom KRAS (tip mutacije: 13,0 meseci, divlji tip: 7,2 meseci). Takav jedan efekat je neočekivan prosečnom stučnjaku u ovoj oblasti.
[0044] U eksperimentu u vezi sa svim slučajevima, tj., svim slučajevima bez obzira na tip KRAS gena, srednja vrednost ukupnog preživljavanja grupe kojoj je dat TAS-102 bila je takođe statistički značajno duga (9,0 meseci) u poređenju sa placebo grupom (6,6 meseci), što je potvrdilo da TAS-102 obezbeđuje superioran efekat produženja preživljavanja kod pacijenata sa progresivno ponavljajućim kolorektalnim kancerom koji su refraktorni ili netolerantni na standardnu terapiju (HR=0,56, [95% CI: 0,39-0,81], p=0,0011).
Primer 2
[0045] Sledeće, kako bi se potvrdila upotrebljivost TAS-102 u odnosu na pacijente sa kolorektalnim kancerom tipa mutacije KRAS gena, in vivo test efikasnosti izveden je na golom mišu kom je subkutano transplantiran humani soj kolorektalnog kancera.
[0046] TAS-102 je oralno davan golom mišu transplantiranom sa humanim sojem kolorektalnog kancera HCT-116, koji je poznat kao tip KRAS mutacije, dvaput dnevno tokom 14 uzastopnih dana u količini FTD od 150 mg/kg/dan uobičajenim postupkom (grupa kojoj je dat TAS-102). Dalje, kao uporedna grupa, cetuksimab, koji se često klinički koristi za pacijente sa kolorektalnim kancerom koji su refraktorni ili netolerantni na standardnu terapiju koja uključuje 5-FU, irinotekan, i oksaliplatin, je intraperitonealno davan u količini od 40 mg/kg/dan na Dan 1, Dan 5, Dan 8, i Dan 12 (ova količina davanja potvrđena je za antitumorni efekat kod drugih kancera). Nasuprot tome, nijedan lek nije dat kontrolnoj grupi.
Antitumorni efekat je ocenjen u svakoj od ovih grupa davanja.
[0047] Glavna osa i minorna osa svakog tumora merene su dvaput nedeljno digitalnim pomičnim merilom da bi se otkrila zapremina tumora (TV). U isto vreme, telesne mase izmerene su kao indikator sporednih efekata. Prema tako dobijenim zapreminama tumora, relativna zapremina tumora (RTV) i mera inhibicije rasta tumora (IR) izračunate su prema sledećim jednačinama.
RTVn=(TV na Dan n) / (TV na Dan 0)
IR (%) = [1 – (prosečna RTVnvrednost u grupi kojoj je dat lek) / (prosečna RTVnvrednost u kontrolnoj grupi)] x 100
[0048] Fig.3 prikazuje rezultate. Mera inhibicije rasta tumora na poslednji dan merenja (Dan 29) za grupu kojoj je dat TAS-102 bila je 57,7%, što pokazuje statistički značajan antitumorni efekat. S druge strane, mera inhibicije rasta tumora u grupi kojoj je dat cetuksimab bila je 1,7%; antitumorni efekat nije bio suštinski pokazan. Dalje, u svim grupama, nije primećen ozbiljan gubitak mase.
[0049] Prema tome, dokazano je da je TAS-102 klinički koristan za pacijente sa kolorektalnim kancerom bez obzira na prisustvo/odsustvo mutacije KRAS gena, i da je takav terapijski efekat TAS-102 posebno značajan za pacijente sa mutacijom KRAS gena.

Claims (4)

Patentni zahtevi
1. Postupak za predviđanje terapijskog efekta hemoterapije u kom se koristi antitumorni agens koji obuhvata α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5 na pacijenta sa kolorektalnim kancerom,
pri čemu taj postupak obuhvata faze:
(1) detektovanja prisustva ili odsustva mutacije KRAS gena u biološkom uzorku dobijenom iz pacijenta; i
(2) predviđanja da li će pacijent verovatno dovoljno da reaguje na hemoterapiju, kada je mutacija KRAS gena detektovana u Fazi (1).
2. Postupak prema zahtevu 1, u kom mutacija KRAS gena predstavlja mutaciju kodona 12 i/ili kodona 13.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, u kom pacijent sa kolorektalnim kancerom predstavlja pacijenta sa kolorektalnim kancerom, koji je refraktoran ili netolerantan na standardnu terapiju.
4. Antitumorni agens za upotrebu u lečenju pacijenta sa kolorektalnim kancerom sa mutacijom KRAS gena, pri čemu antitumorni agens obuhvata α,α,α-trifluorotimidin i 5-hloro-6-(1-(2-iminopirolidinil)metil)uracil hidrohlorid u molarnom odnosu 1:0,5.
RS20180124A 2011-08-16 2012-08-15 Antitumorni agens i postupak predviđanja terapijskog efekta za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa kras-mutacijom RS56911B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011177838 2011-08-16
EP12824342.5A EP2746404B1 (en) 2011-08-16 2012-08-15 Antitumor agent and therapeutic effect prediction method for patients with kras-mutated colorectal cancer
PCT/JP2012/070745 WO2013024865A1 (ja) 2011-08-16 2012-08-15 Ｋｒａｓ遺伝子変異型の結腸直腸癌患者に対する抗腫瘍剤及び治療効果予測方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56911B1 true RS56911B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=47715182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180124A RS56911B1 (sr) 2011-08-16 2012-08-15 Antitumorni agens i postupak predviđanja terapijskog efekta za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa kras-mutacijom

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9371380B2 (sr)
EP (1) EP2746404B1 (sr)
JP (1) JP5832541B2 (sr)
KR (1) KR101693090B1 (sr)
CN (1) CN103764847B (sr)
AU (1) AU2012295841B2 (sr)
CY (1) CY1119869T1 (sr)
DK (1) DK2746404T3 (sr)
ES (1) ES2659264T3 (sr)
HR (1) HRP20180130T1 (sr)
HU (1) HUE035347T2 (sr)
LT (1) LT2746404T (sr)
NO (1) NO2746404T3 (sr)
PL (1) PL2746404T3 (sr)
PT (1) PT2746404T (sr)
RS (1) RS56911B1 (sr)
RU (1) RU2585528C2 (sr)
SI (1) SI2746404T1 (sr)
SM (1) SMT201800108T1 (sr)
TW (1) TWI550089B (sr)
WO (1) WO2013024865A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160082032A1 (en) * 2013-05-17 2016-03-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic effect prediction method for colorectal cancer patient in whom expression of tk1 protein has increased
WO2017020026A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Modernatx, Inc. Concatemeric peptide epitopes rnas
EP3364949A4 (en) 2015-10-22 2019-07-31 ModernaTX, Inc. CANCER VACCINES
JP6882205B2 (ja) * 2016-02-05 2021-06-02 大鵬薬品工業株式会社 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法
EP3576751A4 (en) * 2017-02-01 2021-08-04 ModernaTX, Inc. RNA ANTI-CANCER VACCINES
WO2018170245A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799783B2 (en) 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
ES2630002T5 (es) 2005-01-26 2024-09-19 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fármaco anticanceroso que contiene alfa,alfa,alfa-trifluorotimidina e inhibidor de timidina fosforilasa

Also Published As

Publication number Publication date
JP5832541B2 (ja) 2015-12-16
RU2014109999A (ru) 2015-10-10
EP2746404A4 (en) 2015-04-08
PL2746404T3 (pl) 2018-04-30
EP2746404A1 (en) 2014-06-25
TWI550089B (zh) 2016-09-21
PT2746404T (pt) 2018-01-10
AU2012295841A1 (en) 2014-04-03
LT2746404T (lt) 2018-04-25
HK1197086A1 (zh) 2015-01-02
WO2013024865A1 (ja) 2013-02-21
SMT201800108T1 (it) 2018-05-02
SI2746404T1 (en) 2018-04-30
DK2746404T3 (en) 2018-01-15
RU2585528C2 (ru) 2016-05-27
CY1119869T1 (el) 2018-06-27
AU2012295841B2 (en) 2015-12-10
JPWO2013024865A1 (ja) 2015-03-05
US20140213602A1 (en) 2014-07-31
NO2746404T3 (sr) 2018-05-05
KR101693090B1 (ko) 2017-01-04
KR20140057328A (ko) 2014-05-12
HUE035347T2 (en) 2018-05-02
HRP20180130T1 (hr) 2018-04-06
CN103764847B (zh) 2016-05-11
TW201319257A (zh) 2013-05-16
CN103764847A (zh) 2014-04-30
ES2659264T3 (es) 2018-03-14
EP2746404B1 (en) 2017-12-06
US9371380B2 (en) 2016-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202136252A (zh) 化合物及其用途
JP6911019B2 (ja) Ｅｇｆｒ−ｔｋｉ耐性を獲得した肺癌の治療薬
RS56911B1 (sr) Antitumorni agens i postupak predviđanja terapijskog efekta za pacijente sa kolorektalnim kancerom sa kras-mutacijom
TW201919707A (zh) 癌症之診斷及治療方法
W. Wiedmann et al. Molecular targeted therapy of biliary tract cancer-results of the first clinical studies
ES3054788T3 (en) Treatment of cancer having gnaq or gna11 genetic mutations with protein kinase c inhibitors
TWI595879B (zh) Prediction of therapeutic effect in patients with colorectal cancer with TK1 protein hyperactivity
CA3148858A1 (en) Therapeutic agent for cancer having resistance to anti-ccr4 antibody
AU2005251722B2 (en) Cancer treatment method
WO2010104035A1 (ja) 非小細胞肺癌に対する化学療法の治療効果予測方法
EP3329923A1 (en) The potential of crbn-independent imid resensitization by epigenetic therapy
WO2023002983A1 (ja) Ｆｇｆｒ阻害薬に対する感受性の判定方法
WO2022179608A1 (zh) 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
TWI402265B (zh) A Method for Predicting the Therapeutic Effect of Chemotherapy for Patients with Hepatocellular Carcinoma
HK1197086B (en) Antitumor agent and therapeutic effect prediction method for patients with kras-mutated colorectal cancer
Mazza New molecular drivers in NSCLC: The role of MET
AU2024355871A1 (en) Alisertib and paclitaxel for treating small cell lung cancer
CN121941495A (zh) 用于治疗小细胞肺癌的阿立塞替和紫杉醇
JPWO2010074240A1 (ja) 化学療法の治療効果予測方法
JP5566376B2 (ja) 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
WO2010074241A1 (ja) 併用化学療法の治療効果予測方法